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特許7495674化合物の環境・生体有害性の評価方法及び設計方法、化学物質の製造方法、化合物並びに化学物質
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-28
(45)【発行日】2024-06-05
(54)【発明の名称】化合物の環境・生体有害性の評価方法及び設計方法、化学物質の製造方法、化合物並びに化学物質
(51)【国際特許分類】
G16C 20/30 20190101AFI20240529BHJP
【ＦＩ】
G16C20/30
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2023502319
(86)(22)【出願日】2022-02-16
(86)【国際出願番号】 JP2022006164
(87)【国際公開番号】W WO2022181420
(87)【国際公開日】2022-09-01
【審査請求日】2023-03-07
【審判番号】
【審判請求日】2023-12-13
(31)【優先権主張番号】P 2021028723
(32)【優先日】2021-02-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(31)【優先権主張番号】P 2021145421
(32)【優先日】2021-09-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審理対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】521082477
【氏名又は名称】高月 峰夫
(74)【代理人】
【識別番号】100151367
【弁理士】
【氏名又は名称】柴 大介
(72)【発明者】
【氏名】高月 峰夫
【合議体】
【審判長】瀬良 聡機
【審判官】野田 定文
【審判官】冨永 保
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１９－２０７９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１７－９７８０３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／２０３６０１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】吉澤一成，特集「応用物理における計算科学の現状と将来展望」，応用物理，７４（８），岩瀬暢男編集兼発行人，社団法人応用物理学会発行，２００５年８月１０日，ｐ．１０３９～１０４４
【文献】高塚和夫，巨大分子系の計算化学 超大型計算機時代の理論化学の新展開，公益社団法人日本化学会編，株式会社化学同人発行，２０１２年３月３０日，ｐ．１２～２２
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
G16C10/00-99/00
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物の化学構造パラメータに基づく前記化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法であって、前記化学構造パラメータが、前記化合物のＰＮＱi（ｉ＝１，２，３）であって、前記ＰＮＱ１及び／若しくは前記ＰＮＱ２、並びに／又は前記ＰＮＱ３である非量子構造化学パラメータと、
前記化合物の量子化学構造パラメータＰＱｊ（ｊ＝１，２，３，４，５）からなる群から選ばれる１以上のパラメータである量子化学構造パラメータとを含み、
前記ＰＮＱ１は前記化合物中の窒素原子の有無を示すパラメータ；
前記ＰＮＱ２は前記化合物中のカテコール可能位置を示すパラメータ；そして、
前記ＰＮＱ３は前記化合物中の芳香環の有無を示すパラメータであり、
前記ＰＱ１は前記化合物中の分極の程度を示すパラメータ；
前記ＰＱ２は前記化合物中の窒素原子の最大の電荷を示すパラメータ；
前記ＰＱ３は前記化合物中のフロンティア軌道間のエネルギー差を示すパラメータ：
前記ＰＱ４は前記化合物中のフロンティア軌道の対称性を示すパラメータ；そして、
前記ＰＱ５は前記化合物中のフロンティア軌道の位相を示すパラメータであり、
前記有害性の指標の実験値が既知の化合物（既知化合物）の前記実験値と相関の高い、前記既知化合物の、少なくとも前記非量子構造化学パラメータと前記量子化学構造パラメータとを含む化学構造パラメータの組合せを選択するステップ１及び、
有害性の指標の実験値が未知の化合物（未知化合物）の有害性を、前記未知化合物の前記化学構造パラメータの組合せで評価するステップ２を行い、
前記ステップ２において、下記〔評価基準〕：
〔評価基準〕前記ステップ１で選択された前記化学構造パラメータを説明変数とし、前記有害性の予測値を被説明変数とする式について、既知化合物を用いた重回帰分析により、前記式を計算するステップ２-１を行い、前記未知化合物の前記化学構造パラメータを前記計算した式に適用するステップ２-２を行って前記未知化合物の有害性の予測値を評価する；
を採用する前記未知化合物の有害性の評価方法。
【請求項2】
前記有害性の指標の実験値が既知の化合物の前記実験値を被説明変数ＶＥ、前記化合物の化学構造パラメータを説明変数として、
前記被説明変数ＶＥと前記説明変数を使用した統計解析モデル又は機械学習で計算される前記被説明変数ＶＥの予測値ＶＰＥとの一致度が所定の目標値を超えるように、前記化学構造パラメータを選択して、
前記被説明変数ＶＥと前記選択された説明変数を使用した統計解析モデル又は機械学習で計算される前記被説明変数ＶＥの予測値ＶＰが、有害性が低いと評価される被説明変数ＶＥの範囲への属否によって環境及び生体に対する有害性を評価し、
前記一致度は、
前記被説明変数ＶＥと前記予測値ＶＰＥとの単回帰分析による相関係数であるか、
前記化合物の全数に対する、前記被説明変数ＶＥと前記予測値ＶＰＥの組合せ（ＶＥ，ＶＰＥ）の前記被説明変数ＶＥと前記予測値ＶＰＥのどちらもが前記有害性が低いと評価される前記指標の範囲に入る数の割合である、
請求項１記載の環境及び生体に対する有害性の評価方法。
【請求項3】
前記化合物の環境に対する有害性の指標が、生分解性の指標であるＢＯＤ、ＤＯＣ及び分解度からなる群からなる指標から選ばれる１以上の指標であり、
前記環境及び生体に対する有害性の指標が、
ＥＣ５０、ＬＤ５０、ＬＣ５０、ＮＯＥＣ、ＬＯＥＣ、ＮＯＥＬ及びＬＯＥＬからなる群からなる指標から選ばれる１以上の指標である請求項１又は２記載の環境及び生体に対する有害性の評価方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、化合物の生分解性を含む環境及び生体に対する有害性（以下「環境・生体有害性」ともいう）の評価方法、設計方法、製造方法、当該設計方法で設計された化合物、当該製造方法で製造されうる化学物質に関する。
【背景技術】
【0002】
化合物や化学物質の生物や人の健康への悪影響は、人間の安全・安心な生活にとって重要な問題であるという国際的な認識の下、ストックホルム条約においては、 1)残留性 2)生物蓄積性 3)長距離移動性 4)人の健康や生態系に対する有害性 を指標とするＰＯＰｓ（Persistent Organic Pollutants，残留性有機汚染物質）が指定され、その生産・販売を禁止することとされている。
【0003】
（残留性）
これらの指標のうち残留性は、環境中で化合物が光や微生物により分解されることなく、環境中で長時間残留する可能性である環境に対する有害性を評価することとなる。
これらの指標のうち残留性は、環境中で化合物が光や微生物により分解されることなく、環境中で長時間残留する可能性である環境に対する有害性を評価することとなる。
【0004】
環境中での残留性に大きく寄与するのは、水中や土壌中に生息する微生物による化合物の分解性、すなわち生分解性である。このため、既存の化合物の安全性評価や新規化学物質の開発において、化合物の微生物による生分解性が評価されている。
【0005】
ＰＯＰｓに対しては、化合物の生分解性の評価軸として、日本国内ではＯＥＣＤテストガイドライン３０１Ｃ法が採用されており、化合物と好気性微生物の混合体を添加した水溶液中における生化学的学的酸素要求量（ＢＯＤ）が測定され、４週間後のＢＯＤ分解度が６０％以上となることが、良分解性の基準とされている。
【0006】
ＢＯＤに基づいて化合物の生分解性が良分解性と判断された場合、「生物蓄積性」や「人の健康や生態系に対する有害性」の評価を行う必要がない場合があるため、化合物のＢＯＤは、ＰＯＰｓの指標としては最も重要な基本的指標である。
【0007】
（生物蓄積性）
上記の指標における生物蓄積性は、環境中にある量が少なくても、生物に蓄積しやすいため、食物連鎖による生物濃縮によってより高次の捕食者の体内に高い濃度で蓄積してしまうことによる悪影響に対する懸念が反映された生体に対する有害性である。
上記の指標における生物蓄積性は、環境中にある量が少なくても、生物に蓄積しやすいため、食物連鎖による生物濃縮によってより高次の捕食者の体内に高い濃度で蓄積してしまうことによる悪影響に対する懸念が反映された生体に対する有害性である。
【0008】
生物蓄積性は化学物質の生物濃縮度（ＢＣＦ＝魚体中濃度/水中濃度）であらわされ、５０００以上が高濃縮性として規制される。
【0009】
生物濃縮度は、オクタノールと水の混合物に物質を溶解させたときのオクタノール中の物質濃度と水中の物質濃度の比であるオクタノール/水分配係数（Ｋｏｗ）と相関性が高いとされ、ＢＣＦの５０００以上は、Ｋｏｗの常用対数値ＬｏｇＫｏｗの５以上に相当するとされる（非特許文献９）。
【0010】
なお、ＬｏｇＫｏｗが大きいほど化学物質は油脂に溶けやすく、水に溶けにくい、すなわち生物体内に蓄積しやすいことになる。
【0011】
（長距離移動性）
上記の指標における長距離移動性は、ＰＯＰｓが環境中で分解されにくいため、例えば、発生・使用時に飛散したり、揮発したりして空気中に拡散したものが、大気の流れに乗って移動し、冷たい空気に触れることで地上に降下することが考えられ、これを繰り返して、熱帯や亜熱帯、温暖な地域で環境中に排出されたＰＯＰｓが、中緯度地方や極域へと長距離を移動して、地球全体に広範囲に移動・拡散することを考慮した指標である。
上記の指標における長距離移動性は、ＰＯＰｓが環境中で分解されにくいため、例えば、発生・使用時に飛散したり、揮発したりして空気中に拡散したものが、大気の流れに乗って移動し、冷たい空気に触れることで地上に降下することが考えられ、これを繰り返して、熱帯や亜熱帯、温暖な地域で環境中に排出されたＰＯＰｓが、中緯度地方や極域へと長距離を移動して、地球全体に広範囲に移動・拡散することを考慮した指標である。
【0012】
従って、長距離移動性は、残留性（従って、生分解性）と相関の高い指標であると考えられる。
【0013】
（人の健康や生態系に対する有害性）
生体に対する有害性としての、人を含む哺乳動物の健康や生態系を構成する環境生物に対する有害性については、環境生物に対する有害性は半数影響濃度（ＥＣ５０）又は半数致死濃度（ＬＣ５０）を、哺乳動物に対する有害性は半数致死量（ＬＤ５０）を指標とする場合がある。
生体に対する有害性としての、人を含む哺乳動物の健康や生態系を構成する環境生物に対する有害性については、環境生物に対する有害性は半数影響濃度（ＥＣ５０）又は半数致死濃度（ＬＣ５０）を、哺乳動物に対する有害性は半数致死量（ＬＤ５０）を指標とする場合がある。
【0014】
ＥＣ５０又はＬＣ５０は、環境中の生物を用いた有害性試験で、１群の実験生物の５０％に影響を与えるあるいは死亡に至る化合物の濃度をいい、ＬｏｇＫｏｗと相関があるといわれており、ＬｏｇＫｏｗからＥＣ５０やＬＣ５０を含む生態毒性の予測システムとして環境省が生態毒性予測システム「KATE（ケイト）」を公開している（https://kate.nies.go.jp/onnet.html）。
【0015】
環境中の生物を用いた試験に於いて、ＥＣ５０は主に藻類、甲殻類、ＬＣ５０は魚類について測定されている。
【0016】
ＬＤ５０は、１回の投与で１群の実験動物の５０％を死亡させると予想される単回投与量をいい、哺乳動物に対する短期毒性の指標とされ、哺乳動物に対する長期毒性（慢性毒性）を予想するための指標ともされる。
【0017】
ＥＣ５０及びＬＤ５０は、しばしば、環境・生体有害性の評価対象となる化合物の分子量（ＭＷ）当りの数値であるＥＣ５０／ＭＷ、ＬＣ５０／ＭＷ、ＬＤ５０／ＭＷ、さらにその逆数の対数であるＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）、Ｌｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）、Ｌｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）を指標とする場合がある。
【0018】
しかし、ＢＯＤによる生分解性試験や、生物を用いてＥＣ５０、ＬＣ５０、ＬＤ５０を求める毒性試験は時間を要し、その費用は１化合物当たり数百万円と高価であるため、化合物の開発段階や製品設計等において、例えば、ＢＯＤによる生分解性試験を行う必要のある化合物を絞り込むために、化合物の生分解性を簡単かつ安価に評価する方法でスクリーニングできることが望まれている。
【0019】
ＢＯＤの測定によらない化合物の生分解性の評価方法としては、化合物の化学式等の化学構造に基づく計算によって当該化合物のＢＯＤを予測することが検討されてきた。
【0020】
例えば、非特許文献１では、４２の部分構造及び分子量を記述子とし、下記式（１）
Ｙｊ＝ａ０＋Σａｐｆｐ＋ａｍ＋１ＭＷ （１）
（式（１）中、Ｙｊは化学物質ｊが良分解性となる確率；ａ０は定数項；ａｐ（ｐ＝1.2.・・・,ｍ（ｍは自然数））は化学物質ｊの部分構造ｐの回帰係数；ｆｐ（ｐ＝1.2.・・・,ｍ（ｍは自然数））は化学物質ｊの部分構造ｐの数；ＭＷは化学物質ｊの分子量である）により算出されたＹｊが０．５以上で良分解性、０．５未満で難分解性と判定される。
Ｙｊ＝ａ０＋Σａｐｆｐ＋ａｍ＋１ＭＷ （１）
（式（１）中、Ｙｊは化学物質ｊが良分解性となる確率；ａ０は定数項；ａｐ（ｐ＝1.2.・・・,ｍ（ｍは自然数））は化学物質ｊの部分構造ｐの回帰係数；ｆｐ（ｐ＝1.2.・・・,ｍ（ｍは自然数））は化学物質ｊの部分構造ｐの数；ＭＷは化学物質ｊの分子量である）により算出されたＹｊが０．５以上で良分解性、０．５未満で難分解性と判定される。
【0021】
非特許文献１では、４２の部分構造に対して表１に示す回帰係数が割り当てられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0022】
【文献】（独）製品評価技術基盤機構化学物質管理センター「ＯＥＣＤ原則に基づく構造活性相関モデルのバリエーション」（2006年6月23日）
【文献】菊池修「分子軌道法―電子計算機によるその活用」（1989）講談社
【文献】時田澄男・富永信秀「ＢＡＳＩＣによる分子軌道法入門」（1987）共立出版）
【文献】化学便覧 基礎編II 改訂５版（2004）丸善
【文献】CRC Handbook of Chemistry and Physics(1997)
【文献】Compendium of Chemical Terminology,2nd ed.(the "Gold Book")(1997)
【文献】染川賢一「有機分子の分子軌道計算と活用」（2013）九州大学出版会
【文献】総務省「ＩＣＴスキル総合習得教材 3-5：人工知能と機械学習」https://www.soumu.go.jp/ict_skill/pdf/ict_skill_3_5.pdf
【文献】環境省「ＰＯＰｓ残留性有機汚染物質」（2016年3月）http://www.env.go.jp/air/dioxin/2016POPs.pdf
【0023】
【表1】
【発明の概要】
【発明が解球決しようとする課題】
【0024】
一方で、化合物の生分解性、並びに、環境生物及び人を含む哺乳動物を含む生体に対する有害性と化合物の化学構造を特徴づけるパラメータ（以下「化学構造パラメータ」という）との関係や、当該関係を検討する基礎となる化合物の官能基構造と化学構造パラメータとの関係は、化合物の生分解や生体反応時の反応機構を考慮して適切に考察されておらず、これらの関係はほとんど解明されていない。
【0025】
そのため、非特許文献１にみられるように、従来の計算による化合物の生分解性の評価方法では、化学構造パラメータは、化合物の部分構造の化学式と分子量だけであり、化合物の生分解や生体反応時の反応機構が考慮されていないため、評価の信頼性が十分とはいえない。
【0026】
本発明は、化合物の生分解時や生体反応時の反応機構を考慮して選択された、量子化学に基づいて開発された分子軌道法で計算される化合物の軌道エネルギーや電子の分布の情報等に基く化学構造パラメータ（以下「量子化学構造パラメータ」という）を利用して、化合物の生分解性及び生体有害性の評価方法、当該評価方法で生分解性を評価する工程を含む化合物の設計方法、当該設計方法で設計された化合物、当該評価方法で生分解性を評価する工程を含む化学物質の製造方法及び当該製造方法で製造されうる化学物質を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0027】
本発明は、
〔１〕化合物の化学構造パラメータに基づく前記化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法であって、前記化学構造パラメータが、前記化合物の量子化学構造パラメータを含む化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法（以下「本発明１」という）；
〔２〕前項〔１〕記載の評価方法で化合物の生分解性を評価する工程を含む、前項〔１〕記載の化合物の設計方法（以下「本発明２」という）； 及び
〔３〕前項〔２〕記載の設計方法で設計された化合物（以下「本発明３」という）。
〔４〕前項〔１〕記載の評価方法で、化学物質の製造工程で製造される化合物の生分解性を評価する工程を含む、化学物質の製造方法（以下「本発明４」という）。
〔５〕前項〔４〕記載の化学物質の製造方法で得られうる化学物質（以下「本発明５」という）。
〔１〕化合物の化学構造パラメータに基づく前記化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法であって、前記化学構造パラメータが、前記化合物の量子化学構造パラメータを含む化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法（以下「本発明１」という）；
〔２〕前項〔１〕記載の評価方法で化合物の生分解性を評価する工程を含む、前項〔１〕記載の化合物の設計方法（以下「本発明２」という）； 及び
〔３〕前項〔２〕記載の設計方法で設計された化合物（以下「本発明３」という）。
〔４〕前項〔１〕記載の評価方法で、化学物質の製造工程で製造される化合物の生分解性を評価する工程を含む、化学物質の製造方法（以下「本発明４」という）。
〔５〕前項〔４〕記載の化学物質の製造方法で得られうる化学物質（以下「本発明５」という）。
【0028】
以下、本発明１～５をまとめて「本発明」ともいう。
【発明の効果】
【0029】
本発明によれば、化合物の生分解時や生体反応時の反応機構を考慮して選択された、量子化学に基づいて開発された分子軌道法で計算される軌道エネルギーや電子の分布の情報等に基く化学構造パラメータ（以下「量子化学構造パラメータ」という）を利用して、化合物の生分解性及び生体に対する有害性の評価方法、当該評価方法で生分解性及び生体に対する有害性を評価する工程を含む化合物の設計方法、当該設計方法で設計された化合物、当該評価方法で生分解性及び生体に対する有害性を評価する工程を含む化学物質の製造方法及び当該製造方法で製造されうる化学物質を提供することができる。
【0030】
なお、本明細書において、非量子化学構造パラメータとは、量子力学に基づく量子化学の概念が導入される以前から確立されている化合物の化学構造を特徴づける化学式及び物性値であり、原子の名称、分子の名称、周期律表に基づく原子の分類、分子式・組成式等の化学構造式、原子量、分子量、融点、沸点、蒸気圧、水溶解度、水・オクタノール分配係数、解離定数、熱力学的物性値、統計力学的物性値等が挙げられる。
【0031】
化学構造パラメータは、量子化学構造パラメータと非量子化学構造パラメータとを含む。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1】ベンゼン環が酸化されてカテコールを形成する反応と、ベンゼン環のカテコール可能位置の模式図である。
【図2】ベンゼン環の上面視にて図示された、カテコール可能位置における、ｏ-シメン、ｍ-シメン、ｐ－シメンのＬＵＭＯ１フロンティア軌道である。
【図3】ベンゼン環の上面視にて図示された、カテコール可能位置における、2,6-キシレノールと1,2,4-トリメチルベンゼンのＬＵＭＯ１フロンティア軌道である。
【図4】Ｃ１及びＣ２の重心を結ぶ直線に垂直な直線が、上面視のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の断面積が最大の断面の輪郭によって切り取られてなる線分ＬＬ及びＬＳの模式図である。
【図5】カルボニル基含有化合物のβ酸化の反応機構の模式図である。
【図6】アセチルＣｏＡを含有するカルボニル基含有化合物のβ酸化の模式図である。
【図7】酸素によるベンゼン環の開裂機構の模式図である。
【図8】化合物のBODと窒素原子の有無の関係を示す図である。
【図9】窒素原子を含まない脂肪族化合物のBODと最大分極の関係を示す図である。
【図10】窒素原子を含まない脂肪族化合物のBODとΔEＨＬの関係を示す図である。
【図11】窒素原子を含まない脂肪族化合物のBODとΔEＬＬの関係を示す図である。
【図12】窒素原子を含まない芳香族化合物のBODと最大分極の関係を示す図である。
【図13】窒素原子を含まない芳香族化合物のBODとΔEＨＬの関係を示す図である。
【図14】窒素原子を含まない芳香族化合物のBODとΔEＬＬの関係を示す図である。
【図15】窒素原子を含む脂肪族化合物のBODと最大分極の関係を示す図である。
【図16】窒素原子を含む脂肪族化合物のBODとN分極の関係を示す図である。
【図17】窒素原子を含む脂肪族化合物のBODとN電荷の関係を示す図である。
【図18】窒素原子を含む脂肪族化合物のBODとΔEＨＬの関係を示す図である。
【図19】窒素原子を含む脂肪族化合物のBODとΔEＬＬの関係を示す図である。
【図20】窒素原子を含む芳香族化合物のBODと最大分極の関係を示す図である。
【図21】窒素原子を含む芳香族化合物のBODとN分極の関係を示す図である。
【図22】窒素原子を含む芳香族化合物のBODとN電荷の関係を示す図である。
【図23】窒素原子を含む芳香族化合物のBODとΔEＨＬの関係を示す図である。
【図24】窒素原子を含む芳香族化合物のBODとΔEＬＬの関係を示す図である。
【図25】窒素原子を含む脂肪族化合物のN分極とN結合形態との関係を示す図である。
【図26】窒素原子を含む脂肪族化合物のN電荷とN結合形態との関係を示す図である。
【図27】窒素原子を含む脂肪族化合物のΔEＨＬとN結合形態との関係を示す図である。
【図28】窒素原子を含む脂肪族化合物のΔEＬＬとN結合形態との関係を示す図である。
【図29】窒素原子を含む芳香族化合物のN分極とN結合形態との関係を示す図である。
【図30】窒素原子を含む芳香族化合物のN電荷とN結合形態との関係を示す図である。
【図31】窒素原子を含む芳香族化合物のΔEＨＬとN結合形態との関係を示す図である。
【図32】窒素原子を含む芳香族化合物のΔEＬＬとN結合形態との関係を示す図である。
【図33】ニューラルネットワーク分析の手順の１例を示す図である。
【図34】ディープラーニング分析の手順の１例を示す図である。
