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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-11
(45)【発行日】2024-06-19
(54)【発明の名称】グルホシネート又はその類似体を調製するための方法
(51)【国際特許分類】
C07F 9/30 20060101AFI20240612BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240612BHJP
【ＦＩ】
C07F9/30
C07B61/00 C
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2023536481
(86)(22)【出願日】2022-07-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-12
(86)【国際出願番号】 CN2022106399
(87)【国際公開番号】W WO2023001132
(87)【国際公開日】2023-01-26
【審査請求日】2023-06-15
(31)【優先権主張番号】202110817871.2
(32)【優先日】2021-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】522225099
【氏名又は名称】リアー ケミカル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＥＲ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】シュー， ミン
(72)【発明者】
【氏名】リウ， ヨンジアン
(72)【発明者】
【氏名】チョウ， レイ
(72)【発明者】
【氏名】ゼン， ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】チェン， ケ
【審査官】小森 潔
(56)【参考文献】
【文献】Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，1972年01月31日，Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．１，ｐ２２４－２３９，doi:10.1002/hlca.19720550126
【文献】Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1974年10月01日，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．１０，ｐ２３４６－２３５０，doi:10.1021/ic50140a010
【文献】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，1981年，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．３，ｐ２２３－２３３，doi:10.1002/anie.198102231
【文献】KLAUS WEISSERMEL; ET AL，ADVANCES IN ORGANOPHOSPHORUS CHEMISTRY BASED ON DICHLORO(METHYL)PHOSPHANE，ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION，1981年12月31日，VOL:20，PAGE(S):223-233，https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.198102231
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｆ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物又はその全ての鏡像異性体若しくは塩を調製するための方法であって、【化1】
前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を第１の反応器セットに供給し、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応後、第１の反応器セットの生成物流を得る工程と、
【化2】
ｂ）第１の反応器セットの生成物流を第２の反応器セットに供給し、第１の反応器セットの生成物流を５０℃～２００℃の範囲の温度で反応させて、第２の反応器セットの生成物流を得る工程と
ｃ）第２の反応器セットの生成物流を酸性加水分解又は塩基性加水分解に供して、式（Ｉ）の化合物又はその全ての鏡像異性体若しくは塩を得る工程と
を含み、
ここで、Ｘは－ＯＲ ２ を表し、
Ｒ１はメチルを表し、
Ｒ ２ はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルを表し、
Ｒ ７ はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルを表し、
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、塩素であり；
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、前記アミノ保護基を除去する工程をさらに含むことを特徴とする、方法。
【請求項2】
工程ａ）において、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が、１：（０．８～１０）であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
式（Ｉ）の化合物又はその全ての鏡像異性体若しくは塩を調製するための方法であって、【化3】
前記方法は、
ａ０）式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物をＡ０反応器セットに供給し、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応後、Ａ０反応器セットの生成物流を得る工程と、
【化4】
ａ）Ａ０反応器セットの生成物流及び式（Ｖ）の化合物を第１の反応器セットに供給し、Ａ ０ 反応器セットの生成物流と式（Ｖ）の化合物との反応後、第１の反応器セットの生成物流を得る工程と、
【化5】
ｂ）第１の反応器セットの生成物流を第２の反応器セットに供給し、第１の反応器セットの生成物流を５０℃～２００℃の範囲の温度で第２の反応器セット中で反応させて、第２の反応器セットの生成物流を得る工程と、
ｃ）第２の反応器セットの生成物流を酸性加水分解又は塩基性加水分解に供して、式（Ｉ）の化合物又はその全ての鏡像異性体若しくは塩を得る工程と
を含み、
ここで、Ｒ１ 、Ｒ５ 及びＲ６ はメチルを表し；
Ｘは－ＯＲ ２ を表し、
Ｒ ２ はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルを表し、
Ｒ３及びＲ４ は、それぞれ独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルを表し；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、塩素であり；
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、前記アミノ保護基を除去する工程をさらに含むことを特徴とする、方法。
【請求項4】
工程ａ０）において、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのモル比が、１．５：１～１：１．５であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
工程ａ０）の反応温度が－５０℃～１００℃の範囲であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
ｂ）第１の反応器セットの生成物流を第２の反応器セットに供給し、第２の反応器セット中で、第１の反応器セットの生成物流を８０℃～１３０℃の範囲の温度で反応させて、第２の反応器セットの生成物流を得ることを特徴とする、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項7】
工程ａ）の反応温度が、－５０℃～２００℃の範囲であることを特徴とする、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項8】
工程ｂ）の反応時間が、１時間～３０時間の範囲であることを特徴とする、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項9】
Ａ０反応器セットが、１つ又は複数のマイクロチャンネル反応器からなることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項10】
第１の反応器セットが、１つ若しくは複数のマイクロチャンネル反応器からなり、及び／又は第２の反応器セットが、１つ若しくは複数のマイクロチャンネル反応器又は１つ若しくは複数の撹拌タンク型反応器からなることを特徴とする、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項11】
