特許 7496635 放射線不透過性要素を含む複数の検出モダリティを介して検出可能な複合組織マーカー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-30

(45)【発行日】2024-06-07

(54)【発明の名称】放射線不透過性要素を含む複数の検出モダリティを介して検出可能な複合組織マーカー

(51)【国際特許分類】

   A61K 49/00 20060101AFI20240531BHJP

   A61K 49/22 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 49/18 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20240531BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240531BHJP

   A61B 8/14 20060101ALI20240531BHJP

   A61B 6/00 20240101ALI20240531BHJP

   A61B 5/055 20060101ALI20240531BHJP

【ＦＩ】

A61K49/00

A61K49/22

A61K49/18

A61K9/48

A61K47/42

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/34

A61B8/14

A61B6/00

A61B5/055 383

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2022530998

(86)(22)【出願日】2020-11-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-08

(86)【国際出願番号】 US2020062322

(87)【国際公開番号】W WO2021108629

(87)【国際公開日】2021-06-03

【審査請求日】2022-07-15

(31)【優先権主張番号】63/073,285

(32)【優先日】2020-09-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/941,337

(32)【優先日】2019-11-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519357903

【氏名又は名称】ビュー ポイント メディカル， インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＩＥＷ ＰＯＩＮＴ ＭＥＤＩＣＡＬ， ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】５６２１ Ｐａｌｍｅｒ Ｗａｙ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２０１０， ＵＳＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100105131

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 満

(74)【代理人】

【識別番号】100105795

【弁理士】

【氏名又は名称】名塚 聡

(72)【発明者】

【氏名】ブレイヤー，ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，マイク

(72)【発明者】

【氏名】メリット，ジョーン

【審査官】滝沢 和雄

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２８９４４４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００４／０１１６８０６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２０９６０１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００１／０１０３０２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】米国特許出願公開第２０１９／０１７６３７２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０１７３８４８（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ４９／００

Ａ６１Ｋ ４９／２２

Ａ６１Ｋ ４９／１８

Ａ６１Ｋ ９／４８

Ａ６１Ｋ ４７／４２

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｂ ８／１４

Ａ６１Ｂ ９０／００

Ａ６１Ｂ ６／００

Ａ６１Ｂ ６／１２

Ａ６１Ｌ ３１／０６

Ａ６１Ｂ ５／０５５

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

複合マーカーであって、
外面を有するゲル体と、
前記ゲル体内にコロイド分散状態で担持された第１の複数の超音波反射要素であって、各超音波反射要素は、超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティと、前記少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体と、不規則な表面を有する本体をそれぞれ含み、前記超音波反射要素の前記少なくとも１つのキャビティは、超音波イメージング信号の反射を提供するために、閉じ込められた気体又は液体を含み、各超音波反射要素が多孔質であり、各超音波反射要素が、その前記不規則な表面上に、その１つ又は複数の細孔を少なくとも一時的に封止する疎水性コーティングを含み、前記複合マーカーが哺乳動物被験体の身体組織内で少なくとも９ヶ月の期間持続するように前記ゲル体が部分的に架橋された、該第１の複数の超音波反射要素と、
前記ゲル体内に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素と、を含み、
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素は前記ゲル体の前記外面の外側に配置されない、複合マーカー。

【請求項2】

前記ゲル体は少なくとも１つ又は複数の造影剤をさらに含み、前記少なくとも１つ又は複数の造影剤の各々は、超音波イメージング及びＸ線イメージングと異なるとともに相互に異なるそれぞれの検出モダリティを介して検出可能であり、前記少なくとも１つ又は複数の造影剤が、視覚的に検出可能な染料又は顔料、常磁性、超常磁性、フェリ磁性、又は強磁性化合物、あるいは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を介して検出可能な水素以外の非ゼロスピン核を含む化合物、又は核ベースのイメージングを介して検出可能な放射性材料のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項3】

前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が、開放コイル、閉鎖コイル、蛇行ループ、レムニスケート、又は波状円の形態をとる少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドを含む、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項4】

前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が、少なくとも１つの放射線不透過性クリップを含み、前記少なくとも１つの放射線不透過性クリップが、ボウタイ形状、Ｕ字形状、又はダンベル形状を有する、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項5】

前記ゲル体が、チューブ、ロールもしくは層状もしくはスパイラル状のロール、又はロッドの形態をとる、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項6】

前記少なくとも１つの放射線不透過性要素の少なくとも一部が、前記ゲル体に埋め込まれている、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項7】

前記ゲル体が中空チューブの形態をとり、前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が前記中空チューブの中空内部にあり、前記中空チューブの２つの端部が封止されている、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項8】

前記ゲル体の少なくとも１つの端部に物理的に結合されたゲルエンドキャップをさらに含む、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項9】

前記ゲルエンドキャップ内に担持された第２の複数の超音波反射要素をさらに含む、請求項８に記載の複合マーカー。

【請求項10】

前記ゲルエンドキャップが前記ゲル体の前記外面を少なくとも部分的に取り囲み、前記ゲル体の前記外面から半径方向外向きに延在する、請求項８又は９に記載の複合マーカー。

【請求項11】

前記ゲル体が第１の材料からなり、前記ゲルエンドキャップが第２の材料からなり、前記第２の材料が前記第１の材料とは異なる、請求項８又は９に記載の複合マーカー。

【請求項12】

前記ゲル体がゼラチンからなり、前記ゲルエンドキャップがポリエチレングリコールからなる、請求項１１に記載の複合マーカー。

【請求項13】

前記ゲル体が前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体の一対の対向する端部が、前記キャビティを封止するように圧着される、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項14】

前記ゲル体は前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体は、前記ゲル体の一対の対向する端部の各々における、前記キャビティへのアクセスを提供するそれぞれの開口部を有し、前記各開口部は、前記ゲル体が体液に曝されて水和されたときに閉じられる、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項15】

前記ゲル体は前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体は、前記ゲル体の１つの端部に配置された開口部を有する、請求項１に記載の複合マーカー。

【請求項16】

前記ゲル体の１つの第１の端部の前記開口部を閉鎖するように配置されたゲルプラグをさらに含む、請求項１５に記載の複合マーカー。

【請求項17】

前記放射線不透過性要素が、ステンレス鋼、白金、金、イリジウム、チタン、タンタル、タングステン、銀、ロジウム、ニッケル、ビスマス、及びバリウムからなる群から選択される放射線不透過性金属、前記放射線不透過性金属の合金、前記放射線不透過性金属の酸化物、前記放射線不透過性金属の硫酸塩、前記放射線不透過性金属の炭酸塩、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～９又は１３～１６のいずれか１項に記載の複合マーカー。

【請求項18】

前記ゲル体が天然ゼラチン状材料、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～９又は１３～１６のいずれか１項に記載の複合マーカー。

【請求項19】

前記ゲル体が、
ｉ）コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、及びアルブミンからなる群より選択されるタンパク質；
ｉｉ）セルロース又はメチルセルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、及びアルギン酸カルシウムからなる群から選択される多糖；
ｉｉｉ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール－ｃｏ－乳酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアミン、ポリオキサアミド、ポリオキサエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される合成ポリマー、又は
ｉ）、ｉｉ）、ｉｉ）、もしくはｉｉｉ）の任意の２つ以上の要素の混合物
を含む、請求項１８に記載の複合マーカー。

【請求項20】

前記ゲル体が、受容哺乳動物被験体の組織における複合マーカーの分解速度に基づいて予め決定された架橋度を有する、請求項１に記載の複合マーカー。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は概して、組織マーカー（又は、tissue marker）及び組織マーカーの検出の分野に関し、特に、少なくとも１つの放射線不透過性要素（radiopaque element）（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又はクリップ）及び１つ又は複数の他の造影剤（又は、コントラスト材料／contrast material）を担持するゲルキャリアを含む複合組織マーカーに関する。

【背景技術】

【0002】

経時的に身体組織を識別し、位置決めし、マーキングするため、及びマーキングされた身体組織の生検、切除、又は切除を補助するために、様々なタイプの組織マーカーが存在する。癌の診断及び治療（例えば、外科的処置、放射線治療）を含む現在の診断及び治療プロトコルは、病変の局在化のための既存の組織マーカー技術によって妨げられている。例えば、臨床現場では診断段階の間、関心のある組織病変が効率的に画像化され、放射線学的マーカーによってマーキングされることがあるが、これらの放射線学的マーカーは全ての外科的シナリオにおいて術中に外科医に視認されない。別の例として、蛍光染料（又は、蛍光色素／fluorescent dye）マーカーは、生物医学的診断及び画像化において広く使用されている。しかしながら、インドシアニングリーンのような典型的な蛍光染料はその迅速なクリアランス、濃度依存性凝集、迅速なタンパク質結合、及び種々の物理化学的属性による漂白効果のために、インビボでの組織マーカーとしてのその利用について依然として大きな制限を受ける。特定の臨床手順に利用可能な検出モダリティ（又は、検出様式／検出手法／detection modality）が、検出される組織の型と適合しない場合、他の困難が生じ得る。例えば、肺組織は高密度の空気と組織との界面を有する多孔性であり、これは、超音波エネルギー伝播を妨害する。

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

したがって、当技術分野では、複数のモダリティを介して検出可能であり、組織マーカー中の各マーカー要素の検出可能性を保持及び保存し、適切な期間にわたって組織中に存続する、組織マーカーに対する単純化された、しかし汎用性があり、かつ耐久性のある解決法溶液を開発することが引き続き必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0004】

発明の概要
少なくとも１つの態様では、複合マーカーが、外面を有するゲル体（又は、ゲル本体／gel body）と、ゲル体内又はゲル体上に担持された第１の複数の超音波反射要素と、ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ、放射線不透過性バンド及び／又は放射線不透過性クリップ）とを含むものとして要約することができる。少なくとも１つの放射線不透過性要素は、有利には、ゲル体の外面の周りに配置されない。各超音波反射要素は超音波イメージング信号の反射（又は、反射率／reflectivity）を提供するために、少なくとも１つのキャビティ（又は、空洞）と、少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体（例えば、気体、液体、又は気体と液体又は蒸気との組合せ）とを有する本体をそれぞれ含むことができる。

【0005】

ゲル体は、ロッド、又はロール、例えば円筒ロール又はスパイラル（例えば渦巻き）ロールの形態をとることができる。ゲル体は、放射線不透過性要素が配置される又は置かれるキャビティを含んでもよい。ゲル体のキャビティはその一端又は両端が開放されていてもよい。あるいは、ゲル体のキャビティはその一端又は両端が閉鎖されていてもよい。例えば、ゲル体は、その一端又は両端がある期間体液に暴露されたときに膨潤して閉じるような大きさであってもよい。また、例えば、ゲル体の一端又は両端をクリンプして閉じてもよい。追加的に又は代替的に、プラグ（例えば、ゲルプラグ）をゲル体の一端又は両端に配置して、その端部を閉じることができる。追加的に又は代替的に、ゲル体の一端又は両端の上にエンドキャップ（例えば、ゲルエンドキャップ）を配置して、ゲル体の端部を閉じてもよい。

【0006】

ゲル体は第１の組の物理的特性を有することができ、一方、複合マーカーの別の部分、例えば、プラグ、エンドキャップは、第２の組の物理的特性を有することができ、第２の組の物理的特性の少なくとも１つの物理的特性は、第１の組の物理的特性の少なくとも１つの物理的特性とは異なる。例えば、ゲル体及び複合マーカーの別の部分は、互いに異なる材料から作製されてもよく、互いに異なるレベル又は広がりの架橋、異なる水和速度及び／又は関連する膨潤、ならびに／あるいは、互いに異なるタイプ及び／又は分布の超音波反射要素１１０２ａ、１１０２ｃを有することができる。例えば、ゲル体は凍結乾燥されたゼラチンを含んでもよく、一方、１つ又は複数のエンドキャップ又はプラグはＰＥＧから形成されてもよい。

【0007】

別の態様では、複合マーカーが、外面を有するゲル体と、前記ゲル体内又はゲル体上に担持された活性化及び／又は加水分解された蛍光染料と、前記ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ、放射線不透過性バンド及び／又は放射線不透過性クリップ）とを含むものとして要約することができる。少なくとも１つの放射線不透過性要素は、有利には、ゲル体の外面の周りに配置されない。

【0008】

さらに別の態様では、複合マーカーが、外面を有する第１のゲル体と、第１のゲル体の外面の少なくとも一部の周りに配置され、これに接触する少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又は放射線不透過性バンド）と、Ｘ線イメージングとは異なる検出モダリティによって検出可能な第２のゲル体内又は上に少なくとも１つの造影剤を担持する該第２のゲル体とを含むものとして要約することができる。第２のゲル体は、第１のゲル体に物理的に結合される。

【0009】

少なくとも１つの態様では、複合マーカーを形成するための方法が、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ、放射線不透過性バンド、及び／又は放射線不透過性クリップ）をゲル体に組み込むステップと、少なくとも１つの放射線不透過性要素を組み込むゲル体を鋳造（又は、キャスティング／casting）して複合マーカーを形成するステップとを含むものとして要約することができる。本方法は、組み込むステップの前に、ゲル又はゲル形成材料を、Ｘ線イメージングとは異なるモダリティを介して検出可能な少なくとも１つの造影剤と混合して、ゲル体内又はゲル体上に少なくとも１つの造影剤を担持するゲル体をもたらすステップをさらに含むことができる。

【0010】

少なくとも１つの態様において、哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法は、外面を有するゲル体と、ゲル体内又はゲル体上に担持された第１の複数の超音波反射要素であって、各超音波反射要素が超音波撮像信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティと、少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体（例えば、気体、液体、又は気体と液体もしくは蒸気との組み合わせ）を有する第１の複数の超音波反射要素と、ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ、放射線不透過性バンド、及び／又は放射線不透過性クリップ）と、を含み、前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が前記ゲル体の外面の周りに配置されていない複合マーカーを、哺乳動物被験体の標的部位に非経口的に投与するステップを含むものとして要約されてもよい。この方法はまた、超音波イメージング又はＸ線イメージングを用いて標的部位及び複合ゲルマーカーを検出するステップを包含する。

【0011】

少なくとも１つの態様において、哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法は、以下を含む複合マーカーを哺乳動物被験体に非経口的に投与するステップを含むとして要約され得る：外面を有するゲル体；ゲル体中又は上に担持される活性化及び／又は加水分解蛍光染料；ならびにゲル体中又は上に担持される少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ、放射線不透過性バンド、及び／又は放射線不透過性クリップ）であって、少なくとも１つの放射線不透過性要素はゲル体の外面の周りに配置されない、複合マーカー。この方法はまた、Ｘ線イメージング又は蛍光を検出するモダリティを用いて標的部位及び複合ゲルマーカーを検出するステップを包含する。

【0012】

少なくとも１つの態様において、哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法は、以下を含む複合マーカーを哺乳動物被験体に非経口的に投与するステップを含むとして要約され得る：外面を有する第１のゲル体；第１のゲル体の外面の少なくとも一部の周囲に配置され、これに接触する少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ、放射線不透過性バンド）；及びＸ線イメージングとは異なるモダリティによって検出可能な少なくとも１つの造影剤を第２のゲル体内又はその上に担持し、第２のゲル体が第１のゲル体に物理的に結合された第２のゲル体。この方法はまた、標的部位及び複合ゲルマーカーを、Ｘ線イメージング又は前記少なくとも１つの造影剤を検出することができる検出モダリティで検出するステップを含む。

【0013】

本発明の様々な実施形態及び実装形態のさらなる態様、利点、及び特徴は本明細書に記載されており、一部は、以下の考察により当業者に明らかになるか、又は本発明の実施によって学習され得る。本出願で開示される発明の様々な実施形態及び実装形態は、態様、利点、及び特徴の任意の特定のセット又は組み合わせに限定されない。記載された態様、利点、及び特徴の様々な組み合わせが、本出願で開示される本発明の様々な実施形態及び実装を構成することが企図される。

【図面の簡単な説明】

【0014】

図面は特定の例示的な実施形態を示すことを意図しており、限定するものではない。図面において、同一の参照番号は、同様の要素又は作用を示す。図面における要素のサイズ及び相対位置は、必ずしも一定の縮尺で描かれてはいない。例えば、さまざまな要素の形状及び角度は一定の縮尺で描かれず、これらの要素のいくつかは、図面を見やすくするために、随時適当に拡大及び配置されている。さらに、描かれた要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関するいかなる情報も伝えることを意図しておらず、図面における認識を容易にするために単に選択されたものである。

【0015】

【図1A】図１Ａは少なくとも１つの例示された実施形態による複合マーカーの異性体図であり、外面を有するゲル体と、複数の超音波反射要素と、放射線不透過性ワイヤ又はバンドとして例示される少なくとも１つの放射線不透過性要素とを含み、超音波反射要素がゲル体内に分散され、少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドがゲル体内に配置された複合マーカーを示す。

【0016】

【図1B】超音波画像信号の反射を提供するために少なくとも１つのキャビティ及び少なくとも１つのキャビティ内に少なくとも１つの流体を有する本体を備え、本体がキャビティを形成する外壁を有するシェルとして示された、少なくとも１つの例示としての実施による超音波反射要素の断面図である。

【0017】

【図1C】図１Ｃは超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティを有する本体と、少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体とを備え、複数のキャビティを有する多孔質粒子として図示される、少なくとも１つの図示される実施形態による超音波反射要素の概略図である。

【0018】

【図2A】図２Ａは図１Ｂのものと少なくともいくつかの点で類似した超音波反射要素の断面図であり、超音波反射要素上に疎水性コーティングが追加され、別の例示された実施形態による超音波反射要素のキャビティ内に造影剤が追加されている。

【0019】

【図2B】図２Ｂは図１Ｂのものと少なくともいくつかの点で類似した超音波反射要素の断面図であり、超音波反射要素上に疎水性コーティングが追加され、別の例示された実施形態による超音波反射要素内に埋め込まれた造影剤が追加されている。

【0020】

【図2C】図２Ｃは図１Ｃのものと少なくともいくつかの点で類似した超音波反射要素の断面図であり、超音波反射要素上に疎水性コーティングが追加され、別の例示された実施形態による超音波反射要素のキャビティ内に造影剤が追加されている。

【0021】

【図2D】図２Ｄは図１Ｃのものと少なくともいくつかの点で類似した超音波反射要素の断面図であり、超音波反射要素上に疎水性コーティングが追加されており、別の例示された実施形態による超音波反射要素内に埋め込まれた造影剤が追加されている。

【0022】

【図3】図３は、例示された一実施形態による、シェルの任意のコーティング又はカプセル化を伴う、様々な例示及び／又は説明された実施形態と共に使用するのに適した造影剤の拡大図である。

【0023】

【図4A】図４Ａは少なくとも１つの例示された実施による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドは螺旋形状を有する。

【0024】

【図4B】図４Ｂは少なくとも１つの例示された実施による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドは、蛇行形状又は／及び回旋形状を有する。

【0025】

【図4C】図４Ｃは少なくとも１つの例示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の端面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドは、閉じた形状、例えば楕円形又は円形を有する。

【0026】

【図4D】図４Ｄは少なくとも１つの例示された実施による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の端面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドは閉じた形状、例えば、波状又は波状の楕円形又は波状又は波状の円形を有する。

【0027】

【図4E】図４Ｅは少なくとも１つの例示された実施による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の端面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドは閉じた形状、例えば、レムニスケート形状を有する。

【0028】

【図4F】図４Ｆは少なくとも１つの例示された実施による放射線不透過性クリップの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性クリップは例えば砂時計形状を有するか、又はねじれを含み、ボウタイに似ている、挟まれたネック領域を有する形状を有する。

【0029】

【図4G】図４Ｇは少なくとも１つの例示された実施形態による放射線不透過性クリップの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性クリップは、例えばダンベルに似た、対向する球根状端部を有する。

【0030】

【図4H】図４Ｈは少なくとも１つの例示された実施による放射線不透過性クリップの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性クリップは、例えばＵ字形、Ｖ字形、又はＷ字形を有する対向する脚部を有する。

【0031】

【図4I】図４Ｉは少なくとも１つの例示された実施による放射線不透過性クリップの形態の放射線不透過性要素の等角立面図であり、放射線不透過性クリップはＴ字形を有する。

【0032】

【図4J】図４Ｊは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドは、その中心に近接する直線距離の単位当たりのコイルの総数に対して、直線距離の単位当たりのコイルの総数がその対向する端部の近傍でより大きい、螺旋形状を有する。

【0033】

【図4K】図４Ｋは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドは、単位直線距離当たりのコイルの総数がその対向する端部近傍の単位直線距離当たりのコイルの総数に対して、その中心近傍でより大きい螺旋形状を有する。

【0034】

【図4L】図４Ｌは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドはその全長に沿った直線距離の単位当たり一定の総数のコイルを有する螺旋形状を有し、直線距離の単位当たり一定の総数のコイルは比較的高い。

【0035】

【図4M】図４Ｍは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドはその全長に沿った直線距離の単位当たり一定の総数のコイルを有する螺旋形状を有し、直線距離の単位当たりの一定の総数のコイルは比較的少ない。

