特許 7504871 関節リウマチを有する対象を治療するための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-14

(45)【発行日】2024-06-24

(54)【発明の名称】関節リウマチを有する対象を治療するための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240617BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240617BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240617BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240617BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240617BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20240617BHJP

   A61K 31/635 20060101ALI20240617BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240617BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240617BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240617BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P19/02

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K31/519

A61K31/42

A61K31/635

A61P43/00 111

A61K47/18

A61K47/26

G01N33/53 P

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2021510860

(86)(22)【出願日】2019-08-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-11

(86)【国際出願番号】 US2019048460

(87)【国際公開番号】W WO2020047029

(87)【国際公開日】2020-03-05

【審査請求日】2022-08-25

(31)【優先権主張番号】62/724,212

(32)【優先日】2018-08-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】19192387.9

(32)【優先日】2019-08-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】62/747,301

(32)【優先日】2018-10-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/824,399

(32)【優先日】2019-03-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/856,431

(32)【優先日】2019-06-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/798,697

(32)【優先日】2019-01-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/858,443

(32)【優先日】2019-06-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(73)【特許権者】

【識別番号】515337475

【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ボーヤパティ， アニタ

(72)【発明者】

【氏名】グラハム， ニール

(72)【発明者】

【氏名】キムラ， トシオ

(72)【発明者】

【氏名】ムシイド， ジェローム

【審査官】長谷川 茜

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５３９１２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／１５５９９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１４－５０５７０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】Ann Rheum Dis，2014年，Vol.73, No.9，pp.1595-1597

【文献】Ann Rheum Dis，2014年，Vol.73, No.9，pp.1626-1634

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を含む、関節リウマチ（ＲＡ）を有する未治療の対象を治療する方法における使用のための組成物であって、
前記組成物が、単剤療法として前記対象に投与されるものであり、
前記対象から得られた試料中のインターロイキン６（ＩＬ－６）のレベルが高ＩＬ－６レベルであると決定され、
前記高ＩＬ－６レベルが、正常上限の３倍（３×ＵＬＮ）以上であり、
前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ配列番号２１、２３、２５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号２９、３１、３３を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、組成物。

【請求項2】

ヒト抗インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を含む、対象における関節損傷を抑制する方法における使用のための組成物であって、前記方法が、
高インターロイキン－６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有し、かつ、正常上限の３倍（３×ＵＬＮ）以上の高ＩＬ－６レベルを有する未治療の対象を選択し、
前記組成物を単剤療法として前記対象に投与し、ここで、前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ配列番号２１、２３、２５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号２９、３１、３３を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、それにより前記対象の関節損傷を抑制すること、を含む、組成物。

【請求項3】

前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分がサリルマブまたはそのバイオシミラーである、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項5】

前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、医薬組成物中で前記対象に投与される、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項6】

前記組成物が予め充填されたシリンジ中に存在する、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項7】

前記医薬組成物が、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの前記抗体、またはその抗原結合部分を含む、請求項５に記載の組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物が、約４５ｍＭのアルギニン、約２１ｍＭのヒスチジン、約０．２％ｗ／ｖのポリソルベート－２０、および約５％ ｗ／ｖのスクロースを含む、請求項５または７に記載の組成物。

【請求項9】

前記医薬組成物が、約２週間に１回（ｑ２ｗ）、前記対象に投与される、請求項５、７および８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記医薬組成物が、約２００ｍｇの用量として、約２週間に１回（ｑ２ｗ）、前記対象に投与される、請求項５、および７～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記医薬組成物が前記対象に皮下または静脈内投与される、請求項５、および７～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記医薬組成物が前記対象に皮下投与される、請求項５、および７～１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

前記皮下投与が自己投与である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

抗ＩＬ－６診断用抗体と、
抗ＩＬ－６Ｒ治療用抗体と、
指示書と、
を含む、前記抗ＩＬ－６診断用抗体で測定した高ＩＬ－６レベルを示した関節リウマチの患者の一次治療のためのキットであって、
前記一次治療は、前記患者への、前記抗ＩＬ－６Ｒ治療法抗体の投与によって実施され、
前記高ＩＬ－６レベルが、正常上限の３倍（３×ＵＬＮ）以上であり、
前記抗ＩＬ－６Ｒ治療用抗体が、それぞれ配列番号２１、２３、２５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号２９、３１、３３を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、キット。

【請求項15】

前記方法が、前記対象が高ＩＬ－６ＲＡを有することを判定することをさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項16】

前記方法が、前記対象が高ＩＬ－６ＲＡを有することを判定することをさらに含み、
前記対象が高ＩＬ－６ＲＡを有することを判定することは、
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）量；全血球計算（ＣＢＣ）；リウマチ因子（ＲＦ）量；抗核抗体（ＡＮＡ）量；抗－サイクリック（ｃｙｃｌｉｃ）シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）量；抗－変異シトルリン化ビメンチン（抗ＭＣＶ）量；およびＩＬ－６レベルのうちの１つ以上を決定することを含む、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項17】

前記対象が、以前にＲＡを有すると診断された、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項18】

前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分が、完全ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分である、請求項１又は２に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１８年８月２９日に出願された米国仮出願第６２／７２４，２１２号、２０１８年１０月１８日に出願された米国仮出願第６２／７４７，３０１号、２０１９年１月３０日に出願された米国仮出願特許出願第６２／７９８，６９７号、２０１９年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／８２４，３９９号、２０１９年６月３日に出願された米国仮出願第６２／８５６，４３１号、および２０１９年６月７日に出願された米国仮出願第６２／８５８，４４３号に対する優先権の利益を主張する。本出願は、２０１９年８月１９日に出願された欧州特許出願第１９１９２３８７．９号に対する優先権の利益を主張する。前記出願のそれぞれの全内容は本発明の一部として参照される。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に出願され、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。２０１９年８月１９日に作成された上記のＡＳＣＩＩ複製は、１１８００３＿１０３２０＿ＳＬ．ｔｘｔという名前で、サイズが１０４，８０４バイトである。

【背景技術】

【0003】

関節リウマチ（ＲＡ）は滑膜組織の慢性炎症を特徴とする自己免疫疾患であり、関節アーキテクチャの破壊をもたらす。この疾患の特徴は、手足の小関節を特徴とする対称性の多発性関節炎である。炎症過程は、他の臓器、典型的には、骨髄（貧血）、眼（強膜炎、上強膜炎）、肺（間質性肺炎、胸膜炎）、心臓（心膜炎）および表皮（小節、白血球破砕性血管炎）を標的とすることもできる。全身性炎症は、貧血、赤血球沈降速度の上昇、フィブリノゲンおよびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）などの臨床検査値異常、ならびに倦怠感、体重減少、および罹患関節領域における筋肉萎縮の臨床症状を特徴とする。ポリクローナル高力価リウマチ因子および抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）抗体の存在は、免疫調節異常の証拠を提供する。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン－１（ＩＬ－１）およびインターロイキン－６（ＩＬ－６）などのサイトカインが、ＲＡで観察される関節の炎症および軟骨損傷において役割を果たすことが認識されている。

【0004】

米国リウマチ学会（ＡＣＲ）および欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）は、ＲＡを有する対象を治療するための臨床医に指針を提供している（例えば、Singhら(2016) Arthritis Care Res 68(1):1-25;Smollenら(2017) Ann Rheum Dis 0:1-18参照）。ＲＡと新たに診断された対象（未上記対象）に対する一次治療は、従来の合成（ｃｓ）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えばメトトレキサート（ＭＴＸ）の単独またはプレドニゾンなどのグルココルチコイドとの併用による治療である。しかしながら、対象の約５０％においては、ｃｓＤＭＡＲＤによる治療によって疾病活動が効果的に制御されておらず、ＴＮＦ－アルファ抑制療法はｃｓＤＭＡＲＤ療法（Rohrら(2017)Arthritis Care & Res 69(6):794）と組み合わせられている。しかしながら、現実の臨床診療および複数国にわたる処方薬登録からのデータが増加していることは、生物学的（ｂ）ＤＭＡＲＤが、医師の裁量で、または患者の嗜好および／または例えばＭＴＸ療法に対する不耐性のために、単剤療法として頻繁に使用されることを示している（例えば、Catayら(2016)BMC Musculoskel Disord(2016)17:110参照）。それにもかかわらず、かなりの数の対象が、不十分なレスポンダー、非レスポンダー、またはそのような治療に不耐容であり、関節破壊を含む病気は、現在利用可能な無数の治療にもかかわらず進行し続ける。

【0005】

したがって、ＲＡを有する特定の対象を治療するための効果的な単剤療法となる一次治療を同定するのに有用な方法および組成物が、当技術分野において必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Singhら(2016) Arthritis Care Res 68(1):1-25

【文献】Smollenら(2017) Ann Rheum Dis 0:1-18

【文献】Rohrら(2017)Arthritis Care & Res 69(6):794

【文献】Catayら(2016)BMC Musculoskel Disord(2016)17:110

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、少なくとも部分的には、ヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分を有するベースラインのインターロイキン－６（ＩＬ－６）量が高い関節リウマチ（ＲＡ）対象の治療が、メトトレキサート（ＭＴＸ）またはＴＮＦαインヒビター（例えば、アダリムマブ）による治療よりも一次治療として有効であるという驚くべき発見に基づいている。

