特許 7495526 Ｐ３８アルファマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-27

(45)【発行日】2024-06-04

(54)【発明の名称】Ｐ３８アルファマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/12 20060101AFI20240528BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 239/30 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 265/32 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 491/08 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 211/46 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 211/42 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 295/185 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 241/04 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 241/08 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 295/135 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 267/10 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 3/08 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 19/04 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240528BHJP

【ＦＩ】

C07D207/12

C07D491/107 CSP

C07D239/30

C07D265/32

C07D491/08

C07D491/048

C07D211/46

C07D211/42

C07D295/185

C07D241/04

C07D241/08

C07D295/135

C07D267/10

A61K31/553

A61K31/397

A61K31/506

A61K31/407

A61K31/5375

A61K31/439

A61K31/445

A61K31/40

A61K31/495

A61P35/00

A61P29/00

A61P37/02

A61P31/12

A61P31/14

A61P11/00

A61P15/00

A61P17/00

A61P13/12

A61P9/10

A61P9/00

A61P11/06

A61P1/04

A61P17/06

A61P25/00

A61P3/06

A61P3/08

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P17/02

A61P21/00

A61P19/04

A61P43/00 111

A61P43/00 ZNA

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2022570610

(86)(22)【出願日】2021-05-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-27

(86)【国際出願番号】 US2021032487

(87)【国際公開番号】W WO2021236449

(87)【国際公開日】2021-11-25

【審査請求日】2023-01-16

(31)【優先権主張番号】63/026,466

(32)【優先日】2020-05-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】522451137

【氏名又は名称】ジーニー ライフサイエンシズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ガラン、アダム

(72)【発明者】

【氏名】ルオ、ウェンディー

(72)【発明者】

【氏名】ラル、リトゥ

【審査官】奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１９－５２７２３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】KOROLEVA, E. V. et al.，Synthesis of new amides of the N-methylpiperazine series，Russian Journal of Organic Chemistry，2011年，47(10)，1556-1563

【文献】BIAVA, M. et al.，Synthesis and antimycobacterial activity of new amido derivatives of ortho-, meta- and para-toluidine ，Medicinal Chemistry Research，1998年，8(9)，523-541

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎ－（４－（（１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１）、
Ｎ－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（２）、
２－クロロ－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド（３）、
Ｎ－（４－（（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（４）、
Ｎ－（４－（（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（５）、
Ｎ－（４－（（１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（６）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（７）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（８）、
Ｎ－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（９）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１０）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１２）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１３）、
Ｎ－（４－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１４）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１５）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１６）
からなる群から選択される化合物、
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｎ－（４－（（１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１）、
Ｎ－（４－（（１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（６）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（８）、及び
Ｎ－（４－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１４）
からなる群から選択される化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｎ－（４－（（１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１）、
Ｎ－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（２）、
２－クロロ－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド（３）、
Ｎ－（４－（（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（４）、
Ｎ－（４－（（１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（６）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（８）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１０）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１３）
からなる群から選択される化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１２）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１３）
からなる群から選択される化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｎ－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（２）、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。

【請求項7】

前記薬学的組成物が治療有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、又はウイルス性疾患を治療するための、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記ウイルス性疾患が、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を含むコロナウイルス感染症、コロナウイルス感染症に関連する肺炎、並びにヒト呼吸器症候群感染症からなる群から選択され、
前記がんが、乳がん及び黒色腫からなる群から選択され、並びに
前記炎症性疾患が、急性呼吸窮迫症候群、巣状分節性糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症／急性冠動脈症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、高コレステロール血症における炎症、疼痛、糖尿病、及びリウマチ性関節炎からなる群から選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記薬学的組成物が治療有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症、又は嚢胞性線維症を治療するための、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、又はウイルス性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項11】

前記ウイルス性疾患が、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を含むコロナウイルス感染症、コロナウイルス感染症に関連する肺炎、並びにヒト呼吸器症候群感染症からなる群から選択され、
前記がんが、乳がん及び黒色腫からなる群から選択され、並びに
前記炎症性疾患が、急性呼吸窮迫症候群、巣状分節性糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症／急性冠動脈症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、高コレステロール血症における炎症、疼痛、糖尿病、及びリウマチ性関節炎からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。

【請求項12】

急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症、又は嚢胞性線維症を治療するための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、参照によってその全体が組み込まれる、２０２０年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／０２６，４６６号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。

【0002】

本開示は、ｐ３８αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的組成物、並びにｐ３８αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤及びその薬学的組成物の、疾患を治療するための使用に関する。

【背景技術】

【0003】

ＭＡＰＫは、広範囲の細胞外刺激に応答して細胞特性を処理及び調節するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ｐ３８ ＭＡＰＫは、４つのアイソフォーム（α、β、γ、及びδ）を含む。ｐ３８α ＭＡＰＫは、同定されるｐ３８ ＭＡＰＫの第１のアイソフォームであり、リポ多糖（ＬＰＳ）及び炎症性サイトカインによって活性化され得るストレス誘発キナーゼとして最初に認識された。これらの酵素は、タンパク質におけるセリン又はスレオニンのＯＨ基をリン酸化し、細胞増殖、分化、生存、及びアポトーシスの調節において重要な役割を果たす。哺乳動物細胞では、ｐ３８ ＭＡＰＫを含む、いくつかの異なるＭＡＰＫが同定されている。

【0004】

ｐ３８ ＭＡＰＫは、炎症性サイトカイン及び活性酸素種（ＲＯＳ）などのストレス刺激に応答するＭＡＰＫのクラスであり、異なる生物学的機能を刺激する幅広いシグナル伝達経路に関与している。例えば、ｐ３８ ＭＡＰＫは、免疫細胞における腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）及びインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）を含む、炎症誘発性シグナル伝達ネットワークの調節及びサイトカインの生合成において不可欠な役割を果たすことが判明している。

【0005】

研究は、ｐ３８ ＭＡＰＫが慢性炎症の発症に寄与し、それによってリウマチ性関節炎及び喘息などの炎症性疾患におけるｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤の適用のための前臨床試験及び臨床試験を動機付けることを示している。

【0006】

多くのｐ３８ ＭＡＰＫ触媒阻害剤は、効果が低く、非炎症性ｐ３８に対する活性及びｐ３８α依存性逆調節応答の喪失に起因する可能性がある毒性を引き起こす。炎症性及び腫瘍学的疾患の治療のための適用により、特定のｐ３８α ＭＡＰＫ機能を選択的に阻害し、重要な逆調節及び恒常性機能を保存することができるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤が望ましい。ｐ３８ ＭＡＰＫの阻害は、リウマチ性関節炎、心血管疾患、及び炎症性疼痛などの炎症性疾患を効果的に緩和することが示されている。

【発明の概要】

【0007】

本発明によれば、化合物は、式（１）の構造、

【化1】

又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルカンジイル、Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_１－４アルカンジイル、及び置換Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイルから選択され、
Ｒ^２は、式（２ａ）の部分、式（２ｂ）の部分、式（２ｃ）の部分、Ｃ_８－１６ヘテロビシクロアルキル、及び置換Ｃ_８－１６ヘテロビシクロアルキルから選択され、

【化2】

式中、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々は、独立して、－（ＣＨ（－Ｒ^４））_ｎ－から選択され、式中、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され、
Ｂ^１及びＢ^２の両方は、０ではなく、
Ｂ^３及びＢ^４の両方は、０ではなく、
各Ｒ^４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され、
Ｄは、メタン－ジイル及びエタン－ジイルから選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ^３－、及び－ＳＯ_２－から選択され、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ_５－６ヘテロアリールから選択される。

【0008】

本発明によれば、化合物は、式（１）の構造、

【化3】

又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルカンジイル、Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_１－４アルカンジイル、及び置換Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイルから選択され、
Ｒ^２は、式（２ｄ）の部分であり、

【化4】

式中、
各Ａ^１及びＡ^２は、独立して、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（－Ｒ^５）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、式中、各Ｒ^５は、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ_５－６ヘテロアリールから選択され、
Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上は、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^５）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、及び４から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ^３－、及び－ＳＯ_２－から選択され、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_５－８シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_６－１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_７－１０アリールアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_５－８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、Ｃ_６－１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_７－１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_５－８シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_６－１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_７－１０アリールアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５－８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_６－１２ヘテロシクロアルキルアルキル、及び置換Ｃ_７－１０ヘテロアリールアルキルから選択される。

【0009】

本発明によれば、薬学的組成物は、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0010】

本発明によれば、患者において疾患を治療する方法は、その治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による化合物の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患は、黒色腫などのがん；急性呼吸窮迫症候群、巣状分節性糸球体腎炎、アテローム性硬化症／急性冠動脈症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、高コレステロール血症における炎症、疼痛、糖尿病、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症などの炎症性疾患；自己免疫疾患；難聴、筋変性症、ウェルナー症候群、細胞老化、及びアルツハイマー病などの加齢関連疾患；又はコロナウイルス感染症、コロナウイルス感染症に関連する肺炎、及びヒト呼吸器合胞体感染症などのウイルス性疾患である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「－」）は、部分又は置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合される。

【0012】

「アルキル」は、親アルカン、アルケン、又はアルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、飽和、分岐、又は直鎖、一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例は、メチル；エタニル、エテニル、及びエチニルなどのエチル；プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、プロプ－１－エン－１－イル、プロプ－１－エン－２－イル、プロプ－２－エン－１－イル（アリル）、プロプ－１－イン－１－イル、プロプ－２－イン－１－イルなどのような、プロピル；ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イル、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロプ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イルなどのような、ブチル；などを含む。「アルキル」という用語には、任意の飽和度又はレベルを有する基、すなわち、排他的に炭素－炭素単結合を有する基、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する基、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する基、並びに炭素－炭素単結合、二重結合、及び三重結合の組み合わせを有する基が含まれる。特定の飽和レベルが意図される場合、アルカニル、アルケニル、及びアルキニルという用語が使用される。アルキル基は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－３アルキル、エチル、又はメチルであり得る。

【0013】

「アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義されるアルキルであるラジカル－ＯＲを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－５アルコキシ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－３アルコキシ、エトキシ、又はメトキシであり得る。

【0014】

「アリール」自体又は別の置換基の一部としては、親芳香族環系の単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールは、５員及び６員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、及びテトラリン；並びに少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である三環式環系、例えば、フルオレンを包含する。アリールは、少なくとも１つの炭素環式芳香族環、シクロアルキル環、又はヘテロシクロアルキル環に縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する複数の環系を包含する。例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５～７員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル環を含む。環のうちの１つのみが炭素環式芳香族環であるそのような縮合二環式環系について、ラジカル炭素原子は、炭素環式芳香族環又はヘテロシクロアルキル環にあり得る。アリール基の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、アス－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、及びトリフェニレン、トリナフタレンに由来する基が挙げられる。アリール基は、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－９アリール、Ｃ_６－８アリール、又はフェニルであり得る。しかしながら、アリールは、本明細書で別々に定義される、ヘテロアリールをいかなる方法でも包含しないか、又はヘテロアリールと重複しない。

【0015】

「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子のうちの１つがアリール基で置換されている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イルなどが挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニルという名称が使用される。アリールアルキル基は、Ｃ_７－１６アリールアルキルであり得、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分は、Ｃ_１－６であり、アリール部分は、Ｃ_６－１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７－１６アリールアルキルであり得、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分は、Ｃ_１－６であり、アリール部分は、Ｃ_６－１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７－９アリールアルキルであり得、アルキル部分は、Ｃ_１－３アルキルであり、アリール部分は、フェニルである。アリールアルキル基は、Ｃ_７－１６アリールアルキル、Ｃ_７－１４アリールアルキル、Ｃ_７－１２アリールアルキル、Ｃ_７－１０アリールアルキル、Ｃ_７－８アリールアルキル、又はベンジルであり得る。

【0016】

「バイオアベイラビリティ」とは、薬物又はそのプロドラッグの患者への投与後に患者の全身循環に到達する薬物の速度及び量を指し、例えば、薬物の血漿又は血液濃度対時間プロファイルを評価することによって決定することができる。血漿又は血液濃度対時間曲線を特徴付けるのに有用なパラメータには、曲線下面積（ＡＵＣ）、最大濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）、及び最大薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）が含まれ、Ｃ_ｍａｘは、薬物又は薬物の形態の用量の患者への投与後の患者の血漿又は血液中の薬物の最大濃度であり、Ｔ_ｍａｘは、薬物又は薬物の形態の用量の患者への投与後の患者の血漿又は血液中の薬物の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）までの時間である。

【0017】

「経口バイオアベイラビリティ」（Ｆ％）は、全身循環に到達する経口投与薬物の画分を指す。経口バイオアベイラビリティは、吸収された画分、腸壁除去を逃れた画分、及び肝臓除去を逃れた画分の産物であり、バイオアベイラビリティに影響を与える因子は、生理学的因子、生化学的因子、及び生物薬剤学的因子に分けることができる。

【0018】

本明細書に開示される「化合物」は、開示される式内の任意の特定の化合物を含む。化合物は、化学構造及び／又は化学名のいずれかによって特定され得る。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４．０．０．１１７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）命名プログラムを使用して命名される。化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造は、化合物の同一性を決定する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体異性中心及び／又は二重結合を含み得、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマー、又はアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、相対的な構成で、全体的又は部分的に示される本明細書の範囲内の任意の化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、又はジアステレオマー的に純粋）並びに鏡像異性及び立体異性混合物を含む、示される化合物の全ての可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性及び立体異性混合物は、当業者に周知の分離技法又はキラル合成技法を使用して、それらの成分鏡像異性体又は立体異性体に分解され得る。

【0019】

本明細書に開示される化合物及び部分には、化合物及び部分の光学異性体、それらのラセミ体、並びにそれらの他の混合物が含まれる。そのような実施形態では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマーは、不斉合成によって、又はラセミ体の分解によって得られ得る。ラセミ体の分解は、例えば、分解剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル固定相を有するキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用した、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成され得る。加えて、化合物は、単一の幾何異性体又はその混合物のいずれかとして、二重結合を有する化合物の（Ｚ）－及び（Ｅ）－形態（又はシス－及びトランス－形態）を含む。

【0020】

化合物及び部分はまた、エノール形態、ケト形態、及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、示される化合物の全ての可能な互変異性形態を包含する。化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む、溶媒和形態で存在し得る。特定の化合物は、複数の結晶、共結晶、又は非晶質形態で存在し得る。化合物は、その薬学的に許容される塩、又は前述のいずれかの遊離酸形態の薬学的に許容される溶媒和物、及び前述のいずれかの結晶形態を含む。

【0021】

「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和環状アルキルラジカルを指す。シクロアルキル基は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、Ｃ_５－６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得る。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロセプチル、及びシクロオクチルから選択され得る。

【0022】

「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが本明細書で定義されるようにシクロアルキル基で置換されている非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分が意図される場合、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、又はシクロアルキルアルキニルという名称が使用される。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４－３０シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分は、Ｃ_１－１０であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分は、Ｃ_３－２０である。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４－２０シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分は、Ｃ_１－８であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、Ｃ_３－１２である。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分がＣ_１－３アルキルであり、シクロアルキル基のシクロアルキル部分がＣ_３－６シクロアルキルである、Ｃ_４－９シクロアルキルアルキルであり得る。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４－１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_４－１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_４－８シクロアルキルアルキル、及びＣ_４－６シクロアルキルアルキルであり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_３Ｈ_５）、シクロペンチルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_５Ｈ_９）、又はシクロヘキシルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_６Ｈ_１１）であり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル（－ＣＨ＝ＣＨ－シクロ－Ｃ_３Ｈ_５）、シクロペンチルエチニル（－Ｃ≡Ｃ－シクロ－Ｃ_５Ｈ_９）などであり得る。

【0023】

「シクロアルキルヘテロアルキル」自体又は別の置換基の一部としては、アルキル基の炭素原子（及び特定の関連する水素原子）のうちの１つ以上が独立して、同じ又は異なるヘテロ原子基で置き換えられ、炭素原子に結合した水素原子のうちの１つがシクロアルキル基で置き換えられているヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、シクロアルキルヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニル、及びシクロアルキルヘテロアルキニルという名称が使用される。シクロアルキルヘテロアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｉ－、－Ｂ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－である。

【0024】

「シクロアルキルオキシ」は、Ｒが本明細書で定義されるシクロアルキルであるラジカル－ＯＲを指す。シクロアルキルオキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。シクロアルキルオキシ基は、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ、Ｃ_３－５シクロアルキルオキシ、Ｃ_５－６シクロアルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、又はシクロヘキシルオキシであり得る。

【0025】

「疾患」は、前述のうちのいずれかの疾患、障害、状態又は症状を指す。

【0026】

２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．§３２１（ｇ）（１）下で定義される「薬物」とは、「（Ａ）米国薬局方、米国ホメオパシー薬局方、若しくは国民医薬品集、又はそれらのいずれかの任意の補足文書で認められている物品、及び（Ｂ）人間又は他の動物における疾患の診断、治療（ｃｕｒｅ）、軽減、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、又は予防における使用を意図した物品、及び（Ｃ）人間又は他の動物の身体の構造又は任意の機能に影響を与えることを意図した物品（食品を除く）．．．」を意味する。