【0036】

【図4N】図４Ｎは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の側面図であり、放射線不透過性ワイヤ又はバンドはその全長に沿った直線距離の単位当たりのコイルの総数が一定であり、直線距離の単位当たりのコイルの総数が比較的中間の数で螺旋形状を有する。

【0037】

【図5A】図５Ａは少なくとも１つの例示された実施形態による複合マーカーの異性体図であり、外面、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料、放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の少なくとも１つの放射線不透過性要素、及び任意選択で１つ又は複数の他の造影剤を有し、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料及び任意選択で他の造影剤がゲル担体中に分散された複合マーカー、ならびにゲル体中に配置されたものとして例示された少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドを示す。

【0038】

【図5B】図５Ｂは少なくとも１つの例示された実施形態による複合マーカーの異性体図であり、外面を有するゲル体と、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料と、放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の少なくとも１つの放射線不透過性要素と、１つ又は複数の他の造影剤とを含み、１つ又は複数の他の造影剤がゲル体内に分散され、少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドがゲル体内に配置された複合マーカーを示す。拡大図は、１つ又は複数の他の造影剤に埋め込まれた活性化及び／又は加水分解された蛍光染料を示す。

【0039】

【図6A】図６Ａは、複合マーカーのゲル体の外面の周りに巻かれた放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素の一部を示す、少なくとも１つの例示された実施による複合マーカーの側面図である。

【0040】

【図6B】ゲル体に埋め込まれた放射線不透過性ワイヤ又はバンドの少なくとも一部を示す、図６Ａの複合マーカーの端面図である。

【0041】

【図7A】図７Ａは複合マーカーの長手方向軸を通る断面線に沿った、少なくとも１つの例示された実施形態による複合マーカーの断面図であり、中空管（又は、中空チューブ）の形態をとる複合マーカーのゲル体と、中空管の中空内部に配置された放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素とを示し、中空管の端部は任意選択的に密封されている。

【0042】

【図7B】図７Ｂは、図７Ａの複合マーカーのＱ－Ｑ’断面図である。

【0043】

【図8A】図８Ａは、ロールの内部キャビティに配置された放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素を有するオープンロールの形態をとる複合マーカーのゲル体を示す、少なくとも１つの例示された実施による複合マーカーの立面端面図である。

【0044】

【図8B】図８Ｂは、ロールの内部キャビティに配置された放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素を有する、閉鎖又は部分的に閉鎖されたロールの形態をとる複合マーカーのゲル体を示す、少なくとも１つの例示された実施形態による複合マーカーの立面端面図である。

【0045】

【図8C】図８Ｃは、ロールの内部キャビティに配置された放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の放射線不透過性要素を有する、閉鎖された層状又は渦巻き状又は螺旋状ロールの形態をとる複合マーカーのゲル体を示す、少なくとも１つの例示された実施形態による複合マーカーの立面端面図である。

【0046】

【図9A】図９Ａは複合マーカーの長手方向軸を通る断面線に沿って取られた少なくとも１つの例示された実施形態による複合マーカーの断面図であり、外面を有する第１のゲル体と、第１のゲル体の外面の周りに配置され、その外面の少なくとも一部に接触する放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の少なくとも１つの放射線不透過性要素と、第２のゲル体内又はその上に少なくとも１つの造影剤を担持する第２のゲル体とを含み、第２のゲル体は内面を有し、第２のゲル体の内面を第１のゲル体の外面及び放射線不透過性ワイヤ又はバンドと少なくとも部分的に接触させることによって第１のゲル体に物理的に結合される、複合マーカーを示す。

【0047】

【図9B】図９Ａの複合マーカーの端部立面図である。

【0048】

【図10】図１０は少なくとも１つの図示された実施形態による複合マーカーの側面図であり、外面を有する第１のゲル体と、第１のゲル体の外面の少なくとも一部の周りに配置され、それに接触する放射線不透過性ワイヤ又はバンドの形態の少なくとも１つの放射線不透過性要素と、第２のゲル体内又は上に少なくとも１つの造影剤を担持する第２のゲル体と、任意選択で第３のゲル体とを含み、第２のゲル体及び任意選択で第１のゲル体に物理的に結合されるように図示され、任意選択の第３のゲル体が任意選択で第３のゲル体内又は上に少なくとも１つの造影剤を担持する複合マーカーを示す。

【0049】

【図11A】図１１Ａは少なくとも１つの図示された実施形態による複合マーカの一部を示す側面図であり、特に、第１の複数の超音波反射要素が分散されたゲル体と、複合マーカの製造の一部として形成することができるゲル体と超音波反射要素とを示す。

【0050】

【図11B】図１１Ａの複合マーカーの部分の端部立面図である。

【0051】

【図11C】図１１Ｃは少なくとも１つの図示された実施形態による複合マーカの一部を示す側面図であり、特に、図１１Ａ及び１１Ｂの第１の複数の超音波反射要素を有するゲル体を示し、ゲル体内に形成されたキャビティと、キャビティ内に配置された放射線不透過性ワイヤ又はバンドとして図示された少なくとも１つの放射線不透過性要素と、ゲル体と、超音波反射要素と、複合マーカの製造の一部として形成することができる少なくとも１つの放射線不透過性要素とを有する。

【0052】

【図11D】図１１Ｃの複合マーカーの部分の端部立面図である。

【0053】

【図11E】図１１Ｅは少なくとも１つの例示された実施による複合マーカーの一部を示す側面図であり、特に、図１１Ｃ及び１１Ｄの第１の複数の超音波反射要素及び少なくとも１つの放射線不透過要素を有するゲル体を示し、キャップはエンドキャップとしてゲル体の端部に取り付けられ、第２の複数の超音波反射要素はエンドキャップ内に分散され、ゲル体、超音波反射要素、少なくとも１つの放射線不透過要素、及び複合マーカーの製造の一部として形成することができるエンドキャップを有する。

【0054】

【図11F】図１１Ｆは、図１１Ｅの複合マーカーの部分の端部立面図である。

【0055】

【図11G】図１１Ｇは少なくとも１つの図示された実施形態による複合マーカーを示す側面図であり、特に、第１の複数の超音波反射要素と、少なくとも１つの放射線不透過性要素とを有するゲル体を示し、それぞれのエンドキャップはゲル体のそれぞれの端部に取り付けられ、それぞれの複数の超音波反射要素はエンドキャップ内に分散されている。

【0056】

【図11H】図１１Ｈは少なくとも１つの例示された実施による複合マーカーを示す側面図であり、特に、ゲル体の一方の端部に取り付けられたエンドキャップと、ゲル体の他方の端部に取り付けられたゲルプラグとを有する、第１の複数の超音波反射要素と、少なくとも１つの放射線不透過性要素とを有するゲル体を示し、エンドキャップ及びゲルプラグは、それぞれの複数の超音波反射要素が分散されている。

【発明を実施するための形態】

【0057】

以下の説明において、種々の開示の実施形態が正しく理解されるように、ある特定の詳細を説明する。但し、当業者ならば、これら特定の詳細の１つ又は２つ以上を欠いても、又は他の方法、他の構成部材、他の材料でも実施が可能であることは容易に理解するところであろう。他の例では、マーカー、生検デバイス、及び／又は医療撮像技術（例えば、超音波撮像装置、ＭＲＩ撮像装置、Ｘ線撮像装置）に関連する周知の構造は実施形態の説明を不必要に曖昧にすることを避けるために、詳細には示されず、又は説明されていない。

【0058】

文脈がそうでないことを要求しない限り、以下の明細書及び特許請求の範囲全体にわたって、「含む（comprise）」という語及び「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などのその変形は例えば「含むが、これに限定されない」といった、オープンエンドの包括的な意味で解釈されるべきである。

【0059】

本明細書全体を通して、「一実施形態」又は「実施形態」という言及は、実施形態に関連して説明した特定の機能、構成、又は特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書における表現”一実施形態における”又は”実施形態における”の全てが、必ずしも同様の実施形態について記載されてはいない。さらに、特別な特徴、構造又は特質は１以上の実施形態において任意の適当な方法で組み合わせられ得る。

【0060】

本明細書及び同時提出の特許請求の範囲で用いられているように、単数表現はコンテンツが明確に定められていない限り、複数の存在を包含するものである。また、表現”又は”は一般に、コンテンツが明確に定められていない限り、”及び／又は”を包含する意味で用いられる。

【0061】

発明の名称及び要約は便宜上のものであり、本発明の範囲を表すものではなく、又は実施形態を意味するものでもない。

【0062】

患者の身体内の特徴を識別し、位置特定し、マーキングする能力は、多くの有用な適用例（又は、指標／indication）を有する。後に検出され得るマーカーで患者の体内の特定領域を同定することは、経時的に領域をマーキングするモニタリング、その後の研究のために腫瘍又は他のタイプの組織病変又は異常の位置を特定すること、アブレーション、アジュバント療法、又は外科的除去などの治療又は外科的処置を行うことを含む様々な目的に有用であり得る。特定の臨床状況において、関心のある組織病変は第一の検出モダリティを用いて最も効率的に検出され、かつマークされるが、組織病変の外科的除去については第二の検出モダリティを用いて最も良く達成される場合に、困難が生じることがある。そのような場合、組織内に残存し、展開後のある期間にわたって位置が安定しており、少なくとも２つの別個のモダリティによって検出することができるマーカーが有用であり得る。蛍光染料マーカー（例えば、インドシアニングリーン）のようないくつかの造影剤は生物医学的診断及び画像化において広く使用されているが、インビボでの組織マーカーとしてのその利用には依然として大きな制限がある。例えば、インドシアニングリーンの場合、限界は、その迅速なクリアランス、濃度依存性凝集、迅速なタンパク質結合、及び種々の物理化学的属性による漂白効果に起因する。そのような場合、造影剤をカプセル化し、造影剤をその活性化形態に「ロック」することができるマーカーが有用であり得る。それに加えて、又はその代わりに、造影剤をカプセル化し、身体に挿入され、（例えば、体液からの水和によって）活性化されるまで、非活性化形態で造影剤を保持することができるマーカーが有用であり得る。

【0063】

本明細書に記載される構造、物品、及び方法は様々な目的のために患者の身体内の特徴を識別し、位置特定し、マーキングするための有用な解決策を提供する。ここでは、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）及び１つ又は複数の他の造影剤（各々が互いに異なるモダリティによって検出可能）を担持するためにゲル担体を使用する新規な複合組織マーカーが提供される。

【0064】

複合マーカーは外面を有するゲル体と、ゲル体内又はゲル体上に担持された複数の超音波反射要素と、ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）とを含むことができる。少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）はゲル体の外面の周りに配置されず、例えば、有利には、放射線不透過性要素をゲル体内に封入する。各超音波反射要素は超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティ（例えば、シェル）と、少なくとも１つのキャビティ内に少なくとも１つの流体（例えば、気体、液体、気体と液体又は蒸気との組合せ）とを有する本体をそれぞれ備えることができる。

【0065】

図１Ａは、哺乳動物被験体における標的部位をマーキングするために使用され得る、少なくとも１つの例示される実施形態による複合マーカー１００を示す。図示されるように、複合マーカー１００は、複数の超音波反射要素１０２（１つだけを示す）と、ゲル体１０４内又はその上に担持される放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０として図示される少なくとも１つの放射線不透過性要素とを備える。ゲル体１０４は、複数の超音波反射要素１０２と少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０とを一緒に結合する。

【0066】

本明細書で説明するように、ゲル体は種々の形態のいずれか、例えば、天然ゼラチン状材料、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせをとることができる。好適な材料としては、例えば、ｉ）コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、及びアルブミンからなる群から選択されるタンパク質；ｉｉ）セルロース又はメチルセルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、及びアルギン酸カルシウムからなる群から選択される多糖類；ｉｉｉ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸－コ－乳酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアミン、ポリオキサアミド、ポリオキサエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、又はそれらのコポリマー；又はｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）からいずれか２つ以上の構成要素の混合物のうち任意の１つ又は複数を含む。ゲル体は、いくつかの実施態様では少なくとも部分的に架橋されてもよく、任意選択で、物理的プロセス、化学修飾によって、及び／又は架橋剤を使用して処理されてもよい。例えば、ゲル体は、アルデヒド、グルタルアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジアルデヒド、デンプン、エポキシド、ジメチルアジピミデート、グルコセパン、カルボジイミド、ペントシジン、イソシアネート又はポリイソシアネート、金属架橋剤、イオン架橋剤、アクリル化合物、アルギン酸塩、スルフヒドリル、ゲニピン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される架橋剤を使用することによって、少なくとも部分的に架橋される。あるいは又はさらに、ゲル体は凍結及び／又は解凍によって少なくとも部分的に架橋される。

【0067】

超音波反射要素
超音波反射要素１０２は、超音波信号の反射を提供するための構造特性を有する。例えば、各超音波反射要素１０２は、少なくとも１つのキャビティと、少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体とを有する本体を備えることができる。超音波反射要素１０２は例えば、超音波エネルギーの散乱又は分散を引き起こす粗い外面を有する不規則な表面を有する可能性がある。

【0068】

超音波反射要素１０２は、多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、各超音波反射要素１０２がキャビティを形成する外壁を有するシェル、又は２つ以上のキャビティを有する多孔質粒子から形成される。

【0069】

少なくとも１つの実装形態では、超音波反射要素１０２がキャビティを形成する外壁を有するシェルを備える。シェルは多層中空シェル、例えば、内層及び外層を有するシェルであってもよい。図１Ｂは超音波信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティ１０２ｃと、少なくとも１つのキャビティ１０２ｃ内の少なくとも１つの流体１０５とを有する本体１０２ａを備える超音波反射要素１０２の例示的な実施形態を示す。本体１０２ａはキャビティ１０２ｃを形成する外壁を有するシェルであり、外壁は外面及び内面を有し、内面は、内部又はキャビティ１０２ｃを画定する。

【0070】

少なくとも１つの実装形態において、超音波反射要素１０２は、２つ以上のキャビティを有する多孔質粒子である。図１Ｃは、超音波信号の反射を提供するために、複数のキャビティ１０２ｃ（１つだけを示す）とキャビティ１０２ｃ内の少なくとも１つの流体とを有する本体１０２ａを備える超音波反射要素１０２の例示的な実装形態を示す。

【0071】

超音波反射要素１０２ａの本体１０２ａは、規則的な形状又は不規則な形状を有することができる。超音波反射要素１０２の本体１０２ａは、球形状又は非球形状を有することができる。特に、２つ以上の超音波反射要素１０２ａの本体１０２ａは互いに同じ形状を有してもよく、又は２つ以上の超音波反射要素１０２ａの本体１０２ａは互いに異なる形状を有してもよい。

【0072】

超音波反射要素の本体は、アモルファス（又はガラス）状態、又は結晶状態、又はアモルファス形態と結晶形態の混合物で存在し得る様々な無機材料から作製され得る。適切な無機材料としては、ホウ酸塩、アルミナ、炭酸塩、重炭酸塩、シリカ、ケイ酸塩、アルミノケイ酸塩、二酸化チタン、及びリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの無機材料のいずれも、モノマー塩の形態であっても、ポリマー又は縮合形態であってもよい。これらの無機材料のいずれかは、１つ又は複数の他の無機材料と混合されてもよい。例示的な無機材料は、シリカ及び二酸化チタンである。少なくともいくつかの実施態様では、超音波反射要素１０２の本体１０２ａは、被験体（例えば、患者）の身体によって一般に拒絶されたり、望ましくない反応を引き起こしたりする傾向がない生体適合性材料又は生体適合性材料を含む。

【0073】

少なくともいくつかの実装形態では、超音波反射要素のシェル又は多孔質粒子がシリカ又は二酸化チタンを含む。少なくとも１つの実施において、シェル又は多孔質粒子は、シリカシェル又はシリカ粒子である。

【0074】

超音波反射要素に適したシェル（シリカシェルなど）を形成するための様々な技術は例えば、米国特許第８，４４０，２２９号、米国特許第９，２２０，６８５号、米国特許第１０，３２８，１６０号、米国特許出願第１５／７０６４４６号、米国特許出願第１５／５５９７６４号、及び米国特許出願第１５／９４６，４７９号に見出すことができ、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。超音波反射要素に適した多孔質粒子を形成する技術は例えば、米国特許第６，２５４，８５２号に見出すことができ、その全体を参照により本明細書に組み込む。

【0075】

超音波反射要素の少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体１０５は超音波信号の反射を提供するために、気体もしくは液体、又は気体と液体の組み合わせ（例えば、蒸気）であってもよい。キャビティはキャビティの内容物と超音波反射要素の本体との間の音響差のために、気体又は液体、又は気体と液体との組み合わせを捕捉することができ、音波反射器として作用することができる。閉じ込められた流体（気体又は液体）は、超音波信号を強化するための適切なエコー源性界面を提供することができる。本明細書でより詳細に説明するように、少なくともいくつかの実装形態では気体又は液体、又は気体と液体の組合せは本体１０２ａの外側又は外面を覆うコーティング又は層を介してキャビティ内に閉じ込められてもよい。

【0076】

超音波反射要素を調製するプロセス中に存在し得る任意の流体（気体もしくは液体、又は気体もしくは液体の組み合わせ）が適切であり得るが、超音波に対して良好な応答（例えば、戻り又は反射）を提供するものは超音波に対して良好な応答を提供しないものよりも好ましい場合がある。例えば、閉じ込められた気体はＯ_２，Ｈ_２，ＣＯ_２、不活性ガス（例えば、Ｎ_２、ヘリウム、アルゴン、又は他の希ガス）のような、元素ガス（elemental gas）、又は化合物ガス（compound gas）であってもよい。例示の閉じ込められた流体はまた、体温未満（例えば、３７℃未満）の沸点を有する揮発性流体、例えば、有用な超音波造影性を提供すると予想される、フルオロカーボン（例えば、ＣＦ_４、Ｃ_２Ｆ_６、Ｃ_３Ｆ_８、Ｃ_４Ｆ_１０、シクロ－Ｃ_４Ｆ_８、Ｃ_５Ｆ_１２、シクロ－Ｃ_５Ｆ_１０、シクロ－Ｃ_４Ｆ_７（１－トリフルオロメチル）、２－（トリフルオロメチル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン、２－（トリフルオロメチル）－１，１，３，３，３，４，４－ノナフルオロブタン、ペルフルオロオクタン、ペルフルオロ－２－メチルペンタン、ペルフルオロ－１，３－ジメチルシクロヘキサン、ペルフルオロデカリン、又はペルフルオロメチルデカリン）を含む。閉じ込められた流体は、前述の流体の混合物、例えば空気であってもよい。適切な液体のさらなる例は米国特許第５，５９５，７２３号に見出されることができ、これはその全体が参照により本明細書中に援用される。少なくともいくつかの実装形態では気体もしくは液体、又は気体と液体の組み合わせは生体適合性材料又は複数の生体適合性材料を含み、これらは一般に、被験体（例えば、患者）の身体によって拒絶されたり、望ましくない反応を引き起こしたりする傾向がない。

【0077】

図１Ｂに示す例示的な実施態様では、シェル本体１０２ａ又は多孔質粒子本体１０２ａのキャビティ１０２ｃが流体１０５（気体又は液体、又は気体と液体の組合せ）を含む。超音波反射要素１０２のキャビティ１０２ｃ内の適切な流体は上述されている。

【0078】

少なくとも１つの実装形態では、少なくとも１つの流体が、少なくとも１つの流体の液体－気体転移（liquid-gas transition）が音響エネルギーによってトリガーされ得る蒸発閾値（vaporization threshold）を有する。例えば、液体の気化の物理的プロセスは、過熱された液体ナノ液滴に気泡を形成させる超音波の圧力波によって誘発することができ、これが超音波イメージングコントラストを提供することができる。この音響蒸発（acoustic vaporization）の典型的な候補は、フルオロカーボン流体である。適切なフルオロカーボン流体は上述されている。流体の音響蒸発は、高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）又は低強度集束超音波（ＬＩＦＵ）によって誘発されてもよい。

【0079】

いくつかの実装形態では、超音波反射要素が１つ又は複数の層をさらに含んでもよく、層は超音波反射要素の本体と同じ材料から、又は超音波反射要素の本体とは異なる材料から作製されてもよい。

