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▶ エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-14
(45)【発行日】2024-06-24
(54)【発明の名称】五環式複素環化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 491/22 20060101AFI20240617BHJP
C07D 491/147 20060101ALI20240617BHJP
C07D 495/22 20060101ALI20240617BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20240617BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240617BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240617BHJP
【ＦＩ】
C07D491/22 CSP
C07D491/147
C07D495/22
A61K31/551
A61P25/28
A61P43/00 107
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2021504107
(86)(22)【出願日】2020-03-03
(86)【国際出願番号】 JP2020008881
(87)【国際公開番号】W WO2020179780
(87)【国際公開日】2020-09-10
【審査請求日】2023-02-01
(31)【優先権主張番号】P 2019039351
(32)【優先日】2019-03-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100126653
【弁理士】
【氏名又は名称】木元 克輔
(72)【発明者】
【氏名】大橋 芳章
(72)【発明者】
【氏名】乗嶺 吉彦
(72)【発明者】
【氏名】星川 環
(72)【発明者】
【氏名】吉田 融
(72)【発明者】
【氏名】小林 義久
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 信裕
(72)【発明者】
【氏名】萩原 幸司
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 信明
(72)【発明者】
【氏名】廣田 信介
(72)【発明者】
【氏名】原田 尭明
(72)【発明者】
【氏名】吉村 光
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】特開平０９－１１８６２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５４－０２４８９６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００４／０３３６６６（ＷＯ，Ａ２）
【文献】HEMDAN, M. M. et al.，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2015年，Vol. 63，pp. 450-456
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩：（３ａＳ，１４ａＲ）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
【化1】
（＋）－７，７，１２－トリメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオン：
【化2】
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－フルオロ－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
【化3】
（３ａＳ，１４ａＲ）－５，８，１０－トリメチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［３’’，２’’：４’，５’］フロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン:
【化4】
（３ａＲ，１４ａＲ）－１０－フルオロ－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
【化5】
（３ａＲ，１４ａＲ）－５－メチル－１０－（トリフルオロメチル）－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
【化6】
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化7】
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化8】
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
【化9】
（２Ｒ，１５ｂＲ）－２－フルオロ－７，７，１２－トリメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオン：
【化10】
（＋）－（３ａ，１４ａ－シス）－５，１０－ジメチル－１，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロフロ［３，４－ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化11】
（３ａＳ，１４ａＳ）－５－メチル－１０－（トリフルオロメチル）－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化12】
（－）－１２－（２－メトキシエチル）－７，７－ジメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオン：
【化13】
（３ａＲ，１４ａＲ）－５，９－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，８，９，１０，１１，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［３’’，４’’：４’，５’］チエノ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化14】
（３ａＲ，１０Ｒ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―２，５－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化15】
（３ａＳ，１４ａＳ）－１０－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化16】
および
（－）－（３ａ，１４ａ－トランス）－２－（２－フルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化17】
。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項3】
薬剤学的に許容される添加物をさらに含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
神経細胞賦活剤である、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
認知機能障害の治療のための、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項6】
請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、認知機能障害の治療剤。
【請求項7】
認知機能障害の治療に使用される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項8】
認知機能障害の治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、コリン作動性神経細胞賦活作用を有する、五環式複素環化合物またはその薬剤学的に許容される塩に関するものである。本発明はまた、前記化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
アセチルコリンを伝達物質とするコリン作動性神経細胞は、前脳では前脳基底部のマイネルト基底核や中隔核から海馬、偏桃体、そして大脳皮質へ広く投射し、記憶・学習や認知・注意の調節を担っている（非特許文献１）。また、脳幹の脚橋被蓋核と背外側被蓋核のコリン作動性神経細胞は線条体、側坐核、黒質や視床へ投射し、動機付けや覚醒状態の調節に関与すると考えられている（非特許文献２－４）。
【0003】
特に、前脳基底部のコリン作動神経細胞の役割については、多くの障害モデル動物等を用いた解析により明らかとなってきた。中でも、コリン作動性神経細胞の機能障害と記憶学習の低下が相関することが障害モデル動物において示され（非特許文献５－７）、コリンエステラーゼ阻害剤によりアセチルコリン量を増加させコリン作動性神経細胞の機能を上げることにより認知機能が改善されることが示されてきた（非特許文献８、９）。
【0004】
さらに、認知機能障害を伴う多くの神経疾患では、コリン作動性神経細胞の機能障害が見られる（非特許文献１０）。中でも、アルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症ではコリン作動性神経細胞の機能障害と認知機能低下が相関することが知られ（非特許文献１１－１３）、障害モデル動物同様にコリンエステラーゼ阻害剤により認知機能が改善されることが示されてきた（非特許文献１４、１５）。
【0005】
したがって、これらの知見より、臨床においてもコリン作動性神経細胞自身の機能賦活化を達成することで、コリン作動性神経細胞の機能低下によって起こる認知機能低下の改善が期待できる。
【0006】
上記の疾患以外にも、認知機能障害とコリン作動性神経細胞の機能低下の関連が報告されている疾患としてハンチントン舞踏病、ダウン症候群、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、大うつ病性障害、統合失調症等が挙げられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【文献】Everitt BJ et al.“Central cholinergic systems and cognition.” Annu. Rev. Psychol. 48 (1997) 649-684
【文献】Gulledge AT. et al.“Cholinergic inhibition of neocortical pyramidal neurons.” J. Neurosci. 25 (2005) 10308-20
【文献】Daniel Dautan D. et al.“A major external source of cholinergic innervation of the striatum and nucleus accumbens originates in the brainstem.” J. Neurosci. 34 (2014) 4509-18
【文献】M Steriade M. et al.“Neuronal activities in brain-stem cholinergic nuclei related to tonic activation processes in thalamocortical systems.” J. Neurosci. 10 (1990) 2541-59
【文献】Fischer W. et al.“Progressive decline in spatial learning and integrity of forebrain cholinergic neurons in rats during aging.” Neurobiol. Aging 13 (1992) 9-23
【文献】Leanza G.et al.“Selective lesioning of the basal forebrain cholinergic system by intraventricular 192 IgG-saporin: behavioural, biochemical and stereological studies in the rat.” Eur. J. Neurosci. 7 (1995) 329-43
【文献】Leanza G. et al.“Selective immunolesioning of the basal forebrain cholinergic system disrupts short-term memory in rats.”Eur. J. Neurosci. 8 (1996) 1535-44
【文献】Ogura H. et al.“Donepezil, a centrally acting acetylcholinesterase inhibitor, alleviates learning deficits in hypocholinergic models in rats.” Methods Find Exp Clin Pharmacol. 22 (2000) 89-95.
【文献】Spowart-Manning L. et al.“ Spatial discrimination deficits by excitotoxic lesions in the Morris water escape task.”Behav Brain Res. 156 (2005) 269-76.