【0008】

特に、ランダム化２４週間ＭＯＮＡＲＣＨ臨床試験（ＮＣＴ０２３３２５９０）に登録されたＲＡ対象のＩＬ－６値を分析したところ、ベースラインのＩＬ－６高値の三分位（例えば、正常上限の約３倍（３ｘＵＬＮ）、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）に該当する対象は、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦα抑制剤（例えば、エタネルセプトまたはインフリキシマブ）、またはＭＴＸ投与と比較して、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブ投与に対して臨床的に意味のある反応を達成する可能性が高いことが実証された。この効果は、急性相反応物質（例えば、２８関節を用いた疾患活動性スコアおよびＣ反応性タンパク質（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ））を含み、急性相反応物質（例えば、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱＤ１）、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）、および／または腫脹関節数）を除外した全ての測定エンドポイントにわたって観察されたが、ベースラインからのＩＬ－６レベルの変化とは関係しなかった。ベースラインのＩＬ－６レベルが高い（例えば、通常の上限（３ｘＵＬＮ）の約３倍以上、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）三分位に分類される対象は、また、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えばサリルマブの投与における反応において、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦαインヒビター（例えばエタネルセプトまたはインフリキシマブ）、またはＭＴＸ投与と比較して、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、例えば、疼痛ＶＡＳ、ＳＦ－３６ＰＣＳ、ＳＦ－３６ＭＣＳ、およびＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの改善を達成する可能性が高くなった。

【0009】

さらに、第ＩＩＩ相ＭＯＢＩＬＩＴＹ臨床試験（ＮＣＴ０１０６１７３６）に登録されたＲＡ対象のＩＬ－６値を分析した結果、ベースラインのＩＬ－６高値の三分位（例えば、正常上限の約３倍（３ｘＵＬＮ）の値、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）に該当する対象は、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブ、およびＭＴＸの投与に対して、ＭＴＸおよびプラセボ投与と比較して、臨床的に意味のある反応を達成する可能性が高いことが実証された。この分析から、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブ、およびＭＴＸ治療は、現在利用可能な一次治療と比較して、ＡＣＲ７０およびＣＤＡＩおよびＨＡＱＤＩ寛解の達成により有効であるが、ＩＬ－６レベルのベースラインからの変化とは関係がないことが実証された。ベースラインのＩＬ－６高値（例えば、正常値の上限（３ｘＵＬＮ）の約３倍以上、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）の三分位に入る対象は、また、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えばサリルマブの投与における反応において、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦαインヒビター（例えばエタネルセプトまたはインフリキシマブ）、またはＭＴＸ投与と比較して、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、例えば、疼痛ＶＡＳ、ＳＦ－３６ＰＣＳ、ＳＦ－３６ＭＣＳ、およびＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの改善を達成する可能性がより高かった。

【0010】

さらに、第ＩＩＩ相ＴＡＲＧＥＴ臨床試験（ＮＣＴ０１７０９５７８）またはランダム化２４週間ＭＯＮＡＲＣＨ臨床試験（ＮＣＴ０２３３２５９０）に登録された、腫瘍壊死因子抑制剤に対する不十分な反応または不耐性がであった、ＲＡおよび糖尿病を患う対象（例えば、ＲＡおよびベースライン空腹時血糖値≧７ｍｍｏｌ／Ｌまたはベースライングリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）≧６．５％を有する対象）からのＩＬ－６レベルの分析は、高いベースラインＩＬ－６レベルの三分位に入る対象（例えば、正常の上限（３ｘＵＬＮ）の約３倍以上、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）が、アダリムマブまたはプラセボ投与と比較して、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えばサリルマブの投与後、糖尿病の測定において臨床的に意味のある応答、例えばＨｂＡ１ｃレベルを達成する可能性が高いことを実証した。

【0011】

したがって、一つの態様において、本開示は、関節リウマチ（ＲA）を有する対象を治療するための方法を提供する。該方法は、対象から得られた試料中のインターロイキン６（ＩＬ－６）のレベルを測定し、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを含む、ヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えば、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分の約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの治療有効量、例えば約７５ｍｇ～約３００ｍｇを、対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、対象試料中のＩＬ－６レベルが、高ＩＬ－６レベル、例えば、正常の上限の約１．５倍を超える（１．５ｘＵＬＮ）ＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、または約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５から約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌから８００ｐｇ／ｍｌの間、であると決定される場合、それによって対象を治療する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0012】

別の態様において、本発明は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象を治療するための方法を提供する。該方法は、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象、例えば、ＲＡを有し、正常値の上限の約１．５倍（１．５×ＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルを有する対象を選択し、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの、約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0013】

別の態様において、本発明は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有すると以前に同定された対象、例えば、ＲＡを有し、正常の上限の約１．５倍（１．５ｘＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、または約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５と約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超える、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌと８００ｐｇ／ｍｌの間の対象を治療する方法を提供する。該方法は、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象また、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0014】

一つの態様において、本発明は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象、例えば、ＲＡを有し、正常の上限の約１．５倍（１．５ｘＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、または約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５と約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超える、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌと８００ｐｇ／ｍｌの間の対象において２８関節（ＤＡＳ２８）寛解を使用して疾患活動性スコアを達成するための方法を提供する。該方法は、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に、投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象また、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。一実施形態において、対象は、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解、例えば、約２．６未満、例えば、約１２週間の治療後、または２４週間の治療後のＤＡＳ－ＣＲＰスコアを達成する。

【0015】

別の態様において、本発明は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象、例えばＲＡを有し、正常の上限の約１．５倍（１．５ｘＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、または約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５と約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超える、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌと８００ｐｇ／ｍｌの間の対象の、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）寛解を達成するための方法を提供する。該方法は、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に、投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象また、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。一実施形態において、対象は、ＣＤＩ寛解、例えば、約２．８以上の、例えば、約１２週間の治療後、または２４週間の治療後のＣＤＡＩスコアを達成する。

【0016】

さらに別の態様において、本発明は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象、例えばＲＡを有し、正常の上限の約１．５倍（１．５ｘＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、または約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５と約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超える、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌと８００ｐｇ／ｍｌの間の対象においてＡＣＲ７０応答を達成するための方法を提供する。該方法は、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に、投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。対象は、約１２週間の治療後、または２４週間の治療後にＡＣＲ７０応答を達成することができる。

【0017】

１つの態様において、本発明は、ヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を有する関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象を治療するための方法を提供する。該方法は、高インターロイキン６（ＩＬ－６）レベルを有する対象、例えば、ＲＡを有し、正常値の上限の約１．５倍（１．５×ＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルを有する対象を選択し、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの、約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0018】

１つの態様において、本発明は、対象における関節損傷を抑制するための方法を提供する。該方法は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するナイーブな対象、例えば、ＲＡを有し、正常値の上限の約１．５倍（１．５×ＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルを有する対象を選択し、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの、約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを単剤療法として含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分を対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象における関節損傷を抑制する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。いくつかの実施形態においては、治療の結果、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗのサリルマブ治療の結果、対象は、例えば、第５２週における、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）の変化、例えば、０．２５のｍＴＳＳスコアで測定される、構造的損傷の進行の抑制を達成する。いくつかの実施形態では、例えば、２００ｍｇ、ｑ２ｗサリルマブ治療の結果として、対象は、例えば、５２週目にｍＴＳＳによって評価されるように、Ｘ線像上の進行において約９０％の低下を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも２４週間の治療、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療の後、対象は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）から最大０．６の変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも５２週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、最大１の修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）におけるベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも２４週間の治療、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗのサリルマブ治療の後、対象は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）から最大０．２の変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも５２週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、最大０．３の修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）におけるベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する。

【0019】

別の態様において、本発明は、治療に対する不耐性または不十分な反応によって引き起こされる対象におけるさらなる関節損傷を予防するための方法を提供する。該方法は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象、例えば、ＲＡを有し、正常値の上限の約１．５倍（１．５×ＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルを有する対象を選択し、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの、約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、これにより対象におけるさらなる関節損傷を防止する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。いくつかの実施形態においては、治療の結果、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗのサリルマブ治療の結果、対象は、例えば、第５２週における、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）の変化、例えば、０．２５のｍＴＳＳスコアで測定される、構造的損傷の進行の抑制を達成する。いくつかの実施形態では、例えば、２００ｍｇ、ｑ２ｗサリルマブ治療の結果として、対象は、５２週目にｍＴＳＳによって評価されるように、Ｘ線像上の進行において約９０％の低下を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも２４週間の治療、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療の後、対象は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）から最大０．６の変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも５２週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、最大１の修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）におけるベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも２４週間の治療、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗのサリルマブ治療の後、対象は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）から最大０．２の変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも５２週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、最大０．３の修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）におけるベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する。

【0020】

一つの態様において、本発明は、対象を治療するための方法を提供する。該方法は、関節リウマチ（ＲＡ）を有することが疑われる対象が、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するかどうかを決定し、例えば、対象がＲＡを有し、正常値の上限の約１．５倍（１．５×ＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルかどうかを決定し、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象また、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0021】

一つの態様において、本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）を有するメトトレキサート不耐性対象を治療するための方法を提供する。該方法は、対象が、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するかどうかを決定し、例えば、対象がＲＡを有し、正常値の上限の約１．５倍を超える（１．５×ＵＬＮ）ＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルかどうかを決定し、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象また、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0022】

別の態様において、本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）を有するメトトレキサートに不十分なレスポンダー対象を治療するための方法を提供する。該方法は、対象が、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するかどうかを決定し、例えば、対象がＲＡを有し、正常値の上限の約１．５倍（１．５×ＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、例えば、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルかどうかを決定し、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象また、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0023】

