知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ウェビオツリー カンパニー，リミティドの特許一覧 ▶ シーエヌファーム カンパニー リミテッドの特許一覧
特許7503732難溶性薬物を含む金属（水）酸化物複合体、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-13
(45)【発行日】2024-06-21
(54)【発明の名称】難溶性薬物を含む金属（水）酸化物複合体、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/167 20060101AFI20240614BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240614BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20240614BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240614BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240614BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240614BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240614BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240614BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240614BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240614BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240614BHJP
【ＦＩ】
A61K31/167
A61K47/02
A61K31/337
A61K47/10
A61K47/14
A61K47/20
A61K47/24
A61K45/00
A61P35/00
A61P31/12
A61P29/00
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2022547026
(86)(22)【出願日】2021-09-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-31
(86)【国際出願番号】 KR2021013215
(87)【国際公開番号】W WO2022065975
(87)【国際公開日】2022-03-31
【審査請求日】2022-08-01
(31)【優先権主張番号】63/084,423
(32)【優先日】2020-09-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/085,605
(32)【優先日】2020-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/125,122
(32)【優先日】2020-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/126,717
(32)【優先日】2020-12-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/150,235
(32)【優先日】2021-02-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/153,206
(32)【優先日】2021-02-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/157,181
(32)【優先日】2021-03-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】PCT/KR2021/005208
(32)【優先日】2021-04-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】520511169
【氏名又は名称】ウェビオツリー カンパニー，リミティド
(73)【特許権者】
【識別番号】519094260
【氏名又は名称】シーエヌファーム カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣｎＰｈａｒｍ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂ‐４５５，５２，Ｅｗｈａｙｅｏｄａｅ‐ｇｉｌ，Ｓｅｏｄａｅｍｕｎ‐ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ，０３７６０，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001612
【氏名又は名称】弁理士法人きさらぎ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】キム，ホ チョン
(72)【発明者】
【氏名】ジン，グン ウー
(72)【発明者】
【氏名】キム，キ ヨク
【審査官】伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１３／０００４５４８（ＵＳ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０４５１１０２７（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０１１１２３７４（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４９２２６８６（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許第１０３０１１２５４（ＣＮ，Ｂ）
【文献】韓国公開特許第１０－２０１３－００３５５１４（ＫＲ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
金属（水）酸化物と、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩と、を含むが、前記金属（水）酸化物は、下記化学式３乃至５で表される化合物から選択される一種以上であり、
前記化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を有する化合物は、化学式１または化学式２で表される化合物から選択される一種以上の化合物である、
金属（水）酸化物複合体。
【化1】
(前記化学式１において、
Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、エステル基、アシル基、芳香族環、またはニトロ基であり、
前記Ｒ１乃至Ｒ６うち少なくとも一つ以上はヒドロキシ基である。）
【化2】
(前記化学式２において、
Ａは窒素原子または酸素原子であり、
Ｒ１は前記Ａが窒素原子であれば水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基であり、前記Ａが酸素原子であれば置換基を有さず、
Ｒ２乃至Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エステル基、、アシル基、またはニトロ基であり、
前記Ｒ１乃至Ｒ１１うち少なくとも一つ以上はヒドロキシ基である。）
【化3】
(前記化学式３において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｍ３＋はＡｌ３＋、Ｆｅ３＋、Ｖ３＋、Ｔｉ３＋、Ｍｎ３＋、及びＧａ３＋からなる群より選択される３価の金属陽イオンであり、
ｘは０超過０．５以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０．５以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【化4】
(前記化学式４において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【化5】
(前記化学式５において、
Ｍ２＋は Ｍｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、またはＺｎ２＋であり、
ｘは１以上２未満の数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【請求項2】
前記化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を有する化合物またはその塩は、水に対する溶解度が０．０１ｍＭ未満である、請求項１に記載の金属（水）酸化物複合体。
【請求項3】
前記化学式１で表される化合物は、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）及びドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）から選択される一種以上を含み、前記化学式２で表される化合物は、ニクロサミド（ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）及びオキシクロザニド（ｏｘｙｃｌｏｚａｎｉｄｅ）から選択される一種以上を含む、
請求項１に記載の金属（水）酸化物複合体。
【請求項4】
前記金属（水）酸化物複合体は、ウイルス性感染疾患、炎症性疾患、及び悪性腫瘍疾患のうちいずれか一つ以上の疾患の予防または治療用である、請求項１に記載の金属（水）酸化物複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、難溶性薬物の分散性を改善して、生体利用率を優秀にする効果を有する難溶性薬物を含む金属（水）酸化物複合体、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
技術の発展によって、人間の寿命が延長されて世界各国で高齢化が深化している。高齢化が深化することで、ウイルスによる疾病、がんによる疾病にかかる患者の数も増えており、それだけでなく生活環境、食習慣、及びストレスによる疾病も増加する傾向にある。そこで、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗がん剤などに効果がある薬物が多数活溌されてきたが、前記薬物は難溶性のためその適用に限界があり、開発された薬物に対する溶解度の改善、及び生体利用率の改善が薬物の開発に大きな課題となってきた。
それだけでなく、最近新型コロナウイルスの流行で治療剤の開発が至急求められている実情である。ところが、新薬の開発には莫大な時間がかかるため、必要な時点に適切な治療剤が開発することは難しいことが現実である。そこで、従来使用されていた薬物を抗ウイルス剤として再創出するための研究が進められてきたが、このような研究はいわゆる「薬物再創出」という方法を利用している。それだけでなく、抗がん剤として効果がある薬物も再創出されている実情である。従来、新型コロナウイルスの候補物質としてニクロサミド、シクレソニドなどの薬物が新型コロナウイルスの治療剤として研究されてきており、抗がん剤としてはドセタキセルがその有力な広報群として研究されている。前記ニクロサミド及びシクレソニドなそれぞれ寄生虫感染症の治療剤、抗炎症剤、抗マラリア剤として開発が許可された薬であって既に市販中の薬物であり、ドセタキセルの場合は抗がん剤としての開発が許可された薬であって既に市販中である。これらの薬物は安全性が既に検証されており、大量生産ができるという長所があるが、難溶性薬物であって体内での溶解率が著しく落ちるため、市販中の製薬の状態では新型コロナウイルスの治療剤及び抗がん剤として適切な効果を発揮することが難しいという問題があった。
前記のような難溶性薬物の場合、体内での抗ウイルス剤及び／または抗がん剤への作用を極大化するためには、分散性が改善されるべきであり、血中で高い濃度を維持すべきという問題を解決しなければ生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を上げることができない。
しかし、現在までは前記薬物を再創出するための研究で生体利用率を効果的に上げることができないという問題があった。また、従来の難溶性薬物の分散性を上げる方法の場合、特許文献１のように水溶性高分子担体などの分散剤を利用する方法があるが、上述した方法のように単純に分散剤を利用するだけの方法では、難溶性薬物の分散性を生体内で利用可能な程度に溶解度及び分散性を上げることができないという問題があった。
それだけでなく、最近新型コロナウイルスの流行で治療剤の開発が至急求められている実情である。ところが、新薬の開発には莫大な時間がかかるため、必要な時点に適切な治療剤が開発することは難しいことが現実である。そこで、従来使用されていた薬物を抗ウイルス剤として再創出するための研究が進められてきたが、このような研究はいわゆる「薬物再創出」という方法を利用している。それだけでなく、抗がん剤として効果がある薬物も再創出されている実情である。従来、新型コロナウイルスの候補物質としてニクロサミド、シクレソニドなどの薬物が新型コロナウイルスの治療剤として研究されてきており、抗がん剤としてはドセタキセルがその有力な広報群として研究されている。前記ニクロサミド及びシクレソニドなそれぞれ寄生虫感染症の治療剤、抗炎症剤、抗マラリア剤として開発が許可された薬であって既に市販中の薬物であり、ドセタキセルの場合は抗がん剤としての開発が許可された薬であって既に市販中である。これらの薬物は安全性が既に検証されており、大量生産ができるという長所があるが、難溶性薬物であって体内での溶解率が著しく落ちるため、市販中の製薬の状態では新型コロナウイルスの治療剤及び抗がん剤として適切な効果を発揮することが難しいという問題があった。
前記のような難溶性薬物の場合、体内での抗ウイルス剤及び／または抗がん剤への作用を極大化するためには、分散性が改善されるべきであり、血中で高い濃度を維持すべきという問題を解決しなければ生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を上げることができない。
しかし、現在までは前記薬物を再創出するための研究で生体利用率を効果的に上げることができないという問題があった。また、従来の難溶性薬物の分散性を上げる方法の場合、特許文献１のように水溶性高分子担体などの分散剤を利用する方法があるが、上述した方法のように単純に分散剤を利用するだけの方法では、難溶性薬物の分散性を生体内で利用可能な程度に溶解度及び分散性を上げることができないという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】韓国登録特許 第１０－１８９７９９５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明は難溶性薬物が有する分散性が落ちるという問題、及び血中濃度維持力が落ちるという問題を改善し、優れた生体利用率効果を有する難溶性薬物を含む金属（水）酸化物複合体を提供することを目的とする。
また、上述した金属（水）酸化物複合体を製造する方法を提供することを目的とする。
また、本発明はより優れた生体利用率を有する上述した金属（水）酸化物複合体を含む薬学的組成物を提供することを目的とする。
また、上述した金属（水）酸化物複合体を製造する方法を提供することを目的とする。
また、本発明はより優れた生体利用率を有する上述した金属（水）酸化物複合体を含む薬学的組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本金属（水）酸化物と、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩と、を含むが、
前記金属（水）酸化物は、下記化学式３乃至５で表される化合物から選択される一種以上である、
金属（水）酸化物複合体を提供する。
前記金属（水）酸化物は、下記化学式３乃至５で表される化合物から選択される一種以上である、
金属（水）酸化物複合体を提供する。
【0006】
【化3】
【0007】
(前記化学式３において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｍ３＋はＡｌ３＋、Ｆｅ３＋、Ｖ３＋、Ｔｉ３＋、Ｍｎ３＋、及びＧａ３＋からなる群より選択される３価の金属陽イオンであり、
ｘは０超過０．５以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０．５以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｍ３＋はＡｌ３＋、Ｆｅ３＋、Ｖ３＋、Ｔｉ３＋、Ｍｎ３＋、及びＧａ３＋からなる群より選択される３価の金属陽イオンであり、
ｘは０超過０．５以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０．５以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【0008】
【化4】
【0009】
(前記化学式４において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【0010】
【化5】
【0011】
(前記化学式５において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、またはＺｎ２＋であり、
ｘは１以上２未満の数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
また、本発明は金属（水）酸化物と、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩と、添加剤と、を含むが、
前記金属（水）酸化物は、下記化学式３乃至５で表される化合物のうち一種以上である、薬学的組成物を提供する。
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、またはＺｎ２＋であり、
ｘは１以上２未満の数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
また、本発明は金属（水）酸化物と、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩と、添加剤と、を含むが、
前記金属（水）酸化物は、下記化学式３乃至５で表される化合物のうち一種以上である、薬学的組成物を提供する。
【0012】
【化3】
【0013】
(前記化学式３において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｍ３＋はＡｌ３＋、Ｆｅ３＋、Ｖ３＋、Ｔｉ３＋、Ｍｎ３＋、及びＧａ３＋からなる群より選択される３価の金属陽イオンであり、
ｘは０超過０．５以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０．５以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｍ３＋はＡｌ３＋、Ｆｅ３＋、Ｖ３＋、Ｔｉ３＋、Ｍｎ３＋、及びＧａ３＋からなる群より選択される３価の金属陽イオンであり、
ｘは０超過０．５以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０．５以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【0014】
【化4】
【0015】
(前記化学式４において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【0016】
【化5】
【0017】
(前記化学式５において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、またはＺｎ２＋であり、
ｘは１以上２未満の数であり、
Ａは陽イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、またはＺｎ２＋であり、
ｘは１以上２未満の数であり、
Ａは陽イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【発明の効果】
【0018】
本発明は金属（水）酸化物複合体を利用して難溶性薬物の問題点である低い分散性及び血中濃度維持効果を改善し、優れた生体利用率を有する難溶性薬物またはそのプロドラッグを含む金属（水）酸化物複合体を提供する効果を有する。
本発明は難溶性薬物薬物の低い分散性及び低い血液内溶解効果を改善する金属（水）酸化物複合体の製造方法を提供する効果を有する。
また、本発明のか焼された金属（水）酸化物複合体を利用する場合、難溶性薬物だけでなく生体内で容易に分解される薬物を保護して生体利用率を上げる効果も有する。
本発明は難溶性薬物薬物の低い分散性及び低い血液内溶解効果を改善する金属（水）酸化物複合体の製造方法を提供する効果を有する。
また、本発明のか焼された金属（水）酸化物複合体を利用する場合、難溶性薬物だけでなく生体内で容易に分解される薬物を保護して生体利用率を上げる効果も有する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】ニクロサミドのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対する抗ウイルスメカニズムに対する概要図である。
【図2】（ａ）はＤＨＴ－ＮＩＣ複合体の製造方法に対する概要図であり、（ｂ）はＤＨＴ－ＮＩＣ複合体の界面活性剤処理した組成物を製造する方法に対する概要図である。
【図3】（ａ）はＮＩＣ、（ｂ）はＨＴ、（ｃ）はＤＨＴ、（ｄ）はＤＨＴ－ＮＩＣ複合体に対するＸＲＤグラフである。
【図4】実施例１－１、実施例１－２、参照例３、参照例４、及びＮＩＣに対するＸＲＤグラフである。
【図5】ＭｇＯ、Ａｌ２Ｏ３、ＭｇＯ＋ Ａｌ２Ｏ３ ｇｒｉｎｄｉｎｇ及び参照例４に対するＸＲＤグラフである。
【図6】実施例１－１、実施例４、参照例５、参照例７、参照例８、及びＮＩＣに対するＸＲＤグラフである。
【図7】実施例１－１、実施例１－２、参照例、参照例５、参照例６、及びＮＩＣに対するＸＲＤグラフである。
【図8】実施例１－１、実施例３、参照例４、参照例９、及びＮＩＣに対するＸＲＤグラフである。
【図9】実施例１－１、実施例１－３、実施例１－４、実施例１－５、参照例４、及びＮＩＣに対するＸＲＤグラフである。
【図10】参照例３（ＨＴ）、参照例１０（ＤＨＴ ２５０℃）、参照例４（ＤＨＴ ３５０℃）に対するＸＲＤグラフである。
【図11】参照例１２、参照例１４、参照例４、参照例１０、参照例３（ＨＴ）に対するＸＲＤグラフである。
【図12】参照例１１、参照例１２、実施例１－１、参照例４、及びＮＩＣに対するＸＲＤグラフである。
【図13】実施例１２－１、実施例１２－２、ＮＩＣ、Ｍｇ（ＯＨ）２に対するＸＲＤグラフである。
【図14】実施例１３－１、ＮＩＣ、ＭｇＯに対するＸＲＤグラフである。
【図15】実施例１４－１、ＤＴＸ、参照例４、及び参照例３に対するＸＲＤグラフである。
【図16】実施例１６－１、ＤＴＸ、ＭｇＯ（８００℃でか焼されたＭｇＯ）、及びＭｇＯ（か焼されていないＭｇＯ）に対するＸＲＤグラフである。
【図17】Ａは電界放射型走査電子顕微鏡（ＦＥ－ＳＥＭ）画像、ＢはＴＥＭ画像、ＣはＴＥＭ横断面（ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ）画像であり、（ａ）は参照例３、（ｂ）は参照例４，及び（ｃ）は実施例１－１に対する画像である。
【図18】ＮＩＣ、ＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）のフーリエ変換赤外線（ＦＴ－ＩＲ）スペクトルグラフである。
【図19】ＨＴ（参照例３）及びＤＨＴ（参照例４）のフーリエ変換赤外線（ＦＴ－ＩＲ）スペクトルグラフである。
【図20】ＮＩＣ及び実施例１－４の繰り返し測定によるフーリエ変換赤外線（ＦＴ－ＩＲ）スペクトルグラフである。
【図21】実施例１－１のＤＳＣ－ＴＧＡグラフである。
【図22】ＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の窒素吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）－脱着（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）等温線に対するグラフである。
【図23】ＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の電界放射型走査電子顕微鏡（ＦＥ－ＳＥＭ）画像である。
【図24】動的光散乱（Ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）分析による結果値であって、（ａ）はＨＴ（参照例３）、（ｂ）はＤＨＴ（参照例４）、及び（ｃ）はＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の平均粒子サイズ分布に対するグラフである。
【図25】乃至
【図35】時間による血漿内のＮＩＣ濃度に対するグラフである。
【図36】ドセタキセル、実施例１４、及び実施例１６に対するＡＵＣ結果値に対するグラフである。
【図37】実施例６（Ｄ５６Ｈ）、実施例１２－３（Ｍｇ（ＯＨ）２）、実施例１３－２（ＭｇＯ）、比較例４（ＨＴ）、及び比較例１（Ｙｏｍｅｓａｎ）の放出率に結果に対するグラフである。
【図38】感染対照群、Ｙｏｍｅｓａｎ、及び実施例１１に対するウイルス死滅結果に対するグラフである。
【図39】実施例２０（ＮＩＣ：ＭｇＯ：ＨＰＭＣ６：ポロキサマー（１：０．５：１：１））、実施例２１（ＮＩＣ：ＭｇＯ：ＨＰＭＣ６：ポロキサマー（１：１：１：１））、実施例２２（ＮＩＣ：ＭｇＯ：ＨＰＭＣ６：ポロキサマー（１：２：１：１））、及び比較例５（ＮＩＣ：ＨＰＭＣ６：ポロキサマー（１：１：１））の時間による血漿内のＮＩＣ濃度に対するグラフである。
【図40】それぞれ実施例２３－１、２３－２、及び２３－３のＭｇＯ含量の増加によるＡＵＣの傾向を示すグラフである。
【図41】対照群（単純５－ＦＵ）及び比較例２（５－ＦＵ：ＭｇＯ：ＨＰＭＣ）の時間による血漿内の薬物濃度に対するグラフである。
【図42】対照群（単純リポ酸）及び比較例３（リポ酸：ＭｇＯ：ＨＰＭＣ）の時間による血漿内の薬物濃度に対するグラフである。
【図43】対照群（単純アルテスナート）及び比較例４（アルテスナート：ＭｇＯ：ＨＰＭＣ）の時間による血漿内の薬物濃度に対するグラフである。
【図44】ウイルス感染されていない対照群（ＮＣ）、ウイルスに感染された対照群（ＶＣ）、ウイルスに感染されたハムスターに実施例２４の薬学的組成物をそれぞれ２０ｍｇ／Ｋｇ、４０ｍｇ／Ｋｇ、８０ｍｇ／Ｋｇ、及び比較例５の組成物を８０ｍｇ／Ｋｇ投与した群に対する肉眼的肺炎病変改善率に対する結果を示すグラフである。
【図45】ウイルス感染されていない対照群（ＮＣ）、ウイルスに感染された対照群（ＶＣ）、ウイルスに感染されたハムスターに実施例２４の薬学的組成物をそれぞれ２０ｍｇ／Ｋｇ、４０ｍｇ／Ｋｇ、８０ｍｇ／Ｋｇ、及び比較例５の組成物を８０ｍｇ／Ｋｇ投与した群に対する肺組織病理所見に対する結果を示すグラフである。
【図46】ウイルス感染された対照群（ＶＣ）、ウイルスに感染されたハムスターに実施例２４の薬学的組成物をそれぞれ２０ｍｇ／Ｋｇ、４０ｍｇ／Ｋｇ、８０ｍｇ／Ｋｇ、及び比較例５の組成物を８０ｍｇ／Ｋｇ投与した群に対するｖｉｒａｌ ｌｏａｄ ｉｎ ｌｕｎｇ ｓａｍｐｌｅに対する結果を示すグラフである。
【図47】ウイルス感染されていない対照群（ＮＣ）、ウイルスに感染された対照群（ＶＣ）、ウイルスに感染されたハムスターに実施例２４の薬学的組成物をそれぞれ２０ｍｇ／Ｋｇ、４０ｍｇ／Ｋｇ、８０ｍｇ／Ｋｇ、及び比較例５の組成物を８０ｍｇ／Ｋｇ投与した群に対する肺組織病理所見の根拠になる細胞写真である。
【発明を実施するための形態】
【0020】
以下では本発明より詳細に説明する。
本発明は分散性、溶解性、及び生体利用率が著しく改善された難溶性薬物を含む金属（水）酸化物複合体を提供する。本発明において、難溶性薬物とは水に対する溶解度が著しく低い薬物であって、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物を意味する。水に対する溶解度が著しく低いとは、化合物の水に対する溶解度が０．００１ｍＭ未満であることを意味する。
本発明は、金属（水）酸化物と、化合物内に一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩と、を含むが、
前記金属（水）酸化物は、下記化学式３乃至５で表される化合物から選択される一種以上である、金属（水）酸化物複合体を提供する。
本発明は分散性、溶解性、及び生体利用率が著しく改善された難溶性薬物を含む金属（水）酸化物複合体を提供する。本発明において、難溶性薬物とは水に対する溶解度が著しく低い薬物であって、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物を意味する。水に対する溶解度が著しく低いとは、化合物の水に対する溶解度が０．００１ｍＭ未満であることを意味する。
本発明は、金属（水）酸化物と、化合物内に一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩と、を含むが、
前記金属（水）酸化物は、下記化学式３乃至５で表される化合物から選択される一種以上である、金属（水）酸化物複合体を提供する。
【0021】
【化3】
【0022】
(前記化学式３において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｍ３＋はＡｌ３＋、Ｆｅ３＋、Ｖ３＋、Ｔｉ３＋、Ｍｎ３＋、及びＧａ３＋からなる群より選択される３価の金属陽イオンであり、
ｘは０超過０．５以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０．５以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｍ３＋はＡｌ３＋、Ｆｅ３＋、Ｖ３＋、Ｔｉ３＋、Ｍｎ３＋、及びＧａ３＋からなる群より選択される３価の金属陽イオンであり、
ｘは０超過０．５以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０．５以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【0023】
【化4】
【0024】
(前記化学式４において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【0025】
【化5】
【0026】
(前記化学式５において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、またはＺｎ２＋であり、
ｘは１以上２未満の数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
本発明において、前記金属（水）酸化物とは、金属酸化物または金属水酸化物を併せて表現するものである。また、前記化学式３乃至５において、水分子の数を意味するｙは０を超過する正数であって、０超過２０以下の範囲である。
本発明の前記金属（水）酸化物複合体は、下記化学式６乃至８表される。
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、またはＺｎ２＋であり、
