特許 7496778 チモロールを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-30

(45)【発行日】2024-06-07

(54)【発明の名称】チモロールを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5377 20060101AFI20240531BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20240531BHJP

   A61P 27/00 20060101ALI20240531BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20240531BHJP

【ＦＩ】

A61K31/5377

A61K9/10

A61K47/06

A61P27/00

A61P27/06

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2020549581

(86)(22)【出願日】2019-03-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-08-02

(86)【国際出願番号】 EP2019057429

(87)【国際公開番号】W WO2019185543

(87)【国際公開日】2019-10-03

【審査請求日】2022-03-23

(31)【優先権主張番号】18164563.1

(32)【優先日】2018-03-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】18185436.5

(32)【優先日】2018-07-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】512086242

【氏名又は名称】ノバリック ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100133503

【弁理士】

【氏名又は名称】関口 一哉

(72)【発明者】

【氏名】ルッシャー， フランク

(72)【発明者】

【氏名】クレッサー， ソンニャ

(72)【発明者】

【氏名】シュトレール， ディアナ

(72)【発明者】

【氏名】ハウプトマイヤー， ベアンハート

(72)【発明者】

【氏名】アイクホフ， キルステン

【審査官】新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５４２２３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５２３３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１２－２５０９５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／２２０６２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１０／０２６１６４６（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置における使用のための液体医薬組成物であって、
（ａ）チモロールマレイン酸塩の粒子と、
（ｂ）１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３；Ｆ６Ｈ８）からなる液体ビヒクルと：
からなり、
前記チモロールマレイン酸塩の粒子が、１－ペルフルオロヘキシル－オクタンからなる前記液体ビヒクル中に懸濁され、前記組成物が、水を含まない、界面活性剤を含まない、保存剤を含まない、及び／又は微生物学的に安定である、液体医薬組成物。

【請求項2】

チモロールマレイン酸塩を、０．５％（ｗ／ｖ）～１．５％（ｗ／ｖ）のチモロール遊離塩基の濃度に対応する濃度で含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項3】

チモロールマレイン酸塩の懸濁粒子の少なくとも９０％が、１５μｍ以下のサイズを有する、請求項１又は２に記載の液体医薬組成物。

【請求項4】

前記組成物は、最終組成物の重量を基準として９８～９９％（ｗ／ｗ）の、１－ペルフルオロヘキシルオクタンを含む前記液体ビヒクルからなる、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項5】

前記組成物が、１日４回まで、対象の眼に投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物が、１眼当たり１０～１２μｌの投与量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項7】

前記組成物が、約５５～２２０μｇの１眼当たりの遊離塩基としてのチモロールの単回用量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項8】

１－ペルフルオロヘキシルオクタンに懸濁されたチモロールマレイン酸塩を含む前記組成物が、約５５～１６５μｇの１眼当たりの遊離塩基としてのチモロールの用量で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置における使用のための液体医薬組成物。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の液体医薬組成物と、前記医薬組成物を保持するための容器とを含むキットであって、前記容器が、患者の眼の表面に対する滴状での局所投与のための分注手段を含み、前記分注手段が、約１０～１２μｌの体積で前記医薬組成物を滴状で分注するように適合されている、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、局所投与、特に眼科用局所投与に有用であり得る。

【背景技術】

【0002】

液体形態の医薬組成物は、好ましいタイプの薬物製剤の１つを表す。眼科投与等の特定の局所投与の経路は、典型的には、活性成分の効率的な送達と、患者に優しい使用モードを提供するために液体形態を必要とする。

【0003】

液体製剤の最も単純なタイプは、活性医薬成分の水溶液等の溶液である。しかしながら、ある特定の場合、縣濁液等のより複雑な製剤の開発が考えられ得る。例えば、薬物物質が水溶液若しくは他の生体適合性溶媒系に非常に溶けにくい場合、又は加水分解に対して不安定である場合、単純な溶液は、実現できず、又は最良の選択ではない可能性がある。

【0004】

チモロールは、ベータ遮断薬と称される化合物のクラス属する。チモロールは、その経口剤形で、高血圧の処置及び心臓発作の予防に使用されている。その眼科剤形で、開放隅角緑内障の処置に使用されている。

【0005】

ベータ遮断薬は、毛様体のレベルでベータ受容体を遮断することにより、また房水の生産を低下させることにより作用し、それによって眼圧（ＩＯＰ）を低下させる。２つのタイプの局所ベータ遮断薬が、緑内障の処置での使用のために入手可能である：ベータ１（β_１）及びベータ２（β_２）アドレナリン受容体の両方を遮断する非選択的ベータ遮断薬；並びにベータ１受容体のみを遮断する心選択的ベータ遮断薬。

【0006】

チモロールは、非選択的ベータアドレナリン受容体拮抗薬である。チモロールは、眼に局所投与された場合、緑内障を伴うか否かにかかわらず、上昇した及び正常な眼圧を低下させる作用を有する。眼圧の上昇は、緑内障性視野喪失及び視神経損傷の病因における主要な危険因子である。

【0007】

眼圧の上昇は、多くの場合、視神経損傷と関連する高頻度の眼の障害であり、その場合、疾患は緑内障である。視神経損傷の非存在下では、この状態は高眼圧症と称される。

【0008】

正常な眼圧は、通常、１０～２１ｍｍＨｇの範囲であると定義されている。眼圧は主に、眼内の房水の生産速度と排水速度との間のバランスから生じる。加えて、眼圧は角膜の厚さ及び剛性の影響を受ける。眼圧は、典型的には約１５～１６ｍｍＨｇ付近で６ｍｍＨｇまでの振幅で上下する。例えば、眼圧は通常、房水の生産の減少により夜間は低下する。眼圧はまた、運動、心拍数、呼吸、流体摂取、及び特定のタイプの全身又は局所薬物等の様々な生理学的因子に応答する。

【0009】

房水は、眼の毛様体によって生産され、毛様体から後眼房内に流れる。房水の組成は血漿の組成に非常に似ているが、タンパク質含有量が少ないことにより血漿と異なる。房水の主成分は水（９９％）、電解質（生理学的ｐＨを維持するための無機イオン）、少量のアルブミン及びβ－グロブリン、アスコルベート、ブドウ糖、ラクテート並びにアミノ酸である。

【0010】

房水は後眼房から、虹彩の瞳孔を介して眼の前眼房内に分配される。ここから、房水はいわゆる線維柱帯網を通して流れ、線維柱帯網は、線維柱細胞で裏打ちされた海綿状の組織範囲であり、その主な機能は、シュレム管と呼ばれる一組の管内に房水を排水することであり、シュレム管から房水は血液循環に進入する。線維柱帯網からシュレム管への房水の流れは、２つの異なる経路：房水静脈を介して強膜上静脈に直接、又は強膜内叢により集水チャネル（ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ｃｈａｎｎｅｌ）を介して強膜上静脈に間接的に、のいずれかを介して生じる。この小柱流出経路は、排水される房水の主な部分を占める。加えて、ぶどう膜強膜路流出である第２の主要な排水経路が存在し、これは眼圧とは比較的独立しており、通常、健康なヒトにおいて房水排水の５～１０％のみを占める。

【0011】

眼科用チモロールは、溶液（液体）及び徐放（長期作用型）ゲル形成溶液（眼に滴下注入された際に濃くなってゲルとなる液体）として市場で入手可能である。チモロール点眼薬は、通常、眼の圧力が制御されるまで（約４週間）、均等な間隔を空けて１日１回又は２回滴下注入される。次いで、チモロール点眼薬は、１日１回滴下注入されてもよい。チモロールゲル形成溶液は、通常、１日１回滴下注入される。

【0012】

Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）（チモロールマレイン酸塩点眼液）は、高眼圧症又は開放隅角緑内障を有する患者における眼圧の上昇の処置に適用される。Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）は、２つの用量でチモロールマレイン酸塩の無菌等張緩衝水溶液として供給される。Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）０．２５％の各ｍＬは、２．５ｍｇのチモロール（３．４ｍｇのチモロールマレイン酸塩）を含む。Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）０．５％の各ｍＬは、５ｍｇのチモロール（６．８ｍｇのチモロールマレイン酸塩）を含む。不活性成分として、保存剤としての一塩基性及び二塩基性リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、注射用水並びに塩化ベンザルコニウム０．０１％が含まれる。

【0013】

エピネフリン又はピロカルピンと比較した、慢性開放隅角緑内障を有する患者の眼圧に対するチモロールマレイン酸塩の効果は、Ｄｒｕｇｓ １９７９ Ｊａｎ；１７（１）：３８－５５に記載されている。

