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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-29
(45)【発行日】2024-06-06
(54)【発明の名称】合理的に設計された新規なタンパク質組成物
(51)【国際特許分類】
C07K 19/00 20060101AFI20240530BHJP
C07K 14/55 20060101ALI20240530BHJP
C07K 16/30 20060101ALI20240530BHJP
C12N 15/26 20060101ALI20240530BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20240530BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20240530BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240530BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20240530BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240530BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240530BHJP
【ＦＩ】
C07K19/00 ZNA
C07K14/55
C07K16/30
C12N15/26
C12N15/13
C12N15/62 Z
C12N5/10
A61K38/20
A61K39/395 U
A61P35/00
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2021547634
(86)(22)【出願日】2019-10-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-01
(86)【国際出願番号】 CN2019114026
(87)【国際公開番号】W WO2020088459
(87)【国際公開日】2020-05-07
【審査請求日】2022-10-18
(31)【優先権主張番号】62/811,116
(32)【優先日】2019-02-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/752,293
(32)【優先日】2018-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】516205100
【氏名又は名称】１グローブ バイオメディカル カンパニー， リミテッド
(73)【特許権者】
【識別番号】513205961
【氏名又は名称】１グローブ ヘルス インスティテュート エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】110002262
【氏名又は名称】ＴＲＹ国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】リ， チャン ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】ウニラマン， シアム
(72)【発明者】
【氏名】ベイダー， ハンナ
(72)【発明者】
【氏名】ラウ， アラン
【審査官】松田 芳子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／１８４９６４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１８４９６５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５０６７９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】J. Immunother.，2009年，vol.32, no.9，p.887-894
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ１２Ｎ １５／０９
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
変異体インターロイキン－２（ＩＬ２）ポリペプチドに連結された治療用タンパク質を含む融合タンパク質であって、前記治療用タンパク質は、抗ＰＤＬ１抗体の全体であり、前記抗ＰＤＬ１抗体の全体は、１ペアの重鎖及び１ペアの軽鎖を含み、前記変異体ＩＬ２ポリペプチドは、重鎖のＣ末端のそれぞれに連結され、前記変異体ＩＬ２ポリペプチドは、配列識別番号：２５又は配列識別番号：２７から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、
ことを特徴とする融合タンパク質。
【請求項2】
前記変異体ＩＬ２ポリペプチドは、リンカー配列を介して前記重鎖のＣ末端のそれぞれに連結される、ことを特徴とする請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項3】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、以下の特徴（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）、（ａ）それは、Ｋｄ＜１００ｎＭのＰＤＬ１を、精製タンパク質と細胞表面に発現するタンパク質の両方に結合し、（ｂ）それは、インビトロでＰＤＬ１－ＰＤ１相互作用を遮断し、（ｃ）それは、活性化されたＰＢＭＣ培養におけるエフェクターＴ細胞のＰＤＬ１を媒介した抑制を抑制解除する、
の１つ以上を有することを特徴とする請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項4】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、ＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ機能を媒介又は増強する任意の利用可能なイソタイプ又は任意の既知の変異体形態のＦｃ領域の抗体である、ことを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の融合タンパク質。
【請求項5】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、ＩｇＧ１イソタイプの抗体である、ことを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の融合タンパク質。
【請求項6】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、それらのそれぞれの配列は、以下のペア、即ち、（ａ）配列識別番号：３及び配列識別番号：６、（ｂ）配列識別番号：９及び配列識別番号：１２、又は（ｃ）配列識別番号：１５及び配列識別番号：１８からなる、ことを特徴とする請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項7】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、それらのそれぞれの配列は、以下のペア、即ち、（ａ）配列識別番号：２及び配列識別番号：５、（ｂ）配列識別番号：８及び配列識別番号：１１、又は（ｃ）配列識別番号：１４及び配列識別番号：１７からなる、ことを特徴とする請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項8】
前記リンカー配列は、セリン－グリシンリンカーである、ことを特徴とする請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項9】
前記リンカー配列は、配列識別番号：１９である、ことを特徴とする請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項10】
少なくとも１つのタンパク質分解部位又は少なくとも１つのグリコシル化部位を破壊するために、突然変異体が融合タンパク質における１つ以上のアミノ酸位に導入されている、ことを特徴とする請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項11】
生来の分泌配列を置き換えるために、代替の分泌配列が融合タンパク質に導入されている、ことを特徴とする請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の融合タンパク質、及び医薬的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項13】
ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子。
【請求項14】
ある状態に対してそれを必要とする対象を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項15】
ある状態に対してそれを必要とする対象を処置するための医薬組成物であって、（ａ）少なくとも別の免疫抑制経路を標的とする抗体、
（ｂ）化学治療、標的治療又は放射線治療、
（ｃ）免疫抑制経路をブロックする別のメカニズム、又は（ｄ）別の免疫治療剤
と組み合わせて、治療有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項16】
前記状態は、哺乳動物の癌である、ことを特徴とする請求項１４～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記癌は、黒色腫、肺癌、腎臓癌、頭頚部癌、胃癌、皮膚癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、肺癌、骨髄腫、脳腫瘍、白血病、リンパ腫、膀胱癌、肝臓癌、尿路上皮癌、皮膚癌、膵臓癌、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の融合タンパク質を産生する哺乳類発現系。
【請求項19】
変異体ＩＬ２ポリペプチドであって、配列識別番号：２５及び配列識別番号：２７からなる群から選択される配列と同一のアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする変異体ＩＬ２ポリペプチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１８年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７５２，２９３号、及び２０１９年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／８１１，１１６号の優先権とその利点を主張し、これらの出願は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７５２，２９３号、及び２０１９年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／８１１，１１６号の優先権とその利点を主張し、これらの出願は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＩＬ２
インターロイキン－２（ＩＬ２）は、免疫系の休止状態と活性化状態の両方で中心的役割を果たすサイトカインである。休止段階では、ＩＬ２は主にＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の発達と生存を保証する。しかしながら、免疫応答では、エフェクターと記憶Ｔ細胞とナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖と拡大を促進する。また、それは、これらの細胞のエフェクター機能を強化する。ＩＬ２は、活性化時に多種多様な細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫとＮＫＴ細胞、ＤＣ、及びマスト細胞）によって分泌されるが、そのほとんどはＣＤ４＋Ｔ細胞に由来する。それは、オートクリン又はパラクリン様式で働くことができる。
インターロイキン－２（ＩＬ２）は、免疫系の休止状態と活性化状態の両方で中心的役割を果たすサイトカインである。休止段階では、ＩＬ２は主にＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の発達と生存を保証する。しかしながら、免疫応答では、エフェクターと記憶Ｔ細胞とナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖と拡大を促進する。また、それは、これらの細胞のエフェクター機能を強化する。ＩＬ２は、活性化時に多種多様な細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫとＮＫＴ細胞、ＤＣ、及びマスト細胞）によって分泌されるが、そのほとんどはＣＤ４＋Ｔ細胞に由来する。それは、オートクリン又はパラクリン様式で働くことができる。
【0003】
３つのポリペプチド鎖はＩＬ２受容体の構成に関与し、様々な組み合わせ（表１）で存在する場合、異なる親和性でＩＬ２に結合する。生物学的に重要なバージョンの受容体は、ＩＬ２に対するそれらの親和性（低親和性（ＣＤ２５のみ）、中親和性（βγ）及び高親和性（αβγ））によって区別することができる。ＣＤ１２２と共通γ鎖は、ＩＬ２結合時のシグナル伝達に必要である。一方、ＣＤ２５は受容体親和性を増加させるが、シグナルを伝達するようには見えない。
【0004】
【0005】
ＩＬ２の多様な機能は、主に異なる細胞型での様々なＩＬ２受容体サブユニットの差次的発現の結果である。休止免疫細胞では、ＣＤ２５は、主に、他のＩＬ２受容体サブユニットも発現するＴｒｅｇに限定されるため、休止状態の低レベルＩＬ２の主要な標的になる。エフェクターＴ細胞では、ＣＤ２５は、最近活性化されたＴ細胞でアップレギュレートされるともに、ＣＤ１２２レベルがわずかに増加するが、共通γ鎖の発現は比較的一定である。その結果、拡大期の感度が高くなり、ＩＬ２への依存度が高くなる。免疫応答の後期に、記憶ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞は、非常に高レベルのＣＤ１２２及びγ鎖を発現し、ＩＬ２についてＴｒｅｇと競合することが可能になる。
【0006】
一般的なＴ細胞増殖因子としてのＩＬ２の役割を考えると、ＩＬ２は癌免疫療法として数十年にわたって診療所で使用されてきた。しかしながら、受容体の発現のパターンを考えると、中間親和性受容体保有エフェクターＴ及びＮＫ細胞を十分に活性化して、高親和性受容体保有Ｔｒｅｇ細胞に対する作用を中和するのに、高用量のＩＬ２が必要である。ＩＬ２投与の別の問題は、血中半減期が３０分未満であるため、治療効果を得るのに十分な力価を維持するために、継続的に注入又は繰り返し注射する必要があることである。高用量レジメンは、肺水腫（肺上皮細胞でのＣＤ２５発現のため）、低血圧、血管漏出症候群などを含む副作用を引き起こす。さらに、患者のＴｒｅｇ細胞の拡大は、抗腫瘍反応に対する継続的な脅威をもたらす。
【0007】
ＩＬ２療法のこれらの制限を回避するために、化学修飾、例えば、ペグ化を使用して、ＩＬ２の受容体選択性を低減又は変更し、その半減期を延長してきた。別のアプローチは、特定の抗ＩＬ２抗体を使用してＩＬ２と複合体を形成し、ＣＤ１２２発現細胞の優先的な標的化を達成することであった。しかしながら、これらのアプローチは両方とも、これまでのところ、製造上の課題に加え、限られた臨床的成功しか収めていない。あるいは、ＣＤ１２２に優先的に結合する、又はＣＤ２５に結合しなくなった、ＩＬ２の変異体があり、エフェクターＴ細胞はＩＬ２についてＴｒｅｇ細胞とよりよく競合できるようにする。しかしながら、これらの分子は、野生型ＩＬ２のように短い半減期を有し続けるため、繰り返し注入する必要がある。