【図35】本発明１の手順の１例を示すフローチャート図である。
【図36-1】BODが既知の脂肪族・脂環式化合物のBODと予測値VＰＥの相関プロットである。
【図36-2】BODが既知の芳香族化合物のBODと予測値VＰＥの相関プロットである。
【図37-1】Log(1/EC50/MW)が既知の化合物のLog(1/EC50/MW)と予測値VＰＥの相関プロットである。
【図37-2】Log(1/LD50/MW)が既知の化合物のLog(1/LD50/MW)と予測値VＰＥの相関プロットである。
【発明を実施するための形態】
【0033】
《量子化学構造パラメータ》
分子軌道法に基づく量子化学構造パラメータの計算方法を、本発明に必要な範囲で説明する。
分子軌道法に基づく量子化学構造パラメータの計算方法を、本発明に必要な範囲で説明する。
【0034】
〔分子軌道法〕
量子化学では、量子力学の原理に従う原子及び分子の状態は波動関数で記述され、原子の波動関数ΨＡ及び分子の波動関数ΨMは、原子のHamilton演算子ＨＡ及び分子のHamilton演算子ＨMに対して以下の波動方程式を満たす。
ＨＡΨＡ＝ＥＡΨＡ （１－１）
ＨMΨM＝ＥMΨM （１－２）
量子化学では、量子力学の原理に従う原子及び分子の状態は波動関数で記述され、原子の波動関数ΨＡ及び分子の波動関数ΨMは、原子のHamilton演算子ＨＡ及び分子のHamilton演算子ＨMに対して以下の波動方程式を満たす。
ＨＡΨＡ＝ＥＡΨＡ （１－１）
ＨMΨM＝ＥMΨM （１－２）
【0035】
原子についての波動方程式（１－１）は、厳密に又は高い精度で波動関数を解析的に求めることができるが、分子についての波動方程式（１－２）は、原子の波動方程式（１－１）のように解析的に解くことができないため、様々な近似を採用して非解析的に解くことになる。
【0036】
分子軌道法とは、分子である化合物の電子のエネルギー状態を記述する波動関数（以下「分子軌道」という）を、当該化合物を構成する原子について１の波動方程式（１－１）を解いて得た原子の波動関数（以下「原子軌道」という）の線形結合で近似して、波動方程式（１－２）を計算して近似的に分子軌道を求め、当該分子軌道に基づいて化合物の電子構造と反応機構を解釈する量子化学の分野で開発された手法である。
【0037】
本明細書では、化合物のｍ番目の分子軌道をψｍ（τ）（ｍ＝１・・・ｎ）
（式中、τは空間座標及びスピン座標を表し、ｎは上記の線形結合に使用する原子軌道の数である）と表記する（以下では「ψｍ（τ）」を「ψｍ」と略記する）。
（式中、τは空間座標及びスピン座標を表し、ｎは上記の線形結合に使用する原子軌道の数である）と表記する（以下では「ψｍ（τ）」を「ψｍ」と略記する）。
【0038】
分子軌道ψｍは、化合物を構成する原子がそれぞれ有する原子軌道の合計数ｎの各原子軌道χａ（τ）（a＝１・・・ｎ）（以下では「χａ（τ）」を「χａ」と略記する）と、原子軌道χａの重みを示す軌道係数ｃｍａを用いて以下の式（３－１）（Σａはｎ個のａについて和をとることを意味する）で表わす。
ψｍ=Σａｃｍａχａ （２－１）
ψｍ=Σａｃｍａχａ （２－１）
【0039】
式（３－１）の関係にある場合、分子軌道ψｍは（ｎ個の）原子軌道χａで構成されているともいう。
【0040】
分子軌道ψｍに対応する電子の軌道エネルギーＥｍは，その化合物に対応するHamilton演算子をＨとすると、以下の式（２－２）で表される。
Ｅｍ＝∫ψｍＨψｍdτ／∫ψｍ ２dτ （２－２）
Ｅｍ＝∫ψｍＨψｍdτ／∫ψｍ ２dτ （２－２）
【0041】
式（２－２）のψｍに式（２－１）のψｍを代入して、式（２－２）を書き直すと、以下の式（２－３）になる。
Ｅｍ∫(Σａｃｍａχａ)２dτ＝∫(Σａｃｍａχａ)Ｈ(Σａｃｍａχａ)dτ
（２－３）
Ｅｍ∫(Σａｃｍａχａ)２dτ＝∫(Σａｃｍａχａ)Ｈ(Σａｃｍａχａ)dτ
（２－３）
【0042】
ここで、
Ｈab＝∫χａＨχｂdτ（ａ≠ｂ、共鳴積分）
Ｈaa＝∫χａＨχｂdτ（クーロン積分）
Ｓab＝∫χａχｂdτ（重なり積分）
（式中、「ab」は、ｎ個の原子軌道の中のａ番目とｂ番目の原子軌道が積分内に含まれることを示し、ａ,ｂ＝１・・・ｎである）とおくと、式（２－３）は以下の式（２－４）に変形できる。
Ｅｍ＝ΣaΣbｃｍａｃｍｂＨab/ΣaΣbｃｍａｃｍｂＳab （２－４）
Ｈab＝∫χａＨχｂdτ（ａ≠ｂ、共鳴積分）
Ｈaa＝∫χａＨχｂdτ（クーロン積分）
Ｓab＝∫χａχｂdτ（重なり積分）
（式中、「ab」は、ｎ個の原子軌道の中のａ番目とｂ番目の原子軌道が積分内に含まれることを示し、ａ,ｂ＝１・・・ｎである）とおくと、式（２－３）は以下の式（２－４）に変形できる。
Ｅｍ＝ΣaΣbｃｍａｃｍｂＨab/ΣaΣbｃｍａｃｍｂＳab （２－４）
【0043】
分子軌道法では、変分原理に基づき、軌道係数ｃｍａの関数である軌道エネルギーＥｍは、その極小値で安定化するため、ｃｍａで偏微分して以下の式（３）が０となるｃｍａを求めＥｍを決定する。
Σaｃｍａ(Ｈab－ＥｍＳab)＝０ （３）
Σaｃｍａ(Ｈab－ＥｍＳab)＝０ （３）
【0044】
各ｍについて（即ち、原子軌道の数ｎだけ）式（３）が成立し、ｎ次連立方程式（Hartree-Fockの式）が構成され、Ｅｍ及びｃｍａはそれぞれｎ個の解Ｅｍ及びｃｍａ（ｍ＝１・・・ｎ）を有し、各Ｅｍ及びｃｍａに対応するｎ個の分子軌道ψｍ=Σｍｃｍａχｍが存在することになる。
【0045】
ｎ個のＥｍ（ｍ＝１・・・ｎ）は対応する分子軌道ψｍの軌道エネルギー、
ｎ個のｃｍａ（ｍ＝１・・・ｎ）は対応する分子軌道ψｍにおける原子軌道χａの軌道係数ということになる。
ｎ個のｃｍａ（ｍ＝１・・・ｎ）は対応する分子軌道ψｍにおける原子軌道χａの軌道係数ということになる。
【0046】
式（２－１）～（２－４）及び（３）の関係を表にすると以下のようになる。
【0047】
【表2】
【0048】
行列Ｈ＝〔Ｈab〕、行列Ｓ＝〔Ｓab〕、行列Ｅ＝〔Ｅｍδab〕（δabはａ＝ｂの場合１、ａ≠ｂの場合０）、行列Ｃ＝〔ｃab〕及び零行列Ｏを用いると（ｍ,ａ,ｂ＝１・・・ｎ（原子軌道の数））、式（４）は式（５）と等価である。
（Ｈ－ＥＳ）Ｃ＝Ｏ （４）
（Ｈ－ＥＳ）Ｃ＝Ｏ （４）
【0049】
以下では、行列Ｅを「軌道エネルギー行列Ｅ」、行列Ｃを「軌道係数行列Ｃ」ともいう。
【0050】
式（５）が、Ｃ＝Ｏ以外の解をもつには、行列式である以下の式（６）で表される永年方程式が成立する必要がある。
｜Ｈ－ＥＳ｜＝０ （５）
｜Ｈ－ＥＳ｜＝０ （５）
【0051】
原理的には、式（５）の条件の下で、式（４）を解くと軌道エネルギー行列Ｅ及び軌道係数行列Ｃが計算できる。
【0052】
分子軌道法では、軌道エネルギー行列Ｅと軌道係数行列Ｃを式（４）及び（５）に基づいて計算するために、Ｈab（ａ≠ｂ、共鳴積分）、Ｈaa（クーロン積分）及びＳab（重なり積分）を実験値に置き換える等の近似を導入して計算する経験的・半経験的方法と、近似を導入せずにすべて計算する非経験的方法が開発されている。
【0053】
経験的・半経験的方法としては、非特許文献２で紹介されるような方法、例えば、ＳＣＦ（Self-Consistent Field）法；π電子系におけるＬＣＡＯ-ＳＣＦ法（例えば、Pariser-Parr-Pople法）；原子価電子に対するＬＣＡＯ-ＳＣＦ法（例えば、ＣＮＤＯ法）；半経験的ＳＣＦ法、非制限ＳＣＦ法、ヒュッケル法、拡張ヒュッケル法、ω-法、ＣＩＮＤ／２法、ＣＮＤＯ／２法、ＭＯＰＡＣ（Molecular Orbital PACkage）、Ｇａｕｓｓｉａｎ等が採用されている。
【0054】
さらに精度の高い近似を導入した方法として、Moller-Plesset摂動法（ＭＰ法）、配置間相互作用法（ＣＩ法）、多配置ＳＣＦ法（ＭＣＳＣＦ法）、クラスター展開法（ＣＣ法）、Iterative CI-General Single and Double法（ＩＣＩ－ＧＳＤ法）等が開発されている。
【0055】
本発明１では、これらの方法をコンピュータで計算するための公知のプログラムを適用することもできるし、これらの方法を組合わせて、式（５）の解が最適化するように、コンピュータの性能の向上に応じて（特に、近年は進化するＡＩを活用して）、分子軌道、原子軌道、行列Ｈ及びＳの積分パラメータ等の関数形やパラメータを化合物の化学構造や反応性に基づいて自動学習によって近似関数やパラメータを生成して軌道エネルギー行列Ｅと軌道係数行列Ｃをいくらでも精度よく計算することができる。
【0056】
〔分子軌道法による量子化学構造パラメータの計算プログラム〕
分子軌道法による量子化学構造パラメータの計算プログラムは、コンピュータに以下のステップ１～３を実行させる。
分子軌道法による量子化学構造パラメータの計算プログラムは、コンピュータに以下のステップ１～３を実行させる。
【0057】
<ステップ１>
化合物を構成する原子の空間座標を決定するステップである。
化合物を構成する原子の空間座標を決定するステップである。
【0058】
<ステップ２>
ステップ１で決定した空間座標を使用して原子軌道（各原子の波動関数）を計算して、式（５）を数値計算によって解き、軌道エネルギー行列Ｅ及び軌道係数行列Ｃを計算するステップである。
ステップ１で決定した空間座標を使用して原子軌道（各原子の波動関数）を計算して、式（５）を数値計算によって解き、軌道エネルギー行列Ｅ及び軌道係数行列Ｃを計算するステップである。
【0059】
<ステップ３>
ステップ１及び２で計算された化合物の軌道エネルギー及び軌道係数を用いて、当該化合物の種々の量子化学構造パラメータを計算するステップである。
ステップ１及び２で計算された化合物の軌道エネルギー及び軌道係数を用いて、当該化合物の種々の量子化学構造パラメータを計算するステップである。
【0060】
本明細書では、拡張ヒュッケル法を適用して、化合物の軌道エネルギー行列Ｅ、軌道係数行列Ｃ及び量子化学構造パラメータを、式（４）及び（５）に基づいて計算するためのプログラムの各ステップを詳細に説明する（なお、本明細書では、非特許文献２及び３に開示されるBASIC用プログラムに基づき作成された拡張ヒュッケル法による分子軌道法の計算プログラムを利用して当該プログラムを作成して具体的な計算をした）。
【0061】
（１）ステップ１
化合物を構成する原子の空間座標を決定するステップである。
化合物を構成する原子の空間座標を決定するステップである。
【0062】
分子軌道法による化合物の量子化学構造パラメータを計算する際、最も安定したエネルギー状態における化合物を構成する原子の空間座標は計算結果に大きな影響を与えるため、正確に統一した方法で決定する必要がある。
【0063】
近年、量子化学の分野で必要とされる数値計算をコンピュータで行う場合に、基礎となる化合物の原子配列の記述方法（例えば、「線形表記法」、「結合リスト」等）種々開発されており、「線形表記法」としてSMILES記法，SMARTS記法，InChI記法などが知られており、これらの原子配列の記述方法に基づき、分子モデリング及び編集をコンピュータで行うためのプログラム（例えば、公開プログラム「Avogadro」（http://avogadro.cc/）が開発されている。
【0064】
本発明１における分子軌道法に基づく計算は、上記したような、化合物の原子配列の記述方法と分子モデリング及び編集用プログラムを使用して化合物を構成する原子の空間座標を決定することが好ましい。
【0065】
以下では、化合物の原子配列の記述方法としてSMILES記法により化合物の原子配列を記述し、公開プログラム「Avogadro」を使用して化合物の原子の空間座標を計算したが、本発明１においては、SMILES記法及び公開プログラム「Avogadro」に限定されず、量子化学構造パラメータの計算結果が量子化学の分野で妥当とみなされる範囲であれば、いずれの記述方法及びプログラムを使用してもよい。
【0066】
（２）ステップ２
ステップ１で決定した空間座標を使用して原子軌道（各原子の波動関数）を計算して、式（５）を数値計算によって解き、軌道エネルギー行列Ｅ及び軌道係数行列Ｃを計算するステップである。
ステップ１で決定した空間座標を使用して原子軌道（各原子の波動関数）を計算して、式（５）を数値計算によって解き、軌道エネルギー行列Ｅ及び軌道係数行列Ｃを計算するステップである。
【0067】
式（５）を解くには、共鳴積分Ｈij（ｉ≠ｊ）、クーロン積分Ｈii及び重なり積分Ｓijを計算しなければならない。
【0068】
本明細書では、拡張ヒュッケル法で計算するに当たり、原子軌道、クーロン積分及び共鳴積分について以下の前提及び近似を採用する。
【0069】
<採用する原子軌道>
拡張ヒュッケル法では、式（２）の原子軌道χａは、化合物を構成する各原子の最外殻の原子軌道を採用する。
拡張ヒュッケル法では、式（２）の原子軌道χａは、化合物を構成する各原子の最外殻の原子軌道を採用する。
【0070】
例えば、Ｈでは１ｓ軌道；Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｆではそれぞれ２ｓ軌道、２ｐｘ軌道、２ｐｙ軌道、２ｐｚ軌道を採用する。
【0071】
<原子軌道の関数形>
重なり積分Ｓabを計算するために、原子軌道を式（６）：
χａ（ｒ）＝ｒp-lexp（-ｒ(Ｚ-ｓ)/ｐ'ａ０） （６）
（式（７）中、ｐは主量子数、ｌは方位量子数、ａ０は遮蔽定数、Ｚは原子番号、ｓは他の電子による遮蔽定数（スレーターの規則に従って他電子の寄与をきめる）、ｐ'は有効主量子数でｐ＞３の時は小さく見積もるが、本明細書では主量子数が１（水素）と２（炭素、窒素、酸素、フッ素）の原子のみを扱うので、ｐ'＝ｐとしてスレーター型原子軌道を採用する。
重なり積分Ｓabを計算するために、原子軌道を式（６）：
χａ（ｒ）＝ｒp-lexp（-ｒ(Ｚ-ｓ)/ｐ'ａ０） （６）
（式（７）中、ｐは主量子数、ｌは方位量子数、ａ０は遮蔽定数、Ｚは原子番号、ｓは他の電子による遮蔽定数（スレーターの規則に従って他電子の寄与をきめる）、ｐ'は有効主量子数でｐ＞３の時は小さく見積もるが、本明細書では主量子数が１（水素）と２（炭素、窒素、酸素、フッ素）の原子のみを扱うので、ｐ'＝ｐとしてスレーター型原子軌道を採用する。
【0072】
<重なり積分>
重なり積分Ｓabは、原子軌道χaの関数形が決まれば計算でき、拡張ヒュッケル法では、原子軌道χaとして式（６）の関数形を採用するので具体的に計算できることになる。
重なり積分Ｓabは、原子軌道χaの関数形が決まれば計算でき、拡張ヒュッケル法では、原子軌道χaとして式（６）の関数形を採用するので具体的に計算できることになる。
【0073】
重なり積分Ｓabの計算結果は、表３のように整理でき、この場合、所定の規格化条件の下で、行列Ｓ＝〔Ｓab〕は対称行列になるので、Ｓab＝Ｓbaである。
【0074】
【表3】
【0075】
以下では、メタノール（ＣＨ３ＯＨ）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＨ
２
）及びフェノール（Ｃ
６
Ｈ５ＯＨ）に対して分子軌道法を適用して量子化学構造パラメータを計算例を挙げながら説明するが、化合物が同種の原子を複数含む場合、それぞれの原子を以下のように区別する。
【0076】
<メタノール（ＣＨ３ＯＨ）>
メチル基を構成している３個の水素原子をＨ１、Ｈ２、Ｈ３、酸素原子に結合している水素原子をＨ４とする。
メチル基を構成している３個の水素原子をＨ１、Ｈ２、Ｈ３、酸素原子に結合している水素原子をＨ４とする。
【0077】
<酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）>
メチル基を構成している炭素原子をＣ１、メチル基を構成している３個の水素原子をＨ１、Ｈ２、Ｈ３、
カルボキシル基を構成している炭素原子をＣ２、炭素原子のみに結合している酸素原子をＯ１、炭素原子と水素原子に結合している酸素原子をＯ２、酸素原子と結合している水素原子をＨ４とする。
メチル基を構成している炭素原子をＣ１、メチル基を構成している３個の水素原子をＨ１、Ｈ２、Ｈ３、
カルボキシル基を構成している炭素原子をＣ２、炭素原子のみに結合している酸素原子をＯ１、炭素原子と水素原子に結合している酸素原子をＯ２、酸素原子と結合している水素原子をＨ４とする。
【0078】
<ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）>
メチル基を構成している3個の水素原子をＨ１、Ｈ２、Ｈ３、
ニトロ基を構成している2個の酸素原子をＯ１、Ｏ２とする。
メチル基を構成している3個の水素原子をＨ１、Ｈ２、Ｈ３、
ニトロ基を構成している2個の酸素原子をＯ１、Ｏ２とする。
【0079】
<フェノール（ＣＨ５ＯＨ）>
水酸基に結合している炭素原子をＣ１、
Ｃ１、から右回りにＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、
フェノールを構成している水素原子をＨ１、
Ｃ２に結合している水素原子をＨ２、Ｃ３に結合している水素原子をＨ３、
Ｃ４に結合している水素原子をＨ４、Ｃ５に結合している水素原子をＨ５、
Ｃ６に結合している水素原子をＨ６とする。
水酸基に結合している炭素原子をＣ１、
Ｃ１、から右回りにＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、
フェノールを構成している水素原子をＨ１、
Ｃ２に結合している水素原子をＨ２、Ｃ３に結合している水素原子をＨ３、
Ｃ４に結合している水素原子をＨ４、Ｃ５に結合している水素原子をＨ５、
Ｃ６に結合している水素原子をＨ６とする。
【0080】
メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の場合、構成原子の原子軌道について、
炭素原子Ｃにはχ1に2s軌道、χ2に2px軌道、χ3に2py軌道、χ4に2pz軌道を、
酸素原子Ｏには、χ5に2s軌道、χ6に2px軌道、χ7に2py軌道、χ8に2pz軌道を、
水素原子Ｈ１には、χ9に1s軌道を、
水素原子Ｈ２：χ10に1s軌道を、
水素原子Ｈ３：χ11に1s軌道を、
水素原子Ｈ４：χ12に1s軌道を割り当てて重なり積分を計算するので、表３－１のように整理できる。
炭素原子Ｃにはχ1に2s軌道、χ2に2px軌道、χ3に2py軌道、χ4に2pz軌道を、
酸素原子Ｏには、χ5に2s軌道、χ6に2px軌道、χ7に2py軌道、χ8に2pz軌道を、
水素原子Ｈ１には、χ9に1s軌道を、
水素原子Ｈ２：χ10に1s軌道を、
水素原子Ｈ３：χ11に1s軌道を、
水素原子Ｈ４：χ12に1s軌道を割り当てて重なり積分を計算するので、表３－１のように整理できる。
【0081】
【表3-1】
【0082】
酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）及びフェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）についても同様に、表３－２～３－４のように整理できる。
【0083】
【表3-2】
【0084】
【表3-3】
【0085】
【表3-4】
【0086】
<クーロン積分>
クーロン積分Ｈabは、ｉ番目の原子軌道χaのイオン化ポテンシャルの値Ｉaを用いて式（７）：
Ｈab＝-Ｉa （７）
で計算する；
クーロン積分Ｈabは、ｉ番目の原子軌道χaのイオン化ポテンシャルの値Ｉaを用いて式（７）：
Ｈab＝-Ｉa （７）
で計算する；
【0087】
ＢＯＤを評価しようとする化合物は、多くの場合、水素原子（Ｈ）、炭素原子（Ｃ）、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、弗素原子（Ｆ）、硫黄原子（Ｓ）、塩素原子（Ｃｌ）等で構成されており、これらの原子軌道のイオン化ポテンシャルは、化学及び物理における基本定数であり、従前から知られるHoffmannが使用した値や、最新の情報が各国（例えば、日本では非特許文献４；米国及びＩＵＰＡＣでは非特許文献５；国際機関では非特許文献６）で提供されているが、各種化合物に対して計算結果と実験データがよく一致しているHoffmannが用いた値を利用するのが好ましい。
【0088】
本明細書の分子軌道法による計算の例示説明では、表２に示すHoffmannが拡張ヒュッケル法に用いた値を採用した。
【0089】
【表4】
【0090】
<共鳴積分>
共鳴積分Ｈabは、重なり積分Sabとクーロン積分ＨaaとＨbbの平均値に比例するというWolfsburg-Helmholzの近似式である下記式（８）：
Ｈab＝ＫＳab（Ｈaa＋Ｈbb）/２ （８）
共鳴積分Ｈabは、重なり積分Sabとクーロン積分ＨaaとＨbbの平均値に比例するというWolfsburg-Helmholzの近似式である下記式（８）：
Ｈab＝ＫＳab（Ｈaa＋Ｈbb）/２ （８）
【0091】
式（８）中、Ｋは定数で、拡張ヒュッケル法ではHoffmannの使用したＫ＝1.75が採用される。なお、定数Ｋは、式（８）を使用しない様々な経験的・半経験的方法と非経験的方法で導出される量子化学構造パラメータと整合する範囲で任意に決めてよい。
【0092】
拡張ヒュッケル法において、原子軌道、クーロン積分、共鳴積分は、量子化学の分野で妥当される他の関数及び近似方法を採用してよく、例えば、原子軌道はガウス型原子軌道を採用してもよい。
【0093】
〔軌道エネルギー行列Ｅ及び軌道係数行列Ｃの計算〕
拡張ヒュッケル法では、採用された行列Ｈ＝〔Ｈab〕及びＳ＝〔Ｓab〕を用いて式（５）を解いて軌道エネルギー行列Ｅ及び軌道係数行列Ｃを計算する。
拡張ヒュッケル法では、採用された行列Ｈ＝〔Ｈab〕及びＳ＝〔Ｓab〕を用いて式（５）を解いて軌道エネルギー行列Ｅ及び軌道係数行列Ｃを計算する。
【0094】
式（４）を変形すると以下の式（４－１）を得る：
ＨＣ＝ＳＣＥ （４－１）
ＨＣ＝ＳＣＥ （４－１）
【0095】
行列Ｓの固有値行列Ｍと固有ベクトルＶをヤコビ法で求めると式（４－２）を得る：
Ｖ－１ＳＶ＝Ｍ （４－２）
Ｖ－１ＳＶ＝Ｍ （４－２）
【0096】
式（４－２）を変形して得るＳ＝ＶＭ1/2Ｍ1/2Ｖ-1を式（４－１）に代入して、
Ｗ＝Ｍ1/2Ｖ-1Ｃ （４－３）
Ａ＝Ｍ-1/2Ｖ－１ＨＶＭ-1/2 （４－４）
として整理すると式（４－５）となり、行列Ｅは行列Ａの固有値であり、行列Ｗは行列Ａの固有ベクトルであることがわかる：
Ｅ＝Ｗ－１ＡＷ （４－５）
Ｗ＝Ｍ1/2Ｖ-1Ｃ （４－３）
Ａ＝Ｍ-1/2Ｖ－１ＨＶＭ-1/2 （４－４）
として整理すると式（４－５）となり、行列Ｅは行列Ａの固有値であり、行列Ｗは行列Ａの固有ベクトルであることがわかる：
Ｅ＝Ｗ－１ＡＷ （４－５）
【0097】
そこで、式（４－４）によって行列Ａを計算し、さらに、式（４－５）に基づき、
行列Ａの固有値を計算して軌道エネルギー行列Ｅを求め、
行列Ａの固有ベクトルＷを計算し、式（４－３）を介して軌道係数行列Ｃを求める。
行列Ａの固有値を計算して軌道エネルギー行列Ｅを求め、
行列Ａの固有ベクトルＷを計算し、式（４－３）を介して軌道係数行列Ｃを求める。
【0098】
メタノール（ＣＨ３ＯＨ）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）及びフェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）について、拡張ヒュッケル法を適用した分子軌道法によりＥm及びｃabを計算した結果を表２－１～２－４にまとめた（表の着色したマスに対応する分子軌道は後述する電子占有軌道である）。
【0099】
<電子占有軌道と電子非占有軌道>
安定した化合物は、軌道エネルギーの低い分子軌道から順に、化合物に存在する電子の中から、１つの分子軌道を最大で（スピン座標の異なる）２個の電子が占有すると考え、
電子１個又は２個が入っている分子軌道を電子占有軌道といい、
電子が入っていない（電子２個分の空席のある）分子軌道を電子非占有軌道という。
安定した化合物は、軌道エネルギーの低い分子軌道から順に、化合物に存在する電子の中から、１つの分子軌道を最大で（スピン座標の異なる）２個の電子が占有すると考え、
電子１個又は２個が入っている分子軌道を電子占有軌道といい、