【0080】

少なくともいくつかの実装態様では、各超音波反射要素は多孔質であってもよい。例えば、超音波反射要素は例えば図１Ｃに示すように、１つ又は複数のキャビティを有する多孔質粒子であってもよい。超音波反射要素が、例えば図１Ｂに示されるようなシェルである場合、シェル１０２ａの本体は多孔質であってもよい。したがって、各超音波反射要素は、その１つ又は複数の細孔を少なくとも一時的に封止するために、任意選択でコーティングを含むことができ、その結果、超音波反射要素の少なくとも１つのキャビティ内の流体が超音波反射要素のキャビティ又は細孔内に閉じ込められる。図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、及び２Ｄは超音波反射要素上に任意選択のコーティング１０６（例えば、疎水性コーティング）を有する超音波反射要素１０２の例示的な実装を示す。図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、及び２Ｄはまた、１つ又は複数の造影剤１０３ａ、１０３ｂを備える超音波反射要素１０２の例示的な実装形態を示す。特に、図２Ａは少なくともいくつかの点で図１Ｂのものと同様の超音波反射要素を示し、超音波反射要素１０２の本体１０２ａの少なくとも外側表面上に疎水性コーティング１０６が追加され、少なくとも１つの図示された実装形態による超音波反射要素１０２のキャビティ１０２ｃの内側に配置された造影剤１０３ａが追加されている。図２Ｂは図１Ｂのものと少なくともいくつかの点で類似した超音波反射要素１０２を示しており、超音波反射要素の本体１０２ａの少なくとも外側表面上に疎水性コーティング１０６が追加され、別の例示された実装形態による、キャビティ１０２ｃ内ではなく超音波反射要素１０２の本体１０２ａ内に埋め込まれた造影剤１０３ｂが追加されている。図２Ｃは図１Ｃのものと少なくともいくつかの点で類似した超音波反射要素１０２を示し、超音波反射要素１０２の本体１０２ａの少なくとも外側表面上に疎水性コーティング１０６が追加され、別の例示された実装形態による超音波反射要素１０２のキャビティ又は細孔１０２ｃの内側に造影剤１０３ａが追加されている。図２Ｄは図１Ｃのものと少なくともいくつかの点で類似した超音波反射要素１０２を示し、超音波反射要素１０２の本体１０２ａの少なくとも外側表面上に疎水性コーティングを追加し、別の例示された実施形態による、キャビティ又は細孔１０２ｃ内ではなく、超音波反射要素１０２の本体１０２ａ内に埋め込まれた造影剤１０３ｂを追加する。

【0081】

コーティング１０６はタンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、又はアルブミン）、又は多糖類（例えば、セルロース又はメチルセルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、又はアルギン酸カルシウム）などの天然材料であってもよい。コーティングは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸－コ－乳酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアミン、ポリオキサアミド、ポリオキサエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、又は前述のポリマーのいずれかのコポリマーなどの合成ポリマーであってもよい。コーティング１０６は、任意の２つ以上の前述の材料の混合物であってもよい。

【0082】

コーティング１０６は、任意選択で疎水性コーティングであってもよい。例えば、コーティングは、プロピルトリメトキシシラン、ヘキシルトリメトキシシラン、ヘプチルトリメトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、ノニルトリメトキシシラン、デシルトリメトキシシラン、ドデシルトリメトキシシラン、トリデシルトリメトキシシラン、テトラデシルトリメトキシシラン、ペンタデシルトリメトキシシラン、ヘキサデシルトリメトキシシラン、ヘプタデキシルトリメトキシシラン、オクタデシルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、プロピルトリエトキシシラン、ヘキシルトリエトキシシラン、ヘプチルトリエトキシシラン、オクチルトリエトキシシラン、ノニルトリエトキシシラン、デシルトリエトキシシラン、ドデシルトリエトキシシラン、トリデシルトリエトキシシラン、テトラデシルトリエトキシシラン、ペンタデキシルトリエトキシシラン、ヘキサデシルトリエトキシシラン、ヘプタデキシルトリエトキシシラン、オクタデシルトリエトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、メトキシ（トリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン、３－（メタクリロイルオキシ）プロピルトリメトキシシラン、ｍ，ｐ－エチルフェネチルトリメトキシシラン、２－［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］－トリメトキシシラン、３－アミノプロピルトリメトキシシラン、３－メルカプトプロピルトリメトキシシラン、３－イソシアナトプロピルトリエトキシシラン、３－イソシアナトプロピルトリメトキシシラン、及びグリシドキシプロピルトリメトキシシランを含むがこれに限定されない、モノ－、ジ－、トリ－、又はテトラ－アルコキシシランであってよい。少なくとも１つの実施形態において、疎水性コーティングは疎水性ポリマー、例えば、オクチルトリエトキシシランを含む疎水性ポリマーの形態をとる。

【0083】

粒子をコーティングする方法は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(Lea & Febiger, 1986）に記載されている。約１００ミクロン未満の粒子をコーティングするための技術は、典型的には空気懸濁（air suspension）、コアセルベーション相分離（coacervation-phase separation）、マルチオリフィス遠心分離（multi-orifice centrifugal）、及び溶媒蒸発（solvent evaporation）を含む。

【0084】

超音波反射要素１０２は、ドップラー超音波イメージングでのような超音波において別個の信号を有することができる。いくつかの実装形態では、そのような超音波反射要素１０２を含む複合マーカー１００が哺乳動物被験体の標的部位に投与される場合、従来のワイヤを用いた位置特定（wire localization）と比較して、有意に少ないマーカー移動を提供することができる。少なくとも１つの実施形態では、超音波反射要素１０２が術中設定において、カラードップラー超音波イメージング及びＢモード超音波イメージングを用いて術中に識別されてもよい。

【0085】

Ｂモード超音波イメージングの下では、本明細書に記載及び／又は図示されるいくつかの複合ゲルマーカー実装形態における超音波反射要素１０２が他の市販の超音波マーカーと同様に見えることがある。場合によっては、ドップラーモード下では本明細書に記載及び／又は図示されるいくつかの複合ゲルマーカー実装形態における超音波反射要素１０２がロバストで高度に着色された信号を生成することができる。従って、超音波反射要素１０２はドップラー超音波の下で容易に識別可能な領域を生成することができ、適切に構成された超音波機械及びトランスデューサによる迅速な識別及び可視化（例えば、色の可視化又は表現）を可能にする。

【0086】

超音波反射要素１０２はそれぞれ、約５０ｎｍ～約２０ミクロンの範囲のサイズを有することができる。例えば、超音波反射要素１０２は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、５０ｎｍ～約３５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約２．２ミクロン、又は約２００ｎｍ～約２ミクロンの範囲であってもよい。超音波反射要素１０２はそれぞれ、約１ミクロンから約２０ミクロン、例えば、約１ミクロンから約５ミクロン、又は約１．８ミクロンから約２．２ミクロンの範囲の、より強い反射超音波信号を促進する（promote）ことができるより大きなサイズを有することができるが、経皮的に送達可能なゲル体に組み込むのに十分に小さくなければならない。

【0087】

いくつかの実装形態では、複数の超音波反射要素１０２がゲル体１０４内又はその上に、例えば、その中に分散させて、例えば、コロイド分散させて（in a dispersion therein, for instance in a colloidal dispersion）担持される。図１Ａは、複数の超音波反射要素１０２が例えばゲル体１０４内又はその上に、その中に分散させて、例えばコロイド分散させて担持される複合マーカー１００の例示的な実装形態を示す。

【0088】

その他の造影剤
複合マーカー１００はまた、１つ又は複数の造影剤１０３（図１Ａには図示せず）をさらに含んでもよく、造影剤の各々は、互いに異なり、超音波イメージング及びＸ線イメージングとは異なる、それぞれのモダリティを介して検出可能である。適切な造影剤１０３は周囲組織のものとは異なるリターン信号を生成することができ、視覚観察、蛍光透視法、ＭＲＩ、核ベースのイメージングなどを含むが、これらに限定されない、超音波イメージング（超音波反射要素を検出する）及びＸ線イメージング（放射線不透過性ワイヤ又はバンドを検出する）とは異なる様々な対応する検出モダリティを介して検出することができる、多種多様な材料を含むことができる。

【0089】

造影剤１０３は２つ以上の異なる造影剤を含むことができ、各造影剤は互いに異なり、超音波イメージングとは異なるかつ／又はＸ線イメージングとは異なるそれぞれの検出モダリティによって検出可能である。

【0090】

造影剤は例えば、染料又は顔料などの視覚的に検出可能な材料を含むことができる。例示的な視覚的に検出可能な材料は、顔料、可視染料、蛍光染料、近赤外染料、及びＵＶ染料である。いくつかの実施態様では、造影剤がカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニンからなる群より選択されるシアニン染料を含む。いくつかの実装形態では、造影剤がメチレンブルー、インジゴ染料、又はインドシアニングリーンのうちの少なくとも１つを含む。少なくとも１つの実装形態では、造影剤はインドシアニングリーンを含む。

【0091】

造影剤は例えば、常磁性、超常磁性、フェリ磁性又は強磁性化合物、又は水素以外の非ゼロスピン核を含有する化合物などの、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって検出可能な材料を含むことができる。例示的なＭＲＩ検出可能な材料はマンガン又はマンガンベースの化合物；ガドリニウム又はガドリニウムベースの化合物（例えば、ガドリニウムＤＴＰＡ）；及びグルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、酸化鉄、又は白金鉄である。

【0092】

造影剤は例えば、核ベースのイメージング（例えば、シンチグラフィー、陽電子放出断層撮影法、又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法）を介して検出可能な放射性物質を含んでもよい。例示的な放射性物質は放射性ヨウ素化化合物、^１１１インジウム標識物質、^９９ｍＴｃ標識化合物（例えば、^９９ｍＴｃＤＴＰＡ、^９９ｍＴｃＨＩＤＡ及び^９９ｍＴｃ標識ポリホスホネート）、及び^５１Ｃｒ標識化合物（例えば、^５１ＣｒＥＤＴＡ）である。

【0093】

任意選択の造影剤１０３はゲル体１０４（図１Ａ）の中又は上に、その中に分散させて、任意選択でコロイド分散させて担持することができる。少なくともいくつかの実装形態では、複数の超音波反射要素１０２及び造影剤１０３が例えばゲル体１０４内又はその上に、その中に分散させて、例えばコロイド分散させて担持される。

【0094】

造影剤１０３がゲル体１０４内に分散されている場合、造影剤１０３がゲル体１０４から流出するのを防止するために、造影剤１０３は、シェルのコーティング又はカプセル（又は、カプセル化）をさらに含んでもよい。図３は造影剤１０３の例示的な実施態様を示し、造影剤１０３の外面上にシェルの任意のコーティング又はカプセル１０７を有する。シェルのこの任意のコーティング又はカプセル１０７は、ホウ酸塩、アルミナ、炭酸塩、重炭酸塩、シリカ、ケイ酸塩、アルミノケイ酸塩、二酸化チタン、及びリン酸塩を含むがこれらに限定されない様々な無機材料から形成することができる。これらの無機材料のいずれも、モノマー塩の形態であっても、ポリマー又は縮合形態であってもよい。これらの無機材料のいずれかは、１つ又は複数の他の無機材料と混合されてもよい。例示的な無機材料は、シリカ及び二酸化チタンである。少なくとも１つの実施態様では、造影剤１０３がシリカ又は二酸化チタンコーティング、又はシリカ又は二酸化チタンシェルのカプセル化をさらに含む。

【0095】

少なくともいくつかの実装形態では、任意選択の造影剤１０３が超音波反射要素１０２によって担持されてもよい。少なくとも１つの実装形態では、少なくとも１つの造影剤が存在してもよく、超音波反射要素のキャビティ内にあってもよい。例えば、図２Ａ及び図２Ｃに示されるように、造影剤１０３ａは流体１０５と共に、超音波反射要素１０２の本体１０２ａのキャビティ１０２ｃの内側にある。少なくとも１つの実施態様では、少なくとも１つの造影剤１０３が存在してもよく、超音波反射要素１０２の本体１０２ａに埋め込まれてもよい。例えば、図２Ｂ及び図２Ｄにおいて、造影剤１０３ｂは、超音波反射要素１０２の本体１０２ａ内に担持される。

【0096】

超音波反射要素１０２が１つ又は複数の層を含む場合、少なくとも１つの造影剤１０３は、超音波反射要素１０２の層内にない。例えば、超音波反射要素１０２が外層（すなわち、超音波反射要素１０２の外面上に形成された層、例えば、外側シリカ層）を有する場合、造影剤１０３は超音波反射要素の外層に含まれないか、又はさもなければ、超音波反射要素の外層から除かれる。

【0097】

あるいは超音波反射要素１０２が１つ又は複数の層を含む場合、少なくとも１つの造影剤１０３は超音波反射要素１０２の１つ又は複数の層に配置されてもよい。例えば、超音波反射要素１０２が外層（すなわち、超音波反射要素１０２の外面上に形成された層、例えば、外側シリカ層）を有する場合、造影剤１０３は超音波反射要素１０２の外層に含まれてもよく、あるいは超音波反射要素１０２の内層に代替的に又は追加的に含まれてもよい。

【0098】

少なくとも１つの実装形態において、任意の造影剤はシングルエマルジョン法を使用して、流体（例えば、ペルフルオロカーボン流体）と一緒に超音波反射要素（例えば、シリカシェル又はシリカ粒子）中に捕捉され得る。

【0099】

放射線不透過性要素
ゲル体１０４内又はその上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素１１０はＸ線イメージング（例えば、コンピュータ断層撮影、蛍光透視法）によって検出可能な放射線不透過性材料を含む。適切な放射線不透過性材料には、ステンレス鋼、白金、金、イリジウム、チタン、タンタル、タングステン、銀、ロジウム、ニッケル、ビスマス、及びバリウムなどの放射線不透過性金属が含まれる。適切な放射線不透過性材料はまた、２つ以上の放射線不透過性金属の合金、放射線不透過性金属の酸化物、放射線不透過性金属の硫酸塩、及び放射線不透過性金属の炭酸塩を含む。適切な放射線不透過性材料はまた、放射線不透過性セラミックを含んでもよい。任意の２つ以上の前述の放射線不透過性材料の組み合わせを使用して、放射線不透過性要素を形成することができる。

【0100】

少なくともいくつかの実施態様では、放射線不透過性要素１１０が放射線不透過性ワイヤ又はバンド、又は放射線不透過性クリップ（例えば、生検クリップ）の形態をとることができる。本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、放射線不透過性クリップという用語は、放射線不透過性クリップを組織に物理的に結合することができる他の何らかの要素（例えば、複合マーカー、ゲル体）とは対照的に、放射線不透過性クリップ自体を組織の部分に物理的に取り付けることができるかどうかにかかわらず、Ｘ線イメージングを使用して組織の一部を識別するために使用することができる放射線不透過性マーカー本体を指す。

【0101】

複合マーカー１００（図１）の一部として使用される少なくとも１つの放射線不透過性要素１１０は、当業者に利用可能な任意の形状をとり得る。例えば、放射線不透過性のワイヤ又はバンドは、直線、螺旋、開コイル、閉コイル、蛇行ループ、レムニスケート、円、波状円などの形態をとることができる。また、例えば、放射線不透過性クリップは、ねじれ、ボウタイ（bowtie）、ダンベル（dumbbell）、Ｔ字形、Ｕ字形、Ｖ字形、Ｗ字形、又は様々な方向のいずれかからのＸ線を受けたときに別個の画像シグネチャを生成することができるほぼ任意の他の三次元形状の形態をとることができる。

【0102】

例えば、図４Ａは、螺旋形状を有する放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ａを示す。比較的広く離間したコイルを有するように図示されているが、少なくとも幾つかの実装形態では放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ａのコイルが互いに狭く離間していてもよいし、さらには互いに隣接するものに接触しているものであってもよい。加えて、コイルのピッチは、図示のものとは異なる場合がある。いくつかの実装形態では、コイルのピッチが放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ａの長さに沿って変化又は変動してもよい。図４Ｂは、回旋状又は蛇行状のループ形状を有する放射線不透過性のワイヤ又はバンド１１０ｂを示す。図４Ｃは、閉じた形状、例えば楕円形又は円形の形状を有する放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｃを示す。図４Ｄは閉じた形状、例えば、波状又は波状の楕円形又は円形を有する放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｄを示す。図４Ｅは閉鎖形状、例えば、レムニスケート形状を有する放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｃを示す。

【0103】

放射線不透過性のワイヤ又はバンド１１０ａ～１１０ｅは、約０．１ｍｍ～約０．２ｍｍのサイズ（ワイヤの断面の直径、又はバンドの厚さ）を有していてもよい。例えば、約１ｍｍの断面直径を有するゲル体１０４の外面の周りにコイル構成を形成する場合、複合マーカーのコイル構成（ゲル体１０４の外面の周りを包む放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ａ～１１０ｅを有する）は約１．２～１．４ｍｍのコイル直径を有し得、これは１７ゲージ針に適合し得る。

【0104】

図４Ｊは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｊの形態の放射線不透過性要素を示し、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｊは、その中心に近接する直線距離の単位当たりのコイルの総数に対して、その対向する端部の近傍での直線距離の単位当たりのコイルの総数がより大きい螺旋形状を有する。放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｊは閉じた（closed）端部を有し、各端部の最も外側のコイルは、それぞれの内側に隣接するコイルに接触する。図４Ｋは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｋの形態の放射線不透過性要素を示し、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｋは、単位直線距離当たりのコイルの総数がその対向する端部近傍の単位直線距離当たりのコイルの総数に対して、その中心近傍でより大きい螺旋形状を有する。放射線不透過性のワイヤ又はバンド１１０ｋｊは開放（open）端部を有し、各端部で最外側のコイルが、それぞれの内方に隣接するコイルに接触しない。図４Ｌは少なくとも１つの実装形態に係る放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｌの形態の放射線不透過性要素を示し、その全長に沿って線距離の単位あたりのコイル総数が一定である放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｌであり、線距離の単位あたりのコイル総数が比較的高いか、比較的締まったピッチ（例えば、長さに沿って連続するコイルが相互に接触している）を有する。放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｌは閉じており、各端の外側のコイルがそれぞれの内側に隣接するコイルに接触している。図４Ｍは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｍの形態の放射線不透過性要素を示し、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｍはその全長に沿った直線距離の単位当たりのコイルの総数が一定である螺旋形状を有し、直線距離の単位当たりのコイルの一定の総数が比較的少ないか、又は比較的緩いピッチを有する（例えば、長さに沿った連続するコイルは互いに接触せず、広く離間している）。放射線不透過性のワイヤ又はバンド１１０ｍは開放端部を有し、各端部で最外側のコイルが、それぞれの内方に隣接するコイルに接触しない。図４Ｎは少なくとも１つの図示された実施形態による放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｎの形態の放射線不透過性要素を示し、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｎはその全長に沿った直線距離の単位当たりのコイルの総数が一定である螺旋形状を有し、直線距離の単位当たりのコイルの総数が一定であるか、比較的中間の数であるか、又は比較的中間のピッチを有する（例えば、長さに沿って連続するコイルが互いに接触せず、互いに中間に離間している）。放射線不透過性のワイヤ又はバンド１１０ｍは開放端部を有し、各端部で最外側のコイルが、それぞれの内方に隣接するコイルに接触しない。

【0105】

例として、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｊ～１１０ｎは生体適合性金属ワイヤ、例えば、チタンワイヤから形成されてもよく、生体適合性金属ワイヤは約０．００３インチの半径を有し、螺旋は、約０．０３インチの外径及び約０．０６インチ～０．１２インチの長さを有する。異なる形状又は構成を使用することは、例えば、腫瘍、他の塊、又は疑わしい組織が身体の一部分上の２つ以上の位置でマーキングされている場合、様々な画像化技術を使用して、異なる複合マーカーが互いに識別されることを有利に可能にし得る。

【0106】

また、例えば、図４Ｆは例えば砂時計形状を有するか、又はねじれを含み、ボウタイに似ている、挟まれたネック領域を有する形状を有する放射線不透過性クリップ１１０ｆを示す。図４Ｇは、例えばダンベルに似た、対向する球根状端部を有する放射線不透過性クリップの形態の放射線不透過性クリップ１１０ｇを示す。図４Ｈは例えば、Ｕ字形、Ｖ字形、又はＷ字形を有する、対向する脚部を有する放射線不透過性クリップ１１０ｈを示す。図４Ｉは、Ｔ字形を有する放射線不透過性クリップ１１０ｉを示す。

【0107】

放射線不透過性クリップ１１０ｆ～１１０ｉは、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ａ～１１０ｅ、又は放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０ｊ～１１０ｎを参照して上述したものと同様の寸法を有することができる。

【0108】

ゲル体
先に説明したように、複合マーカー１００はゲル体１０４を含み、これは、天然ゼラチン材料、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含み得る。適切な天然ゼラチン状材料としては、タンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、及びアルブミン）、及び多糖類（例えば、セルロース又はメチルセルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、及びアルギン酸カルシウム）が挙げられる。適切な合成ポリマーとしては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸－コ－乳酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアミン、ポリオキサアミド、ポリオキサエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、及び前述のポリマーのいずれかのコポリマーが挙げられる。任意の前述の天然ゼラチン状材料及び合成ポリマーから選択される任意の２つ以上の材料の混合物を、ゲル体として使用することができる。少なくとも１つの実施形態において、ゲル体は、天然コラーゲン又はゼラチンを含む。少なくとも１つの実施形態では、ゲル体が合成ＰＶＡ又はＰＥＧを含む。

【0109】

ゲル体１０４は短期間（数週間～数ヶ月）内に受容哺乳動物被験体（又は、宿主哺乳動物被験体／host mammalian subject）の組織においてインビボで分解し得るか、又は長期間（例えば、６０年以上）にわたって受容哺乳動物被験体の組織において持続し得る。ゲル体は分解速度を低下させ、受容哺乳動物被験体の組織中に長期間、例えば、数時間、数日、１週間もしくは数週間、１ヶ月もしくは数か月間、又はさらには１年もしくは数年にわたってさえも持続するように、少なくとも部分的に架橋されてもよい。分解性である場合、受容哺乳動物被験体の組織における複合マーカーの分解速度は、ゲル体の架橋の程度によって制御され得る。生物学的分解は、架橋の程度が増加することにつれて、より遅い速度で起こる。