工程ａ）において、式（Ｖ）の化合物と、Ａ０反応器セットの生成物流中のＰに換算したＰ含有化合物の総モル量とのモル比が、１：（０．８～１０）であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項12】
塩基が、工程ａ）の反応の開始時、反応中及び／又は反応後に添加されることを特徴とする、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項13】
工程ａ）、ｂ）及びｃ）がそれぞれ独立して溶媒なしで又は不活性溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項14】
工程ａ０）が、溶媒なしで又は不活性溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項15】
工程ａ）及び／又は工程ｂ）における供給が、連続供給であることを特徴とする、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項16】
工程ａ）の第１の反応器セットがマイクロチャンネル反応器からなる場合、反応時間が１～３００秒の範囲であることを特徴とする、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項17】
工程ａ０）のＡ０反応器セットがマイクロチャンネル反応器からなる場合、反応時間が１～３００秒の範囲であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項18】
工程ａ０）における供給が、連続供給であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［発明の分野］
本発明は、グルホシネート又はその類似体を調製するための方法に関する。
本発明は、グルホシネート又はその類似体を調製するための方法に関する。
【0002】
［発明の背景］
グルホシネートは重要な除草剤である。
グルホシネートは重要な除草剤である。
【0003】
［発明の概要］
本発明は、グルホシネート又はその類似体を調製するための方法、特に、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体を連続方式で調製するための方法を提供する。本発明の連続調製方法は、中間体を分離せずに製造を簡略化でき、製造効率を向上させることができ、且つ製造コストを削減することができる。本発明の方法は、連続方式で実施され、低コストでＬ－グルホシネートを調製することに特に適している。
本発明は、グルホシネート又はその類似体を調製するための方法、特に、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体を連続方式で調製するための方法を提供する。本発明の連続調製方法は、中間体を分離せずに製造を簡略化でき、製造効率を向上させることができ、且つ製造コストを削減することができる。本発明の方法は、連続方式で実施され、低コストでＬ－グルホシネートを調製することに特に適している。
【0004】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体を調製するための方法であって、
当該方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を第１の反応器セットに供給し、反応後、第１の反応器セットの生成物流を得る工程と、
ｂ）第１の反応器セットの生成物流を第２の反応器セットに供給し、５０℃～２００℃、好ましくは８０℃～１３０℃の範囲の温度で反応させて、第２の反応器セットの生成物流を得る工程と
ｃ）第２の反応器セットの生成物流を酸性加水分解又は塩基性加水分解に供して、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体を得る工程と
を含み、
ここで、Ｘは－ＯＲ２又は－ＮＲ２Ｒ’を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は、それぞれ独立して、置換又は非置換ヒドロカルビル基、例えば置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）基、及び置換又は非置換アラルキル基から選択され；
例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ１２アリール基、置換又は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アルカリール基、及び置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アラルキル基から選択され；
例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル、及びプロピルフェニルから選択され；
例えば、Ｒ１はメチル及びエチルから選択され、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルから選択され；
Ｒ’は水素であり、又はＲ２と同じ定義であり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、好ましくは塩素であり；
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する工程をさらに含むことを特徴とする、方法を提供する。
【化1】
当該方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を第１の反応器セットに供給し、反応後、第１の反応器セットの生成物流を得る工程と、
【化2】
ｂ）第１の反応器セットの生成物流を第２の反応器セットに供給し、５０℃～２００℃、好ましくは８０℃～１３０℃の範囲の温度で反応させて、第２の反応器セットの生成物流を得る工程と
ｃ）第２の反応器セットの生成物流を酸性加水分解又は塩基性加水分解に供して、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体を得る工程と
を含み、
ここで、Ｘは－ＯＲ２又は－ＮＲ２Ｒ’を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は、それぞれ独立して、置換又は非置換ヒドロカルビル基、例えば置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）基、及び置換又は非置換アラルキル基から選択され；
例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ１２アリール基、置換又は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アルカリール基、及び置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アラルキル基から選択され；
例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル、及びプロピルフェニルから選択され；
例えば、Ｒ１はメチル及びエチルから選択され、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルから選択され；
Ｒ’は水素であり、又はＲ２と同じ定義であり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、好ましくは塩素であり；
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する工程をさらに含むことを特徴とする、方法を提供する。
【0005】
第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体を調製するための方法であって、
当該方法は、
ａ０）式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物をＡ０反応器セットに供給し、反応後、Ａ０反応器セットの生成物流を得る工程と、
ａ）Ａ０反応器セットの生成物流及び式（Ｖ）の化合物を第１の反応器セットに供給し、反応後、第１の反応器セットの生成物流を得る工程と、
ｂ）第１の反応器セットの生成物流を第２の反応器セットに供給し、５０℃～２００℃、好ましくは８０℃～１３０℃の範囲の温度で第２の反応器セット中で反応させて、第２の反応器セットの生成物流を得る工程と、
ｃ）第２の反応器セットの生成物流を酸性加水分解又は塩基性加水分解に供して、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体を得る工程と
を含み、
ここで、Ｒ１はＲ５又はＲ６であり；Ｘは－ＯＲ２又は－ＮＲ２Ｒ’を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換又は非置換ヒドロカルビル基、例えば、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換アルカリール基、及び置換又は非置換アラルキル基から選択され；