【0027】

「フルオロアルキル」とは、水素原子のうちの１つ以上がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。フルオロアルキル基は、Ｃ_１－６フルオロアルキル、Ｃ_１－５フルオロアルキル、Ｃ_１－４フルオロアルキル、又はＣ_１－３フルオロアルキルであり得る。フルオロアルキル基は、ペンタフルオロエチル（－ＣＦ_２ＣＦ_３）又はトリフルオロメチル（－ＣＦ_３）であり得る。

【0028】

「フルオロアルコキシ」とは、水素原子のうちの１つ以上がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。フルオロアルコキシ基は、Ｃ_１－６フルオロアルコキシ、Ｃ_１－５フルオロアルコキシ、Ｃ_１－４フルオロアルコキシ、Ｃ_１－３フルオロアルコキシ、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３、又は－ＯＣＦ_３であり得る。

【0029】

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を指す。

【0030】

「ヘテロアルコキシ」は、炭素原子のうちの１つ以上がヘテロ原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。ヘテロアルコキシ基は、Ｃ_１－６ヘテロアルコキシ、Ｃ_１－５ヘテロアルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルコキシ、又はＣ_１－３ヘテロアルコキシであり得る。ヘテロアルコキシにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－から選択され得、式中、Ｒは、Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｉ－、及び－Ｂ－であるか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－及び－ＮＨ－である。ヘテロアルコキシ基は、Ｃ_１－６ヘテロアルコキシ、Ｃ_１－５ヘテロアルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルコキシ、又はＣ_１－３ヘテロアルコキシであり得る。

【0031】

「ヘテロアルキル」自体又は別の置換基の一部としては、炭素原子（及び特定の関連する水素原子）のうちの１つ以上が、独立して、同じ又は異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例としては、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｉ－、－Ｂ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－Ｏ－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ－、－ＰＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－ＰＯＲ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、及び－Ｓｎ（Ｒ）_２－が挙げられ、各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_６－１２アリール、置換Ｃ_６－１２アリール、Ｃ_７－１８アリールアルキル、置換Ｃ_７－１８アリールアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、置換Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_６－１２ヘテロアリール、置換Ｃ_６－１２ヘテロアリール、Ｃ_７－１８ヘテロアリールアルキル、及び置換Ｃ_７－１８ヘテロアリールアルキルから選択される。各Ｒは、独立して、水素及びＣ_１－３アルキルから選択され得る。例えば、Ｃ_１－６ヘテロアルキルへの言及は、炭素原子（及び特定の関連する水素原子）の少なくとも１つがヘテロ原子で置き換えられているＣ_１－６アルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１－６ヘテロアルキルは、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子を有する基などを含む。ヘテロアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｉ－、及び－Ｂ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり得る。ヘテロアルキル基は、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、又はＣ_１－４ヘテロアルキル、又はＣ_１－３ヘテロアルキルであり得る。

【0032】

「ヘテロアリール」自体又は別の置換基の一部としては、親複素芳香族環系の単一原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される一価複素芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香族又は非芳香族であり得る、少なくとも１つの他の環に縮合した少なくとも１つの複素芳香族環を有する複数の環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、１つの環が複素芳香族であり、第２の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。そのような縮合二環式ヘテロアリール環系について、環のうちの１つのみが１つ以上のヘテロ原子を含有する場合、ラジカル炭素は、芳香族環又はヘテロシクロアルキル環にあり得る。ヘテロアリール基におけるＮ、Ｓ、及びＯ原子の総数が１を超える場合、ヘテロ原子は、互いに隣接していてもしていなくてもよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子の総数は、２以下である。ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｉ－、及び－Ｂ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり得る。ヘテロアリール基は、例えば、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、Ｃ_５－９ヘテロアリール、Ｃ_５－８ヘテロアリール、Ｃ_５－７ヘテロアリール、Ｃ_５－６ヘテロアリール、Ｃ_５ヘテロアリール、又はＣ_６ヘテロアリールから選択され得る。

【0033】

ヘテロアリール基の例としては、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、及びオキサゾリジンに由来する基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、又はピラジンに由来し得る。例えば、ヘテロアリールは、Ｃ_５ヘテロアリールであり得、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、又はイソキサゾリルから選択され得る。ヘテロアリールは、Ｃ_６ヘテロアリールであり得、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択され得る。

【0034】

「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子（及び特定の関連する水素原子）のうちの１つがヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_６－１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６－１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６－１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６－１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６－８ヘテロアリールアルキル、又はＣ_７ヘテロアリールアルキル、又はＣ_６ヘテロアリールアルキルであり得る。ヘテロアリールアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｉ－、及び－Ｂ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり得る。

【0035】

「ヘテロビシクロアルキル」は、２つのヘテロシクロアルキル基を有する部分を指す。ヘテロビシクロアルキル基は、縮合環又はスピロ化合物であり得る。

【0036】

「ヘテロシクロアルキル」自体又は別の置換基の一部としては、１つ以上の炭素原子（及び特定の関連する水素原子）が独立して同じ若しくは異なるヘテロ原子で置き換えられている飽和又は不飽和環状アルキルラジカル、又は１つ以上の炭素原子（及び特定の関連する水素原子）が独立して同じ若しくは異なるヘテロ原子で置き換えられている親芳香族環系を指し、環系は、ヒュッケル則に反する。炭素原子を置き換えるヘテロ原子の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、及びＳｉが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例として、エポキシド、アゼチジン、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、及びキヌクリジンに由来する基が挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_５ヘテロシクロアルキルであり得、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニル、及びジチオラニルから選択される。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり得、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、及びジオキサニルから選択され得る。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_３－８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、又はＣ_６ヘテロシクロアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｉ－、－Ｂ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり得る。

【0037】

「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の１つ以上の炭素原子（及び特定の関連する水素原子）が、独立して、同じ又は異なるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキルアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルアルキルは、Ｃ_４－１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４－１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４－８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４－６ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６－７ヘテロシクロアルキルアルキル、又はＣ_６ヘテロシクロアルキルアルキル若しくはＣ_７ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｉ－、－Ｂ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され得るか、又はヘテロ原子基は、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり得る。

【0038】

「親芳香族環系」は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）を有する環式共役π（パイ）電子系を有する不飽和環式又は多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義内に含まれるのは、環のうちの１つ以上が芳香族であり、環のうちの１つ以上が飽和又は不飽和、例えば、フルオレン、インダン、インデン、及びフェナレンなどである縮合環系である。親芳香族環系の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、アス－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンが挙げられる。

【0039】

「水和物」は、付加物の形成をもたらす、化学量論的な割合での、本明細書に記載される化合物の結晶格子への水の組み込みを指す。水和物を作製する方法は、例えば、水蒸気を含有する雰囲気中での貯蔵、水を含む剤形、又は、例えば、結晶化（すなわち、水又は混合された水性溶媒から）、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティング、若しくは噴霧乾燥などの、日常的な薬学的処理ステップを含む。水和物はまた、特定の状況下で、水蒸気への曝露時、又は水中の無水材料の懸濁時に、結晶性溶媒和物から形成され得る。水和物はまた、２つ以上の形態で結晶化し、水和物多型をもたらし得る。

【0040】

「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和環式又は多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義内に具体的に含まれるのは、環のうちの１つ以上が芳香族であり、環のうちの１つ以上が飽和又は不飽和、例えば、フルオレン、インダン、インデン、及びフェナレンなどである縮合環系である。親芳香族環系の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、アス－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンが挙げられる。

【0041】

「親複素芳香族環系」は、１つ以上の炭素原子（及び任意の関連する水素原子）が、芳香族系及びヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応するいくつかのπ電子に特徴的な連続したπ電子系を維持するような方法で、同じ又は異なるヘテロ原子と独立して置き換えられる芳香族環系を指す。炭素原子を置き換えるヘテロ原子の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＢが挙げられる。具体的には、「親複素芳香族環系」の定義内には、環のうちの１つ以上が芳香族であり、環のうちの１つ以上が飽和又は不飽和である縮合環系、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、及びキサンテンなどが含まれる。親複素芳香族環系の例としては、アルシンドール、カルバゾール、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、及びオキサゾリジンが挙げられる。

【0042】

「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。

【0043】

「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認された若しくは承認可能なもの、又は米国薬局方若しくは動物、より具体的にはヒトにおける使用について他の一般的に認められている薬局方に列挙されたものを指す。

【0044】

「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、並びに親化合物内の一級、二級、又は三級アミンなどの１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファールスルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成することができる。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン、又はこれらの組み合わせ、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びＮ－メチルグルカミンなどの有機塩基との配位によって置き換えられる場合に形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。２つ以上のイオン化可能な基を有する化合物において、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば、二塩酸塩などの１つ以上の対イオンを含むことができる。

【0045】

「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物及び他の溶媒和物、並びに結晶形態又は非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、他の塩は当業者に既知の技法を使用して形成され得ることが理解される。加えて、当該技術分野で一般に既知の技法を使用して、当業者は、薬学的に許容される塩を対応する化合物、遊離塩基、及び／又は遊離酸に変換することができるであろう。

【0046】

「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを指し、それらとともに、本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与される場合に無毒である。

【0047】

「薬学的組成物」は、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び、それとともに式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される、少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。

【0048】

「予防すること」又は「予防」は、疾患又は障害に罹患するリスクの低減（すなわち、疾患に曝露されるか、又は疾患にかかりやすい場合があるが、まだ疾患の症状を経験していないか、又は示していない患者において、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症させないこと）を指す。いくつかの実施形態では、「予防すること」又は「予防」は、本開示によって提供される化合物を予防的に投与することによって、疾患の症状を低減することを指す。疾患又は障害を予防すること又はその予防のための治療剤の適用は、予防として知られている。本開示によって提供される化合物は、長期間にわたるより低い長期的な副作用のために、優れた予防を提供することができる。

【0049】

「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の１つ以上の溶媒分子を有する化合物の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、薬学分野で一般的に使用されるものであり、水又はエタノールなどの患者にとって無害であることが知られている。化合物又は化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファン・デル・ワールス力、又は水素結合などの非共有分子内力によって安定化され得る。「水和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。「溶媒和物」は、付加物の形成をもたらす、化学量論的な割合での、本明細書に記載される化合物の結晶格子への溶媒の組み込みを指す。溶媒和物を作製する方法は、例えば、溶媒を含有する雰囲気中での貯蔵、溶媒を含む剤形、又は例えば、結晶化（すなわち、溶媒又は混合溶媒からの）蒸気拡散などの日常的な薬学的処理ステップを含む。溶媒和物はまた、特定の状況下で、溶媒への曝露時又は溶媒中での材料懸濁時に、他の結晶性溶媒和物又は水和物から形成され得る。溶媒和物は、１つを超える形態で結晶化し、溶媒和物多形をもたらし得る。

【0050】

「本開示によって提供される化合物」は、式（１）によって包含される化合物及びその薬学的な塩を指す。本開示によって提供される化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及び／又は前述のいずれかのプロドラッグなどの式（１）によって包含される化合物を更に含むことができる。

【0051】

本開示によって提供される化合物はまた、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体構造多形体、及び化合物の非晶質形態、並びにそれらの混合物を含む、化合物の結晶形態及び非晶質形態を含む。「結晶形態」及び「多形」は、特定の結晶形態又は非晶質形態が参照されない限り、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体構造多形体、及び非晶質形態、並びにそれらの混合物を含む、化合物の全ての結晶形態及び非晶質形態を含むことが意図されている。

【0052】

「置換」は、１つ以上の水素原子が独立して同じ又は異なる置換基で置換されている基を指す。各置換基は、独立して、例えば、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、及び－ＣＯＮＲ_２から選択され得、各Ｒは、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルから選択される。各置換基は、独立して、例えば、重水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ_１－３アルキル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択され得る。各置換基は、独立して、重水素、－ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択され得る。各置換基は、重水素、Ｃ_１－３アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、及びフェニルから選択され得る。各置換基は、例えば、重水素、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３アルコキシから選択され得る。

【0053】

「持続放出」は、同じ投与経路による同じ化合物の即時放出製剤の投与によって達成されるものと比較して長期にわたる、患者の全身循環における、化合物又はその活性代謝物の治療又は予防濃度を達成するのに有効な速度での薬学的組成物の投与形態からの化合物の放出を指す。いくつかの実施形態では、化合物の放出は、少なくとも約４時間、例えば、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、及びいくつかの実施形態では、少なくとも約２４時間の期間にわたって生じる。

【0054】

疾患の「治療すること」又は「治療」は、疾患又は疾患若しくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止又は緩和すること、疾患若しくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患若しくは疾患の臨床症状の少なくとも１つの発症を低減すること、又は疾患若しくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症するリスクを低減することを指す。「治療すること」又は「治療」はまた、物理的に、（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで疾患を阻害すること、及び患者に識別可能であってもなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメータ又は兆候を阻害することを指す。「治療すること」又は「治療」はまた、その患者がまだ疾患の症状を経験していないか、又は示していなくても、疾患若しくは障害に曝露されるか、又はかかりやすい場合がある患者において、疾患の発症を遅延させること、又はその少なくとも１つ以上の症状の発症を遅延させることを指す。

【0055】

「治療有効量」は、疾患、又は疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために患者に投与される場合、疾患又はその症状のそのような治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患及び／又は疾患の症状、疾患及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される患者の年齢、体重、及び／又は健康状態、並びに処方医師の判断に応じて変動し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者によって確認され得るか、又は日常的な実験によって決定することができる。

【0056】

「治療有効用量」は、患者において疾患又は障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物によって、及び患者によって変動し得、患者の状態及び送達の経路などの因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に既知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。

【0057】

「ビヒクル」は、化合物が患者にともに投与される希釈剤、賦形剤、又は担体を指す。ビヒクルは、薬学的に許容されるビヒクルであり得る。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。

【0058】

「結合親和性」は、単一の生体分子とそのリガンド／結合パートナーとの間の結合相互作用の強度を指す。結合親和性は、ＩＣ_５０値として表される。結合親和性は、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイによって決定することができる。

【0059】

「調節する」及び「調節」とは、例えば、タンパク質、遺伝子、ペプチド、又は抗体などの生物学的分子の生物学的活性の変化を指し、そのような変化は、生物学的分子についての、例えば、増加した活性、アゴニズム、活性化、発現、上方調節、及び／若しくは増加した発現などの、生物学的活性の増加、又は例えば、低下した活性、アンタゴニズム、抑制、脱活性化、下方調節、及び／若しくは低下した発現などの、生物学的活性の低下に関連し得る。

【0060】

例えば、本明細書に記載される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害するなど、調節することができる。本開示によって提供される化合物は、他のＭＡＰＫ又はｐ３８ ＭＡＰＫアイソフォームと比較して、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を選択的に阻害することができる。本開示によって提供される化合物は、他のＭＡＰＫ又はｐ３８ ＭＡＰＫタンパク質と比較して、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を選択的に阻害するなど、選択的に調節することができる。

【0061】

「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれるか、又は分子に付加される化学実体として認識される。

【0062】

ここで、化合物、組成物、及び方法の特定の実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正物、及び同等物を包含することが意図されている。

【0063】

本開示によって提供される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質の選択的阻害剤である。本開示によって提供される薬学的組成物は、本開示によって提供される化合物を含む。本開示によって提供される化合物及び薬学的組成物は、疾患を治療するために使用することができ、疾患は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害することによって治療される。

【0064】

ｐ３８α ＭＡＰＫに関連する触媒活性の阻害剤は、炎症性サイトカインの発現をブロックすることができるだけでなく、恒常性を確立及び維持するために重要な他のｐ３８α ＭＡＰＫシグナル伝達経路をブロックすることもできる。

【0065】

本開示によって提供される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫの基質結合溝を標的とすることができ、これは、２つの酸性パッチ、ＣＤ及びＥＤドメイン間に延在し、ＤＥＦ基質結合ポケットとは異なる。下流基質、上流活性化キナーゼ、及び場合によっては足場分子は、ＣＤ及びＥＤドメインを介してｐ３８ ＭＡＰＫと相互作用する。本開示によって提供される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫに選択的に結合することができ、ｐ３８βＭＡＰＫに結合することができず、ヒト肺微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣＬ）における内皮バリア機能を安定化することができ、ＴＨＰｌ細胞におけるＬＰＳ誘発性炎症促進性遺伝子発現を阻害することができる。

【0066】

本開示によって提供される化合物としては、Ｒ^２が縮合環を含む式（１）の化合物、及びＲ^２が単環式環を含む式（１）の化合物が挙げられる。

【化5】

【0067】

本開示によって提供される化合物は、式（１）の構造を有し得、

【化6】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルカンジイル、Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_１－４アルカンジイル、及び置換Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイルから選択され得、
Ｒ^２は、式（２ａ）の部分、式（２ｂ）の部分、式（２ｃ）の部分、Ｃ_８－１６ヘテロビシクロアルキル、及び置換Ｃ_８－１６ヘテロビシクロアルキルから選択され得、

