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特許7503850シャペロン介在性オートファジー調節剤として有用なベンゾオキサゾールおよび関連化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-13
(45)【発行日】2024-06-21
(54)【発明の名称】シャペロン介在性オートファジー調節剤として有用なベンゾオキサゾールおよび関連化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 263/57 20060101AFI20240614BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240614BHJP
A61P 39/02 20060101ALI20240614BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240614BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240614BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240614BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20240614BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240614BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240614BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240614BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240614BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240614BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240614BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240614BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240614BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20240614BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20240614BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20240614BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240614BHJP
【ＦＩ】
C07D263/57 CSP
A61P43/00 111
A61P39/02
A61P25/16
A61P25/14
A61P25/28
A61P21/02
A61P27/02
A61P3/10
A61P1/16
A61P13/12
A61P11/00
A61P21/00
A61P25/00
A61P9/00
A61P37/04
A61K31/423
A61K9/72
A61K9/08
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2021519763
(86)(22)【出願日】2019-10-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-13
(86)【国際出願番号】 US2019055493
(87)【国際公開番号】W WO2020077024
(87)【国際公開日】2020-04-16
【審査請求日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】62/743,920
(32)【優先日】2018-10-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520426357
【氏名又は名称】アルベルト・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＢＥＲＴ ＥＩＮＳＴＥＩＮ ＣＯＬＬＥＧＥ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】アナ・マリア・クエルボ
(72)【発明者】
【氏名】エヴリピディス・ガヴァシオティス
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】特表２００９－５２６０３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】RN 1116042-38-6 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年03月05日，検索日：14 AUG 2023
【文献】RN 1115950-78-1 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年03月05日，検索日：14 AUG 2023
【文献】RN 1115890-50-0 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年03月05日，検索日：14 AUG 2023
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２６３／５７
Ａ６１Ｋ ３１／４２３
Ａ６１Ｋ ９／７２
Ａ６１Ｋ ９／０８
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９が、水素であり、
Ｒ２が、クロロであり、
Ｒ７が、
（ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルであるか；
（ｉｉ）－ＮＲ２０ＣＯＲ２１および－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり、
Ｒ２０が、水素であり、
Ｒ２１が、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択されるか；
（ｉｉｉ）－ＮＲ２０ＣＯＲ２１または－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ２０が、水素であり、
Ｒ２１が、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々が、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、化合物は、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）イソブチルアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］－１－ブタンスルホンアミド、および
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］－４－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド
ではない、
化合物または塩。
【請求項2】
Ｒ７が、（ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項3】
Ｒ７が、（ｉｉ）－ＮＲ２０ＣＯＲ２１および－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ２０が、水素であり、
Ｒ２１が、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項4】
Ｒ７が、（ｉｉｉ）－ＮＲ２０ＣＯＲ２１または－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２０が、水素であり、
Ｒ２１が、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々が、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項5】
前記化合物が、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－３－メチルブタンアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド、
６－クロロ－２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－クロロ－２－（４’－トリフルオロアセトアミド－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－クロロ－２－（４’－イソブチルアミド－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
Ｎ－（４’－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチルブタンアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，４－ジフルオロベンズアミド、または
４’－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３，４－ジオール
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
前記化合物が、下式の化合物【化2】
【請求項7】
前記化合物が、下式の化合物【化3】
【請求項8】
薬学的に許容される担体と共に、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、薬学的組成物。
【請求項9】
前記組成物が、経口的、局所的、非経口的、スプレー吸入、舌下、経皮的、頬側、直腸的、点眼液、または硝子体内製剤である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
対象におけるシャペロン介在性オートファジーの選択的な活性化に使用するための、薬剤を含む薬学的組成物であって、薬剤が、
（ｉ）請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；または
（ｉｉ）Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）イソブチルアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］－１－ブタンスルホンアミド、
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］－４－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩
である、薬学的組成物。
【請求項11】
対象におけるパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜および黄斑変性、レーバー先天性黒内障、糖尿病、急性肝不、ＮＡＳＨ、肝脂肪症、アルコール性脂肪肝、腎不全および慢性腎臓病、肺気腫、孤発性封入体筋炎、脊髄損傷、外傷性脳損傷、リソソーム蓄積障害、心血管疾患、または免疫老化を治療するための、薬剤を含む薬学的組成物であって、薬剤が、
（ｉ）請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；または
（ｉｉ）Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）イソブチルアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］－１－ブタンスルホンアミド、
Ｎ－［４－（６－クロロ－２－ベンゾチアゾリル）フェニル］－４－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩
である、薬学的組成物。
【請求項12】
前記リソソーム蓄積障害が、シスチン症、ガラクトシアリドーシス、またはムコ多糖症である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項13】
前記薬学的組成物が、経口的に、局所的に、非経口的に、スプレー吸入、舌下に、経皮的に、頬側的に、直腸的に、局所的点眼液として、または硝子体内注射として投与される、請求項１１または１２に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月１０日に出願された、米国仮特許出願第６２／７４３，９２０号の優先権を主張する。
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月１０日に出願された、米国仮特許出願第６２／７４３，９２０号の優先権を主張する。
【0002】
本開示は、ＣＭＡ調節剤としてのベンゾオキサゾールおよび関連化合物と、これらの化合物を含有する薬学的組成物と、に関する。
【背景技術】
【0003】
オートファジーは、サイトゾル中に存在する不要なタンパク質または機能不全のタンパク質がリソソーム内腔で分解されるプロセスである。シャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）では、タンパク質は、膜を直接通過することによって、サイトゾルからリソソーム内腔に個別に選択され標的化される。ＣＭＡは、損傷または異常なタンパク質および多タンパク質複合体の余剰サブユニットの除去を促進することによって、細胞品質管理に関与する。ＣＭＡは、活性化されると、タンパク質を分解して、長期の飢餓中に燃料のためのアミノ酸を提供し、酸化ストレス中に酸化されたタンパク質を除去し、および有害化学曝露後に損傷したタンパク質を除去するように機能する。ＣＭＡはまた、これらのプロセスの各々に関与する主要タンパク質の分解を通じて、他の細胞プロセス（すなわち、解糖、脂質生成、脂質分解、細胞周期、ＤＮＡ修復など）の活性を調節することができるので、細胞内の調節機能を有する。
【0004】
ＣＭＡは、多段階のプロセスである。シャペロン、熱ショック同族タンパク質７０（Ｈｓｃ７０）は、分解されるタンパク質基質のペンタペプチドモチーフ（例えば、ＫＦＥＲＱ）を認識し、結合する。Ｈｓｃ７０に結合すると、タンパク質基質は、膜結合リソソーム関連膜タンパク質２Ａ（ＬＡＭＰ－２Ａ）受容体の単量体型のサイトゾル側末端と相互作用するリソソームの表面を標的とする。Ｈｓｃ７０－タンパク質基質複合体がＬＡＭＰ－２受容体に結合すると、ＬＡＭＰ－２Ａを誘発し、関連するリソソームタンパク質と多量体複合体（「転座複合体」）を形成する。タンパク質基質がサイトゾルからリソソームに膜を通過できるのは、転座複合体の形成後にのみである。タンパク質基質がリソソーム内腔に転座されると、ＬＡＭＰ－２Ａは転座複合体から離脱し、タンパク質基質は分解を受ける。
【0005】
ＣＭＡ活性の減少および増強の両方は、ヒト疾患と関連している。特に、転座複合体の機能における問題は、疾患病状の発症に寄与する。例えば、ＣＭＡ活性の減少は、神経変性疾患、例えば、タウオパチー（前頭側頭型認知症、アルツハイマー病）、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜および黄斑変性、レーバー先天性黒内障、糖尿病、急性肝不全、ＮＡＳＨ、肝脂肪症、アルコール性脂肪肝、腎不全および慢性腎臓病、肺気腫、孤発性封入体筋炎、脊髄損傷、外傷性脳損傷、リソソーム蓄積障害（これに限定されないが、シスチン症、ガラクトシアリドーシス、ムコ多糖症）、心血管疾患、または免疫老化に関連する。代替的に、ＣＭＡ活性の増加は、癌細胞の生存および増殖に関連付けられ、例えば、ループスでも生じる。しかし、ＣＭＡを調節する既知の小分子は非特異的であり、他の細胞品質管理機構の活性に影響を及ぼす。したがって、ＣＭＡ活性の増加または減少に関連する疾患および状態の治療のためのＣＭＡ活性を調節する化合物が必要である。
【発明の概要】
【0006】
本発明者らは、ＣＭＡを調節する式Ｉの化合物および塩の種類を発見した。ある特定の式Ｉの化合物はまた、ＲＡＲおよびＲＡＲ受容体を調節する（活性化するか、または阻害するかのいずれか）。
【0007】
レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）は、転写因子として機能し、細胞分裂、細胞成長および細胞死を調節する核内ホルモン受容体である。哺乳動物において同定された、異なる遺伝子によってコードされる３つの型（ＲＡＲα、ＲＡＲβ、およびＲＡＲγ）のＲＡＲが存在する。ＲＡＲβおよびＲＡＲγの発現は組織依存的であり、一方、ＲＡＲαは偏在して発現される。ＲＡＲの天然リガンドは、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）および９－シスレチノイン酸（９－シスＲＡ）である。
【0008】
ＲＡＲαシグナル伝達は、ＬＡＭＰ－２Ａ転写および他のＣＭＡ遺伝子の発現を阻害する。ＲＡＲαアゴニスト（例えば、ＡＴＲＡ、９－シスＲＡまたはその誘導体）の結合時にＲＡＲαが活性化されると、ＬＡＭＰ－２Ａの転写が減少し、ＣＭＡに関与するために存在するＬＡＭＰ－２Ａ受容体が少なくなる。代替的に、ＲＡＲαに結合するアンタゴニストは、ＬＡＭＰ－２Ａの転写の阻害を遮断する可能性があり、ＣＭＡに関与するためにより多くのＬＡＭＰ－２Ａ受容体が存在することになる。
【0009】
本開示は、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩を含む。式Ｉ内の可変基、例えば、Ｒ１～Ｒ９、Ｘ、およびＹは、以下に記載の値を有する。
【化1】
【0010】
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）、Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、Ｓ、またはＳ＝Ｏである。
【0011】
Ｙは、ＣＲ１０またはＮである。
【0012】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【0013】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【0014】
Ｒ７は、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１または－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１であるか、あるいはＲ７は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル基であり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ１～Ｃ６アルキル（任意の炭素－炭素単結合が、炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２２によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、これらの各々は、－Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１および－Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される。
【0015】
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される。
【0016】
Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ２アルキルである。
【0017】
Ｒ２０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0018】
Ｒ２１は、各出現時に水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、単環式アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、その単環式アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ２アルキルであり、但し、化合物がＮ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）イソブチルアミドではないことを条件とする。
【0019】
薬学的に許容される担体と共に、式Ｉの化合物または塩を含む薬学的組成物が開示される。
【0020】
本開示は、薬学的に許容される担体と共に、式Ｉの化合物、または式Ｉの薬学的に許容される塩を、含む薬学的組成物を提供する。
【0021】
本開示は、シャペロン介在性オートファジーの選択的な活性化を必要とする対象において、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩を対象に投与することによって、シャペロン介在性オートファジーを選択的に活性化する方法をさらに提供する。本開示は、シャペロン介在性オートファジーの選択的な活性化を必要とする対象においてシャペロン介在性オートファジーを活性化するための式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】ＣＭＡに対する化合物Ａおよび化合物１の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0023】
化学的説明および用語
本発明を詳細に記載する前に、本開示で使用されるある特定の用語の定義を提供することが有用であり得る。化合物は、標準的な命名法を使用して記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。文脈によって明確に禁忌を示されない限り、各化合物名は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態、ならびに化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む。
本発明を詳細に記載する前に、本開示で使用されるある特定の用語の定義を提供することが有用であり得る。化合物は、標準的な命名法を使用して記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。文脈によって明確に禁忌を示されない限り、各化合物名は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態、ならびに化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む。
【0024】
「式Ｉの化合物」という用語は、任意の鏡像異性体、ラセミ体、および立体異性体、ならびにそのような化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む、式Ｉを満たすすべての化合物を包含する。２つの文字または記号の間にないダッシュ（”－”）は、置換基の結合点を示すために使用される。
【0025】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、数量の制限を示すものではなく、むしろ、参照されるアイテムのうちの少なくとも１つの存在を示す。「または」という用語は、「および／または」を意味する。「含む」というオープンエンド移行句は、「から本質的になる」という中間移行句および「からなる」というクローズエンド句を包含する。これらの３つの移行句のうちの１つを列挙すること、または「含有する」または「含む」などの代替の移行句を用いて、文脈または技術によって明確に排除されない限り、任意の他の移行句と共に書き込むことができる。値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、範囲内にある各別個の値を個別に参照する簡単な方法としての役割を果たすことのみを意図し、各別個の値は、本明細書に個別に列挙されるかのように本明細書に組み込まれる。すべての範囲のエンドポイントは、範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行することができる。ありとあらゆる実施例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く例示することを意図しており、別途特許請求されない限り、本発明の範囲に制限をもたらさない。本明細書のいかなる言語も、本明細書で使用される本発明の実施に不可欠であるいかなる非特許請求の要素を示すものとして解釈されてはならない。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
【0026】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨは、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して結合される。
【0027】
実線および破線の組み合わせによって表される結合、すなわち、
は、単結合または二重結合のいずれかであり得る。
【化2】
【0028】
「アルキル」は、指定数の炭素原子、一般に１～約８個の炭素原子を有する、分岐鎖または直鎖または環状の飽和脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態は、１～８個の炭素原子、１～４個の炭素原子、または１もしくは２個の炭素原子、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ２アルキルを有するアルキル基を含む。本明細書で、Ｃ０～Ｃｎアルキルを別の基、例えば、－Ｃ０～Ｃ２アルキル（フェニル）と組み合わせて使用する場合、示された基、この場合、フェニルは、単一の共有結合（Ｃ０アルキル）によって直接結合するか、または指定数の炭素原子、この場合、１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合するかのいずれかである。アルキルは、Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）中のように、ヘテロ原子などの他の基を介して結合することもできる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、ｎ－ブチル、シクロブチル、３－メチルブチル、ｔ－ブチル、シクロブチルメチル．ｎ－ペンチル、およびｓｅｃ－ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0029】
「アルコキシ」は、酸素架橋（－Ｏ－）によって置換される基に共有結合した示された炭素原子の数を有する上記で定義されるアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ｎ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシキシ、ｎ－ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、および３－メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【0030】
「アリール」は、芳香族環（複数可）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。典型的なアリール基は、１～３個の別個の、縮合した、またはペンダント環、および６～約１８個の環原子を含有し、環員としてヘテロ原子は含まない。示された場合、そのようなアリール基は、炭素または非炭素原子または基でさらに置換されてもよい。アリール基として、例えば、フェニル、ナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル、およびビフェニルを含む）が挙げられる。
【0031】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には、３～約７個（３、４、５、６、または７個）の炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換窒素原子、置換硫黄原子、置換酸素原子もしくは置換炭素原子からのペンダントであってもよく、または２つの置換基を有し得る置換炭素原子は、スピロ基として結合されるシクロアルキル基を有してもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、ならびにノルボルナンまたはアダマンチンなどの架橋飽和環基またはケージド飽和環基が挙げられる。
【0032】
「ハロアルキル」は、最大許容数のハロゲン原子で１個以上のハロゲン原子で置換された、指定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖アルキル基の両方を含む。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0033】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合される、本明細書で定義されるハロアルキル基である。
【0034】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのいずれかを示す。
【0035】
「ヘテロアリール」は、示した数の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子、あるいはいくつかの実施形態では１～２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、安定した単環式芳香族環であるか、または少なくとも１個の５～７員芳香族環を含有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子、あるいはいくつかの実施形態では１～２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、安定した二環系である。単環式ヘテロアリール基は、典型的には、５～７個の環原子を有する。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、２個以下のＯ原子および１個のＳ原子を有する、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基である。
【0036】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定原子または基上の任意の１つ以上の水素が、指定原子の通常の価を超えない限り、示された基からの選択に置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。オキソ基が芳香族部分を置換する場合、対応する部分不飽和環が芳香族環を置き換える。例えば、オキソによって置換されたピリジル基は、ピリドンである。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定した化合物または安定した構造とは、反応混合物からの分離、およびその後の調合を有効な治療薬まで存続させるのに十分に強い化合物を意味する。別段の指定がない限り、置換基はコア構造に命名される。例えば、アミノアルキルが考えられる置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分にあることを理解されたい。
【0037】
ある特定の実施形態では、「置換」または「任意選択的に置換」され得る基としては、単環式アリール、例えば、フェニル；単環式ヘテロアリール、例えば、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル；二環式ヘテロアリール、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル；およびＣ１～Ｃ６アルキルが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、任意の炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がＯ、Ｓ、またはＮＲ１２によって任意選択的に置き換えられる。
【0038】
「置換」位置または「任意選択的に置換された」位置に存在し得る好適な基としては、ハロゲン；シアノ；ＣＨＯ；ＣＯＯＨ；ヒドロキシル；オキソ；アミノ；１～約６個の炭素原子のアルキル基；１つ以上の酸素結合と、１～約８個もしくは１～約６個の炭素原子と、を有する、アルコキシ基；１つ以上のハロゲンと、１～約８個、１～約６個、もしくは１～約２個の炭素原子と、を有する、ハロアルキル基、および１つ以上の酸素結合と、１つ以上のハロゲンと、１～約８個、１～約６個、もしくは１～約２個の炭素原子と、を有する、ハロアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【0039】