ｘは１以上２未満の数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
本発明において、前記金属（水）酸化物とは、金属酸化物または金属水酸化物を併せて表現するものである。また、前記化学式３乃至５において、水分子の数を意味するｙは０を超過する正数であって、０超過２０以下の範囲である。
本発明の前記金属（水）酸化物複合体は、下記化学式６乃至８表される。
【0027】
【化6】
【0028】
(前記化学式６において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは１以上２以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩であり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０乃至２の範囲を有する数であり、
ｚは０乃至１の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは１以上２以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩であり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０乃至２の範囲を有する数であり、
ｚは０乃至１の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【0029】
【化7】
【0030】
(前記化学式７において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩であり、
ｘは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｙは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｘ＋ｙは３を超過せず、
ｘ及びｙは同時に０の値を有さず、
ｚは０以上１０以下の範囲を有する数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩であり、
ｘは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｙは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｘ＋ｙは３を超過せず、
ｘ及びｙは同時に０の値を有さず、
ｚは０以上１０以下の範囲を有する数である。）
【0031】
【化8】
【0032】
(前記化学式８において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩であり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
前記化学式６乃至８において、ｙは水分子の個数を意味し、０を超過する正数であって、好ましくは０超過２０以下の範囲における正数である。
本発明において、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含み、水に対する溶解度が０．０１ｍＭ未満の化合物は、詳しくは、ニクロサミド（ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ペンフルリドール（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、オキシクロザニド（ｏｘｙｃｌｏｚａｎｉｄｅ）、ジヒドロガンボギン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇａｍｂｏｇｉｃ ａｃｉｄ）、オサジン（ｏｓａｊｉｎ）、ルストロンボパグ（ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、イソオサジン（ｉｓｏｏｓａｊｉｎ）、イバカフトール（ｉｖａｃａｆｔｏｒ）、トリパラノール（ｔｒｉｐａｒａｎｏｌ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビタミンＡ（ｖｉｔａｍｉｎ Ａ）、イデベノン（ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、クェルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）、デルフィニジン（ｄｅｌｐｈｉｎｉｄｉｎ）、マルビジン（ｍａｌｖｉｄｉｎ）、ペラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）、ペツニジン（ｐｅｔｕｎｉｄｉｎ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）、エピガロカテキンガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３－ｇａｌｌａｔｅ）、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ネチルミシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、ブラナプラム（ｂｒａｎａｐｌａｍ）、及びスピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）などが挙げられる。
前記化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物は、水に対する溶解度が０．０１ｍＭ未満である。詳しくは、前記前記化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物のうち水に対する溶解度が０．０１未満の化合物は、ニクロサミド、ロペラミド、ペンフルリドール、シクレソニド、オキシクロザニド、ジヒドロガンボギン酸、オサジン、ルストロンボパグ、イソオサジン、イバカフトール、トリパラノール、ドロロキシフェン、ロピナビル、ドセタキセル、ビタミンＡ、イデベノン、パクリタキセル、フルベストラント、及びプロブコールなどが挙げられる。
前記水に対する溶解度が０．０１ｍＭ未満であって、一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩は、より詳しくは、下記化学式１または化学式２で表される化合物から選択される一種以上である。
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩であり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
前記化学式６乃至８において、ｙは水分子の個数を意味し、０を超過する正数であって、好ましくは０超過２０以下の範囲における正数である。
本発明において、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含み、水に対する溶解度が０．０１ｍＭ未満の化合物は、詳しくは、ニクロサミド（ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ペンフルリドール（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、オキシクロザニド（ｏｘｙｃｌｏｚａｎｉｄｅ）、ジヒドロガンボギン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇａｍｂｏｇｉｃ ａｃｉｄ）、オサジン（ｏｓａｊｉｎ）、ルストロンボパグ（ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、イソオサジン（ｉｓｏｏｓａｊｉｎ）、イバカフトール（ｉｖａｃａｆｔｏｒ）、トリパラノール（ｔｒｉｐａｒａｎｏｌ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビタミンＡ（ｖｉｔａｍｉｎ Ａ）、イデベノン（ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、クェルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）、デルフィニジン（ｄｅｌｐｈｉｎｉｄｉｎ）、マルビジン（ｍａｌｖｉｄｉｎ）、ペラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）、ペツニジン（ｐｅｔｕｎｉｄｉｎ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）、エピガロカテキンガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３－ｇａｌｌａｔｅ）、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ネチルミシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、ブラナプラム（ｂｒａｎａｐｌａｍ）、及びスピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）などが挙げられる。
前記化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物は、水に対する溶解度が０．０１ｍＭ未満である。詳しくは、前記前記化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物のうち水に対する溶解度が０．０１未満の化合物は、ニクロサミド、ロペラミド、ペンフルリドール、シクレソニド、オキシクロザニド、ジヒドロガンボギン酸、オサジン、ルストロンボパグ、イソオサジン、イバカフトール、トリパラノール、ドロロキシフェン、ロピナビル、ドセタキセル、ビタミンＡ、イデベノン、パクリタキセル、フルベストラント、及びプロブコールなどが挙げられる。
前記水に対する溶解度が０．０１ｍＭ未満であって、一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩は、より詳しくは、下記化学式１または化学式２で表される化合物から選択される一種以上である。
【0033】
【化1】
【0034】
(前記化学式１において、
Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、エステル基、アシル基、芳香族環、またはニトロ基であり、
前記Ｒ１乃至Ｒ６のうち少なくとも一つ以上はヒドロキシ基である。）
Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、エステル基、アシル基、芳香族環、またはニトロ基であり、
前記Ｒ１乃至Ｒ６のうち少なくとも一つ以上はヒドロキシ基である。）
【0035】
【化2】
【0036】
(前記化学式２において、
Ａは窒素原子または酸素原子であり、
Ｒ１は前記Ａが窒素原子であれば水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基であり、前記Ａが酸素原子であれば置換基を有さず、
Ｒ２乃至Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、エステル基、アシル基、芳香族環、またはニトロ基であり、
前記Ｒ１乃至Ｒ１１のうち少なくとも一つ以上はヒドロキシ基である。）
前記化学式１または化学式２の置換基において、ハロゲン原子はフッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、またはヨウ素原子（Ｉ）を意味する。また、アルキル基の場合、炭素数１乃至１０の飽和炭化水素または炭素数１乃至１０の不飽和炭化水素であり、炭素数１乃至１０の飽和炭化水素としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソピロピル基、またはブチル基などを含む。前記化学式１または化学式２の置換基において、アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであり、アシル基はホルミル基またはアセチル基（エタノイル基）、ベンゾイル基などであり、芳香族環は炭素数３乃至２０の芳香族環である。
前記化学式１で表される化合物は、より詳しくは、ドセタキセル、パクリタキセルから選択される一種以上の化合物である。
前記化学式２で表される化合物は、より詳しくは、ニクロサミドである。
本発明において、金属酸化物または金属水酸化物と複合体を形成して生体利用率を上げる薬物は水に対する溶解率が０．０１未満であり、化合物構造内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基（ＯＨ）を含む化合物である。水に対する溶解度が高い化合物の場合、金属酸化物または水酸化物を利用して複合体を形成しても化合物の生体利用率の向上効果が現れない恐れがあり、水に対する溶解度が低くてもヒドロキシ基を含まなければ、金属酸化物または金属水酸化物との複合体の形成過程で金属酸化物及び／または金属水酸化物との反応性が落ちで薬物の溶解度増進に影響を及ぼすことが難しく、また、生体利用率の増加効果も発揮されないことを確認した。
本発明の金属酸化物及び金属水酸化物のうち化合物その塩及び／または薬物の生体利用率を最も上げるものは、最も好ましくは、マグネシウム酸化物（ＭｇＯ）形態との複合体である。
また、本発明は金属（水）酸化物と、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩と、添加剤と、を含むが、
前記金属（水）酸化物は、上述した化学式３乃至５で表される化合物のうち一種以上である、薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、金属（水）酸化物粉末及び難溶性薬物粉末を機械化学的に合成して金属（水）酸化物複合体を形成するステップを含む製造方法を提供する。
加えて、本発明は、金属（水）酸化物粉末及び難溶性薬物粉末を機械化学的に合成するステップを含む製造方法を提供する。前記機械化学的に合成するステップは、物理的力を加えて粉末を引くかミーリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）する方法を意味し、同分野で通常に使用される方法であれば制限なく使用することができる。より詳しくは、固体状態での反応（ｓｏｌｉｄ－ｓｔａｔｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）のための機械化学的合成方法（ｍｅｃｈａｎｏｃｈｅｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）にはグラインディング（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、及び／またはミーリング合成を使用する。更に詳しくは、前記ミーリング合成方法としては、グラインディングミル、モルタルグラインダ、ボールミール、ビードミール、ローラーミール、ミックスアンドヒート、超精密グラインディングミル、アトリッションミルなどがあり、このような方法によって粉末材料の粒子サイズを減少させて粉砕及び分散、混合効果が得られる。前記のように機械化学的に合成するステップを含む場合、低い製造コスト及び製造後廃棄物が少なく発生するという長所を有するだけでなく、無溶媒製法でか焼された金属（水）酸化物が更にか焼前の金属（水）酸化物状態に回復されることを最小化することができるという点で好ましい。
また、本発明は、金属（水）酸化物粉末、難溶性薬物粉末、及び界面活性剤粉末を物理的にグラインディングして製造された薬学的組成物を提供する。
本発明において、金属（水）酸化物をか焼する場合、温度条件は２００乃至８５０℃範囲である。より詳しくは、か焼される物質がヒドロタルサイトであれば２００乃至８００℃の範囲でか焼され、か焼される物質が金属水酸化物、例えば、Ｍｇ（ＯＨ）２であれば２００乃至３００℃の温度範囲でか焼を行うことが好ましい。
一方、金属酸化物の場合、例えば、ＭｇＯの場合はか焼過程がなくても化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基含む化合物及び／または薬物と複合体を形成して効果的に溶解度または生体利用率を上げることができる。
本発明の一実施例は、難溶性薬物をか焼された金属（水）酸化物の形態に含ませることを特徴とする。か焼された金属（水）酸化物の構造（例えば、ＤＨＴ）がか焼されていない金属（水）酸化物（例えば、ＨＴ）の構造に比べ難溶性薬物であるニクロサミドを含み得る表面積がより広くなるため、難溶性薬物の溶解度及び分散性が更に向上される。
本発明において、前記無水有機溶媒は、水を含まない有機溶媒であれば制限なく使用してもよいが、より詳しくは、無水アルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロメテン、テトラヒドロフラン、及びクロロホルムなどである。また、前記無水アルコールは、無水エタノール、無水メタノール、及び無水ブタノールなどである。
また、本発明は、上述した製造方法である金属（水）酸化物をか焼（ｃａｌｃｉｎａｔｉｏｎ）してか焼された金属（水）酸化物を製造するステップと、前記か焼された金属（水）酸化物及び難溶性薬物またはそのプロドラッグを無水有機溶媒で反応させるステップと、を含む難溶性薬物またはそのプロドラッグを含む金属（水）酸化物複合体を提供する。
前記反応させるステップでは水和反応が最小化されて、か焼された形態の金属（水）酸化物が更にか焼前の形態に回復されることを最小化することを特徴とする。
上述した方法で製造されれば、金属（水）酸化物複合体はか焼された形態の金属（水）酸化物を含む。詳しくは、前記か焼か焼された形態の金属（水）酸化物内に難溶性薬物が含まれ、後に難溶性薬物が前記か焼された形態の金属（水）酸化物と反応して金属（水）酸化物複合体を形成したら難溶性薬物の分散性及び溶解性を優秀に増加させることができ、それによって難溶性薬物の生体利用率が高くなる効果を有するという点で好ましい。
また、本発明は、金属（水）酸化物粉末、難溶性薬物粉末、及び界面活性剤粉末を物理的にグラインディングして製造された薬学的組成物を提供する。
本発明において、前記無水有機溶媒は、水を含まない有機溶媒であれば制限なく使用してもよいが、より詳しくは、無水アルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロメテン、テトラヒドロフラン、及びクロロホルムなどである。また、前記無水アルコールは、無水エタノール、無水メタノール、及び無水ブタノールなどである。
また、本発明は、上述した製造方法である金属（水）酸化物及び難溶性薬物またはそのプロドラッグを無水有機溶媒で反応させるステップを含む難溶性薬物またはそのプロドラッグを含む金属（水）酸化物複合体を提供する。
前記反応させるステップでは水和反応が最小化されて、か焼された形態の金属（水）酸化物が更にか焼前の形態に回復されることを最小化することを特徴とする。
上述した方法で製造されれば、金属（水）酸化物複合体はか焼された形態の金属（水）酸化物を含む。詳しくは、前記か焼か焼された形態の金属（水）酸化物内に難溶性薬物が含まれ、後に難溶性薬物が前記か焼された形態の金属（水）酸化物と反応して金属（水）酸化物複合体を形成したら難溶性薬物の分散性及び溶解性を優秀に増加させることができ、それによって難溶性薬物の生体利用率が高くなる効果を有するという点で好ましい。
本発明はまた、金属（水）酸化物及び化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩を含む金属（水）酸化物複合体と、添加剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
前記薬学的組成物は、薬学的組成物総１００重量％に対して、金属（水）酸化物を１０乃至６０重量％、化合物またはその塩を０．１乃至６０重量％、及び添加剤を１０乃至８５重量％で含むが、より詳しくは、化合物またはその塩を１０乃至４０重量％、金属（水）酸化物を１０乃至４５重量％、及び添加剤を１０乃至８０重量％で含む。
上述した内容に加えて、前記薬学的組成物において、金属（水）酸化物及び化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物及びその塩は１：０．１乃至１０の割合で含まれる。
前記薬学的組成物に含まれる金属（水）酸化物複合体は、下記化学式６乃至８から選択される一種以上で表される。
Ａは窒素原子または酸素原子であり、
Ｒ１は前記Ａが窒素原子であれば水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基であり、前記Ａが酸素原子であれば置換基を有さず、
Ｒ２乃至Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、エステル基、アシル基、芳香族環、またはニトロ基であり、
前記Ｒ１乃至Ｒ１１のうち少なくとも一つ以上はヒドロキシ基である。）
前記化学式１または化学式２の置換基において、ハロゲン原子はフッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、またはヨウ素原子（Ｉ）を意味する。また、アルキル基の場合、炭素数１乃至１０の飽和炭化水素または炭素数１乃至１０の不飽和炭化水素であり、炭素数１乃至１０の飽和炭化水素としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソピロピル基、またはブチル基などを含む。前記化学式１または化学式２の置換基において、アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであり、アシル基はホルミル基またはアセチル基（エタノイル基）、ベンゾイル基などであり、芳香族環は炭素数３乃至２０の芳香族環である。
前記化学式１で表される化合物は、より詳しくは、ドセタキセル、パクリタキセルから選択される一種以上の化合物である。
前記化学式２で表される化合物は、より詳しくは、ニクロサミドである。
本発明において、金属酸化物または金属水酸化物と複合体を形成して生体利用率を上げる薬物は水に対する溶解率が０．０１未満であり、化合物構造内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基（ＯＨ）を含む化合物である。水に対する溶解度が高い化合物の場合、金属酸化物または水酸化物を利用して複合体を形成しても化合物の生体利用率の向上効果が現れない恐れがあり、水に対する溶解度が低くてもヒドロキシ基を含まなければ、金属酸化物または金属水酸化物との複合体の形成過程で金属酸化物及び／または金属水酸化物との反応性が落ちで薬物の溶解度増進に影響を及ぼすことが難しく、また、生体利用率の増加効果も発揮されないことを確認した。
本発明の金属酸化物及び金属水酸化物のうち化合物その塩及び／または薬物の生体利用率を最も上げるものは、最も好ましくは、マグネシウム酸化物（ＭｇＯ）形態との複合体である。
また、本発明は金属（水）酸化物と、化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩と、添加剤と、を含むが、
前記金属（水）酸化物は、上述した化学式３乃至５で表される化合物のうち一種以上である、薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、金属（水）酸化物粉末及び難溶性薬物粉末を機械化学的に合成して金属（水）酸化物複合体を形成するステップを含む製造方法を提供する。
加えて、本発明は、金属（水）酸化物粉末及び難溶性薬物粉末を機械化学的に合成するステップを含む製造方法を提供する。前記機械化学的に合成するステップは、物理的力を加えて粉末を引くかミーリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）する方法を意味し、同分野で通常に使用される方法であれば制限なく使用することができる。より詳しくは、固体状態での反応（ｓｏｌｉｄ－ｓｔａｔｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）のための機械化学的合成方法（ｍｅｃｈａｎｏｃｈｅｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）にはグラインディング（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、及び／またはミーリング合成を使用する。更に詳しくは、前記ミーリング合成方法としては、グラインディングミル、モルタルグラインダ、ボールミール、ビードミール、ローラーミール、ミックスアンドヒート、超精密グラインディングミル、アトリッションミルなどがあり、このような方法によって粉末材料の粒子サイズを減少させて粉砕及び分散、混合効果が得られる。前記のように機械化学的に合成するステップを含む場合、低い製造コスト及び製造後廃棄物が少なく発生するという長所を有するだけでなく、無溶媒製法でか焼された金属（水）酸化物が更にか焼前の金属（水）酸化物状態に回復されることを最小化することができるという点で好ましい。
また、本発明は、金属（水）酸化物粉末、難溶性薬物粉末、及び界面活性剤粉末を物理的にグラインディングして製造された薬学的組成物を提供する。
本発明において、金属（水）酸化物をか焼する場合、温度条件は２００乃至８５０℃範囲である。より詳しくは、か焼される物質がヒドロタルサイトであれば２００乃至８００℃の範囲でか焼され、か焼される物質が金属水酸化物、例えば、Ｍｇ（ＯＨ）２であれば２００乃至３００℃の温度範囲でか焼を行うことが好ましい。
一方、金属酸化物の場合、例えば、ＭｇＯの場合はか焼過程がなくても化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基含む化合物及び／または薬物と複合体を形成して効果的に溶解度または生体利用率を上げることができる。
本発明の一実施例は、難溶性薬物をか焼された金属（水）酸化物の形態に含ませることを特徴とする。か焼された金属（水）酸化物の構造（例えば、ＤＨＴ）がか焼されていない金属（水）酸化物（例えば、ＨＴ）の構造に比べ難溶性薬物であるニクロサミドを含み得る表面積がより広くなるため、難溶性薬物の溶解度及び分散性が更に向上される。
本発明において、前記無水有機溶媒は、水を含まない有機溶媒であれば制限なく使用してもよいが、より詳しくは、無水アルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロメテン、テトラヒドロフラン、及びクロロホルムなどである。また、前記無水アルコールは、無水エタノール、無水メタノール、及び無水ブタノールなどである。
また、本発明は、上述した製造方法である金属（水）酸化物をか焼（ｃａｌｃｉｎａｔｉｏｎ）してか焼された金属（水）酸化物を製造するステップと、前記か焼された金属（水）酸化物及び難溶性薬物またはそのプロドラッグを無水有機溶媒で反応させるステップと、を含む難溶性薬物またはそのプロドラッグを含む金属（水）酸化物複合体を提供する。
前記反応させるステップでは水和反応が最小化されて、か焼された形態の金属（水）酸化物が更にか焼前の形態に回復されることを最小化することを特徴とする。
上述した方法で製造されれば、金属（水）酸化物複合体はか焼された形態の金属（水）酸化物を含む。詳しくは、前記か焼か焼された形態の金属（水）酸化物内に難溶性薬物が含まれ、後に難溶性薬物が前記か焼された形態の金属（水）酸化物と反応して金属（水）酸化物複合体を形成したら難溶性薬物の分散性及び溶解性を優秀に増加させることができ、それによって難溶性薬物の生体利用率が高くなる効果を有するという点で好ましい。
また、本発明は、金属（水）酸化物粉末、難溶性薬物粉末、及び界面活性剤粉末を物理的にグラインディングして製造された薬学的組成物を提供する。
本発明において、前記無水有機溶媒は、水を含まない有機溶媒であれば制限なく使用してもよいが、より詳しくは、無水アルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロメテン、テトラヒドロフラン、及びクロロホルムなどである。また、前記無水アルコールは、無水エタノール、無水メタノール、及び無水ブタノールなどである。
また、本発明は、上述した製造方法である金属（水）酸化物及び難溶性薬物またはそのプロドラッグを無水有機溶媒で反応させるステップを含む難溶性薬物またはそのプロドラッグを含む金属（水）酸化物複合体を提供する。
前記反応させるステップでは水和反応が最小化されて、か焼された形態の金属（水）酸化物が更にか焼前の形態に回復されることを最小化することを特徴とする。
上述した方法で製造されれば、金属（水）酸化物複合体はか焼された形態の金属（水）酸化物を含む。詳しくは、前記か焼か焼された形態の金属（水）酸化物内に難溶性薬物が含まれ、後に難溶性薬物が前記か焼された形態の金属（水）酸化物と反応して金属（水）酸化物複合体を形成したら難溶性薬物の分散性及び溶解性を優秀に増加させることができ、それによって難溶性薬物の生体利用率が高くなる効果を有するという点で好ましい。
本発明はまた、金属（水）酸化物及び化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物またはその塩を含む金属（水）酸化物複合体と、添加剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
前記薬学的組成物は、薬学的組成物総１００重量％に対して、金属（水）酸化物を１０乃至６０重量％、化合物またはその塩を０．１乃至６０重量％、及び添加剤を１０乃至８５重量％で含むが、より詳しくは、化合物またはその塩を１０乃至４０重量％、金属（水）酸化物を１０乃至４５重量％、及び添加剤を１０乃至８０重量％で含む。
上述した内容に加えて、前記薬学的組成物において、金属（水）酸化物及び化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物及びその塩は１：０．１乃至１０の割合で含まれる。
前記薬学的組成物に含まれる金属（水）酸化物複合体は、下記化学式６乃至８から選択される一種以上で表される。
【0037】
【化6】
【0038】
(前記化学式６において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは１以上２以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物であり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０乃至２の範囲を有する数であり、
ｚは０乃至１の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは１以上２以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物であり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０乃至２の範囲を有する数であり、
ｚは０乃至１の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
【0039】
【化7】
【0040】
(前記化学式７において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物であり、
ｘは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｙは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｘ＋ｙは３を超過せず、
