特許 7495758 マクロライド化合物及びその慢性呼吸器疾患の治療用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-28

(45)【発行日】2024-06-05

(54)【発明の名称】マクロライド化合物及びその慢性呼吸器疾患の治療用途

(51)【国際特許分類】

   C07H 17/08 20060101AFI20240529BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240529BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20240529BHJP

   C12N 5/0786 20100101ALI20240529BHJP

【ＦＩ】

C07H17/08 B CSP

A61P29/00

A61K31/7048

C12N5/0786

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2022560409

(86)(22)【出願日】2020-01-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-08

(86)【国際出願番号】 CN2020070981

(87)【国際公開番号】W WO2021138847

(87)【国際公開日】2021-07-15

【審査請求日】2022-06-08

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】522228322

【氏名又は名称】ベイジン コンティネント ファーマシューティカルズ カンパニー，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】ルオ，イン

(72)【発明者】

【氏名】イエ，ヤンピン

(72)【発明者】

【氏名】ユイ，ジェングオ

【審査官】松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１４／１６６５０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００５－５３８９９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００７／１２９６４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】American Journal of Physiology，2013年，Vol.304，pp.L746-L756

【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2012年，Vol.22，pp.4575-4578

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｈ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

表Ａにリストされる化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。

【表1】

【請求項2】

請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、並びにその薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項3】

炎症性疾患を治療又は予防するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の使用。

【請求項4】

請求項１に記載の化合物の存在下で細胞を培養するステップを含む、単球のインビトロでのマクロファージへの促進方法。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物の存在下で細胞を培養するステップを含む、インビトロでのＩＬ－８の発現阻害方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医療技術及び医薬品の分野に属し、具体的には、マクロライド化合物及びその慢性呼吸器疾患の治療用途に関する。

【背景技術】

【0002】

慢性呼吸器疾患は、気道やその他の肺組織の慢性疾患である。炎症細胞の大量リクルートメン及び／又は感染の破壊的サイクルを特徴とする。最も一般的な慢性気道疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性肺疾患及び肺高血圧症である。

【0003】

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、世界で死亡及び障害の主要な原因である。世界の疾病負荷研究（Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ：ＧＢＤ）では、ＣＯＰＤは２０２０年までに世界で３番目に多い死因となり、障害調整生存年（Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｌｉｆｅ Ｙｅａｒ：ＤＡＬＹ）を１２位から５位に引き上げると結論付けている。ＣＯＰＤは肺気腫と慢性気管支炎の両方を含む症候群で、タバコの煙が原因であることが最も多い。この疾患は、粘液の蓄積、強い免疫応答、及び疾患の後期における慢性好中球増加症を特徴とする。

【0004】

マクロライド系抗菌薬（Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉ－ｂｉｏｔｉｃｓ）は、６０年以上にわたり慢性呼吸器感染症の治療に効果的且つ安全に使用されてきた。臨床で一般的に使用されるマクロライド系抗菌薬は、１個又は２個の糖がグリコシド結合を介して結合している１４個又は１５個の原子を含む大環状ラクトン環の存在を特徴としている。

【0005】

低い毒性、低い副作用と優れた抗炎症作用を有するが、抗菌活性を有しない新しいクラスのマクロライド系薬剤を開発することは、当技術分野で解決すべき緊急な課題となっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、慢性呼吸器疾患や炎症性疾患の治療に有用な、毒性、副作用が低く、優れた抗炎症作用を有するクラスのマクロライド系薬剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を提供する：

【0008】

【化1】

【0009】

ここで、
Ｒ_ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル（好ましくはメチル）からなる群より選択され；
Ｒ_ｎ２は、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル（好ましくはＣ_１－６アルキル、より好ましくはＣ_１－４アルキル）、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキレン－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_１－６アルカノイル（Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－）、－Ｃ_１－６アルカノイル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－６アルカノイル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル（Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－）、－Ｃ_１－６アルコキシカルボニル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－６アルコキシカルボニル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択される置換又は非置換の基であり；
Ｒ_１２及びＲ_１３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル、Ｒ_５－Ｃ（Ｏ）－、及びＲ_５－ＯＣ（Ｏ）－からなる群より独立して選択され；
Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、及びＲ_２６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル（好ましくはメチル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ _３ はメチルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル、Ｒ_５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ_５－ＯＣ（Ｏ）－、及び

【0010】

【化2】

【0011】

からなる群より選択され；
ここで、
Ｒ_４１及びＲ_４２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ_４３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換のＣ_１－６アルカノイルからなる群より選択され；
Ｒ_４４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換のＣ_１－６アルカノイルからなる群より選択され；

【0012】

【化3】

【0013】

は、二重結合又は単結合であり；
Ｒ_１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル、Ｒ_５－Ｃ（Ｏ）－、及びＲ_５－ＯＣ（Ｏ）－からなる群より選択され；又は、Ｒ_１１がヌル（ｎｕｌｌ）であり、Ｒ_１１がヌルの場合、Ｒ_１１が接続されているＯと、Ａとの間に単結合が形成され；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_６）－（Ｃ（Ｒ’）_２）－、－ＣＲ’（Ｒ_７）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ_８））－、

【0014】

【化4】

【0015】

、－ＣＲ’＝、－ＣＲ’－からなる群より選択され；
Ｒ_６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_７は、Ｈ、－ＯＨ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換のＣ_１－６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換又は非置換の－Ｎ（Ｒ’）_２からなる群より選択され；
Ｒ_８は、Ｈ、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１－４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルからなる群より選択され；ここで、Ｒ_８は、－ＯＨ、－ＣＮ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換のＣ_６－１０アリール、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の－Ｎ（Ｒ’）_２、置換又は非置換のＣ_５－７ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ_３－８シクロアルキルからなる群より選択される置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換の－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_６－１０アリール、置換又は非置換の５～１０員ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ’は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキルからなる群より選択され；
特に明記しない限り、用語「置換」とは、基中の１つ以上（好ましくは１、２、３、４又は５）の水素を、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換することを指す。

【0016】

別の好ましい実施形態において、Ａが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｒ_ｎ１及びＲ_ｎ２は異なっている。

【0017】

別の好ましい実施形態において、Ａが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｒ_ｎ２はメチルではない。

【0018】

別の好ましい実施形態において、Ａが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｒ_ｎ２は、Ｃ_１－６アルカノイル（Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－）、－Ｃ_１－６アルカノイル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－６アルカノイル－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群より選択される置換又は非置換の基である。