【化7】

式中、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々は、独立して、－（ＣＨ（－Ｒ^４））_ｎ－から選択され得、式中、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され得、
Ｂ^１及びＢ^２の両方は、０ではなく、
Ｂ^３及びＢ^４の両方は、０ではなく、
各Ｒ^４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得、
Ｄは、メタン－ジイル及びエタン－ジイルから選択され得、
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ^３－、及び－ＳＯ_２－から選択され得、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ_５－６ヘテロアリールから選択され得る。

【0068】

式（１）の化合物において、１つ以上の置換基の各々は、独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ_５－６ヘテロアリールから選択され得る。

【0069】

式（１）の化合物において、１つ以上の置換基の各々は、独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0070】

式（１）の化合物において、１つ以上の置換基の各々は、独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、及びＣ_１－３アルキルから選択され得る。

【0071】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルカンジイルであり得る。

【0072】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、エタンジイルであり得る。

【0073】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、メタンジイルであり得る。

【0074】

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（２ａ）の部分であり得る。

【化8】

【0075】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0076】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0077】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0078】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^４の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0079】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの１つは、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0080】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの２つは、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0081】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの３つは、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0082】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々は、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0083】

式（２ａ）の部分において、各ｎは、独立して、０、１、２、及び３から選択され得る。

【0084】

式（２ａ）の部分において、各ｎは、独立して、１、２、及び３から選択され得る。

【0085】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、独立して、１及び２から選択され得、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、２であり得る。

【0086】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、１であり得、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、２であり得る。

【0087】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、２であり得、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、１であり得る。

【0088】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、２であり得、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、２であり得る。

【0089】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、１であり得、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、１であり得る。

【0090】

式（２ａ）の部分において、Ｘは、－Ｏ－であり得る。

【0091】

式（２ａ）の部分において、Ｘは、－ＣＨ（－ＯＨ）－であり得る。

【0092】

式（２ａ）の部分において、Ｘは、－ＳＯ_２－であり得る。

【0093】

式（２ａ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得る。

【0094】

式（２ａ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0095】

式（２ａ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３であり得る。

【0096】

式（２ａ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、－ＣＨ_３であり得る。

【0097】

式（２ａ）の部分において、Ｂ^１は、－（ＣＨ_２）_２－であり得、Ｂ^２は、－ＣＨ_２－であり得、Ｂ^３は、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり得、式中、ｎは、０、１、２、及び３から選択され、Ｂ^３は、－（ＣＨ_２）_３ｎ－であり得、Ｘは、Ｏである。

【0098】

式（２ａ）の部分は、式（２ａ．１）～（２ａ．４）の部分から選択され得る。

【化9】

式中、Ｒ^５が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ_１－３アルキルである。

【0099】

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（２ｂ）の部分であり得る。

【化10】

【0100】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0101】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0102】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0103】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^４の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0104】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの１つは、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0105】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの２つは、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0106】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの３つは、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0107】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々は、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0108】

式（２ｂ）の部分において、各ｎは、独立して、１及び２から選択され得る。

【0109】

式（２ｂ）の部分において、各ｎは、１であり得る。

【0110】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、１であり得、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、２であり得る。

【0111】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、２であり得、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、１であり得る。

【0112】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々におけるｎは、１であり得、Ｂ^４におけるｎは、２であり得る。

【0113】

式（２ｂ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々におけるｎは、２であり得、Ｂ^４におけるｎは、１であり得る。

【0114】

式（２ｂ）の部分において、Ｘは、－Ｏ－であり得る。

【0115】

式（２ｂ）の部分において、Ｘは、－ＣＨ（－ＯＨ）－であり得る。

【0116】

式（２ｂ）の部分において、Ｘは、－ＳＯ_２－であり得る。

【0117】

式（２ｂ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得る。

【0118】

式（２ｂ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0119】

式（２ｂ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３であり得る。

【0120】

式（２ｂ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、－ＣＨ_３であり得る。

【0121】

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（２ｃ）の部分であり得る。

【化11】

【0122】

式（２ｃ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0123】

式（２ｃ）の部分において、Ｂ^１及びＢ^２の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0124】

式（２ｃ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0125】

式（２ｃ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^４の各々は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され得る。

【0126】

式（２ｃ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの１つは、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0127】

式（２ｃ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの２つは、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0128】

式（２ｃ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの３つは、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0129】

式（２ｃ）の部分において、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々は、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、式中、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0130】

式（２ｃ）の部分において、各ｎは、独立して、１及び２から選択され得る。

【0131】

式（２ｃ）の部分において、各ｎは、１であり得る。

【0132】

式（２ｃ）の部分において、
Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、１であり得、
Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、２であり得る。

【0133】

式（２ｃ）の部分において、
Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎは、２であり得、
Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎは、１であり得る。

【0134】

式（２ｃ）の部分において、各ｎは、２であり得る。

【0135】

式（２ｃ）の部分において、Ｄは、メタンジイルであり得る。

【0136】

式（２ｃ）の部分において、Ｄは、エタンジイルであり得る。

【0137】

式（２ｃ）の部分において、Ｘは、－Ｏ－であり得る。

【0138】

式（２ｃ）の部分において、Ｘは、－ＣＨ（－ＯＨ）－であり得る。

【0139】

式（２ｃ）の部分において、Ｘは、－ＳＯ_２－であり得る。

【0140】

式（２ｃ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得る。

【0141】

式（２ｃ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0142】

式（２ｃ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３であり得る。

【0143】

式（２ｃ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、－ＣＨ_３であり得る。

【0144】

式（１）の化合物は、
Ｎ－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（３）、
Ｎ－（４－（（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（４）、
Ｎ－（４－（（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（５）、
Ｎ－（４－（（１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（６）、
Ｎ－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（９）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１０）、
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

【0145】

本開示によって提供される化合物は、式（１）の構造を有し得、

【化12】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルカンジイル、Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_１－４アルカンジイル、及び置換Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイルから選択され得、
Ｒ^２は、式（２ｄ）の部分であり得、

【化13】

式中、
各Ａ^１及びＡ^２は、独立して、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（－Ｒ^５）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され得、式中、各Ｒ^５は、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ_５－６ヘテロアリールから選択され得、
Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上は、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^５）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され得、
各ｎは、独立して、１、２、３、及び４から選択され得、
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ^３－、及び－ＳＯ_２－から選択され得、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_５－８シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_６－１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_７－１０アリールアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_５－８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、Ｃ_６－１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_７－１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_５－８シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_６－１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_７－１０アリールアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５－８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_６－１２ヘテロシクロアルキルアルキル、及び置換Ｃ_７－１０ヘテロアリールアルキルから選択され得る。

【0146】

式（２ｄ）の部分において、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルカンジイルであり得る。

【0147】

式（２ｄ）の部分において、Ｒ^１は、エタンジイルであり得る。

【0148】

式（２ｄ）の部分において、Ｒ^１は、メタンジイルであり得る。

【0149】

式（２ｄ）の部分において、各ｎは、独立して、１、２、及び３から選択され得る。

【0150】

式（２ｄ）の部分において、各ｎは、２であり得る。

【0151】

式（２ｄ）の部分において、各ｎは、３であり得る。

【0152】

式（２ｄ）の部分において、各ｎは、４であり得る。

【0153】

式（２ｄ）の部分において、Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上は、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^５）－（式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－３アルキルであり得る）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され得る。

【0154】

式（２ｄ）の部分において、Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上は、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^５）－から選択され得、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－３アルキルであり得る。

【0155】

式（２ｄ）の部分において、Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり得る。

【0156】

式（２ｄ）の部分において、Ｘは、－Ｏ－であり得る。

【0157】

式（２ｄ）の部分において、Ｘは、－ＣＨ（－ＯＨ）－であり得る。

【0158】

式（２ｄ）の部分において、Ｘは、－ＳＯ_２－であり得る。

【0159】

式（２ｄ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得る。

【0160】

式（２ｄ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され得る。

【0161】

式（２ｄ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３であり得る。

【0162】

式（２ｄ）の部分において、Ｘは、－ＮＲ^３－であり得、Ｒ^３は、－ＣＨ_３であり得る。

【0163】

式（１）の化合物は、
２－クロロ－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド（１）、
Ｎ－（４－（（１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（２）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（７）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（８）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１１）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１２）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１３）、
Ｎ－（４－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１４）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１５）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１６）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１７）、
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。

【0164】

式（２ｄ）の部分において、Ａ^１は、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり得、式中、ｎは、１～４の整数であり得、Ａ^２は、－（ＣＨ_２）_５－ｎ－であり得、Ｘは、Ｏである。

【0165】

式（２ｄ）の部分は、式（２ｄ．１）又は式（２ｄ．２）の構造を有し得る。

【化14】

式中、Ｒ^５は、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒは、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒは、Ｃ_１－３アルキルである。

【0166】

式（２ｄ）の部分において、Ａ^１は、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり得、式中、ｎは、１又は２であり、Ａ^２は、－（ＣＨ_２）_３－ｎ－であり得、Ｘは、－Ｎ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^６）－であり、式中、Ｒ^６は、から選択される。

【0167】

式（２ｄ）の部分は、式（２ｄ．３）及び式（２ｄ．４）の部分から選択され得る。

【化15】

式中、
Ｒ^５は、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒは、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒは、Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される。

【0168】

式（２ｄ）の部分において、Ａ^１は、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり得、式中、ｎは、１又は２であり得、Ａ^２は、－（ＣＨ_２）_３－ｎ－であり得、Ｘは、Ｏであり得、１つ又は２つの－ＣＨ_３置換基を含み得る。

【0169】

式（２ｄ）の部分は、式（２ｄ．５）の構造を有し得る。

【化16】

【0170】

本開示によって提供される化合物は、式（１）の構造を有し得、

【化17】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルカンジイルから選択され得、
Ｒ^２は、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの置換又は非置換部分から選択され、

【化18】

式中、
Ｒ^５は、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒは、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒは、Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される。

【0171】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、メタン－ジイル、エタン－ジイル、及びｎ－プロパン－ジイルから選択される。

【0172】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、メタン－ジイルである。

【0173】

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの非置換部分から選択される。

【0174】

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの置換部分から選択される。

【0175】

式（１）の化合物において、置換部分は、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの構造を有し得、

【化19】

式中、
Ｒ^５は、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒは、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、Ｒは、Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される。

【0176】

式（１）の化合物は、溶媒和物、薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせであり得る。

【0177】

式（１）の化合物において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。

【0178】

式（１）の化合物において、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩であり得る。

【0179】

式（１）の化合物は、式（１）の化合物の薬学的に許容される塩、その水和物、又は前述のいずれかの溶媒和物であり得る。

【0180】

本開示によって提供される化合物は、ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤及び／又はｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質活性の調節剤であり得る。

【0181】

本開示によって提供される化合物は、選択的にｐ３８α ＭＡＰＫに結合することができる。本開示によって提供される選択的ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫの標的ポケットに対してｐ３８β ＭＡＰＫに対してより高い結合親和性を有し得る。予め設定された本開示によって提供される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫを選択的に阻害することができる。ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＣＤ及びＥＤドメインと称される２つの酸性パッチ間に延在する、ｐ３８α ＭＡＰＫの基質結合溝の近くでｐ３８α ＭＡＰＫに結合することができる。結合ポケットは、少なくともｐ３８α ＭＡＰＫの残基Ｒ４９、Ｈｌ０７、Ｌｌ０８、及びＫｌ６５によって定義することができる。結合ポケットは、少なくともｐ３８α ＭＡＰＫの残基Ｒ４９、Ｈｌ０７、Ｌｌ０８、Ｍ１０９、Ｇｌ１０、Ａｌ５７、Ｖｌ５８、Ｅｌ６３、Ｌｌ６４、及びＫｌ６５によって定義することができる。

【0182】

本開示によって提供される化合物のｐ３８α ＭＡＰＫへの選択的結合は、相補的な技術を使用して確認することができる。例えば、選択的ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、リガンド誘発性タンパク質安定化を検出する、示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）を使用して決定されるように、ｐ３８βではなくｐ３８αの融解温度の濃度依存的増加を示すことができる。タンパク質からリガンドプロトンへの非スカラー磁化移動を介して低親和性タンパク質／リガンド結合を測定する、ＳＴＤ－ＮＭＲを使用して、ｐ３８αへの特定の化合物結合を確認し、その芳香族環への相互作用を局在化することができる。ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫの融解温度の濃度依存的増加を引き起こし得る。融解温度Ｔ_ｍの差は、１ｎＭ～１，０００μＭのｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤濃度、例えば、１００μＭの濃度で測定することができる。例えば、融解温度の差は、０．１℃～約２℃であり得る。

【0183】

本開示によって提供される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くでポケットと相互作用することができる。

【0184】

本開示によって提供される化合物は、ＣＤ及びＥＤドメイン間に延在する、ｐ３８α ＭＡＰＫの基質結合溝の近くでｐ３８α ＭＡＰＫに結合することができる。

【0185】

本開示によって提供される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫとの相互作用を通してＭＫ２リン酸化を阻害することができる。

【0186】

本開示によって提供される化合物は、４－クロロ－Ｎ－（４－（（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミドと競合的にｐ３８α ＭＡＰＫに結合することができる。

【0187】

本開示によって提供される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫサブユニットに、ｐ３８β ＭＡＰＫサブユニットに結合するためのＩＣ_５０未満のＩＣ_５０で結合することができる。

【0188】

本開示によって提供されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｌｏｇＰ、例えば、－５～１０、－３～８、０～５、０．１～３、０．１～１、０．５～１．５、０．７５～２、１～２．５、又は１．７５～３を有し得る。ＬｏｇＰは、薬物溶解度の尺度であり、化合物のオクタノール／水分配係数の対数として定義される。

【0189】

ＭＫ２のリン酸化は、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける標的ポケットに隣接するＥＤ部位への結合を必要とする。標的ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるアミノ酸Ｒ４９、Ｈｌ０７、Ｌｌ０８、及びＫｌ６５によって定義することができる。標的ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるＲ４９、Ｈｌ０７、Ｌｌ０８、Ｍ１０９、Ｇｌ１０、Ａｌ５７、Ｖｌ５８、Ｅｌ６３、Ｌｌ６４、及びＫｌ６５から選択されるアミノ酸によって定義することができる。標的ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるアミノ酸Ｒ４９、Ｈｌ０７、Ｌｌ０８、Ｍ１０９、Ｇｌ１０、Ａｌ５７、Ｖｌ５８、Ｅｌ６３、Ｌｌ６４、及びＫｌ６５によって定義することができる。

【0190】

本開示によって提供されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＭＫ２リン酸化を少なくとも部分的に阻害することができる。例えば、ウェスタンブロッティングを使用して、本開示によって提供される化合物によるアニソマイシン刺激型ＨｅＬａ細胞におけるＭＫ２リン酸化の阻害を測定することができる。

【0191】

本開示によって提供されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、内皮又は上皮バリア機能を安定化することができる。内皮バリア透過性は、ＴＮＦａ及び温熱療法への別個の又は組み合わされた曝露、続いて１０ｋＤａのデキストランについての透過性の測定によって測定することができる。例えば、内皮バリア安定化は、本開示によって提供される化合物で前処理することによって評価することができ、その前後に透過性測定が行われ、安定化は、前処理の前後の透過性増加の低減パーセントとして表すことができる。１０ｋＤａデキストランの透過性増加は、例えば、５％超、１０％超、２０％超、４０％超、６０％超、８０％超、又は１００％超などの、５％～１００％超低減することができる。

【0192】

本開示によって提供されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、例えば、ＲＮＡＳｅｑを使用して決定されるように、ヒト肺微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣＬ）におけるＴＮＦａ誘発性遺伝子発現を調節することができる。例えば、ＨＭＶＥＣＬは、適切な濃度のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤で一定期間にわたって前処理し、次いでＴＮＦａで一定期間にわたって刺激することができる。本開示によって提供されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＲＲＧ４、ＴＳＬＰ、ＣＣＬＩ７、ＥＸＯＣ３Ｌ４、ＭＭＰ９、ＩＤＯＩ、ＣＸＣＬｌＯ、ＣＤ２００、ＳＬＣＩ５Ａ３、ＶＤＲ、ＩＬＩＢ、ＧＰＲ８８、ＣＤ２０７、ＴＣＨＨ、ＨＡＳ３、ＧＢＰＩＰＩ、ＭＵＣ４、ＥＬＯＶＬ７、ＣＸＣＬｌｌ、ＧＢＰ４、ＰＬＡＩＡ、及び／又はＣＸＣＬ５などの遺伝子を阻害することができる。