ｘ及びｙは同時に０の値を有さず、
ｚは０以上１０以下の範囲を有する数である。）
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物であり、
ｘは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｙは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｘ＋ｙは３を超過せず、
ｘ及びｙは同時に０の値を有さず、
ｚは０以上１０以下の範囲を有する数である。）
【0041】
【化8】
【0042】
(前記化学式８において、
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物であり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
また、前記薬学的組成物は０．１乃至５００ｍｇ／Ｋｇで投与される。
本発明において、前記添加剤としては界面活性剤が最も好ましく、前記界面活性剤は、セルロース系（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）、ポロキサマー系（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、レシチン系（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）、グリセロール脂肪酸エステル系（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）、ソルビタン脂肪酸エステル系（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）、ＰＥＧ系、増粘剤（Ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｏｆ ｓｕｇａｒ）、安定剤系（Ｇｕｍ）、ゲル化剤系（Ｇｅｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、増粘多糖類系、及びドデシル硫酸ナトリウムなどである。詳しくは、セルロース系は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＣＭＣ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＥＣ）、及び酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ；ＣＡ）などであってもよいが、ＨＰＭＣが最も好ましい。前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの場合、市販のＴｗｅｅｎ系界面活性剤が最も代表的であり、脂肪酸とエチレンオキシドがエステル結合された形態を取る。前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ；Ｔｗｅｅｎ ２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔａｔｅ；Ｔｗｅｅｎ ４０）、ポリエチレングリコールソルビタンモノステアラート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ； Ｔｗｅｅｎ ６０）、Ｔｗｅｅｎ６５、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ；Ｔｗｅｅｎ８０）、及びポリオキシエチレンソルビタントリオレアート(ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ；Ｔｗｅｅｎ８０)などである。前記レシチン系はレシチン及びその誘導体あに対する物質であって、リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、フォスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｃｈｏｌｉｎｅ）、複合リン脂質（ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、コール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｏｌａｔｅ）、ヒドロキシル化リン脂質（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、ヒドロキシル化レシチン（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ｌｅｃｉｔｈｉｎ）などである。前記グリセロール脂肪酸エステルは、ポリグリセロール脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）、ポリリシノール酸ポリグリセロール（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、トリリシノール酸ポリオキシエチレングリセロール（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、クレモフォールＥＬ（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）などである。前記ソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンモノラウラート(ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ；Ｓｐａｎ ２０)、ソルビタンモノオレアート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ；Ｓｐａｎ ８０）などである。ＰＥＧ系は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ｍＰＥＧ５５０などである。ポロキサマー系は、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、及びポロキサマー４０７などである。前記増粘剤、安定剤系、ゲル化剤系、増粘多糖類系は、詳しくは、マイクロファイバーセルロース（Ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｏｕｓ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ＣＭＣ（Ｃａｒｂｏｘｙ Ｍｅｔｈｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ニトロセルロース（Ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルグアー（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｇｕａｒ）、変性デンプン（Modified starches）、キサンタンガム、ゼラチン、グアーガム、アラビアガム、セルロースガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、タラガム、グルコマンナン、ポリクォート（Ｐｏｌｙｑｕａｔ）、カーボポールプレゲル、ハイセル、ポリステアリン酸、アルギン酸、カラギニン、寒天、アガー（Ａｇａｒ）、ファーセレラン（Ｆｕｒｃｅｌｌａｒａｎ）、トラガカントガム（Ｇｕｍ ｔｒａｃａｎｔｈ）、カラヤガム（Ｋａｒａｙａ ｇｕｍ）、ゲランガム（Ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）、ラムザンガム（Ｒｈａｍｓａｎ ｇｕｍ）、ウェランガム（Ｗｅｌａｎ ｇｕｍ）、クインスシードガム（Ｑｕｉｎｃｅ ｓｅｅｄ Ｇｕｍ）、デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）、ヒアルロン酸、カーボポール９４１、カーボポール９３４、及びカーボポール９４０、陽イオン性ポリマー（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ－１０）、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、中鎖脂肪酸、フマル酸ステアリル上述した界面活性剤を利用すれば、難溶性薬物を含む金属（水）酸化物複合体の溶解度及び分散性を向上させることができ、それによって難溶性薬物の生体利用率を上げることができるという点でより好ましい。
また、本発明による薬学的組成物は、上述した添加剤以外に当分野で通常的に使用される添加剤であれば制限なく更に含んでもよく、その種類は限らない。より詳しくは、前記添加剤は、柔軟性、作業性を付与するために樹脂に添加する可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）と、前記薬学的組成物が製剤として利用されるのに適切な酸度に調整するためのｐH調節剤と、賦形剤と、半固形及び固体相に物質の溶解度を増加させるための可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、甘味剤（ｓｓｗｅｅｔｅｎｅｒ ａｇｅｎｔ）と、ゲル化剤（ｇｅｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、混合物に吸着、固化、一貫性を付与（高温での水分吸収）するための結合剤（ｂｏｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、硬質カプセル基剤と、硬化剤（ｈａｒｄｅｎｅｒ）と、上述したセルロース系及びＴｗｅｅｎ系以外の界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）と、湿気を吸収するか固化を防止するために使用する固結防止剤（ａｎｔｉｃａｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、光沢剤（ｂｒｉｇｈｔｅｎｅｒ）光沢剤と、本来の味、香りを極大化または調律するための矯味剤（ｆｌａｖｏｒｓ ｅｎｈａｎｃｅｒ）と、活性医薬品の媒介体として使用される不活性成分の基剤（ｂａｓｅ）と、急速加熱による急激な蒸発で小さい隙間を多く有する構造を形成する多孔化剤と、糖衣剤（ｓｕｇａｒ ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、凍結保護剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）と、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）と、ライナーと、毛髪柔軟剤と、無光剤と、無痛化剤と、粘着テープの粘着面を保護し、使用時に容易に剥離されるようにする紙の役割をする半透過性膜と、発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ａｇｅｎｔ）と、防腐剤と、放射能保護剤と、防水剤（ｄｅｓｉｃｃａｎｔ）と、放出調節剤（ｒｅｌｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ）と、変性剤と、保存剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）と、付着防止剤（ａｎｔｉ－ａｄｈｅｒｅｎｔ）と、４０．６℃で１４．７ｌｂ／ｓｑより高い蒸気圧で液化された気体である噴射剤（ａｅｒｏｓｏｌ ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）と、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、不透明化剤不透明化剤と、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）と、電子を除去する物質である酸性化剤（ａｃｉｄｉｆｙｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）と、酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｅｒ）と、浸透圧の原理を利用して薬物の放出速度を調節する浸透圧調節剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）と、徐放化剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、洗浄剤（ｃｌｅａｎｓｅｒ）と、消泡剤（ａｎｔｉｆｏａｍｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）と、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）と、安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）と、アルカリ化剤（ａｌｋａｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、薬物貯蔵層薬物を貯蔵するマットレスと、軟質カプセル基剤と、皮膚を柔らかくするクリームのような物質である軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）と、水素イオン指数が大きく変化することを予防する緩衝材（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、溶剤（ｓｏｌｖｅｎｔ）と、溶解補助剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、活性のある医薬品の結合または溶融に関して移用される運搬剤と、柔軟剤（ｓｏｆｔｎｅｒ）と、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）と、凝固防止剤（ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と、刺激緩和剤（ａｎｉｔ－ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ）と、腸溶性被覆剤（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、粘着剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、粘着性のある支持体粘着剤／支持体（ａｄｈｅｓｉｖｅ）と、除去膜と、支持体と、遮光剤（ＵＶ ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）と、医薬品の不快な味または臭いを除去可能な遮蔽剤（ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、着色剤（ｃｏｌｏｒ）と、着香剤（ｆｌａｖｏｒｓ ａｎｄ ｐｅｒｆｕｍｅｓ）と、医薬品の容器内に入っていて薬物投与の際に補助的に使用可能な添付物と、溶液になるように溶質を助け、薬物投与の際に使用する添付溶剤と、清涼化剤（ｒｅｆｒｅｓｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、容量または重量を増加させるために他の物質に添加する充填剤（ａｉｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）と、薬液の浸透を円滑にするために使用される浸透基剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）と、コーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、キレート化剤（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）と、脱色剤（ｄｉｓｃｏｌｏｒ）と、脱脂剤と、表示剤（ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、被覆体と、抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）と、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、希釈剤または緩和剤と同じ容量で製品に添加するための拡張剤と、還元剤と、丸剤の相互粘着、カビの発生、水分蒸散の防止を目的とする粉末である丸衣剤と、皮膚に適用するが呑み込みやすくなるように摩擦を減少させるための滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ Ａｇｅｎｔ）と、揮発抑制剤（ｖｏｌａｔｉｌｅ ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）と、揮発促進剤と、気体と液体を吸収する吸収剤と、表面で気体、液体、または溶質を吸着させるための吸着剤と、希釈剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）液相剤と、温感を与える物質である温感剤と、オイドラギットなどのようなｐH依存性、膨潤挙動調節作用を有する腸溶性コーティング剤などである。
本発明において、前記薬学的組成物は細菌性またはウイルス性感染疾患、炎症性疾患、及び悪性腫瘍疾患のうちいずれか一つ以上の疾患の予防または治療用である。より詳しくは、本発明の薬学的組成物は、新型コロナウイルスの予防または治療用であり、抗がん用である。
前記細菌性またはウイルス性感染疾患は、マラリア感染またはエプスタインバールウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ； ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ－Ｚｏｓｔｅｒ Ｖｉｒｕｓ； ＶＺＶ）、及びヒト乳頭腫ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｐａｐｉｌｌｏｍａ Ｖｉｒｕｓ； ＨＰＶ）を含むウイルス性疾患、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及び／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２などのコロナウイルス（Ｃｏｒｏｎａ ｖｉｒｕｓ）によるウイルス感染症、その他レトロウイルス（ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）感染症などの疾患である。
前記炎症性疾患は、血管再狭窄（ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）と、自己免疫疾患、膵臓炎、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、及び乾癬を含む炎症性疾患と、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎（湿疹）、及びアレルギー性鼻炎（Ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を含むアトピー性疾患（Ａｔｏｐｙ）と、アレルギー性接触性皮膚炎（Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）及び過敏性肺炎（Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）を含む細胞媒介性過敏症（Ｃｅｌｌ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）と、全身性エリテマトーデス（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ； ＳＬＥ）、関節リウマチ、若年性関節炎（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、硬化症（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、多発性筋炎（Ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）、強直性脊椎炎（Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、及び乾癬性関節炎（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）を含むリウマチ性疾患と、糖尿病と、自己免疫性甲状腺疾患と、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病を含む脳疾患と、その他自己免疫性疾患及び関節炎などを含む退行性疾患などの疾患である。
前記悪性腫瘍疾患は、線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、粘液肉腫（ｍｙｘｏｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫（ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｃｈｏｒｄｏｍａ）、脈管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、ユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｔｕｍｏｒ）、平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、大腸がん種（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵臓がん（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮がん種（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞がん種（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺がん種（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、汗腺がん種（ｓｗｅａｔ ｇｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、脂腺がん種（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭がん種（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭腺がん種（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、嚢胞腺がん種（ｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、髄様がん種（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支原性がん種（ｂｒｏｎｃｈｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎細胞がん種（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝がん（ｈｅｐａｔｏｍａ）、胆管がん種（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛がん種（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、精上皮腫（ｓｅｍｉｎｏｍａ）、胎児性がん種（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ウィルムス腫瘍（Ｗｉｌｍｓ ｔｕｍｏｒ）、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、精巣腫瘍（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｔｕｍｏｒ）、肺がん種（ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞肺がん種（ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱がん種（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮性がん種（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、星状細胞腫（ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｉｏｍａ）、上衣腫（ｅｐｅｎｄｙｍｏｍａ）、松果体腫瘍（ｐｉｎｅａｌｏｍａ）、血管芽腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、聴神経腫瘍（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｎｅｕｒｏｍａ）、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ）、髄膜腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、及び網膜芽細胞腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）を含むがん、及び乳房、前立腺、腎臓、膀胱、または結腸組織から生成されたがん種（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）と、脂肪細胞腫瘍、例えば、脂肪種（ｌｉｐｏｍａ）、線維脂肪腫（ｆｉｂｒｏｌｉｐｏｍａ）、脂肪芽腫（ｌｉｐｏｂｌａｓｔｏｍａ）、脂肪種症（ｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ）、褐色脂肪腫（ｈｉｂｅｍｏｍａ）、血管腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、及び／または脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）のような脂肪組織で現される腫瘍性疾患などである。
本発明による薬学的組成物は、経口剤、注射剤、粘膜剤、吸入剤、外用剤、経皮吸収製剤（軟膏剤、クリーム剤など）などの形態であるが、これに限らず、経口剤の形が好ましい。
本発明において、前記ｐＨ調節剤は当分野で通常に使用されるものを使用するが、好ましくはクエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、グリコール酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸などを使用する。
本明細書において、前記賦形剤は、ポリビニルピロリドン、グルコース、ホスファチド、多価アルコール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）、及びスクロース、トレハロース、マンニトール、ラクトース、クエン酸、マンニトール、デキストロースを含む単糖類、二糖類、三糖類などの医薬品に使用可能な一つ以上を使用する。
本発明は、金属（水）酸化物をか焼してか焼された金属（水）酸化物を製造するステップと、前記か焼された金属（水）酸化物及び難溶性薬物またはそのプロドラッグを無水有機溶媒で反応させるステップと、を含む難溶性薬物またはそのプロドラッグを含む金属（水）酸化物複合体の製造方法を提供する。
前記無水溶媒で反応させるステップでは、水和反応が行われない。
より詳しくは、前記か焼された金属（水）酸化物を製造するステップにおけるか焼は２５０℃以上２０００℃以下の温度で行われる。
また、本発明は上述した金属（水）酸化物複合体に界面活性剤処理をして金属（水）酸化物複合体をコーティングするステップを更に含むことで、薬学的組成物を製造する方法を提供する。
前記界面活性剤処理をするステップは、有機溶媒に界面活性剤を溶解させて界面活性剤溶媒を製造するステップと、上述した金属（水）酸化物複合体を前記界面活性剤溶媒と混合及び撹拌して混合物を形成するステップと、前記混合物から溶媒を蒸発させるステップと、を含む。
参照例１：か焼されていない金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＨＴ）
質素環境下、ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）６．９ｇを精製水７００ｍｌに懸濁させた後、３０分間撹拌する。懸濁液にニクロサミド３．４ｇにＮａＯＨ（０．１Ｍ水溶液）を混合してナトリウム塩に置換されたニクロサミドナトリウム塩水溶液を製造した後、このナトリウム塩水溶液をヒドロタルサイト懸濁液に３０分間徐々に滴加する。この際、溶液のｐＨはＮａＯＨを利用して８．５に維持する。滴定した後、常温窒素環境下で１８時間撹拌し、懸濁液をｆｉｌｔｅｒｅｄ ｇｌａｓｓ（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用してフィルタリングした後、ｐＨが調節された水溶液を利用して３回洗浄する。最後に、エタノールを利用して２回更に洗浄した後、真空乾燥機（１ｍｂａｒ、４０℃）を利用して一日中乾燥して、白色の最終複合体を収率７０％（ｄｒｕｇ ｂａｓｅ）で収得した。
参照例２：か焼されていない金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＨＴ）
ニクロサミドをカーボネートイオン（ＣＯ３ ２－）が除去された３次蒸留水に溶解させた溶液を、Ｚｎ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏをカーボネートイオン（ＣＯ３ ２－）が除去された３次蒸留水に溶解させた溶液に溶かした後、０．２Ｍ ＮａＯＨを使用してｐＨを６～７程度に滴定して亜鉛塩基性塩沈殿物を得た。前記滴定された溶液を遠心分離機で分離し、洗浄過程を経て未反応塩を除去した。次に、製造された亜鉛塩基性塩沈殿物を得た後、更に遠心分離と洗浄過程を経て、真空乾燥して黄色のパウダーを収得した。
参照例３：ＨＴ（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３．４Ｈ２Ｏ）
参照例４：ＤＨＴ（３５０℃）
窒素環境下、ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇずつを取り、各反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行い、ＤＨＴを収得する。
参照例５：ＤＨＴ（３５０℃）：ＮＩＣ＝１：０．４－ｇｒｉｎｄｉｎｇ
参照例４のＤＨＴとニクロサミドを０．６：０．４の重量比、ＤＨＴ０．６ｇ及びニクロサミド０．４ｇをグラインディングして、参照例５を収得した。
参照例６：ＤＨＴ（３５０℃）：ＮＩＣ＝０．８：０．２－ｇｒｉｎｄｉｎｇ
参照例４のＤＨＴとニクロサミドを０．８：０．２の重量比、ＤＨＴ０．８ｇ及びニクロサミド０．２ｇをグラインディングして、参照例６を収得した。
参照例７：ＭｇＯ：Ａｌ２Ｏ３＝２：１－ｇｒｉｎｄｉｎｇ
ＭｇＯとＡｌ２Ｏ３試料を２：１の重量比、ＭｇＯパウダー２ｇ、及びＡｌ２Ｏ３パウダー１ｇをグラインディングして、参照例７を収得した。
参照例８：ＭｇＯ：Ａｌ２Ｏ３：ＮＩＣ＝２：１：１－ｇｒｉｎｄｉｎｇ
ＭｇＯとＡｌ２Ｏ３とニクロサミド試料を２：２：１の重量比、ＭｇＯパウダー２ｇ、Ａｌ２Ｏ３パウダー１ｇ、ＮＩＣ １ｇをグラインディングして、参照例８を収得した。