【文献】Mufson EJ. et al.“Human cholinergic basal forebrain : chemoanatomy and neurologic dysfunction.” J. Chem. Neuroanat. 26 (2003) 233-242
【文献】Mufson EJ. et al.“Cholinergic system during the progression of Alzheimer’s disease : therapeutic implication.” Expert. Rev. Neurother. 8 (2008) 1703-1718
【文献】Schliebs R. et al.“The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer’s disease.” J. Neural. Transm 113 (2006) 1625-1644
【文献】Bruce AP. et al.“Choline acetyltransferase activity and cognitive domain score of Alzheimer’s patients.” Neurobiol. Aging. 21 (2000) 11-17
【文献】Rogers SL. et al.“The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.The Donepezil Study Group.” Dementia. 7 (1996) 293-303
【文献】Mori E. et al.“Donepezil for dementia with Lewy bodies: a randomized, placebo-controlled trial.” Ann Neurol. 72 (2012) 41-52
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の課題は、コリン作動性神経細胞賦活作用を有し、認知機能障害治療剤としての利用可能性を有する化合物またはその薬剤学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、精力的に研究を重ねた結果、コリン作動性神経細胞賦活作用を有する、五環式複素環化合物またはその薬剤学的に許容される塩を見出した。
【0010】
すなわち、本発明は以下＜１＞から＜９＞に関する。
＜１＞以下の群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩：
（３ａＳ，１４ａＲ）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
（＋）－７，７，１２－トリメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオン：
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－フルオロ－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
（３ａＳ，１４ａＲ）－５，８，１０－トリメチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［３’’，２’’：４’，５’］フロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン:
（３ａＲ，１４ａＲ）－１０－フルオロ－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
（３ａＲ，１４ａＲ）－５－メチル－１０－（トリフルオロメチル）－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
（２Ｒ，１５ｂＲ）－２－フルオロ－７，７，１２－トリメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオン：
（＋）－（３ａ，１４ａ－シス）－５，１０－ジメチル－１，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロフロ［３，４－ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
（３ａＳ，１４ａＳ）－５－メチル－１０－（トリフルオロメチル）－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
（－）－１２－（２－メトキシエチル）－７，７－ジメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオン：
（３ａＲ，１４ａＲ）－５，９－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，８，９，１０，１１，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［３’’，４’’：４’，５’］チエノ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
（３ａＲ，１０Ｒ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―２，５－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
（３ａＳ，１４ａＳ）－１０－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
および
（－）－（３ａ，１４ａ－トランス）－２－（２－フルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
。
＜２＞＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
＜３＞薬剤学的に許容される添加物をさらに含有する、＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞神経細胞賦活剤である＜２＞又は＜３＞記載の医薬組成物。
＜５＞認知機能障害の治療のための＜２＞又は＜３＞記載の医薬組成物。
＜６＞＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、認知機能障害の治療剤。
＜７＞＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する、認知機能障害の治療方法。
＜８＞認知機能障害の治療に使用される、＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜９＞認知機能障害の治療剤を製造するための、＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜１＞以下の群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩：
（３ａＳ，１４ａＲ）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオン：
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
（－）－（３ａ，１４ａ－トランス）－２－（２－フルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン：
【化17】
＜２＞＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
＜３＞薬剤学的に許容される添加物をさらに含有する、＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞神経細胞賦活剤である＜２＞又は＜３＞記載の医薬組成物。
＜５＞認知機能障害の治療のための＜２＞又は＜３＞記載の医薬組成物。
＜６＞＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、認知機能障害の治療剤。
＜７＞＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する、認知機能障害の治療方法。
＜８＞認知機能障害の治療に使用される、＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜９＞認知機能障害の治療剤を製造するための、＜１＞に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【0011】
本発明に係る式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）で表される五環式複素環化合物（以下、化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）という。）またはその薬剤学的に許容される塩は、下記の薬理試験例における活性データにて示されているように神経細胞賦活作用を有している。本発明の化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）は、神経細胞賦活作用により認知機能の改善につながることから、認知機能障害の治療剤としての利用可能性を有している。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【0014】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる回転異性体または互変異性体およびそれら混合物を含んでもよく、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
【0015】
また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には、無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。
【0016】
本発明には、化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の同位体標識された化合物も含まれる。同位体標識された化合物は１つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、硫黄、沃素、および塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。
【0017】
上記同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。上記同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
【0018】
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【0019】
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は約０．５～約２分子であり、より好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。
【0020】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
【0021】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
【0022】
本発明に係る化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
【0023】
本発明に係る化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）が化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の塩または化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
【0024】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）について得られる種々の異性体（例えば光学異性体、回転異性体、立体異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【0025】
［製剤］
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物群（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物群（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
【0026】
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
【0027】
本発明に係る化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ～１０ｇ、好ましくは１００μｇ～５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ～１ｇを、注射投与で約３０μｇ～１ｇ、好ましくは１００μｇ～５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ～３００ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【0028】
本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． Ｖｏｌ． ５１， Ｎｏ． ５ ２００３， ｐ４９２－４９８または ＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
【0029】
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β－不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７－ニトロフラザニル、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β－不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７－ニトロフラザニル、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
【0030】
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
【実施例】
【0031】
本発明の化合物（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【0032】
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
【0033】
また、本明細書に使用される略号は当業者に周知の慣用的な略号である。本明細書においては以下の略号を使用する。
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム クロリド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｎ－：ノルマル
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ－：ターシャリー
ＴＢＤ：１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン
ＴＢＭＥ：ターシャリーブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
ＭＳ：マススペクトルメトリー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム クロリド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｎ－：ノルマル
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ－：ターシャリー
ＴＢＤ：１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン
ＴＢＭＥ：ターシャリーブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
ＭＳ：マススペクトルメトリー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【0034】
以下の実施例および製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
【0035】
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、ｂｒ．ｓ：ブロードシングレット。
【0036】
化合物の光学分割には、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｐａｒａｌｌｅｘ ＦｌｅｘＴＭ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ－Ｈ，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＦ，ＤＡＩＣＥＬ社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ ＯＤ－Ｈ，ＯＪ－Ｈのいずれか）を用いた。
【0037】
製造例、参考例および実施例においてマイクロウェーブ反応装置を用いた反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ｉｎｉｔｉａｔｏｒＴＭまたはｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋ＴＭを用いた。
【0038】
クロマトグラフィーに関して、シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ社製Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ６０（７０－２３０ｍｅｓｈ、もしくは、２３０－４００ｍｅｓｈ ＡＳＴＭ）または富士シリシア化学社製ＰＳＱ６０Ｂを用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製 Ｈｉ－ＦｌａｓｈＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、またはＢｉｏｔａｇｅ社製ＢｉｏｔａｇｅＴＭＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、サイズ：１０ｇ、２５ｇ、５０ｇのいずれか｝を用いた。
【0039】
ＮＨシリカゲルは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ ＮＨ－ＤＭ２０３５を用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製 Ｈｉ－ＦｌａｓｈＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｍｉｎｏ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、もしくは和光純薬工業社製 プレセップＴＭ（ルアーロック）ＮＨ２（ＨＣ）、サイズ：タイプＭ（１４ｇ／２５ｍＬ）、タイプＬ（３４ｇ／７０ｍＬ）、タイプ２Ｌ（５０ｇ／１００ｍＬ）、タイプ３Ｌ（１１０ｇ／２００ｍＬ）のいずれか｝を用いた。
【0040】
以下に示す化合物の命名は、一般的に用いられる試薬を除き、「Ｅ－ノートブック」バージョン１２または１３（パーキンエルマー社）で表示されたものを用いた。
【0041】
製造例１
（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
（１）メチル ２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテートの合成
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１３７１７０－８９－９）（１４．６ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）、サルコシンメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ． １３５１５－９３－０）（１０．７ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物へ、ＴＥＡ（２２．２ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・一水和物（１１．７ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１４．６ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）を氷冷下に順次加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で２回精製して、標記化合物（１６．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２）（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
メチル ２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１６．１ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）へ、４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１６０ｍＬ，６４０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を同温で３０分間撹拌し、ついで室温で４５分撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣のメタノール（１３０ｍｌ）溶液へ、水冷下に、ＴＢＤ（８．５７ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水冷下に３時間撹拌したのち、０℃に冷却した。生じた固体をろ取し、氷冷したメタノールで３回洗浄し、減圧下に乾燥して標記化合物（５．２２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．５３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
【化18】
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１３７１７０－８９－９）（１４．６ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）、サルコシンメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ． １３５１５－９３－０）（１０．７ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物へ、ＴＥＡ（２２．２ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・一水和物（１１．７ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１４．６ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）を氷冷下に順次加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で２回精製して、標記化合物（１６．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２）（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
メチル ２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１６．１ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）へ、４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１６０ｍＬ，６４０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を同温で３０分間撹拌し、ついで室温で４５分撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣のメタノール（１３０ｍｌ）溶液へ、水冷下に、ＴＢＤ（８．５７ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水冷下に３時間撹拌したのち、０℃に冷却した。生じた固体をろ取し、氷冷したメタノールで３回洗浄し、減圧下に乾燥して標記化合物（５．２２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．５３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0042】
製造例２
メチル ２－アミノ－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
１－メチル－４－ピペリドン（ＣＡＳ Ｎｏ．１４４５－７３－４）（３０．０ｍＬ，２５７ｍｍｏｌ）、メチル シアノアセテート（ＣＡＳ Ｎｏ．１０５－３４－０）（２２．６ｍＬ，２５７ｍｍｏｌ）、硫黄（ＣＡＳ Ｎｏ．７７０４－３４－９）（８．２５ｇ，２５７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）の混合物に室温でＴＥＡ（３５．８ｍＬ，２５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルでトリチュレーションした。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（３８．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル ２－アミノ－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
【化19】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0043】
製造例３
（Ｒ）－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオンの合成
（１）（Ｒ）－ｔ－ブチル １－（３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボキシレートの合成
３－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１２９７６５－９５－３）（１．５ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）、Ｄ－プロリン ｔ－ブチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１８４７１９－８０－０）（１．４３ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．８５ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５．０ｍＬ）の混合物に、０℃で１－プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（６．０９ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物（２．６７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオンの合成