例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ１２アリール基、置換又は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アルカリール基、及び置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アラルキル基から選択され；
例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル、及びプロピルフェニルから選択され；
例えば、Ｒ１はメチル及びエチルから選択され、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルから選択され；
Ｒ’は水素であり、又はＲ２と同じ定義であり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、好ましくは塩素であり；
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する工程をさらに含むことを特徴とする、方法を提供する。
【化3】
当該方法は、
ａ０）式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物をＡ０反応器セットに供給し、反応後、Ａ０反応器セットの生成物流を得る工程と、
【化4】
ａ）Ａ０反応器セットの生成物流及び式（Ｖ）の化合物を第１の反応器セットに供給し、反応後、第１の反応器セットの生成物流を得る工程と、
【化5】
ｂ）第１の反応器セットの生成物流を第２の反応器セットに供給し、５０℃～２００℃、好ましくは８０℃～１３０℃の範囲の温度で第２の反応器セット中で反応させて、第２の反応器セットの生成物流を得る工程と、
ｃ）第２の反応器セットの生成物流を酸性加水分解又は塩基性加水分解に供して、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体を得る工程と
を含み、
ここで、Ｒ１はＲ５又はＲ６であり；Ｘは－ＯＲ２又は－ＮＲ２Ｒ’を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換又は非置換ヒドロカルビル基、例えば、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換アルカリール基、及び置換又は非置換アラルキル基から選択され；
例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ１２アリール基、置換又は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アルカリール基、及び置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アラルキル基から選択され；
例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル、及びプロピルフェニルから選択され；
例えば、Ｒ１はメチル及びエチルから選択され、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルから選択され；
Ｒ’は水素であり、又はＲ２と同じ定義であり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、好ましくは塩素であり；
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する工程をさらに含むことを特徴とする、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】本発明の実施形態に基づいたいくつかの例示的なフローシートの概略図である。
【図2】本発明の実施形態に基づいたいくつかの例示的なフローシートの概略図である。
【図3】本発明の実施形態に基づいたいくつかの例示的なフローシートの概略図である。
【図4】本発明の実施形態に基づいたいくつかの例示的なフローシートの概略図である。
【図5】本発明の実施形態に基づいたいくつかの例示的なフローシートの概略図である。
【0007】
［発明の詳細な説明］
特に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が関連する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。矛盾する場合には、本発明の説明における定義によって規制される。
特に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が関連する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。矛盾する場合には、本発明の説明における定義によって規制される。
【0008】
量、濃度、又は他の値若しくはパラメーターが、範囲、好ましい範囲、又は好ましい値若しくは例示的な値の形で表される場合、任意の上限値若しくは下限値又は好ましい値若しくは例示的な値を組み合わせて得られる任意の範囲も同等に具体的に開示されることが理解されるべきである。本明細書で列挙された数値の範囲は、特に指示がない限り、範囲の端点、並びにそれらの範囲内の全ての整数及び分数も含むように意図されている。
【0009】
用語「約」を、値又は範囲の端点を説明するのに使用する場合、特定の値又は関連する端点の±５％、好ましくは±３％、より好ましくは±１％が含まれることが理解されるべきである。本発明で言及された数値は、特に記載がない限り、「約」によって修飾されるものと考慮されるべきである。
【0010】
定義
本明細書では、用語「反応器セット」は、１つ又は複数の反応器からなり、当該反応器は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、直列接続でも並列接続でもよい。１つの反応器とは、反応物が反応できる１つの容器ユニットを指す。マイクロチャンネル反応器の場合には、１つの反応器は、１つのマイクロチャンネル反応モジュールを指すこともある。
本明細書では、用語「反応器セット」は、１つ又は複数の反応器からなり、当該反応器は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、直列接続でも並列接続でもよい。１つの反応器とは、反応物が反応できる１つの容器ユニットを指す。マイクロチャンネル反応器の場合には、１つの反応器は、１つのマイクロチャンネル反応モジュールを指すこともある。
【0011】
本明細書では、用語「マイクロチャンネル反応器」は、反応チャンネルの等価直径がミリメートルスケール以下の連続流反応器を指す。
【0012】
本明細書では、用語「管型反応器」は、反応チャンネルが充填剤で充填されておらず、等価直径が上記の「マイクロチャンネル反応器」のものよりも大きい連続流反応器を指す。本明細書では、「管型反応器」には、直管型反応器及びコイル管型反応器などの種々の曲管型反応器が含まれる。
【0013】
本明細書では、用語「管状充填反応器」は、反応チャンネルが充填剤で充填され、等価直径が上記の「マイクロチャンネル反応器」のものよりも大きい連続流反応器を指す。本明細書では、「管状充填反応器」には、直管状充填反応器及びコイル管状充填反応器などの種々の曲管状充填反応器が含まれる。
【0014】
連続流反応器の場合には、本明細書では、用語「滞留時間」は、反応器内で反応に関与する種々の反応物の混合及び反応から開始して反応後に反応器から出るまでの期間を指す。滞留時間は以下の方法によって計算することができる。
【0015】
滞留時間Ｔｓは、以下のように計算される。
式中、Ｔｓ－滞留時間、秒（複数可）；
Ｖ－反応器の全容量、ｍＬ；
Ｑ－反応材料の総容量流速、ｍＬ／分；
Ｇｉ－各反応材料の質量流速、ｇ／分；
ρｉ－各反応材料の密度、ｇ／ｍＬ。
【数1】
式中、Ｔｓ－滞留時間、秒（複数可）；
Ｖ－反応器の全容量、ｍＬ；
Ｑ－反応材料の総容量流速、ｍＬ／分；
Ｇｉ－各反応材料の質量流速、ｇ／分；
ρｉ－各反応材料の密度、ｇ／ｍＬ。
【0016】
本明細書では、用語「アミノ保護基」は、アミノ基中の窒素原子に結合してアミノ基を反応に関与することから保護することができ、その後の反応において容易に除去することができる基を指す。適切なアミノ保護基としては、以下の保護基が挙げられるが、これらに限定されない：式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－などである）の基；式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）の基；式－ＳＯ２－Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－イル－、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンなどである）の基；式－ＣＲ’’’Ｈ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ（式中、Ｒ’’’は、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどである）の基。
