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特許7504209ベンゾセレノフェン系化合物、これを含む薬学的組成物及び抗体－薬物複合体

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-13

(45)【発行日】2024-06-21

(54)【発明の名称】ベンゾセレノフェン系化合物、これを含む薬学的組成物及び抗体－薬物複合体

(51)【国際特許分類】

C07D 421/06 20060101AFI20240614BHJP

C07D 421/14 20060101ALI20240614BHJP

A61K 31/403 20060101ALI20240614BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20240614BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20240614BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20240614BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240614BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20240614BHJP

【ＦＩ】

C07D421/06 CSP

C07D421/14

A61K31/403

A61K31/5377

A61K31/496

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61P35/00

A61P35/02

A61K39/395 C

A61K39/395 L

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2022546665

(86)(22)【出願日】2021-01-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-06

(86)【国際出願番号】 KR2021001082

(87)【国際公開番号】W WO2021153984

(87)【国際公開日】2021-08-05

【審査請求日】2023-09-08

(31)【優先権主張番号】10-2020-0011222

(32)【優先日】2020-01-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】522304165

【氏名又は名称】エイムドバイオインコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100087398

【弁理士】

【氏名又は名称】水野勝文

(74)【代理人】

【識別番号】100128783

【弁理士】

【氏名又は名称】井出真

(74)【代理人】

【識別番号】100128473

【弁理士】

【氏名又は名称】須澤洋

(74)【代理人】

【識別番号】100160886

【弁理士】

【氏名又は名称】久松洋輔

(74)【代理人】

【識別番号】100180699

【弁理士】

【氏名又は名称】成瀬渓

(74)【代理人】

【識別番号】100192603

【弁理士】

【氏名又は名称】網盛俊

(72)【発明者】

【氏名】イム，ドンリョル

(72)【発明者】

【氏名】キム，ミンチョル

(72)【発明者】

【氏名】メトレ，アモル

(72)【発明者】

【氏名】ナム，ド‐ヒョン

【審査官】水島英一郎

(56)【参考文献】

【文献】韓国公開特許第１０－２０１３－００３４６３８（ＫＲ，Ａ）

【文献】韓国公開特許第１０－２０１７－００４１５６２（ＫＲ，Ａ）

【文献】RSC Advances，2019年，9(50)，29023-29036

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡＰｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系（ｂｅｎｚｏｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－ｂａｓｅｄ）化合物。

【化1】

前記化学式１において、
Ｒ^１は、少なくとも１つの窒素原子を含む置換又は非置換のＣ_３－１０ヘテロシクロアルキル基、あるいは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換又は非置換のＣ_３－１０ヘテロアリール基であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、あるいは置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、あるいは置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
前記ヘテロシクロアルキル基及び前記ヘテロアリール基は、Ｏ及びＳより選択される１つ以上のヘテロ元素を含む又は含まず、
Ｘは、ハロゲン元素であり、
官能基が置換されているとき、置換基は、アシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルボキシレート基、アミノカルボニル基、モノ及びジアルキルアミノカルボニル基、シアノ基、アジド基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、チオール基、アルキルチオール基、アリールチオール基、アルキルチオカルボニル基、チオカルボキシレート基、Ｃ _１－１２アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジル基、スルフィニル基、アルキルスルフィニル基、スルホニル基、スルフェート基、スルホネート基、スルホンアミド基、ホスフェート基、ホスホネート基、ホスフィネート基、オキソ基、グアニジン基、イミノ基、及びホルミル基より選択される１つ以上を含む。

【請求項2】

Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、メチル基、又はエチル基である、請求項１に記載のベンゾセレノフェン系化合物。

【請求項3】

Ｒ^１は、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、４－メチルピペラジン－１－イル基（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌｇｒｏｕｐ）、モルフォリノ基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｇｒｏｕｐ）、

【化2】

を含み、
前記Ｙは、－ＣＨ_２－又は－Ｃ_２Ｈ_４－を含み、
前記Ｚは、－ＣＨＲ－、－ＮＲ、－Ｏ－、又は－Ｓ－を含み、
前記Ｒは、水素又はＣ_１－３アルキル基を含む、請求項１に記載のベンゾセレノフェン系化合物。

【請求項4】

前記ベンゾセレノフェン化合物は、下記化合物３又は下記化合物４である、請求項１に記載のベンゾセレノフェン系化合物。

【化3】

【請求項5】

下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を含み、
増殖性疾患の予防又は治療用であり、
前記増殖性疾患は、新生物、腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害、及び粥状動脈硬化症より選択される１つ以上を含む、薬学的組成物。

【化4】

【請求項6】

前記ベンゾセレノフェン系化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩がプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である、請求項５に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記癌は、固形腫瘍、血液癌、結腸直腸癌、子宮癌、子宮筋腫、髄膜腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脳転移癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、及び黒色腫より選択される１つ以上を含む、請求項５に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、メチル基、又はエチル基である、請求項５に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

【化5】

を含み、
前記Ｙは、－ＣＨ_２－又は－Ｃ_２Ｈ_４－を含むものであり、
前記Ｚは、－ＣＨＲ－、－ＮＲ、－Ｏ－、又は－Ｓ－を含み、
前記Ｒは、水素又はＣ_１－３アルキル基を含む、請求項５に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記ベンゾセレノフェン化合物は、下記化合物３又は下記化合物４である、請求項５に記載の薬学的組成物。

【化6】

【請求項11】

抗体、
前記抗体及び薬物を結合するためのリンカー及び
下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を含み、
前記リンカーは、下記化学式１におけるОＲ ^５基の酸素原子に結合されている、抗体－薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又はその薬剤学的に許容される塩。

【化7】

【請求項12】

前記抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩がプロドラッグとして用いられる、請求項１１に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【請求項13】

前記抗体は、増殖性疾患に対して免疫特異的に作用できる抗体、変形抗体、又はこれらの抗原結合断片を含む、請求項１１に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【請求項14】

前記増殖性疾患は、新生物、腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害、及び粥状動脈硬化症より選択される１つ以上を含む、請求項１３に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【請求項15】

前記癌は、固形腫瘍、血液癌、結腸直腸癌、子宮癌、子宮筋腫、髄膜腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脳転移癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、及び黒色腫より選択される１つ以上を含む，請求項１４に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【請求項16】

前記抗体は、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ビバツヅマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂｐｅｇｏｌ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉＺｕＭａｂ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ）、イノツズマブオゾガマイシン（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ（ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ（ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、及びビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）より選択されるものを含む、請求項１１に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【請求項17】

前記リンカーは、切断可能リンカー又は切断不可能性のリンカーを含む、請求項１１に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、メチル基、又はエチル基である、請求項１１に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【請求項19】

【化8】

を含み、
前記Ｙは、－ＣＨ_２－又は－Ｃ_２Ｈ_４－を含み、
前記Ｚは、－ＣＨＲ－、－ＮＲ、－Ｏ－、又は－Ｓ－を含み、
前記Ｒは、水素又はＣ_１－３アルキル基を含み、請求項１１に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【請求項20】

前記ベンゾセレノフェン化合物は、下記化合物３又は下記化合物４である、請求項１１に記載の抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩。

【化9】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、ベンゾセレノフェン系化合物、前記ベンゾセレノフェン系化合物の製造方法、前記ベンゾセレノフェン系化合物を含む薬学的組成物及び抗体－薬物複合体に関する。

【背景技術】

【0002】

デュオカルマイシンは、非常に効能のある坑癌治療物質として知られている。しかし、デュオカルマイシンは、動物実験の過程で正常細胞にも毒素として作用し、実験動物を殺害してしまう事例があったので、その物質自体で人間に使用することはできず、腫瘍細胞に特異的に作用して腫瘍細胞のみを死滅させ、血液内での安定性及び高い活性を維持するための研究が活発に行われている。

【0003】

抗体療法は、癌、免疫学的障害及び血管形成性障害のある患者を標的治療するために利用されている。癌治療の際、腫瘍細胞を死滅あるいは抑制する細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤などの薬物を局所伝達するために抗体-薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ＤｒｕｇＣｏｎｊｕｇａｔｅ、ＡＤＣ）、即ち免疫複合体を使用すれば［参照：Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）ＣａｎＣｅｒＣｅｌｌ３：２０７－２１２；Ｔｒａｉｌｅｔａl（２００３）ＣａｎＣｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８－３３７；ＳｙｒｉｇｏｓａｎｄＥｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）ＡｎｔｉＣａｎＣｅｒＲｅｓｅａｒＣｈ１９：６０５－６１４；ＮｉＣｕｌｅｓＣｕ－ＤｕｖａｚａｎｄＳｐｒｉｎｇｅｒ（１９９７）Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌ．Ｒｅｖ．２６：１５１－１７２；ＵＳ４９７５２７８］、理論的には前記薬物部分を腫瘍に標的化伝達することができ、腫瘍細胞内に薬物を蓄積させることができる。

【0004】

しかし、既存の活性に優れた誘導体の場合、水溶性に限界があり、抗体のような標的指向性タンパク質と結合した際、凝集現象が生じ、安定した抗体－薬物複合体を合成するのに問題点があった。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本願は、ベンゾセレノフェン系化合物、前記ベンゾセレノフェン系化合物の製造方法、前記ベンゾセレノフェン系化合物を含む薬学的組成物及び抗体－薬物複合体を提供することを目的としている。

【0006】

特に、本願は、ベンゾセレノフェンに新規水溶性基を導入して水溶性及び活性が非常に増加した新規なベンゾセレノフェン誘導体を製造し、前記ベンゾセレノフェン誘導体を抗癌剤として利用することに関する。本願の新規水溶性ベンゾセレノフェン誘導体は、抗体－薬物複合体として適用が可能であり、プロドラッグとして機能することができる。また、前記水溶性ベンゾセレノフェン誘導体は、抗体だけでなくタンパク質、リガンド、ナノ粒子、及びアプタマのような標的指向性物質に接合して使用しても良く、これはプロドラッグとして機能することができる。

【0007】

しかし、本願が解決しようとする課題は、上記したような課題に限定されるものではなく、言及されていない他の課題は、以下の記載から通常の技術者にとって明確に理解できるはずである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本願の第１の側面は、下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系（ｂｅｎｚｏｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－ｂａｓｅｄ）化合物を提供する。

【化1】

前記化学式１において、
Ｒ^１は、置換又は非置換のＣ_３-１０ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_５－１０アリール基、あるいは置換又は非置換のＣ_３-１０ヘテロアリール基であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、あるいは置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、あるいは置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
前記ヘテロシクロアルキル基及び前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１つ以上のヘテロ元素を含み、
Ｘは、ハロゲン元素である。

【0009】

本願の第２の側面は、（ａ）下記化学式２で表されるカルボン酸を下記化学式３で表されるアミンと反応させて中間生成物を製造し、（ｂ）前記中間生成物と下記化学式４で表されるアミンを反応させて下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系化合物を得ることを含む、ベンゾセレノフェン系化合物の製造方法を提供する。