【0019】

別の好ましい実施形態において、Ａが－Ｎ（Ｒ_６）－（Ｃ（Ｒ’）_２）－、－ＣＲ’（Ｒ_７）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ_８））－、

【0020】

【化5】

【0021】

、－ＣＲ’＝、－ＣＲ’－からなる群より選択される場合、Ｒ_ｎ２は、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキレン－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_１－６アルカノイル（Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－）、－Ｃ_１－６アルカノイル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－６アルカノイル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル（Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－）、－Ｃ_１－６アルコキシカルボニル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－６アルコキシカルボニル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択される置換又は非置換の基である。

【0022】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＬＹ１０１－２ではない。

【0023】

別の好ましい実施形態において、

【0024】

【化6】

【0025】

が二重結合である場合、Ａは、

【0026】

【化7】

【0027】

、－ＣＲ’＝からなる群より選択される。

【0028】

別の好ましい実施形態において、

【0029】

【化8】

【0030】

が単結合である場合、Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_６）－（Ｃ（Ｒ’）_２）－、－ＣＲ’（Ｒ_７）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ_８））－からなる群より選択される。

【0031】

別の好ましい実施形態において、Ｒ_１１がヌルである場合、Ａは

【0032】

【化9】

【0033】

又は－ＣＲ’－である。

【0034】

別の好ましい実施形態において、Ｒ_１１がヌルでない場合、Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_６）－（Ｃ（Ｒ’）_２）－、－ＣＲ’（Ｒ_７）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ_８））－からなる群より選択される。

【0035】

別の好ましい実施形態において、Ｒ_ｎ１は、Ｈ又はメチルである。

【0036】

別の好ましい実施形態において、Ｒ_ｎ２は、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル（好ましくはＣ_１－６アルキル）、及びＣ_１－６アルカノイルからなる群より選択される。

【0037】

別の好ましい実施形態において、Ｒ_ｎ２は、Ｃ_１－６アルカノイル；好ましくはＣ_１－４アルカノイルである。

【0038】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）の構造を有する：

【0039】

【化10】

【0040】

ここで、

【0041】

【化11】

【0042】

、Ｒ_ｎ１、Ｒ_ｎ２、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＡは、上記のように定義される。

【0043】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、又は式（Ｉｅ）の構造を有し、

【0044】

【化12】

【0045】

ここで、Ｒ_ｎ１、Ｒ_ｎ２、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８は、上記のように定義される。

【0046】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ－ｉ）、式（Ｉｂ－ｉ）、式（Ｉｃ－ｉ）、式（Ｉｄ－ｉ）、又は式（Ｉｅ－ｉ）の構造を有し、

【0047】

【化13】

【0048】

ここで、

【0049】

【化14】

【0050】

、Ｒ_ｎ１、Ｒ_ｎ２、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８は、上記のように定義される。

【0051】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）又は式（Ｉｃ－ｉ）の構造を有する場合、Ｒ_ｎ１とＲ_ｎ２は異なる。

【0052】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）又は式（Ｉｃ－ｉ）の構造を有する場合、Ｒ_ｎ２はメチルではない。

【0053】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）又は式（Ｉｃ－ｉ）の構造を有する場合、Ｒ_ｎ２は、Ｃ_１－６アルカノイル、－Ｃ_１－６アルカノイル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－６アルカノイル－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群より選択される置換又は非置換の基であり；好ましくは、Ｒｎ２は置換又は非置換のＣ_１－６アルカノイルである。

【0054】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉａ－ｉ）、式（Ｉｂ－ｉ）、式（Ｉｄ－ｉ）、又は式（Ｉｅ－ｉ）の構造を有する場合、
Ｒ_ｎ２は、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－４アルキレン－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_１－６アルカノイル（Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－）、－Ｃ_１－６アルカノイル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－６アルカノイル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル（Ｃ_１－６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－）、－Ｃ_１－６アルコキシカルボニル－Ｃ_６－１０アリール、－Ｃ_１－６アルコキシカルボニル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択される置換又は非置換の基である。

【0055】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉａ－ｉ）、式（Ｉｂ－ｉ）、式（Ｉｄ－ｉ）、又は式（Ｉｅ－ｉ）の構造を有する場合、Ｒ_ｎ２は、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－６アルカノイル、及びＣ_１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換又は非置換の基である。

【0056】

別の好ましい実施形態において、

【0057】

【化15】

【0058】

、Ｒ_ｎ１、Ｒ_ｎ２、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８は、前記実施例で調製した化合物における対応する基である。

【0059】

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表Ａにリストされる化合物のいずれかである。

【0060】

本発明の第２の態様では、本発明の第１の態様の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、並びにその薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

【0061】

本発明の第３の態様では、炎症性疾患を治療又は予防するための薬剤の製造における、本発明の第１の態様の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の用途を提供する。

【0062】

別の好ましい実施形態において、炎症性疾患は慢性炎症性疾患である。

【0063】

別の好ましい実施形態において、炎症性疾患は慢性呼吸器炎症性疾患である。

【0064】

別の好ましい実施形態において、炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、気管支拡張症、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0065】

本発明の第４の態様では、炎症性疾患を治療又は予防するための方法を提供し、この方法は、
本発明の第１の態様による化合物又は本発明の第２の態様による医薬組成物を必要とする被験体に投与するステップを含む。

【0066】

別の好ましい実施形態において、被験体はヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。

【0067】

別の好ましい実施形態において、炎症性疾患は慢性炎症性疾患である。

【0068】

別の好ましい実施形態において、炎症性疾患は慢性呼吸器炎症性疾患である。

【0069】

別の好ましい実施形態において、炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、気管支拡張症、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0070】

本発明の第５の態様では、単球をインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でマクロファージに促進するための方法を提供し、この方法は、本発明の第１の態様の化合物の存在下で細胞を培養するステップを含む。

【0071】

別の好ましい実施形態において、細胞はＴＨＰ－１細胞を含む。

【0072】

本発明の第６の態様では、インビトロにおけるＩＬ－８の発現を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の第１の態様の化合物の存在下で細胞を培養するステップを含む。