チェックポイント抗体
チェックポイント抗体
【0008】
通常の生理的条件下では、免疫チェックポイントは、自己寛容を維持し、免疫系が感染に反応しているときに組織を損傷から保護するために進化した分子経路である。腫瘍は、免疫チェックポイントタンパク質を誤って発現し、免疫抑制環境を生成し、免疫系を回避することにより、これらの経路を選出する。過去１０年間で、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ１／ＰＤＬ１経路を遮断する抗体は、腫瘍関連の免疫抑制を逆転させることが示され、診療所で非常に成功していることが証明されている。しかしながら、それらの明るい見通しにもかかわらず、これらの抗体は、まだ完全には解明されていない理由のために、ごく一部の患者にしか効果がない。結果として、チェックポイント抗体と組み合わせて使用できる予測バイオマーカー及び治療法をよりよく理解する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、Ｔｒｅｇを活性化することなくＩＬ２によるエフェクター細胞の直接活性化とともに、抗腫瘍免疫を増強するか、又は腫瘍関連免疫抑制を抑制解除することができる合理的に設計された融合タンパク質組成物を使用することによって、上記の課題に対応する。本発明の融合タンパク質は、免疫チェックポイント抗体の一部又は全体、及び変異体インターロイキン－２（ＩＬ２）ポリペプチドを含む。本発明の融合タンパク質は、単剤療法として、あるいは（ａ）少なくとも別の免疫抑制経路を標的とする抗体、（ｂ）化学治療、標的治療若しくは放射線治療、（ｃ）免疫抑制経路を遮断する別のメカニズム、例えば、アプタマー又はＲＮＡｉ、又は（ｄ）別の免疫治療剤、例えば、サイトカイン、標的治療薬などと組み合わせて、腫瘍を処置することができる。
【課題を解決するための手段】
【0010】
一態様では、本発明は、免疫チェックポイント抗体（以下、抗チェックポイント抗体又は抗ＣＰ抗体とも呼ばれる）を、高親和性受容体に対して選択性が低いＩＬ２変異体（又は互換的に、中間親和性受容体選択的変異体、ＭｕｔＩＬ２）と組み合わせる融合タンパク質を提供する。融合タンパク質は、重鎖のＣ末端のＭｕｔＩＬ２に連結された完全な抗ＣＰ抗体で構成される（図１Ａ）。このアプローチでは、重鎖のＣ末端とＭｕｔＩＬ２との間にリンカー配列が追加される。また、抗体Ｆｃ部分の存在により、Ｆｃ新生児受容体経路を使用して、融合タンパク質の半減期を桁違いに延ばすことができる。さらに、腫瘍標的抗体の存在は、ＩＬ２を腫瘍に優先的に送達し、全身性副作用を軽減するのに役立つ。
【0011】
一特徴では、抗ＣＰ抗体は、抗ＰＤＬ１抗体である。好ましくは、抗ＰＤＬ１抗体は、融合タンパク質の抗腫瘍能力を向上させることができる以下の特徴（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の１つ以上を有する。（ａ）それは、Ｋｄ＜１００ｎＭのＰＤＬ１を、精製タンパク質と細胞表面に発現するタンパク質の両方に結合する。（ｂ）それは、インビトロでＰＤＬ１－ＰＤ１相互作用を遮断する。（ｃ）それは、活性化されたＰＢＭＣ培養におけるエフェクターＴ細胞のＰＤＬ１を媒介した抑制を抑制解除する。
【0012】
一実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ機能を不活性化、低減、または増強する、任意の利用可能なイソタイプ又は任意の既知の変異体形態のＦｃ領域の抗体である。好ましい実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＩｇＧ１イソタイプの抗体である。幾つかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のペアを含み、それらのそれぞれの配列は、本質的に、（ａ）配列識別番号：３及び配列識別番号：６、（ｂ）配列識別番号：９及び配列識別番号：１２、又は（ｃ）配列識別番号：１５及び配列識別番号：１８からなる。幾つかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、第１ペアのものと実質的に同一の重鎖及び軽鎖可変領域の第２ペアをさらに含む。別の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖のペアを含み、それらのそれぞれの配列は、本質的に、（ａ）配列識別番号：２及び配列識別番号：５、（ｂ）配列識別番号：８及び配列識別番号：１１、又は（ｃ）配列識別番号：１４及び配列識別番号：１７からなる。
【0013】
一実施形態では、ＭｕｔＩＬ２は、融合タンパク質の抗腫瘍能力を向上させることができる以下の特徴（ａ）及び（ｂ）の一方又は両方を有する。（ａ）エフェクターＴ細胞又はＮＫ細胞を活性化する能力を維持しながら、ＣＴＬＬ２及びヒトとマウスＴｒｅｇを活性化する能力を低下させる。（ｂ）野生型ＩＬ２と比較して、Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇを活性化する相対的能力が最大１０倍から１０００倍以上増加する。更なる実施形態では、ＭｕｔＩＬ２は、配列識別番号：２３、配列識別番号：２５、配列識別番号：２７、配列識別番号：２９、配列識別番号：３１、配列識別番号：３３、配列識別番号：３５、配列識別番号：３７、配列識別番号：３９、配列識別番号：４１、配列識別番号：４３、配列識別番号：４５、配列識別番号：４７、配列識別番号：４９、配列識別番号：５１、配列識別番号：５３、配列識別番号：５５、配列識別番号：５７、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含む。
【0014】
一特徴では、リンカー配列は、フレキシブルセリン－グリシンリンカー、あるいは他の既知の多様体又はリンカーである。一実施形態では、リンカー配列は、配列識別番号：１９である。
【0015】
一特徴では、融合タンパク質は、抗ＰＤＬ１抗体の一部又は全体及び変異体インターロイキン－２（ＩＬ２）ポリペプチドを含む抗原結合部分を含む。抗原結合部分は、重鎖及び軽鎖のペアを含み、それらのそれぞれの配列は、本質的に、（ａ）配列識別番号：２及び配列識別番号：５、（ｂ） 配列識別番号：８及び配列識別番号：１１からなる。変異体ＩＬ２ポリペプチドは、配列識別番号：２５、配列識別番号：２７；からなる群から選択されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含む。変異体ＩＬ２ポリペプチドは、重鎖のＣ末端に連結される。一特徴では、変異体ＩＬ２ポリペプチドは、配列識別番号：１９を含むリンカー配列を介して、重鎖のＣ末端に連結される。
【0016】
別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、生産を改善するためにタンパク質分解部位を除去するように１つ以上の変異アミノ酸を含む。別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、より均質な生成物を生成するためにタンパク質の機能を変更することなく、グリコシル化部位を除去するように１つ以上の変異アミノ酸を含む。別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、分泌を改善するために、天然の分泌配列の代わりに、代替の分泌配列を含む。
【0017】
別の態様では、本発明は、免疫チェックポイント抗体（抗ＣＰ抗体）を、高親和性受容体に対して選択性が低いＩＬ２変異体（又は互換的に、中間親和性受容体選択的変異体、ＭｕｔＩＬ２）と組み合わせる融合タンパク質を提供する。融合タンパク質は、抗ＣＰ抗体に対応する第１アームと、Ｆｃ部分に融合されたＭｕｔＩＬ２からなる第２アームとを有する二重特異性デザインである（図１Ｂ）。また、タンパク質のＦｃ部分の存在により、Ｆｃ新生児受容体経路を使用して、融合タンパク質の半減期を桁違いに延ばすことができる。
【0018】
一特徴では、抗ＣＰ抗体は抗ＰＤＬ１抗体である。好ましくは、抗ＰＤＬ１抗体は、融合タンパク質の抗腫瘍能力を向上させることができる以下の特徴（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の１つ以上を有する。（ａ）それは、Ｋｄ＜１００ｎＭのＰＤＬ１を、精製タンパク質と細胞表面に発現するタンパク質の両方に結合する。（ｂ）それは、インビトロでＰＤＬ１－ＰＤ１相互作用を遮断する。（ｃ）それは、活性化されたＰＢＭＣ培養におけるエフェクターＴ細胞のＰＤＬ１を媒介した抑制を抑制解除する。
【0019】
一実施形態では、二重特異性抗体は、ＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ機能を不活性化、低減、又は増強する、任意の利用可能なイソタイプ又は任意の既知の変異体形態のＦｃ領域の抗体である。完璧な実施形態では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１イソタイプの抗体である。幾つかの実施形態では、二重特異性抗体の第１アームは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のペアを含み、それらのそれぞれの配列は、本質的に、（ａ）配列識別番号：３及び配列識別番号：６、（ｂ）配列識別番号：９及び配列識別番号：１２、又は（ｃ）配列識別番号：１５及び配列識別番号：１８からなる。別の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖のペアを含み、それらのそれぞれの配列は、本質的に（ａ）配列識別番号：２及び配列識別番号：５、（ｂ）配列識別番号：８及び配列識別番号：１１、又は（ｃ）配列識別番号：１４及び配列識別番号：１７からなる。
【0020】
一特徴では、ＭｕｔＩＬ２は、融合タンパク質の抗腫瘍能力を向上させることができる以下の特徴（ａ）及び（ｂ）の一方又は両方を有する。（ａ）エフェクターＴ細胞又はＮＫ細胞を活性化する能力を維持しながら、ＣＴＬＬ２及びヒトとマウスＴｒｅｇを活性化する能力を低下させる。（ｂ）野生型ＩＬ２と比較して、Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇを活性化する相対的能力が最大１０倍から１０００倍以上増加する。更なる実施形態では、ＭｕｔＩＬ２は、配列識別番号：２３、配列識別番号：２５、配列識別番号：２７、配列識別番号：２９、配列識別番号：３１、配列識別番号：３３、配列識別番号：３５、配列識別番号：３７、配列識別番号：３９、配列識別番号：４１、配列識別番号：４３、配列識別番号：４５、配列識別番号：４７、配列識別番号：４９、配列識別番号：５１、配列識別番号：５３、配列識別番号：５５、配列識別番号：５７、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含む。
【0021】
別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、生産を改善するためにタンパク質分解部位を除去するように１つ以上の変異アミノ酸を含む。別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、より均質な生成物を生成するためにタンパク質の機能を変更することなく、グリコシル化部位を除去するように１つ以上の変異アミノ酸を含む。別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、分泌を改善するために、天然の分泌配列の代わりに、代替の分泌配列を含む。
【0022】
別の態様では、本発明は、また、抗原結合ポリペプチドと高親和性受容体に対して選択性が低いＩＬ２変異体（又は互換的に、中間－親和性受容体選択的変異体、ＭｕｔＩＬ２）（ＦＩＧ．２）とからなるポリペプチドである融合タンパク質を提供する。このアプローチは、例えば、２つの部分の間にリンカー配列を追加する。ポリペプチドは、腫瘍標的化細菌で発現できるより小さな分子である。幾つかの実施形態では、抗原結合ポリペプチドは、抗ＣＰｓｃＦｖ、リガンド又はリガンドの一部からなる群から選択される。幾つかの実施形態では、抗ＣＰｓｃＦｖは抗ＰＤＬ１ｓｃＦｖである。幾つかの実施形態では、リガンドはＰＤ１又はＣＴＬＡ４である。幾つかの実施形態では、抗原結合ポリペプチドは、免疫治療抗体、例えば、抗ＧＤ２、抗ＴＧＦベータ、抗ＣＤ４７、抗ＯＸ４０、抗ＩＢＢ、又は本発明のＭｕｔＩＬ２と協調して作用できる免疫治療抗体からなる群から選択される。
【0023】
一特徴では、ＭｕｔＩＬ２は、融合タンパク質の抗腫瘍能力を向上させることができる以下の特徴（ａ）及び（ｂ）の一方又は両方を有する。（ａ）エフェクターＴ細胞又はＮＫ細胞を活性化する能力を維持しながら、ＣＴＬＬ２及びヒトとマウスＴｒｅｇを活性化する能力を低下させる。（ｂ）野生型ＩＬ２と比較して、Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇを活性化する相対的能力が最大１０倍から１０００倍以上増加する。更なる実施形態では、ＭｕｔＩＬ２は、配列識別番号：２３、配列識別番号：２５、配列識別番号：２７、配列識別番号：２９、配列識別番号：３１、配列識別番号：３３、配列識別番号：３５、配列識別番号：３７、配列識別番号：３９、配列識別番号：４１、配列識別番号：４３、配列識別番号：４５、配列識別番号：４７、配列識別番号：４９、配列識別番号：５１、配列識別番号：５３、配列識別番号：５５、配列識別番号：５７、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含む。
【0024】
一特徴では、リンカー配列は、フレキシブルセリン－グリシンリンカー、あるいは他の既知の多様体又はリンカーである。一実施形態では、リンカー配列は、配列識別番号：１９である。
【0025】
別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、生産を改善するためにタンパク質分解部位を除去するように１つ以上の変異アミノ酸を含む。別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、より均質な生成物を生成するためにタンパク質の機能を変更することなく、グリコシル化部位を除去するように１つ以上の変異アミノ酸を含む。別の実施形態では、融合タンパク質の代替分子は、分泌を改善するために、天然の分泌配列の代わりに、代替の分泌配列を含む。
【0026】
別の態様では、本発明は、中間親和性受容体に選択的なＩＬ２ポリペプチドの変異体に融合あるいは連結される治療用タンパク質、例えば、腫瘍標的化剤を含む改変タンパク質を提供する。幾つかの実施形態では、治療用タンパク質は、治療抗体、腫瘍標的化抗体、腫瘍抗原結合ポリペプチド、又は腫瘍標的化オリゴヌクレオチド、例えば、アプタマー又は低分子である。幾つかの実施形態では、腫瘍標的化抗体は、免疫チェックポイント抗体である。幾つかの実施形態では、本発明は、治療用タンパク質及び変異体インターロイキン－２（ＩＬ２）ポリペプチドを含む改変タンパク質を提供する。幾つかの実施形態では、治療用タンパク質は、治療抗体又は腫瘍抗原結合ポリペプチドである。幾つかの実施形態では、腫瘍標的化抗体又は治療抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＭＵＣ１抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、又は抗メソテリン抗体である。腫瘍標的化剤は、ＩＬ２を腫瘍に送達し、全身性副作用を軽減するのに役立つ。変異体ＩＬ２は、腫瘍標的化剤の抗腫瘍活性を増強するように、エフェクター細胞を直接活性化することができる。
