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特許7502429神経因性疼痛の治療におけるフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-10
(45)【発行日】2024-06-18
(54)【発明の名称】神経因性疼痛の治療におけるフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4709 20060101AFI20240611BHJP
A61K 31/4025 20060101ALI20240611BHJP
A61K 31/453 20060101ALI20240611BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240611BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4709
A61K31/4025
A61K31/453
A61P25/04
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2022523086
(86)(22)【出願日】2019-10-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-15
(86)【国際出願番号】 CN2019111269
(87)【国際公開番号】W WO2021072642
(87)【国際公開日】2021-04-22
【審査請求日】2022-10-14
(73)【特許権者】
【識別番号】522153563
【氏名又は名称】杭州百誠医薬科技股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＧＺＨＯＵ ＢＩＯ－ＳＩＮＣＥＲＩＴＹ ＰＨＡＲＭＡ－ＴＥＣＨ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｂ２０３ Ｏｆｆｉｃｅ， １ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｙｕｈａｎｇ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｒｅａ， ＮＯ．９ Ｚｈｅｎｘｉｎｇ Ｅａｓｔ Ｒｏａｄ， Ｙｕｈａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｈａｎｇｚｈｏｕ， Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１１１０３ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100205936
【弁理士】
【氏名又は名称】崔 海龍
(74)【代理人】
【識別番号】100132805
【弁理士】
【氏名又は名称】河合 貴之
(72)【発明者】
【氏名】楼 金芳
(72)【発明者】
【氏名】張 馮敏
(72)【発明者】
【氏名】盛 栄
(72)【発明者】
【氏名】金 沢武
【審査官】愛清 哲
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／２３３４８３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０３０８７０２４（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０９６５１３２１（ＣＮ，Ａ）
【文献】Aminoalkyl-substituted flavonoids: synthesis, cholinesterase inhibition, β-amyloid aggregation, and neuroprotective study，Medicinal Chemistry Research，2019年05月23日，vol.28，pp.974-983，https://doi.org/10.1007/s00044-019-02350-4
【文献】Synthesis and evaluation of histamine H3 receptor ligand based on lactam scaffold as agents for treating neuropathic pain，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2019年04月08日，vol.29，pp.1492-1496，https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.04.015
【文献】Targeting Neuroprotection as an Alternative Approach to Preventing and Treating Neuropathic Pain，Neurotherapeutics，2009年，vol.6，pp.648-662
【文献】Pharmacological characterization of A-960656, a histamine H3 receptor antagonist with efficacy in animal models of osteoarthritis and neuropathic pain，European Journal of Pharmacology，2012年，684，pp.87-94，doi:10.1016/j.ejphar.2012.03.048
【文献】Effects of S 38093, an antagonist/inverse agonist of histamine H3 receptors, in models of neuropathic pain in rats，Eur J Pain，2018年，vol.22，pp.127-141，doi:10.1002/ejp.1097
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｐ ２５／００－２５／３６
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
神経因性疼痛疾患を治療するためのフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用であって、前記使用は、神経因性疼痛疾患を治療するための薬物の製造におけるフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用であり、
前記フェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体は、下表に示される化合物から選択され、
【表1】
【請求項2】
前記塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、ケトグルタル酸塩、アスコルビン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩のうちの１種であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記神経因性疼痛疾患は、末梢神経因性疼痛または中枢性神経因性疼痛のうちの１種であることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項4】
末梢神経因性疼痛は、三叉神経痛、舌咽神経痛、急性または慢性炎症性脱髄性多発神経炎、アルコール性多発神経痛、化学療法誘発性多発神経痛、複合性局所疼痛症候群、絞扼性神経痛、ＨＩＶ感覚神経痛、医原性神経痛、腫瘍圧迫または浸潤性神経痛、栄養障害関連神経痛、糖尿病性神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、放射線療法後神経叢疼痛、神経根症、毒物暴露関連神経痛、外傷後神経痛のうちの１種であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項5】
中枢性神経因性疼痛は、脳卒中後疼痛、多発性硬化症関連疼痛、パーキンソン病関連疼痛、外傷後脊髄損傷疼痛、脊髄空洞症、虚血後脊髄症、圧迫性脊髄症、ＨＩＶ脊髄症、放射線脊髄症のうちの１種であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項6】
前記薬物の投与経路は、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与または非経口投与であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項7】
局所投与は、口含み投与、舌下投与または経皮投与であり、非経口投与は、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または皮内注射であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬技術分野に属し、神経因性疼痛疾患の治療におけるフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用に関し、具体的には、神経因性疼痛を治療するための薬物の製造におけるフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体、その薬学的に許容される塩の使用に関し、投与量が少なく、治療効果が良く、安全性が高く、臨床応用の見通しが良い。
【背景技術】
【0002】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、痛みを血圧、呼吸、脈拍、体温に続く「第５番目の生命徴候」と定義している。神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）は、神経障害性疼痛、神経性疼痛とも呼ばれ、末梢および（または）中枢神経系、一次および（または）二次損傷、機能不全または一過性摂動（ｔｒａｎｓｉｔｏｒｙ ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）によって引き起こされる疼痛であって、痛覚過敏、異痛症、知覚異常および自発痛を主な症状とする慢性疼痛である。
【0003】
神経因性疼痛の病因および臨床症状は、主に自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）、代謝性疾患（例えば、糖尿病性ニューロパチー）、感染（例えば、帯状疱疹後神経痛）、血管疾患（例えば、脳卒中）、神経圧迫、神経外傷およびがんなどであり、いずれも神経因性疼痛を引き起こすことができ、主に自発痛、痛覚過敏およびアロディニアとして現れる。自発痛は通常、持続的な灼熱感として記述されているが、断続的な刺痛、裂傷様疼痛、感電様疼痛または感覚鈍感、感覚異常としても分類できる。痛覚過敏は外部の軽微な傷害性刺激に対して異なる程度の高感受性を示す。アロディニアは非侵襲的刺激（生理的刺激）による傷害性反応として現れる。
【0004】
現在、神経因性疼痛を治療するための方法は、主に薬物療法、神経調節（脊髄刺激、経皮的電気刺激、電気ツボ刺激など）、神経ブロック、神経パルス高周波、神経破壊（熱凝固高周波、化学的破壊、ガンマナイフなど）を含む。ほとんどの患者に対して、薬物療法は最も基本的で一般的に使用されている方法である。一般的に使用される薬物は、三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン、抗てんかん薬であるガバペンチン、プレガバリンおよびカルバマゼピン、オピオイドであるモルヒネおよびオキシコドン、非ステロイド性抗炎症鎮痛薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬類であるケタミンおよびメトルファンなどを含む。しかし、これらの薬物は、治療効果が不十分で、深刻な副作用がある。未だに神経因性疼痛症状および機能を効果的に逆転できる薬物がない。そのため、効果的に疼痛症状を制御し、患者の痛苦を軽減し、生活の質を向上できる薬物が必要である。神経因性疼痛の薬物治療に関する研究は、医療分野の先端な課題となっており、重要な医学的および社会的価値を有する。
【0005】
中国特許出願２０１７１０４８８４１４．７およびＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８９９７０には、神経変性疾患、低酸素性虚血性脳症、パーキンソン症候群、ナルコレプシー、てんかんおよび筋萎縮性側索硬化症の治療に適用できる「フェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の製造および使用」が提供されている。
【発明の概要】
【0006】
本発明によれば、神経因性疼痛疾患を治療するためのフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用が提供される。前記フェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体は、その薬学的に許容される塩を含む。前記使用は、神経因性疼痛疾患を治療するための薬物の製造におけるフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用であり、前記誘導体の構造式は、下記の（Ａ）である。
式中、Ｘは、
であり、Ｒ１はＨ、Ｃ１－３アルキル基またはＣ１－３アルコキシ基から選択され、Ｒ２はＨ、ヒドロキシル基またはＣ１－３アルコキシ基から選択され、Ｒ３はＨ、ヒドロキシル基、Ｃ１－３アルキル基またはＣ１－３アルコキシ基から選択され、ＮＲ’Ｒ’’は炭素原子の総数が３－６個の環状アミンおよび開鎖アルキルアミンであり、以下の断片を含むが、これらに限定されない。
【化1】
【化2】
【化3】
【0007】
さらに、前記フェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体は、Ｘが
である場合、構造式は下記の（Ａ１）である。
式中、Ｒ２、Ｒ３、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【化4】
【化5】
【0008】
Ｘが
である場合、構造式は下記の（Ａ２）である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【化6】
【化7】
【0009】
好ましいフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体では、Ｒ１は水素、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であることが好ましく、Ｒ２は水素、ヒドロキシル基またはメトキシであることが好ましく、Ｒ３は水素、ヒドロキシル基またはメトキシ基であることが好ましい。