【0014】

米国特許第６３３５３３５ Ｂ２号明細書は、ベータ遮断薬を含む点眼薬にＣ３－Ｃ７脂肪酸を組み込むことにより、ベータ遮断薬の眼への浸透を促進し、眼組織内でのベータ遮断薬の保持を改善する方法を記載している。水溶性が高い構成成分は、疎水性が高い角膜上皮において、構成成分の眼への浸透に対する障壁を見出す。従って、構成成分を含有する点眼薬を高用量で又は何度も滴下注入する必要があり、それにより、十分な量の構成成分が眼圧を低下させるために眼組織に浸透する。しかしながら、ベータ遮断薬の全身的な影響から切り離し、眼圧を低下させる効果を高め、ベータ遮断薬の作用を長期間持続させるために、大量の点眼薬を滴下注入し、多数回滴下注入するよりも、眼への薬物の浸透を促進し、眼内で薬物を長期間保持することが好ましい。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

本発明の目的は、医薬として、特に局所適用に有用であり得る、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩を含む新規な医薬製剤を提供することである。本発明の更なる目的は、先行技術の製剤に関連した限界又は欠点の少なくとも１つを克服する、例えば開放隅角緑内障又は高眼圧症に関連した眼圧の上昇の処置を見出すことである。

【0016】

本発明の更なる目的は、市販のチモロール溶液と比較して少ない目標投与量で、眼圧の低下に効果的な、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の液体製剤を提供することである。

【0017】

本発明の更なる目的は、以下の記載、実施例、及び特許請求の範囲に基づいて明らかとなるであろう。

【課題を解決するための手段】

【0018】

第１の態様において、本発明は：
（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルと
を含む医薬組成物を提供する。

【0019】

第２の態様において、本発明は、医薬としての使用のための、より詳細には緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置のための、本発明の第１の態様の組成物を提供する。

【0020】

更なる態様において、本発明は、本発明の第１の態様による医薬組成物を、処置を必要とする対象の眼に投与することを含む、緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置のための方法を提供する。

【0021】

また更なる態様において、本発明は、本発明の第１又は第２の態様による医薬組成物と、医薬組成物を保持するための容器とを含むキットを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）中の濃度０．５％（ｗ／ｖ）のチモロールの懸濁液が１日１回投与される、下記の実施例２によるインビボでの眼圧試験の測定の結果のグラフ表示である。

【図2】１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）中の濃度１．３７％（ｗ／ｖ）のチモロールの懸濁液が１日１回投与される、下記の実施例２によるインビボでの眼圧試験の測定の結果のグラフ表示である。

【図3】１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）中の濃度０．５％（ｗ／ｖ）のチモロールの懸濁液が１日２回投与される、下記の実施例２によるインビボでの眼圧試験の測定の結果のグラフ表示である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

驚くべきことに、本発明の組成物は、以前より知られるチモロールの製剤のいくつかの不都合を克服することが本発明者らにより見出された。

【0024】

第１の態様において、本発明は：
（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルと
を含む医薬組成物を提供する。

【0025】

本発明による医薬組成物は、第１の成分（ａ）チモロール及び／又はチモロールの薬学的に許容され得る塩を含む。本明細書で使用される化合物チモロール、ＩＵＰＡＣ名（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－｛［４－（モルホリン－４－イル）－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］オキシ｝プロパン－２－オールは、構造式（Ｉａ）のものであり

【化1】

化学式はＣ_１３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３Ｓであり、分子質量は３１６．４２ｇ／ｍｏｌである。チモロールは、上記の式（Ｉａ）に記載及び示されるその遊離塩基（（Ｓ）－チモロール塩基）の形態、及び薬学的に許容され得る塩、例えば式（Ｉｂ）のチモロールマレイン酸塩、ＩＵＰＡＣ名（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－［（４－モルホリン－４－イル－１，２，５－チアジアゾール－３－イル）オキシ］プロパン－２－オールマレイン酸塩、分子質量４３２．４９２ｇ／ｍｏｌの形態で市販されている。

【化2】

【0026】

チモロール遊離塩基は、式（Ｉｃ）で表され、化学式Ｃ_２６Ｈ_５０Ｎ_８Ｏ_７Ｓ_２及び分子質量６５０．３２４ｇ／ｍｏｌを有する（Ｓ）－チモロール塩基半水和物の形態でも提供され得る。

【化3】

【0027】

医薬組成物は、チモロール及び／又はチモロールの薬学的に許容され得る塩を含み、これは、組成物が、チモロールをその遊離塩基、例えば式（Ｉａ）に示す形態で、単独で又はチモロールの異なる薬学的に許容され得る塩の１つ又は混合物との組み合わせで含み得ることを意味する。更に、本医薬組成物は、塩の形態のチモロール、例えば式（Ｉｂ）のチモロールマレイン酸塩を、単独で又は上述したチモロールの他の薬学的に許容され得る塩との混合物の形態で含んでもよい。

【0028】

しかしながら、本発明の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、チモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール塩基半水和物の形態のチモロールを含む。別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、構成成分ａ）としてチモロールマレイン酸塩及び（Ｓ）－チモロール塩基半水和物から選択される１つを含む。好ましくは、本発明の医薬組成物は、構成成分ａ）としてチモロールマレイン酸塩を含む。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、構成成分ａ）として、チモロールマレイン酸塩のレボ異性体を含む。

【0029】

好ましくは、チモロール及び／又は上述したチモロールの他の薬学的に許容され得る塩は、本発明による医薬組成物中に治療的有効量で存在する。本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、所望の薬理学的効果を生じるのに有用な用量、濃度又は強度を指す。

【0030】

第２の成分（ｂ）として、本発明による医薬組成物は、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルを含む。本発明の主な利点のいくつかは、溶液、分散液又は縣濁液のいずれかを形成するための液体ビヒクルとして機能する、組成物中の半フッ化アルカンの存在によりもたらされる。本明細書で使用される用語「半フッ化アルカン」は、ペルフッ化された直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖炭化水素セグメントが、直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖炭化水素セグメントに結合している化合物を意味する。

【0031】

しかしながら、好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物、又は、より詳細には、本発明の医薬組成物の液体ビヒクルは、一般式（ＩＩ）
ＣＦ_３（ＣＦ_２）_ｎ（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３ （ＩＩ）
の半フッ化アルカンを含み、
式中、添字ｎは、２～１０から選択される整数であり、ｍは２～１０から選択される整数である。好ましくは、本発明の医薬組成物の液体ビヒクルは、一般式（ＩＩ）の半フッ化アルカンを含み、式中、添字ｎは、３～７から選択される整数であり、ｍは４～７から選択される整数であり、より好ましくは、式中、添字ｎは、３～５から選択される整数であり、ｍは４～７から選択される整数である。

【0032】

従って、本発明の組成物に使用される前記半フッ化アルカンは、好ましくはＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（Ｆ４Ｈ５）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３（Ｆ４Ｈ６）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３（Ｆ４Ｈ７）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（Ｆ４Ｈ８）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_４－（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（Ｆ５Ｈ５）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_４－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３（Ｆ５Ｈ６）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_４－（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３（Ｆ５Ｈ７）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_４－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（Ｆ５Ｈ８）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ５）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ６）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ７）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ８）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_７－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（Ｆ８Ｈ８）から選択されてもよい。より好ましくは、前記半フッ化アルカンは、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（Ｆ４Ｈ５）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ６）、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ８）及びＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ１０）から選択されてもよい。最も好ましくは、前記半フッ化アルカンは、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（Ｆ４Ｈ５）及びＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ８）から選択されてもよい。

【0033】

下記の丸括弧に記され及び本明細書に更に使用され得る特定の半フッ化アルカンの代替的な命名は、一般式ＦｎＨｍに基づき、ここでＦは直鎖ペルフッ化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは直鎖非フッ化炭化水素セグメントを意味し、ｎ、ｍは、各々のセグメントの炭素原子の数である。例えば、Ｆ４Ｈ５は、１－ペルフルオロブチル－ペンタン又はＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（これは代替的に、式Ｆ（ＣＦ_２）_４（ＣＨ_２）_５Ｈと表すこともできる）を示すのに使用することができ、これは４つの炭素（ｎ＝４）を有する直鎖ペルフッ化セグメントＦと、５つの炭素（ｍ＝５）を有する直鎖非フッ化炭化水素セグメントとを有する。更に、Ｆ６Ｈ８は、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン又はＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（これは代替的に、式Ｆ（ＣＦ_２）_６（ＣＨ_２）_８Ｈと表すこともできる）を示すのに使用することができ、これは６つの炭素（ｎ＝６）を有する直鎖ペルフッ化セグメントＦと、８つの炭素（ｍ＝８）を有する直鎖非フッ化炭化水素セグメントとを有する。

