特許 7496917 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-30

(45)【発行日】2024-06-07

(54)【発明の名称】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4985 20060101AFI20240531BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 31/395 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20240531BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240531BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240531BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240531BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240531BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4985

A61K31/282

A61K31/395

A61K31/519

A61K33/243

A61K39/395 N

A61K45/00

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P43/00 121

【請求項の数】 50

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023108177

(22)【出願日】2023-06-30

(65)【公開番号】P2024007504

(43)【公開日】2024-01-18

【審査請求日】2024-03-28

(31)【優先権主張番号】63/357,227

(32)【優先日】2022-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/486,785

(32)【優先日】2023-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/496,447

(32)【優先日】2023-04-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】ハイマン，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】ゴン，シュエチエン

(72)【発明者】

【氏名】ペン，シェン－ビン

(72)【発明者】

【氏名】シ，チョン

(72)【発明者】

【氏名】ウィラード，メリッサ デイル

【審査官】春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２２－５０８４６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２１／２２２３３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２２／０６０８３６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、

【化1】

又はその薬学的に許容される塩を含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療剤であって、治療を必要とする患者に、１回あたり５０ｍｇ～２００ｍｇの第１の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が１日２回投与されるように用いられることを特徴とする、治療剤。

【請求項2】

前記化合物が投与される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項3】

投与された用量が、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇからなる群から選択される最大１日用量である、請求項１に記載の治療剤。

【請求項4】

前記最大１日用量が、１００ｍｇである、請求項３に記載の治療剤。

【請求項5】

前記最大１日用量が、２００ｍｇである、請求項３に記載の治療剤。

【請求項6】

前記最大１日用量が、３００ｍｇである、請求項３に記載の治療剤。

【請求項7】

前記最大１日用量が、４００ｍｇである、請求項３に記載の治療剤。

【請求項8】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び食道がんからなる群から選択される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項9】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、非小細胞肺がん、膵臓がん、又は結腸直腸がんである、請求項１に記載の治療剤。

【請求項10】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、非小細胞肺がん又は結腸直腸がんである、請求項１に記載の治療剤。

【請求項11】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、非小細胞肺がんである、請求項１に記載の治療剤。

【請求項12】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、膵臓がんである、請求項１に記載の治療剤。

【請求項13】

前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、結腸直腸がんである、請求項１に記載の治療剤。

【請求項14】

前記用量が、１回あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２００ｍｇからなる群から選択される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項15】

前記用量が、カプセル中にある、請求項１に記載の治療剤。

【請求項16】

前記カプセルが、２５ｍｇ若しくは５０ｍｇの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１５に記載の治療剤。

【請求項17】

前記用量が、前記患者に、１日２回、１回あたり５０ｍｇの用量として投与される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項18】

前記用量が、前記患者に、１日２回、１回あたり１００ｍｇの用量として投与される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項19】

前記用量が、前記患者に、１日２回、１回あたり１５０ｍｇの用量として投与される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項20】

前記用量が、前記患者に、１日２回、１回あたり２００ｍｇの用量として投与される、請求項１に記載の治療剤。

【請求項21】

前記患者が、用量制限毒性（ＤＬＴ）を示す場合、第２の用量の前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩がさらに投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１～２０のいずれか一項に記載の治療剤であって、前記第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、治療剤。

【請求項22】

前記第１の用量が、１回あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２００ｍｇからなる群から選択される、請求項２１に記載の治療剤。

【請求項23】

前記第２の用量が、１回あたり５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、及び１５０ｍｇからなる群から選択される、請求項２１に記載の治療剤。

【請求項24】

前記第２の用量が、前記第１の用量と比較して１回あたり５０ｍｇ減少する、請求項２１に記載の治療剤。

【請求項25】

前記第２の用量が、１回あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び１５０ｍｇからなる群から選択される、請求項２１に記載の治療剤。

【請求項26】

前記ＤＬＴが、前記第１の用量を投与してから最初の２１日間に生じる、請求項２１に記載の治療剤。

【請求項27】

前記患者に、１回あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び１５０ｍｇの前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される前記第２の用量を投与した後に、前記患者が、ＤＬＴを示す場合、第３の用量の前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩がさらに投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２１に記載の治療剤であって、前記第３の用量が、前記第２の用量と比較して減少する、治療剤。

【請求項28】

前記ＤＬＴが、前記第２の用量を投与してから最初の２１日間に生じる、請求項２７に記載の治療剤。

【請求項29】

前記ＤＬＴが、治療中に発生した有害事象を含み、前記治療中に発生した有害事象が、グレード３以上である、請求項２７に記載の治療剤。

【請求項30】

前記治療中に発生した有害事象が、グレード４である、請求項２７に記載の治療剤。

【請求項31】

前記第３の用量が、前記第２の用量と比較して１回あたり５０ｍｇ減少する、請求項２７に記載の治療剤。

【請求項32】

式Ｉの化合物、

【化2】

又はその薬学的に許容される塩を含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療剤であって、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、治療を必要とする患者に１回あたり５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で１日２回投与され、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与されるように用いられることを特徴とする、治療剤。

【請求項33】

前記第２の治療薬が、ＰＤ－１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、白金剤又はその薬学的に許容される塩、抗葉酸剤又はその薬学的に許容される塩、オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項３２に記載の治療剤。

【請求項34】

前記ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項３３に記載の治療剤。

【請求項35】

前記白金剤が、シスプラチンである、請求項３３に記載の治療剤。

【請求項36】

前記白金剤が、カルボプラチンである、請求項３３に記載の治療剤。

【請求項37】

前記抗葉酸剤が、ペメトレキセドである、請求項３３に記載の治療剤。

【請求項38】

式Ｉの化合物、

【化3】

又はその薬学的に許容される塩を含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療剤であって、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、治療を必要とする患者に１回あたり５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で１日２回投与され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与されるように用いられることを特徴とする、治療剤。

【請求項39】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物、

【化4】

又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、治療を必要とする患者に１回あたり５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で１日２回投与されるように用いられることを特徴とする、使用。

【請求項40】

前記用量が、１回あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２００ｍｇからなる群から選択される、請求項３９に記載の使用。

【請求項41】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物、

【化5】

又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、１回あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２００ｍｇからなる群から選択される第１の用量で患者に１日２回投与されるように用いられ、
前記患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が投与され、前記第２の用量が、前記第１の用量と比較して減少することを特徴とする、使用。

【請求項42】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における前記式Ｉの化合物、

【化6】

又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、治療を必要とする患者に１回あたり５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で１日２回投与されるように用いられることを特徴とし、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣである、使用。

【請求項43】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における、式Ｉの化合物、

【化7】

又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、治療を必要とする患者に１回あたり５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で１日２回投与され、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与されるように用いられることを特徴とする、使用。

【請求項44】

前記第２の治療薬が、ＰＤ－１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、白金剤又はその薬学的に許容される塩、抗葉酸剤又はその薬学的に許容される塩、オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。

【請求項45】

前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量が、１回あたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び１５０ｍｇからなる群から選択される、請求項４４に記載の使用。

【請求項46】

前記用量が、１回あたり５０ｍｇである、請求項４５に記載の使用。

【請求項47】

前記用量が、１回あたり１００ｍｇである、請求項４５に記載の使用。

【請求項48】

前記用量が、１回あたり１５０ｍｇである、請求項４５に記載の使用。

【請求項49】

式Ｉの化合物、

【化8】

又はその薬学的に許容される塩を含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療剤であって、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が１回あたり５０ｍｇ～２００ｍｇの用量にて治療を必要とする患者に１日２回投与されるように用いられることを特徴とし、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである、治療剤。

【請求項50】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における前記式Ｉの化合物、

【化9】

又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、治療を必要とする患者に１回あたり５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で１日２回投与されるように用いられることを特徴とし、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この開示は、がん治療の分野を対象とする。

【背景技術】

【0002】

発がん性ＫＲａｓ変異は、ヒトがんのおよそ３０％で確認されており、複数の下流シグナル伝達経路を活性化することが示されている。ＫＲａｓ変異の有病率にもかかわらず、それは困難な治療標的となっている。

【0003】

ＷＯ２０２１／１１８８７７及びＵＳ２０２１／０１７９６３３Ａ１はそれぞれ、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤として使用することができる化合物又はその塩を開示する。対象となるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の例は、４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリルであり、これは、以下の構造を有する。

【化1】

【0004】

この化合物は、ＷＯ２０２１／１１８８７７及びＵＳ２０２１／０１７９６３３Ａ１のそれぞれにおいて実施例３５として開示された。そこに開示されているように、この化合物は、アトロプ異性体として存在する。更に、これらの参考文献の調製物１６７及び１６８で論じられるように、アトロプ異性体は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して分離することができる。調製例１６７は、０～３０％のアセトン／ヘキサンで溶出する場合、所望のジアステレオマーが、シリカゲルフラッシュカラムから溶出する第２のジアステレオマーであることを更に教示している。

【0005】

この第２のジアステレオマーは、Ｍアトロプ異性体に対応する。この化合物の名称は、４－［（１３ａＳ）－１０－クロロ－８－フルオロ－６－オキソ－２－プロパ－２－エノイル－１，３，４，１２，１３，１３ａ－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｄ］［１，５］ベンゾオキサゾシン－９－イル］－２－アミノ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリルであり、以下の構造を有するＭアトロプ異性体（以下「式Ｉ」）である。

【化2】

【0006】

式Ｉの化合物は現在、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害することによって治療可能ながんを有する患者の治療におけるその有用性を評価するために臨床試験を受けている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０４９５６６４０）。

【0007】

がんを治療するために、式Ｉの化合物を単剤療法として、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、又はネオアジュバント、アジュバント、進行療法、若しくは転移療法の一部として使用する新たな治療レジメン及びプロトコルを開発することは有用であり得る。現在の治療レジメン又はプロトコルよりも忍容性の高い治療レジメン及びプロトコルを開発することが有用であろう。現在の治療レジメン又はプロトコルよりも毒性の低い治療レジメン及びプロトコルを開発することは有用であろう。

【発明の概要】

【0008】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害することによって治療可能ながんを治療するために、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の方法及び使用が、本明細書に開示されている。

【0009】

一態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の、式Ｉの化合物、

【化3】

又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0010】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0011】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0012】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0013】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣである、方法が、本明細書に開示されている。

【0014】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣである、方法が、本明細書に開示されている。

【0015】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣである、方法が、本明細書に開示されている。

【0016】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣである、方法が、本明細書に開示されている。

【0017】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである、方法が、本明細書に開示されている。

【0018】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである、方法が、本明細書に開示されている。

【0019】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである、方法が、本明細書に開示されている。

【0020】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである、方法が、本明細書に開示されている。

【0021】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの第１の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される塩を投与することと、
用量制限毒性（ＤＬＴ）について患者を監視することと、
患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することであって、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、投与することと、を含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0022】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの第１の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、
ＤＬＴについて患者を監視することと、
患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することであって、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、投与することと、を含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0023】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬のうちの１つ以上と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、白金剤又はその薬学的に許容される塩、抗葉酸剤又はその薬学的に許容される塩、オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上からなる群から選択される。

【0024】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0025】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0026】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0027】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0028】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0029】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0030】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0031】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0032】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0033】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0034】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0035】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0036】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0037】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0038】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0039】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0040】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0041】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0042】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0043】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0044】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0045】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0046】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0047】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0048】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0049】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0050】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0051】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0052】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0053】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0054】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0055】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0056】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0057】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0058】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0059】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0060】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0061】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0062】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0063】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0064】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0065】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0066】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0067】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0068】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0069】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0070】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0071】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0072】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0073】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、

【化4】

、又はその薬学的に許容される塩であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。

【0074】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であって、この化合物が、約１５０ｍｇの用量で投与される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。

【0075】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約１００ｍｇの用量で投与される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。

