特許 7502997 フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-11

(45)【発行日】2024-06-19

(54)【発明の名称】フェノキシジアミノピリミジン化合物の新規な合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/48 20060101AFI20240612BHJP

   A61K 31/505 20060101ALN20240612BHJP

   A61P 11/00 20060101ALN20240612BHJP

   A61P 29/02 20060101ALN20240612BHJP

【ＦＩ】

C07D239/48

A61K31/505

A61P11/00

A61P29/02

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2020560241

(86)(22)【出願日】2019-04-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-09-09

(86)【国際出願番号】 US2019028014

(87)【国際公開番号】W WO2019209607

(87)【国際公開日】2019-10-31

【審査請求日】2022-03-31

(31)【優先権主張番号】62/661,362

(32)【優先日】2018-04-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/662,991

(32)【優先日】2018-04-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100182132

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(73)【特許権者】

【識別番号】520411227

【氏名又は名称】ヴェルテンシュタイン・バイオファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100182132

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】マローニー，ケビン・エム

(72)【発明者】

【氏名】バス，カロール

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ジョン・ワイ・エル

(72)【発明者】

【氏名】デスモンド，リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ディ・マーゾ，マイケル・ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】ハンフリー，ガイ・アール

(72)【発明者】

【氏名】リー，アルフレッド・ワイ

(72)【発明者】

【氏名】レンヘル，ダン

(72)【発明者】

【氏名】ペン，フォン

(72)【発明者】

【氏名】レン，ホン

(72)【発明者】

【氏名】ワイゼル，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，シーウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ラーペント，パトリック

【審査官】谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】特開昭５７－１５０４４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５２２２３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５２８３０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５２６２６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５０６９９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５０５７９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】Carter, David S. et al.，Identification and SAR of novel diaminopyrimidines. Part 1: The discovery of RO-4, a dual P2X3/P2X2/3 antagonist for the treatment of pain.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, ，2009年，19(6),，p.1628-1631

【文献】Takahashi, Naoki et al.，Synthesis and pharmacological characterization of 1-benzyl-4-aminoindole-based thyroid hormone receptor β agonists.，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2014年，22(1)，p.488-498

【文献】MARTA DABROS et al.，A SUPRAMOLECULAR APPROACH TO ORGANIC ALLOYS: COCRYSTALS AND THREE- AND FOUR-COMPONENT SOLID SOLUTIONS OF 1,4-DIAZABICYCLO[2.2.2]OCTANE AND 4-X-PHENOLS (X=CL, CH3, BR).，ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION，2007年，VOL.46，p.4132-4135

【文献】Guo, Wen-sheng et al.，Cocrystal phenomena of DABCO with phenol derivatives.，Chemical Research in Chinese Universities ，1993年，9(3)，p.261-3

【文献】BRIAN SCOTT WERRY，MODIFIABLE POLY(ARYLENE ETHER)S AND HYPERBRANCHED POLY(ESTERS).，MASTER OF SCIENCE，2007年，p.i-xi, 1-68

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ２３９／４８

Ａ６１Ｋ ３１／５０５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ａ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって：
（ａ）２－イソプロピルフェノールを４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶へ変換し：

【化1】

（ｂ）下記に示すように、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶を、ＮａＯＭｅ存在下、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールへ変換し：

【化2】

（ｃ）２－イソプロピル－４－メトキシフェノールを、ＣｌＣＨ_２ＣＮと反応させ、シアノエーテル化合物２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを形成し：

【化3】

（ｄ）２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンへ変換し：

【化4】

そして
（ｅ）５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンをＣｌＳＯ_３Ｈと反応させ、続いてＮＨ_４ＯＨにより、化合物Ａ遊離塩基５－（（２，４－ジアミノピリミジン－５－イル）オキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシベンゼンスルホンアミドを生成する：

【化5】

工程を含む、
化合物Ａ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩の調製方法。

【請求項2】

４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶への変換が、ＮＢＳおよびＭＳＡの存在下で行われる、請求項１記載の方法。

【請求項3】

２－イソプロピル－４－メトキシフェノールへの変換が、ＮａＯＭｅの存在下、触媒としてＣｕＢｒを用いて行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

変換がＭｅＯＨおよびＤＭＦの存在下で行われる、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

シアノエーテル化合物を形成する反応が、２０℃～６０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンへの変換が、ＮＭＰ中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で行われ、シアノエーテル化合物が、ギ酸エチルおよびトルエン中の溶液中にある、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンへの変換が、さらに塩酸グアニジンの存在下で行われる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンとＣｌＳＯ_３Ｈとの間の反応が、ＭｅＣＮの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

グリコール酸およびＭｅＯＨの存在下で、化合物Ａ遊離塩基を化合物Ａクエン酸塩に変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法：

【化6】

【請求項10】

２－イソプロピルフェノールから化合物Ａクエン酸塩までの全収率が５５％以上である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

化合物Ａ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、該方法は、
以下に示すように２－イソプロピルフェノールを４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶に変換する工程を含み：

【化7】

さらに、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶を、以下に示すように、メトキシフェノール化合物である２－イソプロピル－４－メトキシフェノールに変換する工程を含み：

【化8】

さらに、
２－イソプロピル－４－メトキシフェノールをＣｌＣＨ_２ＣＮと反応させて、以下に示すように、シアノエーテル化合物である２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを形成する工程を含み：

【化9】

シアノエーテル化合物である２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを、ジアミノピリミジン化合物である５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンに変換する工程をさらに含み：

【化10】

そして、
以下に示すように、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンをＣｌＳＯ_３Ｈと反応させ、続いてＮＨ_４ＯＨにより、化合物Ａ遊離塩基である５－（（２，４－ジアミノピリミジン－５－イル）オキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシベンゼンスルホンアミドを形成する工程をさらに含む：