一つの態様において、本発明は、関節リウマチを有する対象を治療するための方法を提供する。該方法は、対象が関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーまたは関節リウマチ疾患重症度の第２のカテゴリーに属することを決定するように、対象からの試料中のＩＬ－６のレベルを決定する工程と、対象が関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーに関連する場合には、療法を対象に割り当てる工程であって、療法は、例えば、約２週間に１回（ｑ２ｗ）に約２００ｍｇなどの、約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分の投与である、工程と、ヒトＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分を対象に投与、例えば皮下投与し、それによって関節リウマチを有する対象を治療する工程と、を含む。一実施形態では、ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0024】

別の態様において、本発明は、関節リウマチを有する対象を治療するための方法を提供する。該方法は、各対象が関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーまたは関節リウマチ疾患重症度の第２のカテゴリーに属することを決定するように、対象からの血清試料中のＩＬ－６のレベルを決定する工程と、関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーにある対象に治療を割り当てる工程であって、療法は、例えば、約２週間に１回（ｑ２ｗ）に約２００ｍｇなどの、約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分の投与である、工程と、ヒトＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分を、関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーにある対象に投与、例えば皮下投与し、それによって関節リウマチを有する対象を治療する工程と、を含む。一実施形態では、ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0025】

一実施形態において、関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーは、高レベルのＩＬ－６、例えば、正常値の上限の約１．５倍（１．５×ＵＬＮ）を超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルに相当する。

【0026】

一実施形態において、関節リウマチ疾患重症度の第２のカテゴリーは、中程度のレベルのＩＬ－６および／または低レベルのＩＬ－６、例えば、正常値の上限の約１倍未満（１ｘＵＬＮ）のＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約３ｘＵＬＮ未満、例えば、約１ｘＵＬＮと約３ｘＵＬＮとの間）、または約１５ｐｇ／ｍｌ未、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ未満、例えば、約１ｐｇ／ｍｌと約３５ｐｇ／ｍｌとの間のＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）に相当する。

【0027】

１つの態様において、本発明は、関節リウマチを有する対象において、ＤＭＡＲＤによる前治療に対する不耐性または不十分な反応によって引き起こされるさらなる関節損傷を予防するための方法を提供する。該方法は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象、例えば、ＲＡを有し、正常値の上限の約１．５倍を超える（１．５×ＵＬＮ）ＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１．５×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３×ＵＬＮと７０×ＵＬＮの間、または、約１５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌの間、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌの間のＩＬ－６レベルを選択し、例えば、約２００ｍｇなど、約２週間に１回（ｑ２ｗ）約２００ｍｇなどの約７５ｍｇ～約３００ｍｇなどの治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分、例えば、配列番号２１、２３、および２５をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、ならびに配列番号２９、３１、および３３をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列、例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはそれらの抗原結合部分、例えばサリルマブ、またはそのバイオシミラーを含む、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分を対象に投与、例えば、皮下投与することを含み、それによって対象におけるさらなる関節損傷を防止する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。いくつかの実施形態においては、治療の結果、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗのサリルマブ治療の結果、対象は、例えば、第５２週における、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）の変化、例えば、０．２５のｍＴＳＳスコアで測定される、構造的損傷の進行の抑制を達成する。いくつかの実施形態では、例えば、２００ｍｇ、ｑ２ｗサリルマブ治療の結果として、対象は、例えば、５２週目にｍＴＳＳによって評価されるように、Ｘ線像上の進行において約９０％の低下を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも２４週間の治療、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療の後、対象は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）から最大０．６の変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも５２週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、最大１の修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）におけるベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも２４週間の治療、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗのサリルマブ治療の後、対象は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）から最大０．２の変化を達成する。いくつかの実施形態においては、少なくとも５２週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、最大０．３の修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）におけるベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する。

【0028】

一実施形態において、対象は、関節リウマチを有することが疑われる。別の実施形態では、対象は、関節リウマチを有することが疑われ、この方法は、対象が高ＩＬ－６ＲＡを有するかどうかを決定することをさらに含む。一実施形態において、対象は、ＲＡをおよび糖尿病を有することが疑われる。別の実施形態では、対象は、関節リウマチおよび糖尿病を有することが疑われ、この方法は、対象が高ＩＬ－６ＲＡを有するかどうかを決定することをさらに含む。別の実施形態では、対象は、関節リウマチおよび糖尿病を有することが疑われ、この方法は、対象が高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病を有するかどうかを決定することをさらに含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は糖尿病を有さない。

【0029】

ＲＡ（またはＲＡおよび糖尿病）を有することが疑われる対象が高ＩＬ－６ＲＡであるかどうかを測定する方法には、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）量；全血球計算（ＣＢＣ）；リウマチ因子（ＲＦ）量；抗核抗体（ＡＮＡ）量；抗－サイクリック（ｃｙｃｌｉｃ）シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）量；抗－変異シトルリン化ビメンチン（抗ＭＣＶ）量；グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）量；ＩＬ－６レベルの１つ以上を測定する方法がある。

【0030】

いくつかの実施形態において、対象は、以前にＲＡを有すると診断された。

【0031】

いくつかの実施形態において、対象は、以前にＲＡを有すると診断され、以前に糖尿病を有すると診断された。

【0032】

いくつかの実施形態において、対象は、未治療のＲＡ対象である。

【0033】

いくつかの実施形態において、対象は、未治療のＲＡ対象および未治療の糖尿病対象である。

【0034】

他の実施形態において、対象は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）などのＲＡを治療するための１つまたは複数の治療薬を以前に投与された。他の実施形態において、対象は、糖尿病を治療するための１つまたは複数の治療薬を以前に投与された。

【0035】

一実施形態では、対象は、関節リウマチおよび糖尿病を有する。一実施形態では、治療は、糖尿病の測定値、例えば、ＨｂＡ１ｃの臨床的改善、例えば、ベースラインＨｂＡ１ｃ量から約０．４％ＨｂＡ１ｃ量の減少をもたらす。

【0036】

対象に投与されるＤＭＡＲＤは、従来の合成（ｃｓ）ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、レフルノミド、またはスルファサラジンのうちの１つ以上；生物学的（ｂ）ＤＭＡＲＤの１つ以上、例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、もしくはそれらのバイオシミラー、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、もしくはシルクマブ、もしくはそれらのバイオシミラーなどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）抑制剤の１つ以上；および／または１つ以上の標的化合成（ｔｓ）ＤＭＡＲＤ、例えば、トファシチニブもしくはバリシチニブなどのヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）抑制剤であり得る。

【0037】

別の実施形態では、ＲＡを治療するための１つまたは複数の治療薬剤は、グルココルチコイドである。

【0038】

対象は、ＤＭＡＲＤが不十分なレスポンダー（ＤＭＡＲＤ－ＩＲ）対象；ＤＭＡＲＤ不耐性対象；ＴＮＦインヒビターが不十分なレスポンダー対象；またはＴＮＦインヒビター不耐性対象であり得る。

【0039】

対象試料は、血液試料、例えば血清試料のような液体試料であってもよい。

【0040】

ＩＬ－６のレベルは、ＥＬＩＳＡアッセイにより決定することができる。

【0041】

一実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、完全ヒト抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分である。

【0042】

別の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、配列番号３／１１；２２７／２２９；１９／２７；２３１／２３３；３５／４３；５１／５９；６７／７５；８３／９１；９９／１０７；１１５／１２３；１３１／１３９；１４７／１５５；２３９／１５５；２４１／１５５；１６３／１７１；１７９／１８７；２３５／２３７；１９５／２０３；および２１１／２１９からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。

【0043】

さらに別の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、配列番号１９／２７のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。

【0044】

１つの実施形態において、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、それぞれ配列番号２１、２３および２５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、およびそれぞれ配列番号２９、３１および３３を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む。

【0045】

一実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。

【0046】

別の実施形態では、抗ＩＬ６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分は、サリルマブまたはそのバイオシミラーである。

【0047】

１つの実施形態において、抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、医薬組成物中で対象に投与される。

【0048】

一実施形態では、医薬組成物は、予め充填されたシリンジ中に存在する。

【0049】

一実施形態では、医薬組成物は、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの抗体、またはその抗原結合部分を含む。