参照例９：ＨＴ－ＮＩＣ（３６％）／ＥｔＯＨ
フラスコにヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇと無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のＤＨＴ－ＮＩＣ合成物パウダーを収得した（含量３６％）。フラスコにＨＰＭＣ０．３５６ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。前記ＨＴ－ＮＩＣ２．０ｇを前記２つの主タンクにそれぞれ入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して、図８（青）の薬学的組成物を得た。
参照例１０：ＤＨＴ（２５０℃）
窒素環境下、ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇずつを取り、各反応容器に入れて、２５０℃条件下で８時間か焼を行い、参照例１０のＤＨＴを収得する。
参照例１１：ＤＨＴ（３５０℃）－ＮＩＣ／ＥｔＯＨ＋Ｈ２Ｏ
３５０℃で焼成されたデヒドロタルサイトとニクロサミドを無水エタノールで合成した後（ＮＩＣ含量４４％）、ＤＨＴ－ＮＩＣと無水エタノール溶液に水を添加（４％）し、４８時間撹拌した。
参照例１２：ＤＨＴ（３５０℃）／ＥｔＯＨ＋Ｈ２Ｏ
３５０℃で焼成されたデヒドロタルサイトを、無水エタノール溶液に水を添加（４％）してから４８時間撹拌した。
参照例１３：ＨＴ－ＮＩＣ／ＨＰＭＣ
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）とニクロサミドを無水エタノールで合成及びフィルタリング、洗浄した後、収得した（ＮＩＣ含量３５％）ＨＴ－ＮＩＣをＨＰＭＣと共に無水エタノールとジクロロメタン溶液で反応して収得した。
参照例１４：ＤＨＴ（３５０℃）／ＥｔＯＨ
３５０℃で焼成されたデヒドロタルサイトを、無水エタノール溶液４８時間撹拌した。
実施例１－１及び実施例１－２の合成：か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体）
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇずつをそれぞれ取り、各反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
各容器に無水メタノール２００ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上を撹拌しながら、ニクロサミド３ｇ（実施例１－１）、１．５ｇ（実施例１－２）を投入し、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水メタノールを使用して洗浄を行って、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミドの含量は１－１は４４％、１－２は２２％の含量を示した。
実施例１－３及び実施例１－５の合成：か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体）
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇずつを取り、３つの各反応容器（実施例１－３、実施例１－４、実施例１－５）に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール１００ｍｌ、５０ｍｌ、２５ｍｋを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミドの含量は１－３は３２％、１－４は４６％、１－５は３１％の含量を示した。
実施例２．か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体）
市販のヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）を２５０℃以上８００℃以下の条件下で５０℃間隔でそれぞれ粉末３ｇずつを取り、各反応容器に入れて８時間か焼を行う。各容器に無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で３０間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上で攪拌しながら無水エタノール５０ｍｌとニクロサミド３ｇを投入し、２４時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。
実施例３．か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体）
窒素環境下、ｐｒｉｓｔｉｎｅ ＺｎＡｌ－ＬＤＨ ６．９ｇを精製水７００ｍｌに懸濁させた後、３０分間撹拌する。懸濁液にニクロサミド３．４ｇにＮａＯＨ（０．１Ｍ水溶液）を混合してナトリウム塩に置換されたニクロサミドナトリウム塩水溶液を製造した後、このナトリウム塩水溶液をＬＤＨ ｐｒｉｓｔｉｎｅ懸濁液に３０分間徐々に滴加する。この際、溶液のｐＨはＮａＯＨを利用して８．５に維持する。滴定した後、常温窒素環境下で１８時間撹拌し、懸濁液をｆｉｌｔｅｒｅｄ ｇｌａｓｓ（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用してフィルタリングした後、ｐＨが調節された水溶液を利用して３回洗浄する。最後に、エタノールを利用して２回更に洗浄した後、真空乾燥機（１ｍｂａｒ、４０℃）を利用して一日中乾燥して、白色の最終複合体を収率７０％（ｄｒｕｇ ｂａｓｅ）で収得した。次に、２５０℃以上８００℃以下の条件下で、５０℃間隔でそれぞれ粉末３ｇずつを取り、各反応容器に入れて８時間か焼を行う。各容器に無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で３０間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながら無水エタノール５０ｍｌとニクロサミド３ｇを投入した後、２４時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回アセトン及び無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。
実施例４及び５．か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇを取り、アルミナ容器に入れて、炉で３５０℃の条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
各粉末をフラスコに入れて無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水メタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のＤＨＴ－ＮＩＣ合成物パウダーを収得したが、４３．３％のニクロサミド含量を示した。前記複合体のＦＴ－ＩＲグラフを図１９に示した。
＜ステップ３＞
２つの主タンクに、それぞれＨＰＭＣ０．２７０ｇまたはＴｗｅｅｎ６０ ０．５４０ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液、または無水エタノールに溶かす。前記ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３５０ｇを前記２つの主タンクにそれぞれ入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して、それぞれ実施例４及び５の薬学的組成物を得る。
実施例６及び１１．か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇずつを取り、３つの各反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミド含量は４６％の含量を示した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造されたＤＨＴ－ＮＩＣ複合体に更にニクロサミドとＨＰＭＣを無水エタノールとジクロロメタンに溶かした追加溶液を入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して、実施例６乃至１１の薬学的組成物を製造した。
実施例６乃至１１それぞれのステップ３の実施方法は下記のようである。
実施例６のステップ３
主タンクにＨＰＭＣ０．５４６ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。ＤＨＴ－ＮＩＣ２．７２８ｇを前記の主タンクに入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例７のステップ３
主タンクにＨＰＭＣ０．３９０ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。この溶液にニクロサミド０．６１ｇを入れて溶かした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３４ｇを前記主タンクに入れて３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例８のステップ３
主タンクにＨＰＭＣ０．３１６ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。この溶液にニクロサミド０．９０６ｇを入れて溶かした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３４ｇを前記主タンクに入れて３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
上述したステップ３において、前記ＤＨＴ－ＮＩＣに更にニクロサミドとＴｗｅｅｎ６０を溶かすことを除いては、上述した方法と同じ方法で実施例９乃至１１の薬学的組成物を製造した。実施例９乃至１１のステップ３の具体的な製法は下記のようである。
実施例９のステップ３
主タンクにＴｗｅｅｎ６０ １．０９２ｇを無水エタノールに溶かす。ＤＨＴ－ＮＩＣ２．７２８ｇを前記の主タンクに入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例１０のステップ３
主タンクにＴｗｅｅｎ６０ ０．７８ｇを無水エタノールに溶かす。この溶液にニクロサミド０．６１ｇを入れて溶かした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３４ｇを前記主タンクに入れて３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例１１のステップ３
主タンクにＴｗｅｅｎ６０ ０．６３２ｇを無水エタノールに溶かす。この溶液にニクロサミド０．９０６ｇを入れて溶かした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３４ｇを前記主タンクに入れて３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
上述した方法によって製造された実施例６乃至１１の薬学的組成物の具体的な含量は下記表１及び２のようである。
Ｍ２＋はＭｇ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、及びＺｎ２＋からなる群より選択される２価の金属陽イオンであり、
ｘは０以上０．４以下の範囲を有する数であり、
ＡはＣＯ３ ２－、ＮＯ３ －、Ｂｒ－、Ｃｌ－、ＳＯ４ ２－、ＨＰＯ４ ２－、及びＦ－からなる群より選択される陰イオンであり、
Ｑは化合物内に少なくとも一つ以上のヒドロキシ基を含む化合物であり、
ｎは陰イオンＡの電荷数であり、
ｎは０以上２以下の範囲を有する数であり、
ｚは０以上１以下の範囲を有する数であり、
ｙは０を超過する正数である。）
また、前記薬学的組成物は０．１乃至５００ｍｇ／Ｋｇで投与される。
本発明において、前記添加剤としては界面活性剤が最も好ましく、前記界面活性剤は、セルロース系（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）、ポロキサマー系（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、レシチン系（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）、グリセロール脂肪酸エステル系（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）、ソルビタン脂肪酸エステル系（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）、ＰＥＧ系、増粘剤（Ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｏｆ ｓｕｇａｒ）、安定剤系（Ｇｕｍ）、ゲル化剤系（Ｇｅｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、増粘多糖類系、及びドデシル硫酸ナトリウムなどである。詳しくは、セルロース系は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＣＭＣ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＥＣ）、及び酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ；ＣＡ）などであってもよいが、ＨＰＭＣが最も好ましい。前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの場合、市販のＴｗｅｅｎ系界面活性剤が最も代表的であり、脂肪酸とエチレンオキシドがエステル結合された形態を取る。前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ；Ｔｗｅｅｎ ２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔａｔｅ；Ｔｗｅｅｎ ４０）、ポリエチレングリコールソルビタンモノステアラート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ； Ｔｗｅｅｎ ６０）、Ｔｗｅｅｎ６５、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ；Ｔｗｅｅｎ８０）、及びポリオキシエチレンソルビタントリオレアート(ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ；Ｔｗｅｅｎ８０)などである。前記レシチン系はレシチン及びその誘導体あに対する物質であって、リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、フォスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｃｈｏｌｉｎｅ）、複合リン脂質（ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、コール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｏｌａｔｅ）、ヒドロキシル化リン脂質（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、ヒドロキシル化レシチン（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ｌｅｃｉｔｈｉｎ）などである。前記グリセロール脂肪酸エステルは、ポリグリセロール脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）、ポリリシノール酸ポリグリセロール（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、トリリシノール酸ポリオキシエチレングリセロール（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、クレモフォールＥＬ（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）などである。前記ソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンモノラウラート(ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ；Ｓｐａｎ ２０)、ソルビタンモノオレアート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ；Ｓｐａｎ ８０）などである。ＰＥＧ系は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ｍＰＥＧ５５０などである。ポロキサマー系は、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、及びポロキサマー４０７などである。前記増粘剤、安定剤系、ゲル化剤系、増粘多糖類系は、詳しくは、マイクロファイバーセルロース（Ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｏｕｓ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ＣＭＣ（Ｃａｒｂｏｘｙ Ｍｅｔｈｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ニトロセルロース（Ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルグアー（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｇｕａｒ）、変性デンプン（Modified starches）、キサンタンガム、ゼラチン、グアーガム、アラビアガム、セルロースガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、タラガム、グルコマンナン、ポリクォート（Ｐｏｌｙｑｕａｔ）、カーボポールプレゲル、ハイセル、ポリステアリン酸、アルギン酸、カラギニン、寒天、アガー（Ａｇａｒ）、ファーセレラン（Ｆｕｒｃｅｌｌａｒａｎ）、トラガカントガム（Ｇｕｍ ｔｒａｃａｎｔｈ）、カラヤガム（Ｋａｒａｙａ ｇｕｍ）、ゲランガム（Ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）、ラムザンガム（Ｒｈａｍｓａｎ ｇｕｍ）、ウェランガム（Ｗｅｌａｎ ｇｕｍ）、クインスシードガム（Ｑｕｉｎｃｅ ｓｅｅｄ Ｇｕｍ）、デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）、ヒアルロン酸、カーボポール９４１、カーボポール９３４、及びカーボポール９４０、陽イオン性ポリマー（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ－１０）、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、中鎖脂肪酸、フマル酸ステアリル上述した界面活性剤を利用すれば、難溶性薬物を含む金属（水）酸化物複合体の溶解度及び分散性を向上させることができ、それによって難溶性薬物の生体利用率を上げることができるという点でより好ましい。
また、本発明による薬学的組成物は、上述した添加剤以外に当分野で通常的に使用される添加剤であれば制限なく更に含んでもよく、その種類は限らない。より詳しくは、前記添加剤は、柔軟性、作業性を付与するために樹脂に添加する可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）と、前記薬学的組成物が製剤として利用されるのに適切な酸度に調整するためのｐH調節剤と、賦形剤と、半固形及び固体相に物質の溶解度を増加させるための可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、甘味剤（ｓｓｗｅｅｔｅｎｅｒ ａｇｅｎｔ）と、ゲル化剤（ｇｅｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、混合物に吸着、固化、一貫性を付与（高温での水分吸収）するための結合剤（ｂｏｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、硬質カプセル基剤と、硬化剤（ｈａｒｄｅｎｅｒ）と、上述したセルロース系及びＴｗｅｅｎ系以外の界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）と、湿気を吸収するか固化を防止するために使用する固結防止剤（ａｎｔｉｃａｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、光沢剤（ｂｒｉｇｈｔｅｎｅｒ）光沢剤と、本来の味、香りを極大化または調律するための矯味剤（ｆｌａｖｏｒｓ ｅｎｈａｎｃｅｒ）と、活性医薬品の媒介体として使用される不活性成分の基剤（ｂａｓｅ）と、急速加熱による急激な蒸発で小さい隙間を多く有する構造を形成する多孔化剤と、糖衣剤（ｓｕｇａｒ ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、凍結保護剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）と、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）と、ライナーと、毛髪柔軟剤と、無光剤と、無痛化剤と、粘着テープの粘着面を保護し、使用時に容易に剥離されるようにする紙の役割をする半透過性膜と、発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ａｇｅｎｔ）と、防腐剤と、放射能保護剤と、防水剤（ｄｅｓｉｃｃａｎｔ）と、放出調節剤（ｒｅｌｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ）と、変性剤と、保存剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）と、付着防止剤（ａｎｔｉ－ａｄｈｅｒｅｎｔ）と、４０．６℃で１４．７ｌｂ／ｓｑより高い蒸気圧で液化された気体である噴射剤（ａｅｒｏｓｏｌ ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）と、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、不透明化剤不透明化剤と、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）と、電子を除去する物質である酸性化剤（ａｃｉｄｉｆｙｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）と、酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｅｒ）と、浸透圧の原理を利用して薬物の放出速度を調節する浸透圧調節剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）と、徐放化剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、洗浄剤（ｃｌｅａｎｓｅｒ）と、消泡剤（ａｎｔｉｆｏａｍｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）と、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）と、安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）と、アルカリ化剤（ａｌｋａｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、薬物貯蔵層薬物を貯蔵するマットレスと、軟質カプセル基剤と、皮膚を柔らかくするクリームのような物質である軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）と、水素イオン指数が大きく変化することを予防する緩衝材（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、溶剤（ｓｏｌｖｅｎｔ）と、溶解補助剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、活性のある医薬品の結合または溶融に関して移用される運搬剤と、柔軟剤（ｓｏｆｔｎｅｒ）と、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）と、凝固防止剤（ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と、刺激緩和剤（ａｎｉｔ－ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ）と、腸溶性被覆剤（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、粘着剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、粘着性のある支持体粘着剤／支持体（ａｄｈｅｓｉｖｅ）と、除去膜と、支持体と、遮光剤（ＵＶ ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）と、医薬品の不快な味または臭いを除去可能な遮蔽剤（ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、着色剤（ｃｏｌｏｒ）と、着香剤（ｆｌａｖｏｒｓ ａｎｄ ｐｅｒｆｕｍｅｓ）と、医薬品の容器内に入っていて薬物投与の際に補助的に使用可能な添付物と、溶液になるように溶質を助け、薬物投与の際に使用する添付溶剤と、清涼化剤（ｒｅｆｒｅｓｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、容量または重量を増加させるために他の物質に添加する充填剤（ａｉｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）と、薬液の浸透を円滑にするために使用される浸透基剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）と、コーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、キレート化剤（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）と、脱色剤（ｄｉｓｃｏｌｏｒ）と、脱脂剤と、表示剤（ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、被覆体と、抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）と、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、希釈剤または緩和剤と同じ容量で製品に添加するための拡張剤と、還元剤と、丸剤の相互粘着、カビの発生、水分蒸散の防止を目的とする粉末である丸衣剤と、皮膚に適用するが呑み込みやすくなるように摩擦を減少させるための滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ Ａｇｅｎｔ）と、揮発抑制剤（ｖｏｌａｔｉｌｅ ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）と、揮発促進剤と、気体と液体を吸収する吸収剤と、表面で気体、液体、または溶質を吸着させるための吸着剤と、希釈剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）液相剤と、温感を与える物質である温感剤と、オイドラギットなどのようなｐH依存性、膨潤挙動調節作用を有する腸溶性コーティング剤などである。
本発明において、前記薬学的組成物は細菌性またはウイルス性感染疾患、炎症性疾患、及び悪性腫瘍疾患のうちいずれか一つ以上の疾患の予防または治療用である。より詳しくは、本発明の薬学的組成物は、新型コロナウイルスの予防または治療用であり、抗がん用である。
前記細菌性またはウイルス性感染疾患は、マラリア感染またはエプスタインバールウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ； ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ－Ｚｏｓｔｅｒ Ｖｉｒｕｓ； ＶＺＶ）、及びヒト乳頭腫ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｐａｐｉｌｌｏｍａ Ｖｉｒｕｓ； ＨＰＶ）を含むウイルス性疾患、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及び／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ２などのコロナウイルス（Ｃｏｒｏｎａ ｖｉｒｕｓ）によるウイルス感染症、その他レトロウイルス（ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）感染症などの疾患である。
前記炎症性疾患は、血管再狭窄（ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）と、自己免疫疾患、膵臓炎、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、及び乾癬を含む炎症性疾患と、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎（湿疹）、及びアレルギー性鼻炎（Ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を含むアトピー性疾患（Ａｔｏｐｙ）と、アレルギー性接触性皮膚炎（Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）及び過敏性肺炎（Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）を含む細胞媒介性過敏症（Ｃｅｌｌ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）と、全身性エリテマトーデス（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ； ＳＬＥ）、関節リウマチ、若年性関節炎（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、硬化症（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、多発性筋炎（Ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）、強直性脊椎炎（Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、及び乾癬性関節炎（Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）を含むリウマチ性疾患と、糖尿病と、自己免疫性甲状腺疾患と、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病を含む脳疾患と、その他自己免疫性疾患及び関節炎などを含む退行性疾患などの疾患である。
