特許 7504026 ＳＰＮＳ２中和抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-13

(45)【発行日】2024-06-21

(54)【発明の名称】ＳＰＮＳ２中和抗体

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/18 20060101AFI20240614BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 35/12 20150101ALI20240614BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240614BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20240614BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240614BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20240614BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20240614BHJP

   C12N 5/10 20060101ALN20240614BHJP

【ＦＩ】

C07K16/18

A61K31/7088

A61K35/12

A61K39/395 N

C07K16/46

C12N15/13 ZNA

C12N15/62 Z

C12P21/08

C12N5/10

【請求項の数】 26

(21)【出願番号】P 2020512340

(86)(22)【出願日】2019-04-05

(86)【国際出願番号】 JP2019015208

(87)【国際公開番号】W WO2019194314

(87)【国際公開日】2019-10-10

【審査請求日】2020-10-01

【審判番号】

【審判請求日】2022-09-06

(31)【優先権主張番号】P 2018073940

(32)【優先日】2018-04-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】503369495

【氏名又は名称】帝人ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100123593

【弁理士】

【氏名又は名称】関根 宣夫

(72)【発明者】

【氏名】日比谷 健太

(72)【発明者】

【氏名】金丸 雄祐

(72)【発明者】

【氏名】加藤 浩嗣

【合議体】

【審判長】上條 肇

【審判官】中根 知大

【審判官】荒木 英則

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１３－５９２７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／１３２６４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９９， １６２（１）， ｐｐ．５－８８

【文献】Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｉｎｔ．， ２０１４， ６５１７２７

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

C12N15/00-15/90

C07K16/00-19/00

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

Ｇｅｎｂａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ／ＧｅｎｅＳｅｑ

ＵｎｉＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、スフィンゴシン-１-リン酸（Ｓ１Ｐ）のトランスポートを阻害する活性を有する、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体であって、ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１（配列番号３）、細胞外ループ３（配列番号４）又は細胞外ループ５（配列番号５）に結合し、Ｓ１Ｐのトランスポートを阻害するとともに、前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８又は配列番号１１１のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０又は配列番号１２３のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９又は配列番号１３２のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２又は配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３又は配列番号１０５のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５又は配列番号１１８のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６又は配列番号１２７のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６又は配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５又は配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００又は配列番号１０６のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２又は配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３又は配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む、
ここでＳＰＮＳ２中和抗体又はその断片の誘導体が、定常領域部分に人工的にアミノ酸変異を導入した抗体、定常領域のドメインの構成を改変した抗体、１分子あたり２つ以上のＦｃを持つ形の抗体、糖鎖改変抗体、二重特異性抗体、抗体又は抗体の断片化合物や抗体以外のタンパク質と結合させた抗体コンジュゲート、抗体酵素、ｓｃＦｖ、タンデムｓｃＦｖ、二重特異性タンデムｓｃＦｖ、及びダイアボディ（Ｄｉａｂｏｄｙ）からなる群より選択される誘導体である、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項2】

ＳＰＮＳ２発現細胞を用いたCell-based ELISAにおいて１×１０^－７Ｍ以下のＥＣ５０値を有することを特徴とする、請求項１に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項3】

ＳＰＮＳ２発現細胞を用いたＳ１Ｐのトランスポートを１×１０^－７Ｍ以下のＩＣ５０値で阻害することを特徴とする、請求項１又は２に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項4】

ＳＰＮＳ２の細胞外ループ1（配列番号３）又は５（配列番号５）に結合し、Ｓ１Ｐのトランスポートを阻害する、請求項１から３のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項5】

ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１（配列番号３）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項6】

ＳＰＮＳ２の細胞外ループ３（配列番号４）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項7】

ＳＰＮＳ２の細胞外ループ５（配列番号５）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項8】

前記ＳＰＮＳ２がヒトＳＰＮＳ２である、請求項１から７のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項9】

脊椎動物に投与されることによって、当該脊椎動物の血中リンパ球の減少を誘導する活性を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項10】

脊椎動物へ１週間に１回以下の頻度で投与する、請求項１から９のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項11】

前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５２のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列含み、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４６のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
（１４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４７のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含む、
請求項１から１０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項12】

免疫グロブリンのフレームワーク配列をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項13】

免疫グロブリンのフレームワーク配列が、ヒト、又はサル、マウスもしくはラットを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列である、請求項１２に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項14】

前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６６のアミノ酸配列を含み；
（２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；
（３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；
（４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含み；
（５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含み；
（６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含み；
（７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含み；
（８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含み；
（９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；
（１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含み；
（１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含み；
（１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含み；
（１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含み；
（１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；又は、
（１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項15】

定常領域として、ヒト、又はマウス、ラット、もしくはサルを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおける定常領域をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【請求項16】

請求項１から１５のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体をコードするポリヌクレオチド配列からなる核酸分子。

【請求項17】

請求項１６に記載の核酸分子を少なくとも一つ含むクローニングベクター又は発現ベクター。

【請求項18】

宿主細胞に請求項１７に記載のベクターが導入された組換え体細胞。

【請求項19】

請求項１８に記載の組換え体細胞を培養し、当該ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体を精製する工程を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体の製造方法。

【請求項20】

請求項１から１５のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体、請求項１６に記載の核酸分子、請求項１７に記載のベクター、あるいは請求項１８に記載の組換え体細胞を含む医薬組成物。

【請求項21】

前記医薬組成物が、脊椎動物のガン又は自己免疫疾患の治療、抑制または予防に用いられる、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

薬学的に許容される希釈剤及び／又は担体及び／又はその他の添加剤をさらに含む、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

請求項１から１５のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体、請求項１６に記載の核酸分子、請求項１７に記載のベクター、あるいは請求項１８に記載の組換え体細胞以外の活性成分をさらに含む、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

活性成分がアゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン、レボカバスチン、オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、スプラタスト、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、プロメタジン、アリメマジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メサラジン、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンベータ１a、フィンゴリモド塩酸塩、ナタリムマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、及びアプレミラストからなる群より１つ以上選択される成分を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

活性成分がコルチコステロイド、制吐薬、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド（metroclopramide）、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ阻害薬、ＧＭ－ＣＳＦ ＤＮＡワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛薬、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成薬、抗血栓薬、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アテゾリズマブ、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ、抗ＣＣＲ４抗体、モガムリズマブ、抗ＶＥＧＦ抗体、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、抗ＴＷＥＡＫ抗体、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体、可溶性ＴＷＥＡＫ受容体断片、ＡＭＧ ７０６、ＡＭＧ ３８６、抗増殖薬、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、αｖβ３阻害薬、αｖβ５阻害薬、ｐ５３阻害薬、Ｋｉｔ受容体阻害薬、ｒｅｔ受容体阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、成長ホルモン分泌阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、腫瘍浸潤マクロファージ阻害薬、ｃ－ｆｍｓ阻害薬、抗ｃ－ｆｍｓ抗体、ＣＳＦ－１阻害薬、抗ＣＳＦ－１抗体、可溶性ｃ－ｆｍｓ断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、及びＳＮ－３８からなる群より１つ以上選択される成分を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項26】

ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ（Ｄｉａｂｏｄｙ）もしくは二重特異性抗体である、請求項１から１５のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＳＰＮＳ２中和抗体に関する。具体的には、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合するＳＰＮＳ２中和抗体に関する。

【背景技術】

【0002】

スフィンゴシン１リン酸（Ｓ１Ｐ）はリン脂質の一つであり、Ｓ１Ｐの前駆体であるスフィンゴシンは細胞膜構成要素であるセラミドから切り出され生成する。スフィンゴシンがスフィンゴシンリン酸化酵素（ＳｐｈＫ１、ＳｐｈＫ２）によりリン酸化を受け細胞内でＳ１Ｐは産生される（非特許文献１）。Ｓ１Ｐは５種の受容体（Ｓ１ＰＲ１、Ｓ１ＰＲ２、Ｓ１ＰＲ３、Ｓ１ＰＲ４、Ｓ１ＰＲ５）を介し細胞内に種々のシグナルを伝達する。Ｓ１ＰＲ１欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ１は血管形成、リンパ球の遊走、心筋細胞の収縮を始めとした多くの生理的作用に関与している（非特許文献２、３、４、５）。Ｓ１ＰＲ２欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ２は神経の興奮、内耳の構造維持、血管形成を始めとした多くの生理的作用に関与している（非特許文献６、７、８）。Ｓ１ＰＲ３欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ３は、心拍リズム、心筋細胞の生存、血管弛緩に関わっている（非特許文献９、１０、１１）。Ｓ１ＰＲ４欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ４は巨核球の分化、Ｔ細胞の分化、活性化に関わっている（非特許文献１２、１３、１４）。Ｓ１ＰＲ５欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ５はオリゴデンドロサイトの生存、ＮＫ細胞の遊走に関与している（非特許文献１５、１６）。

【0003】

血中及びリンパ液中のＳ１Ｐ濃度は１００ｎＭ～３００ｎＭで、一方リンパ組織やその他の組織内では１０ｎＭ以下と低く保たれている（非特許文献１７、１８）。リンパ球に発現しているＳ１ＰＲ１は高濃度のＳ１Ｐが存在すると受容体が内在化し細胞外Ｓ１Ｐに反応しなくなる（非特許文献１９）。血中及びリンパ液中ではリンパ球は高濃度のＳ１Ｐに暴露されＳ１ＰＲ１の内在化が起き、その結果、リンパ球がリンパ組織内へ遊走する。リンパ組織内では細胞外Ｓ１Ｐ濃度は低く保たれている為、時間が経過するとＳ１ＰＲ１の発現が回復する。その結果、リンパ球はリンパ液中に遊走を開始する（非特許文献１７、１８）。主に赤血球、血小板、血管内皮、リンパ管内皮細胞がＳ１Ｐを産生している（非特許文献２０）。赤血球、血小板からＳ１Ｐが細胞外に輸送される際には、ＡＴＰ依存性トランスポーターが関与している。一方、血管内皮、リンパ管内皮細胞からＳ１Ｐが細胞外に輸送される際には、ＳＬＣ（Solute Carriers）様トランスポーターＳＰＮＳ２が関与している（非特許文献２１－２７、特許文献１）。

【0004】

ＳＰＮＳ２は、ＳＬＣファミリーのＳ１Ｐの輸送に関わるトランスポーターである。ＳＰＮＳ２は、細胞膜表面に存在し、複数回細胞膜を貫通する領域（膜貫通領域）を有する。しかし、ＳＰＮＳ２の膜貫通ドメインの数は、報告では１１回（ＥＭＢＬアクセッション番号：Ｑ８ＩＶＷ８）であったり、１２回（非特許文献２８）である場合があり、ＳＰＮＳ２のアミノ酸配列における膜貫通領域に相当する部位に対応する部分アミノ酸配列の場所やアミノ酸残基数などについても、解析するソフトウエアによって異なる結果となっている。

【0005】

ＳＰＮＳ２は主に血管内皮、リンパ管内皮細胞で発現し、Ｓ１Ｐを細胞内から細胞外に輸送する。ＳＰＮＳ２欠損マウスを用いた解析から、血中リンパ球の減少が見られ、ＯＶＡ感作によるアレルギー性気道過敏反応を誘導した病態モデルにおいて肺胞洗浄液中の炎症性サイトカインの減少が見られ、メサコリン負荷気道抵抗試験において、気道抵抗値の改善が認められた。オキサゾロン誘導性アトピー性皮膚炎モデルにおいて皮膚の肥厚が抑制された。ＤＳＳ誘導性腸炎モデルにおいてＳＰＮＳ２欠損マウスでは体重減少が抑制され、病態スコアも低下した。同様の結果がオキサゾロンを直腸に投与することで起きる腸炎モデルにおいて観察された。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいてＳＰＮＳ２欠損マウスは病態スコアが低下し小脳での炎症像が減少した。コラーゲン誘導性関節炎モデルにおいて、ＳＰＮＳ２欠損マウスは関節の腫れが軽減し、病態スコアも軽減した（非特許文献２９）。悪性黒色腫瘍細胞を始めとした種々の腫瘍細胞を静脈内投与し誘導した実験的肺転移モデルにおいては、ＳＰＮＳ２欠損マウスでは肺に転移する腫瘍数が顕著に低下した（非特許文献３０）。Ｓ１Ｐ受容体シグナルを調節する薬剤フィンゴリモドはＳ１Ｐ受容体のアゴニスト活性を有しＳ１Ｐ受容体の内在化を引き起こす。フィンゴリモド投与によりＳ１ＰＲ１が機能しなくなり、血中リンパ球が低下することで免疫抑制作用を発揮し、多発性硬化症治療薬として用いられている（非特許文献１８）。非臨床研究から、関節リウマチ（非特許文献３１、３２）、自己免疫性腸炎（非特許文献３３）、喘息（非特許文献３４）、全身性エリテマトーデス（非特許文献３５，３６、３７）、臓器移植時の拒絶反応抑制（非特許文献３８）等、種々の免疫疾患に有効であると期待される。Ｓ１ＰＲ１選択的アゴニストPonesimodの第２相試験において乾癬病態を改善した（非特許文献３９）。

【0006】

フィンゴリモドはＳ１ＰＲ２を除くＳ１Ｐ受容体活性化薬であり多発性硬化症治療薬として使用されている（非特許文献４０）。フィンゴリモドは臨床上の副作用として徐脈性不整脈を引き起こすことが知られている（非特許文献４１，４２）。心筋細胞にはＳ１Ｐ受容体が発現し、そのＳ１Ｐ受容体を介してフィンゴリモドはヘテロ３量体Ｇタンパク質を活性化する。活性化したＧβγタンパク質はＧタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル（ＧＩＲＫｓ）を活性化することでカリウムイオンが細胞外から細胞内へ移動し、膜の過分極が起きることで心筋細胞の興奮頻度が減少する結果心拍数が低下する（非特許文献４３）。上記の副作用発現機序は、フィンゴリモドのクラスエフェクト（同じ作用機序を持つ薬剤間で共通に有する作用）であり、Ｓ１ＰＲ１を標的とした薬剤では回避する事の出来ない副作用であると想定される。現在までＳ１Ｐシグナルを調節する薬剤で、徐脈性不整脈を回避可能な薬剤は存在しない（非特許文献４４、４５）。

【0007】

悪性腫瘍(がん)は、日本人における主な死亡原因であり、依然として多くのがん種において根治療法が存在しない。がんの初期であれば切除により根治可能の場合もあるが、遠隔転移により、がんが全身に広がってしまった場合には、予後が格段に悪くなり治療法の選択肢も限られる。