【0050】

一実施形態では、医薬組成物は、約４５ｍＭアルギニン、約２１ｍＭヒスチジン、約０．２％ｗ／ｖポリソルベート－２０、および約５％ｗ／ｖスクロースを含む。

【0051】

１つの実施形態において、医薬組成物は、約２週間に１回（ｑ２ｗ）、対象に投与される。

【0052】

１つの実施形態において、医薬組成物は、約２００ｍｇの用量として、約２週間に１回（ｑ２ｗ）、対象に投与される。

【0053】

医薬組成物は、対象に皮下または静脈内に投与することができる。

【0054】

１つの実施形態において、医薬組成物は、対象に皮下投与される。

【0055】

１つの実施形態において、医薬組成物の皮下投与は自己投与である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象を治療するための方法であって、
前記対象から得られた試料中のインターロイキン６（ＩＬ－６）のレベルを決定し、
前記対象の試料中のＩＬ－６のレベルが高ＩＬ－６レベルであると決定された場合に、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
（項目２）
高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象を治療するための方法であって、
高ＩＬ－６ＲＡを有する対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
（項目３）
高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有すると以前に同定された対象を治療するための方法であって、
治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
（項目４）
高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象において２８関節（ＤＡＳ２８）寛解を用いて疾患活動性スコアを達成するための方法であって、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
（項目５）
高インターロイキン－６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象において、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）寛解を達成するための方法であって、治療有効量のヒト抗インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
（項目６）
高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象においてＡＣＲ７０応答を達成するための方法であって、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
（項目７）
ヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分により関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象を治療するための方法であって、
高インターロイキン６（ＩＬ－６）レベルを有する対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
（項目８）
対象における関節損傷を抑制するための方法であって、
高インターロイキン－６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する未治療対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を単剤療法として前記対象に投与し、それにより前記対象の関節損傷を抑制すること、を含む方法。
（項目９）
治療に対する不耐性または不十分な反応によって引き起こされる対象におけるさらなる関節損傷を予防するための方法であって、
高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それにより前記対象におけるさらなる関節損傷を防止すること、を含む方法。
（項目１０）
対象を治療するための方法であって、
関節リウマチ（ＲＡ）を有することが疑われる対象が高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するか否かを決定し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
（項目１１）
関節リウマチを有する対象を治療するための方法であって、
以前にアダリムマブまたはアダリムマブのバイオシミラーによる治療を受けたことがある患者であって、高ＩＬ－６レベルを有しているまたは呈していた、および、アダリムマブまたはアダリムマブのバイオシミラーに対して不十分な反応を有していた患者を選択し、
前記患者に対するアダリムマブ治療を中止し、
１用量以上のサリルマブを含む前記患者に対する治療レジメンを開始し、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
（項目１２）
関節リウマチ（ＲＡ）を有するメトトレキサート不耐性対象を治療するための方法であって、
前記対象が高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するか否かを決定し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
（項目１３）
関節リウマチ（ＲＡ）を有するメトトレキサートに不十分なレスポンダー対象を治療するための方法であって、
前記対象が高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するか否かを決定し、
前記対象に治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分を投与し、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
（項目１４）
関節リウマチを有する対象を治療するための方法であって、
前記対象が関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーまたは関節リウマチ疾患重症度の第２のカテゴリーのいずれかに属すると決定されるように、前記対象からの試料中のインターロイキン６（ＩＬ－６）のレベルを決定する工程と、
前記対象が前記関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーに関連する場合、治療を前記対象に割り当てる工程であって、前記治療は、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分の投与である、工程と、
ヒトＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって関節リウマチを有する前記対象を治療する工程と、を含む、方法。
（項目１５）
関節リウマチを有する対象を治療するための方法であって、
関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーまたは関節リウマチ疾患重症度の第２のカテゴリーのいずれかに各々の対象が属するように、前記対象からの血清試料中のインターロイキン６（ＩＬ－６）のレベルを決定する工程と、
前記関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーにおける前記対象に治療を割り当てる工程であって、前記治療は治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分の投与である工程と、
前記関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーにおける前記対象に、ヒトＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分を投与し、それによって関節リウマチを有する前記対象を治療する工程と、を含む、方法。
（項目１６）
前記関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーが、高いレベルのＩＬ－６に対応する、項目１４または項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記関節リウマチ疾患重症度の第２のカテゴリーが、中程度のレベルのＩＬ－６および／または低いレベルのＩＬ－６に対応する、項目１４～１６のいずれか一項記載の方法。
（項目１８）
関節リウマチを有する対象におけるＤＭＡＲＤによる前治療に対する不耐性または不十分な反応によって引き起こされるさらなる関節損傷を防止するための方法であって、
高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、
それにより前記対象におけるさらなる関節損傷を防止することを含む、方法。
（項目１９）
前記対象がＲＡを有することが疑われる、項目１、２、４～９、および１２～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記対象が関節リウマチを有することが疑われ、前記方法が、前記対象が高ＩＬ－６ＲＡを有するかどうかを決定することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ＲＡを有することが疑われる前記対象が高ＩＬ－６ＲＡを有するか否かを決定し、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、全血球数（ＣＢＣ）、リウマチ因子（ＲＦ）のレベル、抗核抗体（ＡＮＡ）のレベル、抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）のレベル、抗変異シトルリン化ビメンチン（抗ＭＣＶ）のレベル、およびＩＬ－６のレベルの１つ以上を決定することを含む、項目２０記載の方法。
（項目２２）
前記対象が、ＲＡを有すると以前に診断された、項目１、２、４～９、および１２～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
対象が未治療のＲＡ対象である、項目１～９、および１２～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記対象が、ＲＡを治療するための１つ以上の治療薬を以前に投与されている、項目１～２３のいずれか一項記載の方法。
（項目２５）
ＲＡを治療するための前記１つ以上の治療薬が、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＤＭＡＲＤが、１つ以上の従来の合成（ｃｓ）ＤＭＡＲＤである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ｃｓＤＭＡＲＤが、メトトレキサート（ＭＴＸ）、レフルノミド、またはスルファサラジンである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ＤＭＡＲＤが１つ以上の生物学的（ｂ）ＤＭＡＲＤである、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記ｂＤＭＡＲＤが１つ以上の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）インヒビターである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ＴＮＦ抑制剤が、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、またはそれらのバイオシミラーである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ｂＤＭＡＲＤが、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、もしくはシルクマブ、またはこれらのバイオシミラーである、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記ＤＭＡＲＤが１つ以上の標的化された合成（ｔｓ）ＤＭＡＲＤである、項目２５に記載の方法。
（項目３３）
前記ｔｓＤＭＡＲＤがヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）インヒビターである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記Ｊａｋインヒビターが、トファシチニブまたはバリシチニブである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
ＲＡを治療するための前記１つまたは複数の治療薬はグルココルチコイドである、項目２４に記載の方法。
（項目３６）
前記対象が、ＤＭＡＲＤに不十分なレスポンダー（ＤＭＡＲＤ－ＩＲ）対象である、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記対象がＤＭＡＲＤ不耐性対象である、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記対象が、ＴＮＦインヒビターに不十分なレスポンダー対象である、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記対象がＴＮＦインヒビター不耐性対象である、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記対象の試料が液体試料である、項目１および１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記液体試料が血液試料である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記血液試料が血清試料である、項目４１記載の方法。
（項目４３）
前記ＩＬ－６のレベルがＥＬＩＳＡアッセイによって決定される、項目１～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、完全ヒト抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分である、項目１～４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、配列番号３／１１；２２７／２２９；１９／２７；２３１／２３３；３５／４３；５１／５９；６７／７５；８３／９１；９９／１０７；１１５／１２３；１３１／１３９；１４７／１５５；２３９／１５５；２４１／１５５；１６３／１７１；１７９／１８７；２３５／２３７；１９５／２０３；および２１１／２１９からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、項目１～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１９／２７の前記ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、項目１～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ配列番号２１、２３、２５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、およびそれぞれ配列番号２９、３１、３３を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列を含む、項目１～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目１～４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分がサリルマブまたはそのバイオシミラーである、項目１～４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記抗ＩＬ６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が、医薬組成物中で前記対象に投与される、項目１～４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記医薬組成物が予め充填されたシリンジ中に存在する、項目１～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記医薬組成物が、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの前記抗体、またはその抗原結合部分を含む、項目５０または５１に記載の方法。
（項目５３）
前記医薬組成物が、約４５ｍＭのアルギニン、約２１ｍＭのヒスチジン、約０．２％ｗ／ｖのポリソルベート－２０、および約５％ ｗ／ｖのスクロースを含む、項目５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記医薬組成物が、約２週間に１回（ｑ２ｗ）、前記対象に投与される、項目５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記医薬組成物が、約２００ｍｇの用量として、約２週間に１回（ｑ２ｗ）、前記対象に投与される、項目５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記医薬組成物が前記対象に皮下または静脈内投与される、項目５０～５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記医薬組成物が前記対象に皮下投与される、項目５０～５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記皮下投与が自己投与である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
抗ＩＬ－６診断用抗体と、
抗ＩＬ－６Ｒ治療用抗体と、
前記抗ＩＬ－６診断用抗体で測定した高ＩＬ－６レベルを患者が示した場合、一次治療として前記抗ＩＬ－６Ｒ治療用抗体を前記患者に投与するよう医療従事者に指示する指示書と、
を含む、関節リウマチ治療用キット。

【図面の簡単な説明】

【0056】

【図1】図１は、ＩＬ－６レベルの三分位（すなわち、低ＩＬ－６レベル、中ＩＬ－６または高ＩＬ－６レベルの対象）のそれぞれにおいて、投与２４週後および５２週後にプラセボおよびメトトレキサートまたはサリルマブおよびメトトレキサートを投与した際の、対象における、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースラインからの平均変化を示すグラフである。下の表は、グラフにプロットされた点の数値を示している。

【図2】図２は、ＭＯＢＩＬＩＴＹおよびＭＯＮＡＲＣＨ試験デザインを概略的に示している。

【図3】図３は、ＭＯＢＩＬＩＴＹおよびＭＯＮＡＲＣＨ試験における対象のベースラインＩＬ－６三分位によるベースライン疾患活動性を示す表である。

【図4】図４は、ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験における対象のベースラインＩＬ－６三分位によるｍＴＳＳの平均変化量を示したグラフである。

【図5】図５は、ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験における対象のベースラインＩＬ－６三分位による２４週間後および５２週間後の有効性を示すグラフである。