【0017】
本明細書で使用されている用語「式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体」には、式（Ｉ）で表される構造の全てのキラル形態及び式（Ｉ）で表される構造の全ての塩形態が含まれる。
【0018】
本出願では、連続供給の場合には、化合物間のモル比、例えば式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのモル比、及び式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのモル比は、添加材料のモル流速比、すなわち、単位時間当たりの２つの物質のモル流速の比を計算することによって得られる。モル流速比は、各物質の濃度（モル単位）とその流速を掛け算し、次に得られた２つの値の比を決定することによって、当業者によって計算することができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物が１ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度で溶液中に存在し、１ｍＬ／分の流量で供給され、且つ式（Ｖ）の化合物が２ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度で溶液中に存在し、２ｍＬ／分の流量で供給される場合、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのモル比は１：４である。
【0019】
本出願では、モル比が塩基に関連する場合、塩基のモルは、塩基性当量のモルと考えられる。例えば、塩基がＢａ（ＯＨ）２であり、１ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度で溶液中に存在し、１ｍＬ／分の流量で供給され、且つ式（ＩＩ）の化合物が１ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度で溶液中に存在し、１ｍＬ／分の流量で供給される場合、塩基と式（ＩＩ）の化合物とのモル比は２：１である。
【0020】
第１の態様の方法
第１の態様の方法の工程ａ）
第１の態様の方法の工程ａ）では、式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物は、第１の反応器セットに供給され、反応後、第１の反応器セットの生成物流が得られ、ここで、供給は好ましくは連続供給である。
第１の態様の方法の工程ａ）
第１の態様の方法の工程ａ）では、式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物は、第１の反応器セットに供給され、反応後、第１の反応器セットの生成物流が得られ、ここで、供給は好ましくは連続供給である。
【化6】
【0021】
工程ａ）では、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、１：（０．８～１０）、例えば、１：（１～３）、例えば１：０．９、１：１．０、１：１．２、１：１．５、１：１．７、１：２．０、１：２．２、１：２．５、１：２．７、１：３．０、１：３．２、１：３．５、１：３．７、１：４．０、１：４．２、１：４．５、１：４．７、１：５．０、１：５．２、１：５．５、１：５．７、１：６．０、１：６．２、１：６．５、１：６．７、１：７．０、１：７．２、１：７．５、１：７．７、１：８．０、１：８．２、１：８．５、１：８．７、１：９．０、１：９．２、１：９．５、１：９．７であってもよい。
【0022】
連続供給する場合、第１の反応器セット内の２つの反応が完了した後、第１の反応器セットから継続的に流出する限り、式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物は、同時に第１の反応器セットに供給してもよく、又は式（ＩＩ）の化合物及び／若しくは式（Ｖ）の化合物は、それぞれ異なる時点及び／若しくは異なる供給部位で少しずつ第１の反応器セットに供給してもよい。
【0023】
工程ａ）の反応は、広い温度範囲、例えば、－５０℃～２００℃、例えば、－２０℃～２０℃の範囲、例えば－４５℃、－４０℃、－３５℃、－３０℃、－２５℃、－２０℃、－１５℃、－１０℃、－５℃、０℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、１５０℃、１５５℃、１６０℃、１６５℃、１７０℃、１７５℃、１８０℃、１８５℃、１９０℃、１９５℃で実施することができる。
【0024】
式（ＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は、任意選択で予冷又は予熱してから第１の反応器セットに入れてもよく、それによって式（ＩＩ）及び（Ｖ）の化合物の流れが工程ａ）の反応温度に近い又は等しい温度に冷却又は加熱される。予冷又は予熱デバイスとして当技術分野で公知のどんな冷却又は加熱デバイスを使用してもよい。
【0025】
工程ａ）の反応時間は、広い範囲、例えば、１秒～５時間の範囲、例えば１秒、２秒、５秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１３秒、１５秒、１８秒、２０秒、２３秒、２５秒、２８秒、３０秒、３３秒、３５秒、３８秒、４０秒、４３秒、４５秒、４８秒、５０秒、５３秒、５５秒、５８秒、１分、１．３分、１．５分、１．８分、２．０分、２．３分、２．５分、２．８分、３．０分、３．３分、３．５分、３．８分、４分、４．５分、５分、５．５分、６．０分、６．５分、７．０分、７．５分、８．０分、８．５分、９．０分、９．５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１．０時間、１．５時間、２．０時間、２．５時間、３．０時間、３．５時間、４．０時間、４．５時間に調整することができる。
【0026】
マイクロチャンネル反応器、管型反応器又は管状充填反応器などの連続流反応器の場合、反応時間は滞留時間になることがある。
【0027】
特に、工程ａ）の第１の反応器セットがマイクロチャンネル反応器からなる場合、反応時間は、１～３００秒、例えば、１～３０秒の範囲、例えば１秒、２秒、５秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１３秒、１５秒、１８秒、２０秒、２３秒、２５秒、２８秒、３０秒、３３秒、３５秒、３８秒、４０秒、４３秒、４５秒、４８秒、５０秒、５３秒、５５秒、５８秒、６０秒、６５秒、７０秒、７５秒、８０秒、８５秒、９０秒、９５秒、１００秒、１１０秒、１２０秒、１５０秒、１７０秒、１９０秒、２００秒、２１０秒、２２０秒、２５０秒、２７０秒、２９０秒、２９５秒に調整することができる。
【0028】
工程ａ）は、溶媒なしで実施してもよく、また不活性溶媒中で実施してもよく、例えば、反応物をそれぞれ不活性溶媒に溶解させる。不活性溶媒は、工程ａ）の進行に悪影響を与えない限り特に限定されない。例えば、工程ａ）で使用できる不活性溶媒は、１種又は複数のベンゼン溶媒、アミド溶媒、炭化水素溶媒、ハロ炭化水素溶媒、スルホン又はスルホキシド溶媒、エーテル溶媒又はエステル溶媒から選択でき；好ましくは、不活性溶媒は、１種又は複数のクロロベンゼン、トリメチルベンゼン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、及び酢酸ブチルから選択される。
【0029】
塩基は、工程ａ）の反応の開始時、反応中及び／又は反応後に添加して、生成した酸性物質を中和することができる。塩基を添加するタイミングは、生成した酸性物質を中和することができ、プロセスの進行に悪影響を与えない限り、特に限定されない。例えば、塩基は、種々の反応物と同時に第１の反応器セットに添加してもよく、また反応中に第１の反応器セットに添加してもよく、或いは工程ａ）の反応完了後に第１グループの反応器内又は別の容器若しくは反応器内での中和のために使用してもよい。塩基は、連続的又は断続的な方法で添加してもよく、例えば、アンモニアガスは連続的に添加される。
【0030】
工程ａ）で使用される塩基は、ハロゲン化水素を吸収するために有機塩基又はアンモニア（アンモニアガス）であってもよい。有機塩基は、好ましくは有機アミン、例えばトリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、メチルジエチルアミン、ピリジン、又は複素環の１個又は複数の炭素原子と結合した１～３個の置換基を有するピリジン誘導体、ピペリジン、又は複素環の１個又は複数の炭素原子と結合した１～３個の置換基を有するピペリジン誘導体から選択される。
【0031】
工程ａ）で使用されている塩基と式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、生成したハロゲン化水素を中和するために、（０．８～１０）：１、例えば、１より大きい：１、例として（１～２）：１であってもよく、例えば０．９：１、１：１、１．５：１、２．０：１、２．５：１、３．０：１、３．５：１、４．０：１、４．５：１、５．０：１、５．５：１、６．０：１、６．５：１、７．０：１、７．５：１、８．０：１、８．５：１、９．０：１、９．５：１であってもよい。