（Ｒ）－ｔ－ブチル １－（３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボキシレート（２．６７ｇ）および１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣、ＴＥＡ（３．０１ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で１－プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（６．３６ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を１０％メタノール／クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－５０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（８９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオンの合成
【化20】
３－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１２９７６５－９５－３）（１．５ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）、Ｄ－プロリン ｔ－ブチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１８４７１９－８０－０）（１．４３ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．８５ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５．０ｍＬ）の混合物に、０℃で１－プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（６．０９ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物（２．６７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオンの合成
（Ｒ）－ｔ－ブチル １－（３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボキシレート（２．６７ｇ）および１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣、ＴＥＡ（３．０１ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で１－プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（６．３６ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を１０％メタノール／クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－５０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（８９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0044】
製造例４
エチル ３－アミノ－６－フルオロベンゾフラン－２－カルボキシレートの合成
グリコール酸エチル（ＣＡＳ Ｎｏ．６２３－５０－７）（０．４０８ｍＬ，４．３１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に０℃でカリウム ｔ－ブトキシド（４６０ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）および２，４－ジフルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．３９３９－０９－１）（３００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で２日攪拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０－４０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（３５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：­１．３４－１．４７（ｍ， ３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８３－５．１１（ｍ，２Ｈ），６．９３－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル ３－アミノ－６－フルオロベンゾフラン－２－カルボキシレートの合成
【化21】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：­１．３４－１．４７（ｍ， ３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８３－５．１１（ｍ，２Ｈ），６．９３－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0045】
製造例５
エチル ３－アミノ－４，６－ジメチルフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
グリコール酸エチル（ＣＡＳ Ｎｏ．６２３－５０－７）（０．２００ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に室温でカリウム ｔ－ブトキシド（３５６ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４，６－ジメチルニコチノニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４２３７－７１－９）（３００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０－７０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４－１．４１（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－５．２０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル ３－アミノ－４，６－ジメチルフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
【化22】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４－１．４１（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－５．２０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0046】
製造例６
（５ａＲ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
（１）ｔ－ブチル ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテートの合成
（１Ｒ，２Ｒ）－ｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノシクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．２４５１１５－２５－７）（１．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、サルコシンｔ－ブチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１３６０８８－６９－２）（８７２ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９９ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０－５０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．６１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（５ａＲ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
ｔ－ブチル ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１．６１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）へ４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１６ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム（０．９１１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）、ＮＭＭ（０．０９９ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＴ－ＭＭ（１２．３％Ｈ２Ｏ，１．８０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄した。洗浄液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５ａＲ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
【化23】
（１Ｒ，２Ｒ）－ｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノシクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．２４５１１５－２５－７）（１．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、サルコシンｔ－ブチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１３６０８８－６９－２）（８７２ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９９ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０－５０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．６１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（５ａＲ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
ｔ－ブチル ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１．６１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）へ４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１６ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム（０．９１１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）、ＮＭＭ（０．０９９ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＴ－ＭＭ（１２．３％Ｈ２Ｏ，１．８０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄した。洗浄液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0047】
製造例７
エチル ３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレートの合成
グリコール酸エチル（ＣＡＳ Ｎｏ．６２３－５０－７）（０．１５０ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物に室温でカリウム ｔ－ブトキシド（２６７ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４６０７０－３４－０）（０．２４２ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３２－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．８３－５．２１（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．８１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル ３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレートの合成
【化24】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３２－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．８３－５．２１（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．８１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0048】
製造例８
エチル ２－アミノ－６－（２，２－ジフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
（１）６－ｔ－ブチル ３－エチル ２－アミノ－４，５－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３，６（７Ｈ）－ジカルボキシレートの合成
１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリドン（ＣＡＳ Ｎｏ．７９０９９－０７－３）（４５．１ｇ，２２６ｍｍｏｌ）、エチル シアノアセテート（ＣＡＳ Ｎｏ．１０５－５６－６）（２５．６ｇ，２２６ｍｍｏｌ）、硫黄（ＣＡＳ Ｎｏ．７７０４－３４－９）（７．２６ｇ，２２６ｍｍｏｌ）およびエタノール（４５０ｍＬ）の混合物に室温でＴＥＡ（３１．６ｍＬ，２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間１５分撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体をエタノール（３５０ｍＬ）に８０℃にて溶解し、室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体を減圧下に乾燥して標記化合物（５６．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）エチル ２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート 塩酸塩の合成
６－ｔ－ブチル ３－エチル ２－アミノ－４，５－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３，６（７Ｈ）－ジカルボキシレート（３．３４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（３３ｍＬ）の混合物に５Ｎ 塩酸（４．００ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５分撹拌した後に、室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、１，４－ジオキサンおよび酢酸エチルで順次洗浄した。得られた固体を減圧下に乾燥して標記化合物（２．０５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）エチル ２－アミノ－６－（２，２－ジフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
エチル ２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート 塩酸塩（５３．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（ＣＡＳ Ｎｏ．５９８－３９－０）（０．０２５ｍＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７００ｍＬ）の混合物に室温で炭酸カリウム（８４．０ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、８０℃で１６時間撹拌した。室温に戻した後に、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、１０－５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４－１．３７（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．９６（ｍ，６Ｈ），３．４９－３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．３４（ｍ，２Ｈ），５．７４－６．１７（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル ２－アミノ－６－（２，２－ジフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
【化25】
１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリドン（ＣＡＳ Ｎｏ．７９０９９－０７－３）（４５．１ｇ，２２６ｍｍｏｌ）、エチル シアノアセテート（ＣＡＳ Ｎｏ．１０５－５６－６）（２５．６ｇ，２２６ｍｍｏｌ）、硫黄（ＣＡＳ Ｎｏ．７７０４－３４－９）（７．２６ｇ，２２６ｍｍｏｌ）およびエタノール（４５０ｍＬ）の混合物に室温でＴＥＡ（３１．６ｍＬ，２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間１５分撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体をエタノール（３５０ｍＬ）に８０℃にて溶解し、室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体を減圧下に乾燥して標記化合物（５６．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）エチル ２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート 塩酸塩の合成
６－ｔ－ブチル ３－エチル ２－アミノ－４，５－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３，６（７Ｈ）－ジカルボキシレート（３．３４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（３３ｍＬ）の混合物に５Ｎ 塩酸（４．００ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５分撹拌した後に、室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、１，４－ジオキサンおよび酢酸エチルで順次洗浄した。得られた固体を減圧下に乾燥して標記化合物（２．０５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）エチル ２－アミノ－６－（２，２－ジフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
エチル ２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート 塩酸塩（５３．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（ＣＡＳ Ｎｏ．５９８－３９－０）（０．０２５ｍＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７００ｍＬ）の混合物に室温で炭酸カリウム（８４．０ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、８０℃で１６時間撹拌した。室温に戻した後に、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、１０－５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４－１．３７（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．９６（ｍ，６Ｈ），３．４９－３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．３４（ｍ，２Ｈ），５．７４－６．１７（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0049】
製造例９
エチル ２－アミノ－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
製造例８（２）で得たエチル ２－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート 塩酸塩（５３．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４．０ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７００ｍＬ）の混合物に室温で１－ヨード－２－メトキシエタン（ＣＡＳ Ｎｏ．４２９６－１５－５）（５２．５ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温に戻した後に、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、１０－５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物（３４．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０－１．３６（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．８４（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．３２（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル ２－アミノ－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートの合成
【化26】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０－１．３６（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．８４（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．３２（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0050】
製造例１０
エチル ３－アミノ－６－（ジフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレートの合成
２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１０１０４８－７６－４）（３００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（９ｍＬ）の混合物に室温でＤＡＳＴ（０．３９５ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）およびエタノール一滴を順次加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物へ水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣（３４４ｍｇ）、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）、グリコール酸エチル（ＣＡＳ Ｎｏ．６２３－５０－７）（０．３８１ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）の混合物にカリウム ｔ－ブトキシド（４２９ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（２５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３４－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．８０－５．１１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．７１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル ３－アミノ－６－（ジフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレートの合成
【化27】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３４－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．８０－５．１１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．７１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0051】
製造例１１