【化11】

化合物Ａ遊離塩基又はその薬学的に許容される塩の調製方法。

【請求項12】

４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶への変換が、ＮＢＳおよびＭＳＡの存在下で行われる、請求項１１記載の方法。

【請求項13】

２－イソプロピル－４－メトキシフェノールへの変換が、ＮａＯＭｅの存在下で、触媒としてＣｕＢｒを用いて行われる、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記変換が、ＭｅＯＨおよびＤＭＦの存在下で行われる、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

シアノエーテル化合物を形成する反応が、２０℃～６０℃の温度で行われる、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンへの変換が、ＮＭＰ中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で行われ、そして、シアノエーテル化合物がギ酸エチルおよびトルエン中の溶液中にある、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンへの変換が、さらに塩酸グアニジンの存在下で行われる、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンとＣｌＳＯ_３Ｈとの間の反応が、ＭｅＣＮの存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。

【請求項19】

グリコール酸およびＭｅＯＨの存在下で、化合物Ａ遊離塩基を化合物Ａクエン酸塩に変換することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はＰ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患（例えば、呼吸器および疼痛関連疾患、状態および障害）の潜在的処置に有用なフェノキシジアミノピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための新規な方法に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、げっ歯類やヒトの膀胱尿路上皮の求心性神経に見られる。膨張（Ｄｉｓｔｅｎｔｉｏｎ）の結果として、ＡＴＰが膀胱または他の中空器官の上皮／内皮細胞から放出される可能性を示唆するデータが存在する(Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ、(１９９９）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ １９４：３３５－３４２；およびＦｅｒｇｕｓｏｎら、（１９９７)、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ５０５:５０３－５１１)。このようにして放出されたＡＴＰは、上皮下の成分、例えば尿路上皮下粘膜固有層に位置する感覚ニューロンに情報を伝達する役割を果たしている可能性がある（Ｎａｍａｓｉｖａｙａｍら、（１９９９）ＢＪＵ Ｉｎｔｌ ８４：８５４－８６０）。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚ニューロン、交感神経ニューロン、副交感神経ニューロン、腸間膜ニューロン、中枢ニューロンを含む多くのニューロンで研究されている（Ｚｈｏｎｇら、(１９９８）Ｂｒ．Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５:７７１－７８１)。これらの研究はプリン作動性受容体が膀胱からの求心性神経伝達に役割を果たす可能性があり、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターが膀胱疾患および他の泌尿生殖器疾患または症状の治療に潜在的に有用であることを示している。

【0003】

最近のエビデンスでも、マウスの侵害受容反応における内因性ＡＴＰおよびプリン受容体の役割が示唆されている（Ｔｓｕｄａら、（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：１４９７－１５０４）。脊髄の後根神経節神経終末上のＰ２Ｘ受容体のＡＴＰによる活性化は、侵害受容性シグナル伝達に関与する重要な神経伝達物質であるグルタミン酸の放出を刺激することが示されている（Ｇｕ及びＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ、Ｎａｔｕｒｅ ３８９：７４９－７５３（１９９７））。Ｐ２Ｘ３受容体は歯髄における侵害受容ニューロン上で同定されている（Ｃｏｏｋら、Ｎａｔｕｒｅ ３８７：５０５－５０８（１９９７））。損傷細胞から放出されたＡＴＰは侵害受容性感覚神経終末上の受容体を含むＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３を活性化することにより、痛みを引き起こす可能性がある。これは、ヒト水疱ベースモデルにおける皮内適用ＡＴＰによる疼痛の誘導と一致する（Ｂｌｅｅｈｅｎ、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６２：５７３－５７７（１９７８））。Ｐ２Ｘ拮抗薬は、動物モデルにおいて鎮痛作用を示すことが示されている（Ｄｒｉｅｓｓｅｎ及びＳｔａｒｋｅ、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３５０：６１８－６２５（１９９４））。このエビデンスは、Ｐ２Ｘ２とＰ２Ｘ３が侵害受容に関与し、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレータが鎮痛薬として潜在的に有用であることを示唆する。

【0004】

他の研究者らは、Ｐ２Ｘ３受容体がヒト結腸で発現し、炎症結腸では正常結腸よりも高レベルで発現することを示している（ＹＹｉａｎｇｏｕら、Ｎｅｕｒｏｅａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔ（２００１）１３：３６５－６９）。他の研究者らは、Ｐ２Ｘ３受容体を、腸における膨張または管腔内圧の検出、および反射収縮の開始に関与させ（ＸＢｉａｎら、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００３）５５１．１：３０９－２２）、そしてこれを大腸炎に関連させた（ＧＷｙｎｎら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００４）２８７：Ｇ６４７－５７）；Ｉｎｇｅ Ｂｒｏｕｎｓら（Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（２０００）２３：５２－６１）は、Ｐ２Ｘ３受容体が肺神経上皮体（ＮＥＢ）において発現され、肺における疼痛伝達における受容体を関与させることを見出した。研究者らはまた、肺ＮＥＢにおけるｐＯ２検出にＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体を関与させた（ＷＲｏｎｇら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）２３（３６）：１１３１５－２１）。

【0005】

したがって、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体を含む、Ｐ２Ｘ受容体の有効なモジュレーターである化合物を作製する改善された方法が必要とされている。

【0006】

米国特許第７，８５８，６３２号および第７，７４１，４８４号は、フェノキシジアミノピリミジン誘導体を調製するために使用され得る方法論および合成経路を開示する。しかしながら、現在知られている方法は、複雑な化学および／またはより低い収率を含む様々な欠点を有する。単純化された化学的性質および／またはより高い収率を有するフェノキシジアミノピリミジン誘導体を調製するための改良された合成方法が依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】米国特許第７，８５８，６３２号