電子が入っていない（電子２個分の空席のある）分子軌道を電子非占有軌道という。
【0100】
電子占有軌道の軌道エネルギーのうち、最大の軌道エネルギーをＨＯＭＯ１、二番目に大きい軌道エネルギーをＨＯＭＯ２といい、軌道エネルギーがＨＯＭＯ１である軌道とＨＯＭＯ２である軌道をまとめて高準位占有軌道という。
【0101】
電子占有軌道の係数から電子密度，正味電荷，結合次数など、化合物の化学反応性を決める量子化学構造パラメータを計算できる。
【0102】
電子非占有軌道の軌道エネルギーのうち、最も低い軌道エネルギーをＬＵＭＯ１、二番目に低い軌道がＬＵＭＯ２といい、軌道エネルギーがＬＵＭＯ１である軌道とＬＵＭＯ２である軌道をまとめて低準位非占有軌道という。
【0103】
高準位占有軌道と低準位非占有軌道をまとめてフロンティア軌道という。
【0104】
フロンティア軌道は、求電子反応、求核反応の位置選択性などの化合物の化学的性質を決める重要な軌道であり、これらの軌道の軌道係数からフロンティア電子密度など，化合物の化学反応性を決める重要な量子化学構造パラメータを計算することができる。
【0105】
拡張ヒュッケル法では、フロンティア軌道を、以下のようにして決める。
【0106】
拡張ヒュッケル法では、安定した化合物は、化合物の最外殻に入っている電子（以下「原子価電子」という）が、軌道エネルギーの低い分子軌道から順に、１つの分子軌道に２個ずつ存在していると考え、原子価電子の空席のない分子軌道を原子価電子占有軌道、原子価電子の空席のある分子軌道を原子価電子非占有軌道という。
【0107】
その上で、
原子価電子占有軌道で２番目に大きい軌道エネルギーをＨＯＭＯ２、
原子価電子占有軌道で最大の軌道エネルギーをＨＯＭＯ１、
原子価電子非占有軌道で最小の軌道エネルギーをＬＵＭＯ１、
原子価電子非占有軌道で２番目に小さい軌道エネルギーをＬＵＭＯ２とする。
原子価電子占有軌道で２番目に大きい軌道エネルギーをＨＯＭＯ２、
原子価電子占有軌道で最大の軌道エネルギーをＨＯＭＯ１、
原子価電子非占有軌道で最小の軌道エネルギーをＬＵＭＯ１、
原子価電子非占有軌道で２番目に小さい軌道エネルギーをＬＵＭＯ２とする。
【0108】
原子価電子の数は、Ｈが１、Ｃが４、Ｏが６、Ｎが６なので、
メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の原子価電子の総数は、4＋3＋6＋1＝14；
酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）の原子価電子の総数は、4＋3＋4＋6＋6＋1＝24；
ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）の原子価電子の総数は、4＋3＋5＋12＝24；
フェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）の原子価電子の総数は、24＋5＋6＋1＝36 となる。
メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の原子価電子の総数は、4＋3＋6＋1＝14；
酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）の原子価電子の総数は、4＋3＋4＋6＋6＋1＝24；
ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）の原子価電子の総数は、4＋3＋5＋12＝24；
フェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）の原子価電子の総数は、24＋5＋6＋1＝36 となる。
【0109】
メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の分子軌道は１２個であるので、１４個の原子価電子は、
７個の原子価電子占有軌道を形成し、軌道エネルギーの低い順に、
６番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ２、
７番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ１、
８番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ１、
９番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ２となる。
７個の原子価電子占有軌道を形成し、軌道エネルギーの低い順に、
６番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ２、
７番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ１、
８番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ１、
９番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ２となる。
【0110】
酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）の分子軌道は２０個であり、２４個の原子価電子は、
１２個の原子価電子占有軌道を形成し、軌道エネルギーの低い順に、
１１番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ２、
１２番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ１、
１３番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ１、
１４番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ２となる。
１２個の原子価電子占有軌道を形成し、軌道エネルギーの低い順に、
１１番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ２、
１２番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ１、
１３番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ１、
１４番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ２となる。
【0111】
ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）の分子軌道は１９個であり、２４個の原子価電子は、
１２個の原子価電子占有軌道を形成し、軌道エネルギーの低い順に、
１１番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ２、
１２番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ１、
１３番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ１、
１４番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ２となる。
１２個の原子価電子占有軌道を形成し、軌道エネルギーの低い順に、
１１番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ２、
１２番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ１、
１３番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ１、
１４番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ２となる。
【0112】
フェノール（Ｃ
６
Ｈ５ＯＨ）の分子軌道は３４個であり、３６個の原子価電子は、
１８個の原子価電子占有軌道を形成し、軌道エネルギーの低い順に、
１７番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ２、
１８番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ１、
１９番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ１、
２０番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ２となる。
１８個の原子価電子占有軌道を形成し、軌道エネルギーの低い順に、
１７番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ２、
１８番目の軌道の軌道エネルギーがＨＯＭＯ１、
１９番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ１、
２０番目の軌道の軌道エネルギーがＬＵＭＯ２となる。
【0113】
量子化学構造パラメータの値を種々比較するに際しては、Ｅi及びｃijの小数点以下の有効桁数は、好ましく３～１０桁、より好ましくは３～８桁、更に好まし３～６桁、更に好ましくは３～５桁である。
【0114】
本明細書の分子軌道法による計算の例示説明では小数点以下の有効桁数を４桁で計算しているが、表３～６では、表の見易さを考慮して小数点以下の有効桁数をＥiでは２桁、ｃijでは３桁にして表示している。
【0115】
【表2-1】
【0116】
【表2-2】
【0117】
【表2-3】
【0118】
【表2-4】
【0119】
（３）ステップ３
ステップ１及び２で計算された化合物の軌道エネルギー及び軌道係数を用いて、当該化合物の種々の量子化学構造パラメータを計算するステップである。
ステップ１及び２で計算された化合物の軌道エネルギー及び軌道係数を用いて、当該化合物の種々の量子化学構造パラメータを計算するステップである。
【0120】
（原子軌道χａの電子密度Ｎａ）
化合物の分子軌道ψｍを構成する原子軌道χａの電子密度Ｎａは、原子軌道χａが構成する原子価電子占有軌道の電子の存在確率の総和として、軌道係数ｃと重なり積分Ｓから以下の式（９－１）で計算できる。
Ｎａ＝２Σｍ’Σｂｃａｍ’ｃｂｍ’Ｓａｂ （９－１）
化合物の分子軌道ψｍを構成する原子軌道χａの電子密度Ｎａは、原子軌道χａが構成する原子価電子占有軌道の電子の存在確率の総和として、軌道係数ｃと重なり積分Ｓから以下の式（９－１）で計算できる。
Ｎａ＝２Σｍ’Σｂｃａｍ’ｃｂｍ’Ｓａｂ （９－１）
【0121】
拡張ヒュッケル法では、ｂ及びｍ’は以下の範囲で和をとる：
ｂ＝１・・・ｎ（分子軌道を構成する原子軌道の数）；
ｍ’＝原子価電子が入っている化合物の分子軌道の番号の範囲
ｂ＝１・・・ｎ（分子軌道を構成する原子軌道の数）；
ｍ’＝原子価電子が入っている化合物の分子軌道の番号の範囲
【0122】
ｍ’は、例えば、メタノール（ＣＨ３ＯＨ）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）及びフェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）では、以下の表５の〇のついた分子軌道についての軌道係数を用いる：
【0123】
【表5】
【0124】
<メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の場合の計算例>
(1)表２－１及び表５から、メタノールの分子軌道を構成する特定の原子軌道χａに対して、ｂ及びｍ’は以下の範囲である：
ｂ＝１・・・１２；ｍ’＝１,３,４,５,６,７,８
(1)表２－１及び表５から、メタノールの分子軌道を構成する特定の原子軌道χａに対して、ｂ及びｍ’は以下の範囲である：
ｂ＝１・・・１２；ｍ’＝１,３,４,５,６,７,８
【0125】
(2)χ１の電子密度Ｎ１は以下のように計算できる。
Ｎ１＝２Σｍ’Σｂｃ1ｍ’ｃｂｍ’Ｓ1b
＝２Σｍ’（c1ｍ’c1ｍ’S11+c1ｍ’c2ｍ’S12+・・・+c1ｍ’c12ｍ’S1・12）
＝２〔c11c11S11+c11c21S12+・・・+c11c12・1S1・12
＋c13c13S11+c13c23S13+・・・+c13c12・3S1・12
＋c14c14S11+c14c24S12+・・・+c14c12・4S1・12
＋c15c15S11+c15c25S12+・・・+c15c12・5S1・12
＋c16c16S11+c16c26S12+・・・+c16c12・6S1・12
＋c17c17S11+c17c2iS12+・・・+c17c12・7S1・12〕
＋c18c18S11+c18c28S12+・・・+c18c12・8S1・12〕＝1.0925
Ｎ１＝２Σｍ’Σｂｃ1ｍ’ｃｂｍ’Ｓ1b
＝２Σｍ’（c1ｍ’c1ｍ’S11+c1ｍ’c2ｍ’S12+・・・+c1ｍ’c12ｍ’S1・12）
＝２〔c11c11S11+c11c21S12+・・・+c11c12・1S1・12
＋c13c13S11+c13c23S13+・・・+c13c12・3S1・12
＋c14c14S11+c14c24S12+・・・+c14c12・4S1・12
＋c15c15S11+c15c25S12+・・・+c15c12・5S1・12
＋c16c16S11+c16c26S12+・・・+c16c12・6S1・12
＋c17c17S11+c17c2iS12+・・・+c17c12・7S1・12〕
＋c18c18S11+c18c28S12+・・・+c18c12・8S1・12〕＝1.0925
【0126】
同様に他の原子軌道について計算すると、以下の結果となる。
原子軌道χ２の電子密度：Ｎ２＝２Σｍ’Σｂｃ2ｍ’ｃｂｍ’Ｓ2ｂ＝0.4766
原子軌道χ３の電子密度：Ｎ３＝２Σｍ’Σｂｃ3ｍ’ｃｂｍ’Ｓ3ｂ＝1.0990
原子軌道χ４の電子密度：Ｎ４＝２Σｍ’Σｂｃ4ｍ’ｃｂｍ’Ｓ4ｂ＝1.0963
原子軌道χ５の電子密度：Ｎ５＝２Σｍ’Σｂｃ5ｍ’ｃｂｍ’Ｓ5ｂ＝1.7526
原子軌道χ６の電子密度：Ｎ６＝２Σｍ’Σｂｃ6ｍ’ｃｂｍ’Ｓ6ｂ＝1.6350
原子軌道χ７の電子密度：Ｎ７＝２Σｍ’Σｂｃ7ｍ’ｃｂｍ’Ｓ7ｂ＝1.7955
原子軌道χ８の電子密度：Ｎ８＝２Σｍ’Σｂｃ8ｍ’ｃｂｍ’Ｓ8ｂ＝1.9920
原子軌道χ９の電子密度：Ｎ９＝２Σｍ’Σｂｃ9ｍ’ｃｂｍ’Ｓ9ｂ＝0.8929
原子軌道χ１０の電子密度：Ｎ１０＝２Σｍ’Σｂｃ10ｍ’ｃｂｍ’Ｓ10ｂ＝0.8929
原子軌道χ１１の電子密度：Ｎ１１＝２Σｍ’Σｂｃ11ｍ’ｃｂｍ’Ｓ11ｂ＝0.8911
原子軌道χ１２の電子密度：Ｎ１２＝２Σｍ’Σｂｃ12ｍ’ｃｂｍ’Ｓ12ｂ＝0.3835
原子軌道χ２の電子密度：Ｎ２＝２Σｍ’Σｂｃ2ｍ’ｃｂｍ’Ｓ2ｂ＝0.4766
原子軌道χ３の電子密度：Ｎ３＝２Σｍ’Σｂｃ3ｍ’ｃｂｍ’Ｓ3ｂ＝1.0990
原子軌道χ４の電子密度：Ｎ４＝２Σｍ’Σｂｃ4ｍ’ｃｂｍ’Ｓ4ｂ＝1.0963
原子軌道χ５の電子密度：Ｎ５＝２Σｍ’Σｂｃ5ｍ’ｃｂｍ’Ｓ5ｂ＝1.7526
原子軌道χ６の電子密度：Ｎ６＝２Σｍ’Σｂｃ6ｍ’ｃｂｍ’Ｓ6ｂ＝1.6350
原子軌道χ７の電子密度：Ｎ７＝２Σｍ’Σｂｃ7ｍ’ｃｂｍ’Ｓ7ｂ＝1.7955
原子軌道χ８の電子密度：Ｎ８＝２Σｍ’Σｂｃ8ｍ’ｃｂｍ’Ｓ8ｂ＝1.9920
原子軌道χ９の電子密度：Ｎ９＝２Σｍ’Σｂｃ9ｍ’ｃｂｍ’Ｓ9ｂ＝0.8929
原子軌道χ１０の電子密度：Ｎ１０＝２Σｍ’Σｂｃ10ｍ’ｃｂｍ’Ｓ10ｂ＝0.8929
原子軌道χ１１の電子密度：Ｎ１１＝２Σｍ’Σｂｃ11ｍ’ｃｂｍ’Ｓ11ｂ＝0.8911
原子軌道χ１２の電子密度：Ｎ１２＝２Σｍ’Σｂｃ12ｍ’ｃｂｍ’Ｓ12ｂ＝0.3835
【0127】
（原子Ａの電子密度ＭＡ）
化合物を構成する原子Ａの電子密度ＭＡは、
原子Ａを構成する原子軌道χ(A)aの電子密度Ｎ(A)ｒの総和として、
以下の式（９－２）で計算できる。
ＭＡ＝ΣaＮ(A)a （９－２）
化合物を構成する原子Ａの電子密度ＭＡは、
原子Ａを構成する原子軌道χ(A)aの電子密度Ｎ(A)ｒの総和として、
以下の式（９－２）で計算できる。
ＭＡ＝ΣaＮ(A)a （９－２）
【0128】
<メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の場合の計算例>
(1)表２－１からメタノールを構成する各原子の原子軌道は以下の通りである：、
炭素原子Ｃは、χ１、χ２、χ３、χ４；
炭素原子Ｏは、χ５、χ６、χ７、χ８；
水素原子Ｈ１は、χ９；
水素原子Ｈ２は、χ１０；
水素原子Ｈ３は、χ１１；
水素原子Ｈ４は、χ１２
(2)従って、各原子の電子密度は以下のように計算できる：
ＭＣ＝Ｎ(C)１+Ｎ(C)２+Ｎ(C)３+Ｎ(C)４＝1.0925+0.4766+1.099+1.096＝3.7641
ＭＯ＝Ｎ(O)５+Ｎ(O)６+Ｎ(O)７+Ｎ(O)８＝1.7526+1.6350+1.7955+1.9920＝7.1751
ＭＨ１＝Ｎ(H1)９＝0.8929
ＭＨ２＝Ｎ(H2)１０＝0.8929
ＭＨ３＝Ｎ(H3)１１＝0.8911
ＭＨ４＝Ｎ(H4)１２＝0.3835
(1)表２－１からメタノールを構成する各原子の原子軌道は以下の通りである：、
炭素原子Ｃは、χ１、χ２、χ３、χ４；
炭素原子Ｏは、χ５、χ６、χ７、χ８；
水素原子Ｈ１は、χ９；
水素原子Ｈ２は、χ１０；
水素原子Ｈ３は、χ１１；
水素原子Ｈ４は、χ１２
(2)従って、各原子の電子密度は以下のように計算できる：
ＭＣ＝Ｎ(C)１+Ｎ(C)２+Ｎ(C)３+Ｎ(C)４＝1.0925+0.4766+1.099+1.096＝3.7641
ＭＯ＝Ｎ(O)５+Ｎ(O)６+Ｎ(O)７+Ｎ(O)８＝1.7526+1.6350+1.7955+1.9920＝7.1751
ＭＨ１＝Ｎ(H1)９＝0.8929
ＭＨ２＝Ｎ(H2)１０＝0.8929
ＭＨ３＝Ｎ(H3)１１＝0.8911
ＭＨ４＝Ｎ(H4)１２＝0.3835
【0129】
（原子軌道χａ及び原子軌道χｂの間の結合次数Ｎａｂ）
化合物の分子軌道を構成する原子軌道χａ及びχｂ間の結合次数Ｎａｂは、原子価電子が入っている分子軌道を構成する原子軌道間の電子の存在確率の総和として軌道係数ｃと重なり積分Ｓから、以下の式（９－３）で計算できる。
Ｎａｂ＝４Σｍ’ｃａｍ’ｃｂｍ’Ｓab＝ＳabΣｍ’ｃａｍ’ｃｂｍ’（９－３）
化合物の分子軌道を構成する原子軌道χａ及びχｂ間の結合次数Ｎａｂは、原子価電子が入っている分子軌道を構成する原子軌道間の電子の存在確率の総和として軌道係数ｃと重なり積分Ｓから、以下の式（９－３）で計算できる。
Ｎａｂ＝４Σｍ’ｃａｍ’ｃｂｍ’Ｓab＝ＳabΣｍ’ｃａｍ’ｃｂｍ’（９－３）
【0130】
<メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の場合の計算例>
Ｎ12＝４S12〔c11c11＋c13c23＋c14c24＋c15c25＋c16c26＋c17c27＋c18c28〕＝0
Ｎ13＝４S13〔c11c31＋c13c23＋c14c34＋c15c35＋c16c36＋c17c37＋c18c38〕＝0
・・・
Ｎ1・12＝４S1・12〔c11c12・1＋c13c12・3＋c14c12・4＋c15c12・5＋c16c12・6＋c17c12・7＋c18c12・8〕＝-0.0483
Ｎ12＝４S12〔c11c11＋c13c23＋c14c24＋c15c25＋c16c26＋c17c27＋c18c28〕＝0
Ｎ13＝４S13〔c11c31＋c13c23＋c14c34＋c15c35＋c16c36＋c17c37＋c18c38〕＝0
・・・
Ｎ1・12＝４S1・12〔c11c12・1＋c13c12・3＋c14c12・4＋c15c12・5＋c16c12・6＋c17c12・7＋c18c12・8〕＝-0.0483
【0131】
Ｎ23＝４S23〔c21c31＋c23c23＋c24c34＋c25c35＋c26c36＋c27c37＋c28c38〕＝0
Ｎ24＝４S24〔c21c41＋c23c43＋c24c44＋c25c45＋c26c46＋c27c47＋c28c48〕＝0
・・・
Ｎ2・12＝４S1・12〔c11c12・1＋c13c12・3＋c14c12・4＋c15c12・5＋c16c12・6＋c17c12・7＋c18c12・8〕＝-0.0235
Ｎ24＝４S24〔c21c41＋c23c43＋c24c44＋c25c45＋c26c46＋c27c47＋c28c48〕＝0
・・・
Ｎ2・12＝４S1・12〔c11c12・1＋c13c12・3＋c14c12・4＋c15c12・5＋c16c12・6＋c17c12・7＋c18c12・8〕＝-0.0235
【0132】
同様にして他の原子軌道間の結合次数を計算し、その結果は表６のように整理でき、具体的な数値を入れると表６－１のように整理できる。
【0133】
【表6】
【0134】
【表6-1】
【0135】
表６及び６－１中の、横列の原子軌道と縦列の原子軌道が同じである対角に並ぶマス内の白抜数値が、その原子軌道の電子密度であり、
横列の原子軌道と縦列の原子軌道が異なるマス内の数値が、
横列の原子軌道と縦列の原子軌道の結合次数である。
横列の原子軌道と縦列の原子軌道が異なるマス内の数値が、
横列の原子軌道と縦列の原子軌道の結合次数である。
【0136】
（原子Ａ１及び原子Ａ２の間の結合次数（ＭA1A2））
化合物を構成する原子Ａ１と原子Ａ２間の結合次数ＭA1A2は、
原子Ａ１を構成する原子軌道χａ(A1)間の結合次数Ｎａ(A1)と、
原子Ａ２を構成する原子軌道χａ(A2)間の結合次数Ｎａ(A2)の総和として、
以下の式（９－４）で計算できる。
ＭA1A2＝Σａ(A1)Σａ(A2)Ｎａ(A1)ａ(A2) （９－４）
（式（９－４）中、
Σａ(A1)は原子Ａ１を構成する原子軌道χａ(A1)について和をとり、
ΣA2は原子Ａ２を構成する原子軌道χａ(A1)について和をとることを意味する。
化合物を構成する原子Ａ１と原子Ａ２間の結合次数ＭA1A2は、
原子Ａ１を構成する原子軌道χａ(A1)間の結合次数Ｎａ(A1)と、
原子Ａ２を構成する原子軌道χａ(A2)間の結合次数Ｎａ(A2)の総和として、
以下の式（９－４）で計算できる。
ＭA1A2＝Σａ(A1)Σａ(A2)Ｎａ(A1)ａ(A2) （９－４）
（式（９－４）中、
Σａ(A1)は原子Ａ１を構成する原子軌道χａ(A1)について和をとり、
ΣA2は原子Ａ２を構成する原子軌道χａ(A1)について和をとることを意味する。
【0137】
<メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の場合の計算例>
(1)メタノールを構成する炭素原子Ｃと酸素原子Ｏの間の結合次数ＭＣＯでは、
表２－１から、
Ｃに属する原子軌道はχ１、χ２、χ３、χ４であり、
Ｏに属する原子軌道はχ５、χ６、χ７、χ８であるから、
Σａ(C)は、ａ(C)＝１・・・４について和をとり、
Σａ(O)は、ａ(O)＝５・・・８について和をとる。
(1)メタノールを構成する炭素原子Ｃと酸素原子Ｏの間の結合次数ＭＣＯでは、
表２－１から、
Ｃに属する原子軌道はχ１、χ２、χ３、χ４であり、
Ｏに属する原子軌道はχ５、χ６、χ７、χ８であるから、
Σａ(C)は、ａ(C)＝１・・・４について和をとり、
Σａ(O)は、ａ(O)＝５・・・８について和をとる。
【0138】
(2)メタノールを構成するＣとＯの間の結合次数ＭＣＯは以下のように計算できる。
ＭＣＯ＝Σａ(C)Σａ(O)Ｎａ(C)ａ(O)
＝Σａ(C)（Ｎ1ａ(O)＋Ｎ2ａ(O)＋Ｎ3ａ(O) ＋Ｎ4ａ(O)）
＝（Ｎ15＋Ｎ25＋Ｎ35＋Ｎ45）＋（Ｎ16＋Ｎ26＋Ｎ36＋Ｎ46）
＋（Ｎ17＋Ｎ27＋Ｎ37＋Ｎ47）＋（Ｎ18＋Ｎ28＋Ｎ38＋Ｎ48）
＝0.0518＋0.0988＋0.0000＋0.0000＋0.1180＋0.2525-0.0005＋0.0000
＋0.0000＋0.0000-0.0374＋0.0000＋0.0000＋0.0000＋0.0000-0.0314
＝0.4517
ＭＣＯ＝Σａ(C)Σａ(O)Ｎａ(C)ａ(O)