【0010】
具体的には、フェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の好ましい化合物（または化合物の薬学的に許容される塩）は、表１に示される化合物から選択されるが、これらに限定されない。
【0011】
【表1】
【0012】
前記化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、ケトグルタル酸塩、アスコルビン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩のうちの１種である。
【0013】
本明細書に記載の「アルキル基」には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルが含まれるが、これらに限定されない。「アルコキシ基」には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシが、これらに限定されない。「アルコキシ基」には、置換アルコキシ基がさらに含まれる。アルコキシ基は、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい。
【0014】
前記神経因性疼痛疾患は、末梢神経因性疼痛または中枢性神経因性疼痛である。
【0015】
前記末梢神経因性疼痛は、三叉神経痛、舌咽神経痛、急性または慢性炎症性脱髄性多発神経炎、アルコール性多発神経痛、化学療法誘発性多発神経痛、複合性局所疼痛症候群、絞扼性神経痛（例えば、手根管症候群）、ＨＩＶ感覚神経痛、医原性神経痛（例えば、乳房切除後疼痛）、腫瘍圧迫または浸潤性神経痛、栄養障害関連神経痛、糖尿病性神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、放射線療法後神経叢疼痛、神経根症（頸、胸または腰仙）、毒物暴露関連神経痛、外傷後神経痛のうちの１種である。
【0016】
前記中枢性神経因性疼痛は、脳卒中後疼痛、多発性硬化症関連疼痛、パーキンソン病関連疼痛、外傷後脊髄損傷疼痛、脊髄空洞症、虚血後脊髄症、圧迫性脊髄症、ＨＩＶ脊髄症、放射線脊髄症のうちの１種である。
【0017】
本発明化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む薬物の製剤の投与経路は、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（口含み投与、舌下投与または経皮投与を含む）または非経口投与（包括皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または皮内注射を含む）である。
【0018】
上記化合物の製造方法は、下記のとおりであるが、これに限定されない。
１．キノリノン系誘導体は、以下のステップで合成することができる。
（１）化合物Ｉ（キノリノン系誘導体）シリーズのうちのＩ－１、Ｉ－２の合成方法（この方法はＸ＝Ｎの場合に適用される）
１．キノリノン系誘導体は、以下のステップで合成することができる。
（１）化合物Ｉ（キノリノン系誘導体）シリーズのうちのＩ－１、Ｉ－２の合成方法（この方法はＸ＝Ｎの場合に適用される）
【化8】
【0019】
具体的な反応過程は以下の通りである。
原料１である１，３－ブロモクロロプロパンおよび炭酸カリウムをアセトニトリルに溶解し、加熱還流し、次にＮａＯＨ／ＣＨ３ＯＨ系中で反応させ、中間体１を得る。その後、塩化チオニル溶液中で還流し、中間体２を得る。次にそれとｏ－アミノアセトフェノンとを室温で反応させ、中間体３を得る。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとマイクロ波中で反応させて中間体４を得る。最後に第二級アミンと還流反応させて目的化合物Ｉ－１，Ｉ－２を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
原料１である１，３－ブロモクロロプロパンおよび炭酸カリウムをアセトニトリルに溶解し、加熱還流し、次にＮａＯＨ／ＣＨ３ＯＨ系中で反応させ、中間体１を得る。その後、塩化チオニル溶液中で還流し、中間体２を得る。次にそれとｏ－アミノアセトフェノンとを室温で反応させ、中間体３を得る。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとマイクロ波中で反応させて中間体４を得る。最後に第二級アミンと還流反応させて目的化合物Ｉ－１，Ｉ－２を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【0020】
（２）化合物Ｉ（キノリノン系誘導体）シリーズのうちのＩ－３～Ｉ－６の合成方法（この方法はＸ＝－ＮＲ１－の場合に適用される）
【化9】
【0021】
具体的な反応過程は以下の通りである。
実施例１の中間体４をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウムおよびハロゲン化炭化水素を加え、反応させ、中間体５を得る。最後に第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物Ｉ－３～Ｉ－６を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
実施例１の中間体４をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウムおよびハロゲン化炭化水素を加え、反応させ、中間体５を得る。最後に第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物Ｉ－３～Ｉ－６を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【0022】
（３）化合物Ｉ（キノリノン系誘導体）シリーズのうちのＩ－７、Ｉ－８の合成方法（この方法はＸ＝－ＮＲ１－の場合に適用される）
【化10】
【0023】
具体的な反応過程は以下の通りである。
ｐ－ヒドロキシアセトフェノン（原料４）をアセトニトリルに溶解し、１，３－ブロモクロロプロパンおよび炭酸カリウムを加え、還流反応させ、中間体６を得た後、氷浴下で臭素と反応させてブロモケトン中間体７を得る。後者とｏ－アミノ安息香酸、炭酸カリウムとをＤＭＦ中で加熱反応させ、エステル中間体８を得た後、酢酸アンモニウム／酢酸中で還流して環化反応させ、中間体９を得る。最後に第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物Ｉ－７，Ｉ－８を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
ｐ－ヒドロキシアセトフェノン（原料４）をアセトニトリルに溶解し、１，３－ブロモクロロプロパンおよび炭酸カリウムを加え、還流反応させ、中間体６を得た後、氷浴下で臭素と反応させてブロモケトン中間体７を得る。後者とｏ－アミノ安息香酸、炭酸カリウムとをＤＭＦ中で加熱反応させ、エステル中間体８を得た後、酢酸アンモニウム／酢酸中で還流して環化反応させ、中間体９を得る。最後に第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物Ｉ－７，Ｉ－８を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【0024】
（４）化合物Ｉ（キノリノン系誘導体）シリーズのうちのＩ－９、Ｉ－１０の合成方法（この方法はＸ＝－ＮＲ１－の場合に適用される）
【化11】
【0025】
具体的な反応過程は以下の通りである。
実施例３の中間体９、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムをアセトンに溶解し、還流反応させ、中間体１０を得た後、第二級アミンＮＨＲ’Ｒ’’およびトリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物Ｉ－９，Ｉ－１０を得る。
実施例３の中間体９、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムをアセトンに溶解し、還流反応させ、中間体１０を得た後、第二級アミンＮＨＲ’Ｒ’’およびトリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物Ｉ－９，Ｉ－１０を得る。
【0026】
（５）化合物ＩＩ（フラボノイド系誘導体）シリーズのうちのＩＩ－１、ＩＩ－２の合成方法（この法はＸ＝Ｏの場合に適用される）
【化12】
【0027】
具体的な反応過程は以下の通りである。
原料６をアセトニトリルに溶解し、１，３－ブロモクロロプロパンおよび炭酸カリウムを加えた後、還流反応させ、中間体１１を得る。水酸化カリウム中で後者とｐ－ヒドロキシアセトフェノンとを縮合反応させ、中間体１２を得た後、過酸化水素／ＫＯＨ系で環化反応させ、中間体１３を得る。最後に第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物ＩＩ－１，ＩＩ－２を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
原料６をアセトニトリルに溶解し、１，３－ブロモクロロプロパンおよび炭酸カリウムを加えた後、還流反応させ、中間体１１を得る。水酸化カリウム中で後者とｐ－ヒドロキシアセトフェノンとを縮合反応させ、中間体１２を得た後、過酸化水素／ＫＯＨ系で環化反応させ、中間体１３を得る。最後に第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物ＩＩ－１，ＩＩ－２を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【0028】
（６）化合物ＩＩ（フラボノイド系誘導体）シリーズのうちのＩＩ－３、ＩＩ－４の合成方法（この法はＸ＝Ｏの場合に適用される）
【化13】
【0029】
具体的な反応過程は以下の通りである。
実施例５の中間体１３、ヨードメタンおよび炭酸カリウムをアセトンに溶解し、還流反応させ、中間体１４を得た後、第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物ＩＩ－３，ＩＩ－４を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
実施例５の中間体１３、ヨードメタンおよび炭酸カリウムをアセトンに溶解し、還流反応させ、中間体１４を得た後、第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物ＩＩ－３，ＩＩ－４を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【0030】
（７）化合物ＩＩ（フラボノイド系誘導体）シリーズのうちのＩＩ－５、ＩＩ－６の合成方法（この法はＸ＝Ｏの場合に適用される）
【化14】
【0031】
具体的な反応過程は以下の通りである。
中間体１１および２，６－ジヒドロキシアセトフェノンをエタノールに溶解し、水酸化カリウムを加え、還流反応させ、中間体１５を得た後、ヨウ素および濃硫酸の作用下で環化反応させ、中間体１６を得る。最後に第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物ＩＩ－５，ＩＩ－６を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
中間体１１および２，６－ジヒドロキシアセトフェノンをエタノールに溶解し、水酸化カリウムを加え、還流反応させ、中間体１５を得た後、ヨウ素および濃硫酸の作用下で環化反応させ、中間体１６を得る。最後に第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物ＩＩ－５，ＩＩ－６を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【0032】
（８）化合物ＩＩ（フラボノイド系誘導体）シリーズのうちのＩＩ－７、ＩＩ－８の合成方法（この法はＸ＝Ｏの場合に適用される）
【化15】
【0033】
具体的な反応過程は以下の通りである。
実施例７の中間体１６、ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムをアセトンに溶解し、還流反応させ、中間体１７を得る。その後、第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物ＩＩ－７，ＩＩ－８を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
実施例７の中間体１６、ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムをアセトンに溶解し、還流反応させ、中間体１７を得る。その後、第二級アミン、トリエチルアミンと還流反応させ、目的化合物ＩＩ－７，ＩＩ－８を得る。
式中、ＮＲ’Ｒ’’は上記と同義である。
【0034】
フェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体（Ａ）またはその薬学的に許容される塩は、神経因性疼痛疾患の治療に適用できる。前記神経因性疼痛は、末梢神経因性疼痛および中枢性神経因性疼痛を含む。末梢神経因性疼痛は、三叉神経痛、舌咽神経痛、急性または慢性炎症性脱髄性多発神経炎、アルコール性多発神経痛、化学療法誘発性多発神経痛、複合性局所疼痛症候群、絞扼性神経痛（例えば、手根管症候群）、ＨＩＶ感覚神経痛、医原性神経痛（例えば、乳房切除後疼痛）、腫瘍圧迫または浸潤性神経痛、栄養障害関連神経痛、糖尿病性神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、放射線療法後神経叢疼痛、神経根症（頸、胸または腰仙）、毒物暴露関連神経痛、外傷後神経痛を含む。中枢性神経因性疼痛は、脳卒中後疼痛、多発性硬化症関連疼痛、パーキンソン病関連疼痛、外傷後脊髄損傷疼痛、脊髄空洞症、虚血後脊髄症、圧迫性脊髄症、ＨＩＶ脊髄症、放射線脊髄症を含む。
【0035】