【化2】

前記化学式１、前記化学式２、前記化学式３、及び前記化学式４において、
Ｒ^１は、置換又は非置換のＣ_３-１０ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_５-１０アリール基、あるいは置換又は非置換のＣ_３-１０ヘテロアリール基であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、あるいは置換又は非置換のＣ_１-５アルキル基であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、あるいは置換又は非置換のＣ_１-５アルキル基であり、
Ｒ^６は、置換又は非置換のＣ_１-５アルキル基であり、
前記ヘテロシクロアルキル基及び前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１つ以上のヘテロ元素を含み、
Ｘは、ハロゲン元素である。

【0010】

本願の第３の側面は、下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を含み、増殖性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物を提供する。

【化3】

前記化学式１において、
Ｒ^１は、置換又は非置換のＣ_３-１０ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_５-１０アリール基、あるいは置換又は非置換のＣ_３-１０ヘテロアリール基であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、あるいは置換又は非置換のＣ_１-５アルキル基であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、あるいは置換又は非置換のＣ_１-５アルキル基であり、
前記ヘテロシクロアルキル基及び前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１つ以上のヘテロ元素を含み、
Ｘは、ハロゲン元素である。

【0011】

本願の第４の側面は、抗体と、リンカーと、下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩と、を含む、抗体－薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又はその薬剤学的に許容される塩を提供する。

【化4】

【0012】

本願の第５の側面は、第４の側面に係る抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、坑癌用組成物を提供する。

【発明の効果】

【0013】

本願の具現例によれば、新規水溶性基を導入して水溶性及び活性が非常に増加した新規なベンゾセレノフェン誘導体を製造することができ、前記ベンゾセレノフェン誘導体は抗癌剤として利用されることができる。本願の新規水溶性ベンゾセレノフェン誘導体は、抗体－薬物複合体として適用が可能であり、プロドラッグとして機能することができる。また、前記水溶性ベンゾセレノフェン誘導体は、抗体だけでなくタンパク質、リガンド、ナノ粒子、及びアプタマのような標的指向性物質に接合して使用しても良く、これはプロドラッグとして機能することができる。

【0014】

本願の具現例に係るベンゾセレノフェン系化合物は、癌細胞に対するＩＣ_５０がnＭ又はｐＭ単位で非常に強力な坑癌効果を有する物質であり、抗体－薬物複合体を利用した新薬開発に活用されることができる。

【0015】

本願の具現例に係るベンゾセレノフェン系化合物、これを含む薬学的組成物及び抗体－薬物複合体は、癌に対する治療効果が顕著なものであって、特に、脳癌、脳転移癌、非小細胞肺癌、及び黒色腫に対して坑癌効果及び治療効果に非常に優れている。

【0016】

本願の具現例に係る水溶性及び活性に優れたベンゾセレノフェン系化合物を含むＤＮＡアルキル化誘導体を合成することができ、これを抗癌剤又はその前駆体として活用することができる。

【0017】

本願の具現例に係るベンゾセレノフェン化合物誘導体は、抗体－薬物複合体又はタンパク質-複合体に接合し、ターゲットに標的指向的に作用して特異的治療を通じた選択的効果を保有することができる。

【0018】

本願の具現例に係るベンゾセレノフェン誘導体（前駆体、プロドラッグ）、ベンゾセレノフェン誘導体-リンカー、ベンゾセレノフェン誘導体-リンカー-リガンド複合体は、それ自体で安定するが、癌のような増殖性疾患（特に、脳癌、脳転移癌、黒色腫、非小細胞肺癌）に対する標的化、特異的治療、及び/又は薬効の極大化が可能であるという点で、産業上有用性がある。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】本願の一実施例により製造されたトラスツズマブ-Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ-化合物３ＡＤＣのＳEＣ分析結果を示したものである。

【図2】本願の一実施例により製造されたトラスツズマブ-Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ-化合物３ＡＤＣのＨＩＣ分析結果を示したものである。

【図3】本願の一実施例により製造されたトラスツズマブ-Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ-化合物３ＡＤＣのＰＬＲＰ分析結果を示したものである。

【図4】本願の一実施例により製造された化合物３のｉｎｖｉｔｒｏｃｅｌｌｌｉｎｅの活性分析に関する表である。

【図5】本願の一実施例により製造された化合物３（ＤＳ-２４）のｉｎｖｉｖｏｃｅｌｌｌｉｎｅの活性分析に関するグラフである。

【図6】本願の一実施例により製造された化合物３のＮＣＩ細胞株における癌腫別相関関係の分析結果である。

【図7a】ＭＣＦ-７及びＮＣＩ-Ｎ８７細胞のＡＤＣ（ＤＳ-２４）に対する細胞生存率に対する投入量-反応曲線に対する非線形回帰分析を示したグラフである。

【図7b】結果であるＩＣ_５０値を示したデータである。

【図8a】ＡＤＣ（ＤＳ-２４）のＢＴ４７４腫瘍スフェロイド阻害効能を確認するためのセッティングである。

【図8b】投入量-反応曲線に対する非線形回帰分析を示したグラフである。

【図8c】結果であるＩＣ_５０値を示したデータである。

【図9a】ＮＣＩ-Ｎ８７異種移植動物モデルにおけるＡＤＣ（ＤＳ-２４）の坑癌効能及び投与個体であるヌードマウスの体重変化に関するデータである。

【図9b】ＮＣＩ-Ｎ８７異種移植動物モデルにおけるＡＤＣ（ＤＳ-２４）の坑癌効能及び投与個体であるヌードマウスの体重変化に関するデータである。

【図10a】ＮＣＩ-Ｎ８７異種移植動物モデルにおけるＡＤＣ（ＤＳ-２４）の全血球分析（ＣＢＣ検査）による毒性分析による塩症細胞の数値及び貧血関連の数値を示したものである。

【図10b】ＮＣＩ-Ｎ８７異種移植動物モデルにおけるＡＤＣ（ＤＳ-２４）の全血球分析（ＣＢＣ検査）による毒性分析による塩症細胞の数値及び貧血関連の数値を示したものである。

【図11a】膠芽腫細胞株Ｕ８７ＭＧに対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図11b】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ１１に対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図11c】膀胱癌細胞株ＲＴ１１２に対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図12a】膠芽腫患者来由細胞の６種に対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図12b】膠芽腫患者来由細胞の６種に対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図12c】膠芽腫患者来由細胞の６種に対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図12d】膠芽腫患者来由細胞の６種に対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図12e】膠芽腫患者来由細胞の６種に対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図12f】膠芽腫患者来由細胞の６種に対する化合物３（ＤＳ-２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【図13a】ＮＣＩ-Ｎ８７に対するＤＳ-２４の濃度による細胞生存率をそれぞれ示したグラフである。

【図13b】ＮＣＩ-Ｎ８７に対するＤＳ-２６の濃度による細胞生存率をそれぞれ示したグラフである。

【図14a】ＳＫ-ＯＶ３に対するＤＳ-２４の濃度による細胞生存率をそれぞれ示したグラフである。

【図14b】ＳＫ-ＯＶ３に対するＤＳ-２６の濃度による細胞生存率をそれぞれ示したグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0020】

以下では、添付した図面を参照しながら、本発明の属する技術分野において通常の知識を有する者が容易に実施できるように本願の具現例及び実施例を詳しく説明する。ところが、本願は様々な異なる形態に具現されることができ、ここで説明する具現例及び実施例に限定されるものではない。そして、図面において、本発明を明確に説明するために、説明とは関係ない部分は省略しており、明細書全体に亘って類似した部分に対しては類似した図面符号を付けている。

【0021】

本願の明細書全体において、ある部分が他の部分と「連結」されているという場合、これは「直接的に連結」されている場合だけでなく、その中間に他の素子を挟んで「電気的に連結」されている場合も含む。

【0022】

本願の明細書全体において、ある部材が他の部材の「上に」位置しているという場合、これは、ある部材が他の部材に接している場合だけでなく、両部材の間にまた他の部材が存在する場合も含む。

【0023】

本願の明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という場合、これは、特に反対の記載がない限り、他の構成要素を除くのではなく、他の構成要素をさらに含み得ることを意味する。

【0024】

本明細書において使用される程度の用語「約」、「実質的に」などは、言及された意味に固有の製造及び物質許容誤差が提示される場合、その数値で、またはその数値に近接した意味として使用され、本願の理解を助けるために、適確であるか絶対的な数値が言及された開示内容を非良心的な侵害者が不当に利用することを防止するために使用される。

【0025】

本願の明細書全体において使用される程度の用語「～するステップ」又は「～のステップ」は、「～のためのステップ」を意味するものではない。

【0026】

本願の明細書全体において、マーカッシュ形式の表現に含まれた「これらの組み合わせ（たち）」の用語は、マーカッシュ形式の表現に記載された構成要素からなる群より選択される１つ以上の混合又は組み合わせを意味するものであり、前記構成要素からなる群より選択される１つ以上を含むことを意味する。

【0027】

本願の明細書全体において、「Ａ及び/又はＢ」の記載は、「Ａ又はＢ、あるいはＡ及びＢ」を意味する。

【0028】

本願の明細書全体において、「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、１～１２個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、又は１～５個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基、及びこれらの全ての可能な異性質体を含む。例えば、前記アルキル又はアルキル基は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ－プロピル基（^ｎＰｒ）、ｉｓｏ－プロピル基（^ｉＰｒ）、ｎ－ブチル基（^ｎＢｕ）、ｉｓｏ－ブチル基（^ｉＢｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔｅｒｔ－Ｂｕ、^ｔＢｕ）、ｓｅｃ－ブチル基（ｓｅｃ－Ｂｕ、^ｓｅｃＢｕ）、ｎ－ペンチル基（^ｎＰｅ）、ｉｓｏ－ペンチル基（^ｉｓｏＰｅ）、ｓｅｃ－ペンチル基（^ｓｅｃＰｅ）、ｔｅｒｔ－ペンチル基（^ｔＰｅ）、ｎｅｏ－ペンチル基（^ｎｅｏＰｅ）、３－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｉｓｏ－ヘキシル基、ヘプチル基、４，４－ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４－トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、及びこれらの異性質体などが挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0029】

以下では、本願の具現例を詳しく説明するが、本願がこれに限定されるものではない。

【0030】

本願の第１の側面は、下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系（ｂｅｎｚｏｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－ｂａｓｅｄ）化合物を提供する。

【化5】

前記化学式１において、
Ｒ^１は、置換又は非置換のＣ_３－１０ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_５－１０アリール基、あるいは置換又は非置換のＣ_３－１０ヘテロアリール基であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、あるいは置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、あるいは置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
前記ヘテロシクロアルキル基及び前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１つ以上のヘテロ元素を含み、
Ｘは、ハロゲン元素である。

【0031】

本願の一具現例において、前記官能基が置換された場合、前記置換基は、アシル基、アミノ基（アミノ基、モノ及びジアルキルアミノ基、モノ及びジアリールアミノ基、及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（カルバモイル基、及びウレイド基を含む）、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルボキシレート基、アミノカルボニル基、モノ及びジアルキルアミノカルボニル基、シアノ基、アジド基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、チオール基、アルキルチオール基、アリールチオール基、アルキルチオカルボニル基、チオカルボキシレート基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジル基、スルフィニル基、アルキルスルフィニル基、スルホニル基、スルフェート基、スルホネート基、スルホンアミド基、ホスフェート基、ホスホネート基、ホスフィネート基、オキソ基、グアニジン基、イミノ基、及びホルミル基より選択される１つ以上を含んでいても良いが、これに限定されるものではない。