【0027】
一特徴では、ＭｕｔＩＬ２は、融合タンパク質の抗腫瘍能力を向上させることができる以下の特徴（ａ）及び（ｂ）の一方又は両方を有する。（ａ）エフェクターＴ細胞又はＮＫ細胞を活性化する能力を維持しながら、ＣＴＬＬ２及びヒトとマウスＴｒｅｇを活性化する能力を低下させる。（ｂ）野生型ＩＬ２と比較して、Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇを活性化する相対的能力が最大１０倍から１０００倍以上増加する。更なる実施形態では、ＭｕｔＩＬ２は、配列識別番号：２３、配列識別番号：２５、配列識別番号：２７、配列識別番号：２９、配列識別番号：３１、配列識別番号：３３、配列識別番号：３５、配列識別番号：３７、配列識別番号：３９、配列識別番号：４１、配列識別番号：４３、配列識別番号：４５、配列識別番号：４７、配列識別番号：４９、配列識別番号：５１、配列識別番号：５３、配列識別番号：５５、配列識別番号：５７、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含む。
【0028】
別の態様では、本発明は、上記の任意の態様の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤をさらに含む。
【0029】
関連する態様では、本発明は、病的状態についてそれを必要とする対象を治療的に処置する方法を提供する。この方法は、治療有効量の本明細書に開示される融合タンパク質を前記対象に投与することを含む。方法は、前記状態を示す少なくとも１つの細胞表面抗原に対する第２の異なる治療抗体を投与するステップをさらに含み得る。処置されている状態は、哺乳動物の癌、感染症などであり得る。
【0030】
好ましくは、処置される哺乳動物の癌の範囲は、卵巣癌、結腸癌、乳癌、肺癌、骨髄腫、神経芽腫細胞由来のＣＮＳ腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、マスト細胞由来腫瘍、黒色腫、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、尿路上皮癌、皮膚癌、腎臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、処置される哺乳動物の癌の範囲は、黒色腫、肺癌、腎臓癌、頭頚部癌、胃癌、皮膚癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、肺癌、骨髄腫、脳腫瘍、白血病、リンパ腫、膀胱癌、肝臓癌、尿路上皮癌、皮膚癌、膵臓癌、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0031】
また別の態様では、本発明は、同様の状態についてそれを必要とする対象を予防的に処置する方法を提供する。前記方法は、予防有効量の本発明の医薬組成物を前記対象に投与することを含む。方法は、前記状態に対してワクチンを投与するステップをさらに含み得る。一実施形態では、状態は癌である。
【0032】
さらなる態様では、本発明は、上記の融合タンパク質を産生する哺乳類発現系を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【図1A-1B】本発明の融合タンパク質の設計を概略的に示す。
【図2】本発明の代替の融合タンパク質の設計を概略的に示す。
【図3A-3B】親抗体による細胞表面ＰＤＬ１の結合と、本発明の野生型及び変異体ＩＬ２融合タンパク質の結合とを比較する代表的なデータを示す。
【図4】様々な融合タンパク質の代表的なＡＤＣＣ活性を示す。
【図5】野生型ＩＬ２融合タンパク質による細胞表面三量体（高親和性）ＩＬ２受容体の結合と、本発明のＩＬ２融合タンパク質の２つの変異体形態とを比較する代表的なデータを示す。
【図6】ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイによって測定された、ＣＴＬＬ２細胞（Ｔｒｅｇ細胞の代用）の増殖を誘発及びサポートする野生型ＩＬ２融合タンパク質の能力と、本発明のＩＬ２融合タンパク質の様々な変異体形態の能力とを比較する代表的なデータを示す。
【図7】マウスＴｒｅｇ細胞生存及び活性化をサポートするための、野生型ＩＬ２融合タンパク質の能力と、本発明のＩＬ２融合タンパク質の様々な変異体形態の能力とを比較する代表的なデータを示す。
【図8】マウスＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｔｅｆｆ細胞の例）生存及び増殖をサポートする、野生型ＩＬ２融合タンパク質の能力と、本発明のＩＬ２融合タンパク質の様々な変異体形態の能力とを比較する代表的なデータを示す。
【図9-10】Ｔｒｅｇ及び非ＴｒｅｇＣＤ４＋細胞にＳｔａｔ５のリン酸化を誘導する組み換えＩＬ２及び野生型ＩＬ２融合タンパク質の能力と、本発明のＩＬ２融合タンパク質の様々な変異体形態の能力とを比較する代表的なデータを示す。
【図11】ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞にＳｔａｔ５のリン酸化を誘導する組み換えＩＬ２及び野生型ＩＬ２融合タンパク質の能力と、本発明のＩＬ２融合タンパク質の様々な変異体形態の能力とを比較する代表的なデータを示す。
【図12】本発明のＩＬ２融合タンパク質の様々な変異体形態の薬物動態プロファイルを示す。
【図13】本発明のＩＬ２融合タンパク質の様々な変異体形態が、Ｔｒｅｇ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞の優先的増殖を差示的に誘導する能力を示す。
【発明を実施するための形態】
【0034】
特に断らない限り、専門用語は、従来の用途に従って使用される。
【0035】
本明細書で使用される場合、「一つの（ａ）」又は「一つの（ａｎ）」は、１つ又は複数を意味する場合がある本明細書で使用される場合、「含む」という言葉とともに使用される場合、「一つの（ａ）」又は「一つの（ａｎ）」という言葉は、１つ又は複数を意味する場合がある。本明細書で使用される「別の」は、少なくとも第２又はそれ以上を意味する。さらに、文脈上特に必要とされない限り、単数形には複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれる。
【0036】
本明細書で使用される「約」は、明示的に示されているか否かにかかわらず、例えば、整数、分数、及びパーセンテージを含む数値を指す。「約」という用語は、一般に、当業者が列挙された値と同等（例えば、同じ機能又は結果を有する）と見なすであろう数値の範囲（例えば、列挙された値の＋／－５－１０％）を指す。場合によっては、「約」という用語には、最も近い有効数字に丸められた数値が含まれる場合がある。特に明記しない限り、「約」は記載された値の＋／－１０％である。
【0037】
「抗原結合ポリペプチド」は、抗原に結合する部分を含むポリペプチド抗原結合ポリペプチドの例は、抗体、抗体断片（例えば、抗体の抗原結合部分）、抗体誘導体、及び抗体類似体を含む。
【0038】
本明細書で使用される用語「から本質的になる」又は「実質的に同一である」は、例えば、選択したアミノ酸配列に対する少なくとも６０％、又は８０％、又はより好ましくは、８５％、９０％、９５％、又はさらに１００％の同一性を指す。
【0039】
抗原結合ポリペプチド又はタンパク質は、例えば、天然に存在する抗体（「免疫グロブリン」としても知られる）の構造を有することができる。天然に存在する各抗体は、２つの同一のポリペプチド鎖のペアから構成され、各ペアは１つの「軽い」鎖（約２５ｋＤａ）と１つの「重い」鎖（約 ５０～７０ｋＤａ）を有する。無傷の抗体が２つの結合部位を有するように、各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は抗体結合部位を形成する。
【0040】
天然に存在する抗体鎖の可変領域は、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって結合された、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を示す。Ｎ－末端からＣ－末端まで、軽鎖と重鎖の両方は、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、ＫａｂａｔらのＳｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ．， ＵＳ Ｄｅｐｔ． ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， ＰＨＳ， ＮＩＨ， ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ． ９１－３２４２， １９９１における定義に従う。免疫グロブリン鎖におけるアミノ酸の他の番号付けシステムは、ＩＭＧＴ（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ； Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖ． Ｃｏｍｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２９：１８５－２０３； ２００５）及びＡＨｏ（Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ３０９（３）：６５７－６７０； ２００１）を含む。可変領域のうち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域は重要であり、ＣＤＲ３領域は最も重要である。これらは、標準的なバイオインフォマティクス及び突然変異誘発実験によって識別できる。
【0041】
抗体は、様々な抗原特異性を有する免疫グロブリンを含む血清又は血漿などのソースから得ることができる。このような抗体をアフィニティー精製すると、特定の抗原特異性について濃縮することができる。このような抗体の濃縮調製物は、通常、特定の抗原に対して特異的な結合活性を有する約１０％未満の抗体で作られる。これらの調製物を数回アフィニティー精製することにより、抗原に対する特異的結合活性を有する抗体の割合を増加させることができる。このように調製された抗体は、しばしば「単一特異性」と呼ばれる。単一特異性抗体調製物は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、又は９９．９％の、特定の抗原に対して特異的な結合活性を有する抗体で構成することができる。
【0042】
本明細書で使用される用語「抗体」又は「Ａｂ」（及びそれらの複数形）は広く、４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖で構成される任意の免疫グロブリン（Ｉｇ）分子、あるいは、Ｉｇ分子の本質的かつ特異的なエピトープ結合機能を保持している任意のその断片、変異体、多様体、誘導体又は類似体を指す。そのような断片、変異体、多様体、誘導体又は類似体抗体 フォーマットは当技術分野で知られており、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ'）、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂｓ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びポリペプチドに特異的な抗原結合を与えるのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドを含む。抗体断片、誘導体及び類似体は、組み換えＤＮＡ技術によって、又は無傷の抗体の酵素切断若しくは化学切断によって生成することができる。
【0043】
Ｆａｂ断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインを有する一価の断片である。Ｆ（ａｂ'）２断片は、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によってリンクされた２つのＦａｂ断片を有する二価の断片である。Ｆｄ断片は、ＶＨとＣＨ１ドメインを有する。Ｆｖ断片は、抗体の単一アームのＶＬとＶＨドメインを有する。ｄＡｂ断片は、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、又はＶＨ若しくはＶＬドメインの抗原結合断片を有する（米国特許第６，８４６，６３４； ６，６９６，２４５号、米国特許出願公開２０／０２０２５１２； ２００４／０２０２９９５； ２００４／００３８２９１； ２００４／０００９５０７； ２００３／００３９９５８、及びＷａｒｄ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６、１９８９）。
【0044】
単鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、ＶＬとＶＨ領域がリンカー（例えば、アミノ酸残基の合成配列）を介して結合して、連続タンパク質鎖を形成する抗体である。リンカーは、タンパク質鎖がそれ自体の上に折り畳まれ、一価の抗原結合部位を形成するのに十分な長さを有する（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－２６ ａｎｄ Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、１９８８、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：５８７９－８３を参照）。ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖を含む二価の抗体であり、各ポリペプチド鎖は、同じ鎖上の２つのドメイン間でペアリングするには短すぎるリンカーによって結合されたＶＨとＶＬドメインを含むので、各ドメインが別のポリペプチド鎖上の相補的なドメインとペアになることを可能にする（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、１９９３、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：６４４４－４８、ａｎｄ Ｐｏｌｊａｋ ｅｔ ａｌ．、１９９４、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－２３を参照）。ダイアボディの２つのポリペプチド鎖が同一である場合、それらのペアリングから生じるダイアボディは、２つの同一の抗原結合部位を有する。異なる配列を有するポリペプチド鎖は、２つの異なる抗原結合部位を持つダイアボディを作成することができる。同様に、トリボディ及びテトラボディは、それぞれ３つ及び４つのポリペプチド鎖を含み、それぞれ３つ及び４つの同じ又は異なる抗原結合部位を形成する抗体である。
【0045】
所与の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びフレームワーク領域（ＦＲ）は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（前出）、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．（前出）、及び／又はＨｏｎｅｇｇｅｒとＰｌｕｃｋｔｈｕｎ（前出）によって記述されたシステムを使用して識別され得る。１つ以上のＣＤＲを、共有結合又は非共有結合で分子に組み込んで、それを抗原結合タンパク質にすることができる。抗原結合ポリペプチドは、より大きなポリペプチド鎖の一部としてＣＤＲを組み込んでもよいし、ＣＤＲを別のポリペプチド鎖に共有結合させてもよいし、又はＣＤＲを非共有結合させてもよい。ＣＤＲは、抗原結合タンパク質が特定の目的の抗原に特異的に結合することを可能にする。