【0008】

がん治療には腫瘍細胞に対し、細胞障害や増殖阻害作用のある薬剤や、特定のシグナルを阻害する分子標的薬が使用される（非特許文献４６）。腫瘍細胞に直接働きかける以外にも、自己の免疫を活性化することで腫瘍細胞を排除する治療法も使われている。ＣＤ８陽性Ｔ細胞、ＮＫ細胞には腫瘍細胞を除去する機能がある（非特許文献４７）。新規抗原に対するキメラＴ細胞受容体をもったキメラ抗原受容体Ｔ細胞はがんの治療に有効であることから、新規抗原に対するＣＤ８陽性Ｔ細胞ががん防御に重要な役割を担っていることが分かる（非特許文献４８）。ＮＫ細胞も腫瘍細胞から自己を守る重要な役割を担っていることが知られている。腫瘍細胞の異常な増殖速度等によるストレスにより、ストレス依存的な分子が膜表面に発現する。このストレス依存性リガンドをＮＫ細胞の受容体が認識し異常細胞を生体内から除去するという役割を担っている。ＮＫ細胞を除去したマウスに、腫瘍細胞を移植すると、腫瘍細胞に対する抵抗性が顕著に減少することから、ＮＫ細胞も抗腫瘍効果を持つ重要な細胞であると認識されている（非特許文献４９）。近年、悪性黒色腫治療には、免疫療法ペムブロリズマブ、ニボルマブが使用可能となり、新しい選択肢が増えたがいずれの治療法も奏功率は５０％程度で新たな治療法の確立が必要となっている（非特許文献５０、５１）。ＳＰＮＳ２欠損マウスを用いた解析から、ＳＰＮＳ２欠損マウスは静脈内より移入した悪性黒色腫の肺や肝臓への定着が顕著に減少する事が報告されている。この報告では、制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の割合が増加することにより、Ｔ細胞の抗腫瘍効果が発揮されやすくなっていることを示している。ＣＤ８陽性Ｔ細胞、ＮＫ細胞を抗体により除去した実験から、ＳＰＮＳ２欠損マウスの腫瘍転移抑制効果はＴ細胞、ＮＫ細胞により発揮されていることが報告されている。この報告からＳＰＮＳ２阻害剤は自己免疫疾患だけでなく、がん治療薬として利用可能である事を示しており、さらには既存がん免疫療法の作用を増強するような効果も期待される（非特許文献３０）。

【0009】

ＳＰＮＳ２阻害剤は既存情報から自己免疫疾患、がん治療に有効な治療薬となる事が期待できるが、現在までＳＰＮＳ２阻害剤の報告は無い。既存ＳＬＣトランスポーターの阻害剤は主に低分子化合物であるが、低分子化合物阻害剤は標的選択性が低く副作用発現にもつながっている。低分子化合物阻害剤に比べ抗体医薬品は標的特異性が高く、オフターゲットに起因した副作用は少ない（非特許文献５２）が、現在までにＳＬＣトランスポーターのリガンド輸送機能を阻害する抗体の存在は報告されていない。また、ＳＰＮＳ２の機能を阻害する抗体（ＳＰＮＳ２中和抗体）を医薬品に応用するためには、当該抗体がＳＰＮＳ２の構造のうち細胞外に出ている領域（細胞外ループ）を認識し、かつ当該細胞外ループがＳＰＮＳ２の機能を発揮するために重要な部分である必要がある。しかしながら、従来の技術ではＳＰＮＳ２の構造に関する情報が乏しく、細胞外ループに相当する部位が特定されておらず、さらに、ＳＰＮＳ２の機能に重要な細胞外ループの部分に関する情報がなかったため、医薬に応用可能なＳＰＮＳ２中和抗体を取得することは困難であった。

【0010】

一方、抗Ｓ１Ｐ抗体である、 Sonepcizumabは腎臓がんの治療用途で治験が行われているが、現在のところ十分な効果は報告されていない。また、血液やリンパ液に存在するＳ１Ｐを中和するためには大量の抗体が必要になると考えられるが、Ｓ１Ｐを細胞外に輸送するＳＰＮＳ２の機能を阻害する方が、より少ない抗体で効率的にＳ１Ｐの作用を阻害することが可能であると考えられる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【文献】日本特許第５８８５１５４号公報

【非特許文献】

【0012】

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【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明は、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合してＳ１Ｐの輸送を阻害するＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体を提供することを目的とする。また、本発明は、ＳＰＮＳ２を介したリンパ球の遊走を阻害し、自己免疫疾患、又はがんを治療する抗体を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0014】

即ち、本発明は例えば以下に関する。
［１］脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）のトランスポートを阻害する活性を有する、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２］ＳＰＮＳ２発現細胞を用いたCell-based ELISAにおいて１×１０^－７Ｍ以下のＥＣ５０値を有することを特徴とする、［１］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３］ＳＰＮＳ２発現細胞を用いたＳ１Ｐのトランスポートを１×１０^－７Ｍ以下のＩＣ５０値で阻害することを特徴とする、［１］又は［２］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［４］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１（配列番号３）、細胞外ループ３（配列番号４）又は細胞外ループ５（配列番号５）に結合し、Ｓ１Ｐのトランスポートを阻害する、［１］から［３］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［５］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ1（配列番号３）又は５（配列番号５）に結合し、Ｓ１Ｐのトランスポートを阻害する、［４］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［６］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１（配列番号３）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、［４］又は［５］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［７］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ３（配列番号４）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、［４］又は［５］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［８］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ５（配列番号５）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、［４］又は［５］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［９］前記ＳＰＮＳ２がヒトＳＰＮＳ２である、［１］から［８］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１０］脊椎動物に投与されることによって、当該脊椎動物の血中リンパ球の減少を誘導する活性を有する、［１］から［９］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１１］脊椎動物へ１週間に１回以下の頻度で投与する、［１］から［１０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0015】

［１２］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１３］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［１２］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１４］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の1番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の9番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の1番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０９のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２１のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む、
［１］から［１３］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１５］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含み；
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含み；
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含み；
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含み；
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；又は、
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む、
［１］から［１４］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0016】

［１６］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１７］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］又は［１６］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１８］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は7番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の３番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏに置換／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒに置換／８番目のアミノ酸がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか一または二以上の置換を含むアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］又は［１７］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１９］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５２のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；
（８）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；
（９）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；
（１０）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；
（１１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；
（１２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
（１３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［１８］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0017】

［２０］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１９］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２１］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［２０］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２２］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は7番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の1番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の9番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は7番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の3番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の1番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏ／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒ／８番目のアミノ酸がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか１か所又は２か所以上でアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；又は
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む、
［１］から［２１］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２３］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５２のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列含み、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４６のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
（１４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４７のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含む、
［１］から［２２］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0018】

［２４］免疫グロブリンのフレームワーク配列をさらに含む、［１］から［２３］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２５］免疫グロブリンのフレームワーク配列が、ヒト、又はサル、マウスもしくはラットを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列である、［２４］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２６］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［１５］、［２０］から［２５］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0019】

［２７］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１５］、［２０］から［２６］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２８］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、重鎖可変領域として、
（１）配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（２）配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含み；
（３）配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕ、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（４）配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
又は、
（５）配列番号３６、配列番号４８、又は配列番号５２から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［１５］、［２０］から［２７］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２９］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［１５］、［２０］から［２８］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0020】

［３０］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［２５］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３１］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［２５］、又は［３０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３２］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、軽鎖可変領域として、
（１）配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（２）配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み；
（３）配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（４）配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換なる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含み、又は、
（５）配列番号６８、配列番号８０、又は配列番号８４から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［２５］、［３０］及び［３１］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３３］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［２５］、［３０］から［３２］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0021】

［３４］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［３３］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３５］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［３４］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３６］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（２）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み；
（３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕへの置換、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（４）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換、からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含み；又は、
（５）重鎖可変領域として、配列番号３６、配列番号４８、又は配列番号５２から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号６８、配列番号８０、及び配列番号８４から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［３５］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0022】

［３７］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［３６］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３８］ 前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、またはそれらの誘導体が、
（１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、
配列番号６６のアミノ酸配列を含み；
（２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；
（３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；
（４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含み；
（５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含み；
（６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含み；
（７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含み；
（８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含み；
（９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；
（１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含み；
（１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含み；
（１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含み；
（１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含み；
（１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；又は、
（１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む、
ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、またはそれらの誘導体のいずれかと、ＳＰＮＳ２との結合において競合結合する、
［１］から［３７］のいずれかに記載の、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３９］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６６のアミノ酸配列を含み；
（２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；
（３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；
（４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含み；
（５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含み；
（６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含み；
（７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含み；
（８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含み；
（９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；
（１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含み；
（１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含み；
（１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含み；
（１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含み；
（１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；又は、
（１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む、
［１］から［３８］のいずれかに記載の、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【0023】

［４０］定常領域として、ヒト、又はマウス、ラット、もしくはサルを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおける定常領域をさらに含む、［１］から［３９］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［４１］［１］から［４０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体をコードするポリヌクレオチド配列からなる核酸分子。
［４２］［４１］に記載の核酸分子を少なくとも一つ含むクローニングベクター又は発現ベクター。
［４３］宿主細胞に［４２］に記載のベクターが導入された組換え体細胞。
［４４］［４３］に記載の組換え体細胞を培養し、当該ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体を精製する工程を含む、［１］から［４０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体の製造方法。
［４５］［１］から［４０］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体、［４１］に記載の核酸分子、［４２］に記載のベクター、あるいは［４３］に記載の組換え体細胞を含む医薬組成物。
［４６］前記医薬組成物が、脊椎動物のがん又は自己免疫疾患の治療、抑制または予防に用いられる、［４５］に記載の医薬組成物。
［４７］薬学的に許容される希釈剤又は担体及び／又はその他の添加剤をさらに含む、［４５］または［４６］に記載の医薬組成物。
［４８］［１］から［４０］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体、［４１］に記載の核酸分子、［４２］に記載のベクター、あるいは［４３］に記載の組換え体細胞以外の活性成分をさらに含む、［４５］から［４７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［４９］活性成分がアゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン、レボカバスチン、オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、スプラタスト、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、プロメタジン、アリメマジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メサラジン、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンベータ１a、フィンゴリモド塩酸塩、ナタリムマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、及びアプレミラストからなる群から１つ以上選択される、［４８］に記載の医薬組成物。
［５０］活性成分がコルチコステロイド、制吐薬、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド（ｍｅｔｒｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ阻害薬、ＧＭ－ＣＳＦ ＤＮＡワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛薬、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成薬、抗血栓薬、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アテゾリズマブ、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ、抗ＣＣＲ４抗体、モガムリズマブ、抗ＶＥＧＦ抗体、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、抗ＴＷＥＡＫ抗体、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体、可溶性ＴＷＥＡＫ受容体断片、ＡＭＧ ７０６、ＡＭＧ ３８６、抗増殖薬、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、αｖβ３阻害薬、αｖβ５阻害薬、ｐ５３阻害薬、Ｋｉｔ受容体阻害薬、ｒｅｔ受容体阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、成長ホルモン分泌阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、腫瘍浸潤マクロファージ阻害薬、ｃ－ｆｍｓ阻害薬、抗ｃ－ｆｍｓ抗体、ＣＳＦ－１阻害薬、抗ＣＳＦ－１抗体、可溶性ｃ－ｆｍｓ断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、及びＳＮ－３８からなる群より１つ以上選択される成分を含む、［４８］に記載の医薬組成物。
［５１］ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ（Ｄｉａｂｏｄｙ）もしくは二重特異性抗体、又はそれらの誘導体である、［１］から［４０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。

【発明の効果】

【0024】

本発明のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片又はそれらの誘導体は、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、自己免疫疾患の改善効果、又は抗がん作用等を有する。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】ヒトＳＰＮＳ２の構造の模式図である。

【図2-1】ＳＰＮＳ２のアミノ酸配列を、モルモット、マウス、ラット、サル及びヒトで、比較した結果を示す図である。

【図2-2】ＳＰＮＳ２のアミノ酸配列を、モルモット、マウス、ラット、サル及びヒトで、比較した結果を示す図である。

【図3】ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株のS1P産生機能を確認した結果を示すグラフである。

【図4】Ｎ末端、Ｃ末端にＦＬＡＧを付加したＳＰＮＳ２発現細胞の免疫染色結果を示す画像である。

【図5】ＳＰＮＳ２中和抗体によるヒトＳＰＮＳ２発現細胞からのＳ１Ｐ産生阻害活性のＦＬＩＰＲ測定結果を示すグラフである。

【図6】ＳＰＮＳ２中和抗体によるマウスＳＰＮＳ２発現細胞からのＳ１Ｐ産生阻害活性のＦＬＩＰＲ測定結果を示すグラフである。

【図7】ＳＰＮＳ２中和抗体によるヒトＳＰＮＳ２発現細胞からのＳ１Ｐ産生阻害活性のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ測定結果を示すグラフである。

【図8】ＳＰＮＳ２中和抗体によるマウスＳＰＮＳ２発現細胞からのＳ１Ｐ産生阻害活性のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ測定結果を示すグラフである。

【図9-1】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、重鎖可変領域のアミノ酸配列の間での相同性を解析した結果を示した図である。

【図9-2】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、軽鎖可変領域のアミノ酸配列の間での相同性を解析した結果を示した図である。

【図10-1】ＳＰＮＳ２中和抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列の系統樹（Phylogenetic Tree）解析の結果を示す図である。

【図10-2】ＳＰＮＳ２中和抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列の系統樹（Phylogenetic Tree）解析の結果を示す図である。

【図11-1-1】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-1-2】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-2-1】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-2-2】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-3-1】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-3-2】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-4-1】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-4-2】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-5-1】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【図11-5-2】１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。

【発明を実施するための形態】

【0026】

以下、本発明を具体的な実施形態に基づき説明するが、本発明はこれらの実施形態に何ら限定されない。なお、本明細書において引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許公報を含む全ての文献は、あらゆる目的において、その全体が援用により本明細書に組み込まれる。

【0027】

［Ｓ１Ｐ］
Ｓ１Ｐとはスフィンゴシン１リン酸のことをいう。Ｓ１Ｐは、後述のＳ１Ｐ受容体に結合して、細胞内に細胞骨格変化や抗アポトースや増殖のシグナルを入れるアゴニスト活性を有する生体内のリガンドである。Ｓ１Ｐ受容体は、Ｓ１ＰＲ１、Ｓ１ＰＲ２、Ｓ１ＰＲ３、Ｓ１ＰＲ４及びＳ１ＰＲ５の５種のサブタイプが知られている。本明細書では、Ｓ１ＰＲ１を介したＳ１Ｐのリンパ球移動に関わる作用を主に扱うが、Ｓ１Ｐを介する作用や疾患等の検討を行う場合には全てのＳ１Ｐ受容体の作用を含めて記載することがある。

【0028】

Ｓ１Ｐはリン脂質の一つであり、多くの種で生理活性脂質として機能していることが知られている。主に赤血球、血小板、血管内皮、リンパ管内皮細胞がＳ１Ｐを産生している。赤血球、血小板からＳ１Ｐが細胞外に輸送される際には、ＡＴＰ依存性トランスポーターが関与している。一方、血管内皮、リンパ管内皮細胞からＳ１Ｐが細胞外に輸送される際には、ＳＬＣ様トランスポーターのＳＰＮＳ２が関与している。

【0029】

Ｓ１Ｐは、細胞膜構成要素であるセラミドからＳ１Ｐの前駆体であるスフィンゴシンが切り出され、スフィンゴシンがスフィンゴシンリン酸化酵素（ＳｐｈＫ１、ＳｐｈＫ２）によりリン酸化を受けることで産生される。

【0030】

［ＳＰＮＳ２］
ＳＰＮＳ２（Spinster homolog 2）は、細胞膜に局在する膜輸送体（トランスポーター）タンパク質であり、配列番号１と８５％以上の相同性を有するタンパク質のうちＳ１Ｐトランスポーター活性を有するもののことをいう。多くの脊椎動物の種においてＳＰＮＳ２タンパク質を保有していることが知られており、その例としては、ヒト（配列番号１）、サル（配列番号３１）、マウス（配列番号１９）、ラット（配列番号３３）、およびモルモット（配列番号３２）などが挙げられる。また、ヒトやその他の種におけるＳＰＮＳ２のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩやＥＭＢＬなどのデータベースから参照することが可能であり、例えば配列番号１に示すヒトＳＰＮＳ２タンパク質のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩのアクセッション番号ＮＰ＿００１１１８２３０やＥＭＢＬのアクセッション番号：Ｑ８ＩＶＷ８などから参照することができる。本明細書においては「ＳＰＮＳ２」と記載した場合は、特に断りがない限り、ＳＰＮＳ２タンパク質を意味する。ＳＰＮＳ２は複数個の膜貫通ドメインを持つタンパク質で、類縁のトランスポータータンパク質の構造や最近の膜貫通領域の予測プログラムでの解析結果から１１回または１２回膜貫通型タンパク質であると考えられる。ＳＰＮＳ２の構造を構成する各アミノ酸領域がもつ機能は現在まで明らかになっていないが、培養細胞に過剰発現させることで、培養上清中のＳ１Ｐが増加することから細胞内から細胞外へＳ１Ｐを輸送するトランスポーターとして同定された。

