▶ キニクサ ファーマシューティカルズ， リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-27
(45)【発行日】2024-06-04
(54)【発明の名称】巨細胞性動脈炎の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240528BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20240528BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240528BHJP
A61P 9/14 20060101ALI20240528BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240528BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240528BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240528BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240528BHJP
C07K 16/22 20060101ALN20240528BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240528BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K31/573
A61P9/10
A61P9/14
A61P29/00
A61P37/02
A61P37/06
A61P43/00 121
C07K16/22
C12N15/13 ZNA
【請求項の数】
35
(21)【出願番号】P 2021524369
(86)(22)【出願日】2019-11-07
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(86)【国際出願番号】 US2019060255
(87)【国際公開番号】W WO2020097321
(87)【国際公開日】2020-05-14
【審査請求日】2022-11-07
(31)【優先権主張番号】PCT/US2019/044231
(32)【優先日】2019-07-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/782,194
(32)【優先日】2018-12-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/883,378
(32)【優先日】2019-08-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/797,813
(32)【優先日】2019-01-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/758,127
(32)【優先日】2018-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】517020643
【氏名又は名称】キニクサ ファーマシューティカルズ， リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】パオリーニ， ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ガンディ， ローハン
【審査官】原口 美和
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５２０９８７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ａ６１Ｋ ３１／５７３
Ａ６１Ｐ ９／１０
Ａ６１Ｐ ９／１４
Ａ６１Ｐ ２９／００
Ａ６１Ｐ ３７／０２
Ａ６１Ｐ ３７／０６
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ｃ０７Ｋ １６／２２
Ｃ１２Ｎ １５／１３
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療を必要とする対象において巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を治療するための組成物であって、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）拮抗薬を含み、前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬がヒトＧＭ－ＣＳＦＲαに特異的な抗体である、組成物。
【請求項2】
前記抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が、マブリリムマブである、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記対象が、５０～８５歳である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記巨細胞性動脈炎が、新規発症の疾患である、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記巨細胞性動脈炎が、再発性疾患である、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記巨細胞性動脈炎が、難治性疾患である、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記治療が、ＧＣＡに関連する少なくとも一つの疾患症状の予防、低減または改善をもたらす、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
前記治療が、ＧＣＡに関連する症状の排除をもたらす、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
前記治療が、動脈炎症を低減し、および／またはＧＣＡ病変に関連する遺伝子の発現を低減する、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項10】
ＧＣＡ病変に関連する遺伝子の前記発現の低減は、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ２、ＩＬ－６、ＣＤ８３、ＰＵ．１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ３Ｅ、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、またはそれらの組み合わせから選択されるタンパク質および／またはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の発現の低減をもたらす、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
前記治療が、浸潤したマクロファージの低減もしくは除去、血管外膜におけるＴ細胞の低減、側頭動脈の栄養血管におけるＧＭ－ＣＳＦＲα発現の低減、炎症性浸潤の密度の低減、および／または血管壁リモデリングの低減もしくは安定化をもたらす、請求項７～１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
前記治療が、動脈壁におけるＧＭ－ＣＳＦまたはＩＮＦ－γ陽性の細胞の低減をもたらす、請求項７～１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記治療が、ＧＣＡを有さない対象に匹敵する遺伝子発現レベルに戻す、請求項７～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
前記治療が、インターフェロンシグナル伝達、ＩＬ－６シグナル伝達、および／またはＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
前記治療が、ＩＮＦ－γ、ＩＮＦ－αＲ１、ＩＮＦ－γＲ１、ＩＮＦ－γＲ２、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＰＲＫＣＤ、Ｂ２Ｍ、ＩＦＮＡＲ１、ＣＩＩＴＡ、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ１１、ＩＲＦ１、ＩＦＲ５、ＩＲＦ８、ＧＢＰ１、ＧＢＰ５、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＦＣγＲ１Ａ／Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ１、ＴＹＫ２、ＣＤ４４、ＩＰ６Ｋ２、ＤＤＸ５８、ＰＴＰＮ６、またはそれらの組み合わせから選択されるインターフェロンシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、請求項１４に記載の組成物。
【請求項16】
前記治療が、ＰＴＰＮ１１、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ－１１ＲＡ、ＩＬ－６、またはそれらの組み合わせから選択されるＩＬ－６シグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、請求項１４に記載の組成物。
【請求項17】
前記治療が、ＩＬ－２ＲＢ、ＩＬ－２ＲＧ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＹＫ、ＰＴＰＮ１１、ＨＣＫ、ＦＹＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＢＬＮＫ、ＰＴＰＮ６、またはそれらの組み合わせから選択されるＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、請求項１４に記載の組成物。
【請求項18】
巨細胞性動脈炎に関連する前記少なくとも一つの疾患症状が、発熱、疲労、体重減少、頭痛、側頭の圧痛、および顎の不規則運動；一過性単眼視力喪失（ＴＭＶＬ）および前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、大動脈瘤および／または脈管炎を含む、請求項７～１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項19】
前記対象が、前記組成物の投与前に血清炎症マーカーＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項20】
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物が、１５０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項21】
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物が、２週間に１回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項22】
前記組成物が、静脈内投与または皮下投与によって投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項23】
前記対象が、追加の治療剤と併用投与されることを特徴とする、請求項１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項24】
前記追加の治療剤が、コルチコステロイドである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項25】
前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項26】
前記コルチコステロイドの用量が、前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬での治療の過程にわたって減らされる、請求項２４または２５に記載の組成物。
【請求項27】
前記追加の治療剤が、併用投与されるコルチコステロイドであり、前記併用投与されるコルチコステロイドの用量が、２６週間の前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬での治療の過程にわたって減らされる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項28】
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、血清炎症マーカーＣＲＰを＜１ｍｇ／ｄＬに低減する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項29】
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、ＥＳＲ≦３０ｍｍ／時に低減する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項30】
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、ＧＣＡに関連する症状の持続的寛解をもたらす、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項31】
前記寛解が、併用投与されるコルチコステロイドの低減と共に持続する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項32】
前記持続的寛解が、実質的にコルチコステロイドを含まない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項33】
前記持続的寛解が、コルチコステロイドを含まない、請求項３２に記載の組成物。
【請求項34】
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、２６週間の持続的寛解を達成している患者をもたらす、請求項１～３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項35】
前記抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が、配列番号６によって定義される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号７によって定義される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号８によって定義される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに配列番号３によって定義される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号４によって定義される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号５によって定義される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８８３，３７８号、および２０１８年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／７５８，１２７号、２０１８年１２月１９日に出願された第６２／７８２，１９４号、および２０１９年１月２８日に出願された第６２／７９７，８１３号の優先権を腫瘍する、２０１９年７月３０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／４４２３１号の利益および優先権を主張するものであり、これらの各々の内容は、本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年８月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８８３，３７８号、および２０１８年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／７５８，１２７号、２０１８年１２月１９日に出願された第６２／７８２，１９４号、および２０１９年１月２８日に出願された第６２／７９７，８１３号の優先権を腫瘍する、２０１９年７月３０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／４４２３１号の利益および優先権を主張するものであり、これらの各々の内容は、本明細書に組み込まれる。
【0002】
配列表の参照による組み込み
２０１９年１１月４日に作成され、サイズが３．７７ＫＢである「ＫＰＬ－０３４ＷＯ２＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のテクストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
２０１９年１１月４日に作成され、サイズが３．７７ＫＢである「ＫＰＬ－０３４ＷＯ２＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のテクストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0003】
巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）は、原発性全身性血管炎の最も一般的な形態であると考えられている。疾患は、頸動脈の頭側枝の偏向を伴う中から大血管の炎症により特徴付けられる。米国におけるこの疾患の有病率は、約７５，０００～１５０，０００であると推定される。リスク要因には、年齢、性別、人種および地理的地域、家族歴ならびにリウマチ性多発筋痛症などの他の疾患および健康状態との関連が含まれる。治療を受けないままでいると、ＧＣＡは、失明に至り、大動脈瘤および脳卒中を引き起こし、致死的となる可能性があり得る。
【0004】
疾患の病因はあまり知られていない。現在の患者ケアには、疑いのある診断後に患者をステロイド治療することが含まれる。ＧＣＡの一般的に受け入れられている疾患管理の過程は、高用量のコルチコステロイド療法であり、通常、４０～６０ｍｇ／日の経口プレドニゾン用量で始まる。一部の患者に有効であるにもかかわらず、ステロイドに関連する合併症を考慮すると、用量が低減され、ステロイド節約治療の選択肢が必要とされ、多くの患者は、疾患フレアを経験し続けるため、コルチコステロイドの離脱が不可能である。したがって、現場で対処されるべき高いアンメットメディカルニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明は、特に、ＧＣＡをする方法を提供する。一態様では、本発明は、疾患の病態生理における顆粒球コロニー刺激因子の役割の近年の見解に基づく。本発明は、ＧＣＡをするための方法であって、治療を必要とする対象に、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）拮抗薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬」は、ＧＭ－ＣＳＦまたはその受容体（ＧＭ－ＣＳＦＲ）と相互作用して、そうでなければ、ＧＭ－ＣＳＦのその同族受容体への結合から生じるシグナル伝達を（部分的もしくは完全に）低減または遮断する阻害剤、化合物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、または抗体を指す。一部の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬は、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体である。一部の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬は、顆粒球－マクロファージコロニー－刺激因子受容体アルファ（ＧＭ－ＣＳＦＲα）拮抗薬である。ＧＭ－ＣＳＦ受容体拮抗薬は、ヒトＧＭ－ＣＳＦＲαに特異的な抗体である。抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である。
【0006】
一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、マブリリムマブである。マブリリムマブおよびそのバリアントの単離および特徴決定は、先行の知見、例えば、国際公開第２００７／１１０６３１号において記載され、これは、参照により完全に取り込まれる。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、配列番号６によって定義される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号７によって定義される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号８によって定義される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに配列番号３によって定義される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号４によって定義される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号５によって定義される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む。
【0007】
一部の実施形態では、抗体は、前述の特許出願に記載される抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体のバリアントである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、配列番号２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。
【0008】
一実施形態では、本発明の方法は、５０～８５歳の患者集団におけるＧＣＡをする。一実施形態では、巨細胞性動脈炎は、新規発症疾患である。別の実施形態では、巨細胞性動脈炎は、再発性疾患である。別の実施形態では、巨細胞性動脈炎は、難治性疾患である。
【0009】
一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、メトトレキサートまたはコルチコステロイド、およびそれらの組み合わせなどの免疫調節薬を含む他の薬剤と併用して投与され、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体での治療後、このような併用薬のうちの一つまたは複数から任意選択的に離脱される。一実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体療法は、コルチコステロイドと共投与される。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。一部の実施形態では、対象は、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体療法を、ステロイドテーパと共に投与され、すなわち、対象は、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体療法が開始された後に、コルチコステロイドの併用投与から徐々に離脱する。一部の実施形態では、対象のステロイド併用投与からの下降または離脱の成功は、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体療法の有効性の尺度である。一部の実施形態では、（１）対象のステロイド併用投与（ステロイドテーパ）からの下降または離脱、および（２）一つまたは複数の症状の再発の不存在下での患者の臨床安定性の維持の両方の態様は、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体療法の有効性の尺度である。
【0010】
一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体での対象の治療は、ＧＣＡに付随する疾患症状の少なくとも一つの進行を低減もしくは改善するか、または遅延もしくは停止させる。一部の実施形態では、は、ＧＣＡに付随する疾患症状の予防をもたらす。ＧＣＡに付随する症状には、発熱、疲労、体重減少、頭痛、側頭の圧痛、および顎の不規則運動、一過性単眼視力喪失（ＴＭＶＬ）および前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、大動脈瘤および血管炎が含まれる。一実施形態では、疾患のバイオマーカーは、血清炎症マーカーＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬである。一実施形態では、疾患のバイオマーカーは、ＥＳＲ≧３０ｍｍ／時間である。一実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の投与は、血清炎症マーカーＣＲＰ＜１ｍｇ／ｄＬおよび／またはＥＳＲ≦３０ｍｍ／時間の低下をもたらす。一実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の投与は、血清炎症マーカーＣＲＰ＜１ｍｇ／ｄＬおよび／またはＥＳＲ≦３０ｍｍ／時間の２６週間以上の持続した低下をもたらす。