【0046】
融合タンパク質は、１つ以上の結合部位を有し得る。複数の結合部位がある場合、結合部位は互いに同一でも異なっていてもよい。例えば、天然に存在するヒト免疫グロブリンは、典型的には２つの同一の結合部位を有するが、「二重特異性」又は「二機能性」抗体は、２つの異なる結合部位を有する。
【0047】
「ヒト抗体」又は「ヒト化抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する１つ以上の可変領域及び定常領域を有するすべての抗体を含む。一実施形態では、可変ドメイン及び定常ドメインのすべては、ヒト免疫グロブリン配列（完全なヒト又はヒト化抗体）に由来する。これらの抗体は、ヒト重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子に由来する抗体を発現するように遺伝子改変されたマウスの目的の抗原による免疫化を含む、多種多様な方法で調製することができる。ヒト対象に投与された場合、非ヒト種の抗体と比較して、ヒト化抗体が、免疫応答を誘導する可能性が低く、及び／又はより深刻でない免疫応答を誘導するように、ヒト化抗体は、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、及び／又は付加によって非ヒト種に由来する抗体の配列とは異なる配列を有する。一実施形態では、非ヒト種の抗体の重鎖及び／又は軽鎖のフレームワーク及び定常ドメインにおける特定のアミノ酸を変位させて、ヒト化抗体を生成する。別の実施形態では、ヒト抗体からの定常ドメインは、非ヒト種のドメインに融合される。別の実施形態では、非ヒト抗体の１つ以上のＣＤＲ配列における１つ以上アミノ酸残基は、ヒト対象に投与されるとき、非ヒト抗体の可能性のある免疫原性を低下させるように変更される。抗原へのヒト化抗体の結合が、抗原への非ヒト抗体の結合よりも有意に悪くならないように、変更されたアミノ酸残基は、抗原への抗体の免疫特異性結合にとって決定的ではないか、又は、行われたアミノ酸配列への変更は保存的変更である。ヒト化抗体を作成する方法の例は、米国特許第６，０５４，２９７号、第５，８８６，１５２号及び第５，８７７，２９３号で見出すことができる。
【0048】
活性化したＴ細胞は、それらの細胞表面にＰＤ１を発現する。ＰＤ１へのＰＤ－Ｌ１の結合は、ＰＤ１を活性化し、ＰＤ１＋Ｔ細胞を抑制する。「中和抗体」又は「阻害抗体」は、本明細書の実施例で説明されるものなどのアッセイを使用して過剰な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が前記活性化の量を少なくとも約２０％減少させる場合に、ＰＤ１の活性化を遮断する抗体である。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＰＤ１の活性化の量を少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、及び９９．９％減少させる。
【0049】
抗体の断片又は類似体は、本明細書の教示に従い、当技術分野で既知の技術を使用して、当業者によって容易に調製することができる。断片又は類似体の好ましいアミノ末端及びカルボキシ末端は、機能的ドメインの境界付近に生じる。構造的及び機能的ドメインは、ヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列データを公開又はプロプライエタリ配列データベースと比較することによって識別できる。コンピューター化された比較方法を使用して、既知の構造及び／又は機能の他のタンパク質で発生する配列モチーフ又は予測されるタンパク質立体構造ドメインを特定できる。折りたたまれて既知の三次元構造になるタンパク質配列を特定する方法が知られている。Ｂｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１６４を参照されたい。
【0050】
融合タンパク質は、１００ナノモル以下の解離定数で抗原に結合する場合、抗原（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）に「特異的に結合」する。
【0051】
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」、又は「抗原結合部位」は、抗原と相互作用し且つ抗原に抗原結合タンパク質の特異性及び親和性に寄与するアミノ酸残基（又は、他の部分）を含有する抗原結合タンパク質の一部である。抗体がその抗原に特異的に結合するには、少なくとも１つのＣＤＲドメインの少なくとも一部が含まれる。
【0052】
「エピトープ」は、抗原結合タンパク質により（例えば、抗体により）結合される分子の一部である。エピトープは、分子の非連続部分（例えば、ポリペプチドでは、ポリペプチドの一次配列に連続していないが、ポリペプチドの三次及び四次構造のコンテキストでは、抗原結合タンパク質によって結合されるのに互いに十分に近いアミノ酸残基）を含むことができる。
【0053】
本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、全体を通して互換可能に使用され、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡ）、ＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ヌクレオチド類似体（例えば、ペプチド核酸及び非天然ヌクレオチド類似体）を使用して生成されたＤＮＡ又はＲＮＡの類似体、及びそれらのハイブリッドを含む。核酸分子は、一本鎖又は二本鎖であり得る。一実施形態では、本発明の核酸分子は、融合タンパク質、抗体、又はその断片、誘導体、変異体、若しくは多様体をコードする連続したオープンリーディングフレームを含む。
【0054】
「ベクター」は、それにリンクされた別の核酸を細胞に導入するために使用できる核酸である。ベクターの１つのタイプは、追加の核酸セグメントをライゲーションできる線状又は環状二本鎖のＤＮＡ分子を指す「プラスミド」である。ベクターの別のタイプは、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ関連ウイルス）であり、ウイルスゲノムに追加のＤＮＡセグメントを導入することができる。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自律複製することができる（例えば、細菌の複製起点を含む細菌ベクター及びエピソームの哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソームの哺乳類ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって宿主ゲノムとともに複製される。「発現ベクター」は、選択されたポリヌクレオチドの発現を指示できるベクターのタイプである。
【0055】
調節配列がヌクレオチド配列の発現（例えば、発現のレベル、タイミング、又は位置）に影響を与える場合、ヌクレオチド配列は、調節配列に「操作可能にリンクされる」。「調節配列」は、それが操作可能にリンクされる核酸の発現（例えば、発現のレベル、タイミング、又は位置）に影響を与える核酸である。調節配列は、例えば、調節された核酸に直接、又は１つ以上の他の分子（例えば、調節配列及び／又は核酸に結合するポリペプチド）の作用を介してその効果を発揮することができる。調節配列の例は、プロモーター、エンハンサー、及び他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含む。調節配列の更なる例は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ， １９９０， Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ． ａｎｄ Ｂａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２３：３６０５－０６に記載されている。
【0056】
本明細書で使用される「治療用」などの用語は、診断された病的状態又は障害を治癒、減速、症状緩和、及び／又は進行停止する性質及び能力を指す。従って、治療用タンパク質又はポリペプチドは、上記の性質及び能力を有するものである。例えば、患者が以下の１つ以上を示す場合、対象は本発明の方法に従って、首尾よく「処置」される。癌細胞の数が減少するか、完全になくなる。腫瘍サイズが縮小する。軟部組織及び骨への癌の拡がりを含む、末梢器官への癌細胞浸潤が阻害されるか、又は現れない。腫瘍転移が阻害されるか、又は現れない。腫瘍成長が阻害されるか、又は現れない。特定の癌に関連する１つ以上の症状が緩和される。罹患率と死亡率が減少する。生活の質が向上する。
【0057】
好ましくは、本発明の組成物により処置される哺乳動物の癌の広い範囲は、卵巣癌、結腸癌、乳癌、肺癌、骨髄腫、神経芽腫細胞由来のＣＮＳ腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、マスト細胞由来腫瘍、黒色腫、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、尿路上皮癌、皮膚癌、腎臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。より広義には、腫瘍細胞の少なくとも一部が検出可能な量のＰＤ－Ｌ１を発現する任意の癌は、本発明の組成物によって潜在的に処置することができる。
【0058】
本開示の融合タンパク質又はポリペプチドは、当技術分野で知られている任意の標準的な方法を使用して生成することができる。一例では、ポリペプチドは、ポリペプチドをコードする核酸配列（例えば、ｃＤＮＡ）を組換え発現ベクターに挿入し、発現を促進する条件下でＤＮＡ配列を発現することにより、組換えＤＮＡ法によって生成される。
【0059】
本明細書で開示された様々な融合タンパク質又はポリペプチドのいずれかをコードする核酸は、化学的に合成することができる。細胞内での発現を改善するために、コドン使用を選択することができる。このようなコドン使用は、選択された細胞の種類に依存する。専門的なコドン使用パターンは、大腸菌及び他の細菌、ならびに哺乳類細胞、植物細胞、酵母細胞及び昆虫細胞のために開発されている。例えば、Ｍａｙｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ２００３ １００（２）：４３８－４２； Ｓｉｎｃｌａｉｒ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ． Ｐｕｒｉｆ． ２００２ （１）：９６－１０５； Ｃｏｎｎｅｌｌ Ｎ Ｄ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００１ １２（５）：４４６－９； Ｍａｋｒｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ． １９９６ ６０（３）：５１２－３８； 及びＳｈａｒｐ ｅｔ ａｌ． Ｙｅａｓｔ． １９９１ ７（７）：６５７－７８を参照されたい。
【0060】
核酸操作の一般的な技術は、例えば、参照により本明細書に組み込まれたＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｖｏｌｓ． １－３、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、２ ｅｄ．、１９８９、又はＦ． Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｇｒｅｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７）および定期的な更新に記載されている。ポリペプチドをコードするＤＮＡは、哺乳類、ウイルス、又は昆虫の遺伝子に由来する適切な転写又は翻訳調節要素に操作可能にリンクされている。このような調節要素は、転写プロモーター、転写を制御するオプションのオペレーター配列、適切なｍＲＮＡリボソームの結合部位をコードする配列、及び転写及び翻訳の終結を制御する配列を含む。通常、複製起点によって与えられる宿主内で複製する能力、及び形質転換体の認識を容易にするための選択遺伝子がさらに組み込まれる。
【0061】
組み換えＤＮＡは、タンパク質の精製に有用であり得る任意のタイプのタンパク質タグ配列も含むことができる。タンパク質タグの例は、ヒスチジンタグ、ＦＬＡＧタグ、ｍｙｃタグ、ＨＡタグ、又はＧＳＴタグを含むが、それらに限定されない。細菌、真菌、酵母、及び哺乳類の細胞宿主と使用するための適切なクローニングおよび発現ベクターは、 Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎ．Ｙ．， １９８５）で見出すことができる。
【0062】
発現コンストラクトは、宿主細胞に適した方法を使用して宿主細胞に導入される。エレクトロポレーション、塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ－デキストラン、又は他の物質を使用するトランスフェクション、微粒子銃、リポフェクション、及び感染（ベクターが感染病原体である）を含むがこれらに限定されない核酸を宿主細胞に導入する多種多様な方法は当技術分野で知られている。適切な宿主細胞は、原核生物、酵母、哺乳類細胞、又は細菌細胞を含む。
【0063】
本明細書に開示されるタンパク質は、細胞翻訳システムを使用して生成することもできる。そのような目的で、ｍＲＮＡを生成させるようにインビトロ転写を可能にし、利用されている特定の無細胞システムにおいてｍＲＮＡの無細胞翻訳を可能にするために、ポリペプチドをコードする核酸を修飾する必要がある（哺乳類又は酵母無細胞翻訳システムなどの真核生物、あるいは細菌無細胞翻訳システムなどの原核生物）。
【0064】
本明細書に開示される二重特異性分子は、細胞翻訳システムを使用して生成することもできる。製造を容易にするために、ヘテロ二量体二重特異性分子が２つの重分子の相補的な突然変異を使用して細胞内で優先的に生成されることを保証するいくつかの方法がある。
【0065】
本開示の融合タンパク質又はポリペプチドは、化学合成により（例えば、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄ．， １９８４， Ｔｈｅ Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， Ｉｌｌに記載の方法により）生成することもできる。タンパク質への修飾は、化学合成によって生成することもできる。
【0066】
融合タンパク質の分子の別のバージョンは、タンパク質分解部位を除去して生成を改善するために、１つ以上のアミノ酸に突然変異を有する。
【0067】
融合タンパク質の分子の別のバージョンは、より均質な生成物を生成するようにタンパク質の機能を変更することなくグリコシル化部位を除去するために１つ以上のアミノ酸に突然変異を有する。
【0068】
融合タンパク質の分子の別のバージョンは、分泌を改善するために、天然の抗体分泌配列の代わりに代替分泌配列を使用する。
【0069】