【0076】

別の態様では、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。

【0077】

別の態様では、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。

【0078】

別の態様では、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。

【0079】

別の態様では、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。

【0080】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇが投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0081】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇが投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0082】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇが投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0083】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇが投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0084】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0085】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0086】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0087】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0088】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0089】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0090】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0091】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0092】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0093】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0094】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0095】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0096】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される、使用が、本明細書に開示されている。

【0097】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約１５０ｍｇの用量で投与される、使用が、本明細書に開示されている。

【0098】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約１００ｍｇの用量で投与される、使用が、本明細書に開示されている。

【0099】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される第１の用量で投与され、
患者が、ＤＬＴについて監視され、
患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が投与され、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、使用が、本明細書に開示されている。

【0100】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約１５０ｍｇの第１の用量で投与され、
患者が、ＤＬＴについて監視され、
患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が投与され、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、使用が、本明細書に開示されている。

【0101】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約１００ｍｇの第１の用量で投与され、
患者が、ＤＬＴについて監視され、
患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が投与され、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、使用が、本明細書に開示されている。

【0102】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者に投与され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣである、使用が、本明細書に開示されている。

【0103】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物、

【化5】

又はその薬学的に許容される塩の使用であって、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者に投与され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣである、使用が、本明細書に開示されている。

【0104】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、化合物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される第１の用量で投与され、患者は、ＤＬＴについて監視され、患者がＤＬＴを示す場合、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の第２の用量が投与され、第２の用量は、第１の用量と比較して減少される、使用が、本明細書に開示されている。

【0105】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの第１の用量で投与され、患者は、ＤＬＴについて監視され、患者がＤＬＴを示す場合、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の第２の用量が投与され、第２の用量は、第１の用量と比較して減少される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型肺がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膀胱がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型子宮頸がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型子宮内膜がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型卵巣がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型胆管がん、及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型食道がんからなる群から選択される。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型非小細胞肺がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がん、又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がんからなる群から選択される。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型非小細胞肺がんである。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がんである。

【0106】

別の態様では、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0107】

別の態様では、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0108】

別の態様では、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0109】

別の態様では、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0110】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0111】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0112】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0113】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0114】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0115】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0116】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0117】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0118】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0119】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0120】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0121】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0122】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0123】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0124】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0125】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0126】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0127】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0128】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0129】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0130】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0131】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２で投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0132】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0133】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0134】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0135】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。更に別の実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0136】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0137】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0138】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0139】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0140】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0141】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0142】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0143】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0144】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0145】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0146】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0147】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0148】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0149】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0150】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0151】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0152】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0153】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0154】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0155】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0156】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0157】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0158】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0159】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0160】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【0161】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が、本明細書に開示されている。

【図面の簡単な説明】

【0162】

【図1】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの背景である。

【図2】ＬＯＸＯ－ＲＡＳ－２０００１研究の適格性、デザイン、目的である。

【図3】患者及び疾患の特徴－単剤療法である。

【図4】ＬＹ３５３７９８２の薬物動態である。

【図5】安全性プロファイル－単剤療法の漸増である。

【図5A】安全性プロファイル－単剤療法の漸増である。５０ｍｇ ＢＩＤは、血漿中の最低のＬＹ３５３７９８２濃度を有する。１００ｍｇ ＢＩＤは、２番目に低い。１５０ｍｇ ＢＩＤは、２番目に高い。２００ｍｇ ＢＩＤは、血漿中の最高のＬＹ３５３７９８２濃度を有する。

【図6】ＬＹ３５３７９８２の有効性－単剤療法の漸増である。

【図7】ＮＳＣＬＣ患者及び疾患の特徴、ＬＹ３５３７９８２＋ペムブロリズマブの組み合わせ（コホートＢ４）である。

【図8】ＮＳＣＬＣ ＬＹ３５３７９８２＋ペムブロリズマブの組み合わせ（コホートＢ４）における安全性プロファイルである。

【図8A】ＮＳＣＬＣ ＬＹ３５３７９８２＋ペムブロリズマブの組み合わせ（コホートＢ４）における安全性プロファイルである。

【図9】ＮＳＣＬＣ ＬＹ３５３７９８２＋ペムブロリズマブの組み合わせ（コホートＢ４）における安全性プロファイルである。

【図10】ＮＳＣＬＣ ＬＹ３５３７９８２＋ペムブロリズマブの組み合わせ（コホートＢ４）における有効性及び治療期間である。

【図11】ＣＲＣ患者及び疾患の特徴、ＬＹ３５３７９８２＋セツキシマブの組み合わせ（コホートＣ２）である。

【図12】ＣＲＣ ＬＹ３５３７９８２＋セツキシマブの組み合わせ（コホートＣ２）における安全性プロファイルである。

【図13】ＣＲＣ ＬＹ３５３７９８２＋セツキシマブの組み合わせ（コホートＣ２）における有効性及び治療期間である。

【図14】ＬＯＸＯ－ＲＡＳ－２０００１試験進行中の結論である。

【発明を実施するための形態】

【0163】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を利用する方法及び使用を、以下に記載する。

【0164】

定義
本明細書で使用される「＋１４日」又は「＋１４日枠」という用語は、治療サイクルの日数に更に１４日の期間を指す。例えば、患者の２１日サイクルのペムブロリズマブは、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物の用量を投与する前に３５日以内に開始されなければならない。明確にするために、この実施形態では、ペムブロリズマブのサイクルは、それを必要とする患者に、ある用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与してから３５日以内に開始されなければならない。

【0165】

９５％信頼区間は、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して計算された。

【0166】

本明細書で使用される「ＢＯＲ」という用語は、ＲＥＣＩＳＴ基準（バージョン１．１）を使用した治験責任医師の評価に基づく最良総合効果を指す。ＳＤのＢＯＲの最小期間は、治験薬の初回投与日から少なくとも６週間後である。

【0167】

本明細書で使用される「ＣＲ」という用語は、完全奏効を指す。

【0168】

本明細書で使用される「ＣＲ確認済み」という用語は、確認された完全奏効を指し、ＣＲの確認は、奏効の最初の文書化の日から少なくとも４週間後に必要とされる。

【0169】

本明細書で使用される「サイクル」という用語は、治療サイクルを指す。第１ａ相及び第１ｂ相の両方で、各治療サイクルは、２１日である。明確にするために、一実施形態では、ペムブロリズマブは、３５サイクル以下投与される。この実施形態では、ペムブロリズマブは、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、ペメトレキセド、及びシスプラチン又はカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて最大４サイクル投与される。明確にするために、この実施形態では、シスプラチン又はカルボプラチンは、もはや４サイクル後には投与されない。この実施形態では、ペムブロリズマブは、ペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて最大追加の３１サイクル投与される。この実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、及びペメトレキセドの追加の３１サイクルが、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペンブロリズマブ ペメトレキセド、及びシスプラチン又はカルボプラチンの４サイクルに加えて、３５サイクル以下のペムブロリズマブをもたらす。

【0170】

病勢コントロール率は、ＣＲ、ＰＲ、ｕＰＲ、又はＳＤの最良総合効果を有する患者の割合である。

【0171】

本明細書で使用される「ＤＯＲ」という用語は、応答期間を指し、月単位のＤＯＲは、事象又は打ち切り日から応答開始日を差し引いたものに１日を加え、３０．４３７５で割ったものとして計算される。

【0172】

有効性評価可能な分析セットは、ベースライン及びベースライン後の疾患評価を１回以上受けたか、又は最初のベースライン後評価の前に研究治療を中止した全ての患者として定義される。

【0173】

本明細書で使用される「ＭＴＤ」という用語は、最大耐容用量を指す。

【0174】

本明細書で使用される「ＮＥ」という用語は、推定不可能であることを指す。

【0175】

本明細書で使用する「ＱＴ延長」という用語は、遅延心室再分極の尺度（すなわち、心電図測定におけるＱ波の開始からＴ波の終了までの時間の延長）を指す。

【0176】

本明細書で使用される「ＯＲＲ」という用語は、客観的応答率を指し、客観的応答率は、ＣＲ又はＰＲのＢＯＲを有する患者の割合である。未確認の客観的奏効率は、ＣＲ、ＰＲ、又はｕＰＲのＢＯＲを有する患者の割合である。

【0177】

全体的な奏効状態は、データカットオフ日又はそれより前の患者の最後の疾患評価時点の状態である。

【0178】

本明細書で使用される「ＰＤ」という用語は、病勢進行を指す。

【0179】

本明細書で使用される「Ｐｄ」という用語は、パラジウムを指す。

【0180】

本明細書で使用される「ＰＤＸ」という用語は、患者由来の異種移植片を指す。

【0181】

本明細書で使用される「ＰＤ－１」という用語は、プログラム死受容体１を指す。ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ドスターリマブ、及びレティファンリマブは各々、ＰＤ－１阻害剤である。

【0182】

本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、プログラム死リガンド１を指す。アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブは各々ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。

【0183】

本明細書で使用される「ＰＲ」という用語は、部分応答を指す。

【0184】

本明細書で使用される「ｕＰＲ」という用語は、未確認の部分応答を指し、ＰＲの確認は、応答の最初の文書化の日から少なくとも４週間後に必要とされる。

【0185】

本明細書で使用される「ＰＲ確認済み」という用語は、確認された部分応答を指し、ＰＲの確認は、応答の最初の文書化の日から少なくとも４週間後に必要とされる。

【0186】

本明細書で使用される「ＲＰ２Ｄ」という用語は、推奨される第２相用量を指す。ＲＰ２Ｄは、単剤療法又は併用療法の各々について推奨される第２相用量を指し得ることが理解される。

【0187】

本明細書で使用される「ＲＰ２Ｄ_Ｍ」という用語は、推奨される第２相用量の単剤療法を指す。

【0188】

本明細書で使用される「ＳＤ」という用語は、安定した疾患を指す。

【0189】

本明細書で使用される「ＴＰＳ」という用語は、腫瘍割合スコアを指す。例えば、患者は、ＣＬＩＡ、ＩＳＯ／ＩＥＣ、ＣＡＰ、又は該当する場合、ＩＶＤＲコンプライアンスを含むがこれに限定されない、現地のガイドラインに従ったその他の同様の認定を受けた、現地又はスポンサー指定の検査施設において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体クローン２２Ｃ３を用いたＩＨＣによって決定される、ＰＤ－Ｌ１陽性（ＴＰＳ≧１％）の腫瘍を有し得る。

【0190】

本明細書で使用される「ＴＲＡＥ」という用語は、治療に関連した有害事象を指す。

【0191】

本明細書で使用する「ＴＴＲ」という用語は、応答までの時間を指し、月単位のＴＴＲは、応答開始日から初回投与日を差し引いたものに１日を加え、３０．４３７５で割ったものとして計算される。

【0192】

本明細書で使用される「ＩＬＤ」という用語は、間質性肺疾患を指す。

【0193】

本明細書で使用される「ＡＵＣ」という用語は、濃度対時間曲線下面積を指す。

【0194】

本明細書で使用される「ＡＳＴ／ＡＬＴ比」という用語は、ヒト又は動物の血液中の酵素アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）及びアラニントランスアミナーゼ、別名アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の濃度の比を指す。

【0195】

本明細書で使用される「ＨＢｓＡｇ」という用語は、Ｂ型肝炎表面抗原を指す。

【0196】

本明細書で使用される「ＨＢＶ」という用語は、Ｂ型肝炎ウイルスを指す。

【0197】

本明細書で使用される「ＡＥ」という用語は、有害事象を指す。

【0198】

本明細書で使用される「ｉｒＡＥ」という用語は、免疫関連ＡＥを指す。

【0199】

本明細書で使用される「Ｇｙ」という用語は、患者の放射線曝露の総量を指す。

【0200】

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、臨床的使用及び／又は獣医学的使用に許容されるとみなされる化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法論の例は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ”Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１、及びＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６（１），１－１９，Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）に見出され得る。