「薬学的組成物」は、式Ｉの化合物または塩などの少なくとも１つの活性剤と、担体などの少なくとも１つの他の物質と、を含む、組成物である。薬学的組成物は、１つ以上の追加の活性剤を任意選択的に含有する。指定された場合、薬学的組成物は、ヒトまたは非ヒト薬物の米国ＦＤＡのＧＭＰ（良好な製造慣行）基準を満たしている。
【0040】
「薬学的に許容される塩」としては、親化合物が、その無機付加塩および有機付加塩、非毒性付加塩、酸付加塩、または塩基付加塩を作製することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体が挙げられる。本化合物の塩は、従来の化学方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸水素塩など）の化学量論量と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、適切な酸の化学量論量と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中で、または有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。本化合物の塩は、化合物の溶媒和物および化合物塩の溶媒和物をさらに含む。
【0041】
薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基のミネラル塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、従来の非毒性塩および、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来する塩、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０～４）などから調製される塩が挙げられる。
【0042】
本開示の薬学的組成物／組み合わせに適用される「担体」という用語は、活性化合物がもたらされる希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。薬学的に許容されるには、担体は安全で無毒でなければならず、生物学的にもそうでなければ望ましくない。
【0043】
化学物質の説明
本開示は、式Ｉの化合物および塩を提供する。「式Ｉ」という用語は、文脈によりそうではないと明らかに指示されない限り、式Ｉの薬学的に許容される塩を含む。ある特定の状況において、式Ｉの化合物は、化合物が異なる立体異性体型で存在し得るように、立体中心、立体軸などの１つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含有し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。２つ以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物はさらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることが理解されるべきである。加えて、炭素－炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で生じ得、化合物のすべての異性体型が本開示に含まれる。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性体は、非対称合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割はまた、例えば、分割剤の存在下での結晶化、またはキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
本開示は、式Ｉの化合物および塩を提供する。「式Ｉ」という用語は、文脈によりそうではないと明らかに指示されない限り、式Ｉの薬学的に許容される塩を含む。ある特定の状況において、式Ｉの化合物は、化合物が異なる立体異性体型で存在し得るように、立体中心、立体軸などの１つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含有し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。２つ以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物はさらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることが理解されるべきである。加えて、炭素－炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で生じ得、化合物のすべての異性体型が本開示に含まれる。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性体は、非対称合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割はまた、例えば、分割剤の存在下での結晶化、またはキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
【0044】
化合物が種々の互変異性型で存在する場合、本発明は、特異的互変異性体のうちのいずれか１つに限定されず、むしろすべての互変異性型を含む。
【0045】
本開示は、本化合物中に存在する原子のすべての同位体を含む。同位体には、同じ原子数であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられるが、これらに限定されない。
【0046】
本開示は、可変基、例えば、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２が、以下に記載の定義のいずれかを有する式Ｉの化合物および塩を含む。以下に記載の可変基定義のいずれかは、安定した化合物が得られる限り、他の可変基定義のいずれかと組み合わせることができる。
【化3】
【0047】
化合物Ａおよび化合物Ｂは、比較例として提供され、式Ｉの範囲内ではない。
【化4】
【0048】
式Ｉの化合物および塩に加えて、本開示は、以下の下位式のいずれかを有する化合物および塩を提供する。
Ｒ１～Ｒ９可変基
（１）Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、すべて水素である。
（２）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、すべて水素である。
（３）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素である。
（４）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、すべて水素であり、Ｒ３は、クロロである。
（５）Ｒ２は、クロロである。
（６）Ｒ７は、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１または－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１である。
【表1】
（１）Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、すべて水素である。
（２）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、すべて水素である。
（３）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素である。
（４）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、すべて水素であり、Ｒ３は、クロロである。
（５）Ｒ２は、クロロである。
（６）Ｒ７は、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１または－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１である。
【0049】
（７）Ｒ７は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル基であり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ１～Ｃ６アルキル（任意の炭素－炭素単結合が、炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２２によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）で任意選択的に置換され、－Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２１および－Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される。
【0050】
（８）Ｒ７は、フェニルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ１～Ｃ６アルキル（任意の炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がＯ、Ｓ、またはＮＲ２２によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、－Ｎ（Ｒ２０ＣＯＲ２１および－Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルである。
【0051】
（７）Ｒ７は、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１またはＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２０は、水素またはメチルであり、
Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣＦ３である。
Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣＦ３である。
【0052】
（８）Ｒ７は、ヒドロキシルおよびＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルである。
【0053】
（８９）Ｒ７は、ハロゲン、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１、またはＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１で任意選択的に置換される、フェニルである。
【0054】
（１０）Ｒ７は、４－フルオロフェニルである。
【0055】
（１１）Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１および－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルである。
【0056】
（１１）Ｒ７は、－ＮＲ１０ＣＯＲ１１である。
【0057】
（１２）Ｒ７は、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１である。
Ｒ２０およびＲ２１可変基
Ｒ２０およびＲ２１可変基
【0058】
上記の実施形態のうちのある特定の実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１は、存在する場合、以下の定義を有する。
【0059】
ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、各出現時に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびピリジルから独立して選択され、そのフェニルおよびピリジルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
【0060】
特定の実施形態
本開示はまた、式Ｉの化合物および塩、ならびに可変基が以下の定義の組み合わせを有するその下位式のいずれかを含む。式Ｉ－ＡおよびＩ－Ｂは、本開示に含まれる特定の実施形態である。
本開示はまた、式Ｉの化合物および塩、ならびに可変基が以下の定義の組み合わせを有するその下位式のいずれかを含む。式Ｉ－ＡおよびＩ－Ｂは、本開示に含まれる特定の実施形態である。
【0061】
（１）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素であり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１および－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであり、
Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣＦ３である。
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１および－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであり、
Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣＦ３である。
【0062】
（２）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素であり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルである。
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルである。
【0063】
（３）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素であり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ７は、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１および－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で置換される、フェニルであり、
Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される。
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ７は、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１および－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択される１つの置換基で置換される、フェニルであり、
Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルから選択される。
【0064】
（４）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素であり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ７は、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１または－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々は、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される。
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ７は、－ＮＲ２０ＣＯＲ２１または－ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ２０は、水素であり、Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々は、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される。
【0065】
（１３）Ｒ１０は、各出現時に、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【0066】
（１４）Ｒ１０は、水素またはメチルである。
【0067】
（１５）Ｒ１０は、水素である。
【0068】