＝Σａ(C)（Ｎ1ａ(O)＋Ｎ2ａ(O)＋Ｎ3ａ(O) ＋Ｎ4ａ(O)）
＝（Ｎ15＋Ｎ25＋Ｎ35＋Ｎ45）＋（Ｎ16＋Ｎ26＋Ｎ36＋Ｎ46）
＋（Ｎ17＋Ｎ27＋Ｎ37＋Ｎ47）＋（Ｎ18＋Ｎ28＋Ｎ38＋Ｎ48）
＝0.0518＋0.0988＋0.0000＋0.0000＋0.1180＋0.2525-0.0005＋0.0000
＋0.0000＋0.0000-0.0374＋0.0000＋0.0000＋0.0000＋0.0000-0.0314
＝0.4517
【0139】
同様にして、他の原子間でも以下のように結合次数を計算できる。
ＭＣＨ１＝0.8226 ＭＣＨ２＝0.8226 ＭＣＨ３＝0.8174 ＭＣＨ４＝-0.0765
ＭＯＨ１＝-0.0582 ＭＯＨ２＝-0.0582 ＭＯＨ３＝-0.0563 ＭＯＨ４＝-0.5033
ＭＨ１Ｈ２＝-0.0742 ＭＨ１Ｈ３＝-0.0758 ＭＨ１Ｈ４＝-0.0141 ＭＨ２Ｈ３＝-0.0758
ＭＣＨ１＝0.8226 ＭＣＨ２＝0.8226 ＭＣＨ３＝0.8174 ＭＣＨ４＝-0.0765
ＭＯＨ１＝-0.0582 ＭＯＨ２＝-0.0582 ＭＯＨ３＝-0.0563 ＭＯＨ４＝-0.5033
ＭＨ１Ｈ２＝-0.0742 ＭＨ１Ｈ３＝-0.0758 ＭＨ１Ｈ４＝-0.0141 ＭＨ２Ｈ３＝-0.0758
【0140】
メタノールについて、各構成原子についての電子密度と結合次数は表７のように整理でき、具体的な数値を入れると表７－１のように整理できる。
【0141】
【表7】
【0142】
【表7-1】
【0143】
表７及び７－１中の原子記号はメタノールの構成原子を表し、
横列の原子と縦列の原子が同じ対角に並ぶマス内の白抜数値が、
その原子の電子密度であり、
横列の原子と縦列の原子が異なるマス内の数値が、
横列の原子と縦列の原子の結合次数である。
横列の原子と縦列の原子が同じ対角に並ぶマス内の白抜数値が、
その原子の電子密度であり、
横列の原子と縦列の原子が異なるマス内の数値が、
横列の原子と縦列の原子の結合次数である。
【0144】
酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）及びフェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）について、拡張ヒュッケル法を適用した分子軌道法により計算されたＥｍ及びｃａｂに基づき各構成原子の電子密度及び構成原子間の結合次数を計算した結果を表８～１０にまとめた。
【0145】
【表7-2】
【0146】
【表7-3】
【0147】
【表7-4】
【0148】
（分極値）
化合物の構成原子の分極値を以下のようにして計算できる。
化合物の構成原子の分極値を以下のようにして計算できる。
【0149】
(1)原子Ａの原子価電子数から原子Ａの電子密度を差し引いて原子Ａの電荷を求める。
(2)原子Ａに結合している原子Ｂの電荷を同様にして求める。
(3)原子Ａの電荷と原子Ｂの電荷の差の絶対値を原子Ａと原子Ｂの間の分極値とする。
(2)原子Ａに結合している原子Ｂの電荷を同様にして求める。
(3)原子Ａの電荷と原子Ｂの電荷の差の絶対値を原子Ａと原子Ｂの間の分極値とする。
【0150】
式で表すと以下のようになる。
(1)原子Ａの電荷＝原子Ａの原子価電子数－原子Ａの電子密度
(2)原子Ｂの電荷＝原子Ｂの原子価電子数－原子Ｂの電子密度
(3)原子Ａと原子Ｂの間の分極値＝｜原子Ａの電荷－原子Ｂの電荷｜
(1)原子Ａの電荷＝原子Ａの原子価電子数－原子Ａの電子密度
(2)原子Ｂの電荷＝原子Ｂの原子価電子数－原子Ｂの電子密度
(3)原子Ａと原子Ｂの間の分極値＝｜原子Ａの電荷－原子Ｂの電荷｜
【0151】
<メタノール（ＣＨ３ＯＨ）の場合の計算例>
（１）メタノールを構成する原子の原子価電子数は、
炭素原子Ｃが４、酸素原子Ｏが６、水素原子Ｈが１だから、
Ｃ、Ｏ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４の電荷は、表７の各原子の電子密度とから、以下のように計算できる。
Ｃ：4－3.7644＝0.2356
Ｏ：6-7.1751＝-1.1751
Ｈ１：1-0.8929＝0.1071 Ｈ２：1-0.8929＝0.1071
Ｈ３：1-0.8911＝0.1089 Ｈ４：1-0.3835＝0.6165
（２）上記(1)で求めた電荷から、結合する原子間の分極値は以下のように計算できる。
(2-1)ＣとＯの間の分極値：｜0.2356-(-1.1751)｜＝1.4107
(2-2)ＣとＨ１の間の分極値：｜0.2356-0.1071｜＝0.1285
(2-3)ＣとＨ２の間の分極値：｜0.2356-0.1071｜＝0.1285
(2-4)ＣとＨ３の間の分極値：｜0.2356-0.1089｜＝0.1267
(2-5)ＯとＨ４の間の分極値：｜-1.1751-0.6165｜＝1.7916
（１）メタノールを構成する原子の原子価電子数は、
炭素原子Ｃが４、酸素原子Ｏが６、水素原子Ｈが１だから、
Ｃ、Ｏ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４の電荷は、表７の各原子の電子密度とから、以下のように計算できる。
Ｃ：4－3.7644＝0.2356
Ｏ：6-7.1751＝-1.1751
Ｈ１：1-0.8929＝0.1071 Ｈ２：1-0.8929＝0.1071
Ｈ３：1-0.8911＝0.1089 Ｈ４：1-0.3835＝0.6165
（２）上記(1)で求めた電荷から、結合する原子間の分極値は以下のように計算できる。
(2-1)ＣとＯの間の分極値：｜0.2356-(-1.1751)｜＝1.4107
(2-2)ＣとＨ１の間の分極値：｜0.2356-0.1071｜＝0.1285
(2-3)ＣとＨ２の間の分極値：｜0.2356-0.1071｜＝0.1285
(2-4)ＣとＨ３の間の分極値：｜0.2356-0.1089｜＝0.1267
(2-5)ＯとＨ４の間の分極値：｜-1.1751-0.6165｜＝1.7916
【0152】
メタノールについて、各構成原子の電荷と結合する原子間の分極値は表８－１のように整理できる。
【0153】
【表8-1】
【0154】
表８－１中の原子記号はメタノールの構成原子を表し、
横列の原子と縦列の原子が同じ対角に並ぶマス内の白抜数値が、その原子の電荷であり、
横列の原子と縦列の原子が異なるマス内の数値が、横列の原子と縦列の原子の分極値である（直接結合していない原子間の分極値は形式的に「0.0000」を入れている）。
横列の原子と縦列の原子が同じ対角に並ぶマス内の白抜数値が、その原子の電荷であり、
横列の原子と縦列の原子が異なるマス内の数値が、横列の原子と縦列の原子の分極値である（直接結合していない原子間の分極値は形式的に「0.0000」を入れている）。
【0155】
酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）及びフェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）についても、同様に、拡張ヒュッケル法を適用した分子軌道法により計算された各構成原子の電子密度及び構成原子間の結合次数から計算した電荷と分極値の結果を表８－２～４にまとめた。
【0156】
【表8-2】
【0157】
【表8-3】
【0158】
【表8-4】
【0159】
（分極及び電荷の程度を示すパラメータ）
化合物を構成する原子間の分極の程度を示すパラメータの指標として「最大分極」が、
化合物が窒素原子を含む場合は、窒素原子に関する「Ｎ分極」及び「Ｎ電荷」が有用である。
化合物を構成する原子間の分極の程度を示すパラメータの指標として「最大分極」が、
化合物が窒素原子を含む場合は、窒素原子に関する「Ｎ分極」及び「Ｎ電荷」が有用である。
【0160】
（１）最大分極
化合物中の構成原子間の分極値を計算し、最大の分極値を最大分極とする。
化合物中の構成原子間の分極値を計算し、最大の分極値を最大分極とする。
【0161】
（２）Ｎ分極
窒素原子を含む化合物中の窒素原子に隣接した原子との間の最大の分極値をＮ分極とする。
窒素原子を含む化合物中の窒素原子に隣接した原子との間の最大の分極値をＮ分極とする。
【0162】
（３）Ｎ電荷
窒素原子を含む化合物中の窒素原子の最大の電荷をＮ電荷とする。
窒素原子を含む化合物中の窒素原子の最大の電荷をＮ電荷とする。
【0163】
（フロンティア軌道に関するパラメータ）
（１）ＨＯＭＯ１-ＬＵＭＯ１
化合物の軌道エネルギーＥiから、ＨＯＭＯ１－ＬＵＭＯ１（以下「ΔＥＨＬ」ともいう）を計算する。
（１）ＨＯＭＯ１-ＬＵＭＯ１
化合物の軌道エネルギーＥiから、ＨＯＭＯ１－ＬＵＭＯ１（以下「ΔＥＨＬ」ともいう）を計算する。
【0164】
（２）ＬＵＭＯ２-ＬＵＭＯ１
化合物の軌道エネルギーＥiから、ＬＵＭＯ２－ＬＵＭＯ１（以下「ΔＥＬＬ」ともいう）を計算する。
化合物の軌道エネルギーＥiから、ＬＵＭＯ２－ＬＵＭＯ１（以下「ΔＥＬＬ」ともいう）を計算する。
【0165】
メタノール（ＣＨ３ＯＨ）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）及びフェノール（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）について、
既に測定されているＢＯＤ、並びに、
拡張ヒュッケル法を適用した分子軌道法により計算された電荷、分極値及びＥｉに基づく最大電極、Ｎ電荷、Ｎ分極、ΔＥＥＨＬ及びΔＥＬＬ計算結果を表９にまとめた。
既に測定されているＢＯＤ、並びに、
拡張ヒュッケル法を適用した分子軌道法により計算された電荷、分極値及びＥｉに基づく最大電極、Ｎ電荷、Ｎ分極、ΔＥＥＨＬ及びΔＥＬＬ計算結果を表９にまとめた。
【0166】
なお、本明細書で使用するＢＯＤは、ＮＩＴＥ化学物質総合情報提供システム（NITE-CHRIP）（https://www.nite.go.jp/chem/chrip/chrip_search/systemTop）で提供されている生分解性試験結果に拠った。
【0167】
ＢＯＤの単位は％であるが、本明細書では％を省いて数値のみで説明しる場合がある。
なお、例えば、試験に於いて不純物が含まれている場合にＢＯＤが１００を超えることがあるが、本明細書では、１００を超えた数値のままにした。
なお、例えば、試験に於いて不純物が含まれている場合にＢＯＤが１００を超えることがあるが、本明細書では、１００を超えた数値のままにした。
【0168】
【表9】
【0169】
（３）芳香族化合物のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の位相とその対称性
【0170】
芳香族化合物の軌道エネルギーＬＵＭＯ１のフロンティア軌道（以下「ＬＵＭＯ１フロンティア軌道」ともいう）のカテコール可能位置の位相と対称性を以下のように定義する。
（3-1）カテコール可能位置
加水分解やβ酸化に関与する極性基の存在しない芳香族化合物の生分解は、環境中の極性を持たない酸素分子（Ｏ２）が芳香環に結合してカテコール生成を経由し、芳香環を開裂して微生物の体内に取り込みやすい化合物に変化させることである（図７参照）。
（3-1）カテコール可能位置
加水分解やβ酸化に関与する極性基の存在しない芳香族化合物の生分解は、環境中の極性を持たない酸素分子（Ｏ２）が芳香環に結合してカテコール生成を経由し、芳香環を開裂して微生物の体内に取り込みやすい化合物に変化させることである（図７参照）。
【0171】
従って、芳香族化合物の生分解は、ベンゼン環が酸化されてカテコールを形成しうるベンゼン環のカテコール可能位置を有することが重要である。
【0172】
そこで、ベンゼン環への官能基Ａの結合態様に応じて、
カテコール可能位置が４組ある場合をカテコール可能位置４；
カテコール可能位置が３組ある場合をカテコール可能位置３；
カテコール可能位置が２組ある場合をカテコール可能位置２；
カテコール可能位置が１．５組ある場合をカテコール可能位置１．５；
カテコール可能位置が１組ある場合をカテコール可能位置１とした（図１参照）。
カテコール可能位置が４組ある場合をカテコール可能位置４；
カテコール可能位置が３組ある場合をカテコール可能位置３；
カテコール可能位置が２組ある場合をカテコール可能位置２；
カテコール可能位置が１．５組ある場合をカテコール可能位置１．５；
カテコール可能位置が１組ある場合をカテコール可能位置１とした（図１参照）。
【0173】
（3-2）芳香族化合物のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の図示
J.J.P.Stewartにより開発された半経験的分子軌道法を高速に計算できるＭＯＰＡＣ (Molecular Orbital PACkage)のＰＭ５（Parametric Method 5）バージョンを用いて（参照インターネットサイト：Stewart Computational Chemistry - MOPAC Home Page (openmopac.net)）、ＬＵＭＯ１フロンティア軌道を３次元的に図示する。
J.J.P.Stewartにより開発された半経験的分子軌道法を高速に計算できるＭＯＰＡＣ (Molecular Orbital PACkage)のＰＭ５（Parametric Method 5）バージョンを用いて（参照インターネットサイト：Stewart Computational Chemistry - MOPAC Home Page (openmopac.net)）、ＬＵＭＯ１フロンティア軌道を３次元的に図示する。
【0174】
図示は、非特許文献７の付録のＣＤ－Ｒを用いて行った。
【0175】
ベンゼン環の上面視にて図示された例として、カテコール可能位置における、ｏ-シメン、ｍ-シメン、ｐ－シメンのＬＵＭＯ１フロンティア軌道を図２に、2,6-キシレノールと1,2,4-トリメチルベンゼンのＬＵＭＯ１フロンティア軌道を図３に示した。
【0176】
各化合物のカテコール可能位置は、丸で囲まれた部分である。
【0177】
（3-3）芳香族化合物のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の位相
図示されたＬＵＭＯ１フロンティア軌道において、
カテコール可能位置を構成する炭素原子の原子軌道に対応する軌道係数は、０、正の数又は負の数のいずれかの数値となるが、カテコール可能位置を構成する２つの炭素原子の原子軌道に対応する軌道係数が、
同符号（どちらも正又は負）である場合は位相が等しいといい、
異符号（（正，負）、（正，±０）又は（負，±０））及びどちらも０（（±０，±０））の場合は位相が異なるという。
図示されたＬＵＭＯ１フロンティア軌道において、
カテコール可能位置を構成する炭素原子の原子軌道に対応する軌道係数は、０、正の数又は負の数のいずれかの数値となるが、カテコール可能位置を構成する２つの炭素原子の原子軌道に対応する軌道係数が、
同符号（どちらも正又は負）である場合は位相が等しいといい、
異符号（（正，負）、（正，±０）又は（負，±０））及びどちらも０（（±０，±０））の場合は位相が異なるという。
【0178】
【0179】
（3-4）芳香族化合物のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性
図示されたカテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性を以下のようにランク付けした。
図示されたカテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性を以下のようにランク付けした。
【0180】
カテコール可能位置を構成する２つの炭素原子をＣ１及びＣ２としたとき、Ｃ１及びＣ２の重心を結ぶ直線に垂直な直線が、上面視のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の断面積が最大の断面の輪郭によって切り取られてなる線分において（図４参照）、線分がＣ１の重心位置を通過するときの長さと、線分がＣ２の重心位置を通過するときの長さの。大きい方をＬＬ、小さい方をＬＳとしたとき、長さの比（ＬＳ／ＬＬ）を計算する。
【0181】
化合物中にカテコール可能位置が複数ある場合、各カテコール可能位置について計算した比（ＬＳ／ＬＬ）の中の最大値が、
０．８超１以下である場合はランクＡ、
０．６超０．８未満である場合はランクＢ、
０超０．６未満である場合はランクＣ、
０、ＬＳ＝ＬＬ＝０又は位相が異なる場合はランクＤとする。
０．８超１以下である場合はランクＡ、
０．６超０．８未満である場合はランクＢ、
０超０．６未満である場合はランクＣ、
０、ＬＳ＝ＬＬ＝０又は位相が異なる場合はランクＤとする。
【0182】
カテコール可能位置におけるフロンティア軌道の対称性は、他の方法、例えば、Ｃ１とＣ２の重心を結ぶ線分の中点Ｏを通過するＬＳに平行な直線がフロンティア軌道に切り取られる線分をＬＯとしたとき、フロンティア軌道が線分ＬＳとＬＯに挟まれた部分の面積ＳＳと線分ＬＬとＬＯに挟まれた部分の面積ＳＬとの比（ＳＳ／ＳＬ）の大小とを指標としてもよい（図４参照）。
【0183】
（3-5）芳香族化合物のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の位相と対称性の例
ｏ-シメン、ｍ-シメン、ｐ－シメン、2,6-キシレノール及び1,2,4-トリメチルベンゼンのＬＵＭＯ１フロンティア軌道におけるカテコール可能位置の位相と対称性を表１０－１に整理した。
ｏ-シメン、ｍ-シメン、ｐ－シメン、2,6-キシレノール及び1,2,4-トリメチルベンゼンのＬＵＭＯ１フロンティア軌道におけるカテコール可能位置の位相と対称性を表１０－１に整理した。
【0184】
【表10-1】
【0185】
（４）化合物の官能基近傍のフロンティア軌道の形状
化合物の官能基の生体環境中での反応性の程度が、生体に対する有害性と関係していることから、この化合物の官能基近傍（好ましくは官能基上）の化合物のフロンティア軌道の形状（以下「軌道の形状」という）が、化合物の環境・生体有害性の有力な説明変数となりうる。
化合物の官能基の生体環境中での反応性の程度が、生体に対する有害性と関係していることから、この化合物の官能基近傍（好ましくは官能基上）の化合物のフロンティア軌道の形状（以下「軌道の形状」という）が、化合物の環境・生体有害性の有力な説明変数となりうる。
【0186】
化合物の官能基近傍の軌道の形状としては、例えば、当該官能基上のフロンティア軌道の拡がり、位相の同一性、電子密度分布、ハロゲン基やチオール基等で見られる官能基固有の特徴的形状等が考えられる。
【0187】
なお、ハロゲン基やチオール基等で見られる官能基固有の特徴的形状とは、例えば、ハロゲン基のＬＵＭＯ１フロンティア軌道では、位相が細かく反転しビーズ玉のような特徴的形状であり、チオール基では、ＬＵＭＯ１フロンティア軌道は傘のような特徴的形状である。
【0188】
例えば、化合物のＨＯＭＯ１フロンティア軌道の官能基上の軌道の形状が、位相が揃った軌道が広く分布している場合を形状「１」；軌道が存在しないか、位相が反転している場合を形状「０」とし、
同様に、化合物のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の官能基上の軌道の形状が、位相が揃った軌道が広く分布している場合を形状「１」；軌道が存在しないか、位相が反転している場合を形状「０」とすることができる。
同様に、化合物のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の官能基上の軌道の形状が、位相が揃った軌道が広く分布している場合を形状「１」；軌道が存在しないか、位相が反転している場合を形状「０」とすることができる。
【0189】
（4-1）硫黄化合物のフロンティア軌道の官能基上の軌道の形状の例
【0190】
【表10-2】
【0191】
（4-2）ハロゲン化合物のフロンティア軌道の官能基上の軌道の形状の例
【0192】
【表10-3】
【0193】
（4-3）アミン化合物のフロンティア軌道の官能基上の軌道の形状の例
【0194】
【表10-4】
【0195】
（4-4）ニトロ化合物のフロンティア軌道の官能基上の軌道の形状の例
【0196】
【表10-5】
【0197】
なお、フロンティア軌道の位相、対称性及び上述した軌道の形状は、定常状態のフロンティア軌道（波動関数）が０ではない部分の範囲の位相、対称性及び形状であり、軌道係数ｃを用いる等して、環境・生体有害性により対応する波動関数の数値の範囲をより定量的に規定して、その範囲の位相、対称性及び形状等で評価することもできる。
【0198】
化合物のフロンティア軌道の形状は、後述する環境・生体有害性の指標として有用であるが、化合物のフロンティア軌道以外の形状も環境・生体有害性の指標とすることができる場合もあると考えられる。
【0199】
《化合物の生分解及び環境生物・人との生体反応の反応機構》
（化合物の生分解の反応機構）
化合物の生分解は、微生物が環境中に多く存在する有機化合物を加水分解やβ酸化により水（Ｈ２Ｏ）と二酸化炭素（ＣＯ２）にまで分解してエネルギーを得る過程で行われる。
（化合物の生分解の反応機構）
化合物の生分解は、微生物が環境中に多く存在する有機化合物を加水分解やβ酸化により水（Ｈ２Ｏ）と二酸化炭素（ＣＯ２）にまで分解してエネルギーを得る過程で行われる。
【0200】
カルボニル基含有化合物であるカルボキシル基含有化合物の加水分解の例を図５に示した。
【0201】
アセチルＣｏＡを含有するカルボニル基含有化合物のβ酸化の例を図６に示した。
【0202】
これらの過程ではいずれも極性を持つ水分子が化合物に結合することが重要となる。
【0203】
加水分解やβ酸化に関与する極性基の存在しない芳香族化合物の生分解は、環境中の極性を持たない酸素分子（Ｏ２）が芳香環に結合することで、カテコール生成を経由して芳香環を開裂して微生物の体内に取り込みやすい化合物に変化させることである。
【0204】
酸化によるベンゼン環の開裂の例を図７に示した。
【0205】
（化合物の生体反応の反応機構）
生体内では、一連の化学反応が整然と行われている。
この整然とした化学反応の流れを乱し生物の健康を損なう化学物質が毒物である。
また、生体内の多くの化学反応は酸化と還元である。
生体内では、一連の化学反応が整然と行われている。
この整然とした化学反応の流れを乱し生物の健康を損なう化学物質が毒物である。
また、生体内の多くの化学反応は酸化と還元である。
【0206】
例えば、オキシゲナーゼでは酵素から基質への酸素の伝達、すなわち酸化であり電子の受容である。
また、ピリジンヌクレオチドを補酵素とする脱水素酵素反応では補酵素から基質への水素の移動、すなわち還元であり電子の供与である。
また、ピリジンヌクレオチドを補酵素とする脱水素酵素反応では補酵素から基質への水素の移動、すなわち還元であり電子の供与である。
【0207】
このことは、生体内での異常な化学反応すなわち毒性は電子の移動を予測することによって可能となることを示している。
フロンティア電子軌道について考えれば、電子を与える還元では高準位占有軌道が、そして電子を受け入れる酸化では低準位占有軌道が重要な役割を果たすことになる。
フロンティア電子軌道について考えれば、電子を与える還元では高準位占有軌道が、そして電子を受け入れる酸化では低準位占有軌道が重要な役割を果たすことになる。
【0208】
従来は、高準位占有軌道と低準位占有軌道のエネルギーで各種反応を説明してきていた。
しかし、酸化・還元反応は単なる電子の移動ではなく、水分子や酸素分子などの分子を介しての電子の移動であることから、その反応の起こりやすさを考慮する必要がある。
しかし、酸化・還元反応は単なる電子の移動ではなく、水分子や酸素分子などの分子を介しての電子の移動であることから、その反応の起こりやすさを考慮する必要がある。
【0209】
本発明に於いて、それぞれの軌道の位相と形状を考慮するすることによって、反応の予測精度が向上することが明らかとなった。
【0210】
《化合物の生分解性と化学構造パラメータの関係》
【0211】
化合物の生分解性の指標をＢＯＤとした場合の、ＢＯＤが既知の化合物と当該化合物の以下の化学構造パラメータの関係を説明する。
