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特許7497357１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-31
(45)【発行日】2024-06-10
(54)【発明の名称】１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20240603BHJP
C07D 405/04 20060101ALI20240603BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14
C07D405/04 CSP
【請求項の数】
28
(21)【出願番号】P 2021533236
(86)(22)【出願日】2019-12-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-01
(86)【国際出願番号】 EP2019084887
(87)【国際公開番号】W WO2020120673
(87)【国際公開日】2020-06-18
【審査請求日】2022-11-02
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2018/120821
(32)【優先日】2018-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】18212188.9
(32)【優先日】2018-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】チャセイン，クリストフ・ピエール・アラン
(72)【発明者】
【氏名】イン，ジンジュン
(72)【発明者】
【氏名】ソン，リーチョン
(72)【発明者】
【氏名】シャオ，ウェンソン
(72)【発明者】
【氏名】クリエーター，エドワード
(72)【発明者】
【氏名】ダーメン，トマス
(72)【発明者】
【氏名】サランタ，ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】シェイパーズ，クラウディア
(72)【発明者】
【氏名】シュミット，ハラルド
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／１０８９６９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５２６５２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／１１１６６３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５３０５１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５３０２０３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１３／０５１６３９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５３１８９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／０４９７８１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１５－５２４４８０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２２３４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】Siu, Tony et al.，The Discovery of 3-((4-Chloro-3-methoxyphenyl)amino)-1-((3R,4S)-4-cyanotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, a Highly Ligand Efficient and Efficacious Janus Kinase 1 Selective Inhibitor with Favorable Pharmacokinetic Properties，Journal of Medicinal Chemistry，2017年，60(23)，pp. 9676-9690
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
ａ． 式（ＶＩ）
【化2】
で表される化合物を、式（ＸＩＩ）
【化3】
【化4】
ｂ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
を含む、前記方法。
【請求項2】
Ｒ
１
が、Ｃ
１
－Ｃ
２
アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ
１
が、エチルである請求項１に記載の方法。
【請求項4】
さらに、ａ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、トリアルキルアミンの存在下で、リチウム塩と反応させて、式（ＸＩＶ）
【化5】
ｂ． 式（ＸＩＶ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
トリアルキルアミンが、トリメチルアミンである請求項４に記載の方法。
【請求項6】
リチウム塩が、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸化リチウムである請求項４に記載の方法。
【請求項7】
さらに、式（ＸＩＶ）で表される化合物の活性中間体を形成させること、及び、次いで、アンモニア又はアンモニア同等物と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生成させること、を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項8】
アンモニア同等物が、塩基の存在下における塩化アンモニウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
式（ＶＩ）【化6】
で表される化合物を製造する方法であって、
ａ． 式（ＩＩ）
【化7】
ｉ．シアン化水素又はその同等物；及び、
ｉｉ．ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２；
と反応させて、式（ＩＩＩ）
【化8】
ｂ． 式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換させること；
を含む、前記方法。
【請求項10】
Ｒ
１
が、Ｃ
１
－Ｃ
２
アルキルである請求項９に記載の方法。
【請求項11】
Ｒ
１
が、エチルである請求項９に記載の方法。
【請求項12】
シアン化水素の同等物が、ＴＭＳＣＮである請求項９に記載の方法。
【請求項13】
さらに、ａ． 式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＶ）
【化9】
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化10】
で表される化合物を生成させること；及び、
ｂ． 式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換させること；
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項14】
塩基が、リン酸三カリウム又は酢酸カリウムである請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
Ｒ
１
が、Ｃ
１
－Ｃ
２
アルキルである請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
Ｒ
１
が、エチルである請求項１３に記載の方法。
【請求項17】
さらに、式（Ｖ）で表される化合物のエナンチオマーを分離させて、式（ＶＩ）で表される化合物を生成させることを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項18】
前記エナンチオマーの分離が、キラルクロマトグラフィーによって達成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
式（Ｖ）【化11】
で表される化合物。
【請求項20】
Ｒ
１
が、Ｃ
１
－Ｃ
２
アルキルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項21】
Ｒ
１
が、エチルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項22】
前記化合物が、式（ＶＩ）【化12】
で表される化合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項23】
