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特許7503532ジアステレオ異性的に濃縮されたＰＣＴＡから誘導されたガドリニウム及びキレート配位子の錯体並びに合成方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-12
(45)【発行日】2024-06-20
(54)【発明の名称】ジアステレオ異性的に濃縮されたＰＣＴＡから誘導されたガドリニウム及びキレート配位子の錯体並びに合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/08 20060101AFI20240613BHJP
C07F 5/00 20060101ALI20240613BHJP
A61K 49/10 20060101ALN20240613BHJP
【ＦＩ】
C07D471/08 CSP
C07F5/00 D
A61K49/10
【請求項の数】
5
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2021173862
(22)【出願日】2021-10-25
(62)【分割の表示】P 2021541200の分割
【原出願日】2020-01-17
(65)【公開番号】P2022009462
(43)【公開日】2022-01-14
【審査請求日】2022-02-17
(31)【優先権主張番号】1900433
(32)【優先日】2019-01-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】591052505
【氏名又は名称】ゲルベ
【氏名又は名称原語表記】ＧＵＥＲＢＥＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ル グルニエ ソワジック
(72)【発明者】
【氏名】シェンデ アラン
(72)【発明者】
【氏名】セール マルティーヌ
(72)【発明者】
【氏名】デクロン ステファン
(72)【発明者】
【氏名】フランソワ ブリュノ
【審査官】土橋 敬介
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２０／０３０６１８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００９－５１３５７４（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ｃ０７Ｆ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＶＩＩ）：【化1】
ここで、Ｙは塩素原子、－ＯＲ１基、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２基を表し、Ｒ１及びＲ２は互いに独立してＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、
式：
【化2】
【請求項2】
Ｙが－ＯＲ１基を表し、前記錯体が、式（ＶＩＩＩ）：
【化3】
式：
【化4】
請求項１に記載の錯体。
【請求項3】
前記ジアステレオ異性体過剰が少なくとも８５％である、請求項２に記載の錯体。
【請求項4】
前記ジアステレオ異性体過剰が少なくとも９０％である、請求項２又は３に記載の錯体。
【請求項5】
Ｒ１がメチル基である、請求項２～４のいずれかに記載の錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ガドリニウム及びＰＣＴＡ系のキレート配位子の錯体を合成するための新規
なプロセスに関し、これにより、医用画像の分野、特に磁気共鳴画像での、造影剤として
の用途に最も特に有利な物理化学的特性を有する前述の錯体の立体異性体を優先的に得る
ことが可能になる。又、本発明は、ジアステレオ異性的に濃縮された錯体（ｄｉａｓｔｅ
ｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ）それ自体、及び
又任意選択でガドリニウムを含む２つの合成中間体に関する。
なプロセスに関し、これにより、医用画像の分野、特に磁気共鳴画像での、造影剤として
の用途に最も特に有利な物理化学的特性を有する前述の錯体の立体異性体を優先的に得る
ことが可能になる。又、本発明は、ジアステレオ異性的に濃縮された錯体（ｄｉａｓｔｅ
ｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ）それ自体、及び
又任意選択でガドリニウムを含む２つの合成中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
例えば、米国特許第４６４７４４７号明細書に記載されている、ランタニド（常磁性金
属）、特にガドリニウム（Ｇｄ）のキレートに基づく多くの造影剤が知られている。これ
らの製品は、ＧＢＣＡ（ガドリニウム系の造影剤）という用語で照合される場合が多い。
いくつかの製品が販売されており、その中には、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラア
ザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸）に基づくメグルミンガドテレ
ート、ＤＯ３Ａ－ブトロールに基づくガドブトロール、ＨＰＤＯ３Ａに基づくガドテリド
ールなどの環状型キレート、及び特にＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）又はＤＴ
ＰＡ－ＢＭＡ（ガドジアミド配位子）に基づく直鎖型キレートがある。
属）、特にガドリニウム（Ｇｄ）のキレートに基づく多くの造影剤が知られている。これ
らの製品は、ＧＢＣＡ（ガドリニウム系の造影剤）という用語で照合される場合が多い。
いくつかの製品が販売されており、その中には、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラア
ザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸）に基づくメグルミンガドテレ
ート、ＤＯ３Ａ－ブトロールに基づくガドブトロール、ＨＰＤＯ３Ａに基づくガドテリド
ールなどの環状型キレート、及び特にＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）又はＤＴ
ＰＡ－ＢＭＡ（ガドジアミド配位子）に基づく直鎖型キレートがある。
【0003】
その一部は開発中である、他の製品は、新しい世代のＧＢＣＡを表している。それらは
本質的に、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているように、ビシクロポリア
ザマクロシクロカルボン酸錯体（欧州特許第０４３８２０６号明細書）又はＰＣＴＡ誘導
体（即ち、最小の（ａ ｍｉｎｉｍａ）３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９，３
，１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－三酢酸の化学構造
を含む誘導体）などの環状型キレートの錯体である。
本質的に、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているように、ビシクロポリア
ザマクロシクロカルボン酸錯体（欧州特許第０４３８２０６号明細書）又はＰＣＴＡ誘導
体（即ち、最小の（ａ ｍｉｎｉｍａ）３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９，３
，１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－三酢酸の化学構造
を含む誘導体）などの環状型キレートの錯体である。
【0004】
欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているＰＣＴＡ系のキレート配位子の錯
体は、化学的に比較的容易に合成できるという利点と、更に、現在市場に出回っている、
他のＧＢＣＡよりも優れた緩和性（水で１１～１２ｍＭ－１．ｓ－１までであり得る緩和
性ｒ１）を有するという利点があり、この緩和性は、これらの製品の効率に対応し、従っ
てこれらのコントラスト力（ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ ｐｏｗｅｒ）に対応する。
体は、化学的に比較的容易に合成できるという利点と、更に、現在市場に出回っている、
他のＧＢＣＡよりも優れた緩和性（水で１１～１２ｍＭ－１．ｓ－１までであり得る緩和
性ｒ１）を有するという利点があり、この緩和性は、これらの製品の効率に対応し、従っ
てこれらのコントラスト力（ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ ｐｏｗｅｒ）に対応する。
【0005】
体内では、ランタニド、特にガドリニウムのキレート（又は錯体）は、化学平衡状態に
あり（その熱力学的定数Ｋｔｈｅｒｍによって特徴付けられる）、前述のランタニドの望
ましくない放出につながる可能性がある（以下の式１を参照）：
キレート又は配位子（Ｃｈ）とランタニド（Ｌｎ）の間の錯体化化学平衡により、錯体Ｃ
ｈ－Ｌｎが得られる。
あり（その熱力学的定数Ｋｔｈｅｒｍによって特徴付けられる）、前述のランタニドの望
ましくない放出につながる可能性がある（以下の式１を参照）：
【化1】
ｈ－Ｌｎが得られる。
【0006】
２００６年以降、ＮＳＦ（腎性全身性線維症又は線維性皮膚障害）として知られる病状
は、少なくとも部分的に遊離ガドリニウムの体内への放出に関連している。この病気は、
特定のカテゴリーの患者向けに販売されているガドリニウム系の造影剤に関して保健当局
に注意を喚起している。
は、少なくとも部分的に遊離ガドリニウムの体内への放出に関連している。この病気は、
特定のカテゴリーの患者向けに販売されているガドリニウム系の造影剤に関して保健当局
に注意を喚起している。
【0007】
従って、患者の耐性という複雑な問題を完全に安全な方法で解決し、投与後の望ましく
ないランタニド放出のリスクを制限又は排除するための戦略が実施された。造影剤の投与
は、診断検査中であろうと、用量の調整及び治療処置の有効性のモニタリングのためであ
ろうと、多くの場合繰り返されるため、この問題を解決することは更に困難である。
ないランタニド放出のリスクを制限又は排除するための戦略が実施された。造影剤の投与
は、診断検査中であろうと、用量の調整及び治療処置の有効性のモニタリングのためであ
ろうと、多くの場合繰り返されるため、この問題を解決することは更に困難である。
【0008】
加えて、２０１４年以降、ガドリニウム系の製品、より特には直鎖型ガドリニウムキレ
ートを繰り返し投与した後のガドリニウムの脳沈着の可能性について言及されてきている
が、このような沈着は、ドタレム（Ｄｏｔａｒｅｍ）（登録商標）などの、ガドリニウム
環状型キレートでほとんど報告されていないか、まったく報告されていない。その結果、
様々な国が、直鎖型キレートの大部分を市場から撤退させる、又は、安定性が不十分であ
ると考えられるため、使用の適応を大幅に制限することを決定してきた。
ートを繰り返し投与した後のガドリニウムの脳沈着の可能性について言及されてきている
が、このような沈着は、ドタレム（Ｄｏｔａｒｅｍ）（登録商標）などの、ガドリニウム
環状型キレートでほとんど報告されていないか、まったく報告されていない。その結果、
様々な国が、直鎖型キレートの大部分を市場から撤退させる、又は、安定性が不十分であ
ると考えられるため、使用の適応を大幅に制限することを決定してきた。
【0009】
従って、ランタニドが体内に放出されるリスクを制限するための戦略は、可能な限り高
い熱力学的及び／又は速度論的安定性によって区別される錯体を選択することにある。こ
の理由は、錯体が安定しているほど、経時的に放出されるランタニドの量が制限されるた
めである。
い熱力学的及び／又は速度論的安定性によって区別される錯体を選択することにある。こ
の理由は、錯体が安定しているほど、経時的に放出されるランタニドの量が制限されるた
めである。
【0010】
しかしながら、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているピクレンタイプの
構造を含むＰＣＴＡ系のキレート配位子の錯体は、良好な速度論的安定性を有しながら、
一般的に他のサイクレン系の環状型化合物の錯体よりも低い熱力学的定数を有する。
構造を含むＰＣＴＡ系のキレート配位子の錯体は、良好な速度論的安定性を有しながら、
一般的に他のサイクレン系の環状型化合物の錯体よりも低い熱力学的定数を有する。
【0011】
これは特に、以下に示す式（ＩＩ）の錯体の場合である：
【化2】
【0012】
具体的には、特に国際公開第２０１４／１７４１２０号パンフレットに記載されている
ように、安定度定数としても知られる式（ＩＩ）の錯体の形成のための反応に対応する熱
力学的平衡定数は、１０１４．９（即ち、ｌｏｇ（Ｋｔｈｅｒｍ）＝１４．９）である。
比較のために、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’
’’－四酢酸（ＤＯＴＡ－Ｇｄ）のガドリニウム錯体の安定度定数は、１０２５．６（即
ち、ｌｏｇ（Ｋｔｈｅｒｍ）＝２５．６）である。
ように、安定度定数としても知られる式（ＩＩ）の錯体の形成のための反応に対応する熱
力学的平衡定数は、１０１４．９（即ち、ｌｏｇ（Ｋｔｈｅｒｍ）＝１４．９）である。
比較のために、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’
’’－四酢酸（ＤＯＴＡ－Ｇｄ）のガドリニウム錯体の安定度定数は、１０２５．６（即
ち、ｌｏｇ（Ｋｔｈｅｒｍ）＝２５．６）である。
【0013】
しかしながら、式（ＩＩ）の錯体は、特に、側鎖がグラフトされている環状型化合物の
窒素原子に対して、錯体の前述の側鎖のα位に位置する３つの不斉炭素原子が存在するた
め、いくつかの立体異性体に対応することに留意されたい。これらの３つの不斉炭素は、
上記の式（ＩＩ）にてアスタリスク（＊）で印されている。
窒素原子に対して、錯体の前述の側鎖のα位に位置する３つの不斉炭素原子が存在するた
め、いくつかの立体異性体に対応することに留意されたい。これらの３つの不斉炭素は、
上記の式（ＩＩ）にてアスタリスク（＊）で印されている。
【0014】
従って、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているように式（ＩＩ）の錯体
の合成は、立体異性体の混合物の生成をもたらす。
の合成は、立体異性体の混合物の生成をもたらす。
【0015】
式（ＩＩ）の錯体の側鎖のアミノプロパンジオール基も又、不斉炭素を含む。従って、
式（ＩＩ）の錯体は、合計６つの不斉炭素を含み、従って６４の配置的に立体異性体の形
態で存在する。しかしながら、以降の説明では、所与の側鎖について考慮される立体異性
の唯一の源は、便宜上、上記の式（ＩＩ）にてアスタリスク（＊）で印されたカルボン酸
基を支えている不斉炭素に対応するものである。
式（ＩＩ）の錯体は、合計６つの不斉炭素を含み、従って６４の配置的に立体異性体の形
態で存在する。しかしながら、以降の説明では、所与の側鎖について考慮される立体異性
の唯一の源は、便宜上、上記の式（ＩＩ）にてアスタリスク（＊）で印されたカルボン酸
基を支えている不斉炭素に対応するものである。
【0016】
これらの３つの不斉炭素のそれぞれは、Ｒ又はＳの絶対配置であり得るので、式（ＩＩ
）の錯体は、以下でＩＩ－ＲＲＲ、ＩＩ－ＳＳＳ、ＩＩ－ＲＲＳ、ＩＩ－ＳＳＲ、ＩＩ－
ＲＳＳ、ＩＩ－ＳＲＲ、ＩＩ－ＲＳＲ及びＩＩ－ＳＲＳと呼ばれる立体異性体の８つのフ
ァミリーの形態で存在する。より正確には、立体化学の通常の命名法によれば、式（ＩＩ
）の錯体は、ジアステレオ異性体の８つのファミリーの形態で存在する。
）の錯体は、以下でＩＩ－ＲＲＲ、ＩＩ－ＳＳＳ、ＩＩ－ＲＲＳ、ＩＩ－ＳＳＲ、ＩＩ－
ＲＳＳ、ＩＩ－ＳＲＲ、ＩＩ－ＲＳＲ及びＩＩ－ＳＲＳと呼ばれる立体異性体の８つのフ
ァミリーの形態で存在する。より正確には、立体化学の通常の命名法によれば、式（ＩＩ
）の錯体は、ジアステレオ異性体の８つのファミリーの形態で存在する。
【0017】
「ファミリー」という用語の使用は、前述のように、特にアミノプロパンジオール基内
に不斉炭素が存在するために、これらのファミリーのそれぞれが、いくつかの立体異性体
を照合するという点で正当化される。
に不斉炭素が存在するために、これらのファミリーのそれぞれが、いくつかの立体異性体
を照合するという点で正当化される。
【0018】
それにもかかわらず、以降の説明では、所与のアミノプロパンジオール基の不斉炭素に
関連する立体異性は考慮されないので、異性体、立体異性体又はジアステレオ異性体ＩＩ
－ＲＲＲ、ＩＩ－ＳＳＳ、ＩＩ－ＲＲＳ、ＩＩ－ＳＳＲ、ＩＩ－ＲＳＳ、ＩＩ－ＳＲＲ、
ＩＩ－ＲＳＲ及びＩＩ－ＳＲＳという用語は、それぞれが立体異性体のファミリーに対応
することを述べることなく、区別なく使用される。
関連する立体異性は考慮されないので、異性体、立体異性体又はジアステレオ異性体ＩＩ
－ＲＲＲ、ＩＩ－ＳＳＳ、ＩＩ－ＲＲＳ、ＩＩ－ＳＳＲ、ＩＩ－ＲＳＳ、ＩＩ－ＳＲＲ、
ＩＩ－ＲＳＲ及びＩＩ－ＳＲＳという用語は、それぞれが立体異性体のファミリーに対応
することを述べることなく、区別なく使用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0019】
本発明者らは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び超高速液体クロマトグラ
フィー（ＵＨＰＬＣ）により、以降の説明ではｉｓｏ１、ｉｓｏ２、ｉｓｏ３、及びｉｓ
ｏ４と呼ばれる、クロマトグラムでの保持時間によって特徴付けられる４つの異なる溶出
ピークに対応する、従来技術のプロセスに従って得られた式（ＩＩ）の錯体の異性体の４
つの未分解の（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ）ピーク又は群を分離及び同定することに成功した
。欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているプロセスを実行することにより、
得られた混合物中の群ｉｓｏ１、ｉｓｏ２、ｉｓｏ３、及びｉｓｏ４のそれぞれの含有量
は、以下の通り、２０％、２０％、４０％、及び２０％である。
フィー（ＵＨＰＬＣ）により、以降の説明ではｉｓｏ１、ｉｓｏ２、ｉｓｏ３、及びｉｓ
ｏ４と呼ばれる、クロマトグラムでの保持時間によって特徴付けられる４つの異なる溶出
ピークに対応する、従来技術のプロセスに従って得られた式（ＩＩ）の錯体の異性体の４
つの未分解の（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ）ピーク又は群を分離及び同定することに成功した
。欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているプロセスを実行することにより、
得られた混合物中の群ｉｓｏ１、ｉｓｏ２、ｉｓｏ３、及びｉｓｏ４のそれぞれの含有量
は、以下の通り、２０％、２０％、４０％、及び２０％である。
【0020】
次いで、本発明者らは、異性体のこれらの様々な群が異なる物理化学的特性を有するこ