【0032】
工程ａ）では、式（ＩＩ）及び（Ｖ）の化合物中のＨａｌ１及びＨａｌ２基は、それぞれ独立してハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。
【0033】
例えば、式（ＩＩ）の化合物の具体例は：
ＣＨ３－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、又は
ＣＨ３－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３
であってもよいが、これらに限定されない。
ＣＨ３－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｃｌ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
ＣＨ３－Ｐ（Ｂｒ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、又は
ＣＨ３－Ｐ（Ｆ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３
であってもよいが、これらに限定されない。
【0034】
例えば、式（Ｖ）の化合物の具体例は：
であってもよいが、これらに限定されない。
【化7】
であってもよいが、これらに限定されない。
【0035】
工程ａ）の第１の反応器セットは、１つ又は複数の反応器からなっていてもよく、例えば１つの反応器からなっていてもよく、又は２つ、３つ、４つ、５つ以上の反応器からなっていてもよい。本明細書における反応器のタイプは、生成が連続方式で実施できる限り、特に限定されない。例えば、本明細書で使用される反応器は、マイクロチャンネル反応器、撹拌タンク型反応器、管型反応器及び管状充填反応器から選択することができる。例えば、第１の反応器セットは、１つ又は複数のマイクロチャンネル反応器からなる。
【0036】
第１の反応器セットがただ１つの反応器からなる場合、反応器セットは、１つのマイクロチャンネル反応モジュール（本明細書で１つのマイクロチャンネル反応器とも呼ばれる）、１つの撹拌タンク型反応器、１つの管型反応器又は１つの管状充填反応器であってもよい。
【0037】
第１の反応器セットが２つ以上の反応器からなる場合、反応器セットは、並列又は直列に接続された１つのタイプの反応器、例えば、並列又は直列に接続された２つ、３つ、４つ、５つ以上のマイクロチャンネル反応モジュール（又はマイクロチャンネル反応器）、並列又は直列に接続された２つ、３つ、４つ、５つ以上の撹拌タンク型反応器、管型反応器又は管状充填反応器によって形成され得；反応器セットはまた、並列又は直列に接続された異なるタイプの反応器、例えば、並列又は直列に接続されたマイクロチャンネル反応モジュール及び管型反応器によって形成され得る。プロセス操作の利便性の観点から、並列若しくは直列に接続された１つのタイプの反応器、例えば、並列若しくは直列に接続された２つ、３つ、４つ、５つ以上のマイクロチャンネル反応モジュール、又は並列若しくは直列に接続された２つ、３つ、４つ、５つ以上の管型反応器を選択することができる。種々の反応器の反応条件は、本明細書に記載された反応条件内に収まる限り、同じでも異なっていてもよい。
【0038】
第１の反応器セットが直列の２つ以上の反応器からなる場合、工程ａ）の反応時間は、直列の全ての反応器を通過するのにかかる時間として計算される。例えば、直列の２つ以上の連続流反応器を使用する場合、工程ａ）の反応時間（すなわち、滞留時間）は、直列の全ての連続流反応器を通過するのにかかる時間として計算される。
【0039】
第１の反応器セットが並列の２つ以上の反応器からなる場合、各平行線の反応時間（又は滞留時間）がそれぞれ計算され、各平行線の反応時間（又は滞留時間）は上記範囲を満たす。
【0040】
工程ａ）では、「第１の反応器セットの生成物流」は、反応生成物（複数可）、未反応の反応物（複数可）、任意選択の溶媒（複数可）、任意選択の塩基（複数可）、中和反応によって生成された任意選択の塩（複数可）などを含む、第１の反応器セットから流出する流れ全体を指す。
【0041】
工程ａ）で得られた第１の反応器セットの生成物流は、式（ＶＩ）の化合物を含有していてもいなくてもよい：
式（ＶＩ）の化合物の具体例は、例えば：Ｈａｌ２＝Ｃｌ、Ｘ＝エトキシ、Ｒ１＝メチル、及びＲ７＝エチル；又はＨａｌ２＝Ｃｌ、Ｘ＝プロポキシ、Ｒ１＝メチル、及びＲ７＝エチル；又はＨａｌ２＝Ｃｌ、Ｘ＝イソプロポキシ、Ｒ１＝メチル、及びＲ７＝エチル；又はＨａｌ２＝Ｃｌ、Ｘ＝イソプロポキシ、Ｒ１＝メチル、及びＲ７＝プロピル
であり得るが、これらに限定されない。
【化8】
式（ＶＩ）の化合物の具体例は、例えば：Ｈａｌ２＝Ｃｌ、Ｘ＝エトキシ、Ｒ１＝メチル、及びＲ７＝エチル；又はＨａｌ２＝Ｃｌ、Ｘ＝プロポキシ、Ｒ１＝メチル、及びＲ７＝エチル；又はＨａｌ２＝Ｃｌ、Ｘ＝イソプロポキシ、Ｒ１＝メチル、及びＲ７＝エチル；又はＨａｌ２＝Ｃｌ、Ｘ＝イソプロポキシ、Ｒ１＝メチル、及びＲ７＝プロピル
であり得るが、これらに限定されない。
【0042】
第１の態様の方法の工程ｂ）
第１の態様の方法の工程ｂ）では、第１の反応器セットの生成物流は、第２の反応器セットに供給され、５０℃～２００℃の範囲の温度で反応して、第２の反応器セットの生成物流が得られ、ここで、供給は好ましくは連続供給である。
第１の態様の方法の工程ｂ）では、第１の反応器セットの生成物流は、第２の反応器セットに供給され、５０℃～２００℃の範囲の温度で反応して、第２の反応器セットの生成物流が得られ、ここで、供給は好ましくは連続供給である。
【0043】
工程ｂ）の目的は、第１の反応器セットの生成物流を比較的高温で一定期間維持することである。発明者らは、第１の反応器セットの生成物流中の化合物がこの工程で転位し、所望の生成物が得られると推測している。
【0044】
第１の反応器セットの生成物流は、工程ｂ）の前に予冷又は予熱してもよく、それによってその生成物流が工程ｂ）の反応温度に近い又は等しい温度に冷却又は加熱される。予冷又は予熱デバイスとして当技術分野で公知のどんな冷却又は加熱デバイスを使用してもよい。
【0045】
工程ｂ）に入る第１の反応器セットの生成物流は、好ましくは第１の反応器セットから流出する流れと同じである。しかしながら、工程ａ）とｂ）の間で少量の溶媒を除去すること又は追加の溶媒を添加することも本発明の範囲に含まれる。
【0046】
工程ｂ）は、溶媒なしで実施することができ、また不活性溶媒中で実施することもできる。工程ａ）で不活性溶媒が使用されない場合、不活性溶媒は工程ｂ）で添加してもよく、上記の工程ａ）における不活性溶媒の説明は、工程ｂ）の不活性溶媒の定義及び選択に適用される。不活性溶媒が工程ａ）で使用される場合、工程ａ）の不活性溶媒は、工程ｂ）で使用が継続され、好ましくは工程ｂ）では追加の不活性溶媒は添加されない。
【0047】
上記の工程ａ）における第１の反応器セットの説明は、工程ｂ）の第２の反応器セットの定義及び選択範囲に適用される。しかしながら、工程ａ）の第１の反応器セットと工程ｂ）の第２の反応器セットは、同じでも異なっていてもよい。例えば、第２の反応器セットは、１つ若しくは複数のマイクロチャンネル反応器又は１つ若しくは複数の撹拌タンク型反応器からなり得る。
【0048】
工程ｂ）の温度は、５０～２００℃の範囲、例えば５５℃、６５℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、１５０℃、１５５℃、１６０℃、１６５℃、１７０℃、１７５℃、１８０℃、１８５℃、１９０℃、１９５℃であってもよい。
【0049】
工程ｂ）の反応時間は、生成効果の観点から反応が実質的に完了する限り、特に限定されない。例えば、工程ｂ）の反応時間は、１時間～３０時間の範囲、例えば１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間であってもよい。マイクロチャンネル反応器、管型反応器又は管状充填反応器などの連続流反応器の場合、反応時間は滞留時間になることがある。
【0050】
反応温度及び時間は、使用する反応器のタイプに基づいて上記範囲内で状況に応じて調整してもよい。
【0051】
工程ｂ）では、「第２の反応器セットの生成物流」は、反応生成物（複数可）、未反応の反応物（複数可）、任意選択の溶媒（複数可）、任意選択の塩基（複数可）、中和反応によって生成された任意選択の塩（複数可）などを含む、第２の反応器セットから流出する流れ全体を指す。
【0052】
工程ｂ）で得られた第２の反応器セットの生成物流は、式（ＶＩＩ）の化合物を含有していてもいなくてもよい：
式（ＶＩＩ）の化合物の具体例は、例えば：Ｒ１＝メチル及びＸ＝エトキシ、又はＲ１＝メチル及びＸ＝プロポキシ；又はＲ１＝メチル及びＸ＝イソプロポキシ
であり得るが、これらに限定されない。
【化9】
式（ＶＩＩ）の化合物の具体例は、例えば：Ｒ１＝メチル及びＸ＝エトキシ、又はＲ１＝メチル及びＸ＝プロポキシ；又はＲ１＝メチル及びＸ＝イソプロポキシ
であり得るが、これらに限定されない。
【0053】
第１の態様の方法の工程ｃ）