前記悪性腫瘍疾患は、線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、粘液肉腫（ｍｙｘｏｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫（ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｃｈｏｒｄｏｍａ）、脈管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、ユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｔｕｍｏｒ）、平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、大腸がん種（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵臓がん（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮がん種（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞がん種（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺がん種（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、汗腺がん種（ｓｗｅａｔ ｇｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、脂腺がん種（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭がん種（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭腺がん種（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、嚢胞腺がん種（ｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、髄様がん種（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支原性がん種（ｂｒｏｎｃｈｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎細胞がん種（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝がん（ｈｅｐａｔｏｍａ）、胆管がん種（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛がん種（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、精上皮腫（ｓｅｍｉｎｏｍａ）、胎児性がん種（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ウィルムス腫瘍（Ｗｉｌｍｓ ｔｕｍｏｒ）、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、精巣腫瘍（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｔｕｍｏｒ）、肺がん種（ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞肺がん種（ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱がん種（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮性がん種（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、星状細胞腫（ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｉｏｍａ）、上衣腫（ｅｐｅｎｄｙｍｏｍａ）、松果体腫瘍（ｐｉｎｅａｌｏｍａ）、血管芽腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、聴神経腫瘍（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｎｅｕｒｏｍａ）、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ）、髄膜腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、及び網膜芽細胞腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）を含むがん、及び乳房、前立腺、腎臓、膀胱、または結腸組織から生成されたがん種（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）と、脂肪細胞腫瘍、例えば、脂肪種（ｌｉｐｏｍａ）、線維脂肪腫（ｆｉｂｒｏｌｉｐｏｍａ）、脂肪芽腫（ｌｉｐｏｂｌａｓｔｏｍａ）、脂肪種症（ｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ）、褐色脂肪腫（ｈｉｂｅｍｏｍａ）、血管腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、及び／または脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）のような脂肪組織で現される腫瘍性疾患などである。
本発明による薬学的組成物は、経口剤、注射剤、粘膜剤、吸入剤、外用剤、経皮吸収製剤（軟膏剤、クリーム剤など）などの形態であるが、これに限らず、経口剤の形が好ましい。
本発明において、前記ｐＨ調節剤は当分野で通常に使用されるものを使用するが、好ましくはクエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、グリコール酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸などを使用する。
本明細書において、前記賦形剤は、ポリビニルピロリドン、グルコース、ホスファチド、多価アルコール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）、及びスクロース、トレハロース、マンニトール、ラクトース、クエン酸、マンニトール、デキストロースを含む単糖類、二糖類、三糖類などの医薬品に使用可能な一つ以上を使用する。
本発明は、金属（水）酸化物をか焼してか焼された金属（水）酸化物を製造するステップと、前記か焼された金属（水）酸化物及び難溶性薬物またはそのプロドラッグを無水有機溶媒で反応させるステップと、を含む難溶性薬物またはそのプロドラッグを含む金属（水）酸化物複合体の製造方法を提供する。
前記無水溶媒で反応させるステップでは、水和反応が行われない。
より詳しくは、前記か焼された金属（水）酸化物を製造するステップにおけるか焼は２５０℃以上２０００℃以下の温度で行われる。
また、本発明は上述した金属（水）酸化物複合体に界面活性剤処理をして金属（水）酸化物複合体をコーティングするステップを更に含むことで、薬学的組成物を製造する方法を提供する。
前記界面活性剤処理をするステップは、有機溶媒に界面活性剤を溶解させて界面活性剤溶媒を製造するステップと、上述した金属（水）酸化物複合体を前記界面活性剤溶媒と混合及び撹拌して混合物を形成するステップと、前記混合物から溶媒を蒸発させるステップと、を含む。
参照例１：か焼されていない金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＨＴ）
質素環境下、ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）６．９ｇを精製水７００ｍｌに懸濁させた後、３０分間撹拌する。懸濁液にニクロサミド３．４ｇにＮａＯＨ（０．１Ｍ水溶液）を混合してナトリウム塩に置換されたニクロサミドナトリウム塩水溶液を製造した後、このナトリウム塩水溶液をヒドロタルサイト懸濁液に３０分間徐々に滴加する。この際、溶液のｐＨはＮａＯＨを利用して８．５に維持する。滴定した後、常温窒素環境下で１８時間撹拌し、懸濁液をｆｉｌｔｅｒｅｄ ｇｌａｓｓ（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用してフィルタリングした後、ｐＨが調節された水溶液を利用して３回洗浄する。最後に、エタノールを利用して２回更に洗浄した後、真空乾燥機（１ｍｂａｒ、４０℃）を利用して一日中乾燥して、白色の最終複合体を収率７０％（ｄｒｕｇ ｂａｓｅ）で収得した。
参照例２：か焼されていない金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＨＴ）
ニクロサミドをカーボネートイオン（ＣＯ３ ２－）が除去された３次蒸留水に溶解させた溶液を、Ｚｎ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏをカーボネートイオン（ＣＯ３ ２－）が除去された３次蒸留水に溶解させた溶液に溶かした後、０．２Ｍ ＮａＯＨを使用してｐＨを６～７程度に滴定して亜鉛塩基性塩沈殿物を得た。前記滴定された溶液を遠心分離機で分離し、洗浄過程を経て未反応塩を除去した。次に、製造された亜鉛塩基性塩沈殿物を得た後、更に遠心分離と洗浄過程を経て、真空乾燥して黄色のパウダーを収得した。
参照例３：ＨＴ（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３．４Ｈ２Ｏ）
参照例４：ＤＨＴ（３５０℃）
窒素環境下、ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇずつを取り、各反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行い、ＤＨＴを収得する。
参照例５：ＤＨＴ（３５０℃）：ＮＩＣ＝１：０．４－ｇｒｉｎｄｉｎｇ
参照例４のＤＨＴとニクロサミドを０．６：０．４の重量比、ＤＨＴ０．６ｇ及びニクロサミド０．４ｇをグラインディングして、参照例５を収得した。
参照例６：ＤＨＴ（３５０℃）：ＮＩＣ＝０．８：０．２－ｇｒｉｎｄｉｎｇ
参照例４のＤＨＴとニクロサミドを０．８：０．２の重量比、ＤＨＴ０．８ｇ及びニクロサミド０．２ｇをグラインディングして、参照例６を収得した。
参照例７：ＭｇＯ：Ａｌ２Ｏ３＝２：１－ｇｒｉｎｄｉｎｇ
ＭｇＯとＡｌ２Ｏ３試料を２：１の重量比、ＭｇＯパウダー２ｇ、及びＡｌ２Ｏ３パウダー１ｇをグラインディングして、参照例７を収得した。
参照例８：ＭｇＯ：Ａｌ２Ｏ３：ＮＩＣ＝２：１：１－ｇｒｉｎｄｉｎｇ
ＭｇＯとＡｌ２Ｏ３とニクロサミド試料を２：２：１の重量比、ＭｇＯパウダー２ｇ、Ａｌ２Ｏ３パウダー１ｇ、ＮＩＣ １ｇをグラインディングして、参照例８を収得した。
参照例９：ＨＴ－ＮＩＣ（３６％）／ＥｔＯＨ
フラスコにヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇと無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のＤＨＴ－ＮＩＣ合成物パウダーを収得した（含量３６％）。フラスコにＨＰＭＣ０．３５６ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。前記ＨＴ－ＮＩＣ２．０ｇを前記２つの主タンクにそれぞれ入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して、図８（青）の薬学的組成物を得た。
参照例１０：ＤＨＴ（２５０℃）
窒素環境下、ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇずつを取り、各反応容器に入れて、２５０℃条件下で８時間か焼を行い、参照例１０のＤＨＴを収得する。
参照例１１：ＤＨＴ（３５０℃）－ＮＩＣ／ＥｔＯＨ＋Ｈ２Ｏ
３５０℃で焼成されたデヒドロタルサイトとニクロサミドを無水エタノールで合成した後（ＮＩＣ含量４４％）、ＤＨＴ－ＮＩＣと無水エタノール溶液に水を添加（４％）し、４８時間撹拌した。
参照例１２：ＤＨＴ（３５０℃）／ＥｔＯＨ＋Ｈ２Ｏ
３５０℃で焼成されたデヒドロタルサイトを、無水エタノール溶液に水を添加（４％）してから４８時間撹拌した。
参照例１３：ＨＴ－ＮＩＣ／ＨＰＭＣ
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）とニクロサミドを無水エタノールで合成及びフィルタリング、洗浄した後、収得した（ＮＩＣ含量３５％）ＨＴ－ＮＩＣをＨＰＭＣと共に無水エタノールとジクロロメタン溶液で反応して収得した。
参照例１４：ＤＨＴ（３５０℃）／ＥｔＯＨ
３５０℃で焼成されたデヒドロタルサイトを、無水エタノール溶液４８時間撹拌した。
実施例１－１及び実施例１－２の合成：か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体）
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇずつをそれぞれ取り、各反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
各容器に無水メタノール２００ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上を撹拌しながら、ニクロサミド３ｇ（実施例１－１）、１．５ｇ（実施例１－２）を投入し、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水メタノールを使用して洗浄を行って、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミドの含量は１－１は４４％、１－２は２２％の含量を示した。
実施例１－３及び実施例１－５の合成：か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体）
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇずつを取り、３つの各反応容器（実施例１－３、実施例１－４、実施例１－５）に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール１００ｍｌ、５０ｍｌ、２５ｍｋを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミドの含量は１－３は３２％、１－４は４６％、１－５は３１％の含量を示した。
実施例２．か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体）
市販のヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）を２５０℃以上８００℃以下の条件下で５０℃間隔でそれぞれ粉末３ｇずつを取り、各反応容器に入れて８時間か焼を行う。各容器に無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で３０間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上で攪拌しながら無水エタノール５０ｍｌとニクロサミド３ｇを投入し、２４時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。
実施例３．か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体の合成（ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体）
窒素環境下、ｐｒｉｓｔｉｎｅ ＺｎＡｌ－ＬＤＨ ６．９ｇを精製水７００ｍｌに懸濁させた後、３０分間撹拌する。懸濁液にニクロサミド３．４ｇにＮａＯＨ（０．１Ｍ水溶液）を混合してナトリウム塩に置換されたニクロサミドナトリウム塩水溶液を製造した後、このナトリウム塩水溶液をＬＤＨ ｐｒｉｓｔｉｎｅ懸濁液に３０分間徐々に滴加する。この際、溶液のｐＨはＮａＯＨを利用して８．５に維持する。滴定した後、常温窒素環境下で１８時間撹拌し、懸濁液をｆｉｌｔｅｒｅｄ ｇｌａｓｓ（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）を利用してフィルタリングした後、ｐＨが調節された水溶液を利用して３回洗浄する。最後に、エタノールを利用して２回更に洗浄した後、真空乾燥機（１ｍｂａｒ、４０℃）を利用して一日中乾燥して、白色の最終複合体を収率７０％（ｄｒｕｇ ｂａｓｅ）で収得した。次に、２５０℃以上８００℃以下の条件下で、５０℃間隔でそれぞれ粉末３ｇずつを取り、各反応容器に入れて８時間か焼を行う。各容器に無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で３０間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながら無水エタノール５０ｍｌとニクロサミド３ｇを投入した後、２４時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回アセトン及び無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。
実施例４及び５．か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇを取り、アルミナ容器に入れて、炉で３５０℃の条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
各粉末をフラスコに入れて無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０間粉末をよく分散させる。各溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水メタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のＤＨＴ－ＮＩＣ合成物パウダーを収得したが、４３．３％のニクロサミド含量を示した。前記複合体のＦＴ－ＩＲグラフを図１９に示した。
＜ステップ３＞
２つの主タンクに、それぞれＨＰＭＣ０．２７０ｇまたはＴｗｅｅｎ６０ ０．５４０ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液、または無水エタノールに溶かす。前記ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３５０ｇを前記２つの主タンクにそれぞれ入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して、それぞれ実施例４及び５の薬学的組成物を得る。
実施例６及び１１．か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇずつを取り、３つの各反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、６時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミド含量は４６％の含量を示した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造されたＤＨＴ－ＮＩＣ複合体に更にニクロサミドとＨＰＭＣを無水エタノールとジクロロメタンに溶かした追加溶液を入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して、実施例６乃至１１の薬学的組成物を製造した。
実施例６乃至１１それぞれのステップ３の実施方法は下記のようである。
実施例６のステップ３
主タンクにＨＰＭＣ０．５４６ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。ＤＨＴ－ＮＩＣ２．７２８ｇを前記の主タンクに入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例７のステップ３
主タンクにＨＰＭＣ０．３９０ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。この溶液にニクロサミド０．６１ｇを入れて溶かした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３４ｇを前記主タンクに入れて３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例８のステップ３
主タンクにＨＰＭＣ０．３１６ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。この溶液にニクロサミド０．９０６ｇを入れて溶かした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３４ｇを前記主タンクに入れて３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
上述したステップ３において、前記ＤＨＴ－ＮＩＣに更にニクロサミドとＴｗｅｅｎ６０を溶かすことを除いては、上述した方法と同じ方法で実施例９乃至１１の薬学的組成物を製造した。実施例９乃至１１のステップ３の具体的な製法は下記のようである。
実施例９のステップ３
主タンクにＴｗｅｅｎ６０ １．０９２ｇを無水エタノールに溶かす。ＤＨＴ－ＮＩＣ２．７２８ｇを前記の主タンクに入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例１０のステップ３
主タンクにＴｗｅｅｎ６０ ０．７８ｇを無水エタノールに溶かす。この溶液にニクロサミド０．６１ｇを入れて溶かした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３４ｇを前記主タンクに入れて３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例１１のステップ３
主タンクにＴｗｅｅｎ６０ ０．６３２ｇを無水エタノールに溶かす。この溶液にニクロサミド０．９０６ｇを入れて溶かした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ１．３４ｇを前記主タンクに入れて３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
上述した方法によって製造された実施例６乃至１１の薬学的組成物の具体的な含量は下記表１及び２のようである。
【0043】
【表1】
【0044】
【表2】
【0045】
実施例１２－１及び１２－４：か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
Ｍｇ（ＯＨ）２粉末を３ｇずつ取り、２つの反応容器に入れて、２００℃（１２－１）及び３００℃（１２－２）の条件下で６時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、４時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミドの含量は、２００℃で焼成された合成物は３５．２％（実施例１２－１の金属水酸化物－ＮＩＣ複合体）、３００℃で焼成された合成物は１４．５％（実施例１２－２の金属水酸化物－ＮＩＣ複合体）の含量を示した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造されたそれぞれの金属水酸化物－ＮＩＣ複合体２ｇをＨＰＭＣが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して薬学的組成物を製造した。
上述した方法によって製造された実施例１２－３及び１２－４の薬学的組成物の具体的な含量は下記表３のようである。
＜ステップ１＞
Ｍｇ（ＯＨ）２粉末を３ｇずつ取り、２つの反応容器に入れて、２００℃（１２－１）及び３００℃（１２－２）の条件下で６時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、４時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミドの含量は、２００℃で焼成された合成物は３５．２％（実施例１２－１の金属水酸化物－ＮＩＣ複合体）、３００℃で焼成された合成物は１４．５％（実施例１２－２の金属水酸化物－ＮＩＣ複合体）の含量を示した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造されたそれぞれの金属水酸化物－ＮＩＣ複合体２ｇをＨＰＭＣが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して薬学的組成物を製造した。
上述した方法によって製造された実施例１２－３及び１２－４の薬学的組成物の具体的な含量は下記表３のようである。
【0046】
【表3】
【0047】
実施例１３－１及び１３－２：か焼された金属酸化物－ニクロサミド複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ＭｇＯ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、８００℃の条件下で６時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、４時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミドの含量は３４．６％（実施例１３－１）を示した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造されたＤＨＴ－ＮＩＣ複合体２ｇをＨＰＭＣ０．３０６ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して実施例１３－２の薬学的組成物を製造した。
上述した方法によって製造された実施例１３－２の薬学的組成物の具体的な含量は下記表４のようである。
＜ステップ１＞
ＭｇＯ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、８００℃の条件下で６時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらニクロサミド３ｇを投入した後、４時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミドの含量は３４．６％（実施例１３－１）を示した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造されたＤＨＴ－ＮＩＣ複合体２ｇをＨＰＭＣ０．３０６ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して実施例１３－２の薬学的組成物を製造した。
上述した方法によって製造された実施例１３－２の薬学的組成物の具体的な含量は下記表４のようである。
【0048】
【表4】
【0049】
実施例１４－１及び１４－２：か焼された金属（水）酸化物－ドセタキセル複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水アセトニトリル５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらドセタキセル３ｇを投入した後、０℃で１時間撹拌する。合成物を真空乾燥して、白色のパウダー（ＤＨＴ－ＤＴＸ複合体；実施例１４－１）を収得した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造されたＤＨＴ－ＤＴＸ複合体１ｇをＨＰＭＣ０．２２１ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して実施例１４－２の薬学的組成物を製造した。
実施例１５－１及び１５－２：か焼された金属（水）酸化物－ドセタキセル複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水アセトニトリル５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらドセタキセル３ｇを投入した後、常温で１時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、白色のパウダー（ＤＨＴ－ＤＴＸ複合体；実施例１５－１）を収得した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造された前記実施例１５－１のＤＨＴ－ＤＴＸ複合体１ｇをＨＰＭＣ０．２２１ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して実施例１５－２の薬学的組成物を製造した。
実施例１６－１及び１６－２：か焼された金属酸化物－ドセタキセル複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ＭｇＯ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、８００℃の条件下で６時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水アセトニトリル５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらドセタキセル３ｇを投入した後、０℃で１時間撹拌する。合成物を真空乾燥して、白色のパウダー（ＭｇＯ－ＤＴＸ複合体；実施例１６－１）を収得した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造された前記実施例１６－１のＭｇＯ－ＤＴＸ複合体１ｇをＨＰＭＣ０．２２１ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して実施例１６－２の薬学的組成物を製造した。
実施例１７－１及び１７－２：か焼された金属酸化物－ドセタキセル複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ＭｇＯ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、８００℃の条件下で６時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水アセトニトリル５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらドセタキセル３ｇを投入した後、常温で１時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、白色のパウダー（ＭｇＯ－ＤＴＸ複合体；実施例１７－１）を収得した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造された前記実施例１７－１のＭｇＯ－ＤＴＸ複合体１ｇをＨＰＭＣ０．２２１ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して薬学的組成物を製造した。
実施例１８：か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（物理的グラインディング方法による製造)
