特許 7495983 ＥＧＦＲ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-28

(45)【発行日】2024-06-05

(54)【発明の名称】ＥＧＦＲ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240529BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240529BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240529BHJP

   C07D 487/04 20060101ALN20240529BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519 ZNA

A61P35/00

A61P43/00 105

C07D487/04 140

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2022536419

(86)(22)【出願日】2021-07-14

(86)【国際出願番号】 JP2021026461

(87)【国際公開番号】W WO2022014639

(87)【国際公開日】2022-01-20

【審査請求日】2023-01-12

(31)【優先権主張番号】P 2020121525

(32)【優先日】2020-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100131990

【弁理士】

【氏名又は名称】大野 玲恵

(72)【発明者】

【氏名】小口 憩

【審査官】原口 美和

(56)【参考文献】

【文献】特許第６７８３９７４（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】国際公開第２０１７／０３８８３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／１１８８１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／０６５８９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／１４５３７４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＰｕｂＭｅｄ

Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｒｅｃｔ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）

【化1】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤。

【請求項2】

前記ピリミジン化合物が、下記一般式（ＩＩ）

【化2】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、請求項１に記載の治療剤。

【請求項3】

前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_２が、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である化合物である、請求項１又は２に記載の治療剤。

【請求項4】

前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_３が、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項5】

前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_５が、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項6】

前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_１が、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基である化合物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項7】

前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_２が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項8】

前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_３が、メチル基である化合物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項9】

前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_４が、水素原子である、請求項１～８のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項10】

ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_５が、フェニル基である化合物である、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項11】

前記ピリミジン化合物が、以下の（１）～（３）から選択される化合物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の治療剤。
（１）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド

【請求項12】

前記ピリミジン化合物が、７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミドである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項13】

ＥＧＦＲが関与する疾患が、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の治療剤。

【請求項14】

下記一般式（Ｉ）

【化3】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲ阻害剤。

【請求項15】

下記一般式（Ｉ）

【化4】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤。

【請求項16】

下記一般式（Ｉ）

【化5】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療に使用するための医薬組成物。

【請求項17】

ＥＧＦＲが関与する疾患が、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

ＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）

【化8】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項19】

ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）

【化11】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピリミジン化合物又はその塩を用いたＥＧＦＲ阻害剤に関する。

【背景技術】

【0002】

ＥＧＦＲ（「ＥｒｂＢ１」とも呼ばれる）は、ＥｒｂＢファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼであり、正常組織においては主に上皮組織においてＥｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（「ＥＧＦ」とも呼ばれる）と結合し細胞増殖やアポトーシス阻害に寄与するとの報告がある（非特許文献１）。

【0003】

ＥＧＦＲは、がん原因遺伝子として考えられ、ＥＧＦＲの遺伝子増幅や過剰発現、変異等が様々ながんで報告されている。非臨床・臨床研究データから、これらＥＧＦＲの遺伝子異常・過剰発現等を伴うがん細胞において、ＥＧＦＲ及び下流シグナルの活性化が、がん細胞の生存・増殖等において重要な役割を担っていると考えられている。例えばＥＧＦＲのエクソン１９領域の７４６～７５０番アミノ酸が欠失した変異（「エクソン１９欠失変異」とも呼ばれる）、エクソン２１領域の８５８番アミノ酸がロイシンからアルギニンへ変異したもの（「Ｌ８５８Ｒ変異」とも呼ばれる）については、ＥＧＦ非依存的にＥＧＦＲを自己リン酸化することでキナーゼ活性を誘導し、がん細胞の生存・増殖に寄与すると考えられている（非特許文献２）。これらの変異については、東アジアでは非小細胞肺癌の約３０～５０％、欧米では非小細胞肺癌の約１０％に存在するとの報告がある（非特許文献３）。

【0004】

従って、ＥＧＦＲのキナーゼ活性を制御できる阻害剤は、ＥＧＦＲの遺伝子増幅、過剰発現、及び／又は変異を有するがん細胞において、ＥＧＦＲ及び下流シグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが想定されるため、がん患者の治療、延命、及びＱＯＬ向上に有用であると考えられる。

【0005】

そのため、抗がん剤としてのＥＧＦＲ阻害剤研究開発は従来から複数行われ、ＥＧＦＲ変異陽性腫瘍に対する治療に用いられている。例えば、アファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブといった薬剤がエクソン１９欠失変異やＬ８５８Ｒ変異を有するＥＧＦＲ変異陽性肺癌に対する治療剤として承認されている。また、オシメルチニブについては、エクソン１９欠失変異やＬ８５８Ｒ変異に加え、エクソン２０領域の７９０番アミノ酸がスレオニンからメチオニンへ変異したもの（「Ｔ７９０Ｍ変異」とも呼ばれる）を有するＥＧＦＲ変異陽性肺癌に対する治療剤として承認されている。

【0006】

エクソン２０領域に一つ以上のアミノ酸が挿入された変異（「エクソン２０挿入変異」とも呼ばれる）についても、肺癌等で活性化変異と考えられているが（非特許文献４）、これらの変異を有するがんについては、複数の既存のＥＧＦＲ阻害剤に低感受性である傾向が報告されている。例えばアファチニブについては、ＥＧＦＲ変異陽性肺癌に対する臨床効果として、エクソン１９欠失変異やＬ８５８Ｒ変異に対する効果と比較して、エクソン２０挿入変異に対する効果は、著しく低い傾向が報告されている（非特許文献５）。ＥＧＦＲのエクソン２０挿入変異を有する肺癌について複数の治験が実施されているが、未だ治療法は確立されていない状況である。従って、エクソン２０挿入変異に対して阻害活性を持つＥＧＦＲ阻害剤が求められている。

【0007】

また、肺癌では約２５～４０％、乳癌では約１５～３０％、その他複数のがんにおいても一定の割合で脳転移を生じるとの報告がある（非特許文献６、７）。

【0008】

脳転移巣も含めた病態のコントロールという観点から、ＥＧＦＲ変異に対して阻害活性を持ち、かつ、脳移行性も有するＥＧＦＲ阻害剤が望まれている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【文献】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．６，ｐｐ８０３－８１２（２００６）

【文献】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．１９，ｐｐ１３８９－１４００（２０１３）

【文献】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．７，ｐｐ１６９－１８１（２００７）

【文献】Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｈｅｒ．４：５ｐｐ．１－１０（２０１９）

【文献】Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．ｖｏｌ．１６，ｐｐ８３０－８３８（２０１５）

【文献】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２５，ｐ．Ｓ１０３－Ｓ１１４（２０１８）

【文献】Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｃｈ，１８（１），８，ｐ．１－９（２０１６）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、ＥＧＦＲ阻害活性を有し、かつ脳移行性を有する化合物を有効成分として含有する、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、鋭意探索した結果、ピリミジンを基本骨格とする下記式(Ｉ)で表される化合物又はその塩がＥＧＦＲ阻害活性及び脳移行性を有し、ＥＧＦＲを阻害することによりＥＧＦＲが関与する疾患（特に、悪性腫瘍）の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0012】

すなわち、本発明の一形態は、下記の態様を含む。
［１］ 下記一般式（Ｉ）

【化1】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤。
［２］ 前記ピリミジン化合物が、下記一般式（ＩＩ）

【化2】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、［１］に記載の治療剤。
［３］ 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_２が、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である化合物である、［１］又は［２］に記載の治療剤。
［４］ 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_３が、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である化合物である、［１］～［３］のいずれかに記載の治療剤。
［５］ 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_５が、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である化合物である、［１］～［４］のいずれかに記載の治療剤。
［６］ 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_１が、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基である化合物である、［１］～［５］のいずれかに記載の治療剤。
［７］ 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_２が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である化合物である、［１］～［６］のいずれかに記載の治療剤。
［８］ 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_３が、メチル基である化合物である、［１］～［７］のいずれかに記載の治療剤。
［９］ 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_４が、水素原子である、［１］～［８］のいずれかに記載の治療剤。
［１０］ ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ_５が、フェニル基である化合物である、［１］～［９］のいずれかに記載の治療剤。
［１１］ 前記ピリミジン化合物が、以下の（１）～（３）から選択される化合物である、［１］～［１０］のいずれかに記載の治療剤。
（１）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
［１２］ 前記ピリミジン化合物が、７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミドである、［１］～［１１］のいずれかに記載の治療剤。
［１３］ ＥＧＦＲが関与する疾患が、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である、［１］～［１２］のいずれかに記載の治療剤。
［１４］ 下記一般式（Ｉ）

【化3】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲ阻害剤。
［１５］ 下記一般式（Ｉ）

【化4】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤。
［１６］ 下記一般式（Ｉ）

【化5】

(式中、
Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ_３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療に使用するための医薬組成物。
［１７］ ＥＧＦＲが関与する疾患が、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である、［１６］に記載の医薬組成物。

【0013】

本発明は、以下の態様にも関する。
・ＥＧＦＲが関与する疾患を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
・ＥＧＦＲが関与する疾患を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・ＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・ＥＧＦＲ陽性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
・ＥＧＦＲ陽性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・ＥＧＦＲが関与する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
・ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
・エクソン１８変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
・エクソン１８変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・エクソン１８変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍の治療剤を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・エクソン１８変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
・エクソン１９変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
・エクソン１９変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・エクソン１９変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍の治療剤を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・エクソン１９変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
・エクソン２０変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
・エクソン２０変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・エクソン２０変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍の治療剤を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・エクソン２０変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
・エクソン２１変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
・エクソン２１変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・エクソン２１変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍の治療剤を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・エクソン２１変異型ＥＧＦＲを有する悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
・既存のＥＧＦＲ阻害剤耐性の悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
・既存のＥＧＦＲ阻害剤耐性の悪性腫瘍を治療するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・既存のＥＧＦＲ阻害剤耐性の悪性腫瘍の治療剤を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
・既存のＥＧＦＲ阻害剤耐性の悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。

【発明の効果】

【0014】

本発明のＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤によれば、ＥＧＦＲが関与する疾患、又はＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療のための新たな治療方法が提供される。
本発明の化合物又はその塩は、野生型ＥＧＦＲ及び変異型ＥＧＦＲに対して優れた阻害活性を有し、優れた脳移行性、悪性腫瘍に対する抗腫瘍効果及び生存期間の延長効果を有する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞株の皮下移植モデルに対する実施例２、１１及び１２の化合物の抗腫瘍効果を示す。

【図2】図２は、Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞株の皮下移植モデルに対して実施例２、１１及び１２の化合物を投与した際のマウスの体重変化率を示す。