【文献】米国特許第７，７４１，４８４号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

化合物Ａである、以下の式のフェノキシジアミノピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための新規な方法を本明細書に開示する：

【化1】

【0009】

化合物Ａの種々の塩および溶媒和物も本明細書に開示される。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】４ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶のＸＲＰＤパターン。

【図2】４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールモノ－ＤＡＢＣＯ共結晶のＸＲＰＤパターン。

【図3】２－イソプロピル－４－メトキシフェノール形態１のＸＲＰＤパターン。

【図4】２－イソプロピル－４－メトキシフェノールＤＭＡＰ共結晶のＸＲＰＤパターン。

【図5】５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン形態１のＸＲＰＤパターン。

【図6】５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンＮＭＰ溶媒和物１のＸＲＰＤパターン。

【図7】化合物Ａ遊離塩基アセトニトリル溶媒和物１のＸＲＰＤパターン。

【図8】化合物Ａクエン酸塩メタノール溶媒和物１のＸＲＰＤパターン。

【図9】化合物Ａクエン酸塩ＩＰＡ溶媒和物１のＸＲＰＤパターン。

【図10】化合物Ａクエン酸塩水和メタノール溶媒和物１のＸＲＰＤパターン。

【図11】化合物Ａグリコール酸塩形態１のＸＲＰＤパターン。

【発明を実施するための形態】

【0011】

単純化された化学およびより高い収率を有する化合物Ａ遊離塩基またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が、本明細書中に開示される。

【0012】

一実施形態では、化合物Ａのクエン酸塩は、スキーム１に示すように、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶の合成および単離、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールおよび２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルの合成および単離、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成および単離、化合物Ａ遊離塩基である、５－（（２，４－ジアミノピリミジン－５－イル）オキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシベンゼンスルホンアミドの合成、ならびに化合物Ａ遊離塩基の対応するクエン酸塩への最終変換を含む方法によって得られる。

【0013】

スキーム１

【化2】

【0014】

一実施形態では、２－イソプロピルフェノールを、ＭＳＡの存在下、ＮＢＳで処理して、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールを形成する。この化合物をＤＡＢＣＯで処理して、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールとＤＡＢＣＯとの固体共結晶を生成する。

【0015】

一実施形態において、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶は、臭化銅（Ｉ）、ＤＭＦおよびナトリウムメトキシドの存在下、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールに変換される。１つの実施形態において、ＤＭＦおよびＤＡＢＣＯは、両方とも、生成物の二量化を防止するためにこの反応において必要とされる。

【0016】

代替の実施形態では、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールは、ジレニウムデカルボニルおよびプロピレンの存在下、高温および高圧でメキノールから合成される。

【0017】

一実施形態では、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールをアルキル化剤で処理して、所望の２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを得る。一実施形態では、この反応は、アセトニトリル中、炭酸カリウムを用いて行われる。別の実施形態において、この反応は、トルエンおよびＮＭＰの混合物中、水酸化ナトリウムを用いて行われる。これらの反応条件はフェノールの２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルへの完全な変換を可能にするが、以前の方法はフェノールの２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルへの完全な変換を達成することができなかった。

【0018】

一実施形態では、２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルをＮＭＰ中のギ酸エチルで処理し、この混合物を、ＮＭＰ中カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液に添加する。この添加の順序は所望の結合が形成されることを可能にするが、代替の順序での反応物の添加は、シアノメチルエーテル出発物質の二量体化および一酸化炭素の生成をもたらし得る。得られたエノラートをグアニジンで処理して、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンを得る。

【0019】

一実施形態では、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンを、アセトニトリルの存在下、クロロスルホン酸で処理して、塩化スルホニル中間体を形成する。アセトニトリル中では、この反応は均一であり、水酸化アンモニウム水溶液中で直接クエンチして、化合物Ａ遊離塩基、５－（（２，４－ジアミノピリミジン－５－イル）オキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシベンゼンスルホンアミドを得ることができる。

【0020】

一実施形態では、化合物Ａ遊離塩基、５－（（２，４－ジアミノピリミジン－５－イル）オキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシベンゼンスルホンアミドを、メタノール中、グリコール酸で処理して、グリコール酸塩を形成する。クエン酸を加えると、メタノールとイソプロパノールの混合物中でグリコール酸塩がクエン酸塩に変換され、化合物Ａのクエン酸塩が生成する。単離へのこの新規な塩メタセシスアプローチは、所望の形態および不純物制御を可能にする。

【0021】

スキーム１の手順は、いくつかの重要な利点を提供する。２－イソプロピル－５－メトキシフェノール中間体の合成は、以前の合成で必要とされた多段階順序の代わりに１または２段階で完了する。所望のアルキル化は、極端な発熱を伴わずに安全で制御された様式で行われる。５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンは、いかなる中間体または単離もなく、そして、所望の化合物の精製を複雑にし得るアニリンを使用せずに、２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルから直接合成される。クロロスルホニル化反応は、アセトニトリル中で行われ、オキシ塩化リンを必要とせずに塩化スルホニルを直接提供する。遊離塩基５－（（２，４－ジアミノピリミジン－５－イル）オキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシベンゼンスルホンアミドは、所望の生成物のいくつかの形態の容易な結晶化を可能にする水およびアセトニトリルの混合物から単離される。このプロセスは、単純化された化学的性質、より高い収率を提供し、標準的な製造装置を利用し、それによって、生産的で、環境に優しく、簡便な製造プロセスを提供する。

【0022】

一実施形態では、本方法は、２－イソプロピルフェノールを４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶に変換するステップを含む：

