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▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-10
(45)【発行日】2024-06-18
(54)【発明の名称】呼吸器状態を処置するためのＴＲＰＣ６阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4545 20060101AFI20240611BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240611BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20240611BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20240611BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20240611BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240611BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20240611BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240611BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240611BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240611BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240611BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240611BHJP
C07D 213/73 20060101ALN20240611BHJP
C07D 487/08 20060101ALN20240611BHJP
C07D 401/14 20060101ALN20240611BHJP
C07D 451/02 20060101ALN20240611BHJP
C07D 498/08 20060101ALN20240611BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4545
A61K31/496
A61K31/4985
A61K31/501
A61K31/5386
A61K39/395 N
A61K45/06
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61P9/00
A61P11/00
A61P31/04
C07D213/73 CSP
C07D487/08
C07D401/14
C07D451/02
C07D498/08
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2022561155
(86)(22)【出願日】2021-04-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-22
(86)【国際出願番号】 EP2021059683
(87)【国際公開番号】W WO2021209510
(87)【国際公開日】2021-10-21
【審査請求日】2022-10-06
(31)【優先権主張番号】20169943.6
(32)【優先日】2020-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20203583.8
(32)【優先日】2020-10-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】ブーイスー ティエリー
(72)【発明者】
【氏名】グプタ アブヤ
(72)【発明者】
【氏名】ニックリン パウル
(72)【発明者】
【氏名】ソレイマンロー ニマ
【審査官】榎本 佳予子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／０８１６３７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／１６１０１０（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｋ ４５／００－４５／０８
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するための医薬組成物であって、式（Ｉ）【化1】
（式中、
Ｌは存在しないか、またはメチレンもしくはエチレンであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、
ハロ、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
ＣＦ3、ハロ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
ハロおよび１～３個のハロで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣＦ3、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ3基のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ3-6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびＳＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよく、ここでＲ3基のＣ1-6アルキルの１～３個の炭素原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群から選択される置き換えられた１つまたは２つの部分でもよく、
Ｒ4およびＲ5は、ＨおよびＣ1-6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ3およびＲ5は一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、ＨおよびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、前記血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態が、敗血症、重症敗血症、および敗血症性ショックからなる群から選択され、前記処置が患者に前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項2】
Ｒ1が、ハロ、およびＣ3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
ＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
１～３個のハロ基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ2がＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3が、ＨおよびＯＨまたはＯＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4がＨであり、
Ｒ5がＨであり、
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ3およびＲ5が一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ7が、ＨおよびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、【表1】
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記処置において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、抗マラリア剤、ウイルス抑制ヌクレオシドアナログ、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＣＧＲＰアンタゴニスト、抗凝固剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤、およびステロイド
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記処置において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染性をブロックする１種または複数種のモノクローナル抗体、
抗ＩＬ－６抗体、
免疫調節効果をもたらすキナーゼ阻害剤、および
抗線維化剤
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項6】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、請求項１記載の医薬組成物の製造における使用。
【請求項7】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を使用して、請求項１記載の医薬組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一過性受容器電位Ｃ６イオンチャネル（ＴＲＰＣ６）を阻害する化合物を使用する、血管透過性亢進に関連する障害およびそれから生じる状態の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
様々なイオンチャネルタンパク質が存在して、細胞膜を横切るイオン流束を媒介する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達、および同種のものの維持に不可欠である。細胞恒常性を達成する重要な側面は、発達中の、かつ多数の刺激に応答した様々な細胞型における適切なイオン濃度の維持である。多数の多様なタイプのイオンチャネルは、形質膜を横切って細胞内および細胞外にイオンを移動させることにより、ならびに例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリアを含む細胞内小器官ならびにエンドソームおよびリソソームを含むエンドサイトーシス小器官の膜を横切って細胞内でイオンを移動させることにより細胞恒常性を維持するように働く。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常なカルシウムハンドリングの結果である。細胞内の膜電位およびイオン流束の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考えると、特定のイオンチャネルを促進または阻害することができる薬剤の同定は、研究ツールとして、および可能性のある治療剤として非常に興味深い。
【0003】
１種のそのようなチャネルは一過性受容器電位Ｃ６（ＴＲＰＣ６）チャネルである。ＴＲＰＣ６は、ＴＲＰイオンチャネルのより大きいファミリーに属する（Desai et al., 2005 Eur J Physiol 451:11-18; Clapham et al., 2001 Nat Neurosci 2:387-396; Clapham, 2003 Nature 426: 517-524; Clapham et al., Pharmacol Rev 55:591-596, 2003参照）。ＴＲＰＣ６は、カルシウム透過性チャネル、具体的には非選択的カルシウム透過性カチオンチャネルである。カルシウムイオンに加えて、ＴＲＰＣ６チャネルは、他のカチオン、例えばナトリウムに対して透過性である。したがって、ＴＲＰＣ６チャネルは、カルシウムイオンおよびナトリウムイオンを含むカチオンの流束を調節することにより細胞内カルシウム濃度だけでなく、膜電位も調節する。ＴＲＰＣ６などの非選択的カチオンチャネルは、とりわけ、カルシウムイオン流束を調節するが、電位依存性カルシウムチャネルとは機構的に異なる。一般に、電位依存性カルシウムチャネルは、膜間の電位差の脱分極に応答し、開口して、細胞外媒質からのカルシウムの流入および細胞内カルシウムレベルまたは濃度の急増を可能にすることができる。対照的に、ＴＲＰＣ６などの非選択的カチオンチャネルは、一般にシグナル伝達依存性であり、持続性であり、かつより遅いイオン濃度の変化を生む。それらは、セカンドメッセンジャー、ジアシルグリセロールの産生に応答して、活性の増加を示す（Hofmann et al., 1999）。加えて、ＴＲＰＣ６は、圧力の変化に応答することができる。これらの機構的な違いは、電位依存性チャネルとカチオン透過性チャネルの間の構造的な違いを伴う。したがって、多くの多様なチャネルは、様々な細胞型において、かつ多数の刺激に応答してイオン流束および膜電位を制御するように働くが、異なるクラスのイオンチャネルの間の著しい構造的、機能的、および機構的な違いを認識することが重要である。
それをトランスフォーミング成長因子－ベータＴＧＦ－βシグナル伝達（細胞成長、分化およびアポトーシスに関与する）に関係付けるその発現および働きに基づいて、ＴＲＰＣ６も呼吸器系の疾患もしくは障害の処置または防止において重要であると考えられる。
それをトランスフォーミング成長因子－ベータＴＧＦ－βシグナル伝達（細胞成長、分化およびアポトーシスに関与する）に関係付けるその発現および働きに基づいて、ＴＲＰＣ６も呼吸器系の疾患もしくは障害の処置または防止において重要であると考えられる。
【0004】
Ｙｕｅらは、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）および肺高血圧症（ＰＨ）につながり得る肺動脈平滑筋細胞増殖の媒介における役割に関してＴＲＰＣ６チャネルを研究した。過剰な肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）増殖によって引き起こされる肺血管中膜肥厚は、ＩＰＡＨおよびＰＨを有する患者における肺血管抵抗の増加の主な原因である。著者らは、健常肺組織からのＰＡＳＭＣ内でＴＲＰＣ６が高発現され、ＴＲＰＣ３が最小に発現されることを見出した。しかし、ＩＰＡＨ患者からの肺組織において、ＴＲＰＣ３およびＴＲＰＣ６のｍＲＮＡならびにタンパク質発現は、正常血圧患者のものと比較して著しく増加した。さらに、ＩＰＡＨ患者由来のＰＡＳＭＣ細胞の増殖は、ＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡとのインキュベーション後に著しく低下した。これらの結果に基づいて、著者らは、ＴＲＰＣ６が適切なＰＡＳＭＣ増殖の媒介において重要であり得、かつＴＲＰＣ６の制御不全がＩＰＡＨ患者においてＰＡＳＭＣ増殖の増加および観察される肺血管中膜肥厚をもたらし得ると結論付けた（Yu et al., 2004 Proc Natl Acad Sci 101(38):13861-6）。ＩＰＡＨ患者において、発現を増加させるＴＲＰＣ６のプロモーター内の一塩基多型の頻度が、正常対象と比較されたとき著しくより高いという観察によりさらに支持される（Yue, et al., 2009 Circulation 119: 2313-22）。
ＴＲＰＣ６制御不全をＩＰＡＨに関係付ける追加の証拠は、ＩＰＡＨを処置するために臨床的に使用されてきたデュアルエンドセリン受容体遮断剤であるボセンタンの研究から得られる。この阻害剤はＰＡＳＭＣの増殖を低下させるが、これが起こる機序は不明である。興味深いことに、ボセンタンは、ＩＰＡＨ患者の肺組織においてＰＡＳＭＣの増殖を低下させるだけでなく、ＴＲＰＣ６の発現も低下させる（Kunichika et al., 2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7）。
ＴＲＰＣ６制御不全をＩＰＡＨに関係付ける追加の証拠は、ＩＰＡＨを処置するために臨床的に使用されてきたデュアルエンドセリン受容体遮断剤であるボセンタンの研究から得られる。この阻害剤はＰＡＳＭＣの増殖を低下させるが、これが起こる機序は不明である。興味深いことに、ボセンタンは、ＩＰＡＨ患者の肺組織においてＰＡＳＭＣの増殖を低下させるだけでなく、ＴＲＰＣ６の発現も低下させる（Kunichika et al., 2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7）。
【0005】
証拠は、追加の肺障害におけるＴＲＰＣ６の役割を支持する。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者からの肺胞マクロファージにおいて、ＴＲＰＣ６発現が、対照と比較されたとき増加することが見出された（Finney-Hayward et al., 2010 Am J Respir Cell Mol Biol 43:296-304）。ヒト嚢胞性線維症上皮細胞において、ＴＲＰＣ６媒介性カルシウム流入は異常に増加し、かつ粘液の過分泌に寄与し得る。ｓｉＲＮＡ－ＴＲＰＣ６は、この異常なカルシウム流入を減少させることができた（Antigny et al. 2011 Am J Resp Cell Mol Biol, 44:83-90）。マウス肺線維芽細胞において、ＰＤＧＦの線維化促進活性はＴＲＰＣ６の活性化に依存し、ＴＲＰＣ６阻害が肺線維症を減少させるであろうことを示唆する（Lei et al., 2014 Biomaterials 35:2868-77）。内皮バリア機能を保持することによりＴＲＰＣ６欠損が急性肺傷害を減少させることができた虚血再灌流誘導性浮腫およびリポ多糖誘導性炎症のマウス肺モデルにおいて、肺内皮細胞機能におけるＴＲＰＣ６の役割が実証された（Weissmann et al., 2011 Nat Comm, 3:649-58およびTauseef et al., 2012 J Exp Med 209:1953-68）。
ＴＲＰＣ６の阻害は、肺血管透過性亢進、肺性（肺）浮腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、肺虚血再灌流、特発性間質性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、ならびに中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を含む他の呼吸器障害を防止するための魅力的な手段である。