本開示の融合タンパク質又はポリペプチドは、タンパク質化学の分野で一般的に知られているタンパク質の単離／精製方法によって精製することができる。非限定的な例は、抽出、再結晶、塩析（例えば、硫酸アンモニウム又は硫酸ナトリウムによる）、遠心分離、透析、限外濾過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、ゲル浸透クロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、電気泳動、向流分配、又はそれらの任意の組み合わせを含む。精製後、ポリペプチドは、濾過及び透析を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている多種多様な方法のいずれかによって、異なる緩衝液に交換及び／又は濃縮することができる。
【0070】
精製された融合タンパク質又はポリペプチドは、好ましくは少なくとも純度８５％、より好ましくは少なくとも純度９５％、最も好ましくは少なくとも純度９８％である。純度の正確な数値に関係なく、ポリペプチドは医薬製品として使用するのに十分に純粋である。
【0071】
ポリペプチドの翻訳後修飾
特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質又はポリペプチドは、翻訳後修飾をさらに含み得る。例示的な翻訳後タンパク質修飾は、リン酸化、アセチル化、メチル化、ＡＤＰリボシル化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、ＳＵＭＯ化、ビオチン化、又はポリペプチド側鎖若しくは疎水基の付加を含む。結果として、修飾された可溶性ポリペプチドは、脂質、多糖類又は単糖類、及びリン酸塩などの非アミノ酸要素を含み得る。グリコシル化の好ましい形態は、１つ以上のシアル酸部分をポリペプチドにコンジュゲートするシアリル化である。シアル酸部分は、タンパク質の可能な免疫原性を低下させると同時に、溶解度と血清半減期を改善する。Ｒａｊｕ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２００１ ３１； ４０（３０）：８８６８－７６を参照されたい。ポリペプチドの機能に対するそのような非アミノ酸要素の効果は、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１機能におけるその拮抗的役割、例えば血管新生又は腫瘍成長に対するその阻害効果について試験することができる。
特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質又はポリペプチドは、翻訳後修飾をさらに含み得る。例示的な翻訳後タンパク質修飾は、リン酸化、アセチル化、メチル化、ＡＤＰリボシル化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、ＳＵＭＯ化、ビオチン化、又はポリペプチド側鎖若しくは疎水基の付加を含む。結果として、修飾された可溶性ポリペプチドは、脂質、多糖類又は単糖類、及びリン酸塩などの非アミノ酸要素を含み得る。グリコシル化の好ましい形態は、１つ以上のシアル酸部分をポリペプチドにコンジュゲートするシアリル化である。シアル酸部分は、タンパク質の可能な免疫原性を低下させると同時に、溶解度と血清半減期を改善する。Ｒａｊｕ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２００１ ３１； ４０（３０）：８８６８－７６を参照されたい。ポリペプチドの機能に対するそのような非アミノ酸要素の効果は、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１機能におけるその拮抗的役割、例えば血管新生又は腫瘍成長に対するその阻害効果について試験することができる。
【0072】
一実施形態では、生物活性は、ＫＤ、ｋｏｎ、又はｋｏｆｆ率によって評価される、ＰＤ－Ｌ１に結合するその能力を指す。１つの特定の実施形態では、ペグ化ポリペプチドタンパク質は、非ペグ化対応物と比較して、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合の増加を示す。別の実施形態では、生物活性は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１相互作用の遮断を指す。
【0073】
治療、ワクチン、投与
本開示は、状態を処置するか、又は事前状態を予防するための方法をさらに特徴とする。好ましい例は、細胞性過剰増殖及び持続感染を特徴とする状態である。投与の技術と投与量は、特定のポリペプチドの種類と治療される特定の状態によって異なる。規制機関は、治療薬として使用されるタンパク質試薬が許容できる低レベルの発熱物質で製剤化されることを要求しているため、本発明の治療用製剤は、実質的に発熱物質を含まないか、又は適切な規制機関（例えば、ＦＤＡ）によって決定される許容レベル以下の発熱物質を少なくとも含むことで、他の製剤と区別することができる。
本開示は、状態を処置するか、又は事前状態を予防するための方法をさらに特徴とする。好ましい例は、細胞性過剰増殖及び持続感染を特徴とする状態である。投与の技術と投与量は、特定のポリペプチドの種類と治療される特定の状態によって異なる。規制機関は、治療薬として使用されるタンパク質試薬が許容できる低レベルの発熱物質で製剤化されることを要求しているため、本発明の治療用製剤は、実質的に発熱物質を含まないか、又は適切な規制機関（例えば、ＦＤＡ）によって決定される許容レベル以下の発熱物質を少なくとも含むことで、他の製剤と区別することができる。
【0074】
本発明の医薬製剤は、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤を含み得る。製剤に含まれる賦形剤は、例えば、使用される遺伝子構築物又はエフェクター細胞の種類、及び投与のモードに応じて異なる目的を有する。一般的に使用される賦形剤の例は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、感染用水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせ、安定剤、可溶化剤及び界面活性剤、緩衝剤及び防腐剤、等張化剤、増量剤、及び潤滑剤を含むが、これらに限定されない。
【0075】
本発明の別の実施形態では、本発明の医薬製剤が患者に投与される。例示的な投与モードは、静脈内注射を含むが、これに限定されない。他のモードは、腫瘍内、皮内、皮下（ｓｃ、ｓｑ、ｓｕｂ－Ｑ、Ｈｙｐｏ）、筋肉内（ｉｍ）、腹腔内（ｉｐ）、動脈内、髄内、心臓内、関節内（関節）、関節滑液嚢内（関節液領域）、頭蓋内、脊髄内、及び髄腔内（脊髄液）を含むが、これらに限定されない。製剤の非経口注射又は注入に有用な任意の既知のデバイスを使用して、そのような投与を行うことができる。本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置している」、及び「処置」は、それらの通常の慣習的な意味を有し、対象の疾患（例えば、癌）の症状の重症度及び／又は頻度を遮断、改善、又は減少すること、及び／又は対象の癌細胞の成長、分裂、広がり、若しくは増殖、又は癌の進行（例えば、新しい腫瘍の出現）を阻害することのうちの１つ以上を含む。処置とは、本発明の方法が実施されていない対象に対して約５％～約１００％遮断、改善、減少、又は阻害することを意味する。好ましくは、本発明の方法が実施されていない対象に対して、遮断、改善、減少、又は阻害は、約１００％、９９％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％である。
【0076】
本発明はまた、医薬的に許容される賦形剤とともに、本発明の融合タンパク質又はポリペプチドをコードする遺伝子構築物の量で満たされた１つ以上の容器を含むキットを提供する。キットは使用説明書を含む場合もある。キットには、医薬品又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知がさらに付随する場合がある。この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、又は販売の機関による承認を反映している。
【0077】
実施例
＜実施例１＞
＜実施例１＞
【0078】
ＭｕｔＩＬ２に融合させた抗ＰＤＬ１軽鎖（ＩｇＬ）及び抗ＰＤ－Ｌ１重鎖（ＩｇＨ）を、２つの発現カセット－ｐＣＨＯ １．０ベクターで単一の真核生物発現ベクターにクローニングした。他の同様のベクターが市販されている。さらに、２つの遺伝子は、別々のベクターにクローニングすることもできる。メーカーの推奨に従って、ベクターを、Ｅｘｐｉ２９３細胞にトランスフェクトした。タンパク質を、上清に分泌し、標準手順を使用してＨｉＴｒａｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ カラムを使用して、＞９５％の純度に精製した。精製されたタンパク質を、Ｔｒｅｇ細胞よりもＴｅｆｆ細胞を優先的に活性化する能力について野生型ＩＬ２と比較した。本願では、抗ＰＤＬ１抗体と特定のＭｕｔＩＬ２の両方を使用して融合体に名前が付けられる。例えば、Ｅ１Ｍ１は、Ｅ１抗体及びＭｕｔＩＬ２ ＩＬ２Ｍ１を含有する。
【0079】
＜実施例２＞
タンパク質が細胞表面ＰＤＬ１に結合する能力をテストするために、遺伝子導入で発現したヒトＰＤＬ１を発現するＤＬＤ１細胞を使用した。同様の結果は、他の細胞株におけるトランスジェニック発現によって、あるいは、ＰＤＬ１を自然に発現する細胞、又はインターフェロンγ処理によってＰＤＬ１を発現するように誘導された細胞を使用することによって得られた。簡単に言えば、１０５個の細胞を、異なる濃度のタンパク質とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、蛍光抗ヒトＩｇＧ抗体とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞を、再びＰＢＳで洗浄し、ＦＡＣＳによって結合を検出した。図３は、異なるＩＬ２突然変異との融合がそれらのＰＤＬ１結合に影響を与えないことを示す（表２）。
タンパク質が細胞表面ＰＤＬ１に結合する能力をテストするために、遺伝子導入で発現したヒトＰＤＬ１を発現するＤＬＤ１細胞を使用した。同様の結果は、他の細胞株におけるトランスジェニック発現によって、あるいは、ＰＤＬ１を自然に発現する細胞、又はインターフェロンγ処理によってＰＤＬ１を発現するように誘導された細胞を使用することによって得られた。簡単に言えば、１０５個の細胞を、異なる濃度のタンパク質とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、蛍光抗ヒトＩｇＧ抗体とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞を、再びＰＢＳで洗浄し、ＦＡＣＳによって結合を検出した。図３は、異なるＩＬ２突然変異との融合がそれらのＰＤＬ１結合に影響を与えないことを示す（表２）。
【0080】
【0081】
同様に、ＰＤ１－ＰＤＬ１相互作用を遮断する抗体部分の能力をテストするために、ＰＤ１コーティングプレートに結合するビオチン化Ｆｃ－ＰＤＬ１又はＰＤＬ１コーティングプレートに結合するビオチン化Ｆｃ－ＰＤ１で、２つの異なるＥＬＩＳＡフォーマットで受容体遮断アッセイを実施した。どちらの場合も、結合は、ストレプトアビジンリンク西洋ワサビペルオキシダーゼを使用して検出した。表３は、例示的なＰＤＬ１抗体がＰＤ１－ＰＤＬ１相互作用の遮断において高い効力を示すことを示す。
【0082】
【0083】
＜実施例３＞
ＡＤＣＣ活性をテストするために、Ｆｃ受容体応答性ルシフェラーゼ遺伝子を有するＪｕｒｋａｔ細胞に依存する市販のＡＤＣＣアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。これらの細胞とＰＤＬ１＋ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞及びＡＤＣＣ＋抗体との共インキュベーションは、ルシフェラーゼ活性として測定できるＦｃ受容体結合をトリガーする。図４は、本発明の様々な融合タンパク質がＡＤＣＣ活性を示すことを示す。
ＡＤＣＣ活性をテストするために、Ｆｃ受容体応答性ルシフェラーゼ遺伝子を有するＪｕｒｋａｔ細胞に依存する市販のＡＤＣＣアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。これらの細胞とＰＤＬ１＋ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞及びＡＤＣＣ＋抗体との共インキュベーションは、ルシフェラーゼ活性として測定できるＦｃ受容体結合をトリガーする。図４は、本発明の様々な融合タンパク質がＡＤＣＣ活性を示すことを示す。
【0084】
＜実施例４＞
ＣＴＬＬ２細胞上のＩＬ２受容体に結合する変異タンパク質の能力をテストするために、１０５個の細胞を、異なる濃度のタンパク質とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、蛍光抗ヒトＩｇＧ抗体とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞を、再びＰＢＳで洗浄し、ＦＡＣＳによって結合を検出した。図５は、異なるＩＬ２変異体との融合が、野生型ＩＬ２との融合と比較して、ＣＴＬＬ２細胞上の高親和性ＩＬ２受容体への結合の劇的な減少を示すことを示す。
ＣＴＬＬ２細胞上のＩＬ２受容体に結合する変異タンパク質の能力をテストするために、１０５個の細胞を、異なる濃度のタンパク質とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、蛍光抗ヒトＩｇＧ抗体とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞を、再びＰＢＳで洗浄し、ＦＡＣＳによって結合を検出した。図５は、異なるＩＬ２変異体との融合が、野生型ＩＬ２との融合と比較して、ＣＴＬＬ２細胞上の高親和性ＩＬ２受容体への結合の劇的な減少を示すことを示す。
【0085】
＜実施例５＞
ＣＴＬＬ２細胞（Ｔｒｅｇ細胞の代用）を活性化する変異タンパク質の能力をテストするために、１０４個の細胞を、異なる濃度の変異体又は野生型ＩＬ２融合タンパク質の存在下で、４４時間培養した。培養物をＡｌａｍａｒＢｌｕｅとともに１～４時間インキュベートし、蛍光プレートリーダーを使用して蛍光強度を測定することにより、相対的な生存細胞数を決定した。図６は、異なるＩＬ２変異体との融合が、野生型ＩＬ２との融合と比較して、ＣＴＬＬ２細胞の増殖をサポートする能力の１００倍以上の低下を示すことを示す（表４）。これは、いずれかのＰＤＬ１抗体を含む融合に当てはまる。野生型融合は、組換えＩＬ２に匹敵する。
ＣＴＬＬ２細胞（Ｔｒｅｇ細胞の代用）を活性化する変異タンパク質の能力をテストするために、１０４個の細胞を、異なる濃度の変異体又は野生型ＩＬ２融合タンパク質の存在下で、４４時間培養した。培養物をＡｌａｍａｒＢｌｕｅとともに１～４時間インキュベートし、蛍光プレートリーダーを使用して蛍光強度を測定することにより、相対的な生存細胞数を決定した。図６は、異なるＩＬ２変異体との融合が、野生型ＩＬ２との融合と比較して、ＣＴＬＬ２細胞の増殖をサポートする能力の１００倍以上の低下を示すことを示す（表４）。これは、いずれかのＰＤＬ１抗体を含む融合に当てはまる。野生型融合は、組換えＩＬ２に匹敵する。
【0086】
【0087】
＜実施例６＞