【0034】

「１つの（ａ）」半フッ化アルカンを含む本発明の医薬組成物は、本明細書では、少なくとも１つの上述した式（ＩＩ）の半フッ化アルカンを含むとして理解するべきである。しかしながら、場合により、組成物は、１つを超える、例えば２つ以上の式（ＩＩ）の半フッ化アルカン、即ち上述した半フッ化アルカン種の任意の１つの混合物を含んでもよい。

【0035】

好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ８））及び１－ペルフルオロブチル－ペンタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（Ｆ４Ｈ５））から選択される式（ＩＩ）の半フッ化アルカンを含む。本発明の特に好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の半フッ化アルカンは、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３、Ｆ６Ｈ８）である。

【0036】

また更なる実施形態において、本発明の医薬組成物の液体ビヒクルは、上記に特定した式（ＩＩ）の半フッ化アルカンからなり得る。この状況ではまた、用語「１つの（ａ）」半フッ化アルカンは、少なくとも１つの半フッ化アルカンとして理解するべきであるが、１つを超える、又は複数の半フッ化アルカン化合物の選択肢も含み得る。従って、一実施形態では、組成物は、１つを超える、上記に特定した式（ＩＩ）の半フッ化アルカンからなり得る。

【0037】

別の実施形態では、本発明による医薬組成物は、（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、（ｂ）上記に定義した一般式（ＩＩ）の半フッ化アルカン、又は上記に定義した半フッ化アルカン化合物の任意の１つ若しくは組み合わせから選択される半フッ化アルカンを含む又は該半フッ化アルカンから本質的になる液体ビヒクルと、場合により、（ｃ）１つ以上の賦形剤とを含み得る。

【0038】

本明細書で使用される場合、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」及び関連用語「からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」は、用語の前に置かれるもの以外の他の特徴が存在しないことを意味するとして理解するべきである。組成物の状況において、そのような用語の前に置かれるもの以外に、組成物中に任意の他の成分又は構成成分が存在する場合、該成分又は構成成分は、これらの用語と共に使用される用語「本質的に」又は「実質的に」（例えば、「から本質的になる」）により更に理解され得るように、本発明の目的に関連した技術的利点又は関連性を与えないように微量又は残量のみで存在する。半フッ化アルカンの合成に由来する、及び微量又は残量のみで存在する（精製により定量的に除去することができないため）、及び本発明の目的に関連した任意の技術的利点又は関連性を与えない、異性体又はオレフィン系不純物は、そのような他の成分又は構成成分の上記の定義に含まれることを理解するべきである。対照的に、本組成物の状況において用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は関連用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、用語の前に置かれるもの以外の他の特徴が、組成物中に存在し得ることを意味するとして理解するべきである。

【0039】

更なる実施形態では、上述した以前の実施形態のいずれかに定義された本医薬組成物の液体ビヒクルは、好ましくは、液体ビヒクルの総重量に対して、上述したような半フッ化アルカン又は半フッ化アルカンの混合物の少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、７５％（ｗ／ｗ）、８５％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）、９５％（ｗ／ｗ）、９８％（ｗ／ｗ）、９８．５％（ｗ／ｗ）、９９％（ｗ／ｗ）、９９．５％（ｗ／ｗ）、９９．８％（ｗ／ｗ）又は少なくとも９９．９％（ｗ／ｗ）の量の半フッ化アルカン又は場合により半フッ化アルカンの混合物を含む。好ましい実施形態において、本医薬組成物の液体ビヒクルは、少なくとも９８％ ｗ／ｗの量の半フッ化アルカンを含む。

【0040】

更なる実施形態では、本発明の液体ビヒクルは、１００％（ｗ／ｗ）の半フッ化アルカン又は半フッ化アルカンの混合物から本質的になる。

【0041】

本明細書で使用される用語「％（ｗ／ｗ）」は、特に示さない限り、本医薬組成物の液体ビヒクルの総重量に関連した組成物の構成成分の重量百分率としての量を示す（「ｗ」は重量を示す）。

【0042】

特に好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物の液体ビヒクルは、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３（Ｆ６Ｈ８））を含む。更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の液体ビヒクルは、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）から本質的になる。１－ペルフルオロヘキシル－オクタンから本質的になる液体ビヒクルは、精製により定量的に除去できないＦ６Ｈ８の合成に由来する異性体又はオレフィン系不純物（例えば、２－ペルフルオロヘキシル－オクタン又は１－ペルフルオロヘキシル－オクテン）を、微量又は残量で含み得ることが理解される。

【0043】

更に好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物の液体ビヒクルは、１－ペルフルオロブチル－ペンタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３－（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（Ｆ４Ｈ５））を含む。更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の液体ビヒクルは、１－ペルフルオロブチル－ペンタン（Ｆ４Ｈ５）から本質的になる。１－ペルフルオロブチル－ブタンから本質的になる液体ビヒクルは、精製により定量的に除去できないＦ４Ｈ５の合成に由来する異性体又はオレフィン系不純物（例えば、２－ペルフルオロブチル－ペンタン又は１－ペルフルオロブチル－ペンテン）を、微量又は残量で含み得ることが理解される。

【0044】

上述したような液体半フッ化アルカンは、化学的及び生理学的に不活性であり、無色且つ安定である。それらの典型的な密度は、１．１～１．７ｇ／ｃｍ^３の範囲であり、それらの表面張力は、１９ｍＮ／ｍと低い場合がある。ＲＦＲＨタイプの半フッ化アルカンは、水に不溶性であるが、幾分か両親媒性でもあり、親油性の増加は、非フッ化セグメントのサイズの増加と相関する。

【0045】

上述した半フッ化アルカンを含む医薬組成物の液体ビヒクルは、更なる可溶化剤、例えば１つ以上の溶媒又は共溶媒も含むことができる。特定の実施形態では、本医薬組成物の液体ビヒクルは、共溶媒、好ましくは有機共溶媒を含み得る。

【0046】

本明細書で使用される場合、用語「可溶化剤」は、本液体ビヒクルの半フッ化アルカン又は異なる半フッ化アルカンの混合物と混和性であり、溶解度を向上させ若しくは促進し、又は選択された上述した半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中での活性構成成分チモロールの分散性を向上させ若しくは促進する、化合物又は溶媒又は共溶媒、好ましくは有機溶媒を示し得る。

【0047】

潜在的に有用な有機共溶媒の例としては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びエタノールが挙げられる。しかしながら、共溶媒の濃度は、好ましくは半フッ化アルカン又は半フッ化アルカン混合物の濃度に対して低い必要がある。本発明による医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）組成物の液体ビヒクル中に含まれる共溶媒は、エタノールであってもよい。エタノール等の有機共溶媒を使用する場合、その濃度を液体ビヒクルの総重量に対して約１０％（ｗ／ｗ）又は５％（ｗ／ｗ）又は更には３％（ｗ／ｗ）のレベル以下に保つことが推奨される。好ましくは、エタノールの含有量は、液体ビヒクルの総重量に対して約０．１～約２％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）以下である。しかしながら、いくつかの実施形態では、本発明による本組成物の液体ビヒクルは、有機共溶媒を含まない。

【0048】

別の実施形態では、場合により本医薬組成物の液体ビヒクルに含まれ得る可溶化剤は、好ましくは、液体ビヒクルの総重量に対して３％（ｗ／ｗ）まで、又は好ましくは２．５％（ｗ／ｗ）までの量で存在してもよい。好ましい実施形態では、液体ビヒクルは、液体ビヒクルの総重量に対して１％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）までの少量で可溶化剤を含む。別の好ましい実施形態では、液体ビヒクルは更に、液体ビヒクルの重量に対して約２．５％～０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％～０．５％（ｗ／ｗ）の量の可溶化剤を含む。

【0049】

いくつかの実施形態では、可溶化剤は、例えば、上述した更なる有機共溶媒、並びに／又はグリセリド油、液体ワックス及び流動パラフィンから選択される油、又は高度の生体適合性を示す有機溶媒等の液体賦形剤であってもよい。