【図6】図６は、ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験の対象における有効性パラメータのオッズ比を示す表である。

【図7】図７は、ＭＯＮＡＲＣＨ試験における対象のベースラインＩＬ－６三分位による２４週間の有効性を示すグラフである。

【図8】図８は、ＭＯＮＡＲＣＨ試験における対象のベースラインＩＬ－６三分位による反応を模式的に示したものである。

【図9】図９は、ＭＯＮＡＲＣＨ試験における対象の有効性パラメータのオッズ比を示す表である。

【図10A】図１０Ａは、ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験およびＭＯＮＡＲＣＨ試験における対象のベースラインＩＬ－６またはＣＲＰによる反応の比較を示した表である。

【図10B】図１０Ｂは、高ベースラインＩＬ－６が、治療に対する反応の予測において高ＣＲＰよりも優れていることを示す表である。

【図11A】図１１Ａは、ＭＯＢＩＬＩＴＹおよびＭＯＮＡＲＣＨ試験における対象の高ＩＬ－６三分位の治療差とコンパレータとの一貫性を示す表である。

【図11B】図１１Ｂは、ＭＯＢＩＬＩＴＹおよびＭＯＮＡＲＣＨ試験における高ＩＬ－６サブグループの治療差の一貫性を多くのエンドポイント（高ＩＬ－６三分位の群間差）で示した表である。

【図12】図１２は、ＭＯＢＩＬＩＴＹおよびＭＯＮＡＲＣＨ試験におけるＩＬ－６三分位による治療下で発現した有害事象の発現を示す表である。

【図13】図１３は、ＭＯＢＩＬＩＴＹおよびＭＯＮＡＲＣＨ臨床試験の設計を示す。Ｎ＝各治療群に無作為に割り付けられた患者数。ＡＣＲ２０、米国リウマチ学会議基準による２０％以上の改善を達成した患者の割合；ＤＡＳ２８、２８関節の疾患活動性スコア；ＥＳＲ、赤血球沈降速度；ＨＡＱ－ＤＩ、健康評価質問票を用いた機能障害指数；ｍＴＳＳ、修正された合計シャープスコア；ＭＴＸ、メトトレキサート；ｑ２ｗ、２週間毎。

【図14】図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃは、ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験におけるベースラインのＩＬ－６三分位（１４Ａ）低値、（１４Ｂ）中値、（１４Ｃ）高値によるｍＴＳＳの平均変化を描いたグラフである。全患者にＭＴＸを週１回投与し、サリルマブをｑ２ｗで投与した。ＩＬ－６、インターロイキン－６、ｍＴＳＳ：修正された合計シャープスコア、ＭＴＸ：メトトレキサート、ｑ２ｗ：２週間毎、ＳＤ：標準偏差。

【図15】図１５Ａ～１５Ｂは、ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験のベースラインのＩＬ－６三分位による２４週時（Ａ）および５２週時（Ｂ）のレスポンダーの割合を示す棒グラフである。ＡＣＲ２０／５０／７０、米国リウマチ学会基準で≧２０／５０／７０％向上を達成した患者；ＣＤＡＩ、臨床疾患活動性指数；ＣＲＰ、Ｃ反応性タンパク質；ＤＡＳ２８、２８関節の疾患活動性スコア；ＨＡＱ－ＤＩ、健康評価質問票－障害指数；ＩＬ－６、インターロイキン－６；ＭＴＸ、メトトレキサート；ｑ２ｗ、２週毎。

【図16】図１６Ａ、１６Ａ、１６Ｂ、および１６Ｃは、ベースラインのＩＬ－６三分位（Ａ）サリルマブ２００ｍｇ対プラセボ、（Ｂ）サリルマブ２００ｍｇ対アダリムマブ４０ｍｇ、および（Ｃ）ベースラインのＩＬ－６三分位に応じたＨＡＱ－ＤＩの変化に従った２４週目の疼痛ＶＡＳおよび患者の全ＶＡＳの変化を示すグラフである。ＬS平均値は、ベースラインのＰＲＯ値、治療、試験のランダム化因子（両試験の領域およびＮＣＴ０１０６１７３６の生物学的製剤使用歴）を固定効果とした三分位ごとの線形回帰から算出した。*治療による線形回帰、ベースラインＰＲＯ値、研究ランダム化層別化因子（ＮＣＴ０１０６１７３６の研究と以前の生物学的使用の両方のための領域）、固定効果としての治療相互作用ごとのベースラインでのＩＬ－６三分位を使用する、名目上のＩＬ－６治療ごとの三分位相互作用ｐ＜０．０５（高対低）。ＣＩ：信頼区間、ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問票を用いた機能障害指数、ＩＬ－６：インターロイキン－６、ＬＳ：最小二乗、ＰＲＯ：患者報告アウトカム、ＶＡＳ：視覚的アナログスケール。

【図17A】図１７Ａは、ＭＯＮＡＲＣＨ試験における２４週時のアダリムマブおよびサリルマブレスポンダーのベースラインのＩＬ－６三分位の高値対低値の割合を示す棒グラフである。ＣＤＡＩ寛解を達成したＩＴＴ集団の患者数が少ないため、この測定値はＩＬ－６の三分位では分析されなかった。ＡＣＲ２０／５０／７０、患者が米国リウマチ学会議基準に従い≧２０／５０／７０％改善達成；ＣＤＡＩ、臨床疾患活動指数；ＣＲＰ、Ｃ反応性タンパク質；ＤＡＳ２８、２８関節の疾患活動性スコア；ＥＳＲ、赤血球沈降速度；ＨＡＱ－ＤＩ、健康評価アンケート－障害指数；ＩＬ－６、インターロイキン－６；ＩＴＴ、治療意図；ＬＤＡ、低疾患活動；ＭＴＸ、メトトレキサート；ｑ２ｗ、２週間毎。

【図17B】図１７Ｂは、ＭＯＮＡＲＣＨ試験におけるベースラインのＩＬ－６三分位の低値およびベースラインのＩＬ－６三分位の高値レスポンダーに対する２４週時のアダリムマブ対サリルマブの割合を示している。ＩＴＴ集団ではＣＤＡＩ寛解を達成した患者数が少なかったため、この尺度はＩＬ－６三分位で解析されなかった。ＡＣＲ２０／５０／７０、患者が米国リウマチ学会議基準に従い≧２０／５０／７０％改善達成；ＣＤＡＩ、臨床疾患活動指数；ＣＲＰ、Ｃ反応性タンパク質；ＤＡＳ２８、２８関節の疾患活動性スコア；ＥＳＲ、赤血球沈降速度；ＨＡＱ－ＤＩ、健康評価アンケート－障害指数；ＩＬ－６、インターロイキン－６；ＩＴＴ、治療意図；ＬＤＡ、低疾患活動；ＭＴＸ、メトトレキサート；ｑ２ｗ、２週間毎。

【図18】図１８Ａは、ＳＦ－３６ＰＣＳスコアエンドポイントのベースラインからの第２４週の最小二乗平均変化をＩＬ－６三分位で表したグラフである。*低い三分位を基準としたＩＬ－６三分位－治療ごとの相互作用のＰ＜０．０５有意性。アダリムマブ：低三分位：ｎ＝４５；中三分位：ｎ＝５３；高三分位：ｎ＝５４；サリルマブ：低三分位：ｎ＝５５；中三分位：ｎ＝４７；高三分位：ｎ＝４６。 図１８Ｂは、ＩＬ－６三分位による朝のこわばり持続時間ＶＡＳスコアエンドポイントのベースラインからの最小二乗平均第２４週の変化を示すグラフである。*低い三分位を基準としたＩＬ－６三分位－治療ごとの相互作用のＰ＜０．０５有意性。アダリムマブ：低三分位：ｎ＝４５；中三分位：ｎ＝５３；高三分位：ｎ＝５４；サリルマブ：低三分位：ｎ＝５５；中三分位：ｎ＝４７；高三分位：ｎ＝４６。 図１８Ｃは、ＦＡＣＩＴ－疲労スコアエンドポイントのベースラインからの第２４週の最小二乗平均変化をＩＬ－６三分位で表したグラフである。*低い三分位を基準とて使用したＩＬ－６三分位－治療ごとの相互作用のＰ＜０．０５有意性。アダリムマブ：低三分位：ｎ＝４５；中三分位：ｎ＝５３；高三分位：ｎ＝５４；サリルマブ：低三分位：ｎ＝５５；中三分位：ｎ＝４７；高三分位：ｎ＝４６。

【図19】図表１９は、ＩＬ－６三分位によるアダリムマブおよびサリルマブ（ベースライン†および２４週目の合計）のＳＦ－３６ドメインスコアの平均値を示している。低い三分位を基準とした治療ごとのＩＬ－６三分位の交互相互作用のｐ値は、ＰＦを除くＳＦ－３６ドメインのいずれについても有意ではなかった。§各ＩＬ－６の三分位内におけるベースラインからの最小二乗平均変化の群間差が有意であった（ｐ＜０．０５）。†ベースラインの合計スコアを示すが、各群のベースラインからの変化量は図のみから推測することはできない。各１０点間隔は、ＳＦ－３６ドメインスコアのＭＣＩＤの２倍を表す。