様々なマウスＴ細胞サブセットを活性化する変異タンパク質の能力をテストするために、多種多様なソースからの細胞を使用した。メーカーの推奨に従って、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ磁気ビーズベースの細胞分離キットを用いて、マウスの脾臓又はリンパ節を使用して、ＣＤ４、ＣＤ８又は調節Ｔ細胞を分離した。マウスＮＫ細胞のアッセイは、全体の脾細胞で行った。他の分離手順は市販されている。ヒトＴ細胞サブセット及びＮＫ細胞は、市販されているものを購入したが、マウス細胞と同様のキットを使用してＰＢＭＣから分離できる。異なる細胞型を、種々の量の変異体又は野生型ＩＬ２融合タンパク質とともにインキュベートした。例えば、２．５ｘ１０４～１０５個のマウスＴ細胞を、マウスＴ細胞実験に使用した。マウスＮＫ細胞の場合、１～５ｘ１０６個の脾細胞を使用した。Ｔｒｅｇ培養の場合、細胞を、プレート結合抗ＣＤ３抗体で活性化し、マウスＩＬ２中和抗体とともにインキュベートした。成長の４日後、細胞増殖を、直接カウント（ヨウ化プロピジウムベースの死細胞の排除の有無にかかわらず）又はＦＡＣＳを使用したＣＦＳＥ希釈によって測定した。また、マウスＣＤ８細胞のＣＤ４４などの活性化マーカーの発現も評価した。図７は、異なるＩＬ２変異体との融合が、野生型ＩＬ２との融合と比較して、Ｔｒｅｇ細胞の生存を活性化及びサポートする能力の有意な低下を示すことを示す。図８及び表５は、ＩＬ２変異体融合が、マウスＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖をサポートする能力において野生型ＩＬ２融合タンパク質に匹敵することを示す。野生型ＩＬ２融合は、両方のアッセイで組み換えＩＬ２に匹敵する。
様々なマウスＴ細胞サブセットを活性化する変異タンパク質の能力をテストするために、多種多様なソースからの細胞を使用した。メーカーの推奨に従って、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ磁気ビーズベースの細胞分離キットを用いて、マウスの脾臓又はリンパ節を使用して、ＣＤ４、ＣＤ８又は調節Ｔ細胞を分離した。マウスＮＫ細胞のアッセイは、全体の脾細胞で行った。他の分離手順は市販されている。ヒトＴ細胞サブセット及びＮＫ細胞は、市販されているものを購入したが、マウス細胞と同様のキットを使用してＰＢＭＣから分離できる。異なる細胞型を、種々の量の変異体又は野生型ＩＬ２融合タンパク質とともにインキュベートした。例えば、２．５ｘ１０４～１０５個のマウスＴ細胞を、マウスＴ細胞実験に使用した。マウスＮＫ細胞の場合、１～５ｘ１０６個の脾細胞を使用した。Ｔｒｅｇ培養の場合、細胞を、プレート結合抗ＣＤ３抗体で活性化し、マウスＩＬ２中和抗体とともにインキュベートした。成長の４日後、細胞増殖を、直接カウント（ヨウ化プロピジウムベースの死細胞の排除の有無にかかわらず）又はＦＡＣＳを使用したＣＦＳＥ希釈によって測定した。また、マウスＣＤ８細胞のＣＤ４４などの活性化マーカーの発現も評価した。図７は、異なるＩＬ２変異体との融合が、野生型ＩＬ２との融合と比較して、Ｔｒｅｇ細胞の生存を活性化及びサポートする能力の有意な低下を示すことを示す。図８及び表５は、ＩＬ２変異体融合が、マウスＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖をサポートする能力において野生型ＩＬ２融合タンパク質に匹敵することを示す。野生型ＩＬ２融合は、両方のアッセイで組み換えＩＬ２に匹敵する。
【0088】
【0089】
【0090】
＜実施例７＞
様々なヒトＴ細胞サブセットを活性化する変異タンパク質の能力をテストするために、健康なヒトドナーからの末梢血の細胞を使用した。ＰＢＭＣを、標準手順で調製し、組み換えＩＬ２又は異なるＩＬ２融合とともに１５分間インキュベートした。異なるＴ細胞亜集団上のＩＬ２受容体との結合によって引き起こされたＳｔａｔ５のリン酸化を、適切な細胞マーカーの染色及びＦＡＣＳによる分析によって評価した。図９及びＦＩＧ１０は、野生型ＩＬ２との融合と比較して、異なるＩＬ２変異体との融合が、非Ｔｒｅｇ／Ｔｒｅｇを活性化する相対的能力の有意な（約１００倍）増加を示すことを示す（データは表６～８にも要約されている）。図１１は、ＩＬ２変異体融合が、ＣＤ８＋Ｔ細胞にＳｔａｔ５のリン酸化を誘導する能力において野生型ＩＬ２融合タンパク質に匹敵することを示す（データは表９にも要約されている）。野生型ＩＬ２との融合と比較して、異なるＩＬ２変異体との融合は、ＣＤ８＋Ｔ細胞／ＴｒｅｇＣＤ４＋を活性化する相対的能力の有意な（約１０００倍）増加を示す（表１０を参照）。野生型ＩＬ２融合は、各アッセイで組み換えＩＬ２に匹敵する。これらのデータは、異なるＩＬ２変異体との融合が、エフェクターＴ細胞を活性化する能力を維持しながらヒトＴｒｅｇを活性化する能力を低下させ、且つ野生型ＩＬ２との融合と比較して、Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇを活性化する相対的能力の１００倍を超えた増加を示すことを示す。
様々なヒトＴ細胞サブセットを活性化する変異タンパク質の能力をテストするために、健康なヒトドナーからの末梢血の細胞を使用した。ＰＢＭＣを、標準手順で調製し、組み換えＩＬ２又は異なるＩＬ２融合とともに１５分間インキュベートした。異なるＴ細胞亜集団上のＩＬ２受容体との結合によって引き起こされたＳｔａｔ５のリン酸化を、適切な細胞マーカーの染色及びＦＡＣＳによる分析によって評価した。図９及びＦＩＧ１０は、野生型ＩＬ２との融合と比較して、異なるＩＬ２変異体との融合が、非Ｔｒｅｇ／Ｔｒｅｇを活性化する相対的能力の有意な（約１００倍）増加を示すことを示す（データは表６～８にも要約されている）。図１１は、ＩＬ２変異体融合が、ＣＤ８＋Ｔ細胞にＳｔａｔ５のリン酸化を誘導する能力において野生型ＩＬ２融合タンパク質に匹敵することを示す（データは表９にも要約されている）。野生型ＩＬ２との融合と比較して、異なるＩＬ２変異体との融合は、ＣＤ８＋Ｔ細胞／ＴｒｅｇＣＤ４＋を活性化する相対的能力の有意な（約１０００倍）増加を示す（表１０を参照）。野生型ＩＬ２融合は、各アッセイで組み換えＩＬ２に匹敵する。これらのデータは、異なるＩＬ２変異体との融合が、エフェクターＴ細胞を活性化する能力を維持しながらヒトＴｒｅｇを活性化する能力を低下させ、且つ野生型ＩＬ２との融合と比較して、Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇを活性化する相対的能力の１００倍を超えた増加を示すことを示す。
【0091】
【0092】
【0093】
【0094】
【0095】
【0096】
＜実施例８＞
ＰＫ研究の場合、雌性ホモ接合Ｔｇ３２マウス（６～８週齢）に、試験融合タンパク質を、１群あたり５匹の動物に対して、０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈から静脈内注射した。複数の時点で血液を採取し、遠心分離によって血清を調製した。融合タンパク質の量を、サンドイッチＥＬＩＳＡによって推定した。力価は、注射後１日目に標準化した。
ＰＫ研究の場合、雌性ホモ接合Ｔｇ３２マウス（６～８週齢）に、試験融合タンパク質を、１群あたり５匹の動物に対して、０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈から静脈内注射した。複数の時点で血液を採取し、遠心分離によって血清を調製した。融合タンパク質の量を、サンドイッチＥＬＩＳＡによって推定した。力価は、注射後１日目に標準化した。
【0097】
図１２は、４つのＭｕｔＩＬ２融合の薬物動態を示す。融合の半減期を、表１１に示す。これは、報告された組み換えＩＬ２の半減期よりも数時間有意に長い。
【0098】
【0099】
＜実施例９＞
マウス薬力学及び毒物学研究の場合、野生型Ｂ６マウスに、試験抗体を０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈から静脈内注射し、免疫活性化及び副作用を数日間観察した。Ｔ細胞とＮＫ細胞のコンパートメントの拡大を評価するために、数日間採血した。観察の終わりに、マウスを屠殺し、脾臓を同様に分析し、肺と肝臓がリンパ球浸潤及び他の免疫反応について評価した。
マウス薬力学及び毒物学研究の場合、野生型Ｂ６マウスに、試験抗体を０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈から静脈内注射し、免疫活性化及び副作用を数日間観察した。Ｔ細胞とＮＫ細胞のコンパートメントの拡大を評価するために、数日間採血した。観察の終わりに、マウスを屠殺し、脾臓を同様に分析し、肺と肝臓がリンパ球浸潤及び他の免疫反応について評価した。
【0100】
図１３は、ＣＤ４＋コンパートメントと比較して、ＮＫ及びＣＤ８＋Ｔ細胞コンパートメントが大きく拡大していることを示す。Ｔｒｅｇ細胞よりもＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞の優先的増殖を示差的に誘導する、本発明のＩＬ２融合タンパク質の様々な変異体形態の能力は、融合タンパク質がチェックポイント抗体の抗腫瘍活性と癌処置におけるそれらの臨床応用を改善する大きな可能性を示す。
【0101】
＜実施例１０＞
融合タンパク質による腫瘍標的化の検出の場合、同系腫瘍（例えば、Ｂ６マウスのＭＣ３８）又はヒトＰＤＬ１を発現する同系腫瘍を使用した。典型的には、１ｘ１０６腫瘍細胞を、皮下に移植し、１００ｍｍ２に達するまで成長させた。マウスに０．１～１０ｍｇ／ｋｇの融合タンパク質を注射した。腫瘍組織及び他の器官を様々な時点で採取し、融合タンパク質の蓄積をサンドイッチＥＬＩＳＡ又は免疫組織化学によって測定した。あるいは、標準的な方法を使用することで、放射性標識タンパク質を使用し検出した。
融合タンパク質による腫瘍標的化の検出の場合、同系腫瘍（例えば、Ｂ６マウスのＭＣ３８）又はヒトＰＤＬ１を発現する同系腫瘍を使用した。典型的には、１ｘ１０６腫瘍細胞を、皮下に移植し、１００ｍｍ２に達するまで成長させた。マウスに０．１～１０ｍｇ／ｋｇの融合タンパク質を注射した。腫瘍組織及び他の器官を様々な時点で採取し、融合タンパク質の蓄積をサンドイッチＥＬＩＳＡ又は免疫組織化学によって測定した。あるいは、標準的な方法を使用することで、放射性標識タンパク質を使用し検出した。
【0102】
配列
本発明による融合タンパク質の一部を形成する配列の例を、以下に列挙する。
本発明による融合タンパク質の一部を形成する配列の例を、以下に列挙する。
【0103】
ＰＤ１－ＰＤＬ１相互作用を遮断する抗ＰＤＬ１抗体の全長配列及び可変領域配列の例は以下のとおりである。例としてのＤＮＡ配列も以下に記載されている。ＤＮＡ配列の代替コドン使用に基づく他の変形は、本発明の下で代替のものとなる。
【0104】
ＰＤＬ１抗体
Ｂ２重鎖
Ｂ２重鎖
【0105】
ＤＮＡ配列（配列識別番号：１）
ＡＴＧＧＡＧＴＴＴＧＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＧＣＴＴＴＴＴＣＴＴＧＴＣＧＣＧＡＴＴＣＴＴＡＡＧＧＧＴＧＴＣＣＡＧＴＧＣＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＴＴＴＴＡＧＴＧＡＣＴＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＴＣＡＴＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＴＡＡＴＡＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＡＡＧＡＧＴＴＣＴＴＴＧＧＴＧＣＴＴＴＴＧＡＴＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＴＴＣＧＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＣＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ
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【0106】
タンパク質配列
全長（配列識別番号：２）
ＭＥＦＧＬＳＷＬＦＬＶＡＩＬＫＧＶＱＣＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＤＭＩＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＦＦＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
全長（配列識別番号：２）
ＭＥＦＧＬＳＷＬＦＬＶＡＩＬＫＧＶＱＣＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＤＭＩＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＦＦＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【0107】
可変領域（配列識別番号：３）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＤＭＩＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＦＦＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＤＭＩＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＦＦＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
【0108】
Ｂ２軽鎖
ＤＮＡ配列（配列識別番号：４）
ＡＴＧＡＣＴＴＧＧＡＣＣＣＣＡＣＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＡＣＴＧＣＡＣＡＧＧＡＡＧＣＴＴＡＴＣＣＴＣＴＴＣＴＧＡＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＡＧＴＣＡＣＧＡＴＣＡＣＡＴＧＣＣＡＡＧＧＡＧＡＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＴＡＣＴＡＴＴＡＴＧＣＡＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＡＣＴＴＧＴＣＣＴＣＴＴＴＧＧＴＡＡＡＡＡＣＡＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＡＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＴＡＣＴＣＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＧＡＴＧＡＣＧＣＴＧＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＴＴＣＧＣＧＧＧＡＣＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＡＴＣＣＴＴＧＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴＣＡＡＣＣＣＡＡＧＧＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＧＴＣＡＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＴＣＴＧＡＧＧＡＧＣＴＴＣＡＡＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＴＧＴＣＴＣＡＴＡＡＧＴＧＡＣＴＴＣＴＡＣＣＣＧＧＧＡＧＣＣＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＧＧＡＡＧＧＣＡＧＡＴＡＧＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＡＡＧＧＣＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＣＡＡＡＣＡＡＡＧＣＡＡＣＡＡＣＡＡＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＴＧＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＡＧＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＧＴＣＡＣＧＣＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＧＡＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＴＡＣＡＧＡＡＴＧＴＴＣＡＴＧＡ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：４）