ＴＲＰＣ６の阻害は、肺血管透過性亢進、肺性（肺）浮腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、肺虚血再灌流、特発性間質性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、ならびに中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を含む他の呼吸器障害を防止するための魅力的な手段である。
【0006】
血管透過性の増加（血管透過性亢進）は、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、がんおよび炎症を含む多くの疾患に寄与する。肺の血管透過性亢進の軽減は、肺胞腔内の液体の蓄積（肺浮腫）を減少させることになり、したがって肺と血管の間のガス交換を改善することになり、動脈血のより良い酸素化につながる。動脈血酸素化の改善は、すべての臓器（脳、心臓、肝臓、腎臓など）のより良い酸素化につながり、かつ多臓器不全とその後に続く死亡のリスクを低減する。
敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックまたは虚血再灌流における血管透過性の増加は、肺、腎臓、肝臓および心臓を含むがこれらに限定されないいくつかの臓器においても報告されている。これらの臓器における液体の蓄積は、それらの適切な機能性を損ない（例えば不整脈、糸球体濾過の乱れ、または代謝の障害を引き起こす）、かつ臓器不全とその後に続く死亡につながる。
敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックまたは虚血再灌流における血管透過性の増加は、肺、腎臓、肝臓および心臓を含むがこれらに限定されないいくつかの臓器においても報告されている。これらの臓器における液体の蓄積は、それらの適切な機能性を損ない（例えば不整脈、糸球体濾過の乱れ、または代謝の障害を引き起こす）、かつ臓器不全とその後に続く死亡につながる。
【0007】
肺性（肺）浮腫は、肺が液体で満たされた状態である。肺性浮腫の最も一般的な原因はうっ血性心不全である。肺性浮腫を引き起こし得る他のあまり一般的ではない状態には、急性高血圧、肺炎、腎不全、重症感染によって引き起こされる肺損傷、血液の重症敗血症、または感染によって引き起こされる毒血症が含まれる。
急性肺傷害（ＡＬＩ）は、さらに最近ではＥシガレット製品またはベイピング製品の使用における煙吸入を含む煙吸入によってしばしば引き起こされる肺障害である。ラットへのタバコ煙（ＣＳ）の慢性曝露は、結果として末梢肺動脈におけるＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現の増加につながり、同様の効果がｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＡＳＭＣを使用して観察された。培養ラットＰＡＳＭＣのニコチン処理は、ＴＲＰＣ６発現を上方制御し、かつ細胞内カルシウムレベルを増加させ、その両方がＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡサイレンシングにより減少した（Wang et al., 2014 Am J Physiol Cell Physiol 306:C364-73）。これらの結果は、ＣＳ誘導性肺傷害におけるＴＲＰＣ６の役割を示唆する。ＴＲＰＣ６経路の制御は、ＡＬＩの処置において有用であり得る。ＡＲＤＳからのＡＬＩの分離は、より歴史的に興味深く、ＡＬＩは現在、より軽度またはより初期の形態のＡＲＤＳと考えられている（JAMA. 2012;307(23):2526-2533）。
急性肺傷害（ＡＬＩ）は、さらに最近ではＥシガレット製品またはベイピング製品の使用における煙吸入を含む煙吸入によってしばしば引き起こされる肺障害である。ラットへのタバコ煙（ＣＳ）の慢性曝露は、結果として末梢肺動脈におけるＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現の増加につながり、同様の効果がｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＡＳＭＣを使用して観察された。培養ラットＰＡＳＭＣのニコチン処理は、ＴＲＰＣ６発現を上方制御し、かつ細胞内カルシウムレベルを増加させ、その両方がＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡサイレンシングにより減少した（Wang et al., 2014 Am J Physiol Cell Physiol 306:C364-73）。これらの結果は、ＣＳ誘導性肺傷害におけるＴＲＰＣ６の役割を示唆する。ＴＲＰＣ６経路の制御は、ＡＬＩの処置において有用であり得る。ＡＲＤＳからのＡＬＩの分離は、より歴史的に興味深く、ＡＬＩは現在、より軽度またはより初期の形態のＡＲＤＳと考えられている（JAMA. 2012;307(23):2526-2533）。
【0008】
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺血管透過性の増加および／または肺浮腫によって特徴付けられる肺炎症である。ＡＲＤＳは、低酸素血症の程度に基づいて低度、軽度、または重度としばしば特徴付けられる。ＡＲＤＳは、いくつかの原因によってトリガーされ得、例えば細菌性またはウイルス性肺感染によって、敗血症、有害物質の吸入、重症肺炎、外傷、膵炎（膵臓の炎症）、大量輸血およびやけどによって誘導され得る。ＡＲＤＳの最も一般的な原因は敗血症である。
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）は、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）と呼ばれるコロナウイルスによって引き起こされるウイルス性呼吸器疾病である。ＳＡＲＳは高熱（１００．４°Ｆよりも高い温度［＞３８．０℃］）で始まる。他の症状には、咽喉痛、咳、頭痛、全体的な不快感、および身体の痛みが含まれることがある。一部の人々は、初めに軽度の呼吸器症状も有する。大部分の患者は肺炎を発症する。２００４年から２０１９年１２月のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２パンデミックの発生まで、世界のどこにも、報告されたＳＡＲＳの既知の症例は全くなかった。
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）は、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）と呼ばれるウイルス（より具体的には、コロナウイルス）によって引き起こされる疾病である。疾患は、発熱、咳、および息切れを含む重症呼吸器疾病によって特徴付けられる。ＭＥＲＳを有すると報告された１０人の患者のうち約３人または４人が死亡した。
ＡＲＤＳは、コロナウイルスだけでなく、他の呼吸器ウイルス、例えば、これらに限定されないが、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、およびパラインフルエンザウイルスの結果起こる可能性がある。
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）は、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）と呼ばれるコロナウイルスによって引き起こされるウイルス性呼吸器疾病である。ＳＡＲＳは高熱（１００．４°Ｆよりも高い温度［＞３８．０℃］）で始まる。他の症状には、咽喉痛、咳、頭痛、全体的な不快感、および身体の痛みが含まれることがある。一部の人々は、初めに軽度の呼吸器症状も有する。大部分の患者は肺炎を発症する。２００４年から２０１９年１２月のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２パンデミックの発生まで、世界のどこにも、報告されたＳＡＲＳの既知の症例は全くなかった。
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）は、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）と呼ばれるウイルス（より具体的には、コロナウイルス）によって引き起こされる疾病である。疾患は、発熱、咳、および息切れを含む重症呼吸器疾病によって特徴付けられる。ＭＥＲＳを有すると報告された１０人の患者のうち約３人または４人が死亡した。
ＡＲＤＳは、コロナウイルスだけでなく、他の呼吸器ウイルス、例えば、これらに限定されないが、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、およびパラインフルエンザウイルスの結果起こる可能性がある。
【0009】
カルシウム過負荷は、虚血期間後に被る傷害組織の決定的な原因として認識されている。一時的な低酸素に曝された組織へのカルシウム流入を決定するポートは同定されていない。ＴＲＰＣ６は、心臓および肺へのカルシウム流入を引き起こす主要因のうちの１つであり、これは、虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害の原因である。ＴＲＰＣ６活性の阻止またはＴＲＰＣの遺伝子アブレーションは、心臓組織および肺組織ならびに細胞をＩ／Ｒ傷害から著しく保護した（He et al., PNAS. 2017; 19: E4582-E4591, Weismann et al., Nature Communications. 2012; 3(649): DOI:10.1038）
【0010】
敗血症、重症敗血症、および敗血症性ショックは、感染に対する全身性炎症反応から生じる障害である（Mitchell M. Levy et al., Crit Care Med. 2003 Apr;31(4):1250-6参照。）。敗血症は、感染（例えば、ウイルス性、細菌性、腹部外傷、腸穿孔）および全身性炎症反応の両方を有する障害である。これは、腎臓肝臓、心臓および肺などのいくつかの臓器の血管透過性の増加につながる。重症敗血症（臓器不全を伴う敗血症）は、敗血症によって引き起こされる急性臓器不全を伴う敗血症を指す。敗血症性ショックは、他の原因によって説明されない持続性低血圧を指す。
【0011】
ＴＲＰＣ６阻害剤は、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、およびＡＲＤＳへの進行の軽減、それらにおける重症度ならびに／または死亡率の低下に有用であり得る。全身性敗血症のマウスモデル（盲腸結紮穿刺、ＣＬＰ）における生存率がＴＲＰＣ６欠損マウスにおいて著しく改善された（ビヒクル群において８０％対１０％）ため、ＴＲＰＣ６阻害剤は、敗血症、重症敗血症および敗血症性ショックにおける重症度および／または死亡率の低下に有用であり得る（Tauseef et al., 2012 J Exp Med 209: 1953-1968）。
Ｃｏｖｉｄ－１９のために入院した患者では、気道傷害のために活性酸素種（ＲＯＳ）が増加する。ＲＯＳは、ＴＲＰＣ６を活性化し、細胞損傷のカスケードを引き起こし、細胞バリア機能の破壊、透過性亢進、血漿漏出、最終的には浮腫および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を結果として生じることが示されている。（Z. S. Miripour et al., Biosensors and Bioelectronics 165 (2020) 112435参照。）ＴＲＰＣ６阻害は、ＲＯＳ誘導性透過性亢進に対して肺脈管構造を安定化することが示されており、かつ重症ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を有する患者における肺浮腫を防止し得る。
ＴＲＰＣ６を調節することにより緩和され得る呼吸器疾患または障害を処置するための高度に選択的なＴＲＰＣ６アンタゴニストが必要とされている。
Ｃｏｖｉｄ－１９のために入院した患者では、気道傷害のために活性酸素種（ＲＯＳ）が増加する。ＲＯＳは、ＴＲＰＣ６を活性化し、細胞損傷のカスケードを引き起こし、細胞バリア機能の破壊、透過性亢進、血漿漏出、最終的には浮腫および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を結果として生じることが示されている。（Z. S. Miripour et al., Biosensors and Bioelectronics 165 (2020) 112435参照。）ＴＲＰＣ６阻害は、ＲＯＳ誘導性透過性亢進に対して肺脈管構造を安定化することが示されており、かつ重症ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を有する患者における肺浮腫を防止し得る。
ＴＲＰＣ６を調節することにより緩和され得る呼吸器疾患または障害を処置するための高度に選択的なＴＲＰＣ６アンタゴニストが必要とされている。
【発明の概要】
【0012】
本発明は、一過性受容器電位Ｃ６イオンチャネル（ＴＲＰＣ６）を阻害することにより血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するための方法を提供する。
血管透過性亢進に関連する障害は、
（群１）：主として感染によって引き起こされない、血管透過性亢進に関連する呼吸器障害、および
（群２）：ある種の細菌性、ウイルス性、または真菌性寄生虫感染によって引き起こされる血管透過性亢進に関連する障害
を包含する。
血管透過性亢進に関連する障害は、
（群１）：主として感染によって引き起こされない、血管透過性亢進に関連する呼吸器障害、および
（群２）：ある種の細菌性、ウイルス性、または真菌性寄生虫感染によって引き起こされる血管透過性亢進に関連する障害
を包含する。
【0013】
群１の障害は、
肺性（肺）浮腫）、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連ＡＲＤＳ、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流
からなる群から選択される。
肺性（肺）浮腫）、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連ＡＲＤＳ、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流
からなる群から選択される。
【0014】
群２の障害は、
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群から選択される。
非感染関連ＡＲＤＳは、有害物質（例えば有毒煙）の吸入、外傷、膵炎、胃液逆流、大量輸血またはやけどによって引き起こされるＡＲＤＳなど、感染によってトリガーされない、または引き起こされないＡＲＤＳと理解される。
感染関連ＡＲＤＳは、敗血症または重症肺炎によって引き起こされるＡＲＤＳなど、感染によってトリガーされるか、または引き起こされるＡＲＤＳと理解される。
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群から選択される。
非感染関連ＡＲＤＳは、有害物質（例えば有毒煙）の吸入、外傷、膵炎、胃液逆流、大量輸血またはやけどによって引き起こされるＡＲＤＳなど、感染によってトリガーされない、または引き起こされないＡＲＤＳと理解される。
感染関連ＡＲＤＳは、敗血症または重症肺炎によって引き起こされるＡＲＤＳなど、感染によってトリガーされるか、または引き起こされるＡＲＤＳと理解される。
【0015】
１つの実施形態において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に薬学的有効量の式（Ｉ）
【0016】
【化1】
（式中、
Ｌは存在しないか、またはメチレンもしくはエチレンであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、
ハロ、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
ＣＦ3、ハロ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
ハロおよび１～３個のハロで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣＦ3、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ3基のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ3-6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびＳＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよく、ここでＲ3基のＣ1-6アルキルの１～３個の炭素原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群から選択される置き換えられた１つまたは２つの部分でもよく、
Ｒ4およびＲ5は、ＨおよびＣ1-6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ3およびＲ5は一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、ＨおよびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される）
のＴＲＰＣ６阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【0017】
第２の実施形態において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態が、
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流
からなる群１から選択される、第１の実施形態の方法に関する。
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流
からなる群１から選択される、第１の実施形態の方法に関する。
【0018】
第３の実施形態において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態が、