【0011】
一部の実施形態では、は、ＧＣＡに付随する症状の排除をもたらす。一部の実施形態では、は、動脈炎症を低減し、および／またはＧＣＡ病変に関連する遺伝子の発現を低減する。一部の実施形態では、ＧＣＡ病変に関連する遺伝子の発現の低減は、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ２、ＩＬ－６、ＣＤ８３、ＰＵ．１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ３Ｅ、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、またはそれらの組み合わせから選択されるタンパク質および／またはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の発現の低減をもたらす。したがって、一部の実施形態では、は、ＧＭ－ＣＳＦの発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＧＭ－ＣＳＦαの発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＪＡＫ２の発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＩＬ－６の発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＣＤ８３の発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＰＵ．１の発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＨＬＡ－ＤＲＡの発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＣＤ３Ｅの発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＴＮＦαの発現を低減する。一部の実施形態では、は、ＩＬ－１βの発現を低減する。
【0012】
一部の実施形態では、は、浸潤したマクロファージの低減もしくは除去、血管外膜におけるＴ細胞の低減、側頭動脈の栄養血管におけるＧＭ－ＣＳＦＲ発現の低減、炎症性浸潤の密度の低減、および／または血管壁リモデリングの低減もしくは安定化をもたらす。一部の実施形態では、は、動脈壁におけるＧＭ－ＣＳＦまたはＩＮＦ－γについて陽性の細胞の低減をもたらす。一部の実施形態では、は、動脈壁におけるＧＭ－ＣＳＦについて陽性の細胞の低減をもたらす。一部の実施形態では、は、動脈壁におけるＩＮＦ－γについて陽性の細胞の低減をもたらす。一部の実施形態では、は、動脈壁におけるＧＭ－ＣＳＦおよびＩＮＦ－γについて陽性の細胞の低減をもたらす。
【0013】
一部の実施形態では、は、ＧＣＡを有さない対象に匹敵する遺伝子発現レベルを標準に戻す。一部の実施形態では、は、インターフェロンシグナル伝達、ＩＬ－６シグナル伝達および／またはＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを標準に戻す。一部の実施形態では、は、ＩＮＦ－γ、ＩＮＦ－αＲ１、ＩＮＦ－γＲ１、ＩＮＦ－γＲ２、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＰＲＫＣＤ、Ｂ２Ｍ、ＩＦＮＡＲ１、ＣＩＩＴＡ、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ１１、ＩＲＦ１、ＩＦＲ５、ＩＲＦ８、ＧＢＰ１、ＧＢＰ５、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＦＣγＲ１Ａ／Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ１、ＴＹＫ２、ＣＤ４４、ＩＰ６Ｋ２、ＤＤＸ５８、ＰＴＰＮ６、またはそれらの組み合わせから選択されるインターフェロンシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを標準に戻す。一部の実施形態では、は、ＰＴＰＮ１１、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ－１１ＲＡ、ＩＬ－６、またはそれらの組み合わせから選択されるＩＬ－６シグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを標準に戻す。一部の実施形態では、は、ＩＬ－２ＲＢ、ＩＬ－２ＲＧ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＹＫ、ＰＴＰＮ１１、ＨＣＫ、ＦＹＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＢＬＮＫ、ＰＴＰＮ６、またはそれらの組み合わせから選択されるＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを標準に戻す。
【0014】
一部の実施形態では、併用投与されたコルチコステロイドの用量は、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬での治療の過程にわたって次第に少なくされる。一部の実施形態では、ステロイドテーパは、２６週間にわたって塗られる。一部の実施形態では、ステロイドテーパは、５２週間にわたって塗られる。一部の実施形態では、ステロイドテーパは、２６週間～５２週間の任意の期間にわたって塗られる。
【0015】
一実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物は、約１５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαを含む組成物は、１５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、抗ＧＣ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物は、２週間に１回投与される。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物は、１週間に１回投与される。一部の実施形態では、マブリリムマブは、１５０ｍｇの用量で週に１回、静脈内投与または皮下投与により投与される。一部の実施形態では、マブリリムマブは、１５０ｍｇの用量で２週に１回、静脈内投与または皮下投与により投与される。
【0016】
一実施形態では、ＧＣＡをするための抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の治療上有効な用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【0017】
一部の実施形態では、０．５～２．５ｍｇ／ｋｇの治療有効用量は、皮下投与によって送達される。
【0018】
一部の実施形態では、治療有効用量は、週に１回投与される。一部の実施形態では、治療有効用量は、週に２回投与される。一部の実施形態では、治療有効用量は、週に２回投与される。
【0019】
一部の実施形態では、対象は、追加の治療剤を併用投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、２６週間にわたって塗られる、併用投与されるコルチコステロイドである。
【0020】
一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物の投与は、血清炎症マーカーＣＲＰを＜１ｍｇ／ｄＬに低減する。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物の投与は、ＥＳＲ≦３０ｍｍ／時間に低減する。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物の投与は、ＧＣＡに付随する症状の持続的寛解をもたらす。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物の投与は、患者に、約２６週間、ＧＣＡに付随する症状の持続的寛解をもたらす。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を含む組成物の投与は、患者に、２６週間、ＧＣＡに付随する症状の持続的寛解をもたらす。
【0021】
一部の実施形態では、寛解は、併用投与されるコルチコステロイドの低減と共に持続する。一部の実施形態では、持続的寛解は、コルチコステロイドを実質的に含まない。一部の実施形態では、持続的寛解は、コルチコステロイドを含まない。
【0022】
上記の全ての実施形態は、本発明の全ての態様に適用可能であることは、理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）拮抗薬を含む組成物を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬が、ＧＭ－ＣＳＦ受容体拮抗薬である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＧＭ－ＣＳＦ受容体拮抗薬が、ヒトＧＭ－ＣＳＦＲαに特異的な抗体である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が、マブリリムマブである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬が、ＧＭ－ＣＳＦに特異的な抗体である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体が、ナミルマブ、オチリマブ、ギムシルマブ、レンジルマブ、またはＴＪＭ－２である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記対象が、５０～８５歳である、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記巨細胞性動脈炎が、新規発症の疾患である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記巨細胞性動脈炎が、再発性疾患である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記巨細胞性動脈炎が、難治性疾患である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
コルチコステロイドを、それを必要とする対象に併用投与することをさらに含む、項目１～１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記併用投与されたコルチコステロイドの用量が、前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を用いた前記治療の過程にわたって減らされる、項目１～１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記治療が、ＧＣＡに関連する前記疾患症状の少なくとも一つの予防、低減または改善をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記治療が、ＧＣＡに関連する症状の排除をもたらす、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記治療が、動脈炎症を低減し、および／またはＧＣＡ病変に関連する遺伝子の発現を低減する、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
ＧＣＡ病変に関連する遺伝子の前記発現の低減は、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ２、ＩＬ－６、ＣＤ８３、ＰＵ．１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ３Ｅ、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、またはそれらの組み合わせから選択されるタンパク質および／またはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の発現の低減をもたらす、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記治療が、浸潤したマクロファージの低減もしくは除去、血管外膜におけるＴ細胞の低減、側頭動脈の栄養血管におけるＧＭ－ＣＳＦＲα発現の低減、炎症性浸潤の密度の低減、および／または血管壁リモデリングの低減もしくは安定化をもたらす、項目１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記治療が、前記動脈壁におけるＧＭ－ＣＳＦまたはＩＮＦ－γ陽性の細胞の低減をもたらす、項目１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記治療が、ＧＣＡを有さない対象に匹敵する遺伝子発現レベルに戻す、項目１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記治療が、インターフェロンシグナル伝達、ＩＬ－６シグナル伝達、および／またはＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記治療が、ＩＮＦ－γ、ＩＮＦ－αＲ１、ＩＮＦ－γＲ１、ＩＮＦ－γＲ２、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＰＲＫＣＤ、Ｂ２Ｍ、ＩＦＮＡＲ１、ＣＩＩＴＡ、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ１１、ＩＲＦ１、ＩＦＲ５、ＩＲＦ８、ＧＢＰ１、ＧＢＰ５、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＦＣγＲ１Ａ／Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ１、ＴＹＫ２、ＣＤ４４、ＩＰ６Ｋ２、ＤＤＸ５８、ＰＴＰＮ６、またはそれらの組み合わせから選択されるインターフェロンシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記治療が、ＰＴＰＮ１１、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ－１１ＲＡ 、ＩＬ－６、またはそれらの組み合わせから選択されるＩＬ－６シグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記治療が、ＩＬ－２ＲＢ、ＩＬ－２ＲＧ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＹＫ、ＰＴＰＮ１１、ＨＣＫ、ＦＹＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＢＬＮＫ、ＰＴＰＮ６、またはそれらの組み合わせから選択されるＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
巨細胞性動脈炎に関連する前記疾患症状の前記少なくとも一つが、発熱、疲労、体重減少、頭痛、側頭の圧痛、および顎の不規則運動；一過性単眼視力喪失（ＴＭＶＬ）および前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、大動脈瘤および脈管炎を含む、項目１～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記対象が、前記組成物の投与前に血清炎症マーカーＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬを有する、項目１に記載の方法。
（項目２６）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物が、１５０ｍｇの用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２７）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物が、２週間に１回投与される、項目１に記載の方法。
（項目２８）
マブリリムマブが、静脈内投与または皮下投与によって投与される、項目４に記載の方法。
（項目２９）
前記対象が、追加の治療剤と併用投与される、項目１～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記追加の治療剤が、コルチコステロイドである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記追加の治療剤が、２６週間にわたって減らされる、併用投与されるコルチコステロイドである、項目１１または１２に記載の方法。
（項目３３）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、血清炎症マーカーＣＲＰを＜１ｍｇ／ｄＬに低減する、項目１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、ＥＳＲ≦３０ｍｍ／時に低減する、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、ＧＣＡに関連する症状の持続的寛解をもたらす、項目１～３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記寛解が、併用投与されるコルチコステロイドの低減と共に持続する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記持続的寛解が、実質的にコルチコステロイドを含まない、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記持続的寛解が、コルチコステロイドを含まない、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、２６週間の持続的寛解を達成している患者をもたらす、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が、配列番号６によって定義される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号７によって定義される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号８によって定義される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに配列番号３によって定義される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号４によって定義される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号５によって定義される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む、項目３に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）拮抗薬を含む組成物を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬が、ＧＭ－ＣＳＦ受容体拮抗薬である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＧＭ－ＣＳＦ受容体拮抗薬が、ヒトＧＭ－ＣＳＦＲαに特異的な抗体である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が、マブリリムマブである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬が、ＧＭ－ＣＳＦに特異的な抗体である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体が、ナミルマブ、オチリマブ、ギムシルマブ、レンジルマブ、またはＴＪＭ－２である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記対象が、５０～８５歳である、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記巨細胞性動脈炎が、新規発症の疾患である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記巨細胞性動脈炎が、再発性疾患である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記巨細胞性動脈炎が、難治性疾患である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
コルチコステロイドを、それを必要とする対象に併用投与することをさらに含む、項目１～１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記併用投与されたコルチコステロイドの用量が、前記ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を用いた前記治療の過程にわたって減らされる、項目１～１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記治療が、ＧＣＡに関連する前記疾患症状の少なくとも一つの予防、低減または改善をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記治療が、ＧＣＡに関連する症状の排除をもたらす、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記治療が、動脈炎症を低減し、および／またはＧＣＡ病変に関連する遺伝子の発現を低減する、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
ＧＣＡ病変に関連する遺伝子の前記発現の低減は、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ２、ＩＬ－６、ＣＤ８３、ＰＵ．１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ３Ｅ、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、またはそれらの組み合わせから選択されるタンパク質および／またはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の発現の低減をもたらす、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記治療が、浸潤したマクロファージの低減もしくは除去、血管外膜におけるＴ細胞の低減、側頭動脈の栄養血管におけるＧＭ－ＣＳＦＲα発現の低減、炎症性浸潤の密度の低減、および／または血管壁リモデリングの低減もしくは安定化をもたらす、項目１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記治療が、前記動脈壁におけるＧＭ－ＣＳＦまたはＩＮＦ－γ陽性の細胞の低減をもたらす、項目１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記治療が、ＧＣＡを有さない対象に匹敵する遺伝子発現レベルに戻す、項目１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記治療が、インターフェロンシグナル伝達、ＩＬ－６シグナル伝達、および／またはＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記治療が、ＩＮＦ－γ、ＩＮＦ－αＲ１、ＩＮＦ－γＲ１、ＩＮＦ－γＲ２、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＰＲＫＣＤ、Ｂ２Ｍ、ＩＦＮＡＲ１、ＣＩＩＴＡ、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ１１、ＩＲＦ１、ＩＦＲ５、ＩＲＦ８、ＧＢＰ１、ＧＢＰ５、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＦＣγＲ１Ａ／Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ１、ＴＹＫ２、ＣＤ４４、ＩＰ６Ｋ２、ＤＤＸ５８、ＰＴＰＮ６、またはそれらの組み合わせから選択されるインターフェロンシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記治療が、ＰＴＰＮ１１、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ－１１ＲＡ 、ＩＬ－６、またはそれらの組み合わせから選択されるＩＬ－６シグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記治療が、ＩＬ－２ＲＢ、ＩＬ－２ＲＧ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＹＫ、ＰＴＰＮ１１、ＨＣＫ、ＦＹＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＢＬＮＫ、ＰＴＰＮ６、またはそれらの組み合わせから選択されるＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子の遺伝子発現レベルを元に戻す、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