【0193】

炎症性サイトカイン発現に対するｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の効果は、ＰＭＡ分化ＴＨＰＩ細胞をｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤で前処理し、次いでＬＰＳで刺激し、ＰＣＲベースのサイトカインアレイによる分析のために後で一定期間ＲＮＡを収集することによって決定することができる。ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＩＬ－ＩＡ、ＩＬ－８、ＴＮＦＳＦ８、ＣＸＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬＩ７、ＴＮＦＳＦ９、ＩＬ－ＩＢ、ＣＸＣＬＩ、ＴＮＦＳＦＩ５、ＣＣＬ５、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ２、ＴＮＦ、又はＢＭＰ６などの、様々な遺伝子の発現を阻害することができる。ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、Ｆｏｘｐ３ Ｔ調節細胞の分化を駆動し、インターフェロン－γを抑制するＳｍａｄ３の発現を阻害することができる。炎症低減は、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の様々な濃度での倍率変化ｍＲＮＡレベル対非刺激型ＰＭＡ分化ＴＨＰＩ細胞を比較することによって測定することができる。

【0194】

式（１）の化合物は、当該技術分野で既知の方法を使用して合成することができる。

【0195】

合成前駆体４－クロロ－Ｎ－（４－（クロロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｂ）を調製するために、塩化４－クロロベンゾイルをＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４－アミノフェニル）メタノール及び酢酸ナトリウムの撹拌溶液に室温（２３℃）で添加し、室温で１．５時間反応させることができる。

【0196】

反応混合物を抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ベンズアミド（Ａ）を提供することができる。塩化メタンスルホニルをＤＣＭ中の４－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ベンズアミド（Ａ）の撹拌溶液に室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌することができる。反応混合物を抽出、洗浄、乾燥、及び濾過して、前駆体４－クロロ－Ｎ－（４－（クロロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｂ）を提供することができる。

【0197】

式（１）の化合物は、無水炭酸カリウムを、ＤＭＦ中の化合物（Ａ）（２００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及び複素環式部分（式（１）の化合物中のＲ^２）の撹拌混合物に添加することによって調製し、５０℃で２時間撹拌しながら反応させることができる。反応混合物を濾過し、精製して、式（１）の化合物を提供することができる。

【0198】

本開示によって提供される式（１）の化合物は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口（ｏｒａｌ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、又は局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される薬学的組成物に組み込むことができる。本開示によって提供される薬学的組成物は、注射可能な製剤であり得る。本開示によって提供される薬学的組成物は、注射可能な静脈内製剤であり得る。本開示によって提供される薬学的組成物は、経口製剤であり得る。経口製剤は、経口剤形であり得る。薬学的組成物は、静脈内投与又は皮下投与のために製剤化することができる。

【0199】

本開示によって提供される薬学的組成物は、患者への適切な投与のための組成物を提供するために、好適な量の１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に治療有効量の式（１）の化合物を含み得る。好適な薬学的ビヒクル及び薬学的組成物を調製する方法は、当該技術分野で説明されている。

【0200】

治療に対する単一の患者の反応を評価し、患者を最適な治療法に認定することは、現代の医療における最大の課題の一つであり、パーソナライズされた医療の動向に関連している。式（１）の化合物は、例えば、特定のがん及び免疫細胞について、標的選択性を有し得る。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために放射性標識された式（１）の化合物を使用して、単一試験ケースバイケース患者分析に基づいて、治療の標的化を予測することができ、よって治療から利益を得ないと予想される患者を除外する。式（１）の化合物を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、濃度と相関すると、３次元分布マップを提供することができ、これは次いで巨視的用量計算に使用することができる。

【0201】

したがって、療法のために式（１）の化合物及び／又はその薬学的組成物をアッセイ及び使用することは、当業者の能力の範囲内である。

【0202】

式（１）の化合物及び／又はその薬学的組成物は、一般に、意図された目的を達成するために有効な量で使用することができる。がん、自己免疫疾患、又は炎症性疾患などの疾患を治療する使用について、式（１）の化合物及び／又はその薬学的組成物は、治療有効量で投与又は適用され得る。

【0203】

本明細書に開示される特定の障害又は状態の治療において有効であろう式（１）の化合物及び／又は前述のいずれかの薬学的組成物の量は、部分的に、疾患又は状態の性質に依存し、当該技術分野で既知の標準的な臨床技法によって決定され得る。加えて、インビトロ又はインビボアッセイは、任意に、最適な投与範囲を特定するのを助けるために使用され得る。投与される式（１）の化合物、及び／又は前述のいずれかの薬学的組成物の量は、他の因子の中でも、治療されている患者、患者の体重、罹患の重症度、投与方法、及び処方医の判断に依存するであろう。

【0204】

式（１）の化合物は、ヒトにおける使用前に、所望の治療活性について、インビトロ及びインビボでアッセイすることができる。例えば、インビトロアッセイは、特定の化合物又は化合物の組み合わせの投与が好ましいかを決定するために使用され得る。化合物はまた、動物モデルシステムを使用して効果的かつ安全であると実証することができる。

【0205】

特定の実施形態では、治療有効用量の式（１）の化合物及び／又は前述のいずれかの薬学的組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療的利益を提供するであろう。式（１）の化合物及び／又は前述のいずれかの薬学的組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指標である。式（１）の化合物及び／又は前述のいずれかの薬学的組成物は、疾患及び障害を治療することにおいて特に高い治療指数を示す。式（１）の化合物、及び／又は前述のいずれかの薬学的組成物の用量は、最小限の毒性で有効用量を含む循環濃度の範囲内であろう。

【0206】

本開示によって提供される化合物及び薬学的組成物は、治療目的のために化合物を患者に投与するために使用され得るキットに含まれ得る。キットは、患者への投与に好適な本開示によって提供される化合物を含む薬学的組成物と、薬学的組成物を患者に投与するための指示とを含み得る。キットは、がんを治療するため、自己免疫疾患を治療するため、又は炎症性疾患を治療するために好適であり得る。がんを治療することにおける使用のため、自己免疫疾患を治療するため、又は炎症性疾患を治療するためのキットは、本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物と、患者に化合物を投与するための指示とを含むことができる。

【0207】

本開示によって提供される化合物及び薬学的組成物は、容器、パック、又はディスペンサーに投与の指示と一緒に含まれ得る。

【0208】

キットとともに供給される使用説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷及び／若しくは供給されてもよく、又はインターネットウェブサイト上で公開されてもよく、又は電子通信として患者及び／若しくは医療提供者に配布されてもよい。

【0209】

本開示によって提供される化合物及び薬学的組成物は、患者において疾患を治療するために使用することができる。

【0210】

本開示によって提供される化合物及び薬学的組成物は、疾患の病因がｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質の上方調節及び／又は下方調節と関連付けられる、疾患を治療するために使用することができる。

【0211】

本開示によって提供される方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の本開示によって提供される化合物又は組成物を投与することを含む、患者において疾患を治療することを含み、疾患は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害することによって治療される。

【0212】

ストレス及びサイトカイン活性化キナーゼのｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーは、例えば、がん、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び急性肺損傷（ＡＬＩ）を含む、多くのヒト疾患の病因と関連付けられる。ｐ３８ ＭＡＰＫによって調節される多くの重要な生物学的プロセスのうち、内皮及び上皮バリア機能、白血球トラフィキング、及びサイトカイン発現の調節は、急性及び慢性炎症性障害の病因の中心である。

【0213】

本開示によって提供される化合物及び薬学的組成物は、患者においてがんを治療するために使用され得る。がんは、例えば、固形腫瘍又は転移であり得る。

【0214】

本開示によって提供される方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、患者においてがんを治療する方法を含む。

【0215】

好適ながんの例としては、聴神経鞘腫、腺がん、脈管肉腫、星細胞腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性がん、子宮頸がん、脊索腫、絨毛がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、胎児性がん、内皮がん、上衣腫、食道がん、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃がん、多形膠芽腫、神経膠腫、頭頸部がん、血管芽腫、肝がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、髄様がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、筋肉腫、鼻腔がん、神経芽腫、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺がん、乳頭がん、松果体腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、扁平上皮がん、胃がん、汗腺がん、滑膜腫、精巣がん、小細胞肺がん、咽頭がん、子宮がん、ウィルムス腫瘍、血液がん、急性赤白血病性白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性未分化白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、重鎖病、ホジキン病が挙げられる。

【0216】

好適ながんの例としては、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、リンパ腫、皮膚がん、結腸がん、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣がん、脳がん、原発性脳がん腫、頭頸部がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝臓がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん腫、乳がん腫、卵巣がん腫、肺がん腫、小細胞肺がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸部がん腫、精巣がん腫、膀胱がん腫、膵臓がん腫、胃がん腫、結腸がん腫、前立腺がん腫、尿生殖器がん腫、甲状腺がん腫、食道がん腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎がん腫、腎細胞がん腫、子宮内膜がん腫、副腎皮質がん腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイドがん腫、絨毛がん、菌状息肉症、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、神経芽腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性多血症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、又は網膜芽腫などが挙げられる。他の実施形態では、がんは、聴神経鞘腫、腺がん、脈管肉腫、星細胞腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性がん、子宮頸がん、脊索腫、絨毛がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、胎児性がん、内皮がん、上衣腫、食道がん、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃がん、多形膠芽腫、神経膠腫、頭頸部がん、血管芽腫、肝がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、髄様がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、筋肉腫、鼻腔がん、神経芽腫、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺がん、乳頭がん、松果体腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、扁平上皮がん、胃がん、汗腺がん、滑膜腫、精巣がん、小細胞肺がん、咽頭がん、子宮がん、ウィルムス腫瘍、血液がん、急性赤白血病性白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性未分化白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、重鎖病、ホジキン病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、真性多血症、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。

【0217】

本開示によって提供される化合物及び薬学的組成物は、例えば、以下のがん：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞がん（非黒色腫）、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱がん、骨がん、脳及び脊髄腫瘍、脳幹がん、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、頭頸部のがん、中枢神経系胎児性腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、乳管がん、色素がん、内分泌膵臓腫瘍（島細胞腫瘍）、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイングファミリーの腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃がん、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頚部がん、心臓がん、リンパ系統の造血腫瘍、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部及び視路神経膠腫、ＩＤｓ関連リンパ腫、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇及び口腔がん、男性乳がん、悪性線維性組織球腫、悪性生殖細胞腫瘍、悪性中皮腫、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体実質腫瘍、松果芽細胞腫及び小脳テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓がん、不顕性を伴う原発性転移性頸部扁平上皮がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂及び尿管、気道がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん（非黒色腫）、胃がん、小脳テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、移行細胞がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、視路及び視床下部神経膠腫、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、並びに前述のいずれかの全身及び中枢転移のうちの１つ以上を治療するために使用することができる。

【0218】

本開示によって提供される方法は、がんを治療する方法を含み、がんは、乳がん及び黒色腫から選択される。

【0219】

本開示によって提供される方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、患者において炎症性疾患を治療する方法を含む。

【0220】

炎症性疾患の例としては、アレルギー、アルツハイマー病、貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼炎、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、多発性筋痛、リウマチ、リウマチ性関節炎、硬化性皮膚炎、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。

【0221】

本開示によって提供される方法は、患者において炎症性疾患を治療する方法を含み、炎症性疾患は、例えば、急性呼吸窮迫症候群、巣状分節性糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症／急性冠動脈症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、高コレステロール血症における炎症、疼痛、糖尿病、及びリウマチ性関節炎から選択される。

【0222】

本開示によって提供される方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、患者において自己免疫疾患を治療する方法を含む。

【0223】

本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物は、自己免疫疾患を治療するのに有用であり得る。自己免疫疾患は、免疫系がそれ自体のタンパク質、細胞、及び／又は組織を攻撃するヒト疾患として定義することができる。自己免疫疾患の包括的なリスト及びレビューは、例えば、Ｔｈｅ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｍａｃｋａｙ，２０１４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓに見出すことができる。

【0224】

自己免疫疾患の例としては、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＮ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索及びニューロン神経障害、バロ病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多巣性骨髄炎、チャーグ・ストラウス、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心臓ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹又は妊娠性類天疱瘡、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化症、免疫性血小板減少性紫斑病、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、若年性筋炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病、狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、モーレン潰瘍、ムッカ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリー・ロンバーグ症候群、扁平部炎、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、並びにウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。

【0225】

本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物は、例えば、狼瘡、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎誘発性血管炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、妊娠の自然喪失、アトピー性疾患、及び炎症性腸疾患などの自己免疫疾患を治療するために使用することができる。

【0226】

本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物は、自己免疫疾患を治療するための１つ以上の追加の治療剤とともに投与することができる。式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、例えば、プレドニゾン、ブデソニド、及びプレドニゾロンなどのコルチコステロイド；トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤；シクロスポリン及びタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；シロリムス及びエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；アザチオプリン、レフルノミド、及びマイコフェノール酸塩などのＩＭＤＨ阻害剤；アバタセプトアダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、及びベドリズマブなどの生物製剤；並びにバシリキシマブ及びダクリズマブなどのモノクローナル抗体を含む、１つ以上の免疫抑制剤と併せて投与され得る。

【0227】

本開示によって提供される方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、患者において疾患を治療する方法を含み、疾患は、急性冠動脈症候群、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アルツハイマー病、喘息、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、大うつ病性障害、多発性硬化症、神経因性疼痛、及びリウマチ性関節炎から選択される。

【0228】

本開示によって提供される方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、患者において疾患を治療する方法を含み、疾患は、例えば、難聴、筋変性、ヴェルナー症候群、細胞老化、又はアルツハイマー病などの加齢関連疾患である。

【0229】

本開示によって提供される方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の本開示によって提供される化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、患者において疾患を治療する方法を含み、疾患は、突発性難聴、薬物誘発性難聴、加齢性難聴、及びデュシェンヌ筋ジストロフィーから選択される。

【0230】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、ウイルス性疾患を治療するために患者に投与され得る。

【0231】

好適なウイルス性疾患の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、アンギオストロンギルス症、アニサキス症、炭疽症、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣炎、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ベジェル、梅毒、フランベジア、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシストーシス、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルス及びサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症、鵞口瘡）、カピラリア症、カリオン病、猫ひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）、軟性下疳、水痘、チクングニア熱、クラミジア、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子又はＴＷＡＲ）、コレラ、クロモブラストミコーシス、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎）、急性鼻感冒、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症などのコロナウイルス感染症、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、コロナウイルス感染症に関連する肺炎、ヒト呼吸器症候群感染症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染症、ジエンタメビアシス、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症（蟯虫感染症）、 Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、エプスタイン・バールウイルス伝染性単核症（Ｍｏｎｏ）、伝染性紅斑（第５病）、突発性発疹（第６病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生活性アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫（ドノバン症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス感染症、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉ ｅｈｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓ、ヒト顆粒球アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、インフルエンザ（流感）、イソスポラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ球性フィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、菌腫、ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、マイコプラズマ肺炎、蝿蛆症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノカルジア症、ノロウイルス（小児及び乳児）、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南米ブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症（アタマジラミ）、コロモジラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳、ペスト、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、ポリオ、ポンティアック熱、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器合胞体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、リノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、手白癬、黒癬、足白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内蔵幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎症、腸チフス、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、渓谷熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ腸炎、ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症、黄熱病、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、ゼアスポラ、ジカ熱、並びに接合菌症が挙げられる。

【0232】

がんの治療において有効であろう本開示によって提供される式（１）の化合物、又はその薬学的組成物の量は、少なくとも部分的に、疾患の性質に依存し得、当該技術分野で既知の標準的な臨床技法によって決定され得る。加えて、インビトロ又はインビボアッセイは、最適な投薬範囲を特定するのを助けるために使用され得る。投薬レジメン及び投薬間隔はまた、当業者に既知の方法によって決定され得る。投与される本開示によって提供される式（１）の化合物の量は、他の因子の中でも、治療されている患者、患者の体重、疾患の重症度、投与経路、及び処方医の判断に依存し得る。

【0233】

全身投与について、治療有効用量は、最初にインビトロアッセイから推定され得る。初期用量はまた、当該技術分野で既知の技法を使用して、インビボデータ、例えば、動物モデルから推定され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用できる。当業者であれば、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化してもよい。

【0234】

本開示によって提供される式（１）の化合物の用量及び適切な投薬間隔は、患者の血液中の本開示によって提供される式（１）の化合物の持続的な治療有効濃度を、特定の実施形態では、最小有害濃度を超えることなく、維持するように選択され得る。

【0235】

本開示によって提供される式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、例えば、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、又は６週間毎に１回投与され得る。投薬は、単独で又は他の薬物と組み合わせて提供されてもよく、疾患の有効な治療に必要な限り継続してもよい。投薬はまた、一定の期間にわたって連続的又は半連続的な投与を使用して行われ得る。投薬には、哺乳動物、例えばヒトに、給餌状態又は絶食状態で薬学的組成物を投与することが含まれる。

【0236】

薬学的組成物は、単一の剤形又は複数の剤形で、又は一定期間にわたって連続的若しくは累積的な用量として投与され得る。複数の剤形が使用される場合、複数の剤形の各々の内に含有される本開示によって提供される式（１）の化合物の量は、同じでも異なっていてもよい。

【0237】

投与に好適な１日用量範囲は、例えば、体重１キログラム当たり約２μｇ～約２００ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物の範囲であり得る。