とを発見し、以下に示す式（ＩＩ－ＲＲＲ）と（ＩＩ－ＳＳＳ）の異性体ＩＩ－ＲＲＲと
ＩＩ－ＳＳＳの混合物を含むｉｓｏ４として知られる異性体の群が、医用画像の造影剤と
して最も有利であると判明していることを決定した。
とを発見し、以下に示す式（ＩＩ－ＲＲＲ）と（ＩＩ－ＳＳＳ）の異性体ＩＩ－ＲＲＲと
ＩＩ－ＳＳＳの混合物を含むｉｓｏ４として知られる異性体の群が、医用画像の造影剤と
して最も有利であると判明していることを決定した。
【化3】
【0021】
従って、驚くべきことに、ｉｓｏ４は、式（ＩＩ）の錯体が欧州特許第１９３１６７３
号明細書に記載されているプロセスを実行することによって得られる形態のジアステレオ
異性体の混合物よりも著しく優れた熱力学的安定性によって識別される。具体的には、そ
の平衡熱力学的定数Ｋｔｈｅｒｍ ｉｓｏ４は、１０１８．７（即ち、ｌｏｇ（Ｋｔｈｅ
ｒｍ ｉｓｏ４）＝１８．７）に等しく、この値は、Ｐｉｅｒｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００８，３，２４３－２５
２及びＭｏｒｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．，２００７，１６１１
－１６２０に記載の方法を実行することによって決定されている。
号明細書に記載されているプロセスを実行することによって得られる形態のジアステレオ
異性体の混合物よりも著しく優れた熱力学的安定性によって識別される。具体的には、そ
の平衡熱力学的定数Ｋｔｈｅｒｍ ｉｓｏ４は、１０１８．７（即ち、ｌｏｇ（Ｋｔｈｅ
ｒｍ ｉｓｏ４）＝１８．７）に等しく、この値は、Ｐｉｅｒｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００８，３，２４３－２５
２及びＭｏｒｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．，２００７，１６１１
－１６２０に記載の方法を実行することによって決定されている。
【0022】
更に、ｉｓｏ４は、本発明者らによって単離された４つの群の中で最良の速度論的慣性
（ｋｉｎｅｔｉｃ ｉｎｅｒｔｉａ）（速度論的安定性としても知られる）を有する異性
体の群である。具体的には、本発明者らは、３７℃での酸性水溶液（ｐＨ＝１．２）にお
けるそれらの脱錯体化速度論を研究することにより、異性体の４つの群の速度論的慣性を
評価した。異性体の各群について決定された半減期値（Ｔ１／２）は、以下の表１に示さ
れており、半減期は、以下の脱錯体化反応（式２）に従い、最初に存在する錯体の量の５
０％が解離するまでの時間に相当する。
（ｋｉｎｅｔｉｃ ｉｎｅｒｔｉａ）（速度論的安定性としても知られる）を有する異性
体の群である。具体的には、本発明者らは、３７℃での酸性水溶液（ｐＨ＝１．２）にお
けるそれらの脱錯体化速度論を研究することにより、異性体の４つの群の速度論的慣性を
評価した。異性体の各群について決定された半減期値（Ｔ１／２）は、以下の表１に示さ
れており、半減期は、以下の脱錯体化反応（式２）に従い、最初に存在する錯体の量の５
０％が解離するまでの時間に相当する。
【化4】
【0023】
【表1】
【0024】
比較のために、環状型ガドリニウム錯体であるガドブトロール又はガドテレートは、同
じ条件下でそれぞれ１８時間及び４日の速度論的慣性を有するが、ガドジアミド又はガド
ペンテテートなどの直鎖型ガドリニウム錯体は、瞬時に解離する。
じ条件下でそれぞれ１８時間及び４日の速度論的慣性を有するが、ガドジアミド又はガド
ペンテテートなどの直鎖型ガドリニウム錯体は、瞬時に解離する。
【0025】
加えて、ｉｓｏ４は、特にｉｓｏ３よりも化学的に安定している。この理由は、式（Ｉ
Ｉ）の錯体のアミド官能基が加水分解されやすいことである。アミド官能基の加水分解反
応（式３）により、３－アミノ－１，２－プロパンジオールが放出されることによってな
される、二重に結合した不純物の形成が生じる。本発明者らは、ｐＨ１３の水溶液中での
式（ＩＩ）の錯体の加水分解反応の速度論を研究し、ｉｓｏ４のアミド官能基が、ｉｓｏ
３のアミド官能基よりも加水分解に対してより安定であることを認めた。
Ｉ）の錯体のアミド官能基が加水分解されやすいことである。アミド官能基の加水分解反
応（式３）により、３－アミノ－１，２－プロパンジオールが放出されることによってな
される、二重に結合した不純物の形成が生じる。本発明者らは、ｐＨ１３の水溶液中での
式（ＩＩ）の錯体の加水分解反応の速度論を研究し、ｉｓｏ４のアミド官能基が、ｉｓｏ
３のアミド官能基よりも加水分解に対してより安定であることを認めた。
【化5】
【0026】
異性体の様々な群の緩和性、即ち造影剤としての効率に関して、行われた測定は、群ｉ
ｓｏ１、ｉｓｏ２、及びｉｓｏ４において比較的同等のコントラスト力、及びｉｓｏ３に
おいて効率が低減したことを実証している（表２を参照）。
ｓｏ１、ｉｓｏ２、及びｉｓｏ４において比較的同等のコントラスト力、及びｉｓｏ３に
おいて効率が低減したことを実証している（表２を参照）。
【0027】
【表2】
【0028】
本発明者らは、式（ＩＩ）の錯体を調製及び精製するための新規なプロセスの開発に成
功し、特に有利な物理化学的特性を有する、前述の錯体のジアステレオ異性体ＩＩ－ＲＲ
Ｒ及びＩＩ－ＳＳＳを優先的に得ることを可能にした。本発明によるプロセスは、最も安
定性の低い立体異性体を最も安定性の高い立体異性体に変換することによる異性体濃縮の
工程を含み、これは、驚くべきことに、最終の錯体ではなく六酸中間錯体で行われるが、
式（ＩＩ）の錯体の最も安定な異性体を得ることを非常に優勢的に可能にする。
功し、特に有利な物理化学的特性を有する、前述の錯体のジアステレオ異性体ＩＩ－ＲＲ
Ｒ及びＩＩ－ＳＳＳを優先的に得ることを可能にした。本発明によるプロセスは、最も安
定性の低い立体異性体を最も安定性の高い立体異性体に変換することによる異性体濃縮の
工程を含み、これは、驚くべきことに、最終の錯体ではなく六酸中間錯体で行われるが、
式（ＩＩ）の錯体の最も安定な異性体を得ることを非常に優勢的に可能にする。
【発明を実施するための形態】
【0029】
目的のジアステレオ異性体を優勢的に得ることを可能にするプロセスの実施は、立体異
性体の混合物を調製し、次いでその後、通常の技術に従ってジアステレオ異性体を分離し
、従って目的の異性体を単離することを試みることからなる代替法と比較した場合、紛れ
もなく有利である。具体的には、ジアステレオ異性体を工業規模で分離する工程を伴わな
いプロセスを実行することがより簡易であるということに加えて、分離することがないこ
とは、最終的に廃棄されるであろう望ましくないジアステレオ異性体の生成を可能な限り
制限することによって、第１にかなりの時間を節約し、第２にプロセスの全体的な収率を
改善することを可能にする。更に、通常の分離技術は、一般的に、溶媒の大量の使用を伴
うが、これは、経済的コスト以上に、環境上の理由から望ましくない。更に、国際がん研
究機関によってヒト（群１）に対して発がん性があると分類されているシリカへの職業上
の曝露に固有の健康リスクを考えると、シリカでのクロマトグラフィーは特に避ける必要
がある。
性体の混合物を調製し、次いでその後、通常の技術に従ってジアステレオ異性体を分離し
、従って目的の異性体を単離することを試みることからなる代替法と比較した場合、紛れ
もなく有利である。具体的には、ジアステレオ異性体を工業規模で分離する工程を伴わな
いプロセスを実行することがより簡易であるということに加えて、分離することがないこ
とは、最終的に廃棄されるであろう望ましくないジアステレオ異性体の生成を可能な限り
制限することによって、第１にかなりの時間を節約し、第２にプロセスの全体的な収率を
改善することを可能にする。更に、通常の分離技術は、一般的に、溶媒の大量の使用を伴
うが、これは、経済的コスト以上に、環境上の理由から望ましくない。更に、国際がん研
究機関によってヒト（群１）に対して発がん性があると分類されているシリカへの職業上
の曝露に固有の健康リスクを考えると、シリカでのクロマトグラフィーは特に避ける必要
がある。
【0030】
前に示したように、本発明者らによって開発された式（ＩＩ）の錯体を調製するための
プロセスは、下記の式（Ｉ）の中間六酸ガドリニウム錯体の異性体濃縮の工程に基づく：
式（Ｉ）の錯体は、側鎖がグラフトされている環状型化合物の窒素原子に対して、錯体
の前述の側鎖のα位置に位置する３つの非対称炭素原子の存在のために、いくつかの立体
異性体に対応する。これらの３つの不斉炭素は、上記の式（Ｉ）にてアスタリスク（＊）
で印されている。
プロセスは、下記の式（Ｉ）の中間六酸ガドリニウム錯体の異性体濃縮の工程に基づく：
【化6】
の前述の側鎖のα位置に位置する３つの非対称炭素原子の存在のために、いくつかの立体
異性体に対応する。これらの３つの不斉炭素は、上記の式（Ｉ）にてアスタリスク（＊）
で印されている。
【0031】
カルボキシレート官能性を有する３つの不斉炭素のそれぞれが、Ｒ又はＳの絶対配置で
あり得るので、式（Ｉ）の錯体は、以下でＩ－ＲＲＲ、Ｉ－ＳＳＳ、Ｉ－ＲＲＳ、Ｉ－Ｓ
ＳＲ、Ｉ－ＲＳＳ、Ｉ－ＳＲＲ、Ｉ－ＲＳＲ及びＩ－ＳＲＳと呼ばれる８つの立体異性体
の形態で存在する。より正確には、立体化学の通常の命名法によれば、式（Ｉ）の錯体は
、相互のジアステレオ異性体である４つの対のエナンチオマーの形態で存在する。
あり得るので、式（Ｉ）の錯体は、以下でＩ－ＲＲＲ、Ｉ－ＳＳＳ、Ｉ－ＲＲＳ、Ｉ－Ｓ
ＳＲ、Ｉ－ＲＳＳ、Ｉ－ＳＲＲ、Ｉ－ＲＳＲ及びＩ－ＳＲＳと呼ばれる８つの立体異性体
の形態で存在する。より正確には、立体化学の通常の命名法によれば、式（Ｉ）の錯体は
、相互のジアステレオ異性体である４つの対のエナンチオマーの形態で存在する。
【0032】
本発明者らは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び超高速液体クロマトグラ
フィー（ＵＨＰＬＣ）により、以降の説明ではｉｓｏＡ、ｉｓｏＢ、ｉｓｏＣ、及びｉｓ
ｏＤと呼ばれる、クロマトグラムでの保持時間によって特徴付けられる４つの異なる溶出
ピークに対応する、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載のプロセスに従って得られ
た式（Ｉ）の錯体の異性体の４つの未分解のピーク又は群を分離及び同定することに成功
した。
フィー（ＵＨＰＬＣ）により、以降の説明ではｉｓｏＡ、ｉｓｏＢ、ｉｓｏＣ、及びｉｓ
ｏＤと呼ばれる、クロマトグラムでの保持時間によって特徴付けられる４つの異なる溶出
ピークに対応する、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載のプロセスに従って得られ
た式（Ｉ）の錯体の異性体の４つの未分解のピーク又は群を分離及び同定することに成功
した。
【0033】
ＩｓｏＤは、水から結晶化する。Ｘ線回折分析により、本発明者らは、異性体のこの群
の結晶構造を決定することができ、従って、それが、以下の式（Ｉ）、式（Ｉ－ＲＲＲ）
及び（Ｉ－ＳＳＳ）の錯体のジアステレオ異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳを含むことを
発見することができた。
の結晶構造を決定することができ、従って、それが、以下の式（Ｉ）、式（Ｉ－ＲＲＲ）
及び（Ｉ－ＳＳＳ）の錯体のジアステレオ異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳを含むことを
発見することができた。
【化7】
【0034】
式（Ｉ）の錯体のジアステレオ異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳは互いにエナンチオマー
であることに留意されたい。
であることに留意されたい。
【0035】
本発明のプロセスの異性体濃縮工程は、ｉｓｏＤにおいて式（Ｉ）の中間六酸ガドリニ
ウム錯体を濃縮することを目的としている。
ウム錯体を濃縮することを目的としている。
【0036】
式（ＩＩ）の錯体の合成は、特に、式（Ｉ）の中間六酸錯体のカルボン酸官能基のアミ
ド官能基への変換を伴う。このアミド化反応は、式（Ｉ）の錯体の３つの不斉炭素原子の
絶対配置を変更しない。
ド官能基への変換を伴う。このアミド化反応は、式（Ｉ）の錯体の３つの不斉炭素原子の
絶対配置を変更しない。
【0037】
従って、前に得られたｉｓｏＤにおいて濃縮された式（Ｉ）の六酸錯体に対してアミド
化反応を行うと、ｉｓｏ４において濃縮された式（ＩＩ）の錯体を得ることが可能になる
。
化反応を行うと、ｉｓｏ４において濃縮された式（ＩＩ）の錯体を得ることが可能になる
。
【0038】
式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体
従って、本発明は、第１に、式（Ｉ）：
の六酸ガドリニウム錯体であって、式：
の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含む少なくとも８０％のジアステレオ異性体
過剰（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）から構成される、六酸ガド
リニウム錯体に関する。
従って、本発明は、第１に、式（Ｉ）：
【化8】
【化9】
過剰（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）から構成される、六酸ガド
リニウム錯体に関する。
【0039】
本発明の文脈において、「ジアステレオ異性体過剰」という用語は、式（Ｉ）の六酸ガ
ドリニウム錯体に関して、前述の錯体は、優勢的に、ジアステレオ異性体Ｉ－ＲＲＲ、Ｉ
－ＳＳＳ、Ｉ－ＲＲＳ、Ｉ－ＳＳＲ、Ｉ－ＲＳＳ、Ｉ－ＳＲＲ、Ｉ－ＲＳＲ及びＩ－ＳＲ
Ｓから選択される異性体又は異性体の群の形態で存在することを示すことを意図している
。前述のジアステレオ異性体過剰は、パーセントとして表され、式（Ｉ）の六酸ガドリニ
ウム錯体の総量に対する優勢的な異性体又は異性体の群によって表される量に対応する。
異性体は、定義上、同じモル質量を有するので、このパーセントは、モルベース又は質量
ベースのいずれかであり得ることが理解される。
ドリニウム錯体に関して、前述の錯体は、優勢的に、ジアステレオ異性体Ｉ－ＲＲＲ、Ｉ
－ＳＳＳ、Ｉ－ＲＲＳ、Ｉ－ＳＳＲ、Ｉ－ＲＳＳ、Ｉ－ＳＲＲ、Ｉ－ＲＳＲ及びＩ－ＳＲ
Ｓから選択される異性体又は異性体の群の形態で存在することを示すことを意図している
。前述のジアステレオ異性体過剰は、パーセントとして表され、式（Ｉ）の六酸ガドリニ
ウム錯体の総量に対する優勢的な異性体又は異性体の群によって表される量に対応する。
異性体は、定義上、同じモル質量を有するので、このパーセントは、モルベース又は質量
ベースのいずれかであり得ることが理解される。
【0040】
特定の一実施形態では、本発明による式（Ｉ）の錯体は、少なくとも８５％、とりわけ
少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、有利には少な
くとも９８％、より有利には少なくとも９９％の、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合
物を含むジアステレオ異性体過剰を有する。
少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、有利には少な
くとも９８％、より有利には少なくとも９９％の、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合
物を含むジアステレオ異性体過剰を有する。
【0041】
好ましくは、前述のジアステレオ異性体過剰は、少なくとも７０％、特に少なくとも８
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳの混合物から構成される。
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳの混合物から構成される。
【0042】
有利には、前述のジアステレオ異性体過剰は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物
からなる。
からなる。
【0043】
又、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、ひいては、Ｉ－ＲＲＲ
又はＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。しかしな
がら、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合を優先的に示す。
又はＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。しかしな
がら、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合を優先的に示す。
【0044】
好ましい実施形態では、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳは、６５／３５～３５／６５、
とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物中に
存在する。有利には、異性体Ｉ－ＲＲＲ／Ｉ－ＳＳＳの混合物は、ラセミ（５０／５０）
混合物である。
とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物中に
存在する。有利には、異性体Ｉ－ＲＲＲ／Ｉ－ＳＳＳの混合物は、ラセミ（５０／５０）
混合物である。
【0045】
より特には、前に定義されたジアステレオ異性体過剰は、ＨＰＬＣプロットのピーク４
（即ち、ｉｓｏＤに対応する溶出順で４番目のピーク）に対応し、３３．９から３７．５
分の保持時間、通常は約３５．７分を特徴とし、前述のプロットは、以下に記載されるＨ
ＰＬＣ法を使用して得られる。
（即ち、ｉｓｏＤに対応する溶出順で４番目のピーク）に対応し、３３．９から３７．５
分の保持時間、通常は約３５．７分を特徴とし、前述のプロットは、以下に記載されるＨ
ＰＬＣ法を使用して得られる。
【0046】
本発明の目的のために、「ＨＰＬＣプロット」という用語は、所与の組成及び所与の溶
離液の流量に対する時間の関数としての固定相における化合物の（この場合は化合物の異
性体の）混合物の通過及び分離後に検出器によって測定された濃度のプロファイルを意味
する。ＨＰＬＣプロットは、分析された化合物又は化合物の混合物に特徴的な様々なピー
ク又は未分解の（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ）ピークから構成されている。
離液の流量に対する時間の関数としての固定相における化合物の（この場合は化合物の異
性体の）混合物の通過及び分離後に検出器によって測定された濃度のプロファイルを意味
する。ＨＰＬＣプロットは、分析された化合物又は化合物の混合物に特徴的な様々なピー
ク又は未分解の（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ）ピークから構成されている。
【0047】
ＨＰＬＣ法：
－Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ１８－２５０×４．６ｍｍ－５μｍカ
ラム。
これは、Ｃ１８（オクタデシル）グラフトでの球状シリカ粒子を含む逆相ＨＰＬＣカラム