（８Ｒ，９ａＳ）－８－フルオロ－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオンの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．２０３８６６－１４－２）（５．００ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（４．４４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（ＣＡＳ Ｎｏ．７４－８８－４）（２．６８ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、２０－４０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で粗く精製した。得られた粗生成物（５．５０ｇ）へ、４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（５５．０ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温で１時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。濃縮残渣、ＴＨＦ（５５．０ｍｌ）、３－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１２９７６５－９５－３）（４．８３ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．３０ｍＬ，６６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で１－プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、約１．６ｍｏｌ／Ｌ）（２０．９ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣（５．５０ｇ）およびメタノール（３２．１ｍＬ）の混合物に、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（３１．８ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、塩酸を加えて液性を酸性とした。酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（３９．７ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温で３時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液へ、ＴＥＡ（６．６４ｍＬ，４７．６ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、約１．６ｍｏｌ／Ｌ）（１４．９ｍＬ，２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５－２５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（９５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４－１．４２（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．９７－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．５３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．７５（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．３２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（８Ｒ，９ａＳ）－８－フルオロ－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオンの合成
【化28】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４－１．４２（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．９７－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．５３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．７５（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．３２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0052】
製造例１２
（５ａＳＲ，８ａＲＳ）－４－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
（１）メチル ２－（（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボキサミド）アセテートの合成
シス－４－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ－テトラヒドロ－フラン－３－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１４１４９５８－２０－５）（５００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、メチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩（３６２ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物へ、室温でＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８７ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（６４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（５ａＳＲ，８ａＲＳ）－４－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
メチル ２－（（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボキサミド）アセテート（６４９ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）へ、４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（７ｍＬ）を、室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣へ室温でＴＨＦ（７ｍＬ）およびＴＢＤ（３４３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を超音波処理したのち、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．２ｍＬ）を加えたのち、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０－４０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６３（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（５ａＳＲ，８ａＲＳ）－４－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
【化29】
シス－４－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ－テトラヒドロ－フラン－３－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１４１４９５８－２０－５）（５００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、メチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩（３６２ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物へ、室温でＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８７ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（６４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（５ａＳＲ，８ａＲＳ）－４－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
メチル ２－（（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボキサミド）アセテート（６４９ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）へ、４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（７ｍＬ）を、室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣へ室温でＴＨＦ（７ｍＬ）およびＴＢＤ（３４３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を超音波処理したのち、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．２ｍＬ）を加えたのち、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０－４０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６３（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0053】
製造例１３
エチル ３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレートの合成
グリコール酸エチル（ＣＡＳ Ｎｏ．６２３－５０－７）（１．０２ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物に室温でカリウム ｔ－ブトキシド（１．１３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４６０７０－３４－０）（１．００ｍＬ，７．１９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（９４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０－１．４８（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．４４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．７８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル ３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレートの合成
【化30】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０－１．４８（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．４４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．７８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0054】
製造例１４
（５ａＳ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
（１）ｔ－ブチル ２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテートの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１４３６７９－８０－５）（１．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、サルコシンｔ－ブチルエステル塩酸塩（８７２ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物へ、ＨＡＴＵ（１．９９ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌した後、直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０－５０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（５ａＳ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
ｔ－ブチル ２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１．５５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）へ４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１６ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム（０．８７７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）、ＮＭＭ（０．０９６ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＴ－ＭＭ（１２．３％Ｈ２Ｏ，１．７３ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄した。洗浄液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５ａＳ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
【化31】
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１４３６７９－８０－５）（１．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、サルコシンｔ－ブチルエステル塩酸塩（８７２ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物へ、ＨＡＴＵ（１．９９ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌した後、直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０－５０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（５ａＳ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオンの合成
ｔ－ブチル ２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１．５５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）へ４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１６ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム（０．８７７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）、ＮＭＭ（０．０９６ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＴ－ＭＭ（１２．３％Ｈ２Ｏ，１．７３ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄した。洗浄液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0055】
製造例１５
（Ｓ）－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオンの合成
３－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１２９７６５－９５－３）（２．０ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン ｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．２８１２－４６－６）（１．５８ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．８５ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５．０ｍＬ）の混合物に、０℃で１－プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（８．１２ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた濃縮残渣（３．０３ｇ）および１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｎ 塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣、ＴＥＡ（３．４２ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で１－プロパンホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（７．２２ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムおよび１０％メタノール／クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－５０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（９４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．７１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
（Ｓ）－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオンの合成
【化32】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．７１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
【0056】
製造例１６
メチル ３－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
（１）５－ベンジル ２－メチル ３－アミノ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレートの合成
ベンジル ３－シアノ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．９１６４２３－５３－５）（８６８ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９３７ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４１．１ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．３１２ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、反応残渣（１．１３ｇ）を得た。６０％水素化ナトリウム（５３７ｍｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、メチルチオグリコレート（ＣＡＳ Ｎｏ．２３６５－４８－２）（１．０５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下でゆっくりと滴下し室温に戻しさらに３０分攪拌した。この反応混合物を再度氷水浴で冷却し、そこに反応残渣（１．１３ｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を加えそのまま１時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しさらに１７．５時間攪拌した。
反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１－３３％酢酸エチル／ｎ－へプタン）で精製して、標記化合物（８１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）メチル ３－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
５－ベンジル ２－メチル ３－アミノ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（２００ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（４９．３％含水品）（２０ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトＴＭでろ過後ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に１０％パラジウム炭素（４９．３％含水品）（２００ｍｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を水素ガス雰囲気下室温で２１．５時間攪拌した。反応混合物をセライトＴＭでろ過後ろ液を減圧下に濃縮し、標記化合物（９４．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２－２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，３Ｈ）， ５．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）メチル ３－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
メチル ３－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（９４ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物に、３５－３８％ホルムアルデヒド液（０．０３６ｍＬ）を室温で加え、５０分間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（１８８ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）を加えさらに室温で２６時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５－４５％酢酸エチル／ｎ－へプタン）で精製して、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３１（ｍ，２Ｈ）, ３．６８－３．８７（ｍ，３Ｈ），５．１７－５．４１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル ３－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
【化33】
ベンジル ３－シアノ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．９１６４２３－５３－５）（８６８ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９３７ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４１．１ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．３１２ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、反応残渣（１．１３ｇ）を得た。６０％水素化ナトリウム（５３７ｍｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、メチルチオグリコレート（ＣＡＳ Ｎｏ．２３６５－４８－２）（１．０５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下でゆっくりと滴下し室温に戻しさらに３０分攪拌した。この反応混合物を再度氷水浴で冷却し、そこに反応残渣（１．１３ｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を加えそのまま１時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しさらに１７．５時間攪拌した。
反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１－３３％酢酸エチル／ｎ－へプタン）で精製して、標記化合物（８１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）メチル ３－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
５－ベンジル ２－メチル ３－アミノ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（２００ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（４９．３％含水品）（２０ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトＴＭでろ過後ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に１０％パラジウム炭素（４９．３％含水品）（２００ｍｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を水素ガス雰囲気下室温で２１．５時間攪拌した。反応混合物をセライトＴＭでろ過後ろ液を減圧下に濃縮し、標記化合物（９４．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２－２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，３Ｈ）， ５．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）メチル ３－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
メチル ３－アミノ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（９４ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物に、３５－３８％ホルムアルデヒド液（０．０３６ｍＬ）を室温で加え、５０分間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（１８８ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）を加えさらに室温で２６時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５－４５％酢酸エチル／ｎ－へプタン）で精製して、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３１（ｍ，２Ｈ）, ３．６８－３．８７（ｍ，３Ｈ），５．１７－５．４１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0057】
製造例１７
（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（トランス体）および（５ａＳＲ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（シス体）の合成