【化3】

【0023】

一実施形態では、上記の変換は、ＮＢＳ、ＭＳＡ、および、ＭｅＣＮのような溶媒の存在下で行われる。別の実施形態では、過酸化水素および臭化水素酸を使用することができる。別の実施形態では、ピリジニウムトリブロミドが使用される。別の実施形態では、他の臭素化試薬を使用することができる。

【0024】

一実施形態では、上記変換は、約－５℃～１０℃、より具体的には約－５℃～０℃で行われる。

【0025】

一実施形態では、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶は、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶として単離される。別の実施形態では、共結晶は、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールモノ－ＤＡＢＣＯ共結晶として単離される。

【0026】

一実施形態では、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶を製造するための方法は、以下の工程を含む：

【化4】

【0027】

一実施形態では、本方法は、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶をＮａＯＭｅと反応させて２－イソプロピル－４－メトキシフェノールを形成するステップをさらに含む：

【化5】

【0028】

一実施形態では、上記反応は、触媒として臭化銅（Ｉ）の存在下で行われる。他の実施形態では、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、および他の銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）塩を触媒として使用することができる。

【0029】

一実施形態では、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶は、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶として負荷される。別の実施形態では、共結晶は、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールモノ－ＤＡＢＣＯ共結晶として負荷される。

【0030】

一実施形態では、反応は、ＭｅＯＨおよびＤＭＦの存在下で行われる。他の実施形態では、ジメチルアセトアミド、ジオキサンまたはＤＭＳＯを溶媒として使用することができる。

【0031】

一実施形態では、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールは単離されない。別の実施形態において、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールは、無水物として単離される。さらなる実施形態において、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールは、ＤＭＡＰ共結晶として単離される。

【0032】

一実施形態では、本方法は、２－イソプロピル－４－メトキシフェノールをＣｌＣＨ_２ＣＮと反応させて、以下に示すような２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを形成する工程をさらに含む：

【化6】

【0033】

一実施形態では、上記の反応は、ＮＭＰおよびトルエンの存在下で行われる。別の実施形態において、反応は、アセトニトリルの存在下で行われる。さらに別の実施形態では、他の極性非プロトン性溶媒を使用することができる。

【0034】

１つの実施形態において、上記の反応は、塩基の存在下で行われる。一実施形態では、塩基はＮａＯＨである。別の実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。別の実施形態では、他の水酸化物または炭酸塩基を使用することができる。

【0035】

一実施形態では、クロロアセトニトリルがアルキル化試薬として使用される。別の実施形態では、ブロモアセトニトリル、ヨードアセトニトリル、および他の２－置換アセトニトリルを使用することができる。

【0036】

一実施形態では、上記の反応が約０℃～約１０℃の温度で実施される。別の実施形態では、上記反応が約２５℃～約３５℃の温度で実施される。

【0037】

一実施形態では、本方法は、以下の式のシアノエーテル化合物を５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンに変換するステップをさらに含む：

【化7】

【0038】

一実施形態では、上記変換は、最初に、トルエン中、ギ酸エチルと２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルの溶液を形成して、３－ヒドロキシ－２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アクリロニトリルイノレート中間体を形成することによって行われる。他の実施形態において、これらの化合物は、ＮＭＰ、ＤＭＩ、または他の極性非プロトン性溶媒に溶解される。

【0039】

一実施形態では、エノラート中間体３－ヒドロキシ－２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アクリロニトリルを含有する溶液を、エノラートを単離することなく直接グアニジン源と混合する。

【0040】

一実施形態では、グアニジン源は塩酸グアニジンである。別の実施形態では、炭酸グアニジンおよび硫酸水素グアニジンを含む他の塩形態のグアニジンを使用することができる。

【0041】

一実施形態において、アンモニウム塩は、グアニジンの添加中に存在する。

【0042】

一実施形態では、トルエンが結晶化の前に反応混合物から蒸留される。他の実施形態において、トルエンは、結晶化の前に除去されない。

【0043】

一実施形態では、Ｎ－メチルピロリジノンが溶媒として使用される。別の実施形態では、他の極性非プロトン性溶媒が使用される。

【0044】

一実施形態では、混合物とグアニジン－ＨＣｌとの間の上記反応が約８０℃～９８℃の温度で実施される。別の実施形態では、反応温度は、約９５℃～１１０℃である。

【0045】

一実施形態では、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンは、無水物として単離される。別の実施形態において、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンは、ＮＭＰ溶媒和物として単離される。５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンは、アセトン、ＤＭＡまたはＤＭＩとも溶媒和物を形成する。

【0046】

一実施形態では、本方法は、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンをＣｌＳＯ_３Ｈと反応させ、続いてアンモニアを反応させて化合物Ａ遊離塩基を形成する工程をさらに含む：

【化8】

【0047】

一実施形態では、アンモニアは水酸化アンモニウムとして導入される。別の実施形態では、他のアンモニウム塩を使用することができる。別の実施形態では、有機溶媒中のアンモニアが使用される。

【0048】

一実施形態では、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンとＣｌＳＯ_３Ｈとの間の上記の反応は、ＭｅＣＮの存在下で行われる。

【0049】

一実施形態では、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンとＣｌＳＯ_３Ｈとの間の上記の反応は、約２５℃～約３５℃で行われる。別の実施形態では、反応温度は約３５℃～約４５℃である。さらに別の実施形態では、反応温度は約４５℃～約７０℃である。