【0073】

別の好ましい実施形態において、細胞はＢＥＡＳ－２Ｂ細胞を含む。

【0074】

本発明の上記の各技術的特徴及び以下に具体的に説明される各技術的特徴（実施例など）は、新規又は好ましい技術的解決策を構成するために、本発明の範囲内で互いに組み合わせることができることを理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

【0075】

【図1】化合物ＡがＴＨＰ－１細胞のマクロファージへの分化に及ぼす効果を示す。

【図2】化合物ＡがＢＥＡＳ－２ＢによるＩＬ－８のＬＰＳ誘発性放出に及ぼす効果を示す。

【図3】化合物Ａがエラスターゼ誘発性肺気腫マウスモデルに及ぼす効果を示す－左肺の矢状断面における代表的なＨＥ染色（元の倍率１００倍）。

【図4】化合物Ａがエラスターゼ誘発性肺気腫マウスモデルに及ぼす効果を示す－図３の組織病理学的画像から測定した肺胞の平均コード長。

【図5】化合物Ａが煙誘発性ＣＯＰＤマウスに及ぼす効果を示す－左肺の矢状断面における代表的なＨＥ染色（元の倍率１００倍）。

【図6】化合物Ａが煙誘発性ＣＯＰＤマウスに及ぼす効果を示す－図５の組織病理学的画像から測定した肺胞の平均コード長。

【図7】化合物Ａが煙誘発性ＣＯＰＤマウスモデルに及ぼす効果を示す－ＢＡＬＦの総炎症細胞数、マクロファージ数、及び好中球数。

【図8】化合物Ａが煙誘発性ＣＯＰＤマウスモデルに及ぼす効果を示す－全肺気量及び気道抵抗。

【発明を実施するための形態】

【0076】

広範且つ集中的な研究の後、発明者らは意外にも低い毒性、低い副作用と優れた抗炎症効果を示すが、抗菌活性を示さない、（

【0077】

【化16】

【0078】

基を有する）式（Ｉ）の新規クラスの化合物を開発した。本発明の化合物は、慢性疾患（慢性閉塞性肺疾患など）の治療に有用であり、不必要な細菌耐性を回避する。本発明は、この基本に鑑み完成された。

【0079】

〔定義〕
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独で又は他の置換基の一部として、特に明記しない限り、炭素数が指定された直鎖又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ_１－１０は、炭素数が１～１０であることを意味する）。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、炭素数が１～６のもので、すなわちＣ_１－６アルキル基であり、より好ましいアルキル基は、炭素数が１～４のもので、すなわちＣ_１－４アルキル基である。

【0080】

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基としては、ビニル基、２－プロペニル基、クロチル基、２－イソペンテニル基、２－（ブタジエニル）基、イソブテニル基、２，４－ペンタジエニル基、３－（１，４－ペンタジエニル）基、エチニル基、１－及び３－プロピニル基、３－ブチニル基、及び高次の同族体及び異性体が挙げられる。

【0081】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、指定数の環原子（例えば、Ｃ_３-６シクロアルキル）を有し、且つ、完全に飽和しているか、又は環頂点間で１個以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指すことを意味する。

【0082】

本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に４級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は分子の残部に環炭素又はヘテロ原子を通じて結合され得る。

【0083】

本明細書で使用される「アルキレン」は、単独又は他の置換基の一部として、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－に例示される、アルカンに由来する２価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は１～２４個の炭素原子を有し、本発明においては、１０個以下（より好ましくは、１～６個又は１～４個）の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、短鎖アルキル又はアルキレン基であり、一般に炭素数が４以下である。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、それぞれ二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を指す。

【0084】

本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、単独又は他の置換基の一部として、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_２－、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－及び－Ｓ－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－で例示される、ヘテロアルキルに由来する飽和又は不飽和又は多価不飽和２価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、ヘテロ原子は鎖末端の一方又は両方を占めていてもよい（例：アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。

【0085】

本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ_１－４のハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。

【0086】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に明記しない限り、互いに融合又は共有結合で連結される単一の環又は複数の環（最大３つの環）であり得る多価不飽和で典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。

【0087】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニイル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、下記に記載の許容可能な置換基の群から選択される。

【0088】

本明細書で使用される化合物Ａは、ＬＹ１０１－２５、ＬＹ１０１－２２、ＬＹ１０１－４５、ＬＹ１０１－３９、ＬＹ１０１－３３、ＬＹ１０１－２７、及びＬＹ１０１－４８から選択される化合物を意味する。

【0089】

本明細書で使用される「Ｃｍｐｄ」は、化合物の略であり、同様に、「ＣｍｐｄＡ」は、化合物Ａの略である。

【0090】

特に明記しない限り、本明細書で使用される略語は、当業者が知る慣用的意味を表す。

【0091】

〔医薬組成物〕
本明細書において、「本発明の活物質」又は「本発明の活性化合物」という用語は、本発明の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグを指す。

【0092】

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩と塩基付加塩とを含む。

【0093】

本明細書で使用される「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、他の副作用を伴わずに遊離塩基の生物学的有効性を保持し得る塩であって、無機酸又は有機酸で形成された塩を指す。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。

【0094】

本明細書で使用される「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などの無機塩基の塩を含むがこれらに限定されず、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩などの有機塩基の塩を含むがこれらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。

【0095】

本明細書で使用される式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の結晶形で存在し得る。本発明の活性化合物は、種々の多形体及びそれらの混合物を含む。

【0096】

本発明に係る「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒とで形成される複合体を指す。溶媒和物は、溶媒中での反応によって形成されることも、又は溶媒から析出又は結晶化して形成されることもできる。例えば、水で形成された複合体は「水和物」と呼ばれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲にある。

【0097】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得、そして異なる光学活性形態で存在し得る。化合物が１つのキラル中心を含む場合、化合物はエナンチオマーを含む。本発明は、２つの異性体及びその混合物（例えば、ラセミ混合物）の両方を含む。エナンチオマーは、結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている方法で分解できる。式（Ｉ）の化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合、化合物はジアステレオマーを含んでもよい。本発明は、光学的に純粋な異性体に分解された特定の異性体及びジアステレオマー異性体の混合物を含む。ジアステレオマー異性体は、結晶化や分取クロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている方法を用いて分解できる。