第１の態様の方法の工程ｃ）では、第２の反応器セットの生成物流を酸性加水分解又は塩基性加水分解に供する。
第１の態様の方法の工程ｃ）では、第２の反応器セットの生成物流を酸性加水分解又は塩基性加水分解に供する。
【0054】
工程ｃ）に入る第２の反応器セットの生成物流は、好ましくは第２の反応器セットから流出する流れと同じである。しかしながら、工程ｂ）とｃ）の間で少量の溶媒を除去すること又は追加の溶媒を添加することも本発明の範囲に含まれる。
【0055】
工程ｃ）の反応器は特に限定されておらず、工程ｃ）は、第２の反応器セットで実施することができ、また新しい追加の１つ又は複数の反応器で実施してもよい。当技術分野で酸性加水分解又は塩基性加水分解に使用されている従来の反応器は、本発明で使用することができる。
【0056】
第２の反応器セットの生成物流は、工程ｃ）の前に予冷又は予熱してもよく、それによってその生成物流が工程ｃ）の反応温度に近い又は等しい温度に冷却又は加熱される。予冷又は予熱デバイスとして当技術分野で公知のどんな冷却又は加熱デバイスを使用してもよい。
【0057】
工程ｃ）の酸性加水分解は、無機又は有機酸、例えば、塩酸又は硫酸を使用して実施することができる。工程ｃ）の塩基性加水分解は、無機又は有機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ土類金属重炭酸塩、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＢａ（ＯＨ）２を使用して実施することができる。
【0058】
工程ｃ）の反応温度は、２０～１５０℃の範囲、例えば２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃であってもよい。
【0059】
工程ｃ）の反応時間は、生成効果の観点から加水分解が実質的に完了する限り、特に限定されない。例えば、工程ｃ）の加水分解時間は、２～２４時間の範囲、例えば３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間であってもよい。マイクロチャンネル反応器、管型反応器又は管状充填反応器などの連続流反応器の場合、反応時間は滞留時間になることがある。
【0060】
式（Ｖ）の化合物中のＰＧがアミノ保護基である場合、当該アミノ保護基を除去する工程をさらに含む。当技術分野でアミノ保護基を除去するために一般的に使用される方法は、本発明で使用することができる。
【0061】
第２の態様の方法
第２の態様の方法の工程ａ ０ ）
第２の態様の方法の工程ａ０）では、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物は、Ａ０反応器セットに供給され、反応後、Ａ０反応器セットの生成物流が得られ、ここで、供給は好ましくは連続供給である。
第２の態様の方法の工程ａ ０ ）
第２の態様の方法の工程ａ０）では、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物は、Ａ０反応器セットに供給され、反応後、Ａ０反応器セットの生成物流が得られ、ここで、供給は好ましくは連続供給である。
【化10】
【0062】
工程ａ０）では、反応が以下のように実施されることが理論的に想定される：
工程ａ０）では、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのモル比は、１．５：１～１：１．５、例えば１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４である。
【化11】
工程ａ０）では、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのモル比は、１．５：１～１：１．５、例えば１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４である。
【0063】
工程ａ０）は、広い温度範囲、例えば、－５０℃～１００℃、例えば、－２０℃～２０℃の範囲、例えば－４５℃、－４０℃、－３５℃、－３０℃、－２５℃、－２０℃、－１５℃、－１０℃、－５℃、０℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃で実施することができる。
【0064】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、任意選択で予冷又は予熱してからＡ０反応器セットに入れてもよく、それによって式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の流れが工程ａ０）の反応温度に近い又は等しい温度に冷却又は加熱される。予冷又は予熱デバイスとして当技術分野で公知のどんな冷却又は加熱デバイスを使用してもよい。
【0065】
工程ａ０）の反応時間は、広い範囲、例えば、１秒～１０時間の範囲、例えば３秒、４秒、５秒、７秒、８秒、１０秒、１３秒、１５秒、１８秒、２０秒、２３秒、２５秒、２８秒、３０秒、３３秒、３５秒、３８秒、４０秒、４３秒、４５秒、４８秒、５０秒、５３秒、５５秒、５８秒、１分、１．３分、１．５分、１．８分、２．０分、２．３分、２．５分、２．８分、３．０分、３．３分、３．５分、３．８分、４分、４．５分、５分、５．５分、６．０分、６．５分、７．０分、７．５分、８．０分、８．５分、９．０分、９．５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１．０時間、１．５時間、２．０時間、２．５時間、３．０時間、３．５時間、４．０時間、４．５時間、５．０時間、５．５時間、６．０時間、６．５時間、７．０時間、７．５時間、８．０時間、８．５時間、９．０時間、９．５時間に調整することができる。
【0066】
特に、工程ａ０）のＡ０反応器セットがマイクロチャンネル反応器からなる場合、反応時間は、１～３００秒、例えば、１～３０秒、例えば１秒、２秒、５秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１３秒、１５秒、１８秒、２０秒、２３秒、２５秒、２８秒、３０秒、３３秒、３５秒、３８秒、４０秒、４３秒、４５秒、４８秒、５０秒、５３秒、５５秒、５８秒、６０秒、６５秒、７０秒、７５秒、８０秒、８５秒、９０秒、９５秒、１００秒、１１０秒、１２０秒、１５０秒、１７０秒、１９０秒、２００秒、２１０秒、２２０秒、２５０秒、２７０秒、２９０秒、２９５秒に調整することができる。
【0067】
マイクロチャンネル反応器、管型反応器又は管状充填反応器などの連続流反応器の場合、反応時間は滞留時間になることがある。
【0068】
工程ａ０）は、溶媒なしで実施することができ、また不活性溶媒中で実施することもできる。第１の態様の方法の工程ａ）における不活性溶媒の説明は、工程ａ０）の不活性溶媒の定義及び選択に適用される。
【0069】
第１の態様の方法の工程ａ）における第１の反応器セットの説明は、工程ａ０）のＡ０反応器セットの定義及び選択範囲に適用される。Ａ０反応器セットは、好ましくは直列又は並列の１つ又は複数の連続流反応器、例えばマイクロチャンネル反応器、管型反応器又は管状充填反応器からなる。
【0070】
工程ａ０）では、式（ＩＩＩ）の化合物中のＨａｌ基は、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。
【0071】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換又は非置換ヒドロカルビル基、例えば置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換アルカリール基、及び置換又は非置換アラルキル基から選択され；例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換Ｃ６～Ｃ１２アリール基、置換又は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アルカリール基、及び置換又は非置換Ｃ７～Ｃ１２アラルキル基から選択され；例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニルから選択される。好ましくは、Ｒ３＝Ｒ４である。好ましくは、Ｒ５＝Ｒ６である。
【0072】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物の具体例は、ＣＨ３－ＰＣｌ２、ＣＨ３－ＰＢｒ２、ＣＨ３－ＰＦ２、ＣＨ３ＣＨ２－ＰＣｌ２、ＣＨ３ＣＨ２－ＰＢｒ２、ＣＨ３ＣＨ２－ＰＦ２であってもよいが、これらに限定されない。
【0073】
例えば、式（ＩＶ）の化合物の具体例は：
ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＯ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＯ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、又は
ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３
であってもよいが、これらに限定されない。
ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＯ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＯ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、又は
ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２Ｏ－Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３
であってもよいが、これらに限定されない。
【0074】
工程ａ０）では、「Ａ０反応器セットの生成物流」は、反応生成物（複数可）、未反応の反応物（複数可）、任意選択の溶媒（複数可）などを含む、Ａ０反応器セットから流出する流れ全体を指す。
【0075】
第２の態様の方法の工程ａ）
第２の態様の方法の工程ａ）では、Ａ０反応器セットの生成物流及び式（Ｖ）の化合物は、第１の反応器セットに供給され、反応後、第１の反応器セットの生成物流が得られ、ここで、供給は好ましくは連続供給である。
第２の態様の方法の工程ａ）では、Ａ０反応器セットの生成物流及び式（Ｖ）の化合物は、第１の反応器セットに供給され、反応後、第１の反応器セットの生成物流が得られ、ここで、供給は好ましくは連続供給である。
【化12】
【0076】
工程ａ）に入るＡ０反応器セットの生成物流は、好ましくはＡ０反応器セットから流出する流れと同じである。しかしながら、工程ａ０）とａ）の間で少量の溶媒を除去すること又は追加の溶媒を添加することも本発明の範囲に含まれる。
【0077】
第２の態様の方法の工程ａ）では、式（Ｖ）の化合物と、Ａ０反応器セットの生成物流中のＰに換算したＰ含有化合物の総モル量とのモル比は、１：（０．８～１０）、例えば１：（１～３）であり、例えば１：０．９、１：１．０、１：１．２、１：１．５、１：１．７、１：２．０、１：２．２、１：２．５、１：２．７、１：３．０、１：３．２、１：３．５、１：３．７、１：４．０、１：４．２、１：４．５、１：４．７、１：５．０、１：５．２、１：５．５、１：５．７、１：６．０、１：６．２、１：６．５、１：６．７、１：７．０、１：７．２、１：７．５、１：７．７、１：８．０、１：８．２、１：８．５、１：８．７、１：９．０、１：９．２、１：９．５、１：９．７である。
【0078】
連続供給する場合、第１の反応器セット内の２つの反応が完了した後、第１の反応器セットから継続的に流出する限り、Ａ０反応器セットの生成物流及び式（Ｖ）の化合物は、同時に第１の反応器セットに供給してもよく、またＡ０反応器セットの生成物流及び／又は式（Ｖ）の化合物は、それぞれ異なる時点及び／又は異なる供給部位で少しずつ第１の反応器セットに供給してもよい。
【0079】
Ａ０反応器セットの生成物流及び式（Ｖ）の化合物は、任意選択で予冷又は予熱してから第１の反応器セットに入れてもよく、それによってＡ０反応器セットの生成物流及び式（Ｖ）の化合物の流れが工程ａ）の反応温度に近い又は等しい温度に冷却又は加熱される。予冷又は予熱デバイスとして当技術分野で公知のどんな冷却又は加熱デバイスを使用してもよい。
【0080】
工程ａ）で使用されている塩基と、Ａ０反応器セットの生成物流中のＰに換算したＰ含有化合物の総モル量とのモル比は、生成したハロゲン化水素を中和するために、（０．８～１０）：１、例えば、１より大きい：１、例として（１～２）：１、例えば０．９：１、１：１、１．５：１、２．０：１、２．５：１、３．０：１、３．５：１、４．０：１、４．５：１、５．０：１、５．５：１、６．０：１、６．５：１、７．０：１、７．５：１、８．０：１、８．５：１、９．０：１、９．５：１であってもよい。
【0081】
第２の態様の方法の工程ａ）は第１の態様の方法の工程ａ）に相当し、第１の態様の方法の工程ａ）の他の全ての説明は、第２の態様の方法の工程ａ）におけるＡ０反応器セットの生成物流が第１の態様の方法の工程ａ）における式（ＩＩ）の化合物と表現が異なることを除いて、第２の態様の方法の工程ａ）に適用可能である。
【0082】
第２の態様の方法の工程ｂ）及びｃ）
第１の態様の方法の工程ｂ）及びｃ）の全ての説明は、第２の態様の方法の工程ｂ）及びｃ）に適用可能である。
第１の態様の方法の工程ｂ）及びｃ）の全ての説明は、第２の態様の方法の工程ｂ）及びｃ）に適用可能である。
【0083】
本発明の方法では、式（Ｉ）のグルホシネート又はその類似体は、Ｌ配置若しくはＤ配置又はＬ配置とＤ配置の混合物であってもよい。
【0084】
［実施例］
本発明の技術的解決手段は、具体例と併せて下記にさらに説明するが、本発明は以下の実施例に限定されない。実施例で使用される条件は、特定の要件に従ってさらに調整することができ、示されていない実施条件は従来の実験条件である。
本発明の技術的解決手段は、具体例と併せて下記にさらに説明するが、本発明は以下の実施例に限定されない。実施例で使用される条件は、特定の要件に従ってさらに調整することができ、示されていない実施条件は従来の実験条件である。
【0085】
実施例Ａ１：
濃度２５ｗｔ．％のメチルジクロロホスフィン（以下ＭＤＰと呼ぶ、密度：約１．２ｇ／ｍｌ）のクロロベンゼン溶液及び濃度２５ｗｔ．％のメチルジエトキシホスフィン（以下ＭＤＥＰと呼ぶ、密度：約１．０１２ｇ／ｍｌ）のクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
【化13】
濃度２５ｗｔ．％のメチルジクロロホスフィン（以下ＭＤＰと呼ぶ、密度：約１．２ｇ／ｍｌ）のクロロベンゼン溶液及び濃度２５ｗｔ．％のメチルジエトキシホスフィン（以下ＭＤＥＰと呼ぶ、密度：約１．０１２ｇ／ｍｌ）のクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
【0086】
反応プロセスの概略図を図１に示す。上記のＭＤＰ及びＭＤＥＰ溶液を、それぞれ２０ｇ／分及び２５．６ｇ／分（モル比ＭＤＰ：ＭＤＥＰ＝１：１）の供給速度で並列の２つのマイクロチャンネル反応器（容量約８．５ｍＬ）に通過させ、１０℃まで冷却した。次いでＭＤＰ及びＭＤＥＰ溶液を別のマイクロチャンネル反応器（容量約８．５ｍＬ）に同時に供給し、１０℃で反応させ、滞留時間は１２秒であり、反応生成物であるクロロメチルエトキシホスフィン（以下ＭＣＰと呼ぶ）の生成を、核磁気を用いて検出した。
【0087】
1H NMR(D2O外部標準, 43 MHz) δ:3.92 - 2.96 (m, 2H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0088】
実施例Ｂ１～Ｂ１１：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製
濃度１０ｗｔ．％のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、濃度１０ｗｔ．％のＭＤＥＰのクロロベンゼン溶液、及び濃度１０ｗｔ．％のＨ３のクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
濃度１０ｗｔ．％のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、濃度１０ｗｔ．％のＭＤＥＰのクロロベンゼン溶液、及び濃度１０ｗｔ．％のＨ３のクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
【化14】
【0089】
反応プロセスの概略図を図２に示す。上記のＭＤＰ及びＭＤＥＰ溶液を、下記表２にそれぞれ示した速度で並列の２つのマイクロチャンネル反応器に通過させ、１０℃まで冷却した。次いでＭＤＰ及びＭＤＥＰ溶液を別のマイクロチャンネル反応器に同時に供給し、１０℃で反応させたが、反応条件は下記表２に示しており、滞留時間はｔ１であった。次に、得られたＭＣＰ生成物流及び上記のＨ３溶液を、下記表２に列挙した流速で直列の２つのマイクロチャンネル反応器の別のグループに供給したが、反応条件は下記表２に示しており、反応温度はＴであり、滞留時間はｔ２であった。続いて、マイクロチャンネル反応器から流出した反応溶液をトリエチルアミン（ＴＥＡ）で中和した。次に、得られた反応溶液を８時間の間９０℃まで温め、次に１００℃で塩酸を用いて加水分解して、Ｌ－グルホシネート塩酸塩を得た。
【0090】
反応溶液の絶対収率＝液相外部標準法によって測定した反応液中の生成物の絶対質量／理論出力。
【0091】
分離収率＝後処理結晶化によって得られた生成物の質量／理論出力。
【表1】
【0092】
実施例Ｂ１～Ｂ１１で得られたＬ－グルホシネート塩酸塩の質量分析及び核磁気データは、以下の通りであった：
MS (ESI): m/z [M+H]+ C5H13NO4Pの計算値: 182.05; 実測値: 182.1.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ: 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 1H),2.11 (dddd, J = 14.6, 11.0, 8.7, 6.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.44 (d, J =14.2 Hz, 3H).