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群２から選択される、第１の実施形態の方法に関する。
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群２から選択される、第１の実施形態の方法に関する。
【0019】
別の実施形態（実施形態４）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、
ハロ、およびＣ3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
ＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
１～３個のハロ基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ2はＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、ＨおよびＯＨまたはＯＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨであり、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ3およびＲ5は一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、ＨおよびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｒ1は、
ハロ、およびＣ3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
ＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
１～３個のハロ基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ2はＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、ＨおよびＯＨまたはＯＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨであり、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ3およびＲ5は一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、ＨおよびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0020】
別の実施形態（実施形態５）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
ＡはＣＨであり、ＹはＮであるか、または
ＡはＣＨであり、ＹはＣＨであるか、または
ＡはＮであり、ＹはＣＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
ＡはＣＨであり、ＹはＮであるか、または
ＡはＣＨであり、ＹはＣＨであるか、または
ＡはＮであり、ＹはＣＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0021】
別の実施形態（実施形態６）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ2はＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、ＨおよびＯＨまたはＯＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨであり、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ3およびＲ5は一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、ＨおよびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｒ1は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ2はＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、ＨおよびＯＨまたはＯＣ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨであり、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ3およびＲ5は一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、およびＯＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、ＨおよびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0022】
別の実施形態（実施形態７）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｆ、およびメトキシからなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、２－ヒドロキシメチル、メトキシメチル、および１－ヒドロキシエチルからなる群から選択され、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨであるか、
または
Ｒ3はエチルであり、Ｒ3およびＲ4は、結合して、スピロ環式環を形成するか、
または
Ｒ3は、エチルまたはメトキシメチルであり、Ｒ3およびＲ5は、結合して、二環式環を形成し、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクリルプロピルオキシからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｈおよびメトキシからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｒ1は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｆ、およびメトキシからなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、２－ヒドロキシメチル、メトキシメチル、および１－ヒドロキシエチルからなる群から選択され、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨであるか、
または
Ｒ3はエチルであり、Ｒ3およびＲ4は、結合して、スピロ環式環を形成するか、
または
Ｒ3は、エチルまたはメトキシメチルであり、Ｒ3およびＲ5は、結合して、二環式環を形成し、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクリルプロピルオキシからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｈおよびメトキシからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0023】
別の実施形態（実施形態８）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、フェニル、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、４－シクロプロピルオキシフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２－フルオロベンジル、およびフェニルエチルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2は、メトキシまたはエトキシである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｒ1は、Ｌと一緒に、フェニル、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、４－シクロプロピルオキシフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２－フルオロベンジル、およびフェニルエチルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2は、メトキシまたはエトキシである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0024】
別の実施形態（実施形態９）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
ＹはＣＨであり、ＡはＮであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、フェニル、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、４－シクロプロピルオキシフェニル、ベンジル、２－フルオロベンジル、およびフェニルエチルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2は、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
ＹはＣＨであり、ＡはＮであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、フェニル、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、４－シクロプロピルオキシフェニル、ベンジル、２－フルオロベンジル、およびフェニルエチルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2は、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0025】
別の実施形態（実施形態１０）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、フェニル、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２－フルオロベンジル、およびフェニルエチルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2は、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、フェニル、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２－フルオロベンジル、およびフェニルエチルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2は、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0026】
別の実施形態（実施形態１１）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
ＹはＮであり、ＡはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、フェニル、および４－フルオロフェニルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は、Ｈ、２－ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルからなる群から選択され、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨであり、
Ｒ3およびＲ4は、結合して、スピロ環式環を形成してもよいか、
または
Ｒ3およびＲ5は、結合して、二環式環を形成してもよく、
Ｒ6は、Ｈおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
ＹはＮであり、ＡはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、フェニル、および４－フルオロフェニルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は、Ｈ、２－ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルからなる群から選択され、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨであり、
Ｒ3およびＲ4は、結合して、スピロ環式環を形成してもよいか、
または
Ｒ3およびＲ5は、結合して、二環式環を形成してもよく、
Ｒ6は、Ｈおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0027】
別の実施形態（実施形態１２）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、ハロおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2はＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、およびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｒ1は、ハロおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2はＯＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、およびＯＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0028】
別の実施形態（実施形態１３）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２－ジメチルプロピル、１－メチルシクロプロピルメチル、１－フルオロメチルシクロプロピルメチル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジフルオロシクロブチルメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメチル、３－（トリフルオロメチル）シクロブチルメチル、および３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｒ1は、Ｌと一緒に、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２－ジメチルプロピル、１－メチルシクロプロピルメチル、１－フルオロメチルシクロプロピルメチル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジフルオロシクロブチルメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメチル、３－（トリフルオロメチル）シクロブチルメチル、および３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0029】
別の実施形態（実施形態１４）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
ＹはＣＨであり、ＡはＮであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２－ジメチルプロピル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
ＹはＣＨであり、ＡはＮであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２－ジメチルプロピル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0030】
別の実施形態（実施形態１５）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２－ジメチルプロピル、１－メチルシクロプロピルメチル、１－フルオロメチルシクロプロピルメチル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジフルオロシクロブチルメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメチル、３－（トリフルオロメチル）シクロブチルメチル、および３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｌと一緒に、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２－ジメチルプロピル、１－メチルシクロプロピルメチル、１－フルオロメチルシクロプロピルメチル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジフルオロシクロブチルメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメチル、３－（トリフルオロメチル）シクロブチルメチル、および３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、Ｈ、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ7はＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0031】
別の実施形態（実施形態１６）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、３員カルボシクリル環を形成する）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
別の実施形態（実施形態１７）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ3およびＲ5は一緒に、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成する）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