（１６）Ｒ１１は、各出現時に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、単環式アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、その単環式アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
【0069】
（１７）Ｒ１１は、各出現時に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびピリジルから独立して選択され、そのフェニルおよびピリジルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
【0070】
（１８）Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々は、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される。
【0071】
（１９）Ｒ１１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＣＦ３である。
【0072】
（２０）Ｒ１１は、－ＣＨ３、ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）２ＣＨ３、または４－フルオロフェニルである。
【0073】
（２１）Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0074】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、以下の基のうちの１つから選択される：
【化5】
【0075】
本開示のある特定の化合物は、バイオアベイラビリティなどの改善された薬学的特性を含む、比較化合物ＡおよびＢに対する利点を有する。
【0076】
中間体化合物
本開示は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体化合物を含む。そのような中間体は、式ＩＩ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ１～Ｒ６およびＲ８～Ｒ９は、式Ｉの化合物およびその下位式について記載される定義のいずれかを有するが、好ましくは、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルである。
ＲＡは、アミノもしくはブロモであるか、または
ＲＡは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニル基であり、これらの各々は、１つのアミノ置換基もしくはブロモ置換基で置換される。
本開示は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体化合物を含む。そのような中間体は、式ＩＩ
【化6】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１～Ｒ６およびＲ８～Ｒ９は、式Ｉの化合物およびその下位式について記載される定義のいずれかを有するが、好ましくは、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルである。
ＲＡは、アミノもしくはブロモであるか、または
ＲＡは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニル基であり、これらの各々は、１つのアミノ置換基もしくはブロモ置換基で置換される。
【0077】
薬学的調製物
本明細書に開示される化合物は、適切な化学物質として投与されることができるが、好ましくは薬学的組成物として投与される。したがって、本開示は、式Ｉの化合物などのＣＭＡ調節剤の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉの化合物、および任意選択的に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇの追加の活性剤を単位剤形で含有する剤形にある。
本明細書に開示される化合物は、適切な化学物質として投与されることができるが、好ましくは薬学的組成物として投与される。したがって、本開示は、式Ｉの化合物などのＣＭＡ調節剤の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉの化合物、および任意選択的に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇの追加の活性剤を単位剤形で含有する剤形にある。
【0078】
本明細書に開示の化合物は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入またはスプレーによって、舌下に、経皮的に、頬側投与を介して、直腸的に、点眼液として、硝子体内注射によって、または他の手段によって、従来の薬学的に許容される担体を含有する単位剤形製剤で投与され得る。薬学的組成物は、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、丸薬、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチ、または局所もしくは硝子体内注射のための点眼液として、任意の薬学的に有用な形態として製剤化され得る。錠剤およびカプセル剤などのいくつかの剤形は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する好適な大きさの単位用量に細分化される。
【0079】
担体は、賦形剤および希釈剤を含み、それらを治療される患者への投与に好適なものとするために、十分に高い純度および十分に低い毒性のものでなければならない。担体は、不活性であってもよく、またはそれ自体の薬学的利点を有し得る。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための実用量の材料を提供するのに十分である。
【0080】
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香料、流動促進剤、潤滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤、および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの担体は、複数の種類に列挙されてもよく、例えば、植物油は、いくつかの製剤において潤滑剤として使用されてもよく、他の製剤において希釈剤として使用されてもよい。例示的な薬学的に許容される担体としては、糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、および植物油が挙げられる。任意選択的な活性剤は、本開示の化合物の活性を実質的に妨げない薬学的組成物に含まれてもよい。
【0081】
薬学的組成物／組み合わせは、経口投与のために製剤化することができる。これらの組成物は、０．１～９９重量％の式Ｉの化合物を含有し、通常、少なくとも約５重量％の式Ｉの化合物を含有する。いくつかの実施形態は、約２５重量％～約５０重量％または約５重量％～約７５重量％の式の化合物を含有する。
【0082】
治療方法
本開示はまた、シャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）の選択的な活性化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象においてＣＭＡを活性化するのに有効な量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示はまた、シャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）の選択的な活性化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象においてＣＭＡを活性化するのに有効な量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0083】
対象は、例えば、タウオパチー、（前頭側頭型認知症、アルツハイマー病）、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性（乾性または湿性黄斑変性、網膜炎色素変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、レーバー先天性黒内障）、糖尿病、急性肝不全、アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝脂肪症、アルコール性脂肪肝、腎不全および慢性腎臓病、肺気腫、孤発性封入体筋炎、脊髄損傷、外傷性脳損傷、線維症（肝臓、腎臓、または肺）、リソソーム蓄積障害、心血管疾患、および免疫老化などの、神経変性疾患を有し得る。リソソーム蓄積障害としては、シスチン症、ガラクトシアリドーシス、およびムコリピドーシスが挙げられるが、これらに限定されない。対象はまた、ＣＭＡが癌またはループスなどを増加させる疾患または状態を有し得る。対象は、化合物を投与する前に、正常対象と比較して減少したＣＭＡを有し得る。好ましくは、化合物は、マクロオートファジーまたは他のオートファジー経路に影響を及ぼさない。マクロオートファジーでは、タンパク質および細胞小器官を二重膜小胞に隔離し、分解のためにリソソームに送達する。ＣＭＡでは、タンパク質基質は、サイトゾルシャペロンとの相互作用を介して、選択的に同定され、リソソームを標的とし、転座複合体を介して、リソソーム膜を通過する。
【0084】
本開示はまた、酸化ストレス、低酸素症、タンパク質毒性、遺伝毒性傷害もしくは障害、および／または脂肪毒性から細胞を保護することを必要とする対象において、酸化ストレス、低酸素症、タンパク質毒性、遺伝毒性傷害もしくは障害、および／または脂肪毒性から細胞を保護するのに有効な量で、本明細書に開示される化合物のうちのいずれか、または式Ｉの化合物の組み合わせを対象に投与することを含む、酸化ストレス、低酸素症、タンパク質毒性、遺伝毒性傷害もしくは障害、および／または脂肪毒性から細胞を保護する方法を提供する。対象は、例えば、酸化ストレスおよび酸化の増加、ならびにタンパク質毒性の傾向の背景に関連する慢性状態のうちの１つ以上を有し得る。保護される細胞は、例えば、心臓細胞、腎臓および肝臓細胞、ニューロンおよび膠細胞、筋細胞、線維芽細胞、および／または免疫細胞を含み得る。化合物は、例えば、シャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）を選択的に活性化することができる。一実施形態では、化合物は、マクロオートファジーに影響を及ぼさない。
【0085】
ある実施形態では、対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒト、例えば、治療中のヒト患者である。対象はまた、非ヒト哺乳動物、例えば、コンパニオン動物、例えば、ネコおよびイヌ、または家畜動物のコンパニオンなどであってもよい。
【0086】
診断または研究用途のために、様々な哺乳動物は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、および近交系ブタなどのブタを含む好適な対象である。加えて、インビトロ診断および研究用途などのインビトロ用途のために、上記対象の体液（例えば、血液、血漿、血清、細胞間質液、脳脊髄液、唾液、糞便、および尿）ならびに細胞および組織試料は、使用に好適である。
【0087】
薬学的組成物の有効量は、疾患または障害の進行を阻害する、疾患または障害の退行を引き起こす、疾患または障害の症状を軽減する、または疾患または障害のマーカーのレベルを大幅に変化させるのに十分な量であり得る。例えば、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）および小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）のレベルは、前駆期および診断時にパーキンソン病患者の脳において共に減少し、脳撮像による疾患進行をモニターするためにも使用され得る。したがって、式Ｉの化合物の治療有効量は、脳撮像によって観察されるように、脳ＤＡＴレベルまたはＶＭＡＴ２レベルの減少を遅らせる効果がある量を含む。前頭側頭型認知症患者の脳におけるタウタンパク質の蓄積は、ＰＥＴイメージングによって観察されているため、式Ｉの化合物の治療有効量は、タウ脳沈着物を減少させるか、またはタウ脳沈着速度を遅らせるのに十分な量を含む。ＮＡＳＨ、肝脂肪症、およびアルコール性脂肪肝の有効な治療のためのマーカーとしては、肝生検における脂質含有量および線維症の減少が挙げられる。癌の有効な治療のためのマーカーとしては、例えば、ＭＲＩによって観察される腫瘍の大きさの減少、転移の数または大きさの減少が挙げられる。肺気腫の効果的な治療のためのマーカーには、スパイロメトリーにおける容積測定パラメータおよび速度パラメータの改善が挙げられる。免疫老化の効果的な治療のためのマーカーとしては、インビトロでＴ細胞活性化を回復することが挙げられる。腎機能不全の効果的な治療のためのマーカーとしては、血漿クレアチンレベルの正常化および血漿対尿クレアチン比が挙げられる。
【0088】
本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量も、対象に投与した場合、式Ｉの化合物の十分な濃度をもたらす。十分な濃度は、式Ｉの化合物が有効であるＣＭＡ媒介性疾患もしくは障害または他の疾患もしくは障害を予防または防止するために必要な患者の体内における式Ｉの化合物の濃度である。そのような量は、実験的には、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって、または理論的には、バイオアベイラビリティを計算することによって確認することができる。
【0089】
治療方法は、式Ｉの化合物のある特定の投与量を対象または患者に提供することを含む。体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～約１４０ｍｇ／日の各化合物の投与量レベルは、上記の状態の治療おいて有用である（患者１人当たり約０．５ｍｇ～約７ｇ／日）。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる化合物の量は、治療される患者および特定の投与方法に応じて変化することになる。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ～約５００ｍｇの各活性化合物を含有する。ある特定の実施形態では、２５ｍｇ～５００ｍｇ、または２５ｍｇ～２００ｍｇの式Ｉの化合物が患者に毎日提供される。投与頻度は、使用する化合物および治療する特定の疾患に応じて変動し得る。しかし、ほとんどの疾患および障害の治療のために、１日４回以下の投与計画を用いることができ、ある特定の実施形態では、１日１回または２回の投与計画が用いられる。
【0090】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することが理解されるであろう。
【0091】
ある実施形態では、本発明は、リソソーム蓄積障害の治療を必要とすると特定された患者においてリソソーム蓄積障害を治療する方法を提供し、本方法は、患者に有効量の式Ｉの化合物を提供することを含む。本明細書に提供される式Ｉの化合物は、単独で唯一の活性剤として、または１つ以上の他の活性剤と組み合わせて投与され得る。
本発明は、次の態様を含む。
［項１］
式Ｉ
［化１］
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、Ｏ、Ｃ（Ｒ １０ Ｒ １１ ）、Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ １２ ）、Ｓ、またはＳ＝Ｏであり、
Ｙが、ＣＲ １０ またはＮであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシから独立して選択され、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、またはＲ ９ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシから独立して選択され、
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ または－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ であるか、あるいは、