【0050】

一実施形態では塩化スルホニルの化合物Ａへの変換中にメタノールが存在する。別の実施形態では塩化スルホニルの化合物Ａへの変換中に水が存在する。

【0051】

１つの実施形態において、化合物Ａ遊離塩基は、無水物として得られる。別の実施形態において、化合物Ａ遊離塩基は、アセトニトリル溶媒和物として得られる。化合物Ａ遊離塩基はまた、ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、アセトン、ＮＭＰ、ＩＰＡ、メタノール、ＴＨＦ、ＭＥＫ、スルホラン、またはＮＭＰ／ＩＰＡと溶媒和物を形成する。

【0052】

１つの実施形態において、化合物Ａ遊離塩基は、上記反応から８０％を超える収率で得られる。別の実施形態では、収率は８５％を超える。さらに別の実施形態では、収率は９０％を超える。

【0053】

一実施形態において、本発明の方法は、化合物Ａの遊離塩基を化合物Ａのクエン酸塩に変換する工程をさらに含む。

【化9】

【0054】

一実施形態では、変換は、ＭｅＯＨおよびグリコール酸の存在下で行われる。別の実施形態では、変換中にＩＰＡも存在する。

【0055】

一実施形態では、クエン酸塩は無水物として単離される。別の実施形態において、クエン酸塩は、メタノールまたはイソプロパノールの溶媒和物として単離される。クエン酸塩はまた、メタノール／水、エタノール／水、ＩＰＡ／水、ＴＨＦまたはＮＭＰと溶媒和物を形成する。

【0056】

１つの実施形態において、グリコール酸塩は、無水物として単離され、次いで、クエン酸塩に変換される。グリコール酸塩はまた、メタノール、ＩＰＡ、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、水、またはこれらの溶媒の組み合わせと溶媒和物または水和物を形成し、これらの溶媒和物／水和物から脱溶媒／脱水形態を形成する。

【0057】

一実施形態では、上記変換は８５％を超える収率を有する。別の実施形態では、収率は９０％を超える。さらに別の実施形態では、収率は約９３％である。

【0058】

一実施形態では、化合物Ａのクエン酸塩の製造方法は、以下の工程を含む：
(ａ)２－イソプロピルフェノールを４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶へ変換し：

【化10】

（ｂ）得られた４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶をＮａＯＭｅと反応させて２－イソプロピル－５－メトキシフェノールを生成し：

【化11】

（ｃ）２－イソプロピル－５－メトキシフェノールをＣｌＣＨ_２ＣＮと反応させて、２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを生成し：

【化12】

（ｄ）２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンへ変換し：

【化13】

（ｅ）５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンをＣｌＳＯ_３Ｈと反応させ、続いてＮＨ_４ＯＨにより、化合物Ａ遊離塩基である、５－（（２，４－ジアミノピリミジン－５－イル）オキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシベンゼンスルホンアミドを形成し：

【化14】

（ｆ）化合物Ａ遊離塩基５－（（２，４－ジアミノピリミジン－５－イル）オキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシベンゼンスルホンアミドをグリコール酸およびＭｅＯＨの存在下で化合物Ａクエン酸塩に変換する：

【化15】

【0059】

一実施形態では、２－イソプロピルフェノールから化合物Ａのクエン酸塩までの全収率は５０％を超える。別の実施形態では、全体の収率は５５％を超える。さらに別の実施形態では、全体の収率は６０％を超える。

【0060】

一実施形態では、２－イソプロピルフェノールから化合物Ａのクエン酸塩までの全収率は５０％を超える。別の実施形態では、全体の収率は５５％を超える。さらに別の実施形態では、全体の収率は６０％を超える。

【実施例】

【0061】

実験
以下の実施例は例示のみを意図するものであり、決して限定するものではない。本明細書および明細書で使用される略語は、当技術分野または以下で慣用的なものである。

【0062】

℃ 摂氏度
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＭＡ ジメチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＩ １，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳＡ メタンスルホン酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ｍｉｎ 分
ｍＬまたはｍｌ ミリリットル
モル モル
Ｎ 規定
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｎＭ ナノモル
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＲＴまたはｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｗｔまたはｗｔ 重量
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折

【0063】

一実施形態では、化合物Ａ遊離塩基およびそのクエン酸塩は、以下に示すように、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶の合成および単離、２－イソプロピルフェニル、２－イソプロピル－５－メトキシフェノールおよび２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルの合成および単離、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成および単離、化合物Ａ遊離塩基の合成、ならびに化合物Ａ遊離塩基の対応するクエン酸塩への最終変換を含む方法によって得られる。

【0064】

【化16】

【0065】

ステップ１． ４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールＤＡＢＣＯ共結晶の調製
下記の４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶は、下記の方法により、純度９９％超および約８５－９２％の収率で得られる：

【化17】

【0066】

アセトニトリル（２２５ｍＬ）中の２－イソプロピルフェノール（７５．０ｇ、５５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＳＡ（０．５２０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃に冷却し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、ＮＢＳ（９８．０１ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を３０分間～１時間熟成させ、次いで２０℃に温め、水（４５０ｍＬ）で希釈し、トルエン（２２５ｍＬ）で抽出した。有機層を９重量％リン酸（１５０ｍＬ）および５重量％ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を約１５０ｍＬに濃縮し、清浄な反応器に濾過した。混合物を３０～４０℃に加熱し、ｎ－ヘプタン（２８．５ｍＬ）、続いてＤＡＢＣＯ（３０．８９ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶（７５ｍｇ、０．２７７ミリモル）で播種し（播種せずに予め形成されたこの手順の前のバッチから種を合成することができる）、５２．５ｍＬのｎ－ヘプタンで希釈し、そして１時間撹拌した。スラリーを１時間かけて２０℃に冷却し、３７０ｍＬのｎ－ヘプタンを２時間かけて添加した。スラリーを２時間かけて５℃に冷却し、２時間熟成し、濾過し、ｎ－ヘプタン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で２０～２５℃で乾燥させ、固体として４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶（１３４．８ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．２０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、１２Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ）。