【図3】図３は、実施例１１の化合物のＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。

【図4】図４は、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対し実施例１１の化合物を投与した際のマウスの生存率を示す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明の一形態は、下記一般式（Ｉ）

【化6】

で表される化合物又はその塩に関する。
（式中、Ｒ_１～Ｒ_５は前記定義のとおりである。）

【0017】

本発明の好ましい一形態は、下記一般式（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩である。

【化7】

（式中、Ｒ_１～Ｒ_５は前記定義のとおりである。）

【0018】

本発明の上記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンを基本構造とする化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。

【0019】

本明細書において、「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、フッ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。

【0020】

本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１～４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基である。

【0021】

本明細書において、「ハロアルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基を示し、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１－クロロエチル基、２－クロロエチル基、１，１－ジクロロエチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個～３個の水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基であり、より好ましくはモノフルオロメチル基である。

【0022】

本明細書において、「シクロアルキル基」とは、炭素数３～７の単環式若しくは多環式の飽和炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基である。

【0023】

本明細書において、「芳香族炭化水素基」とは、不飽和結合を有する炭素及び水素からなる環状の置換基であって、環状のπ電子系に４e＋２個（eは１以上の整数）の電子が含まれる置換基を示す。

【0024】

本明細書において、「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」とは、炭素数６～１４の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基を示し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アントラセニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。

【0025】

本明細書において、「アラルキル基」とは、前記芳香族炭化水素基で置換された前記アルキル基を示し、具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等のＣ７－Ｃ１６アラルキル基が挙げられ、好ましくはベンジル基である。

【0026】

本明細書において、「不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合若しくは三重結合を含む炭素数２～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、エチニル基、２－プロピニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基である。

【0027】

本明細書において、「アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数２～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基２－メチル－２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、５－ヘキセニル基等のＣ２－Ｃ６アルケニル基が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基である。

【0028】

本明細書において「アルキニル基」としては、三重結合を少なくとも１個（例えば、１～２個、好ましくは１個）有する、直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を示し、具体的にはエチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等のＣ２－Ｃ６アルキニル基が挙げられ、好ましくはエチニル基、２－プロピニル基である。

【0029】

本明細書において、「Ｃ３－Ｃ１０環状不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノニル基等が挙げられ、好ましくは少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～７の単環式若しくは多環式の炭化水素基であり、より好ましくはシクロプロペニル基である。

【0030】

本明細書において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。

【0031】

本明細書において「ハロアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を少なくとも１個（好ましくは１～１３個、より好ましくは１～３個）有する前記アルコキシ基を示し、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１－トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－イソプロポキシ基等のＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基が挙げられる。

【0032】

本明細書において「シクロアルコキシ基」としては、前記シクロアルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３－Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられ、好ましくはシクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。

【0033】

本明細書において「アラルキルオキシ基」としては、前記アラルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等のＣ７－Ｃ２０アラルキルオキシ基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。

【0034】

本明細書において「アルキルチオ基」としては、前記アルキル基を有するチオキシ基を示し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１－Ｃ６アルキルチオ基が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基である。

【0035】

本明細書において「アルコキシアルキル基」としては、前記アルコキシ基を少なくとも１個有する前記アルキル基を示し、具体的にはメトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等のＣ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基が挙げられる。

【0036】

本明細書において、「アルキルアミノ基」とは、１個又は２個の水素原子の代わりに炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは１個又は２個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基で置換されたアミノ基である。

【0037】

本明細書において、「モノアルキルアミノ基」とは、１個の水素原子の代わりに直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくは１個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基である。

【0038】

本明細書において、「ジアルキルアミノ基」とは、２個の水素原子の代わりに炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換したアミノ基を示し、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは２個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。

【0039】

本明細書において、「アシル基」とは、水素原子の代わりに直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたホルミル基を示し、具体的にはアセチル基、ｎ－プロパノイル基、イソプロパノイル基、ｎ－ブチロイル基、ｔｅｒｔ－ブチロイル基等が挙げられ、好ましくはホルミル基の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換された基であり、より好ましくはアセチル基である。

【0040】

本明細書において「アシルオキシ基」は、前記アシル基を有するオキシ基を示し、具体的にはアルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基が挙げられ、好ましくはホルミル基の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたオキシ基であり、好ましくはアルキルカルボニルオキシ基である。

【0041】

本明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、前記アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。

【0042】

本明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、前記アラルキルオキシを有するカルボニル基を示し、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ６－Ｃ２０アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。

【0043】

本明細書において「飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）有する単環式若しくは多環式の飽和の複素環基を示し、具体的にはアジリジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基である。

【0044】

本明細書において「不飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）有する単環式若しくは多環式の完全不飽和又は部分不飽和の複素環基を示し、具体的にはイミダゾリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられ、好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、フラニル基であり、より好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基であり、最も好ましくはイミダゾリル基である。

【0045】

本明細書において「飽和複素環オキシ基」としては、前記飽和複素環基を有するオキシ基を示し、具体的にはモルホリニルオキシ基、１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４－メチル－１－ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基である。

【0046】

本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。

【0047】

Ｒ_１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。ここで置換基の個数は、好ましくは１から３個であり、最も好ましくは１個である。置換基が２個以上の場合、置換基は同一又は異なっていても良い。

【0048】

Ｒ_１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。

【0049】

Ｒ_１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくは置換基としてメトキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又は１－メチル－１－メトキシエチル基であり、最も好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。

【0050】

Ｒ_１で示される「Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基」としては、好ましくはシクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、最も好ましくはシクロプロピル基である。

【0051】

Ｒ_１は、好ましくは、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。

【0052】

Ｒ_１は、より好ましくは、置換基としてメトキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。

【0053】

Ｒ_１は、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、又はシクロプロピル基である。

【0054】

Ｒ_１は、最も好ましくは、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基である。

【0055】

本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。

【0056】

Ｒ_２で示される「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。

【0057】

Ｒ_２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。

【0058】

Ｒ_２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基である。

【0059】

Ｒ_２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」としては、好ましくは置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基（具体的には、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等）であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基である。

【0060】

Ｒ_２で示される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。

【0061】

Ｒ_２は、好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ_２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。さらなる実施形態において、Ｒ_２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基（好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基）である。

【0062】

Ｒ_２は、より好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ_２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。さらなる実施形態において、Ｒ_２は、置換基としてメトキシ基又はエトキシ基をそれぞれ１から５個有しても良いメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基（好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基）である。さらなる実施形態において、Ｒ_２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である。

【0063】

Ｒ_２は、より一層好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基である。

【0064】

Ｒ_２は、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
Ｒ_２は、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｒ_２は、最も好ましくはメチル基である。

【0065】

本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ_３は、水素原子、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である。

【0066】

Ｒ_３で示される「置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。

【0067】

Ｒ_３で示される「置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、より好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。

【0068】

Ｒ_３は、好ましくは、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である。

【0069】

Ｒ_３は、より好ましくは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。

【0070】

Ｒ_３は、より好ましくは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基である。

【0071】

Ｒ_３は、さらに好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基である。
Ｒ_３は、特に好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
Ｒ_３は、最も好ましくは、メチル基である。

【0072】

本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ_４は水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基である。

【0073】

Ｒ_４で示される「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。

【0074】

Ｒ_４は、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。

【0075】

Ｒ_４は、より好ましくは水素原子、メチル基、又はエチル基である。

【0076】

Ｒ_４は、さらに好ましくは水素原子、又はメチル基である。
Ｒ_４は、最も好ましくは水素原子である。

【0077】

本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基である。

【0078】

Ｒ_５は、好ましくは、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である。

【0079】

Ｒ_５は、さらに好ましくはフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、又は３，５－ジフルオロフェニル基である。

【0080】

Ｒ_５は、最も好ましくはフェニル基である。

【0081】

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）中、Ｒ_１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
Ｒ_２は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ_３は、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ_４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ_５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である、化合物又はその塩が好ましい。

【0082】

より好ましくは、一般式(Ｉ)または一般式（ＩＩ）中、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、
Ｒ_２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基であり、
Ｒ_３は、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
Ｒ_４は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、
Ｒ_５は、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、３，５－ジフルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基、又は３，５－ジクロロフェニル基である、化合物又はその塩である。

【0083】

より好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ_２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基であり、
Ｒ_３は、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、
Ｒ_４は、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、
Ｒ_５は、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、又は３，５－ジフルオロフェニル基である、化合物又はその塩である。

【0084】

さらに好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ_１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ_２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基であり、
Ｒ_３は、メチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、
Ｒ_４は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ_５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。

【0085】

さらに好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ_１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ_２は、メチル基、エチル基、又はメトキシメチル基であり、
Ｒ_３は、メチル基であり、
Ｒ_４は、水素原子であり、
Ｒ_５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。

【0086】

特に好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ_１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ_２は、メチル基であり、
Ｒ_３は、メチル基であり、
Ｒ_４は、水素原子であり、
Ｒ_５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。

【0087】

具体的な一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）中の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。

【0088】

本発明の一実施形態は、以下の（１）～（１９）から選択される化合物、又はその塩である。本発明の一実施形態は、下記の（１）～（１５）から選択される化合物、又はその塩である。
（１）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（４）７－（Ｒ）－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（５）７－(（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（２－フェニルプロパン－２－イル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（６）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルプロピル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（７）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（２－（２－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（８）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（９）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１０）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１１）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１２）７－((３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１３）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（３－メトキシ－３－メチルブチ－１－イン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１４）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（ブチ－１－イン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１５）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１６）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１７）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１８）７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１９）７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（エトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド

【0089】

好適な一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）中の化合物としては以下の（１）～（３）から選択される化合物、又はその塩が例示できる。
（１）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド

【0090】

本発明における最も好適なピリミジン化合物は、７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミドである。

【0091】

＜式（Ｉ）で表される化合物の製造方法＞
本発明に係わる化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係わる化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。

【0092】

本発明の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、例えば下記製造方法を用いて製造することができる。
＜製造方法＞

【化8】

[式中、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３は、同一または異なって脱離基を示し、Ｐ_１、Ｐ_２は同一または異なって保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。]

【0093】

＜第１工程＞
本工程は、式１で表される化合物と、市販または、公知の方法によって製造できる式２で表される化合物との光延反応により、式３で表される化合物を得る方法である。光延反応は、通常、光延試薬およびホスフィン試薬の存在下で行われる。

【0094】

式２で表される化合物（式２中Ｐ_１はアミノ基の保護基を表す）の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、１～１０当量用いることができ、好ましくは１～３当量である。