本実施例では、溶媒がなく物理的グラインディングまたはミーリングの簡単な方法によって構成成分を混合し、混合度（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）及び分散度（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）を増加させてか焼された金属（水）酸化物複合体を含む薬学的組成物を製造した。
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
モルタルグラインダまたはビードミル（ｂｅａｄ ｍｉｌｌ）機器の容器にそれぞれＤＨＴ０．５ｇとニクロサミド０．５ｇ及びＨＰＭＣ０．２５５ｇを投入して混合を行った後、実施例１８の薬学的組成物である黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミド含量は４０％の含量を示した。
上述した方法によって製造された実施例１８の薬学的組成物の具体的な含量は下記表５のようである。
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水アセトニトリル５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらドセタキセル３ｇを投入した後、０℃で１時間撹拌する。合成物を真空乾燥して、白色のパウダー（ＤＨＴ－ＤＴＸ複合体；実施例１４－１）を収得した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造されたＤＨＴ－ＤＴＸ複合体１ｇをＨＰＭＣ０．２２１ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して実施例１４－２の薬学的組成物を製造した。
実施例１５－１及び１５－２：か焼された金属（水）酸化物－ドセタキセル複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水アセトニトリル５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらドセタキセル３ｇを投入した後、常温で１時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、白色のパウダー（ＤＨＴ－ＤＴＸ複合体；実施例１５－１）を収得した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造された前記実施例１５－１のＤＨＴ－ＤＴＸ複合体１ｇをＨＰＭＣ０．２２１ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して実施例１５－２の薬学的組成物を製造した。
実施例１６－１及び１６－２：か焼された金属酸化物－ドセタキセル複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ＭｇＯ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、８００℃の条件下で６時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水アセトニトリル５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらドセタキセル３ｇを投入した後、０℃で１時間撹拌する。合成物を真空乾燥して、白色のパウダー（ＭｇＯ－ＤＴＸ複合体；実施例１６－１）を収得した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造された前記実施例１６－１のＭｇＯ－ＤＴＸ複合体１ｇをＨＰＭＣ０．２２１ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して実施例１６－２の薬学的組成物を製造した。
実施例１７－１及び１７－２：か焼された金属酸化物－ドセタキセル複合体を及びそれを含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ＭｇＯ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、８００℃の条件下で６時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水アセトニトリル５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で撹拌しながらドセタキセル３ｇを投入した後、常温で１時間撹拌する。精製のためにｆｉｌｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅを介して余液を除去し、４～５回無水エタノールを利用して洗浄し真空乾燥して、白色のパウダー（ＭｇＯ－ＤＴＸ複合体；実施例１７－１）を収得した。
＜ステップ３＞
前記ステップ１及び２によって製造された前記実施例１７－１のＭｇＯ－ＤＴＸ複合体１ｇをＨＰＭＣ０．２２１ｇが溶かされている無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に入れて撹拌した後、蒸発（または噴霧乾燥）して薬学的組成物を製造した。
実施例１８：か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（物理的グラインディング方法による製造)
本実施例では、溶媒がなく物理的グラインディングまたはミーリングの簡単な方法によって構成成分を混合し、混合度（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）及び分散度（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）を増加させてか焼された金属（水）酸化物複合体を含む薬学的組成物を製造した。
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
モルタルグラインダまたはビードミル（ｂｅａｄ ｍｉｌｌ）機器の容器にそれぞれＤＨＴ０．５ｇとニクロサミド０．５ｇ及びＨＰＭＣ０．２５５ｇを投入して混合を行った後、実施例１８の薬学的組成物である黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミド含量は４０％の含量を示した。
上述した方法によって製造された実施例１８の薬学的組成物の具体的な含量は下記表５のようである。
【0050】
【表5】
【0051】
実施例１９：か焼された金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で攪拌しながらニクロサミド３ｇを投入し、６時間撹拌した後、真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミド含量は４９％の含量を示した。
＜ステップ３＞
主タンクにＨＰＭＣ０．３９４ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。ＤＨＴ－ＮＩＣ２．０２５ｇを前記の主タンクに入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた実施例１９の薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例２０：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（ＮＩＣ－ＭｇＯ－ＨＰＭＣ－ポロキサマー：１：０．５：１：１）
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド０．５ｇ、ＭｇＯ（常温）０．２２５ｇ、ＨＰＭＣ０．５ｇ、及びポロキサマー０．５ｇを投入して混合を行った実施例２０の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実施例２１：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（ＮＩＣ－ＭｇＯ－ＨＰＭＣ－ポロキサマー：１：１：１：１）
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド０．５ｇ、ＭｇＯ０．５ｇ、ＨＰＭＣ０．５ｇ、及びポロキサマー０．５ｇを投入して混合を行った実施例２０の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実施例２２：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（ＮＩＣ－ＭｇＯ－ＨＰＭＣ－ポロキサマー：１：２：１：１）
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド０．５ｇ、ＭｇＯ１ｇ、ＨＰＭＣ０．５ｇ、及びポロキサマー０．５ｇを投入して混合を行った実施例２０の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実施例２３－１及び２３－３：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（ＮＩＣ－ＭｇＯ－ＨＰＭＣ－ポロキサマー：１：２：１：１）
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド、ＭｇＯ、ＨＰＭＣ、及びポロキサマーを表６の含量で投入して混合を行い、実施例２３－１乃至実施例２３－３の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
＜ステップ１＞
ヒドロタルサイト（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｗｏｙａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＣＯ．， ＬＴＤ．）をそれぞれ粉末３ｇを取り、反応容器に入れて、３５０℃条件下で８時間か焼を行う。
＜ステップ２＞
容器にそれぞれ無水エタノール５０ｍｌを入れ、超音波処理で１０分間粉末をよく分散させる。前記溶液をｒｐｍ７００以上で攪拌しながらニクロサミド３ｇを投入し、６時間撹拌した後、真空乾燥して、黄色のパウダーを収得した。最終ニクロサミド含量は４９％の含量を示した。
＜ステップ３＞
主タンクにＨＰＭＣ０．３９４ｇを無水エタノールとジクロロメタン１：１割合の溶液に溶かす。ＤＨＴ－ＮＩＣ２．０２５ｇを前記の主タンクに入れ、３０分間素早く撹拌する。回転蒸発濃縮器を利用して溶媒を蒸発させた後、得られた実施例１９の薬学的組成物（黄色粉末）を乾燥して薬学的組成物を得る。
実施例２０：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（ＮＩＣ－ＭｇＯ－ＨＰＭＣ－ポロキサマー：１：０．５：１：１）
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド０．５ｇ、ＭｇＯ（常温）０．２２５ｇ、ＨＰＭＣ０．５ｇ、及びポロキサマー０．５ｇを投入して混合を行った実施例２０の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実施例２１：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（ＮＩＣ－ＭｇＯ－ＨＰＭＣ－ポロキサマー：１：１：１：１）
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド０．５ｇ、ＭｇＯ０．５ｇ、ＨＰＭＣ０．５ｇ、及びポロキサマー０．５ｇを投入して混合を行った実施例２０の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実施例２２：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（ＮＩＣ－ＭｇＯ－ＨＰＭＣ－ポロキサマー：１：２：１：１）
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド０．５ｇ、ＭｇＯ１ｇ、ＨＰＭＣ０．５ｇ、及びポロキサマー０．５ｇを投入して混合を行った実施例２０の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実施例２３－１及び２３－３：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造（ＮＩＣ－ＭｇＯ－ＨＰＭＣ－ポロキサマー：１：２：１：１）
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド、ＭｇＯ、ＨＰＭＣ、及びポロキサマーを表６の含量で投入して混合を行い、実施例２３－１乃至実施例２３－３の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
【0052】
【表6】
【0053】
実施例２４：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造
容器にそれぞれニクロサミド、ＭｇＯ（常温）、ＨＰＭＣ、及びポロキサマーを１：２：１：１の重量割合で投入し、エタノールに一様に分散させた後、エタノールを真空乾燥して、実施例２４の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実施例２５：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造
ニクロサミド４００ｍｇをＭｇＯ（常温）２８０ｍｇと混合し、ＥｔＯＨ溶媒で６時間攪拌した後、ＥｔＯＨを真空乾燥機によって除去してパウダーを収得した。これをＨＰＭＣ（６ｍａｐｓ）１００ｍｇと混合した後、グラインディングしてパウダーを得た。
比較例１：Ｙｏｍｅｓａｎ
ニクロサミドの市販医薬品であるＹｏｍｅｓａｎを含量のみ調整し、比較例として使用した。
比較例２：水に対する溶解度０．０１以上及び／またはＯＨ基を含まない化合物の金属（水）酸化物－複合体及びその薬学的組成物の製造
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれＭｇＯ０．５ｇと５－ＦＵ（水に対する溶解度１２．２ｍｇ／ｍＬ）０．５ｇ及びＨＰＭＣ０．２５５ｇを投入して混合を行った後、比較例２の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
比較例３：水に対する溶解度０．０１以上及び／またはＯＨ基を含まない化合物の金属（水）酸化物－複合体及びその薬学的組成物の製造
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれＭｇＯ０．５ｇとリポ酸（水に対する溶解度０．２４ｍｇ／ｍＬ）０．５ｇ及びＨＰＭＣ０．２５５ｇを投入して混合を行った後、比較例３の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
比較例４：水に対する溶解度０．０１以上及び／またはＯＨ基を含まない化合物の金属（水）酸化物－複合体及びその薬学的組成物の製造
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれＭｇＯ０．５ｇとアルテスナート（水に対する溶解度０．５／ｍＬ）及びＨＰＭＣ０．２５５ｇを投入して混合を行った後、比較例４の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
比較例５：ニクロサミドの薬学的組成物の製造
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド０．５ｇ、ＨＰＭＣ０．５ｇ、及びポロキサマー０．５ｇを投入して混合を行った後、実施例５の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実験例１：ＨＰＬＣ分析
＜実験方法及び条件＞
ニクロサミドのＨＰＬＣ分析方法
－ｆｉｎａｌ ｕｐｄａｔｅ：２０２１．０４．１４
－ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：ＵＶ ３３０ｎｍ
－ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０ Ｃ１８ ２．７ｕｍ（２１×１００ｍｍ）
－Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ－＞Ａ：１０ｍＭ Ａｍｍｏｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ（０．１％ Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、Ｂ：ＡＣＮ
－Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ
容器にそれぞれニクロサミド、ＭｇＯ（常温）、ＨＰＭＣ、及びポロキサマーを１：２：１：１の重量割合で投入し、エタノールに一様に分散させた後、エタノールを真空乾燥して、実施例２４の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実施例２５：金属酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の製造
ニクロサミド４００ｍｇをＭｇＯ（常温）２８０ｍｇと混合し、ＥｔＯＨ溶媒で６時間攪拌した後、ＥｔＯＨを真空乾燥機によって除去してパウダーを収得した。これをＨＰＭＣ（６ｍａｐｓ）１００ｍｇと混合した後、グラインディングしてパウダーを得た。
比較例１：Ｙｏｍｅｓａｎ
ニクロサミドの市販医薬品であるＹｏｍｅｓａｎを含量のみ調整し、比較例として使用した。
比較例２：水に対する溶解度０．０１以上及び／またはＯＨ基を含まない化合物の金属（水）酸化物－複合体及びその薬学的組成物の製造
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれＭｇＯ０．５ｇと５－ＦＵ（水に対する溶解度１２．２ｍｇ／ｍＬ）０．５ｇ及びＨＰＭＣ０．２５５ｇを投入して混合を行った後、比較例２の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
比較例３：水に対する溶解度０．０１以上及び／またはＯＨ基を含まない化合物の金属（水）酸化物－複合体及びその薬学的組成物の製造
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれＭｇＯ０．５ｇとリポ酸（水に対する溶解度０．２４ｍｇ／ｍＬ）０．５ｇ及びＨＰＭＣ０．２５５ｇを投入して混合を行った後、比較例３の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
比較例４：水に対する溶解度０．０１以上及び／またはＯＨ基を含まない化合物の金属（水）酸化物－複合体及びその薬学的組成物の製造
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれＭｇＯ０．５ｇとアルテスナート（水に対する溶解度０．５／ｍＬ）及びＨＰＭＣ０．２５５ｇを投入して混合を行った後、比較例４の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
比較例５：ニクロサミドの薬学的組成物の製造
モルタルグラインダまたはビードミル機器の容器にそれぞれニクロサミド０．５ｇ、ＨＰＭＣ０．５ｇ、及びポロキサマー０．５ｇを投入して混合を行った後、実施例５の薬学的組成物であるパウダーを収得した。
実験例１：ＨＰＬＣ分析
＜実験方法及び条件＞
ニクロサミドのＨＰＬＣ分析方法
－ｆｉｎａｌ ｕｐｄａｔｅ：２０２１．０４．１４
－ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：ＵＶ ３３０ｎｍ
－ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０ Ｃ１８ ２．７ｕｍ（２１×１００ｍｍ）
－Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ－＞Ａ：１０ｍＭ Ａｍｍｏｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ（０．１％ Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、Ｂ：ＡＣＮ
－Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ
【0054】
－ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃
－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：５μl
－Ｒｕｎｔｉｍｅ：１５ｍｉｎ
－Ｂａｒ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）：２８０－３００ ｂａｒ
１）Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｒｖｅ ｓａｍｐｌｅ前処理方法
ニクロサミド（ｐｏｗｄｅｒ）の重量を測定した後、（０．２５％ ＴＦＡ）ＭｅＯＨに７０～７５ｐｐｍの濃度で溶液を作って超音波処理を１０分間行い、希釈溶液を順次に作って（最小７ｐｏｉｎｔ）、１０分間撹拌してから分析する。（ニクロサミドの濃度測定はｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｒｖｅで１～７０ｐｐｍまで可能）。
２）分析パウダーのサンプリング
ニクロサミド剤形サンプル（ｇｒａｎｕｌｅ）の重量を測定した後、（０．２５％ ＴＦＡ）ＭｅＯＨに１００ｐｐｍの濃度で溶液を作って超音波処理を１０分間行った後、１０分間撹拌してから０．２ｕｍ ＰＴＦＥフィルタリングして分析する。（サンプル濃度測定は３０～５０ｐｐｍで測定される）。
３）原料の含量測定及び比較分析
ＨＰＬＣ分析（１５ｍｉｎ分析）後、ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ及び他のＲＴ付近に検出されたｐｅａｋがあるのかを確認する。Ｒｅｐｏｒｔのａｒｅａを確認し、従来の標準曲線に代入して含量を求める。
実験例２：Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＰＸＲＤ）分析
機器：Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ （ＰＸＲＤ）
Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｄ／ＭＡＸＰＲＩＮＴ ２２００－Ｕｌｔｉｍａ， Ｒｉｇａｋｕ，Ｊａｐａｎ）
Ｃｕ－Ｋα ｒａｄｉａｔｉｏｎ（λ＝１．５４１８Å）
チューブ電圧（ｔｕｂｅ ｖｏｌｔａｇｅ）４０ｋV、電流３０ｍA
Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒはＲｉｇａｋｕ（Ｊａｐａｎ）社製のＤ／ＭＡＸＰＲＩＮＴ ２２００－Ｕｌｔｉｍａを使用して測定した。Ｘ線を発生する負極はＣｕ負極を使用しており、Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）で測定される測定範囲は２θ＝３～７０°、ｓｃａｎｎｉｎｇ ｓｐｅｅｄ：０．０２°／０．２ｓｅｃ、ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｓｌｉｔ、ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｓｌｉｔ、そしてｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔはそれぞれ０．１、１、そして１ｍｍで測定した。チューブ電圧は４０ｋＶ、電流３０ｍAをかけた。
－評価基準
ｚ軸に対するｏｎｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ（１Ｄ） ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｉｔｙは、下記方程式によって計算される。
－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：５μl
－Ｒｕｎｔｉｍｅ：１５ｍｉｎ
－Ｂａｒ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）：２８０－３００ ｂａｒ
１）Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｒｖｅ ｓａｍｐｌｅ前処理方法
ニクロサミド（ｐｏｗｄｅｒ）の重量を測定した後、（０．２５％ ＴＦＡ）ＭｅＯＨに７０～７５ｐｐｍの濃度で溶液を作って超音波処理を１０分間行い、希釈溶液を順次に作って（最小７ｐｏｉｎｔ）、１０分間撹拌してから分析する。（ニクロサミドの濃度測定はｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｒｖｅで１～７０ｐｐｍまで可能）。
２）分析パウダーのサンプリング
ニクロサミド剤形サンプル（ｇｒａｎｕｌｅ）の重量を測定した後、（０．２５％ ＴＦＡ）ＭｅＯＨに１００ｐｐｍの濃度で溶液を作って超音波処理を１０分間行った後、１０分間撹拌してから０．２ｕｍ ＰＴＦＥフィルタリングして分析する。（サンプル濃度測定は３０～５０ｐｐｍで測定される）。
３）原料の含量測定及び比較分析
ＨＰＬＣ分析（１５ｍｉｎ分析）後、ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ及び他のＲＴ付近に検出されたｐｅａｋがあるのかを確認する。Ｒｅｐｏｒｔのａｒｅａを確認し、従来の標準曲線に代入して含量を求める。
実験例２：Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＰＸＲＤ）分析
機器：Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ （ＰＸＲＤ）
Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｄ／ＭＡＸＰＲＩＮＴ ２２００－Ｕｌｔｉｍａ， Ｒｉｇａｋｕ，Ｊａｐａｎ）
Ｃｕ－Ｋα ｒａｄｉａｔｉｏｎ（λ＝１．５４１８Å）
チューブ電圧（ｔｕｂｅ ｖｏｌｔａｇｅ）４０ｋV、電流３０ｍA
Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒはＲｉｇａｋｕ（Ｊａｐａｎ）社製のＤ／ＭＡＸＰＲＩＮＴ ２２００－Ｕｌｔｉｍａを使用して測定した。Ｘ線を発生する負極はＣｕ負極を使用しており、Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）で測定される測定範囲は２θ＝３～７０°、ｓｃａｎｎｉｎｇ ｓｐｅｅｄ：０．０２°／０．２ｓｅｃ、ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｓｌｉｔ、ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｓｌｉｔ、そしてｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔはそれぞれ０．１、１、そして１ｍｍで測定した。チューブ電圧は４０ｋＶ、電流３０ｍAをかけた。
－評価基準
ｚ軸に対するｏｎｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ（１Ｄ） ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｉｔｙは、下記方程式によって計算される。
【方程式１】
【0055】
【0056】
合成によって収得したパウダーをＸＲＤ回折パターンを介して比較分析し、それによる層間距離をブラッグの式（Ｂｒａｇｇ’ｓ ｅｑｕａｔｉｏｎ；下記方程式２）によって計算した。最も前に位置するｐｅａｋの場合、合成した金属化合物の層と陰イオンが存在する層との距離を含む層間距離を示すものであって、重要層間距離といえる。
【方程式２】
【0057】
【0058】
（λ＝Ｘ線の波長、ｄ＝結晶の格子間隔、θ＝入射角）
測定されたＸＲＤ ｐａｔｔｅｒｎを図３乃至図１２に示した。
図３において、（ａ）はＮＩＣ、（ｂ）はＨＴ、（ｃ）はＤＨＴ、（ｄ）はＤＨＴ－ＮＩＣ－複合体に対するＸＲＤグラフである（＊はｉｍｐｕｒｉｔｙ、▼はｐｅｒｉｃｌａｓｅ（ＭｇＯ）を意味する）。詳しくは、図３において、ＨＴの２次元的特性を有するピーク（００１）は１１．６°（００３）及び２３．３°（００６）でそれぞれ現された。このような特性ピークは、約３００℃でか焼された後、ｐｓｅｕｄｏ－３Ｄピークである広いピークに変換される。このような変換は、Ａｌ３＋イオンを含むＭｇＯの非化学量論的（ｎｏｎｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）ペリクレース（ｐｅｒｉｃｌａｓｅ）の形成によって現される。ＤＨＴとＮＩＣをハイブリットした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体のＸＲＤピークを見たら、ＤＨＴ及びＮＩＣの特徴的なＸＲＤピーク値を示すことを確認した。
無定形（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）及びｐｓｅｕｄｏ－３Ｄ構造のような明白な変化は上述したようにＰＸＲＤ分析から明確に確認したが、このようなＸＲＤ値の変化からＮＩＣ分子がよりよい溶解度を提供するために効率的にＤＨＴに収容されて保護されるということを確認することができる。このような結果は、今後の研究でｉｎ－ｖｉｔｒｏ／ｉｎ－ｖｉｖｏでの抗ウイルス効能を向上させるのに有用に利用される。
また、図１１では参照例３と参照例４、参照例１２及び１４のＸＲＤグラフの変化を分析した。
図１１の参照例１２及び５と参照例３によって、３５０℃にか焼されたＤＨＴとＨＴは結晶構造が完全に異なるように示されることが分かる。つまり、参照例３のＨＴは非常に結晶性に優れ、ＨＴを示す１１°、２３°、３５°、３８°、４６°、６０°、６２°のピークが非常によく示されているが、参照例４の場合、３５０℃でか焼する際にＭｇＯ結晶が生成されると共にこれらの構造の間にＡｌが混合されているのように存在して、３５°、４３°、６２°の広い範囲のピーク（ｂｒｏａｄ ｐｅａｋ）の特徴を有するようになる（図１０を参照）。これは結晶性が非常に低くなったという意味は、結晶学的にｃ－軸方向の結晶性が減少されたという意味であって、ＨＴの積層構造が減って比表面積が増加するという特徴を有し、このようなことは実験例４の結果から確認することができる。
図１１の３５０℃か焼されたＤＨＴ（参照例４）に水を添加する際、更にＨＴ（参照例３）の構造体に結晶構造の再建過程が行われるが、水を添加して反応させた参照例１２から確認されるように、３５°、４３°、６２°の広い範囲のピークを有するＤＨＴの構造的特徴が変化されて１１°、３５°、６５°付近の相変化が現れるようになる。
このような現象を図１２の実施例１－１から水を添加した参照例１１によって確認することができるが、図１２の実施例１－１のピークを調べると、ＤＨＴ構造体にニクロサミドを反応させた複合体の形態を取るため、参照例４のように３５°、４３°、６２°の広い範囲のピークを有するＤＨＴとオリーブ色のグラフであるニクロサミドの特徴的なピークが共に現れるようになる。参照例４のＤＨＴ－ＮＩＣ複合体に水を添加したら更にＨＴに結晶構造の再建過程が行われるが、実施例１－１の原物質が有するニクロサミド及びＤＨＴのピークで相転移によるＨＴへの結晶構造の再建過程がピークに反映され、その結果で比較例２の１１°、３５°、６５°付近の層変化及び２０－３０°でのピークのように広い範囲のピークに変わる特徴を有するようになる。