【発明を実施するための形態】

【0057】

本開示は、少なくとも部分的には、ヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分を有するベースラインのインターロイキン６（ＩＬ－６）量が高い関節リウマチ（ＲＡ）対象の治療が、メトトレキサート（ＭＴＸ）、アダリムマブ、またはアダリムマブ以外のＴＮＦα抑制剤（エタネルセプトまたはインフリキシマブなど）による治療よりも一次治療として有効であるという驚くべき発見に基づいている。一次治療としてヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分で治療されたベースラインのインターロイキン６（ＩＬ－６）レベルが高い関節リウマチ（ＲＡ）対象では、メトトレキサート（ＭＴＸ）、アダリムマブ、またはアダリムマブ以外のＴＮＦα抑制剤（エタネルセプトまたはインフリキシマブなど）で治療された対象と比較して、患者から報告されたアウトカムのＱＯＬ測定値が改善されたことが、驚くべきことに発見された。

【0058】

特に、ランダム化２４週間ＭＯＮＡＲＣＨ臨床試験（ＮＣＴ０２３３２５９０）に登録されたＲＡ対象のＩＬ－６値を分析したところ、ベースラインのＩＬ－６高値の三分位（例えば、正常上限の約３倍（３ｘＵＬＮ）、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）に該当する対象は、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦα抑制剤（例えば、エタネルセプトまたはインフリキシマブ）、またはＭＴＸ投与と比較して、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブ投与に対して臨床的に意味のある反応を達成する可能性が高いことが実証された。この効果は、急性相反応物質（例えば、２８関節を用いた疾患活動性スコアおよびＣ反応性タンパク質（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ））を含み、急性相反応物質（例えば、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱＤ１）、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）、および／または腫脹関節数）を除外した全ての測定エンドポイントにわたって観察されたが、ベースラインからのＩＬ－６レベルの変化とは関係しなかった。ベースラインのＩＬ－６高値（例えば、正常値の上限（３ｘＵＬＮ）の約３倍以上、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）の三分位に入る対象も、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦαインヒビター（例えば、エタネルセプトまたはインフリキシマブ）、またはＭＴＸ患者と比較して、アダリムマブ、例えば、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えば、サリルマブの投与に応答して、患者における報告されたアウトカム（ＰＲＯ）、例えば、疼痛ＶＡＳ、ＳＦ－３６ＰＣＳ、ＳＦ－３６ＭＣＳ、およびＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの向上を達成する可能性がより高かった。

【0059】

さらに、第ＩＩＩ相ＭＯＢＩＬＩＴＹ臨床試験（ＮＣＴ０１０６１７３６）に登録されたＲＡ対象のＩＬ－６レベルを分析した結果、ベースライン時のＩＬ－６高値の三分位（例えば、正常上限の約３倍以上（３ｘＵＬＮ）、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）に該当する対象は、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブ、およびＭＴＸの投与に対して、ＭＴＸおよびプラセボ投与と比較して、臨床的に意味のある反応を達成する可能性が高いことが実証された。この分析から、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブ、およびＭＴＸ治療は、現在利用可能な一次治療と比較して、ＡＣＲ７０およびＣＤＡＩおよびＨＡＱＤＩ寛解の達成により有効であるが、ＩＬ－６レベルのベースラインからの変化とは関係がないことが実証された。ベースラインのＩＬ－６高値（例えば、正常値の上限（３ｘＵＬＮ）の約３倍以上、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）の三分位に入る対象も、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦαインヒビター（例えば、エタネルセプトまたはインフリキシマブ）、またはＭＴＸ患者と比較して、アダリムマブ患者、例えば、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えば、サリルマブ患者に応答して、患者における報告されたアウトカム（ＰＲＯ）、例えば、疼痛ＶＡＳ、ＳＦ－３６ＰＣＳ、ＳＦ－３６ＭＣＳ、およびＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの向上を達成する可能性がより高かった。

【0060】

さらに、第ＩＩＩ相ＴＡＲＧＥＴ臨床試験（ＮＣＴ０１７０９５７８）に登録された腫瘍壊死因子抑制剤に対して不十分な反応または不耐性を示したＲＡおよび糖尿病の対象（例えば、ＲＡを有し、ベースライン空腹時血糖値≧７ｍｍｏｌ／Ｌまたはベースライングリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）≧６．５％の対象）からのＩＬ－６レベルまたはランダム化された２４週間のＭＯＮＡＲＣＨ臨床試験（ＮＣＴ０２３３２５９０）の分析は、ベースラインのＩＬ－６レベルが高い三分位（例えば、通常の上限（３ｘＵＬＮ）の約３倍以上、例えば、約１５ｐｇ／ｍｌから約８００ｐｇ／ｍｌの間）に分類される対象が糖尿病の測定において臨床的に意味のある反応、アダリムマブまたはプラセボ投与と比較した、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えばサリルマブの投与後の例えば、ＨｂＡ１ｃレベル、例えば、ベースラインＨｂＡ１ｃレベルから約０．４％のＨｂＡ１ｃレベルの減少を達成する可能性が高いことを示した。

【0061】

本開示の様々な態様は、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に記載される：

【0062】

Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、以下の用語の各々は、本部においてそれに関連する意味を有する。

【0063】

物品「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」は、ここでは、物品の文法目的の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「元素」は、１つまたは複数の元素を意味する。

【0064】

「決定する」という用語は、試料中のＩＬ－６の有無を検出すること、および／または試料中のＩＬ－６の量を定量することを含む方法を意味する。測定は、当技術分野で公知の方法および本明細書にさらに記載される方法によって達成することができる。

【0065】

用語「インターロイキン６のレベル」または「ＩＬ－６のレベル」は、試験される試料中に存在するＩＬ－６タンパク質の量を指す。一実施形態では、ＩＬ－６のレベルは、絶対レベルまたは量（例えば、ｐｇ／ｍｌ）である。別の実施形態では、ＩＬ－６のレベルは、相対レベルまたは量（例えば、信号の相対強度）である。

【0066】

本明細書で同義的に使用される用語「高ＩＬ－６レベル」および「高インターロイキン－６レベル」は、一実施形態では、対象由来の試料におけるＩＬ－６のレベルを指し、一実施形態では、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦα抑制剤（エタネルセプトやインフリキシマブなど）またはＭＴＸ投与と比較して、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えばサリルマブの投与に、臨床的に意味のある反応、例えば、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解、ＣＤＡＩ寛解、ＡＣＲ７０応答、関節損傷の抑制、例えば、さらなる関節損傷を達成する可能性が高い、および／またはヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えばサリルマブの投与、およびＭＴＸ投与に対して、ＭＴＸおよびプラセボ投与と比較して、臨床的に意味のある反応、例えば、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解、ＣＤＡＩ寛解、ＡＣＲ７０応答、関節損傷の抑制、例えば、さらなる関節損傷の抑制を達成する可能性が高い、関節リウマチを患っている対象（または関節リウマチと糖尿病を患っている対象）からの試料中のＩＬ－６のレベルである。

【0067】

別の実施形態では、高ＩＬ－６レベルは、正常値の上限（の約１．５倍１．５ｘＵＬＮ）を超え；約１．７５ｘＵＬＮを超え；約２ｘＵＬＮ；約２．２５ｘＵＬＮ；約２．５ｘＵＬＮ；約２．７５ｘＵＬＮ；約２．８０ｘＵＬＮ；約２．８５ｘＵＬＮ；約２．９０ｘＵＬＮ；約２．９５ｘＵＬＮ；または約３ｘＵＬＮを超える。対象の血清中のＩＬ－６の正常上限は約１２．５ｐｇ／ｍｌである。上記の範囲および値に対する中間の範囲および値もまた、本発明の一部であると考えられる。