【0050】

潜在的に有用な液体賦形剤の例は、１つ以上の半フッ化アルカンと組み合わせて使用され得る油性賦形剤を含み、トリグリセリド油、鉱物油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸のエステル、油性ショ糖エステル、又は眼により生理学的に許容される任意の他の物質を含む。好ましい一実施形態では、液体ビヒクルは、液体賦形剤の形態の可溶化剤を含む。本明細書で使用される潜在的に有用な可溶化剤の更なる例は、有機溶媒である。好ましい有機溶媒としては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びエタノールが挙げられる。また更に好ましい実施形態では、本医薬組成物の液体ビヒクルは、本医薬組成物の液体ビヒクルの総重量に対して好ましくは１％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは０．８％（ｗ／ｗ）まで、最も好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）までの量のエタノールを可溶化剤として含み得る。

【0051】

本発明の医薬組成物は、成分ａ）として、上述したように、活性成分チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩を含む。本医薬組成物は、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩を、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、又は約０．２％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）、又は約０．２％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）、又は約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）、又は約０．５％（ｗ／ｖ）～約１．５％（ｗ／ｖ）の量で含み得る。

【0052】

好ましい実施形態において、本医薬組成物は、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール半水和物、最も好ましくはチモロールマレイン酸塩を、約０．５％（ｗ／ｖ）～約２．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．５％（ｗ／ｖ）～約１．５％（ｗ／ｖ）のチモロール遊離塩基の濃度に対応する濃度で含む。

【0053】

好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、ａ）チモロールマレイン酸塩を、好ましくは約０．４～３．４％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．６～約３％（ｗ／ｖ）、更により好ましくは約０．６８～約２．７％（ｗ／ｖ）の濃度、最も好ましくは約０．６８％～約２．１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。

【0054】

特に示されない限り、本医薬組成物に関連して本明細書全体で使用される用語「％（ｗ／ｖ）」は、組成物の総体積に関連した組成物の構成成分の重量百分率としての量を示す（「ｗ」は重量を示し、「ｖ」は体積を示す）。例えば、０．０５％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中の０．５ｍｇの構成成分に関連すると理解することができ、０．１％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中の１．０ｍｇの構成成分に対応するであろう。

【0055】

活性構成成分チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール半水和物、より好ましくは上述したチモロールマレイン酸塩は、下記に記載する半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中に溶解、分散又は懸濁され得る。従って、本発明の液体医薬組成物は、溶液、好ましくは透明な溶液の形態又は縣濁液の形態であり得る。

【0056】

好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、縣濁液の形態で提供される。縣濁液は、分散液の一タイプとして定義することができ、分散液は、少なくとも１つの連続（又は密着（ｃｏｈｅｒｅｎｔ））相と、連続相中に分散された少なくとも１つの不連続（又は内部）相とを有する系である。縣濁液において、分散相は固体状態にある。好ましくは、本発明の実践に有用な懸濁液は、少なくとも生理学的温度で液体であり、これは連続相が液体であることを意味する。典型的には、縣濁液は室温でも液体である。

【0057】

好ましくは、本発明は、分散相としてのチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール半水和物、より好ましくはチモロールマレイン酸塩の粒子が、連続相としての半フッ化アルカン、例えば上記に定義した式（ＩＩ）の半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中に懸濁されている医薬組成物を提供する。従って、本発明の好ましい実施形態では、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩は、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中に懸濁されている。

【0058】

更に好ましい実施形態では、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール半水和物、より好ましくはチモロールマレイン酸塩の粒子は、固体粒子である。

【0059】

更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、液体ビヒクルｂ）中に懸濁されたチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩を、０．３～２．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．５～２．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．５～１．５％（ｗ／ｖ）のチモロール遊離塩基の濃度に対応する濃度で含む。例えば、１．３６６８ｍｇのチモロールマレイン酸塩が１．０ｍｇのチモロール遊離塩基に対応すると考えると、本発明の好ましい実施形態では、構成成分ａ）は、約０．４～約３．４％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．６～約３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．６８～約２．７％（ｗ／ｖ）の濃度、最も好ましくは約０．６８％～約２．１％（ｗ／ｖ）の濃度で懸濁されたチモロールマレイン酸塩である。

【0060】

チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の粒子サイズは、好ましくは約１００μｍ未満であり、これは殆どの粒子、例えば少なくとも約９０％の粒子が１００μｍ未満のサイズを有することを意味する。どのタイプの粒径が粒子サイズと見なされるかは、粒子サイズ分布に使用される方法に依存し、これは次に、固体材料のタイプ及びおおよそのサイズ範囲に適しているか選択される。例えば、レーザー回折又は動的光散乱（光子相関分光法又は準弾性光散乱としても知られる）は、コロイド状及び低ミクロン範囲の粒子サイズの決定に適した方法である一方、沈降分析、ふるい分析又は光分析は、より大きい粒子サイズに選択され得る。

【0061】

更に好ましい実施形態では、少なくとも約９０％の懸濁チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩は、約２０μｍ以下、好ましくは約１５μｍ以下の粒子サイズを有する。最も好ましい実施形態では、少なくとも９０％のチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の懸濁粒子は、約１０μｍ未満のサイズを有し、より好ましくは約５μｍ未満のサイズを有する。眼科投与の場合は特に、少なくとも約９０％のチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の懸濁粒子は、最先端の粒子サイズ分布技術（例えばレーザー回折、動的光散乱）により測定して、約２０μｍ未満のサイズを有し、好ましくは少なくとも約９０％の懸濁粒子が約１５μｍ以下、より好ましくは約１０μｍ以下、最も好ましくは約５μｍ以下のサイズを有する。

【0062】

チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩を含む医薬組成物は、特に半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中に懸濁された場合、特に懸濁粒子のサイズに関連して有利な安定性を示す。縣濁液の形態の他の医薬組成物により知られるように、懸濁粒子は凝集する場合があり、粒子が互いに引き付ける力に応じて、このように形成された凝集体は再懸濁することがかなり困難であり得る。これに関連した更なる問題は、非均一な粒子サイズを有する懸濁液においては、より小さい粒子が徐々に溶解する傾向がある一方、より大きい粒子は、溶解した材料が表面上に堆積することにより成長する（オストワルド熟成）ことである。その結果、縣濁液の粒子サイズ分布は、時間と共により広くなり得る。特定のサイズを超えて成長する粒子は、意図する使用に適さない場合があり；例えば、それらは注入カニューレを閉塞し、又は、眼科投与の場合、眼球表面を刺激し、若しくは損傷さえもする場合がある。

【0063】

これとは対照的に、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩を含む本発明の医薬組成物は、特に縣濁液の形態で提供される場合、その粒子サイズ分布を有意に変化させることなく長期間保存できることが見出された。従って、縣濁液の形態の、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール塩基半水和物、より好ましくはチモロールマレイン酸塩を含む本発明の医薬組成物は、懸濁粒子のそれらの粒子サイズ分布を有意に変化させることなく、長期間、例えば１年まで、又は６ヵ月まで、又は３ヵ月まで、又は２ヵ月まで、又は１ヵ月まで保存することができる。例示的な実施形態において、本発明は、縣濁液の形態の、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供し、少なくとも約９０％のチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の懸濁粒子は、室温で３週間保存した後、約１５μｍ以下のサイズを有する。本明細書で使用される用語、室温は、全体において、２０～２５℃の範囲の温度として理解するべきである。

【0064】

別の例示的な実施形態では、本発明は、縣濁液の形態の、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供し、少なくとも約９０％のチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の懸濁粒子は、室温で３週間保存した後、約１０μｍ以下のサイズを有する。

【0065】

先行技術にて知られるいくつかの他の縣濁液とは対照的に、本発明の医薬組成物は、縣濁液の形態で存在する場合、通常、界面活性剤を必要とせず、又は、たとえ必要とする場合であっても、その物理的安定のために少量のみの界面活性剤を必要とする。このことは、界面活性剤が、特に眼に又は注入により投与される場合、刺激及び局所毒性のかなりの可能性を有するため、相当な利点である。好ましい一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、界面活性剤を実質的に含まない。更に好ましい実施形態では、１つを超える界面活性剤が組み込まれる場合、界面活性剤の総量は、各々、最終組成物の総重量に関連して約５％（ｗ／ｗ）以下、特に約３％（ｗ／ｗ）以下、又は好ましくは約１％（ｗ／ｗ）以下である。更に好ましい実施形態では、量は各々、約０．５％（ｗ／ｗ）以下、又は約０．２５％（ｗ／ｗ）以下である。

【0066】

この状況で、本明細書に記載される半フッ化アルカンは、異なる程度の親油性により特徴付けられるフッ化及び非フッ化アルキル（又はアルキレン）基を含むそれらの化学構造に起因して、幾分かの両親媒性の特性を有するが、界面活性剤の範囲内に含まれるとして理解されるものではない。