【0201】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、がん性病変又は異常な細胞増殖及び／若しくは細胞分裂の進行などの障害又は疾患の治療において有効な用量である量を指す。化合物の有効量又は用量を決定する際に考慮される要因には、化合物又はその塩を投与するかどうか；使用される場合、他の薬剤の同時投与、治療される患者の種類；患者の大きさ、年齢、及び一般的な健康；障害の関与の程度又は病期及び／若しくは重症度；個々の患者の応答；投与の様式；投与される調製物の生物学的利用能特性；選択される投与計画；並びに他の併用薬剤の使用が挙げられる。

【0202】

好ましい薬学的組成物は、経口投与のために、カプセルとして製剤化され得る。カプセルは、がんのための治療を必要とする患者を治療するのに有効な量の、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。

【0203】

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、又は「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態の進行又は重症度を遅らせるか、軽減するか、又は逆転させることを含み、これは、特に、がん性病変の成長又は異常な細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を遅らせることを含むことができる。

【0204】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、治療を必要とする哺乳動物を指す。好ましくは、患者は、がん、例えば、がんを有するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異体を有するがんの治療を必要とするヒトである。

【0205】

本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断又は治療時点で２１歳未満の患者を指す。

【0206】

「小児」という用語は、新生児（出生～生後１カ月まで）、乳幼児（１カ月～２歳まで）、小児（２歳～１２歳まで）、及び青少年（１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、２２歳の誕生日を除く））を含む様々な下位集団に更に分けられ得る。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， １５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， ２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。

【0207】

いくつかの実施形態では、小児患者は、出生～生後２８日まで、生後２９日～２歳未満、２歳～１２歳未満、又は１２歳～２１歳（２２歳の誕生日までであるが、２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生～生後２８日まで、生後２９日～１歳未満、生後１カ月～生後４カ月未満、生後３カ月～生後７カ月未満、生後６カ月～１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、又は１５歳～２２歳未満である。

【0208】

一実施形態では、患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ）療法を受けておらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉに対してナイーブであると本明細書に記載されるヒトである。患者は、手術又は他の薬剤を含む他の治療を受け得るが、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ療法を受けていない。

【0209】

好ましい一実施形態では、患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがあるヒトである。患者は、手術又は他の１つの事前療法、又は２つの他の事前療法、３つの他の事前療法、又は４つ以上の他の事前療法を含む、無制限の数の他の療法を受け得る。

【0210】

事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ療法は、患者がソトラシブ又はアダグラシブなどのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉによる事前治療を予め受けていることが必要である。

【0211】

ある特定の略語は、以下のように定義される：「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地を指し、「ＤＰＥＰｈｏｓＰｄＣｌ_２」は、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）を指し、「ＥＲＫ」は、細胞外シグナル調節キナーゼを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＰＣＲ」は、ポリメラーゼ鎖反応を指す。

【0212】

塩
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩に容易に変換され、薬学的に許容される塩として単離され得る。塩形成は、酸付加塩を形成するための薬学的に許容される酸の付加時に起こり得る。塩は、窒素又は酸素の脱保護時、すなわち、保護基の除去時に同時に形成することもできる。

【0213】

形態
式Ｉの化合物は、例えば、遊離塩基、又はその薬学的に許容される塩の形態であり得る。一実施形態では、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩ではなく、例えば、それは、遊離塩基である。代替の実施形態では、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩である。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離塩基である。

【0214】

疑義を避けるために、用量が本明細書に記載される場合、用量は、遊離塩基、例えば、投与される式Ｉの化合物の非塩バージョンの量を指す。例えば、２００ｍｇの用量は、塩の対イオンの重量が含める必要があるため、２００ｍｇ超の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が必要となり得る。

【0215】

がん
本明細書に記載の方法及びプロトコルを使用して治療され得るがんには、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害することによって治療可能ながんが含まれる。他の実施形態では、がんは、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質を発現する１つ以上のがん細胞を有する。

【0216】

これらのがんの例には、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び食道がんが含まれるが、これらに限定されない。

【0217】

好ましい実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、膵がん、又は結腸直腸がんである。更により好ましい実施形態では、がんは、非小細胞肺がん又は結腸直腸がんである。更により好ましい実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。更により好ましい実施形態では、がんは、膵臓がんである。更により好ましい実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。

【0218】

用量
いくつかの実施形態では、用量は、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、又は２５０ｍｇの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。１つの好ましい実施形態では、用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇである。一実施形態では、用量は、約５０ｍｇである。一実施形態では、用量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、用量は、約２００ｍｇである。別の実施形態では、用量は、約５ｍｇの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、用量は、約５０ｍｇの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0219】

本明細書で使用される「用量」という用語は、一度に投与される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総量を指す。

【0220】

投与頻度（又は投薬量）
「投薬量」という用語は、特定の頻度で投与される用量を指す。

【0221】

化合物は、必要に応じて投与され得る。典型的には、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回である。好ましい実施形態では、投与は、ＢＩＤ（１日２回である）で投与される。一般に、１日２回投与される場合、両方の用量は、同じ強度であり、例えば、両方の用量が５０ｍｇ、両方の用量が１００ｍｇ、両方の用量が１５０ｍｇ、又は両方の用量が２００ｍｇである。しかし、本明細書の他の場所に記載されるように、例えば、患者が、ＤＬＴを示す場合、用量は、異なり得る。このような場合、第２の用量は、第１の用量と比較して減少し得る。代替的に、第１及び第２の用量は、前日に投与された第１及び第２の用量よりも低くなり得る。例えば、治療の１５日目に第１及び第２の用量として約１５０ｍｇを投与したが、治療の１６日目の第１及び第２の用量は、１５日目の用量と比較して減少し得る、例えば、１６日目の第１及び第２の用量は、両方とも約１００ｍｇになり得る。

【0222】

一実施形態では、用量を投与するステップは、患者の寿命末期まで行われる。

【0223】

最大１日用量
本明細書で使用される「最大１日用量」という用語は、２４時間以内に摂取される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総量を指す。最大１日用量は、投与される用量及び投与頻度に応じて異なる。例えば、最大１日用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、又は８００ｍｇであり得る。例えば、５０ｍｇを、１日１回投与した場合、その日の最大１日用量は、５０ｍｇである。１００ｍｇを、１日２回投与した場合、その日の最大１日用量は、２００ｍｇである。１５０ｍｇを、１日３回投与した場合、その日の最大１日用量は、４５０ｍｇである。２００ｍｇを、１日４回投与した場合、その日の最大１日用量は、８００ｍｇである。

【0224】

用量制限毒性（ＤＬＴ）
「ＤＬＴ」は、国立がん研究所の有害事象共通用語基準バージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）で定義されるように、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）のいずれかと定義され、有害事象（ＡＥ）が患者の基礎疾患、他の医学的状態、又は併用薬剤（治験責任医師が併用剤のみに起因すると考えた任意のＡＥを含む）に明らかに関連し得ない場合、臨床的に重要であり、１患者当たり用量レベルにつき治験薬の最初の２１日間に発生したものとみなす。ＴＥＡＥは、治験薬の第１の投与時（例えば研究１日目）又はその後から治験薬最終投与日又は新規抗がん剤治療開始日のいずれか早い日から２８日後（＋１４日枠）までに発症又は悪化するＡＥとして定義される。重篤なＴＥＡＥは、国立がん研究所の有害事象共通用語基準バージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）で定義されるように、重症度の割り当てに基づいてグレード３以上のＴＥＡＥとして定義される。致命的なＴＥＡＥは、国立がん研究所の有害事象共通用語基準バージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）で定義されるように、重症度の割り当てに基づいてグレード５であるＴＥＡＥとして定義される。

【0225】

一実施形態では、治療中に発生した有害事象は、血液毒性、発熱性好中球減少症、肝毒性、粘膜炎、下痢、眼毒性、ＱＴ延長、確認されたＩＬＤ、肺炎、便秘、吐き気若しくは嘔吐、倦怠感、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、クレアチニンの上昇、ビリルビンの上昇若しくは増加、好中球減少症、貧血、又は血小板減少症である。

【0226】

患者が、毒性、臨床的に重要な有害事象、不耐容性、及び薬物間相互作用などの１つ以上の症状を示す場合、薬物の用量が、減少され得る。ＤＬＴに関して本明細書で使用される「第１の用量」という用語は、第２の又はその後の用量の前に投与される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量を指す。一実施形態では、第１の用量は、患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量が投与される初回のみを指す必要はない。例えば、第１の用量は、患者がＤＬＴを経験する前に第１の用量が投与される限り、患者に投与される３回目又は５回目の用量を指し得る。一実施形態では、患者は、臨床的に重要な有害事象を示し、第２の及び／又はその後の用量は、ＴＥＡＥが特定される前に投与された用量と比較して減少する。

【0227】

用量を減らすと、１つ以上の症状が緩和され、できれば患者が治療を継続できるようになり得る。１つ以上の症状が示される場合、各用量は、典型的には、約２００ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇ減少される。当然のことながら、元の用量を超える量で用量を減らすことはできない。例えば、患者が、１５０ｍｇの用量を１日２回投与される場合、これらの用量を２００ｍｇ減少することは不可能である。このような場合、減少され得る最大の用量は、約１００ｍｇ又は約５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、第２の１日用量は、第１の１日用量と比較して減少される。一実施形態では、第２の１日用量は、第１の１日用量と比較して５０ｍｇ減少する。別の実施形態では、第１及び第２の１日用量は、前日に投与される第１及び第２の１日用量と比較して減少する。一実施形態では、第２の用量は、第１の用量が５０ｍｇである場合を除いて、第１の用量と比較して５０ｍｇ減少し、第１の用量が５０ｍｇである場合、第２の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、又は４５ｍｇ減少する。別の実施形態では、第２の用量は、第１の用量が５０ｍｇ又は１００ｍｇである場合を除き、第１の用量と比較して１００ｍｇ減少し、第１の用量が５０ｍｇである場合、第２の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、又は４５ｍｇ減少し、第１の用量が１００ｍｇである場合、第２の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、又は９５ｍｇ減少する。一実施形態では、第２の用量は、第１の用量が５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇである場合を除き、第１の用量と比較して１５０ｍｇ減少し、第１の用量が５０ｍｇである場合、第２の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、又は４５ｍｇ減少し、第１の用量が１００ｍｇである場合、第２の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、又は９５ｍｇ減少し、第１の用量が１５０ｍｇである場合、第２の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１４５ｍｇ減少する。

【0228】

必要に応じて、第２の１日用量を、第３の１日用量に減らすことができる。１つ以上の症状を示す場合、通常、第２の１日用量を、第３の１日用量に減らす。第２の１日用量は、約２００ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇ減少し得る。前と同様に、元の用量を超える量で用量を減らすことはできない。好ましい実施形態では、第３の１日用量は、第２の１日用量よりも約５０ｍｇ少ない。明確にするために、第３の１日用量は、必ずしも１日で第３の用量である必要はない。むしろ、第２の１日用量が症状を生じた場合、又はそうでなければ、同日又は翌日を問わず、減量が必要な場合に投与される用量である。例えば、患者が、ＤＬＴをもたらす１５０ｍｇの用量を１日２回受ける場合、１００ｍｇの第２の１日用量が１日２回投与され得る。患者が、ＤＬＴをもたらす１００ｍｇの用量を１日２回受けている場合、５０ｍｇの第３の１日用量が１日２回投与され得る。

【0229】

用量低減
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの第１の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、ＤＬＴについて患者を監視することと、患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、を含み、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、方法も、本明細書で開示されている。一実施形態では、第１の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。一実施形態では、第２の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、及び約１５０ｍｇからなる群から選択される。

【0230】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、ＤＬＴについて患者を監視することと、患者が、ＤＬＴを示す場合、第３回目の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、を含み、第３回目の用量が、第２の用量と比較して減少する、方法が、本明細書で開示されている。一実施形態では、第３の用量は、第２の用量と比較して５０ｍｇ減少する。

【0231】

別の態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与し、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、及び約１５０ｍｇからなる群から選択される減少用量である、使用が、本明細書に開示されている。