巨細胞性動脈炎に関連する前記疾患症状の前記少なくとも一つが、発熱、疲労、体重減少、頭痛、側頭の圧痛、および顎の不規則運動；一過性単眼視力喪失（ＴＭＶＬ）および前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、大動脈瘤および脈管炎を含む、項目１～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記対象が、前記組成物の投与前に血清炎症マーカーＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬを有する、項目１に記載の方法。
（項目２６）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物が、１５０ｍｇの用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２７）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物が、２週間に１回投与される、項目１に記載の方法。
（項目２８）
マブリリムマブが、静脈内投与または皮下投与によって投与される、項目４に記載の方法。
（項目２９）
前記対象が、追加の治療剤と併用投与される、項目１～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記追加の治療剤が、コルチコステロイドである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記追加の治療剤が、２６週間にわたって減らされる、併用投与されるコルチコステロイドである、項目１１または１２に記載の方法。
（項目３３）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、血清炎症マーカーＣＲＰを＜１ｍｇ／ｄＬに低減する、項目１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、ＥＳＲ≦３０ｍｍ／時に低減する、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、ＧＣＡに関連する症状の持続的寛解をもたらす、項目１～３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記寛解が、併用投与されるコルチコステロイドの低減と共に持続する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記持続的寛解が、実質的にコルチコステロイドを含まない、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記持続的寛解が、コルチコステロイドを含まない、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を含む前記組成物の投与が、２６週間の持続的寛解を達成している患者をもたらす、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が、配列番号６によって定義される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号７によって定義される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および配列番号８によって定義される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、ならびに配列番号３によって定義される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号４によって定義される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、および配列番号５によって定義される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む、項目３に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【0023】
図面は、説明を目的とするに過ぎず、限定を目的とはしない。
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【図6A】図６Ａおよび６Ｂは、ＧＣＡを有さない対象から得られた側頭動脈と比較して、ＧＣＡを有する対象の側頭動脈から得られた選択された遺伝子発現レベルを示すグラフを示す。データは、ＧＭ－ＣＳＦ－およびＴＨ１関連遺伝子の発現が、ＧＣＡを有さない対象（塗りつぶしていない棒）と比較して、ＧＣＡを有する対象（影を付けた棒）において増加することを示す。
【図6B】同上。
【0030】
【図7A】図７Ａおよび７Ｂは、巨細胞性動脈炎を有する対象（ＧＣＡ）、または巨細胞性動脈炎を有さない対照対象（対照）由来の培養された側頭動脈生検におけるハウスキーピング遺伝子ＧＵＳｂのものと比較した、ＧＭ－ＣＳＦ（図７Ａ）およびＧＭ－ＣＳＦ受容体アルファ（ＧＭ－ＣＳＦＲα）（図７Ｂ）のｍＲＮＡ発現レベルを示す。図７Ｃは、巨細胞性動脈炎を有する対象（ＧＣＡ＋）、または巨細胞性動脈炎を有さない対照対象（対照）由来の新鮮側頭動脈生検におけるハウスキーピング遺伝子ＧＵＳｂのものと比較した、インターフェロン－γのｍＲＮＡ発現レベルを示す。
【図7B】同上。
【図7C】同上。
【0031】
【図8A】図８Ａは、ＧＣＡを有さない対象と比較して、ＧＣＡ患者から得られた動脈の遺伝子発現に対するマブリリムマブの作用を評価するために使用された側頭動脈培養モデルを示す、一般化された概略図である。図８Ｂは、マブリリムマブまたはプラセボのいずれかに曝露されたＧＣＡを有する対象由来の培養された側頭動脈から得られたデータを示す。ＧＣＡと対照動脈の両方について、各血管を、二つのセクションに分け、一つのセクションは、マブリリムマブで、もう一つのセクションは、プラセボで処置された。図８Ｂは、ＧＣＡ動脈をマブリリムマブと共に培養することにより、ＣＤ８３、ＰＵ．１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ３ε、ＴＮＦα、およびＣＸＣＬ１０の発現の減少が生じることを示す。同じ患者試料に由来するデータ点は、線で繋げる。
【図8B】同上。
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【発明を実施するための形態】
【0036】
定義
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語が以下で最初に定義される。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、かつその実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物および他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語が以下で最初に定義される。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、かつその実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物および他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0037】
アミノ酸：本明細書で使用される際に、「アミノ酸」という用語は、その最も広い意味で、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物および／または物質を指す。一部の実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。一部の実施形態では、アミノ酸は、天然に生じるアミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、一部の実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、一部の実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準アミノ酸」とは、天然に生じたペプチドに通常見られる２０個の標準Ｌ－アミノ酸のうちのいずれかを指す。「非標準アミノ酸」とは、合成的に調製されるか天然源から得られるかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。本明細書で使用される際に、「合成アミノ酸」は、化学修飾されたアミノ酸を包含し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、塩、アミノ酸誘導体（例えばアミドなど）および／または置換体が挙げられる。アミノ酸は、ペプチド中のカルボキシ末端アミノ酸および／またはアミノ末端アミノ酸を含めて、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、および／または他の化学基との置換によって修飾することができ、それらの修飾は、その活性に不利な影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変更することができる。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与する場合がある。アミノ酸は、一つまたは複数の翻訳後修飾、例えば、一つ以上の化学物質（例えば、メチル基、塩酸基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分等）との会合を含み得る。「アミノ酸」という用語は、「アミノ酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸および／またはペプチドのアミノ酸残基を指し得る。この用語が遊離アミノ酸を指すのかまたはペプチドの残基を指すのかは、用語が使用される文脈から明らかになるものとなる。
【0038】
寛解：本明細書で使用される際に、用語「寛解」は、ある状態の予防、低減、もしくは緩和、または対象の状態の改善を意味する。寛解は、疾患症状の完全な回復または完全な予防を含むが、これらを求めるものではない。一部の実施形態では、寛解は、関連する疾患組織に欠損した関連タンパク質またはその活性のレベルの増加を含む。
【0039】
およそまたは約：本明細書で使用される場合、目的とする一つ以上の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、提示される参照値と同様の値を指す。特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、特に明記しない限り、または文脈からそうでないことが明らかでない限り（そのような数が可能値の１００％を超える場合を除く）、記述された参照値のいずれかの方向（より大きいかまたは小さい）で２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満の値の範囲を指す。
【0040】
送達：本明細書で使用される際に、用語「送達」は、局所送達および全身送達の両方を包含する。
【0041】
半減期：本明細書で使用される場合、「半減期」という用語は、核酸またはタンパク質濃度または活性等の量が、ある期間の最初に測定されたその値の半分に下がるのに必要な時間である。
【0042】
改善する、増加させる、または減少させる：本明細書で使用される際に、用語「改善」、「増加」、もしくは「低減」、または文法的等価物は、ベースライン測定値、例えば、本明細書に記載される治療の開始前の同一個体における測定値、または例えばプラセボ投与される対象など本明細書に記載される治療を行わない対照対象（または複数の対照対象）における測定値などに対する、相対的な値を標示する。「対照対象」とは、治療されている対象と同じ疾患形態に罹患しており、治療されている対象とほぼ同じ年齢の対象である。
【0043】
中和：本明細書で使用される場合、中和とは、中和抗体が結合するタンパク質の生物学的活性の低減または阻害、この場合には、ＧＭ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦＲ、例えば、ＧＭ－ＣＳＦＲ－介在性応答によって測定されるＧＭ－ＣＳＦＲ－結合、またはＧＭ－ＣＳＦＲ－介在性応答によって測定されるＧＭ－ＣＳＦＲ－シグナル伝達の減少または阻害を意味する。生物学的活性の低減または阻害は、部分的または総合的でありうる。抗体がＧＭ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦＲを中和する程度は、その中和効力と称される。
【0044】
患者：本明細書で使用される際に、用語「患者」とは、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、および／または治療の目的のために投与され得る、任意の生物を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および／またはヒト等の哺乳類）が挙げられる。一部の実施形態では、患者は、ヒトである。ヒトには、出生前形態および出生後形態が含まれる。
【0045】
医薬的に許容される：本明細書で使用される際に、用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、炎症刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的なベネフィット／リスクの比率に相応で、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用することに適した物質を指す。
【0046】
実質的同一性：「実質的同一性」という語句は、本明細書では、アミノ酸または核酸の配列間の比較を指すために使用される。当業者には理解されるものとなるように、二つの配列は、対応する位置に同一の残基を含有する場合、一般に「実質的に同一」であると考えられる。この技術分野でよく知られているように、アミノ酸配列または核酸配列は、ヌクレオチド配列のＢＬＡＳＴＮ、およびアミノ酸配列のＢＬＡＳＴＰ、ギャップドＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ－ＢＬＡＳＴなどの市販のコンピュータプログラムで利用可能なものを含めた、様々なアルゴリズムのいずれかを用いて比較することができる。そのような例示的なプログラムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ等、Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５（３）：４０３－４１０、１９９０；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、等、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ等、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２、１９９７；Ｂａｘｅｖａｎｉｓ等、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９８； ａｎｄ Ｍｉｓｅｎｅｒ、等、（ｅｄｓ．）、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１３２）、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、１９９９に記載されている。同一の配列を同定することに加えて、上述のプログラムは、典型的には、同一性の程度の指標を提供する。一部の実施形態では、二つの配列は、それらの対応する残基の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上が関連する残基の長さにわたって同一である場合、実質的に同一であるものと考えられる。一部の実施形態では、関連する長さは完全な配列である。一部の実施形態では、関連する長さは、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上の残基である。
【0047】
皮下送達に適する：本明細書で使用される際に、本発明の医薬組成物に関連するような「皮下送達に適する」または「皮下送達のための処方」という語句は、一般に、そのような組成物の安定性、粘性、忍容性、及び溶解性、並びにそれに含有される有効量の抗体を標的送達部位に送達するためのそのような組成物の能力を指す。
【0048】
対象：本明細書で使用される際に、用語「対象」は、ヒトまたは任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）を指す。ヒトには、出生前形態および出生後形態が含まれる。多くの実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、患者であり得る。疾患の診断または治療のために医療提供者に受診するヒトを指す。「対象」という用語は、本明細書では「個体」または「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患または障害に罹患している場合があるか、またはそれに罹り易いが、疾患または障害の症状を呈する場合も呈さない場合もある。
【0049】
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的とする特徴または特性の全てまたはほぼ全ての範囲または程度を呈する質的状態を指す。生物学技術分野の当業者であれば、生物学的および化学的現象が、完了すること、および／または完了に至ること、または絶対的結果を達成もしくは回避することが、仮にあったとしても稀であることを理解する。したがって、用語「実質的に」は、本明細書において、多くの生物学的および化学的現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捉えるのに用いられる。
【0050】
全身分布または全身送達：本明細書で使用される場合、「全身分布」、「全身送達」という用語、または文法的同義語は、全身または全生物に影響を及ぼす送達または分布機構またはアプローチを指す。典型的には、全身分布または送達は、身体の循環系、例えば、血流を介して達成される。「局所分布または局所送達」の定義と比較される。
【0051】
標的組織：本明細書で使用される際に、用語「標的組織」は、治療される疾患または障害の影響を受ける任意の組織を指す。一部の実施形態では、標的組織には、疾患に関連する病態、症状、または特徴を呈する組織が含まれる。
【0052】
治療有効量：本明細書で使用される場合、治療剤の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、および／または状態に罹患しているか、またはそれに罹り易い対象に投与されたときに、疾患、障害、および／または状態の症状（複数可）を治療する、診断する、予防する、および／またはその発症を遅延させるのに十分な量を意味する。当業者であれば、治療有効量が、典型的には、少なくとも一つの単位用量を含む投薬レジメンにより投与されることを理解する。
【0053】
治療すること：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、特定の疾患、障害、および／または状態の一つ以上の症状または特徴を部分的にまたは完全に緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、および／またはその発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。疾患の徴候を示していない対象、および／または疾患の初期の徴候のみを示している対象に対して、その疾患に関連する病態を発症させるリスクを減少させることを目的として、治療が行われる場合がある。
【0054】
詳細な説明
本発明は、特に、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を治療する方法を提供する。方法は、治療を必要とする対象に、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαまたは抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体）を、治療上有効な用量および投与間隔で、対照と比較してＧＣＡの一つまたは複数の症状を改善する、安定化させるか、または低減するのに十分な治療期間投与する工程を含む。この投与の文脈で使用される対照は、抗体の投与前の時点における症状の状態である。
本発明は、特に、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を治療する方法を提供する。方法は、治療を必要とする対象に、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαまたは抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体）を、治療上有効な用量および投与間隔で、対照と比較してＧＣＡの一つまたは複数の症状を改善する、安定化させるか、または低減するのに十分な治療期間投与する工程を含む。この投与の文脈で使用される対照は、抗体の投与前の時点における症状の状態である。
【0055】
本発明の様々な態様が、以下のセクションで詳細に記載される。セクションの使用は、本発明を限定することを意味しない。各セクションは、本発明の任意の態様に適用することができる。本出願において、「または」の使用は、別段の記述がない限り、「および／または」を意味する。
【0056】
巨細胞性動脈炎
巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）は、生命維持組織、特に血管を標的とする、自己炎症性／自己免疫性疾患である。Ｔ細胞およびマクロファージによって駆動される異常な免疫応答は、血管壁の破壊をもたらし、最終的に血管閉塞および臓器虚血を引き起こす不適応修復機構を誘発する。病理学的徴候は、視神経を供給する血管を含む、大動脈およびその２～５番目の分枝で生じる。ＧＣＡは、血管の炎症および単球、マクロファージ、およびマクロファージの多核形成融合物である凝集物の巨細胞への浸潤により特徴付けられる。それは、頭痛、虚血性視力喪失、顎および他の筋肉の不規則運動を引き起こす、大～中サイズの動脈の炎症性疾患である（Ｄｅｊａｃｏ Ｃら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７、１３（１０）：５７８～５９２頁）。治療を受けないまま放置すると、ＧＣＡは、単眼または両眼の失明、大動脈瘤、心筋梗塞、ならびにまれに脳卒中および死亡につながる可能性がある（Ｗｅｙａｎｄ ＣＭ、およびＧｏｒｏｎｚｙ ＪＪ．、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１４、３７１（１）：５０～７頁）。ＧＣＡは、広範かつ変動性のある兆候および症状を呈する（ＷｅｙａｎｄおよびＧｏｒｏｎｚｙ、２０１４）。早期の臨床兆候および症状には、頭痛の新たな発症、視覚障害の突然の発症、顎の不規則運動、発熱、疲労、体重減少、一過性単眼視力喪失（ＴＭＶＬ）および前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）が含まれる。診断は通常、臨床兆候および症状に基づいて暫定的に行われ、その後、カラードップラー超音波（ＣＤＵＳ）または側頭動脈生検（ＴＡＢ）によって確認される（Ｄｅｊａｃｏ Ｃら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１８年６月２２日、ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１７－２１２６４９）。米国（ＵＳ）では、ＧＣＡ発症の生涯リスクは、女性ではおよそ１％、男性では０．５％と推定されている（Ｃｒｏｗｓｏｎ ＣＳら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１年３月、６３（３）：６３３～９頁）。ＧＣＡは一般的に、５０歳を超える成人が罹患し、女性と男性の不均衡は３：１である（ＷｅｙａｎｄおよびＧｏｒｏｎｚｙ、２０１４）。５０歳を超える集団における立証されたＧＣＡの報告されている有病率は、地理的に有意に変動し、欧州連合（ＥＵ）では１００，０００人当たり２４～２００人、米国では１００，０００人当たり２４～２７８人の範囲である（Ｓａｌｖａｒａｎｉ Ｃら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００４、５１：２６４～８頁；Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＲＣら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００８、５８：２６～３５頁；Ｌｅｅ ＪＩら、Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８、３５：８８～９５頁）。
巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）は、生命維持組織、特に血管を標的とする、自己炎症性／自己免疫性疾患である。Ｔ細胞およびマクロファージによって駆動される異常な免疫応答は、血管壁の破壊をもたらし、最終的に血管閉塞および臓器虚血を引き起こす不適応修復機構を誘発する。病理学的徴候は、視神経を供給する血管を含む、大動脈およびその２～５番目の分枝で生じる。ＧＣＡは、血管の炎症および単球、マクロファージ、およびマクロファージの多核形成融合物である凝集物の巨細胞への浸潤により特徴付けられる。それは、頭痛、虚血性視力喪失、顎および他の筋肉の不規則運動を引き起こす、大～中サイズの動脈の炎症性疾患である（Ｄｅｊａｃｏ Ｃら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７、１３（１０）：５７８～５９２頁）。治療を受けないまま放置すると、ＧＣＡは、単眼または両眼の失明、大動脈瘤、心筋梗塞、ならびにまれに脳卒中および死亡につながる可能性がある（Ｗｅｙａｎｄ ＣＭ、およびＧｏｒｏｎｚｙ ＪＪ．、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１４、３７１（１）：５０～７頁）。ＧＣＡは、広範かつ変動性のある兆候および症状を呈する（ＷｅｙａｎｄおよびＧｏｒｏｎｚｙ、２０１４）。早期の臨床兆候および症状には、頭痛の新たな発症、視覚障害の突然の発症、顎の不規則運動、発熱、疲労、体重減少、一過性単眼視力喪失（ＴＭＶＬ）および前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）が含まれる。診断は通常、臨床兆候および症状に基づいて暫定的に行われ、その後、カラードップラー超音波（ＣＤＵＳ）または側頭動脈生検（ＴＡＢ）によって確認される（Ｄｅｊａｃｏ Ｃら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１８年６月２２日、ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１７－２１２６４９）。米国（ＵＳ）では、ＧＣＡ発症の生涯リスクは、女性ではおよそ１％、男性では０．５％と推定されている（Ｃｒｏｗｓｏｎ ＣＳら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１年３月、６３（３）：６３３～９頁）。ＧＣＡは一般的に、５０歳を超える成人が罹患し、女性と男性の不均衡は３：１である（ＷｅｙａｎｄおよびＧｏｒｏｎｚｙ、２０１４）。５０歳を超える集団における立証されたＧＣＡの報告されている有病率は、地理的に有意に変動し、欧州連合（ＥＵ）では１００，０００人当たり２４～２００人、米国では１００，０００人当たり２４～２７８人の範囲である（Ｓａｌｖａｒａｎｉ Ｃら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００４、５１：２６４～８頁；Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＲＣら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００８、５８：２６～３５頁；Ｌｅｅ ＪＩら、Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８、３５：８８～９５頁）。
【0057】
現在の治療様式は、患者におけるＧＣＡの診断時のステロイドの投与を含む。図１は、無併発性の疾患概要を呈している患者（図１の左側）で、医師が従う現在のＧＣＡ治療アルゴリズム、および患者が、進行した症状、例えば、視力喪失を呈している（図１の右側）ときに従うアルゴリズムを説明する。グルココルチコイドは、炎症マーカーを正常化するので、治療の主流である。概して、ステロイド療法に対する高い応答は、大多数の患者で見られ、療法の最初の数日以内に改善が明らかになる。しかし、多くの患者は、疾患の再発を予防するためにこの療法の長期コースを受け、長期使用は、緑内障、体液貯留、高血圧、気分変化、記憶変化、その他の心理的作用、体重増加、および糖尿病を含む、有意かつ重篤な副作用と関連する（Ｒｏｂｅｒｔｓ ＪおよびＣｌｉｆｆｏｒｄ Ａ、Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ．、２０１７年４月８日（４－５）：６９～７頁）。有意な割合（約５０％）の患者が、疾患の再発またはさらなる慢性疾患に罹患し、症状を制御するために高用量のプレドニゾンを数年間必要とする。一部の患者に有効である一方、多くの場合、患者は、用量が低減されるにつれて疾患フレアを経験し続けるため、コルチコステロイドから離脱することができない（Ｄｅｊａｃｏら、２０１７；Ｓａｌｖａｒａｎｉら、２０１２）（Ｄｅｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１０年２月２３日、１２１（７）：９０６～９１５頁）。１０６人のＧＣＳを有する患者を、４．５～１０．１年にわたり追跡したある試験コホートでは、６８人（６４％）の患者が、少なくとも１回の再発を経験し、３８人（３６％）が、コルチコステロイド離脱中または後に、２回以上の再発を経験した（Ａｌｂａ ＭＡら、 Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）．２０１４；９３（５）：１９４～２０１頁）。研究によると、患者のサブセットは、長期間の高用量のステロイド療法にもかかわらず、視覚症状を生じ続けることが示唆されている。別の研究によると、側頭動脈生検の結果は、生検前にコルチコステロイドを投与されなかった患者の３１％（２８６人中８９人）、および生検前にコルチコステロイドを投与された患者の３５％（２４９人中８６人）で、動脈炎が陽性であった（Ｐ＝０．４、差の９５％信頼区間、－４．７％～１１．５％）（Ａｃｈｋａｒら、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１９９４年６月１５日、１２０（１２）：９８７～９２頁）。これらのデータは、ステロイドが、すべての患者における根底にある疾患プロセスに影響を与えないことを示唆している。
【0058】
疾患の疫学病理学は、主に血管壁損傷の機序に関する情報の不足のため、長い間十分に理解されていなかった。しかしながら、病原現象に対する手がかりは、組織浸潤細胞の機能を理解することから導き出され得る。ＧＣＡにおける動脈損傷は、主に活性化マクロファージ、浸潤Ｔ細胞から構成される肉芽腫の形成と関連しており、その結果、血管病変は、Ｔ細胞依存性であることが見出される。ＳＣＩＤマウスにおける実験上の証拠は、グルココルチコイド治療が、Ｔ細胞媒介性の病態を阻害するが、組織浸潤性マクロファージ機能を適切に抑制しないことを示唆している。マクロファージは、ＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達によって生成され、維持される鍵となる細胞タイプであり、それゆえ、多くの患者が長期の慢性治療を必要とし、コルチコステロイドを離脱することができない理由を説明し得る（Ｂｒａｃｋ Ａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７、９９（１２）：２８４２～５０頁）。受容体でのＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達の遮断は、慢性血管炎症から生じる長期的な後遺症を低減し、ステロイド依存性を低減することによって、これらの患者にさらなる利益をもたらすことができる。インターロイキン－６受容体阻害剤であるＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）は、最近、コルチコステロイドのテーパと併用するためにＧＣＡにおいて米国および欧州で市販される承認を受けているが、患者の５０％弱が、２６週間のコルチコステロイドテーパ後にトシリズマブの５２週間にわたって持続的な寛解を達成しなかった（Ｓｔｏｎｅ ＪＨら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（１５）：１４９４～１４９５頁）。したがって、ＧＣＡを有する患者を治療するための改善された治療選択肢のアンメットニーズが依然として存在する。
【0059】
ＧＭ－ＣＳＦ生物学
ＧＭ－ＣＳＦは、広範囲の造血細胞型の生存および増殖を強化するＩ型炎症促進性サイトカインである。これは、骨髄細胞（例えば、好中球、好塩基球、好酸球、単球、およびマクロファージ）の分化および増殖の誘導物質として最初に特定された成長因子である（Ｗｉｃｋｓ ＩＰおよびＲｏｂｅｒｔｓ ＡＷ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６、１２（１）：３７～４８頁）。異なるアプローチを用いた研究により、ＧＭ－ＣＳＦ過剰発現では、病理学的変化がほぼ常に続いていることが示されている（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＪＡら、Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ．２００４、２２（４）：２２５～３１頁）。ＧＭ－ＣＳＦは、血管の活性化された内皮を介して骨髄細胞の輸送を増強し、炎症中の血管における単球およびマクロファージの蓄積にも関与し得る。ＧＭ－ＣＳＦはまた、炎症組織における単球およびマクロファージならびに常在組織マクロファージの活性化、分化、生存、および増殖を促進する。これは、Ｍ１マクロファージおよび単球由来樹状細胞（ＭｏＤＣ）への浸潤性単球の分化を促進することによって、炎症組織における抗原提示細胞の表現型を調節する。さらに、マクロファージおよびＭｏＤＣによるＩＬ－２３の産生は、ＩＬ－６およびＩＬ－１などの他のサイトカインとの組み合わせで、Ｔ細胞分化を調節する。
ＧＭ－ＣＳＦは、広範囲の造血細胞型の生存および増殖を強化するＩ型炎症促進性サイトカインである。これは、骨髄細胞（例えば、好中球、好塩基球、好酸球、単球、およびマクロファージ）の分化および増殖の誘導物質として最初に特定された成長因子である（Ｗｉｃｋｓ ＩＰおよびＲｏｂｅｒｔｓ ＡＷ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６、１２（１）：３７～４８頁）。異なるアプローチを用いた研究により、ＧＭ－ＣＳＦ過剰発現では、病理学的変化がほぼ常に続いていることが示されている（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＪＡら、Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ．２００４、２２（４）：２２５～３１頁）。ＧＭ－ＣＳＦは、血管の活性化された内皮を介して骨髄細胞の輸送を増強し、炎症中の血管における単球およびマクロファージの蓄積にも関与し得る。ＧＭ－ＣＳＦはまた、炎症組織における単球およびマクロファージならびに常在組織マクロファージの活性化、分化、生存、および増殖を促進する。これは、Ｍ１マクロファージおよび単球由来樹状細胞（ＭｏＤＣ）への浸潤性単球の分化を促進することによって、炎症組織における抗原提示細胞の表現型を調節する。さらに、マクロファージおよびＭｏＤＣによるＩＬ－２３の産生は、ＩＬ－６およびＩＬ－１などの他のサイトカインとの組み合わせで、Ｔ細胞分化を調節する。
【0060】
Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージ－コロニー刺激因子）と共に、ＧＭ－ＣＳＦは、ＧＣＡの血管炎性病変における鍵となるエフェクター細胞である、組織球性および多核巨細胞になるマクロファージの数および機能を調節する。ＧＭ－ＣＳＦによって活性化されたマクロファージは、一連のエフェクター機能を獲得し、それらすべてが炎症マクロファージとして同定される。ＧＭ－ＣＳＦ活性化マクロファージは、Ｔ細胞および他の炎症性細胞を組織微小環境に動員する、ＴＮＦ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－２３およびＩＬ－１２、ならびにＣＣＬ５、ＣＣＬ２２、およびＣＣＬ２４などのケモカインを含む炎症促進性サイトカインを産生する。これらの所見は、ＧＣＡにおけるこのシグナル伝達経路に拮抗する確固たる根拠を提供する。
【0061】
ＧＭ－ＣＳＦ受容体は、ヘマトポエチン受容体スーパーファミリーのメンバーである。これは、アルファおよびベータサブユニットからなる、ヘテロ二量体である。アルファサブユニットは、ＧＭ－ＣＳＦに高度に特異的であるのに対し、ベータサブユニットは、ＩＬ－３およびＩＬ－５を含む他のサイトカイン受容体と共有される。これは、ベータ受容体サブユニットのより広範な組織分布に反映される。アルファサブユニットであるＧＭ－ＣＳＦＲαは、主に、好中球、マクロファージ、好酸球、樹状細胞、内皮細胞、および呼吸器上皮細胞などの骨髄細胞および非造血細胞上で発現される。全長ＧＭ－ＣＳＦＲαは、Ｉ型サイトカイン受容体ファミリーに属し、２２個のアミノ酸のシグナルペプチド（位置１～２２）、２９８個のアミノ酸の細胞外ドメイン（位置２３～３２０）、位置３２１～３４５の膜貫通型ドメイン、および短い５５個のアミノ酸の細胞内ドメインからなる、４００個のアミノ酸のＩ型膜糖タンパク質である。シグナルペプチドを切断して、３７８個のアミノ酸タンパク質としてＧＭ－ＣＳＦＲαの成熟形態がもたらされる。ヒトおよびマウスＧＭ－ＣＳＦＲαの相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）クローンが利用可能であり、タンパク質レベルでは、受容体サブユニットは、３６％の同一性を有する。ＧＭ－ＣＳＦは、αサブユニット単独（Ｋｄ１～５ｎＭ）に対し比較的低い親和性で結合することができるが、βサブユニット単独に対しては全く結合することができない。しかしながら、αおよびβサブユニットの両方の存在は、高親和性リガンド受容体複合体（Ｋｄ約１００ｐＭ）をもたらす。ＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達は、ＧＭ－ＣＳＦＲα鎖へのその最初の結合を介して生じ、次いで、より大きなサブユニットである共通のβ鎖と架橋して、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路をリン酸化する高親和性相互作用を生じる。この相互作用はまた、チロシンリン酸化およびＭＡＰキナーゼ経路の活性化を介してシグナル伝達することができる。
【0062】
病理学的には、ＧＭ－ＣＳＦは、炎症性疾患、呼吸器疾患、および自己免疫性疾患を悪化させる役割を果たすことが示されている。したがって、ＧＭ－ＣＳＦＲαへのＧＭ－ＣＳＦ結合の中和は、ＧＭ－ＣＳＦＲを介して媒介される疾患および状態を治療するための治療アプローチである。したがって、本発明は、ヒトＧＭ－ＣＳＦのＧＭ－ＣＳＦＲαへの結合を阻害する、および／または例えば、ヒトＧＭ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦＲαに結合する結合メンバー（例えば、抗体）などの受容体へのＧＭ－ＣＳＦリガンド結合から生じるシグナル伝達を阻害する結合メンバーに関する。リガンド結合の際、ＧＭ－ＣＳＦＲは、ＪＡＪＡＫ２／ＳＴＡＴ５、ＭＡＰＫ経路、およびＰＩ３Ｋ経路を含む、複数の下流シグナル伝達経路の刺激を誘発し、これらはすべて、骨髄細胞の活性化および分化に関連する。結合メンバーは、ＧＭ－ＣＳＦＲを介したＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達の可逆的阻害剤であってもよい。
【0063】
治療
本発明の一態様は、必要とする対象に、有効用量のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、ＧＭ－ＣＳＦＲα拮抗薬）を有効な用量間隔で、有効な期間投与することによるＧＣＡの治療方法を提供する。一部の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬は、治療用抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体である。国際公開第２００６／１２２７９７として公開された２００６年５月１７日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４６９６号、および国際公開第２０１７／０７６８０４号として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７６２２５号に記載された抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦＲα拮抗薬は、治療用抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体である。抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体は、国際公開第２００７／１１０６３１号として公開された２００７年３月２７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０８号、２０１０年１０月１０日に出願された欧州特許出願第１２０７７０４８７号、２００７年３月２７日に出願された米国特許出願第１１／６９２，００８号、２００８年９月２５日に出願された米国特許出願第１２／２９４，６１６号、２０１３年７月１２日に出願された米国特許出願第１３／９４１，４０９号、２０１０年１１月３０日に出願された米国特許出願第１４／７５３，７９２号、国際公開第２０１３／０５３７６７号として公開された、２０１２年１０月１０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７００７４号、国際公開第２０１５／１７７０９７号として公開された、２０１５年５月１８日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６０９０２、および２０１７年５月２３日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６２４７９号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体は、マブリリムマブである。国際公開第２００７／１１０６３１号は、ＧＭ－ＣＳＦＲαの生物学的活性を高い効力で中和する能力を共有する抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体であるマブリリムマブおよびそのバリアントの単離および特徴を報告している。これらの抗体の機能的特性は、少なくとも部分的に、ヒトＧＭ－ＣＳＦＲαの２２６位～２３０位のＴｙｒ－Ｆｅｕ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎモチーフに結合し、それによってＧＭ－ＣＳＦＲαとそのリガンドＧＭ－ＣＳＦとの間の会合を阻害する原因であると考えられる。マブリリムマブは、ＧＭ－ＣＳＦＲαを標的とすることによってマクロファージの活性化、分化、および生存を調節するように設計されたヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。これは、ＧＭ－ＣＳＦＲαの生物活性の強力な中和剤であり、ＲＡ患者の滑膜関節内の白血球に、ＧＭ－ＣＳＦＲαを結合させることによって治療効果を発揮し、これにより、低減した細胞生存および活性化を導くことが示された。これらまでにインビボ使用についてのＧＭ－ＣＳＦＲα抗体マブリリムマブの安全性プロファイルが、関節リウマチ（ＲＡ）についての第ＩＩ相臨床試験において確立された。
本発明の一態様は、必要とする対象に、有効用量のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、ＧＭ－ＣＳＦＲα拮抗薬）を有効な用量間隔で、有効な期間投与することによるＧＣＡの治療方法を提供する。一部の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬は、治療用抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体である。国際公開第２００６／１２２７９７として公開された２００６年５月１７日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４６９６号、および国際公開第２０１７／０７６８０４号として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７６２２５号に記載された抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦＲα拮抗薬は、治療用抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体である。抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体は、国際公開第２００７／１１０６３１号として公開された２００７年３月２７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０８号、２０１０年１０月１０日に出願された欧州特許出願第１２０７７０４８７号、２００７年３月２７日に出願された米国特許出願第１１／６９２，００８号、２００８年９月２５日に出願された米国特許出願第１２／２９４，６１６号、２０１３年７月１２日に出願された米国特許出願第１３／９４１，４０９号、２０１０年１１月３０日に出願された米国特許出願第１４／７５３，７９２号、国際公開第２０１３／０５３７６７号として公開された、２０１２年１０月１０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７００７４号、国際公開第２０１５／１７７０９７号として公開された、２０１５年５月１８日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６０９０２、および２０１７年５月２３日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６２４７９号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体は、マブリリムマブである。国際公開第２００７／１１０６３１号は、ＧＭ－ＣＳＦＲαの生物学的活性を高い効力で中和する能力を共有する抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体であるマブリリムマブおよびそのバリアントの単離および特徴を報告している。これらの抗体の機能的特性は、少なくとも部分的に、ヒトＧＭ－ＣＳＦＲαの２２６位～２３０位のＴｙｒ－Ｆｅｕ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎモチーフに結合し、それによってＧＭ－ＣＳＦＲαとそのリガンドＧＭ－ＣＳＦとの間の会合を阻害する原因であると考えられる。マブリリムマブは、ＧＭ－ＣＳＦＲαを標的とすることによってマクロファージの活性化、分化、および生存を調節するように設計されたヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。これは、ＧＭ－ＣＳＦＲαの生物活性の強力な中和剤であり、ＲＡ患者の滑膜関節内の白血球に、ＧＭ－ＣＳＦＲαを結合させることによって治療効果を発揮し、これにより、低減した細胞生存および活性化を導くことが示された。これらまでにインビボ使用についてのＧＭ－ＣＳＦＲα抗体マブリリムマブの安全性プロファイルが、関節リウマチ（ＲＡ）についての第ＩＩ相臨床試験において確立された。
【0064】
ＧＣＡ患者は、二つのカテゴリー：新規発症疾患を有する患者、および再発疾患を有する患者に分類することができる。最初のカテゴリーでは、ＧＣＡの初期診断は治療開始後６週間以内に行われる。診断は、Ｗｅｓｔｅｒｇｒｅｎの赤血球沈降速度（ＥＳＲ）によって行うことができ、ＥＳＲは＞３０ｍｍ／時、または血清Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルは≧１ｍｇ／ｄＬである。他の症状には、ＧＣＡの頭蓋症状（新規発症の局所性頭痛、頭皮または側頭動脈の圧痛、虚血に関連する視力喪失、またはそうでなければ咀嚼の際の説明されていない口もしくは顎の痛み、顎の不規則運動もしくは四肢の不規則運動、炎症性の朝のこわばりに関連する肩および／もしくは腰帯の痛みとして定義されるＰＭＲの症状）が含まれうる。より積極的な診断は、ＴＡＢまたは超音波によって実施され得る。さらに、大動脈または他の大血管のＭＲＩ、ＣＴ／ＣＴＡ、またはＰＥＴ－ＣＴなどの血管造影または断面撮像研究による大血管性血管炎の証拠が注目される。再発群は、治療開始から６週間（＞６週間）より長い時点でのＧＣＡの診断によって特徴付けられる。患者は、臨床的期待（難治性非寛解）に従って疾患の診断を受けたため、寛解を有しないとして特徴付けられ得る。再発カテゴリー患者のサブセットは、治療開始時にＧＣＡの症状を経験するか、または全く呈し得ない（最初の１時間でＣＲＰ＜１．０またはＥＳＲ＜２０ｍｍのＧＣＡ症状（複数可）の解消）。