Ｒ ７ が、フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル基であり、
これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルキル（任意の炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がＯ、Ｓ、またはＮＲ ２２ によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される） ６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、これらの各々が、－Ｎ（Ｒ ２０ ＣＯＲ ２１ および－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ １０ およびＲ １１ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ １２ が、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、または（Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ ２０ が、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ２１ が、各出現時に水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、単環式アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、その単環式アリールおよびヘテロアリールの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ ２２ が、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、または（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキルであり、但し、前記化合物が、Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）イソブチルアミドではないことを条件とする、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
［項２］
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ が、すべて水素である、項１に記載の化合物または塩。
［項３］
Ｒ ２ が、クロロである、項１または２に記載の化合物または塩。
［項４］
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ ４ が、すべて水素であり、Ｒ ３ が、クロロである、項１に記載の化合物または塩。
［項５］
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、 およびＲ ９ が、すべて水素である、項１～４のいずれかに記載の化合物または塩。
［項６］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、Ｏである、項１～５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項７］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、Ｓである、項１～５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項８］
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ または－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ である、項１～７のいずれかに記載の化合物または塩。
［項９］
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ またはＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ であり、
Ｒ ２０ が、水素またはメチルであり、
Ｒ ２１ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣＦ ３ である、項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項１０］
Ｒ ７ が、フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル基であり、これらの各々が、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルキル（任意の炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がＯ、Ｓ、またはＮＲ ２２ によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）で任意選択的に置換され、
－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＣＯＲ ２１ および－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、項１～７のいずれかに記載の化合物または塩。
［項１１］
Ｒ ７ が、フェニルであって、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルキル（任意の炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がＯ、Ｓ、またはＮＲ ２２ によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＣＯＲ ２１ および－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項１２］
Ｒ ２１ が、各出現時に、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、フェニル、ピラジニル、ピリジル、およびトリアゾリルから独立して選択され、そのフェニル、ピラジニル、ピリジル、およびトリアゾリルの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、項１～８および１０～１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項１３］
Ｒ ７ が、
ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ および－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項１４］
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、およびＲ ９ が、水素であり、
Ｒ ２ が、クロロであり、
Ｒ ２０ が、水素またはメチルであり、
Ｒ ２１ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣＦ ３ である、項１３に記載の化合物または塩。
［項１５］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、およびＲ ９ が、水素であり、
Ｒ ２ が、クロロであり、
Ｒ ７ が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、項１に記載の化合物または塩。
［項１６］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、およびＲ ９ が、水素であり、
Ｒ ２ が、クロロであり、
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ および－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり、
Ｒ ２０ が、水素であり、
Ｒ ２１ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、またはＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルキルから選択される、項１に記載の化合物または塩。
［項１７］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、およびＲ ９ が、水素であり、
Ｒ ２ が、クロロであり、
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ または－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ であり、
Ｒ ２０ が、水素であり、
Ｒ ２１ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々が、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される、項１に記載の化合物または塩。
［項１８］
前記化合物が、
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－３－メチルブタンアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド、
６－クロロ－２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－クロロ－２－（４’－トリフルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－クロロ－２－（４’－トリフルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
Ｎ－（４’－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチルブタンアミド、
Ｎ－（４－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（４’－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，４－ジフルオロベンズアミド、
４’－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３，４－ジオール、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
メチル ４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ベンゾエート、
６－クロロ－２－（４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
シクロプロピル ４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ベンゾエート、
５－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）ピラジン－２，３－ジオール、
Ｎ－（５－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（５－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アセトアミド、
－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アニリン、または
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドである、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［項１９］
前記化合物が、
［化２］
である、項１に記載の化合物または塩。
［項２０］
前記化合物が、
［化３］
である、項１に記載の化合物または塩。
［項２１］
薬学的に許容される担体と共に、項１～１８のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、薬学的組成物。
［項２２］
前記製剤が、経口的、局所的、非経口的、スプレー吸入、舌下、経皮的、頬側、直腸的、点眼液、または硝子体内製剤である、項２２に記載の薬学的製剤。
［項２３］
シャペロン介在性オートファジーの選択的な活性化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
［項２４］
対象におけるパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜および黄斑変性、レーバー先天性黒内障、糖尿病、急性肝不、ＮＡＳＨ、肝脂肪症、アルコール性脂肪肝、腎不全および慢性腎臓病、肺気腫、孤発性封入体筋炎、脊髄損傷、外傷性脳損傷、リソソーム蓄積障害心血管疾患、または免疫老化を治療する方法であって、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記患者に投与することを含む、方法。
［項２５］
前記リソソーム蓄積障害が、シスチン症、ガラクトシアリドーシス、またはムコ多糖症である、項２４に記載の方法。
［項２６］
前記化合物または塩が、経口的に、局所的に、非経口的に、スプレー吸入、舌下に、経皮的に、頬側的に、直腸的に、局所的点眼液として、または硝子体内注射として投与される、項２４または２５に記載の方法。
本発明は、次の態様を含む。
［項１］
式Ｉ
［化１］
Ｘが、Ｏ、Ｃ（Ｒ １０ Ｒ １１ ）、Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ １２ ）、Ｓ、またはＳ＝Ｏであり、
Ｙが、ＣＲ １０ またはＮであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシから独立して選択され、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、またはＲ ９ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシから独立して選択され、
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ または－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ であるか、あるいは、
Ｒ ７ が、フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル基であり、
これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルキル（任意の炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がＯ、Ｓ、またはＮＲ ２２ によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される） ６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、これらの各々が、－Ｎ（Ｒ ２０ ＣＯＲ ２１ および－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ １０ およびＲ １１ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、（Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ １２ が、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、または（Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ ２０ が、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ２１ が、各出現時に水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、単環式アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、その単環式アリールおよびヘテロアリールの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ ２２ が、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、または（Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル）Ｃ ０ ～Ｃ ２ アルキルであり、但し、前記化合物が、Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）イソブチルアミドではないことを条件とする、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