【0232】

方法
本明細書に記載されるがんを治療する方法は、本明細書に記載される用量を本明細書に記載される投与頻度で投与することを含む。具体的な方法例を、以下に示す。

【0233】

一態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。

【0234】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、がんが、変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。

【0235】

別の態様では、がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、がんが、変異体ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。

【0236】

別態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型肺がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膀胱がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型子宮頸がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型子宮内膜がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型卵巣がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型胆管がん、及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型食道がんからなる群から選択される。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型非小細胞肺がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がん、又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がんからなる群から選択される。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型非小細胞肺がんである。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がんである。

【0237】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、がんが、変異体ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を発現する１つ以上の細胞を有する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。

【0238】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、患者は、部分応答（ＰＲ）を達成する、方法が、本明細書に開示されている。

【0239】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、患者は、完全奏効を達成する、方法が、本明細書に開示されている。

【0240】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、患者は、安定した疾患（「ＳＤ」）を達成する、方法が、本明細書に開示されている。

【0241】

更に別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの第１の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、ＤＬＴについて患者を監視することと、患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、を含み、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、方法が、本明細書で開示されている。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型肺がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膀胱がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型子宮頸がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型子宮内膜がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型卵巣がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型胆管がん、及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型食道がんからなる群から選択される。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型非小細胞肺がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がん、又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がんからなる群から選択される。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型非小細胞肺がんである。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がんである。

【0242】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬のうちの１つ以上と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、白金剤又はその薬学的に許容される塩、抗葉酸剤又はその薬学的に許容される塩、オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上からなる群から選択される。

【0243】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0244】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0245】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【0246】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、同時、別個、又は逐次併用には、患者がペムブロリズマブの事前に１サイクルしか受けていない場合が含まれる。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0247】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。一実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、同時、別個、又は逐次併用には、患者がペムブロリズマブの事前に１サイクルしか受けていない場合が含まれる。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0248】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。一実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0249】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。一実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0250】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0251】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0252】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0253】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0254】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0255】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。別の実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～１００％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0256】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0257】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0258】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0259】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0260】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0261】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0262】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される第１の用量で投与され、患者は、ＤＬＴについて監視され、患者がＤＬＴを示す場合、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の第２の用量が投与され、第２の用量は、第１の用量と比較して減少される、使用が、本明細書に開示されている。

【0263】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの第１の用量で投与され、患者は、ＤＬＴについて監視され、患者がＤＬＴを示す場合、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の第２の用量が投与され、第２の用量は、第１の用量と比較して減少される、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型肺がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膀胱がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型子宮頸がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型子宮内膜がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型卵巣がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型胆管がん、及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型食道がんからなる群から選択される。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型非小細胞肺がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がん、又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がんからなる群から選択される。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型非小細胞肺がんである。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型膵臓がんである。別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型結腸直腸がんである。

【0264】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異状態
１つ以上のがん細胞のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異状態は、当該技術分野で既知のいくつかアッセイによって決定することができる。典型的には、１つ以上のがん細胞を含む１つ以上の生検が得られ、配列決定及び／又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に供される。循環細胞遊離ＤＮＡはまた、例えば、進行性がんにおいて使用され得る。変異状態（例えば、１つ以上のがん細胞又は循環細胞遊離ＤＮＡにおける、Ｇ１２Ｃ変異状態）の決定に使用される配列決定及びＰＣＲ技術の非限定的な例には、直接シークエンシング、次世代シークエンシング、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、マルチプレックスＰＣＲ、並びにパイロシークエンシング及びマルチアナライトプロファイリングが挙げられる。

【0265】

組み合わせ－方法及び使用
別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0266】

一実施形態では、第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、白金剤又はその薬学的に許容される塩、抗葉酸剤又はその薬学的に許容される塩、オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上からなる群から選択される。

【0267】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療の使用において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、シミプリマブ（ｃｉｍｉｐｌｉｍａｂ）である。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、シンチリマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ロダピリマブ（ｌｏｄａｐｉｌｉｍａｂ）である。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0268】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含み、ペムブロリズマブは、３週間に１回２００ｍｇで静脈内投与される、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0269】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、アベマシクリブであり、アベマシクリブは、１５０ｍｇで１日２回投与される。別の実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、パルボシクリブである。別の実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、リボシクリブである。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0270】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0271】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブであり、エルロチニブは、１日１回、１５０ｍｇ投与される。別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はゲフィチニブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0272】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0273】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0274】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、テムテルキブであり、テムテルキブは、１日２回、４００ｍｇ投与される。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ＬＴＴ４６２である。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ＫＯ－９４７である。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0275】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0276】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、白金剤と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、白金剤は、シスプラチンである。別の実施形態では、白金剤は、カルボプラチンである。別の実施形態では、白金剤は、オキサリプラチンである。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0277】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療のために、葉酸拮抗薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて使用するために、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、葉酸拮抗薬は、ペメトレキセドである。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0278】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びオーロラＡ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、アミノピリジン化合物、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、オーロラＡ選択的阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００８／０６３５２５に記載のアリセルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、汎オーロラ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００４／０００８３３に記載のトザセルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００５／００５４２７に記載のダヌルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸、

【化6】

又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、アミン塩である。アミン塩の一例は、ＮＨ_３アミン塩である。アミン塩の別の例は、２－メチルプロパン－２－アミン塩である。

【0279】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩（以下の構造を有する）を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【化7】

【0280】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩（以下の構造を有する）を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。

【化8】

【0281】

一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0282】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0283】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤又はＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤である。別の実施形態では、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＰＨＰＳ１若しくはＧＳ－４９３、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＮＳＣ－８７８７７若しくはＮＳＣ－１１７１９９、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤は、セフスロジン、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８若しくはＪＡＢ－３３１２、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはＲＭＣ－４６３０、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９、ＳＨＰ２４４、ＳＨＰ３８９、ＳＨＰ３９４、若しくはＴＮＯ１５５、又はそれらの薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＧ－６４３３若しくはＲＬＹ－１９７１、又はその薬学的に許容される塩である。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＲＭＣ－４６３０を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＪＡＢ－３０６８を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＢＢＰ－３９８、ＩＡＣＳ－１５５０９、若しくはＩＡＣＳ－１３９０９、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、Ｘ３７、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＥＲＡＳ－６０１、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨ３８０９、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＨＢＩ－２３７６、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＥＴＳ－００１、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＰＣＣ０２０８０２３、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0284】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0285】

別の態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。

【0286】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、化合物は、約５０ｍｇと約２００ｍｇの用量で、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、白金剤又はその薬学的に許容される塩、抗葉酸剤又はその薬学的に許容される塩、オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上からなる群から選択される、使用が、本明細書に開示されている。

【0287】

別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療のために、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、シミプリマブ（ｃｉｍｉｐｌｉｍａｂ）である。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、シンチリマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ロダピリマブ（ｌｏｄａｐｉｌｉｍａｂ）である。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0288】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与し、ペムブロリズマブが、３週間に１回２００ｍｇで静脈内投与される、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0289】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。一実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0290】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。一実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0291】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。一実施形態では、それを必要とする患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を含む少なくとも１つの治療を受けたことがある。更に別の実施形態では、それを必要とする患者は、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。更に別の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、０％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、１％～４９％の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、それを必要とする患者は、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣは、５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）状態を有する。

【0292】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0293】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0294】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、シスプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0295】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0296】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0297】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブは、最大３５サイクル投与される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大４サイクル投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0298】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与し、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、それを必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0299】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与し、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、それを必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0300】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与し、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びシスプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、それを必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、シスプラチンは、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びシスプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0301】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与し、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、それを必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0302】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与し、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、それを必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0303】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与し、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、及びカルボプラチンの組み合わせは、最大４サイクル投与され、その後、それを必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与され、ペムブロリズマブを、更に最大３１サイクル投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇ投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセドは、３週間に１回、５００ｍｇ／ｍ２投薬（又は投与）される。一実施形態では、カルボプラチンは、最大用量７５０ｍｇで、３週間に１回、曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で投薬（又は投与）される。一実施形態では、ペメトレキセド及びカルボプラチンは、同日に投与される。一実施形態では、それを必要とする患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１療法に対して未治療である。

【0304】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、アベマシクリブであり、アベマシクリブは、１５０ｍｇで１日２回投与される。別の実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、パルボシクリブである。別の実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、リボシクリブである。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0305】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0306】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブであり、エルロチニブは、１日１回、１５０ｍｇ投与される。別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はゲフィチニブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0307】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0308】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0309】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、テムテルキブであり、テムテルキブは、１日２回、４００ｍｇ投与される。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ＬＴＴ４６２である。別の実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ＫＯ－９４７である。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0310】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0311】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、白金剤と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、白金剤は、シスプラチンである。別の実施形態では、白金剤は、カルボプラチンである。別の実施形態では、白金剤は、オキサリプラチンである。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0312】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療のために、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗葉酸剤と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、葉酸拮抗薬は、ペメトレキセドである。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0313】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びオーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与する、使用が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、アミノピリジン化合物、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、オーロラＡ選択的阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００８／０６３５２５に記載のアリセルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、汎オーロラ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００４／０００８３３に記載のトザセルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、ＷＯ２００５／００５４２７に記載のダヌルチブである。別の実施形態では、オーロラＡ阻害剤は、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸、又はその薬学的に許容される塩である。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0314】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0315】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与する、使用が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。一実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤又はＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤である。別の実施形態では、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＰＨＰＳ１若しくはＧＳ－４９３、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＮＳＣ－８７８７７若しくはＮＳＣ－１１７１９９、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤は、セフスロジン、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８若しくはＪＡＢ－３３１２、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはＲＭＣ－４６３０、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９、ＳＨＰ２４４、ＳＨＰ３８９、ＳＨＰ３９４、若しくはＴＮＯ１５５、又はそれらの薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＧ－６４３３若しくはＲＬＹ－１９７１、又はその薬学的に許容される塩である。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＲＭＣ－４６３０を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＪＡＢ－３０６８を投与することを含む、方法が、本明細書に開示されている。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＢＢＰ－３９８、ＩＡＣＳ－１５５０９、若しくはＩＡＣＳ－１３９０９、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、Ｘ３７、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＥＲＡＳ－６０１、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨ３８０９、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＨＢＩ－２３７６、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＥＴＳ－００１、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＰＣＣ０２０８０２３、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【0316】

別の態様では、医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用が、本明細書に開示されている。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日１回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、１日２回投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される。

【実施例】

【0317】

実施例１
肺がんＨ３５８異種移植マウスモデルにおける抗腫瘍成長活性
このアッセイの目的は、肺がんＨ３５８マウス異種移植モデルにおける式Ｉの化合物の抗腫瘍活性を決定することである。Ｈ３５８肺腫瘍細胞（１０×１０^６）を、雌のヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の後肢に皮下注射によって移植する。各群で合計４匹のマウスが有効性研究に使用される。腫瘍サイズが約３００ｍｇに達したときに、試験化合物又はビヒクル（０．２ｍＬ体積中２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、２５ｍＭリン酸塩、ｐＨ２．０）を１日１回又は２回、２８日間経口投与（強制飼養）することにより処置を開始する。腫瘍増殖及び体重を経時的に監視し、有効性及び毒性の兆候を評価する。要約した結果を、表１に提供する。１日２回の投与スケジュールで３０ｍｇ／ｋｇで、式Ｉの化合物については、－６７．６８～－７２．１４％の腫瘍退縮が観察された。この化合物については、研究全体を通して、有意な動物の体重減少は観察されなかった。