（１）ベンジルエチルフマレートの合成
フマル酸モノエチルエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．２４５９－０５－４）（３２．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０．７ｇ，２２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９００ｍＬ）の混合物に室温でベンジルブロミド（ＣＡＳ Ｎｏ．１００－３９－０）（２４．０ｍＬ，２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物の体積が約１／３になるように減圧下濃縮した。残渣に水（５００ｍＬ）とヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をさらにヘプタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％－１０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（４２．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６－１．３５（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．３３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－ベンジル ４－エチル １－ベンジルピロリジン－３，４－ジカルボキシレートの合成
ベンジルエチルフマレート（１９．０ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物に０℃でＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．９３１０２－０５－７）（２１．９ｍＬ，８５．８ｍｍｏｌ）を加えた後に、ＴＦＡ（０．４００ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３．６ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を０℃で１５分攪拌した。反応混合物を室温で６時間３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を室温で加え、１０分攪拌した。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％－１４％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（２８．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，１０Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（３ＳＲ，４ＳＲ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－（エトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－ベンジル ４－エチル １－ベンジルピロリジン－３，４－ジカルボキシレート（２８．５ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）とエタノール（３８０ｍＬ）の混合物に２０％水酸化パラジウム炭素（５０％含水品，５．４４ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌した後、水（６５ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、ろ物をエタノール／水（７０ｍＬ，６／１（ｖ／ｖ））で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣（１４．２ｇ）を得た。得られた残渣、水（４５ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に炭酸水素ナトリウム（１４．２ｇ，１６９ｍｍｏｌ）と水（１７０ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を室温で５分攪拌した。混合物にジ－ｔ－ブチルジカルボネート（２０．３ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。有機層を水（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層に０℃で２Ｎ塩酸（８５ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して標記化合物（２１．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．３３－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３［２Ｍ－Ｈ］－
（４）（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－ｔ－ブチル ３－エチル ４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
（３ＳＲ，４ＳＲ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－（エトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（４．９８ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍＬ）の混合物に室温でトリエチルアミン（２．９０ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（ＣＡＳ Ｎｏ．２６３８６－８８－９）（４．４７ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物にベンジルアルコール（ＣＡＳ Ｎｏ．１００－５１－６）（４．４８ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、室温で５分攪拌した。有機層と水層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％－５０％ＴＢＭＥ／ｎ－ヘプタンおよび５０％－７５％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（５．２７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．９１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．８８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８５［２Ｍ＋Ｈ］＋
（５）（３ＲＳ，４ＳＲ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－ｔ－ブチル ３－エチル ４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２１．０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５０ｍＬ）の混合物に２５℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物にＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。有機層を水（６３ｍＬ）で抽出した。合わせた水層に０℃で５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して標記化合物（１８．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），３．０２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．８６（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２７［２Ｍ－Ｈ］－
（６）（３ＳＲ，４ＲＳ）－ｔ－ブチル ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（３ＲＳ，４ＳＲ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１３．１ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）、サルコシンメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１３５１５－９３－０）（６．０２ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．８３ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物に２５℃でトリエチルアミン（１２．５ｍＬ，８９．９ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（８．２７ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で５時間４０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％－７５％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（１４．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，３Ｈ），４．００－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．９７－５．１９（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（トランス体）および（５ａＳＲ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（シス体）の合成
（３ＳＲ，４ＲＳ）－ｔ－ブチル ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）とエタノール（３３ｍＬ）の混合物に２５℃で２０％水酸化パラジウム炭素（５０％含水品，２３４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を窒素雰囲気下にした。反応混合物をセライトＴＭろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（６６ｍＬ）を加えた。混合物にＴＢＤ（６９７ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記トランス体（３６９ｍｇ）および標記シス体（２７４ｍｇ）を得た。
トランス体
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６６－４．０４（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
シス体
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，９Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（トランス体）および（５ａＳＲ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（シス体）の合成
【化34】
フマル酸モノエチルエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．２４５９－０５－４）（３２．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０．７ｇ，２２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９００ｍＬ）の混合物に室温でベンジルブロミド（ＣＡＳ Ｎｏ．１００－３９－０）（２４．０ｍＬ，２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物の体積が約１／３になるように減圧下濃縮した。残渣に水（５００ｍＬ）とヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をさらにヘプタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％－１０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（４２．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６－１．３５（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．３３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－ベンジル ４－エチル １－ベンジルピロリジン－３，４－ジカルボキシレートの合成
ベンジルエチルフマレート（１９．０ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物に０℃でＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．９３１０２－０５－７）（２１．９ｍＬ，８５．８ｍｍｏｌ）を加えた後に、ＴＦＡ（０．４００ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３．６ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を０℃で１５分攪拌した。反応混合物を室温で６時間３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を室温で加え、１０分攪拌した。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％－１４％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（２８．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，１０Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（３ＳＲ，４ＳＲ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－（エトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－ベンジル ４－エチル １－ベンジルピロリジン－３，４－ジカルボキシレート（２８．５ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）とエタノール（３８０ｍＬ）の混合物に２０％水酸化パラジウム炭素（５０％含水品，５．４４ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌した後、水（６５ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、ろ物をエタノール／水（７０ｍＬ，６／１（ｖ／ｖ））で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣（１４．２ｇ）を得た。得られた残渣、水（４５ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に炭酸水素ナトリウム（１４．２ｇ，１６９ｍｍｏｌ）と水（１７０ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を室温で５分攪拌した。混合物にジ－ｔ－ブチルジカルボネート（２０．３ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。有機層を水（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層に０℃で２Ｎ塩酸（８５ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して標記化合物（２１．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．３３－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３［２Ｍ－Ｈ］－
（４）（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－ｔ－ブチル ３－エチル ４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
（３ＳＲ，４ＳＲ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－（エトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（４．９８ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍＬ）の混合物に室温でトリエチルアミン（２．９０ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（ＣＡＳ Ｎｏ．２６３８６－８８－９）（４．４７ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物にベンジルアルコール（ＣＡＳ Ｎｏ．１００－５１－６）（４．４８ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、室温で５分攪拌した。有機層と水層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％－５０％ＴＢＭＥ／ｎ－ヘプタンおよび５０％－７５％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（５．２７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．９１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．８８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８５［２Ｍ＋Ｈ］＋
（５）（３ＲＳ，４ＳＲ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
（３ＲＳ，４ＳＲ）－１－ｔ－ブチル ３－エチル ４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２１．０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５０ｍＬ）の混合物に２５℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物にＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。有機層を水（６３ｍＬ）で抽出した。合わせた水層に０℃で５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して標記化合物（１８．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），３．０２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．８６（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２７［２Ｍ－Ｈ］－
（６）（３ＳＲ，４ＲＳ）－ｔ－ブチル ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（３ＲＳ，４ＳＲ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１３．１ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）、サルコシンメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１３５１５－９３－０）（６．０２ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．８３ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物に２５℃でトリエチルアミン（１２．５ｍＬ，８９．９ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（８．２７ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で５時間４０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％－７５％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（１４．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，３Ｈ），４．００－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．９７－５．１９（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（トランス体）および（５ａＳＲ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（シス体）の合成
（３ＳＲ，４ＲＳ）－ｔ－ブチル ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）とエタノール（３３ｍＬ）の混合物に２５℃で２０％水酸化パラジウム炭素（５０％含水品，２３４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を窒素雰囲気下にした。反応混合物をセライトＴＭろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（６６ｍＬ）を加えた。混合物にＴＢＤ（６９７ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記トランス体（３６９ｍｇ）および標記シス体（２７４ｍｇ）を得た。
トランス体
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６６－４．０４（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
シス体
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，９Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0058】
製造例１８
（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（トランス体）の合成
製造例１７（７）で得た（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（トランス体）（３６９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（８ｍＬ）の混合物に２５℃でＴＦＡ（２．００ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（６ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６．００ｍＬ）を加えた。反応混合物に炭酸９－フルオレニルメチルスクシンイミジル（３９５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて１７時間攪拌した。反応混合物に炭酸９－フルオレニルメチルスクシンイミジル（２１．９ｍｇ，０．０６５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７－４．１０（ｍ，５Ｈ），４．１９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．６６（ｍ，１Ｈ），６．０４－６．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（トランス体）の合成
【化35】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７－４．１０（ｍ，５Ｈ），４．１９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．６６（ｍ，１Ｈ），６．０４－６．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0059】
製造例１９
（５ａＳＲ，８ａＳＲ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（シス体）の合成
製造例１７（７）で得た（５ａＳＲ，８ａＳＲ）－ｔ－ブチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（シス体）（２４７ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（８ｍＬ）の混合物に２５℃でＴＦＡ（２．００ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（６ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６．００ｍＬ）を加えた。反応混合物に炭酸９－フルオレニルメチルスクシンイミジル（２６５ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて１７時間攪拌した。反応混合物に炭酸９－フルオレニルメチルスクシンイミジル（１４．７ｍｇ，０．０４３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０７－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．９７（ｍ，５Ｈ），４．１１－４．６３（ｍ，６Ｈ），５．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０ － ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（５ａＳＲ，８ａＳＲ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（シス体）の合成
【化36】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０７－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．９７（ｍ，５Ｈ），４．１１－４．６３（ｍ，６Ｈ），５．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０ － ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0060】
製造例２０