であり、そのシラノールはキャッピング剤で処理されている（末端キャップされている）
。又、長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、粒子サイズ５μｍ、空隙率１００Å、及び炭素
含有量１９％が特徴である。
使用する固定相は、水性移動相と互換性があることが優先される。
－分析条件：
－Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ１８－２５０×４．６ｍｍ－５μｍカ
ラム。
これは、Ｃ１８（オクタデシル）グラフトでの球状シリカ粒子を含む逆相ＨＰＬＣカラム
であり、そのシラノールはキャッピング剤で処理されている（末端キャップされている）
。又、長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、粒子サイズ５μｍ、空隙率１００Å、及び炭素
含有量１９％が特徴である。
使用する固定相は、水性移動相と互換性があることが優先される。
－分析条件：
【0048】
【表3】
【0049】
－移動相グラジエント（体積比）：
【0050】
【表4】
【0051】
式（ＩＩ）の錯体
本発明は、第２に式（ＩＩ）：
の錯体であって、式：
の異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混合物を含む少なくとも８０％のジアステレオ異
性体過剰（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）から構成される、錯体
に関する。
本発明は、第２に式（ＩＩ）：
【化10】
【化11】
性体過剰（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）から構成される、錯体
に関する。
【0052】
本発明の文脈において、「ジアステレオ異性体過剰」という用語は、式（ＩＩ）の錯体
に関して、前述の錯体は、優勢的に、ジアステレオ異性体ＩＩ－ＲＲＲ、ＩＩ－ＳＳＳ、
ＩＩ－ＲＲＳ、ＩＩ－ＳＳＲ、ＩＩ－ＲＳＳ、ＩＩ－ＳＲＲ、ＩＩ－ＲＳＲ及びＩＩ－Ｓ
ＲＳから選択される異性体又は異性体の群の形態で存在することを示すことを意図してい
る。前述のジアステレオ異性体過剰は、パーセントとして表され、式（ＩＩ）の錯体の総
量に対する優勢的な異性体又は異性体の群によって表される量に対応する。異性体は、定
義上、同じモル質量を有するので、このパーセントは、モルベース又は質量ベースのいず
れかであり得ることが理解される。
に関して、前述の錯体は、優勢的に、ジアステレオ異性体ＩＩ－ＲＲＲ、ＩＩ－ＳＳＳ、
ＩＩ－ＲＲＳ、ＩＩ－ＳＳＲ、ＩＩ－ＲＳＳ、ＩＩ－ＳＲＲ、ＩＩ－ＲＳＲ及びＩＩ－Ｓ
ＲＳから選択される異性体又は異性体の群の形態で存在することを示すことを意図してい
る。前述のジアステレオ異性体過剰は、パーセントとして表され、式（ＩＩ）の錯体の総
量に対する優勢的な異性体又は異性体の群によって表される量に対応する。異性体は、定
義上、同じモル質量を有するので、このパーセントは、モルベース又は質量ベースのいず
れかであり得ることが理解される。
【0053】
特定の一実施形態では、本発明による式（ＩＩ）の錯体は、少なくとも８５％、特に少
なくとも９０％、特に少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９４％、有利には少なく
とも９７％、より有利には少なくとも９９％の、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混
合物を含むジアステレオ異性体過剰を有する。
なくとも９０％、特に少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９４％、有利には少なく
とも９７％、より有利には少なくとも９９％の、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混
合物を含むジアステレオ異性体過剰を有する。
【0054】
好ましくは、前述のジアステレオ異性体過剰は、少なくとも７０％、特に少なくとも８
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体ＩＩ－ＲＲＲと
ＩＩ－ＳＳＳの混合物から構成される。
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体ＩＩ－ＲＲＲと
ＩＩ－ＳＳＳの混合物から構成される。
【0055】
有利には、前述のジアステレオ異性体過剰は、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混
合物からなる。
合物からなる。
【0056】
又、「異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、ひいては、ＩＩ－
ＲＲＲ又はＩＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。
しかしながら、「異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ
Ｉ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合
を優先的に示す。
ＲＲＲ又はＩＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。
しかしながら、「異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ
Ｉ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合
を優先的に示す。
【0057】
好ましい実施形態では、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳは、６５／３５～３５／６
５、特に６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物中に
存在する。有利には、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳは、５０／５０の比で混合物中
に存在する。
５、特に６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物中に
存在する。有利には、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳは、５０／５０の比で混合物中
に存在する。
【0058】
より具体的には、前に定義されたジアステレオ異性体過剰は、ＵＨＰＬＣプロットのピ
ーク４（即ち、ｉｓｏ４に対応する溶出順で異性体の４番目の未分解のピーク）に対応し
、６．０～６．６分、典型的には約６．３分の保持時間が特徴であり、前述のプロットは
、以下に記載されるＵＨＰＬＣ法を使用して得られる。
ーク４（即ち、ｉｓｏ４に対応する溶出順で異性体の４番目の未分解のピーク）に対応し
、６．０～６．６分、典型的には約６．３分の保持時間が特徴であり、前述のプロットは
、以下に記載されるＵＨＰＬＣ法を使用して得られる。
【0059】
本発明の目的のために、「ＵＨＰＬＣプロット」という用語は、所与の組成及び所与の
溶離液の流量に対する時間の関数としての固定相における化合物の（この場合は化合物の
異性体の）混合物の通過及び分離後に検出器によって測定された濃度のプロファイルを意
味する。ＵＨＰＬＣプロットは、分析された化合物又は化合物の混合物に特徴的な様々な
ピーク又は未分解のピークから構成されている。
溶離液の流量に対する時間の関数としての固定相における化合物の（この場合は化合物の
異性体の）混合物の通過及び分離後に検出器によって測定された濃度のプロファイルを意
味する。ＵＨＰＬＣプロットは、分析された化合物又は化合物の混合物に特徴的な様々な
ピーク又は未分解のピークから構成されている。
【0060】
ＵＨＰＬＣ法：
－Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｃｓ（登録商標）ＵＰＬＣ Ｔ３ １５０×２．１ｍｍ－１
．６μｍカラム。
これは、優先的に非常に硬い、コアから構成された球状粒子を含む逆相ＵＰＬＣカラムで
あり、三官能性Ｃ１８（オクタデシル）グラフトでの多孔質シリカに囲まれたシリカから
なり、そのシラノールはキャッピング剤で処理されている（末端キャップされている）。
又、長さ１５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ、粒子サイズ１．６μｍ、空隙率１２０Å、及び炭
素含有量４．７％が特徴である。
－Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｃｓ（登録商標）ＵＰＬＣ Ｔ３ １５０×２．１ｍｍ－１
．６μｍカラム。
これは、優先的に非常に硬い、コアから構成された球状粒子を含む逆相ＵＰＬＣカラムで
あり、三官能性Ｃ１８（オクタデシル）グラフトでの多孔質シリカに囲まれたシリカから
なり、そのシラノールはキャッピング剤で処理されている（末端キャップされている）。
又、長さ１５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ、粒子サイズ１．６μｍ、空隙率１２０Å、及び炭
素含有量４．７％が特徴である。
【0061】
使用する固定相は、水性移動相と互換性があることが優先される。
－分析条件：
－分析条件：
【0062】
【表5】
【0063】
－移動相グラジエント（％体積／体積）：
【0064】
【表6】
【0065】
好ましい実施形態では、本発明による式（ＩＩ）の錯体は、ラセミ又は鏡像異性的に純
粋な形態、好ましくはラセミ形態で、前に定義された本発明による式（Ｉ）の錯体、及び
３－アミノ－１，２－プロパンジオールで開始するアミド化によって得られる。
粋な形態、好ましくはラセミ形態で、前に定義された本発明による式（Ｉ）の錯体、及び
３－アミノ－１，２－プロパンジオールで開始するアミド化によって得られる。
【0066】
本発明の目的のために、「アミド化」という用語は、アミン官能基との反応によってカ
ルボン酸官能基をアミド官能基に変換するための反応を意味する。
ルボン酸官能基をアミド官能基に変換するための反応を意味する。
【0067】
このような反応は、説明の続きに詳述されているように、カルボン酸官能基の活性化後
に特に実行され得る。
に特に実行され得る。
【0068】
式（ＩＩ）の錯体を調製するためのプロセス
本発明は又、以下の連続する工程を含む、式（ＩＩ）の錯体を調製するためのプロセス
に関する：
ａ）以下の式（ＩＩＩ）：
の六酸をガドリニウムを用いて錯体化して、前に定義された式（Ｉ）の六酸ガドリニウム
錯体を得る工程、
ｂ）式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体をｐＨ２から４の水溶液中で加熱することによって
異性化して、式（Ｉ）の前述の六酸ガドリニウム錯体の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの
混合物を含む少なくとも８０％のジアステレオ異性体過剰から構成されるジアステレオ異
性的に濃縮された錯体を得る工程、
ｃ）工程ｂ）で得られたジアステレオ異性的に濃縮された錯体から開始して、３－アミノ
－１，２－プロパンジオールとの反応によって、式（ＩＩ）の錯体を形成する工程。
本発明は又、以下の連続する工程を含む、式（ＩＩ）の錯体を調製するためのプロセス
に関する：
ａ）以下の式（ＩＩＩ）：
【化12】
錯体を得る工程、
ｂ）式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体をｐＨ２から４の水溶液中で加熱することによって
異性化して、式（Ｉ）の前述の六酸ガドリニウム錯体の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの
混合物を含む少なくとも８０％のジアステレオ異性体過剰から構成されるジアステレオ異
性的に濃縮された錯体を得る工程、
ｃ）工程ｂ）で得られたジアステレオ異性的に濃縮された錯体から開始して、３－アミノ
－１，２－プロパンジオールとの反応によって、式（ＩＩ）の錯体を形成する工程。
【0069】
本明細書では、特に明記しない限り、「Ｇｄ」、「ガドリニウム」及び「Ｇｄ３＋」と
いう用語は、Ｇｄ３＋イオンを示すために区別なく使用される。ひいては、これは又、塩
化ガドリニウム（ＧｄＣｌ３）又は酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）などの遊離ガドリニ
ウムの供給源であり得る。
いう用語は、Ｇｄ３＋イオンを示すために区別なく使用される。ひいては、これは又、塩
化ガドリニウム（ＧｄＣｌ３）又は酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）などの遊離ガドリニ
ウムの供給源であり得る。
【0070】
本発明において、「遊離Ｇｄ」という用語は、好ましくは錯体形成のために利用可能で
ある、錯体化されていない形態のガドリニウムを示す。これは典型的には、水に溶解した
Ｇｄ３＋イオンである。ひいては又、塩化ガドリニウム（ＧｄＣｌ３）又は酸化ガドリニ
ウムなどの遊離ガドリニウムの供給源であり得る。
ある、錯体化されていない形態のガドリニウムを示す。これは典型的には、水に溶解した
Ｇｄ３＋イオンである。ひいては又、塩化ガドリニウム（ＧｄＣｌ３）又は酸化ガドリニ
ウムなどの遊離ガドリニウムの供給源であり得る。
【0071】
・工程ａ）
この工程の過程で、式（ＩＩＩ）の六酸とガドリニウムとの錯体化反応が起こり、これ
により、前に定義された式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体を得ることが可能になる。
この工程の過程で、式（ＩＩＩ）の六酸とガドリニウムとの錯体化反応が起こり、これ
により、前に定義された式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体を得ることが可能になる。
【0072】
特定の実施形態によれば、工程ａ）は、水中での式（ＩＩＩ）の六酸と遊離Ｇｄの供給
源との反応を含む。
源との反応を含む。
【0073】
好ましい実施形態では、遊離Ｇｄの供給源は、ＧｄＣｌ３又はＧｄ２Ｏ３、好ましくは
Ｇｄ２Ｏ３である。
Ｇｄ２Ｏ３である。
【0074】
好ましくは、工程ａ）で使用される試薬、即ち、ガドリニウムの供給源（典型的には酸
化ガドリニウム）、式（ＩＩＩ）の六酸及び水は、特に金属不純物に関して、可能な限り
純粋である。
化ガドリニウム）、式（ＩＩＩ）の六酸及び水は、特に金属不純物に関して、可能な限り
純粋である。
【0075】
従って、ガドリニウムの供給源は、有利には、好ましくは９９．９９％を超える純度、
更により好ましくは９９．９９９％を超える純度の酸化ガドリニウムである。
更により好ましくは９９．９９９％を超える純度の酸化ガドリニウムである。
【0076】
プロセスで使用される水は、好ましくは５０ｐｐｍ未満のカルシウム、より好ましくは
２０ｐｐｍ未満、最も好ましくは１５ｐｐｍ未満のカルシウムを含む。一般的に、このプ
ロセスで使用される水は、脱イオン水、注入用水（注入グレードの水）、又は精製水であ
る。
２０ｐｐｍ未満、最も好ましくは１５ｐｐｍ未満のカルシウムを含む。一般的に、このプ
ロセスで使用される水は、脱イオン水、注入用水（注入グレードの水）、又は精製水であ
る。
【0077】
有利には、この工程ａ）で使用される試薬（式（ＩＩＩ）の六酸及びガドリニウム）の
量は、この工程の間で起こる錯体化反応の平衡式によって決定されるように、化学量論的
比率に対応する、又はそれに近い。
量は、この工程の間で起こる錯体化反応の平衡式によって決定されるように、化学量論的
比率に対応する、又はそれに近い。
【0078】
「化学量論的比率に近い」という用語は、試薬が導入されるモル比率と化学量論的比率
の差が、１５％未満、特に１０％未満、好ましくは８％未満であることを意味する。
の差が、１５％未満、特に１０％未満、好ましくは８％未満であることを意味する。
【0079】
ガドリニウムは、化学量論的比率に対してわずかに過剰に導入されることができる。式
（ＩＩＩ）の六酸として導入される材料の量に対するガドリニウムとして導入される材料
の量の比は、１より大きいが、典型的には１．１５未満、特に１．１０未満、有利には１
．０８未満である。言い換えれば、導入されるガドリニウムの量は、これ自体が１当量に
相当する、導入される式（ＩＩＩ）の六酸の量に対して、１当量（当量）より多いが、典
型的には、１．１５当量未満、特に１．１０当量未満、有利には１．０８当量未満である
。遊離ガドリニウムの供給源がＧｄ２Ｏ３である好ましい実施形態では、導入されるＧｄ
２Ｏ３の量は、導入される式（ＩＩＩ）の六酸の量（１当量）に対して、典型的には０．
５当量を超えるが、０．５７５当量未満、特に０．５５当量未満、有利には０．５４当量
未満である。
（ＩＩＩ）の六酸として導入される材料の量に対するガドリニウムとして導入される材料
の量の比は、１より大きいが、典型的には１．１５未満、特に１．１０未満、有利には１
．０８未満である。言い換えれば、導入されるガドリニウムの量は、これ自体が１当量に
相当する、導入される式（ＩＩＩ）の六酸の量に対して、１当量（当量）より多いが、典
型的には、１．１５当量未満、特に１．１０当量未満、有利には１．０８当量未満である
。遊離ガドリニウムの供給源がＧｄ２Ｏ３である好ましい実施形態では、導入されるＧｄ
２Ｏ３の量は、導入される式（ＩＩＩ）の六酸の量（１当量）に対して、典型的には０．
５当量を超えるが、０．５７５当量未満、特に０．５５当量未満、有利には０．５４当量
未満である。
【0080】
特定の実施形態によれば、工程ａ）は、以下の連続する工程を含む：
ａ１）式（ＩＩＩ）の六酸の水溶液の調製、及び
ａ２）工程ａ１）で得られた水溶液への遊離ガドリニウムの供給源の添加。
ａ１）式（ＩＩＩ）の六酸の水溶液の調製、及び
ａ２）工程ａ１）で得られた水溶液への遊離ガドリニウムの供給源の添加。
【0081】
この実施形態では、工程ａ１）で調製された水溶液中の式（ＩＩＩ）の六酸の含有量は
、水溶液の総重量に対して、典型的には１０％～６０％、特に１５％～４５％、好ましく
は２０％～３５％、有利には２５％～３５重量％、更により有利には２５重量％～３０重
量％である。
、水溶液の総重量に対して、典型的には１０％～６０％、特に１５％～４５％、好ましく
は２０％～３５％、有利には２５％～３５重量％、更により有利には２５重量％～３０重
量％である。
【0082】
優先的に、工程ａ）及びｂ）は、ワンポット（ｏｎｅ－ｐｏｔ）実施形態に従って、即
ち、同じ反応器内で、単離又は精製の中間工程なしで実行される。
ち、同じ反応器内で、単離又は精製の中間工程なしで実行される。
【0083】
従って、この好ましい実施形態では、工程ａ）で形成された式（Ｉ）の六酸ガドリニウ
ム錯体は、単離又は精製されることなく、工程ａ）に使用されるものと同じ反応器内で異
性化工程ｂ）に直接供される。
ム錯体は、単離又は精製されることなく、工程ａ）に使用されるものと同じ反応器内で異
性化工程ｂ）に直接供される。
【0084】
・工程ｂ）
工程ａ）において式（ＩＩＩ）の六酸とガドリニウムとの錯体化反応によって形成され
た式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体は、最初にジアステレオ異性体の混合物の形態で得ら