【0212】
（１）非量子化学構造パラメータ
（1-1）窒素原子の有無
（1-2）生分解性が低い化合物に関する技術常識
（1-3）カテコール可能位置
（1-1）窒素原子の有無
（1-2）生分解性が低い化合物に関する技術常識
（1-3）カテコール可能位置
【0213】
（２）量子化学構造パラメータ
（2-1）分極の程度を示すパラメータ：最大分極、Ｎ電極
（2-2）電荷の程度を示すパラメータ：Ｎ電荷
（2-3）フロンティア軌道のエネルギーに関するパラメータ：ΔＥＨＬ、ΔＥＬＬ
（2-4）フロンティア軌道のエネルギー分布の対称性
（2-5）フロンティア軌道の位相。
（2-1）分極の程度を示すパラメータ：最大分極、Ｎ電極
（2-2）電荷の程度を示すパラメータ：Ｎ電荷
（2-3）フロンティア軌道のエネルギーに関するパラメータ：ΔＥＨＬ、ΔＥＬＬ
（2-4）フロンティア軌道のエネルギー分布の対称性
（2-5）フロンティア軌道の位相。
【0214】
〔ＢＯＤが既知の化合物の例〕
ＮＩＴＥ化学物質総合情報提供システムで提供されている、ＢＯＤが既知の化合物で、
Windows10搭載のパソコンで作動するソフトにより拡張ヒュッケル法の計算を実行でき、水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素で構成され総電子数が100以下の化合物を選択した。
ＮＩＴＥ化学物質総合情報提供システムで提供されている、ＢＯＤが既知の化合物で、
Windows10搭載のパソコンで作動するソフトにより拡張ヒュッケル法の計算を実行でき、水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素で構成され総電子数が100以下の化合物を選択した。
【0215】
（窒素原子の有無による分類）
ＢＯＤが既知の化合物をさらに以下を考慮して分類した。
ＢＯＤが既知の化合物をさらに以下を考慮して分類した。
【0216】
窒素を含まない化合物は、加水分解やβ酸化などにより炭素原子と水素原子が酸化され、生分解における最終形態が二酸化炭素（ＣＯ２）と水（Ｈ２Ｏ）であること、
窒素原子を含む化合物は、ニトロ基（－ＮＯ２）やアミノ基（－ＮＨ２）等性質の大きく異なる窒素原子を含む官能基を有して複雑な酸化過程を経て、生分解における最終形態がアンモニア（ＮＨ３）や硝酸（ＨＮＯ３）であること、
芳香族化合物は、生分解過程に於いてカテコールを経た芳香環の開裂が必須であることとを考慮して、生分解性の評価の対象となる化合物を、以下のように分類する：
（１）窒素原子を含まない脂肪族化合物
（２）窒素原子を含む脂肪族化合物
（３）窒素原子を含まない芳香族化合物
（４）窒素原子を含む芳香族化合物
窒素原子を含む化合物は、ニトロ基（－ＮＯ２）やアミノ基（－ＮＨ２）等性質の大きく異なる窒素原子を含む官能基を有して複雑な酸化過程を経て、生分解における最終形態がアンモニア（ＮＨ３）や硝酸（ＨＮＯ３）であること、
芳香族化合物は、生分解過程に於いてカテコールを経た芳香環の開裂が必須であることとを考慮して、生分解性の評価の対象となる化合物を、以下のように分類する：
（１）窒素原子を含まない脂肪族化合物
（２）窒素原子を含む脂肪族化合物
（３）窒素原子を含まない芳香族化合物
（４）窒素原子を含む芳香族化合物
【0217】
（生分解性が低い化合物に関する技術常識）
但し、従前の化合物の生分解性の蓄積から、
（ａ）炭素原子に３つ以上の炭素が結合したtertiary基を有する化合物；及び
（ｂ）エステル結合、アミド結合、尿素結合を有しない化合物で、分子量が８００以上の化合物は、
（ＢＯＤが４０以下で）生分解し難いことが技術常識となっている。
但し、従前の化合物の生分解性の蓄積から、
（ａ）炭素原子に３つ以上の炭素が結合したtertiary基を有する化合物；及び
（ｂ）エステル結合、アミド結合、尿素結合を有しない化合物で、分子量が８００以上の化合物は、
（ＢＯＤが４０以下で）生分解し難いことが技術常識となっている。
【0218】
上記（ａ）に該当する化合物として、例えば、以下が挙げられる。
ジ-tert-ブチルペルオキシド（Ｍｗ＝１４６、ＢＯＤ＝０）
tert-ブチルペルオキシド（Ｍｗ＝９０、ＢＯＤ＝０）
tert-ブチルメチルエーテル（Ｍｗ＝９０、ＢＯＤ＝０）
tert-ブチルアルコール（Ｍｗ＝７４、ＢＯＤ＝３）
２－（tert-ブチルアミノ）エタノール（Ｍｗ＝１１７、ＢＯＤ＝２）
tert-ブチルアミン（Ｍｗ＝７３、ＢＯＤ＝０）
４－tert-ブチル安息香酸（Ｍｗ＝１７８、ＢＯＤ＝４）
２－tert-ブチルフェノール（Ｍｗ＝１５０、ＢＯＤ＝０）
tert-ブチルベンゼン（Ｍｗ＝１３４、ＢＯＤ＝０）
tert-アミルベンゼン（Ｍｗ＝１４８、ＢＯＤ＝２９）
ジ-tert-ブチルペルオキシド（Ｍｗ＝１４６、ＢＯＤ＝０）
tert-ブチルペルオキシド（Ｍｗ＝９０、ＢＯＤ＝０）
tert-ブチルメチルエーテル（Ｍｗ＝９０、ＢＯＤ＝０）
tert-ブチルアルコール（Ｍｗ＝７４、ＢＯＤ＝３）
２－（tert-ブチルアミノ）エタノール（Ｍｗ＝１１７、ＢＯＤ＝２）
tert-ブチルアミン（Ｍｗ＝７３、ＢＯＤ＝０）
４－tert-ブチル安息香酸（Ｍｗ＝１７８、ＢＯＤ＝４）
２－tert-ブチルフェノール（Ｍｗ＝１５０、ＢＯＤ＝０）
tert-ブチルベンゼン（Ｍｗ＝１３４、ＢＯＤ＝０）
tert-アミルベンゼン（Ｍｗ＝１４８、ＢＯＤ＝２９）
【0219】
上記（ａ）及び（ｂ）に該当する化合物は、原則、以下の説明の対象外とする
【0220】
ＢＯＤが既知の化合物群について量子化学構造パラメータを計算した例として、
窒素原子を含まない脂肪族化合物群の例を表１１に、
窒素原子を含まない芳香族化合物群の例を表１２に
窒素原子を含む脂肪族化合物群の例を表１３及び１４に、
窒素原子を含まない芳香族化合物群の例を表１５にまとめた。
窒素原子を含まない脂肪族化合物群の例を表１１に、
窒素原子を含まない芳香族化合物群の例を表１２に
窒素原子を含む脂肪族化合物群の例を表１３及び１４に、
窒素原子を含まない芳香族化合物群の例を表１５にまとめた。
【0221】
<窒素原子を含まない脂肪族化合物群の例>
【0222】
【表11】
【0223】
<窒素原子を含まない芳香族化合物群の例>
【0224】
【表12】
【0225】
<窒素原子を含む脂肪族化合物群の例（その１）>
【0226】
【表13】
【0227】
<窒素原子を含む脂肪族化合物群の例（その２）>
【0228】
【表14】
【0229】
<窒素原子を含む芳香族化合物群の例>
【0230】
【表15】
【0231】
【0232】
図８からわかるように、ＢＯＤが５０以上の化合物の割合が、
窒素原子を含まない化合物の方が、窒素原子を含む化合物よりも高いことがわかる。
窒素原子を含まない化合物の方が、窒素原子を含む化合物よりも高いことがわかる。
【0233】
ＢＯＤが５０以上の化合物の割合を表１６のように整理できる。
【0234】
【表16】
【0235】
表１６から、窒素原子を含まない化合物の７割以上でＢＯＤが50以上であり（生分解性が高く）、窒素原子を含む芳香族化合物の７割以上でＢＯＤが50未満である（生分解性が低い）ことがわかる。
【0236】
言い換えると、
窒素原子を含まない化合物の生分解性は高い傾向にあると評価でき、
窒素原子を含む芳香族化合物の生分解性は低い傾向にあると評価でき、
窒素原子を含む脂肪族化合物の生分解性の傾向は、窒素原子を含まないことだけでは評価し難いことがわかる。
窒素原子を含まない化合物の生分解性は高い傾向にあると評価でき、
窒素原子を含む芳香族化合物の生分解性は低い傾向にあると評価でき、
窒素原子を含む脂肪族化合物の生分解性の傾向は、窒素原子を含まないことだけでは評価し難いことがわかる。
【0237】
〔化合物のＢＯＤと量子化学構造パラメータの関係〕
（窒素分子を含まない化合物の分極値、ΔＥＨＬ及びＨＬＬとの関係）
表１１～１３から、窒素分子を含まない化合物のＢＯＤと最大分極、ΔＥＨＬ及びΔＥＬＬの関係を、図９～１４に示す。
（窒素分子を含まない化合物の分極値、ΔＥＨＬ及びＨＬＬとの関係）
表１１～１３から、窒素分子を含まない化合物のＢＯＤと最大分極、ΔＥＨＬ及びΔＥＬＬの関係を、図９～１４に示す。
【0238】
図９～１４に示される関係に基づき、ＢＯＤが５０以上の化合物の割合を表１７のように整理できる。
【0239】
【表17】
【0240】
表１７から、ＢＯＤが50以上である（生分解性が高い）化合物は、窒素原子を含まない脂肪族化合物は、最大分極が1.0以上で８割以上、ΔＥＨＬが8.0未満で９割、ΔＥＬＬが7.0以上で９割、窒素原子を含まない芳香族化合物は、ΔＥＨＬが3.5未満で９割、ΔＥＬＬが7.0以上で９割であることがわかる。
【0241】
言い換えると、量子化学構造パラメータが上記の範囲にある窒素原子を含まない化合物の生分解性は非常に高い傾向にあると評価できる。
【0242】
（窒素分子を含む化合物の分極値、ΔＥＨＬ及びＨＬＬとの関係）
表１４～１５から、窒素分子を含まない化合物のＢＯＤと最大分極、Ｎ電荷。Ｎ分極、ΔＥＨＬ及びΔＥＬＬの関係を、図１５～２４に示す。
表１４～１５から、窒素分子を含まない化合物のＢＯＤと最大分極、Ｎ電荷。Ｎ分極、ΔＥＨＬ及びΔＥＬＬの関係を、図１５～２４に示す。
【0243】
図１５～２４に示される関係に基づき、ＢＯＤが５０以上の化合物の割合を表１８のように整理できる。
【0244】
【表18】
【0245】
表１８から、ＢＯＤが50以上である（生分解性が高い）化合物は、
窒素原子を含む脂肪族化合物は、Ｎ分極が1.5以上で０、
窒素原子を含む芳香族化合物は、
Ｎ分極が2.5以上、Ｎ電荷が1.0以上、ΔＥＨＬが2.5未満、ΔＥＬＬが1.8以上で１割程度、 ΔＥＬＬが2.5以上で０であることがわかる。
窒素原子を含む脂肪族化合物は、Ｎ分極が1.5以上で０、
窒素原子を含む芳香族化合物は、
Ｎ分極が2.5以上、Ｎ電荷が1.0以上、ΔＥＨＬが2.5未満、ΔＥＬＬが1.8以上で１割程度、 ΔＥＬＬが2.5以上で０であることがわかる。
【0246】
言い換えると、量子化学構造パラメータが上記の範囲にある窒素原子を含む化合物の生分解性は非常に低い傾向にあると評価できる。
【0247】
（芳香族化合物のフロンティア軌道（カテコール可能位置）の対称性との関係）
表１２及び表１５の芳香族化合物のうち、ＭＯＰＡＣのＰＭ５バージョンで計算可能な炭素、窒素、酸素及びフッ素の原子数の合計が１５以下であるものについて、ＢＯＤ、ΔＥＬＬ、Ｎ結合形態及び対称性を表１２－２及び表１５－２に整理した。
表１２及び表１５の芳香族化合物のうち、ＭＯＰＡＣのＰＭ５バージョンで計算可能な炭素、窒素、酸素及びフッ素の原子数の合計が１５以下であるものについて、ＢＯＤ、ΔＥＬＬ、Ｎ結合形態及び対称性を表１２－２及び表１５－２に整理した。
【0248】
【表12-2】
【0249】
【表15-2】
【0250】
表１２－２及び表１５－２に基づき、50≦ＢＯＤなる化合物の割合（％）と、窒素原子の有無、ΔＥＬＬ、及びカテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性との関係を表１２－３及び表１５－３に整理した。
【0251】
【表12-3】
【0252】
【表15-3】
【0253】
《化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの関係（まとめ）その１》
表１６～１８、１２－２、１５－２、１２－３及び１５－３に基づき、化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの関係を表１９－１及び１９－２に整理した。
表１６～１８、１２－２、１５－２、１２－３及び１５－３に基づき、化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの関係を表１９－１及び１９－２に整理した。
【0254】
【表19-1】
【0255】
表１９－１から、脂肪族化合物の生分解性は以下の傾向にあることがわかる：
（１）窒素原子を含まない脂肪族化合物は、全体に生分解し易く、その中で、 最大分極が1.0以上であるとさらに生分解し易く、
ΔＥＨＬが8.0未満であるとさらに生分解し易く、又は、
ΔＥＬＬが7.0以下であるとさらに生分解し易い。
（１）窒素原子を含まない脂肪族化合物は、全体に生分解し易く、その中で、 最大分極が1.0以上であるとさらに生分解し易く、
ΔＥＨＬが8.0未満であるとさらに生分解し易く、又は、
ΔＥＬＬが7.0以下であるとさらに生分解し易い。
【0256】
（２）窒素原子を含む脂肪族化合物で、Ｎ分極が1.5以上であると極めて生分解し難い。
【0257】
【表19-2】
【0258】
表１９－２から、芳香族化合物の生分解性は以下の傾向にあることがわかる：
（１）窒素原子を含まない芳香族化合物は、全体に生分解し易く、その中で、ΔＥＬＬが0.5以上であるとさらに生分解し易いが、
ΔＥＬＬが0.5未満であるとむしろ生分解し難く、その中で、例外的に、
カテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性がよいものは生分解し易い。
（１）窒素原子を含まない芳香族化合物は、全体に生分解し易く、その中で、ΔＥＬＬが0.5以上であるとさらに生分解し易いが、
ΔＥＬＬが0.5未満であるとむしろ生分解し難く、その中で、例外的に、
カテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性がよいものは生分解し易い。
【0259】
（２）窒素原子を含む芳香族化合物は、全体に生分解し難いが、その中で、
カテコール可能位置のフロンティア軌道の、
対称性がよいものは生分解し易く、対称性の低いものはさらに生分解し難い。
カテコール可能位置のフロンティア軌道の、
対称性がよいものは生分解し易く、対称性の低いものはさらに生分解し難い。
【0260】
なお、表１９－１及び表１９－２は、生分解性をＢＯＤ＝５０を基準に評価しているが、生分解性の要求水準に応じて、基準となるＢＯＤ値は異なってよい（例えば、ＢＯＤ＝６０を基準にしてもよく）。
【0261】
基準となるＢＯＤ値は異なると、量子化学構造パラメータと生分解性の対応する範囲は表１９－１及び表１９－２に示される範囲と異なってくるが、その異なる範囲について生分解性の良否の傾向を判断することができる。
【0262】
以下では、表１９－１及び表１９－２を参照して生分解性の傾向を判断する場合、当該判断は、上記した基準の変動に伴う範囲の修正も織り込んでいるとする。
【0263】
化合物の生分解性と関係づけられるその他の量子化学構造パラメータとしては、化合物が水中の微生物に取り込まれるためには、水との親和性が重要となる理由から、親水性エネルギー、化合物が生分解されるためには、分解酵素に取り込まれる必要があり、酵素との親和性には化合物全体の電荷分布が重要となる理由から、双極子モーメント、化合物が酵素によって分解されるには、一定の空間からなる活性サイトに侵入する必要があり、化合物の三次元的広がりがこれを支配する理由から、ファンデルワールス半径及びファンデルワールス体積、化合物が水、二酸化炭素、アンモニアあるいは硝酸にまで分解されるには、様々な結合が解離される必要があり、それぞれの結合に対する解離エネルギーがこれに関与する理由から、解離エネルギーなどが挙げられる。
【0264】
〔窒素原子を含む官能基と量子化学構造パラメータの関係〕
窒素原子を含む化合物のＢＯＤを化合物の化学構造パラメータと関連付ける上で、重要となる、窒素原子を含む官能基と量子化学構造パラメータの関係の関係を説明する。
窒素原子を含む化合物のＢＯＤを化合物の化学構造パラメータと関連付ける上で、重要となる、窒素原子を含む官能基と量子化学構造パラメータの関係の関係を説明する。
【0265】
【0266】
図２４～３２に示される関係に基づき、窒素原子を含む官能基と量子化学構造パラメータの関係を表２０－１及び表２０－２のように整理できる。
【0267】
【表20-1】
【0268】
【表20-2】
【0269】
表２０－１及び表２０－２から、窒素原子を含む化合物は、Ｎ分極とＮ電荷によって、窒素原子を含む官能基毎にクラスターに分けることができる。
【0270】
特に、ＮＯ２を有する化合物は、Ｎ電極とＮ電荷（特にＮ電荷）が他の官能基を有する化合物に比べて高く、かつ、ＢＯＤが50未満の化合物が９割ある。
即ち、ＮＯ２を有する化合物は、Ｎ電極とＮ電荷が大きい故に生分解性が低いということが示唆される。
即ち、ＮＯ２を有する化合物は、Ｎ電極とＮ電荷が大きい故に生分解性が低いということが示唆される。
【0271】
なお、生分解性に関係すると考えられる官能基としては、例えば、
アルデヒド、ケトン、カルボン酸等の窒素原子を含まないカルボニル基含有系官能基；
アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミド基等の窒素原子を含む官能基；
フェノール、トルエン、エチルベンゼン、ベンジルアルコール、安息香酸、スチレン、クレゾール、フタル酸、サルチル酸等の窒素原子を含まない芳香環含有官能基；
アニリン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル等の窒素原子を含む芳香環含有官能基；
ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート等のエステル化合物；
ホルムアミド、アセトアミド、ベンズアミド、アセトアニリド等のアミド化合物；
ピリジン、ピぺリジン、キノリン、ベンゾフラン等の複素環化合物等が挙げられる。
アルデヒド、ケトン、カルボン酸等の窒素原子を含まないカルボニル基含有系官能基；
アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミド基等の窒素原子を含む官能基；
フェノール、トルエン、エチルベンゼン、ベンジルアルコール、安息香酸、スチレン、クレゾール、フタル酸、サルチル酸等の窒素原子を含まない芳香環含有官能基；
アニリン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル等の窒素原子を含む芳香環含有官能基；
ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート等のエステル化合物；
ホルムアミド、アセトアミド、ベンズアミド、アセトアニリド等のアミド化合物；
ピリジン、ピぺリジン、キノリン、ベンゾフラン等の複素環化合物等が挙げられる。
【0272】
これらの官能基についても、量子化学構造パラメータによってクラスターに分けることができ、分極・電荷の程度を示すパラメータ等の量子化学構造パラメータは生分解性の因子として大きな意義を有すると考えられる。
【0273】
〔化合物のＢＯＤと量子化学構造パラメータの関係（補足）〕
（芳香族化合物のＢＯＤとフロンティア軌道の関係）
芳香族化合物が生分解されるには芳香環が開裂される必要がある。
開裂にあたっては、酸素分子が芳香環に結合してカテコールが生成され、カテコール部分が開裂する必要がある。
結合する酸素分子は不対電子対を有しており、この電子が芳香環のπ電子軌道の空軌道に入る必要がある。空軌道の内、最も電子を受け入れやすいのは、空軌道の中で最もエネルギーの低いＬＵＭＯ１フロンティア軌道である。
（芳香族化合物のＢＯＤとフロンティア軌道の関係）
芳香族化合物が生分解されるには芳香環が開裂される必要がある。
開裂にあたっては、酸素分子が芳香環に結合してカテコールが生成され、カテコール部分が開裂する必要がある。
結合する酸素分子は不対電子対を有しており、この電子が芳香環のπ電子軌道の空軌道に入る必要がある。空軌道の内、最も電子を受け入れやすいのは、空軌道の中で最もエネルギーの低いＬＵＭＯ１フロンティア軌道である。
【0274】
また、軌道エネルギーがＬＵＭＯ１の近傍にあるＬＵＭＯ２、ＨＯＭＯ１、ＨＯＭＯ２を有するフロンティア軌道も電子の受け入れ易さに関与していると考えられる。
【0275】
さらに、酸素分子のフロンティア軌道では、各原子に属する軌道の位相が揃っておりかつ極性を持たない。
このため、酸素分子が芳香環に結合してこれを開裂するためには、芳香環はカテコール可能位置に軌道を有し、この軌道の位相が揃っており対称性が良好であれば開裂が進みやすくなる。
このため、酸素分子が芳香環に結合してこれを開裂するためには、芳香環はカテコール可能位置に軌道を有し、この軌道の位相が揃っており対称性が良好であれば開裂が進みやすくなる。
【0276】
このことから、芳香族化合物の生分解性をＢＯＤで評価するための量子化学構造パラメータとして、好ましくはフロンティア軌道の軌道エネルギーであるＬＵＭＯ１、ＬＵＭＯ２、ＨＯＭＯ１及びＨＯＭＯ２、より好ましくはＬＵＭＯ１及び／又はこれらの位相と対称性を採用することが好ましい。
【0277】
（芳香族化合物のＢＯＤとカテコール可能位置の関係）
前述の通り、芳香族化合物の生分解性に於いてカテコール生成が重要であるが、芳香族化合物は様々な置換基を有し、その数と配置によってカテコールの生成が可能な数が異なる。
技術常識からカテコール可能位置の数が多いほど生分解性が良好であることから、芳香族化合物の生分解性をＢＯＤで評価するための非量子化学構造パラメータとしてカテコール可能位置を採用することが好ましい。
前述の通り、芳香族化合物の生分解性に於いてカテコール生成が重要であるが、芳香族化合物は様々な置換基を有し、その数と配置によってカテコールの生成が可能な数が異なる。
技術常識からカテコール可能位置の数が多いほど生分解性が良好であることから、芳香族化合物の生分解性をＢＯＤで評価するための非量子化学構造パラメータとしてカテコール可能位置を採用することが好ましい。
【0278】
（脂肪族化合物のＢＯＤと最大分極の関係）
脂肪族化合物の生分解の初期過程は加水分解であり、水分子が化合物に結合する必要がある。水分子は極性を有しており、化合物の極性の高い部分に結合して酵素により加水分解を進める。
脂肪族化合物の生分解の初期過程は加水分解であり、水分子が化合物に結合する必要がある。水分子は極性を有しており、化合物の極性の高い部分に結合して酵素により加水分解を進める。
【0279】
従って、脂肪族化合物の生分解性をＢＯＤで評価するには、脂肪族化合物中の分極の最も大きい部分を比較することが有用であり、量子化学構造パラメータとして脂肪族化合物中の最大分極を採用することが好ましい。
【0280】
（窒素原子を含む化合物のＢＯＤとＮ電荷とＮ分極の関係）
窒素原子を含む化合物の生分解の最終形態は、アンモニア或いは硝酸であり、窒素原子を含まない化合物とは異なった分解酵素が関与している。
窒素原子を含む化合物の生分解の最終形態は、アンモニア或いは硝酸であり、窒素原子を含まない化合物とは異なった分解酵素が関与している。
【0281】
また、窒素原子は構成する官能基によってその電荷は、例えばニトロ基の場合のように正、及び、例えばアミノ基等の場合のように負のいずれにもなり得る。
【0282】
従来の生分解性予測手法では、各官能基の生分解性への寄与は一定としていたが、本発明では、官能基がＮ電荷とＮ分極により分類され、さらにそのグループ内に於いてＢＯＤが分布を持つことが明らかとなった。
【0283】
以上の知見から、窒素原子を含む化合物の生分解性をＢＯＤで評価する場合、窒素原子を含む化合物をＮ電荷とＮ分極で分類する操作を含めることが好ましく、当該操作の結果を当該評価をＡＩを利用した機械学習を適用して当該評価を行う場合の教師データとして使用すること（言い換えると、当該評価に対してＡＩを利用した機械学習において、教師データとして当該操作の結果を使用すること）が好ましい。
【0284】
《化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの関係（まとめ）その２》
〔脂肪族化合物及び脂環式化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの相関〕
脂肪族化合物及び脂環式化合物について、
ＢＯＤを被説明変数ＶＥ、
量子化学構造パラメータ（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1）、及び