【0098】

本発明は、上記化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグには、既知のアミノ保護基及びカルボキシル保護基が含まれ、これらは生理学的条件下で加水分解されるか、又は酵素反応によって放出されて親化合物を得る。プロドラッグの具体的な調製方法は以下を参照することができる（Ｓａｕｌｎｉｅｒ，ＭＧ；Ｆｒｅｎｎｅｓｓｏｎ，ＤＢ；Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ， ＭＳ；Ｈａｎｓｅｌ，ＳＢ ａｎｄ Ｖｙｓａ，ＤＭＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１９９４，４，１９８５－１９９０；及びＧｒｅｅｎｗａｌｄ，ＲＢ；Ｃｈｏｅ，ＹＨ；Ｃｏｎｏｖｅｒ，ＣＤ；Ｓｈｕｍ，Ｋ．；Ｗｕ，Ｄ．；Ｒｏｙｚｅｎ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４７５）。

【0099】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、ヒト及び／又は動物に対して機能又は活性を生じる量で、ヒト及び／又は動物が許容できる量を指す。

【0100】

本発明により提供される医薬組成物は、有効成分を１～９９％の重量比で含有することが好ましい。一般式（Ｉ）の化合物は、有効成分として全重量の６５重量％～９９重量％を占め、残りは薬学的に許容される担体、希釈剤、溶液又は塩溶液であることが好ましい。

【0101】

本発明によって提供される化合物及び医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、溶液、懸濁液、エアロゾルなどの様々な形態であってもよく、適切な固体又は液体の担体又は希釈剤、並びに注射又は点滴注入に適した消毒剤に存在してもよい。

【0102】

本発明の医薬組成物は、医薬品分野における従来の調製方法に従って、様々な剤形に調製することができる。その製剤式の単位投与量は、式（Ｉ）の化合物を０．０５～２００ｍｇ含有し、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を０．１ｍｇ～１００ｍｇ含有する。

【0103】

本発明の化合物は、単独で又は他の薬学的に許容される化合物（例えば、他のイオンチャネル阻害剤）と組み合わせて投与することができる。

【0104】

本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒト及び動物を含む哺乳類において臨床的に使用することができ、口、鼻、皮膚、肺又は消化管を介して投与することができる。最も望ましいのは経口である。最も望ましい１日量は、１回の投与量で０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重、又は分割投与量で０．０１－１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与方法にかかわらず、患者の至適投与量は具体的な治療法に基づいて決定する必要がある。通常は少量から始め、適量が見つかるまで徐々に増量する。

【0105】

〔調製方法〕
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。本発明の化合物は、種々の合成操作によって容易に調製することができ、且つそれらの操作は当業者に馴染み深いものであり、これらの化合物の例示的な調製は、以下の工程を含んでいてもよい（ただし、これに限定されない）。

【0106】

一般に、調製工程において、各反応は通常、室温から還流温度（例えば、０～１５０Ｃ、好ましくは０～１００℃）まで、不活性溶媒中で行われる。反応時間は通常０．１時間～６０時間、好ましくは０．５～４８時間である。

【0107】

好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームのいずれかを参照して調製することができる。本方法の手順は、実際に必要に応じて拡張又は組み合わせることができる。

【0108】

本発明の主な利点は以下の通りである：
（ａ）本発明の化合物はより低い毒性を有する。

【0109】

（ｂ）本発明の化合物は、抗菌活性を有しないため、細菌耐性を生じにくく、慢性疾患の治療に適する。

【0110】

（ｃ）本発明の化合物は、優れた抗炎症能を有し、低毒性且つ低抗菌活性である。

【0111】

（ｄ）特に、本発明の化合物、特に表Ａの化合物、より具体的には化合物Ａは、毒性が低く、抗菌活性が低く、抗炎症能に優れ、広い治療域に優れる。

【0112】

本発明は、具体的な実施形態を参照して以下でさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下の例で示す特定の条件を伴わない実験方法は、通常、従来の条件又は製造業者が推奨する条件に基づいている。特に明記しない限り、割合とパーツは重量による割合と重量によるパーツである。

【0113】

実施例１及び実施例２：Ｌｙ１０１－２５とｌｙ－１０１－２２の合成：

【0114】

【化17】

【0115】

ステップ１：Ｏ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１４－エチル－７，１２，１３－トリヒドロキシ－４－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，７，９，１１，１３－ヘキサメチル－２，１０－ジオキソオキサシクロテトラデカン－６－イル）オキシ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）Ｏ－フェニルカルボノチオエート（ｌｙ１０１－１）の合成

【0116】

【化18】

【0117】

ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のエリスロマイシン（５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１．０５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロチオノカーボネート（１．２５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を５℃でゆっくり加えた。混合物を室温で３時間保持した。薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ－ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＴＬＣ）分析は、原料が残っていないことを示した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、石油（０％～４０％）中の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｌｙ１０１－１（３．７ｇ、収率：６２．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４４－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４２－２．１２（ｍ，９Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０Ｈｚ，１１Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．３Ｈｚ，７Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0118】

ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）－６－（（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－２－イル）オキシ）－１４－エチル－７，１２，１３－トリヒドロキシ－４－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，７，９，１１，１３－ヘキサメチルオキサシクロテトラデカン－２，１０－ジオン（ｌｙ１０１－２）の合成

【0119】

【化19】

【0120】

トルエン（２５０ｍＬ）中のｌｙ１０１－１（７．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）溶液にＡＩＢＮ（１．５４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＢｕ_３ＳｎＨ（７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間保持した。ＴＬＣ分析は、原料が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル（０％～１０％）中のメタノールで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｌｙ１０１－２（４ｇ、収率：６４．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１１Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0121】

ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１４－エチル－７，１２，１３－トリヒドロキシ－４－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ））－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，７，９，１１，１３－ヘキサメチル－６－（（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）オキサシクロテトラデカネ－２，１０－ジオン（ｌｙ１０１－２５）の合成

【0122】

【化20】

【0123】

メタノール（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のｌｙ１０１－２（５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（２．９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及び固体ヨウ素（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液をｐＨ８～９に維持し、続いて１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、原料が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル（０％～１０％）中のメタノールで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｌｙ１０１－２５（１．８ｇ、収率：３７．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝２４．７，８．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１０Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，１１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１８．４５，１７５．０９，１４６．０６，１１０．０５，１０１．８８，８６．０５，８３．８５，７９．５６，７７．７８，７６．２６，７４．９５，７３．５１，７３．１１，６９．３３，６７．６４，６５．１９，５４．９９，４９．５１，４４．８２，３８．５５，３７．９４，３３．２３，２６．９６，２２．０６，２１．６５，２１．３０，１８．８５，１８．６４，１７．８７，１１．９０，１１．０８，９．６１。