【0065】
一実施形態では、本発明による方法は、例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体（例えば、マブリリムマブ）、または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体（例えば、ナミルマブ、オチリマブ、ギムシルマブ、レンジルマブもしくはＴＪＭ－２）などの治療有効量のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を投与することによって、新規発症ＧＣＡを有する対象を治療することを含む。一実施形態では、本発明による方法は、例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体（例えば、マブリリムマブ）、または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体（例えば、ナミルマブ、オチリマブ、ギムシルマブ、レンジルマブもしくはＴＪＭ－２）などの治療有効量のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を投与することによって、再発ＧＣＡを有する対象を治療することを含む。一実施形態では、本発明による方法は、例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体（例えば、マブリリムマブ）、または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体（例えば、ナミルマブ、オチリマブ、ギムシルマブ、レンジルマブもしくはＴＪＭ－２）などの治療有効量のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を投与することによって、難治性ＧＣＡを有する対象を治療することを含む。一実施形態では、本発明による方法は、対象を、有効用量のマブリリムマブで、対照と比較して、ＧＣＡの一つまたは複数の兆候および／または症状を改善、安定化、または低減させるのに十分な治療期間、投与間隔で治療することを含む。「治療する」または「治療」という用語は、本明細書で使用される際には、疾患もしくは障害に関連する一つもしくは複数の兆候および／もしくは症状の寛解、疾患もしくは障害の一つもしくは複数の兆候および／もしくは症状の開始または進行の予防もしくは遅延、ならびに／または疾患もしくは障害の一つもしくは複数の兆候および／もしくは症状の重症度もしくは頻度の低減を指す。
【0066】
特定の実施形態では、治療有効量のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）を投与される対象は、メトトレキサートまたはコルチコステロイド、およびその組み合わせ、コルチコステロイド、およびその組み合わせなどの免疫調節薬を含む、他の薬剤と併用して治療されてもよく、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）での治療後にかかる併用薬の一つまたは複数から場合により離脱する。一部の実施形態では、対象は、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬療法（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体療法または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体療法）が開始された後に、コルチコステロイドから徐々に離脱する。一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。別の実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。
【0067】
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬治療（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα治療または抗ＧＭ－ＣＳＦ治療）は、経口で（例えば、ナノボディ）、注射による（例えば、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内もしくは筋肉内）、吸入による、膀胱内経路による（膀胱内への点滴注入）、または局所的（例えば、眼内、鼻腔内、直腸、創傷内もしくは皮膚）に投与され得る。治療は、パルス注入によって、特に阻害剤の用量を減らしながら投与され得る。投与経路は、治療の物理化学的特徴によって、疾患の特別な考慮事項によって、または有効性を最適化するか、もしくは副作用を最小化するための要件によって決定することができる。一部の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）の皮下注射は、上腕、大腿部の前面、腹部の下部分、上背部または殿部の上部範囲で施され得る。一部の実施形態では、注射部位が交替される。
【0068】
特定の実施形態では、治療は、ＧＣＡに付随する症状の低減または排除をもたらす。一部の実施形態では、治療は、動脈炎症を低減し、および／またはＧＣＡ病変に関連する遺伝子の発現を低減する。したがって、特定の実施形態では、治療は、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ２、ＩＬ－６、ＣＤ８３、ＰＵ．１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＣＤ３Ｅ、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、またはそれらの組み合わせのうちの一つまたは複数のタンパク質および／またはＲＮＡ発現の減少をもたらす。一部の実施形態では、治療は、浸潤マクロファージの低減または除去をもたらす。別の実施形態では、治療は、血管外膜におけるＴ細胞を低減する。一実施形態では、治療は、側頭動脈の栄養血管におけるＧＭ－ＣＳＦＲα発現の低減をもたらす。一部の実施形態では、炎症性浸潤の密度は、抑えられ、および／または血管壁リモデリング（例えば、内膜過形成、管腔狭窄および組織虚血）は、退縮、改善、安定化または低減される。一実施形態では、治療は、動脈壁におけるＧＭ－ＣＳＦまたはＩＮＦ－γについて陽性の細胞の低減をもたらす。他の実施形態では、治療は、インターフェロンシグナル伝達、ＩＬ－６シグナル伝達、またはＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する一つまたは複数の遺伝子の、遺伝子発現レベルを標準に戻すか、または遺伝子発現レベル（すなわち、ＧＣＡを有する対象とＧＣＡを有さない対象との間の発現レベル）を改善する。インターフェロンシグナル伝達に関連する遺伝子には、限定されるものではないが、ＩＮＦ－γ、ＩＮＦ－αＲ１、ＩＮＦ－γＲ１、ＩＮＦ－γＲ２、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＰＲＫＣＤ、Ｂ２Ｍ、ＩＦＮＡＲ１、ＣＩＩＴＡ、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ１１、ＩＲＦ１、ＩＦＲ５、ＩＲＦ８、ＧＢＰ１、ＧＢＰ５、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＦＣγＲ１Ａ／Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ１、ＴＹＫ２、ＣＤ４４、ＩＰ６Ｋ２、ＤＤＸ５８およびＰＴＰＮ６が含まれる。ＩＬ－６シグナル伝達に関連する遺伝子には、ＰＴＰＮ１１、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ１、ＩＬ－１１ＲＡ、およびＩＬ－６が含まれるが、これらに限定されない。ＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達に関連する遺伝子としては、ＩＬ－２ＲＢ、ＩＬ－２ＲＧ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＹＫ、ＰＴＰＮ１１、ＨＣＫ、ＦＹＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＢＬＮＫ、およびＰＴＰＮ６が挙げられるが、これらに限定されない。
【0069】
投与量
ＧＣＡを治療するためのＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）の治療有効用量は、様々な投与量で生じ得る。一部の実施形態では、治療有効用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、もしくは５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ以上である。
ＧＣＡを治療するためのＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）の治療有効用量は、様々な投与量で生じ得る。一部の実施形態では、治療有効用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、もしくは５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【0070】
一部の実施形態では、治療有効用量は、およそ０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．２～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．４～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．６～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．７～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．８～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ０．９～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ１～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ２～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ３～１０ｍｇ／ｋｇ、およそ５～１０ｍｇ／ｋｇ、またはその間の任意の範囲である。一部の実施形態では、およそ０．３～５ｍｇ／ｋｇ、またはおよそ０．３～４ｍｇ／ｋｇ、またはおよそ０．３～３ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、治療有効用量は、約０．５～２．５ｍｇ／ｋｇである。
【0071】
一部の実施形態では、投与は、初回ボーラスまたは負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。一部の実施形態では、初回ボーラスまたは負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。一部の実施形態では、初回ボーラスまたは負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍多い投与量である。一部の実施形態では、初回ボーラスまたは負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量である。
【0072】
一部の実施形態では、固定用量は、初回用量および／または維持用量として使用される。適切な固定用量は、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇまたは約４００ｍｇ以上であり得る。特定の実施形態では、開始用量および／または維持用量として使用される固定用量は、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇである。一部の実施形態では、適切な固定用量範囲は、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～４００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２５０～４００ｍｇ、３００～３５０ｍｇ、３２０～４００ｍｇ、または３５０～４００ｍｇである。一部の実施形態では、適切な固定用量は、１５０ｍｇである。一部の実施形態では、適切な固定用量は、単一の注射器において提供される。適切な固定用量は、単回注射で、または複数回注射によって（例えば、皮下又は静脈内）投与され得る。
【0073】
一部の実施形態では、有効用量のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）を用いた治療は、コルチコステロイド治療を伴う。患者は、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬療法（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体療法または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体療法）での治療前にコルチコステロイドの投与を受けている場合がある。併用ステロイド用量は、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約７０ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１１０ｍｇ、または約１２０ｍｇ、または約１２５ｍｇのプレドニゾンを含み得る。一部の実施形態では、併用用量は、２５ｍｇ、または３０ｍｇ、または４０ｍｇ、または５０ｍｇ、または６０ｍｇ、または７０ｍｇ、または８０ｍｇ、または１００ｍｇ、または１１０ｍｇ、または１２０ｍｇ、または１２５ｍｇのプレドニゾンである。
【0074】
投与間隔
ＧＣＡの治療におけるＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）の投与間隔は、様々な期間で行われ得る。本発明の一部の実施形態では、投与間隔は毎日である。一部の実施形態では、投与間隔は、隔日である。一部の実施形態では、投与間隔は、１週間に複数回である。一部の実施形態では、投与間隔は、週１回である。一部の実施形態では、投与間隔は、２週間に１回である。一部の実施形態では、投与間隔は、３週間に１回である。一部の実施形態では、投与間隔は、４週間に１回である。一部の実施形態では、投与間隔は、５週間に１回である。
ＧＣＡの治療におけるＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）の投与間隔は、様々な期間で行われ得る。本発明の一部の実施形態では、投与間隔は毎日である。一部の実施形態では、投与間隔は、隔日である。一部の実施形態では、投与間隔は、１週間に複数回である。一部の実施形態では、投与間隔は、週１回である。一部の実施形態では、投与間隔は、２週間に１回である。一部の実施形態では、投与間隔は、３週間に１回である。一部の実施形態では、投与間隔は、４週間に１回である。一部の実施形態では、投与間隔は、５週間に１回である。
【0075】
治療期間
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）を用いたＧＣＡの治療期間は、期間が変動し得る。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも１ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも２ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも３ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも６ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも９ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも１年である。一部の実施形態では、治療期間は、約２０週間である。一部の実施形態では、治療期間は、約２１週間、または約２２週間、または約２３週間、または約２４週間、または約２５週間、または約２６週間、または約２７週間、約２８週間、または約２９週間、または約３０週間、または約３１週間、または約３２週間、または約３３週間、または約３４週間、または約３５週間、または約３６週間、または約３７週間、または約３８週間、または約３９週間、または約４０週間、または約４１週間、または約４２週間、または約４３週間、または約４４週間、または約４５週間、または約４６週間、または約４７週間、または約４８週間、または約４９週間、または約５０週間、または約５１週間、または約５２週間である。一部の実施形態では、治療期間は、約２６週間である。一実施形態では、治療期間は、２６週間である。一実施形態では、治療期間は、５２週間である。一部の実施形態では、治療期間は、２１週間、または２２週間、または２３週間、または２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、または３０週間、または３１週間、または３２週間、または３３週間、または３４週間、または３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、または４１週間、または４２週間、または４３週間、または４４週間、または４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間、または５１週間、または５２週間である。一実施形態では、治療期間は、２６週間である。一実施形態では、治療期間は、５２週間である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも２年である。一部の実施形態では、治療期間は、対象の生涯を通じて継続する。
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）を用いたＧＣＡの治療期間は、期間が変動し得る。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも１ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも２ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも３ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも６ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも９ヶ月である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも１年である。一部の実施形態では、治療期間は、約２０週間である。一部の実施形態では、治療期間は、約２１週間、または約２２週間、または約２３週間、または約２４週間、または約２５週間、または約２６週間、または約２７週間、約２８週間、または約２９週間、または約３０週間、または約３１週間、または約３２週間、または約３３週間、または約３４週間、または約３５週間、または約３６週間、または約３７週間、または約３８週間、または約３９週間、または約４０週間、または約４１週間、または約４２週間、または約４３週間、または約４４週間、または約４５週間、または約４６週間、または約４７週間、または約４８週間、または約４９週間、または約５０週間、または約５１週間、または約５２週間である。一部の実施形態では、治療期間は、約２６週間である。一実施形態では、治療期間は、２６週間である。一実施形態では、治療期間は、５２週間である。一部の実施形態では、治療期間は、２１週間、または２２週間、または２３週間、または２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、または３０週間、または３１週間、または３２週間、または３３週間、または３４週間、または３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、または４１週間、または４２週間、または４３週間、または４４週間、または４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間、または５１週間、または５２週間である。一実施形態では、治療期間は、２６週間である。一実施形態では、治療期間は、５２週間である。一部の実施形態では、治療期間は、少なくとも２年である。一部の実施形態では、治療期間は、対象の生涯を通じて継続する。
【0076】
薬物動態および薬力学
アトピー性皮膚炎を有する対象の血清中の抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体濃度－時間プロファイルの評価は、全身の血清中抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体濃度－時間プロファイルを測定することによって直接評価することができる。典型的には、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の薬物動態及び薬力学のプロファイルは、治療された対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Ｃｍａｘ 最大濃度
ｔｍａｘ 最大濃度までの時間
ＡＵＣ０－ｔ 時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ）であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
ＡＵＣ０－∞ 以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ：
式中、Ｃｔは最終測定可能濃度であり、λＺは見かけの終末相の消失速度定数である。
λＺ 見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλＺ は、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ１／２ 見かけの終末相の消失半減期（可能な場合）であり、ここで
ｔ１／２＝自然対数（ｌｎ）（２）／λＺ
ＣＬ クリアランス
Ｖｄ 分布の体積（ＩＶ用量投与のみ）
Ｖｄ／Ｆ 見かけの分布の体積（ＳＣ用量投与のみ）
アトピー性皮膚炎を有する対象の血清中の抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体濃度－時間プロファイルの評価は、全身の血清中抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体濃度－時間プロファイルを測定することによって直接評価することができる。典型的には、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の薬物動態及び薬力学のプロファイルは、治療された対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Ｃｍａｘ 最大濃度
ｔｍａｘ 最大濃度までの時間
ＡＵＣ０－ｔ 時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ）であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
ＡＵＣ０－∞ 以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ：
【数1】
λＺ 見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλＺ は、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ１／２ 見かけの終末相の消失半減期（可能な場合）であり、ここで
ｔ１／２＝自然対数（ｌｎ）（２）／λＺ
ＣＬ クリアランス
Ｖｄ 分布の体積（ＩＶ用量投与のみ）
Ｖｄ／Ｆ 見かけの分布の体積（ＳＣ用量投与のみ）
【0077】
通常、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の投与の開始に対する実際の血液試料の採集時間が、ＰＫ解析に使用される。例えば、血液試料は、通常、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の投与前１５または３０分以内に回収され（投与前ベースラインもしくは時間０）および投与後１、４、８もしくは１２時間または１日（２４時間）、２、３、４、５、６、７、１０、１４、１７、２１、２４、２８、３１、３８、４５、５２、６０、７０もしくは９０日以内に回収される。
【0078】