【0238】

投与に好適な１日用量範囲は、例えば、体表面の平方メートル（ｍ^２）当たり約１μｇ～約５０ｍｇの本開示によって提供される式（１）の化合物の範囲であり得る。

【0239】

本開示によって提供される式（１）の化合物は、患者においてがんを治療するために、例えば、０．００１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の量で、又は任意の他の適切な１日用量で投与され得る。用量は、例えば、０．０１μｇ／ｋｇ体重／週～１００μｇ／ｋｇ体重／週、又は任意の他の好適な用量であり得る。

【0240】

本開示によって提供される式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、患者においてがんを治療するために、患者の血液又は血漿中の本開示によって提供される式（１）の化合物の治療有効濃度を提供するように投与され得る。患者の血液中の本開示によって提供される式（１）の化合物の治療有効濃度は、例えば、０．０１μｇ／Ｌ～１，０００μｇ／Ｌ、０．１μｇ／Ｌ～５００μｇ／Ｌ、１μｇ／Ｌ～２５０μｇ／Ｌ、又は約１０μｇ／Ｌ～約１００μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中の本開示によって提供される式（１）の化合物の治療有効濃度は、例えば、少なくとも０．０１μｇ／Ｌ、少なくとも０．１μｇ／Ｌ、少なくとも１μｇ／Ｌ、少なくとも１０μｇ／Ｌ、又は少なくとも１００μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、例えば、恒常性への有害効果を含む許容されない有害効果を引き起こす量未満であり得る。患者の血液中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、患者において恒常性を回復及び／又は維持するのに十分な量であり得る。

【0241】

本開示によって提供される薬学的組成物は、患者において疾患を治療するために、患者の血液中の式（１）の化合物の治療有効濃度を、例えば、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、又は２日などの期間にわたって提供するように投与され得る。

【0242】

投与される式（１）の化合物の量は、治療レジメン中に変動し得る。

【0243】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）の化合物に加えて、１つ以上の薬学的に活性な化合物を更に含み得る。そのような化合物は、例えば、式（１）の化合物で治療されているがんを治療するため、又は式（１）の化合物で治療されているがん以外の疾患、障害、若しくは状態を治療するため、式（１）の化合物を投与することによって引き起こされる副作用を治療するため、式（１）の化合物の有効性を増強するため、及び／又は式（１）の化合物の活性を調節するために提供され得る。

【0244】

本開示によって提供される式（１）の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて投与され得る。式（１）の化合物は、患者においてがんを治療するための別の化合物と一緒に患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、式（１）の第２の異なる化合物であり得る。式（１）の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に、又は特定の実施形態では、式（１）の別の化合物と相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、式（１）の化合物を含む同じ薬学的組成物若しくはビヒクルに含まれ得るか、又は別個の薬学的組成物若しくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、式（１）の化合物を投与することに加えて、がん又はがんとは異なる疾患、障害、若しくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することを更に含む。本開示によって提供される方法は、式（１）の化合物及び１つ以上の他の治療剤の投与を含み、ただし、併用投与は、式（１）の化合物の治療有効性を阻害しない、且つ／又は有害な併用効果を生じない。

【0245】

式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与され得、これは、式（１）の化合物を含む薬学的組成物と同じ薬学的組成物の一部であるか、又はそれとは異なる薬学的組成物中にあり得る。式（１）の化合物は、別の治療剤の投与前又は投与後に投与され得る。特定の併用療法において、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、式（１）の化合物と別の治療剤を含む組成物とを交互に投与することを含み得る。式（１）の化合物が、例えば、毒性を含む、有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。

【0246】

本開示によって提供される式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、例えば、式（１）の化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、及び／又は安定性を増強、調節、及び／又は制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、式（１）の化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与することができる。

【0247】

式（１）の化合物、又はその薬学的組成物は、式（１）の化合物で治療されている同じ疾患などの、患者におけるがん、自己免疫疾患、又は炎症性疾患などの疾患を治療するのに有効であることが知られているか、又は考えられている薬剤と併せて投与され得る。

【0248】

式（１）の化合物、又はその薬学的組成物は、細胞増殖に干渉することが知られているか、又は考えられている薬剤と併せて投与され得る。

【0249】

式（１）の化合物、又はその薬学的組成物は、細胞代謝に干渉する、代謝拮抗剤である、ＲＮＡ転写に干渉する、ＲＮＡ翻訳に干渉する、細胞タンパク質合成に干渉する、ＤＮＡ合成及び複製のための前駆体の合成に干渉する、プリン合成に干渉する、ヌクレオシド合成に干渉する、ｍＴＯＲと相互作用する、ｍＴＯＲ阻害剤である、細胞周期チェックポイントに干渉することが知られているか、又は考えられている薬剤と併せて投与され得る。

【0250】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、イピリムマブなどのＣＴＬＡ－４阻害剤、ペンブロリズマブ及びニボルマブなどのＰＤ－１阻害剤、並びに／又はアテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブなどのＰＤ－ＬＩ阻害剤を含むチェックポイント阻害剤と併せて投与され得る。式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＹＲ、及び／又はＯＣ４０などの免疫調節剤と併せて投与され得る。

【0251】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、細胞傷害性である、ＤＮＡ損傷を引き起こす、細胞周期停止を引き起こす、又は分裂期細胞死を引き起こすことが知られているか、又は考えられている薬剤と併せて投与され得る。

【0252】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、グルタチオン濃度を調節する、細胞内のグルタチオン濃度を調節する、細胞内のグルタチオン濃度を低下させる、細胞内へのグルタチオン取り込みを低減する、グルタチオン合成を低減する、又は細胞内のグルタチオン合成を低減することが知られているか、又は考えられている薬剤と併せて投与され得る。

【0253】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、新生血管形成に干渉する、新生血管形成を低減する、又は新生血管形成を促進することが知られているか、又は考えられている薬剤と併せて投与され得る。

【0254】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、ホルモン恒常性に干渉する、ホルモン合成に干渉する、ホルモン受容体結合に干渉する、又はホルモンシグナル伝達に干渉することが知られているか、又は考えられている薬剤と併せて投与され得る。

【0255】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、成長因子恒常性に干渉する、成長因子受容体発現に干渉する、成長因子受容体への成長因子結合に干渉する、成長因子受容体シグナル伝達に干渉する、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達に干渉する、ヘッジホッグ経路シグナル伝達を阻害する、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）経路シグナル伝達を阻害する、又は非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を阻害することが知られているか、又は考えられている薬剤と併せて投与され得る。

【0256】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断剤、ａＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ（神経膠腫関連がん遺伝子）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻害剤、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路（Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路としても知られる）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ａＲＴＡ（尿細管性アシドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ ＬＫキナーゼ阻害剤、核転座阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ヤマアラシ）阻害剤、５－ＡＲＩ（５α還元酵素阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（プロテインキナーゼＢ、別名ＡＫＴ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメイン及びエクストラターミナルドメインモチーフ）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）阻害剤、ＰＩＭ（モロニーウイルスのプロウイルスインテグレーション）阻害剤、ＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（がん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（がん原遺伝子１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ（ブレークポイントクラスター領域－Ａｂｅｌｓｏｎがん原遺伝子）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、微小管安定化剤、微小管解重合／分解阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＢＴＫ（ブルトンのチロシンキナーゼ）阻害剤、キナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ、ＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低酸素誘導性因子１－α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨＥＪ（非相同末端結合）阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤及びＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩ及びＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩ及びＲＡＦ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ＰＤＴ（光力学療法）増感剤、ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症及びＲａｄ３関連プロテインキナーゼ）阻害剤、又は前述のいずれかの組み合わせであることが知られているか、又は考えられている１つ以上の薬剤と併せて投与され得る。

【0257】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、例えば、フルキンチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ－７０６、バタラニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤；ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断剤；ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤；ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１及びＧＬＩ２阻害剤；ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤；ブリグスチニブなどのＡＬＫ阻害剤；ブロモピルビン酸；チオテパなどのＤＮＡアルキル化剤；ＪＳＨ－２３などの核転座因子；Ｗｎｔ－Ｃ５９などのＰＯＲＣｎ阻害剤；デュタステリドなどの５α還元酵素阻害剤；カルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；Ｋｏｂｅ００６５などのＲＡＳ阻害剤；ＮＶＰ－２３１などのＣｅｒＫ阻害剤；アプロセルチブなどのＡＫＴ阻害剤；ＧＳＫ－５０３などのＥＺＨ２阻害剤；ＯＴＸ０１５などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤；ＢＩＸ０２１８９などのＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤；セルデュラチニブなどのＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤；ＮＬＧ９１９などのＩＤＯ１阻害剤；ベキススロテンなどのレチノイン酸Ｘ受容体活性化剤；アコチアミド若しくはアクトチアミドＨＣｌなどのＰＧＰ阻害剤；ＳＣＨ７７２９８４などのＥｒｋ阻害剤；ゲダトリシブなどのＰＩ３Ｋ阻害剤；ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤；アフレセルチブ又はアフレセルチブＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤；セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤；アベキシノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤；ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤；イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤；イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤；ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤；マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤；ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤；オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤；パクリタキセルなどのチューブリン安定化プロモーター；パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤；ツルスポルフィンなどのＰＤＴ増感剤；タリキダールなどのｐ糖タンパク質阻害剤；ＶＥ－８２２などのＡＴＲ阻害剤；ＰＣＩ－２４７８１などのＨＤＡＣ阻害剤；オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤；ゲフィニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤；イルブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤；ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤；又は前述のいずれかの組み合わせのような、１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。

【0258】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、例えば、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダチノマイシン、デフィブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロキスリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドマイド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペグフィルラスチム、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、２－メルカプトエタン硫酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、タリドミド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ベルケイド、又は前述のいずれかの組み合わせなどの、別の化学療法剤と併せて投与され得る。

【0259】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、葉酸類似体などの１つ以上の代謝拮抗剤；フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシトシンアラビノシドなどのピリミジン類似体；メルカプトプリン、チオグナイン、及びペントスタチンなどのプリン類似体；ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミタマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、及びインターフェロンアルファなどの天然産物；シス－白金、及びカルボプラチンなどの白金配位複合体；ミトキサントロン；ヒドロキシ尿素；プロカルバジン；プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、及びロイプロリドなどのホルモン及びアンタゴニスト；アンジオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体、及びチアゾロピリミジン誘導体などの抗血管新生剤又は阻害剤；アポトーシス防止剤；トリプトリド；コルヒチン；ルリコナゾール；並びに放射線療法を含む、他の化学療法剤との併用療法で使用することができる。

【0260】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、例えば、Ｏ６－ベンジルグアニン（Ｏ６－ＢＧ）などの、ＤＮＡ修復を阻害する化合物と同時投与され得る。

【0261】

式（１）の化合物又はその薬学的組成物は、例えば、アバレリクス、アベマシクリブ、アビラテロン、酢酸アビラテロン、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＣ、アカラブルチニブ、アクラルビシン塩酸塩、ＡＣ－Ｔ、ＡＤＥ、アデニン、アド－トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン、アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロネートナトリウム、アリトレチノイン、アロプリノールナトリウム、アルペリシブ、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アパルタミド、アプレミラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンテミ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（ｓｅｒｍ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビニメチニブ、ビリコダール、硫酸ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブリブジン、ＢｕＭｅｌ、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル、カボザンチニブ、ＣＡＦ、カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ、カペシタビン、カプラシズマブ－ｙｈｄｐ、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボクオン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、ＣＥＭ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、セリチニブ、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート二ナトリウム、クロファラビン、ＣＭＦ、コビメチニブ、コパンリシブ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラベツムマブ、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デブリブロチド、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジアジコン、ジエチルスチルベストロール、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュルバルマブ、デュタステリド、デュベリシブ、エロツズマブ、エルトロムボパグ、エマパルマブ－ｌｚｓｇ、メシル酸エナシデニブ、エンコラフェニブ、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、エポエチンα、エルダフィチニブ、メシル酸エリブリン、エルロチニブ塩酸塩、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ｆｅｃ、フェンタニル、フィルグラスチム、フィンゴリモド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルフィリ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、フォルメスタン、フォルミルメルファラン、フォサプレピタント、フォスタマチニブ二ナトリウム、フォテムスチン、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、フマル酸ギルテリチニブ、マレイン酸グラスデギブ、グルカルピダーゼ、グルタチオン、グリシホスホラミド、グリホスフィン、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、ヘプタプラチン、５－アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、ＨＰＶ二価ワクチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、イバンドロン酸ナトリウム、イブルチニブ、ＩＣＥ、イコチニブ、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、イドクスリジン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、メブチン酸インゲノール、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ、イオベングアン、イピリムマブ、イリノテカン塩酸塩、イボシデニブ、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、ＪＥＢ、酢酸ランレオチド、ラパチニブ、硫酸ラロトレクチニブ、ラソフォキシフェン、ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール塩酸塩、レボロイコボリンカルシウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロルラチニブ、ルテチウムＬｕ１７７－ドタテート、マロピタント、マソプロコール、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、スルホン酸メルカプトエタンナトリウム、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メチルイソインジゴチン、臭化メチルナルトレキソン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ、ＭＶＡＣ、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ｎ－アセチルシステイン、ナファレリン、ナンドロロン、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、マレイン酸ネラチニブ、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニンテダニブ、トシル酸ニラパリブ一水和物、ニボルマブ、ノコダゾール、Ｏ６－ベンジルグアニン、オビヌツズマブ、オクトレオチド、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オララツマブ、メペコハク酸オマセタキシン、オンダンセトロン塩酸塩、ＯＰＰＡ、メシル酸オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パシレオチド、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルラスチム、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルツズマブ、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポラツズマブベドチン－ピイク、ポマリドマイド、ポナチニブ、ポナチニブ塩酸塩、ポルフィメルナトリウム、ポルフィロマイシン、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、キナゴリド塩酸塩、二塩化ラジウム２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラロキシフェン塩酸塩、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、レゴラフェニブ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、レチノイン酸、レブリミド、リボシクリブ、Ｒ－ＩＣＥ、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、カンシル酸ルカパリブ、ルキソリチニブ、セムスチン、シルツキシマブ、シプロイセル－ｔ、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブフリー、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、ＴＡＣ、タクロリムス、タグラキソフプ－ｅｒｚｓ、タラポルフィンナトリウム、トシル酸タラゾパリブ、タルク、タリモゲン、アヘルパレプベク、タミバロテン、タモキシフェン、クエン酸塩、タペンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノミド、テルチポシド、テストラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チマルファシン、チサゲンレクロイセル、リン酸トセラニブ、トシリズマブ、トポテカン、塩酸塩、トレミフェン、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリフルリジン、イピラシル、塩酸塩、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン、ウリジン、リアセテート、ＶＡＣ、バルルビシン、ＶＡＭＰ、バンデタニブ、ベドチン、ＶｅＩＰ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ｖｉｐ、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボリノスタット、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、ジブ－アフリベルセプト、ゾレドロン酸、又は前述のいずれかの組み合わせなどの、１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。

【0262】

がん、炎症性疾患、又は自己免疫疾患を治療するための式（１）の化合物又はその薬学的組成物を投与する有効性は、インビトロ及び動物試験を使用して並びに臨床試験において評価され得る。

【0263】

本開示によって提供されるｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法は、ｐ３８α ＭＡＰＫを、本開示によって提供される化合物と、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに接触させることを含む。

【0264】

本開示によって提供されるｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法は、ｐ３８α依存性逆調節応答の喪失をもたらさない。ｐ３８α依存性逆調節応答は、マイトジェン及びストレス活性化プロテインキナーゼ－Ｉ（ＭＳＫｌ）、又はＭＳＫ２に関する。ｐ３８αのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットを標的とする際、本開示によって提供される阻害剤は、ＭＳＫｌ／２を含む、ＣＤ特異的基質に干渉することを回避し、よってＩＬ－１０及びＤＵＳＰ２の発現を通した炎症を制限する。

【0265】

発明の態様
Ｔｈ発明は、以下の態様によって更に定義される。

【0266】

態様１．式（１）の構造を有する化合物、

【化20】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、Ｃ_１－４アルカンジイル、Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_１－４アルカンジイル、及び置換Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイルから選択され、
Ｒ^２が、式（２ａ）の部分、式（２ｂ）の部分、式（２ｃ）の部分、Ｃ_８－１６ヘテロビシクロアルキル、及び置換Ｃ_８－１６ヘテロビシクロアルキルから選択され、

【化21】

式中、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々が、独立して、－（ＣＨ（－Ｒ^４））_ｎ－から選択され、式中、
各ｎが、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され、
Ｂ^１及びＢ^２の両方が、０ではなく、
Ｂ^３及びＢ^４の両方が、０ではなく、
各Ｒ^４が、独立して、水素、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択され、
Ｄが、メタン－ジイル及びエタン－ジイルから選択され、
Ｘが、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ^３－、及び－ＳＯ_２－から選択され、Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ_５－６ヘテロアリールから選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0267】

態様２．１つ以上の置換基の各々が、独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ_５－６ヘテロアリールから選択される、態様１の化合物。