Ｒ
１
が、Ｃ
１
－Ｃ
２
アルキルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項24】
Ｒ
１
が、エチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項25】
式（ＸＩＩＩ）【化13】
で表される化合物。
【請求項26】
Ｒ
１
が、Ｃ
１
－Ｃ
２
アルキルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項27】
Ｒ
１
が、エチルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項28】
式（ＸＩＶ）【化14】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ＷＯ２０１８／１０８９６９には、選択的ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害薬であり、従って、アトピー性皮膚炎、関節炎及び癌のようなＪＡＫ介在性疾患の治療に有用な式Ｉで表される化合物が開示されている。具体的には、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）が開示されている。
【化1】
【0002】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の既知の合成は、重要な中間体３－アミノ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミドに関して明確に示されている（下記のスキーム４の化合物（ＸＶＩ）を参照されたい）。この中間体は有機溶媒への溶解度が低いので、親ラセミ化合物（ＸＶ）のキラル分離は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で実施しなければならなかった。さらに、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）へのさらなる変換には副生物の形成が伴っており、そのことによって純粋な最終生成物の製造はより困難であった。
【0003】
ＷＯ２０１３／０４１０４２には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び癌の治療に有用なヤヌスキナーゼ阻害薬としてのピラゾールカルボキサミド類が開示されている。この開示の化合物は、下記式
【化2】
【0004】
で表される化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】ＷＯ２０１８／１０８９６９
【文献】ＷＯ２０１３／０４１０４２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
式（Ｉ）
【化3】
【0007】
で表される化合物を製造する方法であって、
ａ． 式（ＶＩ）
ａ． 式（ＶＩ）
【化4】
【0008】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物を、式（ＸＩＩ）
で表される化合物を、式（ＸＩＩ）
【化5】
【0009】
で表される化合物と、触媒の存在下、及び、ＲがＩ又はＢｒである場合には塩基の存在下で反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【化6】
【0010】
で表される化合物を生成させること；及び、
ｂ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
を含む、前記方法。
ｂ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
を含む、前記方法。
【0011】
その方法は、さらに、
ａ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、トリアルキルアミン（好ましくは、トリエチルアミン）の存在下で、リチウム塩（好ましくは、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸化リチウム）と反応させて、式（ＸＩＶ）
ａ． 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、トリアルキルアミン（好ましくは、トリエチルアミン）の存在下で、リチウム塩（好ましくは、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸化リチウム）と反応させて、式（ＸＩＶ）
【化7】
【0012】
で表される化合物を生成させること；及び、
ｂ． 式（ＸＩＶ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
を含む。
ｂ． 式（ＸＩＶ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変換させること；
を含む。
【0013】
その方法は、さらに、式（ＸＩＶ）で表される化合物の活性中間体を形成させること、及び、次いで、アンモニア又はその同等物（例えば、塩基を伴っている塩化アンモニウム）と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生成させること、を含む。
【発明を実施するための形態】
【0014】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）への新規アクセスが発見された。主な新規性は、（ｉ）ＷＯ２０１８／１０８９６９に開示されているブロモ－ピリジン中間体（ＸＩＩｂ）の新規でより効率的な合成、（ｉｉ）新規ヨード－ピリジンビルディングブロック（ＸＩＩａ）の合成及び使用、（ｉｉｉ）キラル分離によりエナンチオピュアな形態（ＶＩ）で得ることができるピラゾールエステル中間体（Ｖ）の合成及び使用、及び、（ｉｖ）この高度な中間体（ＶＩ）を１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）に変換させるための新規合成段階、にある。１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の既知の合成とは異なり、新規の合成順序は、合理的なコストでスケールアップできる可能性を提供し、従って、大量の１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の製造に適合する。
【0015】
スキーム１
【化8】
【0016】
新規合成における重要な中間体の調製に関する説明を以下に記載する。
【0017】
ＷＯ２０１８／１０８９６９に開示されている２－フルオロ－４－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）の合成は、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロピリジンから出発する４段階のプロセスに基づいていた。このプロセスを構成するいくつかの合成段階は、信頼性が低く、歩留まりが悪いことが判明した。実例となる欠点として、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロピリジンの２，４，６－トリフルオロピリジンへの水素化脱塩素反応（Ｍ． Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． ２００５，１１， １９０３）は、疎水性アルコールの中でのみ達成することが可能であり、そして、生成物は部分的な加水分解を受ける。さらに、得られた２，４，６－トリフルオロピリジンの２，６－ジフルオロ－４－ヒドラジニルピリジンへのさらなる変換は、位置選択的ではなかった。このようにして、２，６－ジフルオロピリジンのイリジウム（Ｉ）が触媒するホウ素化に基づく新規でより効率的な２段階合成が開発された（スキーム２）。
【0018】
スキーム２： 式（ＸＩＩｂ）で表される化合物への新規アクセス
【化9】
【0019】
このプロセスによって、２，６－ジフルオロピリジン（ＶＩＩ）の４位における選択的ホウ素化が良好な収率（６５％）で可能になる。本発明の一実施形態では、ホウ素化段階は、リガンドとしての４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルビピリジン又はＮ－ベンジル－１－フェニル－Ｎ－（２－ピリジルメチレンアミノ）メタンアミンの存在下で実施される。本発明の別の実施形態では、ホウ素化段階は、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン又はジオキサンのような有機溶媒中で実施される。次いで、得られたボロン酸エステル（ＶＩＩＩ）の対応する臭化物（ＸＩ）への変換は、臭素化剤の存在下で達成される。本発明の一実施形態では、臭素化剤は、酸化剤を伴う臭化銅（Ｉ）又は臭化銅（ＩＩ）から選択される。本発明の別の実施形態では、臭素化剤は、臭化銅（ＩＩ）である。目標物の２－フルオロ－４－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）を得るための６－メトキシ置換基の導入は、カリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドのようなアルカリメトキシドの存在下で達成される。本発明の一実施形態では、アルカリメトキシドは、ナトリウムメトキシドである。