実験例３：ＴＥＭ分析
ＴＥＭ分析によって金属（水）酸化物とか焼された金属（水）酸化物の構造が異なることを確認した。また、ＴＥＭ分析によってか焼された金属（水）酸化物に難溶性薬物が効果的にローディングされることを確認した。
詳しくは、図１７のＡはＦＥ－ＳＥＭ画像、Ｂ及びＣはＴＥＭ画像を示す。図１７のＡの（ａ）及びＢの（ａ）は参照例３のＨＴであって、か焼前のヒドロタルサイトの構造を確認することができる。参照例３のＨＴは、六角形の単結晶回折パターン（ｓｅｌｅｃｔｅｄ－ａｒｅａ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ；ＳＡＥＤ）を有する均一な薄い板（ｌａｍｅｌｌａｒ）構造を有する。図１７のＣの（ａ）ではＨＴ構造が層間距離が７．６Åであって、（００１）（ここで、（００１）は結晶学的にｃ－軸方向への高い結晶性を示す）平面に規則的な格子柄を有することが分かる。このような構造は、図１１の参照例３のＸＲＤデータ分析の結果に対応される。
一方、参照例４のＤＨＴの場合、ＨＴのような整列された薄い層構造を有するのではなく、チェーン状（ｃｈａｉｎ－ｌｉｋｅ）またはチャネル状（ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ）構造を取る。これは参照例３のようなＨＴがか焼後マグネシウム及びアルミニウム酸化物に変換されたことを示す。図１７のＢの（ｂ）及びＣの（ｃ）で確認されるように、ＤＨＴの表面はＨＴに比べ規則性が減少された分離された（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）構造を有する。これは、か焼後ＨＴ相から炭酸塩及び水分子が部分的に消失されたためであるとみなされる。参照例４のＤＨＴは、結晶学的ｃ－軸に沿って代替されて形成されたブロックとトンネル構造を介して構造的に形成されるが、図１７のＢの（ｂ）の赤色ボックスから確認されるように、結晶内（ｉｎｔｒａｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）に斑点（ｓｐｏｔｔｙ－ｒｉｎｇ）があるＳＡＥＤパターンを示し、多孔性チャネル状（ｐｏｒｏｕｓ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ）構造を示す。これは、か焼によるトポタクティック変換（ｔｏｐｏｔａｃｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）と考えられる。
参照例４のＤＨＴ構造に比べ、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）のＴＥＭ画像を調べると、図１７のＢの（ｃ）及びＣの（ｃ）のようにＤＨＴ構造に比べより柔らかい表面を有し、ＳＡＥＤパターンの場合より分散された形態の環構造を有することが分かる。これはｓｈｏｒｔ ｒａｎｇｅに配列される非定型性原子（ａｔｏｍ）の存在を示す。
図１７のＴＥＭ画像から分子レベルのニクロサミドが成功的にＤＨＴの多孔性チャネル構造に詰められてＤＨＴの表面に均一に蒸着されていることが分かる。
実験例４：Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｉｎｆｒａｒｅｄ（ＦＴ－ＩＲ）分析
ＦＴ－ＩＲスペクトルを得るために、Ｊａｓｃｏ ＦＴ／ＩＲ－６１００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｊａ－ ３２５ ｐａｎ）機器を使用しており、ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｓｐｅｃｔｒａｌ ｒａｎｇｅ ４０００－４００ｃｍ－１、３２６ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ １ｃｍ－１、４０ ｓｃａｎｓ ｐｅｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）のＫＢｒ ｄｉｓｋ ｍｅｔｈｏｄを使用した。
Ｔｈｅ ＦＴ－ＩＲ ｓｐｅｃｔｒａ ｗｅｒｅ ｒｅｃｏｒｄｅｄ ｗｉｔｈ ａ Ｊａｓｃｏ ＦＴ／ＩＲ－６１００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｊａ－ ３２５ ｐａｎ） ｂｙ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ＫＢｒ ｄｉｓｋ ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｓｐｅｃｔｒａｌ ｒａｎｇｅ ４０００－４００ｃｍ－１、３２６ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ １ｃｍ－１、４０ ｓｃａｎｓ ｐｅｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）
図１８は、それぞれＮＩＣ、ＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）のフーリエ変換赤外線（ＦＲ－ＩＲ）スペクトルに関する。ＮＩＣの特徴的なピークは３５７７ｃｍ－１、３４９０ｃｍ－１、１６５０ｃｍ－１、１５１７ｃｍ－１、及び５７０ｃｍ－１で示されており、それぞれ－ＯＨ、－ＮＨ、－Ｃ＝Ｏ、－ＮＯ２、及びＣ－Ｃｌ基に対応する。ＨＴの場合、３４００ｃｍ－１で広範囲のピークが示され、１６３０及び１５４５ｃｍ－１でピークを確認することができる（図１９を参照）。前記ピークは、水酸化層と層間内の水による（Ｏ－Ｈ）グループの振動によって示される。一方、－ＯＨだけでなく－ＣＯ３ ２－の特定を有するバンドはか焼ステップの後目立って減少するが、このような現象はＴＧＡ及びＤＴＡ分析によって確認することができる。詳しくは、図２１のＴＧＡ及びＤＴＡ結果を調べると、３５０℃で８時間か焼を行う際に物質の重量変化を確認することができるが、２５６．４９℃まで昇温されながら１２．７２％の重量損失があり、３４２．９５℃まで昇温されながら７．１４３％の重量損失が加えられる。その後、３５０℃で８時間か焼が行われながら重量損失が加えられて、総３７．６１％の重量損失を記録する。各温度上昇区間ごとに変曲点ができてＨＴの物理的変化が生じることを確認したが、第１変曲点（２５６．４９℃）までは殆どの水分子が消去され、第２変曲点（３４２．９５℃）に進んだら－ＯＨが次第に消去されて－Ｏの形態に代わり、温度（３５０℃）が維持されながら次第に－ＣＯ３ ２－が減少されることが分かる。（図２１を参照）。ＨTにおいて、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）に対応する１３６０ｃｍ－１でのピークはＤＨＴで２つのピークに分けられることが見られるが（図１９を参照）、このような現象は上述したＨＴからＤＨＴへの転換によることである。また、本実験で注目すべき現象は、－ＯＨ及び－ＮＨに対応するバンドがＤＨＴ－ＮＩＣ複合体構造で減少される現象であるが、これはＮＩＣが成功裏にＤＨＴにロードされたことを確認できることである。
図１３は、それぞれ実施例１２－１（青）、実施例１２－２（赤）、ＮＩＣ（オリーブ）、及びＭｇ（ＯＨ）２（灰色）に対するＸＲＤグラフである。
図１４は、それぞれ実施例１３－１（青）、ＮＩＣ（オリーブ）、及びＭｇＯ（灰色）に対するＸＲＤグラフである。
図１５は、それぞれ実施例１４－１（ピンク）、ＤＴＸ（緑）、参照例４（灰色）、及び参照例３（黒）に対するＸＲＤグラフである。
図１６は、それぞれ実施例１６－１（青）、ＤＴＸ（緑）、ＭｇＯ（８００℃でか焼されたＭｇＯ）（灰色）、及びＭｇＯ（か焼されていないＭｇＯ）（黒）に対するＸＲＤグラフである。
実験例５：表面積及び空隙率の分析
表面積及び空隙率を分析するために３２２ ＢＥＬＳＯＲＰ ＩＩ ｍｉｎｉ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｊａｐａｎ）機器を使用しており、７７Ｋ（ケルビン温度）で実験を行った。
測定のために、ＨＴ及びＤＨＴは６時間１００℃でガス抜き過程を経ており、ＮＩＣ－ＤＨＴ複合体は常温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で１２時間ガス抜きを行った。
図２２にＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の窒素吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）－脱着（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）等温線に対するグラフを示した。
それぞれの表面積（ＳＢＥＴ）及び総気孔体積（Ｖｐ）値を、ＢＥＴ方法を利用して図２２の吸着等温線から計算して表７に記載した。参照例４のＤＨＴはか焼された形態に当たるため、か焼されていない参照例３のＨＴに比べ非常に大きい表面積値を有することを確認した。これは、か焼によって表面積が凸凹な（ｃｏｎｃａｖｅ－ｃｏｎｖｅｘ）構造を取るためである。よって、総気孔体積がＨＴからＤＨＴに変化することで０．００６１から０．００９９に増加した。それに対し、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体の表面積値及び総気孔体積値はＤＨＴに比べ低くなったが、これはＮＩＣ分子が不均一な表面パターンを有するＤＨＴの表面に付着されたためであると考えられる。
測定されたＸＲＤ ｐａｔｔｅｒｎを図３乃至図１２に示した。
図３において、（ａ）はＮＩＣ、（ｂ）はＨＴ、（ｃ）はＤＨＴ、（ｄ）はＤＨＴ－ＮＩＣ－複合体に対するＸＲＤグラフである（＊はｉｍｐｕｒｉｔｙ、▼はｐｅｒｉｃｌａｓｅ（ＭｇＯ）を意味する）。詳しくは、図３において、ＨＴの２次元的特性を有するピーク（００１）は１１．６°（００３）及び２３．３°（００６）でそれぞれ現された。このような特性ピークは、約３００℃でか焼された後、ｐｓｅｕｄｏ－３Ｄピークである広いピークに変換される。このような変換は、Ａｌ３＋イオンを含むＭｇＯの非化学量論的（ｎｏｎｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）ペリクレース（ｐｅｒｉｃｌａｓｅ）の形成によって現される。ＤＨＴとＮＩＣをハイブリットした後、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体のＸＲＤピークを見たら、ＤＨＴ及びＮＩＣの特徴的なＸＲＤピーク値を示すことを確認した。
無定形（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）及びｐｓｅｕｄｏ－３Ｄ構造のような明白な変化は上述したようにＰＸＲＤ分析から明確に確認したが、このようなＸＲＤ値の変化からＮＩＣ分子がよりよい溶解度を提供するために効率的にＤＨＴに収容されて保護されるということを確認することができる。このような結果は、今後の研究でｉｎ－ｖｉｔｒｏ／ｉｎ－ｖｉｖｏでの抗ウイルス効能を向上させるのに有用に利用される。
また、図１１では参照例３と参照例４、参照例１２及び１４のＸＲＤグラフの変化を分析した。
図１１の参照例１２及び５と参照例３によって、３５０℃にか焼されたＤＨＴとＨＴは結晶構造が完全に異なるように示されることが分かる。つまり、参照例３のＨＴは非常に結晶性に優れ、ＨＴを示す１１°、２３°、３５°、３８°、４６°、６０°、６２°のピークが非常によく示されているが、参照例４の場合、３５０℃でか焼する際にＭｇＯ結晶が生成されると共にこれらの構造の間にＡｌが混合されているのように存在して、３５°、４３°、６２°の広い範囲のピーク（ｂｒｏａｄ ｐｅａｋ）の特徴を有するようになる（図１０を参照）。これは結晶性が非常に低くなったという意味は、結晶学的にｃ－軸方向の結晶性が減少されたという意味であって、ＨＴの積層構造が減って比表面積が増加するという特徴を有し、このようなことは実験例４の結果から確認することができる。
図１１の３５０℃か焼されたＤＨＴ（参照例４）に水を添加する際、更にＨＴ（参照例３）の構造体に結晶構造の再建過程が行われるが、水を添加して反応させた参照例１２から確認されるように、３５°、４３°、６２°の広い範囲のピークを有するＤＨＴの構造的特徴が変化されて１１°、３５°、６５°付近の相変化が現れるようになる。
このような現象を図１２の実施例１－１から水を添加した参照例１１によって確認することができるが、図１２の実施例１－１のピークを調べると、ＤＨＴ構造体にニクロサミドを反応させた複合体の形態を取るため、参照例４のように３５°、４３°、６２°の広い範囲のピークを有するＤＨＴとオリーブ色のグラフであるニクロサミドの特徴的なピークが共に現れるようになる。参照例４のＤＨＴ－ＮＩＣ複合体に水を添加したら更にＨＴに結晶構造の再建過程が行われるが、実施例１－１の原物質が有するニクロサミド及びＤＨＴのピークで相転移によるＨＴへの結晶構造の再建過程がピークに反映され、その結果で比較例２の１１°、３５°、６５°付近の層変化及び２０－３０°でのピークのように広い範囲のピークに変わる特徴を有するようになる。
実験例３：ＴＥＭ分析
ＴＥＭ分析によって金属（水）酸化物とか焼された金属（水）酸化物の構造が異なることを確認した。また、ＴＥＭ分析によってか焼された金属（水）酸化物に難溶性薬物が効果的にローディングされることを確認した。
詳しくは、図１７のＡはＦＥ－ＳＥＭ画像、Ｂ及びＣはＴＥＭ画像を示す。図１７のＡの（ａ）及びＢの（ａ）は参照例３のＨＴであって、か焼前のヒドロタルサイトの構造を確認することができる。参照例３のＨＴは、六角形の単結晶回折パターン（ｓｅｌｅｃｔｅｄ－ａｒｅａ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ；ＳＡＥＤ）を有する均一な薄い板（ｌａｍｅｌｌａｒ）構造を有する。図１７のＣの（ａ）ではＨＴ構造が層間距離が７．６Åであって、（００１）（ここで、（００１）は結晶学的にｃ－軸方向への高い結晶性を示す）平面に規則的な格子柄を有することが分かる。このような構造は、図１１の参照例３のＸＲＤデータ分析の結果に対応される。
一方、参照例４のＤＨＴの場合、ＨＴのような整列された薄い層構造を有するのではなく、チェーン状（ｃｈａｉｎ－ｌｉｋｅ）またはチャネル状（ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ）構造を取る。これは参照例３のようなＨＴがか焼後マグネシウム及びアルミニウム酸化物に変換されたことを示す。図１７のＢの（ｂ）及びＣの（ｃ）で確認されるように、ＤＨＴの表面はＨＴに比べ規則性が減少された分離された（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）構造を有する。これは、か焼後ＨＴ相から炭酸塩及び水分子が部分的に消失されたためであるとみなされる。参照例４のＤＨＴは、結晶学的ｃ－軸に沿って代替されて形成されたブロックとトンネル構造を介して構造的に形成されるが、図１７のＢの（ｂ）の赤色ボックスから確認されるように、結晶内（ｉｎｔｒａｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）に斑点（ｓｐｏｔｔｙ－ｒｉｎｇ）があるＳＡＥＤパターンを示し、多孔性チャネル状（ｐｏｒｏｕｓ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ）構造を示す。これは、か焼によるトポタクティック変換（ｔｏｐｏｔａｃｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）と考えられる。
参照例４のＤＨＴ構造に比べ、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）のＴＥＭ画像を調べると、図１７のＢの（ｃ）及びＣの（ｃ）のようにＤＨＴ構造に比べより柔らかい表面を有し、ＳＡＥＤパターンの場合より分散された形態の環構造を有することが分かる。これはｓｈｏｒｔ ｒａｎｇｅに配列される非定型性原子（ａｔｏｍ）の存在を示す。
図１７のＴＥＭ画像から分子レベルのニクロサミドが成功的にＤＨＴの多孔性チャネル構造に詰められてＤＨＴの表面に均一に蒸着されていることが分かる。
実験例４：Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｉｎｆｒａｒｅｄ（ＦＴ－ＩＲ）分析
ＦＴ－ＩＲスペクトルを得るために、Ｊａｓｃｏ ＦＴ／ＩＲ－６１００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｊａ－ ３２５ ｐａｎ）機器を使用しており、ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｓｐｅｃｔｒａｌ ｒａｎｇｅ ４０００－４００ｃｍ－１、３２６ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ １ｃｍ－１、４０ ｓｃａｎｓ ｐｅｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）のＫＢｒ ｄｉｓｋ ｍｅｔｈｏｄを使用した。
Ｔｈｅ ＦＴ－ＩＲ ｓｐｅｃｔｒａ ｗｅｒｅ ｒｅｃｏｒｄｅｄ ｗｉｔｈ ａ Ｊａｓｃｏ ＦＴ／ＩＲ－６１００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｊａ－ ３２５ ｐａｎ） ｂｙ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ＫＢｒ ｄｉｓｋ ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅ（ｓｐｅｃｔｒａｌ ｒａｎｇｅ ４０００－４００ｃｍ－１、３２６ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ １ｃｍ－１、４０ ｓｃａｎｓ ｐｅｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）
図１８は、それぞれＮＩＣ、ＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）のフーリエ変換赤外線（ＦＲ－ＩＲ）スペクトルに関する。ＮＩＣの特徴的なピークは３５７７ｃｍ－１、３４９０ｃｍ－１、１６５０ｃｍ－１、１５１７ｃｍ－１、及び５７０ｃｍ－１で示されており、それぞれ－ＯＨ、－ＮＨ、－Ｃ＝Ｏ、－ＮＯ２、及びＣ－Ｃｌ基に対応する。ＨＴの場合、３４００ｃｍ－１で広範囲のピークが示され、１６３０及び１５４５ｃｍ－１でピークを確認することができる（図１９を参照）。前記ピークは、水酸化層と層間内の水による（Ｏ－Ｈ）グループの振動によって示される。一方、－ＯＨだけでなく－ＣＯ３ ２－の特定を有するバンドはか焼ステップの後目立って減少するが、このような現象はＴＧＡ及びＤＴＡ分析によって確認することができる。詳しくは、図２１のＴＧＡ及びＤＴＡ結果を調べると、３５０℃で８時間か焼を行う際に物質の重量変化を確認することができるが、２５６．４９℃まで昇温されながら１２．７２％の重量損失があり、３４２．９５℃まで昇温されながら７．１４３％の重量損失が加えられる。その後、３５０℃で８時間か焼が行われながら重量損失が加えられて、総３７．６１％の重量損失を記録する。各温度上昇区間ごとに変曲点ができてＨＴの物理的変化が生じることを確認したが、第１変曲点（２５６．４９℃）までは殆どの水分子が消去され、第２変曲点（３４２．９５℃）に進んだら－ＯＨが次第に消去されて－Ｏの形態に代わり、温度（３５０℃）が維持されながら次第に－ＣＯ３ ２－が減少されることが分かる。（図２１を参照）。ＨTにおいて、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）に対応する１３６０ｃｍ－１でのピークはＤＨＴで２つのピークに分けられることが見られるが（図１９を参照）、このような現象は上述したＨＴからＤＨＴへの転換によることである。また、本実験で注目すべき現象は、－ＯＨ及び－ＮＨに対応するバンドがＤＨＴ－ＮＩＣ複合体構造で減少される現象であるが、これはＮＩＣが成功裏にＤＨＴにロードされたことを確認できることである。
図１３は、それぞれ実施例１２－１（青）、実施例１２－２（赤）、ＮＩＣ（オリーブ）、及びＭｇ（ＯＨ）２（灰色）に対するＸＲＤグラフである。
図１４は、それぞれ実施例１３－１（青）、ＮＩＣ（オリーブ）、及びＭｇＯ（灰色）に対するＸＲＤグラフである。
図１５は、それぞれ実施例１４－１（ピンク）、ＤＴＸ（緑）、参照例４（灰色）、及び参照例３（黒）に対するＸＲＤグラフである。
図１６は、それぞれ実施例１６－１（青）、ＤＴＸ（緑）、ＭｇＯ（８００℃でか焼されたＭｇＯ）（灰色）、及びＭｇＯ（か焼されていないＭｇＯ）（黒）に対するＸＲＤグラフである。
実験例５：表面積及び空隙率の分析
表面積及び空隙率を分析するために３２２ ＢＥＬＳＯＲＰ ＩＩ ｍｉｎｉ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｊａｐａｎ）機器を使用しており、７７Ｋ（ケルビン温度）で実験を行った。
測定のために、ＨＴ及びＤＨＴは６時間１００℃でガス抜き過程を経ており、ＮＩＣ－ＤＨＴ複合体は常温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で１２時間ガス抜きを行った。
図２２にＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の窒素吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）－脱着（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）等温線に対するグラフを示した。
それぞれの表面積（ＳＢＥＴ）及び総気孔体積（Ｖｐ）値を、ＢＥＴ方法を利用して図２２の吸着等温線から計算して表７に記載した。参照例４のＤＨＴはか焼された形態に当たるため、か焼されていない参照例３のＨＴに比べ非常に大きい表面積値を有することを確認した。これは、か焼によって表面積が凸凹な（ｃｏｎｃａｖｅ－ｃｏｎｖｅｘ）構造を取るためである。よって、総気孔体積がＨＴからＤＨＴに変化することで０．００６１から０．００９９に増加した。それに対し、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体の表面積値及び総気孔体積値はＤＨＴに比べ低くなったが、これはＮＩＣ分子が不均一な表面パターンを有するＤＨＴの表面に付着されたためであると考えられる。
【0059】
【表7】
【0060】
前記表７において、ＳＢＥＴはＢＥＴ式（ＢＥＴ ｅｑｕａｔｉｏｎ）で補正されて計算された具体的な表面積値であり、ＶｐはP／P０＝０．９９における吸着量から計算された総気孔体積である。
実験例５：ＦＥ－ＳＥＭ分析
ＦＥ－ＳＥＭを利用したＨＴ、ＤＨＴ、ＮＩＣ－ＤＨＴの観察のために、Ｓｉｇｍａ ３００（Ｃａｒｌ ３２８ Ｚｅｉｓｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ） ｆｉｅｌｄ－ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを利用した。
図２３にＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の電界放射型走査電子顕微（ＦＥ－ＳＥＭ）画像を示した。ＨＴは滑らかな表面の板状を有し、～３００ｎｍの直径を有する。上述した構造は層状物質の最も典型的な形態を意味する。前記ＨＴをか焼した形態であるＤＨＴの形態を調べると、ＨＴの形態の平均粒子サイズは殆ど維持されたが、前記ＨＴの滑らかな表面状態に対しＤＨＴの表面はより粗い形態を示しており、このような表面状態の変化はか焼ステップで発生するＨＴの脱水（ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ）及び二酸化炭素の除去（ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｉｏｎ）反応によると考えられる。一方、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体の形態はＤＨＴの形態を殆ど維持したが、ＤＨＴとＨＴの形態に比べ不均一な表面を有することを確認した。これはＮＩＣ粒子の表面吸着によると考えられる。
実験例６：粒子サイズの分析
粒子サイズを分析するためにｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｚｅｒ（ＥＬＳＺ－ ３３０ ２０００ＺＳ；Ｏｔｓｕｋａ、Ｊａｐａｎ）を使用しており、９９．９％エタノールにＨＴ、ＤＨＴ、ＮＩＣ－ＤＨＴを分散して測定した。測定は３回繰り返し行った。
動的散乱光（Ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）分析による結果値を図２４に示した。ＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の平均粒子サイズはそれぞれ２７９．９±３５．６、２６８．５±２３．８、及び２９２．７±２８．３で互いに類似したサイズを示したが、このような結果は前記実験例５のＦＥ－ＳＥＭ分析の結果とも一致する。
平均粒子サイズが＜３００ｎｍの範囲（ＤＬＳ及びＦＥ－ＳＥＭ分析による）に当たるため、このような結果から前記分子はいずれも抗ウイルス治療剤として理想的に使用可能であることを確認した。これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは小さい粒子サイズを有するが（５０－１５０ｎｍ）、そのため本発明者らが目的とするＤＨＴ－ＮＩＣ複合体もウイルスが感染された細胞の内部に浸透すべきであって、細胞内に浸透して抗ウイルス効果を発現すべきであるためである。
本研究者らは、以前行われた研究からヒドロタルサイトが関連する潜在的飲食作用メカニズム（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を確立した。よって、もし薬物が経口的にまたは非経口的に投与される場合、ＮＩＣのように容易に除去される薬物候補群を保護することが非常に重要であることを確認した。報告された殆どの事例において、ＮＩＣは経口投与後非常に低い血漿濃度を有することを確認した。よって、経口または非経口投与方法において、ＮＩＣをか焼された金属（水）酸化物のような理想的なナノ伝達体（ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒ）を利用して保護することはＮＩＣの治療効果を向上することに役に立つ。
実験例８：金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の生体内（ｉｎ－ｖｉｖｏ）薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）分析
生体内薬物動態分析は、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体またはＭｇＯ－ＮＩＣ複合体を利用して行われた。前記ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体またはＭｇＯ－ＮＩＣ複合体を利用した薬学的組成物（実施例５乃至１１の形態、または実施例２０乃至２２、及び２３－１乃至２３－３）をハムスターまたはラット（ｒａｔ）に単一経口投与する方式で行われており、前記方式で行った後、血漿薬物濃度情報を獲得した。
実施例５の組成物をそれぞれ５０ｍｇ／Ｋｇ及び２００ｍｇ／Ｋｇの容量で投与して実験を行った。更に高い容量である２００ｍｇ／Ｋｇの場合、生体内でも使用可能であるように剤形の妥当性を確認して行っており、実施例２０乃至２２、及び２３－１乃至２３－３の組成物はそれぞれそれぞれ３０ｍｇ／Ｋｇの容量でラットに投与して実験を行った。
前記分析において、実施例５の投与結果を図２５に示し、実施例２０乃至２２の投与結果は図３９に、実施例２３－１及び２３－３の投与結果は図４０に示した。図２５のグラフはラットにおける血漿内ＮＩＣ濃度を時間によって示している。最も重要な薬物動態パラメータは下記表８に記載した。
実験例５：ＦＥ－ＳＥＭ分析
ＦＥ－ＳＥＭを利用したＨＴ、ＤＨＴ、ＮＩＣ－ＤＨＴの観察のために、Ｓｉｇｍａ ３００（Ｃａｒｌ ３２８ Ｚｅｉｓｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ） ｆｉｅｌｄ－ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを利用した。
図２３にＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の電界放射型走査電子顕微（ＦＥ－ＳＥＭ）画像を示した。ＨＴは滑らかな表面の板状を有し、～３００ｎｍの直径を有する。上述した構造は層状物質の最も典型的な形態を意味する。前記ＨＴをか焼した形態であるＤＨＴの形態を調べると、ＨＴの形態の平均粒子サイズは殆ど維持されたが、前記ＨＴの滑らかな表面状態に対しＤＨＴの表面はより粗い形態を示しており、このような表面状態の変化はか焼ステップで発生するＨＴの脱水（ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ）及び二酸化炭素の除去（ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｉｏｎ）反応によると考えられる。一方、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体の形態はＤＨＴの形態を殆ど維持したが、ＤＨＴとＨＴの形態に比べ不均一な表面を有することを確認した。これはＮＩＣ粒子の表面吸着によると考えられる。
実験例６：粒子サイズの分析
粒子サイズを分析するためにｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｚｅｒ（ＥＬＳＺ－ ３３０ ２０００ＺＳ；Ｏｔｓｕｋａ、Ｊａｐａｎ）を使用しており、９９．９％エタノールにＨＴ、ＤＨＴ、ＮＩＣ－ＤＨＴを分散して測定した。測定は３回繰り返し行った。
動的散乱光（Ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）分析による結果値を図２４に示した。ＨＴ（参照例３）、ＤＨＴ（参照例４）、及びＤＨＴ－ＮＩＣ複合体（実施例１－１）の平均粒子サイズはそれぞれ２７９．９±３５．６、２６８．５±２３．８、及び２９２．７±２８．３で互いに類似したサイズを示したが、このような結果は前記実験例５のＦＥ－ＳＥＭ分析の結果とも一致する。
平均粒子サイズが＜３００ｎｍの範囲（ＤＬＳ及びＦＥ－ＳＥＭ分析による）に当たるため、このような結果から前記分子はいずれも抗ウイルス治療剤として理想的に使用可能であることを確認した。これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは小さい粒子サイズを有するが（５０－１５０ｎｍ）、そのため本発明者らが目的とするＤＨＴ－ＮＩＣ複合体もウイルスが感染された細胞の内部に浸透すべきであって、細胞内に浸透して抗ウイルス効果を発現すべきであるためである。