【0268】

態様３．１つ以上の置換基の各々が、独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様１の化合物。

【0269】

態様４．１つ以上の置換基の各々が、独立して、－ＯＨ、＝Ｏ、及びＣ_１－３アルキルから選択される、態様１の化合物。

【0270】

態様５．Ｒ^１が、Ｃ_１－４アルカンジイルである、態様１～４のいずれか１つの化合物。

【0271】

態様６．Ｒ^１が、エタンジイルである、態様１～４のいずれか１つの化合物。

【0272】

態様７．Ｒ^１が、メタンジイルである、態様１～４のいずれか１つの化合物。

【0273】

態様８．Ｒ^２が、式（２ａ）の部分である、態様１～７のいずれか１つの化合物。

【化22】

【0274】

態様９．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様８の化合物。

【0275】

態様１０．Ｂ^１及びＢ^２の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様８の化合物。

【0276】

態様１１．Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様８の化合物。

【0277】

態様１２．Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^４の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様８の化合物。

【0278】

態様１３．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの１つが、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様８～１２のいずれか１つの化合物。

【0279】

態様１４．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの２つが、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様８～１２のいずれか１つの化合物。

【0280】

態様１５．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の３つが、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様８～１２のいずれか１つの化合物。

【0281】

態様１６．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々が、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様８～１２のいずれか１つの化合物。

【0282】

態様１７．各ｎが、独立して、０、１、２、及び３から選択される、態様８～１６のいずれか１つの化合物。

【0283】

態様１８．各ｎが、独立して、１、２、及び３から選択される、態様８～１６のいずれか１つの化合物。

【0284】

態様１９．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、独立して、１及び２から選択され、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、２である、態様８～１６のいずれか１つの化合物。

【0285】

態様２０．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、１であり、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、２である、態様８～１６のいずれか１つの化合物。

【0286】

態様２１．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、２であり、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、１である、態様８～１６のいずれか１つの化合物。

【0287】

態様２２．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、２であり、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、２である、態様８～１６のいずれか１つの化合物。

【0288】

態様２３．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、１であり、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、１である、態様８～１６のいずれか１つの化合物。

【0289】

態様２４．Ｘが、－Ｏ－である、態様８～２４のいずれか１つの化合物。

【0290】

態様２５．Ｘが、－ＣＨ（－ＯＨ）－である、態様８～２４のいずれか１つの化合物。

【0291】

態様２６．Ｘが、－ＳＯ_２－である、態様８～２４のいずれか１つの化合物。

【0292】

態様２７．Ｘが、－ＮＲ^３－である、態様８～２４のいずれか１つの化合物。

【0293】

態様２８．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様８～２４のいずれか１つの化合物。

【0294】

態様２９．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３である、態様８～２４のいずれか１つの化合物。

【0295】

態様３０．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、－ＣＨ_３である、態様８～２４のいずれか１つの化合物。

【0296】

態様３１．Ｒ^２が、式（２ｂ）の部分である、態様１～７のいずれか１つの化合物。

【化23】

【0297】

態様３２．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様３１の化合物。

【0298】

態様３３．Ｂ^１及びＢ^２の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様３１の化合物。

【0299】

態様３４．Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様３１の化合物。

【0300】

態様３５．Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^４の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様３１の化合物。

【0301】

態様３６．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの１つが、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様３１～３５のいずれか１つの化合物。

【0302】

態様３７．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの２つが、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様３１～３５のいずれか１つの化合物。

【0303】

態様３８．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の３つが、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様３１～３５のいずれか１つの化合物。

【0304】

態様３９．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々が、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様３１～３５のいずれか１つの化合物。

【0305】

態様４０．各ｎが、独立して、１及び２から選択される、態様３１～３９のいずれか１つの化合物。

【0306】

態様４１．各ｎが、１である、態様３１～３９のいずれか１つの化合物。

【0307】

態様４２．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、１であり、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、２である、態様３１～３９のいずれか１つの化合物。

【0308】

態様４３．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、２であり、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、１である、態様３１～３９のいずれか１つの化合物。

【0309】

態様４４．Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々におけるｎが、１であり、Ｂ^４におけるｎが、２である、態様３１～３９のいずれか１つの化合物。

【0310】

態様４５．Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々におけるｎが、２であり、Ｂ^４におけるｎが、１である、態様２１の化合物。

【0311】

態様４６．Ｘが、－Ｏ－である、態様３１～４５のいずれか１つの化合物。

【0312】

態様４７．Ｘが、－ＣＨ（－ＯＨ）－である、態様３１～４５のいずれか１つの化合物。

【0313】

態様４８．Ｘが、－ＳＯ_２－である、態様３１～４５のいずれか１つの化合物。

【0314】

態様４９．Ｘが、－ＮＲ^３－である、態様３１～４５のいずれか１つの化合物。

【0315】

態様５０．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様３１～４５のいずれか１つの化合物。

【0316】

態様５１．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３である、態様３１～４５のいずれか１つの化合物。

【0317】

態様５２．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、－ＣＨ_３である、態様３１～４５のいずれか１つの化合物。

【0318】

態様５３．Ｒ^２が、式（２ｃ）の部分である、態様１～７のいずれか１つの化合物。

【化24】

【0319】

態様５４．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様５３の化合物。

【0320】

態様５５．Ｂ^１及びＢ^２の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様５３の化合物。

【0321】

態様５６．Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^３の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様５３の化合物。

【0322】

態様５７．Ｂ^１、Ｂ^２、及びＢ^４の各々が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択される、態様５３の化合物。

【0323】

態様５８．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの１つが、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様５３～５７のいずれか１つの化合物。

【0324】

態様５９．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４のうちの２つが、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様５３～５７のいずれか１つの化合物。

【0325】

態様６０．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の３つが、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様５３～５７のいずれか１つの化合物。

【0326】

態様６１．Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の各々が、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^４）－を含み、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様５３～５７のいずれか１つの化合物。

【0327】

態様６２．各ｎが、独立して、１及び２から選択される、態様５３～６１のいずれか１つの化合物。

【0328】

態様６３．各ｎが、１である、態様５３～６１のいずれか１つの化合物。

【0329】

態様６４．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、１であり、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、２である、態様５３～６１のいずれか１つの化合物。

【0330】

態様６５．Ｂ^１及びＢ^２の各々におけるｎが、２であり、Ｂ^３及びＢ^４の各々におけるｎが、１である、態様５３～６１のいずれか１つの化合物。

【0331】

態様６６．各ｎが、２である、態様５３～６１のいずれか１つの化合物。

【0332】

態様６７．各ｎが、１である、態様５３～６１のいずれか１つの化合物。

【0333】

態様６８．Ｄが、メタンジイルである、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0334】

態様６９．Ｄが、エタンジイルである、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0335】

態様７０．Ｘが、－Ｏ－である、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0336】

態様７１．Ｘが、－ＣＨ（－ＯＨ）－である、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0337】

態様７２．Ｘが、－ＳＯ_２－である、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0338】

態様７３．Ｘが、－ＮＲ^３－である、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0339】

態様７４．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0340】

態様７５．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３である、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0341】

態様７６．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、－ＣＨ_３である、態様５３～６７のいずれか１つの化合物。

【0342】

態様７７．化合物が、
Ｎ－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（３）、
Ｎ－（４－（（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（４）、
Ｎ－（４－（（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（５）、
Ｎ－（４－（（１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（６）、
Ｎ－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（９）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１０）、
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様５３の化合物。

【0343】

態様７８．式（１）の構造を有する化合物、

【化25】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、Ｃ_１－４アルカンジイル、Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_１－４アルカンジイル、及び置換Ｃ_１－４ヘテロアルカンジイルから選択され、
Ｒ^２が、式（２ｄ）の部分であり、

【化26】

式中、
各Ａ^１及びＡ^２が、独立して、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（－Ｒ^５）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、式中、各Ｒ^５が、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_１－６シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ_５－６ヘテロアリールから選択され、
Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上が、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^５）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、
各ｎが、独立して、１、２、３、及び４から選択され、
Ｘが、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ^３－、及び－ＳＯ_２－から選択され、Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_５－８シクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_６－１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_７－１０アリールアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_５－８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－６ヘテロアリール、Ｃ_６－１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_７－１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１－６アルキル、置換Ｃ_５－８シクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、置換Ｃ_６－１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_７－１０アリールアルキル、置換Ｃ_１－６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５－８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５－６ヘテロアリール、置換Ｃ_６－１２ヘテロシクロアルキルアルキル、及び置換Ｃ_７－１０ヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0344】

態様７９．Ｒ^１が、Ｃ_１－４アルカンジイルである、態様７８の化合物。

【0345】

態様８０．Ｒ^１が、エタンジイルである、態様７８の化合物。

【0346】

態様８１．Ｒ^１が、メタンジイルである、態様７８の化合物。

【0347】

態様８２．各ｎが、独立して、１、２、及び３から選択される、態様７８～８１のいずれか１つの化合物。

【0348】

態様８３．各ｎが、２である、態様７８～８１のいずれか１つの化合物。

【0349】

態様８４．各ｎが、３である、態様７８～８１のいずれか１つの化合物。

【0350】

態様８５．各ｎが、４である、態様７８～８１のいずれか１つの化合物。

【0351】

態様８６．Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上が、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^５）－から選択され、式中、Ｒ^５が、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される、態様７８～８１のいずれか１つの化合物。

【0352】

態様８７．Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上が、独立して、－ＣＨ（－Ｒ^５）－から選択され、式中、Ｒ^５が、Ｃ_１－３アルキルである、態様７８～８１のいずれか１つの化合物。

【0353】

態様８８．Ａ^１及びＡ^２のうちの１つ以上が、－Ｃ（＝Ｏ）－である、態様７８～８１のいずれか１つの化合物。

【0354】

態様８９．Ｘが、－Ｏ－である、態様７８～８８のいずれか１つの化合物。

【0355】

態様９０．Ｘが、－ＣＨ（－ＯＨ）－である、態様７８～８８のいずれか１つの化合物。

【0356】

態様９１．Ｘが、－ＳＯ_２－である、態様７８～８８のいずれか１つの化合物。

【0357】

態様９２．Ｘが、－ＮＲ^３－である、態様７８～８８のいずれか１つの化合物。

【0358】

態様９３．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヘテロアルキル、置換Ｃ_１－３アルキル、及び置換Ｃ_１－３ヘテロアルキルから選択される、態様７８～８８のいずれか１つの化合物。

【0359】

態様９４．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３である、態様７８～８８のいずれか１つの化合物。

【0360】

態様９５．Ｘが、－ＮＲ^３－であり、Ｒ^３が、－ＣＨ_３である、態様７８～８８のいずれか１つの化合物。

【0361】

態様９６．化合物が、
２－クロロ－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド（１）、
Ｎ－（４－（（１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（２）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（７）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（８）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１１）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１２）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１３）、
Ｎ－（４－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１４）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１５）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１６）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１７）、
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、態様７８の化合物。

【0362】

態様９７．化合物が、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害する、態様１～９６のいずれか１つの化合物。

【0363】

態様９８．化合物が、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を選択的に阻害する、態様１～９６のいずれか１つの化合物。

【0364】

態様９９．化合物が、ｐ３８β ＭＡＰＫサブユニットに対してよりもｐ３８α ＭＡＰＫサブユニットに対してより高い結合親和性を有する、態様１～９６のいずれか１つの化合物。

【0365】

態様１００．化合物が、ｐ３８α ＭＡＰＫの選択的結合部位に結合し、結合ポケットが、ポケットによって定義され、少なくともｐ３８α ＭＡＰＫの残基Ｒ４９、Ｈｌ０７、Ｌｌ０８、及びＫｌ６５によって定義され得る、態様１～９６のいずれか１つの化合物。

【0366】

態様１０１．化合物が、４－クロロ－Ｎ－（４－（（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミドと競合的に選択的結合部位に結合する、態様１～９６のいずれか１つの化合物。

【0367】

態様１０２．化合物が、４－クロロ－Ｎ－（４－（（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミドによってアニソマイシン刺激型ＨｅＬａ細胞におけるＭＫ２リン酸化を阻害する、態様１～９６のいずれか１つの化合物。

【0368】

態様１０３．態様１～９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。

【0369】

態様１０４．薬学的組成物が、患者において疾患を治療するための治療有効量の態様１～９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、態様９９の薬学的組成物。

【0370】

態様１０５．疾患が、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することによって治療される、態様１０４の薬学的組成物。

【0371】

態様１０６．疾患が、がんである、態様１０４の薬学的組成物。

【0372】

態様１０７．疾患が、炎症性疾患である、態様１０４の薬学的組成物。

【0373】

態様１０８．疾患が、自己免疫疾患である、態様１０４の薬学的組成物。

【0374】

態様１０９．疾患が、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、態様１０４の薬学的組成物。

【0375】

態様１１０．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することによって治療される、方法。

【0376】

態様１１１．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、がんである、方法。

【0377】

態様１１２．がんが、乳がん及び黒色腫から選択される、態様１１１の方法。

【0378】

態様１１３．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、炎症性疾患である、方法。

【0379】

態様１１４．炎症性疾患が、急性呼吸窮迫症候群、巣状分節性糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症／急性冠動脈症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、高コレステロール血症における炎症、疼痛、糖尿病、及びリウマチ性関節炎から選択される、態様１１３の方法。

【0380】

態様１１５．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、自己免疫疾患である、方法。

【0381】

態様１１６．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、加齢関連疾患である、方法。

【0382】

態様１１７．加齢関連疾患が、難聴、筋変性症、ヴェルナー症候群、細胞老化、及びアルツハイマー病から選択される、態様１１６の方法。

【0383】

態様１１８．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～９６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、方法。

【0384】

態様１１９．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を、態様１～９６のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。

【0385】

態様１２０．患者においてｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害する方法であって、患者に、薬理学的に有効な量の、態様１～９６のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【0386】

態様１２１．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を選択的に阻害することを含む、態様１２０の方法。

【0387】

態様１２２．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、ｐ３８α依存性逆調節応答の喪失をもたらさない、態様１２１の方法。

【0388】

態様１２３．ｐ３８α依存性逆調節応答が、マイトジェン活性化及びストレス活性化プロテインキナーゼ－１（ＭＳＫ１）又はＭＳＫ２に関する、態様１２２の方法。

【0389】

態様１２４．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、内皮又は上皮バリア機能を安定化する、態様１１９～１２３のいずれか１つの方法。

【0390】

態様１２５．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、炎症を低減する、態様１１９～１２４のいずれか１つの方法。

【0391】

態様１２６．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、ＫＰＳ誘発性肺損傷を軽減する、態様１１９～１２５のいずれか１つの方法。

【0392】

態様１２７．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、白血球トラフィキングを調節する、態様１１９～１２６のいずれか１つの方法。

【0393】

態様１２８．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、サイトカイン発現を調節する、態様１１９～１２７のいずれか１つの方法。

【0394】

態様１Ａ．Ｂ^１が、－（ＣＨ_２）_２－であり、Ｂ^２が、－ＣＨ_２－であり、Ｂ^３が、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｎが、０、１、２、及び３から選択され、Ｂ^３が、－（ＣＨ_２）_３ｎ－であり、Ｘが、Ｏである、態様８の化合物。

【0395】

態様２Ａ．式（２ａ）の部分が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）の部分から選択され、

【化27】

式中、Ｒ^５が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ_１－３アルキルである、態様８の化合物。

【0396】

態様３Ａ．Ａ^１が、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｎが、１～４の整数であり、Ａ^２が、－（ＣＨ_２）_５－ｎ－であり、Ｘが、Ｏである、態様７８の化合物。

【0397】

態様４Ａ．式（２ｄ）の部分が、式（２ｄ．１）又は式（２ｄ．２）の構造を有し得、

【化28】

式中、Ｒ^５が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ_１－３アルキルである、態様７８の化合物。

【0398】

態様５Ａ．Ａ^１が、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｎが、１又は２であり、Ａ^２が、－（ＣＨ_２）_３－ｎ－であり、Ｘが、－Ｎ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^６）－であり、Ｒ^６が、から選択される、態様７８の化合物。

【0399】

態様６Ａ．式（２ｄ）の部分が、式（２ｄ．３）及び式（２ｄ．４）の部分から選択され、

【化29】

式中、
Ｒ^５が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される、態様７８の化合物。

【0400】

態様７Ａ．Ａ^１が、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｎが、１又は２であり、Ａ^２が、－（ＣＨ_２）_３－ｎ－であり、Ｘが、Ｏであり、かつ１つ又は２つの－ＣＨ_３置換基を含む、態様７８の化合物。

【0401】

態様８Ａ．式（２ｄ）の部分が、式（２ｄ．５）の構造を有し得る、態様７８の化合物。

【化30】

【0402】

態様９Ａ．式（１）の構造を有する化合物、

【化31】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、Ｃ_１－４アルカンジイルから選択され、
Ｒ^２が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの置換又は非置換部分から選択され、

【化32】

式中、
Ｒ^５が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0403】

態様１０Ａ．Ｒ^１が、メタン－ジイル、エタン－ジイル、及びｎ－プロパン－ジイルから選択される、態様９Ａの化合物。

【0404】

態様１１Ａ．Ｒ^１が、メタン－ジイルである、態様９Ａの化合物。

【0405】

態様１２Ａ．Ｒ^２が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの非置換部分から選択される、態様９Ａ～１１Ａのいずれか１つの化合物。