【0095】

「アミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、又はクミル基が好ましい。

【0096】

光延試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が用いられる。光延試薬の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0097】

ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン等が用いられる。ホスフィン試薬の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0098】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。

【0099】

このようにして得られる式３で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0100】

＜第２工程＞
本工程は、式３で表される化合物を、アンモニア又はその塩と反応させることにより、式４で表される化合物を得る方法である。

【0101】

アンモニア又はその塩としては、その使用量は、式３で表される化合物(１モル)に対して、１～１０００当量用いることができ、好ましくは１～１００当量である。

【0102】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。

【0103】

このようにして得られる式４で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0104】

＜第３工程＞
本工程は、式４で表される化合物を一酸化炭素雰囲気下、例えば、遷移金属触媒、塩基及びアルコール存在下、式５で表される化合物を得る方法である。

【0105】

本工程に於いて、一酸化炭素の圧力は、通常、１気圧から２０気圧であり、好ましくは１気圧から１０気圧である。

【0106】

アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、３－モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等が挙げられる。

【0107】

アルコールの使用量は、式４で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～５０モル程度である。

【0108】

遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウム炭素等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加して用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物４（１モル）に対して、通常約０．０００１～１モル、好ましくは約０．０１～０．５モル程度、リガンドの使用量は、式４で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１～２モル程度である。

【0109】

塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例；リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、式４で表される化合物（１モル）対して、通常０．１～５０モル、好ましくは約１～２０モル程度である。

【0110】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ－メチルピロリドン等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。

【0111】

この反応後に、使用したアルコールに対応したエステル体、又は、エステル体と式５で表される化合物との混合物に対して加水分解反応を行うことにより式５で表される化合物に変換処理を行う事ができる。

【0112】

塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等用いることが好ましく、使用量は、式４で表される化合物(１モル)に対して、通常０．５～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0113】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。

【0114】

このようにして得られる式５で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0115】

＜第４工程＞
本工程は、式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入して、式６で表される化合物（式６中Ｐ_２がカルボキシル基の保護基を表す）を得る方法である。保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。

【0116】

「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２－トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、又はトリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。

【0117】

本反応においては、例えばｔｅｒｔ－ブチルエステル基、メチルエステル基、エチルエステル基等の保護基を導入することが好ましい。

【0118】

本反応の保護基化剤は、例えば、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア等が挙げられる。これらの保護基化剤の使用量は、式５で表される化合物(１モル)に対して、通常１～５０モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0119】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。

【0120】

このようにして得られる式６で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0121】

＜第５工程＞
本工程は、式６で表される化合物をハロゲン化し、式７で表される化合物（式７中Ｌ_３がハロゲン原子を表す）を得る方法である。ハロゲン化は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を用いる方法、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等を用いる方法により行うことができる。本反応においては、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等を用いる方法が好ましい。

【0122】

Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等は式６で表される化合物(１モル)に対して１～１０当量用いることができ、好ましくは１～３当量である。

【0123】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。

【0124】

このようにして得られる式７で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0125】

＜第６工程＞
本工程は、式７で表される化合物のアミノ基の保護基（式７中のＰ_１）を脱保護して式８で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。

【0126】

保護基としてはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。

【0127】

酸の使用量は、式７で表される化合物(１モル)に対して、好ましくは約１～１００当量である。

【0128】

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）、あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。

【0129】

このようにして得られる式８で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0130】

＜第７工程＞
本工程は、式８で表される化合物のアミノ基とアクリル酸ハライド、又はアクリル酸無水物とのアミド化反応により、式９で表される化合物を得る方法である。

【0131】

アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物を用いる場合、式８で表される化合物（１モル）に対して、アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物を通常０．５～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。なお、当該アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

【0132】

また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、イロプロピルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式８で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0133】

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。

【0134】

このようにして得られる式９で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0135】

＜第８工程＞
本工程は、式９で表される化合物を、市販品または、公知の方法によって製造できるアセチレン誘導体と薗頭反応させることにより、式１０で表される化合物を得る方法である。

【0136】

アセチレン誘導体としては、その使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、１～５０当量用いることができ、好ましくは１～１０当量である。

【0137】

遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が用いられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等)を添加し、銅触媒(例、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、式９で表される化合物（１モル)に対して、通常約０．０００１～１モル、好ましくは約０．０１～０．５モル程度、リガンドの使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１～２モル程度、銅触媒の使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１０～２モル程度である。

【0138】

塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、式９で表される化合物（１モル）対して、通常０．１～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。

【0139】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。

【0140】

このようにして得られる式１０で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0141】

＜第９工程＞
本工程は、式１０で表される化合物のカルボキシル基の保護基（式１０中のＰ_２）を脱保護して式１１で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。

【0142】

保護基としてはｔｅｒｔ－ブチルエステル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ－ブチルエステル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。

【0143】

酸の使用量は、式１０で表される化合物(１モル)に対して、好ましくは約１～１００当量である。

【0144】

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。

【0145】

このようにして得られる式１１で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

【0146】

＜第１０工程＞
本工程は、式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応により、式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。

【0147】

アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、縮合剤の存在下で反応させる方法、又カルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体とアミンとをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。

【0148】

縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｒｏＰ）、３－（ジエトキシホスホリロキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｏ－（アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、４－（５，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）などが挙げられ、そのときの添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等が挙げられる。これらの使用量は、式１１で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0149】

また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等)等が挙げられる。塩基の使用量は、式１１で表される化合物(１モル)対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0150】

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。

【0151】

このようにして得られる化合物(Ｉ)及び（ＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0152】

上記製造方法では、「式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入」（第４工程）から「式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応」（第１０工程）を順番に行っているが、この順番を入れ替えることができる。また、「式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入」（第４工程）および「式１０で表される化合物のカルボキシル基の保護基の脱保護」（第９工程）を省略することができる。

【0153】

具体的には、「式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応」（第１０工程）、「式６で表される化合物をハロゲン化」（第５工程）、「式７で表される化合物のアミノ基の保護基の脱保護」（第６工程）、「式８で表される化合物のアミノ基とアクリル酸ハライド、又はアクリル酸無水物とのアミド化反応」（第７工程）、「式９で表される化合物のＬ３がハロゲン等の脱離基を有する場合、市販品または、公知の方法によって製造できるアセチレン誘導体との薗頭反応」（第８工程）の順序で各工程を経て、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物へと導くことができる。各工程の条件は前記の条件と同じである。

【0154】

本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。

【0155】

本発明の化合物の塩とは、薬学的に許容可能な塩を意味し、例えば塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。

【0156】

本発明のピリミジン化合物又はその塩には、そのプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物又はその塩に変化するものであってもよい。

【0157】

本発明のピリミジン化合物又はその塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明の化合物又はその塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明の化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明の化合物又はその塩に包含される。

【0158】

本発明の化合物又はその塩は、優れたＥＧＦＲ阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物又はその塩は、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異等を有する悪性腫瘍に対し、抗腫瘍剤として有用であり、またマウスの顕著な体重減少が見られなかったことから副作用が少ないという利点を有する。
本明細書において「ＥＧＦＲ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＥＧＦＲを含み、好ましくはヒトＥＧＦＲである。ヒトＥＧＦＲのＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤは１９５６である。また、「ＥＧＦＲ」の語にはアイソフォームが含まれる。

【0159】

本発明の化合物又はその塩は、その優れたＥＧＦＲ阻害活性により、ＥＧＦＲが関与する疾患の予防または治療のための医薬として有用である。

【0160】

「ＥＧＦＲが関与する疾患」とは、ＥＧＦＲの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍等が挙げられるがこれに限定はされない。好ましくは、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である。

【0161】

本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含むＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含むＥＧＦＲ阻害剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含むＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲが関与する疾患を治療するための本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲが関与する疾患を治療するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲ陽性腫瘍を治療するための本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲ陽性腫瘍を治療するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

【0162】

本発明の一形態の化合物又はその塩は、野生型ＥＧＦＲ、及び挿入変異、点変異、または欠失変異などを有する変異型ＥＧＦＲを阻害する。本発明の一実施形態は、野生型ＥＧＦＲ、及び変異型ＥＧＦＲに対する阻害活性を有する化合物またはその塩、またはこれを含む医薬もしくは医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を含む、野生型ＥＧＦＲ、及び変異型ＥＧＦＲに対する阻害剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、野生型ＥＧＦＲ、及び変異型ＥＧＦＲに対する阻害方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、野生型ＥＧＦＲ、及び変異型ＥＧＦＲに対する阻害剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、野生型ＥＧＦＲ、及び変異型ＥＧＦＲに対する阻害剤として使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本発明の一実施形態は、野生型ＥＧＦＲ、及び変異型ＥＧＦＲを阻害するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。本発明の別の実施形態において、本発明は、野生型ＥＧＦＲ、及び変異型ＥＧＦＲが関与する疾患を予防または治療するための、本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。

【0163】

ヒト野生型ＥＧＦＲ遺伝子は、例えば配列番号１に示されるものであり、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質は、例えば配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる。ヒト野生型ＥＧＦＲ遺伝子の塩基配列情報は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＭ＿００５２２８、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質のアミノ酸配列情報は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＰ＿００５２１９等により得ることができる。

【0164】

いくつかの実施形態において、本発明のピリミジン化合物又はその塩は、変異型ＥＧＦＲに対する阻害活性を示す。本明細書において「変異型ＥＧＦＲ」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲのエクソン１８領域、エクソン１９領域、エクソン２０領域、エクソン２１領域等に挿入変異、点変異、又は欠失変異等の１つ以上の活性化変異又は耐性獲得変異を有するＥＧＦＲである。

【0165】

本明細書において「エクソン１８」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のアミノ酸配列における６８８－７２８の領域を示す。

【0166】

本発明において「エクソン１８変異」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のエクソン１８領域におけるアミノ酸の点変異、又は欠失変異を指す。エクソン１８の点変異としては、例えば、エクソン１８領域の７０９番目のグルタミン酸又は７１９番目のグリシンが任意のアミノ酸に置換した点変異であるＥ７０９Ｘ又はＧ７１９Ｘが挙げられる。Ｅ７０９Ｘとしては、例えば、エクソン１８領域の７０９番目のグルタミン酸がリジンに置換した点変異であるＥ７０９Ｋ、アラニンに置換した点変異であるＥ７０９Ａが挙げられる。Ｇ７１９Ｘとしては、例えば、エクソン１８領域の７１９番目のグリシンがアラニンに置換した点変異であるＧ７１９Ａ、セリンに置換した点変異であるＧ７１９Ｓ、システインに置換した点変異であるＧ７１９Ｃが挙げられる。また、エクソン１８領域の欠失変異としては、エクソン１８領域の一部のアミノ酸の欠失による変異のみならず、当該アミノ酸欠失に加えて１又は複数の任意のアミノ酸が挿入された変異も包含する。エクソン１８の欠失変異としては、例えば、エクソン１８領域の７０９番目のグルタミン酸と７１０番目のスレオニンが欠失後にアスパラギン酸が挿入された変異（Ｄｅｌ Ｅ７０９－Ｔ７１０ｉｎｓＤ）が挙げられる。