【0067】

非存在又は少量のみで存在し得る界面活性剤としては、賦形剤として様々なタイプの医薬組成物中に通常使用されている、非イオン性、陽イオン性、陰イオン性及び両性界面活性剤、例えば湿潤剤、乳化剤、分散剤、可溶化剤等が挙げられる。潜在的に有用と考えられ得る界面活性剤の例としては、チロキサポール、プルロニック（登録商標）Ｆ６８ＬＦ又はＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８、プルロニック（登録商標）Ｌ－Ｇ２ＬＦ及びプルロニック（登録商標）Ｌ６２Ｄ等のポロキサマー、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０等のポリソルベート、ポリをキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシル、レシチン、精製又は合成リン脂質、並びに２つ以上のそれらの混合物が挙げられる。

【0068】

本発明の医薬組成物は、例えば液体ビヒクルの特性、例えば粘度を変更するために、約１０％（ｗ／ｖ）まで、より好ましくは約５％（ｗ／ｖ）まで、更により好ましくは約２％（ｗ／ｖ）までの範囲で賦形剤、例えば非フッ化有機液体を更に含むことができる。そのような他の液体は、グリセリド油、液体ワックス及び流動パラフィンから選択される油、又は高度の生体適合性を示す有機溶媒、又は１つを超える液体賦形剤の混合物であり得る。

【0069】

上述したような１つ以上の半フッ化アルカンと組み合わせて使用され得る潜在的に有用な油性賦形剤の例は、トリグリセリド油（即ち、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、油綿実油、ヒマシ油、スイートアーモンド油）、鉱物油（即ち、ワセリン及び流動パラフィン）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸のエステル、油性ショ糖エステル、又は眼により生理学的に許容される任意の他の油性物質が挙げられる。

【0070】

本発明の組成物は、勿論、必要に応じて又は有用な場合、更なる医薬賦形剤を含むことができる。潜在的に有用な賦形剤としては、酸、塩基、抗酸化剤、安定剤、相乗剤、着色剤及び増粘剤が挙げられる。しかしながら、好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物の液体ビヒクルは、いずれの賦形剤も含まない。

【0071】

更に、本発明は、微生物学的に安定な、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩を含む医薬組成物、好ましくは眼科用医薬組成物の処方手段を提供する。これは、本組成物の及び上述したような液体ビヒクルに含まれる半フッ化アルカンが、通常、微生物汚染を受けやすくないことに起因する。従って、多数の患者、特に眼科疾患又は状態を患う患者の耐容性がより高い、保存剤を含まない眼科用組成物を処方することが可能である。保存剤を含まない眼科用組成物は、複数回用量又は単回用量フォーマットの両方で提供することができる。

【0072】

従って、本発明の医薬組成物は薬学的に許容され得る保存剤を含み得るが、好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は保存剤を含まない。このことは、本発明の組成物が単回使用のための剤形（単回剤形）のみではなく、特に、複数の用量を有する複数回剤形で提供される場合、特に有用である。

【0073】

更なる実施形態では、水も本発明の医薬組成物中に存在し得るが、好ましくは、最終組成物（最終剤形）を基準として１．０％（ｗ／ｗ）まで、又は更には０．１％（ｗ／ｗ）以下までのみの少量である。好ましい実施形態では、医薬組成物、好ましくは本発明の医薬組成物の液体ビヒクルは、本質的に水を含まないが、残留水は、活性成分チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、特にチモロールマレイン酸塩の潜在的な残留水の含有量に起因し得る。本明細書で使用される用語「本質的に」は、もしも存在する場合、本発明の目的に関連して技術的利点又は関連性を与えないように、微量又は残量で存在することを意味する。

【0074】

例えば、本発明のいくつかの実施形態における好ましい半フッ化アルカンとしての１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）又は１－ペルフルオロブチル－ペンタン（Ｆ４Ｈ５）は、水を全く含まず、又は１－ペルフルオロヘキシル－オクタン若しくは１－ペルフルオロブチル－ペンタンに対する水の最大溶解度以下の含水量を有し；例えば１－ペルフルオロブチル－ペンタンは、水分分析のために当該技術分野で既知の方法、例えばカールフィッシャー滴定方法により決定して、１．６×１０^－４ｍｇ／ｍｌ未満の含水量を有する。

【0075】

好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本質的にチモロールマレイン酸塩と１－ペルフルオロブチル－ペンタン（Ｆ４Ｈ５）及び１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）から選択される半フッ化アルカンとからなる。更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、本質的にチモロールマレイン酸塩と１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）、より詳細には１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）中に懸濁されたチモロールマレイン酸塩からなる。

【0076】

例示的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、最終組成物の重量を基準として約９０～約９９．９９％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約９５～約９９．９％（ｗ／ｗ）、より好ましくは９７～９９％（ｗ／ｗ）、更により好ましくは９８～９９％（ｗ／ｗ）の、上述した半フッ化アルカン、好ましくはＦ４Ｈ５及びＦ６Ｈ８から選択される半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルからなる。

【0077】

液体縣濁液は、従来の方法で調製することができる。固体チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール－半水和物、より好ましくはチモロールマレイン酸塩は、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中に懸濁され得る。或いは、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール－半水和物、より好ましくはチモロールマレイン酸塩の粒子は、活性成分の、典型的には有機溶液（及び、場合により１つ以上の固体賦形剤）を、半フッ化アルカンベースのビヒクルに制御条件下で加えることによりインサイチューで沈殿させることができる。

【0078】

ボールミル、ハンマーミル、ローラーミル、コロイドミル、ジェットミル等の標準的な装置を使用した従来の粉砕又はミリング方法を使用することができる。縣濁液の調製後に粒子サイズを低下させるべき場合、超音波処理、及びコロイドミル又は高圧ホモジナイザー等の様々なタイプのホモジナイザーを使用することができる。

【0079】

好ましい実施形態において、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩又は（Ｓ）－チモロール－半水和物、より好ましくはチモロールマレイン酸塩の粒子サイズは、液体縣濁液の形態で提供される場合、最初に、薬物粒子を、上記の実施形態の任意の１つに記載されたような半フッ化アルカンを含み又は半フッ化アルカンからなる液体ビヒクルと組み合わせ、その後、上記の方法のいずれかに従ってミリング又は粉砕するステップにより調整される。

【0080】

半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中の懸濁形態の医薬組成物は、特に眼科使用のための局所投与に関連して、従来の水性又は半フッ化アルカンベースではない製剤を超えるいくつかの有利な特性を提供する。例えば、従来のペルフッ化化合物が液体ビヒクルとして使用される場合、縣濁液は、分散相及び連続相の相対密度に応じて、分散相の浮揚により又はその沈降により、非常に急速に分離する傾向がある。これは、密であり再分散性が乏しい可能性がある粒子凝集体の急速な形成が付随する。急速な浮揚又は沈降は、正確且つ再現可能な投与を、不可能ではないが非常に困難なものとする。例えば、眼科用縣濁液が振盪後、非常に急速に沈殿する場合、容器全体からの第１の投与は、振盪後すぐに引き出されない場合、容器が逆さまに保持されない限り、意図されるよりも少ない数の薬物粒子を含み、容器が逆さまに保持される場合、意図されるよりも多い薬物粒子が分注されるであろう。同じ容器がほぼ空であり、最後の用量が分注された際、体積当たり引き出される薬物用量は、最初の用量が少ない場合は多すぎ、逆もまた同様であろう。

【0081】

更に、凝集体は、容器の分注チャネル又は開口部を容易に閉塞し、それにより誤った投与をもたらし得る。容器から分注される場合、凝集体はそのサイズ、形状及び硬度に応じて結膜又は角膜の刺激を生じ得る。

【0082】

対照的に、本発明のいくつかの実施形態によるチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩を含む半フッ化アルカンベースの縣濁液は、細かく分散され、均質なまま留まる。浮揚又は沈降が起こった場合、これはゆっくり起こり、患者が容器の振盪後に用量を引き出すのに十分な時間が残る。大きい凝集体の形成は認められない。浮揚又は沈降後、薬物粒子は、穏やかな振盪により容易に再分散され、それらの元の粒子サイズ分布をほぼ保持するように見える。好ましくは、本発明の医薬組成物は縣濁液であり、チモロール及び／又は薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩の粒子は、例えば穏やかな振盪により再分散可能である。