別の実施形態（実施形態１８）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
ＹはＣであり、
ＡはＮであり、
Ｒ2はＯＣＨ3であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7はそれぞれＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、３員カルボシクリル環を形成する）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
別の実施形態（実施形態１７）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ3およびＲ5は一緒に、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成する）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
別の実施形態（実施形態１８）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
ＹはＣであり、
ＡはＮであり、
Ｒ2はＯＣＨ3であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7はそれぞれＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0032】
別の実施形態（実施形態１９）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｌは存在せず、
Ｒ1は、ＣＦ3、ハロ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ6は、Ｈ、またはＯＣＨ3である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
別の実施形態（実施形態２０）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、ＯＣＨ3またはＯＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｌは存在せず、
Ｒ1は、ＣＦ3、ハロ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ6は、Ｈ、またはＯＣＨ3である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
別の実施形態（実施形態２０）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、ＯＣＨ3またはＯＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれＨである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0033】
別の実施形態（実施形態２１）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、ＯＣＨ3またはＯＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり、
ＹはＣＨであり、
ＡはＮである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
Ｒ1は、ＣＦ3、ハロ、ＯＣ3-6シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、ＯＣＨ3またはＯＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7はそれぞれＨであり、
Ｒ6は、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり、
ＹはＣＨであり、
ＡはＮである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0034】
別の実施形態（実施形態２２）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）（式中、Ｌは存在しない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。
【0035】
別の実施形態（実施形態２３）において、本発明は、実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物を使用する方法であって、化合物が、表１の化合物１～９５、またはその薬学的に許容される塩のいずれか１種からなる群から選択される、方法に関する。
別の実施形態（実施形態２４）において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に定義されるような本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および任意に薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態（実施形態２４）において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に定義されるような本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および任意に薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0036】
【図1A-C】化合物１７が肺血管漏出を著しく減少させることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0037】
表１は、本明細書に記載される方法に従って使用することができる特定の化合物を示す。表１に示される化合物は、ＷＯ２０１９０８１６３７に記載された手順に従って調製されてよい。
【表1】
【0038】
別の実施形態において、本発明は、
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流、
からなる群１から選択されるか、または
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群２から選択される血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するためか、またはそれらの重症度を軽減するための、上記の表１に示された化合物１～９５、およびその薬学的に許容される塩のいずれかを使用する方法に関する。
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流、
からなる群１から選択されるか、または
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群２から選択される血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するためか、またはそれらの重症度を軽減するための、上記の表１に示された化合物１～９５、およびその薬学的に許容される塩のいずれかを使用する方法に関する。
【0039】
別の実施形態において、本発明は、表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０、またはその薬学的に許容される塩のいずれか１種が患者に投与される、すぐ上の実施形態に関する。
【0040】
処置実施形態１から２４の任意の方法ならびに本明細書に先に開示された化合物１～９５のうちの１種または複数種に言及する処置実施形態の任意の方法は、欧州第二医薬用途フォーマット
「疾患Ｙの処置において使用するための化合物Ｘ」または
「疾患Ｙの療法において使用するための化合物Ｘを含む医薬組成物」
の対応する実施形態を有すると理解され、ここで化合物Ｘは、式Ｉの化合物または本明細書に先に開示された化合物１～９５のうちの１種もしくは複数種を表し、疾患Ｙは、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態ならびに本明細書に先に開示された群１および２の特定の状態を表す。
「疾患Ｙの処置において使用するための化合物Ｘ」または
「疾患Ｙの療法において使用するための化合物Ｘを含む医薬組成物」
の対応する実施形態を有すると理解され、ここで化合物Ｘは、式Ｉの化合物または本明細書に先に開示された化合物１～９５のうちの１種もしくは複数種を表し、疾患Ｙは、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態ならびに本明細書に先に開示された群１および２の特定の状態を表す。
【0041】
欧州第二医薬用途フォーマットの例示的な最も広い実施形態は以下の通り解釈される：
さらなる実施形態において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための、本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤に関する。
その上さらなる実施形態において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための、本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための、本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤に関する。
その上さらなる実施形態において、本発明は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための、本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【0042】
一般的な定義
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において使用されるとき、反対の指定がない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
以下で定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば指定され、例えば、Ｃ1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃまたは同種のもののような基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子とのラジカルの結合点が分かる。２つ以上のサブ基を含む組み合わせられた基について、最後に指定されたサブ基は、ラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキル」は、Ｃ1-3－アルキル基に結合されたアリール基を意味し、Ｃ1-3－アルキル基は、置換基が結合されている核または基に結合されている。
化合物が化学名の形態で、および式として示される場合に、何らかの矛盾がある場合、式が優先するものとする。
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において使用されるとき、反対の指定がない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
以下で定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば指定され、例えば、Ｃ1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃまたは同種のもののような基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子とのラジカルの結合点が分かる。２つ以上のサブ基を含む組み合わせられた基について、最後に指定されたサブ基は、ラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキル」は、Ｃ1-3－アルキル基に結合されたアリール基を意味し、Ｃ1-3－アルキル基は、置換基が結合されている核または基に結合されている。
化合物が化学名の形態で、および式として示される場合に、何らかの矛盾がある場合、式が優先するものとする。
【0043】
本明細書において使用される「置換される」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定な化合物を生じるという条件で、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が、示された基からの選択で置き換えられることを意味する。
具体的に示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式または化学名は、互変異性体と、すべての立体、光学および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）と、それらのラセミ体、ならびに異なる割合の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合は前述の形態のいずれかの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、ならびにそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物またはその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などを包含するものとする。
具体的に示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式または化学名は、互変異性体と、すべての立体、光学および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）と、それらのラセミ体、ならびに異なる割合の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合は前述の形態のいずれかの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、ならびにそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物またはその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などを包含するものとする。
【0044】
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織と接触する使用に適しており、かつ合理的な利益／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書において使用される。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、その酸塩または塩基塩を調製することにより親化合物が改変された、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、その酸塩または塩基塩を調製することにより親化合物が改変された、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【0045】
例えば、そのような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同種のもののような金属からのカチオンと共に（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）、またはアンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからのカチオンと共に生成することができる。
ハロゲンという用語は一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
ハロゲンという用語は一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【0046】
「Ｃ1-n－アルキル」（式中、ｎは、２、３、４、５または６、好ましくは４または６からなる群から選択される整数である）という用語は、単独で、または別のラジカルとの組合せで、１～ｎ個のＣ原子を有する分岐鎖または直鎖の非環式飽和炭化水素ラジカルを表す。例えばＣ1-5－アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－およびＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－を包含する。
【0047】
「Ｃ3-n－シクロアルキル」（式中、ｎは、４～ｎの整数である）という用語は、単独で、または別のラジカルとの組合せで、３～ｎ個のＣ原子を有する非分岐鎖の環式飽和炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ3-7－シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
「アルキル」基、「アルキレン」基または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に加えられた「ハロ」という用語により、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素のなかから選択される、特に好ましいのはフッ素であるハロゲン原子で置き換えられているようなアルキル基またはシクロアルキル基である。例には、以下が含まれる：Ｈ2ＦＣ－、ＨＦ2Ｃ－、Ｆ3Ｃ－。同様に、アリール基（例えば、フェニル）に加えられた「ハロ」という用語は、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素のなかから選択される、特に好ましいのはフッ素であるハロゲン原子で置き換えられていることを意味する。