【0031】

ＳＰＮＳ２はアミノ酸配列の特徴からMajor Facilitator Superfamilyドメインを持つトランスポーターで１１回または１２回膜貫通型タンパク質であると考えられ、細胞外と細胞内に部分的なポリペプチド鎖が糸の縫い目のように露出する形態をとる。当該細胞外または細胞内に露出したポリペプチド鎖の部分をループ（ｌｏｏｐ）と呼ぶ。ＳＰＮＳ２のＮ末端とＣ末端のポリペプチド鎖が細胞内に存在することは、本明細書の実施例４によって確認された。この結果より、ＳＰＮＳ２タンパク質の膜貫通ドメインは偶数個あると考えられ、１２回膜貫通型タンパク質であることが示唆された。１２回膜貫通型タンパク質であるとすると、その構造は、Ｎ末端側から、Ｎ末端細胞内領域－膜貫通領域１―細胞外ループ１（ｌｏｏｐ１）－膜貫通領域２－細胞内ループ２（ｌｏｏｐ２）－膜貫通領域３－細胞外ループ３（ｌｏｏｐ３）－膜貫通領域４－細胞内ループ４（ｌｏｏｐ４）－膜貫通領域５－細胞外ループ５（ｌｏｏｐ５）－膜貫通領域６－細胞内ループ６（ｌｏｏｐ６）－膜貫通領域７－細胞外ループ７（ｌｏｏｐ７）－膜貫通領域８－細胞内ループ８（ｌｏｏｐ８）－膜貫通領域９－細胞外ループ９（ｌｏｏｐ９）－膜貫通領域１０－細胞内ループ１０（ｌｏｏｐ１０）－膜貫通領域１１－細胞外ループ１１（ｌｏｏｐ１１）－膜貫通領域１２－C末端細胞内領域という部分（ドメイン）によって構成される。（図１）

【0032】

各細胞膜貫通領域、細胞内ループ配列、細胞外ループ配列がＳＰＮＳ２の構造のどのアミノ酸配列部分に相当するのかについては、従来の技術では特定をされていなかった。そのため、本発明においては、実施例４での膜貫通領域の予測に加えて、実施例１０において細胞外ループ配列にＦＬＡＧ配列を挿入したＳＰＮＳ２に対する本発明における抗ＳＰＮＳ２抗体の結合部位の解析及び実施例１１の細胞外ループ配列における各アミノ酸をアラニン（Ａｌａ）またはフェニルアラニン(Ｐｈｅ)に置き換えての抗ＳＰＮＳ２抗体のエピトープ決定の検討を行い、細胞外ループ配列の構造を解析した。その結果、本発明において、ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ１配列としては、配列番号１の少なくともＮ末端から１２７番目のロイシン（Ｌｅｕ又はＬ）から１３９番目のグリシン（Ｇｌｙ又はＧ）を含むアミノ酸配列、細胞外ループ３配列としては、配列番号１のＮ末端から１９０番目のグルタミン(Ｇｌｎ又はＱ)から２００番のアルギニン（Ａｒｇ又はＲ）、細胞外ループ５配列としては、配列番号１のＮ末端から２５２番目のバリン（Ｖａｌ又はＶ）から２６０番目のヒスチジン（Ｈｉｓ又はＨ）を含むアミノ酸配列に相当することを解明した。また、ヒト以外の種においても図２に示すようにＳＰＮＳ２のアミノ酸配列は種間での保存性が高く、特に細胞外ループ１、細胞外ループ３及び細胞外ループ５においてはヒト、サル、マウス、ラット、モルモットのＳＰＮＳ２の間で同一の配列を有している。

【0033】

ＳＰＮＳ２は主に血管内皮、リンパ管内皮で発現していることが知られており、Ｓ１Ｐの細胞外輸送を介したリンパ球の移動に関わっている。Ｓ１Ｐ輸送機能は、ＳＰＮＳ２を過剰発現させた培養細胞の培養上清中Ｓ１Ｐ量を指標として評価可能である。当該ＳＰＮＳ２発現細胞は抗体の結合性の解析やＳ１Ｐ輸送機能の検討に用いることができる。

【0034】

［ＳＰＮＳ２中和抗体］
抗体とは、ジスルフィド結合により相互結合された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含み、重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬを含む。軽鎖の定常領域にはλ鎖及びκ鎖と呼ばれる２種類が存在する。重鎖の定常領域にはγ鎖、μ鎖、α鎖、δ鎖及びε鎖が存在し、その重鎖の違いによって、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥという抗体のアイソタイプが存在する。ＶＨ及びＶＬ領域は、さらにフレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている４つの領域（ＦＲ－１、ＦＲ－２、ＦＲ－３、ＦＲ－４）と、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の３つの領域（ＣＤＲ－１、ＣＤＲ－２、ＣＤＲ－３）に細分される。ＶＨは、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ＦＲ－１、ＣＤＲ－１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＦＲ－２、ＣＤＲ－２（ＣＤＲ－Ｈ２）、ＦＲ－３、ＣＤＲ－３（ＣＤＲ－Ｈ３）、ＦＲ４の順番で配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。ＶＬはアミノ末端からカルボキシ末端へ、ＦＲ－１、ＣＤＲ－１（ＣＤＲ－Ｌ１）、ＦＲ－２、ＣＤＲ－２（ＣＤＲ－Ｌ２）、ＦＲ－３、ＣＤＲ－３（ＣＤＲ－Ｌ３）、ＦＲ４の順番で配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。

【0035】

本発明における抗体は、抗体の断片及び／又は誘導体であってもよい。抗体の断片としては、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ等が挙げられる。抗体の誘導体としては、定常領域部分に人工的にアミノ酸変異を導入した抗体、定常領域のドメインの構成を改変した抗体、１分子あたり２つ以上のＦｃを持つ形の抗体、重鎖のみ又は軽鎖のみで構成される抗体、糖鎖改変抗体、二重特異性抗体、抗体又は抗体の断片化合物や抗体以外のタンパク質と結合させた抗体コンジュゲート、抗体酵素、ナノボディ、タンデムｓｃＦｖ、二重特異性タンデムｓｃＦｖ、ダイアボディ（Ｄｉａｂｏｄｙ）、ＶＨＨ等が挙げられる。なお、本発明において単に「抗体」という場合には、別途明記しない限り、抗体の断片及び／又は誘導体も含むものとする。

【0036】

また、モノクローナル抗体とは、古典的には単一の抗体産生細胞に由来するクローンから得られた抗体分子をいうが、特定のアミノ酸配列からなるＶＨとＶＬの組み合わせを含む単一種類の抗体分子のことをいう。モノクローナル抗体は、その抗体のタンパク質のアミノ酸をコードする遺伝子配列を有する核酸分子を得ることも可能であり、そのような核酸分子を用いて遺伝子工学的に抗体を作製することも可能である。また、Ｈ鎖、Ｌ鎖、それらの可変領域やＣＤＲ配列等の遺伝子情報を用いて抗体の結合性や特異性の向上のための改変等を行うことや、マウス等の動物の抗体からヒト型抗体に改変することによって治療剤に用いるために適した構造の抗体を作製することは、この分野での当業者にはよく知られた技術である。また、抗原を感作する動物として、ヒト抗体遺伝子が導入されたトランスジェニック動物を用いることによって、ヒトのモノクローナル抗体を取得することも可能である。それ以外にも、動物への感作を必要としない方法として、ヒト抗体の抗原結合領域又はその一部を発現するファージライブラリー（ヒト抗体ファージディスプレイ）を用いて、対応する抗原と特異的に結合する抗体や特定のアミノ酸配列からなるファージクローンを取得し、その情報からヒト抗体を作製する技術も当業者であれば適宜行うことができる（例えば、Taketo Tanaka等、Keio J. Med.、 ６０巻、ｐ３７－４６のレビュー等を参照。）。また、ヒト以外の動物に投与する抗体をデザインする場合には、ヒト化の技術と同様に、適宜ＣＤＲや可変領域のアミノ酸配列情報を用いて、当業者であればデザインすることが可能である。

【0037】

抗体の特異性とは、抗体がある抗原に対して高い抗原抗体反応が起こることをいう。抗原抗体反応の測定は、当業者であれば固相又は液相の系での結合測定を適宜選択して行うことが可能である。そのような方法としては、酵素結合免疫吸着法（enzyme-linked immunosorbent assay：ＥＬＩＳＡ）、酵素免疫測定法（enzyme immunoassay：ＥＩＡ）、表面プラズモン共鳴法（surface plasmon resonance：ＳＰＲ）、蛍光共鳴エネルギー移動法（fluorescence resonance energy transfer：ＦＲＥＴ）、発光共鳴エネルギー移動法（luminescence resonance energy transfer：ＬＲＥＴ）等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。また、そのような抗原抗体結合を測定する際に、抗体及び／又は抗原を酵素、蛍光物質、発光物質、放射性同位元素等で標識を行い、その標識した物質の物理的及び／又は化学的特性に適した測定方法を用いて抗原抗体反応を検出することも可能である。

【0038】

本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送阻害作用を有する。本発明における、ＳＰＮＳ２の特異的なドメインに強力に結合するＳＰＮＳ２中和抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送阻害作用を有する。具体的には実施例１２、１３に記載したようにＳＰＮＳ２発現細胞にＳＰＮＳ２中和抗体を添加し、培養上清中のＳ１Ｐ濃度を測定することでＳＰＮＳ２中和抗体のＳ１Ｐ輸送阻害活性を測定することができる。

【0039】

Ｓ１Ｐ受容体アゴニストのフィンゴリモドは、徐脈性不整脈を起こすが、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、Ｓ１ＰＲ１アゴニスト活性を有さないと想定されるため徐脈性不整脈を起こさないと期待される。

【0040】

ＳＰＮＳ２欠損マウスを用いた解析から、静脈内より移入した悪性黒色腫の肺や肝臓への定着が顕著に減少する事が報告されている。この報告からＳＰＮＳ２中和抗体は自己免疫疾患だけでなく、がんの治療薬として利用可能である事を示しており、さらには既存がん免疫療法の作用を増強するような効果も期待される。

【0041】

以上のことから、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、Ｓ１Ｐ受容体シグナルが関連する種々の疾患の治療薬、抑制薬又は予防薬となる可能性を有し、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの問題点である、徐脈性不整脈を克服し、血中半減期を長期化することが可能である。ＳＰＮＳ２は１２回膜貫通型のタンパク質で、Ｎ末端側から、細胞外ループ１配列（配列番号３）、細胞外ループ３配列（配列番号４）、細胞外ループ５配列（配列番号５）、細胞外ループ７配列（配列番号６）、細胞外ループ９配列（配列番号７）および細胞外ループ１１配列（配列番号８）として解析を進めた。細胞外ループ１、３、５、７、９及び１１にＦＬＡＧ配列を挿入した６種の変異体遺伝子（配列番号１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１）を構築した。この変異体遺伝子を挿入した発現プラスミドを細胞に導入することで細胞外ループ１変異体（配列番号１６０）、細胞外ループ３変異体（配列番号１６２）細胞外ループ５変異体（配列番号１６４）、細胞外ループ７変異体（配列番号１６６）、細胞外ループ９変異体（配列番号１６８）および細胞外ループ１１変異体（配列番号１７０）を、実施例１０に記載のように一過性に発現する細胞を作製し、フローサイトメトリー法で抗体の反応性を確認した。なお、各細胞外ループ変異体の発現細胞について、ＦＬＡＧ配列を認識する抗体を用いフローサイトメトリーで解析したところ、細胞外ループ３変異体及び細胞外ループ９変異体は染色されなかった。その他の変異体は細胞外に露出していることが示された。その結果、表７に示す結合反応性を示したことから、それぞれの抗ＳＰＮＳ２抗体の結合部位を決定した（実施例１０）。

【0042】

ＳＰＮＳ２中和抗体は細胞外ループ１及び５に結合する抗体であったことから、より結合部位を限定する為に、細胞外ループ１、５及びＦＬＡＧ配列挿入変異体で発現の見られなかった細胞外ループ３についてアミノ酸を置換した変異体を作製した。細胞外ループ１のアラニン変異体(配列番号１の配列の１２７番目ロイシン置換体Ｌ１２７Ａ（配列番号１７２）、１２８番目アスパラギン酸置換体Ｄ１２８Ａ（配列番号１７３）、１２９番目イソロイシン置換体Ｉ１２９Ａ（配列番号１７４）、１３０番目グルタミン置換体Ｑ１３０Ａ（配列番号１７５）、１３１番目グルタミン置換体Ｑ１３１Ａ（配列番号１７６）、１３２番目ヒスチジン置換体Ｈ１３２Ａ（配列番号１７７）、１３３番目フェニルアラニン置換体Ｆ１３３Ａ（配列番号１７８）、１３４番目グリシン置換体Ｇ１３４Ａ（配列番号１７９）、１３５番目バリン置換体Ｖ１３５Ａ（配列番号１８０）、１３６番目リジン置換体Ｋ１３６Ａ（配列番号１８１）、１３７番目アスパラギン酸置換体Ｄ１３７Ａ（配列番号１８２）、１３８番目アルギニン置換体Ｒ１３８Ａ（配列番号１８３）、１３９番目グリシン置換体Ｇ１３９Ａ（配列番号１８４）)、細胞外ループ３のアラニン変異体（配列番号１の配列の１８９番目プロリン置換体Ｐ１８９Ａ（配列番号１８５）、１９０番目グルタミン置換体Ｑ１９０Ａ（配列番号１８６）、１９１番目グルタミン置換体Ｑ１９１Ａ（配列番号１８７）、１９２番目チロシン置換体Ｙ１９２Ａ（配列番号１８８）、１９３番目フェニルアラニン置換体Ｆ１９３Ａ（配列番号１８９）、１９４番目トリプトファン置換体Ｗ１９４Ａ（配列番号１９０）、１９５番目ロイシン置換体Ｌ１９５Ａ（配列番号１９１）、１９６番目ロイシン置換体Ｌ１９６Ａ（配列番号１９２）、１９７番目バリン置換体Ｖ１９７Ａ（配列番号１９３）、１９８番目ロイシン置換体Ｌ１９８Ａ（配列番号１９４）、１９９番目セリン置換体Ｓ１９９Ａ（配列番号１９５）、２００番目アルギニン置換体Ｒ２００Ａ（配列番号１９６）、２０１番目グリシン置換体Ｇ２０１Ａ（配列番号１９７）、２０２番目ロイシン置換体Ｌ２０２Ａ（配列番号１９８））、細胞外ループ５のアラニンまたはフェニルアラニン変異体（配列番号１の配列の２５２番目バリン置換体Ｖ２５２Ａ（配列番号１９９）、２５３番目リジン置換体Ｋ２５３Ａ（配列番号２００）、２５４番目グルタミン置換体Ｑ２５４Ａ（配列番号２０１）、２５５番目アラニン置換体Ａ２５５Ｆ（配列番号２０６）、２５６番目アラニン置換体Ａ２５６Ｆ（配列番号２０７）、２５７番目グリシン置換体Ｇ２５７Ａ（配列番号２０２）、２５８番目アスパラギン酸置換体Ｄ２５８Ａ（配列番号２０３）、２５９番目トリプトファン置換体Ｗ２５９Ａ（配列番号２０４）、２６０番目ヒスチジン置換体Ｈ２６０Ａ（配列番号２０５））を用い、実施例１１に記載のようにして発現細胞を作製し、ＳＰＮＳ２中和抗体の抗原抗体反応に重要なアミノ酸を決定した。この結果から、細胞外ループ１では配列番号１の配列の１２７番目のロイシンから１３９番目のグリシンまでのそれぞれの置換体において結合能の低下が観察された。細胞外ループ３では配列番号１の配列の１９０番目のグルタミンから２００番目のアルギニンまでのそれぞれの置換体において結合能の低下が観察された。細胞外ループ５では配列番号１の配列の２５２番目のバリンから２６０番目のヒスチジンまでのそれぞれの置換体において結合能の低下が観察された。