【表1】

【0318】

実施例２
他の肺がんモデル並びに大腸がん、膵臓がん、膀胱がん及び食道がんのモデルにおける抗腫瘍増殖活性
Ｈ３５８異種移植モデルに加えて、式Ｉの化合物を、肺がん、大腸がん、膵臓がん、膀胱がん、及び食道がんの他の異種移植又は患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルで、異なる用量で試験する。Ｈ１３７３、ＨＣＣ４４、ＭｉａＰａｃａ－２、ＳＷ１４６３、ＳＷ８３７、ＫＹＳＥ－４１０、及びＵＭ－ＵＣ－３の異種移植モデルの場合、通常１：１のマトリゲルミックス（総体積０．２ｍＬ）中、５～１０×１０^６個の細胞を、ヌードマウスの後肢に皮下注射により移植する。一般的に、各群で合計４匹のマウスが有効性研究に使用される。腫瘍サイズが約２００～３００ｍｇに達したときに、０．２ｍＬの体積で、試験化合物又はビヒクル（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、２５ｍＭリン酸塩、ｐＨ２．０）の経口投与（強制飼養）により処置を開始する。腫瘍増殖及び体重を経時的に監視し、有効性及び毒性の兆候を評価する。ＥＬ３１８７ ＰＤＸモデルの場合、腫瘍断片を含む凍結バイアルを水浴中、３７℃で解凍する。腫瘍断片を５０ｍＬのファルコンチューブに移し、氷冷したＤＭＥＭ培地をゆっくりとチューブに加えて総体積を３５ｍＬにする。次いで、腫瘍断片を１３０×ｇで２分間、４℃で遠心分離し、上清を吸引する。この洗浄ステップを２回繰り返し、腫瘍断片を１０ｍＬ ＤＭＥＭに再懸濁して、無胸腺ヌードＦｏｘｎ１ｎｕマウス（Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ，Ｉｎｃ．、Ｍｏｕｎｔ Ｃｏｍｆｏｒｔ，Ｉｎｄｉａｎａ）に移植する。腫瘍の体積が８００～１０００ｍｍ^３に達したら、動物を屠殺し、無菌技術を使用して腫瘍を採取する。新鮮な腫瘍を１０～１５ｍｍ^３の断片に切断し、冷Ｇｉｂｃｏ冬眠培地に入れる。腫瘍断片を、１０ｇのトロカール針で動物に皮下移植する。腫瘍サイズが２００～３００ｍｍ^３に達したら、動物を化合物処置のために無作為化する。

【0319】

式Ｉの化合物の抗腫瘍増殖又は退縮活性を、表２に要約する。表２に列挙されているモデルの中で、ＥＬ３１８７は、患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルであり、他の全ては、腫瘍異種移植モデルである。表２に示されるように、式Ｉの化合物は、全てのモデルにおいて用量依存的な抗腫瘍活性を示し、式Ｉの化合物が、肺がん、大腸がん、膵臓がん、膀胱がん、及び食道がんを含むＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を有するがんに対して活性であることを示唆している。

【表2】

【0320】

実施例３
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性固形腫瘍を有する患者における式Ｉの化合物の研究
研究ＮＣＴ０４９５６６４０は、経口投与された式Ｉの化合物の安全性、耐容性、及び予備的有効性を評価するための、ファースト・イン・ヒューマン多施設非盲検第１ａ／１ｂ相研究である。式Ｉの化合物は、単剤療法として、並びにＮＳＣＬＣ及びＣＲＣを含むが、これらに限定されない、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性固形腫瘍を有する患者における併用療法の一環として評価されている。

【0321】

ＮＣＴ０４９５６６４０には、第１ａ相の用量漸増（ＮＣＴ０４９５６６４０のパートＡ、表３を参照）、続いて、第１ｂ相の用量拡大（ＮＣＴ０４９５６６４０のパートＢ～Ｅ、表４を参照）が含まれる。式Ｉの単剤療法コホートの化合物の第１ａ相用量漸増（表３を参照）には、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性固形腫瘍を有する任意の適格な患者が登録される。第１ｂ相の用量拡大には、安全性及び臨床活性を更に評価するために、１２のコホート（表４を参照）が含まれる。

【0322】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、このプロトコルへの患者の同意前に収集された材料を利用して各参加施設で日常的に実施される標準治療検査を通じて特定される。登録に利用される分子アッセイは、臨床検査室改善修正法案（ＣＬＩＡ）、国際標準化機構／国際電気標準会議（ＩＳＯ／ＩＥＣ）、米国病理学者協会（ＣＡＰ）、又は同様の認定研究所での実施に必要である。

【表3】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0323】

適格基準：
試験対象患者基準：
各患者は、ＮＣＴ０４９５６６４０研究に参加する資格があるには、以下の試験対象患者基準を全て満たさなくてはならない。

【0324】

１．インフォームドコンセントに署名する時点で、各患者は、１８歳以上でなければならない。

【0325】

２．患者は、固形腫瘍における奏効評価基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）に従って測定可能な疾患を患っている場合に適格である。

【0326】

３．患者は、ＣＬＩＡ、ＩＳＯ／ＩＥＣ、米国病理医協会（ＣＡＰ）、又は他の同様の認定試験所で定期的に実施される分子検査によって決定される、腫瘍組織又は循環腫瘍デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の証拠がある疾患を患っていなければならない。用量漸増バックフィルコホート及びコホートＥ１の場合、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で進行したＮＳＣＬＣ患者は、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の中止後に収集された血液又は腫瘍組織サンプルでＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異が確認されていなければならない。

【0327】

４．各患者は、組織学的又は細胞学的に証明された局所進行がん、切除不能がん、及び／又は転移がんの診断を受けており、以下のコホート特異的な基準を満たしていなければならない。
ａ）第１ａ相の用量漸増：
●患者は、緩和策がもはや効果的ではない、あるいは治験責任医師の意見で適切又は安全ではないと考えられる場合、実験的療法の適切な候補者でなければならない。
ｂ）第１ｂ相用量拡大コホートＢ（ＮＳＣＬＣ）：
●患者は、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＭＥＴ（エクソン１４）、ＲＯＳ１、ＲＥＴ、又はＮＴＲＫ１／２／３などの既知の標的可能な発がんドライバー変異又は遺伝子変化を有してはならない。
●患者は、免疫療法及びプラチナ製剤による治療で進行、不耐性、又は不適格となった後、緩和策がもはや効果的でない、あるいは治験責任医師の意見で適切又は安全ではないと考えられる場合、実験的療法の適切な候補者でなければならない。利用可能な標準治療が治験責任医師の意見で適切又は安全ではないと考えられる場合、不適格の根拠が、ＣＲＦに提供され、文書化されるものとする。更に、治験責任医師の意見では、患者が標準治療に耐えられない場合、薬剤情報、毒性、及びグレードが、ＣＲＦに文書化される必要がある。
●コホートＢ９のみの特定の基準
●進行性／転移性の設定でこれまで治療されておらず、治癒目的の根治手術又は放射線療法には適さない、組織学的又は細胞学的に確認されたＩＩＩＢ－ＩＩＩＣ期又はＩＶ期のＮＳＣＬＣ。病期分類は、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）病期分類システム（第８版）による。腫瘍の組織学は、主に非扁平上皮でなければならない。扁平上皮細胞及び／又は混合した小細胞／非小細胞の組織学は、認められない。
●患者は、表４のコホートＢ９に定義された用量レベルで、ペムブロリズマブ及びペメトレキセドの２１日サイクルを最大１サイクル、シスプラチン又はカルボプラチンのいずれかで投与され得る。かかる治療は、登録前２１日（＋１４日）以内に開始されている必要がある。
●コホートＢ８のみの特定の基準
●患者は、少なくとも１つの未治療の活動性脳転移（直径が少なくとも５ｍｍの新規及び／又は成長病変として定義される）を有さなければならず、研究治療開始前にいかなる後続の局所治療もなく、局所療法による緊急介入を必要とする神経学的症状を伴っていない。軟膜疾患を有する患者は、適格ではない。酵素誘導性抗てんかん薬を服用している参加者が、薬物の５半減期に相当する休薬期間を設けてそのような治療を中止しなければならないことを除いて、予防的抗けいれん薬は、参加者が、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）より前に１４日間以上安定した用量を服用している場合に許可される。
●残りのパートＢコホート
●患者は、免疫療法及び白金を用いた療法で進行、不耐性、又は不適格となった後、研究治療の適切な候補者でなければならない。免疫療法が進行中、免疫療法不耐性、又は不適格であるコホートＢ４患者には、適用されない。
ｃ）第１ｂ相用量拡大コホートＣ（ＣＲＣ）：
●患者は、緩和策がもはや効果的でない、あるいは治験責任医師の意見で適切又は安全ではないと考えられる場合、実験的療法の適切な候補者でなければならず、進行性又は転移性ＣＲＣに対してフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンを含む細胞傷害性化学療法を受けていなければならない。
●コホートＣ２については、治験責任医師の判断により、患者がセツキシマブの添付文書に記載されているセツキシマブの標準用量でセツキシマブの投与を開始することが適切であると判断した場合にのみ患者が登録される。
ｄ）第１ｂ相用量拡大コホートＤ（ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣを除く固形腫瘍）：
●患者は、ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣを除く、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する再発／転移性の切除不能固形腫瘍が組織学的又は細胞学的に証明されている必要がある。
●患者は、緩和策がもはや効果的ではない、あるいは治験責任医師の意見で適切又は安全ではないと考えられる場合、実験的療法の適切な候補者でなければならない。
ｅ）第１ｂ相用量拡大コホートＥ（ＮＳＣＬＣ）：
●患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤で進行していなければならない。
●患者は、緩和策がもはや効果的ではない、あるいは治験責任医師の意見で適切又は安全ではないと考えられる場合、実験的療法の適切な候補者でなければならない。
ｆ）第１ｂ相用量拡大コホートＦ（膵臓がん）：
●患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する再発／転移性の切除不能な膵臓がんが組織学的又は細胞学的に証明されている必要がある。
●患者は、緩和策がもはや効果的ではない、あるいは治験責任医師の意見で適切又は安全ではないと考えられる場合、実験的療法の適切な候補者でなければならない。
ｇ）第１ｂ相用量最適化パートＧ（ＮＳＣＬＣ）
●患者は、例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＭＥＴ（エクソン１４）、ＲＯＳ１、ＲＥＴ、又はＮＴＲＫ１／２／３などの遺伝子変異を活性化することがわかっている場合、ＮＳＣＬＣの追加の有効な発がんドライバーを有してはならない。
●患者は、進行性／転移性の設定でこれまで治療されておらず、治癒目的の根治手術又は放射線療法には適さない、ＩＩＩＢ－ＩＩＩＣ期又はＩＶ期のＮＳＣＬＣで組織学的又は細胞学的に確認されなければならない。病期分類は、ＡＪＣＣ病期分類システム（第８版）による。
●患者は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量を投与する前に、それを必要とする患者に、ペムブロリズマブの事前の１サイクルまで投与され得る。ペムブロリズマブの事前の１サイクルは、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量を投与する前に３５日以内に投与されなければならない。
●患者は、ＣＬＩＡ、ＩＳＯ／ＩＥＣ、ＣＡＰ、又は該当する場合、ＩＶＤＲコンプライアンスを含むがこれに限定されない、現地のガイドラインに従ったその他の同様の認定を受けた、現地又はスポンサー指定の検査施設において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体クローン２２Ｃ３を用いたＩＨＣによって決定される、ＰＤ－Ｌ１陽性（ＴＰＳ≧１％）の腫瘍を有し得る。

【0328】

５．０又は１の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有する（Ｏｋｅｎ ＭＭ，Ｃｒｅｅｃｈ ＲＨ，Ｔｏｒｍｅｙ ＤＣ，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５（６）：６４９－６５５を参照のこと）。