【0032】

本願の一具現例において、Ｒ^１は、窒素を１つ以上含む、Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル基又はＣ_３－１０ヘテロアリール基を含むものであり、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、メチル基、又はエチル基であっても良いが、これに限定されるものではない。

【0033】

本願の一具現例において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであっても良いが、これに限定されるものではない。また、本願の一具現例において、Ｘは、Ｃｌであっても良い。

【0034】

本願の一具現例において、本願のベンゾセレノフェン系化合物は、ベンゾセレノフェン母体とアミド結合で連結される－ＣＨＲ^２ＣＨＲ^１Ｒ^３に２つのｓｐ^３炭素を主骨格として含むことによって、分子自体の柔軟性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）が増加しても良い。また、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ、又はＳを含む５角又は６角形の環の様々な誘導体を含むことが好ましい。また、Ｒ^１は、ヘテロ原子を含むか含まない二重環を含んでいても良く、これは、坑癌メカニズムにおいて、ＤＮＡのマイナーグルーブ（ｍｉｎｏｒｇｒｏｏｖｅ）結合が容易であり得る。

【0035】

本願の一具現例において、Ｒ^１は、ピロリジニル基（－ＮＣ_４Ｈ_８、ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（－ＮＣ_５Ｈ_１０、ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（－Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_９、ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、４－メチルピペラジン－１－イル基（－Ｎ_２Ｃ_５Ｈ_１１、４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌｇｒｏｕｐ）、モルフォリノ基（－ＮＯＣ_４Ｈ_８、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｇｒｏｕｐ）、

【化6】

を含み、前記Ｙは、－ＣＨ_２－又は－Ｃ_２Ｈ_４－を含み、前記Ｚは、－ＣＨＲ－、－ＮＲ、－Ｏ－、又は－Ｓ－を含み、前記Ｒは、水素又はＣ_１－３アルキル基を含んでいても良いが、これに限定されるものではない。

【0036】

本願の一具現例において、Ｒ^１は、ピロリジニル基（－ＮＣ_４Ｈ_８、ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（－ＮＣ_５Ｈ_１０、ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（－Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_９、ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、４－メチルピペラジン－１－イル基（－Ｎ_２Ｃ_５Ｈ_１１、４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌｇｒｏｕｐ）、又はモルフォリノ基（－ＮＯＣ_４Ｈ_８、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｇｒｏｕｐ）であっても良い。

【0037】

本願の一具現例において、Ｒ^２及びＲ^３は、全て水素であっても良い。

【0038】

本願の一具現例において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素、メチル基、エチル基、又はプロピル基であっても良い。

【0039】

本願の一具現例において、前記ベンゾセレノフェン系化合物は、下記を含んでいても良い。

【化7】

【0040】

【化8】

前記化学式１、前記化学式２、前記化学式３、及び前記化学式４において、
Ｒ^１は、置換又は非置換のＣ_３－１０ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_５－１０アリール基、あるいは置換又は非置換のＣ_３－１０ヘテロアリール基であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、あるいは置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、あるいは置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
Ｒ^６は、置換又は非置換のＣ_１－５アルキル基であり、
前記ヘテロシクロアルキル基及び前記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１つ以上のヘテロ元素を含み、
Ｘは、ハロゲン元素である。

【0041】

本願の第１の側面と重複する部分については詳細な説明を省略しているが、本願の第１の側面について説明した内容は、本願の第２の側面でその説明が省略されているとしても同様に適用され得る。

【0042】

本願の一具現例において、前記官能基が置換された場合、前記置換基は、アシル基、アミノ基（単純アミノ基、モノ及びジアルキルアミノ基、モノ及びジアリールアミノ基、及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（カルバモイル基、及びウレイド基を含む）、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルボキシレート基、アミノカルボニル基、モノ及びジアルキルアミノカルボニル基、シアノ基、アジド基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、チオール基、アルキルチオール基、アリールチオール基、アルキルチオカルボニル基、チオカルボキシレート基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジル基、スルフィニル基、アルキルスルフィニル基、スルホニル基、スルフェート基、スルホネート基、スルホンアミド基、ホスフェート基、ホスホネート基、ホスフィネート基、オキソ基、グアニジン基、イミノ基、及びホルミル基より選択される１つ以上を含んでいても良いが、これに限定されるものではない。

【0043】

本願の一具現例において、Ｒ^１は、窒素を１つ以上含む、Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル基又はＣ_３－１０ヘテロアリール基を含み、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、メチル基、又はエチル基であっても良いが、これに限定されるものではない。

【0044】

本願の一具現例において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢＲ、又はＩであっても良いが、これに限定されるものではない。また、本願の一具現例において、Ｘは、Ｃｌであっても良い。

【0045】

本願の一具現例において、本願のベンゾセレノフェン系化合物は、ベンゾセレノフェン母体とアミド結合で連結される－ＣＨＲ^２ＣＨＲ^１Ｒ^３に主骨格として２つのｓｐ^３炭素を含むことによって、分子自体の柔軟性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）が増加しても良い。また、Ｒ^１は、小さい置換基を有する３次アミンあるいはＮ、Ｏ、又はＳを含む５角又は６角形の環の様々な誘導体を含むことが好ましい。また、Ｒ^１は、ヘテロ原子を含むか含まない二重環を含んでいても良く、これは、坑癌メカニズム上、ＤＮＡのマイナーグルーブ（ｍｉｎｏｒｇｒｏｏｖｅ）結合が容易であり得る。

【0046】

【化9】

【0047】

本願の一具現例において、Ｒ^１は、ピロリジニル基（－ＮＣ_４Ｈ_８、ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（－ＮＣ_５Ｈ_１０、ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（－Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_９、ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、４－メチルピペラジン－１－イル基（－Ｎ_２Ｃ_５Ｈ_１１、４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌｇｒｏｕｐ）、又はモルフォリノ基（－ＮＯＣ_４Ｈ_８、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｇｒｏｕｐ）であっても良い。

【0048】

本願の一具現例において、Ｒ^２及びＲ^３は、全て水素であっても良い。

【0049】

本願の一具現例において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素、メチル基、エチル基、又はプロピル基であっても良い。

【0050】

本願の一具現例において、前記（ａ）で生成される中間生成物は、ｐＨ調整によりＲ^６が水素に置換され、カルボン酸の形態であるか、あるいはカルボキシレート塩の形態であっても良いが、これに限定されるものではない。

【0051】

本願の一具現例において、前記化学式４で表されるアミン化合物は、従来公知の下記のように表されるｓｅｃｏ－ＭＣＢＩに酸処理などを施すことで得られるものであっても良いが、これに限定されるものではない。

【化10】

【0052】

本願の一具現例において、前記ベンゾセレノフェン系化合物は、下記を含んでいても良い。

【化11】

【0053】

【化12】

【0054】

本願の第１の側面及び第２の側面と重複する部分については詳細な説明を省略しているが、本願の第１の側面及び第２の側面について説明した内容は、本願の第３の側面でその説明が省略されているとしても同様に適用され得る。

【0055】

本願の一具現例において、前記ベンゾセレノフェン系化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩がプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）であっても良いが、これに限定されるものではない。

【0056】

本願の一具現例において、前記ベンゾセレノフェン系化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩は、溶媒中であるいは体内に投与された際に活性型（ａｃｔｉｖｅｆｏｒｍ）を形成しても良いが、これに限定されるものではない。

【0057】

本願の一具現例において、前記増殖性疾患は、新生物、腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害、及び粥状動脈硬化症より選択される１つ以上を含んでいても良いが、これに限定されるものではない。

【0058】

本願の一具現例において、前記癌は、固形腫瘍、血液癌、結腸直腸癌、子宮癌、子宮筋腫、髄膜腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脳転移癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、及び黒色腫より選択される１つ以上を含んでいても良いが、これに限定されるものではない。本願の一具現例による薬学的組成物は、予防又は治療の対象として、癌腫に限られない疾患に適用が可能であっても良い。

【0059】

【0060】

本願の一具現例において、Ｒ^１は窒素を１つ以上含む、Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル基又はＣ_３－１０ヘテロアリール基を含み、前記Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、メチル基、又はエチル基であっても良いが、これに限定されるものではない。

【0061】

【0062】

本願の一具現例において、本願のベンゾセレノフェン系化合物は、ベンゾセレノフェン母体とアミド結合で連結される－ＣＨＲ^２ＣＨＲ^１Ｒ^３に主骨格として２つのｓｐ^３炭素を含むことによって、分子自体の柔軟性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）が増加しても良い。また、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ、又はＳを含む５角又は６角形の環の様々な誘導体を含むことが好ましい。例えば、Ｒ^１は、ヘテロ原子を含むか含まない二重環を含んでいても良く、これは、坑癌メカニズム上、ＤＮＡのマイナーグルーブ（ｍｉｎｏｒｇｒｏｏｖｅ）結合が容易であり得る。

【0063】

【化13】

【0064】

本願の一具現例において、Ｒ^１は、ピロリジニル基（－ＮＣ_４Ｈ_８、ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（－ＮＣ_５Ｈ_１０、ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（－Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_９、ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、４－メチルピペラジン－１－イル基（－Ｎ_２Ｃ_５Ｈ_１１、４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌｇｒｏｕｐ）、又はモルフォリノ基（－ＮＯＣ_４Ｈ_８、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｇｒｏｕｐ）であっても良い。

【0065】

本願の一具現例において、Ｒ^２及びＲ^３は、全て水素であっても良い。

【0066】

本願の一具現例において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素、メチル基、エチル基、又はプロピル基であっても良い。

【0067】

本願の一具現例において、前記ベンゾセレノフェン系化合物は、下記を含んでいても良い。

【化14】

【0068】

本願の第４の側面は、抗体と、リンカーと、下記化学式１で表されるベンゾセレノフェン系化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩と、を含む、抗体－薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又はその薬剤学的に許容される塩を提供する。

【化15】

【0069】

本願の第１の側面乃至第３の側面と重複する部分については詳細な説明を省略しているが、本願の第１の側面乃至第３の側面について説明した内容は、本願の第４の側面でその説明が省略されているとしても同様に適用され得る。

【0070】

本願の一具現例において、前記抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩がプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）であっても良いが、これに限定されるものではない。

【0071】

本願の一具現例において、前記抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩は、溶媒中であるいは体内に投与された際に活性型（ａｃｔｉｖｅｆｏｒｍ）を形成しても良いが、これに限定されるものではない。