【0043】

実施例５および６において作製した抗体のうち、ＳＰＮＳ２に結合性を示し、かつ細胞のＳ１Ｐ産生抑制活性を有する抗体１５クローンは、細胞外ループ１、細胞外ループ３および細胞外ループ５のいずれかに結合することが示された。従って、細胞外ループ１、細胞外ループ３および細胞外ループ５のうちの少なくとも一部の配列は細胞外に露出していることが示され、特に細胞外ループ１は少なくとも配列番号３のＮ末端から１番目のＬｅｕ（配列番号１の１２７番目のＬｅｕ）から１３番目のＧｌｙ（配列番号１の１３９番目のＧｌｙ）を含む配列であり、細胞外ループ３は少なくとも配列番号４のＮ末端から２番目のＧｌｎ（配列番号１の１９０番目のＧｌｎ）から１２番目のＡｒｇ（配列番号１の２００番目のＡｒｇ）を含む配列であり、細胞外ループ５は少なくとも配列番号５のＮ末端から、１番目のＶａｌ（配列番号１の２５２番目のＶａｌ）から９番目のＨｉｓ（配列番号１の２６０番目のＨｉｓ）を含む配列であることが示された。また、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送を阻害する抗体は細胞外ループ１、細胞外ループ３または細胞外ループ５に結合することでＳ１Ｐ輸送に必要な構造変化を阻害していると考えられる。

【0044】

したがって、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、ＳＰＮＳ２の細胞外ループにおけるアミノ酸配列をエピトープとする抗体である。特に、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１、細胞外ループ３または細胞外ループ５に結合する抗体が好ましい。また、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは、配列番号３のＮ末端から１番目から１３番目までのアミノ酸配列もしくはその部分配列、配列番号４のＮ末端から２番目から１２番目までのアミノ酸配列もしくはその部分配列、または配列番号５のＮ末端から１番目から９番目までのアミノ酸配列もしくはその部分配列に結合する抗体である。

【0045】

本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送機能阻害を有するものであれば、配列は特に限定されない。

【0046】

本発明のＳＰＮＳ２中和抗体の態様としては、各ＣＤＲ配列として、特定のアミノ酸配列を有することが好ましい。具体的には以下のとおりである。なお、本発明においてアミノ酸配列の「同一性」（identity）とは、一致するアミノ酸残基の割合を意味し、相同性（similarity）とは、一致又は類似するアミノ酸残基の割合を意味する。相同性及び同一性は、例えばＢＬＡＳＴ法（ＮＣＢＩのＰＢＬＡＳＴのデフォルト条件）により決定することができる。また、例えば「８０％以上の相同性」と表現するときには、「８０％以上の同一性」の場合を含んでいる（更には、「１００％の相同性」及び「１００％の同一性」も含んでいる）ことは明らかである。

【0047】

ここで「類似するアミノ酸残基」とは、同様の化学的特質（例えば、電荷又は疎水性）を持つ側鎖を有するアミノ酸残基を意味する。類似するアミノ酸残基としては、例えば以下の組合せが挙げられる。
１）脂肪族側鎖を有するアミノ酸残基：グリシン（ＧｌｙまたはＧ）、アラニン（ＡｌａまたはＡ）、バリン（ＶａｌまたはＶ）、ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）、及びイソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）残基。
２）脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸残基：セリン（ＳｅｒまたはＳ）及びトレオニン（ＴｈｒまたはＴ）残基。
３）アミド含有側鎖を有するアミノ酸残基：アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）及びグルタミン（ＧｌｎまたはＱ）残基。
４）芳香族側鎖を有するアミノ酸残基：フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、及びトリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）残基。
５）塩基性側鎖を有するアミノ酸残基：リジン（ＬｙｓまたＫ）、アルギニン（ＡｒｇまたはＲ）、及びヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）残基。
６）酸性側鎖を有するアミノ酸残基：アスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）及びグルタミン酸（ＧｌｕまたはＥ）残基。
７）硫黄含有側鎖を有するアミノ酸残基：システイン（ＣｙｓまたはＣ）及びメチオニン（ＭｅｔまたはＭ）残基。

【0048】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、以下の（１）から（３）のいずれかの特徴を有する重鎖可変領域を含む抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５または配列番号１０６から選択されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７または配列番号１１８から選択されるアミノ酸と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６または配列番号１２７から選択さるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。

【0049】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。

【0050】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の他の一つの態様としては、以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する重鎖可変領域を含む抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。

【0051】

また、前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の１番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の９番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の１番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１６のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む。

【0052】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（１３）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む。
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む。
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む。
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む。
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む。

【0053】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、以下の（１）から（３）のいずれかの特徴を有する軽鎖可変領域を含む抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７または配列番号１３８から選択されるアミノ酸配列と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、または配列番号１４７から選択されるアミノ酸配列と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７または配列番号１５８から選択されるアミノ酸配列と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。

【0054】

前記の態様における抗ＳＰＮＳ２抗体は、好ましくは軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。

【0055】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する軽鎖可変領域を含む抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。

【0056】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の３番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏに置換／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒに置換／８番目のアミノ酸がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか一または二以上の置換を含むアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。

【0057】

また、前記の態様における抗ＳＰＮＳ２抗体は、さらに好ましくは軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（１３）のいずれかの特徴を有する。
前記抗ＳＰＮＳ２抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５２のアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。
（８）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含む。
（９）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
（１０）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む。
（１１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む。
（１２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（１３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む。

【0058】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、以下の（１）から（３）のいずれかの特徴を有する重鎖可変領域および（４）から（６）のいずれかの特徴を有する軽鎖可変領域を含む抗体である。
（１）重鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５または配列番号１０６から選択されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）重鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７または配列番号１１８から選択されるアミノ酸と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）重鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６または配列番号１２７から選択さるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（４）軽鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７または配列番号１３８から選択されるアミノ酸配列と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（５）軽鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６または配列番号１４７から選択されるアミノ酸配列と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（６）軽鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７または配列番号１５８から選択されるアミノ酸配列と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。

【0059】

前記の態様における抗ＳＰＮＳ２抗体は、好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２、および３、並びに軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。

【0060】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、重鎖可変領域のＣＤＲ１、２、及び３、並びに軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２及び３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。

【0061】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２、及び３、並びに軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２及び３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の1番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の９番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の３番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の１番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏ／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒ／８番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか１か所又は２か所以上でアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。

【0062】

また、前記の態様における抗ＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２、及び３、並びに軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２及び３が以下の（１）から（１４）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５２のアミノ酸配列を含み； 又は、
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列含み、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含む。
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５７のアミノ酸配列を含む。
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４６のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含む。
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（１４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４７のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含む。

【0063】

また、本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗体である。

【0064】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０又は配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０又は配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、好ましくは斯かる配列の１番目から１７番目までの箇所における１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、抗体である。

【0065】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは重鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）配列番号４２のアミノ酸配列、又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基に置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、および１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含む配列番号４２のアミノ酸配列を含む。
（２）配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）配列番号５８のアミノ酸配列もしくは配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐ以外のアミノ酸残基への置換、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒ以外のアミノ酸残基への置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌ以外のアミノ酸残基への置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅ以外のアミノ酸残基への置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌ以外のアミノ酸残基への置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒ以外のアミノ酸残基への置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅ以外のアミノ酸残基への置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（５）配列番号５２、配列番号３６、又は配列番号４８から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0066】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは重鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）配列番号５８のアミノ酸配列もしくは配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕ、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（５）配列番号５２、配列番号３６、又は配列番号４８から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0067】

また、前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０又は配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0068】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、又は配列番号９４から選択される配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗体である。

【0069】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は２以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、好ましくは斯かる配列の１番目から１２番目までの箇所における１又は２以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、抗体である。

【0070】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは軽鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔ以外のアミノ酸残基への置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕ以外のアミノ酸残基への置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含む。
（５）配列番号８４、配列番号６８、及び配列番号８０から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0071】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは軽鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）配列番号９０のアミノ酸配列もしくは配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含む。
（５）配列番号８４、配列番号６８、又は配列番号８０から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0072】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0073】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択される配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗体である。

【0074】

本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、好ましくは斯かる配列の１番目から１７番目までの箇所における１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、

【0075】

軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、好ましくは斯かる配列の１番目から１２番目までの箇所における１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、抗体である。

【0076】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは重鎖可変領域および軽鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔ以外のアミノ酸残基への置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列もしくは配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換されたアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕ以外のアミノ酸残基に置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐ以外のアミノ酸残基への置換、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒ以外のアミノ酸残基への置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌ以外のアミノ酸残基への置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅ以外のアミノ酸残基への置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌ以外のアミノ酸残基への置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒ以外のアミノ酸残基への置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅ以外のアミノ酸残基への置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含む。
（５）重鎖可変領域として、配列番号５２、配列番号３６、又は配列番号４８から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８４、配列番号６８、又は配列番号８０から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0077】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは重鎖可変領域および軽鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群のうち、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列もしくは配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕ、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含む。
（５）重鎖可変領域として、配列番号５２、配列番号３６、又は配列番号４８から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８４、配列番号６８、又は配列番号８０から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0078】

前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０又は配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、又は配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体である。

【0079】

また、本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、以下の（１）から（１５）の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体である。
（１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。
（２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含む。
（３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。
（４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。
（５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。
（６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含む。
（７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。
（８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含む。
（９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。
（１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含む。
（１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。
（１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含む。
（１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。
（１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。
（１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。

【0080】

なお、抗体におけるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、又はＣＤＲ－Ｌ３の各配列を同定する方法としては、例えばＫａｂａｔ法（Kabat et al.、The Journal of Immunology、1991、Vol.147、No.5、pp.1709-1719）やＣｈｏｔｈｉａ法（Al-Lazikani et al.、Journal of Molecular Biology、1997、Vol.273、No.4、pp.927-948）が挙げられる。これらの方法は、この分野の当業者にとっては技術常識であるが、たとえばDr. Andrew C.R. Martins Groupのインターネットホームページ（http://www.bioinf.org.uk/abs/）から概要を知ることも可能である。

【0081】

本発明の抗体である免疫グロブリンのフレームワーク配列は、脊椎動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列であることが好ましい。特に、ヒト、又はマウスもしくはラットを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列であることが好ましい。

【0082】

以上の重鎖及び軽鎖の各ＣＤＲ及び／又は各可変領域のアミノ酸配列に、ヒト抗体の重鎖及び軽鎖の各フレームワーク領域及び／又は各定常領域のアミノ酸配列を適宜組み合わせることにより、当業者であれば本発明のヒト化ＳＰＮＳ２中和抗体を設計することが可能である。ヒト化抗体の重鎖及び軽鎖の各フレームワーク領域及び／又は各定常領域のアミノ酸配列は、例えばヒトのＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤの各クラス又はその変異体から選択することが可能である。

【0083】

本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＩｇＧクラス又はその変異体、好ましくはヒトＩｇＧ４サブクラスもしくはヒトＩｇＧ１サブクラス又はそれらの変異体である。１つの例では、安定化ＩｇＧ４定常領域は、Ｋａｂａｔの系により、ヒンジ領域の位置２４１においてプロリンを含む。この位置は、ＥＵ付番方式(Kabat et al.）、免疫学的に関心のあるタンパク質の配列（Washington DC United States Department of Health and Human Services、2001 and Edelman et al.、Proc. Natl. Acad. Sci USA、63、78-85、1969）により、ヒンジ領域の位置２２８に対応する。ヒトＩｇＧ４では、この残基は一般的にセリンであり、セリンのプロリンへの置換で安定化を誘導することができる。１つの例では、ＩｇＧ１の定常領域にＮ２９７Ａ変異を組み入れてＦｃ受容体への結合及び／又は補体を固定する能力をできるだけ抑えることができる。

【0084】

［競合結合］
本発明のＳＰＮＳ２中和抗体と、ＳＰＮＳ２に対して競合結合する抗体も、本発明の範囲に含まれる。本発明において「競合結合」とは、複数種のモノクローナル抗体が抗原と共存する際に、一方の抗体の抗原への結合が、他方の抗体の抗原への結合により阻害される現象を意味する。一般的には、一定量（濃度）のモノクローナル抗体に対して、別のモノクローナル抗体の量（濃度）を変えて加えていった場合に、前者の一定量のモノクローナル抗体の抗原への結合量が低下する添加量（濃度）を測定することによって測定可能である。その阻害の程度は、ＩＣ_５０又はＫｉという値で表すことができる。本発明のＳＰＮＳ２中和抗体と競合結合するモノクローナル抗体とは、例えば本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を１０ｎＭで用いて抗原抗体結合を検出した際に、ＩＣ_５０が通常１０００ｎＭ以下、中でも１００ｎＭ以下、更には１０ｎＭ以下の抗体をいう。競合結合の測定を行う場合、用いる抗体を酵素、蛍光物質、発光物質、放射性同位元素等で標識を行い、その標識した物質の物理的及び／又は化学的特性に適した測定方法を用いて検出することでその測定を行うことも可能である。

【0085】

［ＳＰＮＳ２中和抗体の製造方法］
本発明における抗体は、当業者に周知の技法を用いて得ることができる。本発明における抗体は、ポリクローナル抗体、又はモノクローナル抗体(ミルスタイン（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ）等、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｅｎｇｌａｎｄ）１９８３年１０月６日発行、３０５巻５９３４号、ｐ.５３７～５４０)である。例えば、ポリクローナル抗体は配列番号１のＳＰＮＳ２の発現細胞、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８を含むペプチドを抗原とすること、または、配列番号２のＳＰＮＳ２のヌクレオチドを哺乳動物の筋肉、あるいは、皮下に投与して感作動物で抗原を発現させることで感作し、当該動物の血清等から回収することができる。また、ペプチドを抗原として用いる場合には、ＢＳＡやＫＬＨ等のキャリアタンパク質やポリリジン等に結合させた形態での抗原を用いることができる。

【0086】

当該発明におけるモノクローナル抗体は、配列番号２のＳＰＮＳ２のヌクレオチドを当該動物に投与して、当該動物の体内で抗原を産生させて、産生された抗原で感作した哺乳動物から免疫細胞を取り出して骨髄腫細胞等と細胞融合させることにより得られたハイブリドーマをクローニングして、その培養物から回収することができる。そのようなモノクローナル抗体の取得方法としては、実施例６に記載されており、それによって得られたモノクローナル抗体としては配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、及び、配列番号６２のＶＨアミノ酸配列、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び、配列番号９４のＶＬアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0087】