13C NMR(D2O, 100 MHz) δ: 171.0, 52.8, 52.6, 25.5,24.6, 22.6, 22.5, 13.9, 13.0.
31P NMR(D2O, 160 MHz) δ: 53.8.
MS (ESI): m/z [M+H]+ C5H13NO4Pの計算値: 182.05; 実測値: 182.1.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ: 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 1H),2.11 (dddd, J = 14.6, 11.0, 8.7, 6.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.44 (d, J =14.2 Hz, 3H).
13C NMR(D2O, 100 MHz) δ: 171.0, 52.8, 52.6, 25.5,24.6, 22.6, 22.5, 13.9, 13.0.
31P NMR(D2O, 160 MHz) δ: 53.8.
【0093】
実施例Ｃ１：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製
濃度２０ｗｔ．％のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、濃度２０ｗｔ．％のＭＤＥＰのクロロベンゼン溶液、並びに濃度２０ｗｔ．％のＨ３のクロロベンゼン及びトリエチルアミン溶液をそれぞれ調製した。
濃度２０ｗｔ．％のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、濃度２０ｗｔ．％のＭＤＥＰのクロロベンゼン溶液、並びに濃度２０ｗｔ．％のＨ３のクロロベンゼン及びトリエチルアミン溶液をそれぞれ調製した。
【0094】
反応プロセスの概略図を図３に示す。上記のＭＤＰ及びＭＤＥＰ溶液を、下記表３にそれぞれ示した速度で並列の２つのマイクロチャンネル反応器に通過させ、１０℃まで冷却した。次いでＭＤＰ及びＭＤＥＰ溶液を別のマイクロチャンネル反応器に同時に供給し、１０℃で反応させたが、反応条件は下記表３に示しており、滞留時間はｔ１であった。次に、得られたＭＣＰ生成物流及び上記のＨ３溶液を、下記表３に列挙した流速で管型反応器に供給したが、反応条件は下記表３に示しており、反応温度は０℃であり、滞留時間はｔ２であった。続いて、管型反応器から流出した反応溶液を８時間の間９０℃まで温め、次に１００℃で塩酸を用いて加水分解して、Ｌ－グルホシネート塩酸塩を得た。
【0095】
【表2】
【0096】
実施例Ｄ１～Ｄ６：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製
濃度１０ｗｔ．％のＭＤＰのジクロロエタン溶液、濃度１０ｗｔ．％のＭＤＥＰのジクロロエタン溶液、及び濃度１０ｗｔ．％のＨ３のジクロロエタン溶液をそれぞれ調製した。
濃度１０ｗｔ．％のＭＤＰのジクロロエタン溶液、濃度１０ｗｔ．％のＭＤＥＰのジクロロエタン溶液、及び濃度１０ｗｔ．％のＨ３のジクロロエタン溶液をそれぞれ調製した。
【0097】
反応プロセスの概略図を図４に示す。ＭＤＰ及びＭＤＥＰ溶液を、下記表４にそれぞれ示した速度で並列の２つのマイクロチャンネル反応器に通過させ、１０℃まで冷却した。次いでＭＤＰ及びＭＤＥＰ溶液を別のマイクロチャンネル反応器に同時に供給し、１０℃で反応させたが、反応条件は下記表４に示しており、滞留時間はｔ１であった。次いで得られたＭＣＰ生成物流及び上記のＨ３溶液を、下記表４に列挙した流速で直列の２つのマイクロチャンネル反応器の別のグループの第１のマイクロチャンネル反応器に供給した（反応温度はＴ１であった）。第１のマイクロチャンネル反応器から流出した流れを、アンモニアガスと一緒に第２のマイクロチャンネル反応器に供給し（反応温度はＴ２であった）、反応条件は下記表４に示している。続いて、マイクロチャンネル反応器から流出した反応溶液を８時間の間９０℃まで温め、次に１００℃で塩酸を用いて加水分解して、Ｌ－グルホシネート塩酸塩を得た。
【0098】
【表3】
【0099】
実施例Ｅ１～Ｅ１０：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製
方法は、溶媒としてジクロロエタンをクロロベンゼンと置き換えたことを除いて、実施例Ｄ１～Ｄ６のものと同じであった。
方法は、溶媒としてジクロロエタンをクロロベンゼンと置き換えたことを除いて、実施例Ｄ１～Ｄ６のものと同じであった。
【0100】
【表4】
【0101】
実施例Ｅ８０１～Ｅ８０８
方法は、第２のマイクロチャンネル反応器後、マイクロチャンネル反応器から流出した反応溶液を、表５－１に示す時間、表５－１に示す温度に温め、次に１００℃で塩酸を用いて加水分解して、Ｌ－グルホシネート塩酸塩を得たことを除いて、表５の実施例８のものと同じであった。
方法は、第２のマイクロチャンネル反応器後、マイクロチャンネル反応器から流出した反応溶液を、表５－１に示す時間、表５－１に示す温度に温め、次に１００℃で塩酸を用いて加水分解して、Ｌ－グルホシネート塩酸塩を得たことを除いて、表５の実施例８のものと同じであった。
【0102】
【表5】
【0103】
実施例Ｆ１～Ｆ２：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製
方法は、Ｈ３を：
と置き換えたことを除いて、実施例Ｅ８と同じであった。
方法は、Ｈ３を：
【化15】
と置き換えたことを除いて、実施例Ｅ８と同じであった。
【0104】
実施例Ｆ１及びＦ２の生成物の分離収率は、それぞれ５２％及び６６％であった。
【0105】
実施例Ｇ１～Ｇ２：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製
濃度１０ｗｔ．％のＭＣＰのクロロベンゼン溶液及び濃度１０ｗｔ．％のＨ３のクロロベンゼン溶液を調製した。
濃度１０ｗｔ．％のＭＣＰのクロロベンゼン溶液及び濃度１０ｗｔ．％のＨ３のクロロベンゼン溶液を調製した。
【0106】
反応プロセスの概略図を図５に示す。上記のＭＣＰ溶液及び上記のＨ３溶液の一部分を、下記表６に列挙した流速でマイクロチャンネル反応器に供給し、反応させたが、反応条件は下記表６に示しており、反応温度はＴであり、滞留時間はｔ１であった。続いて、得られた反応溶液及びＨ３溶液の他の部分を、直列の１つのマイクロチャンネル反応器の次のグループに供給し、下記表６に示した条件下で反応させ、滞留時間はｔ２であった。次に得られた反応溶液を、中和のためにアンモニアガスと一緒に直列の１つのマイクロチャンネル反応器の次のグループに供給した。次に、マイクロチャンネル反応器から流出した反応溶液を８時間の間９０℃まで温め、次に１００℃で塩酸を用いて加水分解して、Ｌ－グルホシネート塩酸塩を得た。
【0107】
【表6】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】