【0072】

本願の一具現例において、前記抗体は、増殖性疾患に対して免疫特異的に作用できる抗体、変形抗体、又はこれらの抗原結合断片を含んでいても良いが、これに限定されるものではない。ここで、前記「抗体」は、多クローン抗体（ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ）及び単クローン抗体（単一クローン抗体、ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ）を全て含む概念であり、好ましくは単クローン抗体であっても良く、完全なる全抗体（ｗｈｏｌｅａｎｔｉｂｏｄｙ）の形態を有していても良い。前記全抗体は、２つの全長の軽鎖及び２つの全長の重鎖を有する構造であって、不変領域を含む構造であり、それぞれの軽鎖は重鎖とジスルフィド結合により連結されている。また、本願の一具現例において、前記抗体は、単一クローン抗体、多特異的抗体、人間抗体、人間化抗体、キメラ抗体、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦＶ）、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ'）断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｄｓＦＶ）、及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、又は前記抗体のエピトープ結合断片などを含むが、これに限定されるものではない。本願の具現例による抗－ｃ－Ｍｅｔ抗体の全抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、及びＩｇＧの形態を含む概念であり、ＩｇＧは亜型（ｓｕｂｔｙｐｅ）であって、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む。また、ここで、前記「変形抗体」は、二重抗体を含むものであり、前記二重抗体は、それぞれの他の抗原を認識する抗体又は抗体結合断片を有する単一物質の抗体を意味し、それに該当する抗体は、癌関連抗原又は免疫チェックポイントタンパク質抗原に特異的な抗体、あるいは免疫効能細胞関連抗原に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む形態を意味するものであり、限られた抗体構造に限定されるものではない。また、ここで、前記「抗原結合断片」は、抗原と結合できる機能を保有している断片を意味し、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ）２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、及びＦｖなどを含む概念である。

【0073】

【0074】

本願の一具現例において、前記増殖性疾患は特に癌であっても良く、前記癌は、固形腫瘍、血液癌、結腸直腸癌、子宮癌、子宮筋腫、髄膜腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脳転移癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、及び黒色腫より選択される１つ以上を含んでいても良いが、これに限定されるものではない。本願の一具現例による薬学的組成物は、予防又は治療の対象として、癌腫に限られない疾患に適用が可能であっても良い。

【0075】

本願の一具現例において、前記抗体は、下記より選択される１つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体であっても良いが、これに限定されるものではない。また、従来公知の下記の様々な抗原に結合しても良いが、これに限定されるものではない。

【0076】

（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｙｐｅ１Ｂ）；（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）；（３）ＳＴＥＡＰ１（ｓｉｘｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｎｔｉｇｅｎｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ）；（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ、ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）；（６）Ｎａｐｉ３ｂ[ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、ｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ３４（リン酸ナトリウム）、ｍｅｍｂｅｒ２、ｔｙｐｅＩＩナトリウム依存性リン酸輸送体（ｓｏｄｉｕｍ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｈｏｓｐｈａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ３ｂ）]；（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ５ｂＨｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、ｓｅｖｅｎｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎｒｅｐｅａｔｓ（ｔｙｐｅ１ａｎｄｔｙｐｅ１－ｌｉｋｅ）、膜貫通ドメイン（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｄｏｍａｉｎ、ＴＭ）及びｓｈｏｒｔｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃドメイン、（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ）５Ｂ）；（８）ＰＳＣＡｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２ｇｅｎｅ）；（９）ＥＴＢＲ（ＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎｔｙｐｅＢ受容体）；（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ２４、ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌｐｒｏｔｅｉｎＦＬＪ２０３１５）；（１１）ＳＴＥＡＰ２［ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１（ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅ１）、前立腺癌関連タンパク質１（ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１）、ｓｉｘｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｎｔｉｇｅｎｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ２、ｓｉｘｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｓｔａｔｅｐｒｏｔｅｉｎ］；（１２）ＴｒｐＭ４［ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位カチオンチャネル（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｔｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ）、ｓｕｂｆａｍｉｌｙＭ、ｍｅｍｂｅｒ４］；（１３）ＣＲＩＰＴＯ［ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子（ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ－ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）］；（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒ２）ｏｒＣ３ＤＲ［Ｃ３ｄ/ＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒウイルス受容体（ｖｉｒｕｓｒｅｃｅｐｔｏｒ）］又はＨＳ７３７９２）；（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ｐ、ＩＧｂ（兔疫グロブリン関連ベータ、ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｂｅｔａ）、Ｂ２９）；（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ホスファターゼアンカータンパク質１ａを含むＳＨ－１２ドメイン、ＳＨ－１２ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｃｈｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；（１７）ＨＥＲ２；（１８）ＮＣＡ；（１９）ＭＤＰ；（２０）ＩＬ２０Ｒα；（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；（２３）ＡＳＬＧ６５９；（２４）ＰＳＣＡ；（２５）ＧＥＤＡ；（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＣell－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＢＬｙＳｒｅｃｅｐｔｏｒ３、ＢＲ３）；（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、Ｂ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒＣＤ２２－Ｂｉｓｏｆｏｒｍ）；（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、兔疫グロブリン関連アルファ、Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｌｐｈａ）；（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａｒｅｃｅｐｔｏｒ１）；（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット、ＢｅｔａｓｕｂｕｎｉｔｏｆＭＨＣｃｌａｓｓＩＩｍｏｌｅｃｕｌｅ（Ｉａａｎｔｉｇｅｎ））；（３１）Ｐ２Ｘ５（Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル、ＰｕｒｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒＰ２Ｘｌｉｇａｎｄ－ｇａｔｅｄｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ５）；（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原、Ｂ－ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｔｉｇｅｎＣＤ７２、Ｌｙｂ－２）；（３３）ＬＹ６４［リンパ球抗原、Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ６４（ＲＰ１０５）、ＬＲＲファミリのＩ型膜タンパク質（ｔｙｐｅＩｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎｏｆｔｈｅｌｅｕｃｉｎｅｒｉｃｈｒｅｐｅａｔ（ＬＲＲ）ｆａｍｉｌｙ）］；（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質、Ｆｃｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ１）；（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリ受容体転座関連２、Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄ２）；（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通プロテオグリカン、ｐｕｔａｔｉｖｅｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ）；（３７）その他のＨＧＦ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ｈeｒ２、Ｈeｒ３、ＩＧＦ－１Ｒ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、Ａｎｇ２、Ｄｌｌ４、ＮＲＰ１、ＦＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ５２、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＤＤＬ３、ＦｏｌａｔｅＲ１、Ｎｅｃｔｉｎ４、Ｔｒｏｐ２、ｇｐＮＭＢ、Ａｘｌ、ＢＣＭＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＫＩＲ、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、Ｂ７－Ｈ７、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＢ２、Ｅ－セレクチン（ｓｅｌｅｃｔｉｎ）、ＥｐＣａｍ、ＣＥＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ｃ－ＭＥＴなど；並びに（３８）免疫効能細胞関連抗原としてＴＣＲ/ＣＤ３、ＣＤ１６（Ｆｃγ ＲＩＩＩａ）ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ６９、ＣＤ６４（Ｆｃγ ＲＩ）、ＣＤ８９、ＣＤ１１ｂ/ＣＤ１８（ＣＲ３）。

【0077】

本願の一具現例において、前記抗体は、増殖性疾患の予防及び治療、特に、坑癌治療に使用可能な抗体であれば制限なく使用しても良く、例えば、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バピネオズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ビバツヅマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂｐｅｇｏｌ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ）、イノツズマブオゾガマイシン（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、モトビズマブ（Ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ（ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ（ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、及びビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）より選択されるものを含んでいても良いが、これに限定されるものではない。

【0078】

本願の一具現例において、前記リンカーは、本技術分野で通常使用され、抗体－薬物複合体に有用なリンカーは、制限なく使用されても良い。ここで、前記リンカーは、抗体と薬物とを付着させる化学的な連結環であって、体内で循環されるか分布されるときは安定性を維持し、腫瘍内に浸透して細胞内へ入り込む場合にのみ選択的に切り出されて結合された薬物を放出しなければならない。通常、前記リンカーは、アタッチメント（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）－スペーサー（ｓｐａｃｅｒ）－リリース（ｒｅａｌｅａｓｅ）で構成され、常用化されたリンカーの構成のうち、アタッチメント、スペーサー及びリリースのうち１つ以上の構成要素を変形及び/又は改良して新しいリンカーを開発することができる。本願の一具現例において、前記リンカーは、本技術分野で常用されるリンカーだけでなく、新たに開発されるリンカーも制限なく使用されても良い。

【0079】

本願の一具現例において、前記リンカーは、化学的接合（ｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）又は酵素的接合（ｅｎｚｙｍａｔｉｃｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）などにより薬物と接合されても良いが、これに限定されるものではない。具体的に、前記化学的接合は、リシンアミドカップリング（ｌｙｓｉｎｅａｍｉｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）、システインカップリング（ｃｙｓｔｅｉｎｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）、又は遺伝工学による非天然アミノ酸混入（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌａｍｉｎｏａｃｉｄｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｂｙｇｅｎｅｔｉｃｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を含んでも良いが、これに限定されるものではない。また、具体的に、前記酵素的接合は、ソルターゼを利用したペプチド転移（ｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｓｏｒｔａｓｅ）、微生物トランスグルタミナーゼを利用したペプチド転移（ｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｍｉｃｒｏｂｉａｌｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ）、又はＮ－グリカン工学（ｎ－ｇｌｙｃａｎｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を含んでも良いが、これに限定されるものではない。

【0080】

本願の一具現例において、前記リンカーは、一つ以上の追加切断が可能な切断可能リンカー（ｃｌｅａｖａｂｌｅｌｉｎｋｅｒ）又は切断不可能性のリンカー（ｎｏｎ－ｃｌｅａｖａｂｌｅｌｉｎｋｅｒ）を含んでいても良いが、これに限定されるものではない。本願の一具現例において、前記リンカーは、還元可能な（ｒｅｄｕｃｉｂｌｅ）リンカーであるジスルフィドリンカー（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅｌｉｎｋｅｒ）、酵素的に切断可能なリンカー（ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙｃｌｅａｖａｂｌｅｌｉｎｋｅｒ）、化学的敏感性（ｃｈｅｍｉｃａｌ－ｌａｂｉｌｅ）リンカーであるヒドラゾンリンカー、プロテアーゼ－敏感性（ｐｒｏｔｅａｓｅ－ｌａｂｉｌｅ）リンカー、又はグリコシダーゼ－敏感性（ｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）リンカーなどの切断可能リンカー、又は切断不可能性の二機能のリンカー（ｎｏｎ－ｃｌｅｖａｂｌｅｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｉｎｋｅｒ）又は切断不可能性のスペーサーリンカー（ｎｏｎ－ｃｌｅａｖａｂｌｅｓｐａｃｅｒｌｉｎｋｅｒ）などの切断不可能性のリンカーを含んでいても良いが、これに限定されるものではない。

【0081】

本願の一具現例において、前記リンカーは、一つ以上の追加の切断可能なリンカー又は切断不可能なリンカーをさらに含んでも良く、好ましくは、下記からなる群より選択される：ヒドラジンリンカー、チオ尿素リンカー、自己犠牲（Ｓｅｌｆ－ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）リンカー、スクシンイミジルトランス－４－（マレイミジルメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｔｒａｎｓ－４－（ｍａｌｅｉｍｉｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、ＳＭＣＣ）リンカー、ジスルフィドリンカー、セレノエーテル（ｓｅｌｅｎｏｅｔｈｅｒ）リンカー、アミドリンカー、チオエーテルリンカー及び/又はマレイミドリンカー。