得られたモノクローナル抗体は、その抗体のタンパク質のアミノ酸をコードする遺伝子配列を有する核酸分子を得ることも可能である。そのような遺伝子配列の取得方法としては、実施例８に記載されており、それによって得られたモノクローナル抗体としては配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、及び、配列番号６３のＶＨアミノ酸配列をコードする遺伝子、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、及び、配列番号９５のＶＬアミノ酸配列をコードする遺伝子が挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0088】

そのような核酸分子を用いて遺伝子工学的に抗体を作製することも可能である。当該抗体の遺伝子情報はＨ鎖、Ｌ鎖、それらの可変領域はＣＤＲ配列等の情報を用いて抗体の結合性や特異性の向上のための改変等を行うことや、マウス等の動物の抗体からヒト型抗体に改変することによって治療剤に用いるために適した構造の抗体を作製することは、この分野での当業者にはよく知られた技術である。また、抗原を感作する動物としてヒト抗体遺伝子が導入された非ヒト－トランスジェニック動物を用いることによって、ヒト型のモノクローナル抗体を取得することも可能である。それ以外にも、動物への感作を必要としない方法として、ヒト抗体の可変領域又はその一部を発現するファージライブラリー（ヒト抗体ファージディスプレイ）を用いて、対応する抗原と特異的に結合する抗体や特定のアミノ酸配列からなるファージクローンを取得し、その情報からヒト抗体を作製する技術も当業者であれば適宜行うことができる（例えば、Taketo Tanaka等、Keio J. Med.、６０巻、ｐ３７－４６のレビュー等を参照。）。

【0089】

また、前述のモノクローナル抗体を製造する方法としては、それぞれ取得したい抗体を産生するハイブリドーマを培養し、得られた培養上清から常法によって抗体を精製して取得することができる。また、別の製造方法としては、取得したい抗体を産生するハイブリドーマやヒト抗体ファージディスプレイで得られたファージクローン等から抗体をコードする遺伝子、より詳細には免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子を取得して、当該遺伝子を発現するためのベクターを作製し、宿主細胞（哺乳類細胞、昆虫細胞、微生物等）に導入して、当該抗体を産生させることも可能である。このとき、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子について、望む形質を導入するための遺伝子改変を実施すること、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖の可変領域、又はＣＤＲ領域の構造情報を用いてヒト型化抗体、抗体キメラタンパク質、低分子抗体やスキャフォールド抗体を作製することは、公知の技術を用いることで当業者であれば実施することができる。また、抗体の性能の向上や副作用の回避を目的に、抗体の定常領域の構造に改変を入れることや、糖鎖の部分での改変を行うことも、当業者によく知られた技術によって適宜行うことができる。

【0090】

本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、当業者に周知の技法を用いて得ることができる。具体的に、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、通常はモノクローナル抗体（Milstein et al.、Nature、1983、Vol.305、No.5934、pp.537-540）であるところ、斯かるモノクローナル抗体は、例えば以下の手法で作製することが可能である。

【0091】

例えば、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体の免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖のアミノ酸配列をコードする核酸分子を作製する。ここで、斯かる核酸分子を各種のベクター又はプラスミドに導入することにより、当該核酸分子を含むベクター又はプラスミドを作製してもよい。次いで、前記の核酸分子、ベクター、又はプラスミドで宿主細胞を形質転換する。宿主細胞としては、例えば哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、若しくは植物細胞等の真核細胞、又は細菌細胞が挙げられる。次に、この形質転換された宿主細胞を、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を産生するための適切な条件下で培養する。ここで、必要に応じ、得られた本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を宿主細胞から単離してもよい。これらの手順に用いられる各種の手法は、何れも当業者には周知である。

【0092】

また、動物への感作を用いる方法としては、抗原を感作する動物としてヒト抗体遺伝子が導入された非ヒト－トランスジェニック動物を用い、ＳＰＮＳ２及び／又はその部分ペプチド等を感作させ、免疫細胞を取り出して骨髄腫細胞等と細胞融合させることにより得られたハイブリドーマをクローニングして、得られた培養上清から常法によって抗体を精製して回収することにより得ることができる。そのようなモノクローナル抗体の取得方法としては、例えば国際公開第２０１３／１８０２３８号に記載されている。

【0093】

それ以外にも、所望のヒト化抗体の可変領域又はその一部を発現するファージライブラリー（ヒト抗体ファージディスプレイ）を用いて、対応する抗原と特異的に結合する抗体や特定のアミノ酸配列からなるファージクローンを取得し、その情報からヒト化抗体を作製する技術を用いることもできる（例えば、Taketo Tanaka et al.、The Keio Journal of Medicine、Vol.60、pp.37-46のレビュー等を参照）。

【0094】

ここで、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子について、望む形質を導入するための遺伝子改変を行ったり、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖の可変領域又はＣＤＲ領域の構造情報を用いたりすることにより、抗体キメラタンパク質、低分子抗体、スキャフォールド抗体等を作製することは、当業者であれば公知の技術を用いて実施可能である。また、抗体の性能の向上や副作用の回避を目的に、抗体の定常領域の構造に改変を入れることや、糖鎖の部分での改変を行うことも、当業者によく知られた技術によって適宜行うことができる。

【0095】

［ＳＰＮＳ２中和抗体を含有する薬］
本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、Ｓ１Ｐに関連した状態又はＳ１Ｐ受容体への作用に起因する疾患の進行、再発、若しくは転移の抑制薬、治療薬、又は予防薬として利用可能である。具体的には、Ｓ１Ｐに関連した状態又はＳ１Ｐ受容体への作用に起因する疾患としては、自己免疫疾患の病態を示す、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、喘息、アトピー性皮膚炎、移植拒絶反応、全身性強直症、1型糖尿病、視神経炎、ブドウ膜炎、脳卒中、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、肺繊維症、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、及びベーチェット病、がん治療薬として期待できる疾患として、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、小児がん、卵巣がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、骨がん、肺がん、結腸直腸がん、頚部がん、滑膜肉腫、膀胱がん、胃がん、ウィルムス腫瘍、転移性カルチノイド及び血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍に関連する下痢、ビポーマ、ウェルナー－モリソン症候群、ベックウィズ－ヴィーデマン症候群、腎臓がん、腎細胞がん、移行上皮がん、ユーイング肉腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、脳腫瘍、膠芽腫、非膠芽腫性脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣腫、及び脈絡叢乳頭腫が挙げられる。特に、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体はがん転移及び／又は多発性硬化症再発の予防又はそれらの抑制薬としての使用が好ましい。また、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は投与によって心拍の変動を生じさせない点において優れている。

【0096】

本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を含有する薬は、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体の他に、医薬的に許容される担体及び／又はその他の添加剤を含有する、医薬組成物の形態として製剤化してもよい。医薬的に許容される担体及び／又はその他の添加剤を用いての製剤は、例えばUniversity of the Sciences in Philadelphia、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy、20th EDITION”, Lippincott Williams & Wilkins、2000に記載の方法で実施することが可能である。このような薬の一つの形態としては、無菌の水性液又は油性液に溶解、懸濁、又は乳化することによって調製された液剤あるいは凍結乾燥剤として供される。このような溶剤又は溶解液として、水性液としては注射用蒸留水、生理食塩水等が挙げられ、それに加えて浸透圧調節剤（例えば、Ｄ－グルコース、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム等）が添加される場合、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０）等が併用される場合もある。また、溶剤又は溶解液としては油性液が用いられる場合もあり、該油性液の例としてはゴマ油、大豆油等があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が併用される場合もある。このような製剤においては、適宜、緩衝剤（例えば、リン酸塩類緩衝剤、酢酸塩類緩衝剤）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸及びそれらの塩等）、着色剤（例えば、銅クロロフィル、β－カロチン、赤色２号、青色１号等）、防腐剤（例えばパラオキシ安息香酸エステル、フェノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等）、増粘剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等）、安定化剤（例えば人血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール等）、矯臭剤（例えばメントール、柑橘香料等）の添加剤が用いられる場合がある。

【0097】

また別の薬の形態としては、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、トローチ剤等の固形剤があげられる。経口用製剤の形で投与する固形剤の場合には、添加剤として、賦形剤（例えば、結晶性セルロース、ラクトース、デンプン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）等が用いられる。また、必要に応じて、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加剤を用いることができる。更に別の形態として、粘膜適用薬もあげられ、この製剤においては粘膜への吸着性、滞留性等を付与することを主な目的として、添加剤として粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤等（例えば、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェート、セルロース、及びその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸（メタ）アクリル酸アルキル共重合体、又はその塩、ポリグリセリン脂肪酸エステル等）が含有される場合もある。しかしながら、生体に供与される薬の形態及び溶剤や添加剤はこれらに限定されるものではなく、当業者であれば適宜選択できる。

【0098】

本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を含有する薬は、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体の他に、既存の他の薬物（活性成分）を含んでいてもよい。また、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を含む薬を、既存の他の薬物と組み合わせ、キットの形態としてもよい。ＳＰＮＳ２中和抗体と組み合わせる活性成分として、免疫抑制剤又はそのアナログ、抗がん剤又はそのアナログ、ＳＰＮＳ２中和抗体又はそのアナログ、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン、レボカバスチン、オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、スプラタスト、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、プロメタジン、アリメマジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メサラジン、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンベータ１a、フィンゴリモド塩酸塩、ナタリムマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、アプレミラストコルチコステロイド、制吐薬、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド（metroclopramide）、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ阻害薬、ＧＭ－ＣＳＦ ＤＮＡワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛薬、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成薬、抗血栓薬、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ、抗ＣＣＲ４抗体、モガムリズマブ、抗ＶＥＧＦ抗体、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、抗ＴＷＥＡＫ抗体、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体、可溶性ＴＷＥＡＫ受容体断片、ＡＭＧ ７０６、ＡＭＧ ３８６、抗増殖薬、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、αｖβ３阻害薬、αｖβ５阻害薬、ｐ５３阻害薬、Ｋｉｔ受容体阻害薬、ｒｅｔ受容体阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、成長ホルモン分泌阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、腫瘍浸潤マクロファージ阻害薬、ｃ－ｆｍｓ阻害薬、抗ｃ－ｆｍｓ抗体、ＣＳＦ－１阻害薬、抗ＣＳＦ－１抗体、可溶性ｃ－ｆｍｓ断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、及びＳＮ－３８が挙げられる。配合されるＳＰＮＳ２中和抗体以外の薬物の用量としては、通常の治療に用いられる用量で行うことができるが、状況に応じて増減することも可能である。

【0099】

本発明における薬は、症状の改善を目的として、非経口的に投与することができる。非経口投与の場合には、例えば経鼻剤とすることができ、液剤、縣濁剤、固形製剤等を選択できる。また別の非経口投与の形態としては、注射剤とすることができ、注射剤としては、皮下注射剤、静脈注射剤、点滴注射剤、筋肉注射剤、脳室内注射剤又は腹腔内注射剤等を選択することができる。またその他の非経口投与に用いる製剤としては、坐剤、舌下剤、経皮剤、経鼻剤以外の経粘膜投与剤等も挙げられる。更に、ステントや血管内栓塞剤に含有もしくは塗布する態様で、血管内局所投与することもできる。

【0100】

本発明における薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間、又は該医薬組成物に含有される活性成分の種類等により異なるが、通常成人１人あたり、１回につき主剤を１ｍｇから１ｇの範囲で、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇの範囲で、１週から４週間に１回、もしくは1か月から２か月に１回投与することができる。しかし、投与量及び投与回数は種々の条件により変動するため、前記投与量及び回数よりも少ない量及び回数で充分な場合もあり、また前記の範囲を超える投与量及び投与回数が必要な場合もある。また、本発明における薬は、短い投与期間で効果を得ることが可能である。

【実施例】

【0101】

［実施例１］遺伝子クローニング
ヒトＳＰＮＳ２をコードする全長ｃＤＮＡは、市販のヒトｃＤＮＡ（Ｈｕｍａｎ ＭＴＣ Ｐａｎｅｌ ＩＩ Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ、６３６７４３）を鋳型とし、ＫＯＤ －Ｐｌｕｓ－Ｖｅｒ.２（東洋紡ライフサイエンス、ＫＯＤ－２１１）を用いたＰＣＲ反応により増幅した。

【0102】

すなわち、１μＬの市販のヒトｃＤＮＡ、１．５μＬのセンスプライマー（配列番号９）、１．５μＬのアンチセンスプライマー（配列番号１０）、５μＬの１０×ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＫＯＤ -Ｐｌｕｓ、４μＬのｄＮＴＰ ｍｉｘ（２ｍＭ）、２μＬの２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１μＬのＫＯＤ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５８℃で３０秒、６８℃で２分からなるサイクルを３０回行った。ＰＣＲ反応による増幅産物はＺｅｒｏ Ｂｌｕｎｔ ＴＯＰＯ ＰＣＲ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｋ２８００２０）を用いてクローニングベクターｐＣＲ Ｂｌｕｎｔ ＩＩ－ＴＯＰＯに挿入した。ＡＢＩ３１００ ＤＮＡシーケンサーを用い配列の確認を行った結果、ヒトＳＰＮＳ２の全長をコードするｃＤＮＡを単離した。配列番号２で表される配列はヒトＳＰＮＳ２遺伝子の塩基配列を、配列番号１で表される配列はヒトＳＰＮＳ２タンパク質のアミノ酸配列を示す。

【0103】

ヒトＳＰＮＳ２のｃＤＮＡを含むｐＣＲ Ｂｌｕｎｔ ＩＩ－ＴＯＰＯをＨｉｎｄＩＩＩ、ＮｏｔＩで消化した断片を、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｖ６０１０２０)のマルチクローニングサイトＨｉｎｄＩＩＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。

【0104】

ヒトＳｐｈＫ１は、ｃＤＮＡクローンライブラリー(オープンバイシステム、ＭＨＳ１０１０－７５０７９９２）を入手し、それを鋳型に用いたＫＯＤ－Ｐｌｕｓ Ｖｅｒ.２（東洋紡ライフサイエンス、ＫＯＤ－２１１）を用いたＰＣＲ反応により増幅した。
すなわち、１μＬの市販のヒトｃＤＮＡ、１．５μＬのセンスプライマー（配列番号１１）、１．５μＬのアンチセンスプライマー（配列番号１２）、５μＬの１０×ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＫＯＤ-Ｐｌｕｓ、４μＬのｄＮＴＰ ｍｉｘ（２ｍＭ）、２μＬの２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１μＬのＫＯＤ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５８℃で３０秒、６８℃で２分からなるサイクルを３０回行った。ＰＣＲ反応による増幅産物はZero Blunt TOPO PCR Cloning Kitを用いてクローニングベクターｐＣＲ Ｂｌｕｎｔ ＩＩ－ＴＯＰＯに挿入した。ＡＢＩ３１００ ＤＮＡシーケンサーを用い配列の確認を行った結果、ヒトＳｐｈＫ１の全長をコードするｃＤＮＡを単離した。配列番号１４で表される配列はヒトＳｐｈＫ１遺伝子の塩基配列を、配列番号１３で表される配列はヒトＳｐｈＫ１タンパク質のアミノ酸配列を示す。

【0105】

ヒトＳｐｈＫ１のｃＤＮＡを含むｐＣＲ Ｂｌｕｎｔ ＩＩ－ＴＯＰＯをＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩで消化した断片を、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（タカラバイオ、６３１６１９）のマルチクローニングサイトＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。