［項２］
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ が、すべて水素である、項１に記載の化合物または塩。
［項３］
Ｒ ２ が、クロロである、項１または２に記載の化合物または塩。
［項４］
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ ４ が、すべて水素であり、Ｒ ３ が、クロロである、項１に記載の化合物または塩。
［項５］
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、 およびＲ ９ が、すべて水素である、項１～４のいずれかに記載の化合物または塩。
［項６］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、Ｏである、項１～５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項７］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、Ｓである、項１～５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項８］
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ または－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ である、項１～７のいずれかに記載の化合物または塩。
［項９］
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ またはＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ であり、
Ｒ ２０ が、水素またはメチルであり、
Ｒ ２１ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣＦ ３ である、項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項１０］
Ｒ ７ が、フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル基であり、これらの各々が、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルキル（任意の炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がＯ、Ｓ、またはＮＲ ２２ によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）で任意選択的に置換され、
－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＣＯＲ ２１ および－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、項１～７のいずれかに記載の化合物または塩。
［項１１］
Ｒ ７ が、フェニルであって、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、アミノ、およびＣ １ ～Ｃ ６ アルキル（任意の炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がＯ、Ｓ、またはＮＲ ２２ によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＣＯＲ ２１ および－Ｎ（Ｒ ２０ ）ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項１２］
Ｒ ２１ が、各出現時に、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、フェニル、ピラジニル、ピリジル、およびトリアゾリルから独立して選択され、そのフェニル、ピラジニル、ピリジル、およびトリアゾリルの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、項１～８および１０～１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項１３］
Ｒ ７ が、
ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ および－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［項１４］
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、およびＲ ９ が、水素であり、
Ｒ ２ が、クロロであり、
Ｒ ２０ が、水素またはメチルであり、
Ｒ ２１ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣＦ ３ である、項１３に記載の化合物または塩。
［項１５］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、およびＲ ９ が、水素であり、
Ｒ ２ が、クロロであり、
Ｒ ７ が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、項１に記載の化合物または塩。
［項１６］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、およびＲ ９ が、水素であり、
Ｒ ２ が、クロロであり、
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ および－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ から選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり、
Ｒ ２０ が、水素であり、
Ｒ ２１ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、またはＣ １ ～Ｃ ２ ハロアルキルから選択される、項１に記載の化合物または塩。
［項１７］
Ｙが、Ｎであり、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 、およびＲ ９ が、水素であり、
Ｒ ２ が、クロロであり、
Ｒ ７ が、－ＮＲ ２０ ＣＯＲ ２１ または－ＮＲ ２０ ＳＯ ２ Ｒ ２１ であり、
Ｒ ２０ が、水素であり、
Ｒ ２１ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々が、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される、項１に記載の化合物または塩。
［項１８］
前記化合物が、
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－３－メチルブタンアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド、
６－クロロ－２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－クロロ－２－（４’－トリフルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－クロロ－２－（４’－トリフルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
Ｎ－（４’－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチルブタンアミド、
Ｎ－（４－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（４’－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，４－ジフルオロベンズアミド、
４’－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３，４－ジオール、
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
メチル ４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ベンゾエート、
６－クロロ－２－（４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
シクロプロピル ４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ベンゾエート、
５－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）ピラジン－２，３－ジオール、
Ｎ－（５－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド、
Ｎ－（５－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アセトアミド、
－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アニリン、または
Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドである、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［項１９］
前記化合物が、
［化２］
［項２０］
前記化合物が、
［化３］
［項２１］
薬学的に許容される担体と共に、項１～１８のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、薬学的組成物。
［項２２］
前記製剤が、経口的、局所的、非経口的、スプレー吸入、舌下、経皮的、頬側、直腸的、点眼液、または硝子体内製剤である、項２２に記載の薬学的製剤。
［項２３］
シャペロン介在性オートファジーの選択的な活性化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
［項２４］
対象におけるパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜および黄斑変性、レーバー先天性黒内障、糖尿病、急性肝不、ＮＡＳＨ、肝脂肪症、アルコール性脂肪肝、腎不全および慢性腎臓病、肺気腫、孤発性封入体筋炎、脊髄損傷、外傷性脳損傷、リソソーム蓄積障害心血管疾患、または免疫老化を治療する方法であって、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記患者に投与することを含む、方法。
［項２５］
前記リソソーム蓄積障害が、シスチン症、ガラクトシアリドーシス、またはムコ多糖症である、項２４に記載の方法。
［項２６］
前記化合物または塩が、経口的に、局所的に、非経口的に、スプレー吸入、舌下に、経皮的に、頬側的に、直腸的に、局所的点眼液として、または硝子体内注射として投与される、項２４または２５に記載の方法。
【実施例】
【0092】
一般方法
実施例１～１４は、代表的な化合物の詳細な合成方法を提供する。本開示の残りの化合物は、有機化学合成の技術分野の当業者には容易に明らかになる出発物質および反応条件の変化を使用して、これらの方法によって作製することができる。別段の指定がない限り、すべての出発物質は、市販されている試薬グレードの化合物である。１Ｈスペクトルは、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ中のＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で得た。
実施例１～１４は、代表的な化合物の詳細な合成方法を提供する。本開示の残りの化合物は、有機化学合成の技術分野の当業者には容易に明らかになる出発物質および反応条件の変化を使用して、これらの方法によって作製することができる。別段の指定がない限り、すべての出発物質は、市販されている試薬グレードの化合物である。１Ｈスペクトルは、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ中のＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で得た。
【0093】
ＬＣＭＳデータは、ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎＶｅｒｓｉｏｎ５．８９を装備したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０で得た。固定相は、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ、５μｍカラム（５０℃）であった。移動相は、溶媒Ａ（水中の０．０３７５％ＴＦＡ（（ｖ／ｖ））および溶媒Ｂ（アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ））の混合物であり、流速は１．５ｍＬ／分であった。溶媒勾配は、以下の通りであった。５％Ｂ（０分）、９５％Ｂ（０．８分）、９５％Ｂ（１．２０分）、５％Ｂ（１．２１分）、および５％Ｂ（１．５５分）。
【0094】
ＨＰＬＣ精製は、ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ５．８７ＳＰ １ソフトウェアを装備したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０ＡＢを使用して行った。固定相は、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム（５０℃）であった。移動相は、溶媒Ａ（水中の０．０３７５％ＴＦＡ（（ｖ／ｖ））および溶媒Ｂ（アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ））の混合物であり、流速は１．５ｍＬ／分であった。溶媒勾配は、以下の通りであった。１０％Ｂ（０分）、８０％Ｂ（４．２０分）、８０％Ｂ（５．３０分）、１０％Ｂ（５．３１分）、１０％Ｂ（６．００分）。
【0095】
略語
以下の略語は、実施例および本明細書全体で使用される。
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＰＡ フェニルプロパノールアミン
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエタノールアミン
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
以下の略語は、実施例および本明細書全体で使用される。
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＰＡ フェニルプロパノールアミン
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエタノールアミン
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【0096】
実施例１．２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール（Ｃｍｐ．１））の合成
化合物１を、以下の合成スキームに従って調製する。追加の式Ｉの化合物は、以下の合成スキームを介して作製することができる。
化合物１を、以下の合成スキームに従って調製する。追加の式Ｉの化合物は、以下の合成スキームを介して作製することができる。
【化7】
【0097】