【0110】

いくつかの実施態様では、ゲル体が超音波反射要素、放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）、又はゲル体内又はゲル体上に担持された造影剤（存在する場合）の少なくともいくつか又は一部を身体組織に曝露する、ある期間にわたって少なくとも部分的に分解されていてもよい。これらの暴露された（又は、曝された）マーカー要素は短期間（数週間～数ヶ月）内に受容哺乳動物被験体の組織においてインビボで分解し得るか、又は長期間（例えば、６０年以上）にわたって受容哺乳動物被験体の組織において持続し得る。

【0111】

いくつかの実施態様では、ゲル体の架橋度が受容哺乳動物被験体の組織における複合マーカーの所望の又は規定された分解速度によって決定される。少なくとも１つの実施において、分解速度は、複合マーカーが受容哺乳動物被験体の組織において、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、又は少なくとも９ヶ月の期間持続するような速度である。

【0112】

ゲル体の架橋又は部分架橋は、物理的プロセス又は化学的修飾（架橋剤を使用して、又は使用せずに）によって達成することができる。適切な物理的プロセスは乾燥（例えば、凍結乾燥、臨界点乾燥、又は空気乾燥）、熱脱水、及び放射線（例えば、ＵＶ放射線又はγ線放射線）を含むが、これらに限定されない当業者に公知のものである。適切な化学的修飾は液相架橋（例えば、ゲルを架橋剤の溶液に浸漬して反応させ、未反応の架橋剤を洗浄除去する）、気相架橋（例えば、ゲルの架橋反応を架橋剤の蒸気下で行い、未反応の架橋剤を空気流で洗い流す）、及び超臨界流体架橋（例えば、ゲルを架橋剤を含有する超臨界流体と接触させて反応させる）を含むが、これらに限定されない当業者に公知のものである。

【0113】

少なくとも１つの実施において、ゲル体は、凍結及び／又は解凍によって少なくとも部分的に架橋される。

【0114】

少なくとも１つの実施態様では、ゲル体が架橋剤を使用することによって少なくとも部分的に架橋される。適切な架橋剤はアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）、グルタルアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジアルデヒド、デンプン、エポキシド、ジメチルアジピミデート、グルコセパン、カルボジイミド、ペントシジン、イソシアネート又はポリイソシアネート、金属架橋剤、イオン性架橋剤、アクリル化合物、アルギネート、スルフヒドリル、ゲニピン、及びこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないポリマーの架橋に使用するための当業者に公知のものである。

【0115】

ゲル体の架橋度は、架橋処理時間（物理的プロセスの場合）、架橋反応時間（化学的プロセスの場合）、架橋剤の濃度（化学的プロセスの場合）、操作温度又は圧力、及び他のプロセスパラメータ又は反応条件を変更することによって調整され得る。

【0116】

ゲル体は、ゲル又はゲル形成材料から調製することができる。例えば、乾燥ゲル又はゲル形成材料を様々な濃度で蒸留水と混合して、得られた特性を特定の指標又は使用に合わせることができ、例えば、約１ｗｔ％（すなわち、１００ｍｌの蒸留水当たり１ｇのゲル又はゲル形成材料）～約５０ｗｔ％、例えば、約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約４ｗｔ％～約１０ｗｔ％、又は約４ｗｔ％～約６ｗｔ％の濃度である。

【0117】

少なくともいくつかの実施態様では、複合マーカーが、外面を有するゲル体と、ゲル体内又はゲル体上に担持された活性化及び／又は加水分解された蛍光染料と、ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤもしくはバンド又は放射線不透過性クリップ）とを含むことができる。蛍光染料は、視覚的検出のモダリティを提供し得る。染料（又は、色素／dye）によって提供される検出モダリティは例えば、超音波検出及び／又はＸ線検出モダリティに加えてもよい。少なくともいくつかの実施態様では、少なくとも１つの放射線不透過性要素がゲル体の外面の周りに配置されない。

【0118】

図５Ａは、哺乳動物被験体における標的部位をマーキングするために使用され得る複合マーカー５００ａの例示的な実施を示す。少なくとも１つの実施態様では、複合マーカー５００ａが活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３と、放射線不透過性ワイヤ又はバンド５１０として示される、ゲル体５０４の中又は上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素とを含む。ゲル体５０４は、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３と少なくとも１つの放射線不透過性要素とを一緒に結合する。

【0119】

蛍光染料
活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３は複合マーカーを形成する際、蛍光染料をゲル体に暴露するときに、蛍光染料を活性化及び／又は加水分解することによって形成されてもよい。語句「活性化及び／又は加水分解された蛍光染料」は蛍光染料材料をゲル体に曝露して複合マーカーを調製する際に形成される蛍光染料分子の形態を指し、その過程中に蛍光染料分子が活性化及び／又は加水分解されて蛍光を発することができる。ゲル体を使用して複合マーカーを形成することによって、蛍光染料分子は光退色効果が最小化され得るように、その活性化及び／又は加水分解形態で「ロックされる」（又は少なくとも延長される）。ＩＣＧを例に取ると、水溶液中では、ＩＣＧは７８０ｎｍで最大吸収を有し、蛍光については比較的低い量子収率を有する。それにもかかわらず、遊離形態のＩＣＧは、血流から迅速に除去され、光退色し得る。複合マーカーを形成するためにＩＣＧをゲル体に組み込む場合、ＩＣＧはゲル体中の水成分に曝露されて活性化及び／又は加水分解され、これは溶液中のＩＣＧと同じ又は類似の吸収シグネチャを提供し得る。さらに、活性化及び／又は加水分解されたＩＣＧを複合マーカーに組み込むことは、ＩＣＧ染料の漂白効果を減少させ、ＩＣＧ染料を検出及びモニターすることができる有効時間を増加させることができる。

【0120】

適切な蛍光染料にはカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニンなどのシアニン染料が含まれるが、これらに限定されない。例示的なシアニン染料は、インドシアニングリーンである。

【0121】

活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３は、ゲル体５０４中又はその上に、その中に分散させて、例えばコロイド分散させて、担持されてもよい。図５Ａは複合マーカー５００ａの例示を示している。ここで、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３はゲル体５０４内又はゲル体上に、その中に分散させて、例えば、コロイド分散させて、担持される。

【0122】

蛍光染料がゲル体中に分散される場合、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料がゲル体から流出するのを防止するために、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料は、シェルのコーティング又はカプセル（又は、カプセル化／encapsulation）をさらに含んでもよい。シェルのこのコーティング又はカプセル化は、ホウ酸塩、アルミナ、炭酸塩、重炭酸塩、シリカ、ケイ酸塩、アルミノケイ酸塩、二酸化チタン、及びリン酸塩を含むがこれらに限定されない様々な無機材料から形成することができる。これらの無機材料のいずれも、モノマー塩の形態であっても、ポリマー又は縮合形態であってもよい。これらの無機材料のいずれかは、１つ又は複数の他の無機材料と混合されてもよい。例示的な無機材料は、シリカ及び二酸化チタンである。少なくとも１つの実施において、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料は、シリカ又は二酸化チタンコーティング又はシリカ又は二酸化チタンシェルのカプセル化をさらに含む。

【0123】

複合マーカー５００ａはまた、１つ又は複数の造影剤５０２をさらに含み得る。造影剤５０２は２つ以上の異なる造影剤を含むことができ、各造影剤は互いに異なり、蛍光の検出及びＸ線イメージングとは異なるそれぞれの検出モダリティによって検出可能である。

【0124】

いくつかの実装形態では、任意選択の造影剤５０２が超音波イメージング信号の反射性を提供するために、少なくとも１つのキャビティを有する本体と、少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体とをそれぞれ含む複数の超音波反射要素１０２を備える。いくつかの実施態様では、造影剤５０２は、超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティを有する本体と、少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体１０５とをそれぞれ含む複数の超音波反射要素１０２を備える。

【0125】

これらの活性化及び／又は加水分解された蛍光染料の実施態様では、超音波反射要素１０２がとり得る様々な形態、超音波反射要素の本体１０２ａの形状及び材料、超音波反射要素を形成する技術、超音波反射要素のキャビティ又は細孔内に捕捉された流体１０５、超音波反射要素上のコーティング１０６、超音波反射要素のサイズ、及び図１Ｂ－１Ｃ及び図２Ａ～２Ｄに示される例示的な実施態様を含む、超音波反射要素１０２に関するすべての上記の説明及び実施態様は、すべて、複合マーカー５００ａ内の任意選択の造影剤５０２に関する実装形態に適用可能である。

【0126】

いくつかの実施態様では任意選択の造影剤５０２が複数の超音波反射要素１０２を含み、各超音波反射要素はキャビティ１０２ｃを形成する外壁を有するシェル１０２ａ、又は１つ又は複数のキャビティ１０２ｃ又は細孔を有する多孔質粒子１０２ａから形成される（図１Ｂ及び図１Ｃに示すように）。いくつかの実施態様では、シェル又は多孔質粒子がシリカ又は二酸化チタンを含む。少なくとも１つの実装形態において、シェル又は多孔質粒子は、シリカシェル又はシリカ粒子である。

【0127】

いくつかの実施態様では、任意選択の造影剤５０２が複数の超音波反射要素１０２を含み、各超音波反射要素は超音波イメージング信号の反射を提供するために、閉じ込められた流体（例えば、気体又は液体、又は気体と流体との組合せ、又は蒸気）１０５を含む少なくとも１つのキャビティを有する本体をそれぞれ含む。少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの流体が少なくとも１つの流体の液体－気体転移が音響エネルギーによってトリガーされ得るという蒸発閾値を有する。流体の音響蒸発は、高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）又は低強度集束超音波（ＬＩＦＵ）によって誘発されてもよい。

【0128】

いくつかの実施態様では、任意選択の造影剤５０２が蛍光染料ではない染料又は顔料などの、蛍光の検出以外の検出モダリティで視覚的に検出可能な材料を含む。例示的な視覚的に検出可能な材料は、顔料、可視染料、及びＵＶ染料である。少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの造影剤がメチレンブルー及びインジゴ染料のうちの少なくとも１つを含む。

【0129】

いくつかの実施態様では、任意選択の造影剤５０２が磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を介して検出可能な材料を含む。適切なＭＲＩ検出可能な材料は、造影剤１０３に関連して上述されている。

【0130】

いくつかの実施態様では、任意選択の造影剤５０２が核ベースのイメージング（例えば、シンチグラフィー、陽電子放出断層撮影、又は単光子放射型コンピュータ断層撮影）を介して検出可能な放射性物質を含む。適切な放射性物質は、造影剤１０３に関連して上述されている。

【0131】

いくつかの実施態様では、任意選択の造影剤５０２及び活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３が、ゲル体５０４内又はその上に、その中に分散させて、任意選択でコロイド分散させて、担持される。図５Ａは複合マーカー５００ａの例示的な実施を示し、ここで、任意選択の造影剤５０２及び活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３はゲル体５０４中又はゲル体５０４上に、その中に分散させて（例えば、コロイド分散させて）で担持される。

【0132】

任意選択の造影剤がゲル体中に分散される場合、造影剤は、造影剤がゲル体から流出するのを防止するために、シェルのコーティング又はカプセル化をさらに含んでもよい。シェルのコーティング又はカプセル化は、様々な無機材料から形成することができる。適切な無機材料は、造影剤１０３及びシェル１０７の任意のコーティング又はカプセル化に関連して上述されている。

【0133】

いくつかの実装形態では、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料は、造影剤５０２上に担持されても、又はその中に埋め込まれてもよい。例えば、図５Ｂでは、複合マーカー５００ｂは、造影剤５０２上に担持された、又は埋め込まれた活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３を含む。

【0134】

少なくとも１つの実施において、任意選択の造影剤５０２は複数の超音波反射要素１０２を含み、各々は超音波イメージング信号の反射性を提供するために、封入された流体（例えば、気体又は液体、又は気体及び液体の組み合わせ）１０５を含む少なくとも１つのキャビティをそれぞれ有する本体を含み、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料は、造影剤５０２上に担持されても、又はその中に埋め込まれてもよい。例えば、図５Ｂでは、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料５０３が超音波反射要素５０２（又は１０２）上に担持されるか、又はその中に埋め込まれる。この実施態様では、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料が図２Ａ－２Ｄに示す例示的な実施態様と同様に、超音波反射要素のキャビティ内にあってもよく、及び／又は超音波反射要素の本体内に埋め込まれてもよい。

【0135】

少なくとも１つの実装形態において、活性化及び／又は加水分解された蛍光染料（例えば、ＩＣＧ）はシングルエマルジョン法を使用して、流体（例えば、ペルフルオロカーボン流体）と一緒に超音波反射要素（例えば、シリカシェル又はシリカ粒子）中に捕捉され得る。

【0136】

複合マーカー５００ａ，５００ｂはまた、少なくとも１つの放射線不透過性要素を含んでおり、この例では、Ｘ線イメージング（例えば、コンピュータ断層撮影、蛍光透視法）を介して検出可能な放射線不透過性材料を含む、ゲル本体５０４内又は上に担持される放射線不透過性ワイヤ又はバンド５１０として説明される。

【0137】

少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）１１０に関連して論じられ、かつ／又は例示された上記の説明及び実施はすべて、少なくとも１つの放射線不透過性要素のための適切な放射線不透過性材料、ならびに少なくとも１つの放射線不透過性要素の形態、形状、及びサイズを含み、複合マーカー５００ａ，５００ｂ内の少なくとも１つの放射線不透過性要素５１０に関連する実施にすべて適用可能である。

【0138】

複合マーカー５００ａ，５００ｂはまた、天然ゼラチウム材料、合成ポリマー、又はその組合せからなるゲル体５０４を含む。

【0139】

ゲル体のための適切な材料、ゲル体の架橋、ゲル体の形態及びサイズ、ならびにゲル体の調製を含む、ゲル体１０４に関連して論じられ、かつ／又は図示された上記のすべての説明及び実施は、複合マーカー５００ａ，５００ｂにおけるゲル体５０４に関連する実装形態にすべて適用可能である。

【0140】

それぞれの複合マーカー１００又は５００ａ，５００ｂにおけるゲル体１０４又は５０４は例えば、ゲル体を成形又は形成する際に使用される型又はマンドレル、ならびに複合マーカーを構築又は作製するために使用される特定の構築技術に依存して、種々の形態をとり得る。

【0141】

いくつかの実施態様では、ゲル体１０４又は５０４が細長い構造、例えば「中実」ロッド又は中空ロッド又は部分的に中空のロッドの形態をとることができる。本明細書で使用されるとき、用語「中実ロッド」は全体的に又は部分的にそこを通って延在する長手方向通路を含まないロッドを指し、用語「中実ロッド」は、ゲル体１０４又は５０４のコンシステンシーに影響を与えない。したがって、「中実ロッド」は長手方向の通路を有さないが、実際には接触に対して柔らかく、例えば、架橋されていないか、又は軽く架橋されたゲルロッドであり得る。本明細書で使用されるとき、用語「中空ロッド」はそれを通って全体的に延在する長手方向通路を含むロッドを指し、用語「部分的に中空のロッド」は、それを通って部分的にのみ延在する長手方向通路を含むロッドを指す。中空及び部分的に中空のロッドは管又は管状構造のクラスに入ることができ、それぞれは、少なくとも部分的にそこを通って延びる長手方向通路を有する。

【0142】

いくつかの実施態様では、ゲル体１０４又は５０４がロール、層状ロール、渦巻き、又はスパイラルロールの形態をとることができる。例えば、ゲル材料の１つ又は複数のシートが例えば、ロールを形成するためにマンドレルの周りに巻かれ得、マンドレルは、ロールを形成した後に除去される。ゲル材料のシート（単数又は複数）の対向する端部は、相対的に一緒に引っ張られて、閉鎖構造又は対向する端部間にギャップを有する開放構造を形成してもよい。また、例えば、ゲル材料の１つ又は複数のシートは例えば、半径を増加又は減少させて圧延されて、層状ロール、渦巻き（例えば、インボリュート）、又は螺旋プロフィールを有するロールを形成し得る。ロール、層状ロール、渦巻き及び／又はスパイラルロールは管又は管状構造のクラスに属し得、各々はそれを通って少なくとも部分的に延在する長手方向通路を有する。

【0143】

本明細書で使用される「管」又は管状という用語は中空断面（例えば、少なくとも部分的に中を通って延びる長手方向通路）を有する細長い輪郭を指す。本明細書で使用される「管状鋳型」という用語は中空断面（例えば、少なくとも部分的に中を通って延びる長手方向通路）を有する細長い輪郭を有する物品（例えば、ゲル体）を製造するために使用される鋳型又はマンドレルを指す。管、管状構造、又は管状金型の断面の外周又は外形及び／又は内周又は内形の形状は任意の形態又は形状、例えば、円形、六角形、八角形、三角形、正方形、長方形、卵形、又は楕円形をとることができる。外周又は外輪郭及び内周又は内輪郭は、互いに同じ形状を有してもよく、又は互いに異なる形状を有することもできる。

【0144】

例えば、ゲル体１０４又は５０４は、ロッドの形態をとってもよい。図６Ａは、ロッドの形態をとるゲル体６０４を有する複合マーカー１００又は５００ａ，５００ｂの例示的な実施を示す。ロッドの形状は、ゲル体を成形する際に使用される金型の形状によって調整及び制御することができる。例えば、内側円筒形又は直方体キャビティを有する管状金型は、ゲル体をそれぞれ円筒形又は直方体ロッドに成形することができる。ロッドは例えば、「中実ロッド」、すなわち、長手方向通路を有しないロッドであってもよい。

【0145】

典型的には複合マーカーが１つのゲル体のみを含む場合、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）はゲル体の外面の周りに完全には配置されない。その代わりに、少なくとも１つの放射線不透過性要素の１つの部分をゲル体の外面の周りに巻き付け、放射線不透過性要素の少なくとも別の部分をゲル体に埋め込むことができる。図６Ａ及び６Ｂは、放射線不透過性ワイヤ又はバンド６１０として示される少なくとも１つの放射線不透過性要素を担持するゲル体６０４を有する複合マーカー１００又は５００ａ，５００ｂの例示的な実装形態を示す。ゲル体内又はその上に担持された造影剤（超音波反射要素１０２、又は蛍光染料５０３、又は他のタイプの造影剤）は標識されていない（not labeled）。図６Ａ及び６Ｂはゲル体６０４の外面の周りに巻き付けられた放射線不透過性ワイヤ又はバンド６１０の一部を示し、放射線不透過性ワイヤ又はバンド６１０の別の部分はゲル体６０４に埋め込まれている。

【0146】

上記のように、ゲル体１０４又は５０４は、チューブの形態をとってもよい。図７Ｂは、チューブの形態をとるゲル体７０４を有する複合マーカー１００又は５００ａ，５００ｂの例示的な実装形態を示す。チューブの形状は、ゲル体を成形するとき、又は他の方法で形成するときに使用されるモールド又はマンドレルの形状によって調節及び制御することができる。

【0147】

少なくともいくつかの実施態様では、放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）は管の中空の内部又は通路（例えば、長手方向通路）内に配置され、置かれ、又はさもなければ存在し得る。チューブの一端又は両端は、開放されたままであってもよい。あるいは、チューブの一端又は両端が例えば、ゲルプラグ又はゲル形成材料で、又はクリンプされ、圧搾され、又は挟まれて閉じられることによって、少なくとも部分的にシールされてもよい。ゲルプラグ又はゲル形成材料は、ゲル体を形成するゲル材料と同じ材料であっても、異なる材料であってもよい。ゲルプラグは、摩擦嵌めによって、材料間の融合による化学的引力によって、ゲル体に結合することができる。ゲルプラグは、ゲル体の内周によって密接に受容されるように設計された外周を有することができる。外周は一方の端部から他方の端部に向かって先細になっていてもよく、あるいはフレア状になっていてもよく、テーパ状又はフレア状はゲル体の内周の相補的なフレア状又はテーパ状に一致している。

【0148】

図７Ａ及び７Ｂは、放射線不透過性ワイヤ又はバンド７１０として示される少なくとも１つの放射線不透過性要素を担持するゲル体７０４を有する複合マーカー１００又は５００ａ，５００ｂの例示的な実装形態を示す。ゲル体内又はその上に担持された造影剤（超音波反射要素１０２、又は蛍光染料５０３、又は他のタイプの造影剤）は標識されていない。図７Ａ及び図７Ｂはゲル体７０４が２つの端部を有する管の形態をとり、放射線不透過性ワイヤ又はバンド７１０が管７０４の中空内部７０７内に配置され、置かれ、又は存在することを示す。図７Ａはまた、チューブ７０４の一端又は両端がゲル７１４で少なくとも部分的に封止され得る選択肢を示す。ゲル７１４は、ゲル体７０４の材料と同じ材料であっても、異なる材料であってもよい。適切なゲル又はゲル形成材料は、ゲル体１０４に関連して上述されている。