【0020】
２－フルオロ－４－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）の新たに開発された合成の費用効果の高い代替手段は、２－フルオロ－４－ヨード－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩａ）の合成及び使用である（スキーム３）。
【0021】
スキーム３： 式（ＸＩＩａ）で表される化合物への新規アクセス
【化10】
【0022】
かくして、２－フルオロ－４－ヨード－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩａ）は、新規ハロゲン化／ハロゲンダンスプロトコルを介して、２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（ＩＸ）から単一の合成段階で高純度及び高収率で得られる。本発明の一実施形態では、ハロゲン化／ハロゲンダンス段階（halogen dance step）は、リチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の副態様において、リチウムアミド塩基は、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジド及びリチウムジイソプロピルアミドから選択される。本発明のさらなる副態様において、リチウムアミド塩基は、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジドである。本発明の一部において、ハロゲン化／ハロゲンダンス段階は、２～２．５当量のリチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の副部分において、反応は、２～２．１当量のリチウムアミド塩基の存在下で実施される。本発明の一実施形態では、ハロゲン化／ハロゲンダンス反応は、－７８～－６５℃の温度で実施される。本発明の副実施形態では、反応は、－７５～－７０℃で実施される。本発明のさらなる実施形態では、反応は、１５～２０体積の溶媒を使用して実施される。
【0023】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の既知合成は、重要な中間体３－アミノ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（ＸＶＩ）に関して明確に示されている（ＷＯ２０１８／１０８９６９）（スキーム４を参照されたい）。この中間体は有機溶媒への溶解度が低いので、親ラセミ化合物（ＸＶ）のキラル分離は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で実施しなければならなかった。さらに、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）へのさらなる変換には、反応性アミド基の存在に起因する副生物の形成が伴っていた。
【0024】
スキーム４
【化11】
【0025】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）は、３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルから新規合成を介して得ることができる３－アミノ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）からより便利に調製することができるということが見いだされた（スキーム５）。
【0026】
スキーム５： 式（Ｉ）で表される化合物の新規合成
【化12】
【0027】
この新規中間体（Ｖ）は、親アミド（ＸＶ）と比較して、有機溶媒にはるかに溶解しやすく、及び、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）へのクリーンな変換を受けやすい、という利点を提供する。有機溶媒中での溶解度がより高いので、ラセミ化合物（Ｖ）の拡張可能で極めて費用効率が高い新規キラル分離が達成される。
【0028】
３－アミノ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）は、３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＶ）を、有機溶媒中で、塩基の存在下、高温で、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＩＩ）と反応させ、その後、キラル分離に付すことによって調製される（スキーム６）。
【0029】
スキーム６： 式（ＶＩ）で表される新規合成中間体の調製
【化13】
【0030】
本発明の一実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、リン酸三カリウムから選択される。本発明の別の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム又はリン酸三カリウムである。
【0031】
本発明の一実施形態では、有機溶媒は、エタノール、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン又はアセトニトリルである。本発明の副態様において、有機溶媒は、トルエン又はアセトニトリルのいずれかである。本発明の一実施形態では、１～２．５当量の３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＩＩ）が反応に関与している。本発明の別の実施形態では、１．１～１．５当量の３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＩＩ）が反応に関与している。
【0032】
２－フルオロ－４－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）又は２－フルオロ－４－ヨード－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩａ）と式（ＶＩ）で表される化合物との間のカップリング段階は、パラジウム触媒とリガンドの存在下で達成される（スキーム７）。
【0033】
スキーム７： 式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の調製
【化14】
【0034】
本発明の一実施形態では、パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート及び酢酸パラジウム（ＩＩ）から選択され、そして、リガンドは、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンから選択される。本発明の一部において、パラジウムが触媒するカップリング段階は、酢酸カリウム又はリン酸三カリウムのような塩基の存在下で実施される。
【0035】
得られた式（ＸＩＩＩ）で表されるエステルの式（ＸＩＶ）で表される対応する酸への加水分解（スキーム８）は、リチウム塩、トリアルキルアミン及び触媒量の水の存在下で実施される。
【0036】
スキーム８： 式（ＸＩＶ）で表される化合物の調製
【化15】
【0037】
本発明の一実施形態では、リチウム塩は、臭化リチウム、塩化リチウム又は水酸化リチウムである。本発明の別の実施形態では、リチウム塩は、臭化リチウム又は水酸化リチウムのいずれかである。本発明のさらなる実施形態では、トリアルキルアミン塩基は、トリエチルアミンである。本発明の別の実施形態では、加水分解は、高温で実施される。本発明の追加の実施形態では、加水分解は、６０～１００℃の温度で実施される。本発明のさらなる実施形態では、加水分解は、６５～８５℃の温度で実施される。
【0038】
最後から２番目の酸（ＸＩＶ）の１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）への変換は、式（ＸＩＶ）で表される酸を活性中間体に変換し、そして、この中間体をアンモニア又はその合成同等物と反応させることによって達成される（スキーム９）。
【0039】
スキーム９： 式（ＸＩＶ）で表される中間体の化合物（Ｉ）への変換
【化16】
【0040】