【0083】

チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の半フッ化アルカンベースの縣濁液のこれらの特性は、例えば眼疾患の処置にチモロールを使用するための優れた医薬品質及び性能特性をもたらす。患者及び／又は医療提供者に対する利便性のレベルは、大幅に向上する。より重要なことには、投与正確性、即ち投与の精度及び再現性が、他のタイプの医薬縣濁液と比較して大幅に改善される。これにより、より信頼できる治療効果と、過剰投与により起こる悪影響の危険性の低下がもたらされるであろう。

【0084】

半フッ化アルカン中に懸濁されたチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の懸濁液の形態の、本明細書に記載される組成物の驚くべき更なる利点は、点眼器等のドロッパーから分注された際に、非常に小さい液滴を形成するように思われることである。理論に束縛されることを望まないが、小さい液滴サイズは、半フッ化アルカンの密度、粘度及び表面張力の点でのそれらの独自の特性の相互作用の結果であると考えられる。いずれの場合でも、眼内への局所投与の場合、流体を受容及び保持する涙嚢の容量が極めて限られるため、小さい液滴又は体積の投与は非常に有利であると考えられる。実際に、水又は油に基づく従来の点眼製剤の投与が、すぐに、投与された薬のかなりの部分及び幾分かの涙液の放出をもたらすことは非常に一般的である。同時に、投与された用量の一部が、鼻涙管を介して全身に吸収される危険性が存在する。従って、有効用量の活性成分が、非常に小さい液滴として分注され得る小さい体積の液体に組み込まれ得る場合、これもまた投与の信頼性及び再現性の大幅な向上に寄与し、治療の安全性及び有効性が向上する筈である。

【0085】

半フッ化アルカンの使用に基づく本発明の尚更なる利点は、それらが投与後の最適に調整された蒸発挙動のために設計又は混合できることである。従って、チモロール又はその塩を、液体ビヒクルがその後蒸発により排除されるやり方で、眼に効率的に送達する、例えば眼科用組成物を処方することが可能である。このことは、容易に蒸発しないため非生理学的残留物を投与部位、例えば涙嚢内に形成する油性又はペルフッ化点眼ビヒクルとは非常に対照的である。

【0086】

第２の態様において、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第１の態様による医薬組成物、即ち：
（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルと
を含む医薬組成物を提供する。

【0087】

本発明の第１の態様に関して上述したような、その全実施形態を含む医薬組成物は、対象の眼、好ましくはヒト対象の眼に関する疾患若しくは状態、又はそれに関連した任意の症状の治療又は予防に特に有用である。

【0088】

本発明の医薬組成物は、眼科用組成物として特に有用であり得、対象の眼に投与することができる。より詳細には、本発明の医薬組成物は、対象の眼、例えば患者の眼瞼、眼嚢、眼の表面及び／又は眼科組織に局所投与することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、患者の眼の外表面に、又は医薬組成物をそれを必要とする患者の眼に投与する患者若しくは他の人により容易に接近可能な眼科組織に局所投与することができる。

【0089】

本医薬組成物は、特に低又は高粘度の液体として使用される場合（通常、１～３．５ｍＰａ ｓの範囲）、有利には液滴の形態で、又は噴霧により、又は注入により投与され得る。しかしながら、最も好ましくは、本発明の液体医薬組成物は、特に縣濁液の形態で提供される場合、眼に局所投与される液滴、より詳細には点眼薬として投与され得る。

【0090】

疾患の程度に応じて、又は、処置される患者の両眼が冒されているか否かに応じて、本眼科用医薬組成物の液滴又は点眼薬は、患者の片眼のみ又は両眼に投与され得る。本医薬組成物は、従来のドロッパーから投与される場合、通常約５～約１５μｌの範囲の体積の液滴サイズで提供され得る。この小さい液滴サイズは、通常、滴状での（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）投与を容易にし、更に本発明の医薬組成物の正確な投与量を容易にする。従って、本発明の医薬組成物は、単一の液滴として、１眼当たり約５～１５μｌ／用量の体積、好ましくは１眼当たり約８～１５μｌ／用量の体積、より好ましくは１眼当たり約９～１２μｌ／用量の体積、更により好ましくは１眼当たり約１０～１２μｌ／用量の体積、最も好ましくは１眼当たり約１１μｌ／用量の体積で投与され得る。

【0091】

必要性に応じて、本発明による組成物は、１眼当たり１回（ｑｄ）、２回（ｂｉｄ）、３回（ｔｉｄ）又は４回（ｑｉｄ）／日で投与され得る。好ましくは、本発明による組成物は、１眼当たり２回／日までで投与される。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１日２回（ｂｉｄ）投与される。より好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１日１回（ｑｄ）投与される。

【0092】

本発明による医薬組成物は、緑内障、眼圧の上昇（ＩＯＰ）、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置に特に有用である。

【0093】

本発明は、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩を含む安定な液体医薬組成物、特に安定な液体縣濁液を提供する。これらの組成物は、局所投与することができ、また既知の液体製剤と比較して少ない投与量での活性成分チモロールの投与を可能にし、それにより、特に緑内障の処置における前記既知の液体製剤の活性成分及び追加の構成成分に関連した副作用を低減する。

【0094】

これに基づいて、本発明の使用のための医薬組成物は、医薬組成物に関連した、上述した液滴サイズ及び目標投与量の有意な低下を可能し、従って、上記に概略したように、緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置における使用のために投与されるチモロールの１日の総用量の有意な低下を可能にする。従って、好ましい実施形態において、緑内障、眼圧の上昇（ＩＯＰ）、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置における使用のための本医薬組成物は、０．３～２．５％（ｗ／ｖ）の濃度、好ましくは０．５～２．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．５～１．５％（ｗ／ｖ）のチモロール遊離塩基の濃度に対応する濃度で、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中に懸濁されたチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩、好ましくはチモロールマレイン酸塩を含む。前記好ましい実施形態において、液体ビヒクルは、式（ＩＩ）に定義された半フッ化アルカン、又は上記に定義された半フッ化アルカンの任意の１つ、例えば１－ペルフルオロブチルペンタン又は１－ペルフルオロヘキシルオクタンから選択される半フッ化アルカンを含み又はそれから本質的になる。更なる実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、１眼当たり１０～１２μｌの投与量で投与されてもよく、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも０．３％（ｗ／ｖ）、好ましくは少なくとも０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で液体ビヒクル中に懸濁され得る。

【0095】

本発明の好ましい実施形態では、１眼当たりに投与される遊離塩基としてのチモロールの単回用量は、約３３～約２８０μｇ、好ましくは約５５～約２２０μｇ、より好ましくは約５５～約１６５μｇ、最も好ましくは約５５～約１５０μｇである。より好ましい実施形態では、緑内障、眼圧の上昇（ＩＯＰ）、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置における使用のための医薬組成物は、ａ）半フッ化アルカン、好ましくはＦ６Ｈ８に懸濁されたチモロールマレイン酸塩を含み、１眼当たりに投与される遊離塩基としてのチモロールの用量は、約５５～約１６５μｇ、より好ましくは約５５～約１５０μｇである。

【0096】

別の実施形態では、緑内障、眼圧の上昇（ＩＯＰ）、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置に使用するための医薬組成物は、付随してドライアイ疾患及び／又は高血圧症及び／又は心臓関連疾患を患う対象に投与され得る。従って、緑内障、眼圧の上昇（ＩＯＰ）、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置に使用するための医薬組成物は、ドライアイ疾患及び／又は高血圧症及び／又は心臓関連疾患等の併存症を悪化させないことにおいて効果的である。

【0097】

別の好ましい実施形態では、緑内障、眼圧の上昇（ＩＯＰ）、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置に使用するための医薬組成物は、多い投与量で非選択的ベータ遮断薬を用いた緑内障又は高眼圧症の処置に由来する副作用の減少において効果的であり、前記副作用は、慢性閉塞性気道疾患及び／又は気管支痙攣及び／又はドライアイ症状の悪化である。

【0098】

第３の態様において、本発明は、緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置方法を提供し、該方法は、本発明の第１の態様による医薬組成物、即ち：
（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルと
を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象の眼に投与することを含む。

【0099】

従って、本発明のこの態様による方法は：
－
（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルと
を含む組成物を提供することと、
－前記組成物を対象又は患者の眼の表面に局所投与することと、を含む。

【0100】

本発明のこの態様による方法については、本発明の他の態様に関連して上述した全実施形態及び好ましい実施形態が各々適用されることを理解するべきである。一実施形態における対象又は患者は、ヒトであり得る。別の実施形態では、対象は、獣医学対象又は患者であり得る。