【0124】

ステップ４：Ｎ－（（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１４－エチル－７，１２，１３－トリヒドロキシ－４－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，７，９，１１，１３－ヘキサメチル－２，１０－ジオキソオキサシクロテトラデカン－６－イル）オキシ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（ｌｙ１０１－２２）の合成

【0125】

【化21】

【0126】

１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中のｌｙ１０１－２５（３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（６７３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、原料が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル（０％～１０％）中のメタノールで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｌｙ１０１－２２（１．６ｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６８．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝３４．５，１２．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，１４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８－０．７７（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１８．０２，１７４．５５，１６９．３５，９９．３３，９５．９５，８４．１０，７８．８６，７７．３５，７５．７９，７４．５８，７２．９８，７２．７０，６８．７７，６７．２２，６４．８２，４８．８０，４７．２８，４４．３３，３９．９３，３８．８９，３７．９０，３５．４０，３５．０１，３３．９７，２９．６７，２６．４８，２２．２３，２１．４４，２０．８０，１８．４２，１８．１９，１７．３１，１５．７３，１１．４５，１０．５６，９．１０。

【0127】

実施例３：Ｌｙ１０１－３の合成

【0128】

【化22】

【0129】

Ｌｙ１０１－２（７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５０ｍＬの３ネックフラスコに入れ、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）で溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物にはｐＨ＝８～９になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３（７００ｍＬ）を滴下し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、濃縮して、Ｌｙ１０１－３（６ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００．４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0130】

実施例４：Ｌｙ１０１－６の合成

【0131】

【化23】

【0132】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－３（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ヨウ素（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及び酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ）を加えた。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で溶解した。溶液を５０℃で撹拌し、ＮａＯＨ水（０．５ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨ＝８～９に調整し、２時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、カラムにより精製して、Ｌｙ１０１－６（５０ｍｇ、２９．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0133】

実施例５：Ｌｙ１０１－２４の合成

【0134】

【化24】

【0135】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－６（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ）、及びヨウ化イソプロピル（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、３．９ｅｑ）を加えた。ＡＣＮ（１０ｍＬ）で溶解した。混合物を７７℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－２４（１５０ｍｇ、２８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0136】

実施例６：Ｌｙ１０１－２７の合成

【0137】

【化25】

【0138】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－５（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、無水酢酸（１５６．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次に氷浴を除去した後、さらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝３：１：０．１５）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、濃縮して乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－２７（２２０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５０．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0139】

実施例７：Ｌｙ１０１－３１の合成

【0140】

【化26】

【0141】

Ｌｙ１０１－２５（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液にＮａＢＨ_４の水溶液（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を０℃で１分以内に滴下した。混合物を０℃で１．５時間、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で急冷し、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、濃縮して乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－３１（２００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0142】

実施例８：Ｌｙ１０１－３２の合成

【0143】

【化27】

【0144】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－３１（０．５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ）、ヨウ化イソプロピル（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．９ｅｑ）を加えた。ＡＣＮ（１０ｍＬ）で溶解した。溶液を７７℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－３２（２３０ｍｇ、４３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0145】

実施例９：Ｌｙ１０１－３３の合成

【0146】

【化28】

【0147】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－３１（０．３０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、無水酢酸（９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次に氷浴を除去した後、さらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝３：１：０．１５）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、濃縮して乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－３３（１２０ｍｇ、３７．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７０．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0148】

実施例１０：Ｌｙ１０１－３４の合成

【0149】

【化29】

【0150】

Ｌｙ１０１－３２（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。濃塩酸（０．２５ｍＬ）を溶液に滴下し、溶液を３８℃で２時間撹拌した。反応が完了した。反応混合物を、アンモニア水を使用してｐＨ＝７～８に調整し、濃縮して乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－３４（８４ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0151】

実施例１１：Ｌｙ１０１－３９の合成
ステップ１：Ｌｙ１０１－３８の合成

【0152】

【化30】

【0153】

ロキシスロマイシン（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びフェニルチオクロロホルメート（３０９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／イソプロパノール）により精製して、Ｌｙ１０１－３８（５８７ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0154】

ステップ２：Ｌｙ１０１－３９の合成

【0155】

【化31】

【0156】

ＬＹ１０１－３８（５８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水素化トリ－ｎ－ブチルスズ（５２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－３９（４００ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0157】

実施例１２：Ｌｙ１０１－４０の合成

【0158】

【化32】

【0159】

Ｌｙ１０１－３９（１７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を３８℃で２時間撹拌した。反応が完了した。反応混合物を、アンモニア水を用いてｐＨ＝７～８に調整し、濃縮して乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－４０（７０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

実施例１３：Ｌｙ１０１－４３の合成
ステップ１：Ｌｙ１０１－４１の合成

【0161】

【化33】

【0162】

クラリスロマイシン（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びフェニルチオクロロホルメート（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／イソプロパノール）により精製して、Ｌｙ１０１－４１（７００ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0163】

ステップ２：Ｌｙ１０１－４３の合成

【0164】

【化34】

【0165】

トルエン（１０ｍＬ）中のＬＹ１０１－４１（５３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＡＩＢＮ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水素化トリ－ｎ－ブチルスズ（５２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－４３（３６０ｍｇ、８１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0166】

実施例１４：Ｌｙ１０１－４４の合成
ステップ１：Ｌｙ１０１－４２の合成

【0167】

【化35】

【0168】

アジスロマイシン（０．９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びフェニルチオクロロホルメート（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／イソプロパノール）により精製して、Ｌｙ１０１－４２（７００ｍｇ、６０．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

ステップ２：Ｌｙ１０１－４４の合成

【0170】

【化36】

【0171】

トルエン（１０ｍＬ）中のＬＹ１０１－４２（５３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水素化トリ－ｎ－ブチルスズ（５２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－４４（３５２ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0172】

実施例１５：Ｌｙ１０１－４５の合成

【0173】

【化37】

【0174】

Ｌｙ１０１－２（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ_４の水溶液（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を０℃で１分以内に滴下した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、室温でさらに３時間撹拌し、そしてクエン酸で急冷した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－４５（１００ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0175】