化合物の官能基の種類を説明変数として、
化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの相関を、重回帰分析を適用して考察する。
〔脂肪族化合物及び脂環式化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの相関〕
脂肪族化合物及び脂環式化合物について、
ＢＯＤを被説明変数ＶＥ、
量子化学構造パラメータ（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1）、及び
化合物の官能基の種類を説明変数として、
化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの相関を、重回帰分析を適用して考察する。
【0285】
周期律表の第２周期までの水素、炭素、窒素、酸素で構成される代表的な官能基を有する脂肪族化合物及び脂環式化合物を対象とし、ＢＯＤの予測に対して寄与の大きい量子化学構造パラメータ（最大分極、Ｎ分極、HOMO1、LUMO1）と官能基の有無について表２１－１及び表２１－２に整理した（官能基中、「tertiary基」は「tert-基」と表記した）。
【0286】
【表21-1】
【0287】
【表21-2】
【0288】
ＦＧｔｅｒｔはtertiary基の有無（無しの場合０、有りの場合１）
ＦＧＯＨはヒドロキシル基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＯＯＨはカルボキシル基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＨＯはアルデヒド基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＮＨ２はアミノ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＮはシアノ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＮＯ２はニトロ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
被説明変数ＶＰをＢＯＤとし、
説明変数が量子化学構造パラメータと非量子化学構造パラメータ（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合に、
重回帰分析を適用した場合の被説明変数ＢＯＤの予測値（目的変数）ＶＰＥは、下記式（１０－１）：
ＶＰＥ＝ａ１最大分極＋ａ２Ｎ分極＋ａ３HOMO1＋ａ４LUMO1
＋ａ５FGtert＋ａ６FGOH＋ａ７FGCOOH＋ａ８FGCHO＋ａ９FGNH2
＋ａ１０FGCN＋ａ１１FGNO2＋ａ０ （１０－１）
（式（１０－１）中、ａ０（定数）及びａ１～ａ１１は偏回帰係数である）で表される。
ＦＧＯＨはヒドロキシル基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＯＯＨはカルボキシル基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＨＯはアルデヒド基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＮＨ２はアミノ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＮはシアノ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＮＯ２はニトロ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
被説明変数ＶＰをＢＯＤとし、
説明変数が量子化学構造パラメータと非量子化学構造パラメータ（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合に、
重回帰分析を適用した場合の被説明変数ＢＯＤの予測値（目的変数）ＶＰＥは、下記式（１０－１）：
ＶＰＥ＝ａ１最大分極＋ａ２Ｎ分極＋ａ３HOMO1＋ａ４LUMO1
＋ａ５FGtert＋ａ６FGOH＋ａ７FGCOOH＋ａ８FGCHO＋ａ９FGNH2
＋ａ１０FGCN＋ａ１１FGNO2＋ａ０ （１０－１）
（式（１０－１）中、ａ０（定数）及びａ１～ａ１１は偏回帰係数である）で表される。
【0289】
なお、同種の官能基が２以上ある場合も「１」としている。
【0290】
表２１－１及び表２１－２のデータについて、
説明変数が（FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合の重回帰分析Ａ、及び、
説明変数が（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合の重回帰分析Ｂを行い、
偏回帰係数、及び、被説明変数と被説明変数の予測値の相関係数を表２１－３に整理した。
説明変数が（FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合の重回帰分析Ａ、及び、
説明変数が（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合の重回帰分析Ｂを行い、
偏回帰係数、及び、被説明変数と被説明変数の予測値の相関係数を表２１－３に整理した。
【0291】
【表21-3】
【0292】
重回帰分析Ａ及びＢの場合について、被説明変数ＢＯＤを縦軸、その予測値ＶＰＥを横軸にしてプロットすると図３６－１のようになる。
【0293】
例えば、生分解性の指標がＢＯＤで、ＢＯＤを被説明変数ＶＰ、ＢＯＤの予測値をＶＰＥとして、
生分解性が良い（環境に対する有害性が低い）とする基準として、
60≦ＢＯＤを生分解性が良く（良分解）、ＢＯＤ＜60を生分解性が不良（難分解）
を採用すると、図３６－１において、ＢＯＤとＶＰＥの組合せ（ＢＯＤ，ＶＰＥ）のプロットにおいて、
60≦ＢＯＤかつ60≦Ｐ（「的中域」ともいう）のプロットの数と、
ＢＯＤ＜60かつＰ＜60（「的中域」ともいう）のプロットの数の和の、
プロットの全数（化合物の全数）に対する割合（％）は、
予測値の良分解・難分解の的中率（ＢＯＤとＶＰＥの一致度）ということができる（各重回帰分析における的中率を表２１－３に掲載した）。
生分解性が良い（環境に対する有害性が低い）とする基準として、
60≦ＢＯＤを生分解性が良く（良分解）、ＢＯＤ＜60を生分解性が不良（難分解）
を採用すると、図３６－１において、ＢＯＤとＶＰＥの組合せ（ＢＯＤ，ＶＰＥ）のプロットにおいて、
60≦ＢＯＤかつ60≦Ｐ（「的中域」ともいう）のプロットの数と、
ＢＯＤ＜60かつＰ＜60（「的中域」ともいう）のプロットの数の和の、
プロットの全数（化合物の全数）に対する割合（％）は、
予測値の良分解・難分解の的中率（ＢＯＤとＶＰＥの一致度）ということができる（各重回帰分析における的中率を表２１－３に掲載した）。
【0294】
〔芳香族化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの相関〕
芳香族化合物について、ＢＯＤを被説明変数ＶＥ、量子化学構造パラメータ（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,L2/L1,CCP,LＳ/LＬ）（「ＣＣＰ」は「カテコール可能位置」、「ＬＳ／ＬＬ」は「対称性」である）、及び、化合物の官能基の種類を説明変数として、化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの相関を、重回帰分析を適用して考察する。
芳香族化合物について、ＢＯＤを被説明変数ＶＥ、量子化学構造パラメータ（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,L2/L1,CCP,LＳ/LＬ）（「ＣＣＰ」は「カテコール可能位置」、「ＬＳ／ＬＬ」は「対称性」である）、及び、化合物の官能基の種類を説明変数として、化合物のＢＯＤと化学構造パラメータの相関を、重回帰分析を適用して考察する。
【0295】
ＣＣＰ（カテコール位置）は、量子化学構造パラメータであるフロンティア軌道の対称性を特定するためのパラメータであることから、量子化学構造パラメータに含めた。
【0296】
周期律表の第２周期までの水素、炭素、窒素、酸素で構成される代表的な官能基を有する芳香族化合物を対象とし、ＢＯＤの予測に対して寄与の大きい量子化学構造パラメータ（最大分極、Ｎ分極、HOMO1、LUMO1、CCP、LＳ/LＬ）と官能基の有無について表２２－１に整理した。
【0297】
【表21-4】
【0298】
ＦＧｔｅｒｔはtertiary基の有無（無しの場合０、有りの場合１）
ＦＧＯＨはヒドロキシル基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＯＯＨはカルボキシル基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＨＯはアルデヒド基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＮＨ２はアミノ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＮはシアノ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＮＯ２はニトロ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
被説明変数ＶＥをＢＯＤとし、説明変数が量子化学構造パラメータと非量子化学構造パラメータ（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,CCP,LS/LL,FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合に、重回帰分析を適用した場合の被説明変数ＢＯＤの予測値（目的変数）ＶＰＥは、下記式（１０－２）：
ＶＰＥ＝ａ１最大分極＋ａ２Ｎ分極＋ａ３HOMO1＋ａ４LUMO1＋ａ５CCP＋ａ６LS/LL
＋ａ７FGtert＋ａ８FGOH＋ａ９FGCOOH＋ａ１０FGCHO＋ａ１１FGNH2
＋ａ１２FGCN＋ａ１３FGNO2＋ａ０ （１０－２）
（式（１０－２）中、CCPはカテコール位置、ａ０及び（定数）ａ１～ａ１３は偏回帰係数である）で表される。
ＦＧＯＨはヒドロキシル基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＯＯＨはカルボキシル基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＨＯはアルデヒド基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＮＨ２はアミノ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＣＮはシアノ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＮＯ２はニトロ基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
被説明変数ＶＥをＢＯＤとし、説明変数が量子化学構造パラメータと非量子化学構造パラメータ（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,CCP,LS/LL,FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合に、重回帰分析を適用した場合の被説明変数ＢＯＤの予測値（目的変数）ＶＰＥは、下記式（１０－２）：
ＶＰＥ＝ａ１最大分極＋ａ２Ｎ分極＋ａ３HOMO1＋ａ４LUMO1＋ａ５CCP＋ａ６LS/LL
＋ａ７FGtert＋ａ８FGOH＋ａ９FGCOOH＋ａ１０FGCHO＋ａ１１FGNH2
＋ａ１２FGCN＋ａ１３FGNO2＋ａ０ （１０－２）
（式（１０－２）中、CCPはカテコール位置、ａ０及び（定数）ａ１～ａ１３は偏回帰係数である）で表される。
【0299】
なお、同種の官能基が２以上ある場合も「１」としている。
【0300】
表２１－４のデータについて、
説明変数が（FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合の重回帰分析Ａ、及び、
説明変数が（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,CCP,LS/LL,FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合の重回帰分析Ｂを行い、
偏回帰係数、及び、被説明変数と被説明変数の予測値の相関係数を表２１－５に整理した。
説明変数が（FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合の重回帰分析Ａ、及び、
説明変数が（最大分極,Ｎ分極,HOMO1,LUMO1,CCP,LS/LL,FGtert,FGOH,FGCOOH,FGCHO,FGNH2,FGCN,FGNO2）の場合の重回帰分析Ｂを行い、
偏回帰係数、及び、被説明変数と被説明変数の予測値の相関係数を表２１－５に整理した。
【0301】
【表21-5】
【0302】
重回帰分析Ａ及びＢの場合について、被説明変数ＢＯＤを縦軸、その予測値ＶＰＥを横軸にしてプロットすると図３６－２のようになる。
【0303】
例えば、脂肪族・脂環式化合物の場合と同様に、
60≦ＢＯＤを生分解性が良く（良分解）、ＢＯＤ＜60を生分解性が不良（難分解）
という基準に基づくと、図３６－２において、
60≦ＢＯＤかつ60≦Ｐのプロットの数と、
ＢＯＤ＜60かつＰ＜60のプロットの数の和の、
プロットの全数に対する割合（％）は、
予測値の良分解・難分解の的中率（ＢＯＤとＶＰＥの一致度）ということができる（各重回帰分析における的中率を表２１－５に掲載した）。
60≦ＢＯＤを生分解性が良く（良分解）、ＢＯＤ＜60を生分解性が不良（難分解）
という基準に基づくと、図３６－２において、
60≦ＢＯＤかつ60≦Ｐのプロットの数と、
ＢＯＤ＜60かつＰ＜60のプロットの数の和の、
プロットの全数に対する割合（％）は、
予測値の良分解・難分解の的中率（ＢＯＤとＶＰＥの一致度）ということができる（各重回帰分析における的中率を表２１－５に掲載した）。
【0304】
《化合物の生体有害性と化学構造パラメータの関係》
〔化合物の生体有害性の評価軸〕
〔化合物の生体有害性の評価軸〕
【0305】
化合物の環境生物に対する有害性は、化合物の半数影響濃度（ＥＣ５０）又は半数致死量（ＬＤ５０）を指標とすることができ、本発明の効果の検証においては、データが比較的入手し易い、甲殻類であるミジンコに対する半数影響濃度（ＥＣ５０）を採用した。
【0306】
ミジンコに対する化合物の半数影響濃度（ＥＣ５０）のデータは、環境省の生態影響試験（藻類、甲殻類、魚類）結果一覧(平成31年3月版)（https://www.env.go.jp/chemi/sesaku/seitai.html）に掲載されたものを利用した。
【0307】
化合物の人体に対する有害性は、化合物の半数致死量（ＬＤ５０）を指標とすることができるが、人体を使用しての実験データはないため、本発明の効果の検証においては、哺乳動物であるマウスとラットに対する半数致死量（ＬＤ５０）を採用した。
【0308】
マウスとラットに対する半数致死量（ＬＤ５０）は、
厚生労働省「職場のあんぜんサイト」の「化学物質－ＧＨＳ対応モデルラベル・モデルSDS情報」（https://anzeninfo.mhlw.go.jp/anzen/gmsds/gmsds_index_202101.html）」によって検索できる安全データシートに掲載されたデータと、
（一般財団法人）化学物質評価研究機構の公開データベース（https://www.cerij.or.jp/evaluation_document/hazard_assessment_report_03.html）に掲載されたデータを利用して、複数のデータがある場合は、最も毒性が強い値を採用した。
厚生労働省「職場のあんぜんサイト」の「化学物質－ＧＨＳ対応モデルラベル・モデルSDS情報」（https://anzeninfo.mhlw.go.jp/anzen/gmsds/gmsds_index_202101.html）」によって検索できる安全データシートに掲載されたデータと、
（一般財団法人）化学物質評価研究機構の公開データベース（https://www.cerij.or.jp/evaluation_document/hazard_assessment_report_03.html）に掲載されたデータを利用して、複数のデータがある場合は、最も毒性が強い値を採用した。
【0309】
表２２－１～３に、各化合物について、
ミジンコに対する半数影響濃度（ＥＣ５０）に基づいて算出されるＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）の値、
オクタノール/水分配係数（Ｋｏｗ）の常用対数値ＬｏｇＫｏｗ、及び、
化学構造パラメータを整理した。
ミジンコに対する半数影響濃度（ＥＣ５０）に基づいて算出されるＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）の値、
オクタノール/水分配係数（Ｋｏｗ）の常用対数値ＬｏｇＫｏｗ、及び、
化学構造パラメータを整理した。
【0310】
【表22-1】
【0311】
【表22-2】
【0312】
【表22-3】
【0313】
表２２－４に、各化合物について、
マウス及びラットに対する半数致死濃度（Ｌ５０）に基づいて算出されるＬｏｇ（１／ＬＣ５０／ＭＷ）の値、
オクタノール/水分配係数（Ｋｏｗ）の常用対数値ＬｏｇＫｏｗ、及び、
化学構造パラメータを整理した。
マウス及びラットに対する半数致死濃度（Ｌ５０）に基づいて算出されるＬｏｇ（１／ＬＣ５０／ＭＷ）の値、
オクタノール/水分配係数（Ｋｏｗ）の常用対数値ＬｏｇＫｏｗ、及び、
化学構造パラメータを整理した。
【0314】
【表22-4】
【0315】
〔重回帰分析〕
従前は、化合物の環境生物及び人体に対する有害性と化合物の物性又は化学構造の相関は、化合物の環境有害性の評価値Ｌｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）又は人体有害性の評価値Ｌｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）を被説明変数、化合物のオクタノール/水分配係数の対数ＬｏｇＫｏｗを説明変数として関係づけることが行われてきた。
従前は、化合物の環境生物及び人体に対する有害性と化合物の物性又は化学構造の相関は、化合物の環境有害性の評価値Ｌｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）又は人体有害性の評価値Ｌｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）を被説明変数、化合物のオクタノール/水分配係数の対数ＬｏｇＫｏｗを説明変数として関係づけることが行われてきた。
【0316】
本発明では、Ｌｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）又はＬｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）を被説明変数ＶＥ、ＬｏｇＫｏｗに加えて、化合物の官能基の種類と量子化学構造パラメータを説明変数として、化合物の環境生物及び人体に対する有害性の例としてのミジンコ及び人体に対する有害性と化合物の物性又は化学構造の相関を、重回帰分析を適用して考察する。
【0317】
（環境生物及び人体に対する有害性と化合物の物性又は化学構造の相関）
ＯＳは軌道の形状で０又は１、
ＦＧＮは窒素含有官能基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＨＬはハロゲン含有官能基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＳは硫黄含有官能基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
被説明変数をLog(1/EC50/MW)又はLog(1/LD50/MW)、説明変数を（LogKow,HOMO1,LUMO1,ΔEＨＬ,OSHOMO1,OSLUMO1,FGＮ,FGＨＬ,FGＳ）として、重回帰分析を適用した場合の被説明変数をLog(1/EC50/MW)又はLog(1/LD50/MW)の予測値ＶＰＥは下記式（１１）：
ＶＰＥ＝ａ１LogKow＋ａ２HOMO1＋ａ３LUMO1＋ａ４ΔEＨＬ＋ａ５OSHOMO1
＋ａ６OSLUMO1＋ａ７FGＮ＋ａ８FGＨＬ＋ａ９FGＳ＋ａ０ （１１）
（式（１１）中、ａ０（定数）及びａ１～ａ８は偏回帰係数である）で表される。
ＯＳは軌道の形状で０又は１、
ＦＧＮは窒素含有官能基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＨＬはハロゲン含有官能基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
ＦＧＳは硫黄含有官能基の有無（無しの場合０、有りの場合１）、
被説明変数をLog(1/EC50/MW)又はLog(1/LD50/MW)、説明変数を（LogKow,HOMO1,LUMO1,ΔEＨＬ,OSHOMO1,OSLUMO1,FGＮ,FGＨＬ,FGＳ）として、重回帰分析を適用した場合の被説明変数をLog(1/EC50/MW)又はLog(1/LD50/MW)の予測値ＶＰＥは下記式（１１）：
ＶＰＥ＝ａ１LogKow＋ａ２HOMO1＋ａ３LUMO1＋ａ４ΔEＨＬ＋ａ５OSHOMO1
＋ａ６OSLUMO1＋ａ７FGＮ＋ａ８FGＨＬ＋ａ９FGＳ＋ａ０ （１１）
（式（１１）中、ａ０（定数）及びａ１～ａ８は偏回帰係数である）で表される。
【0318】
なお、同種の官能基が２以上ある場合も「１」としている。
【0319】
表２２－１～３及び表２２－４のデータについて、
説明変数がLogKowの場合の単回帰分析Ａ、
説明変数が（LogKow,HOMO1,LUMO1,ΔEＨＬ,OSHOMO1,OSLUMO1）の場合の重回帰分析Ｂ、及び、
説明変数が（LogKow,HOMO1,LUMO1,ΔEＨＬ,OSHOMO1,OSLUMO1,FGＮ,FGＨＬ,FGＳ）の場合の重回帰分析Ｃを行い、
偏回帰係数、及び、被説明変数ＶＥと被説明変数の予測値ＶＰＥの相関係数を表２２－５に整理した。
説明変数がLogKowの場合の単回帰分析Ａ、
説明変数が（LogKow,HOMO1,LUMO1,ΔEＨＬ,OSHOMO1,OSLUMO1）の場合の重回帰分析Ｂ、及び、
説明変数が（LogKow,HOMO1,LUMO1,ΔEＨＬ,OSHOMO1,OSLUMO1,FGＮ,FGＨＬ,FGＳ）の場合の重回帰分析Ｃを行い、
偏回帰係数、及び、被説明変数ＶＥと被説明変数の予測値ＶＰＥの相関係数を表２２－５に整理した。
【0320】
【表22-5】
【0321】
ミジンコについて、重回帰分析Ａ及びＣの場合について、被説明変数Log(1/EC50/MW)を縦軸、その予測値ＶＰＥを横軸にしてプロットすると図３７－１のようになる。
【0322】
マウス・ラットについて、回帰分析Ａ及びＣの場合について、被説明変数Log(1/LD50/MW)を縦軸、その予測値Ｐを横軸にしてプロットすると図３７－２のようになる。
【0323】
《本発明１》
本発明１は、化合物の化学構造パラメータに基づく前記化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法であって、前記化学構造パラメータが、前記化合物の量子化学構造パラメータを含む化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法である。