【0067】

ステップ１の結晶化は、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶、ブロモフェノールモノ－ＤＡＢＣＯ共結晶、またはブロモフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶とブロモフェノールモノ－ＤＡＢＣＯ共結晶との混合物を生成する。ブロモフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶のＸＲＰＤパターンを図１に示す。

【0068】

ブロモフェノールモノ－ＤＡＢＣＯ共結晶は、以下の手順で生成することができる：

【化18】

【0069】

撹拌棒を有するバイアルに、ＤＡＢＣＯ（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、フェノール（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、および２ｍＬのｎ－ヘプタンを入れた。得られたスラリーを２３℃で一晩撹拌した。次にスラリーを濾過し、得られた湿ったケーキを２ｍＬの５℃のｎ－ヘプタンで洗浄した。ケーキを、窒素排気下の真空下で乾燥させて、４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールモノ－ＤＡＢＣＯ共結晶（２．９ｇ、収率７０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、１２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。

【0070】

ブロモフェノールモノ－ＤＡＢＣＯ共結晶のＸＲＰＤパターンを図２に示す。

【0071】

ステップ２ａ． ２－イソプロピル－４－メトキシフェノールの調製
以下に示す２－イソプロピル－４－メトキシフェノールは、以下の方法により約９２％の収率で得られる：

【化19】

【0072】

メタノール（４３０ｇ）中の２５重量％ナトリウムメトキシド中の４－ブロモ－２－イソプロピルフェノールヘミ－ＤＡＢＣＯ共結晶（１２０ｇ、４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、６０ｍＬのＤＭＦを添加した。溶液を窒素で加圧パージし、臭化銅（Ｉ）（３．２３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を１２～１６時間加熱還流した。反応物を０～５℃に冷却し、溶液のｐＨが５未満になるまで６Ｍ ＨＣｌでクエンチする。スラリーを４９２ｍＬのトルエンおよび７２０ｍＬの水で希釈して、層間にラグを有する均一な溶液を得る。水層を分離して廃棄する。有機層を濾過してラグを除去し、２４０ｍＬの水で洗浄して、トルエン中の溶液として２－イソプロピル－４－メトキシルフェノール（４９１ｇ、１３．３重量％、８９％アッセイ収率）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。

【0073】

ステップ２ｂ． ２－イソプロピル－４－メトキシフェノールの調製
代替的に、メトキシフェノールは、以下の方法によって得られる：

【化20】

【0074】

高圧容器に、４００ｍｌの無水トルエン、Ｒｅ_２（ＣＯ）_１０（３．１６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびメキノール（１００ｇ、８０６ｍｍｏｌ）を室温で充填した。次に、容器をプロピレンで脱気し、プロピレン（８５．０ｇ、２．０２ｍｏｌ）を充填した。容器を密封し、１７０℃に加熱した。内圧は２５０ｐｓｉ付近で測定された。反応物をこの条件で７２時間撹拌した。次に、容器を２３℃に冷却した。内圧を注意深く１気圧に解放し、トルエン溶液を９１％としてアッセイし、次の工程に直接使用するか、または固体として単離した。

【0075】

工程２ａ／２ｂは、無水２－イソプロピル－４－メトキシフェノール形態１を生じる。メトキシフェノール形態１のＸＲＰＤパターンを図３に示す。

【0076】

別の実施形態では、生成物がＤＭＡＰ共結晶として単離される：

【化21】

【0077】

撹拌棒を有するバイアルに、ＤＭＡＰ（３．６７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、２．５ｍｌのトルエン、および２－イソプロピル－４－メトキシルフェノール（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、均一な溶液を形成した。次いで、反応混合物を５℃に冷却した。１０ｍＬのｎ－ヘプタンを２０分間かけてゆっくりと装入した。得られたスラリーを５℃で一晩撹拌した。スラリーを濾過し、得られた湿潤ケーキを３ｍＬの５℃ｎ－ヘプタンで洗浄した。ケーキを窒素排気を用いて真空下で乾燥させて、固体として２－イソプロピル－４－メトキシフェノールＤＭＡＰ共結晶（７．０１ｇ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１～６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、６．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。

【0078】

結晶化は、無水２－イソプロピル－４－メトキシフェノールＤＭＡＰ共結晶を生成する。２－イソプロピル－４－メトキシフェノールＤＭＡＰ共結晶のＸＲＰＤパターンを図４に示す。

【0079】

ステップ３ａ． シアノエーテルである、２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルの調製
シアノエーテルは、次の方法により約９５％の収率で得られる：

【化22】

【0080】

２－イソプロピル－４－メトキシフェノール（３１４．３ｇ、１２重量％、２２６．８ｍｍｏｌ）の１２～１５重量％溶液を、４０～５０℃の真空下でトルエン中の５０重量％を超える２－イソプロピル－４－メトキシフェノールに濃縮した。溶液に１８９ｍＬのＮＭＰを加え、混合物を５℃に冷却した。内部温度を１０℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム（２７．２ｇ、水中５０重量％、３４０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（３６ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を混合物に連続的に添加した。反応物を２時間熟成させ、次いで、温度を１０℃未満に維持しながら、１５０ｍＬのトルエンおよび２２６ｍＬの水で希釈した。混合物を２０～２５℃に加温し、層を分離し、有機層を７５ｍＬの２０重量％ＮａＣｌ（ａｑ．）で洗浄した。有機層を濾過して、トルエン溶液として２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリル（５６．８ｇ、７４．６重量％）を得た。フィルターをＮＭＰで洗浄して、ＮＭＰ中の溶液として追加の２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリル（２７．１ｇ、５．０重量％）を得た。合計収率は約９４％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。