本発明の一実施形態では、活性中間体は、式（ＸＩＶ）で表される酸から誘導される酸塩化物であり、そして、酸（ＸＩＶ）を塩化オキサリル又は塩化チオニルのような塩素化剤と反応させることによって得られる。本発明の別の実施形態では、活性中間体は、式（ＸＩＶ）で表される酸を、場合により、ヒドロキシベンゾトリアゾール又はシアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルのような添加剤の存在下で、カルボジイミド（ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ．ＨＣｌ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム塩（ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム塩（ＨＡＴＵ、ＴＡＴＵ）試薬のようなカップリング試薬と反応させることによって生成される。
【0041】
定義
リチウムテトラメチルピペリジド（ＣＡＳ番号３８２２７－８７－１）（多くの場合、ＬｉＴＭＰ、Ｌｉ／ＴＭＰ又はＬＴＭＰと略される）は、分子式Ｃ９Ｈ１８ＬｉＮを有する化合物である。それは、非求核性塩基として使用される。
リチウムテトラメチルピペリジド（ＣＡＳ番号３８２２７－８７－１）（多くの場合、ＬｉＴＭＰ、Ｌｉ／ＴＭＰ又はＬＴＭＰと略される）は、分子式Ｃ９Ｈ１８ＬｉＮを有する化合物である。それは、非求核性塩基として使用される。
【0042】
トリメチルシリルシアニド（ＣＡＳ番号７６７７－２４－９）（ＴＭＳＣＮ）は、式（ＣＨ３）３ＳｉＣＮで表される化合物である。この揮発性液体は、トリメチルシリル基に結合したシアン化物基（即ち、ＣＮ）からなる。この分子は、有機合成において、シアン化水素の同等物として使用される。
【0043】
１，５－シクロオクタジエン（ＣＡＳ番号１５５２－１２－１）（多くの場合、ＣＯＤと略される）は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
【0044】
ピナコール（ＣＡＳ番号７６－０９－５）（通常、ピン（ｐｉｎ）と略される）は、多くの場合、有機金属カップリングプロセスに関与するホウ素エステルの構造成分である。
【0045】
ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＣＡＳ番号１６３４－０４－４）を表し、有機溶媒として使用される。
【0046】
ジベンジリデンアセトン（ＣＡＳ番号３５２２５－７９－７）（多くの場合、ｄｂａと略される）は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
【0047】
２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＣＡＳ番号５６４４８３－１９－８）（多くの場合、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ又はｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌ Ｘｐｈｏｓと略される）は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
【0048】
４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＣＡＳ番号１６１２６５－０３－８）（通常、Ｘａｎｔｐｈｏｓと略される）は、多くの金属錯体においてリガンドとして使用される化合物である。
【0049】
１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＣＡＳ番号５３８－７５－０）（多くの場合、ＤＣＣと略される）、１，３－ジイソプロピルカルボジイミド（ＣＡＳ番号６９３－１３－０）（多くの場合、ＤＩＣと略される）及び１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＣＡＳ番号２５９５２－５３－８）（通常、ＥＤＣ．ＨＣｌと略される）は、カルボン酸を対応するＯ－アシル尿素中間体に変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する。
【0050】
Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ番号９４７９０－３７－１）（多くの場合、ＨＢＴＵと略される）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＣＡＳ番号１２５７００－６７－６）（多くの場合、ＴＢＴＵと略される）は、カルボン酸を対応する１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルに変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する。
【0051】
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ番号１４８８９３－１０－１）（多くの場合、ＨＡＴＵと略される）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＣＡＳ番号８７３７９８－０９－５）は、カルボン酸を対応する１－ヒドロキシアザベンゾトリアゾールエステルに変換させるために使用される試薬であり、さまざまな求核試薬との反応を促進する。
【0052】
アンモニア同等物は、アンモニアの合成同等物、例えば、塩化アンモニウムである。
【0053】
臭素化剤は、反応物に臭素を導入するために使用される試薬であり、例えば、臭化銅（ＩＩ）又は酸化剤を伴う臭化銅（Ｉ）である。
【0054】
本発明の一実施形態は、式（ＸＩＩ）
【化17】
【0055】
〔式中、ＲはＩである〕
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＩＸ）
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＩＸ）
【化18】
【0056】
で表される化合物を、ヨウ素及びリチウムアミド塩基（好ましくは、リチウム／ＴＭＰ）と反応させて、式（Ｘ）
【化19】
【0057】
で表される化合物を生成させることを含む。
【0058】
一実施形態では、その方法は、さらに、式（Ｘ）で表される化合物をリチウムアミド塩基（好ましくは、リチウム／ＴＭＰ）の存在下で反応させて、式（ＸＩＩａ）
【化20】
【0059】
で表される化合物を生成させることを含む。
【0060】
代替的な実施形態では、段階（ａ）の生成物は、段階（ｂ）に進む前に単離及び精製されない。
【0061】
本発明の一実施形態は、式（ＸＩＩ）
【化21】
【0062】
〔式中、ＲはＢｒである〕
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＶＩＩ）
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＶＩＩ）
【化22】
【0063】
で表される化合物を、イリジウム触媒及びビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、式（ＶＩＩＩ）
【化23】
【0064】
で表される化合物を生成させることを含む。
【0065】
一実施形態では、その方法は、さらに、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、臭素化剤（好ましくは、臭化銅（ＩＩ）又は酸化剤を伴う臭化銅（Ｉ）、好ましくは、臭化銅（ＩＩ））と反応させて、式（ＸＩ）
【化24】
【0066】
で表される化合物を生成させることを含む。
【0067】
一実施形態では、その方法は、さらに、式（ＸＩ）で表される化合物をアルカリメトキシド（好ましくは、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド）と反応させて、式（ＸＩＩｂ）
【化25】
【0068】
で表される化合物を生成させることを含む。
【0069】
本発明の一実施形態は、式（ＶＩ）
【化26】
【0070】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＩＩ）
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＩＩ）
【化27】
【0071】
で表される化合物を、
ｉ．シアン化水素又はその同等物（例えば、ＴＭＳＣＮ）；及び、
ｉｉ．ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２；
と反応させて、式（ＩＩＩ）
ｉ．シアン化水素又はその同等物（例えば、ＴＭＳＣＮ）；及び、
ｉｉ．ＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２；
と反応させて、式（ＩＩＩ）
【化28】
【0072】
で表される化合物を生成させることを含む。
【0073】
一実施形態では、その方法は、さらに、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基（例えば、リン酸三カリウム又は酢酸カリウム）の存在下で、式（ＩＶ）