実施例１６：Ｌｙ１０１－４６の合成

【0176】

【化38】

【0177】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－４４（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ヨウ素（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、及び酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ）を加えた。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で溶解した。溶液を５０℃で撹拌し、ＮａＯＨ水（０．５ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨ＝８～９に調整し、２時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－４６（９４５ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0178】

実施例１７：Ｌｙ１０１－４７の合成

【0179】

【化39】

【0180】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－４６（０．５１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ）、及びヨウ化イソプロピル（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．９ｅｑ）を加えた。ＡＣＮ（１０ｍＬ）で溶解した。混合物を７７℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物Ｌｙ１０１－４７（２５０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0181】

実施例１８：Ｌｙ１０１－４８の合成

【0182】

【化40】

【0183】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－４６（０．５３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、無水酢酸（１５６．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次に氷浴を除去した後、さらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝３：１：０．１５）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－４８（２３１ｍｇ、４１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0184】

実施例１９：Ｌｙ１０１－５１の合成

【0185】

【化41】

【0186】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－３９（２０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ヨウ素（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、及び酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ）を加えた。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で溶解した。溶液を５０℃で撹拌し、ＮａＯＨ水（０．５ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨ＝８～９に調整し、２時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物Ｌｙ１０１－５１（４５ｍｇ、２２％）を得た。

【0187】

実施例２０：Ｌｙ１０１－５２の合成

【0188】

【化42】

【0189】

金属ナトリウム（４８．３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｌｙ１０１－２５（２１１．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３８０．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物には飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物Ｌｙ１０１－５２（５０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

実施例２１：Ｌｙ１０１－５３の合成

【0191】

【化43】

【0192】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－５２（０．５１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、無水酢酸（１５６．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、氷浴を除去した後、さらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝３：１：０．１５）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－５３（２３６ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

実施例２２：Ｌｙ１０１－５４の合成

【0194】

【化44】

【0195】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－５２（０．４８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．７ｅｑ）、及びヨウ化イソプロピル（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．９ｅｑ）を加えた。ＡＣＮ（１０ｍＬ）で溶解した。混合物を７７℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物Ｌｙ１０１－５４（２４３ｍｇ、５０．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0196】

実施例２３－２５
表Ａの他の化合物は、異なる実施例１－２２と同様の方法で調製した。

【0197】

【表1】

【0198】

【0199】

実施例２６：Ｌｙ１０１－４の合成

【0200】

【化45】

【0201】

１００ｍＬシングルネックフラスコにＬｙ１０１－３（６ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を入れ、次にＫ_２ＣＯ_３（０．９８ｇ、７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を入れた。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えて透明な溶液を得た。溶液を２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝１０：１００：１）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して固体にし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－４（５ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００．４[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0202】

実施例２７：Ｌｙ１０１－１０の合成

【0203】

【化46】

【0204】

５０ｍＬシングルネックフラスコに、Ｌｙ１０１－５（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、無水酢酸（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９６．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を入れた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、続いて氷浴を除去し、さらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ／アンモニア水＝３：１：０．１５）分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｌｙ１０１－１０（３０ｍｇ、２９．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５０．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0205】

試験例１：細菌増殖への効果。

【0206】

エリスロマイシン及び実施例の化合物の抗菌活性を、ＣＬＳＩのガイドラインに従って寒天希釈法により評価した。表１は、アッセイで試験した様々な菌株を示した。簡単に説明すると、細菌を、適応培地（肺炎連鎖球菌及びインフルエンザ菌に対して羊血の５％を含むＭＨＩＩＡ、その他の細菌株に対してのＭＨＩＩＡ）で３５℃、５％ＣＯ_２で一晩増殖させた。

【0207】

培養物を３０００Ｘｇで１５分間遠心分離した。ペレットを５ｍＬの冷ＰＢＳで希釈し、ＯＤ_{６００ｎｍ}を分光器で１０^８ＣＦＵ．ｍＬ^－１に調整した。次に、細菌を９６ウェル試験プレートに加えた。化合物をジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄ：ＤＭＳＯ）で２倍のステップで希釈し、９６ウェルプレートでＤＭＳＯ中の２０ｍｇ／ｍＬから、試験プレートに移した。インキュベーション中に、プレートは３５℃、５％ＣＯ_２に維持された。

【0208】

最小発育阻止濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：ＭＩＣ）は、肉眼で検出された、寒天平板の微生物の発育を完全に阻害する抗生物質の最低濃度として定義された。エリスロマイシン及び例示の化合物のＭＩＣは、２０～２４時間のインキュベーション後に測定された。

【0209】

【表2】

【0210】

表１は、本発明の化合物が抗菌活性を示さなかったことを示す。

【0211】

試験例２：
ＴＨＰ－１細胞株は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ：アメリカンタイプカルチャーコレクション、米国バージニア州マナッサス）から購入した。３７℃、５％ ＣＯ_２条件下で、１０％熱不活性化ウシ血清、１００倍Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、及び０．０５ｍＭのβ－メルカプトエカノールを補充した増殖培地（Ｇｒｏｗｔｈ ｍｅｄｉｕｍ）（ＲＰＭＩ－１６４０）で細胞を維持した。化合物を０．１％ ＤＭＳＯに溶解した。エリスロマイシンを陽性コントロールとして使用した。

【0212】

ＴＨＰ－１細胞株における単球のマクロファージへの分化に対する本発明の化合物の効果を評価するために、細胞を採取し、９００ｒｐｍで４分間遠心分離した。細胞密度を２．５×１０^５／ｍＬに調整した。プレートレイアウトに従って、４８ウェルプレートの各ウェルに４００μＬの細胞懸濁液を加えた。単球の分化を誘導できる化合物であるＰＭＡ １ｍｇを１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解して１００μｇ／ｍＬの溶液を形成し、１バイアル当たり１ｍＬにアリコートした。１ｍＬの溶液を１バイアル当たり１０μＬにさらにアリコートして－２０℃で保存できる。ＰＭＡをＤＭＳＯで１０倍希釈し、次に完全培地で５００倍に希釈した。次に、プレートレイアウトに従って、５０μＬの溶液を４８ウェルプレートの各ウェルに添加した。エリスロマイシン及び１０ｍＭのストック濃度の例示の化合物をＤＭＳＯで１０倍に段階希釈した。プレートレイアウトに従って、４８ウェルプレートの各ウェルに５０μＬの溶液を加えた。３７℃、５％ ＣＯ_２で９６時間インキュベーションし、ＤＰＢＳで３回洗浄し、非付着細胞を３回除去した。完全なミディアム１８０μＬとアラマーブルー２０μＬを各ウェルに加えた。３時間のプレートのインキュベーション後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ３を用いて励起５３０ｎｍ及び発光５９０ｎｍで蛍光強度を読み取った。