【0068】

別の実施形態では、高ＩＬ－６レベルは、約１５ｐｇ／ｍｌを超え、例えば、約２０ｐｇ／ｍｌ；２５ｐｇ／ｍｌ；３０ｐｇ／ｍｌ；３５ｐｇ／ｍｌ；４０ｐｇ／ｍｌ；４５ｐｇ／ｍｌ；５０ｐｇ／ｍｌ；５５ｐｇ／ｍｌ；６０ｐｇ／ｍｌ；６５ｐｇ／ｍｌ；７０ｐｇ／ｍｌ；７５ｐｇ／ｍｌ；８０ｐｇ／ｍｌ；８５ｐｇ／ｍｌ；９０ｐｇ／ｍｌ；９５ｐｇ／ｍｌ；１００ｐｇ／ｍｌ；１０５ｐｇ／ｍｌ；１１０ｐｇ／ｍｌ；１２０ｐｇ／ｍｌ；１３０ｐｇ／ｍｌ；１４０ｐｇ／ｍｌ；１５０ｐｇ／ｍｌ；１６０ｐｇ／ｍｌ；１７０ｐｇ／ｍｌ；１８０ｐｇ／ｍｌ；１９０ｐｇ／ｍｌ；２００ｐｇ／ｍｌ；２１０ｐｇ／ｍｌ；２２０ｐｇ／ｍｌ；２３０ｐｇ／ｍｌ；２４０ｐｇ／ｍｌ；２５０ｐｇ／ｍｌ；２６０ｐｇ／ｍｌ；２７０ｐｇ／ｍｌ；２８０ｐｇ／ｍｌ；２９０ｐｇ／ｍｌ；３００ｐｇ／ｍｌ；３１０ｐｇ／ｍｌ；３２０ｐｇ／ｍｌ；３３０ｐｇ／ｍｌ；３４０ｐｇ／ｍｌ；３５０ｐｇ／ｍｌ；３６０ｐｇ／ｍｌ；３７０ｐｇ／ｍｌ；３８０ｐｇ／ｍｌ；３９０ｐｇ／ｍｌ；４００ｐｇ／ｍｌ；４１０ｐｇ／ｍｌ；４２０ｐｇ／ｍｌ；４３０ｐｇ／ｍｌ；４４０ｐｇ／ｍｌ；４５０ｐｇ／ｍｌ；４６０ｐｇ／ｍｌ；４７０ｐｇ／ｍｌ；４８０ｐｇ／ｍｌ；４９０ｐｇ／ｍｌ；５００ｐｇ／ｍｌ；５１０ｐｇ／ｍｌ；５２０ｐｇ／ｍｌ；５３０ｐｇ／ｍｌ；５４０ｐｇ／ｍｌ；５５０ｐｇ／ｍｌ；５６０ｐｇ／ｍｌ；５７０ｐｇ／ｍｌ；５８０ｐｇ／ｍｌ；５９０ｐｇ／ｍｌ；６００ｐｇ／ｍｌ；６１０ｐｇ／ｍｌ；６２０ｐｇ／ｍｌ；６３０ｐｇ／ｍｌ；６４０ｐｇ／ｍｌ；６５０ｐｇ／ｍｌ；６６０ｐｇ／ｍｌ；６７０ｐｇ／ｍｌ；６８０ｐｇ／ｍｌ；６９０ｐｇ／ｍｌ；７００ｐｇ／ｍｌ；７１０ｐｇ／ｍｌ；７２０ｐｇ／ｍｌ；７３０ｐｇ／ｍｌ；７４０ｐｇ／ｍｌ；７５０ｐｇ／ｍｌ；７６０ｐｇ／ｍｌ；７７０ｐｇ／ｍｌ；７８０ｐｇ／ｍｌ；７９０ｐｇ／ｍｌ；８００ｐｇ／ｍｌ；例えば約１５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約２０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約２５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約３０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約３５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約４０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約４５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約５０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約５５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約６０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約６５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約７０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約７５～約８００ｐｇ／ｍｌ約８０から約８００ｐｇ／ｍｌ；約８５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約９０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約９５から約８００ｐｇ／ｍｌ；約１００から約８００ｐｇ／ｍｌの間；約１０５から約８００ｐｇ／ｍｌの間；約１５から約８００ｐｇ／ｍｌの間；約２０から約８００ｐｇ／ｍｌの間；約２５から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約３０から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約４０から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約４５から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約５０から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約５５から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約６０から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約６５から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約７０から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約７５から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約８０から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約８５から約７５０ｐｇ／ｍｌの間；約９０～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約９５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約１００～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約１０５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約２０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約２５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約３０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約４０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約４５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約５０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約５５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約６０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約６５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約７０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約７５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約８０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約８５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約９０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約９５～約７００ｐｇ／ｍｌ；約１００～約７００ｐｇ／ｍｌ；または約１０５～約７００ｐｇ／ｍｌである。一実施形態では、高ＩＬ－６レベルは、約３５ｐｇ／ｍｌより大きく、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌである。上記の範囲および値に対する中間の範囲および値もまた、本発明の一部であると考えられる。

【0069】

「高インターロイキン６関節リウマチ」または「高ＩＬ－６ＲＡ」（例えば、ＲＡ疾患重症度の第１のカテゴリーに属する対象）（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有する対象は、一実施形態では、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦαインヒビター（例えば、エタネルセプトまたはインフリキシマブ）、またはＭＴＸ投与と比較して、高レベルのＩＬ－６を有し、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、サリルマブの投与後に臨床的に意味のある反応を達成する可能性が高く、および／または、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えば、サリルマブ、およびＭＴＸ投与の投与に対して、ＭＴＸおよびプラセボ投与と比較して、臨床的に意味のある反応を達成する可能性が高かったＲＡを有する対象である。

【0070】

別の実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有する対象は、関節リウマチを有し、正常上限の約１．５倍を超えるＩＬ－６レベル（１．５ｘＵＬＮ）；約１．７５ｘＵＬＮ；約２ｘＵＬＮ；約２．２５ｘＵＬＮ；約２．５ｘＵＬＮ；約２．７５ｘＵＬＮ；または約３ｘＵＬＮ、例えば、約１．５ｘＵＬＮから７０ｘＵＬＮの間、約１．７５ｘＵＬＮと７０ｘＵＬＮの間、約２ｘＵＬＮから７０ｘＵＬＮの間、約２．５ｘＵＬＮから７０ｘＵＬＮの間、約２．７５ｘＵＬＮから７０ｘＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮから７０ｘＵＬＮの間、約１．５ｘＵＬＮから６０ｘＵＬＮの間、約１．７５ｘＵＬＮから６０ｘＵＬＮの間、約２ｘＵＬＮから６０ｘＵＬＮの間、約２．５ｘＵＬＮから６０ｘＵＬＮの間、約２．７５ｘＵＬＮから６０ｘＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮから６０ｘＵＬＮの間、約１．５ｘＵＬＮから５０ｘＵＬＮの間、約１．７５ｘＵＬＮから５０ｘＵＬＮの間、約２ｘＵＬＮから５０ｘＵＬＮの間、約２．５ｘＵＬＮから５０ｘＵＬＮの間、約２．７５ｘＵＬＮから５０ｘＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮから５０ｘＵＬＮの間、約１．５ｘＵＬＮから４０ｘＵＬＮの間、約１．７５ｘＵＬＮから４０ｘＵＬＮの間、約２ｘＵＬＮから４０ｘＵＬＮの間、約２．５ｘＵＬＮから４０ｘＵＬＮの間、約２．７５ｘＵＬＮから４０ｘＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮから４０ｘＵＬＮの間、約１．５ｘＵＬＮから３０ｘＵＬＮの間、約１．７５ｘＵＬＮから３０ｘＵＬＮの間、約２ｘＵＬＮから３０ｘＵＬＮの間、約２．５ｘＵＬＮから３０ｘＵＬＮの間、約２．７５ｘＵＬＮから３０ｘＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮから３０ｘＵＬＮの間、約１．５ｘＵＬＮから２０ｘＵＬＮの間、約１．７５ｘＵＬＮから２０ｘＵＬＮの間、約２ｘＵＬＮから２０ｘＵＬＮの間、約２．５ｘＵＬＮから２０ｘＵＬＮの間、約２．７５ｘＵＬＮから２０ｘＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮから２０ｘＵＬＮの間、約１．５ｘＵＬＮから１０ｘＵＬＮの間、約１．７５ｘＵＬＮから１０ｘＵＬＮの間、約２ｘＵＬＮから１０ｘＵＬＮの間、約２．５ｘＵＬＮから１０ｘＵＬＮの間、約２．７５ｘＵＬＮから１０ｘＵＬＮの間、約３ｘＵＬＮから１０ｘＵＬＮの間、を有する対象である。１つの実施形態において、高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有する対象は、関節リウマチを有し、ＩＬ－６レベルが正常上限の約３倍を超える（３ｘＵＬＮ）；例えば、約３ｘＵＬＮと約７０ｘＵＬＮとの間にある対象である。