【0082】

本願の一具現例において、当業者は、追加のリンカーが適することを理解できる。このようなリンカーは、切断が不可能であるか、ｐＨ変化、酸化還元電位（ｒｅｄｏｘｐｏｔｅｎｔｉａｌ）又は特異的細胞内/細胞外の酵素によって切断され得る。切断可能なオリゴペプチドリンカーは、プロテアーゼ－又はマトリックスメタロプロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）－切断可能なリンカーを含む。前記リンカーは、前記組合せを含み得ると理解される。例えば、前記リンカーは、バリン－シトルリン（ｖａｌｉｎｅ－ｃｉｔｒｕｌｉｎｅ）ＰＡＢリンカーであっても良い。

【0083】

本願の一具現例において、前記リンカーは、切断可能リンカーとして、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート［Ｎ－Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ－４－（２－ｐｙｒｉｄｙｌｄｉｔｈｉｏ）ｐｅｎｔａｎｏａｔｅ；ＳＰＰ］、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ブタノ－エイト [Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ－４－（２－ｐｙｒｉｄｙｌｄｉｔｈｉｏ）ｂｕｔａｎｏａｔｅ；ＳＰＤＢ]、ｓｕｌｆｏ－ＳＰＤＢ、ＭＤＳ、ＤＭＤＳ、ＤＳＤＭ、又はＮＤＭＤＳなどのジスルフィドリンカー；Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＰＡＢＣ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢＣ、ＭＨＶＣＢＣ（ｖａｌｉｎｅ－ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ）、又はＭＨＦＫＢＣ（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ－ｌｙｓｉｎｅ）などの酵素的に切断可能なリンカー；ＭＨＨなどのヒドラゾンリンカー；又はＧＢＣ（グルクロン酸、ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、ＧＢＣＤＮ（グルクロン酸）、β－グルクロニドリンカーなどのグリコシダーゼ－敏感性リンカーを含むか、又は切断不可能性のリンカーとして、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、Ｎ－スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート［Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ４－（ｍａｌｅｉｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、ＳＭＣＣ]、Ｍａｌ－ａｌｋａｎｅｌｉｎｋｅｒ、ビス－マレイミドポリエチレングリコール（ｂｉｓ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＢＭＰＥＯ）、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）スクシンイミドエステル [Ν－（β－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌｏｘｙ）ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅｅｓｔｅｒ、ＢＭＰＳ]、ε－マレイミドカプロ酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ε－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｃａｐｒｏｉｃａｃｉｄＮ－ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅｅｓｔｅｒ、ＥＭＣＳ）、γ－マレイミドブチリック酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（γ－ＭａｌｅｉｍｉｄｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄＮ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ、ＧＭＢＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｍ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｂｅｎｚｏｙｌ－Ｎ－ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅｅｓｔｅｒ、ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）－ブチル酸ヒドラジド［４－（４－Ｎ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｐｈｅｎｙｌ）－ｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄｈｙｄｒａｚｉｄｅ、ＭＰＢＨ]、Ｎ－スクシンイミジル３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート[Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ３－（ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、ＳＢＡＰ]、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｉｏｄｏａｃｅｔａｔｅ、ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート［Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ－４－（ｉｏｄｏａｃｅｔｙｌ）－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅ、ＳＩＡＢ］、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート［Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ４－（ｐ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｕｔｙｒａｔｅ、ＳＭＰＢ]、又はスクシンイミジル－６－（マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート［ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ－６－（ｍａｌｅｉｍｉｄｏｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｏ）ｈｅｘａｎｏａｔｅ、ＳＭＰＨ］などを含んでいても良いが、これに限定されるものではない。

【0084】

本願の一具現例において、前記リンカーは、下記より選択されるものを含んでいても良いが、これに限定されるものではない。

【0085】

ＢＭＰＥＯ、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－Ｎ－スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート［ｌｏｎｇｃｈａｉｎＮ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ４－（ｍａｌｅｉｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、ｌｏｎｇｃｈａｉｎＳＭＣＣ]、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、Ｎ－（ｅ－マレイミドカプロイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル［Ｎ－（ｅ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｃａｐｒｏｙｌｏｘｙ）ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｍｉｄｏｅｓｔｅｒ、ｓｕｌｆｏ－ＥＭＣＳ]、Ｎ－（Ｙ－マレイミドブトリルオキシ）スルホスクシンイミドエステル［Ｎ－（ｙ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｂｕｔｒｙｌｏｘｙ）ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅｅｓｔｅｒ、ｓｕｌｆｏ－ＧＭＢＳ]、Ｎ－（κ－マレイミドウンデカノイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル［Ν－（κ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｕｎｄｅｃａｎｏｙｌｏｘｙ）ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅｅｓｔｅｒ、ｓｕｌｆｏ－ｋｍｕｓ]、Ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（ｍ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｂｅｎｚｏｙｌ－Ｎ－ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅｅｓｔｅｒ、ｓｕｌｆｏ－ＭＢＳ）、スルホスクシンイミジル（４－ヨード－アセチル）アミノベンゾエート［ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ（４－ｉｏｄｏ－ａｃｅｔｙｌ）ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅ、ｓｕｌｆｏ－ＳＩＡＢ]、スルホスクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート［ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ４－（Ｎ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏ－ｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－ｌ－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、ｓｕｌｆｏ－ＳＭＣＣ]、スルホスクシンイミジル４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート［ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ４－（ｐ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｕｔｙｒａｔｅ、ｓｕｌｆｏ－ＳＭＰＢ］、スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ－（４－ｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ）ｂｅｎｚｏａｔｅ、ＳＶＳＢ）、及びビス－マレイミド試薬（ｂｉｓ－ｍａｌｅｉｍｉｄｅｒｅａｇｅｎｔｓ）：ジチオビス－マレイミドエタン（ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｅｔｈａｎｅ、ＤＴＭＥ）、１，４－ビス－マレイミドブタン（１，４－ｂｉｓ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｂｕｔａｎｅ、ＢＭＢ）、１，４－ビスマレイミジル－２，３－ジヒドロキシブタン（１，４－ｂｉｓｍａｌｅｉｍｉｄｙｌ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔａｎｅ、ＢＭＤＢ）、ビス－マレイミドヘキサン（ｂｉｓ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｈｅｘａｎｅ、ＢＭＨ）、ビス－マレイミドエタン（ｂｉｓ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｅｔｈａｎｅ、ＢＭＯE）、１，８－ビス－マレイミドジエチレングリコール［１，８－ｂｉｓ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＢＭ（ＰＥＯ）２］、及び１、１１－ビス－マレイミドトリエチレングリコール［１，１１－ｂｉｓ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＢＭ（ＰＥＯ）３］及び

【化16】

【0086】

前記リンカーにおいて、破線は前記抗体又は前記ベンゾセレノフェン系化合物に対する共有結合を示すものであり、前記ｎは、約１～約１，０００の数である。

【0087】

本願の一具現例において、前記ｎは、約１～約１，０００、約１～約９００、約１～約８００、約１～約７００、約１～約６００、約１～約５００、約１～約４００、約１～約３００、約１～約２００、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約１～約５、約１～約３の数であっても良いが、これに限定されるものではない。本願の一具現例において、前記ｎは、約１～約５、又は約１～約３の数であっても良い。

【0088】

本願の一具現例において、前記リンカーにおけるポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）部分のｎ数を調整することにより、例えば、約１，０００又は約２，０００の分子量を有するようにするか、４－ａｒｍ、又は８－ａｒｍｂｒａｎｃｈｅｄＰＥＧを形成して水溶性が増加したベンゾセレノフェン系化合物を含むＤＮＡアルキル化誘導体を合成し、抗癌剤又はその前駆体として活用しても良いが、これに限定されるものではない。

【0089】

本願の一具現例において、本願の抗体－薬物複合体は、癌細胞に対するＩＣ_５０がｎＭ又はｐＭ単位で非常に強力な坑癌効果を持つ物質であっても良いが、これに限定されるものではない。

【0090】

本願の一具現例において、前記リンカー及び前記ベンゾセレノフェン系化合物は、ペプチド結合によって連結されたものであっても良いが、これに限定されるものではない。

【0091】

【0092】

【0093】

【0094】

本願の一具現例において、本願のベンゾセレノフェン系化合物は、ベンゾセレノフェン母体とアミド結合で連結される－ＣＨＲ^２ＣＨＲ^１Ｒ^３に主骨格として２つのＳｐ^３炭素を含むことによって、分子自体の柔軟性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）が増加しても良い。また、Ｒ^１は、小さい置換基を有する第３次アミン又はＮ、Ｏ、又はＳを含む５角又は６角形の環の様々な誘導体を含むことが好ましい。例えば、Ｒ^１は、ヘテロ原子を含むか含まない二重環を含んでいても良く、これは、坑癌メカニズム上、ＤＮＡのマイナーグルーブ（ｍｉｎｏｒｇｒｏｏｖｅ）結合が容易である。

【0095】

【化17】

【0096】

本願の一具現例において、Ｒ^１は、ピロリジニル基（－ＮＣ_４Ｈ_８、ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（－ＮＣ_５Ｈ_１０、ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（－Ｎ_２Ｃ_４Ｈ_９、ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌｇｒｏｕｐ）、４－メチルピペラジン－１－イル基（－Ｎ_２Ｃ_５Ｈ_１１、４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌｇｒｏｕｐ）、又はモルフォリノ基（－ＮＯＣ_４Ｈ_８、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｇｒｏｕｐ）であっても良い。

【0097】

本願の一具現例において、Ｒ^２及びＲ^３は、全て水素であっても良い。

【0098】

本願の一具現例において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素、メチル基、エチル基、又はプロピル基であっても良い。

【0099】

本願の一具現例において、前記ベンゾセレノフェン系化合物は、下記を含んでいても良い。

【化18】

【0100】

本願の一具現例において、本願のベンゾセレノフェン系化合物及びリンカーの結合は、例えば下記のような方法により製造されても良く、これに限定されるものではない。

【化19】

【0101】

本願の一具現例において、前記抗体－薬物複合体における薬物－抗体の割合（Ｄｒｕｇ－ｔｏ－ａｎｔｉｂｏｄｙｒａｔｉｏ、ＤＡＲ）が約１～約８の範囲であっても良いが、これに限定されるものではない。本願の一具現例において、前記抗体－薬物複合体における薬物－抗体の割合（ＤＡＲ）は、約１～約８、約１～約６、約１～約５、約２～約８、約２～約６、約２～約５、約３～約８、約３～約６、又は約３～約５であっても良いが、これに限定されるものではない。また、本願の一具現例において、前記抗体－薬物複合体における薬物－抗体の割合（ＤＡＲ）は、約２～約５であっても良い。

【0102】

本願の第５の側面は、第４の側面に係る抗体－薬物複合体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、坑癌用組成物を提供する。