【0106】

ヒトＳ１ＰＲ３は、市販のヒトｃＤＮＡ (Ｈｕｍａｎ ＭＴＣ Ｐａｎｅｌ ＩＩ タカラバイオ、６３６７４３）を鋳型とし、ＫＯＤ－Ｐｌｕｓ Ｖｅｒ．２（東洋紡ライフサイエンス、ＫＯＤ－２１１）を用いたＰＣＲ反応により増幅した。

【0107】

すなわち、１μＬの市販のヒトｃＤＮＡ、１．５μＬのセンスプライマー（配列番号１５）、１．５μＬのアンチセンスプライマー（配列番号１６）、５μＬの１０× ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＫＯＤ-Ｐｌｕｓ、４μＬのｄＮＴＰ ｍｉｘ（２ｍＭ）、２μＬの２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１μＬのＫＯＤ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５８℃で３０秒、６８℃で２分からなるサイクルを３０回行った。ＰＣＲ反応による増幅産物はＺｅｒｏ Ｂｌｕｎｔ ＴＯＰＯ ＰＣＲ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔを用いてクローニングベクターｐＣＲ Ｂｌｕｎｔ ＩＩ－ＴＯＰＯに挿入した。ＡＢＩ３１００ ＤＮＡシーケンサーを用い配列の確認を行った結果、ヒトＳ１ＰＲ３の全長をコードするｃＤＮＡを単離した。配列番号１８で表される配列はヒトＳ１ＰＲ３遺伝子の塩基配列を、配列番号１７で表される配列はヒトＳ１ＰＲ３タンパク質のアミノ酸配列を示す。

【0108】

ヒトＳ１ＰＲ３のｃＤＮＡを含むｐＣＲ Ｂｌｕｎｔ ＩＩ－ＴＯＰＯをＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩで消化した断片を、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（タカラバイオ、６３１６１９）のマルチクローニングサイトＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。

【0109】

マウスＳＰＮＳ２は、遺伝子配列を人工合成した配列をｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｖ６０１０２０)のマルチクローニングサイトＨｉｎｄＩＩＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。配列番号２０で表される配列はマウスＳＰＮＳ２遺伝子の塩基配列を、配列番号１９で表される配列はマウスＳＰＮＳ２タンパク質のアミノ酸配列を示す。

【0110】

［実施例２］安定発現細胞の作製
ヒトＳｐｈＫ１安定発現細胞はヒトＳｐｈＫ１遺伝子を組込んだｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３発現ベクターをリポフェクション法により導入し、ピューロマイシン含有選択培地で安定発現細胞株を作製した。ヒト及びマウスＳＰＮＳ２発現細胞はヒトＳｐｈＫ１安定発現Ｆｌｐ-Ｉｎ-２９３ Ｃｅｌｌ細胞（サーモフィッシャーサイエンティフィック、 Ｒ７５００７）にリポフェクション法によりヒト及びマウスのＳＰＮＳ２遺伝子を組込んだｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ発現ベクターとＦｌｐ－Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｓｅ発現ベクターである ｐＯＧ４４（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｖ６００５２０）を導入し、ハイグロマイシン含有選択培地で安定発現細胞株を作製した。ヒトＳ１ＰＲ３安定発現細胞は、ＣＨＯ細胞にヒトＳ１ＰＲ３遺伝子を組込んだｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３発現ベクターをリポフェクション法により導入し、ピューロマイシン含有選択培地で安定発現細胞株を作製した。ここで作製した安定発現株を、Cell ELISA、S1P産生抑制評価に使用した。

【0111】

［実施例３］安定発現細胞の機能確認
一般的に生体試料中のＳ１Ｐの定量にはマススペクトル法が用いられている。ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株またはＭｏｃｋベクター（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ）、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株をポリＤリジンコート６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６４１３）に２ｍＬ／ウェル（８×１０^５ｃｅｌｌｓ／ウェル）で播種し一晩培養した。翌日、ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株またはＭｏｃｋベクター（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ）、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清を除き、１％ ＢＳＡ含有ＤＭＥＭに培地を交換し、０．５、１、２、４、８、２４時間と継時的に２００μＬの上清を回収した。回収した上清５０μＬを１００ｎＭの内部標準（C17-S1P Avanti Polar Lipids、 860641P）を含有したメタノール１５０μＬで希釈し、ボルテックスミキサーで良く攪拌した後に、１２０００ｒｐｍで５分遠心することで除タンパクを行った。その上清を質量分析計 (島津ＬＣＭＳ－８０３０)で測定した。測定に際し、Ｓ１Ｐの検出には親イオンｍ／ｚ３８０．１５, 子イオンｍ／ｚ２６４．３０、内部標準であるＣ１７－Ｓ１Ｐの検出には親イオンｍ／ｚ３６６．２０、子イオンｍ／ｚ２５０．２５を用いた。液体クロマトグラフィーの条件には溶液Ａ（０．１％ ギ酸）、溶液Ｂ（０．１％ ギ酸ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ３:１）、ＨＰＬＣカラム（島津ＬｕｎａＣ８（２） ３．０μｍ ３０ｍｍ×４．６０ｍｍ, ００Ａ－４２４８－Ｅ０）を用いた。測定条件の詳細を示す。インジェクション量は６０μＬ、サンプルクーラー保温温度は１０℃、カラムオーブン保温温度は４０℃、流速は１ｍＬ／１ｍｉｎ、溶媒は６０％の溶液Ｂを２分５０秒流した後に、１０秒間で９８％まで溶媒Ｂの濃度を上昇させ、その後１分５０秒間９８％の溶液Ｂを流した。その後、６０％の溶液Ｂを１分１０秒流し、得られた目的ピークのエリア値をシグナルとして検出した。ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清にはＭｏｃｋベクター導入細胞と比較しＳ１Ｐが多く存在していることが確認できた（図３）。

【0112】

［実施例４］Ｎ末端、Ｃ末端の局在確認
一般的にＳＬＣトランスポーターは１２回膜貫通型タンパク質であるがＳＰＮＳ２の詳細なドメイン構造は明らかになっていない。膜貫通領域予測プログラムＴＭＨＭＭ（HTTP://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/）serverを用いた予測では、１１個の膜貫通ドメインの存在が予測された。そこで、ＳＰＮＳ２のＮ末端、Ｃ末端にＦＬＡＧ配列を付加したＳＰＮＳ２コンストラクトを作製し、Ｎ末端、Ｃ末端の局在を調べた。ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴに挿入したヒトＳＰＮＳ２を鋳型に、ＰＣＲでＳＰＮＳ２のｃＤＮＡ配列のＮ末端、Ｃ末端にＦＬＡＧ配列を付加した。ＰＣＲ条件は１μＬのｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴに挿入したヒトＳＰＮＳ２、１．５μＬのＮ末端ＦＬＡＧ付加用センスプライマー（配列番号２３）、Ｎ末端ＦＬＡＧ付加用１．５μＬのアンチセンスプライマー（配列番号２４）もしくは１．５μＬのＣ末端ＦＬＡＧ付加用センスプライマー（配列番号２５）、１．５μＬのＣ末端ＦＬＡＧ付加用アンチセンスプライマー（配列番号２６）、５μＬの１０× ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＫＯＤ-Ｐｌｕｓ、４μＬのｄＮＴＰ ｍｉｘ（２ｍＭ）、２μＬの２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１μＬのＫＯＤ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５８℃で３０秒、６８℃で２分からなるサイクルを３０回行った。ＰＣＲ反応による増幅産物はＺｅｒｏ Ｂｌｕｎｔ ＴＯＰＯ ＰＣＲ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔを用いてクローニングベクターｐＣＲ Ｂｌｕｎｔ ＩＩ－ＴＯＰＯに挿入した。その後制限酵素消化により、ＦＬＡＧタグ配列を付加したヒトＳＰＮＳ２ｃＤＮＡ配列を切り出し、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（タカラバイオ、６３１６１９）のマルチクローニングサイトＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。ポリＤリジンコート２４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、354470）に０．５ｍＬ／ウェル（１×１０^５ｃｅｌｌｓ／ウェル）でＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種し、翌日ＦＬＡＧ配列を付加したＳＰＮＳ２遺伝子を組込んだｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３発現ベクターをリポフェクション法により導入し、一晩培養した。翌日、膜透過処理もしくは膜透過処理をしない方法で抗ＦＬＡＧ抗体（シグマアルドリッチ、Ｆ１８０４）により染色した。

【0113】

膜透過処理をしない方法の詳細：培地を除きＰＢＳでウェルを洗浄後、３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した抗ＦＬＡＧ抗体を２００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、ＰＢＳでウェルを２回洗浄後、３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで１μｇ／ｍＬに希釈したＡｌｅｘａ４８８ ａｎｔｉ ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ａ－１１００１）を２００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、ＰＢＳでウェルを２回洗浄後、蛍光顕微鏡で観察した。

【0114】

膜透過処理方法の詳細：培地を除きＰＢＳでウェルを洗浄後、４％パラフォルムアルデヒドを添加し、室温にて５分間放置した後に、４％パラフォルムアルデヒドを除き、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００を含むＰＢＳを添加し、室温にて１５分放置後、溶液を除いた。３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで室温にて３０分放置し、ＰＢＳでウェルを洗浄後、３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した抗ＦＬＡＧ抗体を２００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、ＰＢＳでウェルを２回洗浄後、３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで１μｇ／ｍＬに希釈したＡｌｅｘａ４８８ ａｎｔｉ ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ａ－１１００１）、２μｇ／ｍＬ Hoechst 33342 solution（同仁化学研究所、346-07951）を２００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、ＰＢＳでウェルを２回洗浄後、蛍光顕微鏡で観察した。

【0115】

Ｎ末端、Ｃ末端共に膜透過処理した条件でのみＦＬＡＧのシグナルが検出され、Ｎ末端、Ｃ末端共に細胞内にある事が分かった（図４）。この結果から、ＳＰＮＳ２の膜貫通ドメインは偶数個あることが想定された。ＳＯＵＳＩ（http://harrier.nagahama-i-bio.ac.jp/sosui/）serverを用いた膜貫通領域予測から得られた予測膜貫通領域のうち、ＴＭＨＭＭで膜貫通領域と予測されなかった最もＮ末端に近い領域を１回目の膜貫通領域として加えたものを推定細胞外領域とした（図１、２）。

【0116】

［実施例５］ラット抗ヒトＳＰＮＳ２抗体の作製
ヒトＳＰＮＳ２の遺伝子配列をｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（タカラバイオ、６３１６１９）のＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩに組み込みんだ。ヒトＳＰＮＳ２発現ベクターの大量調製には、EndoFree Plasmid Giga Kit（ＱＩＡＧＥＮ社）を用いた。

【0117】

免疫にはＳＬＣ／ｗｉｓｔｅｒラットの雌（日本エスエルシー社）を使用した。まずラット前脛骨筋に、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３にヒトＳＰＮＳ２を組み込んだ発現ベクターを筋注した。続けて、ＥＣＭ８３０（ＢＴＸ社）を使用し、２ニードル電極を用いて、同部位にインビボエレクトロポレーションを実施した。二週間に一度、同様のインビボエレクトロポレーションを計４回繰り返した後、ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株を腹腔内に投与し、３日後ラットの脾臓を採取し、ハイブリドーマ作製に用いた。

【0118】

［実施例６］ラットモノクローナル抗体産生ハイブリドーマの作製
ラットモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７、１９７５）のハイブリドーマ法により作製し得る。ラットにヒトＳＰＮＳ２をＤＮＡ ｐｌａｓｍｉｄ、及び発現細胞で免疫して、ラットから採取したリンパ球とマウスミエローマ細胞株（Ｐ３Ｕ１）を電気細胞融合法により融合させた。具体的には１．８×１０^７細胞のＰ３Ｕ１と、ラットリンパ球をＥＣＦ ｂｕｆｆｅｒ（０．３Ｍマンニトール、１０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）７００μＬに懸濁し、細胞融合装置（ＥＣＦＧ２１, ネッパジーン)、２ｍｍ間隔電極を使用し交流電圧３０Ｖ １０秒、直流電圧３５０Ｖ ３０μ秒×３回の電圧をかけることで融合させた。融合後の細胞はヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含有する培地を使用してハイブリドーマを選択した。ハイブリドーマの培養液を用いて、ヒトＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現Ｆｌｐ－Ｉｎ－２９３ Ｃｅｌｌ細胞を用いたＣｅｌｌ ＥＬＩＳＡによる結合性評価を実施した。結合性が認められた１０８クローンの培養上清を用いて、Ｓ１Ｐ産生抑制能（中和活性）を評価し、中和活性を有する陽性ハイブリドーマ含有ウェルを選択した。この際、結合性のみを有する陰性クローンも1クローン取得した。陽性ウェルに含まれるハイブリドーマを限界希釈法によってシングルクローン化した。このシングルクローン化した陽性ハイブリドーマ培養液中からProtein G Sepharose 4 Fast Flow（ＧＥヘルスケア、17061801）を使用してモノクローナル抗体を精製した。精製抗体はナノドロップ（ND-1000、サーモフィッシャーサイエンティフィック）を用いて、２８０ｎｍの吸光値を用いて濃度を算出した。このモノクローナル抗体を使用して、ＳＰＮＳ２結合性評価及びＳ１Ｐ産生抑制能を再評価し、１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体を見出した。

【0119】

［実施例７］抗体アイソタイプの決定
抗ＳＰＮＳ２抗体の抗体アイソタイプを決定するために、抗体のアイソタイプに特異的な抗体を用いて、ＥＬＩＳＡを実施した。ＰＢＳにて１μｇ／ｍＬに希釈した抗ラットＩｇＧ抗体（SouthernBiotech、３０５１－０１）を、５０μＬ／ウェルで９６ウェルプレート（Nunc、MaxiSorp）に添加し、４℃で一晩静置した。９６ウェルプレートを３％ＢＳＡ／ＰＢＳに置換したものをＥＬＩＳＡに使用した。抗ＳＰＮＳ２抗体を３％ＢＳＡ／ＰＢＳで１μｇ／ｍＬに希釈し、抗ラットＩｇＧ抗体を固定化させた９６ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。洗浄液（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ）にて洗浄した後、ラットＩｇＧの各種アイソタイプに特異的に反応する抗体、抗ラットＩｇＧ１抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3061-04）、抗ラットＩｇＧ２ａ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3065-04）、抗ラットＩｇＧ２ｂ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3070-04）、抗ラットＩｇＧ２ｃ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3075-04）、抗ラットKappa抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3090-04）及び抗ラットＩｇM抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3090-04）を３％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０００倍希釈したものを３０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。基質（ＰＮＰＰ）を１００μＬ／ウェルで添加し、室温にて２時間反応させ、吸光度４０５－５５０ｎｍを算出した。吸光度４０５－５５０ｎｍの値を結合活性として評価した。軽鎖ラムダ鎖に関してはカッパ鎖に反応しない抗体をラムダ鎖と判断した。各抗体のアイソタイプを表１に記載する

【0120】

【表1】

【0121】

［実施例８］抗体の配列の決定
抗ＳＰＮＳ２抗体産生ハイブリドーマからＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ （Ｑｉａｇｅｎ、７４１０６）を用いて製品に付属の方法に従ってＴｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ濃度を吸光度法により定量した後に、Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ １μｇからＯｍｎｉｓｃｒｉｐｔ ＲＴ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、２０５１１３）を用い、製品に付属の方法に従ってｃＤＮＡを作製した。作製したｃＤＮＡを鋳型として抗体可変領域をコードする遺伝子をTks Gflex DNA Polymerase（タカラバイオ、R060A）を用いたＰＣＲ反応により増幅した。