様々な方法を使用して、血清中抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体濃度を測定することができる。非限定的な例として、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法が使用される。
【0079】
薬物動態パラメータは、治療中の任意の段階で、例えば、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、またはそれ以降に評価されうる。一部の実施形態では、薬物動態パラメータは、治療中の１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、４ヶ月目、５ヶ月目、６ヶ月目、７ヶ月目、８ヶ月目、９ヶ月目、１０ヶ月目、１１ヶ月目、１２ヶ月目、１３ヶ月目、１４ヶ月目、１５ヶ月目、１６ヶ月目、１７ヶ月目、１８ヶ月目、１９ヶ月目、２０ヶ月目、２１ヶ月目、２２ヶ月目、２３ヶ月目、２４ヶ月目、またはそれ以降に評価されてもよい。
【0080】
副作用
マブリリムマブ（ＣＡＭ－３００１）は、長期安全性試験を実施した関節リウマチ（ＲＡ）に関する第ＩＩ相臨床試験を完了し、これらは、２０１２年１０月１０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７００７４号（国際公開第２０１３／０５３７６７号）、およびＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６０９０２（国際公開第２０１５１７７０９７号）で報告されており、両方が、参照により本明細書に組み込まれる。両方の場合で、薬剤は、忍容性良好であった。
マブリリムマブ（ＣＡＭ－３００１）は、長期安全性試験を実施した関節リウマチ（ＲＡ）に関する第ＩＩ相臨床試験を完了し、これらは、２０１２年１０月１０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７００７４号（国際公開第２０１３／０５３７６７号）、およびＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６０９０２（国際公開第２０１５１７７０９７号）で報告されており、両方が、参照により本明細書に組み込まれる。両方の場合で、薬剤は、忍容性良好であった。
【0081】
一部の実施形態では、最大１５０ｍｇの用量で、最大約１５０週間の期間のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体）の投与は、対象において重篤な副作用を生じない。一部の実施形態では、最大１５０ｍｇの用量で、最大約５２週間のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体）の投与は、重篤な感染症、または重篤な感染症を生じない。一部の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体）の投与は、逆の肺機能または血液機能をもたらさない。臨床試験のデータによると、同様のパーセンテージの肺ＡＥが、有効な群とプラセボ群で生じた。肺胞蛋白症（ＰＡＰ）またはＰＡＰを示唆する症例はなかった。二つの肺炎症例が報告された：（ｉ）プラセボ群では、胸水を伴った非重篤な感染を呈し、（ｉｉ）３０ｍｇ用量群では、重篤な感染を呈した。その他に重篤な感染症はなかった。胆石症に起因してＡＬＴ＞３×ＵＬＮおよびビリルビン＞２×ＵＬＮであるが、他の臨床的に意義のある臨床検査異常のない、一つの症例が存在した。アナフィラキシー反応は報告されなかった。中止につながる二つの過敏症ＡＥ（３０ｍｇでの薬剤過敏症および１５０ｍｇでの血管浮腫）が観察された。
【0082】
ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬
任意のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を使用して、本発明を実施することができる。ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬は、ＧＭ－ＣＳＦ受容体アルファまたはＧＭ－ＣＳＦ受容体ベータとの相互作用からＧＭ－ＣＳＦを遮断することによって、またはこれらのタンパク質のヘテロ二量体の形成を遮断することによって機能し得、そのためＧＭ－ＣＳＦ結合および／またはシグナル伝達を遮断し、それによってサイトカインの産生ならびに／または単球およびマクロファージの活性化を低減する。したがって、本発明によるＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬は、ＧＭ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦＲ受容体（すなわち、ＧＭ－ＣＳＦＲαもしくはＧＭ－ＣＳＦＲβ）のうちの一つまたは複数のいずれかの結合剤（例えば、抗体もしくは化合物）、あるいはＧＭ－ＣＳＦ生物活性に影響を及ぼす様式でこれらの相互作用と干渉することができる薬剤であってもよい。本明細書では、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬への言及は、ＧＭ－ＣＳＦまたはその受容体の一つに対する拮抗薬のいずれかを意味するとすることができる。
任意のＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬を使用して、本発明を実施することができる。ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬は、ＧＭ－ＣＳＦ受容体アルファまたはＧＭ－ＣＳＦ受容体ベータとの相互作用からＧＭ－ＣＳＦを遮断することによって、またはこれらのタンパク質のヘテロ二量体の形成を遮断することによって機能し得、そのためＧＭ－ＣＳＦ結合および／またはシグナル伝達を遮断し、それによってサイトカインの産生ならびに／または単球およびマクロファージの活性化を低減する。したがって、本発明によるＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬は、ＧＭ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦＲ受容体（すなわち、ＧＭ－ＣＳＦＲαもしくはＧＭ－ＣＳＦＲβ）のうちの一つまたは複数のいずれかの結合剤（例えば、抗体もしくは化合物）、あるいはＧＭ－ＣＳＦ生物活性に影響を及ぼす様式でこれらの相互作用と干渉することができる薬剤であってもよい。本明細書では、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬への言及は、ＧＭ－ＣＳＦまたはその受容体の一つに対する拮抗薬のいずれかを意味するとすることができる。
【0083】
抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体
一部の実施形態では、本発明により提供される本発明の組成物および方法を使用して、必要とする対象に抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体またはそのフラグメントが送達される。これらの方法で投与される抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、ＩｇＧサブクラス抗体であってもよく、一部の実施形態では、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４サブクラス抗体であってもよい。抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。本発明の特定の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、ナミルマブである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、オチリマブである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、ギムシルマブである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、レンジルマブである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、ＴＪＭ－２である。
一部の実施形態では、本発明により提供される本発明の組成物および方法を使用して、必要とする対象に抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体またはそのフラグメントが送達される。これらの方法で投与される抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、ＩｇＧサブクラス抗体であってもよく、一部の実施形態では、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４サブクラス抗体であってもよい。抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。本発明の特定の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、ナミルマブである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、オチリマブである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、ギムシルマブである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、レンジルマブである。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体は、ＴＪＭ－２である。
【0084】
抗ＧＭ－ＣＳＦ受容体アルファ（ＧＭ－ＣＳＦＲα）抗体
一部の実施形態では、本発明により提供される発明の組成物および方法を使用して、必要とする対象に抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が送達される。本発明の特定の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、マブリリムマブである。マブリリムマブの単離および特徴は、国際公開第２００７／１１０６３１号および国際公開第２０１３／０５３７６７号に記載されており、両方が、参照によりその全体が完全に組み込まれる。マブリリムマブは、ＧＭ－ＣＳＦＲにより仲介されるシグナル伝達、すなわちＧＭ－ＣＳＦ活性化細胞シグナル伝達を特異的に阻害するヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。特定の実施形態において、抗体は、二つの軽鎖および二つの重鎖からなる。重鎖可変ドメイン（ＶＨ）は、配列番号１において同定されるアミンの酸配列を含む。軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、配列番号２において同定されるアミンの酸配列を含む。重鎖および軽鎖はそれぞれ、相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク領域を以下の配置で含む：
ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４
一部の実施形態では、本発明により提供される発明の組成物および方法を使用して、必要とする対象に抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が送達される。本発明の特定の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、マブリリムマブである。マブリリムマブの単離および特徴は、国際公開第２００７／１１０６３１号および国際公開第２０１３／０５３７６７号に記載されており、両方が、参照によりその全体が完全に組み込まれる。マブリリムマブは、ＧＭ－ＣＳＦＲにより仲介されるシグナル伝達、すなわちＧＭ－ＣＳＦ活性化細胞シグナル伝達を特異的に阻害するヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。特定の実施形態において、抗体は、二つの軽鎖および二つの重鎖からなる。重鎖可変ドメイン（ＶＨ）は、配列番号１において同定されるアミンの酸配列を含む。軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、配列番号２において同定されるアミンの酸配列を含む。重鎖および軽鎖はそれぞれ、相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク領域を以下の配置で含む：
ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４
【0085】
マブリリムマブ抗体の重鎖は、それぞれ、配列番号３、４および５におけるアミノ酸配列により同定されるＣＤＲ：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３を含む。軽鎖は、それぞれ、配列番号６、７および８におけるアミノ酸配列により同定されるＣＤＲ：ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含む。
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＶＳＧＹＴＬＴＥＬＳＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭ
ＧＧＦＤＰＥＥＮＥＩＶＹＡＱＲＦＱＧＲＶＴＭＴＥＤＴＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＩＶＧＳＦＳＰＬＴＬＧＬＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号１）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＶＳＧＡＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＧＳＮＩＧＡＰＹＤＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＨＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＴＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＶＥＡＧＬＳＧＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号２）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα重鎖可変領域ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）アミノ酸配列
ＥＬＳＩＨ（配列番号３）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα重鎖可変領域ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）アミノ酸配列
ＧＦＤＰＥＥＮＥＩＶＹＡＱＲＦＱＧ（配列番号４）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα重鎖可変領域ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列
ＶＧＳＦＳＰＬＴＬＧＬ（配列番号５）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα軽鎖可変領域ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）アミノ酸配列
ＴＧＳＧＳＮＩＧＡＰＹＤＶＳ（配列番号６）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα軽鎖可変領域ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）アミノ酸配列
ＨＮＮＫＲＰＳ（配列番号７）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα軽鎖可変領域ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列
ＡＴＶＥＡＧＬＳＧＳＶ（配列番号８）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＶＳＧＹＴＬＴＥＬＳＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭ
ＧＧＦＤＰＥＥＮＥＩＶＹＡＱＲＦＱＧＲＶＴＭＴＥＤＴＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＩＶＧＳＦＳＰＬＴＬＧＬＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号１）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＶＳＧＡＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＧＳＮＩＧＡＰＹＤＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＨＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＴＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＶＥＡＧＬＳＧＳＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号２）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα重鎖可変領域ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）アミノ酸配列
ＥＬＳＩＨ（配列番号３）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα重鎖可変領域ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）アミノ酸配列
ＧＦＤＰＥＥＮＥＩＶＹＡＱＲＦＱＧ（配列番号４）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα重鎖可変領域ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列
ＶＧＳＦＳＰＬＴＬＧＬ（配列番号５）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα軽鎖可変領域ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）アミノ酸配列
ＴＧＳＧＳＮＩＧＡＰＹＤＶＳ（配列番号６）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα軽鎖可変領域ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）アミノ酸配列
ＨＮＮＫＲＰＳ（配列番号７）
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα軽鎖可変領域ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列
ＡＴＶＥＡＧＬＳＧＳＶ（配列番号８）
【0086】
一部の実施形態では、ＧＣＡ治療のための抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、全体が参照により組み込まれる、出願国際公開第２００７／１１０６３号および国際公開第２０１３０５３７６７号に開示されるＧＭ－ＣＳＦα結合メンバーから選択される、マブリリムマブのバリアントである。
【0087】
一部の実施形態では、ＧＣＡ治療のための抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８のうちの一つまたは複数と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の同一性を有するＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【0088】
一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、配列番号２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、配列番号１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。本発明の一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、配列番号２と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を有し、および配列番号１と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列を有する。本発明の一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。本発明の一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３領域に融合されたＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジ、およびＣＨ２領域を含む。本発明の一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４重鎖定常領域であるか、またはこれらに由来する。本発明の一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパー軽鎖定常領域であるか、またはこれらに由来する。
【0089】
一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα阻害剤は、マブリリムマブ抗体のフラグメントである。一部の実施形態では、阻害剤は、配列番号３、４、５、６、７、または８のＣＤＲ配列のうちの少なくともいずれか一つを含む一本鎖可変フラグメント（ＳｃＦｖ）を含む。一部の実施形態では、阻害剤は、配列番号３、４、５、６、７、または８のＣＤＲ配列のうちの少なくともいずれか一つを含む融合分子である。一部の実施形態では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα阻害剤配列は、配列番号３、４、５、６、７、または８のＣＤＲ配列のうちの少なくとも一つを含む二重特異性抗体である。
【0090】
医薬組成物
一態様では、本発明は、ＳＣ投与を意図する液体生成物である、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、２℃～８℃（３６℃～４６°Ｆ）で保存される。一実施形態では、薬剤は、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、７０ｍＭ塩化ナトリウム、４％（重量／体積［ｗ／ｖ］）トレハロース二水和物、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ５．８中１５０ｍｇ／ｍＬで製剤化される。一部の実施形態では、医薬品は、１．０ｍＬの公称充填体積で、テフロン（登録商標）面エラストマーストッパーで栓をされ、針ガード、プランジャーロッドおよび拡張フィンガーフランジを備えた予め充填されたシリンジにおいて、無菌の液体として供給される。各シリンジは、１５０ｍｇ（名目上）の有効治験薬を含有する。
一態様では、本発明は、ＳＣ投与を意図する液体生成物である、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、２℃～８℃（３６℃～４６°Ｆ）で保存される。一実施形態では、薬剤は、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、７０ｍＭ塩化ナトリウム、４％（重量／体積［ｗ／ｖ］）トレハロース二水和物、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ５．８中１５０ｍｇ／ｍＬで製剤化される。一部の実施形態では、医薬品は、１．０ｍＬの公称充填体積で、テフロン（登録商標）面エラストマーストッパーで栓をされ、針ガード、プランジャーロッドおよび拡張フィンガーフランジを備えた予め充填されたシリンジにおいて、無菌の液体として供給される。各シリンジは、１５０ｍｇ（名目上）の有効治験薬を含有する。
【実施例】
【0091】
本発明の特定の方法を、特定の実施形態に従って具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本発明の方法を説明する役割を果たすに過ぎず、それを制限することを意図するものではない。
【0092】