本発明によれば、神経因性疼痛を治療するためのフェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体の使用が提供される。前記フェニルキノリノン系誘導体およびフラボノイド系誘導体は、その薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体拮抗薬であり、従来の薬物の作用メカニズムと異なり、神経因性疼痛疾患を治療するための薬物の製造に適用できる。本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療効果がアミトリプチリン、ガバペンチン、プレガバリンおよびカルバマゼピンよりも高いため、本発明の化合物は、治療効果がより良好であり、投与量が小さく、薬効が良好で、バイオアベイラビリティおよび安全性が高い利点を有する。オピオイド薬物に比べて、本発明の化合物は、中毒性がなく、非常に効果的な神経因性疼痛疾患の治療薬である。したがって、臨床応用の見通しが非常に良い。
【図面の簡単な説明】
【0036】
【図1】ＰＳＬラットの熱痛覚閾値（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝４）に対するＩ－６化合物（０．３，１，３ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）およびプレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）の単回投与の影響を示す。ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによりｍｏｄｅｌ群とｓｈａｍ群とを比較した結果、△，Ｐ＜０．０５，△△，Ｐ＜０．０１であり、各投与群とｍｏｄｅｌ群とを比較した結果、＊，Ｐ＜０．０５，＊＊，Ｐ＜０．０１であり、Ｉ－６とＰｒｅ群とを比較した結果、＃，Ｐ＜０．０５，＃＃，Ｐ＜０．０１である。
【図2】ＰＳＬラットの熱痛覚閾値（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝４）に対するＩ－４（１ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）、Ｉ－６（１ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）、ＩＩ－４（１ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）およびガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）、カルバマゼピン（１００ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）、アミトリプチリン（１０ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）の単回投与の影響を示す。ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによりｍｏｄｅｌ群とｓｈａｍ群とを比較した結果、△，Ｐ＜０．０５，△△，Ｐ＜０．０１であり、各投与群とｍｏｄｅｌ群とを比較した結果、＊，Ｐ＜０．０５，＊＊，Ｐ＜０．０１である。
【図3】ＣＣＩラットの機械的刺激痛覚閾値（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝４）に対するＩ－４化合物（１、３、９ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）およびガバペンチン（Ｇａｂ，５０ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）の単回投与の影響を示す。ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによりｍｏｄｅｌ群とｓｈａｍ群とを比較した結果、△，Ｐ＜０．０５，△△，Ｐ＜０．０１であり、各投与群とｍｏｄｅｌ群とを比較した結果、＊，Ｐ＜０．０５，＊＊，Ｐ＜０．０１であり、Ｉ－４とＧａｂ群とを比較した結果、＃，Ｐ＜０．０５，＃＃，Ｐ＜０．０１である。
【図4】ＳＴＺ誘導糖尿病性神経因性疼痛ラットの熱痛覚閾値（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝４）に対するＩ－６化合物（１ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）およびガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）の単回投与の影響を示す。ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによりｍｏｄｅｌ群とＮｏｒｍａｌ群とを比較した結果、△，Ｐ＜０．０５，△△，Ｐ＜０．０１であり、各投与群とｍｏｄｅｌ群とを比較した結果、＊，Ｐ＜０．０５，＊＊，Ｐ＜０．０１であり、Ｉ－６化合物とガバペンチン群とを比較した結果、＃，Ｐ＜０．０５，＃＃，Ｐ＜０．０１である。
【図5】ＯＸＡ誘導神経因性疼痛ラットの機械的刺激痛覚閾値（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝４）に対するＩＩ－４化合物（１、３、９ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）およびＰｒｅ（３０ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）の単回投与の影響を示す。ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによりｍｏｄｅｌ群とＮｏｒｍａｌ群とを比較した結果、△，Ｐ＜０．０５，△△，Ｐ＜０．０１であり、各投与群とｍｏｄｅｌ群とを比較した結果、＊，Ｐ＜０．０５，＊＊，Ｐ＜０．０１であり、ＩＩ－４化合物とＰｒｅ群とを比較した結果、＃，Ｐ＜０．０５，＃＃，Ｐ＜０．０１である。
【図6】ＣＣＩラットの機械的刺激痛覚閾値（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝４）に対するＩ－１０化合物（０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）およびガバペンチン（Ｇａｂ，５０ｍｇ／ｋｇ，Ｐ．Ｏ．）の５日間連続投与の影響を示す。ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによりｍｏｄｅｌ群とｓｈａｍ群とを比較した結果、△，Ｐ＜０．０５，△△，Ｐ＜０．０１であり、各投与群とｍｏｄｅｌ群とを比較した結果、＊，Ｐ＜０．０５，＊＊，Ｐ＜０．０１であり、Ｉ－１０とＧａｂ群とを比較した結果、＃，Ｐ＜０．０５，＃＃，Ｐ＜０．０１である。
【発明を実施するための形態】
【0037】
以下、図面および実施例によりさらに説明する。以下の特定の実施例は、例示的に説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。また、本発明の内容に基づいて、当業者が本発明に対して様々な変更または修正を行うことができ、これらの変更および修正は、添付する特許請求の範囲に定められる範囲に含まれる。
【0038】
実施例１：Ｉシリーズ化合物（キノリノン系)のうちのI－１、Ｉ－２の合成
【0039】
ステップ１：４－（３－クロロプロポキシ）安息香酸（中間体１）
ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルＩＩ－１（１２ｇ，７２ｍｍｏｌ）、１，３－ブロモクロロプロパン（１４．２ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬアセトニトリルに溶解し、１２ｈ加熱還流した。吸引濾過で過剰なＫ２ＣＯ３を除去し、減圧蒸発により溶媒を除去し、無色油状液体を得た。１５ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ溶液および３０ｍＬのＣＨ３ＯＨを直接添加し、１ｈ還流した。反応液が澄明になった後、冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ＝２まで酸化して大量の白色固体を析出させ、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体粉末１４．５ｇを得た。収率は９４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルＩＩ－１（１２ｇ，７２ｍｍｏｌ）、１，３－ブロモクロロプロパン（１４．２ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬアセトニトリルに溶解し、１２ｈ加熱還流した。吸引濾過で過剰なＫ２ＣＯ３を除去し、減圧蒸発により溶媒を除去し、無色油状液体を得た。１５ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ溶液および３０ｍＬのＣＨ３ＯＨを直接添加し、１ｈ還流した。反応液が澄明になった後、冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ＝２まで酸化して大量の白色固体を析出させ、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体粉末１４．５ｇを得た。収率は９４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0040】
ステップ２：Ｎ－（２－アセチルフェニル）－４－（３－クロロプロポキシ）ベンズアミド（中間体３）
中間体１（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＳＯＣｌ２中で１ｈ還流し、反応系に１～２滴のＤＭＦを添加した。反応終了後、過剰なＳＯＣｌ２を減圧除去し、無色液体である中間体２を得た。ｏ－アミノアセトフェノン（２．８３ｇ，２１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２および６．５ｍＬ無水ＴＥＡに溶解し、０℃で中間体２をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で引き続き２ｈ反応させ、吸引濾過し、回転乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により分離し、白色固体５．０ｇを得た。収率は７２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＳＯＣｌ２中で１ｈ還流し、反応系に１～２滴のＤＭＦを添加した。反応終了後、過剰なＳＯＣｌ２を減圧除去し、無色液体である中間体２を得た。ｏ－アミノアセトフェノン（２．８３ｇ，２１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２および６．５ｍＬ無水ＴＥＡに溶解し、０℃で中間体２をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で引き続き２ｈ反応させ、吸引濾過し、回転乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により分離し、白色固体５．０ｇを得た。収率は７２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0041】
ステップ３：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（中間体４）
中間体３（９９５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、密閉容器内で１１０℃で２０ｍｉｎマイクロ波反応させた。反応終了後、室温に冷却し、１００ｍＬ氷水を加え、２ＮのＨＣｌを加えてｐＨを５～６に調整して大量の黄色固体を析出させ、水で洗浄し、少量の氷アセトンおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で洗浄し、中間体４を７５０ｍｇ得た。収率は８０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３（９９５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、密閉容器内で１１０℃で２０ｍｉｎマイクロ波反応させた。反応終了後、室温に冷却し、１００ｍＬ氷水を加え、２ＮのＨＣｌを加えてｐＨを５～６に調整して大量の黄色固体を析出させ、水で洗浄し、少量の氷アセトンおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で洗浄し、中間体４を７５０ｍｇ得た。収率は８０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0042】
ステップ４：２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－１）
中間体４（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を３ｍＬアセトニトリルに溶解し、４１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）ピロリジンおよび９６ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）ＴＥＡを滴下し、一晩加熱還流反応させた。反応終了後、冷却し、減圧蒸発により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝１：５：０．１）により分離し、黄色固体４０ｍｇを得た。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７４．１９，１５５．４４，１４６．００，１３６．０３，１２７．０８，１２４．０８，１２２．２３，１２０．６６，１２０．４１，１１８．９０，１１３．９２，１０９．８３，１０２．７７，６０．９３，４８．６１， ４７．６８，２２．０１，１８．６１；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を３ｍＬアセトニトリルに溶解し、４１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）ピロリジンおよび９６ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）ＴＥＡを滴下し、一晩加熱還流反応させた。反応終了後、冷却し、減圧蒸発により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝１：５：０．１）により分離し、黄色固体４０ｍｇを得た。収率は６０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７４．１９，１５５．４４，１４６．００，１３６．０３，１２７．０８，１２４．０８，１２２．２３，１２０．６６，１２０．４１，１１８．９０，１１３．９２，１０９．８３，１０２．７７，６０．９３，４８．６１， ４７．６８，２２．０１，１８．６１；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0043】