ＰＰＡ（１０．０ｍＬ）中の化合物１Ａ（１．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および化合物１Ｂ（１．３８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃まで加熱し、０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１Ｂが完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製して、精製生成物を得た。Ｃｍｐ．１（３００ｍｇ、９５４μｍｏｌ、純度：９７．１％）を、赤色固体として得た。
【0098】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．１７４分、ｍ／ｚ＝３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝４．５９９分純度：９７．１％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝８．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５６－７．４５（ｍ、４Ｈ）。
【0099】
代替的に、化合物１は、以下の反応スキームに従って調製することができる。
【化8】
【0100】
実施例２．Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｃｍｐ．２）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２Ａ（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および酢酸アセチル（２５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＷ１４０９５－６－Ｐ１Ａ）は、反応が完了し、所望の化合物ＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２０℃で１０分間粉砕した。次いで、混合物を濾過して、ピンク色固体としてＣＡ７７．２（３０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を得た。
【化9】
【0101】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．９００分、ｍ／ｚ＝２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：ＥＷ１４２６７－１－Ｐ１Ａ、生成物：ＲＴ＝２．２６２分純度：９９．１％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【0102】
実施例３．Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ｃｍｐ．３）の合成
ステップ１．４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）アニリンの合成
ステップ１．４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）アニリンの合成
【化10】
【0103】
ＰＰＡ（３０ｍＬ）中の化合物３Ａ（５．００ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３Ｂ（４．７８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１５０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、反応が完了し、新しい主スポットが形成されたことを示し、ＬＣＭＳ（ＥＷ１２６３１－７－Ｐ１Ａ）は、反応が完了し、所望の化合物ＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ２００ｍＬで希釈し、混合物のｐＨを、２Ｎ・ＮａＯＨで８に調整し、次いで、混合物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０：１）によって精製して、化合物３Ｃ（４．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。
【0104】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．９４３分、ｍ／ｚ＝２４４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝７．８６－７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）
【0105】
ステップ２．Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ｃｍｐ．３）の合成
【化11】
【0106】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３Ｃ（０．５０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および化合物３Ｄ（５１４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の化合物ＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２０℃で１０分間粉砕した。次いで、混合物を濾過して、最終化合物Ｃｍｐ．３（３０４ｍｇ、８５７μｍｏｌ、４２．０％収率）を褐色固体として得た。
【0107】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．９９７分、ｍ／ｚ＝３４０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝２．５９２分純度：９５．３％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１１．５８（ｓ、１Ｈ）８．２３－８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．９８－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９４－７．９３（ｍ、２Ｈ）７．８２－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．４５（ｍ、１Ｈ）。
【0108】
実施例４．Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）イソブチルアミド（Ｃｍｐ．４）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３Ｃ（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および化合物４Ａ（１９１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌する。ＬＣＭＳを使用して、反応完了および予想生成物を示す。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を２５℃で１０分間石油エーテルで粉砕し、濾過して化合物４を得た。
【化12】
【0109】
実施例５．Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－３－メチルブタンアミド（Ｃｍｐ．５）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３Ｃ（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および化合物２Ｃ（２４６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の化合物ＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、石油エーテルで２５℃で１０分間粉砕した。混合物を濾過して、最終化合物（Ｃｍｐ．５）（２８８ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を薄茶色固体として得た。
【化13】
【0110】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．０５２分、ｍ／ｚ＝３２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝３．６７３分純度：９９．４％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ １Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ）、７．９８－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９４－７．９３（ｍ、２Ｈ）７．８２－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．４５（ｍ、１Ｈ）。
【0111】
実施例６．Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド（Ｃｍｐ．６）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物７（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および化合物２Ｆ（３１１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の化合物ＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２０℃で１０分間粉砕した。次いで、混合物を濾過して、最終化合物（Ｃｍｐ．６）（２８０ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を灰色固体として得た。
【化14】
【0112】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．０２０分、ｍ／ｚ＝３６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝２．６７８分純度：９４．９％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１８－８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．１０－８．０５（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ）、７．４１－７．３９（ｍ、３Ｈ）。
【0113】
実施例７．Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－４－フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｃｍｐ．７）の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物３Ｃ（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１９４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および化合物７Ａ（２８６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＷ１４０９５－８－Ｐ１Ａ））は、反応が完了し、所望の化合物ＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２０℃で１０分間粉砕した。次いで、混合物を濾過して、最終化合物（Ｃｍｐ．７）（２９５ｍｇ、７０６μｍｏｌ）を赤色固体として得た。
【化15】
【0114】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．００４分、ｍ／ｚ＝４０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝２．６７８分純度：９６．５％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２－７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ ２Ｈ）。
【0115】
実施例８．Ｎ－（４－（６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（Ｃｍｐ．８）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３Ｃ（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、次いでＴＥＡ（５７９ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を混合物中に添加し、次いで化合物８Ａ（１．２１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を混合物中に液滴した。混合物を、－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＳＷＨ－ＧＸ－Ｍ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ、５μｍ（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ）によって精製して、最終化合物（Ｃｍｐ．８）（（２２５ｍｇ、５９７μｍｏｌ）を、灰色固体として得た。
【化16】
【0116】
ＬＣＭＳ生成物：ＲＴ＝０．８２７分、ｍ／ｚ＝３７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝１．９０１分純度：９９．６％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝８．２１－８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４４（ｍ、３Ｈ）。
【0117】
実施例９．６－クロロ－２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［Ｄ］オキサゾール（Ｃｍｐ．９）の合成
実施例１に記載の方法によって化合物９を調製する。
実施例１に記載の方法によって化合物９を調製する。
【化17】
【0118】
ＰＰＡ（１０．０ｍＬ）中の化合物９Ａ（６．９７ｍｍｏｌ）および化合物１Ｂ（１．３８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃まで加熱し、０．５時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製して、精製生成物、化合物９を得る。
【0119】
実施例１０．６－クロロ－２－（４’－トリフルオロアセトアミド－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［Ｄ］オキサゾール（Ｃｍｐ．１０）の合成
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の化合物１０Ａ（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（３９３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル（１０．０ｍＬ）で２５℃で１０分間粉砕した。次いで濾過して、Ｃｍｐ．１０（２５７ｍｇ、純度：９９．４％、収率：４９．１３％）を、赤色固体として得た。
【化18】
【0120】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．１４０分、ｍ／ｚ＝４１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝３．９３８分純度：９９．４％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１－７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【0121】