れる。
工程ａ）において式（ＩＩＩ）の六酸とガドリニウムとの錯体化反応によって形成され
た式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体は、最初にジアステレオ異性体の混合物の形態で得ら
れる。
【0085】
工程ｂ）は、異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳにおけるジアステレオ異性体の混合物を
濃縮して、少なくとも８５％、とりわけ少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、好ま
しくは少なくとも９７％、有利には少なくとも９８％、より有利には少なくとも９９％の
、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰から構成される
式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体を得ることを目的とし
ている。
濃縮して、少なくとも８５％、とりわけ少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、好ま
しくは少なくとも９７％、有利には少なくとも９８％、より有利には少なくとも９９％の
、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰から構成される
式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体を得ることを目的とし
ている。
【0086】
好ましくは、前述のジアステレオ異性体過剰は、少なくとも７０％、特に少なくとも８
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳの混合物から構成される。
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳの混合物から構成される。
【0087】
有利には、前述のジアステレオ異性体過剰は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物
からなる。
からなる。
【0088】
本発明者らは、実際、工程ａ）の終わりに得られた式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の
溶液のｐＨ及び温度などの要因が、式（Ｉ）の錯体の様々な異性体がジアステレオ異性体
の混合物中に存在する比に影響を与えることを発見した。経時的に、混合物は、驚くべき
ことに、最も熱力学的に安定であるが、又最も化学的に安定である異性体、この場合は異
性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳを含む異性体の群に濃縮されるようになる傾向がある。
溶液のｐＨ及び温度などの要因が、式（Ｉ）の錯体の様々な異性体がジアステレオ異性体
の混合物中に存在する比に影響を与えることを発見した。経時的に、混合物は、驚くべき
ことに、最も熱力学的に安定であるが、又最も化学的に安定である異性体、この場合は異
性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳを含む異性体の群に濃縮されるようになる傾向がある。
【0089】
又、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、ひいては、Ｉ－ＲＲＲ
又はＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。しかしな
がら、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合を優先的に示す。
又はＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。しかしな
がら、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合を優先的に示す。
【0090】
好ましい実施形態では、異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳは、６５／３５～３５／６５
、とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物中
に存在する。有利には、異性体Ｉ－ＲＲＲ／Ｉ－ＳＳＳの混合物は、ラセミ（５０／５０
）混合物である。
、とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物中
に存在する。有利には、異性体Ｉ－ＲＲＲ／Ｉ－ＳＳＳの混合物は、ラセミ（５０／５０
）混合物である。
【0091】
水溶液中での式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の異性化の工程ｂ）は、典型的には、２
～４、特に２～３、有利には２．２～２．８のｐＨで実施される。
～４、特に２～３、有利には２．２～２．８のｐＨで実施される。
【0092】
ｐＨは、酸、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの無機酸、例
えば、塩酸で、優先的に調整される。
えば、塩酸で、優先的に調整される。
【0093】
ガドリニウムキレートは、酸性媒体において低い速度論的慣性が特徴であることが当技
術分野で知られていることから、このようなｐＨ条件下で、混合物、特に異性体、この場
合は異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物の濃縮が起こることは全く驚くべきことであ
る。具体的には、媒体中のＨ＋イオンの濃度が高いほど、プロトンが、配位子のドナー原
子の１つに移動する可能性が高くなり、こうして錯体の解離が引き起こされる。その結果
、当業者は、式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体を２～４のｐＨの水溶液に入れると、Ｉ－
ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳへのその異性化ではなく、前述の錯体の解離をもたらすと予想した
であろう。
術分野で知られていることから、このようなｐＨ条件下で、混合物、特に異性体、この場
合は異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物の濃縮が起こることは全く驚くべきことであ
る。具体的には、媒体中のＨ＋イオンの濃度が高いほど、プロトンが、配位子のドナー原
子の１つに移動する可能性が高くなり、こうして錯体の解離が引き起こされる。その結果
、当業者は、式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体を２～４のｐＨの水溶液に入れると、Ｉ－
ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳへのその異性化ではなく、前述の錯体の解離をもたらすと予想した
であろう。
【0094】
式（ＩＩＩ）の六酸の錯体化について欧州特許第１９３１６７３号明細書によって推奨
されるｐＨの範囲、即ち５．０～６．５は、その異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳに濃縮
された式（Ｉ）の錯体を得ることができないことに留意されたい。
されるｐＨの範囲、即ち５．０～６．５は、その異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳに濃縮
された式（Ｉ）の錯体を得ることができないことに留意されたい。
【0095】
工程ｂ）は、典型的には、８０℃～１３０℃、特に９０℃～１２５℃、好ましくは９８
℃～１２２℃、有利には１００℃～１２０℃の温度で、典型的には１０時間～７２時間、
特に１０時間～６０時間、有利には１２時間～４８時間、実施される。
℃～１２２℃、有利には１００℃～１２０℃の温度で、典型的には１０時間～７２時間、
特に１０時間～６０時間、有利には１２時間～４８時間、実施される。
【0096】
全ての予想に反して、上記のｐＨ条件と組み合わせると、ガドリニウムキレートの不安
定性に有利に働くはずのこうした温度条件は、その脱錯体化又は任意の他の不純物の形成
をもたらさず、Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳへのその異性化をもたらす。
定性に有利に働くはずのこうした温度条件は、その脱錯体化又は任意の他の不純物の形成
をもたらさず、Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳへのその異性化をもたらす。
【0097】
特定の一実施形態では、工程ｂ）の水溶液は、酢酸を含む。次いで、工程ｂ）は、１０
０℃～１２０℃、特に１１０℃～１１８℃の温度で、典型的には１２時間～４８時間、と
りわけ２０時間～３０時間、特に２４時間～２６時間、有利に実行される。
０℃～１２０℃、特に１１０℃～１１８℃の温度で、典型的には１２時間～４８時間、と
りわけ２０時間～３０時間、特に２４時間～２６時間、有利に実行される。
【0098】
酢酸は、好ましくは、酢酸含有量が、工程ａ）で使用される式（ＩＩＩ）の六酸の質量
に対して、２５質量％～７５質量％、特に４０質量％～５０質量％である量で、工程ａ）
で得られた式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の溶液を加熱する前に、加えられる。
に対して、２５質量％～７５質量％、特に４０質量％～５０質量％である量で、工程ａ）
で得られた式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の溶液を加熱する前に、加えられる。
【0099】
水溶液が有利には１００℃～１２０℃、典型的には１１０℃～１１８℃の温度に加熱さ
れるとき、一定体積の溶液を維持するために、水が蒸発するにつれて酢酸が徐々に加えら
れる。
れるとき、一定体積の溶液を維持するために、水が蒸発するにつれて酢酸が徐々に加えら
れる。
【0100】
好ましい実施形態によれば、工程ｂ）の終わりに、ジアステレオ異性的に濃縮された錯
体は、結晶化によって、好ましくはシーディングによる結晶化によって単離される。
体は、結晶化によって、好ましくはシーディングによる結晶化によって単離される。
【0101】
この実施形態では、工程ｂ）は、以下の連続する工程を含む：
ｂ１）式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体をｐＨ２～４にて水溶液中で加熱することによっ
て異性化して、式（Ｉ）の前述の六酸ガドリニウム錯体の異性体Ｉ－ＲＲＲと異性体Ｉ－
ＳＳＳの混合物を含む少なくとも８０％のジアステレオ異性体過剰から構成されるジアス
テレオ異性的に濃縮された錯体を得る工程、並びに
ｂ２）前述のジアステレオ異性的に濃縮された錯体を結晶化、好ましくはシーディングに
より結晶化することによって単離する工程。
ｂ１）式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体をｐＨ２～４にて水溶液中で加熱することによっ
て異性化して、式（Ｉ）の前述の六酸ガドリニウム錯体の異性体Ｉ－ＲＲＲと異性体Ｉ－
ＳＳＳの混合物を含む少なくとも８０％のジアステレオ異性体過剰から構成されるジアス
テレオ異性的に濃縮された錯体を得る工程、並びに
ｂ２）前述のジアステレオ異性的に濃縮された錯体を結晶化、好ましくはシーディングに
より結晶化することによって単離する工程。
【0102】
結晶化工程ｂ２）は、第１に、結晶の形態でより高純度の脱色生成物を得るために、前
の工程から生じる可能性がある、水溶液中に存在する任意の不純物を除去することを目的
としており、第２に、工程ｂ１）の終わりに得られたものよりも高い、前述の錯体の異性
体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を得るために、式（Ｉ
）の六酸ガドリニウム錯体のジアステレオ異性体濃縮を継続することを目的としている。
の工程から生じる可能性がある、水溶液中に存在する任意の不純物を除去することを目的
としており、第２に、工程ｂ１）の終わりに得られたものよりも高い、前述の錯体の異性
体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を得るために、式（Ｉ
）の六酸ガドリニウム錯体のジアステレオ異性体濃縮を継続することを目的としている。
【0103】
具体的には、式（Ｉ）の六酸錯体の異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳは、水から結晶化
する。他方、前述の異性体に濃縮されていない式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体は、結晶
化しない。
する。他方、前述の異性体に濃縮されていない式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体は、結晶
化しない。
【0104】
工程ｂ）の過程で錯体が濃縮されるようになる傾向がある（及び、全ての予想に反して
、それが実行される条件に照らして）、異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳは、水から結晶
化する錯体の唯一の異性体であるということは、まったく予想外の結果である。従って、
異性化及び結晶化は、異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳの濃縮に相乗的に寄与し、その結
果、本発明によるプロセスの全体的な効率に寄与する。
、それが実行される条件に照らして）、異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳは、水から結晶
化する錯体の唯一の異性体であるということは、まったく予想外の結果である。従って、
異性化及び結晶化は、異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳの濃縮に相乗的に寄与し、その結
果、本発明によるプロセスの全体的な効率に寄与する。
【0105】
更に、式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の目的の異性体の水での結晶化は、前述の錯体
の三ナトリウム塩のエタノールからの沈殿の工程を伴う、欧州特許第１９３１６７３号明
細書の実施例７に記載されるように溶媒の添加を回避することを可能にすることに留意さ
れたい。
の三ナトリウム塩のエタノールからの沈殿の工程を伴う、欧州特許第１９３１６７３号明
細書の実施例７に記載されるように溶媒の添加を回避することを可能にすることに留意さ
れたい。
【0106】
工程ｂ２）は、１０℃～７０℃、とりわけ３０℃～６５℃、特に３５℃～６０℃の温度
で有利に実施される。
で有利に実施される。
【0107】
一変形形態によれば、上記の範囲内にあるように水溶液の温度を下げた後、結晶化プロ
セスは、シーディングによって誘導される。「プライミングによる結晶化」としても知ら
れる「シーディングによる結晶化」は、「シード」又は「プライマー」として知られる既
知の量の結晶の結晶化が行われる反応器（結晶化容器としても知られる）への導入を含む
。これにより、結晶化時間を短縮することができる。シーディングによる結晶化は、当業
者に周知である。本発明によるプロセスにおいて、プライマーを用いたシーディング、本
例では、温度が事前に下げられたジアステレオ異性的に濃縮された錯体の水溶液に加えら
れた式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体の結晶は、核形成
を得ることを可能にし、こうして結晶化を開始することを可能にする。シーディングによ
る結晶化の持続時間は、有利には２時間～２０時間、好ましくは６時間～１８時間、典型
的には１６時間である。
セスは、シーディングによって誘導される。「プライミングによる結晶化」としても知ら
れる「シーディングによる結晶化」は、「シード」又は「プライマー」として知られる既
知の量の結晶の結晶化が行われる反応器（結晶化容器としても知られる）への導入を含む
。これにより、結晶化時間を短縮することができる。シーディングによる結晶化は、当業
者に周知である。本発明によるプロセスにおいて、プライマーを用いたシーディング、本
例では、温度が事前に下げられたジアステレオ異性的に濃縮された錯体の水溶液に加えら
れた式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体の結晶は、核形成
を得ることを可能にし、こうして結晶化を開始することを可能にする。シーディングによ
る結晶化の持続時間は、有利には２時間～２０時間、好ましくは６時間～１８時間、典型
的には１６時間である。
【0108】
次いで、式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体の結晶は、
当業者に周知の任意の技術によって、典型的には濾過及び乾燥によって単離される。
当業者に周知の任意の技術によって、典型的には濾過及び乾燥によって単離される。
【0109】
有利には、工程ｂ２）の終わりに単離された式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮され
た六酸ガドリニウム錯体の純度は、９５％より大きく、特に９８％より大きく、有利には
９９％より大きく、前述の純度は、工程ｂ２）の終わりに得られた総質量に対する式（Ｉ
）の錯体の質量パーセントとして表される。
た六酸ガドリニウム錯体の純度は、９５％より大きく、特に９８％より大きく、有利には
９９％より大きく、前述の純度は、工程ｂ２）の終わりに得られた総質量に対する式（Ｉ
）の錯体の質量パーセントとして表される。
【0110】
特定の実施形態では、結晶化によって単離された工程ｂ）からのジアステレオ異性的に
濃縮された錯体は、再結晶化によって再び精製され、ジアステレオ異性体に濃縮され精製
された錯体が得られる。
濃縮された錯体は、再結晶化によって再び精製され、ジアステレオ異性体に濃縮され精製
された錯体が得られる。
【0111】
この実施形態では、工程ｂ）は、前述の連続する工程ｂ１）及びｂ２）に加えて、式（
Ｉ）の単離されたジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体の再結晶化によ
る精製の工程ｂ３）を含む。
Ｉ）の単離されたジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体の再結晶化によ
る精製の工程ｂ３）を含む。
【0112】
再結晶化工程ｂ３）は、結晶化工程ｂ２）と同様に、第１に、より高純度の生成物を得
ることを目的としており、第２に、工程ｂ２）の終わりに得られたものよりも高い前述の
錯体の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を得るため
に、式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体のジアステレオ異性体濃縮を継続することを目的と
している。