【0081】

ステップ３ｂ． シアノエーテルである、２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルの調製
あるいは、以下に示すシアノエーテルが以下の方法により約９２％の収率で得られる：

【化23】

【0082】

トルエン中の２－イソプロピル－４－メトキシフェノールの溶液（４９１ｇ、１３．３重量％、３９３ｍｍｏｌ）を濃縮し、溶媒を４０～５０℃の真空下でアセトニトリルに切り替えた。炭酸カリウム（１６４．５ｇ、１１９０ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を別の容器に加え、容器を窒素ガスで加圧パージした。フェノールのアセトニトリル溶液およびクロロアセトニトリル溶液を反応容器に連続的に添加した。容器を４０℃に加熱し、４時間熟成させた。混合物を２５℃に冷却し、３２６ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機層を１３０ｍＬの１０重量％ＮａＣｌで洗浄した。トルエンへの溶媒切り替えを真空下で行い、有機層を２つの１６Ｄ Ｃｕｎｏ＃５カートリッジを通して濾過した。有機層を濃縮して、トルエン中で２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリルを得た（１２８．２ｇ、５８重量％、収率９２％）。

【0083】

ステップ４． ジアミノピリミジンである、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
ジアミノピリミジンは、以下の方法によって約９０％の収率で得られる：

【化24】

【0084】

ＮＭＰ（１８０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４４．８ｇ、３９９ミリモル）の溶液を、－１０℃に冷却した。トルエン中の２－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）アセトニトリル、シアノエーテル（５９．３ｇ、６１．４重量％、１７７ｍｍｏｌ）の溶液およびギ酸エチル（２６．３ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を、－１２℃～－８℃の間の内部温度を維持しながら、塩基溶液に充填した。３時間の成熟後、塩酸グアニジン（１３６ｇ、１４２０ミリモル）を混合物に添加し、反応物を１１５℃に６時間加熱した。混合物を９０℃に冷却し、２００ｍＬの水で希釈し、反応混合物が均一になるまで熟成させた（約３０～４５分）。全ての固体が溶解した後、真空（４００ｍｍＨｇ）を反応器に適用してトルエンを除去した。真空を切り、溶液を８５℃に冷却した。５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン種（４９．８ｍｇ）（米国特許第７，７４１，４８４号に記載されている経路によって種を合成することができる）を入れ、溶液を２時間熟成させ、２００ｍＬの水を添加し、バッチを６時間かけて２０℃に冷却させた。スラリーを２０℃で１０時間成熟させ、濾過し、２：１の水：ＮＭＰ（３×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させて、表題化合物（４２．２ｇ、８８％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１５９．７、１５７．２、１５５．１、１４８．４、１４４．２、１３９．０、１３０．４、１１６．９、１１２．５、１１１．３、５５．４、２６．５７、２２．８３。

【0085】

ステップ４の結晶化により、無水５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン形態１を生成する。５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン形態１のＸＲＰＤパターンを図５に示す。

【0086】

一実施形態では、５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンＮＭＰ溶媒和物１は、過剰量の５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン形態１を密閉容器中でＮＭＰに添加して懸濁液を形成することによって得られる。この懸濁液を、形態転移が完了するまで室温で撹拌する。５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンＮＭＰ溶媒和物１の結晶を濾過によって収集し、脱溶媒和を防ぐためにＸＲＰＤによって直ちに測定することができる。５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンＮＭＰ溶媒和物１のＸＲＰＤパターンを図６に示す。

【0087】

ステップ５． 化合物Ａ遊離塩基の調製
化合物Ａ遊離塩基は、以下の工程を含む方法によって約９１％の収率で得られる：

【化25】

【0088】

－１０℃で、アセトニトリル１４１ｍＬ中の５－（２－イソプロピル－４－メトキシフェノキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン、ジアミノピリミジン（４７．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、内部温度を２５℃未満に維持しながら、クロロスルホン酸（６３．１ｍＬ、９４２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１時間成熟させ、次いで４５℃で１２時間加熱した。溶液を２０℃に冷却し、内部温度を１５℃未満に維持しながら、－１０℃で２３５ｍＬの水酸化アンモニウムおよび７１ｍＬのアセトニトリルの溶液に添加した。スラリーを１０℃で１時間成熟させ、２５℃に加熱し、１時間成熟させた。スラリーを５６４ｍＬの水および１８８ｍＬの５０重量％水酸化ナトリウムで希釈して、均質な溶液を得、これを３５℃で２時間加熱した。溶液を２２℃に冷却し、クエン酸の２Ｍ溶液により溶液のｐＨを１２．９に調整した。溶液に化合物Ａ遊離塩基（４７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を播種し（米国特許第７，７４１，４８４号に記載されている経路によって種を合成することができる）、２時間熟成し、クエン酸の２Ｍ溶液でｐＨ１０．５～１１．３に５～１０時間かけて酸性化し、次いで２時間熟成した。スラリーを濾過し、得られたケーキを９０：１０の水：アセトニトリル（２×１１８ｍＬ）および水（２×２３５ｍＬ）で洗浄し、真空下で５５℃で乾燥させて、化合物Ａ遊離塩基（５０．９ｇ、９１％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０５－６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

【0089】

工程５の結晶化は、無水化合物Ａ遊離塩基形態１を生成する。

【0090】

一実施形態において、化合物Ａ遊離塩基アセトニトリル溶媒和物１は、密閉容器中、アセトニトリル中で過剰量の化合物Ａ遊離塩基形態１を添加して懸濁液を形成することによって調製することができる。この懸濁液を、形態転移が完了するまで５０℃で撹拌する。化合物Ａ遊離塩基アセトニトリル溶媒和物１の結晶は濾過によって収集し、脱溶媒和を防止するためにＸＲＰＤによって直ちに測定することができる。化合物Ａの遊離塩基アセトニトリル溶媒和物１のＸＲＰＤパターンを図７に示す。