ＡＴＧＡＣＴＴＧＧＡＣＣＣＣＡＣＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＡＣＴＧＣＡＣＡＧＧＡＡＧＣＴＴＡＴＣＣＴＣＴＴＣＴＧＡＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＡＧＴＣＡＣＧＡＴＣＡＣＡＴＧＣＣＡＡＧＧＡＧＡＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＴＡＣＴＡＴＴＡＴＧＣＡＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＡＣＴＴＧＴＣＣＴＣＴＴＴＧＧＴＡＡＡＡＡＣＡＡＣＣＧＧＣＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＡＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＴＡＣＴＣＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＧＡＴＧＡＣＧＣＴＧＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＴＴＣＧＣＧＧＧＡＣＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＡＴＣＣＴＴＧＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴＣＡＡＣＣＣＡＡＧＧＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＧＴＣＡＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＣＴＣＴＧＡＧＧＡＧＣＴＴＣＡＡＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＴＧＴＣＴＣＡＴＡＡＧＴＧＡＣＴＴＣＴＡＣＣＣＧＧＧＡＧＣＣＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＧＧＡＡＧＧＣＡＧＡＴＡＧＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＡＡＧＧＣＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＣＡＡＡＣＡＡＡＧＣＡＡＣＡＡＣＡＡＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＴＧＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＡＧＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＧＴＣＡＣＧＣＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＧＡＣＡＧＴＧＧＣＣＣＣＴＡＣＡＧＡＡＴＧＴＴＣＡＴＧＡ
【0109】
タンパク質配列
全長（配列識別番号：５）
ＭＴＷＴＰＬＬＦＬＴＬＬＬＨＣＴＧＳＬＳＳＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＴＩＴＣＱＧＤＳＬＮＹＹＹＡＮＷＦＱＬＫＰＧＱＡＰＶＬＶＬＦＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＹＳＧＳＴＡＳＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＤＡＤＹＹＣＮＳＲＤＳＧＧＮＰＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ
全長（配列識別番号：５）
ＭＴＷＴＰＬＬＦＬＴＬＬＬＨＣＴＧＳＬＳＳＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＴＩＴＣＱＧＤＳＬＮＹＹＹＡＮＷＦＱＬＫＰＧＱＡＰＶＬＶＬＦＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＹＳＧＳＴＡＳＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＤＡＤＹＹＣＮＳＲＤＳＧＧＮＰＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ
【0110】
可変領域（配列識別番号：６）
ＳＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＴＩＴＣＱＧＤＳＬＮＹＹＹＡＮＷＦＱＬＫＰＧＱＡＰＶＬＶＬＦＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＹＳＧＳＴＡＳＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＤＡＤＹＹＣＮＳＲＤＳＧＧＮＰＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
ＳＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＴＩＴＣＱＧＤＳＬＮＹＹＹＡＮＷＦＱＬＫＰＧＱＡＰＶＬＶＬＦＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＹＳＧＳＴＡＳＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＤＡＤＹＹＣＮＳＲＤＳＧＧＮＰＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
【0111】
Ｅ１重鎖
ＤＮＡ配列（配列識別番号：７）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：７）
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【0112】
タンパク質配列
全長（配列識別番号：８）
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全長（配列識別番号：８）
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【0113】
可変領域（配列識別番号：９）
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【0114】
Ｅ１軽鎖
ＤＮＡ配列（配列識別番号：１０）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：１０）
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【0115】
タンパク質配列
全長（配列識別番号：１１）
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＦＰＧＳＲＣＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
全長（配列識別番号：１１）
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【0116】
可変領域（配列識別番号：１２）
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【0117】
Ｅ３重鎖
ＤＮＡ配列（配列識別番号：１３）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：１３）
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【0118】
タンパク質配列
全長（配列識別番号：１４）
ＭＥＦＧＬＳＷＬＦＬＶＡＩＬＫＧＶＱＣＱＩＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＧＡＶＡＤＮＳＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
全長（配列識別番号：１４）
ＭＥＦＧＬＳＷＬＦＬＶＡＩＬＫＧＶＱＣＱＩＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＧＡＶＡＤＮＳＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【0119】
可変領域（配列識別番号：１５）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＧＡＶＡＤＮＳＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＱＩＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＧＡＶＡＤＮＳＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【0120】
Ｅ３軽鎖
ＤＮＡ配列（配列識別番号：１６）
ＡＴＧＧＡＣＡＴＧＣＧＣＧＴＧＣＣＣＧＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＴＧＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＴＣＧＣＧＡＴＧＣＧＡＣＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡＧＧＧＣＡＴＴＡＧＡＡＡＴＧＡＴＴＴＡＧＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＡＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＡＧＡＴＴＡＣＡＡＴＴＡＣＣＣＴＣＧＡＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＧＡ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：１６）
ＡＴＧＧＡＣＡＴＧＣＧＣＧＴＧＣＣＣＧＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＴＧＧＴＴＣＣＣＣＧＧＣＴＣＧＣＧＡＴＧＣＧＡＣＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡＧＧＧＣＡＴＴＡＧＡＡＡＴＧＡＴＴＴＡＧＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＡＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＡＧＡＴＴＡＣＡＡＴＴＡＣＣＣＴＣＧＡＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＧＡ
【0121】
タンパク質配列
全長（配列識別番号：１７）
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＦＰＧＳＲＣＤＩＲＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＹＮＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
全長（配列識別番号：１７）
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＦＰＧＳＲＣＤＩＲＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＹＮＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【0122】
可変領域（配列識別番号：１８）
ＤＩＲＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＹＮＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
ＤＩＲＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＹＮＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【0123】
リンカーの配列例は以下に示される。
【0124】
Ｓｅｒ－Ｇｌｙリンカー
タンパク質配列（配列識別番号：１９）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
タンパク質配列（配列識別番号：１９）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
【0125】
（ａ）ＩＬ２ＷＴ（野生型ＩＬ２配列）、（ｂ）ＩＬ２Ｄｅｌ（２０アミノ酸欠失）、及び（ｃ）ＩＬ２Ｍ１－ＭＮｅｗ（ＭｕｔＩＬ２：望ましい特徴を有する変異体、これらの突然変異体の組み合わせも使用できる）の配列例を以下に列挙する。
【0126】
ＩＬ２変異体
ＩＬ２ＷＴ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：２０）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＧＧＡＴＧＣＴＧＡＣＣＴＴＣＡＡＧＴＴＣＴＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
ＩＬ２ＷＴ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：２０）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＧＧＡＴＧＣＴＧＡＣＣＴＴＣＡＡＧＴＴＣＴＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
【0127】
タンパク質配列（配列識別番号：２１）
ＧＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
ＧＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
【0128】
ＩＬ２Ｄｅｌ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：２２）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：２２）
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【0129】
タンパク質配列（配列識別番号：２３）
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【0130】
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：２４）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：２４）