【化29】
【0074】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化30】
【0075】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物を生成させることを含む。
で表される化合物を生成させることを含む。
【0076】
一実施形態では、その方法は、さらに、式（Ｖ）で表される化合物のエナンチオマーを分離させて、式（ＶＩ）で表される化合物を生成させることを含む。
【0077】
一実施形態では、エナンチオマーの分離は、キラルクロマトグラフィーによって達成される。
【0078】
本発明の一実施形態は、式（Ｖ）
【化31】
【0079】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
で表される化合物である。
【0080】
本発明の一実施形態は、式（ＶＩ）
【化32】
【0081】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
で表される化合物である。
【0082】
本発明の一実施形態は、式（ＸＩＩＩ）
【化33】
【0083】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、エチルである〕
で表される化合物である。
で表される化合物である。
【0084】
本発明の一実施形態は、式（ＸＩＶ）
【化34】
【0085】
で表される化合物である。
【0086】
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）
【化35】
【0087】
で表される化合物を製造する方法であり、ここで、該方法は、
式（ＸＶＩ）
式（ＸＶＩ）
【化36】
【0088】
で表される化合物を、式（ＸＩＩａ）
【化37】
【0089】
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させることを含む。
【0090】
ＨＰＬＣ法：
方法Ａ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳＤ ６１３０ Ｂ Ｓｅｒｉｅｓ １２９０、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ７１２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ１３１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ；
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩソース付き；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
方法Ａ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳＤ ６１３０ Ｂ Ｓｅｒｉｅｓ １２９０、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ７１２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ１３１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ；
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩソース付き；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
【0091】
方法Ｂ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０ Ｓｅｒｉｅｓ、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ７１２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ７１１７Ｂ；
質量検出器Ｇ６１５０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ－ジェットストリームソース付き；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０ Ｓｅｒｉｅｓ、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ７１２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ７１１７Ｂ；
質量検出器Ｇ６１５０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ－ジェットストリームソース付き；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
【0092】
方法Ｃ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０ Ｓｅｒｉｅｓ、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ４２２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ；
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ／ＡＰＣＩ－マルチモードソース付き；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０ Ｓｅｒｉｅｓ、これは、以下のもので構成されている：
バイナリポンプＧ４２２０Ａ（脱ガス剤含有）；
ウェルプレートサンプラーＧ４２２６Ａ；
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ；
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ；
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ四重極ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ／ＡＰＣＩ－マルチモードソース付き；
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液： Ａ：アセトニトリル（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
Ｂ：水（０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸含有）；
流量： ０．８ｍＬ／分；
勾配： ２→１００％溶離液Ａ １．２分、０．５分１００％溶離液Ａ；
実行時間： ２．２分；
検出： ＥＳＩ／ＭＳ、正及び負イオンスキャン： １００－１０００ｍ／ｚ；
ＵＶ ２５４及び２１０ｎｍ。
【実施例】
【0093】
３－アミノ－１－［（トランス）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＩＩ）の合成
【化38】
【0094】
還流冷却器、機械的撹拌機、内部温度計、ガススクラバーを備え、窒素雰囲気下に置かれたジャケット付きガラス製反応器（１０Ｌ）に、乾燥アセトニトリル（２．５５Ｌ）及びジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ）（３６５ｇ、３．６５ｍｏｌ）を装入する。得られた混合物を撹拌し、その温度を－５～０℃に調節する。その溶液に、温度を１０℃未満に維持しながら、ヨウ化亜鉛（３５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加する。温度を－５～０℃に調節した後、温度を０℃未満に維持しながら、トリメチルシランカルボニトリル（４３３ｍＬ、３．４６ｍｏｌ）を８０分かけて滴下して加える。０℃で３時間の反応時間の後、出発物質の完全な変換が観察され、そして、その反応混合物に、ピリジン（１．７６Ｌ、２１．９ｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化ホスホリル（５１０ｍＬ；５．４７ｍｏｌ）を添加する。温度を８０℃に上げ、反応混合物をこの温度で１６時間撹拌する。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、水性５０％水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ＞１０に調節された水（７．３Ｌ）中の硫酸鉄七水和物（３０４ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液に添加する。その反応混合物を塩基性硫酸鉄溶液に添加している間、温度は２０℃未満に維持し、ｐＨは５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により１０以上に維持する。得られた混合物をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３．５Ｌ）で抽出し、有機層を収集し、水層を水（６Ｌ）で希釈する。その希釈された水層をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２．５Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１．８３Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧下で濃縮する。粗残渣を減圧下（０．５ｍｂａｒでｂｐ約４５℃）で蒸留することで、所望の生成物（ＩＩＩ）が無色の油状物（２８９ｇ、２．６ｍｏｌ）として得られる。