実施例１１．６－クロロ－２－（４’－イソブチルアミド－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゾ［Ｄ］オキサゾール（Ｃｍｐ．１１）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１０Ａ（３００ｍｇ、９３５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１１Ａ（１４９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過して、粗生成物をピンク色固体として得た。粗生成物を、０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（５０．０ｍＬ）で２５℃で３０分間粉砕して、ＴＥＡを除去し、次いで濾過して、精製生成物を得た。化合物１１（２７５ｍｇ、純度：９９．４％、収率：７４．８１％）を、ピンク色固体として得た。
【化19】
【0122】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝．１１７分、ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝３．８３４分純度：９９．４％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、４Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２－２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、７Ｈ）。
【0123】
実施例１２．Ｎ－（４’－（６－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチルブタンアミド（Ｃｍｐ．１２）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１０Ａ（３００ｍｇ、９３５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１２Ａ（１６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。ＬＣＭＳは、化合物１１が完全に消費されることを示した。反応混合物を濾過して、粗生成物を得る。粗生成物を、０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（５０．０ｍＬ）で２５℃で３０分間粉砕して、ＴＥＡを除去し、次いで濾過して、精製生成物を得る。
【化20】
【0124】
実施例１３．Ｎ－（４－（５－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ｃｍｐ．１３）の合成
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物３Ｃ（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（６４３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で温め、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物３が完全に消費されたことを示した。混合物を氷水（１０．０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２５℃で３０分間石油エーテルで粉砕し、次いで濾過して、精製生成物をピンク色固体として得た。化合物１３（３５１ｍｇ、純度：９９．９％）を、オフホワイト固体として得た。
【化21】
【0125】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．０４２分、ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝３．７３２分純度：９９．９％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１１．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３－８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．０３－７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）
【0126】
実施例１４．Ｎ－（４’－（５－クロロベンゾ［Ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ｃｍｐ．１４）の合成
ステップ．１２－（４－ブロモフェニル）－５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
ステップ．１２－（４－ブロモフェニル）－５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
【化22】
【0127】
ＰＰＡ（２０．０ｍＬ）中の化合物１４Ａ（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および化合物３Ａ（１．７９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃まで加熱し、１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３Ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。化合物１４Ｂ（１．５０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、純度：９４．３％、収率：３６．８％）を、赤色固体として得た。
【0128】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．１２３分、ｍ／ｚ＝３０９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２．４’－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミンの合成
ステップ２．４’－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミンの合成
【化23】
【0129】
ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の化合物１４Ｂ（１．３０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、化合物１４Ｃ（１．１１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０８ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃まで加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１４Ｂが完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１～５：１）で溶出されたシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。化合物１４Ｄ（６９０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、４９．１５％収率、９６．２７％純度）を、黄色固体として得た。
【0130】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．９５５分、ｍ／ｚ＝３２０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0131】
ステップ３．Ｎ－（４’－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の化合物１４Ｄ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（４９１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は、化合物１４Ｄが完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル（１０．０ｍＬ）で２５℃で１０分間粉砕し、次いで濾過して、化合物１４（２８９ｍｇ、６８２μｍｏｌ、４３．８％収率、９８．４％純度）をオレンジ色固体として得た。
【化24】
【0132】
ＬＣＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．１３８分、ｍ／ｚ＝４１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝３．９３４分純度：９８．４％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）。
【0133】
実施例１５．追加の化合物
本開示は、当業者の化学者には容易に明らかになる出発物質および反応条件の日常的な変動を使用して、実施例１～１４に例示される方法によって調製され得る追加の式Ｉの化合物を提供する。
本開示は、当業者の化学者には容易に明らかになる出発物質および反応条件の日常的な変動を使用して、実施例１～１４に例示される方法によって調製され得る追加の式Ｉの化合物を提供する。
【表2-1】
【表2-2】
【0134】
実施例１６１．インビトロでのＣＭＡ活性の測定
光活性化可能なＣＭＡレポーターアッセイは、ＣＭＡ標的モチーフを有するリボヌクレアーゼＡの２１個のアミノ酸の配列を、光活性化可能なタンパク質ｍＣｈｅｒｒｙ１または光スイッチ可能なタンパク質Ｄｅｎｄｒａ２のＮ末端マルチクローニング部位に挿入することによって構築した。
光活性化可能なＣＭＡレポーターアッセイは、ＣＭＡ標的モチーフを有するリボヌクレアーゼＡの２１個のアミノ酸の配列を、光活性化可能なタンパク質ｍＣｈｅｒｒｙ１または光スイッチ可能なタンパク質Ｄｅｎｄｒａ２のＮ末端マルチクローニング部位に挿入することによって構築した。
【0135】
ＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞を光変換可能なＣＭＡレポーターＫＦＥＲＱ－Ｄｅｎｄｒａで安定に形質導入し、３．５ＭＡ（定電流）ＬＥＤ（Ｎｏｒｌｕｘ、４０５ｎｍ）に１０分間曝露し、３％ホルムアルデヒド中に固定された所望の時間で光スイッチを行った。試験細胞を、表示された濃度の化合物に、例えば１２時間または２４時間曝露する。例えば、ハイコンテント顕微鏡（Ｏｐｅｒｅｔｔａ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、またはａｐｏｔｏｍｅならびに６３×１．４ＮＡ油対物レンズおよび赤色（励起５７０／３０ｎｍ、吸収６１５／３０ｎｍ）、シアン（励起３６５／５０ｎｍと吸収５３０／４５ｎｍ）および緑色（励起４７５／４０ｎｍと吸収５３５／４５ｎｍ）のフィルターセット（Ｃｈｒｏｍａ）を備えたＡｘｉｏｖｅｒｔ２００蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）で画像を捕捉することで細胞を画像化する。画像は、ａｐｏｔｏｍｅを介して光学セクショニングを行った後、高解像度ＣＣＤカメラで取得した。ＣＭＡ活性は、細胞当たりの蛍光点（ＣＭＡ活性リソソーム）の平均数として測定される。値は、１の任意の値が割り当てられ、条件ごとにカウントされた＞２，５００個の細胞の平均である未処理細胞における値と比較して表される。すべての例において、Ｓ．Ｄ．は＜０．０１％の平均値であった。表２は、化合物１とその比較例の化合物Ａおよび化合物２とその比較例の化合物Ｂとの比較を提供する。化合物３、５、６、７、８、１０、１１、１３、および１４もこのアッセイで試験し、細胞当たりの蛍光点の数に陽性効果を有することが見出された。
【表3】
【0136】
実施例１７．薬物動態
すべての動物作業は、Ａｌｂｅｒｔ Ｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって設定されたガイドラインに従って承認され、実行する。
すべての動物作業は、Ａｌｂｅｒｔ Ｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって設定されたガイドラインに従って承認され、実行する。
【0137】
ＩＣＲ（ＣＤ－１）雄マウスを少なくとも３時間絶食させ、研究前に水を自由に摂取させる。動物を、制御された環境、標的条件：温度１８～２９℃、相対湿度３０～７０％で収容する。温度および相対湿度を毎日モニタリングする。電子時間制御照明システムを使用して、１２時間明／１２時間暗サイクルを提供した。表示された各時点について３匹のマウスを含む。ＩＣＲ（ＣＤ－１）マウスに、１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与または３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で化合物を投与した。３匹のマウスを各投与量および時間群に含めた。マウスを屠殺し、投与後例えば、０．０８３、０．２５、０．５０、１．０、２．０、４．０、８．０、および２４．０時間で血漿および脳を採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して薬物濃度を決定する。脳を除去し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した低温５％ｗ／ｖＢＳＡ中で組織ホモジナイザーを用いて均質化する。１００マイクロリットルアリコートの脳試料をガラス培養チューブに分配し、酢酸エチル（８００μｌ）と混合し、ボルテックスし、遠心分離する。有機層を新鮮な培養チューブに移し、窒素下で乾燥させ、定量化のために移動相で再構成する。薬物動態パラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを使用した標準方法によって決定する。
【0138】
実施例１８．ヒト、ラット、およびマウスのミクロソームにおける代謝安定性
ヒト、ラット、およびマウスの肝臓ミクロソームにおけるミクロソーム安定性を決定する。０．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質および１ｍＭのＮＡＤＰＨと共に、３μＭの最終濃度での化合物を０、５、１５、３０、および６０分間インキュベートした。陰性対照として、試験化合物を、ＮＡＤＰＨ不在下でミクロソームと共にインキュベートする。試料をメタノールでクエンチし、２５００ｒｐｍで２５分間遠心分離してタンパク質を沈殿させる。上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する（Ｎ＝３）。Ｉｎピーク面積比（化合物のピーク面積／内部標準のピーク面積）を時間に対してプロットし、線の勾配は消失速度定数［ｋ＝（－１）（傾斜）］を決定する。半減期（分単位のｔ１／２）、インキュベーション体積（μＬ／ｍｇタンパク質中のＶ）およびインビトロ固有クリアランス（μＬ／分／ｍｇタンパク質中のＣＬｉｎｔ）を、以下の式に従って算出する。
ヒト、ラット、およびマウスの肝臓ミクロソームにおけるミクロソーム安定性を決定する。０．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質および１ｍＭのＮＡＤＰＨと共に、３μＭの最終濃度での化合物を０、５、１５、３０、および６０分間インキュベートした。陰性対照として、試験化合物を、ＮＡＤＰＨ不在下でミクロソームと共にインキュベートする。試料をメタノールでクエンチし、２５００ｒｐｍで２５分間遠心分離してタンパク質を沈殿させる。上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する（Ｎ＝３）。Ｉｎピーク面積比（化合物のピーク面積／内部標準のピーク面積）を時間に対してプロットし、線の勾配は消失速度定数［ｋ＝（－１）（傾斜）］を決定する。半減期（分単位のｔ１／２）、インキュベーション体積（μＬ／ｍｇタンパク質中のＶ）およびインビトロ固有クリアランス（μＬ／分／ｍｇタンパク質中のＣＬｉｎｔ）を、以下の式に従って算出する。
【数1】
【0139】
表３は、ヒトミクロソームにおける化合物Ａおよび化合物１の安定性の比較を提供する。テストステロン、ジクロフェナク、およびプロパフェノンを対照として提供する。Ｒ２は、動態定数の決定のための線形回帰の相関係数である。Ｔ１／２は半減期であり、ＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）は固有クリアランスである。ＣＬｉｎｔ（肝臓）＝ＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）＊ｍｇミクロソームタンパク質／ｇ肝臓重量＊ｇ肝臓重量／ｋｇ体重。肝臓重量／ｋｇ体重は、ヒトでは２０ｇ／ｋｇである。
【表4】
【図1】