ることを目的としており、第２に、工程ｂ２）の終わりに得られたものよりも高い前述の
錯体の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を得るため
に、式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体のジアステレオ異性体濃縮を継続することを目的と
している。
【0113】
工程ｂ３）は、典型的には、以下の連続するサブ工程を含む：
・工程ｂ２）で単離された式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム
錯体の水溶性溶液での懸濁、好ましくは水での懸濁、
・有利には８０℃～１２０℃の温度、例えば１００℃に加熱することによる前述の錯体の
溶解、
・好ましくは、有利には１０℃～９０℃、とりわけ２０℃～８７℃、特に５５℃～８５℃
の温度で、典型的には２時間～２０時間、とりわけ６時間～１８時間、シーディングによ
る再結晶化、並びに、
・例えば、濾過及び乾燥による、式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮され精製された六
酸ガドリニウム錯体の結晶の単離。
・工程ｂ２）で単離された式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム
錯体の水溶性溶液での懸濁、好ましくは水での懸濁、
・有利には８０℃～１２０℃の温度、例えば１００℃に加熱することによる前述の錯体の
溶解、
・好ましくは、有利には１０℃～９０℃、とりわけ２０℃～８７℃、特に５５℃～８５℃
の温度で、典型的には２時間～２０時間、とりわけ６時間～１８時間、シーディングによ
る再結晶化、並びに、
・例えば、濾過及び乾燥による、式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮され精製された六
酸ガドリニウム錯体の結晶の単離。
【0114】
工程ｂ３）の終わりに単離された式（Ｉ）の精製されたジアステレオ異性的に濃縮され
た六酸ガドリニウム錯体の純度は、典型的には９８％を超え、特に９９％を超え、有利に
は９９．５％を超え、前述の純度は、工程ｂ２）の終わりに得られた総質量に対する式（
Ｉ）の錯体の質量パーセントとして表される。
た六酸ガドリニウム錯体の純度は、典型的には９８％を超え、特に９９％を超え、有利に
は９９．５％を超え、前述の純度は、工程ｂ２）の終わりに得られた総質量に対する式（
Ｉ）の錯体の質量パーセントとして表される。
【0115】
別の実施形態では、工程ｂ）からのジアステレオ異性的に濃縮された錯体は、ジアステ
レオ異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳ以外の式（Ｉ）の錯体のジアステレオ異性体の選択
的脱錯体化によって、即ちジアステレオ異性体Ｉ－ＲＳＳ、Ｉ－ＳＲＲ、Ｉ－ＲＳＲ、Ｉ
－ＳＲＳ、Ｉ－ＲＲＳ及びＩ－ＳＳＲの選択的脱錯体化によって更に濃縮される。
レオ異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳ以外の式（Ｉ）の錯体のジアステレオ異性体の選択
的脱錯体化によって、即ちジアステレオ異性体Ｉ－ＲＳＳ、Ｉ－ＳＲＲ、Ｉ－ＲＳＲ、Ｉ
－ＳＲＳ、Ｉ－ＲＲＳ及びＩ－ＳＳＲの選択的脱錯体化によって更に濃縮される。
【0116】
この実施形態では、工程ｂ）は、前述の連続する工程ｂ１）及びｂ２）に加えて、ジア
ステレオ異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳ以外の式（Ｉ）の錯体のジアステレオ異性体の
選択的脱錯体化の工程ｂ４）を含む。この変形形態では、工程ｂ）は又、前述の工程ｂ３
）を含み得、前述の工程ｂ３）は、工程ｂ２）とｂ４）の間、又はｂ４）の後に実行され
る。
ステレオ異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳ以外の式（Ｉ）の錯体のジアステレオ異性体の
選択的脱錯体化の工程ｂ４）を含む。この変形形態では、工程ｂ）は又、前述の工程ｂ３
）を含み得、前述の工程ｂ３）は、工程ｂ２）とｂ４）の間、又はｂ４）の後に実行され
る。
【0117】
工程ｂ２）の終わりに又は工程ｂ３）の終わりに得られたものよりも高い前述の錯体の
異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を得るために、
前述の工程が工程ｂ４）の前に実行される場合、選択的脱錯体化工程ｂ４）は、式（Ｉ）
の六酸ガドリニウム錯体のジアステレオ異性体濃縮を継続することを目的としている。
異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を得るために、
前述の工程が工程ｂ４）の前に実行される場合、選択的脱錯体化工程ｂ４）は、式（Ｉ）
の六酸ガドリニウム錯体のジアステレオ異性体濃縮を継続することを目的としている。
【0118】
工程ｂ４）は、典型的には、以下の連続するサブ工程を含む：
・工程ｂ２）又は工程ｂ３）で単離された式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六
酸ガドリニウム錯体の水中での懸濁、
・塩基、例えば水酸化ナトリウムの添加、
・有利には、３０℃～６０℃の温度、特に３５℃～５５℃、例えば４０℃に、典型的には
２時間～２０時間、特に１０時間～１８時間、加熱すること、
・有利には１０℃～３０℃の温度、例えば３０℃に冷却すること、
・例えば、濾過及び乾燥による、式（Ｉ）のジアステレオ異性体的に濃縮され精製された
六酸ガドリニウム錯体の単離。
・工程ｂ２）又は工程ｂ３）で単離された式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六
酸ガドリニウム錯体の水中での懸濁、
・塩基、例えば水酸化ナトリウムの添加、
・有利には、３０℃～６０℃の温度、特に３５℃～５５℃、例えば４０℃に、典型的には
２時間～２０時間、特に１０時間～１８時間、加熱すること、
・有利には１０℃～３０℃の温度、例えば３０℃に冷却すること、
・例えば、濾過及び乾燥による、式（Ｉ）のジアステレオ異性体的に濃縮され精製された
六酸ガドリニウム錯体の単離。
【0119】
工程ｂ４）は、異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳが塩基性媒体中で最も安定していると
いうことによって可能になる。このような塩基性条件は、水酸化ガドリニウムの形成を促
進し、その結果、最も安定性の低い異性体の脱錯体化を促進する。
いうことによって可能になる。このような塩基性条件は、水酸化ガドリニウムの形成を促
進し、その結果、最も安定性の低い異性体の脱錯体化を促進する。
【0120】
従って、驚くべきことに、異性体Ｉ－ＲＲＲ及びＩ－ＳＳＳは、異性化工程ｂ１）を可
能にする酸性媒体、及び選択的脱錯体化工程ｂ４）を可能にする塩基性媒体の両方におい
てより安定であることに留意されたい。
能にする酸性媒体、及び選択的脱錯体化工程ｂ４）を可能にする塩基性媒体の両方におい
てより安定であることに留意されたい。
【0121】
好ましい実施形態では、上記の変形形態のいずれか１つによる工程ｂ）の終わりに得ら
れたジアステレオ異性的に濃縮された錯体は、少なくとも８５％、とりわけ少なくとも９
０％、特に少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、有利には少なくとも９８％
、より有利には少なくとも９９％の、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジア
ステレオ異性体過剰を有する。
れたジアステレオ異性的に濃縮された錯体は、少なくとも８５％、とりわけ少なくとも９
０％、特に少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、有利には少なくとも９８％
、より有利には少なくとも９９％の、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジア
ステレオ異性体過剰を有する。
【0122】
好ましくは、前述のジアステレオ異性体過剰は、少なくとも７０％、特に少なくとも８
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳの混合物から構成される。
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳの混合物から構成される。
【0123】
有利には、前述のジアステレオ異性体過剰は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物
からなる。
からなる。
【0124】
又、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、ひいては、Ｉ－ＲＲＲ
又はＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。しかしな
がら、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合を優先的に示す。
又はＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。しかしな
がら、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ
－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合を優先的に示す。
【0125】
好ましい実施形態では、異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳは、６５／３５～３５／６５、
とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物中に
存在する。有利には、異性体Ｉ－ＲＲＲ／Ｉ－ＳＳＳの混合物は、ラセミ（５０／５０）
混合物である。
とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物中に
存在する。有利には、異性体Ｉ－ＲＲＲ／Ｉ－ＳＳＳの混合物は、ラセミ（５０／５０）
混合物である。
【0126】
・工程ｃ）
工程ｃ）は、その前駆体、工程ｂ）で得られた式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮さ
れた六酸ガドリニウム錯体から式（ＩＩ）の錯体を形成することを目的としている。
工程ｃ）は、その前駆体、工程ｂ）で得られた式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮さ
れた六酸ガドリニウム錯体から式（ＩＩ）の錯体を形成することを目的としている。
【0127】
この工程の間、側鎖がグラフトされる環状型化合物の窒素原子に対して、錯体の前述の
側鎖のγ位置に位置する炭素原子によって支えられる、式（Ｉ）の六酸錯体の３つのカル
ボン酸官能基は、３－アミノ－１，２－プロパンジオールとのアミド化反応を介して、ラ
セミ又は鏡像異性的に純粋な形態、好ましくはラセミ形態で、アミド官能基に変換される
。
側鎖のγ位置に位置する炭素原子によって支えられる、式（Ｉ）の六酸錯体の３つのカル
ボン酸官能基は、３－アミノ－１，２－プロパンジオールとのアミド化反応を介して、ラ
セミ又は鏡像異性的に純粋な形態、好ましくはラセミ形態で、アミド官能基に変換される
。
【0128】
このアミド化反応は、側鎖がグラフトされている環状型化合物の窒素原子に対して、前
述の側鎖のα位置に位置する３つの非対称炭素原子の絶対配置を変更しない。結果として
、工程ｃ）は、少なくとも８０％である、工程ｂ）の終わりに得られた式（Ｉ）のジアス
テレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体が得られる異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳ
Ｓの混合物を含むジアステレオ異性体過剰と同一である異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳ
Ｓの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を有する式（ＩＩ）の錯体を得ることを可能に
する。
述の側鎖のα位置に位置する３つの非対称炭素原子の絶対配置を変更しない。結果として
、工程ｃ）は、少なくとも８０％である、工程ｂ）の終わりに得られた式（Ｉ）のジアス
テレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体が得られる異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳ
Ｓの混合物を含むジアステレオ異性体過剰と同一である異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳ
Ｓの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を有する式（ＩＩ）の錯体を得ることを可能に
する。
【0129】
好ましい実施形態では、工程ｃ）の終わりに得られた式（ＩＩ）の錯体は、少なくとも
８５％、とりわけ少なくとも９０％、特に少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９４
％、有利には少なくとも９７％、より有利には少なくとも９９％の、異性体ＩＩ－ＲＲＲ
とＩＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を有する。
８５％、とりわけ少なくとも９０％、特に少なくとも９２％、好ましくは少なくとも９４
％、有利には少なくとも９７％、より有利には少なくとも９９％の、異性体ＩＩ－ＲＲＲ
とＩＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を有する。
【0130】
好ましくは、前述のジアステレオ異性体過剰は、少なくとも７０％、特に少なくとも８
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体ＩＩ－ＲＲＲと
ＩＩ－ＳＳＳの混合物から構成される。
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体ＩＩ－ＲＲＲと
ＩＩ－ＳＳＳの混合物から構成される。
【0131】
有利には、前述のジアステレオ異性体過剰は、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混
合物からなる。
合物からなる。
【0132】
又、「異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、ひいては、ＩＩ－
ＲＲＲ又はＩＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。
しかしながら、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ－Ｒ
ＲＲとＩ－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合を優先的
に示す。
ＲＲＲ又はＩＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅する。
しかしながら、「異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、異性体Ｉ－Ｒ
ＲＲとＩ－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の量で存在する全ての場合を優先的
に示す。
【0133】
好ましい実施形態では、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳは、６５／３５～３５／６
５、とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物
中に存在する。有利には、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳは、５０／５０の比で混合
物中に存在する。
５、とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前述の混合物
中に存在する。有利には、異性体ＩＩ－ＲＲＲとＩＩ－ＳＳＳは、５０／５０の比で混合
物中に存在する。
【0134】
アミド化反応は、当業者に周知の任意の方法に従って、特にカルボン酸官能基を活性化
するための試薬の存在下で、及び／又は酸触媒作用によって実施することができる。
するための試薬の存在下で、及び／又は酸触媒作用によって実施することができる。
【0135】
これは、特に、欧州特許第１９３１６７３号明細書、特にこの特許の段落［００２７］
に記載されている方法に従って実施することができる。
に記載されている方法に従って実施することができる。
【0136】
特定の一実施形態では、工程ｃ）は、カルボニル基の炭素原子が、カルボン酸官能基の
カルボニル基の炭素原子よりも求電子性であるように、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を含む誘
導された官能基の形態で、側鎖がグラフトされている環状型化合物の窒素原子に対して、
錯体の前述の側鎖のγ位に位置する炭素原子によって支えられる式（Ｉ）の六酸錯体のカ
ルボン酸（－ＣＯＯＨ）官能基の活性化を含む。従って、この特定の実施形態によれば、
前述のカルボン酸官能基は、特に、エステル、塩化アシル又は酸無水物官能基の形態で、
又はアミド結合をもたらすことができる任意の活性化形態で活性化され得る。アミド結合
をもたらすことができる活性化形態は、当業者に周知であり、例えば、ペプチド結合を形
成するためのペプチド化学で知られている一連の方法によって得ることができる。このよ
うな方法の例は、出版物、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｐｅ
ｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ｖｏｌｕｍｅ Ｅ２２ａ，ｐａｇｅｓ ４２５－５８８，
Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ Ｅｄｉｔｏｒ，Ｔｈｉｅｍｅ
－Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ－Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００４）に記載されており、これらの例の
中で、特に、アジド（アシルアジド）を介した、例えば、ジフェニルホスホリルアジド（
一般に略称ＤＰＰＡと呼ばれる）などの試薬の作用を介したカルボン酸の活性化の方法、
カルボジイミドの単独又は触媒（例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びその誘導体
）の存在下での使用、カルボニルジイミダゾール（１，１’－カルボニルジイミダゾール
、ＣＤＩ）の使用、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（一般に略語ＢＯＰと呼ばれる）などのホスホニウ