【0095】
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：０．５８分； ｍ／ｚ １１０。
【0096】
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.60 － 6.57 (1H, m); 4.21 － 4.18 (2H, m); 3.75 (2H, J = 5.52 Hz, t); 2.31 － 2.25 (2H, m)。
【0097】
２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（ＶＩＩＩ）の合成
【化39】
【0098】
ビス（ピナコラート）ジボロン（６８．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）；４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルビピリジン（２．１０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及び（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２．５９ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、２，６－ジフルオロピリジン（ＶＩＩ）（２３．８ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。温度をゆっくりと４５℃に上げ、反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。単離された残渣を、溶離液としてペンタンを使用する短いシリカゲルカラムで濾過することによって精製して、所望の生成物（ＶＩＩＩ）が無色の固体（３２．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）として得られた。
【0099】
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：０．６８分； ｍ／ｚ ５８１
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.08 (2H, m); 1.28 (12H, s)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.08 (2H, m); 1.28 (12H, s)。
【0100】
４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）の合成
【化40】
【0101】
２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（ＶＩＩＩ）（３２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）をメタノール（３８０ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（ＩＩ）の１．１Ｍ水溶液（１０４ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱還流し、この温度で９０分間撹拌した。加熱を停止し、反応混合物を氷浴で０℃に冷却した後、撹拌しながら１０％水酸化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物をペンタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、ペンタン中の所望の生成物（ＸＩ）の溶液を直接次の段階に使用した。ペンタン中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩ）の溶液に乾燥メタノール（１６０ｍＬ）を添加し、約２０℃で撹拌しながら、乾燥メタノール（８８．４ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２．５時間の反応時間の後、混合物を氷浴を適用することにより０℃に冷却し、混合物を２Ｎ水性塩酸（２２４ｍＬ）と氷（２２４ｇ）の撹拌混合物に注いだ。有機層が分離した後、水層をペンタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（７００～７５０ｍｂａｒ）、約３８℃で濃縮した。所望の生成物（ＸＩＩｂ）が、残留ペンタン（１１重量％）の存在下で、淡黄色の固体（２１．５ｇ、９２ｍｍｏｌ）として得られた。
【0102】
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：１．１１分
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.82 (1H, m); 6.68 － 6.67 (1H, m); 3.93 (3H, s)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.82 (1H, m); 6.68 － 6.67 (1H, m); 3.93 (3H, s)。
【0103】
２－フルオロ－６－メトキシ－４－ヨード－ピリジン（ＸＩＩａ）の合成
【化41】
【0104】
不活性雰囲気下、乾燥したフラスコ（２０Ｌ）に、１５℃で乾燥テトラヒドロフラン（５．９９Ｌ）を装入した。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１１６１ｇ、８．２２ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を－３０℃に冷却した。ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの溶液（２２９２ｍＬ、７．４７ｍｏｌ）を、温度を約－３０℃に維持しながら３０分で滴下して加えた。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、その混合物を－７５～－７０℃に下げ、乾燥テトラヒドロフラン（１４９６ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（ＩＸ）（５００ｇ、３．９３ｍｏｌ）の溶液を、温度を－７５～－７０℃に維持しながら３０分で添加した。反応混合物をこの温度で９０分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（２４９４ｍＬ）中のヨウ素（９９８．４ｇ、３．９３ｍｏｌ）の溶液を、－７５～－７０℃で１時間以内で添加した。その混合物を－７５～－７０℃で１４時間撹拌した。水（３．５Ｌ）を－７５～－７０℃で３０分以内で添加し、その反応混合物を室温に到達させた。有機層を分離し、水層をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を８５重量％水性リン酸（２×４Ｌ）で洗浄し、３０℃を超えない温度で４時間濃縮して総重量を１２５０ｇとした。１０２℃で水蒸気蒸留し、水層を分離した後、無色の油状物が得られた。その単離された油状物にヘプタン（３９０ｍＬ）を加え、得られた混合物を－１０～－５℃で３０分間撹拌した。形成された固体を濾過により収集し、少量の予冷したヘプタン（約５５ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（ＸＩＩａ）（５３０ｇ、２．０９ｍｏｌ）が得られた。
【0105】
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：１．１４分
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.03 (1H, m); 6.88 － 6.86 (1H, m); 3.93 (3H, s)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.03 (1H, m); 6.88 － 6.86 (1H, m); 3.93 (3H, s)。
【0106】