【0103】

本願の第１の側面乃至第４の側面と重複する部分については詳細な説明を省略しているが、本願の第１の側面乃至第４の側面について説明した内容は、本願の第５の側面でその説明が省略されているとしても同様に適用され得る。

【0104】

本願の一具現例において、前記坑癌用組成物が、固形腫瘍、血液癌、結腸直腸癌、子宮癌、子宮筋腫、髄膜腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脳転移癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、及び黒色腫より選択される１つ以上の疾病に対して坑癌活性を有するものであっても良いが、これに限定されるものではない。本願の一具現例による薬学的組成物は、予防又は治療の対象として、癌腫に限られない疾患に適用が可能であっても良い。

【0105】

以下、本願について実施例を利用しながらより具体的に説明するが、下記実施例は本願の理解を助けるための例示に過ぎず、本願の内容が下記実施例に限定されるものではない。

【0106】

［実施例］
１．中間生成物の合成
（１）５－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（化合物７）の製造

【化20】

３－モルホリノプロパン酸（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｉｃａｃｉｄ）（３当量）、ＥＤＣ（３当量）、ＤＭＡＰ（２当量）をＤＭＦに溶解して１５分間攪拌した後、（エチル）（５－アミノベンゾ[ｂ]セレノフェン－２－カルボキシレート）［（Ｅｔｈｙｌ）（５－Ａｍｉｎｏ－ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）]（化合物５、１当量）と２４時間反応させた。反応の終結後、メチレンクロライド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＭＣ）／水を使用して分別漏斗でＭＣ層を分離した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾過された溶液を回転蒸発装置において溶媒を除去し、カラムした。収率：７８％。

【0107】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７，２）、２．５４－２．７６（ｍ、８Ｈ）、３．８２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．４）、４．３６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．１）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２）、１０．８７（ｂＳ、１Ｈ、ＮＨ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１４．４、３２．３、５２．９、５４．２、６１．７、６７．１、１１７．６、１１９．７、１２６．１、１３４．２、１３６．３、１３７．７、１３８．８、１４１．９、１６３．９、１７０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４Ｓｅ［Ｍ＋］：４１０．０７；ｆｏｕｎｄ：４１１．０８２４［Ｍ＋Ｈ］＋

【0108】

上記過程で得られた（エチル）（５－（３－モルホリノプロパンアミド）ベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－カルボキシレート）［（ｅｔｈｙｌ）（５－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）］（１当量）をメタノールに溶かした後、３ＮＮａＯＨ２ｍＬを添加して２４時間反応させる。反応の終結後、２０％のＨＣｌを入れてｐＨを酸性に合わせた後、回転蒸発装置において溶媒を除去し、カラムした。収率：９０％。

【0109】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ２．７４－３．１１（ｍ、８Ｈ）、３．８１（ｓ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９）、８．０８（Ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）；

【0110】

^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３０．２、５１．１、５１．８、６３．２、１１７．２、１１９．７、１２６．４、１３３．９、１３６．６、１３７．８、１３８．８、１４１．６、１６４．７、１６７．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１６Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４Ｓｅ［Ｍ＋］：３８２．０４；ｆｏｕｎｄ：３８３．０５１２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0111】

（３）５－（３－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（化合物８）の製造
３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸［３－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃａｃｉｄ］（３当量）、ＥＤＣ（３当量）、及びＤＭＡＰ（２当量）をＤＭＦに溶解して１５分間攪拌した後、（エチル）（５－アミノベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－カルボキシレート）［（Ｅｔｈｙｌ）（５－Ａｍｉｎｏ－ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）］（化合物５、１当量）と２４時間反応させる。反応の終結後、ＭＣ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ、メチレンクロライド）／水を使用して分別漏斗でＭＣ層を分離した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾過された溶液を回転蒸発装置において溶媒を除去し、カラムした。収率：８４％。

【0112】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７，１）、１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４８－２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６８－２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）、４．３１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）、８．１６（Ｓ、１Ｈ）、８．２２（Ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）；

【0113】

^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１４．３、１５．３、３２．６、４６．０、５２．３、５３．６、５５．３、６１．６、６５．８、１１７．５、１１９．７、１２６．０、１３４．３、１３６．５、１３７．５、１３８．５、１４１．８、１６３．８、１７０．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓｅ［Ｍ＋］：４２３．１１；ｆｏｕｎｄ：４２４．１１３９［Ｍ＋Ｈ］＋

【0114】

上記過程で得られた（エチル）（５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）ベンゾ［ｂ］セレノフェン－２－カルボキシレート）［（ｅｔｈｙｌ）（５－（３－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］Ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）］（１当量）をメタノールに溶かした後、３ＮＮａＯＨ２ｍＬを添加して２４時間反応させる。反応の終結後、２０％のＨＣｌを入れてｐＨを酸性に合わせた後、回転蒸発装置において溶媒を除去し、カラムした。収率：６２％。

【0115】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ２．５４－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．７７－３．０５（ｍ、９Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）；

【0116】

^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３４．９、４４．０、５１．５、５１．８、５４．２、５４．４、５４．７、１１８．８、１２０．２、１２７．１、１３１．３、１３７．１、１４０．１、１４４．２、１４９．１、１７１．０、１７２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓｅ［Ｍ＋］：３９５．０７；ｆｏｕｎｄ：３９６．０８２６［Ｍ＋Ｈ］＋

【0117】

２．中間生成物とｓｅｃｏ－ＭＣＢＩの反応による最終生成物の製造
合成に利用されたｓｅｃｏ－ＭＣＢＩ（化合物１）は、公知の方法を使用して合成した。また、酸処理をして得られた中間体にベンゾセレノフェンカルボン酸（ｂｅｎｚｏｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）をカップリングして化合物３及び４を合成する過程は、下記のような方法で行った。

【化21】

【0118】

丸底フラスコに盛られたｓｅｃｏ－ＭＣＢＩ（化合物１、３０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）に、エチルアセテート中４ｍLのＨＣｌ飽和溶液を－７８℃で添加して反応混合物を製造した。前記反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で塩の形成が観察された後、エチルアセテートを窒素流下において蒸発させた後、高真空下において１時間完全に乾燥した。前記生成された残留物を無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、０℃で無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中前記化合物７又は８のうちいずれかで表されるカルボン酸（１．１当量）及びＥＤＣ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、０℃で３時間攪拌した後、室温で５時間攪拌した。反応が完了した後、結果物を水で希薄してエチルアセテート（３×１５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して濃縮して製造された粗生成物（ｃｒｕｄｅｐｒｏｄｕｃｔ）をカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を得た。

【0119】

３.最終生成物の分析結果
（１）（Ｓ）－Ｎ－（２－（１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙ－８－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ（化合物３）

【化22】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．６４－２．６２（ｍ、６Ｈ）

【0120】

^１３ＣＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３^＋Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ１７１．３、１６４．２、１５９．７、１５５．４、１４３．５、１４２．７、１４２．３、１３８．３、１３６．６、１３２．０、１３０．６、１２６．２、１２６．０、１２０．２、１１８．９、１１８．４、１１６．２、１０６．５、１０１．８、９８．８、６６．７（２Ｃ）、５６．７、５５．７、５４．６、５３．４（２Ｃ）、４６．２、４５．３、４３．０ＨＲＭＳｃａｌｃｄｆｏｒ（Ｃ_３０Ｈ_３０ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓｅ）６２８．１０８８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｏｂｓｅｒｖｅｄ６２８．１０８７

【0121】

４．Ｍａｌ－リンカー－ペイロードの合成（化合物３－３）
（１）（Ｓ）－１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－８－Ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（５－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ（４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂｏｎａｔｅ（化合物３－１）の合成
化合物３を無水ＴＨＦに溶かして、Ｎ_２（ｇ）を満たした後、０℃でＴＥＡ（６当量）及び４－ニトロフェニルクロロフォ-メ一卜（４－Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ、４当量）を入れて室温で１２時間反応させた。ＴＨＦを全て蒸発させた後、エーテル沈殿によりフェノール、ｐＮＰＣ、及びＴＥＡなどを除去した後、クルード（ｃｒｕｄｅ）で次のステップを進行した。

【0122】

前記クルードをＤＭＦ：ＴＨＦ＝１：４に溶かした後、ｔ－ブチルメチル（２－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）エチル）カルバメート［ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ（２－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ、６当量］及びＴＥＡ（２当量）を０℃で入れて、ＨＰＬＣで反応をモニタリングした。反応が終結した後、ＭＣ：ＭｅＯＨでカラムクロマトグラフィを行った。収率：９５％。

【0123】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ）δ１０．１２３（ｓ、１Ｈ）、８．４４６（ｓ、１Ｈ）、８．１２６－８．０９６（ｑ、２Ｈ）、７．８９１－７．８７３（ｄ、１Ｈ）、７．４４５－７．４２８（ｄ、１Ｈ）、７．２０４－７．１７６（ｔ、１Ｈ）、７．０８６－７．０４１（ｑ、１Ｈ）、４．７０２－４．４（ｍ、３Ｈ）、４．３２３（ｓ、１Ｈ）、４．２１１－４．１９８（ｄ、１Ｈ）、４．０３０－３．８６０（ｍ、５Ｈ）、３．６６６－３．６５０（ｑ、６Ｈ）、３．５４６－３．５３４（ｄ、１Ｈ）、３．２７５（ｓ、１Ｈ）、３．２～２．８（ｍ、６Ｈ）、２．６７６－２．６６８（ｓ、２Ｈ）、２．４９２－２．４３７（ｔ、６Ｈ）、２．０４９－２．００５（ｍ、３Ｈ）、１．４６４－１．３９９（ｔ、９Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ）δ１７０．９４１６３．１５１６０．０５１５６．５３１５５．９８１５５．０６１５４．７８１４９．１３１４８．８９１４５．４１１４３．７８１４３．０６１３８．０８１３７．４６１３２．４１１３１．１０１２６．５０１２５．３２１２２．６８１２１．２１１１９．９７１１８．８１１１７．８２１０９．８０１０９．７４１０２．４０８０．４４７９．９２７９．８２７４．２６６７．４７５６．４６５５．９５５５．０７５４．０１４７．４１４７．０９４６．５４４６．１３４５．６３４２．９２３８．１６３７．６５３７．３３３５．２８３４．９２３４．１７２８．７３２８．６７

【0124】

（２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙ－６－（４－（（（（２－（（（（（Ｓ）－１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－８－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（５－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（化合物３－２）の合成
前記化合物３－１をＴＦＡ（溶媒としてメチレンクロライド下に２０％）に溶解して０℃から室温に昇温させ、ＨＰＬＣで反応をモニタリングした後、ＭＣで繰り返し乾燥した後、クルード（ｃｒｕｄｅ）で次の反応を進行した。

【0125】

前記クルードをＤＭＦ：ＴＨＦ１：１に溶かして、β－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｌｉｎｋｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ（３当量）及びＴＥＡ（２当量）を入れた。ＨＰＬＣでモニタリングして反応物がなくなったときに反応を終結し、エチルアセテート（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、ＥＡ）：ヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）→ＥＡ：メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ、ＭｅＯＨ）→ＭＣ：ＭｅＯＨの順番でカラムしながら、ＨＰＬＣでもモニタリングした。収率：６０．９％