本研究者らは、以前行われた研究からヒドロタルサイトが関連する潜在的飲食作用メカニズム（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を確立した。よって、もし薬物が経口的にまたは非経口的に投与される場合、ＮＩＣのように容易に除去される薬物候補群を保護することが非常に重要であることを確認した。報告された殆どの事例において、ＮＩＣは経口投与後非常に低い血漿濃度を有することを確認した。よって、経口または非経口投与方法において、ＮＩＣをか焼された金属（水）酸化物のような理想的なナノ伝達体（ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒ）を利用して保護することはＮＩＣの治療効果を向上することに役に立つ。
実験例８：金属（水）酸化物－ニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の生体内（ｉｎ－ｖｉｖｏ）薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）分析
生体内薬物動態分析は、ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体またはＭｇＯ－ＮＩＣ複合体を利用して行われた。前記ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体またはＭｇＯ－ＮＩＣ複合体を利用した薬学的組成物（実施例５乃至１１の形態、または実施例２０乃至２２、及び２３－１乃至２３－３）をハムスターまたはラット（ｒａｔ）に単一経口投与する方式で行われており、前記方式で行った後、血漿薬物濃度情報を獲得した。
実施例５の組成物をそれぞれ５０ｍｇ／Ｋｇ及び２００ｍｇ／Ｋｇの容量で投与して実験を行った。更に高い容量である２００ｍｇ／Ｋｇの場合、生体内でも使用可能であるように剤形の妥当性を確認して行っており、実施例２０乃至２２、及び２３－１乃至２３－３の組成物はそれぞれそれぞれ３０ｍｇ／Ｋｇの容量でラットに投与して実験を行った。
前記分析において、実施例５の投与結果を図２５に示し、実施例２０乃至２２の投与結果は図３９に、実施例２３－１及び２３－３の投与結果は図４０に示した。図２５のグラフはラットにおける血漿内ＮＩＣ濃度を時間によって示している。最も重要な薬物動態パラメータは下記表８に記載した。
【0061】
【表8】
【0062】
ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体／Ｔｗｅｅｎ６０製剤のＡＵＣ値は１８２３．８３±３０５．３ｎｇ.ｈ／ｍＬで、市販のＮＩＣの薬剤であるＹｏｍｅｓａｎに比べ約１．８倍更に高い数値であることを確認した。また、前記ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体／Ｔｗｅｅｎ６０製剤のＣｍａｘ値は約１３５０．４±６１４．０ｎｇ.ｈ／ｍＬで、経口投与後０．２５ｈが経過した後に示された。よって、前記ＤＨＴ－ＮＩＣ複合体／Ｔｗｅｅｎ６０製剤のＴｍａｘ値はＹｏｍｅｓａｎに対し約１６倍短く、Ｙｏｍｅｓａｎの場合Ｔｍａｘ値４ｈにおけるＣｍａｘ値が約１５５．３±３９．９ｎｇ.ｈ／ｍＬであった。
前記表８のＰＫプロファイルは、ＮＩＣとＤＨＴの割合及びＮＩＣ－ＤＨＴ複合体の投与量を変化させることで順次に最適化できることを示唆する。Ｃｍａｘ値は投与量を５０ｍｇ／Ｋｇから２００ｍｇ／Ｋｇに増加させた際に著しく向上されることを確認した。また、投与量増加によってＡＵＣ値が約４倍増加することを確認した。しかし、ＮＩＣがＩＣ５０値以上に血漿濃度が維持されるのに必要な時間は変化しておらず、約８時間維持されることを確認した。
前記結果値において、Ｙｏｍｅｓａｎとの比較値を図２６に示した。
また、前記分析において、界面活性剤の種類変化による効果値を図２７に記載した。Ｔｗｅｅｎ６０（実施例９）からＨＰＭＣ（実施例６）に界面活性剤を入れ替えて組成物を製造する場合、Ｃｍａｘ値が３．９倍、ＡＵＣ値が４．７倍向上されることを確認した。
図２８は、ハムスター及びラットの種間比較に対する結果である。同じ薬物を投与しても動物の種によって血中の薬物の濃度変化が異なるパターンを示すことを確認した。実施例１１の組成物を重量を異なるようにしてそれぞれハムスター及びラットに投与した。ラットには２００ｍｇ／Ｋｇの重量で投与し、ハムスターには１００ｍｇ／Ｋｇの重量で投与した。ラットでは１２時間以上１００ｎｇ／ｍＬの血中薬物濃度を持続したが、ハムスターでは約６時間程度のみ１００ｎｇ／ｍＬの血中薬物濃度を持続したことを確認した。
図２９は、投与回数による血中薬物濃度変化に対する結果グラフである。実施例１１の組成物をハムスターにそれぞれ１２時間間隔で２回投与した場合と、１２時間間隔で１０回投与したグループに分けて測定した。本研究では、投与回数に関係なく血中薬物濃度パターンが類似して形成されることを確認した。
図３０は、組成物の容量による血中の薬物濃度パターンに対する結果グラフである。実施例１１の組成物をそれぞれ２５ｍｇ／Ｋｇ、５０ｍｇ／Ｋｇ、及び１００ｍｇ／Ｋｇの容量に区分してハムスターに投与した。図３０の結果によると、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値が組成物の容量に比例して増減することを確認した。
図３１は、本発明の実施例６の組成物をラットに投与し、投与量による血中薬物濃度パターンに対する結果グラフである。図２６による場合、本発明の実施例６の組成物はＹｏｍｅｓａｎに対し１／１０が小さい容量ではＹｏｍｅｓａｎと類似したＡＵＣ値を示したが、Ｃｍａｘ値が約２倍に高く、同じ容量ではＡＵＣが約５倍、Ｃｍａｘ値が約１０倍高い効果を有することを確認した。また、実施例６の場合、容量が増加するほどＡＵＣ及びＣｍａｘ値が増加することを確認した。
図３２は、Ｙｏｍｅｓａｎ（ＮＩＣ）、参照例１３、及び実施例１２の組成物をラットに１００ｍｇ／Ｋｇの容量で単一経口投与したことによる血中薬物濃度パターンに対する結果グラフに対する結果である。図３２によると、実施例１２の組成物がＣｍａｘ値及びＡＵＣ値が著しく高いことを確認したが、実施例１２の組成物はＹｏｍｅｓａｎに対しＣｍａｘ９．３倍、ＡＵＣ５．８倍高く、単純ＨＴ－ＮＩＣ複合体をＨＰＭＣでコーティングした参照例１３に対しＡＵＣ２．１倍、Ｃｍａｘ５．４倍高いことを確認した。
図３３は、ＤＨＴ以外のか焼された金属（水）酸化物及び金属酸化物とＮＩＣ複合体をラットに１００ｍｇ／Ｋｇの容量で単一経口投与したことによる血中薬物濃度パターンに対する結果グラフに対する結果である。実施例１２－１及び１３のか焼されたＭｇ（ＯＨ）２及びＭｇＯとＮＩＣ複合体も、か焼過程によって生体内利用率が著しく高くなっていることを確認した。実施例１２の場合、Ｙｏｍｅｓａｎに対し約１１倍のＡＵＣ増加率、及び約２０．５倍のＣｍａｘ増加率を示し、実施例１３の場合、Ｙｏｍｅｓａｎに対し約１６．８倍のＡＵＣ増加率、及び約２５倍のＣｍａｘ増加率を示すことを確認した。
図３４は、無水有機溶媒合成法を利用した実施例１９のＤＨＴ－ＮＩＣ複合体を含む薬学的組成物及び機械化学的に合成するステップによって製造されたＤＨＴ－ＮＩＣ複合体を含む薬学的組成物を１００ｍｇ／Ｋｇで単一経口投与したことによる血中薬物濃度パターンに対する結果グラフに対する結果である。図３４で確認されるように、無水有機溶媒合成法及び機械化学的合成法による薬学的組成物は類似した効果を有することを確認した。
図３９は、薬学的組成物を製造する際、化合物を金属（水）酸化物複合体に形成して利用するか、化合物自体を界面活性剤などを利用して剤型化した際の生体利用率の変化に関するグラフである。図３９で確認されるように、ＭｇＯを使用していない比較例５の場合は生体利用率が急減することを確認し、ＭｇＯの含量が減るほど生体利用率が多少減少されることを確認した。詳しくは、ニクロサミド、ＭｇＯ、及び界面活性剤（ＨＰＭＣ６及びポロキサマー）の割合が（１：２：２）の実施例２２の生体利用率が最も高いことを確認した。
前記結果から確認される、生体利用率が向上されたＮＩＣの素早い全身循環は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対抗して初期症状及び無症状状態で特に効果的な治療戦略になり得ることを示唆する。
本発明らは、金属（水）酸化物－ＮＩＣ複合体／界面活性剤からなる組成物の投与がシトクロム－Ｐ４５０酵素による素早い腸または肝代謝を回避または変更することで生体理利用率を向上させることができたと仮定している。ＮＩＣは肝で素早い分解（ｆａｓｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）が行われ、経口投与されれば殆どのＮＩＣがＮＩＣ－グルクロン酸に変化されながら除去されるということは既に報告された事実である。
そこで、本研究で行われた金属（水）酸化物にＮＩＣを付着して複合体を形成した合理的分子工学戦略は、粘膜癒着を更に改善させて、ＮＩＣがリンパ系まで維持されることを助け、それによって単一経口投与後も高い血漿濃度を達成することができたが、このような結果は強調されるべきである。本発明者らが知っている限り、現在の研究は８時間ＮＩＣをＩＣ５０を超過する血漿濃度で維持できるＮＩＣの経口投与可能な製剤形態の薬物動態を説明する最初の研究である。
また、本発明の上述したか焼された金属（水）酸化物－ＮＩＣ複合体／界面活性剤からなる組成物の医学的適用を考慮すると、経口投与される殆どの薬物が全身循環系（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）に入ると仮定すれば、前記組成物はＩＣ１００を超過する最大治療ＮＩＣ濃度も達成することができた。製作された上述したか焼された金属（水）酸化物－ＮＩＣ複合体／界面活性剤からなる組成物は、興味深くも血漿で８時間まで治療濃度を維持したことを確認した（図２５、図３９、及びず４０を参照）。
実験例９：金属（水）酸化物の含量によるニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の生体内薬物動態分析
金属（水）酸化物の含量の生体内薬物動態への影響力を確認するために、ＭｇＯの含量によるＡＵＣ値の変化を確認する実験を設計した。生体内薬物動態分析はＭｇＯ－ＮＩＣ複合体を利用して行われた。前記ＭｇＯ－ＮＩＣ複合体を利用した薬学的組成物（実施例５乃至１１の形態または実施例２０乃至２４）を形成しながら、ＭｇＯ含量を変化させた実施例を製造した（実施例２３－１乃至２３－３を参照）。これをハムスターまたはラットに単一経口投与する方式で行われたが、前記方式で行った後、血漿薬物濃度情報を獲得した。
実施例２３－１乃至２３－３の組成物をそれぞれ３０ｍｇ／Ｋｇの容量で投与して実験を実施した。
前記分析結果を図４０に示した。ＭｇＯの含量が大きくなるほどＡＵＣ効果が比例して増加することを確認した。これは生体利用率の向上においてＭｇＯが重要な役割をすることを確認する結果であった。
実験例１０：金属（水）酸化物－ドセタキセル複合体を含む薬学的組成物の生体内薬物動態分析
生体内薬物動態分析はＤＨＴ－ドセタキセル複合体を含む薬学的組成物を利用して行われた。前記ＤＨＴ－ドセタキセル複合体を含む薬学的組成物をラットに単一経口投与する方式で行われたが、前記方式で行った後、血漿薬物濃度情報を獲得した。前記生体内薬物動態研究は、前記ＤＨＴ－ドセタキセル複合体を含む薬学的組成物をＨＰＭＣでコーティングしてドセタキセル（ＤＴＸ）を経口投与可能な組成物（実施例１４及び１６）にして行われた。
また、前記実施例１４及び１６の組成物をそれぞれ４０ｍｇ／Ｋｇの容量で１００ｍＬ／ｋｇの溶液量だけ５％Ｔｗｅｅｎ溶液に溶かして単回経口投与し、その結果を図３５及び３６に示したが、具体的なデータ値は下記表９に記載した。
前記表８のＰＫプロファイルは、ＮＩＣとＤＨＴの割合及びＮＩＣ－ＤＨＴ複合体の投与量を変化させることで順次に最適化できることを示唆する。Ｃｍａｘ値は投与量を５０ｍｇ／Ｋｇから２００ｍｇ／Ｋｇに増加させた際に著しく向上されることを確認した。また、投与量増加によってＡＵＣ値が約４倍増加することを確認した。しかし、ＮＩＣがＩＣ５０値以上に血漿濃度が維持されるのに必要な時間は変化しておらず、約８時間維持されることを確認した。
前記結果値において、Ｙｏｍｅｓａｎとの比較値を図２６に示した。
また、前記分析において、界面活性剤の種類変化による効果値を図２７に記載した。Ｔｗｅｅｎ６０（実施例９）からＨＰＭＣ（実施例６）に界面活性剤を入れ替えて組成物を製造する場合、Ｃｍａｘ値が３．９倍、ＡＵＣ値が４．７倍向上されることを確認した。
図２８は、ハムスター及びラットの種間比較に対する結果である。同じ薬物を投与しても動物の種によって血中の薬物の濃度変化が異なるパターンを示すことを確認した。実施例１１の組成物を重量を異なるようにしてそれぞれハムスター及びラットに投与した。ラットには２００ｍｇ／Ｋｇの重量で投与し、ハムスターには１００ｍｇ／Ｋｇの重量で投与した。ラットでは１２時間以上１００ｎｇ／ｍＬの血中薬物濃度を持続したが、ハムスターでは約６時間程度のみ１００ｎｇ／ｍＬの血中薬物濃度を持続したことを確認した。
図２９は、投与回数による血中薬物濃度変化に対する結果グラフである。実施例１１の組成物をハムスターにそれぞれ１２時間間隔で２回投与した場合と、１２時間間隔で１０回投与したグループに分けて測定した。本研究では、投与回数に関係なく血中薬物濃度パターンが類似して形成されることを確認した。
図３０は、組成物の容量による血中の薬物濃度パターンに対する結果グラフである。実施例１１の組成物をそれぞれ２５ｍｇ／Ｋｇ、５０ｍｇ／Ｋｇ、及び１００ｍｇ／Ｋｇの容量に区分してハムスターに投与した。図３０の結果によると、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値が組成物の容量に比例して増減することを確認した。
図３１は、本発明の実施例６の組成物をラットに投与し、投与量による血中薬物濃度パターンに対する結果グラフである。図２６による場合、本発明の実施例６の組成物はＹｏｍｅｓａｎに対し１／１０が小さい容量ではＹｏｍｅｓａｎと類似したＡＵＣ値を示したが、Ｃｍａｘ値が約２倍に高く、同じ容量ではＡＵＣが約５倍、Ｃｍａｘ値が約１０倍高い効果を有することを確認した。また、実施例６の場合、容量が増加するほどＡＵＣ及びＣｍａｘ値が増加することを確認した。
図３２は、Ｙｏｍｅｓａｎ（ＮＩＣ）、参照例１３、及び実施例１２の組成物をラットに１００ｍｇ／Ｋｇの容量で単一経口投与したことによる血中薬物濃度パターンに対する結果グラフに対する結果である。図３２によると、実施例１２の組成物がＣｍａｘ値及びＡＵＣ値が著しく高いことを確認したが、実施例１２の組成物はＹｏｍｅｓａｎに対しＣｍａｘ９．３倍、ＡＵＣ５．８倍高く、単純ＨＴ－ＮＩＣ複合体をＨＰＭＣでコーティングした参照例１３に対しＡＵＣ２．１倍、Ｃｍａｘ５．４倍高いことを確認した。
図３３は、ＤＨＴ以外のか焼された金属（水）酸化物及び金属酸化物とＮＩＣ複合体をラットに１００ｍｇ／Ｋｇの容量で単一経口投与したことによる血中薬物濃度パターンに対する結果グラフに対する結果である。実施例１２－１及び１３のか焼されたＭｇ（ＯＨ）２及びＭｇＯとＮＩＣ複合体も、か焼過程によって生体内利用率が著しく高くなっていることを確認した。実施例１２の場合、Ｙｏｍｅｓａｎに対し約１１倍のＡＵＣ増加率、及び約２０．５倍のＣｍａｘ増加率を示し、実施例１３の場合、Ｙｏｍｅｓａｎに対し約１６．８倍のＡＵＣ増加率、及び約２５倍のＣｍａｘ増加率を示すことを確認した。
図３４は、無水有機溶媒合成法を利用した実施例１９のＤＨＴ－ＮＩＣ複合体を含む薬学的組成物及び機械化学的に合成するステップによって製造されたＤＨＴ－ＮＩＣ複合体を含む薬学的組成物を１００ｍｇ／Ｋｇで単一経口投与したことによる血中薬物濃度パターンに対する結果グラフに対する結果である。図３４で確認されるように、無水有機溶媒合成法及び機械化学的合成法による薬学的組成物は類似した効果を有することを確認した。
図３９は、薬学的組成物を製造する際、化合物を金属（水）酸化物複合体に形成して利用するか、化合物自体を界面活性剤などを利用して剤型化した際の生体利用率の変化に関するグラフである。図３９で確認されるように、ＭｇＯを使用していない比較例５の場合は生体利用率が急減することを確認し、ＭｇＯの含量が減るほど生体利用率が多少減少されることを確認した。詳しくは、ニクロサミド、ＭｇＯ、及び界面活性剤（ＨＰＭＣ６及びポロキサマー）の割合が（１：２：２）の実施例２２の生体利用率が最も高いことを確認した。
前記結果から確認される、生体利用率が向上されたＮＩＣの素早い全身循環は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対抗して初期症状及び無症状状態で特に効果的な治療戦略になり得ることを示唆する。
本発明らは、金属（水）酸化物－ＮＩＣ複合体／界面活性剤からなる組成物の投与がシトクロム－Ｐ４５０酵素による素早い腸または肝代謝を回避または変更することで生体理利用率を向上させることができたと仮定している。ＮＩＣは肝で素早い分解（ｆａｓｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）が行われ、経口投与されれば殆どのＮＩＣがＮＩＣ－グルクロン酸に変化されながら除去されるということは既に報告された事実である。
そこで、本研究で行われた金属（水）酸化物にＮＩＣを付着して複合体を形成した合理的分子工学戦略は、粘膜癒着を更に改善させて、ＮＩＣがリンパ系まで維持されることを助け、それによって単一経口投与後も高い血漿濃度を達成することができたが、このような結果は強調されるべきである。本発明者らが知っている限り、現在の研究は８時間ＮＩＣをＩＣ５０を超過する血漿濃度で維持できるＮＩＣの経口投与可能な製剤形態の薬物動態を説明する最初の研究である。
また、本発明の上述したか焼された金属（水）酸化物－ＮＩＣ複合体／界面活性剤からなる組成物の医学的適用を考慮すると、経口投与される殆どの薬物が全身循環系（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）に入ると仮定すれば、前記組成物はＩＣ１００を超過する最大治療ＮＩＣ濃度も達成することができた。製作された上述したか焼された金属（水）酸化物－ＮＩＣ複合体／界面活性剤からなる組成物は、興味深くも血漿で８時間まで治療濃度を維持したことを確認した（図２５、図３９、及びず４０を参照）。
実験例９：金属（水）酸化物の含量によるニクロサミド複合体を含む薬学的組成物の生体内薬物動態分析
金属（水）酸化物の含量の生体内薬物動態への影響力を確認するために、ＭｇＯの含量によるＡＵＣ値の変化を確認する実験を設計した。生体内薬物動態分析はＭｇＯ－ＮＩＣ複合体を利用して行われた。前記ＭｇＯ－ＮＩＣ複合体を利用した薬学的組成物（実施例５乃至１１の形態または実施例２０乃至２４）を形成しながら、ＭｇＯ含量を変化させた実施例を製造した（実施例２３－１乃至２３－３を参照）。これをハムスターまたはラットに単一経口投与する方式で行われたが、前記方式で行った後、血漿薬物濃度情報を獲得した。
実施例２３－１乃至２３－３の組成物をそれぞれ３０ｍｇ／Ｋｇの容量で投与して実験を実施した。
前記分析結果を図４０に示した。ＭｇＯの含量が大きくなるほどＡＵＣ効果が比例して増加することを確認した。これは生体利用率の向上においてＭｇＯが重要な役割をすることを確認する結果であった。
実験例１０：金属（水）酸化物－ドセタキセル複合体を含む薬学的組成物の生体内薬物動態分析
生体内薬物動態分析はＤＨＴ－ドセタキセル複合体を含む薬学的組成物を利用して行われた。前記ＤＨＴ－ドセタキセル複合体を含む薬学的組成物をラットに単一経口投与する方式で行われたが、前記方式で行った後、血漿薬物濃度情報を獲得した。前記生体内薬物動態研究は、前記ＤＨＴ－ドセタキセル複合体を含む薬学的組成物をＨＰＭＣでコーティングしてドセタキセル（ＤＴＸ）を経口投与可能な組成物（実施例１４及び１６）にして行われた。
また、前記実施例１４及び１６の組成物をそれぞれ４０ｍｇ／Ｋｇの容量で１００ｍＬ／ｋｇの溶液量だけ５％Ｔｗｅｅｎ溶液に溶かして単回経口投与し、その結果を図３５及び３６に示したが、具体的なデータ値は下記表９に記載した。
【0063】
【表9】
【0064】
対照群は追加的な剤形化がないドセタキセルのみを４０ｍｇ／Ｋｇの容量で投与したものであり、単純にドセタキセルを投与した場合より本願発明の実施例１４及び１６の薬学的組成物を投与した場合、対照群に比べ生体利用率（ｂｉｏａｂｉｌｉｔｙ）が１０倍以上上昇したことを確認した。前記表９の結果値から確認されるように、ドセタキセルは経口投与の場合生体利用率が低い。ラットを使用した経口投与実験でドセタキセルのＡＵＣは４７．４６、Ｃｍａｘは５．２５であったが、実施例１４、１６のように有機・無機ハイブリット技術を適用したら、ＡＵＣはそれぞれ１２倍、１４倍上昇し、Ｃｍａｘはそれぞれ５１倍、７４倍上昇することを確認した。よって、生体利用率が低く経口剤形で開発されることが難しかったドセタキセルも、有機・無機ハイブリット技術を適用して生体利用率が飛躍的に上昇することを確認した。
実験例１１：水に対する溶解度０．０１以上及び／またはヒドロキシ基を含まない化合物を含む金属（水）酸化物の薬学的組成物の生体内薬物動態分析
生体内薬物動態分析は、化合物自体とそれを金属（水）酸化物複合体に形成して製造された薬学的組成物（比較例２乃至４）を利用して行われた。
５－ＦＵ、リポ酸、及びアルテスナートそれぞれと、比較例２、比較例３、及び比較例４の薬学的組成物をハムスターまたはラットに単一経口投与する方式で行われており、前記方式で行った後、血漿薬物濃度情報を獲得した。
また、前記化合物及び比較例２乃至４の薬学的組成物をそれぞれ４０ｍｇ／Ｋｇの容量で投与して実験を行い、その結果を図４１乃至４３に示した。
対照群は追加的な剤形化がない５－ＦＵ、リポ酸、及びアルテスナートそれぞれを４０ｍｇ／Ｋｇの容量で投与したものであるが、前記５－ＦＵ、リポ酸、及びアルテスナートの化合物の場合、化学構造式またはこれらの水に対する溶解度的特徴のため、ＭｇＯを利用して金属（水）酸化物複合体に製造したにもかかわらず、これらの化合物の生体利用率が向上されていないことを確認した。
実験例１２：薬物放出実験
薬物放出実験は、２％Ｔｗｅｅｎ６０を追加した５００ｍＬの人工腸液（ｐＨ６．８）を利用して３７℃条件で行われた。実施例６（Ｄ５６Ｈ）、実施例１２－１（Ｍｇ（ＯＨ）２）、実施例１３（ＭｇＯ）、参照例１３（ＨＴ）、及び比較例１（Ｙｏｍｅｓａｎ）を利用して実験を行った。
図３７を参照すると、Ｙｏｍｅｓａｎに対し金属（水）酸化物にローディングしたＮＩＣの放出率がより高いことが分かり、参照例１３に対しか焼された金属（水）酸化物にローディングしたＮＩＣの放出率が更に増加することを確認した。
薬物放出結果から、本発明の金属（水）酸化物複合体を利用すれば、難溶性薬物の生体内利用率が更に高くなることを確認した。
実験例１３：抗ウイルス効能テスト
試験モデル：ｇｏｌｄｅｎ Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ
投与薬物：Ｄ２４Ｔ（ＣＰ－ＣＯＶ０３）
薬物容量：２５ｍｇ／Ｋｇ
投与液量：２０ｍＬ／ｋｇ
実施例１１の組成物を新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）に感染させたハムスターに感染翌日から４時間間隔で経口投与した。ハムスターの感染２日目（投薬一日後）、ハムスターから採血した血液をＲＴ－ｑＰＣＲで分析した結果、感染対照群（無処置群）に比べ血液中ウイルス濃度（ｖｉｒａｌ ＲＮＡ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が有意味に（ＡＮＯＶＡ、Ｐ＜０．０５）減少したことを確認した（図３８を参照）。一方、比較例１のＹｏｍｅｓａｎを２５ｍｇ／Ｋｇ投与した群は、低い生体利用率にのため血液中ウイルス濃度が減少していないことを確認した（図３８を参照）。
実験例１４：抗ウイルス効能テスト
試験モデル：ｇｏｌｄｅｎ Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ
投与薬物：実施例２４
薬物容量：２０、４０、及び８０ｍｇ／Ｋｇ
投与液量：２０ｍＬ／ｋｇ
実施例２４の組成物の場合は前記それぞれの薬物容量に基づいており、比較例５の組成物の場合は８０ｍｇ／Ｋｇの投与容量で新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）に感染させた後、感染６時間後から１２時間間隔で薬物を投与し、感染後４日目にモデルを解剖した。ハムスターを解剖した後、肺に対する肉眼観察、肺組織病変度の観察、及びウイルス量の測定などを行い、その結果を図４４乃至４８に示した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染によって肺炎が進行したら肺病変が発生するが、感染されていないハムスター対照群（ＮＣ；ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）及び感染されたハムスター対照群（ＶＣ；ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）を比較し、感染されていないハムスターの肺病変数値を１００、感染されたハムスターの肺病変数値を１に算定した。比較例５の場合、８０ｍｇ／Ｋｇを投与したにもかかわらず肺病変の回線率が４．１％に過ぎなかった。一方、実施例２４の場合、ＣＰ－ＣＯＶ０３の容量が増加するにつれ肺病変の改善率が増加しており、８０ｍｇ／Ｋｇの際に肺病変が３１．６％改善されたことを確認した（図４４を参照）。
また、解剖して摘出した肺組織を固定及び染色し、細部観察及び病理所見による損傷度（ｉｎｊｕｒｙ ｓｃｏｒｅ）を算出して図４５に記載した。感染されたハムスター（ＶＣ）の場合は肺の損傷度が１．１３であり、比較例５の場合、８０ｍｇ／Ｋｇを投与しても損傷度が大きく改善されなかった（低くならなかった）（損傷度：１．０５）。一方、実施例２４の場合、容量が増加することで損傷度が低くなっており、特に８０ｍｇ／Ｋｇを投与した場合に損傷度が０．８６まで低くなって、著しく改善された効果を示すことを確認した（図４５を参照）。
最後に、肺組織におけるウイルス数値（ウイルス量）をＲＴ－ｑＰＣＲで定量し、その結果を図４６に記載した。比較例５を投与した投与群のウイルス数値は大きな偏差を示しており、対照群（ＶＣ）に比べウイルス数値が低くなったのか否かが不確かであった。一方、実施例２４の場合は目立つ抗ウイルス活性を示しており、容量増加によってウイルス数値が低くなることを示した（図４６を参照）。
実験例１１：水に対する溶解度０．０１以上及び／またはヒドロキシ基を含まない化合物を含む金属（水）酸化物の薬学的組成物の生体内薬物動態分析
生体内薬物動態分析は、化合物自体とそれを金属（水）酸化物複合体に形成して製造された薬学的組成物（比較例２乃至４）を利用して行われた。
５－ＦＵ、リポ酸、及びアルテスナートそれぞれと、比較例２、比較例３、及び比較例４の薬学的組成物をハムスターまたはラットに単一経口投与する方式で行われており、前記方式で行った後、血漿薬物濃度情報を獲得した。
また、前記化合物及び比較例２乃至４の薬学的組成物をそれぞれ４０ｍｇ／Ｋｇの容量で投与して実験を行い、その結果を図４１乃至４３に示した。
対照群は追加的な剤形化がない５－ＦＵ、リポ酸、及びアルテスナートそれぞれを４０ｍｇ／Ｋｇの容量で投与したものであるが、前記５－ＦＵ、リポ酸、及びアルテスナートの化合物の場合、化学構造式またはこれらの水に対する溶解度的特徴のため、ＭｇＯを利用して金属（水）酸化物複合体に製造したにもかかわらず、これらの化合物の生体利用率が向上されていないことを確認した。
実験例１２：薬物放出実験
薬物放出実験は、２％Ｔｗｅｅｎ６０を追加した５００ｍＬの人工腸液（ｐＨ６．８）を利用して３７℃条件で行われた。実施例６（Ｄ５６Ｈ）、実施例１２－１（Ｍｇ（ＯＨ）２）、実施例１３（ＭｇＯ）、参照例１３（ＨＴ）、及び比較例１（Ｙｏｍｅｓａｎ）を利用して実験を行った。
図３７を参照すると、Ｙｏｍｅｓａｎに対し金属（水）酸化物にローディングしたＮＩＣの放出率がより高いことが分かり、参照例１３に対しか焼された金属（水）酸化物にローディングしたＮＩＣの放出率が更に増加することを確認した。
薬物放出結果から、本発明の金属（水）酸化物複合体を利用すれば、難溶性薬物の生体内利用率が更に高くなることを確認した。
実験例１３：抗ウイルス効能テスト
試験モデル：ｇｏｌｄｅｎ Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ
投与薬物：Ｄ２４Ｔ（ＣＰ－ＣＯＶ０３）
薬物容量：２５ｍｇ／Ｋｇ
投与液量：２０ｍＬ／ｋｇ
実施例１１の組成物を新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）に感染させたハムスターに感染翌日から４時間間隔で経口投与した。ハムスターの感染２日目（投薬一日後）、ハムスターから採血した血液をＲＴ－ｑＰＣＲで分析した結果、感染対照群（無処置群）に比べ血液中ウイルス濃度（ｖｉｒａｌ ＲＮＡ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が有意味に（ＡＮＯＶＡ、Ｐ＜０．０５）減少したことを確認した（図３８を参照）。一方、比較例１のＹｏｍｅｓａｎを２５ｍｇ／Ｋｇ投与した群は、低い生体利用率にのため血液中ウイルス濃度が減少していないことを確認した（図３８を参照）。
実験例１４：抗ウイルス効能テスト
試験モデル：ｇｏｌｄｅｎ Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ
投与薬物：実施例２４
薬物容量：２０、４０、及び８０ｍｇ／Ｋｇ
投与液量：２０ｍＬ／ｋｇ
実施例２４の組成物の場合は前記それぞれの薬物容量に基づいており、比較例５の組成物の場合は８０ｍｇ／Ｋｇの投与容量で新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）に感染させた後、感染６時間後から１２時間間隔で薬物を投与し、感染後４日目にモデルを解剖した。ハムスターを解剖した後、肺に対する肉眼観察、肺組織病変度の観察、及びウイルス量の測定などを行い、その結果を図４４乃至４８に示した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染によって肺炎が進行したら肺病変が発生するが、感染されていないハムスター対照群（ＮＣ；ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）及び感染されたハムスター対照群（ＶＣ；ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）を比較し、感染されていないハムスターの肺病変数値を１００、感染されたハムスターの肺病変数値を１に算定した。比較例５の場合、８０ｍｇ／Ｋｇを投与したにもかかわらず肺病変の回線率が４．１％に過ぎなかった。一方、実施例２４の場合、ＣＰ－ＣＯＶ０３の容量が増加するにつれ肺病変の改善率が増加しており、８０ｍｇ／Ｋｇの際に肺病変が３１．６％改善されたことを確認した（図４４を参照）。
また、解剖して摘出した肺組織を固定及び染色し、細部観察及び病理所見による損傷度（ｉｎｊｕｒｙ ｓｃｏｒｅ）を算出して図４５に記載した。感染されたハムスター（ＶＣ）の場合は肺の損傷度が１．１３であり、比較例５の場合、８０ｍｇ／Ｋｇを投与しても損傷度が大きく改善されなかった（低くならなかった）（損傷度：１．０５）。一方、実施例２４の場合、容量が増加することで損傷度が低くなっており、特に８０ｍｇ／Ｋｇを投与した場合に損傷度が０．８６まで低くなって、著しく改善された効果を示すことを確認した（図４５を参照）。
最後に、肺組織におけるウイルス数値（ウイルス量）をＲＴ－ｑＰＣＲで定量し、その結果を図４６に記載した。比較例５を投与した投与群のウイルス数値は大きな偏差を示しており、対照群（ＶＣ）に比べウイルス数値が低くなったのか否かが不確かであった。一方、実施例２４の場合は目立つ抗ウイルス活性を示しており、容量増加によってウイルス数値が低くなることを示した（図４６を参照）。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