【0406】

態様１３Ａ．Ｒ^２が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの置換部分から選択される、態様９Ａ～１１Ａのいずれか１つの化合物。

【0407】

態様１４Ａ．置換部分が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの構造を有し得、

【化33】

式中、
Ｒ^５が、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＲ_２から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ_１－３アルキル、－ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される、態様９Ａ～１１Ａのいずれか１つの化合物。

【0408】

態様１５Ａ．態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。

【0409】

態様１６Ａ．薬学的組成物が、患者において疾患を治療するための治療有効量の態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、態様１５Ａの薬学的組成物。

【0410】

態様１７Ａ．疾患が、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することによって治療される、態様１６Ａの薬学的組成物。

【0411】

態様１８Ａ．疾患が、がんである、態様１６Ａの薬学的組成物。

【0412】

態様１９Ａ．疾患が、炎症性疾患である、態様１６Ａの薬学的組成物。

【0413】

態様２０Ａ．疾患が、自己免疫疾患である、態様１６Ａの薬学的組成物。

【0414】

態様２１Ａ．疾患が、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症、及び嚢胞性線維症から選択される、態様１６Ａの薬学的組成物。

【0415】

態様２２Ａ．疾患が、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、態様１６Ａの薬学的組成物。

【0416】

態様２３Ａ．疾患が、ウイルス性疾患である、態様１６Ａの薬学的組成物。

【0417】

態様２４Ａ．ウイルス性疾患が、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症などのコロナウイルス感染症、コロナウイルス感染症に関連する肺炎、及びヒト呼吸器症候群感染症から選択される、態様１６Ａの薬学的組成物。

【0418】

態様２５Ａ．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することによって治療される、方法。

【0419】

態様２６Ａ．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、がんである、方法。

【0420】

態様２７Ａ．がんが、乳がん及び黒色腫から選択される、態様２６Ａの方法。

【0421】

態様２８Ａ．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、炎症性疾患である、方法。

【0422】

態様２９Ａ．炎症性疾患が、急性呼吸窮迫症候群、巣状分節性糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症／急性冠動脈症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、高コレステロール血症における炎症、疼痛、糖尿病、及びリウマチ性関節炎から選択される、態様２８Ａの方法。

【0423】

態様３０Ａ．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、自己免疫疾患である、方法。

【0424】

態様３１Ａ．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、加齢関連疾患である、方法。

【0425】

態様３２Ａ．加齢関連疾患が、難聴、筋変性症、ヴェルナー症候群、細胞老化、及びアルツハイマー病から選択される、態様３１Ａの方法。

【0426】

態様３３Ａ．患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症から選択される、方法。

【0427】

態様３４Ａ．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を、態様１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。

【0428】

態様３５Ａ．患者においてｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害する方法であって、患者に、薬理学的に有効な量の、態様Ａ１Ａ～１４Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【0429】

態様３６Ａ．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を選択的に阻害することを含む、態様３５Ａの方法。

【0430】

態様３７Ａ．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、ｐ３８α依存性逆調節応答の喪失をもたらさない、態様３６Ａの方法。

【0431】

態様３８Ａ．ｐ３８α依存性逆調節応答が、マイトジェン活性化及びストレス活性化プロテインキナーゼ－１（ＭＳＫ１）又はＭＳＫ２に関する、態様３７Ａの方法。

【0432】

態様３９Ａ．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、内皮又は上皮バリア機能を安定化する、態様３４Ａ～３８Ａのいずれか１つの方法。

【0433】

態様４０Ａ．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、炎症を低減する、態様３４Ａ～３９Ａのいずれか１つの方法。

【0434】

態様４１Ａ．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、ＫＰＳ誘発性肺損傷を軽減する、態様３４Ａ～４０Ａのいずれか１つの方法。

【0435】

態様４２Ａ．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、白血球トラフィキングを調節する、態様３４Ａ～４１Ａのいずれか１つの方法。

【0436】

態様４３Ａ．ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害することが、サイトカイン発現を調節する、態様３４Ａ～４２Ａのいずれか１つの方法。

【0437】

態様４４Ａ．疾患が、ウイルス性疾患である、態様１０３～１０４のいずれか１つの薬学的組成物。

【0438】

態様４５Ａ．ウイルス性疾患が、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症などのコロナウイルス感染症から選択される、態様４４Ａの薬学的組成物。

【0439】

態様４６Ａ．疾患が、ウイルス性疾患である、態様１１１の方法。

【0440】

態様４７Ａ．ウイルス性疾患が、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症などのコロナウイルス感染症から選択される、態様４６Ａの方法。

【実施例】

【0441】

以下の例は、式（１）の化合物の合成、式（１）の化合物の特徴分析、及び式（１）の化合物の使用を詳細に説明する。材料と方法の両方に対する多くの修正が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明白であろう。

【0442】

実施例Ａ
４－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ベンズアミド（Ａ）の合成

【化34】

塩化４－クロロベンゾイル（１５．６３ｇ、８９．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４－アミノフェニル）メタノール（１０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１０ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でゆっくりと加えた。添加の完了後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１、ｖ／ｖ）によって精製し、４－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ベンズアミド（Ａ）（１９．５３ｇ、収率９１．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ＝１．４７分、［Ｍ＋Ｈ］^＋のｍ／ｚ計算２６２．１、実測２６２．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９９－７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。

【0443】

実施例Ｂ
４－クロロ－Ｎ－（４－（クロロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｂ）の合成

【化35】

塩化メタンスルホニル（１．７５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ベンズアミド（Ａ）（２．００ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５３ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物（Ｂ）（６２７ｍｇ、収率２９．３％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］^＋のｍ／ｚ計算２８０．０、実測２８０．０／２８２．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）。

【0444】

実施例１
Ｎ－（４－（（１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１）の合成

【化36】

無水炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１，４－オキサゼパン（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５０℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた固体濾過ケーキを小体積のＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をその後０．５ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、濃縮乾固して、表題化合物（１）（１００ｍｇ、収率８１．１％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算３４５．１、実測３４５．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３－７．６０（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１－３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２９－３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０８－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２９－３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９６－２．０３（ｍ、１Ｈ）。

【0445】

実施例２
Ｎ－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（２）の合成

【化37】

無水炭酸カリウム（１９７．３９ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を、１ロットでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（２００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（８４．９５ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で加え、５０℃に加熱した。５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。収集された固体を分取Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）によって精製して、表題化合物（２）（１０９ｍｇ、収率４４．５％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］^＋のｍ／ｚ計算３４３．１、実測３４３．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、４Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝４２．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）。

【0446】

実施例３
２－クロロ－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド（３）の合成

【化38】

ＥＥＤＱ（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（モルホリノメチル）アニリン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。添加の完了後、反応混合物を室温で４０時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を分取Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３）（１３０ｍｇ、収率３７．６％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５、ｖ／ｖ）。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝０．４９分、［Ｍ＋Ｎａ］^＋のｍ／ｚ計算３３３．１、実測３３３．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、２Ｈ）、７．８８－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）。

【0447】

実施例４
Ｎ－（４－（（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（４）の合成

【化39】

無水炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（Ａ）（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた固体を２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）で溶解し、その後逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％塩酸を含有する１０％～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）によって精製して、表題化合物（４）（８０ｍｇ、収率１４．４％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝２．００分、［Ｍ＋Ｈ］^＋のｍ／ｚ計算３７１．２、実測３７１．２。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、１．７７（ｓ、４Ｈ）。

【0448】

実施例５
Ｎ－（４－（（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（５）の合成

【化40】

無水炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（２８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキを小体積のＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させた。その後、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）によって精製した。主要画分を減圧下で濃縮し、得られた固体を０．５ＮのＨＣｌ（水性）で処理し、減圧下で蒸発乾固して、表題化合物（５）（１４４．２ｍｇ、収率４５．１％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝１．９６分、［Ｍ＋Ｈ］^＋のｍ／ｚ計算３８５．１、実測３８５．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３－７．６０（ｍ、４Ｈ）、４．３５－４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．４７（ｍ、４Ｈ）、４．４５－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２５－３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６７－１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５５－１．５０（ｍ、１Ｈ）。

【0449】

実施例６
Ｎ－（４－（（１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（６）の合成

【化41】

無水炭酸カリウム（４４４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、１ロットでＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン（２１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で添加した。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキを小体積のＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）によって精製し、所望の画分を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を０．５ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６）（１００ｍｇ、収率２５．２％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝１．９３分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１－８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８７－７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６２－７．５７（ｍ、４Ｈ）、４．３４－４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８０－３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４７－３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．０２－１．８６（ｍ、６Ｈ）。

【0450】

実施例７及び８
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（７）の合成

【化42】

４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（８）の合成

【化43】

無水炭酸カリウム（２９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルモルホリン（１４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５０℃で添加した。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮乾固した。残渣をＣ１８逆相分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）によって精製した。主要画分を減圧下で濃縮し、得られた固体を０．５ＮのＨＣｌ（水性）で処理し、減圧下で蒸発乾固して、シス異性体（７）（１０５ｍｇ、２７．３％）及びトランス異性体（８）（４０ｍｇ、１０．４％）を得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。

【0451】

シス異性体（７）．ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４シリカゲル、ニートなＥｔＯＡｃ。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝１．９２分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０２－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８７－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ、４Ｈ）、４．２６－４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０２－３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0452】

トランス異性体（８）．ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５シリカゲル、ニートなＥｔＯＡｃ。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝１．９２分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８７－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６４－７．６１（ｍ、４Ｈ）、４．３４－４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．２８－３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０８－２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。

【0453】

実施例９
Ｎ－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（９）の合成

【化44】

無水炭酸カリウム（６２５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（５１２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（２３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。室温で７時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、濾過した。得られた濾過ケーキを小体積のＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を０．５ＮのＨＣｌ（水性）で酸性化し、濃縮乾固して、表題化合物（９）（４３７ｍｇ、収率７８．２％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：Ｒｔ＝２．３２分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１．２、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１．２。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０４－８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９２－７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、２Ｈ）、１．９４－１．７８（ｍ、２Ｈ）。

【0454】

実施例１０
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１０）の合成

【化45】

無水炭酸カリウム（５３１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、１ロットでＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（４３５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（２３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で処理し、濾過し、得られた固体を石油エーテル／酢酸エチル＝３／１で洗浄し、Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣ（１０％～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）によって精製した。主要画分を減圧下で濃縮し、得られた固体を０．５ＮのＨＣｌ（水性）で処理し、減圧下で蒸発乾固して、表題化合物（１０）（１９４．５ｍｇ、収率４２．６％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）：Ｒｔ＝２．２５分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７．２、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７．２。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９５（ｄ、Ｊ＝７８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４－７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５－７．５２（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝２１．３、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝３８．９、１１．０、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０－２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．７３－２．６７（ｍ、１Ｈ）。

【0455】

実施例１１
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１１）の合成

【化46】

無水炭酸カリウム（５０．２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－オール（３５．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキを小体積のＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を０．５ＭのＨＣｌによって酸性化し、その後減圧下で濃縮して、表題化合物（１１）（９０ｍｇ、収率９０．０％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４５．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４５．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、^１Ｈ－ＮＭＲ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．２２（ｍ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）。

【0456】

実施例１２
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１２）の合成

【化47】

無水炭酸カリウム（１６０．４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びピペリジン－３－オール（７０．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキを小体積のＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を０．５ＭのＨＣｌ（水性）によって酸性化し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物（１２）（１２２．５ｍｇ、収率６１．２５％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝１．７７分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４５．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４５．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９９（ｓ、０．５７Ｈ）、１０．５５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、０．３５Ｈ）、８．０４－８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８８－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６４－７．５２（ｍ、４Ｈ）、４．３０－４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、０．３９Ｈ）、３．８６（ｓ、０．５９Ｈ）、３．３４－３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．００ ２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、０．６９Ｈ）、２．０８－２．０１（ｍ、０．４７Ｈ）、１．９２－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．２８－１．１８（ｍ、１Ｈ）。

【0457】

実施例１３
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１３）の合成

【化48】

無水炭酸カリウム（１９７．４ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びピロリジン－３－オール（７４．６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。５０℃で６時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキを小体積のＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を０．５ＭのＨＣｌ（水性）によって酸性化し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物（１３）（２３０ｍｇ、収率８７．７１％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝１．８２分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．７９（ｓ、０．４５Ｈ）、１０．７８（ｓ、０．４０Ｈ）、１０．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８６－７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６３－７．５５（ｍ、４Ｈ）、４．４５－４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．５０－３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．３３（ｍ、０．５２Ｈ）、３．２７－３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９８－２．９３（ｍ、０．５０Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ、０．４４Ｈ）、２．０７－１．８１（ｍ、１．６１Ｈ）。

【0458】

実施例１４
Ｎ－（４－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（１４）の合成

【化49】

無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた固体を２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）によって溶解し、逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％塩酸を含有する１０％～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）によって精製して、表題化合物（１４）（１３０ｍｇ、収率３５．０％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．０、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．５８（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０５－７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｄｔ、Ｊ＝２０．９、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。

【0459】

実施例１５
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１５）の合成

【化50】

無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びピペラジン－２－オン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた固体を２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を用いて溶解し、その後Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％塩酸を含有する１０％～９５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）によって精製して、表題化合物（１５）（１０８ｍｇ、収率３１．５％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０６－７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９２－７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝２１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0460】

実施例１６
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１６）の合成

【化51】

無水カリウム（２９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、１ロットでＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン－２－オン（１４６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５０℃で添加した。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキを小体積のＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を０．５ＭのＨＣｌによって酸性化し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物（１６）（１２１ｍｇ、収率３１．６％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝１．８１分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５８．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５８．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８３－２．６２（ｍ、２Ｈ）。

【0461】

実施例１７
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１７）の合成

【化52】

無水炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１ロットでＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（Ｂ）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾過ケーキをＣ１８逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％塩酸を含有する１０％～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）によって精製して、表題化合物（１７）（１１０ｍｇ、収率４３．４％）を白色の固体として得た。構造は、ＬＣＭＳ及び^１Ｈ－ＮＭＲによって確認した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ計算［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．１、実測［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０３－７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝９７．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。

【0462】

実施例１８
ｐ３８ ＭＡＰＫタンパク質の発現及び精製
ヒトｐ３８α及びβ ＭＡＰキナーゼアイソフォームは、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現され、Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１７，１９８，３２９６－３３０６に記載されるプロトコルを使用して精製されるであろう。

【0463】

マウス抗ヒトｐ３８α及びウサギ抗ホスホ－ＭＫ２（Ｔ２２２）及びホスホ－ＳＴＡＴ－１（Ｓ７２７）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）から入手される。ヒトｐ３８αバリアント２及びｐ３８β（Ｎ末端ヘマグルチニンタグを有する）のコード配列は、ＰＣＲによって増幅し、ｐＲＳｅｔＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）にクローニングする。変異は、Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ（登録商標）（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用してｐ３８αに導入し、双方向配列決定によって確認する。インビトロキナーゼアッセイのための活性化二重リン酸化ｐ３８αを生成するために、ｐ３８αバリアント２は、ＰＣＲによって増幅し、Ｎ末端Ｈｉｓタグ配列を有するｐＥＴＤｕｅｔ（商標）（ＥＭＤ－Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）インフレームの第１のマルチクローニング部位にクローニングする。構成的に活性なヒトＭＫＫ６Ｓ２０７Ｇ／Ｔ２１１Ｇ変異体の最適化された配列を含有する遺伝子ブロックを合成し（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、ｐＥＴＤｕｅｔ（商標）－ｐ３８αの第２のマルチクローニング部位にクローニングする。プラスミドは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＢＬ２１において形質転換され、タンパク質は、コバルトカラム（ＴＡＬＯＮ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して精製され、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びイムノブロッティングによって確認される。ｐＥＴＤｕｅｔ（商標）プラスミドから発現されるｐ３８αタンパク質は、ＭＡＬＤＩによって決定されるように、約８０％二重リン酸化されることが確認される。

【0464】

実施例１９
示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）アッセイ
式（１）の特定の化合物のｐ３８α ＭＡＰＫ及びｐ３８β ＭＡＰＫアイソフォームへの結合を、試験化合物との相互作用に起因する標的タンパク質融解温度（ΔＴ_ｍ）の変化を評価する、示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）を使用して評価した。１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．５）、及び１μＭの非リン酸化組換えヒトｐ３８α中で１：１０００に希釈したＳＹＰＲＯオレンジ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、９６ウェルＰＣＲプレートに添加した。１００％ＤＭＳＯ（２％最終ＤＭＳＯ濃度）に溶解した試験化合物（５０ｎｍ～２００ｎＭ）を添加し、プレートを混合し、封止し、１，０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳｔｅｐＯｎｅ（商標）リアルタイムＰＣＲ機器を使用して融解曲線を決定した。融点は、第１の誘導曲線から決定される。

【0465】

全ての化合物を、最初はｐ３８α又はｐ３８βとの相互作用についてＤＳＦによって１００μＭで試験した。対照ＡＴＰ競合ｐ３８阻害剤を１０μＭで試験した。ｐ３８αについて選択性を示した化合物を、次いで用量応答（１、３、１０、３０、１００μＭ）について再試験した。各化合物を実験当たり３つの技術的複製で試験し、各実験を３回繰り返した。