本発明１は、化合物の化学構造パラメータに基づく前記化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法であって、前記化学構造パラメータが、前記化合物の量子化学構造パラメータを含む化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法である。
【0324】
化合物の環境に対する有害性の指標としては、化合物の生分解性、加水分解性、土壌中分解性、光分解性、オゾン分解性等が挙げられる。
【0325】
さらに化合物の生分解性の指標としては、化合物のＢＯＤ、ＤＯＣ（溶存有機炭素量（Dissolved Organic Carbon））、分解度等からなる群からなる実験値から選ばれる１以上の実験値が挙げられる。
【0326】
なお、「分解度」は、化審法対応試験（OECD（経済協力開発機構）が加盟国に対してその採用につき勧告を出したテストガイドライン及びMPD（上市前最小安全性評価項目）を、化審法上可能な範囲で導入した試験）（https://www.nite.go.jp/chem/kasinn/s61/kasinhou02.html）の分解度試験（https://www.nite.go.jp/data/000009318.pdf）で得られる「分解度」であり、酸素消費量から算出される分解度と直接定量値から算出される分解度がある。
【0327】
生体に対する有害性の指標としては、ＥＣ５０、ＬＤ５０、ＬＣ５０、ＮＯＥＣ（無影響濃度（No Observed Effect Concentration））、ＬＯＥＣ（最小影響濃度（Lowest Observed Effect Concentration））、ＮＯＥＬ（無影響用量（No Observed Effect Level））、ＬＯＥＬ（最小影響濃度（Lowest Observed Effect Level））等からなる群からなる指標から選ばれる１以上の指標が挙げられる。
【0328】
環境及び生体に対する有害性の指標の実験値（以下「指標実験値」ともいう）が未知の化合物の環境及び生体に対する有害性の評価方法は、以下の態様が挙げられる。
【0329】
（態様I）
指標実験値が未知の化合物の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータ（以下「化学構造パラメータ」ともいう）について、非量子化学構造パラメータを認定し、及び量子化学構造パラメータを計算（以下「化学構造パラメータを認定及び計算」ともいう）して、当該化学構造パラメータと、直接的に当該化合物の有害性を評価する態様。
指標実験値が未知の化合物の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータ（以下「化学構造パラメータ」ともいう）について、非量子化学構造パラメータを認定し、及び量子化学構造パラメータを計算（以下「化学構造パラメータを認定及び計算」ともいう）して、当該化学構造パラメータと、直接的に当該化合物の有害性を評価する態様。
【0330】
例えば、以下のステップを有する有害性の評価方法である。
【0331】
〈ステップI-1〉
指標実験値が既知の化合物の化学構造パラメータを認定及び計算して、
認定した官能基毎に、
当該化合物の当該化学構造パラメータと指標実験値との相関関係を、
化学構造パラメータの数の次元の座標軸上にプロットして、
有害性が低いと評価される指標実験値の範囲に対応する当該化学構造パラメータの範囲を、指標実験値の予測範囲とする。
指標実験値が既知の化合物の化学構造パラメータを認定及び計算して、
認定した官能基毎に、
当該化合物の当該化学構造パラメータと指標実験値との相関関係を、
化学構造パラメータの数の次元の座標軸上にプロットして、
有害性が低いと評価される指標実験値の範囲に対応する当該化学構造パラメータの範囲を、指標実験値の予測範囲とする。
【0332】
〈ステップI-2〉
指標実験値が未知の化合物の化学構造パラメータを認定及び計算して、化学構造パラメータの計算値が、認定された官能基に対応する指標実験値の予測範囲に入れば、有害性は低く、認定された官能基に対応する指標実験値の予測範囲に入らなければ、有害性は高い、と判断する。
指標実験値が未知の化合物の化学構造パラメータを認定及び計算して、化学構造パラメータの計算値が、認定された官能基に対応する指標実験値の予測範囲に入れば、有害性は低く、認定された官能基に対応する指標実験値の予測範囲に入らなければ、有害性は高い、と判断する。
【0333】
（態様II）
指標実験値が未知の化合物の化学構造パラメータを認定及び計算して、当該化学構造パラメータに所定の重回帰分析を適用して得られた指標実験値の予測値によって、当該化合物の有害性を評価する態様。
指標実験値が未知の化合物の化学構造パラメータを認定及び計算して、当該化学構造パラメータに所定の重回帰分析を適用して得られた指標実験値の予測値によって、当該化合物の有害性を評価する態様。
【0334】
例えば、以下のような有害性の評価方法である。
【0335】
指標実験値が既知の化合物の指標実験値を被説明変数ＶＥ、
当該化合物の化学構造パラメータを説明変数として、
前記被説明変数ＶＥと前記説明変数を使用した統計解析モデル又は機械学習で計算される予測値ＶＰＥとの一致度が所定の目標値を超えるように、前記化学構造パラメータを選択して、
前記被説明変数ＶＥと前記選択された説明変数を使用した統計解析モデル又は機械学習で計算される予測値Ｖ ＰＥ の有害性が低いと評価される被説明変数ＶＥの範囲への属否によって環境及び生体に対する有害性を評価する。
当該化合物の化学構造パラメータを説明変数として、
前記被説明変数ＶＥと前記説明変数を使用した統計解析モデル又は機械学習で計算される予測値ＶＰＥとの一致度が所定の目標値を超えるように、前記化学構造パラメータを選択して、
前記被説明変数ＶＥと前記選択された説明変数を使用した統計解析モデル又は機械学習で計算される予測値Ｖ ＰＥ の有害性が低いと評価される被説明変数ＶＥの範囲への属否によって環境及び生体に対する有害性を評価する。
【0336】
なお、一致度は、
前記被説明変数ＶＥと前記予測値ＶＰＥとの単回帰分析による相関係数（例えば、表２５、図３７－１及び図３７－２を導いた態様における相関係数）であるか、
前記化合物の全数に対する、前記被説明変数ＶＥと前記予測値の組合せ（ＶＥ，ＶＰＥ）の前記被説明変数ＶＥと前記予測値ＶＰＥのどちらもが前記有害性が低いと評価される前記指標の範囲に入る数の割合（例えば表２１－３及び図３６－１、及び表２１－４及び図３６－２を導いた態様における的中率）である。
前記被説明変数ＶＥと前記予測値ＶＰＥとの単回帰分析による相関係数（例えば、表２５、図３７－１及び図３７－２を導いた態様における相関係数）であるか、
前記化合物の全数に対する、前記被説明変数ＶＥと前記予測値の組合せ（ＶＥ，ＶＰＥ）の前記被説明変数ＶＥと前記予測値ＶＰＥのどちらもが前記有害性が低いと評価される前記指標の範囲に入る数の割合（例えば表２１－３及び図３６－１、及び表２１－４及び図３６－２を導いた態様における的中率）である。
【0337】
態様IIにおける指標実験値の予測値（例えば、ＢＯＤ予測値）の計算は、機械学習により計算することがより好ましい。以下、機械学習の説明は非特許文献８に拠った。
【0338】
非特許文献８によれば、機械学習とは、データから規則性や判断基準を学習し、それに基づき未知のものを予測・判断する技術と、人工知能に関わる分析技術を意味し、利用できるデータ（入力データと出力データ）の状況により「教師あり学習」「教師なし学習」「強化学習」に分類される（表２３）
【0339】
【表23】
【0340】
本発明１では、化合物の化学構造パラメータと有害性の指標（例えば、ＢＯＤ）が利用でき、化学構造パラメータが入力に関するデータで、有害性の指標（例えば、ＢＯＤ）が出力に関するデータであることから、「教師なし学習」を間接的に利用しつつ「教師あり学習」と「強化学習」により直接的に計算した結果を利用できる。
【0341】
強化学習では、例えば、「ニューラルネットワーク分析」が有用であり、ＡＩに図３３に例示する入力層、中間層、出力層に相当するステップを繰り返し実行させ、出力層において計算された出力が教師データと照合され、出力と教師データの一致度が高くなるように、繰り返しの中で重みのつけ方を調整する。
【0342】
強化学習では、「ニューラルネットワーク分析」における中間層を２層以上に多層化した図３４に例示する「ディープラーニング分析」を適用すると、出力と教師データの一致度を高くすることができる。
【0343】
出力に関するデータにおける「教師データ」として、本明細書で説明し、実施態様例１で評価の基礎とする、有害性の指標（例えば、ＢＯＤ）が既知の化合物の（例えば、表１２－３、１５－３、１６～１８、１９－１、１９－２、２０－１及び２０－２からなる群から選ばれる少なくとも１以上の表に基づく）量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータと有害性の指標（例えば、生分解性）の関係を使用することが好ましい。
【0344】
本発明１の態様II（例えば、実施態様例２）は、入力された化合物の化学構造パラメータに基づき、ＡＩにより「決定木」「クラスタリング」「アソシエーション分析」「ソーシャルネットワーク分析」及び「ニューラルネットワーク分析」からなる群の少なくとも１以上の分析手法を適用して、有害性の指標の実験値（例えば、ＢＯＤ実測値）に対して有害性の指標の実験値の予測値（例えば、ＢＯＤ予測値）の差が小さくなる（有害性の指標の実験値の予測値（例えば、ＢＯＤ予測値）の精度が向上する）ように、化合物の化学構造パラメータを自動生成して入力データを豊富化したり、化学構造パラメータへの重みのつけ方を自動調整する方法である。
【0345】
本発明１の態様II（例えば、実施態様例３）の計算は、化学構造パラメータと有害性の指標（例えば、ＢＯＤ）のデータに基づき、公知のソフトウェアにより計算に必要なステップを、例えばコンピュータが実行して行うことができる。
【0346】
〔化合物の環境に対する有害性の評価方法〕
本発明１のうち、環境に対する有害性の評価方法を、化合物の生分解性の評価方法を例にして説明する。
本発明１のうち、環境に対する有害性の評価方法を、化合物の生分解性の評価方法を例にして説明する。
【0347】
以下では、化合物の生分解性の指標としてＢＯＤを例にして説明するが、他の指標を使用してもよい。
【0348】
本発明１では、化合物の生分解性は、例えば、当該化合物のＢＯＤが高いほど高いとする。
【0349】
但し、ＢＯＤはＰＯＰｓの指標として最も重要な基本的指標であるので、現状の他の指標の多くは、ＢＯＤと相関が取れており、本明細書で説明されるＢＯＤと化学構造パラメータとの関係性は、当該指標と化学構造パラメータに反映されることになるため、そのような他の指標を使用した本発明の実施態様も本発明に含まれる。
【0350】
化合物のＢＯＤがどの程度であれば生分解性がよいかは、化合物の生分解性を評価しようとする技術分野により異なってよい。
【0351】
例えば、化合物のＢＯＤが、
５０以上の場合を生分解し易い（以下「良分解」ともいう）、
５０未満の場合を生分解し難い（以下「難分解」ともいう）という基準にしても、
６０以上で良分解、６０未満で難分解としてもよい。
５０以上の場合を生分解し易い（以下「良分解」ともいう）、
５０未満の場合を生分解し難い（以下「難分解」ともいう）という基準にしても、
６０以上で良分解、６０未満で難分解としてもよい。
【0352】
取り扱う化合物を製造、販売、使用、廃棄等する過程で、これらの作業環境での生分解を予定している産業技術分野や、化合物の環境中での挙動によって環境生物や人の健康への影響を議論する環境科学分野では、多くの場合、
化合物のＢＯＤが６０以上で良分解、６０未満で難分解という基準が採用され、化合物のＢＯＤが４０以下では化合物は実質的に生分解しないと評価される。
化合物のＢＯＤが６０以上で良分解、６０未満で難分解という基準が採用され、化合物のＢＯＤが４０以下では化合物は実質的に生分解しないと評価される。
【0353】
なお、ＢＯＤが既知の化合物について得た、表１２－３、１５－３、１６～１８、１９－１及び１９－２に基づく量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータと生分解性の関係は、
化合物のＢＯＤが５０以上で良分解、５０未満で難分解という基準でも、
化合物のＢＯＤが６０以上で良分解、６０未満で難分解という基準でも概ね成立する。
化合物のＢＯＤが５０以上で良分解、５０未満で難分解という基準でも、
化合物のＢＯＤが６０以上で良分解、６０未満で難分解という基準でも概ね成立する。
【0354】
本発明１によるＢＯＤが未知の化合物の生分解性の評価方法は、以下の態様が挙げられる。
【0355】
（態様I）
ＢＯＤが未知の化合物の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを認定及び計算して、当該化学構造パラメータから、直接的に当該化合物の生分解性を評価する態様（例えば、実施態様例１）。
ＢＯＤが未知の化合物の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを認定及び計算して、当該化学構造パラメータから、直接的に当該化合物の生分解性を評価する態様（例えば、実施態様例１）。
【0356】
（態様II）
ＢＯＤが未知の化合物の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを認定及び計算して、当該化学構造パラメータを用いて当該化合物の予想されるＢＯＤ（以下「ＢＯＤ予測値」ともいう）を計算して、当該化合物の生分解性を評価する方法（例えば、実施態様例２、３、４及び５）。
ＢＯＤが未知の化合物の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを認定及び計算して、当該化学構造パラメータを用いて当該化合物の予想されるＢＯＤ（以下「ＢＯＤ予測値」ともいう）を計算して、当該化合物の生分解性を評価する方法（例えば、実施態様例２、３、４及び５）。
【0357】
態様I及びIIを適用して計算するに際して、基本手順として、化合物の化学構造パラメータを認定又は計算する手順（ステップ）が好ましく、より好ましくは必要である。
【0358】
■基本手順■
化合物の少なくとも以下の化学構造パラメータを認定及び計算する。
化合物の少なくとも以下の化学構造パラメータを認定及び計算する。
【0359】
（１）非量子化学構造パラメータの認定
（1-1）窒素原子の有無の認定
（1-2）脂肪族化合物と芳香族化合物の判別
（1-3）生分解性が低い化合物に関する技術常識
（1-3-1）tertiary基の有無
（1-3-2）エステル結合、アミド結合、尿素結合を有しない化合物の分子量
（1-4）カテコール可能位置
（1-1）窒素原子の有無の認定
（1-2）脂肪族化合物と芳香族化合物の判別
（1-3）生分解性が低い化合物に関する技術常識
（1-3-1）tertiary基の有無
（1-3-2）エステル結合、アミド結合、尿素結合を有しない化合物の分子量
（1-4）カテコール可能位置
【0360】
（２）窒素原子を含まない脂肪族化合物の量子化学構造パラメータの計算
（2-1）最大分極 （2-2）ΔＥＨＬ （2-3）ΔＥＨＬ
（2-1）最大分極 （2-2）ΔＥＨＬ （2-3）ΔＥＨＬ
【0361】
（３）窒素原子を含まない芳香族化合物の量子化学構造パラメータの計算
（3-1）ΔＥＨＬ （3-2）ΔＥＬＬ
（3-3）カテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性
（3-4）カテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道以外のフロンティア軌道の対称性
（3-1）ΔＥＨＬ （3-2）ΔＥＬＬ
（3-3）カテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性
（3-4）カテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道以外のフロンティア軌道の対称性
【0362】
（４）窒素原子を含む脂肪族化合物の量子化学構造パラメータの計算
（4-1）Ｎ電荷
（4-1）Ｎ電荷
【0363】
（５）窒素原子を含む芳香族化合物の量子化学構造パラメータの計算
（5-1）Ｎ分極 （5-2）Ｎ電荷 （5-3）ΔＥＨＬ （5-4）ΔＥＬＬ
（5-5）カテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性
（5-1）Ｎ分極 （5-2）Ｎ電荷 （5-3）ΔＥＨＬ （5-4）ΔＥＬＬ
（5-5）カテコール可能位置のＬＵＭＯ１フロンティア軌道の対称性
【0364】
■本発明１の実施態様例１■
ＢＯＤが既知の化合物の表１２－３、１５－３、１６～１８、１９－１、１９－２、２０－１及び２０－２からなる群から選ばれる少なくとも１以上の表に基づく量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータと生分解性の関係は、ＢＯＤが未知の化合物に対しても適用できるとして、ＢＯＤが未知の化合物の生分解性を以下のように評価する。
ＢＯＤが既知の化合物の表１２－３、１５－３、１６～１８、１９－１、１９－２、２０－１及び２０－２からなる群から選ばれる少なくとも１以上の表に基づく量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータと生分解性の関係は、ＢＯＤが未知の化合物に対しても適用できるとして、ＢＯＤが未知の化合物の生分解性を以下のように評価する。
【0365】
<実施態様例１の追加手順>
ＢＯＤが未知の化合物の、基本手順で認定又は計算された化学構造パラメータから選ばれる少なくとも１以上のパラメータ（但し、少なくとも量子化学構造パラメータを含む）に基づき、表１２－３、１５－３、１６～１８、１９－１、１９－２、２０－１及び２０－２からなる群から選ばれる少なくとも１以上の表を参照して、ＢＯＤが未知の化合物が、基準以上のＢＯＤに該当する可能性、又は、良分解となる（若しくは難分解となる）可能性を評価する。
ＢＯＤが未知の化合物の、基本手順で認定又は計算された化学構造パラメータから選ばれる少なくとも１以上のパラメータ（但し、少なくとも量子化学構造パラメータを含む）に基づき、表１２－３、１５－３、１６～１８、１９－１、１９－２、２０－１及び２０－２からなる群から選ばれる少なくとも１以上の表を参照して、ＢＯＤが未知の化合物が、基準以上のＢＯＤに該当する可能性、又は、良分解となる（若しくは難分解となる）可能性を評価する。
【0366】
■本発明１の実施態様例２■
<実施態様例２の追加手順１>
ＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予測値を目的変数Ｙ、
ＢＯＤが既知の化合物について、基本手順で認定又は計算された化学構造パラメータから選ばれる少なくとも１以上のパラメータ（但し、少なくとも量子化学構造パラメータを含む）を説明変数Ｘｉ（ｉ＝１・・・ｎ）（ｎは化学構造パラメータの数）、
α０及びαｉ（ｉ＝１・・・ｎ）を偏回帰係数として、
下記式（１２－１）で示される重回帰式を求める（Σはｉについての和を意味する）。
Ｙ＝α０＋α１Ｘ１＋・・・＋αｎＸｎ＝α０＋ΣｉαｉＸｉ （１２－１）
<実施態様例２の追加手順１>
ＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予測値を目的変数Ｙ、
ＢＯＤが既知の化合物について、基本手順で認定又は計算された化学構造パラメータから選ばれる少なくとも１以上のパラメータ（但し、少なくとも量子化学構造パラメータを含む）を説明変数Ｘｉ（ｉ＝１・・・ｎ）（ｎは化学構造パラメータの数）、
α０及びαｉ（ｉ＝１・・・ｎ）を偏回帰係数として、
下記式（１２－１）で示される重回帰式を求める（Σはｉについての和を意味する）。
Ｙ＝α０＋α１Ｘ１＋・・・＋αｎＸｎ＝α０＋ΣｉαｉＸｉ （１２－１）
【0367】
偏回帰係数は、ＢＯＤが既知の化合物群の各化合物のＢＯＤ実測値と、説明変数Ｘｉに対応する化学構造パラメータｘｉに対して最小二乗法を適用して求める。
【0368】
<実施態様例２の追加手順２>
重回帰式（１０）を用いて計算されたＢＯＤが既知の化合物の目的変数Ｙの値を、ＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値とし、
重回帰式（１０）を用いて計算されたＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき良分解としたものが、当該化合物群のＢＯＤ測定値でも良分解であった割合が、重回帰式の計算結果の的中率となり、
ＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき良分解としたものが、当該化合物群のＢＯＤ測定値でも難分解であった割合が、重回帰式の計算結果のリスクになると評価できる。
重回帰式（１０）を用いて計算されたＢＯＤが既知の化合物の目的変数Ｙの値を、ＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値とし、
重回帰式（１０）を用いて計算されたＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき良分解としたものが、当該化合物群のＢＯＤ測定値でも良分解であった割合が、重回帰式の計算結果の的中率となり、
ＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき良分解としたものが、当該化合物群のＢＯＤ測定値でも難分解であった割合が、重回帰式の計算結果のリスクになると評価できる。
【0369】
<実施態様例２の追加手順３>
重回帰式（１２－１）を用いて計算されたＢＯＤが未知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき、上記的中率（上記リスク）の下で、当該化合物の生分解性が評価されることになる。
重回帰式（１２－１）を用いて計算されたＢＯＤが未知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき、上記的中率（上記リスク）の下で、当該化合物の生分解性が評価されることになる。
【0370】
例えば、重回帰式（１２－１）を用いて計算されたＢＯＤが未知の化合物のＢＯＤ予想値が６５であれば、上記的中率（上記リスク）の下で、当該化合物良分解性であると評価できる。
【0371】
例えば、基本手順で認定又は計算された化学構造パラメータから選ばれる少なくとも１以上のパラメータとして、窒素原子の有無（Ｘ１）、ΔＥＬＬ（Ｘ２）、対称性（Ｘ３）を使用すると、式（１２－１）は、式（１２－２）となる。
Ｙ＝α０＋α１Ｘ１＋α２Ｘ１＋α３Ｘ３ （１２－２）
Ｙ＝α０＋α１Ｘ１＋α２Ｘ１＋α３Ｘ３ （１２－２）
【0372】
ここで、ダミー変数を、
窒素原子の有無（Ｘ１）は、窒素を含まない場合を０、含む場合を１、
対称性（Ｘ３）は、ランクがＡの場合１、Ｂの場合２、Ｃの場合３、Ｄの場合４、
として重回帰式を求めると、Ｘ１に０、Ｘ３に１を代入すると、窒素原子を含まない、対称性がランクＡの芳香族化合物の重回帰式を得ることができる。
窒素原子の有無（Ｘ１）は、窒素を含まない場合を０、含む場合を１、
対称性（Ｘ３）は、ランクがＡの場合１、Ｂの場合２、Ｃの場合３、Ｄの場合４、
として重回帰式を求めると、Ｘ１に０、Ｘ３に１を代入すると、窒素原子を含まない、対称性がランクＡの芳香族化合物の重回帰式を得ることができる。
【0373】
また、ダミー変数の他の規定の仕方の例として、例えば、
脂肪族化合物の場合を１、芳香族化合物の場合を２、
tertiary基の含まない場合を０、含む場合を１、
エステル結合、アミド結合、尿素結合を有しない場合で、
分子量が８００以上の場合を０、８００未満の場合を１としてもよい。