【0149】

上述したように、ゲル体１０４又は５０４は、ロール、層状ロール、渦巻き又はスパイラルロールの形態をとることができる。ロールは、キャビティ又は通路を残してその長手方向軸に沿って部分的に開いていてもよく（例えば、Ｃ字形の断面又は輪郭）、又は閉じていてもよい（例えば、Ｏ字形、０字形、Ｄ字形の断面又は輪郭）。キャビティ又は通路は、ゲル体の長さにわたって互いに対向する一対の端部を有する。本明細書に記載されるように、キャビティ又は通路は一端が開いていてもよく、又は両端が開いていてもよく、又はキャビティ又は通路は一端が閉じていてもよく、又は両端が閉じていてもよい。例えば、一方又は両方の端部は、クリンプされて（又は、両端を引き寄せて重ねられて／crimp）閉じられ、水和され、膨潤されて閉じられ、プラグによって閉塞され、及び／又はエンドキャップによってキャップされてもよい。放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）はロール、層状ロール、渦巻き、又は螺旋ロールの内部キャビティ又は通路８０７内に配置されるか、又は他の方法で存在してもよい。図８Ａ～８Ｃは少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）８１０を担持するゲル体８０４を有する複合マーカー１００又は５００ａ，５００ｂの例示的な実装形態を示す。ゲル体内又はその上に担持された造影剤（超音波反射要素１０２、又は蛍光染料５０３、又は他のタイプの造影剤）は標識されていない（又は、符号が付されていない）。図８Ａはゲル体８０４が開いたロールの形態をとり、放射線不透過性要素８１０がゲル体８０４の内部キャビティ内に配置されるか、置かれるか、又は存在することを示す。図８Ｂは、ゲル体８０４がロール８０４の内部キャビティ内に放射線不透過性要素８１０を有する部分的に閉じた又は閉じたロールの形態をとることを示す。図８Ｃは、ゲル体８０４がゲル体８０４の内部キャビティ内に放射線不透過性要素８１０を有する、閉鎖された層状ロール、渦巻きロール、又は螺旋ロールの形態をとることを示す。

【0150】

複合マーカーは、外面を有する第１のゲル体と、第１のゲル体の外面の少なくとも一部の周りに配置され、それに接触する少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）と、Ｘ線イメージングとは異なる検出モダリティによって検出可能な、第２のゲル体内又は上に少なくとも１つの造影剤を担持する第２のゲル体とを含むことができる。第２のゲル体は、第１のゲル体に物理的に結合される。

【0151】

いくつかの実施態様では第１のゲル体が外面を有し、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）は第１のゲル体の外面の少なくとも一部の周りに配置され、その外面の少なくとも一部と接触する。第２のゲル体は内面を有する管の形態をとり、第１のゲル体の外面は第２のゲル体の内面と少なくとも部分的に接触し、放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）は、第２のゲル体の内面の少なくとも一部と接触する。

【0152】

図９Ａ及び９Ｂは、哺乳動物被験体における標的部位をマーキングするために使用され得る複合マーカー９００の例示的な実施を示す。少なくとも１つの実装形態では、複合マーカー９００が外面を有する第１のゲル体９０４ａと、第１のゲル体９０４ａの外面の少なくとも一部の周りに配置され、それに接触する、放射線不透過性ワイヤ又はバンド９１０として示される少なくとも１つの放射線不透過性要素と、Ｘ線イメージングとは異なるモダリティによって検出可能な第２のゲル体９０４ｂ内又はその上に少なくとも１つの造影剤９０３を担持する第２のゲル体９０４ｂとを備える。第２のゲル体９０４ｂは内面を有するチューブの形態をとり、第１のゲル体９０４ａの外面と少なくとも部分的に接する形で第２のゲル体９０４ｂの内面を有することにより第１のゲル体９０４ａに物理的に連結されている。放射線不透過性ワイヤ又はバンド９１０は、第２のゲル体９０４ｂの内面の少なくとも一部と接触する。第２のゲル体９０４ｂは少なくとも１つの造影剤９０３と少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、ワイヤ又はバンド９１０）とを一緒に結合する。

【0153】

いくつかの実装形態では第１のゲル体が外面を有し、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップ）は第１のゲル体の外面の少なくとも一部の周りに配置され、その外面の少なくとも一部と接触する。第２のゲル体は、任意の形態をとることができる。例えば、第２のゲル体は、ロッド、ロールもしくは層状ロール、渦巻きロールもしくはスパイラルロール、又はチューブの形態をとることができる。第２のゲル体の一端は、第１のゲル体の一端に物理的に結合される。

【0154】

いくつかの実装形態では、複合マーカーが第１及び第２のゲル体に加えて、１つ又は複数の追加のゲル体をさらに含むことができる。１つ又は複数の追加のゲル体のそれぞれは、任意選択で、それぞれの追加のゲル体の中又は上に、互いに異なる、第２のゲル体とは異なる、及びＸ線イメージングとは異なるモダリティを介して検出可能な少なくとも１つの造影剤を担持することができる。追加のゲル体の各々は、任意の形態をとることができる。例えば、追加のゲル体の各々は、ロッド、ロールもしくは層状ロール、又は渦巻きもしくはスパイラルロール、又はチューブの形態をとってもよい。追加のゲル体の各々は、第１のゲル体、第２のゲル体、又は異なる追加のゲル体に物理的に結合される。

【0155】

図１０は、哺乳動物被験体における標的部位をマーキングするために使用され得る複合マーカー１０００の例示的な実装形態を示す。少なくとも１つの実装形態では、複合マーカー１０００が外面を有する第１のゲル体１００４ａと、第１のゲル体１００４ａの外面の少なくとも一部の周りに配置され、それに接触する、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１０１０として示される少なくとも１つの放射線不透過性要素と、Ｘ線イメージングとは異なるモダリティによって検出可能な第２のゲル体１００４ｂ内又は上に少なくとも１つの造影剤１００３を担持する第２のゲル体１００４ｂとを備える。第２のゲル体１００４ｂは２つの端部を有するチューブ、渦巻き又はスパイラルロール又はロッド、ロール又は層状ロールの形態をとり、第２のゲル体１００４ｂの一方の端部は、第１のゲル体１００４ａの一方の端部に物理的に結合される。図１０はまた、任意選択で追加の第３のゲル体１００４ｃを含む複合マーカー１０００の任意選択の実装形態を示す。任意選択の第３のゲル体１００４ｃは、２つの端部を有する、ロッド、ロール又は層状ロール、渦巻き又はスパイラルロール、又は管の形態をとり、任意選択の第３のゲル体１００４ｃの一方の端部は、第１のゲル体１００４ａの一方の端部に物理的に結合される。任意選択の第３のゲル体１００４ｃは任意選択で、Ｘ線イメージングとは異なり、第２のゲル体１００４ｂとは異なるモダリティによって検出可能な少なくとも１つの造影剤１００３を第３のゲル体１００４ｃ内又はその上に担持することができる。

【0156】

図１１Ａ及び図１１Ｂは、少なくとも１つの例示された実装形態による複合マーカー１１００の一部を示す。特に、図１１Ａ及び１１Ｂは、第１の複数の超音波反射要素１１０２ａ（１つだけを示す）が分散されたゲル体１１０４を示す。ゲル体１１０４及び超音波反射要素１１０２ａは、複合マーカー１１００の製造の一部として形成することができる。したがって、図１１Ａ及び１１Ｂは、複合マーカー１１００を製造する際の操作又は動作を示す。

【0157】

図１１Ｃ及び図１１Ｄは、少なくとも１つの例示された実装形態による複合マーカー１１００の一部を示す。特に、図１１Ｃ及び１１Ｄは、図１１Ａ及び１１Ｂの第１の複数の超音波反射要素１１０２ａを有するゲル体１１０４を示し、ゲル体１１０４に形成されたキャビティ又は通路１１０７と、キャビティ又は通路１１０７に配置された、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１１０として示される少なくとも１つの放射線不透過性要素とを有する。ゲル体１１０４、超音波反射要素１１０２ａ、及び少なくとも１つの放射線不透過性要素１１１０は、複合マーカー１１００の製造の一部として形成することができる。したがって、図１１Ｃ及び１１Ｄは複合マーカー１１００を製造する際の操作又は動作、例えば、図１１Ａ及び１１Ｂに示す操作又は動作の後に生じる操作又は動作を示す。

【0158】

図１１Ｅ及び図１１Ｆは、少なくとも１つの例示された実装形態による複合マーカー１１００を示す。特に、図１１Ｅ及び１１Ｆは、図１１Ｃ及び１１Ｄの第１の複数の超音波反射要素１１０２ａ及び少なくとも１つの放射線不透過性要素１１１０を有するゲル体１１０４を示し、キャップが、エンドキャップ１１２４ａとしてゲル体１１０４の端部１１０４ａに取り付けられている。エンドキャップ１１２４ａは、エンドキャップ１１２４ａ内に分散された第２の複数の超音波反射要素１１０２ｂを含んでもよい。ゲル体１１０４、超音波反射要素１１０２ａ、１１０２ｂ、少なくとも１つの放射線不透過性要素１１１０、及びエンドキャップ１１２４ａは、複合マーカー１１００の製造の一部として形成することができる。したがって、図１１Ｅ及び１１Ｆは複合マーカー１１００を製造する際の操作又は動作、例えば、図１１Ｃ及び１１Ｄに示す操作又は動作の後に生じる操作又は動作を示す。

【0159】

図１１Ｅはゲル体１１０４の既に閉鎖された端部の上に配置されたエンドキャップ１１２４ａを示すが、いくつかの実装形態ではエンドキャップ１１２４ａがゲル体１１０４の開放端の上に配置されてもよい。また、図１１Ｅは１つの開放端及び１つの閉鎖端を有するものとしてゲル体を示すが、いくつかの実装形態ではゲル体がそれぞれのエンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂ（図１１Ｇ参照）によって閉鎖される２つの開放端、又は２つの閉鎖端を有することができ、その一方又は両方はそれぞれのエンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂ（図１１Ｇ参照）を含むことができる。

【0160】

図１１Ｇは、少なくとも１つの例示された実装形態による複合マーカー１１００を示す。特に、図１１Ｇは図１１Ｅ及び１１Ｆの第１の複数の超音波反射要素１１０２ａ、少なくとも１つの放射線不透過性要素１１１０、及びエンドキャップ１１２４ａを有するゲル体１１０４を示し、ゲル体１１０４の他端１１０４ｂに配置された、第３の複数の超音波反射要素１１０２ｃが中に分散された第２のエンドキャップ１１２４ｂを追加する。互いに同じ全体形状及びサイズを有するものとして示されているが、エンドキャップ１１２４ａのうちの１つはエンドキャップ１１２４ｂのうちの他の１つとは異なるサイズ及び形状を有してもよく、これは身体組織の一部分内の複合マーカー１１００の姿勢（例えば、位置及び配向）の検出を容易にし得る。ゲル体１１０４、超音波反射要素１１０２ａ、１１０２ｂ、１１０２ｃ、少なくとも１つの放射線不透過性要素１１１０、及びエンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂは、複合マーカー１１００の製造の一部として形成することができる。したがって、図１１Ｇは複合マーカー１１００を製造する際の操作又は動作、例えば、図１１Ｃ及び１１Ｄに示す操作又は動作の後に生じる操作又は動作を示す。

【0161】

図１１Ｅ、１１Ｆ、及び１１Ｇの実施形態に関して、エンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂは、有利にはゲル体１１０４とは異なる物理的特性を有する可能性がある。例えば、エンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂは、ゲル体１１０４とは異なる材料で形成されてもよい。例えば、エンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から形成されてもよく、ゲル体１１０４はゼラチンから形成されてもよい。また、例えば、エンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂは、ゲル体１１０４の架橋度又は架橋度とは異なる架橋度又は架橋の広がり（extensiveness）を有する可能性がある。追加的に又は代替的に、エンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂは、ゲル体１１０４内の超音波反射要素１１０２ａの種類及び／又は分布とは異なる種類及び／又は分布の超音波反射要素１１０２ｂ、１１０２ｃを有することができる。追加的に又は代替的に、エンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂは有利には例えば、互いに異なる材料、互いに異なるレベル又は広がりの架橋及び／又は互いに異なるタイプ及び／又は分布の超音波反射要素１１０２ｂ、１１０２ｃで形成された、互いに異なる物理的特性を有することができる。複合マーカー１１００の構成要素のうちの任意の１つ又は複数は超音波及びＸ線に加えてモダリティを介して検出可能性を提供するために、造影剤を全く含まなくてもよく、１つ又は複数のタイプを含んでもよい。

【0162】

図１１Ｈは、少なくとも１つの例示された実装形態による複合マーカー１１００を示す。特に、図１１Ｈは、図１１Ｅ及び１１Ｆの第１の複数の超音波反射要素１１０２ａ、少なくとも１つの放射線不透過性要素１１１０、及びエンドキャップ１１２４ａを有するゲル体１１０４を示し、ゲル体１１０４の他端１１０４ｂに配置された第３の複数の超音波反射要素１１０２ｃが分散されたゲルプラグ１１１４を追加する。ゲル体１１０４、超音波反射要素１１０２ａ、１１０２ｂ、１１０２ｃ、少なくとも１つの放射線不透過性要素１１１０、エンドキャップ１１２４ａ、及びゲルプラグ１１１４は、複合マーカー１１００の製造の一部として形成することができる。したがって、図１１Ｈは複合マーカー１１００を製造する際の操作又は動作、例えば、図１１Ｃ及び１１Ｄに示す操作又は動作の後に生じる操作又は動作を示す。

【0163】

図１１Ｈの実施形態に関して、エンドキャップ１１２４ａは、有利にはゲル体１１０４及び／又はゲルプラグ１１１４とは異なる物理的特性を有する可能性がある。例えば、エンドキャップ１１２４ａは、ゲル体１１０４及び／又はゲルプラグ１１１４とは異なる材料で形成されてもよい。例えば、エンドキャップ１１２４ａはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から形成されてもよく、ゲル体１１０４及び／又はゲルプラグ１１１４はゼラチンから形成されてもよい。また、例えば、エンドキャップ１１２４ａは、ゲル体１１０４及び／又はゲルプラグ１１１４とは異なる架橋度又は架橋の広がりを有する可能性がある。追加的に又は代替的に、エンドキャップ１１２４ａは、ゲル体１１０４内の超音波反射要素１１０２ａ及び／又はゲルプラグ１１１４内の超音波反射要素１１０２ｃのタイプ及び／又は分布とは異なるタイプ及び／又は分布の超音波反射要素１１０２ｂを有することができる。追加的に又は代替的に、ゲル体１１０４及びゲルプラグ１１１４は有利には互いに異なる物理的特性、例えば、互いに異なる材料、互いに異なる水和速度及び／又は関連する膨潤速度、及び／又は互いに異なる種類及び／又は分布の超音波反射要素１１０２ａ、１１０２ｃから形成される。複合マーカー１１００の構成要素のうちの任意の１つ以上は超音波及びＸ線に加えてモダリティを介して検出可能性を提供するために、造影剤を全く含まなくてもよく、１つ又は複数のタイプを含んでもよい。

【0164】

異なる材料、架橋の異なる程度又は広がり、超音波反射要素の異なるタイプ及び／又は分布のうちの１つ又は複数に起因するかどうかにかかわらず、複合マーカー１１００の部分の異なる物理的特性は、均質な複合マーカーを超える明確な利点を提供することができる。このようなものは、例えば、超音波エネルギーに対する異なる応答を、複合マーカー１１００の異なる部分に提供することができる。例えば、特定の材料及び／又はより高度に架橋された部分は、異なる材料及び／又は比較的低度に架橋された部分とは異なる戻り信号を生成する。例えば、超音波反射粒子を含む１つの部分は第１のゲル材料を含み、又は架橋されて、ドップラーモード超音波動作中に別の部分よりも相対的に良好な応答を提供してもよく、一方、超音波反射粒子を含む別の部分は第２のゲル材料を含みかつ／又は架橋されて、Ｂモード超音波動作中に別の部分よりも良好な応答を提供してもよい。これに加えて、又は代替的に、例えば、複合マーカー１１００の異なる部分の異なる水和速度及び／又は膨潤速度、ゼラチン部分よりも迅速なＰＥＧ部分の水和及び膨潤を提供し、体内への最初の挿入後の複合材料マーカーの一部の迅速な検出を可能にし、同時に、体内への最初の挿入後の長期間（例えば、数ヶ月）にわたる複合マーカーの別の部分の検出を可能にする比較的長い持続性を提供してもよい。これに加えて、又はこれに代えて、例えば、複合マーカー１１００の異なる部分の異なる持続時間、天然材料よりも長く持続する合成材料及び／又はより高度に架橋された部分、及び／又は比較的低度に架橋された部分を提供してもよい。

【0165】

また、例えば、ＰＥＧは例えば、ゼラチン又は凍結乾燥ゼラチンよりもはるかに迅速に水和し得る。これにより、複合マーカーのゼラチン部分と比較して、体液への暴露後（例えば、生検中の挿入又は移植時）、複合マーカーのＰＥＧ部分を超音波を介して非常に迅速に検出可能にすることができるので有利である。複合マーカーのゼラチン部分は水和及び検出可能になるのにより長い時間を要し得るが、長期間にわたって有利に持続し得、最初の挿入（例えば、生検の間の挿入）の数ヶ月後でさえ、外科的処置の間、複合マーカーが超音波を介して検出可能であることを可能にする。複合マーカーのライフサイクル全体にわたる超音波の使用は、イメージングのための電離放射線の使用と比較して、コスト、時間、人員、及び安全性に関して特に有利であり得る。

【0166】

複合マーカー９００、１０００、及び／又は１１００はまた、第１のゲル体９０４ａ、１００４ａ、１１０４の中又は上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）９１０、１０１０、１１１０を含み、これは、Ｘ線イメージング（例えば、コンピュータ断層撮影、蛍光透視法）を介して検出可能な放射線不透過性材料を含む。

【0167】

少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０、放射線不透過性クリップ）に関連して議論又は図示された、少なくとも１つの放射線不透過性要素のための適切な放射線不透過性材料、ならびに少なくとも１つの放射線不透過性要素の形態、形状、及びサイズを含む、上記のすべての説明及び実装形態は複合マーカー９００、１０００、１１００における少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド９１０、１０１０、１１１０、又は放射線不透過性クリップ（図４Ｆ～４Ｉを参照のこと））に関連する実施形態又は実装にすべて適用可能である。

【0168】

複合マーカー９００、１０００、１１００はまた、天然ゼラチン材料、合成ポリマー、又はその組合せから成る、第１ゲル体９０４ａ、１００４ａ、１１０４、及び任意に第２ゲル体９０４ｂ、１００４ｂ及び任意に追加のゲル体（例えば１００４ｃ、１１１４）を含む。

【0169】

ゲル体のための適切な材料、ゲル体の架橋、ゲル体の形態及びサイズ、ならびにゲル体の調製を含む、ゲル体１０４に関して論じられ、又は例示された上記のすべての説明及び実装形態は、それぞれの複合マーカー９００、１０００、１１００におけるゲル体（第１のゲル体９０４ａ、１００４ａ、１１０４、第２のゲル体９０４ｂ又は１００４ｂ、あるいは任意選択で１００４ｃ、１１１４などの追加のゲル体を含む）に関する実施にすべて適用可能である。

【0170】

第１のゲル体、例えば、それぞれの複合マーカー９００、１０００、１１００における第１のゲル体９０４ａ、１００４ａ、１１０４は例えば、ゲル体を成形又は他の方法で形成する際に使用される型又はマンドレルに応じて、様々な形態をとることができる。いくつかの実施形態では第１のゲル体９０４ａ、１００４ａ、１１０４は管（図７Ｂに示されるよう）、ロール、層ロール、渦巻き又はスパイラルロール（図８Ａ～８Ｃに示されるよう）、又はロッド（図６Ａに示されるよう）の形態をとってもよい。

【0171】

複合マーカー１０００、１１００内の第２のゲル体１００４ｂ及び任意選択で追加のゲル体（１００４ｃ、１１１４など）のそれぞれは、例えば、ゲル体を成形するか、又は他の方法で形成するときに使用される金型又はマンドレルに応じて、様々な形態をとることができる。いくつかの実施態様では第２のゲル体１００４ｂ及び任意選択で追加のゲル体（１００４ｃ、１１１４など）のそれぞれは管（図７Ｂに示すよう）、ロール、層状ロール、渦巻きロール又はスパイラルロール（図８Ａ～８Ｃに示すよう）、又はロッド（図６Ａに示すよう）の形態をとることができる。

【0172】

いくつかの実施態様では、第１のゲル体がいかなる造影剤も含まない。例えば、複合マーカー９００の第１のゲル体９０４ａは、いかなる造影剤も含まない。例えば、複合マーカー１０００の第１のゲル体１００４ａは、いかなる造影剤も含まない。