実施例１：抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体による巨細胞性動脈炎の治療
この実施例の試験を、ＧＣＡを有する対象を治療する際の抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の有効性を評価するために設計する。
この実施例の試験を、ＧＣＡを有する対象を治療する際の抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の有効性を評価するために設計する。
【0093】
試験設計
この例示的な無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験設計では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体（マブリリムマブ）を、マブリリムマブの有効性および安全性を評価するために、ＧＣＡ（早期発症および再発／難治性）と臨床的に診断された対象に２６週間ステロイドテーパと併用する。試験設計を、図２に例示する。試験は、スクリーニング期間（最大６週間）、対象が盲検化マブリリムマブまたはプラセボを受ける二重盲検プラセボ対照期間、最後の対象が２６週間の時点に到達するまでの２６週間のコルチコステロイドのテーパ投与からなり、２６週間の時点の結果が分析され、さらに２６週間の期間の非盲検延長（ＯＬＥ）からなる。
この例示的な無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験設計では、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体（マブリリムマブ）を、マブリリムマブの有効性および安全性を評価するために、ＧＣＡ（早期発症および再発／難治性）と臨床的に診断された対象に２６週間ステロイドテーパと併用する。試験設計を、図２に例示する。試験は、スクリーニング期間（最大６週間）、対象が盲検化マブリリムマブまたはプラセボを受ける二重盲検プラセボ対照期間、最後の対象が２６週間の時点に到達するまでの２６週間のコルチコステロイドのテーパ投与からなり、２６週間の時点の結果が分析され、さらに２６週間の期間の非盲検延長（ＯＬＥ）からなる。
【0094】
試験の探索的目的は、（同意対象における）生検で血管壁炎症の低減を評価すること、またはベースラインと比較して２６週目で画像化すること、および血液薬力学（ＰＤ）バイオマーカーと臨床応答の評価との間の関連を評価することを含む。超音波検査を、１２週目および２６週目、ならびに６か月毎に行う。
【0095】
対象は、本試験に組み入れる前にステロイド（プレドニゾンまたは同等物）の投与を受けることは許可される。対象は、ＧＣＡについての現在の標準治療（ＳｏＣ）の実践に沿って併用薬を受ける。かかる薬剤には、試験期間中、３か月毎の、低用量アスピリン（ＳｏＣ当たり許容される用量）、パントプラゾール（４０ｍｇ／日）、カルシウム（１０００ｍｇ／日）、コレカルシフェロール（８００Ｕ／日）、および静脈内（ＩＶ）イバンドロネート３ｍｇを含む。
対象がＧＣＡのフレアを経験しない限り、対象は、皮下（ＳＣ）マブリリムマブまたはプラセボ、ならびに最大２６週間にわたって漸減する経口プレドニゾンの併用投与を受ける。フレア時、対象は、盲検療法のままであり、ステロイドの用量を増加するか、または場合により、フレア時、対象は、治験薬を中止し、ＳｏＣを投与し、対象を、治験の残りの期間にわたって追跡する。
対象がＧＣＡのフレアを経験しない限り、対象は、皮下（ＳＣ）マブリリムマブまたはプラセボ、ならびに最大２６週間にわたって漸減する経口プレドニゾンの併用投与を受ける。フレア時、対象は、盲検療法のままであり、ステロイドの用量を増加するか、または場合により、フレア時、対象は、治験薬を中止し、ＳｏＣを投与し、対象を、治験の残りの期間にわたって追跡する。
【0096】
対象は、少なくとも２６週間、マブリリムマブまたはプラセボの投与を受ける（対象が治療を早期に中止する場合を除く）。すべての対象には、さらに６カ月間、非盲検のマブリリムマブ延長試験を提供する。
【0097】
安全対策は、有害事象および臨床検査分析（化学、血液学、尿検査、肝臓プロファイル、脂質パネル、ヘモグロビンＡ１ｃ［ＨｂＡ１ｃ］、および抗薬剤抗体を含む）、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）、および身体検査所見を含む。
【0098】
薬物製剤
マブリリムマブ
マブリリムマブは、ＳＣ投与を目的とした液体製剤である。これは、２℃～８℃（３６℃～４６°Ｆ）で保存しなければならない。マブリリムマブを、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、７０ｍＭ塩化ナトリウム、４％トレハロース二水和物、０．０５％（重量／体積［ｗ／ｖ］）ポリソルベート８０、ｐＨ５．８中１５０ｍｇ／ｍＬで製剤化する。治験薬は、１．０ｍＬの公称充填体積で、テフロン（登録商標）面エラストマーストッパーで栓をし、針ガード、プランジャーロッドおよび拡張フィンガーフランジを備えた予め充填したシリンジにおいて、無菌の液体として供給する。各シリンジは、１５０ｍｇ（名目上）の有効治験薬を含有する。
マブリリムマブ
マブリリムマブは、ＳＣ投与を目的とした液体製剤である。これは、２℃～８℃（３６℃～４６°Ｆ）で保存しなければならない。マブリリムマブを、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、７０ｍＭ塩化ナトリウム、４％トレハロース二水和物、０．０５％（重量／体積［ｗ／ｖ］）ポリソルベート８０、ｐＨ５．８中１５０ｍｇ／ｍＬで製剤化する。治験薬は、１．０ｍＬの公称充填体積で、テフロン（登録商標）面エラストマーストッパーで栓をし、針ガード、プランジャーロッドおよび拡張フィンガーフランジを備えた予め充填したシリンジにおいて、無菌の液体として供給する。各シリンジは、１５０ｍｇ（名目上）の有効治験薬を含有する。
【0099】
プラセボ
マブリリムマブプラセボは、ＳＣ投与を目的とした液体製剤である。これは、２℃～８℃（３６℃～４６°Ｆ）で保存しなければならない。マブリリムマブプラセボを、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、７０ｍＭ塩化ナトリウム、４％トレハロース二水和物、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ５．８中で製剤化する。プラセボは、１．０ｍＬの公称充填体積で、テフロン（登録商標）面エラストマーストッパーで栓をし、針ガード、プランジャーロッドおよび拡張フィンガーフランジを備えた予め充填したシリンジにおいて、無菌の液体として供給する。
マブリリムマブプラセボは、ＳＣ投与を目的とした液体製剤である。これは、２℃～８℃（３６℃～４６°Ｆ）で保存しなければならない。マブリリムマブプラセボを、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、７０ｍＭ塩化ナトリウム、４％トレハロース二水和物、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ５．８中で製剤化する。プラセボは、１．０ｍＬの公称充填体積で、テフロン（登録商標）面エラストマーストッパーで栓をし、針ガード、プランジャーロッドおよび拡張フィンガーフランジを備えた予め充填したシリンジにおいて、無菌の液体として供給する。
【0100】
プレドニゾン
１ｍｇ、または２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは５０ｍｇのプレドニゾンＵＳＰのいずれかを含有する経口投与用のプレドニゾン錠ＵＳＰが、入手可能である。各錠剤は、次の非有効成分：ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、プレゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸（１ｍｇ、２．５ｍｇ、および５ｍｇのみ）を含有する。
１ｍｇ、または２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは５０ｍｇのプレドニゾンＵＳＰのいずれかを含有する経口投与用のプレドニゾン錠ＵＳＰが、入手可能である。各錠剤は、次の非有効成分：ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、プレゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸（１ｍｇ、２．５ｍｇ、および５ｍｇのみ）を含有する。
【0101】
試験治療
二重盲検期間中、対象に、プロトコルに特異的なコルチコステロイドのテーパに加えて、２週間ごとに、盲検マブリリムマブ１５０ｍｇまたはプラセボをＳＣ注射により投与する。
二重盲検期間中、対象に、プロトコルに特異的なコルチコステロイドのテーパに加えて、２週間ごとに、盲検マブリリムマブ１５０ｍｇまたはプラセボをＳＣ注射により投与する。
【0102】
経口プレドニゾンは、対象の過去のステロイド処置、疾患状態、および治験責任医師の裁量に応じて、０日目に２０ｍｇ／日から６０ｍｇ／日（含む）の用量で開始する。次に、表１に示す以下のテーパリングスケジュール（ＧＣＡフレアの不存在下）に従って、プレドニゾン用量をその後の２６週間にわたって減らし、対象は、０日目のプレドニゾン用量に応じて異なるポイントで減らし始める。
【0103】
処置期間は、各対象がいつ登録されるかに応じて異なり得、最初の登録対象は、後で登録する対象よりも長い期間、治療を受けている。すべての対象が２６週間の治療を完了し、２６週間の結果を分析する時まで、一部の対象（募集プロセスの早期に登録する対象）は、約２１か月間、盲検化マブリリムマブまたはプラセボの投与を受ける。２６週間の分析の結果に応じて、すべての対象に、さらに６か月間非盲検マブリリムマブを提供する。したがって、およその総処置期間は、最大２７か月となる。
【表1】
【0104】
対象の組み入れ基準
対象の年齢は５０～８５歳で、書面によるインフォームドコンセントを提供することができる。
対象の年齢は５０～８５歳で、書面によるインフォームドコンセントを提供することができる。
【0105】
新規発症ＧＣＡ患者サブセットを、試験開始である０日目の６週間以内に診断されたものを分類し、活性な疾患状態を、以下により特徴付ける：
（ａ）３０ｍｍ／時を超える赤血球沈降速度（ＥＳＲ）のＷｅｓｔｅｒｇｒｅｎ法、または血液ＣＲＰ≧レベル１ｍｇ／ｄＬ、これと共に、
（ｂ）以下のうちの少なくとも一つ、
ｉ） ＧＣＡの明確な頭蓋症状（新規発症の局所性頭痛、頭皮または側頭動脈の圧痛、虚血に関連する視力喪失、またはそうでなければ咀嚼時の原因不明の口または顎の痛み）
ｉｉ） 四肢の不規則運動などのＧＣＡの明確な頭蓋外症状
ｉｉｉ） 炎症性の朝のこわばりに関連する、肩帯および／または腰帯の疼痛として定義されるＰＭＲの症状；
（ｃ）および以下のうちの少なくとも一つ：
ｉ．ＴＡＢまたは超音波により明らかになるＧＣＡの特徴
ｉｉ．大動脈または他の大血管のＭＲＩ、ＣＴ／ＣＴＡまたはＰＥＴ－ＣＴなどの血管造影または断面撮像研究による大血管性血管炎の証拠。
（ａ）３０ｍｍ／時を超える赤血球沈降速度（ＥＳＲ）のＷｅｓｔｅｒｇｒｅｎ法、または血液ＣＲＰ≧レベル１ｍｇ／ｄＬ、これと共に、
（ｂ）以下のうちの少なくとも一つ、
ｉ） ＧＣＡの明確な頭蓋症状（新規発症の局所性頭痛、頭皮または側頭動脈の圧痛、虚血に関連する視力喪失、またはそうでなければ咀嚼時の原因不明の口または顎の痛み）
ｉｉ） 四肢の不規則運動などのＧＣＡの明確な頭蓋外症状
ｉｉｉ） 炎症性の朝のこわばりに関連する、肩帯および／または腰帯の疼痛として定義されるＰＭＲの症状；
（ｃ）および以下のうちの少なくとも一つ：
ｉ．ＴＡＢまたは超音波により明らかになるＧＣＡの特徴
ｉｉ．大動脈または他の大血管のＭＲＩ、ＣＴ／ＣＴＡまたはＰＥＴ－ＣＴなどの血管造影または断面撮像研究による大血管性血管炎の証拠。
【0106】
再発性ＧＣＡ患者サブセットは、試験開始である０日目の６週間より前に診断を受けたものとして分類され、以下により特徴付けられる
１．ａ） 臨床兆候および症状、Ｗｅｓｔｅｒｇｒｅｎ ＥＳＲ＞３０ｍｍ／時またはＣＲＰ＞１ｍｇ／ｄＬ；または
ｂ） 臨床的期待に従って疾患の診断を受けてから寛解なし（難治性非寛解）
２．０日目のＧＣＡの寛解（ＧＣＡ症状（複数可）の解消および最初の１時間でのＣＲＰ＜１．０またはＥＳＲ＜２０ｍｍ）により、対象が試験に安全に参加し、プロトコルで規定した開始用量（すなわち、≦６０ｍｇ／日）でのプレドニゾンテーパの開始を含むプロトコルで規定した手順に従うことができる。
３．スクリーニング時、活性ＧＣＡの処置のために、プレドニゾンを最大６０ｍｇ／日経口投与されているか、または投与することができる対象。
４．対象がメトトレキサートを使用している場合、０日目より６週間より前に開始した場合、最大２５ｍｇ／週の経口または非経口メトトレキサートが許可され、患者が寛解を達成した時点で使用を中止する意図をもって安定または減少するべきである。
５．対象は、治験責任医師の決定に応じて抗血小板療法を受ける意思がある。
６．対象は、治験責任医師の決定に応じて、コルチコステロイド誘発性骨減少症／骨粗しょう症の予防のための治療を受ける意思がある。
１．ａ） 臨床兆候および症状、Ｗｅｓｔｅｒｇｒｅｎ ＥＳＲ＞３０ｍｍ／時またはＣＲＰ＞１ｍｇ／ｄＬ；または
ｂ） 臨床的期待に従って疾患の診断を受けてから寛解なし（難治性非寛解）
２．０日目のＧＣＡの寛解（ＧＣＡ症状（複数可）の解消および最初の１時間でのＣＲＰ＜１．０またはＥＳＲ＜２０ｍｍ）により、対象が試験に安全に参加し、プロトコルで規定した開始用量（すなわち、≦６０ｍｇ／日）でのプレドニゾンテーパの開始を含むプロトコルで規定した手順に従うことができる。
３．スクリーニング時、活性ＧＣＡの処置のために、プレドニゾンを最大６０ｍｇ／日経口投与されているか、または投与することができる対象。
４．対象がメトトレキサートを使用している場合、０日目より６週間より前に開始した場合、最大２５ｍｇ／週の経口または非経口メトトレキサートが許可され、患者が寛解を達成した時点で使用を中止する意図をもって安定または減少するべきである。
５．対象は、治験責任医師の決定に応じて抗血小板療法を受ける意思がある。
６．対象は、治験責任医師の決定に応じて、コルチコステロイド誘発性骨減少症／骨粗しょう症の予防のための治療を受ける意思がある。
【0107】
女性対象は、月経の中止から少なくとも１２カ月後と定義（代替的な医学的原因がない）される閉経後であるか、または子宮全摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術もしくは卵管結紮術後の永続的な不妊であるか、あるいは対象が確認した精管を切除術した男性パートナーを有するか、あるいは妊娠しておらず、授乳しておらず、かつスクリーニング時から最終治験薬投与の１２週後まで有効な避妊法（すなわち、ホルモン避妊薬、ＩＵＤまたはコンドームとペッサリーもしくはペッサリーと殺精子剤もしくはコンドームと殺精子剤などの二重バリア法）を使用するように同意している。
【0108】
男性対象は、精管切除術を文書で記録しているか、二重バリア避妊法（コンドームとペッサリーもしくはペッサリーと殺精子剤もしくはコンドームとペッサリーなど）を使用することに同意するか、または０日目から安全性追跡来院まで、妊娠可能なパートナーとコンドームとホルモン避妊薬またはコンドームとＩＵＤを使用する必要しなければならない。男性は、０日目から安全性追跡調査来院まで精子の寄付を控えることに同意する。
【0109】
試験の評価
血液試料を、静脈穿刺またはカニューレ挿入により採取し、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の血清濃度を、検証済みの分析法を用いて決定する。すべての統計解析を、ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．４以上を使用して行う。すべての臨床試験データを、対象データリストに提示する。記述統計量には、対象数（ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、第１四分位数（Ｑ１）、中央値、第３四分位数（Ｑ３）、連続変数の最小および最大、ならびにカテゴリー変数および順序変数の頻度およびパーセンテージが含まれる。記述統計量（必要に応じて、算術平均、標準偏差、最小値、中央値、最大値、幾何平均、および幾何変動係数）を、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の血清中濃度及びＰＫパラメータについて列挙し、要約する。
血液試料を、静脈穿刺またはカニューレ挿入により採取し、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の血清濃度を、検証済みの分析法を用いて決定する。すべての統計解析を、ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．４以上を使用して行う。すべての臨床試験データを、対象データリストに提示する。記述統計量には、対象数（ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、第１四分位数（Ｑ１）、中央値、第３四分位数（Ｑ３）、連続変数の最小および最大、ならびにカテゴリー変数および順序変数の頻度およびパーセンテージが含まれる。記述統計量（必要に応じて、算術平均、標準偏差、最小値、中央値、最大値、幾何平均、および幾何変動係数）を、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の血清中濃度及びＰＫパラメータについて列挙し、要約する。
【0110】
抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の用量比例性を、用量群間で検討する。ＡＵＣ０－∞、ＡＵＣ０－ｔ、及びＣｍａｘ推定値は、必要に応じて、パワーモデルアプローチまたは分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを用いて用量比例性について検定する。
【0111】
試験中に以下の臨床応答評価も実施した。有効性測定を、以下によって実施した：
－ 臨床検査分析（例えば、ＣＲＰ、ＥＳＲ）
－ 例えば、１１点疼痛数値評価尺度（ＮＲＳ）、および慢性疾患療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ［疲労］）を含む、臨床ＧＣＡ評価
－ 超音波、ＭＲＩ、ＣＴ／ＣＴＡ、ＰＥＴ－ＣＴ、ＴＡＢ（適用可能なら）を含む、撮像研究（適用可能である）
－ クオリティオブライフ（ＱｏＬ）質問票（例えば、ＥＱ－５Ｄ、Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ［ＳＦ－３６］からすぐ）。
－ 臨床検査分析（例えば、ＣＲＰ、ＥＳＲ）
－ 例えば、１１点疼痛数値評価尺度（ＮＲＳ）、および慢性疾患療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ［疲労］）を含む、臨床ＧＣＡ評価
－ 超音波、ＭＲＩ、ＣＴ／ＣＴＡ、ＰＥＴ－ＣＴ、ＴＡＢ（適用可能なら）を含む、撮像研究（適用可能である）
－ クオリティオブライフ（ＱｏＬ）質問票（例えば、ＥＱ－５Ｄ、Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ［ＳＦ－３６］からすぐ）。
【0112】
試験の主要評価項目解析は、新規発症または再発／難治性ＧＣＡを有する対象における２６週間にわたる持続的な寛解維持のため、２６週間のステロイドテーパと組み合わせた、マブリリムマブとプラセボの有効性を評価することである。持続的寛解を、二重盲検処置の開始から２６週目以降までフレア（上で定義）の不在として定義する。主要評価項目は、２６週間の二重盲検基準期間（二重盲検治療の開始から２６週間以内の最初のフレア発生までの期間）内の寛解期間である。その期間中にフレアを経験しない対象は、２６週目の来院時に打ち切る。２６週間の二重盲検期間中にフレアを経験する前に脱落したか、または追跡不能となった対象は、最後の利用可能な来院時に打ち切る。２６週間の二重盲検期間中、寛解状態のままであり、フレアが生じ、フレアの発生前に追跡不能となった対象の数およびパーセンテージを、各処置群について要約する。寛解期間を、各処置群の生存関数を推定するためのカプラン・マイヤー法を用いて計算した２５百分位数、５０百分位数（中央値）、および７５百分位数によって要約する。百分位数についての９５％信頼区間（ＣＩ）も計算する。対数順位検定を使用して、寛解期間（生存寛解曲線の同等性を検定する）に関して、マブリリムマブとプラセボを比較する。２６週での寛解のカプラン・マイヤー推定値は、対応する９５％ＣＩと共に治療群別に提示する。処置効果の大きさを説明するために、プラセボと比較したマブリリムマブのハザード比、および対応する９５％ＣＩを、処置および無作為化層を共変量とするＣｏｘ比例ハザードモデルに基づいて計算する。持続的寛解の主要解析は、ｍＩＴＴ集団について行い、感受性解析としてＰＰ集団について繰り返す。
【0113】
副次的有効性評価項目として、二重盲検治療期間全体の寛解期間を、上述の方法と同じ方法を用いて解析する。二重盲検処置中にフレアを経験しない対象は、二重盲検治療期間の最終来院時に打ち切る。二重盲検期間中の任意の時点でフレアを経験する前に脱落したか、または追跡不能となった対象は、最後の利用可能な来院時に打ち切る。新規発症および再発性／難治性のＧＣＡを有する対象における、本試験の副次的目的は、以下の通りである。
－ 累積コルチコステロイド用量に対するマブリリムマブ対プラセボの効果を評価すること。
－ 健康に関連した生活の質（ＨＲＱｏＬ）に対するマブリリムマブ対プラセボの効果を評価すること。
－ マブリリムマブの安全性および忍容性を評価すること。
－ マブリリムマブの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
－ 病院不安および鬱尺度（ＨＡＤＳ）は、不安と鬱の状態を検出するために使用される一般的なリッカート尺度である。質問票の１４項目は、不安に関連する７項目及びうつ病に関連する７項目を含む。質問票の各項目を、０～２１の各パラメータの合計スコアを０～３の尺度で採点する。
－ 累積コルチコステロイド用量に対するマブリリムマブ対プラセボの効果を評価すること。
－ 健康に関連した生活の質（ＨＲＱｏＬ）に対するマブリリムマブ対プラセボの効果を評価すること。
－ マブリリムマブの安全性および忍容性を評価すること。
－ マブリリムマブの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
－ 病院不安および鬱尺度（ＨＡＤＳ）は、不安と鬱の状態を検出するために使用される一般的なリッカート尺度である。質問票の１４項目は、不安に関連する７項目及びうつ病に関連する７項目を含む。質問票の各項目を、０～２１の各パラメータの合計スコアを０～３の尺度で採点する。
【0114】
追加の副次的有効性評価項目には、治療群によって記述的に解析する以下の二項式評価項目が含まれる。処置群の比較は、無作為化した層に対するコクラン－マンテル－ヘンツェル検定対照を使用して行う。２６週目に正常なＥＳＲを有する対象のパーセンテージ
・ 無作為化処置終了時に正常なＥＳＲを有する対象のパーセンテージ
・ ２６週目に正常なＣＲＰを有する対象のパーセンテージ
・ 無作為化処置終了時に正常なＣＲＰを有する対象のパーセンテージ
以下の連続的な副次的有効性評価項目を、処置群によって記述的に解析する。解析項目には、必要に応じて、治療手段の差について両側９５％ ＣＩを含める。
・ ステロイド用量ゼロまでの時間
・ ２６週目および二重盲検処置期間終了時の累積ステロイド用量
・ 経時的な臨床ＧＣＡ評価（ＮＲＳおよびＦＡＣＩＴを含む）の変化
・ 経時的なクオリティオブライフの変化。
以下の探索的評価項目について、同じ方法を用いる：
・ ２６週目の生検（同意対象における）または撮像における血管壁炎症の低減
・ 無作為化処置終了時に正常なＥＳＲを有する対象のパーセンテージ
・ ２６週目に正常なＣＲＰを有する対象のパーセンテージ
・ 無作為化処置終了時に正常なＣＲＰを有する対象のパーセンテージ
以下の連続的な副次的有効性評価項目を、処置群によって記述的に解析する。解析項目には、必要に応じて、治療手段の差について両側９５％ ＣＩを含める。
・ ステロイド用量ゼロまでの時間
・ ２６週目および二重盲検処置期間終了時の累積ステロイド用量
・ 経時的な臨床ＧＣＡ評価（ＮＲＳおよびＦＡＣＩＴを含む）の変化
・ 経時的なクオリティオブライフの変化。
以下の探索的評価項目について、同じ方法を用いる：
・ ２６週目の生検（同意対象における）または撮像における血管壁炎症の低減
【0115】
試験中、全ての有害事象および重度の有害事象について、消失するまで追跡調査を行う。フレア／再発の疑いがある場合、治験責任医師は、開発業務受託機関（ＣＲＯ）が指定する医学専門家に相談して、診断精密検査の要素をレビューおよび調和させる必要がある。フレア／再発を、ＣＲＰが正常から１ｍｇ／ｄＬ以上にまで、および／またはＥＳＲが最初の１時間で２０ｍｍ未満から３０ｍｍ以上に、治験責任医師によって新たなＧＣＡ、悪化ＧＣＡ、または再発ＧＣＡとされる以下の兆候または症状のうちの少なくとも一つとして定義する：
頭蓋症状：
－ 頭皮または側頭動脈の新規または再発性の頭痛または疼痛または圧痛