【0126】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ）δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、８．１～８．０（ｔ、２Ｈ）、７．９～７．７（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．３～７．２（ｄ、１Ｈ）、７．２－７．１（ｔ、１Ｈ）、７．１～６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．５～５．３（ｍ、１Ｈ）、５．２～４．９（ｍ、４Ｈ）、４．７～４．５（ｍ、２Ｈ）、４．５～４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３～４．２５（ｓ、１Ｈ）、４．２５～４．１（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｄ、１Ｈ）、３．９～３．７（ｍ、４Ｈ）、３．７～３．４（ｍ、９Ｈ）、３．０～２．８（ｍ、４Ｈ）、２．７～２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５５～２．３（ｍ、６Ｈ）、１．３～１．１（ｍ、４Ｈ）、０．８５～０．７（ｍ、３Ｈ）

【0127】

上記過程で得られた化合物（１当量）をメタノール／水（６：１）に溶かす。０℃の条件下でＬｉＯＨ（ｈｙｄｒａｔｅ、６ｅｑ）を入れて１時間攪拌する。ＨＰＬＣで反応をモニタリングした後、酢酸でｐＨ３まで酸性化して固体が生成された。固体を濾過し、僅かなアセトン及びＭＣで不純物を除去した。収率：９９％。

【0128】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．２４５（ｓ、１Ｈ）、８．４７４（ｓ、１Ｈ）、８．３２３（ｓ、１Ｈ）、８．０７２－７．９７０（ｑ、２Ｈ）、７．８６７－７．７２１（ｍ、１Ｈ）、７．４６７（ｓ、１Ｈ）、７．３２４－７．２２９（ｑ、３Ｈ）、７．１２１（ｓ、１Ｈ）、６．９６０－６．８６１（ｔ、２Ｈ）、５．４１１（ｓ、１Ｈ）、５．２０８（ｓ、１Ｈ）、５．０２９－４．８６６（ｍ、４Ｈ）、５．４１１（ｓ、１Ｈ）、５．２０８（ｓ、１Ｈ）、５．０２９－４．８６６（ｔ、４Ｈ）、４．５４８－４．５３３（ｄ、１Ｈ）、４．４００（ｓ、２Ｈ）、４．２２５－４．０４２（ｑ、４Ｈ）、４．０～３．５（ｍ、１７Ｈ）、２．９３３（ｓ、１Ｈ）、２．８７１（ｓ、１Ｈ）、２．６６８－２．６５６（ｄ、３Ｈ）、２．４４１（ｓ、３Ｈ）、２．０８６（ｓ、３Ｈ）、１．１４０（ｓ、１Ｈ）

【0129】

（３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙ－６－（４－（（（（２－（（（（（Ｓ）－１－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－８－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（５－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｓｅｌｅｎｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｅ］ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）（（１－（１５－（２，５－ｄｉｏｘｏ－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌ－１－ｙｌ）－１３－ｏｘｏ－３，６，９－ｔｒｉｏｘａ－１２－ａｚａｐｅｎｔａｄｅｃｙｌ）－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（化合物３－３）の合成
化合物３－２（１当量）及び２－（２－（２－（２－ａｚｉｄｏｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ（１．５当量）をＤＭＳＯに溶解させ、ＣｕＳＯ_４（１当量）及びＴＨＰＴＡ（１当量）を緩衝溶液に溶かした後、化合物３－２のＤＭＳＯ溶液に入れる。アスコルビン酸ナトリウム（１０当量）を入れて２０分後、ＨＰＬＣでモニタリングし、反応が完了した後、ＨＰＬＣを利用して分離した。収率：８２％。

【0130】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．３９６（ｓ、１Ｈ）、８．４５１（ｓ、１Ｈ）、８．０７３－８．０５６（ｄ、１Ｈ）、８．０７３－８．０５６（ｑ、２Ｈ）、７．７２８（ｍ、３Ｈ）、７．５１１－７．４９３（ｄ、１Ｈ）、７．２８２－７．２０５（ｔ、３Ｈ）、７．１０３－７．０８５（ｄ、１Ｈ）、７．０００－６．９４０（ｍ、２Ｈ）、５．７５４（ｓ、０．５Ｈ）、５．１～４．９（ｍ、３Ｈ）、４．９～４．７（ｍ、２Ｈ）、４．６～４．５（ｓ、４Ｈ）、４．４～４．３（ｓ、１Ｈ）、４．２～３．９（ｍ、７Ｈ）、３．９～３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７５～３．６（ｓ、２Ｈ）、３．６～３．４（ｍ、８Ｈ）、３．２～３．１（ｓ、９Ｈ）、３．０～２．８（ｍ、６Ｈ）、２．６～２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．１４～２．０５（ｓ、４Ｈ）、１．８～１．７（ｓ、２Ｈ）、１．３～１．２（ｓ、１Ｈ）

【0131】

上記過程で得られた化合物をＤＭＦに溶かした後、ＤＩＰＥＡ（２当量）及び２,５－ｄｉｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ－３－（２，５－ｄｉｏｘｏ－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（１．５当量）を入れて室温で２時間攪拌した。収率：２３％。

【0132】

^１ＨＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．３８３（ｓ、１Ｈ）、８．４３９（ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０７３－８．０５６（ｄ、１Ｈ）、７．９７８－７．９５１（ｔ、３Ｈ）、７．８５－７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５１０－７．４９２（ｄ、１Ｈ）、７．２７２－７．１９９（ｄ、３Ｈ）、７．０９７－７．０８０（ｔ、１Ｈ）、６．９９５－６．９４０（ｑ、３Ｈ）、５．０００～４．７（ｍ、４Ｈ）、４．６～４．５（ｍ、４Ｈ）、４．４５～４．３（ｓ、１Ｈ）、４．１５～３．６（ｍ、１０Ｈ）、３．６～３．２（ｍ、９Ｈ）、３．２～３．１（ｍ、３Ｈ）、３．０～２．８（ｍ、８Ｈ）、２．８～２．７（ｓ、３Ｈ）、２．７～２．３（ｍ、９Ｈ）、１．７５３（ｓ、２Ｈ）、１．２３４（ｓ、１Ｈ）

【0133】

５．トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）－ペイロード（化合物３、ＤＳ－２４）の複合体合成

【化23】

抗体は、トラスツズマブ（ＴＭＡｂ）を利用し、ゲル透過クロマトグラフィを利用して精製後に使用した。使用された抗体には、ＨＣ－ＬＣを連結するジスルフィド結合２個及びＨＣ－ＨＣを連結するジスルフィド結合２個を有し、全４個の鎖間ジスルフィド結合があり、前記抗体を穏やかな還元剤ｔｒｉｓ（２－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＴＣＥＰ）を利用して部分的還元した。ＤＡＲは、約２～約５である場合、抗原－抗体反応に問題がなく毒性に優れて、ＴＣＥＰの当量を調整して約２～約５のＤＡＲ平均値を得ようとした。

【0134】

ＴｍＡｂ（１当量）をＰＢＳ（ｐＨ＝７．２５）に溶かした後、ＴＣＥＰ（２．７５当量）でインキュベータにおいて３０分間還元した後、ＧＰＣでカラムして還元された抗体のみを得た。ＵＶ分光器で抗体の有無を確認した後、ＤＴＰＡ１ｍＭを入れた。５ｍｇ／ｍｌ（ＤＭＳＯ５％、ＰＢＳｂｕｆｆｅｒ９５％）に合わせてＭａｌ－リンカー－薬物（１０当量）をＤＭＳＯに溶かし、２当量ずつ入れた。インキュベータ３７℃で３０分ごとにＨＩＣで確認した後、Ｍａｌ－リンカー－薬物を追加でさらに入れる。反応が完了すれば、ＧＰＣを通過させて純粋なサンプルを得て、３０ｍＭヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、８０ｍＭトレハロース（ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び５０ｍＭＰＢＳ（ｐＨ６）緩衝溶液で遠心分離を利用してフォーミュレーション（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）した後、凍結乾燥器で乾燥して保管した。

【0135】

６．合成された抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）の分析結果
（１）トラスツズマブ－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ－化合物３ＡＤＣのサイズ排除クロマトグラフィ（ｓｉｚｅｅｘｃｌｕｓｉｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＳＥＣ）分析
ＳＥＣは、サイズが大きいものから出るので、抗体より先に出る場合、凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）の有無を確認することができる。図１に示したように、化合物３を含むＡＤＣを合成した結果、凝集が１％以下と測定され、凝集がほとんど起こらなかったことを確認した。

【0136】

（２）トラスツズマブ－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ－化合物３ＡＤＣの疎水性相互作用クロマトグラフィ（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＩＣ）分析
図２に示したように、薬物対抗体比（ｄｒｕｇ－ｔｏ－ａｎｔｉｂｏｄｙｒａｔｉｏ、ＤＡＲ）＝０であるサンプルにＤＡＲ＝２、４、６、８などのサンプルが合されて一つで示され、これは、使用されたリンカー－薬物の極性が非常に高く、水溶性が良いことを意味する。

【0137】

（３）トラスツズマブ－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ－化合物３ＡＤＣのポリマー逆相（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｒｅｖｅｒｓｅｄ－ｐｈａｓｅ、ＰＬＲＰ）分析
ＰＬＲＰは、還元された抗体の各部分を還元して（ｆｕｌｌｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）スペクトルに別途に示すことにより、抗体のどの部分にリンカー－薬物が結合されたのか確認できる。図３に示したように、前記ＡＤＣを還元した結果、軽鎖と重鎖とに分解された。図３は、軽鎖に結合されていないもの（Ｌ０）、軽鎖に一つが結合したもの（Ｌ１）、重鎖に結合していないもの（Ｈ０）、及び重鎖にそれぞれ一つ、二つ、及び三つが結合したもの（Ｈ１、Ｈ２、及びＨ３）を定量的に分析したデータであって、これにより、ＤＡＲが４．２５であることが確認できた。

【0138】

７．化合物３及びこれを含むＡＤＣの坑癌の活性分析
（１）化合物３のｉｎｖｉｔｒｏｃｅｌｌｌｉｎｅの活性分析
ＮＣＩＮＴＰプログラムにサンプルを依頼して化合物３の活性を確認した。図４に示したように、化合物３は、様々なセルラインでＧＩ_５０（Ｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ５０％、ＮＣＩＮＴＰプログラムで活性を表す指標）がｐＭ以下の非常に強い活性を示しており、特に、非小細胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ）、ＣＮＳ癌、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、及び腎癌（ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ）に特に強い活性を見せている。

【0139】

（２）化合物３のｉｎｖｉｖｏｃｅｌｌｌｉｎｅの活性分析
化合物３（ＤＳ－２４）のｉｎｖｉｖｏ活性分析の結果、図５のように非常に低い濃度でもｉｎｖｉｖｏ活性があることが確認できた。