【0101】

また更なる態様において、本発明は、本発明の第１の態様による医薬組成物、即ち：
（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルと
を含む医薬組成物の、
緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置のための医薬の製造のための使用を提供する。本発明のこの態様による医薬の製造については、本発明の他の態様に関連して上述した全実施形態及び好ましい実施形態が各々適用されることを理解するべきである。

【0102】

また更なる態様において、本発明は、本発明のいずれかの態様に関連して上述した医薬組成物、即ち：
（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルと
を含む医薬組成物と、
医薬組成物を保持するように適合された容器とを含む、医薬キットを提供する。好ましくは、本発明の医薬組成物を含む容器は、医薬組成物の投与に適合された液滴ディスペンサー又は装置を更に含む。

【0103】

本発明のこの態様によるキットの特定の実施形態において、容器は、組成物を対象又は患者の眼に局所投与するように適合された滴下装置等の分注手段、より詳細には、対象又は患者の眼の表面に対する滴状での局所投与のための分注手段を有する。好ましい一実施形態では、分注手段は、１滴当たり約１５μｌ未満の体積で医薬組成物を滴状で分注するように適合されている。更なる実施形態では、分注手段は、各々、約１３μｌ、１２μｌ、又は１１μｌ未満の体積を有する液滴を分注するように適合されている。特に、１２μｌ未満の液滴体積は、現在、好ましい投与部位の１つである眼の前部の制限された保持能力の観点から、非常に有用であると考えられている。疑いを避けるために、そのような小さい液滴サイズは、主に、本発明による１つの半フッ化アルカン（又は複数の半フッ化アルカン）を組み込むことにより可能となり、通常約３０～６０μｌの水滴を送達する点眼薬のための通常のドロッパーは、遥かに小さい液滴の半フッ化アルカンベースの製剤を分注することができる。

【0104】

本発明のこの態様によるキットにおいて、容器は、本明細書に記載されるチモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む本医薬組成物の単回用量又は複数回用量を保持することができる。

【0105】

更に、本発明のこの態様によるキットは、患者の眼の表面に滴状で本組成物を局所投与するための容器の使用説明書を更に含むことができる。好ましくは本発明のこの態様によるキットに含まれる使用説明書又は指示書は、患者又は対象の冒された眼への局所投与を行う方法を使用者に指導するのに適した任意の形態であってもよい。これは任意の判読可能又は有形形態、好ましくは印刷形態又は任意の機械若しくはコンピューター判読可能な形態、好ましくは機械判読可能な光学ラベルの形態、例えばバーコード又はＱＲコード（登録商標）の形態であってもよい。特に好ましい実施形態では、使用指示書は、説明書（ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｌｅａｆｌｅｔ）、製品若しくはパッケージ挿入物又は同封ラベルの形態で提供される。

【0106】

以下は、本発明に含まれる番号付き項目である。

【0107】

１．
（ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と；
（ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルと
を含む医薬組成物。

【0108】

２．式（ＩＩ）
ＣＦ_３（ＣＦ_２）_ｎ（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３ （ＩＩ）
（式中、
ｎは３～７の整数であり、
ｍは４～７の整数であり；
又は
ｎは２～１０の整数であり、
ｍは２～１０の整数である）
の半フッ化アルカンを含む、項目１に記載の医薬組成物。

【0109】

３．半フッ化アルカンが、１－ペルフルオロブチル－ペンタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３；Ｆ４Ｈ５）、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３、Ｆ６Ｈ８）、１－ペルフルオロヘキシル－ヘキサン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、Ｆ６Ｈ６）及び１－ペルフルオロヘキシル－デカン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３、Ｆ６Ｈ１０）からなる群から選択され、好ましくは１－ペルフルオロブチル－ペンタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、Ｆ４Ｈ５）及び１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ_３（ＣＦ_２）_５（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３、Ｆ６Ｈ８）からなる群から選択される１つである、項目１又は２に記載の医薬組成物。

【0110】

４．液体ビヒクルが共溶媒を含む、項目１～３のいずれかに記載の医薬組成物。

【0111】

５．液体ビヒクルが、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）の半フッ化アルカン又は異なる半フッ化アルカンの混合物を含む、項目１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

【0112】

６．液体ビヒクルが、半フッ化アルカン又は異なる半フッ化アルカンの混合物から本質的になる、項目１～５のいずれかに記載の医薬組成物。

【0113】

７．チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩が、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクル中に懸濁される、項目１～６のいずれかに記載の医薬組成物。

【0114】

８．構成成分ａ）がチモロールマレイン酸塩である、項目１～７のいずれかに記載の医薬組成物。

【0115】

９．チモロール遊離塩基の濃度が約０．３～約２．５％（ｗ／ｖ）である、項目１～８のいずれかに記載の医薬組成物。

【0116】

１０．構成成分ａ）が、ｂ）液体ビヒクル中に懸濁されたチモロールマレイン酸塩である、項目１～９のいずれかに記載の医薬組成物。

【0117】

１１．組成物が、水及び／又は保存剤を本質的に含まない、項目１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。

【0118】

１２．組成物が、更なる賦形剤を含まない、項目１～１１のいずれかに記載の組成物。

【0119】

１３．組成物が、界面活性剤を含まない、項目１～１２のいずれかに記載の組成物。

【0120】

１４．チモロールマレイン酸塩の形態のチモロールと、１－ペルフルオロブチル－ペンタン（Ｆ４Ｈ５）及び１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）から選択される半フッ化アルカンとを含む、項目１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。

【0121】

１５．組成物が、ａ）チモロールマレイン酸塩の形態のチモロールと、ｂ）１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）とを含む、項目１～１４のいずれかに記載の医薬組成物。

【0122】

１６．少なくとも約９０％の、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の懸濁粒子が、約１５μｍ以下のサイズを有する、項目７～１５のいずれかに記載の医薬組成物。

【0123】

１７．少なくとも約９０％の、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩の懸濁粒子が、室温で３週間保存した後、約１５μｍ以下のサイズを有する、項目７～１６のいずれかに記載の医薬組成物。

【0124】

１８．医薬として使用するための項目１～１７のいずれかに記載の医薬組成物。

【0125】

１９．緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置のための、項目１８に記載の使用のための医薬組成物。

【0126】

２０．組成物が対象の眼に投与される、項目１８又は１９に記載の使用のための医薬組成物。

【0127】

２１．組成物が対象の眼に局所投与される、項目１８～２０のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【0128】

２２．医薬組成物が、１眼当たり約８～約１５μｌ、好ましくは約１０～約１２μｌの投与量で投与される、項目１８～２１のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【0129】

２３．遊離塩基としてのチモロールの濃度が、約０．３～約２．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．５～約２．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．５～１．５％（ｗ／ｖ）である、項目１８～２２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【0130】

２４．チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩が、液体ビヒクル中に懸濁される、項目１８～２３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【0131】

２５．組成物が１日４回まで、好ましくは組成物が１日２回、より好ましくは１日１回投与される、項目１８～２４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【0132】

２６．項目１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物を、処置を必要とする対象の眼に投与することを含む、緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置方法。

【0133】

２７．緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症及び／又はそれに関連する症状の処置のための医薬の製造のための、項目１～１７のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

【0134】

２８．項目１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物と、医薬組成物を保持するための容器とを含むキット。

【0135】

２９．容器が、医薬組成物を投与するための液滴ディスペンサーを含む、項目２８に記載のキット。

【0136】

３０．容器が、患者の眼の表面に滴状で局所投与するための分注手段を含み、前記分注手段は、好ましくは、組成物を約１５μｌ未満の体積で滴状で分注するように適合されている、項目２９に記載のキット。

【0137】

３１．容器が、請求項１～１７のいずれかに記載の組成物の単回用量又は複数回用量を保持する、項目２８～３０のいずれかに記載のキット。

【0138】

３２．組成物を患者の眼の表面に滴状で局所投与するための、容器の使用説明書を更に含む、項目２８～３１のいずれかに記載のキット。

【0139】

３３．緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症又はそれに関連する症状の処置方法であって、該方法は、緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症又はそれに関連する症状を有するヒトの眼に、ａ）チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩と、ｂ）半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む組成物を投与することを含み、チモロール及び／又はその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは液体ビヒクル中に懸濁され、前記方法は、緑内障、眼圧の上昇、高眼圧症又はそれに関連する症状の処置において治療的に有効である、方法。

【0140】

３４．構成成分ａ）がチモロールマレイン酸塩であり、チモロール遊離塩基の濃度が、約０．３～２．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．５～２．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．５～約１．５％（ｗ／ｖ）である、項目３３に記載の方法。