【0173】

第２のゲル体、例えば、それぞれの複合マーカー９００、１０００中の第２のゲル体９０４ｂ、１００４ｂは、少なくとも１つの造影剤９０３又は１００３を含む。任意に追加されたゲル体の各々（１００４ｃ、１１１４など）もまた、少なくとも１つの造影剤１００３を有することができる。造影剤９０３、１００３は２つ以上の異なる造影剤を含むことができ、各造影剤は互いに異なり、Ｘ線撮像とは異なるそれぞれの検出モダリティによって検出可能である。

【0174】

いくつかの実装形態では、造影剤９０３、１００３は超音波画像信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティと、少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体とを有する本体をそれぞれ備える複数の超音波反射要素１０２を備える。これらの実装形態では、超音波反射要素１０２がとる様々な形態、超音波反射要素の本体１０２ａの形状及び材料、超音波反射要素を形成するための技術、超音波反射要素のキャビティ内に捕捉される流体１０５、超音波反射要素上のコーティング１０６、超音波反射要素のサイズ、及び図１Ｂ－１Ｃ及び図２Ａ－２Ｄに示される例示的な実施形態を含む、超音波反射要素１０２に関する上記全ての説明及び実施形態はすべて、それぞれの複合マーカー９００、１０００、１１００内の造影剤９０３又は１００３に関連する実装形態に適用可能である。

【0175】

いくつかの実装形態では、造影剤９０３又は１００３が染料又は顔料などの視覚的に検出可能な材料を含む。適切な視覚的に検出可能な材料は、造影剤１０３に関連して上述されている。

【0176】

いくつかの実装形態では、造影剤９０３又は１００３が磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を介して検出可能な材料を含む。適切なＭＲＩ検出可能な材料は、造影剤１０３に関連して上述されている。

【0177】

いくつかの実装形態では、造影剤９０３又は１００３が核ベースの撮像（例えば、シンチグラフィー、陽電子放出断層撮影、又は単光子放射型コンピュータ断層撮影）を介して検出可能な放射性物質を含む。適切な放射性物質は、造影剤１０３に関連して上述されている。

【0178】

いくつかの実装形態では１つ又は複数の造影剤９０３又は１００３がゲル体（例えば、第２のゲル体９０４ｂ又は１００４ｂ、又は任意選択で１００４ｃ、１１１４などの追加のゲル体）内又は上に存在する場合、造影剤９０３又は１００３は、中又は上に、その中に分散させて、任意選択でコロイド分散させて担持される（図１Ａ及び図５Ａに示す例示的実施形態を参照されたい）。

【0179】

造影剤９０３又は１００３がゲル体に分散される場合（例えば、ゲル体１０４、１１０４、第２のゲル体９０４ｂ又は１００４ｂ、又は任意選択で追加のゲル体、例えば、１００４ｃ）、造影剤はまた、ゲル体からの造影剤の流出を防ぐため、シェルのコーティング又は封止を更に含むことができる。シェルのコーティング又はカプセル化は、様々な無機材料から形成することができる。適切な無機材料は、造影剤１０３及びシェル１０７の任意のコーティング又はカプセル化に関連して上述されている。

【0180】

いくつかの実装形態では２つ以上の造影剤がゲル体（例えば、ゲル体１０４、１１０４、第２のゲル体９０４ｂ又は１００４ｂ、又は任意選択で追加のゲル体、例えば１００４ｃ）内又は上に存在する場合、１つの造影剤は別の造影剤上に担持されてもよく、又は別の造影剤に埋め込まれてもよい。例えば、ゲル体内又はその上に存在する２つ以上の造影剤は蛍光染料５０３を含むことができ、蛍光染料は、別の造影剤５０２（図５Ｂに示される例示的実施形態を参照）上に担持されるか、又はその中に埋め込まれることができる。

【0181】

少なくとも１つの実装形態において、ゲル体内又はその上に存在する２つ以上の造影剤は蛍光染料５０３及び複数の超音波反射要素５０２（又は１０２）をそれぞれ含み、それらはそれぞれ、超音波画像信号の反射性を提供するために、捕捉された流体（気体又は液体）１０５を含む少なくとも１つのキャビティを有する本体を含み、蛍光染料５０３は造影剤５０２（又は１０２）（図５Ｂ及び図２Ａ～図２Ｄに示される例示的実施形態を参照）上に担持されても、又はその中に埋め込まれてもよい。

【0182】

複合マーカー１００、５００ａ，５００ｂ、９００、１０００、１１００に関する実装形態では、複合マーカー１００、５００、９００、１０００、１１００の各ゲル体は例えば、身体組織に移植されたときに拡張（又は、膨張）可能であってもよい。複合マーカーのゲル体は急速に水和することができ、場合によっては２４時間以内に水性環境内に配置された場合に完全な水和を達成することができる。

【0183】

いくつかの実装形態では複合マーカー１００、５００ａ，５００ｂ、９００、１０００、１１００の各ゲル体は非拡張状態で、約２ｍｍ～約４０ｍｍの長さ及び約０．５ｍｍ～約２ｍｍの横断寸法を有する可能性がある。複合マーカー１００、５００ａ，５００ｂ、９００、１０００、１１００のゲル体は、乾燥した非膨張状態から水飽和膨張状態へのサイズ膨張比が約１：１．５～約１：１０であってもよい。複合マーカー１００、５００ａ，５００ｂ、９００、１０００、１１００のゲル体は、乾燥した非膨張状態から水飽和膨張状態へのサイズ膨張比が約１：２～約１：３であってもよい。

【0184】

いくつかの実装形態では複合マーカー１００、５００ａ，５００ｂ、９００、１０００、１１００の各ゲル体は約１ｃｍ～約１０ｃｍ、例えば約２ｃｍ～約８ｃｍの軸方向長さを有することができる。例示的な実施態様では、２ｍｍシリコーンチューブに成形されたゲル体の外側横断寸法が約０．０２５～約０．０３１インチ、約０．０２６～約０．０３０インチ、又は約０．０２７～約０．０２８インチであってもよい。ゲル体は、約７～約７．８ｍｇの乾燥重量、及び場合によっては約２２ｍｍ～約２４ｍｍの軸方向長さを有する可能性がある。複合マーカーを水中に浸漬すると、ゲル体は、場合によっては約２３ｍｍ～約２５ｍｍの軸方向長さを有する約１．５ｍｍの外側横断寸法まで膨張することができる。例示的な実装形態では、２．４ｍｍシリコーン管に成形されたゲル体の外側横断寸法が凍結乾燥され、続いて圧縮された後、約０．０２６～約０．０３４インチ、約０．０２９～約０．０３３インチ、又は約０．０３１～約０．０３２インチであってもよい。ゲル体は、約６．２ｍｇ～約８ｍｇの乾燥重量を有する可能性がある。

【0185】

いくつかの実装形態では複合マーカー１００、５００ａ，５００ｂ、９００、１０００、１１００はペレット形状、すなわち比較的短い軸方向長さを有するペレット形状を有することができる。例えば、ゲル体は、約１ｍｍ～約３ｍｍの横断寸法及び約２ｍｍ～約１０ｍｍの軸方向長さを有し得る。

【0186】

複合マーカーを形成する方法は、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）をゲル体に組み込むステップと、少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドを組み込むゲル体を鋳造して複合マーカーを形成するステップとを含むことができる。複合マーカーを形成するための方法は、ゲル体を鋳造すること、及び少なくとも１つの放射線不透過性要素をゲル体に組み込んで複合マーカーを形成することを含み得る。この方法は、ゲル又はゲル形成材料を、Ｘ線イメージングとは異なるモダリティを介して検出可能な少なくとも１つの造影剤と混合し、その結果、ゲル体内又はゲル体上に少なくとも１つの造影剤を担持するゲル体をもたらすステップを、組み込む及び／又は鋳造するステップの前にさらに含むことができる。

【0187】

ゲル体（１０４、５０４、１１０４、第１のゲル体、第２のゲル体、及び追加のゲル体）に関するゲル又はゲル形成材料、少なくとも１つの放射線不透過性要素（１１０、５１０、９１０、１０１０、１１１０）、及び少なくとも１つの造影剤（超音波反射要素１０２、蛍光染料５０３、及び他の造影剤１０３）に関する説明及び実装を含む、複合マーカー（１００、５００ａ，５００ｂ、９００、１０００、１１００）に関する上記の態様で論じられ、又は例示された上記の説明及び実装形態はすべて、複合マーカーを形成するための方法に適用可能である。

【0188】

少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）は、商業的に入手可能であり得、複合マーカーを形成するためにゲル体に組み込む前に最小限の処置を必要とし得る。

【0189】

あるいは、この方法は、放射線不透過性材料を含有する液体又はコロイド懸濁液から、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）を形成するステップをさらに包含し得る。適切な放射線不透過性材料は、少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０に関連して上述されている。これは、放射線不透過性材料がワイヤ又はバンド形態でない場合、例えば、放射線不透過性金属の多くの酸化物又は塩形態が粉末又は粒子形態で存在する場合に使用され得る。

【0190】

いくつかの実装形態では、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）を形成するステップは、複合マーカーのゲル体をもたらすゲル又はゲル形成材料と同じか又は異なる、天然ゼラチン状材料、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含むゲル又はゲル形成材料中に放射線不透過性材料を溶解又は懸濁させ、それによって放射線不透過性材料を含有する液体又はコロイド懸濁液を形成することを含む。適切なゲル又はゲル形成材料は、ゲル体１０４に関連して上述されている。少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドを形成するステップは、放射線不透過性材料を含有する液体又はコロイド懸濁液からファイバ又はバンドを紡糸又は延伸することをさらに含む。

【0191】

ゲル又はゲル形成材料は乾燥ゲル又はゲル形成材料を、種々の濃度、例えば、約１ｗｔ％（すなわち、１００ｍｌの蒸留水当たり１ｇのゲル又はゲル形成材料）～約５０ｗｔ％、例えば、約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約４ｗｔ％～約１０ｗｔ％、又は約４ｗｔ％～約６ｗｔ％の濃度で蒸留水と混合することから調製され得る。放射線不透過性材料は約１ｗｔ％（すなわち、１００ｍｌの蒸留水当たり１ｇの放射線不透過性材料）～約５０ｗｔ％の濃度で添加され得る。

【0192】

いくつかの実装形態では、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）を形成するステップは、約１～５０重量％のゲル又はゲル形成材料及び約１～５０重量％の放射線不透過性材料を含有する、水性である液体又はコロイド懸濁液からファイバ又はバンドを紡糸又は延伸することを含む。

【0193】

少なくとも１つの実装形態では、放射線不透過性材料は硫酸バリウムである。少なくとも１つの実施形態において、ゲル又はゲル形成材料は、ＰＶＡ又はＰＥＧである。

【0194】

少なくとも１つの実装形態において、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）を形成するステップは、約１～５％の加水分解ＰＶＡ及び約１～５％の硫酸バリウムを含有する、水性である液体又はコロイド懸濁液からファイバ又はバンドをスピニング（又は、紡糸）又は引き出す（又は、延伸する）ことを含む。

【0195】

少なくとも１つの実装形態において、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）を形成するステップは、約４０～５０％の加水分解ＰＶＡ及び約４０～５０％の硫酸バリウムを含有する、水性である液体又はコロイド懸濁液からファイバ又はバンドをスピニング又は引き出すことを含む。

【0196】

放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）を形成するための例示的な実装形態において、５ｗｔ％ＰＶＡ水溶液（９９％加水分解；ＭＷ ７８，０００）は、ＰＶＡを蒸留水に溶解することによって調製される。５ｗｔ％硫酸バリウム粉末をこのＰＶＡ溶液に添加し、撹拌して完全に混合する。この溶液／コロイド懸濁液を紡糸口金ノズルを通してゆっくり分注することによって、ファイバをスピニングし又は引き出す。得られたファイバ又はバンド又はクリップは、自然蒸発によって、又は乾燥を促進するための強制空気によって乾燥される。

【0197】

任意選択で、少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンド又は放射線不透過性クリップを形成するときに、少なくとも１つの他の造影剤を液体又はコロイド懸濁液に添加することができる。この場合、形成された放射線不透過性ワイヤ又はバンドは、それ自体、少なくとも１つの他の造影剤を含む。

【0198】

得られるファイバ又はバンド又はクリップは、物理的プロセス又は化学的修飾（架橋剤を用いて又は用いずに）によって少なくとも部分的に架橋されてもよい。適切な架橋プロセス及び架橋剤は、ゲル体１０４に関連して上述されている。少なくとも１つの実施において、得られるファイバ又はバンド又はクリップは、凍結及び／又は解凍によって少なくとも部分的に架橋され得る。少なくとも１つの実施において、得られるファイバ又はバンド又はクリップは、架橋剤を使用することによって、少なくとも部分的に架橋される。

【0199】

得られたファイバ又はバンド又はクリップは任意の所望の形状、例えば、直線、螺旋、開コイル、閉コイル、蛇行ループ、レムニスケート、円形、波状円形、Ｔ字形、Ｕ字形、Ｖ字形、Ｗ字形等に成形することができる。成形は、架橋の前又は後に行うことができる。

【0200】

いくつかの実装形態では、本方法は、組み込み及び／又は鋳造又はラッピングステップの前に、ゲル又はゲル形成材料を、Ｘ線イメージングとは異なるモダリティを介して検出可能な少なくとも１つの造影剤と混合して、ゲル体内又はゲル体上に少なくとも１つの造影剤を担持するゲル体をもたらすステップをさらに含むことができる。

【0201】

いくつかの実装形態では、少なくとも１つの造影剤が２つ以上の異なる造影剤を含む。少なくとも１つの実装形態では、２つ以上の異なる造影剤が複数の超音波反射要素を含む。複数の超音波反射要素は少なくとも１つの他の造影剤とまず混合されてもよく、その結果、少なくとも１つの他の造影剤は超音波反射要素によって担持され得る。複数の超音波反射要素はまた、超音波反射要素を調製するプロセス中に少なくとも１つの他の造影剤と混合されてもよく、その結果、少なくとも１つの他の造影剤は、超音波反射要素によって担持され得る。混合ステップは、少なくとも１つの他の造影剤を超音波反射要素のキャビティ内に注入することができる。混合ステップは、超音波反射要素の本体内に少なくとも１つの他の造影剤を注入することができる。次いで、少なくとも１つの他の造影剤を担持する複数の超音波反射要素をゲル又はゲル形成材料と混合して、ゲル体内又はゲル体上に複数の超音波反射要素及び少なくとも１つの他の造影剤を担持するゲル体をもたらす。

【0202】

いくつかの実装形態では、少なくとも１つの造影剤及びゲル又はゲル形成材料が１つの操作又は動作で一緒に混合され、その結果、造影剤はゲル体内又はゲル体上に、その中に分散させて、任意選択でコロイド分散させて担持されてもよい。

【0203】

いくつかの実装形態では、すべての造影剤及びゲル又はゲル形成材料がすべて、１つの操作又は動作で一緒に混合され、その結果、すべての造影剤はゲル体内又はゲル体上に、その中に分散させて、任意選択でコロイド分散させて担持されてもよい。

【0204】

いくつかの実装形態では、少なくとも１つの造影剤が蛍光染料材料を含む。混合ステップは、蛍光染料をゲル又はゲル形成材料に曝露して、ゲル体内又はゲル体上に担持された活性化及び／又は加水分解蛍光染料を形成することをさらに含んでもよい。

【0205】

いくつかの実装形態では、ゲル又はゲル形成材料を少なくとも１つの造影剤と混合するステップは約１～２０％のゲル又はゲル形成材料及び少なくとも１つの造影剤を約１～５ｍｇ／ｍｌで含有する液体又はコロイド懸濁液を混合することを含む。

【0206】

少なくとも１つの実装形態では、ゲル又はゲル形成材料がＰＶＡ又はＰＥＧである。少なくとも１つの実装形態では、少なくとも１つの造影剤が複数の中空シリカシェルを含む。

【0207】

少なくとも１つの実施において、ゲル又はゲル形成材料を少なくとも１つの造影剤と混合するステップは、約５～１０％の加水分解ＰＶＡを含有する水溶液又は水性コロイド懸濁液を、複数の中空シリカシェルを含む少なくとも１つの造影剤と約１～３ｍｇ／ｍｌで混合することを含む。

【0208】

この方法は、ゲル体を少なくとも部分的に架橋するために、ゲル体に物理的プロセス又は化学的修飾を実施するステップをさらに含み得る。

【0209】

いくつかの実装形態では、本方法が、乾燥（例えば、凍結乾燥、臨界点乾燥、又は空気乾燥）、熱脱水、又は放射（例えば、ＵＶ放射又はγ線放射）ステップをさらに含み、ゲル体を少なくとも部分的に架橋する。少なくとも１つの実装形態において、本方法は、ゲル体を少なくとも部分的に架橋するために凍結及び／又は解凍するステップをさらに含む。

【0210】

いくつかの実装形態では、本方法が、ゲル又はゲル形成材料に架橋剤を添加して、ゲル体を少なくとも部分的に架橋するステップをさらに含む。適切な架橋剤は、上記で議論されている。

【0211】

いくつかの実装形態では、２つ以上の同じ又は異なる架橋プロセスを、本方法の様々な段階で実施することができる。例えば、ゲル体を少なくとも部分的に架橋するために、１つの架橋プロセスが、ゲル体を組み込む及び／又は鋳造又はラッピングする前にゲル体に対して実行されてもよく、ゲル体を少なくとも部分的に架橋するために、より多くの架橋プロセス（以前の架橋プロセスと同じであっても異なっていてもよい）が、ゲル体を組み込む及び／又は鋳造又はラッピングした後にゲル体に対して実行されてもよい。

【0212】

いくつかの実施態様では、本方法が所望の形状に基づく鋳型又はマンドレル（例えば、管状鋳型、又はマンドレル）によってゲル体を成形／鋳造するステップをさらに含むことができる。例えば、ゲル体は、シリコーンチューブの内側円筒形キャビティ内に成形されてもよく、ゲル体は凍結及び／又は凍結乾燥されてもよく、ゲル体は内側円筒形キャビティから押し出されてもよく、ゲル体は押圧（又は圧縮）されて、空気を除去し、複合マーカーがシリンジアプリケータのカニューレの内側管腔内に適合するように、体積及び外側プロファイルを低減されてもよい。ゲル体はまた、凍結乾燥された後、シリコーンチューブの内腔内に配置されたまま、圧縮され、脱気されてもよい。

【0213】

いくつかの実施態様では、凍結乾燥ゲル体が２つのシリコーンシート表面の間で凍結乾燥ゲル体を回転させることによって圧縮して、エアポケットを除去し、輪郭（又は、大きさ）を縮小することができる。

【0214】

次いで、凍結乾燥ゲル体は鋳型（例えば、シリコーンチューブ）から除去されることができ、そして正確かつタイムリーな展開のために十分な干渉を伴って、種々のサイズのシリンジアプリケーターデバイス（例えば、標準１４ゲージ、又は１９ゲージもしくは２０ゲージ）に適合するように、サイズ決定及び構成され得る。

【0215】

別の例として、ゲル体はマンドレル上に成形又は鋳造されてもよく、又はマンドレルの外周（例えば、外径）の周りに巻かれてもよい。マンドレルは、任意の所望の形状又は形態をとることができる。例えば、予め成形された及び／又は予め切断されたゲル体はマンドレルの上に配置されるか、又はマンドレルの周りに部分的に巻き付けられてもよく、ゲル体及びマンドレルはマンドレルがゲル体の長手方向軸を完全に通って延在して両端が開放されたゲル体内に中空管を形成するように、又はマンドレルがゲル体の長手方向軸を部分的に通って延在して一端が開放され一端が閉鎖されたゲル体内に中空内部を形成するように、互いに押し付けられてもよく、ゲル体は例えば、マンドレルの周りに巻き付けられる前又は後に、凍結及び／又は凍結乾燥されてもよい。

【0216】

すべてのタイプの造影剤（超音波反射要素、蛍光染料、及び他の造影剤を含む）及びゲル体を形成するためのゲル又はゲル形成材料の総量は約０．１ｍｇ／ｍｌ（すなわち、１ｍｌのゲル又はゲル形成材料あたり０．１ｍｇの造影剤）～約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌ、又は約２ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌの範囲の比率で使用され得る。

【0217】

少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）は、放射線不透過性要素がゲル体に対してとる位置に応じて、多種多様な方法によってゲル体に組み込まれてもよい。例えば、少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドは、ゲル体の外面の周りに巻き付けられてもよく、又は放射線不透過性ワイヤバンド又はクリップがゲル体に埋め込まれてもよく、ゲル体の内部キャビティに落とされてもよい。

【0218】

少なくとも１つの放射線不透過性要素はゲル体が鋳造／成形される前又は後、ゲル体が架橋される前又は後（例えば、凍結及び／又は凍結乾燥によって）、ゲル体がプレスされる（又は圧縮される）前又は後、及びゲル体が巻かれる前又は後に、ゲル体に組み込まれてもよい。

【0219】

例示的な実装形態では、図７Ａ及び７Ｂに示す複合マーカーが複数の中空シリカシェルを含有するゲル体（例えば、ゼラチン）を充填可能な管に鋳造することによって調製することができる。次に、チューブを凍結乾燥する。放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド）は、凍結乾燥チューブの中空内部に配置される。次いで、チューブは任意選択で、ゲル又はゲル形成材料で、一端又は両端で密封される。凍結乾燥は、チューブを密封した後に行ってもよい。任意選択で、１つ又は複数のエンドキャップ１１２４ａ、１１２４ｂを適用することができる。