【0122】

すなわち、１μＬの上記で作製したｃＤＮＡ、１２．５μＬのプライマーセット (各１μＭ、表２）、２５μＬの２×Ｇｆｌｅｘ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｇ^２＋, ｄＮＴＰ ｐｌｕｓ）、１μＬのTks Gflex DNA Polymeraseを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５５℃で１０秒、６８℃で３０秒からなるサイクルを３０回行った。

【0123】

ハイブリドーマクローンの抗体遺伝子決定に用いたプライマーセットに含まれるプライマーの配列を表２に、各ハイブリドーマクローンの抗体遺伝子決定に用いたプライマーの組み合わせは表３に示す。プライマーセットで増幅が無かった、表３に記載の一部クローンに関しては、ＳＭＡＲＴｅｒ^{（登録商標）} ＲＡＣＥ ５’／３’Ｋｉｔ（タカラバイオ、６３４８５８）を用いて５’ＲＡＣＥ法を行った。Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ １μｇを５’－ＣＤＳ ｐｒｉｍｅｒ Ａ １μＬと混和し、ｄＨ２Ｏで１１μＬにした後に、７２℃で３分、４２℃で２分、４℃で２分保温した。その後ＲＮＡ溶液に５×Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ Ｂｕｆｆｅｒ ４μＬ、ＤＴＴ（１００ｍＭ）０．５μＬ、ｄＮＴＰ（２０ｍＭ)1μＬ、ＳＭＡＲＴｅｒ ＩＩ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ １μＬ、Ｒｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ０．５μＬ、ＳＭＡＲＴ Ｓｃｒｉｂｅ Ｒｔａｓｅ ２μＬを加えたのちに、４２℃で９０分、７０℃で１０分間保温したものを、ｄＨ２Ｏで１０倍希釈したものを鋳型としてＰＣＲに用いた。５‘ＲＡＣＥ ＰＣＲは２５μＬの２×Ｔｋｓ Ｇｆｌｅｘ Ｂｕｆｆｅｒ、１μＬのTks Gflex^TM DNA Polymerase、５μＬの１０×ＵＰＭ、１μＬのアンチセンスプライマー（配列番号２４７）、２．５μＬの１０倍希釈した５’ＲＡＣＥ ｃＤＮＡに水で計５０μＬに希釈し、ＰＣＲ反応条件９４℃で１０秒、５５℃で１０秒、６８℃で１分のサイクルを２５サイクル反応させ、抗体のｃＤＮＡを増幅させた。

【0124】

ＰＣＲ産物をZero Blunt TOPO PCR Cloning Kit（サーモフィッシャーサイエンティフィック、K280020）を用いて製品に添付の方法に従って、クローニングベクターへ挿入した。E. coli DH5α Competent Cells（タカラバイオ、9057）へ形質転換後、カナマイシン含有寒天培地に播種し、クローンを選択した後に、塩基配列決定用プライマー（配列番号２１）を用いて、挿入したｃＤＮＡの塩基配列を決定した。決定した各抗ＳＰＮＳ２抗体の可変領域の塩基配列およびアミノ酸配列を表４と表５に示す。

【0125】

【表2】

【0126】

【表3】

【0127】

【表4】

【0128】

【表5】

【0129】

［実施例９］ＳＰＮＳ２に対する結合活性（Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡ）
ヒトＳＰＮＳ２及びマウスＳＰＮＳ２に対する抗ＳＰＮＳ２抗体の結合活性を検討するために、ＳＰＮＳ２を発現させた細胞を用いてＣｅｌｌ ＥＬＩＳＡを実施した。

【0130】

ヒト及びマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現Ｆｌｐ ｉｎ２９３細胞を1×１０^５ｃｅｌｌｓ／ウェルでポリＤリジンコート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６４６１）に添加して一晩培養後、培地を捨てた後に０．２％ＦＢＳ／３％ＢＳＡ／ＰＢＳにて抗ＳＰＮＳ２抗体溶液を２０μｇ／ｍＬに調製し、２０μＬの抗体希釈液に６０μＬの０．２％ＦＢＳ／３％ＢＳＡ／ＰＢＳを添加することにより４倍系列希釈液を７段階分調製した。抗ＳＰＮＳ２抗体の各希釈液を３０μＬ／ウェルで添加して、室温にて約１時間反応させた。抗体溶液を捨て０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ（ＰＢＳ－Ｔ）にて２回洗浄した後、１０％緩衝ホルマリン（Ｍｉｌｄｆｏｒｍ^{（登録商標）}１０ＮＭ、Ｗａｋｏ）を用いて室温にて約１０分間固定した。ＰＢＳ－Ｔにて１回洗浄した後、０．２％ＦＢＳ／３％ＢＳＡ／ＰＢＳにて５０００倍希釈した抗ラットＩｇＧ抗体ＨＲＰコンジュゲート(SouthernBiotech、3030-05)溶液を各ウェルに３０μＬ添加して、室温にて約１時間反応させた。ＰＢＳ－Ｔにて４回洗浄した後、各ウェルに基質（ＴＭＢ; 3, 3’, 5, 5’-tetramethylbenzidin）を１００μＬ添加して反応を開始させた。約２０分後に各ウェルに１００μＬの２Ｎ硫酸を添加して４５０及び５５０ｎｍの吸光度を測定し、吸光度４５０－５５０ｎｍを算出した。各抗体の最高濃度時の吸光度に対する５０％吸光値を示す濃度の対数値、最高吸光度Ｅｍａｘとして算出した（表６）。各抗体は、ヒト及びマウスのＳＰＮＳ２に結合した。

【0131】

【表6】

【0132】

［実施例１０］抗ＳＰＮＳ２抗体の結合部位の解析（フローサイトメトリー）
抗ＳＰＮＳ２抗体のＳＰＮＳ２に対する結合部位を同定するために、ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ配列にＦＬＡＧタグ配列（配列番号２２）を挿入した変異体に対する抗ＳＰＮＳ２抗体の結合性を測定した。

【0133】

具体的には、ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ配列にＦＬＡＧタグ配列を挿入した、以下の４つの変異体を作製した。
（変異体１）ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ1配列（配列番号３）を変異させた変異体１（配列番号１６０）。
（変異体２）ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ５配列（配列番号５）を変異させた変異体２（配列番号１６４）。
（変異体３）ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ７配列（配列番号６）を変異させた変異体３（配列番号１６６）。
（変異体４）ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ１１配列（配列番号８）を変異させた変異体４（配列番号１７０）。

【0134】

ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法により、上記４種のＳＰＮＳ２の変異体１から４の遺伝子（配列番号１６１、１６５、１６７、１７１）をそれぞれ組込んだｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、V601020)を導入した。リポフェクション後に一晩培養したＨＥＫ２９３細胞を培養皿から回収し、抗ＦＬＡＧ抗体（シグマアルドリッチ、Ｆ１８０４）及び抗ＳＰＮＳ２抗体各２０μｇ／ｍＬ含有するCell Staining Buffer（BioLegend、420201）で室温にて３０分反応させた。Cell Staining Bufferで一回洗浄した後に、抗ＦＬＡＧ抗体を抗マウスＩｇＧ－Ａｌｅｘａ６４７コンジュゲート抗体、抗ＳＰＮＳ２抗体を抗ラットＩｇＧ－ＦＩＴＣコンジュゲート抗体で検出し、フローサイトメーターＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（Becton Dickinson）で測定した。各変異体に対する結合をＦＩＴＣ陽性細胞率／Ａｌｅｘａ６４７陽性細胞率で算出し、その割合が０．１未満であった場合（＋）、０．１以上０．５未満であった場合（±）、０．５以上であった場合（－）と表記し、表７に記載した。

【0135】

【表7】

【0136】

各抗体は主に細胞外ループ１配列と細胞外ループ５配列に結合した。ＳＰＮＳ２中和活性を持つ抗体は、主に細胞外ループ１配列と細胞外ループ５配列に結合し、中和活性の無い抗体は細胞外ループ７配列と細胞外ループ１１配列に結合したことから、ＳＰＮＳ２中和活性を得る為には細胞外ループ１配列及び細胞外ループ５配列を認識する事が重要であることが分かった。なお、ＳＰＮＳ２阻害活性が認められなかった８２－１１０９ＡはＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１０７）、ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１１９）、ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１２８）、ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１３９）、ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１４８）、ＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１５９）をＣＤＲとして保有し、細胞外ループ１配列、細胞外ループ５配列に結合しなかった。

【0137】

［実施例１１］ＳＰＮＳ２中和抗体のエピトープの決定
より詳しく結合部位を限定する為に、ＳＰＮＳ２中和抗体が結合した細胞外ループ１と細胞外ループ５、及びＦＬＡＧ配列挿入変異体で抗ＦＬＡＧ抗体の反応性が見られなかった細胞外ループ３についてアミノ酸を置換した変異体を作製した。細胞外ループ１のアラニン変異体(配列番号１の配列の１２７番目ロイシン置換体Ｌ１２７Ａ（配列番号１７２）、１２８番目アスパラギン酸置換体Ｄ１２８Ａ（配列番号１７３）、１２９番目イソロイシン置換体Ｉ１２９Ａ（配列番号１７４）、１３０番目グルタミン置換体Ｑ１３０Ａ（配列番号１７５）、１３１番目グルタミン置換体Ｑ１３１Ａ（配列番号１７６）、１３２番目ヒスチジン置換体Ｈ１３２Ａ（配列番号１７７）、１３３番目フェニルアラニン置換体Ｆ１３３Ａ（配列番号１７８）、１３４番目グリシン置換体Ｇ１３４Ａ（配列番号１７９）、１３５番目バリン置換体Ｖ１３５Ａ（配列番号１８０）、１３６番目リジン置換体Ｋ１３６Ａ（配列番号１８１）、１３７番目アスパラギン酸置換体Ｄ１３７Ａ（配列番号１８２）、１３８番目アルギニン置換体Ｒ１３８Ａ（配列番号１８３）、１３９番目グリシン置換体Ｇ１３９Ａ（配列番号１８４）)、細胞外ループ３のアラニン変異体（配列番号１の配列の１８９番目プロリン置換体Ｐ１８９Ａ（配列番号１８５）、１９０番目グルタミン置換体Ｑ１９０Ａ（配列番号１８６）、１９１番目グルタミン置換体Ｑ１９１Ａ（配列番号１８７）、１９２番目チロシン置換体Ｙ１９２Ａ（配列番号１８８）、１９３番目フェニルアラニン置換体Ｆ１９３Ａ（配列番号１８９）、１９４番目トリプトファン置換体Ｗ１９４Ａ（配列番号１９０）、１９５番目ロイシン置換体Ｌ１９５Ａ（配列番号１９１）、１９６番目ロイシン置換体Ｌ１９６Ａ（配列番号１９２）、１９７番目バリン置換体Ｖ１９７Ａ（配列番号１９３）、１９８番目ロイシン置換体Ｌ１９８Ａ（配列番号１９４）、１９９番目セリン置換体Ｓ１９９Ａ（配列番号１９５）、２００番目アルギニン置換体Ｒ２００Ａ（配列番号１９６）、２０１番目グリシン置換体Ｇ２０１Ａ（配列番号１９７）、２０２番目ロイシン置換体Ｌ２０２Ａ（配列番号１９８））、細胞外ループ５のアラニンまたはフェニルアラニン変異体（配列番号１の配列の２５２番目バリン置換体Ｖ２５２Ａ（配列番号１９９）、２５３番目リジン置換体Ｋ２５３Ａ（配列番号２００）、２５４番目グルタミン置換体Ｑ２５４Ａ（配列番号２０１）、２５５番目アラニン置換体Ａ２５５Ｆ（配列番号２０６）、２５６番目アラニン置換体Ａ２５６Ｆ（配列番号２０７）、２５７番目グリシン置換体Ｇ２５７Ａ（配列番号２０２）、２５８番目アスパラギン酸置換体Ｄ２５８Ａ（配列番号２０３）、２５９番目トリプトファン置換体Ｗ２５９Ａ（配列番号２０４）、２６０番目ヒスチジン置換体Ｈ２６０Ａ（配列番号２０５））を作製した。Ｌ１２７Ａ変異体の遺伝子（配列番号２０８）、Ｄ１２８Ａ変異体の遺伝子（配列番号２０９）、Ｉ１２９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１０）、Ｑ１３０Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１１）、Ｑ１３１Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１２）、Ｈ１３２Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１３）、Ｆ１３３Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１４）、Ｇ１３４Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１５）、Ｖ１３５Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１６）、Ｋ１３６Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１７）、Ｄ１３７Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１８）、Ｒ１３８Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１９）、Ｇ１３９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２０）、Ｐ１８９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２１）、Ｑ１９０Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２２）、Ｑ１９１Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２３）、Ｙ１９２Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２４）、Ｆ１９３Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２５）、Ｗ１９４Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２６）、Ｌ１９５Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２７）、Ｌ１９６Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２８）、Ｖ１９７Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２９）、Ｌ１９８Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３０）、Ｓ１９９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３１）、Ｒ２００Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３２）、Ｇ２０１Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３３）、Ｌ２０２Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３４）、Ｖ２５２Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３５）、Ｋ２５３Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３６）、Ｑ２５４Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３７）、Ａ２５５Ｆ変異体の遺伝子（配列番号２４２）、Ａ２５６Ｆ変異体の遺伝子（配列番号２４３）、Ｇ２５７Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３８）、Ｄ２５８Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３９）、Ｗ２５９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２４０）、Ｈ２６０Ａ変異体の遺伝子（配列番号２４１）を人工合成した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞にリポフェクション法により、上記３６種のＳＰＮＳ２の１アミノ酸変異体の遺伝子を組込んだｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ (サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｖ６０１０２０）を導入した。リポフェクション後に一晩培養したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を培養皿から回収し、抗ＳＰＮＳ２抗体を２０μｇ／ｍＬ含有するCell Staining Buffer（BioLegend、420201）に懸濁し室温で３０分間反応させた。Cell Staining Bufferで一回洗浄した後に、抗ＳＰＮＳ２抗体を抗ラットＩｇＧ－ＦＩＴＣコンジュゲート抗体で検出し、フローサイトメーターＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ （Becton, Dickinson）で測定した。得られたデータは(各変異体に対する各ＳＰＮＳ２中和抗体陽性細胞率／抗ＳＰＮＳ２抗体８２－１１０９Ａ陽性細胞率)／(野生型に対する各ＳＰＮＳ２中和抗体陽性細胞率／抗ＳＰＮＳ２抗体８２－１１０９Ａ陽性細胞率)で算出し、その割合が０．８以上であった場合は結合量変化なし（＋）、０．５以上０．８未満であった場合は結合量が減少（±）、０．５未満であった場合は結合量が顕著に減少（－）と表記した（表８）。

【0138】

【表8】

【0139】

ＳＰＮＳ２中和抗体は細胞外ループを跨ってＳＰＮＳ２との結合に重要なアミノ酸がある事が分かり、この結果からＳＰＮＳ２中和抗体はＳＰＮＳ２の立体構造を認識する抗体である事が示唆された。各ＳＰＮＳ２中和抗体に必要なアミノ酸残基を総合して考察すると、細胞外ループ１は少なくとも配列番号３のＮ末端から１番目のＬｅｕ（配列番号１の１２７番目のＬｅｕ）から１３番目のＧｌｙ（配列番号１の１３９番目のＧｌｙ）を含む配列であり、細胞外ループ３は少なくとも配列番号４のＮ末端から２番目のＧｌｎ（配列番号１の１９０番目のＧｌｎ）から１２番目のＡｒｇ（配列番号１の２００番目のＡｒｇ）を含む配列であり、細胞外ループ５は少なくとも配列番号５のＮ末端から１番のＶａｌ（配列番号１の２５２番目のＶａｌ）から９番目のＨｉｓ（配列番号１の２６０番目のＨｉｓ）を含む配列であることが示された。また、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送を阻害する抗体は細胞外ループ１、細胞外ループ３または細胞外ループ５に結合することでＳ１Ｐ輸送に必要な構造変化を阻害していると考えられた。