２－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－２）
ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は７５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７４．１６，１５５．８６，１４５．６４，１３５．７２，１２７．１７，１２３．８４，１２１．８９，１２０．８２，１２０．４３，１１８．９４，１１３．６８，１１０．０７，１０２．８２，６１．５２，５０．７８，４９．５６，２１．２３，２０．５０，１９．１５；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は７５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７４．１６，１５５．８６，１４５．６４，１３５．７２，１２７．１７，１２３．８４，１２１．８９，１２０．８２，１２０．４３，１１８．９４，１１３．６８，１１０．０７，１０２．８２，６１．５２，５０．７８，４９．５６，２１．２３，２０．５０，１９．１５；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0044】
実施例２：Ｉシリーズ化合物（キノリノン系)のうちのI－３～Ｉ－６の合成
【0045】
ステップ１：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－１－メチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（中間体５ａ）
中間体４（２７６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、４２ｍｇのＮａＨ（６０％，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した後、ヨードメタン（１３８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、３５℃に昇温し、３０ｍｉｎ反応させた。反応液を５０ｍＬのＨ２Ｏに入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により分離し、白色固体２５０ｍｇを得た。収率は８７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４（２７６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、４２ｍｇのＮａＨ（６０％，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した後、ヨードメタン（１３８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、３５℃に昇温し、３０ｍｉｎ反応させた。反応液を５０ｍＬのＨ２Ｏに入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により分離し、白色固体２５０ｍｇを得た。収率は８７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0046】
２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－１－エチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（中間体５ｂ）
ヨードメタンの代わりに臭化エチルを使用する以外、化合物中間体５ａと同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ヨードメタンの代わりに臭化エチルを使用する以外、化合物中間体５ａと同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0047】
ステップ２：２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１－メチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－３）
中間体４の代わりに中間体５ａを使用し、第二級アミンをピロリジンにする以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により、白色固体Ｉ－３を得た。収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．７０，１６０．１８，１５８．３６，１４９．１５，１３２．７２，１２９．８７，１２８．９５，１２８．７９，１２５．０１，１２１．５７，１２０．１５，１１４．６６，９７．４０，６６．５１，５５．５９，５４．２８，５３．１７，２８．８２，２３．４４；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体５ａを使用し、第二級アミンをピロリジンにする以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により、白色固体Ｉ－３を得た。収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．７０，１６０．１８，１５８．３６，１４９．１５，１３２．７２，１２９．８７，１２８．９５，１２８．７９，１２５．０１，１２１．５７，１２０．１５，１１４．６６，９７．４０，６６．５１，５５．５９，５４．２８，５３．１７，２８．８２，２３．４４；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0048】
２－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１－メチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－４）
中間体４の代わりに中間体５ａを使用し、第二級アミンとしてピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により白色固体Ｉ－４を得た。収率は７１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．７０，１６０．２２，１５８．４１，１４９．１８，１３２．７５，１２９．９２，１２８．９９，１２８．８３，１２５．０６，１２１．６１，１２０．１８，１１４．６９，９７．４６，６６．６５，５６．０４，５５．６４，５４．６９，２６．８０，２５．９７，２４．４３；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体５ａを使用し、第二級アミンとしてピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により白色固体Ｉ－４を得た。収率は７１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．７０，１６０．２２，１５８．４１，１４９．１８，１３２．７５，１２９．９２，１２８．９９，１２８．８３，１２５．０６，１２１．６１，１２０．１８，１１４．６９，９７．４６，６６．６５，５６．０４，５５．６４，５４．６９，２６．８０，２５．９７，２４．４３；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0049】
２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１－エチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－５）
中間体４の代わりに中間体５ｂを使用し、第二級アミンをピロリジンにする以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により淡黄色固体Ｉ－５を得た。収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６１．９８，１６０．１７，１５８．３５，１４９．２５，１３２．８５，１２９．７７，１２８．９６，１２８．７８，１２４．８６，１２１．６９，１２０．２６，１１４．６７，９７．９５，６６．５３，６３．９７，５４．２７，５３．１６，２８．８２，２３．４６，１４．５４；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体５ｂを使用し、第二級アミンをピロリジンにする以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により淡黄色固体Ｉ－５を得た。収率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６１．９８，１６０．１７，１５８．３５，１４９．２５，１３２．８５，１２９．７７，１２８．９６，１２８．７８，１２４．８６，１２１．６９，１２０．２６，１１４．６７，９７．９５，６６．５３，６３．９７，５４．２７，５３．１６，２８．８２，２３．４６，１４．５４；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0050】
２－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１－エチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－６）
中間体４の代わりに中間体５ｂを使用し、第二級アミンをピペリジンにする以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により淡黄色固体Ｉ－６を得た。収率は８５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．００，１６０．１８，１５８．４０，１４９．２５，１３２．８５，１２９．８３，１２８．９６，１２８．８１，１２４．９１，１２１．７３，１２０．２６，１１４．６８，９８．００，６６．６３，６４．０１，５６．００，５４．６６，２６．７７，２５．９３，２４．４１，１４．５９；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体５ｂを使用し、第二級アミンをピペリジンにする以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により淡黄色固体Ｉ－６を得た。収率は８５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．００，１６０．１８，１５８．４０，１４９．２５，１３２．８５，１２９．８３，１２８．９６，１２８．８１，１２４．９１，１２１．７３，１２０．２６，１１４．６８，９８．００，６６．６３，６４．０１，５６．００，５４．６６，２６．７７，２５．９３，２４．４１，１４．５９；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0051】
実施例３：Ｉシリーズ化合物（キノリノン系)のうちのI－７、Ｉ－８の合成
【0052】
ステップ１：４－（３－クロロプロポキシ）アセトフェノン（中間体６）
ｐ－ヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）、１，３－ブロモクロロプロパン（７．３ｍＬ，７３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬアセトニトリルに溶解し、１０ｈ加熱還流した。吸引濾過で過剰なＫ２ＣＯ３を除去し、減圧蒸発により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により分離し、無色液体７．６ｇを得た。収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｐ－ヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）、１，３－ブロモクロロプロパン（７．３ｍＬ，７３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬアセトニトリルに溶解し、１０ｈ加熱還流した。吸引濾過で過剰なＫ２ＣＯ３を除去し、減圧蒸発により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により分離し、無色液体７．６ｇを得た。収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0053】
ステップ２：２－ブロモ－１－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）エチルケトン（中間体７）
【0054】
中間体６（２．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬエチルエーテルに溶解し、０℃でＢｒ２（０．５１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に入れ、エチルエーテルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：１）により分離し、淡黄色固体２．４５ｇを得た。収率は８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0055】
ステップ３：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－２－オキソエチル－２－アミノ安息香酸エステル （中間体８）