【0213】

本発明のエリスロマイシン及び化合物は、いずれも用量依存的にＴＨＰ－１細胞の分化に促進効果を示した。実施例の化合物の分化活性を１００μＭエリスロマイシンのそれと比較し、その結果を図１及び表３に示した。

【0214】

半数致死量（ＬＤ_５０）は、細胞の生存率を５０％低下させる化合物の投与量であり、非線形ロジスティック回帰を用いて決定される。

【0215】

治療ウィンドウ（ＴＷ）は、毒性作用を有することなく疾患を効果的に治療できる薬物の投与量範囲である。ＴＷ＝ＥＣ_５０／ＬＤ_５０。

【0216】

【表3】

【0217】

その結果、本発明の化合物は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で単球からマクロファージへの分化を促進することを示した。

【0218】

試験例３：
気管支上皮の主な機能は、正常な気道機能の維持を助ける防御バリアとして機能することである。気管支上皮細胞（ＢＥＣ）は外部環境と内部環境の間のインターフェースを形成し、吸入による傷害の主要な標的となっている。ＢＥＣは、炎症細胞をリクルートして活性化するケモカインやサイトカインを放出することにより、免疫と炎症反応を開始及び調整するエフェクターとしても機能できる。ＮＦ－κＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８などのサイトカインの分泌を測定することにより、様々なマクロライド誘導体の抗炎症効果を評価した。

【0219】

ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞におけるＩＬ－８発現に対する実施例の化合物の阻害効果を、以下の方法を用いて試験した。ＢＥＡＳ－２Ｂは、ＡＴＣＣ（アメリカンタイプカルチャーコレクション、米国バージニア州マナッサス）から購入した。細胞を増殖培地（ＬＨＣ－９）で維持し、５％ ＣＯ_２下で３７℃で培養した。化合物を０．１％ ＤＭＳＯに溶解した。エリスロマイシンを陽性コントロールとして使用した。
ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞株におけるＩＬ－８発現阻害に対する実施例の化合物の効果を評価するために、最終容量１ｍＬのアッセイ培地で、２４ウェルプレートに１００，０００／ｍＬの密度で細胞をプレーティングした。細胞を３７℃、５％ ＣＯ_２で１日間インキュベートした。インキュベーション後、２日目に化合物を、３日目にＬＰＳを添加した。１ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中で３連の５点１０倍又は２倍の段階希釈を行うことによって化合物ソースプレートを調製した（アッセイ中の実施例の化合物の最終最高濃度は１００μＭであり、ＤＭＳＯは０．１％であった）。陽性コントロールは１００μＭエリスロマイシン処理細胞で構成され、陰性コントロールは０．１％ ＤＭＳＯ処理細胞で構成された。１０ｍｇのＬＰＳ粉末を２ｍＬのｄｄＨ_２Ｏに溶解して５ｍｇ／ｍＬのＬＰＳストック溶液を調製し、１バイアル当たり１００μＬにアリコートした。アッセイにおけるＬＰＳの最終濃度は、培地でストック溶液を１２５倍に希釈することにより２０μｇ／ｍＬであった。

【0220】

培養上清におけるＩＬ－８に対する特異的免疫反応性を、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，米国ミネソタ州ミネアポリス）で測定した。各サンプルは、製造業者が推奨するように重複してアッセイした。ＢＥＡＳ－２ＢでのＩＬ－８産生を１０％阻害する実施例の化合物の濃度を、標準用量反応曲線の４パラメータから推定した（ＩＣ_１０）。

【0221】

ＢＥＡＳが培地に放出したＩＬ－８の分析によると、ＬＰＳによる細胞の処理によりＩＬ－８が有意に増加することが明らかになった。培地中にエリスロマイシンや実施例の化合物が存在すると、ＬＰＳ誘発性ＩＬ－８の放出が有意に阻害された。ＬＹ１０１－２２は１００μΜの濃度でエリスロマイシンよりも強力な阻害活性を示した。（図２及び表４参照）。

【0222】

致死量（ＬＤ_１０）は、細胞の生存率を９０％低下させる化合物の投与量であり、非線形ロジスティック回帰から推定される。

【0223】

【表4】

【0224】

図２及び表４は、本発明の化合物がインビトロでＢＥＡＳ－２Ｂ細胞におけるＩＬ－８の発現を阻害することを示している。

【0225】

試験例４：
生後８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ Ｙｉｂｉｋａｉ社から購入）をランダムに６群に分けた：生理食塩水（５０μＬ）を気管内に注入した、対照群（コントロール）；ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，米国ミズーリ州セントルイス）（５０μＬ生理食塩水中０．１ＵＩ）を同じ経路で投与した、肺気腫群；気管内にＰＰＥを投与し、低／中／高用量の化合物Ａを経口投与した、肺気腫＋化合物Ａ群；ＰＰＥを気管内投与し、エリスロマイシン１００ｍｇ／ｍＬを経口投与した、肺気腫＋エリスロマイシン（ＥＭ）群。生理食塩水とＰＰＥを週１回、４週間気管内注射した。化合物Ａ及びエリスロマイシンを１日２回、４週間投与した。４週間後、全マウスを１０％塩素水和物の腹腔内注射で犠牲にした。化合物Ａは、ＬＹ１０１－２５、ＬＹ１０１－２２、ＬＹ１０１－４５、ＬＹ１０１－３９、ＬＹ１０１－３３、ＬＹ１０１－２７及びＬＹ１０１－４８から選ばれる化合物であった。肺組織を２５ｃｍＨ_２Ｏの圧力で４％パラホルムアルデヒドで膨張させ、ホルマリン中で２４時間固定し、パラフィンを包埋し、矢状面で切断し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。肺気腫の定量化は、解析ソフトウェアＩｍａｇｅ Ｊを用いて肺胞の平均コード長を測定することにより行った。