【0141】

３５．１眼当たりの組成物目標投与量が、約１０～約１２μｌ、好ましくは約１１μｌである、項目３３又は３４に記載の方法。

【0142】

３６．半フッ化アルカンが、Ｆ６Ｈ８及びＦ４Ｈ５から選択される、項目３３～３５のいずれかに記載の方法。

【0143】

３７．半フッ化アルカンがＦ６Ｈ８である、項目３６に記載の方法。

【0144】

３８．組成物が１日２回まで、好ましくは１日１回投与される、項目３３～３７のいずれか１つに記載の方法。

【0145】

３９．組成物が、水及び保存剤を実質的に含まない、項目３３～３８のいずれか１つに記載の方法。

【0146】

図面の説明
図１は、水溶液中の濃度０．５％（ｗ／ｖ）のチモロールの製剤に対する、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）中の濃度０．５％（ｗ／ｖ）のチモロールの懸濁液の１日１回投与後の、インビボでの眼圧の測定の結果のグラフ表示である。グラフは、ｍｍＨｇで測定された平均眼圧（ＩＯＰ）の時間的進行を示す。

【0147】

図２は、水溶液中の濃度０．５％（ｗ／ｖ）のチモロールの製剤に対する、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）中の濃度１．３７％（ｗ／ｖ）のチモロールの懸濁液の１日１回投与後の、インビボでの眼圧の測定の結果のグラフ表示である。グラフは、ｍｍＨｇで測定された平均眼圧（ＩＯＰ）の時間的進行を示す。

【0148】

図３は、水溶液中の濃度０．５％（ｗ／ｖ）のチモロールの製剤に対する、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）中の濃度０．５％（ｗ／ｖ）のチモロールの懸濁液の１日２回投与後の、インビボでの眼圧の測定の結果のグラフ表示である。グラフは、ｍｍＨｇで測定された平均眼圧（ＩＯＰ）の時間的進行を示す。

【実施例】

【0149】

以下の実施例は、本発明を説明する役割を果たす；しかしながら、これらは本発明の範囲を制限するものと理解されるべきではない。

【0150】

実施例１：チモロール縣濁液の調製
１０９．３４ｍｇのチモロールマレイン酸塩、ＣＡＳ番号２６９２１－１７－５（ＬＫＴ Ｌａｂｓ；純度９９．５％）を直径２ｍｍのステンレス鋼球で満たした２５ｍＬ容器に導入した。その後、８ｍＬの１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（Ｆ６Ｈ８）を加え、容器を閉鎖し、遊星ボールミル（ＰＭ １００、Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてミリングを１５０ｒｐｍで１０分間の間隔で３時間行った（向きを変えながら）。ミリング後、それによって形成された縣濁液をガラスバイアルに移動し、Ｖｏｒｔｅｘシェーカー上で最小３０秒間振盪し、密封した。１．３６６８ｍｇのチモロールマレイン酸塩が１．０ｍｇのチモロール遊離塩基に対応すると考えると、Ｆ６Ｈ８中の１．０％（ｗ／ｖ）チモロール縣濁液（１０ｍｇ／ｍＬ）が得られた。

【0151】

上述したしたものと同じ手順に従って、１５ｍｇ／ｍｌチモロール縣濁液を調製した。

【0152】

縣濁液をＦ６Ｈ８で希釈することによって、１０ｍｇ／ｍＬストック縣濁液から濃度５ｍｇ／ｍＬの縣濁液に希釈した。

【0153】

１０ｍｇ／ｍＬチモロール縣濁液をガラスバイアル中で室温で保存し、粒子サイズ分布（ＰＳＤ）をレーザー回折（ＨＥＬＯＳ ２４１２、５０ｍＬキュベットを用いて実行）により決定した。下記の表１に、室温（ＲＴ）で保存した後の異なるチモロール縣濁液に関する粒子サイズ分布を示す。

【0154】

【表1】

【0155】

超音波処理を伴うレーザー回折（Ｈｅｌｏｓ Ｈ２４１２）による粒子サイズ。５０ｍＬキュベット及びＲ１レンズを用いて行った。（Ｒ１レンズ測定範囲０．１８～３５μｍ）

【0156】

【表2】

【0157】

Ｘ_５０：体積ベースで決定されたメジアン粒径、即ち粒子の５０体積％が所定の直径よりも小さく、５０％がより大きい。

【0158】

Ｘ_９０：体積ベースで決定された、９０％の累積アンダーサイズ分布に対応する粒径、即ち９０％の粒子が所定値Ｘ_９０よりも小さい直径を有する。

【0159】

Ｘ_９９：体積ベースで決定された、９９％の累積アンダーサイズ分布に対応する粒径、即ち９９％の粒子が所定値Ｘ_９９よりも小さい直径を有する。

【0160】

上述したボールミリングプロセスにより調製した、純粋なＦ６Ｈ８中の濃度５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ及び１５ｍｇ／ｍｌの全チモロール懸濁液は、光学的外観、縣濁液の均質性、及び沈殿した縣濁液の再均質化への適合性を示し、このことは動物モデルにおける前臨床試験に関してポジティブにランク付けされた。

【0161】

実施例２：動物試験における眼圧（ＩＯＰ）の測定
水溶液の形態で投与された市販のチモロール溶液と比較して、ＩＯＰ（眼圧）を低下させる能力に関してチモロール及び半フッ化アルカンを含む組成物の薬力学を評価するために、８匹の正常血圧の犬を使用して動物試験を行った。試験設定及び設計は、以下の通りであった。

【0162】

犬を、全身の健康、体重、眼科検査の結果、ＩＯＰチャレンジに対する応答、及び以下の基準に基づいて、試験の参加のために選択した：
－健康、正常な眼球表面；
－試験前の少なくとも１か月間に侵襲性眼科手術；特に一般に角膜又は前眼部セグメントに関与する手術なし；
－少なくとも１か月間、局所又は全身コルチコステロイド処置なし；
－臨床試験に使用される典型的なウォッシュアウト期間と等しい、以前の局所眼球試験薬物からのウォッシュアウト（少なくとも１週間）。

【0163】

試験は、下記の表２にまとめた計画に従って行われた。チモロール水溶液又はチモロール縣濁液の各々の局所眼球用量を、マイクロピペットにより角膜の中央又は上部に投与し、眼の表面全体に広がらせた。用量の投与後、眼を自然に閉鎖させた。各動物を、眼をこすらないように約１分間拘束した。

【0164】

【表3】

【0165】

第１の試験では、表２に概略したように、右眼に投与されたチモロール（５ｍｇ／ｍＬ）の水溶液に対して、Ｆ６Ｈ８中のチモロール（５ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液を左眼に投与した。眼圧（ＩＯＰ）を１、２、３、６、及び７日目の投与後０（投与直前）、２、４及び６時間；８日目の投与後－１、０（投与直前）、１、２、４、６、２４及び４８時間に、眼圧計（ＴｏｎｏＶｅｔ）を使用して測定した。１眼当たり３回の読み取りを行った。結果を、上述した処置中の平均眼圧（ＩＯＰ）の推移を示す図１にまとめる。

【0166】

第２の試験では、表２に概略したように、左眼に投与されたチモロール（５ｍｇ／ｍＬ）の水溶液に対して、Ｆ６Ｈ８中のチモロール（１３．７ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液を右眼に投与した。眼圧（ＩＯＰ）を１、２、３、６、及び７日目の投与後０（投与直前）、２、４及び６時間；８日目の投与後－１、０（投与直前）、１、２、４、６、２４及び４８時間に、眼圧計（ＴｏｎｏＶｅｔ）を使用して測定した。１眼当たり３回の読み取りを行った。結果を、上述した処置中の平均眼圧（ＩＯＰ）の推移を示す図２にまとめる。

【0167】

第３の試験では、右眼に投与されたチモロールの水溶液（５ｍｇ／ｍＬ）３０μｌに対して、Ｆ６Ｈ８中のチモロールの懸濁液（５ｍｇ／ｍＬ）１１μｌを左眼に１日２回、８日間投与した。眼圧（ＩＯＰ）を１、２、３、６、及び７日目の投与後０（投与直前）、２、４及び６時間；８日目の投与後－１、０（投与直前）、１、２、４、６、２４及び４８時間に、眼圧計（ＴｏｎｏＶｅｔ）を使用して測定した。１眼当たり３回の読み取りを行った。結果を、上述した処置中の平均眼圧（ＩＯＰ）の推移を示す図３にまとめる。

【0168】

本発明による組成物は、眼圧の低下を示した。

【図1】

【図2】

【図3】