（９Ｈ－フルオレン―９－イル）メチル （５ａＲ，８ａＲ）－４－メチル―２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン―７（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
製造例１９で得られた（５ａＳＲ，８ａＳＲ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（シス体）（５００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＢ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：エタノール、流速：１１ｍｌ／ｍｉｎ．）により光学分割を繰り返すことにより保持時間の短い標記化合物（２２４ｍｇ）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．１０－３．１７（ｍ，３Ｈ）， ３．２７－３．９３（ｍ，５Ｈ），４．１４－４．６１（ｍ，６Ｈ），５．４４－５．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＢ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール，流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）得られた保持時間の短い標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間は６．９７分、旋光性（－）そして鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（９Ｈ－フルオレン―９－イル）メチル （５ａＲ，８ａＲ）－４－メチル―２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン―７（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
【化37】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．１０－３．１７（ｍ，３Ｈ）， ３．２７－３．９３（ｍ，５Ｈ），４．１４－４．６１（ｍ，６Ｈ），５．４４－５．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＢ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール，流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）得られた保持時間の短い標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間は６．９７分、旋光性（－）そして鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
【0061】
製造例２１
メチル ２－アミノ－６－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキシレートの合成
４－フルオロシクロヘキサノン（ＣＡＳ Ｎｏ．６８２２３－６４－３）（２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）およびメチル シアノアセテート（ＣＡＳ Ｎｏ．１０５－３４－０）（１．５２ｍＬ，１７．２ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）の混合物へ、硫黄（ＣＡＳ Ｎｏ．７７０４－３４－９）（０．５５２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）およびモルフォリン（１．５１ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。析出した粉末を濾取し、エタールで洗浄し、そして減圧下に乾燥して、標記化合物（１．６１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６－２．１３（ｍ，２Ｈ）， ２．６９－３．００（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．８８（ｍ，３Ｈ），４．８９－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．９０－６．１０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル ２－アミノ－６－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキシレートの合成
【化38】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６－２．１３（ｍ，２Ｈ）， ２．６９－３．００（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．８８（ｍ，３Ｈ），４．８９－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．９０－６．１０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0062】
実施例１
（３ａＳ，１４ａＲ）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
エチル ３－アミノベンゾフラン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３９７８６－３５－１）（１６９ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）、製造例１で得た（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（１００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１５ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．１０２ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。室温で反応混合物にナトリウム エトキシド（２０％エタノール溶液、１．７０ｍＬ，４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物へ水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．６３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－６．００（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＳ，１４ａＲ）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
【化39】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．６３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－６．００（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0063】
実施例２
（＋）－７，７，１２－トリメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオンの合成
製造例２で得たメチル ２－アミノ－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３０３９９８－８４－７）（８６ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）、製造例３で得た（Ｒ）－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオン（５０ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０４７ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。室温で反応混合物にナトリウム エトキシド（２０％エタノール溶液、３ｍＬ，７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、２０－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタンおよび０－５％メタノール／酢酸エチル）、（シリカゲル、２－８０％メタノール／酢酸エチル）で順次精製して、標記化合物のラセミ体（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間５．９６分に旋光性（＋）のピーク、および保持時間１０．１８分に旋光性（－）のピークが認められた。
得られた標記化合物のラセミ体（４２ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ）、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ．）により光学分割を行い、保持時間の短いキラル体（１４．６ｍｇ）を得た。
保持時間の短いキラル体；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．９９（ｍ，５Ｈ），２．４０－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は５．９１分であり、光学純度は＞９９％ｅｅ、旋光性は（＋）であった。
（＋）－７，７，１２－トリメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオンの合成
【化40】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間５．９６分に旋光性（＋）のピーク、および保持時間１０．１８分に旋光性（－）のピークが認められた。
得られた標記化合物のラセミ体（４２ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ）、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ．）により光学分割を行い、保持時間の短いキラル体（１４．６ｍｇ）を得た。
保持時間の短いキラル体；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．９９（ｍ，５Ｈ），２．４０－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は５．９１分であり、光学純度は＞９９％ｅｅ、旋光性は（＋）であった。
【0064】
実施例３
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－フルオロ－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
製造例４で得たエチル ３－アミノ－６－フルオロベンゾフラン－２－カルボキシレート（５８．８ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）、製造例１で得た（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（４０．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０３０７ｍＬ，０．３２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間攪拌した。室温で反応混合物にナトリウム エトキシド（２０％エタノール溶液、０．６７９ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物へ水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－３０％メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた濃縮残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションした。沈殿物をろ取し、標記化合物（２２．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．６７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４９－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．９９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．９１－８．０９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－フルオロ－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
【化41】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．６７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４９－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．９９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．９１－８．０９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0065】
実施例４
（３ａＳ，１４ａＲ）－５，８，１０－トリメチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［３’’，２’’：４’，５’］フロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
製造例５で得たエチル ３－アミノ－４，６－ジメチルフロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（９３．０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、製造例１で得た（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（６０．０ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（４．５ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０４６０ｍＬ，０．４９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。室温で反応混合物にナトリウム エトキシド（２０％エタノール溶液、１．０２ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物へ水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（６５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４８－３．６３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．９６（ｍ，１Ｈ），７．００－７．１４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＳ，１４ａＲ）－５，８，１０－トリメチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［３’’，２’’：４’，５’］フロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
【化42】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４８－３．６３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．９６（ｍ，１Ｈ），７．００－７．１４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0066】
実施例５
（３ａＲ，１４ａＲ）－１０－フルオロ－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
製造例４で得たエチル ３－アミノ－６－フルオロベンゾフラン－２－カルボキシレート（３３．７ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）、製造例６で得た（５ａＲ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（２５．０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１．５ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０２５６ｍＬ，０．２７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、有機層を分離した。有機層を直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０－３０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１８．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．７１－２．２４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．５０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．８９－８．０３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＲ，１４ａＲ）－１０－フルオロ－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
【化43】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．７１－２．２４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．５０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．８９－８．０３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0067】
実施例６
（３ａＲ，１４ａＲ）－５－メチル－１０－（トリフルオロメチル）－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
製造例７で得たエチル ３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレート（１８．０ｍｇ，０．０６６０ｍｍｏｌ）、製造例６で得た（５ａＲ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（１０．０ｍｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０１０２ｍＬ，０．１１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、９０℃で１日攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、有機層を分離した。有機層を直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１３．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．２６（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．５０（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．２０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＲ，１４ａＲ）－５－メチル－１０－（トリフルオロメチル）－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
【化44】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．２６（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．５０（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．２０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0068】
実施例７
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
製造例１で得た（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（１２３ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）、製造例８で得たエチル ２－アミノ－６－（２，２－ジフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．２６２ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、３０－７５％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（５６．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０１（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，５Ｈ），３．４４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－６．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
【化45】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０１（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，５Ｈ），３．４４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－６．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0069】
実施例８
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
製造例１で得た（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（１２３ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）、製造例９で得たエチル ２－アミノ－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．２６２ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、３０－７５％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（６４．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１５（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．８２（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
【化46】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１５（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．８２（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0070】
実施例９
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
製造例１０で得たエチル ３－アミノ－６－（ジフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレート（３０．８ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）、製造例１で得た（５ａＳ，８ａＲ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（２０．０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１．５ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０１５４ｍＬ，０．１６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。反応混合物へ酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた濃縮残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションした。沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（２２．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．９６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．１８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＳ，１４ａＲ）－１０－（ジフルオロメチル）－５－メチル－３，３ａ，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）－ジオンの合成
【化47】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．９６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．１８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0071】
実施例１０
（２Ｒ，１５ｂＲ）－２－フルオロ－７，７，１２－トリメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオンの合成