【0466】

化合物１、６、８、及び１４は、１００μＭの濃度で０．１を超えるΔＴｍを示した。ＳＢ２０３５８０は、１０μＭの濃度で１０を超えるΔＴｍを示した。

【0467】

実施例２０
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ
ＤＳＦアッセイにおいてｐ３８αについて選択性を示した化合物を、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００機器を使用してＳＰＲによって結合親和性について試験した。ｐ３８α又はｐ３８βに対する結合親和性（Ｋ_Ｄ）を、様々な用量の試験化合物（例えば、１、３、１０、３０、１００μＭ）で生成された会合及び解離曲線から決定した。対照を使用して、ＡＴＰ競合性ｐ３８阻害剤の結合を確認した。各実験を３回繰り返す。

【0468】

化合物（１）、（６）、（８）、及び（１４）は、ｐＨ４でｐ３８βに結合するために１Ｅ－８Ｍ未満のＫ_Ｄを示した。

【0469】

実施例２１
血漿安定性アッセイ
ヒト、マウス、ラット、及びサル血漿（デフォルトではＫ２ ＥＤＴＡ）をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎから得た。１０μＭの各試験化合物を、血漿の存在下で３７℃でインキュベートした。０、３０、６０、及び２４０分で、試料を有機溶媒でクエンチし、ボルテックスし、遠心分離した。上清を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ ＬＣポンプシステムに結合された、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００（商標）機器を使用して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために新鮮なプレートに移した。分析試料を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を０．５ｍＬ／分の流量で使用して分離した。移動相は、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）及び１００％アセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）を含んだ。

【0470】

代謝の程度を、０分対照反応インキュベーションと比較して、試験化合物の消失として計算した。プロパンテリンを陽性対照として含め、アッセイ性能を検証した。

【0471】

化合物１、６、８、１０、及び１４は、ヒト、サル、及びラット血漿中で少なくとも４時間安定していた。

【0472】

実施例２２
ＳＡＲＳ－ＣｏＶＩＤ－１９抗ウイルス有効性
Ａ５４９－ＡＣＥ２細胞を、１０％ＦＢＳで補足されたＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。ＨＥＫ２９３Ｔ－ＡＣＥ２細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－３２１６）を、１０％ＦＢ（ピーク血清）及びペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で補足されたＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、３７℃、及び５％ＣＯ_２で維持した。ｈＡＣＥ２異所的発現細胞を、ヒトＡＣＥ２を発現するレンチウイルスベクターで形質導入することによって生成した。ｈＡＣＥ２表面発現を有するピューロマイシン耐性細胞を、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲートヤギ抗ｈＡＣＥ２抗体で染色した後に選別した。次いで、細胞を単一細胞クローニングし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製を支持するそれらの能力についてスクリーニングした。この試験で使用される全ての細胞株を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＡＴＣＣ、３０－１０１２Ｋ）を使用してマイコプラズマ汚染について定期的にスクリーニングした。

【0473】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株ＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ０３７２／２０２０（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｐａｒｉｓ）は、パスツール研究所（パリ、フランス）によって主催されるＮａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｖｉｒｕｓｅｓによって供給された。分離株は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｖｉｒｕｓ Ａｒｃｈｉｖｅ ｇｏｅｓ Ｇｌｏｂａｌ（ＥＶＡｇ）プラットフォームを通して供給された。ウイルスストックは、２％のＦＢＳで補足されたＤＭＥＭ中でのＶｅｒｏ Ｅ６細胞における増殖によって調製した。ウイルス力価は、２％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び０．０５％のアガロースで補足された最小必須培地（ＭＥＭ）中でのプラークアッセイによって決定した。生体ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を伴う全ての実験は、パスツール研究所パリのバイオセーフティーレベル３（ＢＳＬ－３）封じ込め手順のガイドラインに準拠して承認された実験室で実施した。

【0474】

ＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ０３７２／２０２０分離株と９９．９８３％の配列同一性を共有する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、分離株ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０（ＮＲ－５２２８１）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）は、疾病予防管理センターによって預託され、ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、ＮＩＡＩＤ、ＮＩＨを通して入手された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、２％のＦＢＳ、４．５ｇ／ＬのＤ－グルコース、４ｍＭのＬ－グルタミン、１０ｍＭの非必須アミノ酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳで補足されたＤＭＥＭ中のＶｅｒｏ Ｅ６細胞において増殖させた。生体ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関わる全ての作業は、シナイ山のＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎｅのＧｌｏｂａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＣＤＣ／ＵＳＤＡ承認ＢＳＬ－３施設において機関のバイオセーフティー要件に従って実施した。

【0475】

感染の２時間前に、培地を、ＤＭＳＯ対照を含む、示されたものよりも５０％高い濃度で目的の化合物を含有するＤＭＥＭ（２％ＦＢＳ）で置き換えた。次いで、プレートをＢＳＬ－３施設に移し、同じ体積のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をＤＭＥＭ（２％ＦＢＳ）中に添加し、最終化合物濃度を示されるものにした。次いで、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。全てのアッセイは、生物学的に独立した３通りで実施した。

【0476】

ウイルスゲノムの検出を、不活性化した上清から直接、ＲＴ－ｑＰＣＲによって行った。Ｎ遺伝子領域を標的とするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的プライマー：５′－ＴＡＡＴＣＡＧＡＣＡＡＧＧＡＡＣＴＧＡＴＴＡ－３′（配列番号１）（フォワード）及び５′－ＣＧＡＡＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＣＣＡＴＧ－３′（配列番号２）（リバース）を、Ｌｕｎａ（登録商標）ユニバーサルワンステップＲＴ－ｑＰＣＲキット（ＮＥＢ）とともにＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ（商標）７サーモサイクラーにおいて、以下のサイクル条件：５５℃で１０分間、９５℃で１分間、及び９５℃で１０秒間の４０サイクル、続いて６０℃で１分間で使用した。ウイルスゲノムの数は、ＰＦＵ当量／ｍＬとして表され、既知のウイルス力価を有するウイルスストックに由来するＲＮＡで標準曲線を行うことによって計算した。

【0477】

パリにおけるプラークアッセイを介したウイルス定量化。細胞を７．５×１０^４細胞／ウェルの濃度で２４ウェルプレートに播種した。翌日、無血清ＭＥＭ培地中で連続希釈を行った。１時間後、３７℃での吸収、２×オーバーレイ培地を接種原に添加し、２％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ／ＭＥＭ培地及び０．０５％（ｗ／ｖ）のアガロース（全てＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の最終濃度を得て、半固体オーバーレイを達成した。プラークアッセイを３７℃で３日間インキュベートした。試料を、４％ホルマリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して固定し、プラークを、クリスタルバイオレット溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して可視化した。

【0478】

細胞生存率パリ。細胞生存率を製造業者の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定し、発光をＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）２０００プレートリーダーで測定した。細胞傷害性は、同じ化合物希釈での未感染細胞で、ウイルス複製アッセイと同時に行った。生存率パーセントを、未処理細胞（１００％生存率）及び２０％エタノールで溶解した細胞（０％生存率）に対して計算した。

【0479】

ニューヨークにおけるＮタンパク質染色を介したウイルス定量化。感染後、上清を除去し、細胞をＢＳＬ－３施設から除去される前に４％ホルムアルデヒドで２４時間固定した。次いで、細胞を、ＤＡＰＩ対比染色でウイルスＮＰタンパク質（１：１０，０００）について免疫染色した。感染細胞（４８８ｎＭ）及び総細胞（ＤＡＰＩ）を、Ｃｅｌｉｇｏ（Ｎｅｘｃｅｌｃｏｍ）イメージングサイトメーターを使用して定量化した。感染性は、細胞の核におけるウイルスＮＰタンパク質の蓄積（蛍光蓄積）によって測定した。感染パーセントを（（感染細胞／総細胞）－バックグラウンド）×１００として定量化し、次いでＤＭＳＯ対照を分析のために１００％感染に設定した。

【0480】

細胞生存率ニューヨーク。細胞傷害性はまた、製造業者の指示に従って、ＭＴＴアッセイ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して行った。細胞傷害性は、同じ化合物希釈での未感染細胞で、ウイルス複製アッセイと同時に行った。生存率パーセントは、未処理細胞（生存率１００％）と比較して計算した。

【0481】

データ分析及びＩＣ５０計算。Ｈｉｌｌ関数は、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）におけるｌｓｑｃｕｒｖｅｆｉｔ関数を使用して、各用量反応曲線に適合させた（Ｒ２０１８ａ）。ＩＣ５０（ウイルス）値は、パーセント測定（ウイルス又は細胞生存率定量化）が５０％マークを超えた濃度として定義した。用量反応全体を通して適合曲線が５０％を超えて開始せず、５０％未満に交差しなかった場合、ＩＣ５０値は、試験した最大濃度よりも大きいとしてマークされた。

【0482】

化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（６）、（８）、（１）、（１１）、（１３）、及び（１７）は、１Ｅ～５Ｍ未満の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶＩＤ－１９活性についてＩＣ５０を示した。結果を表１に示す。

【表1】

【0483】

最後に、本明細書に開示される実施形態を実施する代替的な方法が存在することに留意されたい。したがって、本実施形態は例示的なものであり、限定的なものではなく、特許請求の範囲は、本明細書に与えられる詳細に限定されるものではなく、その範囲及び均等物内で修正され得る。
また、本発明には以下の好ましい実施形態が含まれる。
［１］式（１）の構造を有する化合物、

【化53】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ ^１ が、Ｃ _１－４ アルカンジイル、Ｃ _１－４ ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ _１－４ アルカンジイル、及び置換Ｃ _１－４ ヘテロアルカンジイルから選択され、
Ｒ ^２ が、式（２ａ）の部分、式（２ｂ）の部分、式（２ｃ）の部分、Ｃ _８－１６ ヘテロビシクロアルキル、及び置換Ｃ _８－１６ ヘテロビシクロアルキルから選択され、

【化54】

式中、
Ｂ ^１ 、Ｂ ^２ 、Ｂ ^３ 、及びＢ ^４ の各々が、独立して、－（ＣＨ（－Ｒ ^４ ）） _ｎ －から選択され、式中、
各ｎが、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され、
Ｂ ^１ 及びＢ ^２ の両方が、０ではなく、
Ｂ ^３ 及びＢ ^４ の両方が、０ではなく、
各Ｒ ^４ が、独立して、水素、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＯ _２ 、Ｃ _１－３ アルキル、Ｃ _１－３ ヘテロアルキル、置換Ｃ _１－３ アルキル、及び置換Ｃ _１－３ ヘテロアルキルから選択され、
Ｄが、メタン－ジイル及びエタン－ジイルから選択され、
Ｘが、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ ^３ －、及び－ＳＯ _２ －から選択され、Ｒ ^３ が、水素、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ シクロアルキル、Ｃ _６ アリール、Ｃ _１－６ ヘテロアルキル、Ｃ _１－６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ _５－６ ヘテロアリール、置換Ｃ _１－６ アルキル、置換Ｃ _１－６ シクロアルキル、置換Ｃ _６ アリール、置換Ｃ _１－６ ヘテロアルキル、置換Ｃ _１－６ ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ _５－６ ヘテロアリールから選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［２］Ｒ ^１ が、Ｃ _１－４ アルカンジイルであり、
Ｒ ^２ が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの置換又は非置換部分から選択され、

【化55】

式中、
Ｒ ^５ が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＲ _２ から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ _１－３ アルキル、－ＮＯ _２ 、＝Ｏ、Ｃ _１－３ アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ _１－３ アルキルであり、
Ｒ ^６ が、Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _１－６ アルコキシから選択される、［１］に記載の化合物。
［３］Ｒ ^１ が、メタン－ジイル、エタン－ジイル、及びｎ－プロパン－ジイルから選択される、［２］に記載の化合物。
［４］［２］に記載の化合物であり、Ｒ ^１ が、メタン－ジイルである、［２］に記載の化合物。
［５］Ｒ ^２ が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの非置換部分から選択される、［２］に記載の化合物。
［６］Ｒ ^２ が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの置換部分から選択される、［２］に記載の化合物。
［７］前記置換部分が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの構造を有し得、

【化56】

式中、
Ｒ ^５ が、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＲ _２ から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ _１－３ アルキル、－ＮＯ _２ 、＝Ｏ、Ｃ _１－３ アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ _１－３ アルキルであり、
Ｒ ^６ が、Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _１－６ アルコキシから選択される、［２］に記載の化合物。
［８］Ｂ ^１ が、－（ＣＨ _２ ） _２ －であり、Ｂ ^２ が、－ＣＨ _２ －であり、Ｂ ^３ が、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －であり、ｎが、０、１、２、及び３から選択され、Ｂ ^３ が、－（ＣＨ _２ ） _３ｎ －であり、Ｘが、Ｏである、［２］に記載の化合物。
［９］式（２ａ）の前記部分が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）の部分から選択され、

【化57】

式中、Ｒ ^５ が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＲ _２ から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ _１－３ アルキル、－ＮＯ _２ 、＝Ｏ、Ｃ _１－３ アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ _１－３ アルキルである、［２］に記載の化合物。
［１０］Ａ ^１ が、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －であり、ｎが、１～４の整数であり、Ａ ^２ が、－（ＣＨ _２ ） _５－ｎ －であり、Ｘが、Ｏである、［２］に記載の化合物。
［１１］式（２ｄ）の前記部分が、式（２ｄ．１）又は式（２ｄ．２）の構造を有し、

【化58】

式中、Ｒ ^５ が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＲ _２ から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ _１－３ アルキル、－ＮＯ _２ 、＝Ｏ、Ｃ _１－３ アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ _１－３ アルキルである、［２］に記載の化合物。
［１２］Ａ ^１ が、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －であり、ｎが、１又は２であり、Ａ ^２ が、－（ＣＨ _２ ） _３－ｎ －であり、Ｘが、－Ｎ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ ^６ ）－であり、Ｒ ^６ が、Ｃ _１－４ アルキル及びＣ _１－４ アルコキシから選択される、［２］に記載の化合物。
［１３］式（２ｄ）の前記部分が、式（２ｄ．３）及び式（２ｄ．４）の部分から選択され、

【化59】

式中、
Ｒ ^５ が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＲ _２ から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ _１－３ アルキル、－ＮＯ _２ 、＝Ｏ、Ｃ _１－３ アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ _１－３ アルキルであり、
Ｒ ^６ が、Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _１－６ アルコキシから選択される、［２］に記載の化合物。
［１４］Ａ ^１ が、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －であり、ｎが、１又は２であり、Ａ ^２ が、－（ＣＨ _２ ） _３－ｎ －であり、Ｘが、Ｏであり、かつ１つ又は２つの－ＣＨ _３ 置換基を含む、［２］に記載の化合物。
［１５］式（２ｄ）の前記部分が、式（２ｄ．５）の構造を有し得る、［２］に記載の化合物。

【化60】

［１６］前記化合物が、
Ｎ－（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（３）、
Ｎ－（４－（（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（４）、
Ｎ－（４－（（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（５）、
Ｎ－（４－（（１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（６）、
Ｎ－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（９）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１０）、
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、［２］に記載の化合物。
［１７］前記化合物が、
２－クロロ－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン－５－カルボキサミド（１）、
Ｎ－（４－（（１，４－オキサゼパン－４－イル）メチル）フェニル）－４－クロロベンズアミド（２）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（７）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド（８）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１０）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１１）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１２）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１３）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１４）、
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１５）、及び
４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１６）、
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、［２］に記載の化合物。
［１８］前記化合物が、前記ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を阻害する、［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物。
［１９］前記化合物が、前記ｐ３８α ＭＡＰＫ受容体を選択的に阻害する、［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物。
［２０］前記化合物が、前記ｐ３８β ＭＡＰＫサブユニットに対してよりも前記ｐ３８α ＭＡＰＫサブユニットに対してより高い結合親和性を有する、［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物。
［２１］前記化合物が、ｐ３８α ＭＡＰＫの選択的結合部位に結合し、前記結合ポケットが、ポケットによって定義され、少なくともｐ３８α ＭＡＰＫの残基Ｒ４９、Ｈｌ０７、Ｌｌ０８、及びＫｌ６５によって定義される、［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物。
［２２］［１］～［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
［２３］前記薬学的組成物が、患者において疾患を治療するための治療有効量の［１］～［２２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、［２２］に記載の薬学的組成物。
［２４］前記疾患が、がん、炎症性疾患、及び自己免疫疾患、並びにウイルス性疾患から選択される、［２３］に記載の薬学的組成物。
［２５］前記疾患が、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症、及び嚢胞性線維症から選択される、［２３］に記載の薬学的組成物。
［２６］患者において疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の［１］～［２１］のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は［２２］及び［２３］のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記疾患が、がん、炎症性疾患、及び自己免疫疾患、並びにウイルス性疾患から選択される、方法。

【配列表】

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