【0220】

例示的な実装形態では、複合マーカーは、シートとして複数の中空シリカシェルを含有するゲル体（例えば、ゼラチン）を鋳造することによって調製することができる。次に、シートは、所望の形状に成形又は鋳造される。シートは、マンドレルの外周に巻き付けることができる。シート及びマンドレルは互いに押し付けられて中空管としてゲルシートを形成してもよい。マンドレルはゲルシートの長手方向軸に沿って全体的に延在し、そのいずれかの縁部を越えて延在し、中空管が両対向端部が開放されて形成されるようにすることができる。あるいはマンドレルがゲルシートの長手方向軸に沿って部分的に延在し、その一方の縁部のみを越えて延在し、その結果、中空管は一端が開放され、反対側の端部が閉鎖されて形成される。次いで、ゲルシートを凍結及び／又は凍結乾燥することができる。あるいは、ゲルシートがマンドレルの周りに巻き付けられる前に凍結及び／又は凍結乾燥されてもよい。放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）は、凍結乾燥ゲル体の中空内部に配置される。ゲル体の開放端は、ゲル又はゲル形成材料で任意選択密封されてもよい。凍結乾燥はまた、ゲル体の端部が密封された後に実施されてもよい。

【0221】

例示的な実装形態では、図８Ａ～８Ｃに示されている複合マーカーは、複数の中空シリカシェルを含むゲル体（例えば、ゼラチン）をＵ字形（図８Ａ）オープンロールに鋳造することによって調製することができる。次に、チューブを凍結乾燥する。放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）を、凍結乾燥ロールの内部キャビティに滴下する。次に、ロールはロールの開口部を閉鎖又は部分的に閉鎖するために、任意選択でプレス及び／又は圧延され、図８Ｂ又は図８Ｃのいずれかの形状を形成する。放射線不透過性要素はロールの一部（軸方向）のみを占有してもよく、放射線不透過性要素によって占有されないロールの端部は圧潰又は圧着されてもよい。また、凍結乾燥は、放射線不透過性要素をロールに落とし入れた後に行ってもよい。

【0222】

例示的な実施形態では、複合マーカーが図に示されている。９Ａ－９Ｂは第１のゲル体（例えば、ゼラチン）をロッドに鋳造し、次いで凍結乾燥することによって調製することができる。放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）が、第１のゲル体の外面の周りに巻き付けられる。次いで、第１のゲル体を、複数の中空シリカシェルを含有するゲル又はゲル形成材料と混合し、ロッドに鋳造し、第１のゲル体及び第２のゲル体の内側の放射線不透過性ワイヤ又はバンドと共に第２のゲル体を形成する。次に、第２のゲル体を凍結乾燥する。

【0223】

哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法は、哺乳動物被験体における標的部位に非経口的に複合マーカーを投与することを含み得、複合マーカーは、外面を有するゲル体と、ゲル体内又はゲル体上に担持された複数の超音波反射要素であって、各超音波反射要素は超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティ及び少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体を有する本体をそれぞれ含む該複数の超音波反射要素と、ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）と、を含み、少なくとも１つの放射線不透過性要素は、ゲル体の外面の周りに配置されない。この方法はまた、超音波イメージング又はＸ線イメージングを用いて標的部位及び複合ゲルマーカーを検出するステップを包含する。

【0224】

超音波反射要素１０２、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド１１０、放射線不透過性クリップ）、及びゲル体１０４に関する説明及び実施形態を含む、複合マーカー１００に関する上記の態様で論じられ、又は例示された上記のすべての説明及び実施は、すべて、哺乳動物被験体における標的部位をマーキングする方法に適用可能である。

【0225】

いくつかの実施態様では、標的部位は腫瘍を含む。本方法は検出ガイダンス（又は、検出のガイド／detection guidance）として超音波イメージング又はＸ線イメージングを使用して腫瘍を外科的に切除することをさらに含み、検出ガイダンスは、標的部位及び複合ゲルマーカーを検出する際に使用される検出モダリティとは異なる。

【0226】

哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法は、外面を有するゲル体と、ゲル体内又は上に担持された活性化及び／又は加水分解蛍光染料と、ゲル体内又は上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）とを含み、少なくとも１つの放射線不透過性要素がゲル体の外面の周りに配置されていない複合マーカーを哺乳動物被験体に非経口的に投与するステップを含んでもよい。この方法はまた、Ｘ線イメージング又は蛍光を検出する検出モダリティを用いて標的部位及び複合ゲルマーカーを検出するステップを包含する。

【0227】

蛍光染料５０３、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド５１０、放射線不透過性クリップ）、及びゲル体５０４に関する説明及び実装形態を含む、複合マーカー５００ａ，５００ｂに関する上記の態様で論じられ、又は例示された上記の説明及び実装形態はすべて、哺乳動物被験体における標的部位をマーキングする方法に適用可能である。

【0228】

いくつかの実装形態では、標的部位は腫瘍を含む。この方法は検出ガイダンスとしてＸ線イメージング又は蛍光を検出する検出モダリティを使用して腫瘍を外科的に切除することをさらに含み、この検出ガイダンスは、標的部位及び複合ゲルマーカーを検出する際に使用される検出モダリティとは異なる。

【0229】

哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法は、外面を有する第１のゲル体と、第１のゲル体の外面の少なくとも一部の周りに配置され、第１のゲル体の外面の少なくとも一部と接触する少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド、放射線不透過性クリップ）と、Ｘ線イメージングとは異なるモダリティによって検出可能な第２のゲル体内又は上に少なくとも１つの造影剤を担持する第２のゲル体であって、第１のゲル体に物理的に結合された第２のゲル体と、を含む複合マーカーを哺乳動物被験体に非経口的に投与することを含んでもよい。この方法はまた、標的部位及び複合ゲルマーカーを、Ｘ線イメージング又は少なくとも１つの造影剤を検出することができるモダリティで検出するステップを含む。

【0230】

ゲル体１１０４、第１のゲル体９０４ａ又は１００４ａ、第２のゲル体９０４ｂ又は１００４ｂ、少なくとも１つの放射線不透過性要素（例えば、放射線不透過性ワイヤ又はバンド９１０又は１０１０、放射線不透過性クリップ）、及び少なくとも１つの造影剤９０３又は１００３に関する説明及び実施形態を含む、複合マーカー９００、１０００、１１００に関する上記の態様で論じられ、又は例示されたすべての上記の説明及び実施は、すべて、哺乳動物被験体の標的部位をマーキングする方法に適用可能である。

【0231】

いくつかの実装形態では、標的部位は腫瘍を含む。この方法はＸ線イメージング又は検出ガイダンスとして少なくとも１つの造影剤を検出することができる検出モダリティを使用して腫瘍を外科的に切除することをさらに含み、この検出ガイダンスは、標的部位及び複合ゲルマーカーを検出する際に使用される検出モダリティとは異なる。

【0232】

哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法に関するこれら全ての実装形態において、複合マーカーは、当業者に公知の任意の投与経路を介して、哺乳動物被験体における標的部位に非経口的に投与され得る。例えば、複合マーカーの非経口投与は注射によって、例えば、針及び注射器を使用することによって、又は留置カテーテルの挿入によって実施され得る。この場合、複合マーカーのサイズ及び形状は、針、シリンジ、又はカテーテルの内部サイズ及び形状に適合するように調節され得る。ゼラチンマーカーを組織及び適切なアプリケーターに投与及び送達するために使用され得る特定の技術についてのより詳細な説明は例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第１５／９４６，４７９号に見出され得る。

【0233】

別段の指示がない限り、本明細書における複合マーカーの「検出すること（detecting）」又は「検出（detection）」という用語の使用は、複合マーカーの周囲又は隣接する標的部位における組織（又は他の物質）のリターンシグナルとは異なる複合マーカーからのリターンシグナルの認識を指す。例えば、複合マーカーの直接的な視覚的検出は例えば、マーカーと周囲組織との間の色又は蛍光コントラストの差異に起因して、周囲組織に対して複合マーカーを見る観察者の能力を含み得る。超音波によって検出された複合マーカーは、そのような複合マーカーの周囲又は近傍の組織によって反射された超音波信号に対して、強度、波長、位相などが異なる超音波信号を反射することができる。加えて、多くの場合、有効な検出は、典型的には蛍光透視法、超音波、及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の場合のようにオペレータが見るためのディスプレイスクリーン上への画像投影を含む必要がない。複合マーカーの検出は三角測量などの方法によって、三次元空間内の複合マーカーの位置を特定するために、原点の複数の点から投影され得る複合マーカーによる何らかのタイプの高エネルギー信号の反射又は戻り（又は、リターン）を含んでもよい。このような技術は、高エネルギー信号の原点の複数の点の位置に対する複合マーカーの位置情報を提供することができる。オーディオ検出に関して、可聴音は、複合マーカーに対するプローブの近接度及び／又は複合マーカーに対するプローブの適切な方向性の関数として、ピッチ、強度、周波数などを増加させるように構成されてもよい。

【0234】

いくつかの例では、複合マーカーが２つ以上の異なるモダリティによって、異なる時間に連続して、又は現在同時に検出される。Ｘ線透視、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像診断、及び／又はＭＲＩなどの特定の検出モダリティは、組織病変の位置を同定するために放射線科医などの専門家によって使用される。視覚イメージング（色又は蛍光によるマーカーの直接観察）及び／又は超音波イメージング（例えば、カラーフロードップラー超音波イメージング）などの特定の異なる検出モダリティを外科医などの専門家が使用して、おそらくは組織病変の外科的除去又は他のタイプの治療中に、後続の治療手順を容易にすることができる。特定の異なるモダリティを使用して、患者から外科的に除去した後、又は任意の他の適切な適応症（indication）について、切除された組織を評価し得る。

【0235】

本明細書に例示的に記載される実装形態は、本明細書に具体的に開示されていない要素が存在しない場合に適切に実施することができる。したがって、例えば、本明細書の各例において、用語「含む」、「本質的に含む」、及び「からなる」のいずれも、他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。使用された用語及び表現は説明の用語として使用され、限定の用語ではなく、そのような用語及び表現の使用は示され、説明された特徴又はその一部のいかなる均等物も除外せず、様々な修正が可能である。用語「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」はそれが文脈上明らかでない限り、それが改変する要素の１つ又は複数を指すことができる（例えば、「試薬」は、１つ又は複数の試薬を意味することができる）。したがって、実施形態は代表的な実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示されたが、本明細書で開示された概念の修正及び変形は当業者に頼ることができ、そのような修正及び変形は本開示の範囲内であると考えられることを理解されたい。

【0236】

米国特許出願第６２／９４１，３３６号、２０１９年１１月２７日出願、「COMPOSITE TISSUE MARKERS DECTABLE VIA MULTIPLE DETECTION MODALITIES」、第６２／９４１，３３７号、２０１９年１１月２７日出願、「COMPOSITE TISSUE MARKERS DETECTABLE VIA MULTIPLE DETECTION MODALITIES INCLUDING RADIOPAQUE WIRE」、第６３／０７３，２８５、２０２０年９月１日出願「COMPOSITE TISSUE MARKERS DETECTABLE VIA MULTIPLE DETECTION MODALITIES INCLUDING RADIOPAQUE WIRE」、及び米国特許出願第１５／９４６，４７９号の教示を、その全体を参照により本明細書に組み込む。