ム塩、又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（一般に略語ＨＢＴＵと呼ばれる）などのウロ
ニウムの使用を挙げることができる。
カルボニル基の炭素原子よりも求電子性であるように、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を含む誘
導された官能基の形態で、側鎖がグラフトされている環状型化合物の窒素原子に対して、
錯体の前述の側鎖のγ位に位置する炭素原子によって支えられる式（Ｉ）の六酸錯体のカ
ルボン酸（－ＣＯＯＨ）官能基の活性化を含む。従って、この特定の実施形態によれば、
前述のカルボン酸官能基は、特に、エステル、塩化アシル又は酸無水物官能基の形態で、
又はアミド結合をもたらすことができる任意の活性化形態で活性化され得る。アミド結合
をもたらすことができる活性化形態は、当業者に周知であり、例えば、ペプチド結合を形
成するためのペプチド化学で知られている一連の方法によって得ることができる。このよ
うな方法の例は、出版物、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｐｅ
ｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ｖｏｌｕｍｅ Ｅ２２ａ，ｐａｇｅｓ ４２５－５８８，
Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ Ｅｄｉｔｏｒ，Ｔｈｉｅｍｅ
－Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ－Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００４）に記載されており、これらの例の
中で、特に、アジド（アシルアジド）を介した、例えば、ジフェニルホスホリルアジド（
一般に略称ＤＰＰＡと呼ばれる）などの試薬の作用を介したカルボン酸の活性化の方法、
カルボジイミドの単独又は触媒（例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びその誘導体
）の存在下での使用、カルボニルジイミダゾール（１，１’－カルボニルジイミダゾール
、ＣＤＩ）の使用、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（一般に略語ＢＯＰと呼ばれる）などのホスホニウ
ム塩、又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（一般に略語ＨＢＴＵと呼ばれる）などのウロ
ニウムの使用を挙げることができる。
【0137】
好ましくは、工程ｃ）は、エステル、塩化アシル又は酸無水物官能基の形態で上記のカ
ルボン酸（－ＣＯＯＨ）官能基の活性化を含む。
ルボン酸（－ＣＯＯＨ）官能基の活性化を含む。
【0138】
この実施形態は、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているように、ＥＤＣ
Ｉ／ＨＯＢＴなどのカップリング剤を使用するカルボン酸官能基の活性化によるペプチド
カップリングよりも好ましい。具体的には、このようなカップリングは、１当量の１－エ
チル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］尿素の形成をもたらし、これは、特にシ
リカでのクロマトグラフィー又は溶媒を加えることによる液／液抽出によって除去されな
ければならない。このような更なる工程によって引き起こされるプロセスの複雑さの増加
とは別に、前述のように、このような精製方法の使用は望ましくない。更に、ＨＯＢＴは
爆発性の生成物であるため、ＨＯＢＴの使用自体に問題がある。
Ｉ／ＨＯＢＴなどのカップリング剤を使用するカルボン酸官能基の活性化によるペプチド
カップリングよりも好ましい。具体的には、このようなカップリングは、１当量の１－エ
チル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］尿素の形成をもたらし、これは、特にシ
リカでのクロマトグラフィー又は溶媒を加えることによる液／液抽出によって除去されな
ければならない。このような更なる工程によって引き起こされるプロセスの複雑さの増加
とは別に、前述のように、このような精製方法の使用は望ましくない。更に、ＨＯＢＴは
爆発性の生成物であるため、ＨＯＢＴの使用自体に問題がある。
【0139】
本発明の目的のために、「エステル官能基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基を示すこ
とを意図している。それは、特に、Ｒ１が（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基に対応する基－Ｃ（
Ｏ）Ｏ－Ｒ１であり得る。
とを意図している。それは、特に、Ｒ１が（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基に対応する基－Ｃ（
Ｏ）Ｏ－Ｒ１であり得る。
【0140】
本発明の目的のために、「（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基」という用語は、１～６、好まし
くは１～４の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和炭化水素系の鎖を意味する。言及され得
る例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチ
ル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。
くは１～４の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和炭化水素系の鎖を意味する。言及され得
る例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチ
ル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。
【0141】
本発明の目的のために、「酸塩化物官能基」としても知られる「塩化アシル官能基」と
いう用語は、－ＣＯ－Ｃｌ基を示すことを意図している。
いう用語は、－ＣＯ－Ｃｌ基を示すことを意図している。
【0142】
本発明の目的のために、「酸無水物官能基」という用語は、－ＣＯ－Ｏ－ＣＯ－基を示
すことを意図している。それは、特に、Ｒ２が（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基に対応する基－
ＣＯ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２であり得る。
すことを意図している。それは、特に、Ｒ２が（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基に対応する基－
ＣＯ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２であり得る。
【0143】
カルボン酸官能基を、エステル、塩化アシル又は酸無水物官能基に変換するための反応
は、当業者に周知であり、当業者は、当業者が精通している任意の通常の方法に従ってそ
れらを実施することができる。
は、当業者に周知であり、当業者は、当業者が精通している任意の通常の方法に従ってそ
れらを実施することができる。
【0144】
次いで、式（ＩＩ）の錯体は、ラセミ又は鏡像異性的に純粋な形態の、好ましくはラセ
ミ形態の、３－アミノ－１，２－プロパンジオールとの反応により、エステル、塩化アシ
ル又は酸無水物官能基、特にエステル又は酸無水物、好ましくはエステルの形態で活性化
されたカルボン酸官能基のアミノリシスによって得られる。
ミ形態の、３－アミノ－１，２－プロパンジオールとの反応により、エステル、塩化アシ
ル又は酸無水物官能基、特にエステル又は酸無水物、好ましくはエステルの形態で活性化
されたカルボン酸官能基のアミノリシスによって得られる。
【0145】
優先的には、カルボン酸官能基を活性化する工程及びアミノリシスの工程は、ワンポッ
ト実施形態に従って、即ち、同じ反応器内で、並びに、エステル、塩化アシル又は酸無水
物官能基、特にエステル又は酸無水物、好ましくはエステルの形態で活性化されたカルボ
ン酸官能基を含む中間体の単離又は精製の中間工程なしで実施される。
ト実施形態に従って、即ち、同じ反応器内で、並びに、エステル、塩化アシル又は酸無水
物官能基、特にエステル又は酸無水物、好ましくはエステルの形態で活性化されたカルボ
ン酸官能基を含む中間体の単離又は精製の中間工程なしで実施される。
【0146】
特定の実施形態によれば、工程ｃ）は、以下の連続する工程を含む：
ｃ１）式（ＶＩＩ）の活性化された錯体の形成
（式中、Ｙは、塩素原子、基－ＯＲ１又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２を表し、好ましくは、Ｙ
は、基－ＯＲ１又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２を表し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、（
Ｃ１～Ｃ６）アルキル基に対応する）、並びに
ｃ２）式（ＶＩＩ）の活性化された錯体の３－アミノ－１，２－プロパンジオールとのア
ミノリシス。
ｃ１）式（ＶＩＩ）の活性化された錯体の形成
【化13】
は、基－ＯＲ１又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２を表し、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、（
Ｃ１～Ｃ６）アルキル基に対応する）、並びに
ｃ２）式（ＶＩＩ）の活性化された錯体の３－アミノ－１，２－プロパンジオールとのア
ミノリシス。
【0147】
当業者に明確に明らかであるように、式（ＶＩＩ）の活性化された錯体の形成のための
反応は、側鎖がグラフトされている環状型化合物の窒素原子に対して、前述の側鎖のα位
に位置する３つの非対称炭素原子の絶対配置を変更しない。結果として、工程ｃ１）は、
少なくとも８０％である、工程ｂ）の終わりに得られた式（Ｉ）のジアステレオ異性的に
濃縮された六酸ガドリニウム錯体が得られる異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含
むジアステレオ異性体過剰と同一である、以下で表される式（ＶＩＩ－ＲＲＲ）と（ＶＩ
Ｉ－ＳＳＳ）の異性体ＶＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性
体過剰を有する式（ＶＩＩ）の活性化された錯体を得ることを可能にする。
反応は、側鎖がグラフトされている環状型化合物の窒素原子に対して、前述の側鎖のα位
に位置する３つの非対称炭素原子の絶対配置を変更しない。結果として、工程ｃ１）は、
少なくとも８０％である、工程ｂ）の終わりに得られた式（Ｉ）のジアステレオ異性的に
濃縮された六酸ガドリニウム錯体が得られる異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含
むジアステレオ異性体過剰と同一である、以下で表される式（ＶＩＩ－ＲＲＲ）と（ＶＩ
Ｉ－ＳＳＳ）の異性体ＶＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性
体過剰を有する式（ＶＩＩ）の活性化された錯体を得ることを可能にする。
【化14】
【0148】
Ｙが塩素原子を表す場合、工程ｃ１）は、典型的には、工程ｂ）で得られた式（Ｉ）の
ジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体と塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と
の反応によって行われる。
ジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体と塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と
の反応によって行われる。
【0149】
Ｙが－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３基を表す場合、工程ｃ１）は、典型的には、工程ｂ）で得
られた式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体と塩化アセチル
との反応によって行われる。
られた式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体と塩化アセチル
との反応によって行われる。
【0150】
有利な実施形態では、工程ｃ）は、エステル官能基の形態での上記のカルボン酸（－Ｃ
ＯＯＨ）官能基の活性化を含む。
ＯＯＨ）官能基の活性化を含む。
【0151】
この実施形態によれば、工程ｃ）は、より特には、以下の連続する工程を含み得る：
ｃ１）式（ＶＩＩＩ）のトリエステルの形成
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基を表す）、及び
ｃ２）式（ＶＩＩＩ）のトリエステルの３－アミノ－１，２－プロパンジオールとのアミ
ノリシス。
ｃ１）式（ＶＩＩＩ）のトリエステルの形成
【化15】
ｃ２）式（ＶＩＩＩ）のトリエステルの３－アミノ－１，２－プロパンジオールとのアミ
ノリシス。
【0152】
工程ｃ１）は、典型的には、塩酸などの酸の存在下で、溶媒及び試薬の両方として作用
する式Ｒ１ＯＨのアルコールにて実施される。
する式Ｒ１ＯＨのアルコールにて実施される。
【0153】
最初の段階では、式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体とアルコールＲ１ＯＨを反応器に入
れる。次いで、反応媒体を、１０℃未満、特に５℃未満、典型的には０℃の温度まで冷却
し、次いでアルコールＲ１ＯＨの酸性溶液、典型的にはＲ１ＯＨにおける塩酸を徐々に加
える。反応媒体は、室温で（即ち、２０～２５℃の温度で）、典型的には５時間より長い
時間、好ましくは１０時間～２０時間、攪拌され続けられる。工程ｃ２）の前に、反応媒
体を１０℃未満、特に０℃～５℃の温度に冷却する。
れる。次いで、反応媒体を、１０℃未満、特に５℃未満、典型的には０℃の温度まで冷却
し、次いでアルコールＲ１ＯＨの酸性溶液、典型的にはＲ１ＯＨにおける塩酸を徐々に加
える。反応媒体は、室温で（即ち、２０～２５℃の温度で）、典型的には５時間より長い
時間、好ましくは１０時間～２０時間、攪拌され続けられる。工程ｃ２）の前に、反応媒
体を１０℃未満、特に０℃～５℃の温度に冷却する。
【0154】
又、工程ｃ２）は、典型的には、塩酸などの酸の存在下で、式Ｒ１ＯＨのアルコールに
て実施される。
て実施される。
【0155】
従って、工程ｃ１）及びｃ２）は、ワンポット実施形態に従って容易に実行することが
できる。有利には、式（ＶＩＩ）のトリエステルは、工程ｃ１）とｃ２）の間で分離され
ない。
できる。有利には、式（ＶＩＩ）のトリエステルは、工程ｃ１）とｃ２）の間で分離され
ない。
【0156】
しかしながら、アミノリシス反応を促進するために、工程ｃ２）において、式Ｒ１ＯＨ
のアルコールは、好ましくは、真空蒸留によって除去される。
のアルコールは、好ましくは、真空蒸留によって除去される。
【0157】
本発明の目的のために、「真空蒸留」という用語は、１０～５００ミリバール、とりわ
け１０～３５０ミリバール、好ましくは１０～１５０ミリバール、特に５０～１００ミリ
バールの圧力で行われる混合物の蒸留を意味する。
け１０～３５０ミリバール、好ましくは１０～１５０ミリバール、特に５０～１００ミリ
バールの圧力で行われる混合物の蒸留を意味する。
【0158】
同様に、アミノリシス反応を促進するために、工程ｃ２）において、３－アミノ－１，
２－プロパンジオールが大過剰に導入される。典型的には、導入される３－アミノ－１，
２－プロパンジオールの材料量は、それ自体が１相当に相当する、工程ｃ）で最初に導入
された式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体の材料量と比較
して、４当量より多く、特に７当量より多く、有利には１０当量より多い。
２－プロパンジオールが大過剰に導入される。典型的には、導入される３－アミノ－１，
２－プロパンジオールの材料量は、それ自体が１相当に相当する、工程ｃ）で最初に導入
された式（Ｉ）のジアステレオ異性的に濃縮された六酸ガドリニウム錯体の材料量と比較
して、４当量より多く、特に７当量より多く、有利には１０当量より多い。
【0159】
驚くべきことに、ガドリニウム錯体の速度論的不安定性を増加させるはずの工程ｃ１）
及びｃ２）で典型的に使用される酸性条件にもかかわらず、式（ＶＩＩＩ）のトリエステ
ルの脱錯体化又は異性化は観察されない。所望のトリアミドは、非常に良好な変換度で得
られ、環状型化合物の窒素原子に対して、側鎖のα位置に位置する３つの不斉炭素原子の
絶対配置が保持されている。
及びｃ２）で典型的に使用される酸性条件にもかかわらず、式（ＶＩＩＩ）のトリエステ
ルの脱錯体化又は異性化は観察されない。所望のトリアミドは、非常に良好な変換度で得
られ、環状型化合物の窒素原子に対して、側鎖のα位置に位置する３つの不斉炭素原子の
絶対配置が保持されている。
【0160】
更に、一般的に、エステルとアミンの直接反応によるアミド化反応は、文献に非常に慎
重に記載されていることに留意されたい（この主題については、Ｋ．Ｃ．Ｎａｄｉｍｐａ
ｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，５２，２
５７９－２５８２を参照）。
重に記載されていることに留意されたい（この主題については、Ｋ．Ｃ．Ｎａｄｉｍｐａ
ｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，５２，２
５７９－２５８２を参照）。
【0161】
好ましい実施形態では、工程ｃ）は、以下の連続する工程を含む：
ｃ１）特に、塩酸などの酸の存在下でメタノールでの反応による、式（ＩＶ）
のメチルトリエステルの形成、及び
ｃ２）特に、塩酸などの酸の存在下でメタノールでの式（ＩＶ）のメチルトリエステルの
３－アミノ－１，２－プロパンジオールとのアミノリシス、
ｃ１）特に、塩酸などの酸の存在下でメタノールでの反応による、式（ＩＶ）
【化16】
ｃ２）特に、塩酸などの酸の存在下でメタノールでの式（ＩＶ）のメチルトリエステルの
３－アミノ－１，２－プロパンジオールとのアミノリシス、
【0162】
有利には、式（ＩＶ）のメチルトリエステルは、工程ｃ１）とｃ２）の間で単離されな
い。
い。
【0163】
好ましい実施形態では、工程ｃ２）において、典型的には５５℃を超える温度、特に６
０℃～６５℃に達するまで、メタノールが真空蒸留によって除去され、反応媒体は、室温
に冷却して水で希釈する前に、典型的には５時間より長い時間、特に１０時間～２０時間
真空でこの温度に維持される。
０℃～６５℃に達するまで、メタノールが真空蒸留によって除去され、反応媒体は、室温
に冷却して水で希釈する前に、典型的には５時間より長い時間、特に１０時間～２０時間