ｏ－アミノ安息香酸（７２０ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、中間体７（１．４６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、３ｈ反応させた後、反応液を１００ｍＬ水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、乾燥させ、溶媒を減圧蒸留で除去した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、白色固体１．６ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｏ－アミノ安息香酸（７２０ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、中間体７（１．４６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、３ｈ反応させた後、反応液を１００ｍＬ水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、乾燥させ、溶媒を減圧蒸留で除去した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、白色固体１．６ｇを得た。収率は９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0056】
ステップ４：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－３－ヒドロキシキノリン－４（１Ｈ）－オン（中間体９）
中間体８（１．６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５．３ｇ，６９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ乙酸に溶解し、３ｈ加熱還流した。反応終了後、反応液を２５０ｍＬ水に入れ、大量の固体が析出した後、吸引濾過し、中性まで水で洗浄し、乾燥させ、淡黄色固体１．０２ｇを得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８（１．６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５．３ｇ，６９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ乙酸に溶解し、３ｈ加熱還流した。反応終了後、反応液を２５０ｍＬ水に入れ、大量の固体が析出した後、吸引濾過し、中性まで水で洗浄し、乾燥させ、淡黄色固体１．０２ｇを得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0057】
ステップ５：２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－３－ヒドロキシキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－７）
中間体４の代わりに中間体９を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法によりベージュの固体を得た。収率は５９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２２，１５９．８０，１３８．４２，１３８．０１，１３１．８１，１３１．１１，１３０．８５，１２４．８５，１２４．８０，１２２．２４，１２２．１５，１１８．８４，１１４．６６，６６．５４，５４．１３，５２．６８，２８．６３，２３．５８；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体９を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法によりベージュの固体を得た。収率は５９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２２，１５９．８０，１３８．４２，１３８．０１，１３１．８１，１３１．１１，１３０．８５，１２４．８５，１２４．８０，１２２．２４，１２２．１５，１１８．８４，１１４．６６，６６．５４，５４．１３，５２．６８，２８．６３，２３．５８；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0058】
２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－３－ヒドロキシキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－８）
中間体４の代わりに中間体９を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １７０．２５，１５９．４９，１３８．４３，１３８．０３，１３１．７５，１３１．１７，１３０．８４，１２５．０４，１２４．８３，１２２．２６，１２２．１４，１１８．８８，１１４．６７，６５．９９，５４．２９，５３．０８，２８．５８，２４．１９，２３．７４；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体９を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １７０．２５，１５９．４９，１３８．４３，１３８．０３，１３１．７５，１３１．１７，１３０．８４，１２５．０４，１２４．８３，１２２．２６，１２２．１４，１１８．８８，１１４．６７，６５．９９，５４．２９，５３．０８，２８．５８，２４．１９，２３．７４；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0059】
実施例４：Ｉシリーズ化合物（キノリノン系)のうちのI－９、Ｉ－１０の合成
【0060】
ステップ１：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－３－メトキシ－１－メチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（中間体１０）
中間体９（６６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．７５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトンに溶解し、４ｈ加熱還流反応させた。反応終了後、冷却し、吸引濾過し、減圧下で濾液から溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、黄色固体５５８ｍｇを得た。収率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９（６６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．７５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトンに溶解し、４ｈ加熱還流反応させた。反応終了後、冷却し、吸引濾過し、減圧下で濾液から溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、黄色固体５５８ｍｇを得た。収率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0061】
ステップ２：２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－３－メトキシ－１－メチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－９）
中間体４の代わりに中間体１０を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法によりオフホワイトの固体を得た。収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．９６，１５９．６９，１４７．３１，１４１．２６，１４０．２０，１３１．８５，１３０．３８，１２７．１４，１２６．７９，１２４．３５，１２２．９９，１１５．７８，１１４．６７，６６．４６，５９．８９，５４．３０，５３．１５，３７．１２，２８．７４，２３．４７；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体１０を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法によりオフホワイトの固体を得た。収率は６５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．９６，１５９．６９，１４７．３１，１４１．２６，１４０．２０，１３１．８５，１３０．３８，１２７．１４，１２６．７９，１２４．３５，１２２．９９，１１５．７８，１１４．６７，６６．４６，５９．８９，５４．３０，５３．１５，３７．１２，２８．７４，２３．４７；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0062】
２－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－３－メトキシ－１－メチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－１０）
中間体４の代わりに中間体１０を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法によりオフホワイトの固体を得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．９５，１５９．７２，１４７．２８，１４１．２７，１４０．２１，１３１．８２，１３０．３８，１２７．１５，１２６．７９，１２４．３６，１２２．９７，１１５．７７，１１４．６８，６６．６０，５９．８８，５５．９６，５４．６６，３７．１０，２６．７７，２５．９２，２４．３９；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体１０を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法によりオフホワイトの固体を得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．９５，１５９．７２，１４７．２８，１４１．２７，１４０．２１，１３１．８２，１３０．３８，１２７．１５，１２６．７９，１２４．３６，１２２．９７，１１５．７７，１１４．６８，６６．６０，５９．８８，５５．９６，５４．６６，３７．１０，２６．７７，２５．９２，２４．３９；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0063】
実施例５：ＩＩシリーズ化合物（フラボノイド系)のうちのIＩ－１、ＩＩ－２の合成
【0064】
ステップ１：４－（３－クロロプロポキシ）ベンズアルデヒド（中間体１１）
ｐ－ヒドロキシアセトフェノンの代わりにｐ－ヒドロキシベンズアルデヒドを使用する以外、中間体６と同様の方法により淡黄色固体を得た。収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｐ－ヒドロキシアセトフェノンの代わりにｐ－ヒドロキシベンズアルデヒドを使用する以外、中間体６と同様の方法により淡黄色固体を得た。収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0065】
ステップ２：１－（２－ヒドロキシフェニル）－３－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル） プロプ－２－エン－１－オン（中間体１２）
ｐ－ヒドロキシアセトフェノン（１．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および中間体１１（１．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ Ｃ２Ｈ５ＯＨに溶解し、１．６８ｇのＫＯＨ（３０ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ還流反応した。冷却し、一部の溶媒を減圧除去し、残留物に２００ｍＬ氷水を加え、２ＮのＨＣｌでｐＨを４－５に調整し、大量の固体が析出した後、吸引濾過して乾燥させ、黄色固体２．８２ｇを得た。収率は８９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７ａｎｄ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｐ－ヒドロキシアセトフェノン（１．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および中間体１１（１．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ Ｃ２Ｈ５ＯＨに溶解し、１．６８ｇのＫＯＨ（３０ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ還流反応した。冷却し、一部の溶媒を減圧除去し、残留物に２００ｍＬ氷水を加え、２ＮのＨＣｌでｐＨを４－５に調整し、大量の固体が析出した後、吸引濾過して乾燥させ、黄色固体２．８２ｇを得た。収率は８９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７ａｎｄ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0066】
ステップ３：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（中間体１３）
中間体１２（１．０５ｇ，３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣ２Ｈ５ＯＨに溶解し、１０ｍＬ（０．５Ｎ）ＫＯＨ溶液を加え、さらに０．６ｍＬのＨ２Ｏ２水溶液（３０％）をバッチで加え、室温で１ｈ撹拌した後、反応液を氷水に入れ、大量の固体が析出した後、吸引濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した後、乾燥させ、黄色固体９３０ｍｇを得た。収率は９４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２（１．０５ｇ，３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣ２Ｈ５ＯＨに溶解し、１０ｍＬ（０．５Ｎ）ＫＯＨ溶液を加え、さらに０．６ｍＬのＨ２Ｏ２水溶液（３０％）をバッチで加え、室温で１ｈ撹拌した後、反応液を氷水に入れ、大量の固体が析出した後、吸引濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した後、乾燥させ、黄色固体９３０ｍｇを得た。収率は９４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0067】