【0329】

６．以下の表５に定義されているように、適切な臓器機能を有する。

【表5】

【0330】

７．各患者は、脱毛症及びグレード２のニューロパシーを除くあらゆるＡＥ、及びグレード１以下又は事前のベースラインまでの先行する局所療法、手術、放射線療法、又は全身性抗がん療法による臨床的に重要な毒性作用が全て消失し、がんに対する全ての先行治療を中止していなければならない。前治療による内分泌障害が継続しており、治癒していないが適切な補充療法を受けている患者（例えば、甲状腺、副腎若しくは下垂体、又は膵臓）の登録が許可される。
●コホートＢ９のみ：（除外基準２４に概説されている免疫関連毒性を除く）カルボプラチン又はシスプラチン療法を伴うペムブロリズマブ＋ペメトレキセドの単一の事前１サイクルで発症し、それに関連する治療関連毒性を有する参加者は、治験責任医師が、これらの毒性が研究開始時に解決する必要がないと判断し、参加者が依然として研究治療の適切な候補者である場合に登録され得る。

【0331】

８．各患者は、以下の表６に定義されているように、前治療を中止していなければならない。

【表6】

【0332】

９．各患者は、カプセルを飲み込むことができなくてはならない。

【0333】

１０．各患者は、臨床研究に参加する者の避妊方法に関する地域の規制に合致した、男性又は女性による避妊の使用に同意し、遵守しなければならない。

【0334】

１１．妊娠の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）である各患者は、登録前７日以内に血清又は尿による妊娠検査が陰性であることが文書化されていなければならない。

【0335】

１２．各患者の推定余命が、１２週間以上でなければならない。

【0336】

１３．各患者は、信頼性でき、研究期間中自身の都合をつける意思があり、研究手順に従う意思がある。

【0337】

１４．各患者は、署名入りのインフォームドコンセントを与えることができなければならない。

【0338】

除外基準
以下の基準のうちのいずれかを満たしている各患者は、ＬＯＸＯ－ＲＡＳ－２０００１研究から除外される：

【0339】

１．治癒を目的として施される局所療法に好適な疾患。

【0340】

２．活動性の真菌、細菌、及び／又は活動性の未治療のウイルス感染（ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はウイルス性（Ａ、Ｂ、若しくはＣ）肝炎を含む）を患っている。
注記：コホートＢ４、コホートＢ９、及びパートＧのみについて：
ａ）ＨＩＶ感染患者は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けており、以下のように定義されるＨＩＶ感染／疾患が十分に制御されていなければならない。
●ＡＲＴを受けている各患者は、スクリーニング時にＣＤ４＋Ｔ細胞数が３５０細胞／ｍｍ^３を超えていなければならない。
●ＡＲＴを受けている各患者は、スクリーニング時及びスクリーニング前の少なくとも１２週間、現地で利用可能なアッセイを使用して、確認されたＨＩＶ ＲＮＡレベルが、５０コピー／ｍＬ以下又は適格下限（検出限界以下）として定義されるウイルス学的抑制を達成し、維持していなければならない。
●ＡＲＴを受けている各患者は、研究登録前（１日目）の少なくとも４週間、薬物の変更又は用量の変更を行わずに、安定したレジメンを受けていなければならない。
●カポジ肉腫及び／又は多中心性キャッスルマン病の病歴を持つ各ＨＩＶ感染患者は、除外される。
ｂ）ＨＢｓＡｇ陽性である各患者は、少なくとも４週間、ＨＢＶ抗ウイルス療法を受けており、無作為化前に検出不能なＨＢＶウイルス負荷を有する場合に適格である。
注記：各患者は、研究介入期間中、抗ウイルス療法を継続し、研究介入終了後は、ＨＢＶ抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従わなくてはならない。
以下の場合を除き、Ｂ型肝炎スクリーニング検査は、必要ではない。
●既知のＨＢＶ感染歴
●地元の保健当局の指示に従う
ｃ）ＨＣＶ感染歴のある各患者は、スクリーニング時にＨＣＶウイルス負荷が検出されない場合に適格である。
注記：各患者は、無作為化前に少なくとも４週間、治癒的抗ウイルス療法を完了していなければならない。
以下の場合を除き、Ｃ型肝炎スクリーニング検査は、必要ではない。
●既知のＨＣＶ感染歴
●地元の保健当局の指示に従う

【0341】

３．患者は、治験責任医師の判断によりこの研究への参加を不可能にし得る既存の重篤な病状（間質性肺疾患（ＩＬＤ）、安静時の重度の呼吸困難、又は酸素療法を必要とすることを含む）を有する。

【0342】

４．患者は、臨床的に重大な、活動性心血管疾患、不安定狭心症、又は式Ｉの化合物の計画的開始前６カ月以内の心筋梗塞の病歴、又は評価の連続した数日間のＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を使用して計算した、スクリーニング心電図（ＥＣＧ）上の心拍数（ＱＴｃＦ）≧４７０ｍｓｅｃに対して補正したＱＴ間隔を有する。

【0343】

５．患者は、治癒治療された皮膚基底細胞がん、観察のみで治療された非転移性前立腺がん、皮膚扁平上皮がん、及び／又は治癒切除されたｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸がん及び／若しくは乳がんを除き、登録前の３年以内に、第２の活動性原発悪性腫瘍を有するか、あるいは追加の悪性腫瘍の診断及び／又は治療を受けたことがある。

【0344】

６．コホートＢ８の患者を除く全ての患者において：患者は、症候性の中枢神経系（ＣＮＳ）悪性腫瘍又は転移又はがん性髄膜炎を有する。治療を受けたＣＮＳ転移を有する患者は、１０ｍｇ／日を超えるプレドニゾン／プレドニゾロン（又は同等のもの）を現在受けておらず、それらの疾患は、無症状であり、放射線学的に少なくとも３０日間安定であれば、この研究には適格であり、患者は、研究介入の第１の投与の２８日以上前に事前のＣＮＳ指向性療法（放射線及び／又は外科手術を含む）を完了しており、
症状及び放射線学的に安定した疾患（すなわち、反復画像検査によって２８日以上進行の証拠がない）には適格である。無作為化前の１４日以内にステロイド治療を必要とせず臨床的に安定している。酵素誘導性抗てんかん薬を服用している参加者が、薬物の５半減期に相当する休薬期間を設けてそのような治療を中止しなければならないことを除いて、予防的抗けいれん薬は、患者が、Ｃ１Ｄ１前１４日間以上安定した用量を服用している場合に許可される。

【0345】

以前／併用療法
７．各患者は、かかる前治療が認められる以下のシナリオを除く、任意のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ低分子阻害剤による前治療を受けてはいけない。
ａ）第１ａ相用量漸増バックフィルコホート（ＮＳＣＬＣのみ）
ｂ）コホートＥ１
ｃ）コホートＢ４

【0346】

８．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａの強力な阻害剤又は誘導剤であることが知られている薬物（例えば、ケトコナゾール及びリファンピン）で治療を受けている各患者は、ＣＹＰ３Ａの強力な阻害剤又は誘導剤による治療が中止され（又は異なる薬剤に切り替えられ）、治験薬の開始前に少なくとも５半減期のウォッシュアウトが実施される場合を除き、コホートＢ２、Ｂ３、Ｂ５／Ｃ１には登録する資格がない。ＱＴｃ延長のリスクがある薬物で治療されている患者は、コホートＢ７及びＣ３に登録する資格がない。

【0347】

９．以前に免疫療法を受けたことのある患者の場合、以下の患者は、コホートＢ４、コホートＢ９、及びパートＧから除外される。
ａ）グレード３の免疫関連毒性、又は以前の抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、又は他の免疫療法の永久中止につながる任意の免疫関連毒性を経験した患者
ｂ）以前に内分泌ＡＥを患っている患者が、無症状で、臨床的に安定していると考えられ、適切な補充療法で維持されている場合に登録することができる内分泌疾患は除いて、以前の免疫療法中に発生したコルチコステロイドの使用後にグレード１に回復していないグレード３以下の免疫関連ＡＥ（ｉｒＡＥ）を経験した患者。
ｃ）任意のグレード：
ｉ．眼球のｉｒＡＥ、
ｉｉ．重篤な神経性ｉｒＡＥ（例えば、ギランバレー症候群、重症筋無力症、脳炎）、又は
ｉｉｉ．重篤な心血管性ｉｒＡＥ（例えば、心筋炎）。
ｄ）ｉｒＡＥの管理におけるコルチコステロイド以外の免疫抑制剤が必要である、又は現在、ｉｒＡＥに対して１日当たり１０ｍｇ以上のプレドニゾン／プレドニゾロン（又は同等のもの）の維持用量が必要である。

【0348】

１０．各患者は、以下のうちのいずれかを有するコホートＢ４、コホートＢ９、及びパートＧ から除外される。
ａ）過去２年間に全身的な抗自己免疫治療（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイド、又は免疫抑制剤の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている。補充療法（例えば、副腎又は下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、又は生理学的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療の形態とはみなされず、許可されている。
ｂ）
ｃ）治験薬の第１の投与前の３０日以内に生ワクチンを受けている。生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘／帯状疱疹（水疱瘡）、黄熱病、狂犬病、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、及び腸チフスワクチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。注射用の季節性インフルエンザワクチンは、通常、死滅ウイルスワクチンであり、許可されているが、鼻腔内インフルエンザワクチンは、弱毒化生ワクチンであるため、許可されていない。
ｄ）同種組織／固形臓器移植を受けたことがある。
ｅ）ペムブロリズマブ及び／又はその賦形剤のうちのいずれかに対して重度の過敏症（グレード３以上）を有する。
ｆ）式Ｉの化合物の第１の投与から６カ月以内に３０Ｇｙを超える肺への放射線療法を受けたことがある。
注記：コホートＢ９及びパートＧのみについて：
ｇ）患者は、包含基準＃４のコホートＢ９の参加者に認められる場合を除き、進行性又は転移性疾患に対して以前に全身療法（化学療法、免疫療法、又は生物学的療法）を受けたことがある。アジュバント又はネオアジュバント療法を受けたことがある患者は、全身治療の最後の投与が登録の少なくとも６カ月前に完了している場合に適格となる。
ネオアジュバント又はアジュバント設定のいずれかで免疫療法を受けたことがある患者については、転移性疾患の再発／再発は、最後の投与後少なくとも６カ月以内に発生している必要がある。
注記：コホートＢ９のみについて
ｈ）患者は、ペメトレキセドの投与の２日前（長時間作用型ＮＳＡＩＤの場合は５日間）、当日、及び投与後２日間に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を中断することはできない。
ｉ）患者は、葉酸、デキサメタゾン、又はビタミンＢ１２のサプリメントを摂取することができない、又は摂取することを好まない。
ｊ）患者は、カルボプラチン、シスプラチン、又はペメトレキセドのうちのいずれかの賦形剤に対して既知の過敏性を有する。

【0349】

その他の除外事項
１１．スクリーニング来院から治験薬の最終投与後１８０日までの予測される治験期間内に、妊娠中、授乳中、又は妊娠若しくは出産を予定している各患者。

【0350】

１２．研究治療の成分のうちのいずれかに対して既知のアレルギー反応を有する各患者。
コホートＢ４、コホートＢ９、及びパートＧのみの場合、ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎／間質性肺疾患の病歴がある、又は現在肺炎／間質性肺疾患を患っている患者。
患者は、この研究の別のコホートに以前に登録されたことがある。
表７は、ＮＣＴ０４９５６６４０の第１ａ相の予備的な臨床薬物動態データを示す。

【表7】

【0351】

２００ｍｇ ＢＩＤは、より低い用量レベルで決定されたＮＣＴ０４９５６６４０の第１ａ相の臨床安全性によって支持されている。２００ｍｇ ＢＩＤは、１５０ｍｇ ＢＩＤでＤＬＴをクリアすることによって支持される。１５０ｍｇ ＢＩＤは、１００ｍｇ ＢＩＤでＤＬＴをクリアすることによって支持される。１００ｍｇ ＢＩＤは、５０ｍｇ ＢＩＤでＤＬＴをクリアすることによって支持される。より高い用量レベルは、より低い用量レベルで決定された臨床的安全性によって支持され得る。