製造例２で得たメチル ２－アミノ－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（６３４ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、製造例１１で得た（８Ｒ，９ａＳ）－８－フルオロ－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（２５ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（１．０９ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。０℃で反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣とメタノール（２５．０ｍＬ）の混合物に、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物へ塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、３０－５０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物の立体異性体（トランス体）（２００ｍｇ）を得た。同様にして得られた標記化合物の立体異性体混合物から分離精製したトランス体（５０ｍｇ）と合わせたトランス体（２５０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）の混合物へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。室温で反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＦ／ＳＦＣ（ダイセル化学工業社製）（３ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：メタノール／二酸化炭素＝４０：６０（ｖ／ｖ）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ．）にて分取し、保持時間の短い標記化合物（１２１．４ｍｇ）を得た。標記化合物のＸ線結晶構造を図１に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．９４（ｍ，５Ｈ），５．１３－５．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＳＦＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＦ－３／ＳＦＣ（ダイセル化学工業社製）（０．３ｃｍφ×５．０ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：メタノール／二酸化炭素＝４０：６０（ｖ／ｖ），１５００ｐｓｉ，流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０－４００ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は０．８８分であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
（２Ｒ，１５ｂＲ）－２－フルオロ－７，７，１２－トリメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオンの合成
【化48】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．９４（ｍ，５Ｈ），５．１３－５．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＳＦＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＦ－３／ＳＦＣ（ダイセル化学工業社製）（０．３ｃｍφ×５．０ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：メタノール／二酸化炭素＝４０：６０（ｖ／ｖ），１５００ｐｓｉ，流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０－４００ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は０．８８分であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
【0072】
実施例１１
（＋）－（３ａ，１４ａ－シス）－５，１０－ジメチル－１，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロフロ［３，４－ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
製造例１２で得られた（５ａＳＲ，８ａＲＳ）－４－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（４３ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、製造例２で得られたメチル ２－アミノ－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３０３９９８－８４－７）（７９ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０８７ｍＬ，０．９３４ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０％－９０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物のラセミ体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
この標記化合物のラセミ体をＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＯＤ－Ｈ／ＳＦＣ（ダイセル化学工業社製）（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：メタノール／二酸化炭素＝２０／８０、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ．）により光学分割し、保持時間の短い標記化合物（２１．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１７（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（＋）－（３ａ，１４ａ－シス）－５，１０－ジメチル－１，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロフロ［３，４－ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
【化49】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
この標記化合物のラセミ体をＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＯＤ－Ｈ／ＳＦＣ（ダイセル化学工業社製）（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：メタノール／二酸化炭素＝２０／８０、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ．）により光学分割し、保持時間の短い標記化合物（２１．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１７（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【0073】
実施例１２
（３ａＳ，１４ａＳ）－５－メチル－１０－（トリフルオロメチル）－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
製造例１３で得たエチル ３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－カルボキシレート（９９．０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）、製造例１４で得た（５ａＳ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（６０．０ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０４６０ｍＬ，０．４９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、９０℃で４０時間攪拌した。反応混合物に室温でモルホリン（０．４３０ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．２７（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．５６（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８４－８．００（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．２２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＳ，１４ａＳ）－５－メチル－１０－（トリフルオロメチル）－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］シクロペンタ［ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
【化50】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．２７（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．５６（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８４－８．００（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．２２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0074】
実施例１３
（－）－１２－（２－メトキシエチル）－７，７－ジメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオンの合成
製造例９で得たエチル ２－アミノ－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、製造例１５で得た（Ｓ）－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１，５（２Ｈ）－ジオン（４４９ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（２５．０ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．８１９ｍＬ，８．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。０℃で反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣のメタノール（２５．０ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７６ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７６ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物へ塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、３０－５０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製して、標記化合物のラセミ体を得た。得られた標記化合物のラセミ体をＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ／ＳＦＣ（ダイセル化学工業社製）（３ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：メタノール／二酸化炭素＝２５：７５（ｖ／ｖ）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ．）にて分取し、保持時間の長い標記化合物（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．９６（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－３．００（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＳＦＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ－３／ＳＦＣ（ダイセル化学工業社製）（０．３ｃｍφ×５．０ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：メタノール／二酸化炭素＝２５：７５（ｖ／ｖ），１５００ｐｓｉ，流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０－４００ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は１．６７分であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝５０／５０（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は４．２６分、旋光性は（－）であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
（－）－１２－（２－メトキシエチル）－７，７－ジメチル－１，２，３，６，７，１０，１１，１２，１３，１５ｂ－デカヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ジアゼピン－５，９－ジオンの合成
【化51】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．９６（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－３．００（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＳＦＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ－３／ＳＦＣ（ダイセル化学工業社製）（０．３ｃｍφ×５．０ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：メタノール／二酸化炭素＝２５：７５（ｖ／ｖ），１５００ｐｓｉ，流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０－４００ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は１．６７分であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝５０／５０（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は４．２６分、旋光性は（－）であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
【0075】
実施例１４
（３ａＲ，１４ａＲ）－５，９－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，８，９，１０，１１，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［３’’，４’’：４’，５’］チエノ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
製造例６で得た（５ａＲ，８ａＲ，）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（０．１００ｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、製造例１６で得たメチル ３－アミノ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（０．１８６ｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（９ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．１５３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物をＩＳＯＬＵＴＥＴＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ社） ＨＭ－Ｎで濾過し、酢酸エチル２０ｍＬで洗浄した。得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、６０－９０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレーションし、沈殿をろ取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６９－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．７１（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．４０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＲ，１４ａＲ）－５，９－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，８，９，１０，１１，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［３’’，４’’：４’，５’］チエノ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
【化52】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６９－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．７１（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．４０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0076】
実施例１５
（３ａＲ，１０Ｒ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―２，５－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
（１）（３ａＲ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
製造例２０で得られた（９Ｈ－フルオレン―９－イル）メチル （５ａＲ，８ａＲ）－４－メチル―２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン―７（１Ｈ）－カルボキシレート（２２４ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）および製造例２１で得られたメチル ２－アミノ－６－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキシレート（１９０ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６．５ｍＬ）懸濁液へ、オキシ塩化リン（１４４ｍｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、メタノール（０．７８２ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を加え２０分間室温で撹拌した。次いで反応混合物へモルホリン（０．９６７ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で２時間１５分間撹拌した。
反応混合物を室温に戻した後、減圧下に濃縮した。残渣へＤＣＭ（４ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾去し、ＤＣＭ（６ｍＬ）で洗浄した。濾液を半量まで濃縮した。残渣へＮＨシリカゲル（２ｇ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタンおよび０－５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．７６（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－５．２９（ｍ，２Ｈ），５．８６－６．００（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（３ａＲ，１０Ｒ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―２，５－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
（３ａＲ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン（５３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液へ、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１１９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３５分間撹拌した。反応混合物へナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（３７．２ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で５５分間撹拌した。
反応混合物を３分の１の量まで濃縮した。残渣へＮＨシリカゲル（１ｇ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製して、標記化合物のジアステレオ混合物（４７ｍｇ）を得た。得られたジアステレオ混合物（４７ｍｇ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：エタノール、流速：１１ｍｌ／ｍｉｎ．）により分割することにより保持時間の長い標記化合物（２０．５ｍｇ）を得た。標記化合物のＸ線結晶構造を図２に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＲ，１０Ｒ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―２，５－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
【化53】
製造例２０で得られた（９Ｈ－フルオレン―９－イル）メチル （５ａＲ，８ａＲ）－４－メチル―２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン―７（１Ｈ）－カルボキシレート（２２４ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）および製造例２１で得られたメチル ２－アミノ－６－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボキシレート（１９０ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６．５ｍＬ）懸濁液へ、オキシ塩化リン（１４４ｍｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、メタノール（０．７８２ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を加え２０分間室温で撹拌した。次いで反応混合物へモルホリン（０．９６７ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で２時間１５分間撹拌した。
反応混合物を室温に戻した後、減圧下に濃縮した。残渣へＤＣＭ（４ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾去し、ＤＣＭ（６ｍＬ）で洗浄した。濾液を半量まで濃縮した。残渣へＮＨシリカゲル（２ｇ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタンおよび０－５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．７６（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－５．２９（ｍ，２Ｈ），５．８６－６．００（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（３ａＲ，１０Ｒ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―２，５－ジメチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
（３ａＲ，１４ａＲ）－１０－フルオロ―５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン（５３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液へ、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１１９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３５分間撹拌した。反応混合物へナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（３７．２ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で５５分間撹拌した。
反応混合物を３分の１の量まで濃縮した。残渣へＮＨシリカゲル（１ｇ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製して、標記化合物のジアステレオ混合物（４７ｍｇ）を得た。得られたジアステレオ混合物（４７ｍｇ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＡ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：エタノール、流速：１１ｍｌ／ｍｉｎ．）により分割することにより保持時間の長い標記化合物（２０．５ｍｇ）を得た。標記化合物のＸ線結晶構造を図２に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0077】
実施例１６
（３ａＳ，１４ａＳ）－１０－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