真空でこの温度に維持される。
【0164】
本発明は、プロセスの各工程に関連して、上記の特定の、有利な又は好ましい実施形態
の全ての組み合わせを包含する。
の全ての組み合わせを包含する。
【0165】
又、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
のトリエステルガドリニウム錯体であって、式：
の異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合物を含む少なくとも８０％のジアス
テレオ異性体過剰から構成される、トリエステルガドリニウム錯体に関する。
【化17】
【化18】
テレオ異性体過剰から構成される、トリエステルガドリニウム錯体に関する。
【0166】
本発明の文脈において、「ジアステレオ異性体過剰」という用語は、式（ＶＩＩＩ）の
トリエステルガドリニウム錯体に関して、前述の錯体は、優勢的に、ジアステレオ異性体
ＶＩＩＩ－ＲＲＲ、ＶＩＩＩ－ＳＳＳ、ＶＩＩＩ－ＲＲＳ、ＶＩＩＩ－ＳＳＲ、ＶＩＩＩ
－ＲＳＳ、ＶＩＩＩ－ＳＲＲ、ＶＩＩＩ－ＲＳＲ及びＶＩＩＩ－ＳＲＳから選択される異
性体又は異性体の群の形態で存在することを示すことを意図している。前述のジアステレ
オ異性体過剰は、パーセントとして表され、式（ＶＩＩＩ）のトリエステル錯体の総量に
対する優勢的な異性体又は異性体の群によって表される量に対応する。異性体は、定義上
、同じモル質量を有するので、このパーセントは、モルベース又は質量ベースのいずれか
であり得ることが理解される。
トリエステルガドリニウム錯体に関して、前述の錯体は、優勢的に、ジアステレオ異性体
ＶＩＩＩ－ＲＲＲ、ＶＩＩＩ－ＳＳＳ、ＶＩＩＩ－ＲＲＳ、ＶＩＩＩ－ＳＳＲ、ＶＩＩＩ
－ＲＳＳ、ＶＩＩＩ－ＳＲＲ、ＶＩＩＩ－ＲＳＲ及びＶＩＩＩ－ＳＲＳから選択される異
性体又は異性体の群の形態で存在することを示すことを意図している。前述のジアステレ
オ異性体過剰は、パーセントとして表され、式（ＶＩＩＩ）のトリエステル錯体の総量に
対する優勢的な異性体又は異性体の群によって表される量に対応する。異性体は、定義上
、同じモル質量を有するので、このパーセントは、モルベース又は質量ベースのいずれか
であり得ることが理解される。
【0167】
特定の一実施形態では、本発明による式（ＶＩＩＩ）のトリエステルガドリニウム錯体
は、少なくとも８５％、とりわけ少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、好ましくは
少なくとも９７％、有利には少なくとも９８％、より有利には少なくとも９９％の、異性
体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を有する
。
は、少なくとも８５％、とりわけ少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、好ましくは
少なくとも９７％、有利には少なくとも９８％、より有利には少なくとも９９％の、異性
体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰を有する
。
【0168】
好ましくは、前述のジアステレオ異性体過剰は、少なくとも７０％、特に少なくとも８
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体ＶＩＩＩ－ＲＲ
ＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合物から構成される。
０％、有利には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の異性体ＶＩＩＩ－ＲＲ
ＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合物から構成される。
【0169】
有利には、前述のジアステレオ異性体過剰は、異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－Ｓ
ＳＳの混合物からなる。
ＳＳの混合物からなる。
【0170】
又、「異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合物」という用語は、ＶＩＩＩ
－ＲＲＲ又はＶＩＩＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅
する。しかしながら、「異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合物」という用
語は、異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の
量で存在する全ての場合を優先的に示す。
－ＲＲＲ又はＶＩＩＩ－ＳＳＳのいずれかである異性体の１つのみが存在する場合を網羅
する。しかしながら、「異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合物」という用
語は、異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲとＶＩＩＩ－ＳＳＳのそれぞれが可変であるがゼロ以外の
量で存在する全ての場合を優先的に示す。
【0171】
好ましい実施形態では、異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲ及びＶＩＩＩ－ＳＳＳは、６５／３５
～３５／６５、とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前
述の混合物中に存在する。有利には、異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲ／ＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合
物は、ラセミ（５０／５０）混合物である。
～３５／６５、とりわけ６０／４０～４０／６０、特に５５／４５～４５／５５の比で前
述の混合物中に存在する。有利には、異性体ＶＩＩＩ－ＲＲＲ／ＶＩＩＩ－ＳＳＳの混合
物は、ラセミ（５０／５０）混合物である。
【0172】
好ましい実施形態では、本発明による式（ＶＩＩＩ）のトリエステルガドリニウム錯体
は、トリメチルガドリニウム錯体、即ち、Ｒ１がメチル基（ＣＨ３）である式（ＶＩＩＩ
）のトリエステルガドリニウム錯体である。
は、トリメチルガドリニウム錯体、即ち、Ｒ１がメチル基（ＣＨ３）である式（ＶＩＩＩ
）のトリエステルガドリニウム錯体である。
【0173】
式（ＩＩＩ）の六酸の調製
本発明による式（ＩＩ）の錯体を調製するためのプロセスの工程ａ）に関与する式（Ｉ
ＩＩ）の六酸は、既知の任意の方法により、特に欧州特許第１９３１６７３号明細書に記
載されている方法により調製することができる。
本発明による式（ＩＩ）の錯体を調製するためのプロセスの工程ａ）に関与する式（Ｉ
ＩＩ）の六酸は、既知の任意の方法により、特に欧州特許第１９３１６７３号明細書に記
載されている方法により調製することができる。
【0174】
しかしながら、好ましい実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の六酸は、式（Ｖ）：
のピクレンの式Ｒ３ＯＯＣ－ＣＨＧｐ－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＲ４（ＩＸ）
（式中、
－Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、（Ｃ３～Ｃ６）アルキル基、特に、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル又はヘキシル基などの（Ｃ４～Ｃ６
）アルキル基を表し、
－Ｇｐは、トシレート又はトリフラート基などの脱離基、或いはハロゲン原子、好ましく
は臭素原子を表す）の化合物とのアルキル化によって得られ、
式（Ｘ）
のヘキサエステルを得、
続いて加水分解工程が行われ、式（ＩＩＩ）の前述の六酸が得られる。
【化19】
（式中、
－Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、（Ｃ３～Ｃ６）アルキル基、特に、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル又はヘキシル基などの（Ｃ４～Ｃ６
）アルキル基を表し、
－Ｇｐは、トシレート又はトリフラート基などの脱離基、或いはハロゲン原子、好ましく
は臭素原子を表す）の化合物とのアルキル化によって得られ、
式（Ｘ）
【化20】
続いて加水分解工程が行われ、式（ＩＩＩ）の前述の六酸が得られる。
【0175】
好ましい実施形態では、Ｒ３とＲ４は同一である。
【0176】
有利な実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の六酸は、式（Ｖ）：
のピクレンの２－ブロモグルタル酸ジブチルとのアルキル化によって得られ、
式（ＶＩ）：
のブチルヘキサエステルを得、
続いて加水分解工程が行われ、式（ＩＩＩ）の前述の六酸が得られる。
【化21】
式（ＶＩ）：
【化22】
続いて加水分解工程が行われ、式（ＩＩＩ）の前述の六酸が得られる。
【0177】
使用された２－ブロモグルタル酸ジブチルは、ラセミ又は鏡像異性的に純粋な形態であ
り、好ましくはラセミ形態である。
り、好ましくはラセミ形態である。
【0178】
欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されている２－ブロモグルタル酸エチルの使
用と比較して、２－ブロモグルタル酸ジブチルの使用は特に有利である。具体的には、市
販の２－ブロモグルタル酸ジエチルは、比較的不安定な化合物であり、経時的に温度の影
響下で分解する。より正確には、このエステルは、加水分解されて又は環化して、こうし
てその臭素原子を失うようになる傾向がある。市販の２－ブロモグルタル酸ジエチルを精
製し、又は純度を向上させてそれを得るための新しい合成経路を開発し、こうしてその分
解を防ぐ試みは成功しなかった。
用と比較して、２－ブロモグルタル酸ジブチルの使用は特に有利である。具体的には、市
販の２－ブロモグルタル酸ジエチルは、比較的不安定な化合物であり、経時的に温度の影
響下で分解する。より正確には、このエステルは、加水分解されて又は環化して、こうし
てその臭素原子を失うようになる傾向がある。市販の２－ブロモグルタル酸ジエチルを精
製し、又は純度を向上させてそれを得るための新しい合成経路を開発し、こうしてその分
解を防ぐ試みは成功しなかった。
【0179】
アルキル化反応は、典型的には、極性溶媒中で、好ましくは水中で、特に脱イオン水中
で、有利には炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。
で、有利には炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。
【0180】
明らかな理由から、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載されているアセトニトリ
ルよりも、特に水の使用が好ましい。
ルよりも、特に水の使用が好ましい。
【0181】
反応は、４０℃～８０℃、典型的には５０℃～７０℃、特に５５℃～６０℃の温度で、
５時間～２０時間、特に８時間～１５時間、有利に実施される。
５時間～２０時間、特に８時間～１５時間、有利に実施される。
【0182】
加水分解工程は、酸又は塩基、有利には水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で有利に
実施される。加水分解溶媒は、水、エタノールなどのアルコール、又は水／アルコール混
合物であり得る。この工程は、４０℃～８０℃、典型的には４０℃～７０℃、特に５０℃
～６０℃の温度で、典型的には１０時間～３０時間、特に１５時間～２５時間、有利に実
行される。
実施される。加水分解溶媒は、水、エタノールなどのアルコール、又は水／アルコール混
合物であり得る。この工程は、４０℃～８０℃、典型的には４０℃～７０℃、特に５０℃
～６０℃の温度で、典型的には１０時間～３０時間、特に１５時間～２５時間、有利に実
行される。
【0183】
更に、本発明は、式（ＶＩ）のブチルヘキサエステルに関する：
【化23】
【0184】
具体的には、このヘキサエステルは、より短いアルキル鎖を有するエステルと比較して
、特に欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載のエチルヘキサエステルと比較して、著
しく改善された安定性によって識別される。
、特に欧州特許第１９３１６７３号明細書に記載のエチルヘキサエステルと比較して、著
しく改善された安定性によって識別される。
【図面の簡単な説明】
【0185】
【図1】経時的な所与の群の異性体の面積パーセントとして表される式（ＩＩ）の錯体の異性体の群ｉｓｏ１からｉｓｏ４の塩基性条件下での分解。
【実施例】
【0186】
以下に示す実施例は、本発明の非限定的な例示として示されている。
【0187】
ＨＰＬＣによる式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の異性体の群ｉｓｏＡ、ｉｓｏＢ、ｉｓ
ｏＣ及びｉｓｏＤの分離
ポンプシステム、インジェクター、クロマトグラフィーカラム、ＵＶ分光光度検出器及
びデータ処理及び制御ステーションから構成されるＨＰＬＣ機が使用される。使用される
クロマトグラフィーカラムは、Ｃ１８－２５０×４．６ｍｍ－５μｍカラムである（Ｗａ
ｔｅｒｓのＳｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）ｒａｎｇｅ）。
－移動相：
経路Ａ：１００％のアセトニトリル及び経路Ｂ：０．１％体積／体積のＨ２ＳＯ４（９６
％）の水溶液
－試験溶液の調製：
精製水における１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の溶液
－分析条件：
ｏＣ及びｉｓｏＤの分離
ポンプシステム、インジェクター、クロマトグラフィーカラム、ＵＶ分光光度検出器及
びデータ処理及び制御ステーションから構成されるＨＰＬＣ機が使用される。使用される
クロマトグラフィーカラムは、Ｃ１８－２５０×４．６ｍｍ－５μｍカラムである（Ｗａ
ｔｅｒｓのＳｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）ｒａｎｇｅ）。
－移動相：
経路Ａ：１００％のアセトニトリル及び経路Ｂ：０．１％体積／体積のＨ２ＳＯ４（９６
％）の水溶液
－試験溶液の調製：
精製水における１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の溶液
－分析条件：
【0188】
【表7】
【0189】
－グラジエント：
【0190】
【表8】
【0191】
４つの主要なピークが得られる。ＨＰＬＣプロットのピーク４、即ちｉｓｏＤは、３５
．７分の保持時間に対応する。
．７分の保持時間に対応する。
【0192】
ＵＨＰＬＣによる式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の異性体の群ｉｓｏＡ、ｉｓｏＢ、ｉ
ｓｏＣ及びｉｓｏＤの分離
ポンプシステム、インジェクター、クロマトグラフィーカラム、ＵＶ検出器及びデータ
ステーションから構成されるＵＨＰＬＣ機が使用される。使用されるクロマトグラフィー
カラムは、ＵＨＰＬＣ １５０×２．１ｍｍ－１．８μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑ
ｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３カラム）である。これは、三官能性Ｃ１８（オクタデ
シル）グラフトでのシリカから構成される球状粒子を含む逆相ＵＰＬＣカラムであり、そ
のシラノールはキャッピング剤で処理されている（末端キャップされている）。又、長さ
１５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ、粒子サイズ１．８μｍ、空隙率１００Å、及び炭素含有量
１１％が特徴である。
ｓｏＣ及びｉｓｏＤの分離
ポンプシステム、インジェクター、クロマトグラフィーカラム、ＵＶ検出器及びデータ
ステーションから構成されるＵＨＰＬＣ機が使用される。使用されるクロマトグラフィー
カラムは、ＵＨＰＬＣ １５０×２．１ｍｍ－１．８μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑ
ｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３カラム）である。これは、三官能性Ｃ１８（オクタデ
シル）グラフトでのシリカから構成される球状粒子を含む逆相ＵＰＬＣカラムであり、そ
のシラノールはキャッピング剤で処理されている（末端キャップされている）。又、長さ
１５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ、粒子サイズ１．８μｍ、空隙率１００Å、及び炭素含有量
１１％が特徴である。
【0193】
使用する固定相は、水性移動相と互換性があることが優先される。
－移動相：
経路Ａ：１００％のアセトニトリル及び経路Ｂ：０．１％体積／体積のＨ２ＳＯ４（９６
％）の水溶液
－試験溶液の調製：
精製水における０．８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の溶液
－分析条件：
－移動相：
経路Ａ：１００％のアセトニトリル及び経路Ｂ：０．１％体積／体積のＨ２ＳＯ４（９６
％）の水溶液
－試験溶液の調製：
精製水における０．８ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の溶液
－分析条件：
【0194】
【表9】
【0195】
－グラジエント：
【0196】
【表10】
【0197】
４つの主要なピークが得られる。ＵＨＰＬＣプロットのピーク４、即ちｉｓｏＤは、１
７．４分の保持時間に対応する。
７．４分の保持時間に対応する。
【0198】
ＵＨＰＬＣによる式（ＩＩ）の錯体の異性体ｉｓｏ１、ｉｓｏ２、ｉｓｏ３、及びｉｓｏ
４の群の分離
ポンプシステム、インジェクター、クロマトグラフィーカラム、ＵＶ検出器、及びデー
タステーションから構成されるＵＨＰＬＣ機が使用される。使用されるクロマトグラフィ
ーカラムは、ＵＨＰＬＣ１５０×２．１ｍｍ－１．６μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒ
ｔｅｃｓ（登録商標）ＵＰＬＣ Ｔ３カラム）である。
４の群の分離
ポンプシステム、インジェクター、クロマトグラフィーカラム、ＵＶ検出器、及びデー
タステーションから構成されるＵＨＰＬＣ機が使用される。使用されるクロマトグラフィ
ーカラムは、ＵＨＰＬＣ１５０×２．１ｍｍ－１．６μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒ
ｔｅｃｓ（登録商標）ＵＰＬＣ Ｔ３カラム）である。
【0199】
－移動相：
経路Ａ：１００％のアセトニトリル及び経路Ｂ：０．０００５％の体積／体積のＨ２ＳＯ
４（９６％）の水溶液
経路Ａ：１００％のアセトニトリル及び経路Ｂ：０．０００５％の体積／体積のＨ２ＳＯ
４（９６％）の水溶液
【0200】
－試験溶液の調製：