「アルキル」基、「アルキレン」基または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に加えられた「ハロ」という用語により、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素のなかから選択される、特に好ましいのはフッ素であるハロゲン原子で置き換えられているようなアルキル基またはシクロアルキル基である。例には、以下が含まれる：Ｈ2ＦＣ－、ＨＦ2Ｃ－、Ｆ3Ｃ－。同様に、アリール基（例えば、フェニル）に加えられた「ハロ」という用語は、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素のなかから選択される、特に好ましいのはフッ素であるハロゲン原子で置き換えられていることを意味する。
【0048】
単独で、または別のラジカルとの組合せで使用される「カルボシクリル」という用語は、３～９個の炭素原子ならびに任意にＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子からなる単環式、二環式または三環式環構造を意味する。「カルボシクリル」という用語は、完全飽和環系を指し、かつ縮合、架橋およびスピロ環式系を包含する。
上述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されることがあり、それぞれの場合において、互いに独立して、上述の意味のうちの１つを有する。
上述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されることがあり、それぞれの場合において、互いに独立して、上述の意味のうちの１つを有する。
【0049】
具体的に示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式または化学名は、互変異性体と、すべての立体、光学および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）と、それらのラセミ体、ならびに異なる割合の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合は前述の形態のいずれかの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、ならびにそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物またはその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などを包含するものとする。
【0050】
表１の化合物のいくつかは、１種を超える互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのそのような互変異性体を使用するための方法を含む。
加えて、本発明の範囲内は、本発明の処置の方法内のＴＲＰＣ６阻害剤のプロドラッグの使用である。プロドラッグには、単純な化学変換時、修飾されて、本発明の化合物を生成する化合物が含まれる。単純な化学変換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されるとき、プロドラッグは、本明細書に先に開示された化合物へと変換され、それによって所望の薬理効果を与えてもよい。
本出願において本明細書に先に開示されたすべての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造により定義されると理解されるものとする。
生物学的活性の評価
加えて、本発明の範囲内は、本発明の処置の方法内のＴＲＰＣ６阻害剤のプロドラッグの使用である。プロドラッグには、単純な化学変換時、修飾されて、本発明の化合物を生成する化合物が含まれる。単純な化学変換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されるとき、プロドラッグは、本明細書に先に開示された化合物へと変換され、それによって所望の薬理効果を与えてもよい。
本出願において本明細書に先に開示されたすべての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造により定義されると理解されるものとする。
生物学的活性の評価
【0051】
（実施例１）
マウスモデルにおけるＬＰＳ誘導性血管漏出の減少
マウスがチャンバー内に置かれ、３０分間リポ多糖（ＬＰＳ、エンドトキシンとして既知であり、かつ大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）などのグラム陰性細菌の外膜に見出される）エアロゾル（０．８ｍｇ／ｍｌ）（またはビヒクルとしてのリン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）に曝露される。ＴＲＰＣ６阻害剤は、ＬＰＳ曝露の１２時間前および２時間前に経口投与される。ＬＰＳエアロゾル曝露終了の４時間後にマウスを安楽死させる。化合物の血漿曝露のために血液が採取され、肺がＰＢＳ ０．８ｍｌでフラッシングされる。気管支肺胞洗浄液が５００回転／分で１０分間遠心分離され、６６０ｎｍでの吸光度によるローリー測定による総タンパク質の測定のために上清が採取される。
ＬＰＳエアロゾル誘導性肺浮腫は、気管支肺胞洗浄液タンパク質（ＢＡＬＦタンパク質）の著しい蓄積によって特徴付けられる。これらのタンパク質の起源は、血管透過性亢進に起因する血液からのアルブミン、および損傷した肺胞細胞の膜からのタンパク質である。ＬＰＳ群において、ＢＡＬＦタンパク質（２８０～３１０μｇ／ｍｌ ＢＡＬＦ、図１ａおよび図１ｂ）は、ＰＢＳ群におけるＢＡＬＦタンパク質（１７０～１８０μｇ／ｍｌ ＢＡＬＦ、図１ａおよび図１ｂ）よりも著しく多い。ＴＲＰＣ６阻害剤は、３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で５６％および１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で６２％とＢＡＬＦタンパク質濃度を著しく減少させた（図１ｃ）。
マウスモデルにおけるＬＰＳ誘導性血管漏出の減少
マウスがチャンバー内に置かれ、３０分間リポ多糖（ＬＰＳ、エンドトキシンとして既知であり、かつ大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）などのグラム陰性細菌の外膜に見出される）エアロゾル（０．８ｍｇ／ｍｌ）（またはビヒクルとしてのリン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）に曝露される。ＴＲＰＣ６阻害剤は、ＬＰＳ曝露の１２時間前および２時間前に経口投与される。ＬＰＳエアロゾル曝露終了の４時間後にマウスを安楽死させる。化合物の血漿曝露のために血液が採取され、肺がＰＢＳ ０．８ｍｌでフラッシングされる。気管支肺胞洗浄液が５００回転／分で１０分間遠心分離され、６６０ｎｍでの吸光度によるローリー測定による総タンパク質の測定のために上清が採取される。
ＬＰＳエアロゾル誘導性肺浮腫は、気管支肺胞洗浄液タンパク質（ＢＡＬＦタンパク質）の著しい蓄積によって特徴付けられる。これらのタンパク質の起源は、血管透過性亢進に起因する血液からのアルブミン、および損傷した肺胞細胞の膜からのタンパク質である。ＬＰＳ群において、ＢＡＬＦタンパク質（２８０～３１０μｇ／ｍｌ ＢＡＬＦ、図１ａおよび図１ｂ）は、ＰＢＳ群におけるＢＡＬＦタンパク質（１７０～１８０μｇ／ｍｌ ＢＡＬＦ、図１ａおよび図１ｂ）よりも著しく多い。ＴＲＰＣ６阻害剤は、３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で５６％および１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で６２％とＢＡＬＦタンパク質濃度を著しく減少させた（図１ｃ）。
【0052】
（実施例２）
アカゲザルモデルにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２障害の処置
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２障害を処置するためのＴＲＰＣ阻害剤の使用をアカゲザルモデルにおいて研究することができる。適格なサル（雄および雌、生後３～５年、体重３．５～７．０ｋｇ）は、身体検査を受け、異常を示さない。血清学的間接免疫蛍光法（ＩＦＡ）は、潜在的なサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、サルレトロウイルスＤ型（ＳＲＶ）およびサルＴリンパ球ウイルスＩ型（ＳＴＬＶ－Ｉ）による感染を排除する。適格なサルが、１４日間のさらなる検査のために隔離室に送られる。隔離を通過後、サルは摂餌適応のために実験室に移され、実験が開始される。
処置群および対照群：処置群および陽性対照群のサルにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が接種される。ＴＲＰＣ６阻害剤（５％ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン中で可溶化された）が処置群のサルに１ｄｐｉ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２接種の２４時間後）から開始して６ｄｐｉ（感染後日数）まで毎日１回静脈内投与（３ｍｇ／ｋｇ）される。両群のサルを７ｄｐｉに安楽死させる。サルのこれらの群は、ＰＢＳが接種され、かつＴＲＰＣ６のビヒクル（５％ヒドロキシプロピル－ベータ．シクロデキストリン）で処置される陰性対照群と比較される
アカゲザルモデルにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２障害の処置
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２障害を処置するためのＴＲＰＣ阻害剤の使用をアカゲザルモデルにおいて研究することができる。適格なサル（雄および雌、生後３～５年、体重３．５～７．０ｋｇ）は、身体検査を受け、異常を示さない。血清学的間接免疫蛍光法（ＩＦＡ）は、潜在的なサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、サルレトロウイルスＤ型（ＳＲＶ）およびサルＴリンパ球ウイルスＩ型（ＳＴＬＶ－Ｉ）による感染を排除する。適格なサルが、１４日間のさらなる検査のために隔離室に送られる。隔離を通過後、サルは摂餌適応のために実験室に移され、実験が開始される。
処置群および対照群：処置群および陽性対照群のサルにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が接種される。ＴＲＰＣ６阻害剤（５％ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン中で可溶化された）が処置群のサルに１ｄｐｉ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２接種の２４時間後）から開始して６ｄｐｉ（感染後日数）まで毎日１回静脈内投与（３ｍｇ／ｋｇ）される。両群のサルを７ｄｐｉに安楽死させる。サルのこれらの群は、ＰＢＳが接種され、かつＴＲＰＣ６のビヒクル（５％ヒドロキシプロピル－ベータ．シクロデキストリン）で処置される陰性対照群と比較される
【0053】
結果：
体重が０ｄｐｉおよび７ｄｐｉに測定される。
血液サンプルが隔日１回、１ｍｌ／回採取される。末期血液サンプル（１０ｍｌ）が採取され、ＩＬ１β、ＩＬ６、ＩＬ１１、アドレノメデュリン、アンジオポエチン－２およびＣＧＲＰ、ＰＥＣＡＭ－１およびＳｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｄ（ＳＰＤ）に関して分析（ＥＬＩＳＡ）される。
肺質量が７ｄｐｉに測定される。
体重が０ｄｐｉおよび７ｄｐｉに測定される。
血液サンプルが隔日１回、１ｍｌ／回採取される。末期血液サンプル（１０ｍｌ）が採取され、ＩＬ１β、ＩＬ６、ＩＬ１１、アドレノメデュリン、アンジオポエチン－２およびＣＧＲＰ、ＰＥＣＡＭ－１およびＳｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｄ（ＳＰＤ）に関して分析（ＥＬＩＳＡ）される。
肺質量が７ｄｐｉに測定される。
【0054】
肺の組織病理学的および免疫組織化学的検査が７ｄｐｉに実施される。ヘマトキシリン／エオシン（Ｈ／Ｅ）、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）および免疫組織化学（ＩＨＣ）染色が実施される。肺浮腫の重症度を病理学スコアによって評価することができる。
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴＵＮＥＬ）アッセイが肺組織スライドに対して実施される。ＴＵＮＥＬ陽性細胞を定量化することができる。
胸部Ｘ線が０ｄｐｉおよび７ｄｐｉに実施される。
上記の測定およびアッセイの結果を使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染から生じ得る肺の障害（肺性（肺）浮腫など）の処置に本発明のＴＲＰＰＣ阻害剤が有用であることを示すことができる。
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴＵＮＥＬ）アッセイが肺組織スライドに対して実施される。ＴＵＮＥＬ陽性細胞を定量化することができる。
胸部Ｘ線が０ｄｐｉおよび７ｄｐｉに実施される。
上記の測定およびアッセイの結果を使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染から生じ得る肺の障害（肺性（肺）浮腫など）の処置に本発明のＴＲＰＰＣ阻害剤が有用であることを示すことができる。
【0055】
（実施例３）
マウスモデルにおけるＨ１Ｎ１誘導性血管漏出の減少
マウスに２００ＰＦＵ（プラーク形成単位）のウイルスインフルエンザＡ型（株：ＰＲ８／３４／Ｈ１Ｎ１）が鼻腔内接種された。ＴＲＰＣ６が接種の２時間後および１日目から４日目まで毎日１回３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で投与された。エバンスブルーが６日目に安楽死の３０分前に静脈内注射された。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）が採取され、５００回転／分で１０分間遠心分離された。６２０ｎｍの吸光度での分光光度法によるエバンスブルーの測定のために上清が採取された
接種後６日目に、Ｈ１Ｎ１は、血液からＢＡＬＦへのエバンスブルー漏出の増加によって特徴付けられる肺血管漏出を誘導した。Ｈ１Ｎ１群において、ＢＡＬＦエバンスブルー（２９μｇ／ｍｌ）は、ビヒクル群のＢＡＬＦエバンスブルー（７μｇ／ｍｌ）よりも著しく高かった。ＴＲＰＣ６阻害剤は、３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で２４％とＢＡＬＦエバンスブルーを著しく減少させた
マウスモデルにおけるＨ１Ｎ１誘導性血管漏出の減少
マウスに２００ＰＦＵ（プラーク形成単位）のウイルスインフルエンザＡ型（株：ＰＲ８／３４／Ｈ１Ｎ１）が鼻腔内接種された。ＴＲＰＣ６が接種の２時間後および１日目から４日目まで毎日１回３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で投与された。エバンスブルーが６日目に安楽死の３０分前に静脈内注射された。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）が採取され、５００回転／分で１０分間遠心分離された。６２０ｎｍの吸光度での分光光度法によるエバンスブルーの測定のために上清が採取された
接種後６日目に、Ｈ１Ｎ１は、血液からＢＡＬＦへのエバンスブルー漏出の増加によって特徴付けられる肺血管漏出を誘導した。Ｈ１Ｎ１群において、ＢＡＬＦエバンスブルー（２９μｇ／ｍｌ）は、ビヒクル群のＢＡＬＦエバンスブルー（７μｇ／ｍｌ）よりも著しく高かった。ＴＲＰＣ６阻害剤は、３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で２４％とＢＡＬＦエバンスブルーを著しく減少させた
【0056】
治療的使用の方法
ＴＲＰＣ６の阻害は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置または軽減するための魅力的な手段である。本明細書に開示される化合物は、例えば：肺血管透過性亢進、肺性（肺）浮腫、肺虚血再灌流、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、敗血症、重症敗血症、および敗血症性ショックを含むこれらの障害、疾患および状態の処置および／または軽減に特に効果的である。
ＴＲＰＣ６の阻害は、血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置または軽減するための魅力的な手段である。本明細書に開示される化合物は、例えば：肺血管透過性亢進、肺性（肺）浮腫、肺虚血再灌流、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、敗血症、重症敗血症、および敗血症性ショックを含むこれらの障害、疾患および状態の処置および／または軽減に特に効果的である。
【0057】
１つの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより肺血管透過性亢進を軽減するための方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより肺性浮腫を処置または軽減するための方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより肺性浮腫を処置または軽減するための方法を提供する。
【0058】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより低度、軽度、および重度のＡＲＤＳ（低酸素血症の程度に基づいて）を含むＡＲＤＳを処置するための方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することによりＡＲＤＳを処置するための方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することによりＡＲＤＳを処置するための方法を提供する。