【0140】

［実施例１２］Ｓ１Ｐ検出バイオアッセイ法を用いた抗ＳＰＮＳ２抗体によるＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送能に及ぼす影響の評価
ＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送に対する抗ＳＰＮＳ２抗体の阻害作用を検出するために、Ｓ１Ｐ受容体の下流シグナルの活性化を指標にバイオアッセイ法を構築した。

【0141】

Ｓ１Ｐを産生する細胞として、ヒトまたはマウスのＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１遺伝子二重安定発現Ｆｌｐ ｉｎ ２９３細胞を使用した。Ｓ１Ｐを検出する細胞として、ヒトＳ１ＰＲ３安定発現ＣＨＯ細胞を使用した。ＳＰＮＳ２によるＳ１Ｐ輸送能を測定するために、ＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清をＳ１ＰＲ３安定発現細胞株に添加し、その結果から生じるＳ１ＰＲ３下流シグナルであるＣａ^２＋の細胞内濃度上昇を、Ｃａ^２＋蛍光検出試薬（FLIPR Calcium 6 Evaluation Kit)(Molecular Devices、R8191）で検出した。

【0142】

ヒトあるいはマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株をポリＤリジンコート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６４６１）に１００μＬ／ウェル（５×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル)で播種し、Ｓ１ＰＲ３安定発現細胞株をポリＤリジンコート９６ウェルプレートＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６６４０）に血清２％含有、０．８％ＢＳＡ含有のＦ１２培地で１００μＬ／ウェル（２×１０^４ｃｅｌｌｓ／ウェル)で播種し、一晩培養した。翌日、ヒトあるいはマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清を除き、１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭに２０μｇ／ｍＬの抗ＳＰＮＳ２抗体を含む溶液を用いて、１００μＬの抗体希釈液に２００μＬの１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭを添加することにより３倍系列希釈液を７段階分調製した各抗体溶液を１００μＬ／ウェルで添加し、３７℃で４時間反応させた後、上清を回収した。ＦＬＩＰＲ^{（登録商標）}Ｃａ^２＋蛍光検出試薬（FLIPR Calcium 6 Evaluation Kit）（Molecular Devices、R8191）の製品添付の方法に従って、１００倍希釈した培養上清を添加した際のＳ１ＰＲ３安定発現細胞株の細胞内Ｃａ^２＋上昇を、リアルタイム蛍光モニタリング装置FLIPR Tetra（Molecular Devices）を用いて測定することで、上清中のＳ１Ｐ量を検出した。抗ＳＰＮＳ２抗体による阻害活性は、１％ ＢＳＡ含有ＤＭＥＭのみを処置した群の活性を１００％として算出した。ヒトＳＰＮＳ２に対する阻害結果を図５、マウスＳＰＮＳ２に対する阻害結果を図６に示す。また各抗体の５０％阻害活性を示す濃度の対数値（ｐＩＣ５０）を算出し、表９に示す。

【0143】

結果として、18-0211B、33-0503E、37-0511F、49-0703G、50-0704C、53-0707E、64-080
7A、65-0810G、80-1104A、83-1110B、84-1111F、89-1207D、93-1310F、94-1311E及び96-1403Fの１５クローンの抗体でＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送能の阻害活性が認められた。
一方、82-1109Aでは当該阻害活性は認められなかった。

【0144】

【表9】

【0145】

［実施例１３］マススペクトルによるＳ１Ｐ検出法を用いた抗ＳＰＮＳ２抗体によるＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送能に及ぼす影響の評価
一般的に生体試料中のＳ１Ｐの定量にはマススペクトル法が用いられている。

【0146】

ヒトあるいはマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株を、ポリＤリジンコート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６４６１）に１００μＬ／ウェル（５×１０^４ｃｅｌｌｓ／ウェル）で播種し、一晩培養した。翌日、ヒトあるいはマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清を除き、１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭに２０μｇ／ｍＬの抗ＳＰＮＳ２抗体を含む溶液を用いて、１００μＬの抗体希釈液に２００μＬの１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭを添加することにより３倍系列希釈液を７段階分調製した各抗体溶液を１００μＬ／ウェルで添加し、３７℃で４時間反応させた後、上清を回収した。回収した上清５０μＬを１００ｎＭの内部標準（C17-S1P Avanti Polar Lipids、 860641P）を含有したメタノール１５０μＬで希釈し、ボルテックスミキサーで良く攪拌した後に、１２０００ｒｐｍで５分遠心することで除タンパクを行った。その上清を質量分析計 (島津ＬＣＭＳ－８０３０)で測定した。測定に際し、Ｓ１Ｐの検出には親イオンｍ／ｚ３８０．１５、子イオンｍ／ｚ２６４．３０、内部標準であるＣ１７－Ｓ１Ｐの検出には親イオンｍ／ｚ３６６．２０、子イオンｍ／ｚ２５０．２５を用いた。液体クロマトグラフィーの条件には溶液Ａ（０．１％ギ酸）、溶液Ｂ（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ３:１）、ＨＰＬＣカラム（島津ＬｕｎａＣ８（２） ３．０μｍ ３０ｍｍ×４．６０ｍｍ, ００Ａ－４２４８－Ｅ０）を用いた。測定条件の詳細を示す。インジェクション量は６０μＬ、サンプルクーラー保温温度は１０℃、カラムオーブン保温温度は４０℃、流速は１ｍＬ／１ｍｉｎ、溶媒は６０％の溶液Ｂを２分５０秒流した後に、１０秒間で９８％まで溶媒Ｂの濃度を上昇させ、その後、１分５０秒間９８％の溶液Ｂを流した。その後、６０％の溶液Ｂを１分１０秒流し、得られた目的ピークのエリア値をシグナルとして検出した。抗ＳＰＮＳ２抗体による阻害活性は、１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭのみを処置した群の活性を１００％として算出した。

【0147】

ヒトＳＰＮＳ２に対する阻害結果を図７、マウスＳＰＮＳ２に対する阻害結果を図８に示す。また各抗体の５０％阻害活性を示す濃度の対数値（ｐＩＣ５０）を算出し、表１０に示す。結果として、18-0211B、33-0503E、37-0511F、49-0703G、50-0704C、53-0707E、64-0807A、65-0810G、80-1104A、83-1110B、84-1111F、89-1207D、93-1310F、94-1311E及び96-1403Fの１５クローンの抗体でＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送能の阻害活性が認められた。一方、82-1109Aでは当該阻害活性は認められなかった。

【0148】

【表10】

【0149】

［実施例１４］ＳＰＮＳ２中和抗体クローン間の相同性解析
実施例１２及び１３において、18-0211B、33-0503E、37-0511F、49-0703G、50-0704C、53-0707E、64-0807A、65-0810G、80-1104A、83-1110B、84-1111F、89-1207D、93-1310F、94-1311E及び96-1403Fの１５クローンの抗体は、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送能の阻害活性（中和活性）を有することから、ＳＰＮＳ２中和抗体であることが示された。そのため、この１５クローンの重鎖（Ｈ鎖）可変領域及び軽鎖（Ｌ鎖）可変領域について、クローン間の相同性の解析を行った。相同性解析は、各クローンの重鎖（Ｈ鎖）可変領域及び軽鎖（Ｌ鎖）可変領域のアミノ酸配列（配列番号との対応は表５を参照）に対して、Needleman-Wunsch algorithm（Journal of Molecular Biology, 1970 Vol.48 pp443-453）の方法で、Matrix:EBLOSUM62、Gap open：100、Gap extend：0.5、End Gap Penalty：false、End Gap Open Penalty：100及びEnd Gap Extension Penalty：0.5の条件で行った。また、Phylogenetic Tree解析はPRRN法（http://www.genome.jp/tools-bin/prrn）を用いて行った。各クローンの重鎖（Ｈ鎖）可変領域及び軽鎖（Ｌ鎖）可変領域のアミノ酸の相同性解析結果を図９－１（重鎖可変領域）及び図９－２（軽鎖可変領域）に示す。図の中で、右上の半分の部分において％で表している値は、対応するアミノ酸配列間における、上から同一性（Identity：完全に一致するアミノ酸残基の割合）、相同性（Similarity：一致又は類似するアミノ酸残基の割合）、ギャップ（Gap：対応する位置でのアミノ酸残基が無い）を表している。また、図中の左下の半分の部分において分数で表しているのは、対応するアミノ酸を並べた（アライメントした）場合の全体の長さ（分母）に対して、上からそれぞれ、同一性、相同性及びギャップでの計算でカウントしたアミノ酸残基数（分子）を表している。

【0150】

得られたホモロジー解析結果から、重鎖可変領域のアミノ酸配列については、18-0211B、33-0503E、49-0703G、50-0704C、64-0807A、65-0810G、84-1111F及び89-1207Dの８クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、83-1110B及び94-1311Eの４クローンの抗体間では８０％以上の相同性を示し、さらに、18-0211B、49-0703G、50-0704C及び89-1207Dの４クローン、64-0807Aと84-1111Fの２クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、及び94-1311Eの３クローンの間の抗体では９０％以上の相同性かつ８７％以上の同一性を示していることが分かった。軽鎖可変領域のアミノ酸配列については、18-0211B、33-0503E、49-0703G、50-0704C、64-0807A、65-0810G、84-1111F及び89-1207Dの８クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、83-1110B及び94-1311Eの４クローンの抗体間では８０％以上の相同性を示し、さらに、18-0211B、49-0703G、50-0704C及び89-1207Dの４クローン、64-0807Aと84-1111Fの２クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、及び94-1311Eの３クローンの間の抗体では９５％以上の相同性かつ９０％以上の同一性を示していることが分かった。

【0151】

この重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列の類似性の結果は、図１０－１（重鎖可変領域）及び図１０－２（軽鎖可変領域）に示したPhylogenetic Tree解析の結果においても同様に、18-0211B、49-0703G、50-0704C及び89-1207Dの４クローン、64-0807Aと84-1111Fの2クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、及び94-1311Eの３クローンの間の抗体はアミノ酸配列が近いことを表している。この結果から、得られた１５クローンの抗体を、グループ１：18-0211B、49-0703G、50-0704C及び89-1207Dの４クローン、グループ２：64-0807Aと84-1111Fの２クローン、グループ３：80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、グループ４：37-0511F、53-0707E、及び94-1311Eの３クローンに分類した。なお、33-0503E、65-0810G及び83-1110Bはグループ１から４に属さない抗体として分類した。図１１－１から図１１－５に、それぞれ分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列（一文字記号）を並べて比較するとともに、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した。各クローンの対応の重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のアミノ酸配列を縦方向に示し、グループ内での他のクローンと異なるアミノ酸残基の部分を網掛けで示した。

【0152】

［実施例１５］ＳＰＮＳ２中和抗体による血中リンパ球の減少作用の評価
ＳＰＮＳ２欠損マウスは、野生型マウスと比較して、血中リンパ球が減少することが知られている。94-1311EのマウスＩｇＧ１キメラ抗体を調製し、マウスにＳＰＮＳ２中和抗体を投与することによりインビボにおける中和抗体の薬効を確認した。

【0153】

94-1311EのマウスＩｇＧ１キメラ抗体（重鎖：配列番号３４５および軽鎖：配列番号３４６）は、ExpiCHO細胞を用いた一過性発現系により調製した。94-1311Eの重鎖および軽鎖の可変領域をマウスＩｇＧ１の重鎖定常領域およびマウス軽鎖κ鎖の定常領域にそれぞれ組込んだ発現ベクター（pcDNA 3.4 TOPO^{（登録商標）} vector）（A14697, Thermo Fisher）を作成した（重鎖：配列番号３４７および軽鎖：配列番号３４８）。ExpiCHO細胞に添付のマニュアルのMax titer protocolに従って、各発現ベクターをExpiCHO細胞に導入して約2週間培養した。培養上清中の抗体はAb-Capcher ExTra^{（登録商標）}（P-003, ProteNova）を用いて添付のプロトコールに従って精製した。

【0154】

８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄性）に94-1311EのマウスＩｇＧ１キメラ抗体を３日に１回の頻度で２８日間皮下投与した。投与２８日後に採血を実施し、血中リンパ球数をフローサイトメーター（BD LSRFortessa, Becton Dickinson）で測定した。

【0155】

ヘパリン処理された２５μＬの血液に１０μＬの蛍光標識抗体を添加し、室温にて１５分間反応させた。蛍光標識抗体は、Alexa Fluor^{（登録商標）} 488 anti-mouse CD45 Antibody（103122、BioLegend）、Brilliant Violet 421^{（登録商標）} anti-mouse IgD Antibody（405725、BioLegend）、Brilliant Violet 605^{（登録商標）} anti-mouse CD19 Antibody（115540、BioLegend）、PE anti-mouse CD8a Antibody（100708、BioLegend）、PE/Cy7 anti-mouse CD23 Antibody（101614、BioLegend）、Alexa Fluor^{（登録商標）} 700 anti-mouse CD4 Antibody（100430、BioLegend）及びBrilliant Violet 785^{（登録商標）} anti-mouse CD3 Antibody（100232、BioLegend）をCell Staining Buffer（420201、BioLegend）を用いて調製した。反応液に２００μＬのFACS Lysing Solution（349202、Becton Dickinson）を添加し、遮光して室温にて２０分間撹拌した。反応液をマルチスクリーン－メッシュプレート４０μｍ（MANMN4010、Merck）でろ過した。そのろ液をフローサイトメーター（BD LSRFortessa、Becton Dickinson）で測定した。フローサイトメーターによる測定は機器に添付のマニュアルに従って実施した。フローサイトメーターによる測定結果は解析ソフトウェアのFlowJo （Becton Dickinson）を用いて解析した。ＦＳＣとＳＳＣによるゲートを作成し、細胞画分とした。細胞画分をAlexa Fluor^{（登録商標）} 488によりゲートを作成し、ＣＤ４５陽性細胞とした。ＣＤ４５陽性細胞をBrilliant Violet 605^{（登録商標）}およびBrilliant Violet 785^{（登録商標）}によりそれぞれゲートを作成し、ＣＤ１９陽性細胞およびＣＤ３陽性細胞とした。ＣＤ１９陽性細胞をBrilliant Violet 421^{（登録商標）}およびPE/Cy7によりゲートを作成し、ＩｇＤ陽性及びＣＤ２３陽性細胞（Ｂ細胞という）とした。ＣＤ３陽性細胞をAlexa Fluor^{（登録商標）} 700およびPE によりゲートをそれぞれ作成し、ＣＤ４陽性細胞（ＣＤ４＋ Ｔ細胞という）およびＣＤ８陽性細胞（ＣＤ８＋ Ｔ細胞という）とした。各種リンパ球数のＣＤ４５陽性細胞数に対する割合を各種リンパ球数として解析した（表１１）。

【0156】

【表11】

【0157】

ＳＰＮＳ２中和抗体は血中のＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞を溶媒投与群と比較して有意に低下させた。このことからＳＰＮＳ２中和抗体はインビボにおいて血中リンパ球の減少作用を有することが分かった。

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9-1】

【図9-2】

【図10-1】

【図10-2】

【図11-1-1】

【図11-1-2】

【図11-2-1】

【図11-2-2】

【図11-3-1】

【図11-3-2】

【図11-4-1】

【図11-4-2】

【図11-5-1】

【図11-5-2】

【配列表】

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