【0167】

本明細書において「エクソン１９」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のアミノ酸配列における７２９－７６１の領域を示す。

【0168】

本明細書において「エクソン１９変異」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のエクソン１９領域において１つ以上のアミノ酸を欠失した変異を指す。エクソン１９領域の欠失変異としては、エクソン１９領域の一部のアミノ酸の欠失による変異のみならず、当該アミノ酸欠失に加えて１又は複数の任意のアミノ酸が挿入された変異も包含する。エクソン１９欠失変異としては、例えば、エクソン１９領域の７４６番目のグルタミン酸から７５０番目のアラニンまでの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０（又はｄ７４６－７５０とも称する））、エクソン１９領域の７４７番目のロイシンから７５３番目のプロリンまでの７アミノ酸が欠失後にセリンが挿入された変異（Ｄｅｌ Ｌ７４７―Ｐ７５３ｉｎｓＳ）、エクソン１９領域の７４７番目のロイシンから７５１番目のスレオニンまでの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ Ｌ７４７－Ｔ７５１）、エクソン１９領域の７４７番目のロイシンから７５０番目のアラニンまでの４アミノ酸が欠失後にプロリンが挿入された変異（Ｄｅｌ Ｌ７４７―Ａ７５０ｉｎｓＰ）等が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、エクソン１９欠失変異は、エクソン１９領域の７４６番目のグルタミン酸から７５０番目のアラニンの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）である。

【0169】

本明細書において「エクソン２０」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のアミノ酸配列における７６２－８２３の領域を示す。

【0170】

本発明において「エクソン２０変異」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のエクソン２０領域におけるアミノ酸の点変異、挿入変異、欠失変異などを指す。エクソン２０変異としては、例えば、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７３ｉｎｓＮＰＨなどが挙げられる（Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２４，ｐ６３８－６４６，２０１８）。本発明の好ましい一実施形態において、エクソン２０変異は、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＴ７９０Ｍから選択される１つ以上の挿入変異又は点変異である。

【0171】

本明細書において「エクソン２１」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のアミノ酸配列における８２４－８７５の領域を示す。

【0172】

本発明において「エクソン２１変異」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のエクソン２１領域のアミノ酸における点変異を指す。エクソン２１の点変異としては、例えば、エクソン２１領域の１アミノ酸が置換された点変異が挙げられ、好ましくはエクソン２１領域の８５８番目のロイシン又は８６１番目のロイシンが任意のアミノ酸に置換した点変異であるＬ８５８Ｘ又はＬ８６１Ｘが挙げられる。Ｌ８５８Ｘとしては、例えば、エクソン２１領域の８５８番目のロイシンがアルギニンに置換した点変異であるＬ８５８Ｒが挙げられる。Ｌ８６１Ｘとしては、例えば、エクソン２１領域の８６１番目のロイシンがグルタミンに置換した点変異であるＬ８６１Ｑが挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、エクソン２１の点変異は、Ｌ８５８Ｒである。

【0173】

また、いくつかの実施形態において、あるＥＧＦＲアイソフォームにおける変異において、アミノ酸の欠失や挿入によって配列番号２で示されるアミノ酸の位置とは異なる場合であっても、配列番号２で示されるアミノ酸の位置に相当する位置の変異と同様であると解される。そのため、例えば、配列番号２で表されるＥＧＦＲにおける７９０番目のスレオニンは、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおいては、７４５番目のスレオニンに相当する。そのため、例えば、「Ｔ７９０Ｍ」は、配列番号２で表されるＥＧＦＲの７９０番目のスレオニンがメチオニンに変異していることを意味するが、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおいては、７４５番目のアミノ酸に相当する位置であるため、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおける「Ｔ７４５Ｍ」は配列番号２で表されるＥＧＦＲにおける「Ｔ７９０Ｍ」に相当する。また、例えば、配列番号２で表されるＥＧＦＲにおける７９０番目のスレオニンは、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおいては、５２３番目のスレオニンに相当する。そのため、例えば、「Ｔ７９０Ｍ」は、配列番号２で表されるＥＧＦＲの７９０番目のスレオニンがメチオニンに変異していることを意味するが、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおいては、５２３番目のアミノ酸に相当する位置であるため、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおける「Ｔ５２３Ｍ」は配列番号２で表されるＥＧＦＲにおける「Ｔ７９０Ｍ」に相当する。なお、あるＥＧＦＲアイソフォームのあるアミノ酸が、配列番号２で示されるアミノ酸のどの位置に相当するアミノ酸であるかどうかは、例えば、ＢＬＡＳＴのＭｕｌｔｉｐｌｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔにより確認することができる。

【0174】

配列番号１～６は下記の通りである。
EGFR variant 1

【化9】

【0175】

【化10】

【0176】

EGFR variant 5

【化11】

【0177】

【化12】

【0178】

EGFRvIII (del2-7 EGFR)

【化13】

【0179】

【化14】

【0180】

本発明において、「ＥＧＦＲ陽性腫瘍」とは、ＥＧＦＲタンパク質又はＥＧＦＲ遺伝子が検出される腫瘍である。ＥＧＦＲタンパク質及びＥＧＦＲ遺伝子には、点変異、挿入変異、又は欠失変異などの変異型ＥＧＦＲタンパク質及び変異型ＥＧＦＲ遺伝子も含まれる。

【0181】

ＥＧＦＲタンパク質の検出方法は、例えば、ＥＧＦＲタンパク質に特異的に結合する抗体を用いたＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロッティング法、又は免疫染色法など、通常慣用の検出法が挙げられる。ＥＧＦＲタンパク質に特異的に結合する抗体は、市販品を使用すること、又は通常慣用の方法で作製することが可能である。

【0182】

また、ＥＧＦＲ遺伝子の検出方法は、例えば、ノーザンブロッティング法、サザンブロッティング法、ＲＴ－ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法、デジタルＰＣＲ法、ＤＮＡマイクロアレイ法、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、シークエンス解析法など、通常慣用の検出法が挙げられる。また、市販のＥＧＦＲ遺伝子変異検出キットであるコバスＥＧＦＲ変異検出キット（ロシュ・ダイアグノスティックス）等を用いた検出方法も挙げられる。

【0183】

本明細書において、本発明のピリミジン化合物の「有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素やタンパク質活性の減少もしくは阻害を引き起こし、または症状を改善し、状態を緩和し、疾患の進行を遅くもしくは遅延させ、または疾患を予防する、などの、本発明の化合物の量（治療有効量）を指す。
本明細書において、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット、ハリネズミ、カンガルー、モグラ、イノシシ、クマ、トラ、ライオンなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥類、魚類、は虫類などが挙げられる。一実施形態において、対象はヒトであり、本明細書で開示される症状、状態、または疾患のための処置を必要とすると診断されたヒトであってもよい。

【0184】

本発明の化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

【0185】

本発明の一実施形態は、本発明の化合物又はその塩を有効成分とする経口投与用の抗腫瘍剤を提供する。また、本発明の一実施形態は、腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩の有効量を経口投与することを含む方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。また、本発明の一実施形態は、経口投与して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。

【0186】

本発明の一形態は、本発明の化合物又はその塩を含む医薬組成物が提供される。本発明の一実施形態の医薬組成物は、本発明の化合物又はその塩、および薬学的に許容される担体を含む。また、本発明の一実施形態は、医薬組成物を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。本発明の別の一実施形態は、医薬として使用するための本発明の化合物またはその塩が提供される。

【0187】

薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

【0188】

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明のピリミジン化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

【0189】

注射剤を調製する場合は、本発明のピリミジン化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

【0190】

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明のピリミジン化合物の量は、これを適用すべき対象の症状、その剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが好ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明の化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよい。

【0191】

本発明の対象となる悪性腫瘍は特に制限はされないが、例えば、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部がん、脳腫瘍、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌であり、より好ましくは肺癌、乳癌、結腸直腸癌、又は脳腫瘍である。

【0192】

一実施態様において、本発明の対象となる腫瘍は、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍であり、具体的な悪性腫瘍は、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌であり、より好ましくは肺癌、乳癌、結腸直腸癌、又は脳腫瘍である。

【0193】

一実施態様において、本発明の対象となる腫瘍は、ＥＧＦＲ陽性腫瘍であり、具体的な腫瘍は、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌であり、より好ましくは肺癌、乳癌、結腸直腸癌、又は脳腫瘍である。

【0194】

一実施態様において、腫瘍は脳腫瘍である。本発明のピリミジン化合物は、血液脳関門の通過を必要とする脳の症状の治療に有用であり得る。一実施態様のピリミジン化合物は、脳への送達のための血液脳関門の好ましい通過性、すなわち優れた脳移行性を有する。化合物の脳への移行性の指標としては、脳内の化合物濃度、Ｋｐ値(脳対血漿中薬物濃度比)がある。

【0195】

本発明のピリミジン化合物で治療される脳腫瘍は、転移性脳腫瘍及び原発性脳腫瘍を含む。

【0196】

脳腫瘍は特に制限はないが、例えば、転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌等（好ましくは肺癌、乳癌又は胃癌）の脳転移）、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星細胞腫、乏突起膠腫・乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫・退形成性乏突起膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、膠芽腫、上衣腫、退形成性上衣腫、神経節膠腫、中枢性神経細胞腫、髄芽腫、胚腫（ｇｅｒｍｉｎｏｍａ）、中枢神経系悪性リンパ腫、髄膜腫、神経鞘腫、ＧＨ産生下垂体腺腫、ＰＲＬ産生下垂体腺腫、ＡＣＴＨ産生下垂体腺腫、非機能性下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、血管芽腫、類上皮腫等が挙げられる。

【実施例】

【0197】

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

【0198】

本明細書において、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。また以下の化合物の実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。

【0199】

実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーには、バイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジＵｌｔｒａまたは塩基性シリカゲルクロマトグラフィーにはバイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジIｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ－ＮＨ２を用いた。