ステップ４：２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（ＩＩ－１）
【0068】
中間体４の代わりに中間体１３を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により、黄色固体を得た。収率は６８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５－８．２１（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７３．１０，１６０．３２，１５４．８８，１４６．０４，１３８．６５，１３３．９６，１２９．８７，１２５．２０，１２４．９５，１２３．９２，１２１．８１，１１８．８０，１１４．９４，６６．５２，５４．１０，５２．６４，２８．５６，２３．５６；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５－８．２１（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７３．１０，１６０．３２，１５４．８８，１４６．０４，１３８．６５，１３３．９６，１２９．８７，１２５．２０，１２４．９５，１２３．９２，１２１．８１，１１８．８０，１１４．９４，６６．５２，５４．１０，５２．６４，２８．５６，２３．５６；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0069】
２－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（ＩＩ－２）
中間体４の代わりに中間体１３を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５－８．２１（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７３．４７，１６０．２４，１５４．８５，１４５．９８，１３８．０２，１３３．８５，１２９．７７，１２５．１９，１２４．８７，１２４．０９，１２１．７８，１１８．７８，１１４．９３，６６．６１，５５．５６，５４．５９，２６．６９，２６．０７，２４．６１；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体１３を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５－８．２１（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７３．４７，１６０．２４，１５４．８５，１４５．９８，１３８．０２，１３３．８５，１２９．７７，１２５．１９，１２４．８７，１２４．０９，１２１．７８，１１８．７８，１１４．９３，６６．６１，５５．５６，５４．５９，２６．６９，２６．０７，２４．６１；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0070】
実施例６：ＩＩシリーズ化合物（フラボノイド系)のうちのIＩ－３、ＩＩ－４の合成
【0071】
ステップ１：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－３－メトキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（中間体１４）
中間体１３（６６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（８．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトンに溶解し、４ｈ加熱還流反応させた。反応終了後、冷却し、吸引濾過し、減圧下で濾液から溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、黄色固体５５８ｍｇを得た。収率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３（６６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（８．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬアセトンに溶解し、４ｈ加熱還流反応させた。反応終了後、冷却し、吸引濾過し、減圧下で濾液から溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、黄色固体５５８ｍｇを得た。収率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0072】
ステップ２、２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－３－メトキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（ＩＩ－３）
中間体４の代わりに中間体１４を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により赤色固体を得た。収率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．０１，１６１．０１，１５５．７２，１５５．１５，１４０．８０，１３３．２８，１３０．２４，１２５．７７，１２４．５８，１２４．２０，１２３．０７，１１７．９０，１１４．５０，６６．５２，５９．９２，５４．２９，５３．０７，２８．６８，２３．４６；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体１４を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により赤色固体を得た。収率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．０１，１６１．０１，１５５．７２，１５５．１５，１４０．８０，１３３．２８，１３０．２４，１２５．７７，１２４．５８，１２４．２０，１２３．０７，１１７．９０，１１４．５０，６６．５２，５９．９２，５４．２９，５３．０７，２８．６８，２３．４６；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0073】
２－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－３－メトキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（ＩＩ－４）
【0074】
中間体４の代わりに中間体１４を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は５７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．００，１６１．０３，１５５．７１，１５５．１６，１４０．８２，１３３．２７，１３０．２４，１２５．８０，１２４．５７，１２４．２２，１２３．０９，１１７．９０，１１４．５１，６６．６５，５９．９３，５５．８９，５４．６７，２６．６８，２５．９０，２４．３８；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．００，１６１．０３，１５５．７１，１５５．１６，１４０．８２，１３３．２７，１３０．２４，１２５．８０，１２４．５７，１２４．２２，１２３．０９，１１７．９０，１１４．５１，６６．６５，５９．９３，５５．８９，５４．６７，２６．６８，２５．９０，２４．３８；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0075】
実施例７：ＩＩシリーズ化合物（フラボノイド系)のうちのIＩ－５、ＩＩ－６の合成
【0076】
ステップ１：１－（２，６－ジヒドロキシフェニル）－３－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（中間体１５）
ｏ－ヒドロキシアセトフェノンの代わりに２，６－ジヒドロキシアセトフェノンを使用する以外、中間体１２と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は８５％であった。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｏ－ヒドロキシアセトフェノンの代わりに２，６－ジヒドロキシアセトフェノンを使用する以外、中間体１２と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は８５％であった。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0077】
ステップ２：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（中間体１６）
中間体１５（１．００ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、Ｉ２（１２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬ濃硫酸を加え、８５℃で２４ｈ撹拌した。反応液を２００ｍＬのＨ２Ｏに入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により分離し、白色固体５６５ｍｇを得た。収率は４５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５（１．００ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、Ｉ２（１２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬ濃硫酸を加え、８５℃で２４ｈ撹拌した。反応液を２００ｍＬのＨ２Ｏに入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により分離し、白色固体５６５ｍｇを得た。収率は４５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0078】
ステップ３：２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（ＩＩ－５）
中間体４の代わりに中間体１６を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は５８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体１６を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は５８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0079】
２－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（ＩＩ－６）
中間体４の代わりに中間体１６を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体１６を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0080】
実施例８：ＩＩシリーズ化合物（フラボノイド系）のうちのＩＩ－７、ＩＩ－８の合成
【0081】
ステップ１：２－（４－（３－クロロプロポキシ）フェニル）－５－メトキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（中間体１７）
中間体１３の代わりに中間体１６を使用する以外、中間体１４と同様の製造方法によりオフホワイトの固体を得た。収率は７５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３の代わりに中間体１６を使用する以外、中間体１４と同様の製造方法によりオフホワイトの固体を得た。収率は７５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0082】
ステップ２：２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－５－メトキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（ＩＩ－７）
中間体４の代わりに中間体１７を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４の代わりに中間体１７を使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0083】
２－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－５－メトキシ－４Ｈ－ベンゾピラン－４－オン（ＩＩ－８）
【0084】
中間体４の代わりに中間体１７を使用し、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、化合物Ｉ－１と同様の製造方法により黄色固体を得た。収率は６７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0085】
実施例９： ＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値に対する異なる用量の作用