【0226】

結果：
化合物Ａによる治療でエラスターゼ誘発性肺気腫が減少した。エラスターゼを注入したマウスではびまん性の肺気腫病変がみられ、生理食塩水を注入したマウスと比べて肺胞の平均コード長（ｍｅａｎ ａｌｖｅｏｌａｒ ｃｈｏｒｄ ｌｅｎｇｔｈ）が著しく増加した。（図３及び図４）。化合物Ａの治療により、投与量に依存して肺形態が改善し、平均コード長（ｍｅａｎ ｃｈｏｒｄ ｌｅｎｇｔｈ）が短縮した。１００ｍｇ／ｍＬ投与時の平均コード長の最大２６％の減少に達した。

【0227】

その結果、化合物Ａ治療はエラスターゼ誘発性肺気腫マウスモデルの肺病変を有意に改善した。

【0228】

試験例５：
この研究では、１本のタバコにつき１１ｍｇのタールと０．９ｍｇのニコチンを含む市販のフィルターなしのタバコを使用した。８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ Ｙｉｂｉｋａｉ ａｎｉｍａｌ Ｃｏから購入）は、以下の４群に分けられた：第１群は対照群（ＮＳ６ｍ）、第２群は動物モデルＣＳ群（ＣＳ６ｍ）、第３群はＣＳ＋化合物Ａ １００ｍｐｋ群（ＬＹ１００）、第４群はＣＳ＋エリスロマイシン群（ＥＭ１００）であった。マウスを使い捨てフィルターで覆われたプレキシガラスチャンバーに入れた。動物は、１日２回、週５日、２４週間、１回当たり５本のタバコのＣＳを受けた。主流のＣＳは、タバコの燃焼が蠕動ポンプを介してマウスチャンバーに引き込まれる曝露システムによって生成された。第３群及び第４群では、マウスに化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）を１２週目から２４週目まで１日２回経口投与した。最後のＣＳ曝露から１週間後、血漿、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）及び肺組織採取のために１０％抱水クロラールを腹腔内注射して動物を犠牲にした。

【0229】

肺組織を採取し、圧力２５ｃｍＨ_２Ｏで４％パラホルムアルデヒドで膨らせ、ホルマリンで２４時間固定し、パラフィンを包埋し、矢状面で切断し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。肺胞腫大は、解析ソフトウェアＩｍａｇｅ Ｊを用いて肺胞の平均コード長を測定することにより定量化した。（図５及び図６参照）。

【0230】

気管支肺胞洗浄液採取では、１ｍＬの生理食塩水で肺を洗浄し、得られたＢＡＬＦを３０００ｇで１５分間遠心分離した。細胞を３回洗浄し、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩサイトメーターで分析した。

【0231】

結果：
化合物Ａは、ＣＳ誘発ＣＯＰＤマウスの気道の組織病理学的変化を妨げた。肺切片の組織学的分析によると、ＣＳ群は、コントロールマウスに比べて炎症細胞の浸潤が多く、肺胞の増大が認められた。このような変化は化合物Ａとエリスロマイシンの処理により著しく減衰した。

【0232】

化合物Ａは、ＣＳ誘発ＣＯＰＤのＢＡＬＦにおける炎症細胞の増加を改善した。化合物Ａ／エリスロマイシン＋喫煙群のマウスのＢＡＬＦにおける全細胞数、マクロファージの数及び好中球の数は、喫煙群に比べて有意に少なかった。化合物Ａは、同じ投与量でエリスロマイシンよりも高い効力を示した（図７）。

【0233】

化合物Ａは、ＣＳ誘発ＣＯＰＤマウスの肺機能を部分的に回復させた。煙曝露２４週後には気道抵抗と全肺気量が増加した。これらの肺機能の変化は、慢性炎症、気道リモデリング、及び肺胞組織の減少と気道付着の維持を伴う気腫性病変の組み合わせが原因である可能性が高い。１００ｍｇ／ｋｇのエリスロマイシン又は化合物Ａの経口投与により、２つのパラメータが減少し、肺機能が部分的に回復した。化合物Ａは、同量のエリスロマイシンよりも優れた治療効果を示した（図８）。

【0234】

その結果、化合物Ａが煙誘発ＣＯＰＤマウスモデルの病態と肺機能を改善したことが分かった。

【0235】

試験例６：急性毒性
急性毒性試験は、ＯＥＣＤガイドライン４２３に従い、固定用量法を用いて行われた。簡単に言えば、研究は、各群の１性別から３匹の動物を用いて、５、５０、３００及び２０００ｍｇ／ｋｇの固定用量として実施された。最終用量を選択し、他の性別の３匹の動物をテストした。動物の肉眼的及び顕微鏡的な病理を決定した。行動、生化学的パラメータ及び死亡率も記録した。

【0236】

その結果、化合物Ａの急性毒性は極めて低いことが示された。マウスでは、経口ＬＤ ５０は体重２０００ｍｇ／ｋｇを超え、化合物Ａはエリスロマイシンよりもさらに毒性が低い。

【0237】

試験例７：経口バイオアベイラビリティ及び薬物動態
雄のスパラグー・ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、エリスロマイシン又は化合物Ａの１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した（群当たりＮ－＝３）。別の研究では、絶対的な経口バイオアベイラビリティとクリアランスのパラメータを得るために、側尾静脈を介して投与した後、ラット（Ｎ＝３）に２つの化合物を３０ｍｇ／ｍＬの用量で単回静脈内投与した。化合物（１０ｍｇ／ｍＬ）をＩＶ注射用３０％ ＤＭＳＯに溶解し、ＩＧ用０．５％ＣＭＣ－Ｎａにそれぞれ懸濁させた。エリスロマイシン又は化合物Ａの静脈内（ｉ．ｖ．）投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間後、及びエリスロマイシン又は化合物Ａの経口（ｉ．ｇ．）投与の０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２時間後及び２４時間後で採血した。プラズマ中の２つの化合物の濃度を、部分的に検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。

【0238】

その結果、エリスロマイシン（ＥＭＡ）と化合物Ａのクリアランス率は、それぞれ５０．２ｍＬ・ｋｇ－１・ｍｉｎ－１と２６．６ｍＬ・ｋｇ－１・ｍｉｎ－１であることがわかった。化合物Ａの曝露レベルはエリスロマイシンの２倍であった。バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）は２つの化合物間で類似していた（表２参照）。

【0239】

【表5】

【0240】

各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係る全ての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明に各種の変動や修正を加えることができるが、それらの等価の様態のものも本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】