【0352】

表８は、患者内の用量漸増を含むＮＣＴ０４９５６６４０の第１ａ相の予備的な臨床反応データを示す。

【表8】

【0353】

表９は、反応ごとの予備的なＮＣＴ０４９５６６４０の第１ａ相の臨床反応データを示す。

【表9】

【0354】

表１０、１１、及び１２は、それぞれ、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の開始用量別の治療中に発現した有害事象の、２０２３年１月時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２の予備データを示す。

【0355】

表１０Ａ及び１１Ａは、それぞれ、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の開始用量別の治療中に発現した有害事象の、２０２３年４月時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相及び第１ｂ相コホートＢ４の予備データを示す。

【表10】

【0356】

上記の表１０に見られ得るように、第１ａ相の患者は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関連する重篤なＴＥＡＥを経験しなかった。上記の表１０に見られ得るように、第１ａ相の患者は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関連する致命的なＴＥＡＥを経験しなかった。

【表11】

【表12】

【0357】

上記の表１１に見られ得るように、第１ｂ相コホートＢ４の患者は、式Ｉの化合物に関連する致死的なＴＥＡＥも、ペムブロリズマブに関連する致死的なＴＥＡＥも経験しなかった。

【表13-1】

【表13-2】

【表14】

【0358】

上記の表１２に見られ得るように、第１ｂ相コホートＣ２患者は、式Ｉの化合物に関連する重篤なＴＥＡＥを経験しなかった。上記の表１２に見られ得るように、第１ｂ相コホートＣ２患者は、セツキシマブに関連する化合物重篤なＴＥＡＥを経験しなかった。上記の表１２に見られ得るように、第１ｂ相コホートＣ２患者は、致死的なＴＥＡＥを経験しなかった。

【0359】

上記の表１０～１２に見られ得るように、２０２３年１月の時点で、第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２の４名の患者が、グレード３以上のＴＥＡＥを有した。ＤＬＴは観察されず、ＭＴＤには達しなかった。

【0360】

２０２３年１月の時点で、第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、第１ｂ相コホートＣ２のうち１名の患者が、ＴＲＡＥへの用量減量を経験した。２０２３年１月の時点で、第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、第１ｂ相コホートＣ２のうち１名の患者が、ＴＲＡＥのため、永久中止を経験した。

【0361】

表１３、１４、及び１５は、それぞれ、開始用量別及び重症度別の式Ｉの化合物のＴＲＡＥの２０２３年１月の時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２の予備データを示す。

【表15】

【0362】

上記の表１３に見られ得るように、第１ａ相の患者は、式Ｉの化合物に関連するグレード４又はグレード５のＴＥＡＥを経験しなかった。

【表16】

【0363】

上記の表１４に見られ得るように、第１ｂ相コホートＢ４患者は、グレード５のＴＥＡＥを経験しなかった。第１ｂ相コホートＢ４患者では、ＤＬＴは、観察されなかった。第１ｂ相コホートＢ４患者では、ＡＳＴ／ＡＬＴ比の上昇の遅延が、１５０ｍｇ ＢＩＤで観察された。第１ｂ相コホートＢ４患者では、５０ｍｇ及び１００ｍｇ ＢＩＤ用量で用量の減少は、なかった。ＴＲＡＥによる中止は、５０ｍｇ ＢＩＤで１件あった。

【表17】

【0364】

上記の表１５に見られ得るように、第１ｂ相コホートＣ２患者は、グレード４のＴＥＡＥも、グレード５のＴＥＡＥも経験しなかった。第１ｂ相コホートＣ２患者では、グレード３のＡＬＴ／ＡＳＴ比の増加であるＤＬＴが、１００ｍｇ ＢＩＤで１件観察された。第１ｂ相コホートＣ２患者の１０％は、ＴＲＡＥのため、式Ｉの化合物の用量を低減させた。第１ｂ相コホートＣ２患者は、ＴＲＡＥのため、永久に中止した。

【0365】

第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、又は第１ｂ相コホートＣ２の患者７名が、毒性のため、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を事前に中止した。これらの７名の患者は、式Ｉの化合物のため、グレード２以下のＴＲＡＥを経験している。これらの７名の患者の各々は、治療を継続している。

【0366】

表１６、１７、及び１８は、それぞれ、式Ｉの化合物の開始用量別の最良総合効果、客観的奏効率、及び病勢コントロール率の２０２３年１月時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２の予備データを示す。表１６Ａは、腫瘍型別の式Ｉの化合物の最良総合効果、客観的反応率、及び疾患制御率の予備的ＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相の予備データを示す。表１６Ｂは、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の使用の有無にかかわらず、ＮＳＣＬＣ患者に対する式Ｉの化合物の最良総合効果、客観的奏効のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相の予備データを示す。

【表18】

【0367】

上記の表１６に見られ得るように、奏効は、式Ｉの化合物の各開始用量レベル：５０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、及び２００ｍｇ ＢＩＤで観察された。

【表19】

【0368】

他の腫瘍型には、胆道、胆管がん、軟骨肉腫、遠位ＣＢＤがん、十二指腸がん、空腸腺がん、肺の大細胞神経内分泌、鼻の悪性黒色腫、卵巣がん、唾液腺腺様嚢胞がん、小腸がん、気管基底腺扁平上皮がん、及び上部管尿路上皮がんが含まれる。

【表20】

【表21】

【0369】

上記の表１７に見られ得るように、反応は、式Ｉの化合物の開始用量レベル：１００ｍｇ ＢＩＤ及び１５０ｍｇ ＢＩＤで観察された。

【表22】

【0370】

上記の表１８に見られ得るように、奏効は、式Ｉの化合物の開始用量レベル：１００ｍｇ ＢＩＤ及び１５０ｍｇ ＢＩＤの両方で観察された。

【0371】

表１９、２０、及び２１は、それぞれ、式Ｉの化合物の開始用量別の奏効期間の、２０２３年１月時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２の予備データの概要を示す。

【表23】

【表24】

【表25】

【0372】

表２２、２３、及び２４は、それぞれ、式Ｉの化合物の開始用量別の奏効期間の２０２３年１月の時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２の予備データを示す。

【表26】

【0373】

上記の表２２に見られ得るように、第１ａ相患者は、１．４カ月の奏効期間の中央値を経験した。

【表27】

【0374】

上記の表２３に見られ得るように、第１ｂ相コホートＢ４患者は、１．４カ月の奏効期間の中央値を経験した。

【表28】

【0375】

上記の表２４に見られ得るように、第１ｂ相コホートＣ２患者は、１．３カ月の奏効期間の中央値を経験した。

【0376】

第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２患者は、１．４カ月の奏効期間の中央値を経験した。４．２カ月のフォローアップの中央値で、第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、第１ｂ相コホートＣ２患者の５５％が、継続中である。第１ｂ相コホートＢ４患者の１００％が、進行中の状態である。

【0377】

表２５、２６、及び２７は、それぞれ、式Ｉの化合物の開始用量別、事前のＫＲＡＳ阻害剤（「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ」）別、ベースラインからの変化％別、及び最良の応答別の、２０２３年１月時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２の予備データを示す。

【表29-1】

【表29-2】

【表29-3】

【0378】

患者は、第１のベースライン後の評価の前に治療を中止したため、表２５には示されていない。２名の患者は、ベースライン後の評価を受けているが、データ抽出時点である全ての標的病変が評価されているわけではないため、表２５には示されていない。

【0379】

上記の表２５に見られ得るように、事前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉを有する第１ａ相患者は、ＰＤ、ＳＤ、及び確認されたＰＲを経験した。第１ａ相患者の治療期間の中央値は、３．８カ月である。

【表30】

【表31】

【0380】

表２８、２９、及び３０は、それぞれ、式Ｉの化合物の開始用量別、事前のＫＲＡＳ阻害剤（「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃｉ」）別、時間別、及びパラメータが対応する時間に発生した状態を識別するパラメータ別の、２０２３年１月時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相、第１ｂ相コホートＢ４、及び第１ｂ相コホートＣ２の予備データを示す。

【表32-1】

【表32-2】

【表32-3】

【表32-4】

【表32-5】

【表33】

【表34】

【0381】

表３１及び３２は、それぞれ、式Ｉの化合物の開始用量別の治療期間の、２０２３年４月時点のＮＣＴ０４９５６６４０第１ａ相及び第１ｂ相コホートＢ４の予備データを示す。

【表35】

【表36】

【0382】

要約すると、第１ａ相患者は、式Ｉの化合物に良好な耐容性を示す。式Ｉの化合物は、第１ａ相患者の中で、用量レベル全体及び複数の腫瘍型において予備的な有効性を示した。

【0383】

第１ｂ相コホートＢ４患者及び第１ｂ相コホートＣ２患者は、驚くほど有望な安全性プロファイルを示す。５０ｍｇ ＢＩＤ及び１００ｍｇ ＢＩＤでの第１ｂ相コホートＢ４患者の安全性データは、肝毒性を含む免疫関連ＡＥの発生率の低さが注目され、３名の第１ｂ相コホートＢ４患者は、４カ月以上治療を受けている。

【0384】

１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の、式Ｉの化合物、

【化9】

又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【0385】

２．約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量が、式Ｉの化合物の用量である、実施形態１に記載の方法。

【0386】

３．用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、及び８００ｍｇからなる群から選択される最大１日用量である、実施形態１に記載の方法。

【0387】

４．最大１日用量が、約５０ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0388】

５．最大１日用量が、約１００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0389】

６．最大１日用量が、約２００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0390】

７．最大１日用量が、約３００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0391】

８．最大１日用量が、約４００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0392】

８－１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。

【0393】

９．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び食道がんからなる群から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0394】

１０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、非小細胞肺がん、膵臓がん、又は結腸直腸がんである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0395】

１１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、非小細胞肺がん又は結腸直腸がんである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0396】

１２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、非小細胞肺がんである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0397】

１３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、膵臓がんである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0398】

１４．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、結腸直腸がんである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0399】

１５．用量が、患者に、少なくとも１日１回、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量として投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0400】

１６．用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される、実施形態１５に記載の方法。

【0401】

１７．用量が、約５ｍｇ、約２５ｍｇ、又は約５０ｍｇの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するカプセル中にある、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。

【0402】

１８．用量が、患者に、少なくとも１日２回、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量として投与される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。

【0403】

１９．用量が、患者に、少なくとも１日２回、約５０ｍｇの用量として投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。

【0404】

２０．用量が、患者に、少なくとも１日２回、約１００ｍｇの用量として投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。

【0405】

２１．用量が、患者に、少なくとも１日２回、約１５０ｍｇの用量として投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。

【0406】

２２．用量が、患者に、少なくとも１日２回、約２００ｍｇの用量として投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。

【0407】

２３．用量を投与するステップが、患者の寿命末期まで行われる、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。

【0408】

２４．
ＤＬＴについて患者を監視することと、
患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法であって、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、方法。

【0409】

２５．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
（ａ）かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの第１の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、
（ｂ）ＤＬＴについて患者を監視することと、
（ｃ）患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、方法であって、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、方法。

【0410】

２６．第１の用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される、実施形態２５に記載の方法。

【0411】

２７．第２の用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、及び約１５０ｍｇからなる群から選択される、実施形態２５又は２６に記載の方法。

【0412】

２８．第２の用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、及び約１５０ｍｇからなる群から選択される、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0413】

２９．ＤＬＴが、治療中に発生した有害事象及び臨床的に重要な決定を含む、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0414】

３０．ＤＬＴが、第１の用量を投与してから最初の２１日間に生じる、実施形態２４～２９のいずれか１つに記載の方法。

【0415】

３１．治療中に発生した有害事象が、血液毒性、発熱性好中球減少症、肝臓毒性、粘膜炎、下痢、眼毒性、ＱＴ延長、確認されたＩＬＤ、肺炎、便秘、吐き気若しくは嘔吐、倦怠感、ＡＳＴ／ＡＬＴ比、クレアチニンの上昇、ビリルビンの上昇若しくは増加、好中球減少症、貧血、又は血小板減少症である、実施形態２９又は３０に記載の方法。