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いて、右後肢の坐骨神経の１／３－１／２の部分を結紮し、筋肉および皮膚を縫合し、ＰＳＬモデルを構築した。偽手術群モデル（ｓｈａｍ）については、結紮せずにそのまま筋肉および皮膚を縫合した。６日目に足底熱刺激測定装置（ＢＭＥ－４１０）を用いて熱痛覚閾値を２日間連続測定し、熱痛覚閾値が安定したラットを選択し、モデル群（ｍｏｄｅｌ）、プレガバリン群（Ｐｒｅ，３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（０．３ｍｇ／ｋｇ）の５群にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、投与前に基礎値を測定し、偽手術群およびモデル群（ｍｏｄｅｌ）に同体積の生理食塩水を強制経口投与し、単回投与後の１、２、４、６時間目に足底熱刺激測定装置を用いて各群の熱痛覚閾値を測定した。結果を図１に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットＰＳＬ神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－６化合物を０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇの３つの用量で単回投与することにより、ＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値が用量依存的に向上し、Ｉ－６化合物を０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した２時間後、ＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり（Ｐ＜０．０１）、Ｉ－６化合物１．０ｍｇ／ｋｇの用量で向上したＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値はプレガバリン（Ｐｒｅ）３０．０ｍｇ／ｋｇの用量に相当し、Ｉ－６化合物を３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後の１から２時間内でＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値が偽手術群ラットのレベルまで向上し、プレガバリン３０．０ｍｇ／ｋｇよりも優れた。これは、Ｉ－６化合物がＰＳＬ神経因性疼痛モデルの熱痛覚閾値を正常レベルまで効果的に向上させることができ、薬効がプレガバリン（Ｐｒｅ）よりも優れることを示している。
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いて、右後肢の坐骨神経の１／３－１／２の部分を結紮し、筋肉および皮膚を縫合し、ＰＳＬモデルを構築した。偽手術群モデル（ｓｈａｍ）については、結紮せずにそのまま筋肉および皮膚を縫合した。６日目に足底熱刺激測定装置（ＢＭＥ－４１０）を用いて熱痛覚閾値を２日間連続測定し、熱痛覚閾値が安定したラットを選択し、モデル群（ｍｏｄｅｌ）、プレガバリン群（Ｐｒｅ，３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（０．３ｍｇ／ｋｇ）の５群にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、投与前に基礎値を測定し、偽手術群およびモデル群（ｍｏｄｅｌ）に同体積の生理食塩水を強制経口投与し、単回投与後の１、２、４、６時間目に足底熱刺激測定装置を用いて各群の熱痛覚閾値を測定した。結果を図１に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットＰＳＬ神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－６化合物を０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇの３つの用量で単回投与することにより、ＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値が用量依存的に向上し、Ｉ－６化合物を０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した２時間後、ＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり（Ｐ＜０．０１）、Ｉ－６化合物１．０ｍｇ／ｋｇの用量で向上したＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値はプレガバリン（Ｐｒｅ）３０．０ｍｇ／ｋｇの用量に相当し、Ｉ－６化合物を３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後の１から２時間内でＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値が偽手術群ラットのレベルまで向上し、プレガバリン３０．０ｍｇ／ｋｇよりも優れた。これは、Ｉ－６化合物がＰＳＬ神経因性疼痛モデルの熱痛覚閾値を正常レベルまで効果的に向上させることができ、薬効がプレガバリン（Ｐｒｅ）よりも優れることを示している。
【0086】
実施例１０：ＰＳＬモデルラットの熱痛覚閾値に対する影響の比較
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いて、右後肢の坐骨神経の１／３－１／２の部分を結紮し、筋肉および皮膚を縫合し、ＰＳＬモデルを構築した。偽手術群モデル（ｓｈａｍ）を結紮せずに、そのまま筋肉および皮膚を縫合した。６日目に足底熱刺激測定装置（ＢＭＥ－４１０）を用いて熱痛覚閾値を２日間連続測定し、熱痛覚閾値が安定したラットを選び、モデル群（ｍｏｄｅｌ）、ガバペンチン群（Ｇａｂ，５０ｍｇ／ｋｇ）、カルバマゼピン群（Ｃａｒ，１００ｍｇ／ｋｇ）、アミトリプチリン群（Ａｍｉ，１０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－４化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）およびＩＩ－４化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）の７群にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、投与前に礎値を測定し、偽手術群（ｓｈａｍ）およびモデル群（ｍｏｄｅｌ）に同体積の生理食塩水を強制経口投し、単回投与後の１、２、４、６日目に足底熱刺激測定装置を用いて各群の熱痛覚閾値を測定した。結果を図２に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットＰＳＬ神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－４、Ｉ－６、ＩＩ－４化合物を１ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した１時間後に、ラット熱痛覚閾値が顕著に向上し、モデル群に比べて有意差があり、各化合物の１ｍｇ／ｋｇ用量でのラット熱痛覚閾値の向上は、ガバペンチン５０ｍｇ／ｋｇ、カルバマゼピン１００ｍｇ／ｋｇ、アミトリプチリン１０ｍｇ／ｋｇの効果に相当し、前記化合物の薬効が顕著であることを示している。
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いて、右後肢の坐骨神経の１／３－１／２の部分を結紮し、筋肉および皮膚を縫合し、ＰＳＬモデルを構築した。偽手術群モデル（ｓｈａｍ）を結紮せずに、そのまま筋肉および皮膚を縫合した。６日目に足底熱刺激測定装置（ＢＭＥ－４１０）を用いて熱痛覚閾値を２日間連続測定し、熱痛覚閾値が安定したラットを選び、モデル群（ｍｏｄｅｌ）、ガバペンチン群（Ｇａｂ，５０ｍｇ／ｋｇ）、カルバマゼピン群（Ｃａｒ，１００ｍｇ／ｋｇ）、アミトリプチリン群（Ａｍｉ，１０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－４化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）およびＩＩ－４化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）の７群にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、投与前に礎値を測定し、偽手術群（ｓｈａｍ）およびモデル群（ｍｏｄｅｌ）に同体積の生理食塩水を強制経口投し、単回投与後の１、２、４、６日目に足底熱刺激測定装置を用いて各群の熱痛覚閾値を測定した。結果を図２に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットＰＳＬ神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－４、Ｉ－６、ＩＩ－４化合物を１ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した１時間後に、ラット熱痛覚閾値が顕著に向上し、モデル群に比べて有意差があり、各化合物の１ｍｇ／ｋｇ用量でのラット熱痛覚閾値の向上は、ガバペンチン５０ｍｇ／ｋｇ、カルバマゼピン１００ｍｇ／ｋｇ、アミトリプチリン１０ｍｇ／ｋｇの効果に相当し、前記化合物の薬効が顕著であることを示している。
【0087】
実施例１１：ＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値に対する作用
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いて、右後肢に坐骨神経を露出させ、坐骨神経の分岐部の近位の位置に、滅菌クロム腸線（４号，直径０．１５ｍｍ）を用いて約１～２ｍｍの間隔で４つの結紮を緩く結び、筋肉および皮膚を縫合し、ＣＣＩモデルを構築した。偽手術群では、坐骨神経を露出させるだけ、結紮せずに、筋肉および皮膚を縫合した。３日間観察した後、７日目に電子痛覚測定装置（ＩＩＴＣ－２３９１）を用いて機械的刺激痛覚閾値を２日間連続測定した。機械的刺激痛覚閾値が安定したＣＣＩモデルラットを、モデル群、ガバペンチン（Ｇａｂ）群 （５０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－４化合物群（９ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－４化合物群（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－４化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）の５群にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、偽手術群（ｓｈａｍ）およびモデル群（ｍｏｄｅｌ）に同体積の生理食塩水を強制経口投与し、投与前に基礎値を測定し、単回投与後の１、２、４、６時間目に機械的刺激痛覚閾値を測定した。結果を図３に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットＣＣＩ神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－４化合物を１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇの３つの用量でそれぞれ投与することにより、ＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値が用量依存的に向上し、Ｉ－４化合物を３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後の１時間から４時間でＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり（Ｐ＜０．０１）、ガバペンチン（Ｇａｂ）を５０ｍｇ／ｋｇの用量でした１時間から２時間後のみのＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり、Ｉ－４化合物の効果的な作用時間がより長く、ガバペンチンよりも優れることを示している。
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いて、右後肢に坐骨神経を露出させ、坐骨神経の分岐部の近位の位置に、滅菌クロム腸線（４号，直径０．１５ｍｍ）を用いて約１～２ｍｍの間隔で４つの結紮を緩く結び、筋肉および皮膚を縫合し、ＣＣＩモデルを構築した。偽手術群では、坐骨神経を露出させるだけ、結紮せずに、筋肉および皮膚を縫合した。３日間観察した後、７日目に電子痛覚測定装置（ＩＩＴＣ－２３９１）を用いて機械的刺激痛覚閾値を２日間連続測定した。機械的刺激痛覚閾値が安定したＣＣＩモデルラットを、モデル群、ガバペンチン（Ｇａｂ）群 （５０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－４化合物群（９ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－４化合物群（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－４化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）の５群にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、偽手術群（ｓｈａｍ）およびモデル群（ｍｏｄｅｌ）に同体積の生理食塩水を強制経口投与し、投与前に基礎値を測定し、単回投与後の１、２、４、６時間目に機械的刺激痛覚閾値を測定した。結果を図３に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットＣＣＩ神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－４化合物を１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇの３つの用量でそれぞれ投与することにより、ＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値が用量依存的に向上し、Ｉ－４化合物を３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後の１時間から４時間でＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり（Ｐ＜０．０１）、ガバペンチン（Ｇａｂ）を５０ｍｇ／ｋｇの用量でした１時間から２時間後のみのＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり、Ｉ－４化合物の効果的な作用時間がより長く、ガバペンチンよりも優れることを示している。
【0088】
実施例１２：糖尿病性神経因性疼痛モデルに対する作用
血糖値が正常なＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いてモデルを構築した。１２時間絶食（給水制限なし）処置した後、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射してラット糖尿病モデルを誘導し、１週間後に、食後２時間尾静脈血を取って血糖値を測定した。血糖値が１６ｍｍｏｌ／Ｌよりも高く、糖尿病モデルが成功に構築されたことを示している。正常対照群（Ｎｏｒｍａｌ）に同体積のクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）を投与し、ＳＴＺ投与の２週間後に、底熱刺激測定装置（ＢＭＥ－４１０）を用いて正常対照群、ＳＴＺラットの足底熱痛覚閾値を測定し、ＳＴＺ誘導神経因性疼痛の糖尿病ラットをモデル群（Ｍｏｄｅｌ）、ガバペンチン群（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、正常対照群およびモデル群に同体積の生理食塩水を投与し、投与前に基礎値を測定し、単回投与後の１、２、４、６時間目に熱痛覚閾値を測定した。結果を図４に示す。