３－アミノ－１－［（トランス）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（Ｖ）の合成
【化42】
【0107】
還流冷却器、機械的撹拌機、内部温度計を備え、窒素雰囲気下に置かれたジャケット付きガラス製反応器（５Ｌ）に、乾燥アセトニトリル（７５０ｍＬ）、リン酸三カリウム一水和物（３８．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）及び３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＩＶ）（５００ｇ、３．１９ｍｏｌ）を装入した。得られた混合物を８０℃に加熱し、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＩＩ）（４６２ｇ、４．１５ｍｏｌ）を添加漏斗を介して迅速に添加した。添加漏斗をアセトニトリル（２５０ｍＬ）で濯ぎ、これも反応混合物に加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で６．５時間反応させた後、加熱を停止し、その反応混合物をさらに一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、黄色のスラリーが得られた。得られた物質を酢酸エチル（５Ｌ）で希釈し、得られた溶液を１Ｍ水性塩酸（３×１．５Ｌ）で抽出し、ブライン（１Ｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムのパッドで満たされたフィルターで濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物が得られた。その黄色の油状物をメタノール（１．３６Ｌ）に溶解し、得られた混合物を撹拌しながら４０℃まで昇温させて、確実に均質化させた。次いで、その溶液を２５℃に冷却し、この温度で２．０ｇの純粋な種晶を播種した後、－２０℃で一晩穏やかに撹拌した。形成された沈澱物を濾去し、予冷したメタノール（１Ｌ）で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させて、オフホワイトの固体が得られた。単離された白色の固体を２－プロパノール（１Ｌ）中で１時間加熱還流し、混合物を一晩穏やかに撹拌しながらゆっくりと室温に到達させた。形成された沈澱物を濾去し、２－プロパノール（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（Ｖ）がオフホワイトの固体（３４７．２ｇ、１．２０ｍｏｌ）として得られた。
【0108】
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：０．７５分； ｍ／ｚ ２６５
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (s, 1H); 4.28 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.14 (1H, J = 4.3, 9.0 Hz, dt); 4.08 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.00 (1H, J = 4.0, 12.1 Hz, td); 3.90 (1H, J = 8.7, 12.0 Hz, dd); 3.55 - 3.50 (1H, m); 3.62 - 3.44 (2H, m); 2.20 - 2.10 (1H, m); 2.06 - 1.94 (1H, m); 1.34 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (s, 1H); 4.28 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.14 (1H, J = 4.3, 9.0 Hz, dt); 4.08 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.00 (1H, J = 4.0, 12.1 Hz, td); 3.90 (1H, J = 8.7, 12.0 Hz, dd); 3.55 - 3.50 (1H, m); 3.62 - 3.44 (2H, m); 2.20 - 2.10 (1H, m); 2.06 - 1.94 (1H, m); 1.34 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
【0109】
３－アミノ－１－［（トランス）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（Ｖ）の３－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）へのキラル分離
【化43】
【0110】
エナンチオマー（Ｖ）の混合物の単一のエナンチオマー（ＶＩ）への分離は、キラルクロマトグラフィーによって達成された。
【0111】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）の合成
【化44】
【0112】
３－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）（５０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン（ＸＩＩｂ）（３９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３．２１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３７．１ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下に置き、２－プロパノール（６００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、減圧下、４０℃で濃縮した。得られた粗残渣をアセトニトリル（６５０ｍＬ）と一緒に５０℃で３０分間撹拌した。温溶液をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を２－プロパノール（７５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１００℃に昇温させ、次いで、穏やかに撹拌しながらゆっくりと室温に到達させた。形成された沈澱物を濾去し、湿ったケーキを２－プロパノール（５０ｍＬ）で濯ぎ、次いで、減圧下、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（ＸＩＩＩ）（６１．２ｇ、１４９ｍｍｏｌ）が得られた。濾液を２－プロパノール濯ぎと合して減圧下で濃縮して、固体が得られた。新たに形成された固体を２－プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（ＸＩＩＩ）の第２の収穫物（８．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）が得られた。
【0113】
ＨＰＬＣ方法Ｂ： 保持時間：１．１０分； ｍ／ｚ ３９０
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.61 (1H, s); 7.95 (1H, s); 6.73 (1H, s); 6.68 (1H, J = 1.5 Hz, d); 4.33 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.25 (1H, J = 4.2, 9.0 Hz, dt); 4.16 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.06 (1H, J = 4.0, 12.1 Hz, td); 3.98 (1H, J = 8.8, 12.1 Hz, dd); 3.92 (3H,s); 3.70 - 3.62 (1H, m); 3.61 - 3.52 (1H, m); 2.25 - 2.15 (1H, m); 2.06 (1H, J = 4.2, 10.3, 14.2 Hz, dtd); 1.38 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.61 (1H, s); 7.95 (1H, s); 6.73 (1H, s); 6.68 (1H, J = 1.5 Hz, d); 4.33 (2H, J = 7.1 Hz, q); 4.25 (1H, J = 4.2, 9.0 Hz, dt); 4.16 (1H, J = 4.2, 12.0 Hz, dd); 4.06 (1H, J = 4.0, 12.1 Hz, td); 3.98 (1H, J = 8.8, 12.1 Hz, dd); 3.92 (3H,s); 3.70 - 3.62 (1H, m); 3.61 - 3.52 (1H, m); 2.25 - 2.15 (1H, m); 2.06 (1H, J = 4.2, 10.3, 14.2 Hz, dtd); 1.38 (3H, J = 7.1 Hz, t)。