【0416】

３２．治療中に発生した有害事象が、血液毒性である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0417】

３３．治療中に発生した有害事象が、発熱性好中球減少症である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0418】

３４．治療中に発生した有害事象が、肝毒性である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0419】

３５．治療中に発生した有害事象が、粘膜炎である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0420】

３６．治療中に発生した有害事象が、下痢である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0421】

３７．治療中に発生した有害事象が、眼毒性である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0422】

３８．治療中に発生した有害事象が、ＱＴ延長である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0423】

３９．治療中に発生した有害事象が、確認されたＩＬＤである、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0424】

４０．治療中に発生した有害事象が、肺炎である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0425】

４１．治療中に発生した有害事象が、便秘である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0426】

４２．治療中に発生した有害事象が、吐き気又は嘔吐である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0427】

４３．治療中に発生した有害事象が、倦怠感である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0428】

４４．治療中に発生した有害事象が、ＡＳＴ／ＡＬＴ比である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0429】

４５．治療中に発生した有害事象が、クレアチニンの上昇である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0430】

４６．治療中に発生した有害事象が、ビリルビンの上昇又は増加である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0431】

４７．治療中に発生した有害事象が、好中球減少症である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0432】

４８．治療中に発生した有害事象が、貧血である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0433】

４９．治療中に発生した有害事象が、血小板減少症である、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0434】

５０．第１の用量が５０ｍｇである場合を除き、第２の用量が、第１の用量と比較して５０ｍｇ減少し、第１の用量が５０ｍｇである場合、第２の用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、又は４５ｍｇ減少する、実施形態２４～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0435】

５１．第１の用量が、５０ｍｇ又は１００ｍｇである場合を除き、第２の用量が、第１の用量と比較して１００ｍｇ減少し、第１の用量が５０ｍｇである場合、第２の用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、又は４５ｍｇ減少し、第１の用量が１００ｍｇである場合、第２の用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、又は９５ｍｇ減少する、実施形態２４～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0436】

５２．第１の用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇである場合を除き、第２の用量が、第１の用量と比較して１５０ｍｇ減少し、第１の用量が５０ｍｇである場合、第２の用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、又は４５ｍｇ減少し、第１の用量が１００ｍｇである場合、第２の用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、又は９５ｍｇ減少し、第１の用量が１５０ｍｇである場合、第２の用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１４５ｍｇ減少する、実施形態２４～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0437】

５３．第２の用量が、第１の用量と比較して、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、又は１９５ｍｇ減少する、実施形態２４～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0438】

５４．
（ａ）かかる治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、及び約１５０ｍｇの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される第２の用量を投与するステップと、
（ｂ）ＤＬＴについて患者を監視するステップと、
（ｃ）患者が、ＤＬＴを示す場合、第３の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップとを更に含む、実施形態２５～５３のいずれか１つに記載の方法であって、第３の用量が、第２の用量と比較して減少する、方法。

【0439】

５５．ＤＬＴが、治療中に発生した有害事象及び臨床的に重要な決定を含む、実施形態５４に記載の方法。

【0440】

５６．ＤＬＴが、第２の用量を投与してから最初の２１日間に生じる、実施形態５４に記載の方法。

【0441】

５７．治療中に発生した有害事象が、グレード３以上である、実施形態５５又は５６に記載の方法。

【0442】

５８．治療中に発生した有害事象が、グレード４である、実施形態５５～５７のいずれか１つに記載の方法。

【0443】

５９．第３の用量が、第２の用量と比較して５０ｍｇ減少する、実施形態５４に記載の方法。

【0444】

６０．式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、患者が、部分応答を達成する、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。

【0445】

６１．式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、患者が、完全応答を達成する、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。

【0446】

６２．式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後、患者が、安定した疾患を達成する、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。

【0447】

６３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0448】

６４．第２の治療薬が、ＰＤ－１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、白金剤又はその薬学的に許容される塩、抗葉酸剤又はその薬学的に許容される塩、オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上からなる群から選択される、実施形態６３に記載の方法。

【0449】

６５．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ペムブロリズマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0450】

６６．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ニボルマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0451】

６７．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、シミプリマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0452】

６８．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、シンチリマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0453】

６９．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0454】

７０．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アベルマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0455】

７１．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、デュルバルマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0456】

７２．ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ロダピリマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0457】

７３．ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤が、アベマシクリブである、実施形態６４に記載の方法。

【0458】

７４．ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤が、パルボシクリブである、実施形態６４に記載の方法。

【0459】

７５．ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤が、リボシクリブである、実施形態６４に記載の方法。

【0460】

７６．ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブである、実施形態６４に記載の方法。

【0461】

７７．ＥＧＦＲ阻害剤が、アファチニブである、実施形態６４に記載の方法。

【0462】

７８．ＥＧＦＲ阻害剤が、ゲフィチニブである、実施形態６４に記載の方法。

【0463】

７９．ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブである、実施形態６４に記載の方法。

【0464】

８０．ＥＲＫ阻害剤が、テムテルキブである、実施形態６４に記載の方法。

【0465】

８１．ＥＲＫ阻害剤が、ＬＴＴ４６２である、実施形態６４に記載の方法。

【0466】

８２．ＥＲＫ阻害剤が、ＫＯ－９４７である、実施形態６４に記載の方法。

【0467】

８３．白金剤が、シスプラチンである、実施形態６４に記載の方法。

【0468】

８４．白金剤が、カルボプラチンである、実施形態６４に記載の方法。

【0469】

８５．白金剤が、オキサリプラチンである、実施形態６４に記載の方法。

【0470】

８６．抗葉酸剤が、ペメトレキセドである、実施形態６４に記載の方法。

【0471】

８７．オーロラＡ阻害剤が、オーロラＡ選択的阻害剤又はその薬学的に許容される塩、アリセルチブ、汎オーロラ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、トザセルチブ、ダヌセルチブ、アミノピリジン化合物又はその薬学的に許容される塩、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩、及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：アミン（１：１）塩からなる群から選択される、実施形態６４に記載の方法。

【0472】

８８．オーロラＡ阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩である、実施形態６４に記載の方法。

【0473】

８９．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤、ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤、ＢＢＰ－３９８、ＩＡＣＳ－１５５０９、又はＩＡＣＳ－１３９０９、Ｘ３７、ＥＲＡＳ－６０１、ＳＨ３８０９、ＨＢＩ－２３７６、ＥＴＳ－００１、及びＰＣＣ０２０８０２３、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態６４に記載の方法。

【0474】

９０．Ｉ型ＳＨＰ２阻害剤が、ＰＨＰＳ１若しくはＧＳ－４９３、ＮＳＣ－８７８７７若しくはＮＳＣ－１１７１９９、及びセフスロジン、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態８９に記載の方法。

【0475】

９１．ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤が、ＪＡＢ－３０６８若しくはＪＡＢ－３３１２、ＲＭＣ－４５５０若しくはＲＭＣ－４６３０、ＳＨＰ０９９、ＳＨＰ２４４、ＳＨＰ３８９、ＳＨＰ３９４、又はＴＮＯ１５５、ＲＧ－６４３３、及びＲＬＹ－１９７１、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態８９に記載の方法。

【0476】

９２．ＩＩ型ＳＨＰ２阻害剤が、ＪＡＢ－３０６８、ＲＭＣ－４６３０、ＴＮＯ１５５、及びＲＬＹ－１９７１、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態９１に記載の方法。

【0477】

９３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0478】

９４．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0479】

９５．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0480】

９６．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0481】

９７．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0482】

９８．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0483】

９９．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0484】

１００．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される、使用。

【0485】

１０１．用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される、実施形態１００に記載の使用。

【0486】

１０２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される第１の用量で投与され、
患者が、ＤＬＴについて監視され、
患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が投与され、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、使用。

【0487】

１０３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者に投与され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣである、使用。

【0488】

１０４．式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0489】

１０５．第２の治療薬が、ＰＤ－１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、白金剤又はその薬学的に許容される塩、抗葉酸剤又はその薬学的に許容される塩、オーロラＡ阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びＳＨＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上からなる群から選択される、実施形態１０３に記載の使用。

【0490】

１０６．式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の用量が、減少用量である、実施形態１０５に記載の使用。

【0491】

１０７．減少用量が、約５０ｍｇである、実施形態１０６に記載の使用。

【0492】

１０８．減少用量が、約１００ｍｇである、実施形態１０６に記載の使用。

【0493】

１０９．減少用量が、約１５０ｍｇである、実施形態１０６に記載の使用。

【0494】

１１０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であって、投与される化合物の用量が、約５０ｍｇ～約２００ｍｇである、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0495】

１１１．患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療に使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
（ａ）約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇの式Ｉの化合物からなる群から選択される第１の用量が、患者に投与され、
（ｂ）患者が、ＤＬＴについて監視され、
（ｃ）患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物が投与され、これが、第１の用量と比較して減少する、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0496】

１１２．第１の用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、及び約２００ｍｇからなる群から選択される、実施形態１１１に記載の使用のための化合物。

【0497】

１１３．第２の用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、及び約１５０ｍｇからなる群から選択される、実施形態１１１又は１１２に記載の使用のための化合物。

【0498】

１１４．第２の用量が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、及び約１５０ｍｇからなる群から選択される、実施形態１１１～１１３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【0499】

１１４．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の、式Ｉの化合物、

【化10】

又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【0500】

１１５．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。

【0501】

１１６．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣである、方法。

【0502】

１１７．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの第１の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、
ＤＬＴについて患者を監視することと、
患者が、ＤＬＴを示す場合、第２の用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することとを含む、方法であって、第２の用量が、第１の用量と比較して減少する、方法。

【0503】

１１８．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0504】

１１９．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0505】

１２０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0506】

１２１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0507】

１２２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0508】

１２３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0509】

１２４．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0510】

１２５．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0511】

１２６．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0512】

１２７．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0513】

１２８．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0514】

１２９．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0515】

１３０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0516】

１３１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0517】

１３２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0518】

１３３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0519】

１３４．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0520】

１３５．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0521】

１３６．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0522】

１３７．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0523】

１３８．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0524】

１３９．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0525】

１４０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0526】

１４１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0527】

１４２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0528】

１４３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0529】

１４４．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＴＮＯ１５５と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0530】

１４５．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0531】

１４６．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0532】

１４７．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、セツキシマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0533】

１４８．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約１５０ｍｇの用量で投与される、使用。

【0534】

１４９．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、約１００ｍｇの用量で投与される、使用。

【0535】

１５０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの第１の用量で投与され、患者は、ＤＬＴについて監視され、患者がＤＬＴを示す場合、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の第２の用量が投与され、第２の用量は、第１の用量と比較して減少される、使用。

【0536】

１５１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの第１の用量で投与され、患者は、ＤＬＴについて監視され、患者がＤＬＴを示す場合、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の第２の用量が投与され、第２の用量は、第１の用量と比較して減少される、使用。

【0537】

１５２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者に投与され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣである、使用。

【0538】

１５３．式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0539】

１５４．式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0540】

１５５．式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、第２の治療薬と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0541】

１５６．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0542】

１５７．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0543】

１５８．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ペムブロリズマブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0544】

１５９．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0545】

１６０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0546】

１６１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、アベマシクリブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0547】

１６２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0548】

１６３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0549】

１６４．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、それを必要とする患者に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、エルロチニブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、使用。

【0550】

１６５．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0551】

１６６．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0552】

１６７．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0553】

１６８．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0554】

１６９．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0555】

１７０．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＣＲＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、テムテルキブと同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0556】

１７１．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0557】

１７２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約１００ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0558】

１７３．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣの治療において、その治療を必要とする患者に、約５０ｍｇの用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］メチル］－２－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸：２－メチルプロパン－２－アミン（１：１）塩と同時に、別個に、又は逐次組み合わせて投与する、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異がんの治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図5A】

【図6】

【図7】

【図8】

【図8A】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】