結果から分かるように、ＳＤラット糖尿病性神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－６化合物およびガバペンチンはいずれも糖尿病性神経因性疼痛モデルの熱痛覚閾値を向上させることができ、ガバペンチンの５０ｍｇ／ｋｇの用量に比べ、Ｉ－６化合物の１ｍｇ／ｋｇの用量での熱痛覚閾値の向上作用はより高く（Ｐ＜０．０１）、作用時間も長い。
血糖値が正常なＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いてモデルを構築した。１２時間絶食（給水制限なし）処置した後、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射してラット糖尿病モデルを誘導し、１週間後に、食後２時間尾静脈血を取って血糖値を測定した。血糖値が１６ｍｍｏｌ／Ｌよりも高く、糖尿病モデルが成功に構築されたことを示している。正常対照群（Ｎｏｒｍａｌ）に同体積のクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）を投与し、ＳＴＺ投与の２週間後に、底熱刺激測定装置（ＢＭＥ－４１０）を用いて正常対照群、ＳＴＺラットの足底熱痛覚閾値を測定し、ＳＴＺ誘導神経因性疼痛の糖尿病ラットをモデル群（Ｍｏｄｅｌ）、ガバペンチン群（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－６化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、正常対照群およびモデル群に同体積の生理食塩水を投与し、投与前に基礎値を測定し、単回投与後の１、２、４、６時間目に熱痛覚閾値を測定した。結果を図４に示す。
結果から分かるように、ＳＤラット糖尿病性神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－６化合物およびガバペンチンはいずれも糖尿病性神経因性疼痛モデルの熱痛覚閾値を向上させることができ、ガバペンチンの５０ｍｇ／ｋｇの用量に比べ、Ｉ－６化合物の１ｍｇ／ｋｇの用量での熱痛覚閾値の向上作用はより高く（Ｐ＜０．０１）、作用時間も長い。
【0089】
実施例１３：化学療法による神経因性疼痛モデルに対する作用
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用い、オキサリプラチン（ＯＸＡ）４ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射により１週間２回で４週間（１、２、８、９、１５、１６、２２および２３日目）連続投与した。正常対照群（Ｎｏｒｍａｌ）およびモデル対照群（Ｍｏｄｅｌ）のラットについて２４日目に電子痛覚測定装置（ＩＩＴＣ－２３９１）を用いて機械的刺激痛覚閾値を測定し、機械的刺激痛覚閾値が安定したラットをモデル群（Ｍｏｄｅｌ）、プレガバリン（Ｐｒｅ）群（３０ｍｇ／ｋｇ）、ＩＩ－４化合物群（９ｍｇ／ｋｇ）、ＩＩ－４化合物群（３ｍｇ／ｋｇ）、ＩＩ－４化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、正常対照群およびモデル群に同体積の生理食塩水を投与し、投与前に基礎値を測定し、単回投与後の１、２、４、６時間目に機械的刺激痛覚閾値を測定した。
図５の結果から分かるように、ＳＤラットの化学療法による神経因性疼痛モデルに対して、ＩＩ－４化合物を１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇの ３つの用量でそれぞれ単回投与することにより、ＯＸＡモデルラットの機械的刺激痛覚閾値が用量依存的に向上し、ＩＩ－４化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した１から２時間後のＯＸＡモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり（Ｐ＜０．０１）、投与した２から４時間後にＩＩ－４化合物３ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇによるＯＸＡモデルラットの機械的刺激痛覚閾値の向上は、プレガバリン（Ｐｒｅ）３０．０ｍｇ／ｋｇよりも高い（Ｐ＜０．０５）。これは、ＩＩ－４化合物がＯＸＡ神経因性疼痛モデルの機械的刺激痛覚閾値をより効果的に向上させることができ、効果持続時間がより長いが、プレガバリンのほうは効果が現れる時間が速い。
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用い、オキサリプラチン（ＯＸＡ）４ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射により１週間２回で４週間（１、２、８、９、１５、１６、２２および２３日目）連続投与した。正常対照群（Ｎｏｒｍａｌ）およびモデル対照群（Ｍｏｄｅｌ）のラットについて２４日目に電子痛覚測定装置（ＩＩＴＣ－２３９１）を用いて機械的刺激痛覚閾値を測定し、機械的刺激痛覚閾値が安定したラットをモデル群（Ｍｏｄｅｌ）、プレガバリン（Ｐｒｅ）群（３０ｍｇ／ｋｇ）、ＩＩ－４化合物群（９ｍｇ／ｋｇ）、ＩＩ－４化合物群（３ｍｇ／ｋｇ）、ＩＩ－４化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、正常対照群およびモデル群に同体積の生理食塩水を投与し、投与前に基礎値を測定し、単回投与後の１、２、４、６時間目に機械的刺激痛覚閾値を測定した。
図５の結果から分かるように、ＳＤラットの化学療法による神経因性疼痛モデルに対して、ＩＩ－４化合物を１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇの ３つの用量でそれぞれ単回投与することにより、ＯＸＡモデルラットの機械的刺激痛覚閾値が用量依存的に向上し、ＩＩ－４化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した１から２時間後のＯＸＡモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり（Ｐ＜０．０１）、投与した２から４時間後にＩＩ－４化合物３ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇによるＯＸＡモデルラットの機械的刺激痛覚閾値の向上は、プレガバリン（Ｐｒｅ）３０．０ｍｇ／ｋｇよりも高い（Ｐ＜０．０５）。これは、ＩＩ－４化合物がＯＸＡ神経因性疼痛モデルの機械的刺激痛覚閾値をより効果的に向上させることができ、効果持続時間がより長いが、プレガバリンのほうは効果が現れる時間が速い。
【0090】
実施例１４：ＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値に対する５日間連続投与の作用
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いて、右後肢に坐骨神経を露出させ、坐骨神経の分岐部の近位の位置に、滅菌クロム腸線（４号，直径０．１５ｍｍ）を用いて約１～２ｍｍの間隔で４つの結紮を緩く結び、筋肉および皮膚を縫合し、ＣＣＩモデルを構築した。偽手術群では、坐骨神経を露出させるだけ、結紮せずに、筋肉および皮膚を縫合した。３日間観察した後、７日目に電子痛覚測定装置（ＩＩＴＣ－２３９１）を用いて機械的刺激痛覚閾値を２日間連続測定した。機械的刺激痛覚閾値が安定したＣＣＩモデルラットをモデル群、ガバペンチン（Ｇａｂ）群（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－１０化合物群（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－１０化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－１０化合物群（０．３ｍｇ／ｋｇ）の６群にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、偽手術群（ｓｈａｍ）およびモデル群（ｍｏｄｅｌ）に同体積の生理食塩水を強制経口投与し、投与前に基礎値を測定し、５日間連続投与し、毎回投与の２時間後に機械的刺激痛覚閾値を測定した。結果を図６に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットＣＣＩ神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－１０化合物を０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの３つの用量でそれぞれ投与することにより、ＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値が用量依存的に向上し、Ｉ－１０化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した１日から５日後のＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は、モデル群よりも顕著に高く（Ｐ＜０．０１）、ガバペンチン（Ｇａｂ）を５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した２日から５日後のＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり、Ｉ－１０化合物が良好な用量依存性および薬効安定性を有し、ガバペンチンよりも優れることを示している。
ＳＤ雄性ラット（２００－２５０ｇ）を用いて、右後肢に坐骨神経を露出させ、坐骨神経の分岐部の近位の位置に、滅菌クロム腸線（４号，直径０．１５ｍｍ）を用いて約１～２ｍｍの間隔で４つの結紮を緩く結び、筋肉および皮膚を縫合し、ＣＣＩモデルを構築した。偽手術群では、坐骨神経を露出させるだけ、結紮せずに、筋肉および皮膚を縫合した。３日間観察した後、７日目に電子痛覚測定装置（ＩＩＴＣ－２３９１）を用いて機械的刺激痛覚閾値を２日間連続測定した。機械的刺激痛覚閾値が安定したＣＣＩモデルラットをモデル群、ガバペンチン（Ｇａｂ）群（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－１０化合物群（３ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－１０化合物群（１ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ－１０化合物群（０．３ｍｇ／ｋｇ）の６群にランダムに分け、１ｍｌ／１００ｇで強制経口投与し、偽手術群（ｓｈａｍ）およびモデル群（ｍｏｄｅｌ）に同体積の生理食塩水を強制経口投与し、投与前に基礎値を測定し、５日間連続投与し、毎回投与の２時間後に機械的刺激痛覚閾値を測定した。結果を図６に示す。
結果から分かるように、ＳＤラットＣＣＩ神経因性疼痛モデルに対して、Ｉ－１０化合物を０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの３つの用量でそれぞれ投与することにより、ＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値が用量依存的に向上し、Ｉ－１０化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した１日から５日後のＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は、モデル群よりも顕著に高く（Ｐ＜０．０１）、ガバペンチン（Ｇａｂ）を５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した２日から５日後のＣＣＩモデルラットの機械的刺激痛覚閾値は高くなり、モデル群に比べて有意差があり、Ｉ－１０化合物が良好な用量依存性および薬効安定性を有し、ガバペンチンよりも優れることを示している。
【0091】
実施例１５：バイオアベイラビリティ
ＳＤラット（ｎ＝３）体内でのＩ－６化合物の薬物動態学研究の結果から分かるように、Ｉ．Ｖ投与後（用量１．００ｍｇ／ｋｇ）、ラット体内での半減期Ｔ１／２は６．００±１．４３ｈである。
Ｉ－６化合物のＰ．Ｏ投与（用量１０．０ｍｇ／ｋｇ）後、ラット体内での血中薬物濃度がピークに達するまでの平均時間は２．００±１．７３ｈであり、半減期Ｔ１／２は３．７９±０．１２ｈである。
ＳＤラット体内でのＩ－６化合物の絶対的バイオアベイラビリティは５１．３２％である。
ＳＤラット（ｎ＝３）体内でのＩ－６化合物の薬物動態学研究の結果から分かるように、Ｉ．Ｖ投与後（用量１．００ｍｇ／ｋｇ）、ラット体内での半減期Ｔ１／２は６．００±１．４３ｈである。
Ｉ－６化合物のＰ．Ｏ投与（用量１０．０ｍｇ／ｋｇ）後、ラット体内での血中薬物濃度がピークに達するまでの平均時間は２．００±１．７３ｈであり、半減期Ｔ１／２は３．７９±０．１２ｈである。
ＳＤラット体内でのＩ－６化合物の絶対的バイオアベイラビリティは５１．３２％である。
【0092】
実施例１６：安全性
ＩＣＲマウス（各群ｎ＝４）にＩ－６化合物を強制経口投与した。６４ｍｇ／ｋｇ用量群では、マウスの異常が観察されなかった。２５６ｍｇ／ｋｇ用量群では、１匹が痙攣を起こしたが、翌日に正常に回復し、死亡が認められなかった。１０２４ｍｇ／ｋｇ用量群では、１匹が痙攣を起こし、翌日に死亡した。半数致死量が得られなかった。これは、Ｉ－６化合物のＬＤ５０が１０２４ｍｇ／ｋｇよりも高く、安全性が高いことを示している。
ＩＣＲマウス（各群ｎ＝４）にＩ－６化合物を強制経口投与した。６４ｍｇ／ｋｇ用量群では、マウスの異常が観察されなかった。２５６ｍｇ／ｋｇ用量群では、１匹が痙攣を起こしたが、翌日に正常に回復し、死亡が認められなかった。１０２４ｍｇ／ｋｇ用量群では、１匹が痙攣を起こし、翌日に死亡した。半数致死量が得られなかった。これは、Ｉ－６化合物のＬＤ５０が１０２４ｍｇ／ｋｇよりも高く、安全性が高いことを示している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