【0200】

分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４または富士フィルム和光純薬株式会社製ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートワコーを用いた。
^１Ｈ－ＮＭＲはＪＥＯＬ社製ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社製Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として測定した。またマススペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱまたはＳＱＤを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。

【0201】

略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース
ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）

【0202】

＜参考例１＞
参考例１（１） ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート（１９．０ｇ）と４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン（１３．１ｇ）をＴＨＦ（１９０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（３７．２ｇ）とジイソプロピルアソジカルボキシラート（２８．１ｍL）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。

【0203】

耐圧管中に、得られたカップリング体とＴＨＦ（１１４ｍL）とアンモニア水（１１４ｍL）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（２８５ｍＬ）に注ぎ込み、室温にて５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することで目的物（３４．５ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２７（ｓ，１Ｈ） ７．１５（ｓ，１Ｈ） ５．５５－５．７３（ｍ，２Ｈ） ５．１２－５．２５（ｍ，１Ｈ） ３．８６－４．１８（ｍ，２Ｈ） ３．４３－３．５７（ｍ，１Ｈ） ２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ） １．９２－２．０３（ｍ，１Ｈ） １．４８（ｓ，９Ｈ） １．３０－１．４０(ｍ，３Ｈ)ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ+）

【0204】

参考例１（２） ４－アミノ－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸
耐圧管に、参考例１（１）の化合物（２８．０ｇ）、１０％パラジウム炭素触媒（７２０ｍｇ）、ＮＭＰ（８４ｍＬ）、メタノール（２６ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．６ｍＬ）を加えた後、一酸化炭素置換して、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７９ｍL）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液のメタノールを減圧濃縮した。さらに水を加えた後、水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨを約３に調整し、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することで目的物（２３．４ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．１４(ｓ，１Ｈ) ８．０８(ｓ，１Ｈ) ５．１６－４．９３(ｍ，１Ｈ) ４．０７－３．７９(ｍ，２Ｈ) ３．６１－３．４５(ｍ，１Ｈ) ２．５３（ｍ，１Ｈ） ２．３３－２．０２(ｍ，１Ｈ) １．４２（ｓ，９Ｈ） １．２９(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ) ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ+）

【0205】

＜実施例＞
実施例１
実施例１（１）ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－６－ブロモ－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－５－メチルピロリジン－３－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
窒素雰囲気下、参考例１（２）の化合物（１５．０ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア（２５ｍL）を加え６０℃に昇温して２時間撹拌した。さらに２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア（２５ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。さらにろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチルエステル体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次のハロゲン化反応に用いた。

【0206】

得られたｔｅｒｔ－ブチルエステル体をクロロホルム（１４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１．８ｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に順次クロロホルム、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１３．８ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．０２(ｓ，１Ｈ) ５．７４－５．１３(ｍ，２Ｈ) ４．０７－３．６４(ｍ，２Ｈ) ２．４３－２．２９(ｍ，１Ｈ) ２．０７－１．９７(ｍ，１Ｈ) １．６３（ｓ，９Ｈ） １．４８(ｍ，１２Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９６，４９８（ＭＨ+）

【0207】

実施例１（２）ｔｅｒｔ－ブチル－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－ブロモ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
実施例１（１）の化合物（１１．４ｇ）をＴＨＦ（５７ｍL）に溶解し、０℃に冷却した後、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１１４ｍL）を加え、０℃にて１０時間攪拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９２ｍL）、アセトニトリル（５７ｍL）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍL）、塩化アクリル（２．０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（７．７２ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２６－８．１６(ｍ，１Ｈ) ６．６２－６．３０(ｍ，２Ｈ) ５．８１－５．６４(ｍ，１Ｈ) ５．３３－５．１４(ｍ，１Ｈ) ４．８１－３．７５(ｍ，３Ｈ) ３．０７－２．８６(ｍ，１Ｈ) ２．６７－２．３３(ｍ，１Ｈ)
１．６９－１．６１（ｍ，９Ｈ） １．６０－１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５０，４５２（ＭＨ+）

【0208】

実施例１（３）ｔｅｒｔ－ブチル－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
実施例１（２）の化合物（７．７２ｇ）、アセトニトリル（１５４ｍL）、トリエチルアミン（７．２ｍL）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３０ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（８５．７ｍＬ）を加え、窒素置換した後、７０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（４．０６ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２９－８．１７（ｍ，１Ｈ） ６．６３－６．３０（ｍ，２Ｈ） ５．８１－５．６３（ｍ，１Ｈ） ５．４２－５．１５（ｍ，１Ｈ） ４．６６－３．８１(ｍ，３Ｈ) ３．０１－２．８２(ｍ，１Ｈ) ２．６５－２．３２(ｍ，１Ｈ) ２．９２－２．１３(ｍ，３Ｈ) １．６５－１．５９（ｍ，９Ｈ） １．５７－１．４９(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ+）

【0209】

実施例１（４）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸
実施例１（３）の化合物（１．５２ｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、再度減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥することによって目的物（１．２５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ+）

【0210】

実施例１（５）７－（Ｒ）－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（４）の化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍL）溶液に、（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン（８９．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．５１(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ) ８．１６(ｓ，１Ｈ) ７．２５－７．０７(ｍ，３Ｈ) ６．７４－６．４７(ｍ，１Ｈ) ６．２５－６．０８(ｍ，１Ｈ) ５．７８－５．５８(ｍ，１Ｈ) ５．４１－５．２１(ｍ，１Ｈ)
５．２１－５．０６(ｍ，１Ｈ) ４．４５－４．２９（ｍ，１Ｈ） ４．２４－３．９１（ｍ，２Ｈ） ２．７８－２．５８（ｍ，１Ｈ） ２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ） ２．２３（ｓ，３Ｈ） １．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） １．３９(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ+）

【0211】

実施例２ ７－((３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ） ８．１７－８．１３（ｍ，１Ｈ） ７．４８－７．２３（ｍ，５Ｈ） ６．７６－６．４６（ｍ，１Ｈ） ６．２８－６．０６（ｍ，１Ｈ） ５．８１－５．５８（ｍ，１Ｈ） ５．４３－５．０２（ｍ，２Ｈ） ４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ） ４．２１－３．９６（ｍ，２Ｈ） ２．７４－２．５９（ｍ，１Ｈ） ２．５４－２．４１（ｍ，１Ｈ） ２．１７（ｓ，３Ｈ） １．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） １．４２－１．３３（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ＋）

【0212】

実施例３ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３．５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、２－フェニルプロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．２６（ｓ，１Ｈ） ８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ） ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ） ７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ） ７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２７Ｈｚ，１Ｈ） ６．７６－６．５０（ｍ，１Ｈ） ６．２５－６．１０(ｍ，１Ｈ) ５．７９－５．６２(ｍ，１Ｈ) ５．４５－５．１９(ｍ，１Ｈ) ４．４５－４．３０(ｍ，１Ｈ) ４．２６－４．０１（ｍ，２Ｈ）
２．７９－２．４２（ｍ，２Ｈ） ２．２９－２．２２（ｍ，３Ｈ） １．７１（ｓ，６Ｈ） １．４３－１．３６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）

【0213】

実施例４ ７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルプロピル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、(Ｒ)－１－フェニルプロパン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ） ８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ） ７．４６－７．２２（ｍ，５Ｈ） ６．７４－６．５０（ｍ，１Ｈ） ６．２６－６．０８（ｍ，１Ｈ） ５．７９－５．６０（ｍ，１Ｈ） ５．４０－５．２１（ｍ，１Ｈ） ４．９９－４．８７（ｍ，１Ｈ） ４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ） ４．２３－３．９４（ｍ，２Ｈ） ２．７６－２．４２（ｍ，２Ｈ） ２．２１（ｓ，３Ｈ） １．９５－１．７４（ｍ，２Ｈ） １．４４－１．３４（ｍ，３Ｈ）
０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）

【0214】

実施例５ ７－((３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（２－（２－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンに代えて、２－（２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２８（ｓ，１Ｈ） ８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ） ８．０２（ｓ，１Ｈ） ７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ） ７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ） ７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ） ７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ） ６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ） ５．７９－５．７０（ｍ，１Ｈ） ５．３０－５．１９（ｍ，１Ｈ） ４．５３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３８－４．２５（ｍ，１．６Ｈ） ３．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．９１－２．７８（ｍ，１Ｈ） ２．７０－２．６０（ｍ，０．３Ｈ） ２．５４－２．４３（ｍ，０．７Ｈ） ２．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，６Ｈ） １．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ＋）

【0215】

実施例６ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(３－クロロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（３－クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ） ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ) ７．３８（ｓ，１Ｈ） ７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ） ６．５８－６．３３（ｍ，２Ｈ） ５．７８－５．６６(ｍ，１Ｈ) ５．２９－５．１９(ｍ，２Ｈ) ４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３９－４．２０（ｍ，１．６Ｈ） ３．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．９４－２．８２(ｍ，１Ｈ) ２．６６－２．５８(ｍ，０．３Ｈ) ２．４６(ｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，０．７Ｈ) ２．１８(ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ) １．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．５５－１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９１，４９３（ＭＨ+）

【0216】

実施例７ ７－(（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ） ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ） ７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ） ６．９０－６．８１（ｍ，２Ｈ） ６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ） ５．７８－５．６５（ｍ，１Ｈ） ５．４４－５．３７（ｍ，１Ｈ） ５．３０－５．１９（ｍ，１Ｈ） ４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３８－４．２３（ｍ，１．６Ｈ） ３．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ） ２．６６－２．５７（ｍ，０．３Ｈ） ２．５１－２．４２（ｍ，０．７Ｈ） ２．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ） １．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．５６－１．５１（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ＋）

【0217】

実施例８ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｓ)－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ） ８．１６（ｓ，１Ｈ） ７．４４（ｓ，５Ｈ） ６．５８－６．３８（ｍ，２Ｈ） ５．９２－５．８４(ｍ，１Ｈ) ５．８１－５．６９（ｍ，１Ｈ） ５．２９－５．１９(ｍ，１Ｈ) ４．５５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．４１－４．２４（ｍ，１．６Ｈ） ３．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．９２－２．８０(ｍ，１Ｈ) ２．７０－２．６１(ｍ，０．３Ｈ) ２．５４－２．４６(ｍ，０．７Ｈ) ２．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ） １．５４(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）