【0059】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することによりＳＡＲＳを処置するための方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することによりＭＥＲＳを処置するための方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することによりＭＥＲＳを処置するための方法を提供する。
【0060】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより敗血症、重症敗血症、および／または敗血症性ショックを処置するための方法を提供する。
【0061】
１つの実施形態において、本発明は、ウイルス（インフルエンザＨ１Ｎ１、呼吸器合胞体ウイルス、ヘルペスウイルス科、パラインフルエンザ、アデノウイルスなど）または細菌（レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎球菌（Ｓｔｅｒｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、クレブシエラ、マイコプラズマ肺炎など；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ））または真菌性（真菌性肺炎）寄生虫（寄生虫性肺炎）感染から生じる、本明細書に記載される呼吸器障害または状態を処置または軽減するための方法を提供する。ウイルス感染の非限定的な例には、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＭＥＲＳ－ＣｏＶなどのヒトコロナウイルス（ＣｏＶ）感染が含まれる。
【0062】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に薬学的有効量の本明細書に先に定義されたような式（Ｉ）の、もしくは化合物１～９５からなる群から選択される化合物の、しかし好ましくは表１に示された化合物６、１６、１７、２９、３１、３３、３４、４０、４１、４４、４９、５４、５６、５７、６６、８０、８３、８５、８７、８８、および９０からなる群から選択される化合物のＴＲＰＣ６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、ウイルス性または細菌性感染から生じる呼吸器障害または状態の処置であって、呼吸器障害または状態が、肺血管透過性亢進、肺性（肺）浮腫、肺虚血再灌流、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、および重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）からなる群から選択される、処置に関する。
【0063】
治療的使用について、本発明の化合物は、任意の従来の方法で任意の従来の医薬剤形の医薬組成物を介して投与されてよい。従来の剤形には典型的には、選択される特定の剤形に適した薬学的に許容される担体が含まれる。投与経路には、静脈内の、筋肉内の、皮下の、滑膜内の、注入による、舌下の、経皮的な、経口的な、局所的な、または吸入による投与経路が含まれるが、これらに限定されない。好ましい投与モードは、経口および静脈内である。
【0064】
本発明の化合物は、単独で、または他の活性成分を含む、阻害剤の安定性を向上させる、特定の実施形態のそれらを含む医薬組成物の投与を容易にする、溶解もしくは分散の向上を実現する、阻害活性を増加させる、補助療法を提供するなどの補助剤と組み合わせて投与されてよい。１つの実施形態において、例えば、本発明の複数の化合物を投与することができる。有利に、そのような組合せ療法は、より低投与量の従来の治療薬を利用し、したがって、それらの薬剤が単独療法として使用されるとき、可能性のある毒性および有害な副作用を招くのを回避する。本発明の化合物は、単一の医薬組成物へと従来の治療薬または他の補助剤と物理的に組み合わせられてよい。有利に、次いで、化合物は、単一剤形で一緒に投与されてよい。いくつかの実施形態において、化合物のそのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、しかしより好ましくは少なくとも約２０％の本発明の化合物（ｗ／ｗ）またはその組合せを含む。本発明の化合物の最適な百分率（ｗ／ｗ）は変化し得、かつ当業者の範囲内である。あるいは、本発明の化合物および従来の治療薬または他の補助剤は、別個に（連続的に、または並行して）投与されてよい。別個の投薬は、投薬レジメンにおけるより高い柔軟性を可能にする。
【0065】
上述のように、本発明の化合物の剤形は、当業者に既知であり、かつ剤形に適した薬学的に許容される担体および補助剤を含んでよい。これらの担体および補助剤には、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースベースの物質が含まれる。好ましい剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ、シロップ、再構成可能な散剤、顆粒、坐剤および経皮パッチが含まれる。そのような剤形を調製するための方法は既知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照）。投与量レベルおよび本発明の化合物に関する要件は、特定の患者に適した利用可能な方法および技法から当業者によって選択されてよい。いくつかの実施形態において、投与量レベルは、７０ｋｇの患者に対して約１～１０００ｍｇ／用量の範囲である。１日あたり１回の用量が十分であることがあるが、１日あたり最大５回の用量が投与されることもある。経口用量については、最大２０００ｍｇ／日が必要になることがある。当業者が理解するであろうように、特定の要因に応じて、より低用量またはより高用量が必要になることがある。例えば、特定の投与量および処置レジメンは、患者の一般的な健康プロファイル、患者の障害の重症度および経過またはそれに対する素因、および処置を行う医師の判断などの要因に依存することになる。
【0066】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数種の追加の治療剤の組合せで使用されてよい。追加の治療剤の非限定的な例は以下を含んでよい：
ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンなどの抗マラリア剤、それぞれアジスロマイシンあり、またはなし；
レムデシビルなどのウイルス抑制ヌクレオシドアナログ；
ロピナビル－リトナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
カンデサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタン、およびメドキソミルなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（アンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ））；
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、およびペリンドプリル）；
抗凝固剤（例えばダビガトラン、アクチライス（ａｃｔｙｌｉｓｅ）、ワルファリン、ヘパリン、およびアセチルサリチル酸’）；
アルファ－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトールおよびアカルボース）、アミリンアナログ（例えば、プラムリンチド）、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（例えば、アログリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、およびリナグリプチン）、インクレチンミメティック（例えば、リラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、およびリキシセナチド）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）；ＳＧＬＴ－２阻害剤（例えば、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、およびダパグリフロジン）、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、およびトルブタミド）、およびチアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）；ＣＧＲＰアンタゴニスト（オルセゲパント、バルセゲパント（ｖａｌｃｅｇｅｐａｎｔ）など）などの抗糖尿病剤；
短時間作用型および長時間作用ベータアゴニスト（例えば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ビランテロール、インダカテロールおよびオロダテロール）ならびに短時間および長時間作用型抗コリン作用薬（イプラトロピウム、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロレートおよびアクリジニウム）を含む気管支拡張剤；
フルチカゾンおよびブデソニドなどのステロイド；ならびに
デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド。
ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンなどの抗マラリア剤、それぞれアジスロマイシンあり、またはなし；
レムデシビルなどのウイルス抑制ヌクレオシドアナログ；
ロピナビル－リトナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
カンデサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタン、およびメドキソミルなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（アンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ））；
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、およびペリンドプリル）；
抗凝固剤（例えばダビガトラン、アクチライス（ａｃｔｙｌｉｓｅ）、ワルファリン、ヘパリン、およびアセチルサリチル酸’）；
アルファ－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトールおよびアカルボース）、アミリンアナログ（例えば、プラムリンチド）、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（例えば、アログリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、およびリナグリプチン）、インクレチンミメティック（例えば、リラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、およびリキシセナチド）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）；ＳＧＬＴ－２阻害剤（例えば、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、およびダパグリフロジン）、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、およびトルブタミド）、およびチアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）；ＣＧＲＰアンタゴニスト（オルセゲパント、バルセゲパント（ｖａｌｃｅｇｅｐａｎｔ）など）などの抗糖尿病剤；
短時間作用型および長時間作用ベータアゴニスト（例えば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ビランテロール、インダカテロールおよびオロダテロール）ならびに短時間および長時間作用型抗コリン作用薬（イプラトロピウム、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロレートおよびアクリジニウム）を含む気管支拡張剤；
フルチカゾンおよびブデソニドなどのステロイド；ならびに
デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド。
【0067】
１つの実施形態において、１種または複数種の追加の治療剤には、ＲＥＧＮ１０９３３およびＲＥＧＮ１０９８７ならびに組合せまたはＲＥＧＮ１０９３３およびＲＥＧＮ１０９８７（ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２）を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染性をブロックする１種または複数種のモノクローナル抗体が含まれる。
【0068】
別の実施形態において、本発明の化合物は、トシリズマブ、サリルマブ、シルツキシマブ、レビリマブ、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、クラザキズマブ（ＢＭＳ－９４５４２９、ＡＬＤ５１８）、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６）、レビリマブ（ＢＣＤ－０８９）、ＣＰＳＩ－２３６４（ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の明らかなマクロファージ特異的阻害剤）、ＡＬＸ－００６１、ＡＲＧＸ－１０９、ＦＥ３０１およびＦＭ１０１などの抗ＩＬ－６抗体と組み合わせて使用されてよい。
【0069】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の阻害剤を含む、血液悪性腫瘍の処置のための承認された、または開発後期のＴＫＩなど、免疫調節効果をもたらす様々なキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されてよい（A. P. Kater et al., Blood Adv. 2021 Feb 9; 5(3): 913-925）
イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、またはチラブルチニブなどのブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、
フォスタマチニブ、エントスプレチニブ、またはセルデュラチニブなどの脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、
イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、またはラドチニブなどのＢＣＲ－Ａｂｌ、
イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ウンブラリシブ、またはテムシロリムスなどのホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、
ルキソリチニブ、フェドラチニブ、モメロチニブ、またはパクリチニブなどのＪＡＫ／ＳＴＡＴ、および
ミドスタウリン、スニチニブ、ソラフェニブ、ギルテリチニブ、クレノラニブ、またはキザルチニブなどのＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）。
イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、またはチラブルチニブなどのブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、
フォスタマチニブ、エントスプレチニブ、またはセルデュラチニブなどの脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、
イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、またはラドチニブなどのＢＣＲ－Ａｂｌ、
イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ウンブラリシブ、またはテムシロリムスなどのホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、
ルキソリチニブ、フェドラチニブ、モメロチニブ、またはパクリチニブなどのＪＡＫ／ＳＴＡＴ、および
ミドスタウリン、スニチニブ、ソラフェニブ、ギルテリチニブ、クレノラニブ、またはキザルチニブなどのＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）。
【0070】
さらなる実施形態において、機械的換気を必要とする患者は肺線維症を発症する傾向があるので、本発明の化合物は、ニンテダニブまたはピルフェニドンなどの抗線維化剤と組み合わせて使用されてよい。
医薬組合せの組合せ処置として使用されるとき、本発明の化合物および１種または複数種の追加の薬剤を同じ剤形または異なる剤形で投与することができる。本発明の化合物および１種または複数種の追加の薬剤をレジメンの一部として同時または別個に投与することができる。
医薬組合せの組合せ処置として使用されるとき、本発明の化合物および１種または複数種の追加の薬剤を同じ剤形または異なる剤形で投与することができる。本発明の化合物および１種または複数種の追加の薬剤をレジメンの一部として同時または別個に投与することができる。
【0071】
（実施例３）
ヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２障害の処置
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２障害を処置するためのＴＰＲＰＣ阻害剤の使用を成人患者において研究して、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９のために入院した患者における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のリスクまたは重症度の軽減においてプラセボと比較した、本発明によるＴＲＰＣ６阻害剤の有効性および安全性を示すことができる。この処置は、これらの患者において利益を有することが示された他の療法のバックグラウンドで行われ得る。本発明の１種の特定のＴＲＰＣ６阻害剤（ＢＩ ７６４１９８）は、健常成人における第１相研究において良好な忍容性を示すことが示された（ＮＣＴ０３８５４５５２）。ＢＩ ７６４１９８は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者の肺における血管透過性亢進および浮腫を軽減し、呼吸器合併症のリスクおよび疾患による死亡率を潜在的に軽減すると予想される。他の臓器系における合併症を見ることにより、他の血管床に対する可能性のある効果が評価され得る。
ヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２障害の処置
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２障害を処置するためのＴＰＲＰＣ阻害剤の使用を成人患者において研究して、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９のために入院した患者における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のリスクまたは重症度の軽減においてプラセボと比較した、本発明によるＴＲＰＣ６阻害剤の有効性および安全性を示すことができる。この処置は、これらの患者において利益を有することが示された他の療法のバックグラウンドで行われ得る。本発明の１種の特定のＴＲＰＣ６阻害剤（ＢＩ ７６４１９８）は、健常成人における第１相研究において良好な忍容性を示すことが示された（ＮＣＴ０３８５４５５２）。ＢＩ ７６４１９８は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者の肺における血管透過性亢進および浮腫を軽減し、呼吸器合併症のリスクおよび疾患による死亡率を潜在的に軽減すると予想される。他の臓器系における合併症を見ることにより、他の血管床に対する可能性のある効果が評価され得る。
【0072】
適格な患者：ＣＯＶＩＤ－１９のために入院し、かつＷＨＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づくグレード５（入院；マスクまたは鼻プロングによる酸素）またはグレード６（入院；非侵襲的換気または高流量による酸素）の、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が陽性（ＰＣＲにより確認された）である成人（５０歳以上）。（WHO Working Group on the Clinical Characterization and Management of COVID-19 infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research. Lancet Infectious Diseases, Published Online June 12, 2020, doi: 10.1016/S1473-3099(20)30483-7; 2020参照。）
【0073】
処置群および対照群：適格な患者が処置群または対照群にランダムに割り当てられる。処置群において、ＴＲＰＣ６阻害剤（ＢＩ ７６４１９８）がカプセルで、または必要であれば、水にカプセルを溶解後、経鼻胃挿管を介して患者に毎日１回経口投与される。対照群において、プラセボは、ＴＲＰＣ６阻害剤と適合するカプセルとして、または必要な場合のみ、水にカプセルを溶解後、経鼻胃挿管を介して患者に毎日１回投与される。両群の患者は処置期間（２８日の最長処置）の間入院する。
【0074】
処置レジメン：研究薬物およびプラセボは、少なくとも６時間絶食（食物なし、水は許される）後投与される。患者は研究薬物またはプラセボ投与から１．５時間は絶食したままであるべきである。栄養状態は推奨であり、厳密な要件ではない。
結果：主要な試験目的は、ＢＩ ７６４１９８とプラセボの間の処置効果を推定することである。例えば、患者は、臨床的改善、酸素飽和度、および集中治療室に収容された患者の百分率に関して監視されることになる。主要な比較は、任意の処置変更に関係なく、ランダム化比較として行われることになる。
結果：主要な試験目的は、ＢＩ ７６４１９８とプラセボの間の処置効果を推定することである。例えば、患者は、臨床的改善、酸素飽和度、および集中治療室に収容された患者の百分率に関して監視されることになる。主要な比較は、任意の処置変更に関係なく、ランダム化比較として行われることになる。
【0075】
一次エンドポイント：２９日目に生存しており、かつ機械的換気なしの患者。
二次エンドポイント：ＷＨＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づく改善。標的候補での処置に対する「レスポンダー」と見なされるために、患者は応答を示す必要がある。エンドポイントは以下である：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づいて少なくとも２ポイントの臨床的改善（ランダム化から）と定義される応答までの時間、２９日目までの病院からの退院、または退院が適切と見なされる（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づく０、１、２、または３のスコア）、いずれか早い方。例えば、患者がランダム化においてグレード５（入院；マスクまたは鼻プロングによる酸素）であるがグレード３（症候性；補助が必要とされる）に改善する場合は応答と見なされるであろう。２９日目までに病院から退院するか、または退院が適切と見なされる患者（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づく０、１、または２のスコア）も応答と見なされるであろう。
ＷＨＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ：
０．非感染性；ウイルスＲＮＡが検出されない
１．無症候性；ウイルスＲＮＡが検出される
２．症候性；非依存性
３．症候性；補助が必要とされる
４．入院；酸素療法なし
５．入院；マスクまたは鼻プロングによる酸素
６．入院；非侵襲的換気または高流量による酸素
７．挿管および機械的換気、ｐＯ２／ＦｉＯ２≧１５０またはＳｐＯ２／ＦｉＯ２≧２００
８．機械的換気ｐＯ２／ＦｉＯ２＜１５０（ＳｐＯ２／ＦｉＯ２＜２００）または昇圧剤
９．機械的換気ｐＯ２／ＦｉＯ２＜１５０および昇圧剤、透析、または体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）
１０．死亡
ＥＣＭＯ＝体外式膜型人工肺。ＦｉＯ２＝吸入酸素濃度。ＮＩＶ＝非侵襲的換気。ｐＯ２＝酸素分圧。ＳｐＯ２＝酸素飽和度。*隔離のみのために入院した場合、外来患者と同様に状態を記録
二次エンドポイント：ＷＨＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づく改善。標的候補での処置に対する「レスポンダー」と見なされるために、患者は応答を示す必要がある。エンドポイントは以下である：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づいて少なくとも２ポイントの臨床的改善（ランダム化から）と定義される応答までの時間、２９日目までの病院からの退院、または退院が適切と見なされる（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づく０、１、２、または３のスコア）、いずれか早い方。例えば、患者がランダム化においてグレード５（入院；マスクまたは鼻プロングによる酸素）であるがグレード３（症候性；補助が必要とされる）に改善する場合は応答と見なされるであろう。２９日目までに病院から退院するか、または退院が適切と見なされる患者（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅに基づく０、１、または２のスコア）も応答と見なされるであろう。
ＷＨＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ：
０．非感染性；ウイルスＲＮＡが検出されない
１．無症候性；ウイルスＲＮＡが検出される
２．症候性；非依存性
３．症候性；補助が必要とされる
４．入院；酸素療法なし
５．入院；マスクまたは鼻プロングによる酸素
６．入院；非侵襲的換気または高流量による酸素
７．挿管および機械的換気、ｐＯ２／ＦｉＯ２≧１５０またはＳｐＯ２／ＦｉＯ２≧２００
８．機械的換気ｐＯ２／ＦｉＯ２＜１５０（ＳｐＯ２／ＦｉＯ２＜２００）または昇圧剤
９．機械的換気ｐＯ２／ＦｉＯ２＜１５０および昇圧剤、透析、または体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）
１０．死亡
ＥＣＭＯ＝体外式膜型人工肺。ＦｉＯ２＝吸入酸素濃度。ＮＩＶ＝非侵襲的換気。ｐＯ２＝酸素分圧。ＳｐＯ２＝酸素飽和度。*隔離のみのために入院した場合、外来患者と同様に状態を記録
【0076】
他のエンドポイント：
・２９日目に生存しており、かつ酸素なしで退院した患者
・２９日目までの換気装置なしの日数 １５、２９、６０、および９０日目の死亡率
・任意の複合構成要素の発生を伴う患者：２９日目の院内死亡率または集中治療室（ＩＣＵ）収容または機械的換気
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に薬学的有効量の式（Ｉ）
(I)
（式中、
Ｌは存在しないか、またはメチレンもしくはエチレンであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ 1 は、
ハロ、Ｃ 3-6 シクロアルキルおよびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、
ＣＦ 3 、ハロ、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 3-6 シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
ハロおよび１～３個のハロで置換されていてもよいＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ 2 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＯＣＦ 3 、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ 3 基のＣ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 3-6 シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＳＣ 1-6 アルキル、Ｎ（Ｃ 1-6 アルキル） 2 からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよく、ここでＲ 3 基のＣ 1-6 アルキルの１～３個の炭素原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ 1-6 アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群から選択される置き換えられた１つまたは２つの部分でもよく、
Ｒ 4 およびＲ 5 は、ＨおよびＣ 1-6 アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ 3 およびＲ 4 は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ 3 およびＲ 5 は一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ 6 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＣＦ 3 、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 7 は、ＨおよびＯＣ 1-6 アルキルからなる群から選択される）
のＴＲＰＣ６阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
〔２〕血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態が、
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流、
好ましくは
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、ならびに
急性肺傷害（ＡＬＩ）
からなる群１から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態が、
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群２から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕Ｒ 1 が、
ハロ、およびＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、
ＣＦ 3 、ハロ、ＯＣ 3-6 シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
１～３個のハロ基で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ 2 がＯＣ 1-6 アルキルであり、
Ｒ 3 が、ＨおよびＯＨまたはＯＣ 1-6 アルキルで置換されていてもよいＣ 1-6 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ 4 がＨであり、
Ｒ 5 がＨであり、
Ｒ 3 およびＲ 4 が、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ 3 およびＲ 5 が一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ 6 が、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 7 が、ＨおよびＯＣ 1-6 アルキルからなる群から選択される、
前記〔１〕、〔２〕または〔３〕に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
〔５〕ＴＲＰＣ６阻害剤が、
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記〔１〕、〔２〕または〔３〕に記載の方法。
〔６〕ＴＲＰＣ６阻害剤が、
抗マラリア剤、ウイルス抑制ヌクレオシドアナログ、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＣＧＲＰアンタゴニスト、抗凝固剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤、およびステロイド
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、前記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕ＴＲＰＣ６阻害剤が、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染性をブロックする１種または複数種のモノクローナル抗体、
抗ＩＬ－６抗体、
免疫調節効果をもたらすキナーゼ阻害剤、および
抗線維化剤
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、前記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための、式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
(I)
（式中、
Ｌは存在しないか、またはメチレンもしくはエチレンであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ 1 は、
ハロ、Ｃ 3-6 シクロアルキルおよびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、
ＣＦ 3 、ハロ、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 3-6 シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
ハロおよび１～３個のハロで置換されていてもよいＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ 2 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＯＣＦ 3 、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ 3 基のＣ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 3-6 シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＳＣ 1-6 アルキル、Ｎ（Ｃ 1-6 アルキル） 2 からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよく、ここでＲ 3 基のＣ 1-6 アルキルの１～３個の炭素原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ 1-6 アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群から選択される置き換えられた１つまたは２つの部分でもよく、
Ｒ 4 およびＲ 5 は、ＨおよびＣ 1-6 アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ 3 およびＲ 4 は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ 3 およびＲ 5 は一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ 6 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＣＦ 3 、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 7 は、ＨおよびＯＣ 1-6 アルキルからなる群から選択される）