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【0131】
タンパク質配列（配列識別番号：２５）
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【0132】
ＩＬ２Ｍ２：Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ｒ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：２６）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：２６）
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【0133】
タンパク質配列（配列識別番号：２７）
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【0134】
ＩＬ２Ｍ３：Ｅ６２Ｒ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：２８）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：２８）
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【0135】
タンパク質配列（配列識別番号：２９）
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【0136】
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：３０）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：３０）
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【0137】
タンパク質配列（配列識別番号：３１）
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【0138】
ＩＬ２Ｍ５：Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ、Ｅ６２Ａ、Ｃ１２５Ｓ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：３２）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：３２）
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【0139】
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【0140】
ＩＬ２Ｍ６：Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：３４）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：３４）
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【0141】
タンパク質配列（配列識別番号：３５）
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【0142】
ＩＬ２Ｍ７：Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｒ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：３６）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：３６）
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【0143】
タンパク質配列（配列識別番号：３７）
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【0144】
ＩＬ２Ｍ８：Ｆ４２Ｋ、Ｙ４５Ｒ、Ｅ６２Ｒ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：３８）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：３８）
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【0145】
タンパク質配列（配列識別番号：３９）
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【0146】
ＩＬ２Ｍ９：Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ｒ、Ｅ６２Ｒ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：４０）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＧＧＡＴＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＡＧＴＴＣＣＧＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＡＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：４０）
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【0147】
タンパク質配列（配列識別番号：４１）
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【0148】
ＩＬ２Ｍ１０：Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｅ６２Ｒ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：４２）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：４２）
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【0149】
タンパク質配列（配列識別番号：４３）
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【0150】
ＩＬ２ＤｅｌＭ３：Ｄｅｌ、Ｅ６２Ｒ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：４４）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：４４）
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【0151】
タンパク質配列（配列識別番号：４５）
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【0152】
ＩＬ２Ｍ３Ｋ：Ｅ６２Ｋ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：４６）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：４６）
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【0153】
タンパク質配列（配列識別番号：４７）
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【0154】
ＩＬ２Ｍ６Ｋ：Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ｋ、Ｅ６２Ｋ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：４８）
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ＤＮＡ配列（配列識別番号：４８）
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【0155】
タンパク質配列（配列識別番号：４９）
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ＧＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＫＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＫＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
【0156】
ＩＬ２Ｍ７Ｋ：Ｒ３８Ａ、Ｆ４２Ａ、Ｅ６２Ｋ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：５０）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＡＧＴＴＣＴＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：５０）
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【0157】
タンパク質配列（配列識別番号：５１）
ＧＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＫＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
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【0158】
ＩＬ２Ｍ８Ｋ：Ｆ４２Ｋ、Ｙ４５Ｒ、Ｅ６２Ｋ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：５２）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＧＧＡＴＧＣＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＧＴＴＣＣＧＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：５２）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＧＧＡＴＧＣＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＧＴＴＣＣＧＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
【0159】
タンパク質配列（配列識別番号：５３）
ＧＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＫＫＦＲＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＫＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
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【0160】
ＩＬ２Ｍ９Ｋ：Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ｒ、Ｅ６２Ｋ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：５４）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＧＧＡＴＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＡＧＴＴＣＣＧＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：５４）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＧＧＡＴＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＡＧＴＴＣＣＧＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
【0161】
タンパク質配列（配列識別番号：５５）
ＧＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＲＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＫＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
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【0162】
ＩＬ２ＭＮｅｗ：Ｋ３５Ｅ Ｒ３８Ａ Ｆ４２Ａ Ｅ６１Ｋ Ｌ７２Ｇ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：５６）
ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＡＧＴＴＣＴＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＧＡ
ＤＮＡ配列（配列識別番号：５６）
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【0163】
タンパク質配列（配列識別番号：５７）
ＧＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＥＬＴＡＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＫＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＧＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
ＧＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＥＬＴＡＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＫＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＧＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
【0164】
本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、本発明において様々な修正及び変形を行うことができることは当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される本発明の明細書及び実施を考慮することから当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は例示としてのみ見なされることが意図されており、本発明の真の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲によって示されている。
【0165】
本出願を通して、本発明が関係する最新技術をより完全に説明するために、様々な出版物、特許、及び／又は特許出願が参照される。これらの出版物、特許、及び／又は特許出願の開示は、それぞれの独立した出版物、特許、及び／又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【配列表】