【0140】

（３）化合物３のＮＣＩ細胞株における癌腫別相関関係の分析（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｃａｎｃｅｒｔｙｐｅｓ、ＴＧＩ）
上記図６の結果をもとに、ＮＣＩＮＴＰプログラムにより坑癌効果を確認した細胞株の癌腫による反応性を統計的有意性があるか否か分析した。その結果、図６に示されたように、白血病（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）対比非小細胞肺癌、ＣＮＳ癌、及び黒色腫に対して腫瘍成長阻害（ｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効能があることを確認した。また、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ’ｓｒａｎｋｓｕｍｔｅｓｔを利用して、白血病及び黒色腫の間にｐ－ｖａｌｕｅ０．００７４（＜０．０５）の顕著なＴＧＩ差異を確認した。それをもとに、化合物３が抗体－薬物複合体に適用される場合、脳腫瘍及び脳転移癌（ＮＳＣＬＣ）、肺癌、黒色腫などに相当な効能を奏すると判断される。

【0141】

（４）トラスツズマブ－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ－化合物３ＡＤＣ［ＡＤＣ（ＤＳ－２４）］の活性分析
１）Ｈｅｒ２発現によるＡＤＣ（ＤＳ－２４）の活性分析
下記のように合成されたＡＤＣは、ＤＡＲ＝４．２５と分析され、２種のフォーミュレーション（ＡＤＣＦ１及びＡＤＣＦ２）に対して類似した活性を示した。トラスツズマブの抗原であるＨｅｒ２が高発現されたＳＫ－ＢＲ－３及びＪＩＭＴ－１Ｃｅｌｌｌｉｎｅで活性に優れて、対照群として使用されたＨｅｒ２が低発現されたＭＣＦ－７では活性の低いことが分かる。１６８時間処理された場合、活性が高く示されたのは、使用したリンカーがＭＣＦ－７Ｃｅｌｌｌｉｎｅで不安定であるためと判断される。

【化24】

【表1】

【0142】

２）ＭＣＦ－７及びＮＣＩ－Ｎ８７細胞のＡＤＣ（ＤＳ－２４）に対する細胞生存率分析
ＭＣＦ－７及びＮＣＩ－Ｎ８７細胞を０．０２ｎＭ～１００ｎＭの７種の異なる濃度のＡＤＣ（ＤＳ－２４）で３日間処理した。図７ａは、投入量－反応曲線に対する非線形回帰分析を示し、図７ｂは、結果であるＩＣ_５０値を示す。

【0143】

Ｈｅｒ２－発現ＮＣＩ－Ｎ８７は、トラスツズマブ－化合物３ＡＤＣに敏感であるのに対し、Ｈｅｒ２－陰性（Ｎｅｇａｔｉｖｅ）であるＭＣＦ－７は抵抗力がある。具体的に、図７ａ及び図７ｂに示されたように、トラスツズマブ－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ－化合物３ＡＤＣをＭＣＦ－７及びＮＣＩ－Ｎ８７に処理した後、細胞内のＡＴＰを測定して生存率を分析した結果、トラスツズマブの抗原を発現するＮＣＩ－Ｎ８７では高い感受性を見せ、トラスツズマブの抗原を発現しないＭＣＦ７では低い感受性を見せた。

【0144】

３）ＡＤＣ（ＤＳ－２４）のＢＴ４７４腫瘍スフェロイド阻害効能の確認
図８ａに示したように、トラスツズマブの抗原を高く発現するＨｅｒ２－発現ＢＴ４７４細胞株の３次元腫瘍スフェロイドを形成した後、０．０２ｎＭ～１００ｎＭの７種の異なる濃度のトラスツズマブ、及びトラスツズマブ－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ－化合物３ＡＤＣを処理して２週後に観察した。図８ｂ及び図８ｃに示されたように、投入量－反応曲線に対する非線形回帰分析を通じて、ＡＤＣ（ＤＳ－２４）の高い坑癌活性が確認でき、トラスツズマブのＩＣ_５０は１８．１９ｎＭであり、ＡＤＣ（ＤＳ－２４）のＩＣ_５０は０．２３ｎＭと分析された。

【0145】

４）ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植動物モデルにおけるＡＤＣ（ＤＳ－２４）効力及び体重変化
トラスツズマブの抗原を発現するＮＣＩ－Ｎ８７細胞株をヌードマウスに異種移植した後、トラスツズマブ及びトラスツズマブ－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ－化合物２[ＡＤＣ（ＤＳ－２４）]をそれぞれ静脈内に投与した後、坑癌活性を観察した。ここで、トラスツズマブは、５ｍｇ/ｋｇで週２回投与し、ＡＤＣ（ＤＳ－２４）は、１ｍｇ/ｋｇ及び５ｍｇ/ｋｇ用量でそれぞれ１回投与した。

【0146】

図９ａに示されたように、トラスツズマブ投与群及びＡＤＣ（ＤＳ－２４）１ｍｇ/ｋｇ投与群では、ある程度の腫瘍形成抑制を見せたものの有意性がなく、ＡＤＣ（ＤＳ－２４）５ｍｇ/ｋｇ投与群で上記二つに比して有意に４９日まで腫瘍のサイズが大きくならないことを確認した。図９ｂに示されたように、投与期間の間マウスの体重に大きい変化はなかった。よって、ＡＤＣ（ＤＳ－２４）投与群では、深刻な体重変化などの副作用は発見されず、毒性が出ないことを確認した。

【0147】

５）ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植動物モデルにおけるＡＤＣ（ＤＳ－２４）の全血球分析（ＣＢＣ検査）による毒性分析
ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植モデルの効能評価において、全個体の終了時点にマウスの血液を採血して血球分析装置を利用して抗体－薬物複合体が全般的にマウスの循環系にどのような影響を及ぼすのか確認するために、全血球分析を実施した。

【0148】

図１０ａに示されたように、対照群及び投与群において、白血球（ｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄＣｅｌｌ、ＷＢＣ）、好中球（ｎｅｕｔｒｏｃｙｔｅ、ＮＥＵ）、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ、ＬＹＭ）、単核球（ｍｏｎｏｃｙｔｅ、ＭＯＮＯ）など塩症細胞の数値は正常範囲であった。図１０ｂに示されたように、赤血球（ＲｅｄｂｌｏｏｄＣｅｌｌ）、ヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）、血色素（ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ）など貧血関連の数値は特異的な所見を見せず、平均赤血球容積（ｍｅａｎｃｏｒｐｕｓｃｕｌａｒｖｏｌｕｍｅ、ＭＣＶ）、平均赤血球血色素（ｍｅａｎｃｏｒｐｕｓｃｕｌａｒｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ、ＭＣＨ）及び血小板数（ｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔ、ＰＬＴ）も確認した。

【0149】

６）高効率スクリーニング（Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）を通じたＤＳ－２４ｆｒｅｅ－ｔｏｘｉｎの細胞株及び脳腫瘍患者来由細胞における効能評価
図１１ａ、図１１ｂ及び図１１ｃは、それぞれ膠芽腫細胞株Ｕ８７ＭＧ、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ１１、及び膀胱癌細胞株ＲＴ１１２に対する化合物３（ＤＳ－２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。そして、図１２ａ、図１２ｂ、図１２ｃ、図１２ｄ、図１２ｅ、及び図１２ｆは、それぞれ膠芽腫患者来由細胞の６種に対する化合物３（ＤＳ－２４）の他７種のペイロードの細胞生存率の抑制効能を確認したデータである。

【0150】

２０μＭを最高濃度と基準して、１４種濃度に希薄して薬物を処理した後、２回繰り返し試験に対する濃度グラフを通じて薬物濃度による効果が比例するか検証した。薬物処理７日後に細胞生存率を分析し、５０％の細胞生存率を阻害するＩＣ_５０を計算した。

【0151】

前記分析されたＩＣ_５０を下記［表２］に示し、ＤＭ１、ＤＭ４、ＭＭＡＥ、及びＭＭＡＦの場合は、ＫＭＳ１１及びＲＴ１１２に比べて膠芽腫患者来由細胞に対する細胞生存率の阻害効能が顕著に減少した。ＳＮ－３８、Ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ－ｌｉｎｋｅｒの場合は、全ての細胞で類似した効能を見せたが、細胞生存率の阻害効能が他のペイロードに比べて低いことが確認できた。ＤＳ－２４の場合は、比較した物質の中で最も高い細胞生存率の阻害効能を見せた。

【0152】

特に、ＤＳ－２４は、膠芽腫患者来由細胞と細胞株（Ｕ８７ＭＧ）において比較した他のペイロードに比べて約１００倍～１，０００倍以上さらに低いＩＣ_５０を示した。よって、本願によるＤＳ－２４薬物が脳腫瘍及び膠芽腫に対して、他の薬物に比べて非常に効果的に細胞生存率を阻害すると考えられる。

【表2】

【0153】

８．化合物２対比化合物３の坑癌の活性分析
本発明者らは、従来に下記化合物２を製造して坑癌活性を分析したことがあり、本発明による下記化合物３が化合物２より顕著に優れた坑癌活性を保有することを確認し、具体的に、細胞成長抑制効果について分析（ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｓｓａｙ）した。

【化25】

【0154】

ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）で購入したＨｅｒ－２陽性である人間の胃癌細胞ＮＣＩ－Ｎ８７及び人間の卵巣癌細胞ＳＫ－ＯＶ３をウェル（ｗｅｌｌ）当たり５００個の細胞として、３８４－ウェルプレート（ｗｅｌｌｐｌａｔｅ）にシーディングした。２時間プレートした後、細胞は、５－配の毒素及び１４－ポイントシリアル希薄シリーズ（１４－ｐｏｉｎｔｓｅｒｉａｌｄｉｌｕｔｉｏｎｓｅｒｉｅｓ）で４回繰り返えし（ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）処理された。５％ＣＯ_２加湿培養基において３７℃で３日間培養した後、ｆｉｒｅｆｌｙｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＡＴＰｌｉｔｅＴＭ１ｓｔｅｐ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＭＡ、ＵＳＡ）に基づいたアデノシントリホスフェートモニタリングシステムを利用して細胞生存力を確認した。ＩＣ_５０値は、４回繰り返された実験（ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５．０、ＣＡ、ＵＳＡ）の平均値で計算した。具体的な実験値は、下記［表３］の通りであり、図１３ａ及び図１３ｂにおいて、ＮＣＩ－Ｎ８７に対するＤＳ－２４及びＤＳ－２６の濃度による細胞生存率をそれぞれ示し、図１４ａ及び図１４ｂにおいて、ＳＫ－ＯＶ３に対するＤＳ－２４及びＤＳ－２６の濃度による細胞生存率をそれぞれ示した。

【表3】

【0155】

上述した本願の説明は例示のためのものであり、本願の属する技術分野において通常の知識を有する者であれば、本願の技術的思想や必須の特徴を変更せずに他の具体的な形態に容易に変形可能であるということを理解できるはずである。それゆえ、上記した実施例は全ての面において例示的なものであり、限定的なものではないと理解すべきである。例えば、単一型で説明されている各構成要素は分散して実施されても良く、同様に、分散したものと説明されている構成要素も結合された形態で実施されても良い。

【0156】

本願の範囲は、上記詳細な説明よりは後述する特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び範囲、並びにその均等概念から導出される全ての変更又は変形された形態が本願の範囲に含まれると解釈されなければならない。

【図1】