【0114】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）の合成
【化45】
【0115】
３－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＶＩ）（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ヨード－６－メトキシピリジン（ＸＩＩａ）（１．１５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２．４１ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を２－プロパノール（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、溶液が得られるまで温めた。加熱を停止し、その溶液をゆっくりと室温に到達させた。懸濁液を濾過して、形成された沈澱物を収集した。湿ったケーキを２－プロパノール（２５ｍＬ）で濯ぎ、減圧下、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（ＸＩＩＩ）がオフホワイトの固体（１．０７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）として得られた。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を還流下で２－プロパノール（５ｍＬ）で希釈して、得られた沈澱物を濾過及び乾燥させた後、所望の生成物（ＸＩＩＩ）の第２の収穫物（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が得られた。
【0116】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸（ＸＩＶ）の合成
【化46】
【0117】
臭化リチウム（７６９ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８０μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４．３４ｍＬ）と水（８７μＬ）中の１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）（３４５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、１Ｍ水性塩酸を添加することによって酸性化してｐＨ３とした。形成された沈澱物を濾過により単離し、減圧下、４０℃で乾燥させて、所望の生成物（ＸＩＶ）が無色の固体（３０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）として得られた。
【0118】
ＨＰＬＣ方法Ｃ： 保持時間：０．８８分； ｍ／ｚ ３６２。
【0119】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の合成
【化47】
【0120】
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）及び１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボン酸（ＸＩＶ）（３０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物中で、室温で９０分間撹拌した。反応混合物に飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物（Ｉ）（２７６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）が得られた。
【0121】
ＨＰＬＣ方法Ａ： 保持時間：０．８６分； ｍ／ｚ ３６１
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.70 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.83 (1H, br s); 7.32 (1H, br s); 7.03 - 6.68 (2H, m); 4.64 (1H, J = 4.4, 10.2 Hz, dt); 4.04 (1H, J = 4.4, 11.3 Hz, dd); 3.94 - 3.86 (1H, m); 3.79 (3H, s); 3.71 - 3.59 (2H, m); 3.49 (1H, J = 2.2, 11.7 Hz, dt); 2.20 - 2.12 (1H, m); 2.04 - 1.93 (1H, m)。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.70 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.83 (1H, br s); 7.32 (1H, br s); 7.03 - 6.68 (2H, m); 4.64 (1H, J = 4.4, 10.2 Hz, dt); 4.04 (1H, J = 4.4, 11.3 Hz, dd); 3.94 - 3.86 (1H, m); 3.79 (3H, s); 3.71 - 3.59 (2H, m); 3.49 (1H, J = 2.2, 11.7 Hz, dt); 2.20 - 2.12 (1H, m); 2.04 - 1.93 (1H, m)。
【0122】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）への精製
【化48】
【0123】
ガラスで裏打ちされた１６０Ｌ容の容器に、粗製（Ｉ）（３．７２ｋｇ、１０．３２ｍｏｌ）及びメタノール（８０．８Ｌ）を装入した。内容物を加熱還流（６５℃）し、化合物（Ｉ）の真性の種晶（１０９ｇ、３０２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．９Ｌ）中のスラリーとして装入した。混合物を２７５ｒｐｍで撹拌し、１４．５時間熟成させた。スラリーを６０℃に冷却し、分析目的でサンプリングした。純粋な化合物（Ｉ）が得られた。そのスラリーを６５℃から２０℃に１２時間かけて冷却し、次いで、２０℃で６時間熟成させた。バッチを濾過し、ケーキをメタノール（５．４ｌ）で洗浄した。固体を、窒素ブリードを備えた真空オーブン内で４０℃で２３時間乾燥させた。次いで、その物質をＣｏ－Ｍｉｌｌに通して塊を粉砕し、化合物（Ｉ）（２．２１ｋｇ、６．１４ｍｏｌ）が白色粉末として得られた。
【0124】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の代替合成
【化49】
【0125】
第１の容器内で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７．５５Ｌ）を表面下窒素を使用して３０分間脱ガスした。ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９６．０ｇ、０．１９８ｍｏｌ）及びアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（３６．２ｇ、０．０９９ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、表面下窒素パージしながら２０℃で１００分間撹拌した。別の容器に、化合物（ＸＶＩ）（２．３２ｋｇ、９．８８ｍｏｌ）を、化合物（ＸＩＩａ）（２．５０ｋｇ、９．８８ｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４．１９ｋｇ、１９．７６ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７．５５Ｌ）と一緒に装入した。得られた混合物を撹拌及び脱ガスし、そして、第１の容器内で調製した触媒の溶液を添加した。第１の容器をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５Ｌ）で濯ぎ、これも反応混合物に加えた。次いで、その反応混合物を室温で撹拌し、完全な変換が観察されるまでＵＶ－ＨＰＬＣでモニターした。その反応混合物を濾過し、湿ったケーキをＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５Ｌ）で洗浄した。濾液を０～５℃に冷却し、温度を０～５℃に維持しながら水（９０Ｌ）を１０５分かけて加えた。得られたスラリーをこの温度で１時間熟成させた。次いで、そのスラリーを濾過し、ケーキを水（１０Ｌ及び２０Ｌ）で２回洗浄し、そして、メタノール（１５Ｌ及び３×１９Ｌ）で４回洗浄した。湿ったケーキを窒素流下で乾燥させて、所望の化合物（Ｉ）（３．１４ｋｇ、０．１５４ｍｏｌ）が得られた。