製造例１４で得た（５ａＳ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（３７．４ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、製造例９で得たエチル ２－アミノ－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（３８．９ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．０５１ｍＬ，０．５４７ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で４８時間、１００℃で５時間、７０℃で１６時間順次攪拌した。室温まで冷却した反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０－７０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、７０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６９－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．３４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３ａＳ，１４ａＳ）－１０－（２－メトキシエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１４ａ－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
【化54】
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６９－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．３４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0078】
実施例１７
（－）－（３ａ，１４ａ－トランス）-２-（２-フルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
（１）（３ａＲＳ，１４ａＳＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
製造例１８で得た（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）とエチル ３－アミノベンゾフラン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３９７８６－３５－１）（２２８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（６ｍＬ）の混合物に２５℃でオキシ塩化リン（１３８μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、エタノール（１．３０ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分室温で攪拌した後、反応混合物にモルホリン（２．００ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、ろ過した。ろ物をＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄する操作を５回行った。合わせたろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、０％－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７２－２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．６４（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．９７－８．０９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（－）－（３ａ，１４ａ－トランス）－２－（２－フルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
（３ａＲＳ，１４ａＳＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン（６１ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．２０ｍＬ）の混合物に２５℃でトリエチルアミン（７９．０μＬ，０．５６４ｍｍｏｌ）と２－フルオロエチルトシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３８３－５０－６）（４８．１μＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４日間攪拌した。反応混合物に２－フルオロエチルトシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３８３－５０－６）（１６．０μＬ，０．０９３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１日間攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、３０％－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタンおよび０％－１５％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＧ（３ｃｍφ×２５ｃｍ），溶出溶媒：エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ．）により光学分割を行うことによって、保持時間の短い標記化合物（７．８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８９－３．１９（ｍ，７Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．７２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＧ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール，流速：２ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間は１４．４分であり、光学純度は＞９９％ｅｅ、旋光性は（－）であった。
（－）－（３ａ，１４ａ－トランス）-２-（２-フルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
【化55】
製造例１８で得た（５ａＲＳ，８ａＳＲ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル ４－メチル－２，５－ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）とエチル ３－アミノベンゾフラン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３９７８６－３５－１）（２２８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（６ｍＬ）の混合物に２５℃でオキシ塩化リン（１３８μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、エタノール（１．３０ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分室温で攪拌した後、反応混合物にモルホリン（２．００ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、ろ過した。ろ物をＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄する操作を５回行った。合わせたろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、０％－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７２－２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．６４（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．９７－８．０９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（－）－（３ａ，１４ａ－トランス）－２－（２－フルオロエチル）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオンの合成
（３ａＲＳ，１４ａＳＲ）－５－メチル－２，３，３ａ，５，６，１４ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［３’，２’：４，５］ピリミド［１，２－ａ］ピロロ［３，４－ｆ］［１，４］ジアゼピン－４，１３－ジオン（６１ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．２０ｍＬ）の混合物に２５℃でトリエチルアミン（７９．０μＬ，０．５６４ｍｍｏｌ）と２－フルオロエチルトシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３８３－５０－６）（４８．１μＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４日間攪拌した。反応混合物に２－フルオロエチルトシレート（ＣＡＳ Ｎｏ．３８３－５０－６）（１６．０μＬ，０．０９３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１日間攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、３０％－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタンおよび０％－１５％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＧ（３ｃｍφ×２５ｃｍ），溶出溶媒：エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ．）により光学分割を行うことによって、保持時間の短い標記化合物（７．８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８９－３．１９（ｍ，７Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．７２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＩＧ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶出溶媒：エタノール，流速：２ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間は１４．４分であり、光学純度は＞９９％ｅｅ、旋光性は（－）であった。
【0079】
薬理試験例
実施例１－１７の化合物を用いて、以下の薬理試験を行った。
実施例１－１７の化合物を用いて、以下の薬理試験を行った。
【0080】
ラット胎仔脳由来神経細胞培養系におけるＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＡＣｈ）放出量の測定
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系（ＳＤ）ラット（日本チャールズリバー社）より中隔野を単離し培養に供した。具体的には、イソフルラン麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ－１５ ｍｅｄｉｕｍ（１１４１５－０６４、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で中隔野を採取した。採取した中隔野を、０．２５％ ｔｒｙｐｓｉｎ（１５０５０－０６５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および０．０１％ ＤＮａｓｅ（Ｄ５０２５－１５０ＫＵ，Ｓｉｇｍａ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清（２６０５０－０８８、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１０００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を１０ ｍＬ加えた。培地にはＤｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（０４４－２９７６５、ＷＡＫＯ）にＮ２サプリメント（１７５０２－０４８、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ（１１３６０－０７０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＰｅｎｉｃｉｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎｅ（１５１４０－１２２１、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散後、再度１０００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を１０ｍＬ加え、この細胞分散液を４０μｍナイロンメッシュ（Ｃｅｌｌ Ｓｔｒａｉｎｅｒ）でろ過し、細胞塊を除くことにより神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、１０％非働化済みウシ血清（２６１４０－０７９、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と１０％非働化済みウマ血清を加えた。その後、予めｐｏｌｙ－Ｄ－ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌ培養器（３５４４６１、ＣＯＲＮＩＮＧ）に初期培養密度が１．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μＬ／ｗｅｌｌにて播種した。播種した細胞は５％ＣＯ２－９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベータ中にて二日培養した後、培地全量を新鮮な培地１２０μＬと交換し、引き続き５日間培養した。
（２）化合物添加
培養７日目に薬物添加を以下の通りに行った。試験化合物のＤＭＳＯ液を培地にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（４５０－０１、ＰＥＰＲＯ ＴＥＣＨ， ＩＮＣ．）を０．３ｎｇ／ｍＬに調製した。これらの２つの溶液をそれぞれ１５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％以下とした。また、対照群にはＤＭＳＯおよびＮＧＦのみを添加した。
（３）ＡＣｈ放出量測定
薬物添加１日後に、以下の方法でＨＰＬＣにてＡＣｈ放出量を測定した。培地回収後のｗｅｌｌに温めたバッファーを１００μＬ／ｗｅｌｌ加え、直ぐにバッファーを除いた。その後、１０μＭ ｃｈｏｌｉｎｅ、１０μＭ ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅと６ｍＭ ＫＣｌを加えたバッファーを１２０μＬ／ｗｅｌｌ加えた。バッファーは、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２（２Ｈ２Ｏ）、１０ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅに滅菌水にて調製し、溶液の最終ｐＨを７．４にした。バッファーを加えた９６ｗｅｌｌ培養器を５％ＣＯ２－９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベータ中にて４０分間インキュベートした後、８０μＬを回収した。回収したバッファーに内部標準液ＩＰＨＣ（５×１０－７Ｍ）を６μＬ加え、ＨＰＬＣ測定用チューブにバッファーを移し、ＨＰＬＣ測定に供した。結果は、対照群のバッファー中ＡＣｈ濃度に対する百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）にて化合物の作用を示し、対照群のバッファー中ＡＣｈ濃度に対して２０％の上昇を示した化合物濃度を以下の表１に示す。
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系（ＳＤ）ラット（日本チャールズリバー社）より中隔野を単離し培養に供した。具体的には、イソフルラン麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ－１５ ｍｅｄｉｕｍ（１１４１５－０６４、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で中隔野を採取した。採取した中隔野を、０．２５％ ｔｒｙｐｓｉｎ（１５０５０－０６５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および０．０１％ ＤＮａｓｅ（Ｄ５０２５－１５０ＫＵ，Ｓｉｇｍａ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清（２６０５０－０８８、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１０００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を１０ ｍＬ加えた。培地にはＤｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（０４４－２９７６５、ＷＡＫＯ）にＮ２サプリメント（１７５０２－０４８、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ（１１３６０－０７０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＰｅｎｉｃｉｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎｅ（１５１４０－１２２１、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散後、再度１０００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を１０ｍＬ加え、この細胞分散液を４０μｍナイロンメッシュ（Ｃｅｌｌ Ｓｔｒａｉｎｅｒ）でろ過し、細胞塊を除くことにより神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、１０％非働化済みウシ血清（２６１４０－０７９、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と１０％非働化済みウマ血清を加えた。その後、予めｐｏｌｙ－Ｄ－ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌ培養器（３５４４６１、ＣＯＲＮＩＮＧ）に初期培養密度が１．２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μＬ／ｗｅｌｌにて播種した。播種した細胞は５％ＣＯ２－９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベータ中にて二日培養した後、培地全量を新鮮な培地１２０μＬと交換し、引き続き５日間培養した。
（２）化合物添加
培養７日目に薬物添加を以下の通りに行った。試験化合物のＤＭＳＯ液を培地にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（４５０－０１、ＰＥＰＲＯ ＴＥＣＨ， ＩＮＣ．）を０．３ｎｇ／ｍＬに調製した。これらの２つの溶液をそれぞれ１５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％以下とした。また、対照群にはＤＭＳＯおよびＮＧＦのみを添加した。
（３）ＡＣｈ放出量測定
薬物添加１日後に、以下の方法でＨＰＬＣにてＡＣｈ放出量を測定した。培地回収後のｗｅｌｌに温めたバッファーを１００μＬ／ｗｅｌｌ加え、直ぐにバッファーを除いた。その後、１０μＭ ｃｈｏｌｉｎｅ、１０μＭ ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅと６ｍＭ ＫＣｌを加えたバッファーを１２０μＬ／ｗｅｌｌ加えた。バッファーは、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２（２Ｈ２Ｏ）、１０ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅに滅菌水にて調製し、溶液の最終ｐＨを７．４にした。バッファーを加えた９６ｗｅｌｌ培養器を５％ＣＯ２－９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベータ中にて４０分間インキュベートした後、８０μＬを回収した。回収したバッファーに内部標準液ＩＰＨＣ（５×１０－７Ｍ）を６μＬ加え、ＨＰＬＣ測定用チューブにバッファーを移し、ＨＰＬＣ測定に供した。結果は、対照群のバッファー中ＡＣｈ濃度に対する百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）にて化合物の作用を示し、対照群のバッファー中ＡＣｈ濃度に対して２０％の上昇を示した化合物濃度を以下の表１に示す。
【0081】
【表1】
【0082】
ラット中隔野におけるｃｈｏｌｉｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＣｈＡＴ）ｍＲＮＡ発現量の測定
（１）化合物投与
本試験では体重約２５０－３５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールズリバー社）を使用した。試験化合物は０．０１Ｎ塩酸に溶解し、経口投与した。
（２）サンプリング
試験化合物投与２４時間目に、ペントバルビタール麻酔下で脳組織を摘出した。氷冷下で中隔野を分画し、液体窒素で凍結後－８０℃にて保管した。
（３）ＣｈＡＴ ｍＲＮＡ発現量の測定
ＲＮＡ精製にはＲＮｅａｓｙＴＭ Ｐｌｕｓ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（＃７４１３６：ＱＩＡＧＥＮ社）を使用した。ＲＮＡ精製はキットの添付文書に記載の方法にて実施した。ＲＮＡ精製後、ｔｏｔａｌ ＲＮＡ濃度はＱＩＡｘｐｅｒｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ社）で測定した。ｃＤＮＡはＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＴＭ ＶＩＬＯＴＭ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（＃１１７５４：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して調製した。ｃＤＮＡの調製はキットの添付文書に記載の方法で実施した。調製したｃＤＮＡをＲＮａｓｅ ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒで４倍希釈し、希釈したｃＤＮＡ溶液をサンプルとした。ＴａｑｍａｎＴＭ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（＃４３０４４３７：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＴａｑｍａｎＴＭ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ，ＩＮＶＥＮＴＯＲＩＥＤ（＃４３３１１８２：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＲＮａｓｅ ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒおよびｃＤＮＡ溶液をそれぞれ１０μｌ、１μｌ、４μｌおよび５μｌずつ混和し、測定サンプル溶液とした。Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ（ｑＰＣＲ）はＡＢＩ ＰＲＩＳＭＴＭ ７９００ＨＴ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、蛍光プローブ法で実施した。解析はＳＤＳ２．４（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で実施した。結果はｖｅｈｉｃｌｅ投与群のＣｈＡＴ ｍＲＮＡ発現量に対しての試験化合物投与群のＣｈＡＴ ｍＲＮＡ発現量の増加量を百分率で算出した。結果を以下の表２に示す。
（１）化合物投与
本試験では体重約２５０－３５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールズリバー社）を使用した。試験化合物は０．０１Ｎ塩酸に溶解し、経口投与した。
（２）サンプリング
試験化合物投与２４時間目に、ペントバルビタール麻酔下で脳組織を摘出した。氷冷下で中隔野を分画し、液体窒素で凍結後－８０℃にて保管した。
（３）ＣｈＡＴ ｍＲＮＡ発現量の測定
ＲＮＡ精製にはＲＮｅａｓｙＴＭ Ｐｌｕｓ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（＃７４１３６：ＱＩＡＧＥＮ社）を使用した。ＲＮＡ精製はキットの添付文書に記載の方法にて実施した。ＲＮＡ精製後、ｔｏｔａｌ ＲＮＡ濃度はＱＩＡｘｐｅｒｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ社）で測定した。ｃＤＮＡはＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＴＭ ＶＩＬＯＴＭ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（＃１１７５４：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して調製した。ｃＤＮＡの調製はキットの添付文書に記載の方法で実施した。調製したｃＤＮＡをＲＮａｓｅ ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒで４倍希釈し、希釈したｃＤＮＡ溶液をサンプルとした。ＴａｑｍａｎＴＭ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（＃４３０４４３７：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＴａｑｍａｎＴＭ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ，ＩＮＶＥＮＴＯＲＩＥＤ（＃４３３１１８２：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＲＮａｓｅ ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒおよびｃＤＮＡ溶液をそれぞれ１０μｌ、１μｌ、４μｌおよび５μｌずつ混和し、測定サンプル溶液とした。Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ（ｑＰＣＲ）はＡＢＩ ＰＲＩＳＭＴＭ ７９００ＨＴ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、蛍光プローブ法で実施した。解析はＳＤＳ２．４（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で実施した。結果はｖｅｈｉｃｌｅ投与群のＣｈＡＴ ｍＲＮＡ発現量に対しての試験化合物投与群のＣｈＡＴ ｍＲＮＡ発現量の増加量を百分率で算出した。結果を以下の表２に示す。
【0083】
【表2】
【図1】
【図2】