脂肪族化合物の場合を１、芳香族化合物の場合を２、
tertiary基の含まない場合を０、含む場合を１、
エステル結合、アミド結合、尿素結合を有しない場合で、
分子量が８００以上の場合を０、８００未満の場合を１としてもよい。
【0374】
■本発明１の実施態様例３■
<実施態様例３の追加手順１>
<実施態様例３の追加手順１>
【0375】
入力されたＢＯＤ既知の化合物の化学構造パラメータに基づき、ＡＩにより「決定木」「クラスタリング」「アソシエーション分析」及び「ニューラルネットワーク分析」からなる群から選ばれる少なくとも１以上の分析手法を適用して、ＢＯＤ実測値に対してＢＯＤ予測値の差が小さくなる（ＢＯＤ予測値の精度が向上する）ように、化合物の化学構造パラメータを自動生成したり、化学構造パラメータへの重みのつけ方を自動調整して、最も精度の高いＢＯＤ予測値を計算する。
【0376】
ＡＩにより「決定木」「クラスタリング」「アソシエーション分析」及び「ニューラルネットワーク分析」からなる群から選ばれる少なくとも１以上の分析手法等で化合物を分類するに際して、例えば表２０－１及び表２０－２に示すような、窒素原子を含む化合物が、Ｎ分極、Ｎ電荷、ΔＥＨＬ，ΔＥＬＬ等の量子化学構造パラメータで、例えば表２０－１及び表２０－２に示すようにカテゴライズされることが有用な要素として導入できる。
【0377】
<実施態様例３の追加手順２>
ＡＩによって計算されたＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき良分解としたものが、当該化合物群のＢＯＤ測定値でも良分解であった割合が、ＡＩによる計算結果の的中率となり、
ＡＩによって計算されたＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき良分解としたものが、当該化合物群のＢＯＤ測定値でも難分解であった割合が、ＡＩによる計算結果のリスクになると評価できる。
ＡＩによって計算されたＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき良分解としたものが、当該化合物群のＢＯＤ測定値でも良分解であった割合が、ＡＩによる計算結果の的中率となり、
ＡＩによって計算されたＢＯＤが既知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき良分解としたものが、当該化合物群のＢＯＤ測定値でも難分解であった割合が、ＡＩによる計算結果のリスクになると評価できる。
【0378】
<実施態様例３の追加手順３>
ＡＩにより計算されたＢＯＤが未知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき、上記的中率（上記リスク）の下で、当該化合物の生分解性が評価されることになる。
ＡＩにより計算されたＢＯＤが未知の化合物のＢＯＤ予想値に基づき、上記的中率（上記リスク）の下で、当該化合物の生分解性が評価されることになる。
【0379】
例えば、ＡＩにより計算されたＢＯＤが未知の化合物のＢＯＤ予想値が６５であれば、上記的中率（上記リスク）の下で、当該化合物は良分解性であると評価できる。
【0380】
化学構造パラメータは、
実施態様例１では、ＢＯＤの高低との相関が高いものを選択し、
実施態様例２では、ＢＯＤ予測値である重回帰式の計算結果の的中率が高くなるように選択し、
実施態様例３では、ＡＩによる計算結果であるＢＯＤ予測値の出力と、教師データとの一致が高くなるように選択することが好ましい。
実施態様例１では、ＢＯＤの高低との相関が高いものを選択し、
実施態様例２では、ＢＯＤ予測値である重回帰式の計算結果の的中率が高くなるように選択し、
実施態様例３では、ＡＩによる計算結果であるＢＯＤ予測値の出力と、教師データとの一致が高くなるように選択することが好ましい。
【0381】
例えば、脂肪族化合物と芳香族化合物を判別し、窒素原子の有無を認定し、最大分極、ΔＥＨＬ、ΔＥＬＬを計算し、カテコール可能位置を選択しフロンティア軌道の対称性をランク付けするというステップを踏んで、これらの結果を実施態様例１～３に適用して化合物の生分解性を評価することが好ましい（ステップの流れを図３５に示すフローチャートに示した）。
【0382】
■本発明１の実施態様例４■
本発明１の実施態様例２を、脂肪族・脂環式化合物に対して具体的に適用した場合について説明する。
本発明１の実施態様例２を、脂肪族・脂環式化合物に対して具体的に適用した場合について説明する。
【0383】
周期律表の第２周期までの水素、炭素、窒素、酸素で構成される代表的な官能基を有するＢＯＤが既知の脂肪族化合物及び脂環式化合物について、
ＢＯＤを被説明変数ＶＥ、
化合物の非量子化学構造パラメータである官能基としてtertiary基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノ基、シアノ基及びニトロ基を認定し、
量子化学構造パラメータとして最大分極、Ｎ分極、ＨＯＭＯ１及びＬＵＭＯ１を計算し、これらの化学構造パラメータを説明変数として、
被説明変数ＶＥと説明変数に、重回帰分析を適用して、重回帰式（１０－１）によって被説明変数ＶＥの予測値ＶＰＥを計算し、表２１－３及び図３６－１の結果を得た。
ＢＯＤを被説明変数ＶＥ、
化合物の非量子化学構造パラメータである官能基としてtertiary基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノ基、シアノ基及びニトロ基を認定し、
量子化学構造パラメータとして最大分極、Ｎ分極、ＨＯＭＯ１及びＬＵＭＯ１を計算し、これらの化学構造パラメータを説明変数として、
被説明変数ＶＥと説明変数に、重回帰分析を適用して、重回帰式（１０－１）によって被説明変数ＶＥの予測値ＶＰＥを計算し、表２１－３及び図３６－１の結果を得た。
【0384】
表２１－３及び図３６－１から、特定の官能基だけを説明変数にするよりも、特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数にする方が，被説明変数ＶＥと予測値ＶＰＥの一致度（的中率）が大幅に向上することがわかる。
【0385】
例えば、被説明変数ＶＥと予測値ＶＰＥの一致度（的中率）の目標値を７０％以上にして、特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数に適用した場合の偏回帰係数を使用した重回帰式（１０－１）によって、
ＢＯＤ（非説明変数ＶＥ）が未知の脂肪族・脂環式化合物の被説明変数ＶＥの予測値ＶＰを計算して、
予測値ＶＰの的中域の属否によって、ＢＯＤが未知の脂肪族・脂環式化合物の生分解性を、例えば、
ＶＰ＜60であれば、難分解性であり（環境有害性は高い）、
60≦ＶＰあれば、良分解性である（環境有害性は低い）と評価することができる。
ＢＯＤ（非説明変数ＶＥ）が未知の脂肪族・脂環式化合物の被説明変数ＶＥの予測値ＶＰを計算して、
予測値ＶＰの的中域の属否によって、ＢＯＤが未知の脂肪族・脂環式化合物の生分解性を、例えば、
ＶＰ＜60であれば、難分解性であり（環境有害性は高い）、
60≦ＶＰあれば、良分解性である（環境有害性は低い）と評価することができる。
【0386】
■本発明１の実施態様例５■
本発明１の実施態様例２を、芳香族化合物に対して具体的に適用した場合について説明する。
本発明１の実施態様例２を、芳香族化合物に対して具体的に適用した場合について説明する。
【0387】
周期律表の第２周期までの水素、炭素、窒素、酸素で構成される代表的な官能基を有するＢＯＤが既知の芳香族化合物について、
ＢＯＤを被説明変数ＶＥ、
化合物の非量子化学構造パラメータである官能基としてtertiary基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノ基、シアノ基及びニトロ基を認定し、
量子化学構造パラメータとして最大分極、Ｎ分極、ＨＯＭＯ１、ＬＵＭＯ１、ＣＣＰ（カテコール可能位置）及び対称性（ＬＳ/ＬＬ）を計算し、
これらの化学構造パラメータを説明変数として、
被説明変数ＶＥと説明変数に、重回帰分析を適用して、重回帰式（１０－２）によって被説明変数の予測値ＶＰＥを計算し、表２１－５及び図３６－２の結果を得た。
ＢＯＤを被説明変数ＶＥ、
化合物の非量子化学構造パラメータである官能基としてtertiary基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノ基、シアノ基及びニトロ基を認定し、
量子化学構造パラメータとして最大分極、Ｎ分極、ＨＯＭＯ１、ＬＵＭＯ１、ＣＣＰ（カテコール可能位置）及び対称性（ＬＳ/ＬＬ）を計算し、
これらの化学構造パラメータを説明変数として、
被説明変数ＶＥと説明変数に、重回帰分析を適用して、重回帰式（１０－２）によって被説明変数の予測値ＶＰＥを計算し、表２１－５及び図３６－２の結果を得た。
【0388】
表２１－５及び図３６－２から、特定の官能基だけを説明変数にするよりも、特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数にする方が的中率は大幅に向上することがわかる。
【0389】
例えば、被説明変数ＶＥと予測値ＶＰＥの一致度（的中率）の目標値を７０％以上にして、特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数に適用した場合の偏回帰係数を使用した重回帰式（１０－２）によって、
ＢＯＤ（非説明変数ＶＥ）が未知の芳香族化合物の被説明変数ＶＥの予測値ＶＰを計算して、
予測値ＶＰの的中域の属否によって、ＢＯＤが未知の芳香族化合物の生分解性が、
ＶＰ＜60であれば、難分解性であり（環境有害性は高い）、
60≦ＶＰあれば、良分解性である（環境有害性は低い）と評価することができる。
ＢＯＤ（非説明変数ＶＥ）が未知の芳香族化合物の被説明変数ＶＥの予測値ＶＰを計算して、
予測値ＶＰの的中域の属否によって、ＢＯＤが未知の芳香族化合物の生分解性が、
ＶＰ＜60であれば、難分解性であり（環境有害性は高い）、
60≦ＶＰあれば、良分解性である（環境有害性は低い）と評価することができる。
【0390】
〔化合物の生体に対する有害性の評価方法〕
本発明１のうち、生体に対する有害性の評価方法を、化合物のＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）及びＬｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）を例にして説明する。
本発明１のうち、生体に対する有害性の評価方法を、化合物のＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）及びＬｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）を例にして説明する。
【0391】
以下では、生体の有害性の指標として化合物のＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）及びＬｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）を使用して説明するが、他の指標を使用してもよい。
【0392】
■本発明１の実施態様例６■
化合物の環境生物に対する有害性の評価方法の例として、甲殻類に属するミジンコに対する有害性の指標として測定されている化合物のＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）と化合物の化学構造パラメータの相関を検討する。
化合物の環境生物に対する有害性の評価方法の例として、甲殻類に属するミジンコに対する有害性の指標として測定されている化合物のＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）と化合物の化学構造パラメータの相関を検討する。
【0393】
Ｌｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）を被説明変数ＶＥ、
化合物の非量子化学構造パラメータとしてＬｏｇＫｏｗ及び特定の官能基（窒素含有官能基、ハロゲン含有官能基及び硫黄含有官能基）を認定し、
量子化学構造パラメータとしてＨＯＭＯ１、ＬＵＭＯ１を、ΔＥＨＬ、ＯＳＨＯＭＯ１及びＯＳＬＵＭＯ１を計算し、
これらの化学構造パラメータを説明変数として、
被説明変数ＶＥと説明変数に、重回帰分析を適用して、重回帰式（１１）によって被説明変数の予測値ＶＰＥを計算し、表２２－５及び図３７－１の結果を得た。
化合物の非量子化学構造パラメータとしてＬｏｇＫｏｗ及び特定の官能基（窒素含有官能基、ハロゲン含有官能基及び硫黄含有官能基）を認定し、
量子化学構造パラメータとしてＨＯＭＯ１、ＬＵＭＯ１を、ΔＥＨＬ、ＯＳＨＯＭＯ１及びＯＳＬＵＭＯ１を計算し、
これらの化学構造パラメータを説明変数として、
被説明変数ＶＥと説明変数に、重回帰分析を適用して、重回帰式（１１）によって被説明変数の予測値ＶＰＥを計算し、表２２－５及び図３７－１の結果を得た。
【0394】
表２２－５及び図３７－１から、従来の説明変数（ＬｏｇＫｏｗ）だけの重回帰分析Ａよりも、
さらに特定の量子化学構造パラメータを説明変数にする重回帰分析Ｂ、
さらに特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数にする重回帰分析Ｃの方が、相関係数が大幅に向上することがわかる。
さらに特定の量子化学構造パラメータを説明変数にする重回帰分析Ｂ、
さらに特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数にする重回帰分析Ｃの方が、相関係数が大幅に向上することがわかる。
【0395】
例えば、被説明変数ＶＥと予測値ＶＰＥの相関係数の目標値を０．５以上にして、特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数を適用した場合（重回帰分析Ｃ）の偏回帰係数を使用した重回帰式（１１）によって、
非説明変数ＶＥが未知の化合物の被説明変数ＶＥの予測値ＶＰを計算して、
Ｌｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）が未知の化合物のミジンコに対する有害性を評価することができる。
非説明変数ＶＥが未知の化合物の被説明変数ＶＥの予測値ＶＰを計算して、
Ｌｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）が未知の化合物のミジンコに対する有害性を評価することができる。
【0396】
例えば、甲殻類及び魚類に対する有害性は「農業資材審議会農薬分科会特定農薬小委員会及び中央環境審議会土壌農薬部会農薬小委員会第７回合同会合」（http://www.env.go.jp/council/10dojo/y104-02b.html）で提出された「資料３ 水産動植物に対する安全性に係る評価の目安の改定について（案）」（http://www.env.go.jp/council/10dojo/y104-02/mat03.pdf）の「参考５表７」によれば、
ＥＣ５０≦１mg/Lであれば、クラス１の有害性（急性毒性）、
１mg/L＜ＥＣ５０≦１mg/Lであれば、クラス２の有害性（急性毒性）と評価される。
ＥＣ５０≦１mg/Lであれば、クラス１の有害性（急性毒性）、
１mg/L＜ＥＣ５０≦１mg/Lであれば、クラス２の有害性（急性毒性）と評価される。
【0397】
従って、例えば、化合物のミジンコに対するＬｏｇ（１／ＥＣ５０／ＭＷ）の予測値ＶＰからＥＣ５０（の予測値）を算出して、クラス１の有害性に属するか、クラス２に属するか、どのクラスの有害性にも属さず有害性は高くないか等を評価することができる。
【0398】
■本発明１の実施態様例７■
化合物の生体に対する有害性の評価方法の例として、哺乳類に属するマウス及びラットに対する有害性の指標として測定されている化合物のＬｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）と化合物の化学構造パラメータの相関を検討する。
化合物の生体に対する有害性の評価方法の例として、哺乳類に属するマウス及びラットに対する有害性の指標として測定されている化合物のＬｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）と化合物の化学構造パラメータの相関を検討する。
【0399】
Ｌｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）を被説明変数ＶＥ、
化合物の非量子化学構造パラメータとしてＬｏｇＫｏｗ及び特定の官能基（窒素含有官能基、ハロゲン含有官能基及び硫黄含有官能基）を認定し、
量子化学構造パラメータとしてＨＯＭＯ１、ＬＵＭＯ１を、ΔＥＨＬ、ＯＳＨＯＭＯ１及びＯＳＬＵＭＯ１を計算し、
これらの化学構造パラメータを説明変数として、
被説明変数ＶＥと説明変数に、重回帰分析を適用して、重回帰式（１１）によって被説明変数の予測値ＶＰＥを計算し、表２２－５及び図３７－２の結果を得た。
化合物の非量子化学構造パラメータとしてＬｏｇＫｏｗ及び特定の官能基（窒素含有官能基、ハロゲン含有官能基及び硫黄含有官能基）を認定し、
量子化学構造パラメータとしてＨＯＭＯ１、ＬＵＭＯ１を、ΔＥＨＬ、ＯＳＨＯＭＯ１及びＯＳＬＵＭＯ１を計算し、
これらの化学構造パラメータを説明変数として、
被説明変数ＶＥと説明変数に、重回帰分析を適用して、重回帰式（１１）によって被説明変数の予測値ＶＰＥを計算し、表２２－５及び図３７－２の結果を得た。
【0400】
表２２－５及び図３７－２から、従来の説明変数（ＬｏｇＫｏｗ）だけの重回帰分析Ａよりも、
さらに特定の量子化学構造パラメータを説明変数にする重回帰分析Ｂ、
さらに特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数にする重回帰分析Ｃの方が、この順で相関係数が大幅に向上することがわかる。
さらに特定の量子化学構造パラメータを説明変数にする重回帰分析Ｂ、
さらに特定の官能基と特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数にする重回帰分析Ｃの方が、この順で相関係数が大幅に向上することがわかる。
【0401】
例えば、被説明変数ＶＥと予測値ＶＰＥの相関係数の目標値を０．５以上にして、ＬｏｇＫｏｗ、特定の官能基及び特定の量子化学構造パラメータを含む化学構造パラメータを説明変数を適用した場合（重回帰分析Ｃ）の偏回帰係数を使用した重回帰式（１１）によって、
非説明変数ＶＥが未知の化合物の被説明変数ＶＥの予測値ＶＰを計算して、
Ｌｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）が未知の化合物のマウス・ラットに対する有害性を評価することができる。
非説明変数ＶＥが未知の化合物の被説明変数ＶＥの予測値ＶＰを計算して、
Ｌｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）が未知の化合物のマウス・ラットに対する有害性を評価することができる。
【0402】
例えば、哺乳類に対する有害性は「毒物劇物の判定基準の改定について（通知）」（http://www.nihs.go.jp/law/dokugeki/kijun.pdf）によれば、
ＬＤ５０≦５０mg/kgであれば、経口毒物、
５０mg/kg＜ＬＤ５０≦３００mg/kgであれば、経口劇物と評価される。
ＬＤ５０≦５０mg/kgであれば、経口毒物、
５０mg/kg＜ＬＤ５０≦３００mg/kgであれば、経口劇物と評価される。
【0403】
従って、例えば、化合物のマウス・マットに対するＬｏｇ（１／ＬＤ５０／ＭＷ）の予測値ＶＰからＬＤ５０（の予測値）を算出して、経口毒物に属するか、経口薬物に属するか、いずれにも属さず有害性は高くないか等を評価することができる。
【0404】
本発明１の実施態様例１～６からもわかるように、本発明１によれば、例えば、生分解性において、多くの官能基を説明変数にして、化合物の生分解の反応機構を考慮せずに重回帰分析をした従来の方法（非特許文献１）に比べて、生分解の反応機構に寄与する主要な少数の官能基と当該反応機構に寄与する量子化学構造パラメータを説明変数にするだけで、重回帰分析により、化合物の生分解性を精度よく評価できることがわかる。
【0405】
本発明１における環境及び生体に対する有害性の反応機構を考慮した官能基と量子化学構造パラメータを入力データとして選択し、機械学習を適用すれば、環境及び生体に対する有害性の評価を更に高めることができる。
【0406】
《本発明２及び本発明３》
本発明２は、本発明１の評価方法で化合物の生分解性等の環境及び生体に対する有害性を評価する工程を含む化合物の設計方法であり、
本発明３は、本発明２の設計方法で設計された化合物である。
本発明２は、本発明１の評価方法で化合物の生分解性等の環境及び生体に対する有害性を評価する工程を含む化合物の設計方法であり、
本発明３は、本発明２の設計方法で設計された化合物である。
【0407】
本発明２は、生分解性等の環境及び生体に対する有害性の評価を必要とする化合物を新規に設計したり、生分解性を必要とする用途に適するように既存の化合物を設計する際に有用である。
【0408】
本発明２によれば、生分解性等の環境及び生体に対する有害性を考慮して、新規に化合物を設計したり既存の化合物を選択（選択も設計の一手法に含める）する場合、従前のように設計・選択の主目的を達成する複数の候補化合物全てについて生分解性等の環境及び生体に対する有害性を実測しなくても、本発明１の評価方法で候補化合物の生分解性等の環境及び生体に対する有害性を評価して、候補化合物を絞り込むことができる。
【0409】
本発明２の設計方法は、取り扱う化合物を製造、販売、使用、廃棄等する過程で、これらの作業環境での生分解等により環境保全又は生体に対する安全性の維持を予定している産業技術分野における新規化合物や新規用途の開発に有用であるばかりでなく、１９７３年以前から製造されていた既存化学物質等生分解性等の環境及び生体に対する有害性のデータが無いままに大量に生産されている化合物に対して環境挙動を含む環境及び生体に対する有害性を推定する用途においても有益である。
【0410】
本発明３の化合物は、本発明２の設計方法で設計されているため、生分解性等の環境及び生体に対する有害性の実測試験が簡略化されて設計され、化合物の設計コストが低減されているため、利益率を高くし、又は、販売価格を抑制することができる。
【0411】
《本発明４及び本発明５》
本発明４は、本発明１の評価方法で、化学物質の製造工程で製造される化合物の生分解性等の環境及び生体に対する有害性を評価する工程を含む、化学物質の製造方法であり、
本発明５は、本発明４の化学物質の製造方法で得られうる化学物質である。
本発明４は、本発明１の評価方法で、化学物質の製造工程で製造される化合物の生分解性等の環境及び生体に対する有害性を評価する工程を含む、化学物質の製造方法であり、
本発明５は、本発明４の化学物質の製造方法で得られうる化学物質である。
【0412】
本発明４は、例えば、化合物の製造過程で不純物や副生物が生じる場合、不純物内の化合物や副生物の生分解性等の環境及び生体に対する有害性を本発明１の評価方法で評価して、製造結果物の精製や副生物の除去の程度を調整して、ＳＤＧｓ(持続的な開発目標)を考慮した環境負荷等の環境及び生体に対する有害性を抑制する観点からみて工程管理精度の高い化学物質の製造方法を提供できる。
【0413】
本発明４における化学物質は、化合物でも組成物でもこれらで構成される構造物でもよい。
【0414】
本発明５は、本発明４の製造方法で製造されているため、環境負荷等の環境及び生体に対する有害性を抑制する観点からみてＳＤＧｓ(持続的な開発目標)の要請に沿うものとなる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36-1】
【図36-2】
【図37-1】
【図37-2】