【0218】

実施例９ ７－((３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（２－フェニルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（３）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用い、実施例１（５）において、（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンに代えて、２－フェニルプロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．１５（ｓ，１Ｈ） ８．００（ｓ，１Ｈ） ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ） ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ） ７．３２－７．２７（ｍ， １Ｈ） ６．６６－６．３０（ｍ，２Ｈ） ５．８１－５．６９（ｍ，１Ｈ） ５．３８－５．２４（ｍ，１Ｈ） ４．４８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ）
４．４２－４．２９（ｍ，１．６Ｈ） ４．２２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．７Ｈ）
２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ） ２．６７－２．６０（ｍ，０．３Ｈ） ２．５９－２．５２（ｍ，０．７Ｈ） １．８３（ｓ，６Ｈ） １．６０－１．５２（ｍ，４Ｈ） １．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ） ０．９２－０．８８（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ＋）

【0219】

実施例１０ ７－（（３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，３－ジフルオロフェニル)エチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（３）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用い、実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ） ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ） ７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ） ６．５８－６．３６（ｍ，２Ｈ）５．８０－５．６８(ｍ，１Ｈ) ５．４９－５．４２（ｍ，１Ｈ） ５．３４－５．２４（ｍ，１Ｈ） ４．５２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３７－４．２３（ｍ，１．６Ｈ） ３．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ） ２．６９－２．６３(ｍ，０．３Ｈ) ２．５２－２．４６（ｍ，０．７Ｈ） １．７３－１．６３(ｍ，４Ｈ) １．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ） １．１４－１．０７(ｍ，２Ｈ) １．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（ＭＨ+）

【0220】

実施例１１
実施例１１（１） ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
参考例１（２）の化合物（１．００ｇ）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（０．５０３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１．５８ｇ）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、アミド体（１．５３ｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
アミド体（１．５３ｇ）にクロロホルム（１５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８８ｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．３９ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２１（ｓ，１Ｈ） ７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ） ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ） ５．３６－５．２９（ｍ，１Ｈ） ５．２０－５．０７（ｍ，１Ｈ） ４．３０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ） ４．０４－３．７２（ｍ，２Ｈ） ３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ） ２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ） １．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．５３－１．４３（ｍ，１２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５４３，５４５（ＭＨ＋）

【0221】

実施例１１（２） ７－（（３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（１）の化合物（６００ｍｇ）にクロロホルム（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（４．４４ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えて再度減圧濃縮し、アミン体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
得られたアミン体にアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、塩化アクリル（９９．９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７１３ｍｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、目的物（２８１ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ) ７．４２－７．３６(ｍ，４Ｈ) ７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ） ７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ）
６．５７－６．３３（ｍ，２Ｈ） ５．７６－５．６６(ｍ，１Ｈ) ５．３６－５．２９（ｍ， １Ｈ） ５．１４－５．０８(ｍ，１Ｈ) ４，７１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．４２－４．２３(ｍ，１．６Ｈ) ３．８３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ） ３．０３－２．９２(ｍ，１Ｈ) ２．６０－２．５７(ｍ，０．３Ｈ) ２．４４－２．４０（ｍ， ０．７Ｈ） １．６４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ) １．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９７，４９９（ＭＨ+）

【0222】

実施例１１（３） ７－((３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（２）の化合物（６５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ）、シクロプロピルアセチレン（１３．０ｍｇ）、トリエチルアミン（３９．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）を加え、系内を窒素置換した後、７０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（５０ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ） ７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ） ７．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ６．５８－６．３４（ｍ，２Ｈ） ５．７７－５．６６（ｍ，１Ｈ） ５．３５－５．２０（ｍ，２Ｈ） ４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３５－４．２５（ｍ，１．６Ｈ） ３．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ） ２．６５－２．５６（ｍ，０．３Ｈ） ２．４９－２．４０（ｍ，０．７Ｈ） １．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．５６－１．４５（ｍ，４Ｈ） １．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ） ０．８４－０．６９（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ＭＨ＋）

【0223】

実施例１２ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３，３－ジメチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２２(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ) ７．７５(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ) ７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．１Ｈｚ，４Ｈ）７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ） ６．５７－６．３４（ｍ，２Ｈ） ５．７７－５．６５(ｍ，１Ｈ) ５．４４－５．３５（ｍ，１Ｈ） ５．３３－５．１５(ｍ，１Ｈ) ４．６３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．４０－４．２０（ｍ，１．６Ｈ） ３．８９(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ) ２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ） ２．６５－２．５５（ｍ，０．３Ｈ） ２．４９－２．４０(ｍ，０．７Ｈ) １．８５（ｓ，１Ｈ） １．６４(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) １．５５(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ) １．２６（ｓ，９Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ+）

【0224】

実施例１３ ７－((３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（３－メトキシ－３－メチルブチ－１－イン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３－メトキシ－３－メチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．１７（ｓ，１Ｈ） ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ） ７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ） ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ） ６．５７－６．３３（ｍ，２Ｈ） ５．８１－５．６８（ｍ，１Ｈ） ５．４３－５．３３（ｍ，１Ｈ） ５．２９－５．１２（ｍ，１Ｈ） ４．５９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３８－４．２２（ｍ，１．６Ｈ） ３．９２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ） ３．３０（ｓ，３Ｈ） ２．８６－２．７２（ｍ，１Ｈ） ２．７０－２．６０（ｍ，１．３Ｈ） ２．５２－２．４４（ｍ，０．７Ｈ） １．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ） １．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ＋）

【0225】

実施例１４ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(ブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、１－トリメチルシリル－１－ブチン、およびフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２６－８．２５(ｍ，１Ｈ) ７．７９(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ) ７．４２－７．３６（ｍ，４Ｈ） ７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ）
６．５７－６．３７（ｍ，２Ｈ） ５．７６－５．６６(ｍ，１Ｈ) ５．３３－５．２０(ｍ，２Ｈ) ４．５７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３６－４．２２（ｍ，１．６Ｈ） ３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ) ２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ） ２．６５－２．５７（ｍ，０．３Ｈ） ２．４８－２．３８(ｍ，２．７Ｈ) １．６３(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) １．５４－１．５１(ｍ，３Ｈ) １．１７－１．１２（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）

【0226】

実施例１５ ７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（１）において、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミンに代えて、２－（２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミンを用い、実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３－メチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ７．９２(ｓ，１Ｈ) ７．４４(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ) ７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ） ７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ） ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ） ６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ） ５．８０－５．６９(ｍ，１Ｈ) ５．３３－５．１６(ｍ，１Ｈ) ４．５８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３８－４．２３（ｍ，１．６Ｈ） ３．９１(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ) ３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ） ２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ） ２．６９－２．６０（ｍ，０．３Ｈ） ２．５３－２．４３(ｍ，０．７Ｈ) １．８８（ｓ，６Ｈ） １．５５(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ) １．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１７（ＭＨ+）

【0227】

実施例１６
実施例１６（１）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（トシロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２．０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．２ｇ）と塩化トシラート（１．９ｇ）を加え、室温に昇温して４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（４．３２ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，７Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３９－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ^＋）

【0228】

実施例１６（２）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
窒素雰囲気下、ヨウ化銅（２．０４ｇ）をジエチルエーテル（１２ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却後、１．０４Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（０．３６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。ついで、実施例１６（１）の化合物（１．９８ｇ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７０７ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．６６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５－ １．３１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ^＋）

【0229】

実施例１６（３）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（２）の化合物（１．０６ｇ）、１０％水酸化パラジウム炭素触媒（１６０ｍｇ）をエタノール（１１ｍＬ）とＴＨＦ（１１ｍＬ）に懸濁させた後、水素置換して、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過して、エタノールで洗浄して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７０９ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１６（ＭＨ^＋）

【0230】

実施例１６（４）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（３）の化合物（７０９ｍｇ）と４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．１１ｇ）をＴＨＦ（７．１ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ）とジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．００ｍＬ）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。耐圧管中に、得られたカップリング体とＴＨＦ（５．４ｍＬ）とアンモニア水（５．４ｍＬ）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１２．８ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（７９７ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ^＋）

【0231】

実施例１６（５）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（４）の化合物（７９７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（０．５５ｍＬ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に懸濁させた後、一酸化炭素置換して、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、対応するアミド体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたアミド体をアセトニトリル（８．２ｍＬ）に溶解して、－１０℃に冷却後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４５７ｍｇ）のアセトニトリル（８．２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下して、反応混合物に３０分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（６５０ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５５７，５５９（ＭＨ^＋）

【0232】

実施例１６（６）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（５）の化合物（６５０ｍｇ）にアセトニトリル（９．７ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ヨウ化ナトリウム（１．０５ｇ）と塩化トリメチルシリル（０．８９ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に順次、エタノール（９．７ｍＬ）、イロプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）とアクリル酸無水物（０．１６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物にアンモニア水と水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（２５６ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．２７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８０－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１１，５１３（ＭＨ^＋）

【0233】

実施例１６（７）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（６）の化合物（１２０ｍｇ）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（８．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（０．７０ｍＬ）を加え、窒素置換した後、６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、目的物（１０２ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．５８－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５９－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０９－０．９１（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ^＋）

【0234】

実施例１７ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．３１－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．６４－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９２（ｍ，５Ｈ），０．８５－０．７０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ^＋）

【0235】

実施例１８ ７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（４）において、実施例１６（３）の化合物に代えて、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートを用い、実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２９－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，０．３Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，０．３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，０．３Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，０．７Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．６９（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１３（ＭＨ^＋）

【0236】

実施例１９ ７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（エトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（４）において、実施例１６（３）の化合物に代えて、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドを用い、実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２８－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８２－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６３－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．２０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ^＋）

【0237】

比較例１ ４－アミノ－Ｎ－（４－（メトキシメチル）フェニル)－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
国際公開第２０１７／１４６１１６号の実施例９５に記載の方法により、表題化合物を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ+）

【0238】

比較例２ １－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(４－(２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)－２，３－ジメチルフェニル)－１Ｈ－ピラゾロ[３，４－ｄ]ピリミジン－３－カルボキサミド
国際公開第２０１７／０３８８３８号の実施例７９に記載の方法により、表題化合物を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０５（ＭＨ+）

【0239】

比較例３ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、シクロヘキシルメタンアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６８－８．３１(ｍ，１Ｈ) ８．２０－８．１０(ｍ，１Ｈ) ８．０９－７．９７（ｍ，１Ｈ） ７．５９－７．２０(ｍ，１Ｈ) ６．７４－６．４９(ｍ，１Ｈ) ６．２５－６．０９(ｍ，１Ｈ) ５．７８－５．６０(ｍ，１Ｈ) ５．４０－５．２０(ｍ，１Ｈ) ４．４４－４．２９（ｍ，１Ｈ） ４．２３－３．９２（ｍ，２Ｈ） ３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ） ２．７６－２．４０（ｍ，２Ｈ） ２．２５（ｓ，３Ｈ） １．８１－１．４５（ｍ，５Ｈ） １．４３－１．３４（ｍ，３Ｈ） １．３０－０．９０(ｍ，６Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ+）