－ 虚血性網膜症、視神経症、複視、一過性黒内障などの視覚兆候／症状
－ 舌、咬筋、または悪化する側頭動脈の兆候および症状の新規または再発性不規則運動
－ 治験責任医師の意見による、ＧＣＡに関連する一過性虚血性発作（ＴＩＡ）または脳卒中
頭蓋外症状：
－ 炎症性の朝のこわばりに関連する、肩帯および／または腰帯の疼痛として定義される古典的ＰＭＲ様症状
－ 末梢循環における（すなわち、四肢の一方における）新規または再発性の不規則運動
－ 大動脈もしくは他の大血管のＭＲＩ、ＣＴ／ＣＴＡ、またはＰＥＴ－ＣＴ、あるいは側頭動脈の超音波を介して検出した、新規または悪化している血管造影異常。
頭蓋症状：
－ 頭皮または側頭動脈の新規または再発性の頭痛または疼痛または圧痛
－ 虚血性網膜症、視神経症、複視、一過性黒内障などの視覚兆候／症状
－ 舌、咬筋、または悪化する側頭動脈の兆候および症状の新規または再発性不規則運動
－ 治験責任医師の意見による、ＧＣＡに関連する一過性虚血性発作（ＴＩＡ）または脳卒中
頭蓋外症状：
－ 炎症性の朝のこわばりに関連する、肩帯および／または腰帯の疼痛として定義される古典的ＰＭＲ様症状
－ 末梢循環における（すなわち、四肢の一方における）新規または再発性の不規則運動
－ 大動脈もしくは他の大血管のＭＲＩ、ＣＴ／ＣＴＡ、またはＰＥＴ－ＣＴ、あるいは側頭動脈の超音波を介して検出した、新規または悪化している血管造影異常。
【0116】
支持的所見には、１週間を超える３８℃を超える体温の持続する毎日の再発熱、慢性貧血、または原因不明の体重減少などのＧＣＡの悪化に関連する治験責任医師の意見における他の症状を含み得る。
【0117】
フレア／再発の治験責任医師の診断に関連する診断的精密検査（すなわち、主要評価項目）のすべての項目は、ＣＲＯが指定する医療専門家とレビューし、速やかに電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に入力するべきである。
【0118】
頭蓋症状または虚血に関連する視力喪失が存在する場合、または新規発症の大血管血管性血管炎（例えば鎖骨下動脈）の明らかな証拠がある場合に、フレア／再発を重度と定義する。ＰＭＲに起因するその他のすべての事象のフレア／再発では、血管またはその他の症状を、軽度とみなすべきである。
【0119】
フレアの症例を、治験責任医師の判断および標準治療（ＳｏＣ）に従って処置して、対象の最善の治療を確実にする。概して、対象は、割り当てられたマブリリムマブまたはプラセボの投与を継続すべきであり、また通常、最大６０ｍｇ／日である治験責任医師が決定した、増大した用量の同時投与プレドニゾンも受けるべきである。ＧＣＡフレアを処置するのに使用するすべての併用薬の用量を、ｅＣＲＦに入力しなければならない。フレア、特に重篤なフレアが、プレドニゾン６０ｍｇ／日よりも高い用量のコルチコステロイドを必要とする場合、治験責任医師の判断により、臨床的寛解に達するまで、ステロイド離脱療法を許容する（すなわち、プレドニゾン＞６０ｍｇ／日もしくは同等の用量、またはＩＶコルチコステロイド）。
【0120】
ＧＣＡにおける抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体の有効性および安全性を試験するための第ＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験
グローバル、多施設、第２相、無作為化、プラセボ対照、プルーフ・オブ・コンセプト試験を、ＧＣＡ対象における２６週間のコルチコステロイド（ＣＳ）テーパとの抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体（マブリリムマブ）の有効性および安全性を評価するよう設計した。ＧＣＡ（頭蓋／頭蓋外）、赤血球沈降速度＞３０ｍｍ／時間、もしくはＣ反応性タンパク質≧１ｍｇ／ｄＬの明確な兆候および／または症状を有し、側頭動脈生検または撮像によるＧＣＡの診断を有する、５０～８５歳のおよそ６０名の対象を、新規発症または再発／難治性疾患により階層化し、無作為化（３：２比）し、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体１５０ｍｇまたはプラセボに２週間ごとに皮下投与される。対象に、マブリリムマブまたはプラセボを２６週間投与する（対象が処置を早期に中止する場合を除く）。
グローバル、多施設、第２相、無作為化、プラセボ対照、プルーフ・オブ・コンセプト試験を、ＧＣＡ対象における２６週間のコルチコステロイド（ＣＳ）テーパとの抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体（マブリリムマブ）の有効性および安全性を評価するよう設計した。ＧＣＡ（頭蓋／頭蓋外）、赤血球沈降速度＞３０ｍｍ／時間、もしくはＣ反応性タンパク質≧１ｍｇ／ｄＬの明確な兆候および／または症状を有し、側頭動脈生検または撮像によるＧＣＡの診断を有する、５０～８５歳のおよそ６０名の対象を、新規発症または再発／難治性疾患により階層化し、無作為化（３：２比）し、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体１５０ｍｇまたはプラセボに２週間ごとに皮下投与される。対象に、マブリリムマブまたはプラセボを２６週間投与する（対象が処置を早期に中止する場合を除く）。
【0121】
主要有効性評価項目は、ＧＣＡフレアまでの時間である（上で定義した）。副次的評価項目には、０ｍｇ／日のＣＳ投与までの時間、２６週目およびＷａｓｈｏｕｔ安全性追跡終了時の累積ＣＳ用量、臨床ＧＣＡ評価の変化、およびクオリティオブライフの変化が含まれる。安全性測定には、有害事象の発生、臨床検査変数、および肺モニタリングが含まれる。図３は、試験の概略を示す。評価項目の詳細な説明を、上で提供する。
【0122】
実施例２：側頭動脈生検の巨細胞動脈生検におけるＧＭ－ＣＳＦ経路の特性
二つの独立した供給源の側頭動脈生検を利用した。まず、ＧＣＡ（ｎ＝１８）および対照（ｎ＝５）の生検を、ＴＨ１、ＴＨ１７、およびＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達（ＲＮＡスコープ；ＲＳ）を表す５つのｍＲＮＡ転写物について分析した。代表的なＴＨ１、ＴＨ１７、およびＧＭ－ＣＳＦ関連ｍＲＮＡ転写物のＲＳ画像について、半定量的スコアリングを行った。追加のＧＣＡおよび対照生検を得て、ＧＭ－ＣＳＦ－およびＴＨ１関連転写物のサブセットについてＲＴ－ＰＣＲによって分析した（実施例３においてさらに記載）。追加のＧＣＡ（ｎ＝３）および対照（ｎ＝３）の生検を得て、ＧＭ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦＲαタンパク質レベルを、免疫蛍光により検出し、共焦点顕微鏡により分析した。
二つの独立した供給源の側頭動脈生検を利用した。まず、ＧＣＡ（ｎ＝１８）および対照（ｎ＝５）の生検を、ＴＨ１、ＴＨ１７、およびＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達（ＲＮＡスコープ；ＲＳ）を表す５つのｍＲＮＡ転写物について分析した。代表的なＴＨ１、ＴＨ１７、およびＧＭ－ＣＳＦ関連ｍＲＮＡ転写物のＲＳ画像について、半定量的スコアリングを行った。追加のＧＣＡおよび対照生検を得て、ＧＭ－ＣＳＦ－およびＴＨ１関連転写物のサブセットについてＲＴ－ＰＣＲによって分析した（実施例３においてさらに記載）。追加のＧＣＡ（ｎ＝３）および対照（ｎ＝３）の生検を得て、ＧＭ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦＲαタンパク質レベルを、免疫蛍光により検出し、共焦点顕微鏡により分析した。
【0123】
ＧＭ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦＲαｍＲＮＡの発現ならびにＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達およびＴＨ１関連遺伝子の発現は、対照と比較してＧＣＡ生検において上方制御されることが示された。ＴＨ１７関連遺伝子は上昇せず（データは示さず）、コルチコステロイド処置の併用に起因するようであった。図４に示すように、ＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達の下流の転写因子であるＰｕ．１は、対照と比較してＧＣＡ生検において増加した（ＲＳ、ＲＴ－ＰＣＲ）。核に局在したＰＵ．１タンパク質の増大したレベル（この転写因子の活性化を示す）も、免疫組織化学染色によって対照動脈と比較してＧＣＡ動脈において観察した（データは示していない）。図５に示すように ＣＤ８３ ｍＲＮＡは、対照と比較してＧＣＡ生検でも上方制御された（ＲＳ、ＲＴ－ＰＣＲ）。側頭動脈血管壁の三つの層すべてにわたるＧＭ－ＣＳＦ－およびＴＨ１関連遺伝子（ＲＳ）の発現レベルを、ＧＣＡ陽性対象由来の生検およびＧＣＡ陰性（対照）対象由来の生検において決定した。図６Ａに示すように、ＧＭ－ＣＳＦ関連遺伝子のｍＲＮＡレベルは、対照生検（塗りつぶしていない棒）と比較して、ＧＣＡ生検（影を付けた棒）において上方制御された。図６Ｂに示すように、ＴＨ１関連遺伝子のｍＲＮＡレベルは、対照生検（塗りつぶしていない棒）と比較して、ＧＣＡ生検（影を付けた棒）において上方制御された。
【0124】
実施例３：ＲＴ－ＰＣＲおよび免疫蛍光染色による巨細胞性動脈炎生検のＧＭ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦ受容体発現解析
この例示的研究では、側頭動脈生検におけるＧＭ－ＣＳＦ ｍＲＮＡ、ＧＭ－ＣＳＦＲαｍＲＮＡ、およびＩＮＦ－γｍＲＮＡの発現レベルを、対照試料と比較してＧＣＡ患者試料において調査した。
この例示的研究では、側頭動脈生検におけるＧＭ－ＣＳＦ ｍＲＮＡ、ＧＭ－ＣＳＦＲαｍＲＮＡ、およびＩＮＦ－γｍＲＮＡの発現レベルを、対照試料と比較してＧＣＡ患者試料において調査した。
【0125】
巨細胞性動脈炎は、主に単球およびマクロファージ関連疾患であり、ＧＣＡ病理がＧＭ－ＣＳＦおよびその受容体の高発現と関連し得ると理解されている。ＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達は、単球－マクロファージの走化性および活性化の誘導を助ける。ＩＮＦ－γは、Ｔｈ１細胞系統によって産生される特性サイトカインであり、クラスタ形成および細胞間接着を促進することによって多核巨細胞形成に関与する。ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ受容体アルファ（ＧＭ－ＣＳＦＲα）およびＩＮＦ－γ転写物の発現を、以下に記載する試験で測定した。
【0126】
ＧＣＡ患者（ｎ＝１０）または対照対象（疾患のない対象）（ｎ＝１０）のいずれか由来の凍結ヒト側頭動脈切片を、ＴＲＩｚｏｌで均質化し、ＲＮＡを、慣習的な方法を使用して抽出した。ランダムヘキサマープライミングアーカイブキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、フォスターシティ、カリフォルニア州）を使用して、ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦＲα、ＩＮＦ－γおよびＧＵＳｂを検出するのに特異的なＴａｑｍａｎプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を使用して行った。ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦＲαまたはＩＮＦ－γ遺伝子発現を、比較ΔＣｔ法を使用して各試料について内因性対照ＧＵＳｂの発現に正規化し、ＧＵＳｂ発現に関して相対的単位で表した。
【0127】
図７Ａおよび図７Ｂに示すように、ＧＭ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦＲα発現は、対照と比較してＧＣＡ試料において実質的に高かった。これらのデータは、ＧＭ－ＣＳＦ経路が、ＧＣＡ病理において重要な役割を果たしていることを裏付け、本発明の受容体拮抗薬によるＧＭ－ＣＳＦ経路の阻害が、疾患の結果に正の影響を与え得ることを示唆する。同様に、図７Ｃに示すように、ＩＮＦγ発現を、対照試料と比較して、ＧＣＡ試料において上昇した。
【0128】
ＧＣＡ患者およびＧＣＡを有さない対照対象から得た側頭葉動脈の免疫蛍光分析を行い、ＧＭ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦＲαの存在および局在性を評価した。免疫蛍光分析から取得したデータを、ＧＭ－ＣＳＦαが、非炎症対照生検ならびにＧＣＡ動脈において管腔内皮上で発現したが、対照と比較してＧＣＡ動脈では発現が上昇したことを示す。ＧＭ－ＣＳＦは対照動脈に実質的に存在しないが、ＧＣＡ動脈の炎症した動脈壁に広く発現している。データは、ＧＭ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦＲαの両方が、ＧＣＡ病変に存在することをさらに示す。さらに、免疫蛍光分析により、ＧＭ－ＣＳＦマーカーとＣＤ６８マーカーの両方に対して陽性である、炎症を起こしたＧＣＡ動脈の培地層付近に浸潤したマクロファージの存在が明らかになった。
【0129】
ＧＣＡ患者の側頭動脈におけるＧＭ－ＣＳＦ経路およびＴＨ１経路の活性化を、独立した分析技術によって示した。さらに、罹患組織における活性ＧＭ－ＣＳＦシグナル伝達を、血管壁におけるＰｕ．１の発現の増加によって証明した。これらのデータは、ＧＣＡ病態生理学におけるＧＭ－ＣＳＦ経路と関係し、例えば、マブリリムマブなどのＧＭ－ＣＳＦＲα拮抗薬の処置を必要とする患者に投与することによって、ＧＣＡの治療をさらに支持する。
【0130】
実施例４：マブリリムマブへの曝露後のＧＣＡ動脈遺伝子発現
ＧＣＡを有する対象およびＧＣＡ（対照）を有さない対象由来の側頭動脈を単離し、切片化し、マトリゲルに包埋し、プラセボまたはマブリリムマブのいずれかの存在下で培養した。確立したプロトコルが、側頭動脈細胞培養に使用され、Ｃｏｒｂｅｒａ－Ｂｅｌｌａｌｔａら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．、２０１４：７３：６１６～６２３頁に詳細に記載され、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。使用した側頭動脈培養条件を示す概略図を、図８Ａに示す。
ＧＣＡを有する対象およびＧＣＡ（対照）を有さない対象由来の側頭動脈を単離し、切片化し、マトリゲルに包埋し、プラセボまたはマブリリムマブのいずれかの存在下で培養した。確立したプロトコルが、側頭動脈細胞培養に使用され、Ｃｏｒｂｅｒａ－Ｂｅｌｌａｌｔａら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．、２０１４：７３：６１６～６２３頁に詳細に記載され、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。使用した側頭動脈培養条件を示す概略図を、図８Ａに示す。
【0131】
単離した動脈を、プラセボまたはマブリリムマブの存在下で上記の通り５日間培養した。培養期間後、動脈をｍＲＮＡ発現解析のために処理した。マブリリムマブを用いたエクスビボＧＣＡ動脈培養物の処理は、ＣＤ３ε、ＣＤ８３、ＨＬＡ－ＤＲ、ＴＮＦα、およびＣＸＣＬ１０（ＩＮＦ－γに応答して分泌されるケモカイン）を含む、ＧＣＡで上昇することが示された炎症遺伝子の発現を抑制し、これは、ＧＣＡ病態生理に関連する遺伝子に対するマブリリムマブの生物学的効果を示す。（図８Ｂ）。これらのデータは、マブリリムマブが、ＧＣＡに関連する遺伝子の発現を低減することを明確に示す。
【0132】
実施例５：ＧＣＡマウスキメラモデルに移植したヒト側頭動脈生検
ヒト動脈－ＮＳＧマウスキメラモデルを使用して、血管炎性動脈で発生する血管の炎症およびリモデリングを抑制する抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体（マブリリムマブ）の有効性を評価した。本実施例で使用するヒト動脈－ＮＳＧマウスキメラモデルは、Ｚｈａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１８：１３７（１８）：１９３４～１９４８頁に詳細に記載されている。簡潔に述べると、正常な側頭動脈または軸索を、ＮＳＧ免疫不全マウスに移植した。その後、ＧＣＡ患者由来のＰＢＭＣを、キメラマウスに養子移植した。約７～１０日後、移植したヒト動脈の血管炎は、血管壁病変に浸潤する組織浸潤細胞で明らかであった。移植したヒト動脈由来の組織切片は、高密度の細胞浸潤を示した。正常なヒト対照由来のＰＢＭＣを移植する場合、血管炎は観察しなかった。興味深いことに、組み換えＧＭ－ＣＳＦ（ｒＧＭ－ＣＳＦ）５０μｇを、このようなキメラマウスに投与したとき、動脈における組織炎症が増強した。組織抑制性Ｔ細胞の数は、ｒＧＭ－ＣＳＦ注射後に２倍になった。炎症細胞の密度の増加は、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＩＦＮ－γの組織遺伝子発現の平行な増加を伴った。
ヒト動脈－ＮＳＧマウスキメラモデルを使用して、血管炎性動脈で発生する血管の炎症およびリモデリングを抑制する抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体（マブリリムマブ）の有効性を評価した。本実施例で使用するヒト動脈－ＮＳＧマウスキメラモデルは、Ｚｈａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１８：１３７（１８）：１９３４～１９４８頁に詳細に記載されている。簡潔に述べると、正常な側頭動脈または軸索を、ＮＳＧ免疫不全マウスに移植した。その後、ＧＣＡ患者由来のＰＢＭＣを、キメラマウスに養子移植した。約７～１０日後、移植したヒト動脈の血管炎は、血管壁病変に浸潤する組織浸潤細胞で明らかであった。移植したヒト動脈由来の組織切片は、高密度の細胞浸潤を示した。正常なヒト対照由来のＰＢＭＣを移植する場合、血管炎は観察しなかった。興味深いことに、組み換えＧＭ－ＣＳＦ（ｒＧＭ－ＣＳＦ）５０μｇを、このようなキメラマウスに投与したとき、動脈における組織炎症が増強した。組織抑制性Ｔ細胞の数は、ｒＧＭ－ＣＳＦ注射後に２倍になった。炎症細胞の密度の増加は、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＩＦＮ－γの組織遺伝子発現の平行な増加を伴った。
【0133】
実施例６：ＧＣＡ治療における抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体のインビボ有効性
本実施例において、ＧＣＡの治療におけるＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬であるマブリリムマブのインビボ有効性を、上記のヒト動脈－ＮＳＧマウスキメラモデルで評価した。マウスの各群について、対照ＩｇＧ抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を、確立した血管炎中に腹腔内投与した（ＧＣＡ ＰＢＭＣの養子移植の７日後）。この実験では、キメラマウスにおける血管炎を、ＧＣＡ患者由来のＰＭＢＣの養子移植のみによって誘発し、マウスにｒＧＭ－ＣＳＦを投与しなかった。７日目にキメラマウスを処置することは、定常状態血管炎の処置を模倣する。各実験において、マウスに、同じ動脈由来のセグメントを移植し、同じ患者由来のＰＭＢＣの養子移植を受け、その結果、血管炎は、各治療群で同等であった。１週間の処置期間後、動脈を回収し、免疫組織化学およびトランスクリプトーム分析により調べた。
本実施例において、ＧＣＡの治療におけるＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬であるマブリリムマブのインビボ有効性を、上記のヒト動脈－ＮＳＧマウスキメラモデルで評価した。マウスの各群について、対照ＩｇＧ抗体または抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を、確立した血管炎中に腹腔内投与した（ＧＣＡ ＰＢＭＣの養子移植の７日後）。この実験では、キメラマウスにおける血管炎を、ＧＣＡ患者由来のＰＭＢＣの養子移植のみによって誘発し、マウスにｒＧＭ－ＣＳＦを投与しなかった。７日目にキメラマウスを処置することは、定常状態血管炎の処置を模倣する。各実験において、マウスに、同じ動脈由来のセグメントを移植し、同じ患者由来のＰＭＢＣの養子移植を受け、その結果、血管炎は、各治療群で同等であった。１週間の処置期間後、動脈を回収し、免疫組織化学およびトランスクリプトーム分析により調べた。
【0134】
図９Ａに示すように、ＣＤ３＋Ｔ細胞の免疫組織化学染色は、ＩｇＧ対照抗体を投与したマウスと比較して、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を投与したマウスにおいて、組織浸潤性ＣＤ３＋Ｔ細胞が有意に減少したことを示す。Ｔ細胞枯渇効果も、炎症を起こした動脈組織内のＴ細胞数を列挙することによって調べた。図９Ｂに示すように、高出力視野当たりの組織抑制Ｔ細胞の数は、ＩｇＧ対照処置マウスと比較して、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体処置マウスで約５０％低かった（Ｐ＜０．００１の統計的有意性を伴う）。これらのデータは、キメラマウスの抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体での処置が、アイソタイプ抗体陰性対照群と比較して強力な抗炎症効果を示したことを説明する。
【0135】
ＧＣＡの影響を受けると、大動脈および中動脈は、微小血管の高密度ネットワークを発生させ、血管新生をもたらす。動脈内のＴ細胞はまた、動脈の内膜（内層）層の厚さによって測定した、内膜過形成を促進する。図１０に示されるように、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαで処置したマウスにおける微小血管の数は、対照ＩｇＧで処置したマウスと比較して有意に低減した。さらに、ＩｇＧ対照抗体を投与したマウスと比較して、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体を投与したマウスでは、内膜厚の測定値が、約４０％低下した（Ｐ＜０．００１の統計的有意を伴う）。これらの結果は、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαで処置したマウスにおける炎症性浸潤の密度を抑制し、壁リモデリングプロセスを阻害したことを説明する。
【0136】
次に、ＩｇＧ対照または抗ＧＭ－ＣＳＦＲαで処置したマウスの動脈組織における遺伝子発現特性を評価し、ヒートマップとしてプロットし、ここで、行は遺伝子を表し、列はマウスを表す。図１１は、ＩｇＧ対照で処置したマウスにおける炎症誘発性サイトカインの組織トランスクリプトームが、抗ＧＭ－ＣＳＦＲαで処置したマウスの組織トランスクリプトームと比較して有意に増加したことを示す。例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲ抗体で処置したマウスにおいて、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＩＦＮ－γの組織遺伝子発現が有意に減少した。抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体で処置したマウスにおけるＩＦＮ－γの発現の低減は、これは、Ｔｈ１細胞系統（脈管形成能を有する細胞系統）によって産生される特性サイトカインであり、クラスタ形成および細胞間接着を促進することによって多核巨細胞形成に関与するので、ＧＣＡの処置に特に重要である。さらに、ＩＦＮ－γ産生Ｔｈ１細胞は、グルココルチコイド療法に比較的非応答であり、ステロイドで処置した患者において持続し、ＩＦＮ－γの過剰産生は、疾患の慢性における重要な機序であると考えられる。これらの結果は、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体が、炎症を起こした動脈における先天的および適応免疫応答を抑制できることを説明する。
【0137】
全体的に、これらのインビボデータは、ＧＭ－ＣＳＦ拮抗薬（例えば、抗ＧＭ－ＣＳＦＲα抗体）の投与が、ＧＣＡ病理の重要な態様である血管炎症、内膜過形成、および血管新生を処置するのに使用され得ることを示唆している。
【0138】
均等物
当業者は、日常的な実験作業を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認できるものとなる。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることは意図されず、むしろ以下の特許請求の範囲に記述されるとおりである。
当業者は、日常的な実験作業を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認できるものとなる。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることは意図されず、むしろ以下の特許請求の範囲に記述されるとおりである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11】
【配列表】