〔９〕障害および／または状態が、
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流、
好ましくは
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、ならびに
急性肺傷害（ＡＬＩ）
からなる群１から選択される、前記〔８〕に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
〔１０〕障害および／または状態が、
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群２から選択される、前記〔８〕に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
〔１１〕Ｒ 1 が、
ハロ、およびＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、
ＣＦ 3 、ハロ、ＯＣ 3-6 シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
１～３個のハロ基で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ 2 がＯＣ 1-6 アルキルであり、
Ｒ 3 が、ＨおよびＯＨまたはＯＣ 1-6 アルキルで置換されていてもよいＣ 1-6 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ 4 がＨであり、
Ｒ 5 がＨであり、
Ｒ 3 およびＲ 4 が、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ 3 およびＲ 5 が一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ 6 が、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 7 が、ＨおよびＯＣ 1-6 アルキルからなる群から選択される、
前記〔８〕、〔９〕または〔１０〕に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
〔１２〕
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記〔８〕、〔９〕または〔１０〕に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
〔１３〕抗マラリア剤、ウイルス抑制ヌクレオシドアナログ、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＣＧＲＰアンタゴニスト、抗凝固剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤、ステロイド、およびコルチコステロイド
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、前記〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕または１２に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
〔１４〕ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染性をブロックする１種または複数種のモノクローナル抗体、
抗ＩＬ－６抗体、
免疫調節効果をもたらすキナーゼ阻害剤、および
抗線維化剤
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、前記〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕または１２に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
・２９日目に生存しており、かつ酸素なしで退院した患者
・２９日目までの換気装置なしの日数 １５、２９、６０、および９０日目の死亡率
・任意の複合構成要素の発生を伴う患者：２９日目の院内死亡率または集中治療室（ＩＣＵ）収容または機械的換気
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に薬学的有効量の式（Ｉ）
【化1】
（式中、
Ｌは存在しないか、またはメチレンもしくはエチレンであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ 1 は、
ハロ、Ｃ 3-6 シクロアルキルおよびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、
ＣＦ 3 、ハロ、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 3-6 シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
ハロおよび１～３個のハロで置換されていてもよいＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ 2 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＯＣＦ 3 、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ 3 基のＣ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 3-6 シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＳＣ 1-6 アルキル、Ｎ（Ｃ 1-6 アルキル） 2 からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよく、ここでＲ 3 基のＣ 1-6 アルキルの１～３個の炭素原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ 1-6 アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群から選択される置き換えられた１つまたは２つの部分でもよく、
Ｒ 4 およびＲ 5 は、ＨおよびＣ 1-6 アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ 3 およびＲ 4 は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ 3 およびＲ 5 は一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ 6 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＣＦ 3 、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 7 は、ＨおよびＯＣ 1-6 アルキルからなる群から選択される）
のＴＲＰＣ６阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
〔２〕血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態が、
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流、
好ましくは
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、ならびに
急性肺傷害（ＡＬＩ）
からなる群１から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態が、
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群２から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕Ｒ 1 が、
ハロ、およびＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、
ＣＦ 3 、ハロ、ＯＣ 3-6 シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
１～３個のハロ基で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ 2 がＯＣ 1-6 アルキルであり、
Ｒ 3 が、ＨおよびＯＨまたはＯＣ 1-6 アルキルで置換されていてもよいＣ 1-6 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ 4 がＨであり、
Ｒ 5 がＨであり、
Ｒ 3 およびＲ 4 が、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ 3 およびＲ 5 が一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ 6 が、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 7 が、ＨおよびＯＣ 1-6 アルキルからなる群から選択される、
前記〔１〕、〔２〕または〔３〕に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
〔５〕ＴＲＰＣ６阻害剤が、
【表1】
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記〔１〕、〔２〕または〔３〕に記載の方法。
〔６〕ＴＲＰＣ６阻害剤が、
抗マラリア剤、ウイルス抑制ヌクレオシドアナログ、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＣＧＲＰアンタゴニスト、抗凝固剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤、およびステロイド
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、前記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕ＴＲＰＣ６阻害剤が、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染性をブロックする１種または複数種のモノクローナル抗体、
抗ＩＬ－６抗体、
免疫調節効果をもたらすキナーゼ阻害剤、および
抗線維化剤
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、前記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための、式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
【化2】
（式中、
Ｌは存在しないか、またはメチレンもしくはエチレンであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ 1 は、
ハロ、Ｃ 3-6 シクロアルキルおよびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、
ＣＦ 3 、ハロ、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 3-6 シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
ハロおよび１～３個のハロで置換されていてもよいＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ 2 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＯＣＦ 3 、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ 3 基のＣ 1-6 アルキル、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 3-6 シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＳＣ 1-6 アルキル、Ｎ（Ｃ 1-6 アルキル） 2 からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよく、ここでＲ 3 基のＣ 1-6 アルキルの１～３個の炭素原子は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ 1-6 アルキル）、Ｏ、およびＳからなる群から選択される置き換えられた１つまたは２つの部分でもよく、
Ｒ 4 およびＲ 5 は、ＨおよびＣ 1-6 アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ 3 およびＲ 4 は、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ 3 およびＲ 5 は一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ 6 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＣＦ 3 、Ｃ 3-6 シクロアルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 7 は、ＨおよびＯＣ 1-6 アルキルからなる群から選択される）
〔９〕障害および／または状態が、
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、
急性肺傷害（ＡＬＩ）、ならびに
肺虚血再灌流、
好ましくは
肺性（肺）浮腫、
特発性間質性肺炎、
特発性肺線維症（ＩＰＦ）および急性増悪ＩＰＦ、
非感染関連（ＡＲＤＳ）、ならびに
急性肺傷害（ＡＬＩ）
からなる群１から選択される、前記〔８〕に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
〔１０〕障害および／または状態が、
感染に関連するＡＲＤＳ、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、
中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、
敗血症、
重症敗血症、および
敗血症性ショック
からなる群２から選択される、前記〔８〕に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
〔１１〕Ｒ 1 が、
ハロ、およびＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、
ＣＦ 3 、ハロ、ＯＣ 3-6 シクロアルキル、および１～３個のハロで置換されていてもよいＯＣ 1-6 アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
１～３個のハロ基で置換されていてもよいＣ 3-6 シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ 2 がＯＣ 1-6 アルキルであり、
Ｒ 3 が、ＨおよびＯＨまたはＯＣ 1-6 アルキルで置換されていてもよいＣ 1-6 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ 4 がＨであり、
Ｒ 5 がＨであり、
Ｒ 3 およびＲ 4 が、それらが結合されている原子と一緒に、結合して、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員カルボシクリル環を形成することができるか、または
Ｒ 3 およびＲ 5 が一緒に、ＮおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでもよい３～９員二環式環を形成することができ、
Ｒ 6 が、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、ＯＣ 1-6 アルキル、およびＯＣ 3-6 シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 7 が、ＨおよびＯＣ 1-6 アルキルからなる群から選択される、
前記〔８〕、〔９〕または〔１０〕に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
〔１２〕
【表2】
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、前記〔８〕、〔９〕または〔１０〕に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
〔１３〕抗マラリア剤、ウイルス抑制ヌクレオシドアナログ、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＣＧＲＰアンタゴニスト、抗凝固剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤、ステロイド、およびコルチコステロイド
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、前記〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕または１２に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
〔１４〕ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染性をブロックする１種または複数種のモノクローナル抗体、
抗ＩＬ－６抗体、
免疫調節効果をもたらすキナーゼ阻害剤、および
抗線維化剤
からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、前記〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕または１２に記載の血管透過性亢進に関連する障害および／またはそれから生じる状態の処置において使用するための式（Ｉ）のＴＲＰＣ６阻害剤。
【図1A-C】