【0240】

比較例４ ７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－メチルベンジル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、ｏ－トリルメタンアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３７－８．２７(ｍ，１Ｈ) ８．１９－８．０９(ｍ，１Ｈ) ７．３９－７．３０(ｍ，１Ｈ) ７．２６－７．１１（ｍ，４Ｈ） ６．６８－６．４８(ｍ，１Ｈ) ６．２４－６．０７(ｍ，１Ｈ) ５．８０－５．６０(ｍ，１Ｈ) ５．３６－５．１７(ｍ，１Ｈ) ４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ） ４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ） ４．２２－３．９２（ｍ，２Ｈ） ２．７３－２．４２（ｍ，２Ｈ） ２．３３（ｓ，３Ｈ） ２．０２（ｓ，３Ｈ） １．４３－１．３２（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ+）

【0241】

比較例５ ７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－メチル－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２３(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ) ７．５０－７．２８（ｍ，４Ｈ） ７．０９－６．８８（ｍ，１Ｈ） ６．５７－６．３４（ｍ，２Ｈ）
５．７９－５．６４(ｍ，１Ｈ) ５．２２(ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ) ４．４８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，０．６Ｈ） ４．３９－４．２０（ｍ，１．９Ｈ） ３．９０(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ) ２．８５（ｓ，４Ｈ） ２．６６－２．６３（ｍ，０．４Ｈ） ２．５１－２．４４(ｍ，０．６Ｈ) ２．０７（ｓ，２Ｈ） １．６６(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ) １．５２(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）

【0242】

比較例６
比較例６（１） ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ，４Ｒ)－４－(４－アミノ－５－(((Ｒ)－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１１（１）（２３０ｍｇ）、アセトニトリル（４．６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５．９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（２．１ｍＬ）を加え、窒素置換した後、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１９３ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．２３(ｓ，１Ｈ) ７．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６－７．２７（ｍ，５Ｈ） ５．４０－５．１７(ｍ，２Ｈ) ４．２８－３．６４（ｍ，３Ｈ） ２．８５－２．６８（ｍ，１Ｈ） ２．４６－２．３６(ｍ，１Ｈ)
２．１５－１．９７（ｍ，３Ｈ） １．６２(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ) １．５６－１．３２（ｍ，１２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ+）

【0243】

比較例６（２）４－アミノ－７－((３Ｒ，５Ｓ)－５－メチルピロリジン－３－イル)－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩
比較例６（１）（５３０ｍｇ）に４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、目的物（４２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ+）

【0244】

比較例６（３） ４－アミノ－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－（（Ｅ）－ブツ－２－エノイル）－５－メチルピロリジン－３－イル)－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
比較例６（２）（１８ｍｇ）にアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、塩化アクリル（０．００４ｍL）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍL）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトリトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、目的物（８．７ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ８．３１(ｓ，１Ｈ) ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．３９－７．３６（ｍ，４Ｈ） ７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ） ７．０３－６．９０（ｍ，１Ｈ） ６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ） ５．２８－５．１７(ｍ，２Ｈ) ４．４８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ） ４．３５－４．２０（ｍ，２Ｈ） ３．８８（ｔ，８．８Ｈｚ，１Ｈ） ２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ） ２．６４－２．４０(ｍ，１Ｈ) ２．０５(ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ) １．９２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ) １．８５(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ) １．６２(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) １．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）

【0245】

以下に、上記実施例および比較例で合成した化合物を示す。

【0246】

【表1】

【0247】

【表2】

【0248】

試験例１ 野生型及び変異型ＥＧＦＲに対するリン酸化活性阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の測定
野生型及び変異型ＥＧＦＲに対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性測定はカルナバイオサイエンス株式会社に委託して実施した（Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｂｏｏｋ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｒｎａｂｉｏ．ｃｏｍ／ｊａｐａｎｅｓｅ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｓｅａｒｃｈ．ｃｇｉ？ｍｏｄｅ＝ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）。

【0249】

具体的には、まず、本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１ｍＭ ジチオトレイトール、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中にＥＧＦＲ蛋白質、基質ペプチド（Ｓｒｃｔｉｄｅ、終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、塩化マンガン（終濃度は１ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は各ＥＧＦＲのＫｍ付近）、及び本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は１％）を加えて室温で１時間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを加え、キナーゼ反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ^ＴＭ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（パーキンエルマー社）を用いて、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）とをマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し、以下の表に示した。

【0250】

【表3】

【0251】

以上の結果より、本発明の化合物は、野生型及び変異型ＥＧＦＲに対して、優れた阻害活性を有することが明らかとなった。

【0252】

試験例２ ＥＧＦＲ過剰発現細胞株及びエクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
ＥＧＦＲ過剰発現細胞株及びエクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖阻害活性は、ＥＧＦＲ過剰発現ヒト乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ）、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ変異型ＥＧＦＲ陽性ヒト肺癌細胞であるＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞（ＡＴＣＣ）、ヒト正常乳腺細胞であるＭＣＦ１０Ａ細胞に対してＥＧＦＲ遺伝子（ＷＴ、Ｄ７６９＿Ｎ７７０ｉｎｓＡＳＶ変異型、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ変異型、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ変異型）を導入した細胞であるＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ細胞（公立大学法人福島県立医科大学）を用いて評価した。

【0253】

ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は、非働化した１０％ウシ胎児血清を含むＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ－１５培地中に懸濁させた。ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞は、非働化した１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０培地中に懸濁させた。ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ細胞は、終濃度が１０μｇ／ｍＬ ｉｎｓｕｌｉｎ、５００ｎｇ／ｍＬ ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ、５μｍｏｌ／Ｌ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ、及び非働化した５％ウマ血清を含むＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地（Ｌ－グルタミン、フェノールレッド、ＨＥＰＥＳ、ピルビン酸ナトリウム含有）で懸濁させた。細胞懸濁液を９６ウェル平底プレートの各ウェルに１ウェルあたりの細胞数が５００個になるよう播種し、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は炭酸ガス不含の培養器にて、その他の細胞は５％炭酸ガス含有の培養器にて、３７℃で１日間培養した。本発明化合物について、ＤＭＳＯにて１ｍＭとなるよう調製後、培地にて１／２００に希釈し５μＭ溶液を調製した。その後、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、被験化合物の最高濃度の終濃度が１０００ｎＭになるように加え、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は炭酸ガス不含の培養器にて、その他の細胞は５％炭酸ガス含有の培養器にて、３７℃でさらに３日間培養した。

【0254】

培養開始時（ｄａｙ０）及び培養後（ｄａｙ３）の細胞数の計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ）を用いて、メーカーの推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被験化合物の濃度（ＧＩ５０（ｎＭ））を求めた。結果を表４に示す。

【0255】

１）Ｔ_ｄａｙ３≧Ｃ_ｄａｙ０の場合
増殖率（％）＝（Ｔ_ｄａｙ３－Ｃ_ｄａｙ０）／（Ｃ_ｄａｙ３－Ｃ_ｄａｙ０）×１００
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの発光強度
ｄａｙ０：被験化合物を添加する日
ｄａｙ３：評価日

【0256】

２）Ｔ_ｄａｙ３＜Ｃ_ｄａｙ０の場合
増殖率（％）＝（Ｔ_ｄａｙ３－Ｃ_ｄａｙ０）／（Ｃ_ｄａｙ０）×１００
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの発光強度
ｄａｙ０：被験化合物を添加する日
ｄａｙ３：評価日

【0257】

【表4】

【0258】

以上の結果より、本発明の化合物群は、野生型ＥＧＦＲ過剰発現株であるＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞、野生型ＥＧＦＲを遺伝子導入し発現させたＭＣＦ１０Ａ＿ＥＧＦＲ細胞、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ変異型ＥＧＦＲ陽性細胞であるＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞、エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ細胞）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。

【0259】

試験例３ エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲに対する増殖阻害活性は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を用いて、遺伝子改変によりＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ変異型ＥＧＦＲを発現させ、かつ内在性ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）をノックアウトしたＨ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞、及びＶ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ変異型ＥＧＦＲ陽性ヒト肺癌患者由来腫瘍であるＬＸＦ ２４７８細胞（Ｃｈａｒｌｅｓ ｒｉｖｅｒ）を用いて評価した。

【0260】

Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞にＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ（ｉｎｓＳＶＤ）をコードしたＰＢ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－ＲＦＰ＋ＰｕｒｏベクターをＳｕｐｅｒ ＰｉｇｇｙＢａｃＴｒａｎｓｐｏｓａｓｅ発現ベクターと共にＡｍａｘａ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標） Ｋｉｔ Ｒによる電気穿孔法により導入した後ピューロマイシン（ＳＩＧＭＡ）にて選択した後、ＸＴＮ（登録商標） ＴＡＬＥＮｓ Ｓｉｔｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｎｕｃｌｅａｓｅｓ（Ｔｒａｎｓｐｏｓａｇｅｎ）をＡｍａｘａ（登録商標） Ｃｅｌｌ
Ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標） Ｋｉｔ Ｒによる電気穿孔法により導入し、内在性ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）がノックアウトされた細胞をシーケンスにより選択した。

【0261】

細胞増殖抑制効果の評価に際し、それぞれの細胞をＲＰＭＩ－１６４０培地中に懸濁させた。細胞懸濁液を９６ウェル平底プレートの各ウェルに１ウェルあたりの細胞数が３，０００個になるよう播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明化合物及び比較例化合物について、ＤＭＳＯにて１ｍＭとなるよう溶解後、被験化合物の最高濃度の終濃度が１０００ｎＭ、公比が３となるようＴｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ）を用いて添加し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日培養した。培養開始時（ｄａｙ０）及び培養後（ｄａｙ３）の細胞数の計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ）を用いて、メーカーの推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被験化合物の濃度（ＧＩ５０（ｎＭ））を求めた。結果を表５に示す。

【0262】

１）Ｔ_ｄａｙ３≧Ｃ_ｄａｙ０の場合
増殖率（％）＝（Ｔ_ｄａｙ３－Ｃ_ｄａｙ０）／（Ｃ_ｄａｙ３－Ｃ_ｄａｙ０）×１００
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの発光強度
ｄａｙ０：被験化合物を添加する日
ｄａｙ３：評価日

【0263】

２）Ｔ_ｄａｙ３＜Ｃ_ｄａｙ０の場合
増殖率（％）＝（Ｔ_ｄａｙ３－Ｃ_ｄａｙ０）／（Ｃ_ｄａｙ０）×１００
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの発光強度
ｄａｙ０：被験化合物を添加する日
ｄａｙ３：評価日。