【0091】

ステップ６ａ． 化合物Ａクエン酸塩の調製
化合物Ａクエン酸塩は、以下の工程を含む方法によって得られる：

【化26】

【0092】

化合物Ａ遊離塩基（３０．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２２．６ｇ、２９７ｍｍｏｌ）をメタノール（３６０ｍＬ）に加えた。溶液を６０℃に加熱し、１時間熟成し、０．６μｍフィルターを通して清浄な容器に濾過した。２－プロパノール（１８０ｍＬ）中のクエン酸（３２．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の室温の溶液を、メタノール溶液の温度を５８～６２℃に維持しながら、０．６μｍフィルターを通して３０分間かけてメタノール溶液中に濾過した。溶液に化合物Ａクエン酸塩（４５０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を播種し（種は特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１７／６６５６２に記載されている経路によって合成することができる）、１時間熟成し、温度を５８～６２℃に維持しながら、１８０ｍＬの２－プロパノールで３時間かけて希釈した。スラリーを３時間かけて５０℃に冷却した。スラリーを５０℃で濾過し、１：１メタノール：２－プロパノール（１２０ｍＬ）および２－プロパノール（１２０ｍＬ）で５０℃で洗浄し、３５℃で真空下で乾燥させて、化合物Ａクエン酸塩（４５．１ｇ、９７％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．８９（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。

【0093】

ステップ６ｂ． 化合物Ａクエン酸塩の代替調製
あるいは、化合物Ａクエン酸塩は、以下の工程を含むプロセスによって得られる：

【化27】

【0094】

５０℃で、メタノール（７２ｍＬ）および２－プロパノール（３６ｍＬ）中の化合物Ａクエン酸塩（４．５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、別々の０．６μｍフィルターを通して、５０℃の３６０ｍＬのメタノール中の化合物Ａ遊離塩基（３０．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２２．６ｇ、２９７ｍｍｏｌ）の溶液、ならびに２－プロパノール１８０ｍＬ中のクエン酸（１９．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で８時間かけて、６０℃の種溶液温度を維持しながら同時に添加した。同時添加が完了した後、温度を６０℃に維持しながら、１８０ｍＬの２－プロパノール中のクエン酸（１３．２ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を８時間かけてスラリーに添加した。スラリーを５０℃に冷却し、１時間成熟させ、５０℃で濾過し、１：１メタノール：２－プロパノール（２×１２０ｍＬ）および２－プロパノール（１２０ｍＬ）で洗浄し、３５℃で真空下で乾燥させて、化合物Ａクエン酸塩（４５．１ｇ、８８％）を固体として得た。

【0095】

工程６ａ／６ｂの結晶化は、無水化合物Ａクエン酸塩形態１を生成する。

【0096】

別の実施形態において、化合物Ａクエン酸塩メタノール溶媒和物１は、５０℃のメタノール中の化合物Ａクエン酸塩形態１の飽和溶液を介して調製することができる。溶液を、化合物Ａクエン酸塩メタノール溶媒和物１の結晶が得られるまで、周囲温度に自然冷却するか、または周囲温度で蒸発させる。化合物Ａクエン酸塩メタノール溶媒和物１のＸＲＰＤパターンを図８に示す。

【0097】

別の実施形態において、化合物Ａクエン酸塩ＩＰＡ溶媒和物１は、密閉容器中でＩＰＡに過剰量の化合物Ａクエン酸塩メタノール溶媒和物１を添加して懸濁液を形成することによって調製することができる。この懸濁液を、５℃以下で、形態転移が完了するまで撹拌する。化合物Ａクエン酸塩ＩＰＡ溶媒和物１の結晶は濾過によって収集し、脱溶媒和を防止するためにＸＲＰＤによって直ちに測定することができる。化合物Ａクエン酸塩ＩＰＡ溶媒和物１のＸＲＰＤパターンを図９に示す。

【0098】

別の実施形態では、化合物Ａクエン酸塩水和メタノール溶媒和物１は、過剰量の化合物Ａクエン酸塩形態１を、密閉容器中でメタノール：水 ３：１（ｖ／ｖ）に添加して懸濁液を形成することによって調製することができる。この懸濁液を、形態転移が完了するまで室温で撹拌する。化合物Ａのクエン酸塩水和メタノール溶媒和物１の結晶は濾過によって収集し、脱溶媒和を防止するためにＸＲＰＤによって直ちに測定することができる。化合物Ａクエン酸塩水和メタノール溶媒和物１のＸＲＰＤパターンを図１０に示す。

【0099】

別の実施形態では、無水化合物Ａグリコール酸塩形態１は、過剰量の化合物Ａ遊離塩基形態１および４～５当量のグリコール酸を、密閉容器中でメタノール：ＩＰＡ ３：１（ｖ／ｖ）に添加して懸濁液を形成することによって調製することができる。この懸濁液を、形態転移が完了するまで５０℃で撹拌する。化合物Ａグリコール酸塩形態１の結晶は５０℃で濾過することによって収集し、５０℃で熱ＩＰＡで洗浄し、５０℃で真空乾燥することができる。化合物Ａグリコール酸塩形態１のＸＲＰＤパターンを図１１に示す。

【0100】

前述の明細書は本発明の原理を教示するが、例示の目的のために提供される例を用いて、本発明の実施は以下の特許請求の範囲内にある通常の変形、適応、および／または修正のすべてを包含する。本明細書に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、その全体が参照により本開示に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】