精製水における２ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩ）の錯体の溶液
精製水における２ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩ）の錯体の溶液
【0201】
－分析条件：
【0202】
【表11】
【0203】
－グラジエント：
【0204】
【表12】
【0205】
４つの主要なピークが得られる。ＵＨＰＬＣプロットのピーク４、即ちｉｓｏ４は、６
．３分の保持時間に対応する。
．３分の保持時間に対応する。
【0206】
緩和性の測定
緩和時間Ｔ１及びＴ２は、２０ＭＨｚ（０．４７Ｔ）、６０ＭＨｚ（１．４１Ｔ）、及
び３７℃でＭｉｎｉｓｐｅｃ（登録商標）ｍｑ２０機（Ｂｒｕｅｋｅｒ）において標準的
な手順にて決定した。縦緩和時間Ｔ１は、反転回復シーケンスを使用して測定され、横緩
和時間Ｔ２は、ＣＰＭＧ（Ｃａｒｒ－Ｐｕｒｃｅｌｌ－Ｍｅｉｂｏｏｍ－Ｇｉｌｌ）技術
により測定される。
緩和時間Ｔ１及びＴ２は、２０ＭＨｚ（０．４７Ｔ）、６０ＭＨｚ（１．４１Ｔ）、及
び３７℃でＭｉｎｉｓｐｅｃ（登録商標）ｍｑ２０機（Ｂｒｕｅｋｅｒ）において標準的
な手順にて決定した。縦緩和時間Ｔ１は、反転回復シーケンスを使用して測定され、横緩
和時間Ｔ２は、ＣＰＭＧ（Ｃａｒｒ－Ｐｕｒｃｅｌｌ－Ｍｅｉｂｏｏｍ－Ｇｉｌｌ）技術
により測定される。
【0207】
緩和率Ｒ１（＝１／Ｔ１）及びＲ２（＝１／Ｔ２）は、３７℃で水溶液中の様々な濃度
の全金属（０．５×１０－３～５×１０－３モル／Ｌの範囲）について計算された。濃度
の関数としてのＲ１又はＲ２の間の相関は線形であり、傾きは、（１／秒）×（１／ミリ
モル／Ｌ）、即ち（ｍＭ－１．ｓ－１）で表される緩和性ｒ１（Ｒ１／Ｃ）又はｒ２（Ｒ
２／Ｃ）を表す。
の全金属（０．５×１０－３～５×１０－３モル／Ｌの範囲）について計算された。濃度
の関数としてのＲ１又はＲ２の間の相関は線形であり、傾きは、（１／秒）×（１／ミリ
モル／Ｌ）、即ち（ｍＭ－１．ｓ－１）で表される緩和性ｒ１（Ｒ１／Ｃ）又はｒ２（Ｒ
２／Ｃ）を表す。
【0208】
酸性媒体中の式（ＩＩ）の錯体の異性体の群の速度論的慣性（ｋｉｎｅｔｉｃ ｉｎｅｒ
ｔｉａ）の測定
異性体ｉｓｏ１からｉｓｏ４（Ｃ＝８×１０－６Ｍ）の４つの未分解のピークに存在す
るガドリニウム錯体の解離を、塩酸溶液中、３７℃、ｐＨ１．２で、溶液へのガドリニウ
ムの放出をモニタリングすることにより、イオン強度を制御せずに疑似一次速度論的条件
下で検討する。遊離ガドリニウムの量は、Ａｒｓｅｎａｚｏ ＩＩＩ（Ｃ＝５．３×１０
－４Ｍ）の溶液を添加した後、６５４ｎｍでの分光分析によって決定された。
ｔｉａ）の測定
異性体ｉｓｏ１からｉｓｏ４（Ｃ＝８×１０－６Ｍ）の４つの未分解のピークに存在す
るガドリニウム錯体の解離を、塩酸溶液中、３７℃、ｐＨ１．２で、溶液へのガドリニウ
ムの放出をモニタリングすることにより、イオン強度を制御せずに疑似一次速度論的条件
下で検討する。遊離ガドリニウムの量は、Ａｒｓｅｎａｚｏ ＩＩＩ（Ｃ＝５．３×１０
－４Ｍ）の溶液を添加した後、６５４ｎｍでの分光分析によって決定された。
【0209】
異性体の各群について決定された半減期（Ｔ１／２）を、以下の表に整理する：
【0210】
【表13】
【0211】
式（ＩＩ）の錯体の異性体の群の塩基性条件下での分解の検討
式（ＩＩ）の錯体は、この実施例の残りの部分ではＡＰと呼ばれる。総称ｉｓｏＸと呼
ばれる、異性体ｉｓｏ１からｉｓｏ４の未分解のピークの分解の速度論は、ＨＰＬＣ純度
を測定し、異性体の各未分解のピークの面積を経時的にモニタリングすることによって評
価される。従って、測定された強度は、次の通りである：
－ＰＨＰＬＣ（時間）、及び
－［数１］
式（ＩＩ）の錯体は、この実施例の残りの部分ではＡＰと呼ばれる。総称ｉｓｏＸと呼
ばれる、異性体ｉｓｏ１からｉｓｏ４の未分解のピークの分解の速度論は、ＨＰＬＣ純度
を測定し、異性体の各未分解のピークの面積を経時的にモニタリングすることによって評
価される。従って、測定された強度は、次の通りである：
－ＰＨＰＬＣ（時間）、及び
－［数１］
【数1】
【0212】
選択した分解条件は、以下の通りである：［ＡＰ］＝０．１Ｎ水酸化ナトリウムにおけ
る１ｍＭ。これらの希釈条件下では、実験媒体におけるＡＰの分解の影響は低い。分解生
成物は、媒体のｐＨを変更せず、このパラメーターは、分解速度論の検討において重要で
ある。これは、初期のｐＨと分解終了時（７２時間、３７℃）のｐＨを測定することによ
って実験的に確認される：
る１ｍＭ。これらの希釈条件下では、実験媒体におけるＡＰの分解の影響は低い。分解生
成物は、媒体のｐＨを変更せず、このパラメーターは、分解速度論の検討において重要で
ある。これは、初期のｐＨと分解終了時（７２時間、３７℃）のｐＨを測定することによ
って実験的に確認される：
【0213】
【表14】
【0214】
溶液を調製する方法を、以下に説明する：
－各生成物約０．０５ｇ、ｑｓ １０ｍＬのｍＱ水を秤量し、［ＡＰ］Ａ＝５ｍＭとなる
溶液Ａを得る、
－希釈：２ｍＬの溶液Ａ、ｑｓ １０ｍＬのＮａＯＨ（０．１Ｎ）、［ＡＰ］Ｂ＝１ｍＭ
及び［ＮａＯＨ］＝０．０８Ｍとなる溶液Ｂを得る、
－ＨＰＬＣフラスコにおける溶液のアリコート、及び
－検討温度（３７℃）でのＮａＯＨにおけるＡＰの溶液を含むＨＰＬＣフラスコのインキ
ュベーション。
－各生成物約０．０５ｇ、ｑｓ １０ｍＬのｍＱ水を秤量し、［ＡＰ］Ａ＝５ｍＭとなる
溶液Ａを得る、
－希釈：２ｍＬの溶液Ａ、ｑｓ １０ｍＬのＮａＯＨ（０．１Ｎ）、［ＡＰ］Ｂ＝１ｍＭ
及び［ＮａＯＨ］＝０．０８Ｍとなる溶液Ｂを得る、
－ＨＰＬＣフラスコにおける溶液のアリコート、及び
－検討温度（３７℃）でのＮａＯＨにおけるＡＰの溶液を含むＨＰＬＣフラスコのインキ
ュベーション。
【0215】
各地点について、アリコートを採取し、試料を希釈せずにＨＰＬＣによって分析する（
酢酸アンモニウム法）。
酢酸アンモニウム法）。
【0216】
得られた結果を図１に示す。
【0217】
式（ＶＩ）のブチルヘキサエステルの調製
１８４ｋｇ（５７０モル）の２－ブロモグルタル酸ジブチル及び８９ｋｇ（６４４モル
）の炭酸カリウムを反応器内で混合し、５５～６０℃に加熱する。２４ｋｇの水における
２９．４ｋｇ（１４３モル）のピクレンの水溶液を、前の調製物に加える。反応混合物を
５５～６０℃に維持し、次いで約１０時間還流する。反応後、媒体を冷却し、１５５ｋｇ
のトルエンで希釈し、次いで３００リットルの水で洗浄する。ブチルヘキサエステルを、
１７５ｋｇ（１３４０モル）のリン酸（７５％）で水相に抽出する。次いで、１５０ｋｇ
のトルエンで３回洗浄する。ブチルヘキサエステルを、１４５ｋｇのトルエンと１６５ｋ
ｇの水で希釈することにより、トルエン相に再抽出し、続いて３０％水酸化ナトリウム（
質量／質量）で塩基性化してｐＨ５～５．５にする。下の水相を除去する。ブチルヘキサ
エステルは、真空下、６０℃で濃縮し乾燥することにより、約８５％の収率で得られる。
１８４ｋｇ（５７０モル）の２－ブロモグルタル酸ジブチル及び８９ｋｇ（６４４モル
）の炭酸カリウムを反応器内で混合し、５５～６０℃に加熱する。２４ｋｇの水における
２９．４ｋｇ（１４３モル）のピクレンの水溶液を、前の調製物に加える。反応混合物を
５５～６０℃に維持し、次いで約１０時間還流する。反応後、媒体を冷却し、１５５ｋｇ
のトルエンで希釈し、次いで３００リットルの水で洗浄する。ブチルヘキサエステルを、
１７５ｋｇ（１３４０モル）のリン酸（７５％）で水相に抽出する。次いで、１５０ｋｇ
のトルエンで３回洗浄する。ブチルヘキサエステルを、１４５ｋｇのトルエンと１６５ｋ
ｇの水で希釈することにより、トルエン相に再抽出し、続いて３０％水酸化ナトリウム（
質量／質量）で塩基性化してｐＨ５～５．５にする。下の水相を除去する。ブチルヘキサ
エステルは、真空下、６０℃で濃縮し乾燥することにより、約８５％の収率で得られる。
【0218】
式（ＩＩＩ）の六酸の調製
１１３ｋｇ（１２１モル）のブチルヘキサエステルを、８ｋｇのエタノールと共に反応
器に入れる。媒体を５５±５℃にし、次いで１６１ｋｇ（１２０７．５モル）の３０％水
酸化ナトリウム（質量／質量）を３時間かけて加える。反応混合物をこの温度で約２０時
間維持する。次いで、ブタノールを、反応媒体のデカンテーションによって除去する。ナ
トリウム塩の形態で得られた式（ＩＩＩ）の六酸を水で希釈して、約１０％（質量／質量
）の水溶液を得る。この溶液を酸性カチオン樹脂で処理する。水溶液中の式（ＩＩＩ）の
六酸を、約９０％の収率及び９５％の純度で得る。
１１３ｋｇ（１２１モル）のブチルヘキサエステルを、８ｋｇのエタノールと共に反応
器に入れる。媒体を５５±５℃にし、次いで１６１ｋｇ（１２０７．５モル）の３０％水
酸化ナトリウム（質量／質量）を３時間かけて加える。反応混合物をこの温度で約２０時
間維持する。次いで、ブタノールを、反応媒体のデカンテーションによって除去する。ナ
トリウム塩の形態で得られた式（ＩＩＩ）の六酸を水で希釈して、約１０％（質量／質量
）の水溶液を得る。この溶液を酸性カチオン樹脂で処理する。水溶液中の式（ＩＩＩ）の
六酸を、約９０％の収率及び９５％の純度で得る。
【0219】
式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の調製
・実験プロトコル
・錯体化及び異性化
－酢酸なし
式（ＩＩＩ）の六酸の２８重量％の水溶液４１８ｋｇ（式（ＩＩＩ）の純粋な六酸１１
７ｋｇ／１９６モル）を反応器に入れる。塩酸を加えることにより溶液のｐＨを２．７に
調整し、次いで３７ｋｇ（１０３．２モル）の酸化ガドリニウムを加える。反応媒体を１
００～１０２℃で４８時間加熱して、式（ＩＩＩ）の六酸の予想される異性体分布を達成
する。
・実験プロトコル
・錯体化及び異性化
－酢酸なし
式（ＩＩＩ）の六酸の２８重量％の水溶液４１８ｋｇ（式（ＩＩＩ）の純粋な六酸１１
７ｋｇ／１９６モル）を反応器に入れる。塩酸を加えることにより溶液のｐＨを２．７に
調整し、次いで３７ｋｇ（１０３．２モル）の酸化ガドリニウムを加える。反応媒体を１
００～１０２℃で４８時間加熱して、式（ＩＩＩ）の六酸の予想される異性体分布を達成
する。
【0220】
－酢酸あり
酸化ガドリニウム（０．５２５モル当量）を、２８．１質量％の式（ＩＩＩ）の六酸の溶
液にて懸濁する。
酸化ガドリニウム（０．５２５モル当量）を、２８．１質量％の式（ＩＩＩ）の六酸の溶
液にて懸濁する。
【0221】
９９～１００％の酢酸（５０質量％／式（ＩＩＩ）の純粋な六酸）を室温で媒体に注ぐ
。
。
【0222】
媒体を加熱して還流し、続いて水を除去しながら媒体に酢酸を徐々に再度満たすことに
より質量で１１３℃まで蒸留する。１１３℃の温度に達したら、開始体積に達するのに十
分な量の酢酸を加える。
より質量で１１３℃まで蒸留する。１１３℃の温度に達したら、開始体積に達するのに十
分な量の酢酸を加える。
【0223】
媒体を一晩１１３℃に維持する。
【0224】
・結晶化、再結晶化
－結晶化
溶液における式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体を４０℃に冷却し、プライマーを加え、
試薬を少なくとも２時間接触させたままにする。次いで、生成物を４０℃で濾過すること
により単離し、浸透水で洗浄する。
－結晶化
溶液における式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体を４０℃に冷却し、プライマーを加え、
試薬を少なくとも２時間接触させたままにする。次いで、生成物を４０℃で濾過すること
により単離し、浸透水で洗浄する。
【0225】
－再結晶化
前に得られた式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体（固形分約７２％）１８０ｋｇを、３９
０ｋｇの水に懸濁する。媒体を１００℃に加熱して生成物を溶解し、次いで８０℃に冷却
して少量のプライマーを加えることによりプライミングする。室温まで冷却した後、式（
Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体を濾過及び乾燥により単離する。
前に得られた式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体（固形分約７２％）１８０ｋｇを、３９
０ｋｇの水に懸濁する。媒体を１００℃に加熱して生成物を溶解し、次いで８０℃に冷却
して少量のプライマーを加えることによりプライミングする。室温まで冷却した後、式（
Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体を濾過及び乾燥により単離する。
【0226】
・選択的脱錯体化
乾燥生成物を、２０℃で浸透水とともに反応器に入れる。加えられる水の質量は、式（
Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の理論質量の２倍に等しい。３０．５％の水酸化ナトリウム
（質量／質量）（６．５当量）を２０℃で媒体に注ぐ。ＮａＯＨの添加の終わりに、媒体
を５０℃で１６時間接触させたままにする。媒体を２５℃に冷却し、生成物をＣｌａｒｃ
ｅｌのベッドにて濾過する。
乾燥生成物を、２０℃で浸透水とともに反応器に入れる。加えられる水の質量は、式（
Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の理論質量の２倍に等しい。３０．５％の水酸化ナトリウム
（質量／質量）（６．５当量）を２０℃で媒体に注ぐ。ＮａＯＨの添加の終わりに、媒体
を５０℃で１６時間接触させたままにする。媒体を２５℃に冷却し、生成物をＣｌａｒｃ
ｅｌのベッドにて濾過する。
【0227】
・ジアステレオ異性体Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳの混合物を含むジアステレオ異性体過剰の
含有量
以下の表３に示されているように、ジアステレオ異性体の混合物中に式（Ｉ）の錯体の
様々な異性体が存在する比は、錯体化及び異性化工程が実行される条件に依存する。
含有量
以下の表３に示されているように、ジアステレオ異性体の混合物中に式（Ｉ）の錯体の
様々な異性体が存在する比は、錯体化及び異性化工程が実行される条件に依存する。
【0228】
【表15】
【0229】
再結晶化及び選択的脱錯体化の更なる工程により、混合物Ｉ－ＲＲＲとＩ－ＳＳＳのジ
アステレオ異性体過剰を増加させることが可能になる（表４を参照）。
アステレオ異性体過剰を増加させることが可能になる（表４を参照）。
【0230】
【表16】
【0231】
式（ＩＩ）の錯体の調製
式（Ｉ）の六酸錯体９０ｋｇ（１１９モル）及びメタノール６５０ｋｇを反応器に入れ
る。混合物を約０℃に冷却し、次いで塩酸のメタノール溶液（メタノールにおける８．２
５％のＨＣｌ）１１１ｋｇ（２５２モル）を、温度を０℃に維持しながら注ぐ。反応媒体
を室温にし、次いで撹拌を１６時間続ける。０～５℃に冷却した後、１２０ｋｇ（１３１
９モル）の３－アミノ－１，２－プロパンジオールを加える。次いで、反応媒体を、真空
下でメタノールを蒸留除去しながら、６０～６５℃の温度に達するまで加熱する。濃縮物
をこの温度で真空下で１６時間維持する。接触の終わりに、室温に冷却しながら、媒体を
６０７ｋｇの水で希釈する。式（ＩＩ）の精製してない錯体の溶液を、２０％塩酸（質量
／質量）で中和する。こうして９７８．６ｋｇの溶液が得られ、濃度は１０．３％であり
、これは１０１ｋｇの材料に相当する。得られた収率は８６．５％である。
式（Ｉ）の六酸錯体９０ｋｇ（１１９モル）及びメタノール６５０ｋｇを反応器に入れ
る。混合物を約０℃に冷却し、次いで塩酸のメタノール溶液（メタノールにおける８．２
５％のＨＣｌ）１１１ｋｇ（２５２モル）を、温度を０℃に維持しながら注ぐ。反応媒体
を室温にし、次いで撹拌を１６時間続ける。０～５℃に冷却した後、１２０ｋｇ（１３１
９モル）の３－アミノ－１，２－プロパンジオールを加える。次いで、反応媒体を、真空
下でメタノールを蒸留除去しながら、６０～６５℃の温度に達するまで加熱する。濃縮物
をこの温度で真空下で１６時間維持する。接触の終わりに、室温に冷却しながら、媒体を
６０７ｋｇの水で希釈する。式（ＩＩ）の精製してない錯体の溶液を、２０％塩酸（質量
／質量）で中和する。こうして９７８．６ｋｇの溶液が得られ、濃度は１０．３％であり
、これは１０１ｋｇの材料に相当する。得られた収率は８６．５％である。
【0232】
式（ＩＩ）の錯体から開始する異性体の変換の試験
式（ＩＩ）の錯体の異性体は、予備ＨＰＬＣにより単離された式（Ｉ）の六酸錯体の異
性体ｉｓｏＡ、ｉｓｏＢ、ｉｓｏＣ及びｉｓｏＤの群から合成された。異性体の４つの群
を単離し、次いでＲ及びＳの３－アミノ－１，２－プロパンジオール（ＡＰＤ）でアミド
化した。従って、８つの異性体が得られた：
ｉｓｏＡ＋ＡＰＤ（Ｒ）及びｉｓｏＡ＋ＡＰＤ（Ｓ）、
ｉｓｏＢ＋ＡＰＤ（Ｒ）及びｉｓｏＢ＋ＡＰＤ（Ｓ）、
ｉｓｏＣ＋ＡＰＤ（Ｒ）及びｉｓｏＣ＋ＡＰＤ（Ｓ）、及び
ｉｓｏＤ＋ＡＰＤ（Ｒ）及びｉｓｏＤ＋ＡＰＤ（Ｓ）。
式（ＩＩ）の錯体の異性体は、予備ＨＰＬＣにより単離された式（Ｉ）の六酸錯体の異
性体ｉｓｏＡ、ｉｓｏＢ、ｉｓｏＣ及びｉｓｏＤの群から合成された。異性体の４つの群
を単離し、次いでＲ及びＳの３－アミノ－１，２－プロパンジオール（ＡＰＤ）でアミド
化した。従って、８つの異性体が得られた：
ｉｓｏＡ＋ＡＰＤ（Ｒ）及びｉｓｏＡ＋ＡＰＤ（Ｓ）、
ｉｓｏＢ＋ＡＰＤ（Ｒ）及びｉｓｏＢ＋ＡＰＤ（Ｓ）、
ｉｓｏＣ＋ＡＰＤ（Ｒ）及びｉｓｏＣ＋ＡＰＤ（Ｓ）、及び
ｉｓｏＤ＋ＡＰＤ（Ｒ）及びｉｓｏＤ＋ＡＰＤ（Ｓ）。
【0233】
これらの異性体のそれぞれを、式（Ｉ）の六酸ガドリニウム錯体の異性化を可能にする
条件下に置いた。
条件下に置いた。
【0234】
こうして、ｐＨ３のＨＣｌ溶液は、１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを１リットルの水にて希釈す
ることによって調製される。異性体は、１ｍＭの濃度でｐＨ３のＨＣｌ溶液に加えられる
。１０ｍｇの粉末を１０ｍＬのこの溶液に溶解する。得られた８つの溶液を１００℃に加
熱し、次いでＴ０及びＴ０＋２３時間でＨＰＬＣによって分析する。
ることによって調製される。異性体は、１ｍＭの濃度でｐＨ３のＨＣｌ溶液に加えられる
。１０ｍｇの粉末を１０ｍＬのこの溶液に溶解する。得られた８つの溶液を１００℃に加
熱し、次いでＴ０及びＴ０＋２３時間でＨＰＬＣによって分析する。
【0235】
ＨＰＬＣにより測定した純度のパーセントを、以下の表に示す。
【0236】
【表17】
【0237】
純度の低下は、異性化反応によって課せられる条件のため生成物の化学的分解（アミド
官能基の加水分解）によるものである。
官能基の加水分解）によるものである。
【0238】
様々な化合物の異性化を可能にする条件は、アミド官能基の加水分解を介して生成物の
実質的な化学的分解をもたらすため、異性化は、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記
載のプロセスに従って得られた式（ＩＩ）の錯体において直接的に他の物質が入いらず且
つ選択的である方法で行うことができない。
実質的な化学的分解をもたらすため、異性化は、欧州特許第１９３１６７３号明細書に記
載のプロセスに従って得られた式（ＩＩ）の錯体において直接的に他の物質が入いらず且
つ選択的である方法で行うことができない。
【図1】