【0264】

【表5】

【0265】

以上の結果より、本発明の化合物群は、エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ及びＬＸＦ ２４７８）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。

【0266】

試験例４ 経口吸収性の評価
本発明の化合物を０．５％ＨＰＭＣ水溶液、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウス（日本クレア株式会社）に５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。経口投与後、０．５、１、２、４及び６時間後に顔面静脈より経時採血し血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定し、経口吸収性の評価を行った。結果を以下の表６に示した。

【0267】

【表6】

【0268】

以上の結果より、本発明の化合物は十分な血漿中濃度が観測され、良好な経口吸収性を示した。それに対して、比較例２は経口吸収性が本発明の化合物と比較して４倍以上減弱した。

【0269】

試験例５ 脳移行性の評価
本発明の化合物を０．５％ＨＰＭＣ水溶液、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウス日本クレア株式会社）に５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。経口投与後、０．５時間後に顔面静脈より採血後、全脳を摘出し血漿及び脳サンプルを得た。得られた脳サンプルに３倍量の水を添加後、超音波ホモジナイザーを用いてホモジナイズし、脳ホモジネートを得た。得られた血漿中及び脳ホモジネート中の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ/ＭＳにより測定し、脳／血漿中化合物濃度から脳移行性を評価した。結果を以下の表７に示した。

【0270】

【表7】

【0271】

以上の結果より、本発明の化合物は比較例２と比較して脳／血漿中化合物濃度（Ｋｐ値）が高く、良好な脳移行性を示した。また、比較例２は脳中化合物濃度が、本発明の化合物と比較して８０倍以上減弱していた。

【0272】

試験例６ Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞株の皮下移植モデルに対する抗腫瘍効果確認試験（ｉｎ ｖｉｖｏ）
Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞株は、非働化した１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ－１６４０（４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（富士フィルム和光純薬株式会社）培地において、５％
ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。

【0273】

Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞をＰＢＳ中に８×１０^７ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。１ｍＬツベルクリン用シリンジと２５Ｇの注射針を用いて、６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）の右側胸部の皮下に８×１０^６ ｃｅｌｌｓ／０．１ ｍＬずつ細胞懸濁液を移植した。

【0274】

腫瘍が生着したヌードマウスの腫瘍体積が１００－２００ｍｍ^３程度になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるよう無作為層別化により１群６匹を割り付けた。

【0275】

被験化合物としては、実施例２、１１、１２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２、１１、１２）を用い、コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては０．５％ＨＰＭＣ水溶液を用いた。実施例２、１１及び１２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２、１１及び１２）は各々２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。

【0276】

被験化合物又はコントロールは１日１回、群分け翌日から１４日間（Ｄａｙ１－１４）連日経口投与した。

【0277】

各被験化合物の投与における腫瘍の経時的増殖推移を比較するため、経時的に週二回の頻度で腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、以下「ＴＶ」とも称する）を測定した。また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。体重変化率（Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｈａｎｇｅ）は、以下「ＢＷＣ」とも称する。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目の体重変化率（ＢＷＣｎ）を下記の式により算出した。各個体のＴＶ及びＢＷＣの平均値の推移を図１及び図２に示した。

【0278】

ＢＷＣｎ（％）＝［（ｎ日目の体重）－（群分け日の体重）］／（群分け日の体重）×１００

【0279】

最終評価日（Ｄａｙ１５）の化合物投与群の平均ＴＶ値が、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の平均ＴＶ値より小さく、かつ統計的有意差（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｙｐｅ多重比較検定）を示した場合に、化合物は、有効である（Ｐ＜０．００１）と判定し、図中に＊印で示す。結果を図１に示した。

【0280】

Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｙｐｅ多重比較検定にて解析した結果、発明化合物はいずれも、コントロール群に比して統計学的に有意に低い（Ｐ＜０．００１）ことが示された。この試験結果から、実施例２、１１、１２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２、１１、１２）の化合物は、ヌードマウス右側胸部の皮下に移植したエクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５―ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ）に対して、優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は見られなかった。

【0281】

試験例７ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５―ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ―Ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果確認試験（ｉｎ ｖｉｖｏ）
脳直接移植モデルによる発明化合物の抗腫瘍効果及び延命効果は、ヒト変異型ＥＧＦＲ導入細胞株であるＨ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤにＬｕｃｉｆｅｒａｓｅを導入したＨ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ株を用いて評価した。

【0282】

Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ細胞は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞にＬｕｃｉｆｅｒａｓｅをコードしたｐＪＴＩ（登録商標）ＦＡＳＴ ＤＥＳＴベクターをｐＪＴＩ（登録商標）ＰｈｉＣ３１ Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ発現ベクターと共にＡｍａｘａ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標） Ｋｉｔ Ｒによる電気穿孔法により導入した後、ハイグロマイシンＢ（ナカライテスク株式会社）にて選択したものを使用した。

【0283】

Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ株は、非働化した１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ－１６４０（４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（富士フィルム和光純薬株式会社）培地において、５％ ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。

【0284】

Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ細胞をＰＢＳ中に１２．５×１０^７ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。

【0285】

マウス用イヤーバーを用いて約６～７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）を脳定位固定装置に固定し、頭頂部の皮膚に滅菌綿棒を用いイソジン含有消毒液を塗布することで消毒後に、メスにて切開した。

【0286】

マイクロドリルを用いて、頭蓋骨に穴をあけ、針、マニピュレーター、及びシリンジポンプを用いて、細胞懸濁液２μＬを０．８μＬ／ｍｉｎの条件で脳内に移植した。

【0287】

脳内腫瘍量の目安として、移植２６日後に生存例全例について、ＩＶＩＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，型式：Ｌｕｍｉｎａ ＩＩ）を用いてＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘ（Ｐｈｏｔｏｎ／ｓｅｃ）を測定した。その結果から、各群のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘの平均が均一になるよう無作為層別化により１群１０匹を割り付けた。

【0288】

被験化合物としては、実施例１１の化合物を用い、コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては０．５％ＨＰＭＣ水溶液を用いた。実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）は１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、又は２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて投与した。

【0289】

本発明化合物またはコントロールは１日１回、群分け日翌日から３８日間（Ｄａｙ２７－６４）連日経口投与した。

【0290】

抗腫瘍効果の有無の判断には、群分け日翌日（Ｄａｙ２７）から薬剤３週間投与後となる抗腫瘍効果の判定日（Ｄａｙ４７）のＴｏｔａｌＦｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値を用いた。

【0291】

縦軸に各群の平均ＴｏｔａｌＦｌｕｘの値、横軸に移植後の日数（Ｄａｙ）を設定したグラフを作成し、薬剤投与期間中のＴｏｔａｌＦｌｕｘの経時的推移を観察した。

【0292】

延命効果の有無の判断のために、コントロール群と比較した被験化合物群の細胞移植後から延命効果の最終評価日（Ｄａｙ０－６５）までの生存日数について、Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ検定を用いて解析した．

【0293】

結果を以下の図３及び図４に示した。各群のＤａｙ４７のＴｏｔａｌＦｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値をＤｕｎｎｅｔｔ ｔｙｐｅ多重比較検定で解析した結果、被験化合物群はコントロール群に比して、統計学的に有意（有意水準両側５％）に低いことが示された（Ｐ＜０．００１）。この試験結果から、本発明の化合物は、ヌードマウス脳内に移植したエクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５―ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ―Ｌｕｃ）に対して、抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。

【0294】

加えて、コントロール群と比較した被験化合物群の細胞移植後から延命効果の最終評価日（Ｄａｙ０－６５）までの生存日数について、Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ検定を用いて解析した結果、コントロール群に比して統計学的に有意な延命効果が認められた（Ｐ＜０．０５）。

【0295】

以上の通り、本発明の化合物又はその塩は、ＥＧＦＲ阻害活性を有し、かつ脳移行性を有するものであり、ＥＧＦＲ阻害剤又はＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤として有用である。

本発明は、下記の態様を含む。
＜１＞
下記一般式（Ｉ）

【化1】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤。
＜２＞
前記ピリミジン化合物が、下記一般式（ＩＩ）

【化2】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、＜１＞に記載の治療剤。
＜３＞
前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ _２ が、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である化合物である、＜１＞又は＜２＞に記載の治療剤。
＜４＞
前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ _３ が、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である化合物である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の治療剤。
＜５＞
前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ _５ が、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である化合物である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の治療剤。
＜６＞
前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ _１ が、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基である化合物である、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の治療剤。
＜７＞
前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ _２ が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である化合物である、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の治療剤。
＜８＞
前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ _３ が、メチル基である化合物である、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の治療剤。
＜９＞
前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ _４ が、水素原子である、＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の治療剤。
＜１０＞
ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）中、
Ｒ _５ が、フェニル基である化合物である、＜１＞～＜９＞のいずれかに記載の治療剤。
＜１１＞
前記ピリミジン化合物が、以下の（１）～（３）から選択される化合物である、＜１＞～＜１０＞のいずれかに記載の治療剤。
（１）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
＜１２＞
前記ピリミジン化合物が、７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミドである、＜１＞～＜１１＞のいずれかに記載の治療剤。
＜１３＞
ＥＧＦＲが関与する疾患が、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である、＜１＞～＜１２＞のいずれかに記載の治療剤。
＜１４＞
下記一般式（Ｉ）

【化3】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲ阻害剤。
＜１５＞
下記一般式（Ｉ）

【化4】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤。
＜１６＞
下記一般式（Ｉ）

【化5】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療に使用するための医薬組成物。
＜１７＞
ＥＧＦＲが関与する疾患が、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である、＜１６＞に記載の医薬組成物。
＜１８＞
ＥＧＦＲが関与する疾患を治療するための、下記一般式（Ｉ）

【化6】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜１９＞
ＥＧＦＲが関与する疾患を治療するための、下記一般式（Ｉ）

【化7】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
＜２０＞
ＥＧＦＲが関与する疾患の治療剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）

【化8】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
＜２１＞
ＥＧＦＲ陽性腫瘍を治療するための、下記一般式（Ｉ）

【化9】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜２２＞
ＥＧＦＲ陽性腫瘍を治療するための、下記一般式（Ｉ）

【化10】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
＜２３＞
ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療剤を製造するための、下記一般式（Ｉ）

【化11】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
＜２４＞
ＥＧＦＲが関与する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式（Ｉ）

【化12】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
＜２５＞
ＥＧＦＲ陽性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式（Ｉ）

【化13】

(式中、
Ｒ _１ は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ _２ は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ _３ は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _４ は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ _５ は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

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