【0237】

上記の詳細な説明に関して、その中で使用される同様の参照番号は、同じ又は同様の寸法、材料、及び構成を有し得る同様の要素を指す。特定の形態の実施形態を図示し説明してきたが、本発明の実施形態の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることは明らかであろう。したがって、本発明は、前述の詳細な説明によって限定されることを意図するものではない。
下記は、本願の出願当初に記載の発明である。
＜請求項１＞
外面を有するゲル体と、
前記ゲル体内又はゲル体上に担持された第１の複数の超音波反射要素であって、各超音波反射要素は、超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティと、前記少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体を有する本体をそれぞれ含む、該第１の複数の超音波反射要素と、
前記ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素と、を含む複合マーカーであって、前記少なくとも１つの放射線不透過性要素は前記ゲル体の前記外面の周りに配置されない、複合マーカー。
＜請求項２＞
各超音波反射要素が、キャビティを形成する外壁を有するシェル、又は２つ以上のキャビティを有する多孔質粒子から形成され、前記シェル又は多孔質粒子がシリカ又は二酸化チタンを含む、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項３＞
前記超音波反射要素の前記少なくとも１つのキャビティは、超音波イメージング信号の反射を提供するために、閉じ込められた気体又は液体を含む、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項４＞
各超音波反射要素が多孔質である、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項５＞
各超音波反射要素が、その１つ又は複数の細孔を少なくとも一時的に封止する疎水性コーティングを含む、請求項４に記載の複合マーカー。
＜請求項６＞
前記第１の複数の超音波反射要素が、ゲル体内又はゲル体上に、その中に分散させて、任意選択でコロイド分散させて担持される、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項７＞
前記ゲル体は少なくとも１つ又は複数の造影剤をさらに含み、前記造影剤の各々は、超音波イメージング及びＸ線イメージングと異なるとともに相互に異なるそれぞれの検出モダリティを介して検出可能である、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項８＞
前記少なくとも１つの造影剤が、視覚的に検出可能な染料又は顔料、常磁性、超常磁性、フェリ磁性、又は強磁性化合物、あるいは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を介して検出可能な水素以外の非ゼロスピン核を含む化合物、又は核ベースのイメージングを介して検出可能な放射性材料のうちの少なくとも１つを含む、請求項７に記載の複合マーカー。
＜請求項９＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が、開放コイル、閉鎖コイル、蛇行ループ、レムニスケート、又は波状円の形態をとる少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドを含む、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項１０＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が、少なくとも１つの放射線不透過性クリップを含む、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項１１＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性クリップが、ボウタイ形状、Ｕ字形状、又はダンベル形状を有する、請求項１０に記載の複合マーカー。
＜請求項１２＞
前記ゲル体が、チューブ、ロールもしくは層状もしくはスパイラル状のロール、又はロッドの形態をとる、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項１３＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素の少なくとも一部が、前記ゲル体に埋め込まれている、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項１４＞
前記ゲル体が中空チューブの形態をとり、前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が前記中空チューブの中空内部にあり、前記中空チューブの端部が封止されている、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項１５＞
前記ゲル体の少なくとも１つの端部に少なくとも近接して物理的に結合されたゲルエンドキャップをさらに含む、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項１６＞
前記ゲルエンドキャップ内又はその上に担持された第２の複数の超音波反射要素をさらに含む、請求項１５に記載の複合マーカー。
＜請求項１７＞
前記ゲルエンドキャップが前記ゲル体の前記外面を少なくとも部分的に取り囲み、そこから半径方向外向きに延在する、請求項１５又は１６のいずれかに記載の複合マーカー。
＜請求項１８＞
前記ゲルエンドキャップはさらに前記ゲル体の端部の長手方向外側に延在する、請求項１７に記載の複合マーカー。
＜請求項１９＞
前記ゲル体が第１の材料からなり、前記ゲルエンドキャップが第２の材料からなり、前記第２の材料が前記第１の材料とは異なる、請求項１５又は１６のいずれかに記載の複合マーカー。
＜請求項２０＞
前記ゲル体がゼラチンからなり、前記ゲルエンドキャップがポリエチレングリコールからなる、請求項１９に記載の複合マーカー。
＜請求項２１＞
前記ゲル体が前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体の一対の対向する端部が、前記キャビティを封止するように圧着される、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項２２＞
前記ゲル体は前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体は、体液に曝されたときの前記ゲル体の水和に応答して、前記ゲル体の一対の対向する端部の各々におけるそれぞれの開口部を閉じるようなサイズである、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項２３＞
前記ゲル体は前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体は、その第１の端部に配置された開口部を有する、請求項１に記載の複合マーカー。
＜請求項２４＞
前記ゲル体の前記第１の端部の前記開口部を閉鎖するように配置されたゲルプラグをさらに含む、請求項２３に記載の複合マーカー。
＜請求項２５＞
前記ゲル体の第２の端部に少なくとも近接して物理的に結合されたゲルエンドキャップをさらに含む、請求項２４に記載の複合マーカー。
＜請求項２６＞
前記放射線不透過性要素が、ステンレス鋼、白金、金、イリジウム、チタン、タンタル、タングステン、銀、ロジウム、ニッケル、ビスマス、及びバリウムからなる群から選択される放射線不透過性金属、前記放射線不透過性金属の合金、前記放射線不透過性金属の酸化物、前記放射線不透過性金属の硫酸塩、前記放射線不透過性金属の炭酸塩、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～１６又は２１～２５のいずれか１項に記載の複合マーカー。
＜請求項２７＞
前記放射線不透過性要素が放射線不透過性セラミックを含む、請求項１～１６又は２１～２５のいずれか１項に記載の複合マーカー。
＜請求項２８＞
ゲル体が天然ゼラチン状材料、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～１６又は２１～２５のいずれか１項に記載の複合マーカー。
＜請求項２９＞
前記ゲル体が、
ｉ）コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、及びアルブミンからなる群より選択されるタンパク質；
ｉｉ）セルロース又はメチルセルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、及びアルギン酸カルシウムからなる群から選択される多糖；
ｉｉｉ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール－ｃｏ－乳酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアミン、ポリオキサアミド、ポリオキサエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される合成ポリマー、又は
ｉ）、ｉｉ）、ｉｉ）、もしくはｉｉｉ）の任意の２つ以上の要素の混合物
を含む、請求項２８に記載の複合マーカー。
＜請求項３０＞
前記ゲル体が、少なくとも部分的に架橋され、任意選択で物理的プロセス、化学修飾によって、及び／又は架橋剤を使用して処理される、請求項２８に記載の複合マーカー。
＜請求項３１＞
前記ゲル体が、アルデヒド、グルタルアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジアルデヒド、デンプン、エポキシド、ジメチルアジピミデート、グルコセパン、カルボジイミド、ペントシジン、イソシアネート又はポリイソシアネート、金属架橋剤、イオン架橋剤、アクリル化合物、アルギン酸塩、スルフヒドリル、ゲニピン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される架橋剤を使用することによって、少なくとも部分的に架橋される、請求項３０に記載の複合マーカー。
＜請求項３２＞
ゲル体が、乾式凍結及び／又は解凍によって少なくとも部分的に架橋される、請求項３０に記載の複合マーカー。
＜請求項３３＞
ゲル体の架橋度が、受容哺乳動物被験体の組織における複合マーカーの分解速度によって予め決定される、請求項３０に記載の複合マーカー。
＜請求項３４＞
前記受容哺乳動物被験体の組織における前記複合マーカーの前記分解速度は、前記複合マーカーが前記受容哺乳動物被験体の組織において、少なくとも３週間の期間、及び任意選択で約９ヶ月以上の期間持続するようなものである、請求項３３に記載の複合マーカー。
＜請求項３５＞
外面を有するゲル体と、
前記ゲル体内又はゲル体上に担持された活性化及び／又は加水分解された蛍光染料と、
前記ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素と、を含む複合マーカーであって、
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が前記ゲル体の前記外面の周りに配置されていない、複合マーカー。
＜請求項３６＞
前記活性化及び／又は加水分解された蛍光染料が、前記複合マーカーを形成する際に、前記蛍光染料を前記ゲル体に曝すときに蛍光染料を活性化及び／又は加水分解することによって形成される、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項３７＞
前記活性化及び／又は加水分解された蛍光染料が、カルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニンからなる群から選択されるシアニン染料である、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項３８＞
シアニン染料がインドシアニングリーンである、請求項３７に記載の複合マーカー。
＜請求項３９＞
前記活性化及び／又は加水分解された蛍光染料が、シリカ又は二酸化チタンコーティング又はシリカ又は二酸化チタンシェルのカプセル化をさらに含む、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項４０＞
前記活性化及び／又は加水分解された蛍光染料が、前記ゲル体中又はゲル体上に、その中に分散させて、任意選択でコロイド分散させて担持される、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項４１＞
前記ゲル体は、少なくとも１つ又は複数の造影剤をさらに含み、前記造影剤の各々は、蛍光及びＸ線イメージングの検出と異なるとともに互いに異なるそれぞれのモダリティによって検出可能である、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項４２＞
前記少なくとも１つの造影剤が、
前記ゲル体内又はゲル体上に担持された複数の超音波反射要素であって、各超音波反射要素が超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティと、前記少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体とを有する本体をそれぞれ含む、該複数の超音波反射要素と、
常磁性、超常磁性、フェリ磁性、又は強磁性化合物と、又は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を介して検出可能な水素以外の非ゼロスピン核を含む化合物、又は、核ベースのイメージングを介して検出可能な放射性材料
のうちの少なくとも１つを含む、請求項４１に記載の複合マーカー。
＜請求項４３＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が、開放コイル、閉鎖コイル、蛇行ループ、レムニスケート、又は波状円の形態をとる少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドを含む、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項４４＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が、少なくとも１つの放射線不透過性クリップを含む、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項４５＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性クリップが、ボウタイ形状、Ｕ字形状、又はダンベル形状を有する、請求項４４に記載の複合マーカー。
＜請求項４６＞
ゲル体が、チューブ、ロールもしくは層状ロール、又はロッドの形態をとる、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項４７＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素の少なくとも一部が、前記ゲル体に埋め込まれている、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項４８＞
前記ゲル体の少なくとも１つの端部に少なくとも近接して物理的に結合されたゲルエンドキャップをさらに含む、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項４９＞
前記ゲルエンドキャップ内又はその上に担持された第２の複数の超音波反射要素をさらに含む、請求項４８に記載の複合マーカー。
＜請求項５０＞
前記ゲルエンドキャップは、前記ゲル体の前記外面を少なくとも部分的に取り囲み、そこから半径方向外向きに延在する、請求項４８又は４９のいずれかに記載の複合マーカー。
＜請求項５１＞
前記ゲルエンドキャップはさらに前記ゲル体の端部の長手方向外側に延在する、請求項４８に記載の複合マーカー。
＜請求項５２＞
前記ゲル体が第１の材料からなり、前記ゲルエンドキャップが第２の材料からなり、前記第２の材料が前記第１の材料とは異なる、請求項４８又は４９のいずれかに記載の複合マーカー。
＜請求項５３＞
前記ゲル体がゼラチンからなり、前記ゲルエンドキャップがポリエチレングリコールからなる、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項５４＞
前記ゲル体が前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体の一対の対向する端部が、前記キャビティを封止するように圧着される、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項５５＞
前記ゲル体は前記少なくとも１つの放射線不透過要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体は体液への暴露を介して水和されたときに、前記ゲル体の膨張に応答して、前記ゲル体の一対の対向する端部の各々におけるそれぞれの開口部を閉じるようなサイズである、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項５６＞
前記ゲル体は前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体は、その第１の端部に配置された開口部を有する、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項５７＞
前記ゲル体の前記第１の端部の前記開口部を閉鎖するように配置されたゲルプラグをさらに含む、請求項５６に記載の複合マーカー。
＜請求項５８＞
前記ゲル体の第２の端部に少なくとも近接して物理的に結合されたゲルエンドキャップをさらに含む、請求項５７に記載の複合マーカー。
＜請求項５９＞
前記ゲル体が中空チューブの形態をとり、前記放射線不透過性要素が前記中空チューブの中空内部にあり、前記中空チューブの端部が封止されている、請求項３５に記載の複合マーカー。
＜請求項６０＞
前記放射線不透過性要素が、ステンレス鋼、白金、金、イリジウム、チタン、タンタル、タングステン、銀、ロジウム、ニッケル、ビスマス、及びバリウムからなる群から選択される放射線不透過性金属、放射線不透過性金属の合金、放射線不透過性金属の酸化物、放射線不透過性金属の硫酸塩、放射線不透過性金属の炭酸塩、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３５～４８のいずれか１項に記載の複合マーカー。
＜請求項６１＞
前記放射線不透過性要素が放射線不透過性セラミックを含む、請求項３５～４８のいずれか１項に記載の複合マーカー。
＜請求項６２＞
前記ゲル体が、天然ゼラチン状材料、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３５～４８のいずれか１項に記載の複合マーカー。
＜請求項６３＞
前記ゲル体が、
ｉ）コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、及びアルブミンからなる群より選択されるタンパク質；
ｉｉ）セルロース又はメチルセルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、及びアルギン酸カルシウムからなる群から選択される多糖；
ｉｉｉ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール－ｃｏ－乳酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアミン、ポリオキサアミド、ポリオキサエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される合成ポリマー、又は
ｉ）、ｉｉ）、もしくはｉｉｉ）からの任意の２つ以上の要素の混合物
を含む、請求項６２に記載の複合マーカー。
＜請求項６４＞
前記ゲル体が、少なくとも部分的に架橋され、任意選択で物理的プロセス、化学修飾によって、及び／又は架橋剤を使用して処理される、請求項６２に記載の複合マーカー。
＜請求項６５＞
前記ゲル体が、アルデヒド、グルタルアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジアルデヒド、デンプン、エポキシド、ジメチルアジピミデート、グルコセパン、カルボジイミド、ペントシジン、イソシアネート又はポリイソシアネート、金属架橋剤、イオン架橋剤、アクリル化合物、アルギン酸塩、スルフヒドリル、ゲニピン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される架橋剤を使用することによって少なくとも部分的に架橋される、請求項６４に記載の複合マーカー。
＜請求項６６＞
前記ゲル体が、凍結及び／又は解凍によって少なくとも部分的に架橋される、請求項６４に記載の複合マーカー。
＜請求項６７＞
前記ゲル体の架橋度が、受容哺乳動物被験体の組織における複合マーカーの分解速度によって予め決定される、請求項６４に記載の複合マーカー。
＜請求項６８＞
前記受容哺乳動物被験体の組織における前記複合マーカーの前記分解速度は、前記複合マーカーが前記受容哺乳動物被験体の組織において、少なくとも３週間の期間、及び任意選択で約９ヶ月以上の期間持続するようなものである、請求項６４に記載の複合マーカー。
＜請求項６９＞
外面を有する第１のゲル体と、
前記第１のゲル体の前記外面の少なくとも一部の周りに配置され、当該外面の少なくとも一部に接触する少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドと、
第２のゲル体内又は第２のゲル体の上にＸ線イメージングと異なる検出モダリティによって検出可能な少なくとも１つの造影剤を担持する前記第２のゲル体であって、前記第１のゲル体に物理的に結合された、該第２のゲル体と、を含む複合マーカー。
＜請求項７０＞
前記第２のゲル体は内面を有するチューブの形態をとり、前記第１のゲル体の前記外面は前記第２のゲル体の前記内面と少なくとも部分的に接触し、前記放射線不透過性ワイヤ又はバンドは、前記第２のゲル体の前記内面の少なくとも一部と接触する、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項７１＞
前記第２のゲル体がロッド、ロール又は層状ロール、又はチューブの形態をとり、前記第２のゲル体の一端が、前記第１のゲル体の一端に物理的に結合される、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項７２＞
前記第２のゲル体が、前記第１のゲル体の少なくとも１つの端部に少なくとも近接して物理的に結合されたゲルエンドキャップの形態をとる、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項７３＞
前記第１のゲル体及び前記ゲルエンドキャップの中又は前記ゲルエンドキャップの上に担持された第２の複数の超音波反射要素さらに含む、請求項７２に記載の複合マーカー。
＜請求項７４＞
前記ゲルエンドキャップが少なくとも部分的に前記第１のゲル体の前記外面を取り囲み、そこから半径方向外向きに延在する、請求項７２又は７３のいずれかに記載の複合マーカー。
＜請求項７５＞
前記ゲルエンドキャップはさらに前記第１のゲル体の端部の長手方向外側に延在する、請求項７４に記載の複合マーカー。
＜請求項７６＞
前記第１のゲル体が第１の材料からなり、前記ゲルエンドキャップが第２の材料からなり、前記第２の材料が前記第１の材料とは異なる、請求項７２又は７３のいずれかに記載の複合マーカー。
＜請求項７７＞
前記第１のゲル体がゼラチンからなり、前記ゲルエンドキャップがポリエチレングリコールからなる、請求項７２に記載の複合マーカー。
＜請求項７８＞
前記ゲル体が前記少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドが配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体の一対の対向する端部が、前記キャビティを封止するように圧着される、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項７９＞
前記ゲル体は前記少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドが配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体は、体液に曝されたときに前記ゲル体が水和することに応答して、前記ゲル体の一対の対向する端部のそれぞれにおけるそれぞれの開口部を閉鎖するようなサイズである、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項８０＞
前記ゲル体は前記少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドが配置されるキャビティを形成し、前記ゲル体は、その第１の端部に配置された開口部を有する、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項８１＞
前記ゲル体の前記第１の端部の前記開口部を閉鎖するように配置されたゲルプラグをさらに含む、請求項８０に記載の複合マーカー。
＜請求項８２＞
前記ゲル体の第２の端部に少なくとも近接して物理的に結合されたゲルエンドキャップをさらに含む、請求項８１に記載の複合マーカー。
＜請求項８３＞
前記複合マーカーは前記第１及び第２のゲル体に加えて、１つ又は複数の追加のゲル体をさらに含み、前記追加のゲル体のそれぞれはロッド、ロール又は層状ロール、又はチューブの形態をとり、前記追加のゲル体のそれぞれは前記第１のゲル体の他端、前記第２のゲル体の他端、又は異なる追加のゲル体の他端に物理的に結合される、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項８４＞
前記１つ又は複数の追加のゲル体のそれぞれが、それぞれの追加のゲル体の中又は追加のゲル体の上に、Ｘ線イメージングと異なるとともに互いに異なるモダリティを介して検出可能な少なくとも１つの造影剤を担持する、請求項８３に記載の複合マーカー。
＜請求項８５＞
前記第１のゲル体が、チューブ、ロールもしくは層状ロール、又はロッドの形態をとる、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項８６＞
前記第１のゲル体はいかなる造影剤も含まない、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項８７＞
前記少なくとも１つの造影剤が前記第２のゲル体の中又は前記第２のゲル体の上に、その中に分散させて、任意選択でコロイド分散させて担持される、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項８８＞
前記少なくとも１つの造影剤が２つ以上の異なる造影剤を含み、その各々が、Ｘ線イメージングと異なるとともに互いに異なるそれぞれの検出モダリティによって検出可能である、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項８９＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドが、開放コイル、閉鎖コイル、レムニスケート、又は波状円の形態をとる、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項９０＞
前記放射線不透過性ワイヤ又はバンドが、ステンレス鋼、白金、金、イリジウム、チタン、タンタル、タングステン、銀、ロジウム、ニッケル、ビスマス、及びバリウムからなる群から選択される放射線不透過性金属、前記放射線不透過性金属の合金、前記放射線不透過性金属の酸化物、前記放射線不透過性金属の硫酸塩、前記放射線不透過性金属の炭酸塩、又はそれらの組み合わせを含む、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項９１＞
各ゲル体が、天然ゼラチン状材料、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含む、請求項６９～９０のいずれか１項に記載の複合マーカー。
＜請求項９２＞
各ゲル体が、
ｉ）コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、及びアルブミンからなる群より選択されるタンパク質；
ｉｉ）セルロース又はメチルセルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、及びアルギン酸カルシウムからなる群から選択される多糖；
ｉｉｉ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール－ｃｏ－乳酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアミン、ポリオキサアミド、ポリオキサエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される合成ポリマー、又は
ｉ）、ｉｉ）、もしくはｉｉｉ）からの任意の２つ以上の要素の混合物
を含む、請求項９１に記載の複合マーカー。
＜請求項９３＞
各ゲル体が、少なくとも部分的に架橋され、任意選択で物理的プロセス、化学修飾によって、及び／又は架橋剤を使用して処理される、請求項９１に記載の複合マーカー。
＜請求項９４＞
各ゲル体が、アルデヒド、グルタルアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジアルデヒド、デンプン、エポキシド、ジメチルアジピミデート、グルコセパン、カルボジイミド、ペントシジン、イソシアネート又はポリイソシアネート、金属架橋剤、イオン架橋剤、アクリル化合物、アルギン酸塩、スルフヒドリル、ゲニピン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される架橋剤を使用することによって少なくとも部分的に架橋される、請求項９３に記載の複合マーカー。
＜請求項９５＞
ゲル体が、凍結及び／又は解凍によって少なくとも部分的に架橋される、請求項９３に記載の複合マーカー。
＜請求項９６＞
各ゲル体の架橋度が、受容哺乳動物被験体の組織における前記複合マーカーの分解速度によって予め決定される、請求項９３に記載の複合マーカー。
＜請求項９７＞
前記受容哺乳動物被験体の組織における前記複合マーカーの分解速度は、前記複合マーカーが前記受容哺乳動物被験体の組織において、少なくとも３週間の期間、及び任意選択で約９ヶ月以上の期間持続するようなものである、請求項９６に記載の複合マーカー。
＜請求項９８＞
前記少なくとも１つの造影剤は前記ゲル体の中又は前記ゲル体の上に担持された複数の超音波反射要素を含み、各超音波反射要素はそれぞれ、超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティと、前記少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体とを有する本体を含む、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項９９＞
前記少なくとも１つの造影剤が、視覚的に検出可能な染料又は顔料のうちの少なくとも１つを含む、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項１００＞
前記少なくとも１つの造影剤が、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって検出可能な、常磁性、超常磁性、フェリ磁性、又は強磁性化合物、又は水素以外の非ゼロスピン核を含有する化合物のうちの少なくとも１つを含む、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項１０１＞
前記少なくとも１つの造影剤が、核ベースのイメージングによって検出可能な放射性物質を含有する、請求項６９に記載の複合マーカー。
＜請求項１０２＞
ゲル体内又はゲル体上に前記少なくとも１つの造影剤を担持する前記ゲル体を生じさせるように、ゲル又はゲル形成材料をＸ線イメージングと異なる検出モダリティを介して検出可能な少なくとも１つの造影剤と混合するステップと、
少なくとも１つの放射線不透過性要素を前記ゲル体に組み込むステップと、
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素を組み込んだ前記ゲル体をキャスティングして複合マーカーを形成するステップと、を含む複合マーカーの製造方法。
＜請求項１０３＞
前記少なくとも１つの放射線不透過性要素を、放射線不透過性材料を含有する液体又はコロイド懸濁液から形成するステップをさらに含む、請求項１０２に記載の方法。
＜請求項１０４＞
形成するステップが、前記複合マーカーの前記ゲル体をもたらす前記ゲル又はゲル形成材料と同じか又は異なる、天然ゼラチン状材料、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含むゲル又はゲル形成材料から、ファイバ又はバンドをスピニングし又は引き出すステップを含む、請求項１０３に記載の方法。
＜請求項１０５＞
形成するステップが、約１～５０％のゲル又はゲル形成材料及び約１～５０％の放射線不透過性材料を含有する、水性であるコロイド懸濁液又は液体からファイバ又はバンドをスピニングし又は引き出すステップを含む、請求項１０３に記載の方法。
＜請求項１０６＞
前記ゲル又はゲル形成材料が、
ｉ）コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブロネクチン、及びアルブミンからなる群より選択されるタンパク質；
ｉｉ）セルロース又はメチルセルロース、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、及びアルギン酸カルシウムからなる群から選択される多糖；
ｉｉｉ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール－ｃｏ－乳酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアミン、ポリオキサアミド、ポリオキサエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される合成ポリマー、又は
ｉ）、ｉｉ）、もしくはｉｉｉ）からの任意の２つ以上の要素の混合物
を含む、請求項１０２～１０５のいずれか１項に記載の方法。
＜請求項１０７＞
ゲル又はゲル形成材料がＰＶＡである、請求項１０６に記載の方法。
＜請求項１０８＞
前記放射線不透過性材料が、ステンレス鋼、白金、金、イリジウム、チタン、タンタル、タングステン、銀、ロジウム、ニッケル、ビスマス、及びバリウムからなる群から選択される放射線不透過性金属、前記放射線不透過性金属の合金、前記放射線不透過性金属の酸化物、前記放射線不透過性金属の硫酸塩、前記放射線不透過性金属の炭酸塩、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１０２～１０５のいずれか１項に記載の方法。
＜請求項１０９＞
前記放射線不透過性材料が硫酸バリウムである、請求項１０８に記載の方法。
＜請求項１１０＞
形成するステップが、約１～５％の加水分解ＰＶＡ及び約１～５％の硫酸バリウムを含有する、水性であるコロイド懸濁液又は液体からファイバ又はバンドをスピニングし又は引き出すステップを含む、請求項１０３に記載の方法。
＜請求項１１１＞
形成するステップが、約４０～５０％の加水分解ＰＶＡ及び約４０～５０％の硫酸バリウムを含有する、水性であるコロイド懸濁液又は液体からファイバ又はバンドをスピニングし又は引き出すステップを含む、請求項１０３に記載の方法。
＜請求項１１２＞
前記ファイバ又はバンドを凍結及び／又は解凍し、前記ファイバ又はバンドを成形して、前記少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドを形成するステップをさらに含む、請求項１０４又は１０５及び１０９～１１０のいずれか１項に記載の方法。
＜請求項１１３＞
前記ファイバ又はバンドは、開放コイル、閉鎖コイル、レムニスケート、又は波状円の形態をとるように成形される、請求項１１２に記載の方法。
＜請求項１１４＞
前記少なくとも１つの造影剤は、Ｘ線イメージングと異なるとともに互いに異なるそれぞれの検出モダリティを介してそれぞれ検出可能な２つ以上の異なる造影剤を含む、請求項１０２に記載の方法。
＜請求項１１５＞
前記少なくとも１つの造影剤は複数の超音波反射要素を含み、各超音波反射要素はそれぞれ、超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティと、前記少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体とを有する本体を含む、請求項１０２に記載の方法。
＜請求項１１６＞
混合するステップが、約１～２０％のゲル又はゲル形成材料、及び少なくとも１つの造影剤を約１～５ｍｇ／ｍｌで含有する液体又はコロイド懸濁液を混合するステップを含む、請求項１０２に記載の方法。
＜請求項１１７＞
前記液体又はコロイド懸濁液が、水性であり、約５～１０％の加水分解ＰＶＡを含有し、前記少なくとも１つの造影剤が、約１～３ｍｇ／ｍｌで複数の中空シリカシェルを含む、請求項１１６に記載の方法。
＜請求項１１８＞
哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法であって、
哺乳動物被験体の標的部位に非経口的に、
外面を有するゲル体と、
前記ゲル体内又はゲル体上に担持された複数の超音波反射要素であって、各超音波反射要素は、超音波イメージング信号の反射を提供するために、少なくとも１つのキャビティ及び前記少なくとも１つのキャビティ内の少なくとも１つの流体を有する本体をそれぞれ備える、該複数の超音波反射要素と、
前記ゲル体内又はゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素であって、前記少なくとも１つの放射線不透過性要素は前記ゲル体の前記外面の周りに配置されない、該少なくとも１つの放射線不透過性要素を含む複合マーカーを投与するステップと、
超音波イメージング又はＸ線イメージングを用いて前記標的部位及び前記複合ゲルマーカーを検出するステップ、
を含む方法。
＜請求項１１９＞
前記標的部位が腫瘍を含み、前記方法が超音波イメージング又はＸ線イメージングを検出ガイダンスとして使用して前記腫瘍を外科的に切除するステップをさらに含み、前記検出ガイダンスが、前記標的部位及び前記複合ゲルマーカーを検出する際に使用される検出モダリティとは異なる、請求項１１８に記載の方法。
＜請求項１２０＞
哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法であって、
哺乳動物被験体に非経口的に、
外面を有するゲル体と、
前記ゲル体内又は前記ゲル体上に担持された活性化及び／又は加水分解された蛍光染料と、
前記ゲル体内又は前記ゲル体上に担持された少なくとも１つの放射線不透過性要素であって、前記少なくとも１つの放射線不透過性要素が前記ゲル体の前記外面の周りに配置されていない、該少なくとも１つの放射線不透過性要素
を含む複合マーカーを投与するステップと、
Ｘ線イメージング又は蛍光を検出する検出モダリティを用いて前記標的部位及び前記複合ゲルマーカーを検出するステップと、を含む方法。
＜請求項１２１＞
前記標的部位が腫瘍を含み、前記方法がＸ線イメージング又は蛍光を検出する検出モダリティを検出ガイダンスとして使用して前記腫瘍を外科的に切除するステップをさらに含み、前記検出ガイダンスが、前記標的部位及び前記複合ゲルマーカーを検出する前記ステップにおいて使用される検出モダリティとは異なる、請求項１２０に記載の方法。
＜請求項１２２＞
哺乳動物被験体において標的部位をマーキングする方法であって、
前記哺乳動物被験体に非経口的に、
外面を有する第１のゲル体と、
前記第１のゲル体の前記外面の少なくとも一部の周りに配置され、前記外面の少なくとも一部に接触する少なくとも１つの放射線不透過性ワイヤ又はバンドと、
第２のゲル体内又は第２のゲル体の上にＸ線イメージングと異なるモダリティによって検出可能な少なくとも１つの造影剤を担持する第２のゲル体であって、前記第１のゲル体に物理的に結合される、該第２のゲル体
を含む複合マーカーを投与するステップと、
Ｘ線イメージング又は前記少なくとも１つの造影剤を検出することができる検出モダリティを用いて前記標的部位及び前記複合ゲルマーカーを検出するステップと、を含む方法。
＜請求項１２３＞
前記標的部位が腫瘍を含み、前記方法が、Ｘ線イメージング又は前記少なくとも１つの造影剤を検出することができる検出モダリティを検出ガイダンスとして使用して前記腫瘍を外科的に切除するステップをさらに含み、前記検出ガイダンスが、前記標的部位及び前記複合ゲルマーカーを検出するステップにおいて使用される検出モダリティとは異なる、請求項１２２に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図4F】

【図4G】

【図4H】

【図4I】

【図4J】

【図4K】

【図4L】

【図4M】

【図4N】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図11D】

【図11E】

【図11F】

【図11G】

【図11H】