【0071】

上記の範囲および値に対する中間の範囲および値もまた、本発明の一部であると考えられる。

【0072】

さらに別の実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有する対象は、関節リウマチ（またはＲＡおよび糖尿病を有する対象）を有し、ＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）が約１５ｐｇ／ｍｌ超、例えば約２０ｐｇ／ｍｌ；２５ｐｇ／ｍｌ；３０ｐｇ／ｍｌ；３５ｐｇ／ｍｌ；４０ｐｇ／ｍｌ；４５ｐｇ／ｍｌ；５０ｐｇ／ｍｌ；５５ｐｇ／ｍｌ；６０ｐｇ／ｍｌ；６５ｐｇ／ｍｌ；７０ｐｇ／ｍｌ；７５ｐｇ／ｍｌ；８０ｐｇ／ｍｌ；８５ｐｇ／ｍｌ；９０ｐｇ／ｍｌ；９５ｐｇ／ｍｌ；１００ｐｇ／ｍｌ；１０５ｐｇ／ｍｌ；１１０ｐｇ／ｍｌ；１２０ｐｇ／ｍｌ；１３０ｐｇ／ｍｌ；１４０ｐｇ／ｍｌ；１５０ｐｇ／ｍｌ；１６０ｐｇ／ｍｌ；１７０ｐｇ／ｍｌ；１８０ｐｇ／ｍｌ；１９０ｐｇ／ｍｌ；２００ｐｇ／ｍｌ；２１０ｐｇ／ｍｌ；２２０ｐｇ／ｍｌ；２３０ｐｇ／ｍｌ；２４０ｐｇ／ｍｌ；２５０ｐｇ／ｍｌ；２６０ｐｇ／ｍｌ；２７０ｐｇ／ｍｌ；２８０ｐｇ／ｍｌ；２９０ｐｇ／ｍｌ；３００ｐｇ／ｍｌ；３１０ｐｇ／ｍｌ；３２０ｐｇ／ｍｌ；３３０ｐｇ／ｍｌ；３４０ｐｇ／ｍｌ；３５０ｐｇ／ｍｌ；３６０ｐｇ／ｍｌ；３７０ｐｇ／ｍｌ；３８０ｐｇ／ｍｌ；３９０ｐｇ／ｍｌ；４００ｐｇ／ｍｌ；４１０ｐｇ／ｍｌ；４２０ｐｇ／ｍｌ；４３０ｐｇ／ｍｌ；４４０ｐｇ／ｍｌ；４５０ｐｇ／ｍｌ；４６０ｐｇ／ｍｌ；４７０ｐｇ／ｍｌ；４８０ｐｇ／ｍｌ；４９０ｐｇ／ｍｌ；５００ｐｇ／ｍｌ；５１０ｐｇ／ｍｌ；５２０ｐｇ／ｍｌ；５３０ｐｇ／ｍｌ；５４０ｐｇ／ｍｌ；５５０ｐｇ／ｍｌ；５６０ｐｇ／ｍｌ；５７０ｐｇ／ｍｌ；５８０ｐｇ／ｍｌ；５９０ｐｇ／ｍｌ；６００ｐｇ／ｍｌ；６１０ｐｇ／ｍｌ；６２０ｐｇ／ｍｌ；６３０ｐｇ／ｍｌ；６４０ｐｇ／ｍｌ；６５０ｐｇ／ｍｌ；６６０ｐｇ／ｍｌ；６７０ｐｇ／ｍｌ；６８０ｐｇ／ｍｌ；６９０ｐｇ／ｍｌ；７００ｐｇ／ｍｌ；７１０ｐｇ／ｍｌ；７２０ｐｇ／ｍｌ；７３０ｐｇ／ｍｌ；７４０ｐｇ／ｍｌ；７５０ｐｇ／ｍｌ；７６０ｐｇ／ｍｌ；７７０ｐｇ／ｍｌ；７８０ｐｇ／ｍｌ；７９０ｐｇ／ｍｌ；または約８００ｐｇ／ｍｌの、例えば、約１５～約８００ｐｇ／ｍｌ；約２０～約８００ｐｇ／ｍｌ；約２５～約８００ｐｇ／ｍｌ；約３０～約８００ｐｇ／ｍｌ；約３５～約８００ｐｇ／ｍｌ；約４０～約８００ｐｇ／ｍｌ；約４５～約８００ｐｇ／ｍｌ；約５０～約８００ｐｇ／ｍｌ；約５５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約６０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約６５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約７０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約７５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約８０～約８００ｐｇ／ｍｌ；約８５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約９０～約８００ｐｇ／ｍｌ、約９５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約１００～約８００ｐｇ／ｍｌ、約１０５～約８００ｐｇ／ｍｌ、約２５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約３０～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約４０～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約４５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約５０～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約５５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約６０～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約６５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約７０～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約７５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約８０～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約８５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約９０～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約９５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約１００～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約１０５～約７５０ｐｇ／ｍｌ、約２５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約３０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約４０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約４５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約５０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約５５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約６０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約６５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約７０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約７５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約８０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約８５～約７００ｐｇ／ｍｌ、約９０～約７００ｐｇ／ｍｌ、約９５～約７００ｐｇ／ｍｌ；約１００～約７００ｐｇ／ｍｌ；または約１０５～約７００ｐｇ／ｍｌの対象である。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有する対象は、関節リウマチ（またはＲＡおよび糖尿病）および約３５ｐｇ／ｍｌを超えるＩＬ－６レベル（例えば、血清レベル）、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ～約８００ｐｇ／ｍｌを有する対象である。上記の範囲および値に対する中間の範囲および値もまた、本発明の一部であると考えられる。

【0073】

別の実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有する対象は、関節リウマチ（またはＲＡおよび糖尿病を有する対象）を有し、約２０ｍｇ／Ｌを超えるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル（例えば血清レベル）、例えば、約２０ｍｇ／Ｌ；２５ｍｇ／Ｌ；３０ｍｇ／Ｌ；３５ｍｇ／Ｌ；４０ｍｇ／Ｌ；４５ｍｇ／Ｌ；５０ｍｇ／Ｌ；５５ｍｇ／Ｌ；６０ｍｇ／Ｌ；６５ｍｇ／Ｌ；７０ｍｇ／Ｌ；７５ｍｇ／Ｌ；８０ｍｇ／Ｌ；８５ｍｇ／Ｌ；９０ｍｇ／Ｌ；９５ｍｇ／Ｌ；１００ｍｇ／Ｌ；１０５ｍｇ／Ｌ；１１０ｍｇ／Ｌ；１２０ｍｇ／Ｌ；１３０ｍｇ／Ｌ；１４０ｍｇ／Ｌ；１５０ｍｇ／Ｌ；１６０ｍｇ／Ｌ；１７０ｍｇ／Ｌ；１８０ｍｇ／Ｌ；１９０ｍｇ／Ｌ；２００ｍｇ／Ｌ；２１０ｍｇ／Ｌ；２２０ｍｇ／Ｌ；２３０ｍｇ／Ｌ；２４０ｍｇ／Ｌ；２５０ｍｇ／Ｌ；２６０ｍｇ／Ｌ；２７０ｍｇ／Ｌ；２８０ｍｇ／Ｌ；２９０ｍｇ／Ｌ；３００ｍｇ／Ｌ；３１０ｍｇ／Ｌ；３２０ｍｇ／Ｌ；３３０ｍｇ／Ｌ；３４０ｍｇ／Ｌ；３５０ｍｇ／Ｌ；３６０ｍｇ／Ｌ；３７０ｍｇ／Ｌ；３８０ｍｇ／Ｌ；３９０ｍｇ／Ｌ；または約４００ｐｇ／ｍｌ；例えば、約１５～約４００ｍｇ／Ｌ；約２０～約４００ｍｇ／Ｌ；約２５～約４００ｍｇ／Ｌ；約３０～約４００ｍｇ／Ｌ；約３５～約４００ｍｇ／Ｌ；約４０～約４００ｍｇ／Ｌ；約４５～約４００ｍｇ／Ｌ；約５０～約４００ｍｇ／Ｌ；約５５～約４００ｍｇ／Ｌ；約６０～約４００ｍｇ／Ｌ；約６５～約４００ｍｇ／Ｌ；約７０～約４００ｍｇ／Ｌ；約７５～約４００ｍｇ／Ｌ；約８０～約４００ｍｇ／Ｌ；約８５～約４００ｍｇ／Ｌ；約９０～約４００ｍｇ／Ｌ；約９５～約４００ｍｇ／Ｌ；約１００～約４００ｍｇ／Ｌ；約１０５～約４００ｍｇ／Ｌ；約２０～約３５０ｍｇ／Ｌ；約２５～約３５０ｍｇ／Ｌ；約３０～約３５０ｍｇ／Ｌ；約４０～約３５０ｍｇ／Ｌ；約４５～約３５０ｍｇ／Ｌ；約５０～約３５０ｍｇ／Ｌ；約５５～約３５０ｍｇ／Ｌ；約６０～約３５０ｍｇ／Ｌ；約６５～約３５０ｍｇ／Ｌ；約７０～約３５０ｍｇ／Ｌ；約７５～約３５０ｍｇ／Ｌ；約８０～約３５０ｍｇ／Ｌ；約８５～約３５０ｍｇ／Ｌ；約９０～約３５０ｍｇ／Ｌ；約９５～約３５０ｍｇ／Ｌ；約１００～約３５０ｍｇ／Ｌ；約１０５～約３５０ｍｇ／Ｌ；約２０～約３００ｍｇ／Ｌ；約２５～約３００ｍｇ／Ｌ；約３０～約３００ｍｇ／Ｌ；約４０～約３００ｍｇ／Ｌ；約４５～約３００ｍｇ／Ｌ；約５０～約３００ｍｇ／Ｌ；約５５～約３００ｍｇ／Ｌ；約６０～約３００ｍｇ／Ｌ；約６５～約３００ｍｇ／Ｌ；約７０～約３００ｍｇ／Ｌ；約７５～約３００ｍｇ／Ｌ；約８０～約３００ｍｇ／Ｌ；８５～約３００ｍｇ／Ｌ；約９０～約３００ｍｇ／Ｌ；約９５～約３００ｍｇ／Ｌ；約１００～約３００ｍｇ／Ｌ；または約１０５～約３００ｍｇ／Ｌである。上記の範囲および値に対する中間の範囲および値もまた、本発明の一部であると考えられる。

【0074】

高インターロイキン６関節リウマチまたは高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を持たない対象（例えば、ＲＡ疾患重症度の第２のカテゴリーに属する対象、例えば、「中等度レベルのＩＬ－６」（すなわち「中レベルのＩＬ－６」）または「低レベルのＩＬ－６」）を有する対象は、一実施形態では、アダリムマブ、アダリムマブ以外のＴＮＦα抑制剤（エタネルセプトやインフリキシマブなど）またはＭＴＸ投与と比較して、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分（サリルマブなど）の投与に対して臨床的に意味のある反応を達成する可能性が低い、および／またはＭＴＸおよびプラセボ投与と比較して、ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分（例えば、サリルマブおよびＭＴＸ投与）の投与に対して臨床的に意味のある応答を達成する可能性が低い、ＲＡおよびレベルのＩＬ－６を有する対象である。

【0075】

別の実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有さない対象（例えば、ＲＡの重症度の第２のカテゴリーに属する）例えば、「ＩＬ－６の中程度のレベル」（すなわち「中レベルのＩＬ－６」）または「ＩＬ－６の低いレベル」を有する対象は、関節リウマチ（またはＲＡおよび糖尿病）を有し、ＩＬ－６レベルが正常の上限の約１．５倍（１．５ｘＵＬＮ）未満；約１．７５ｘＵＬＮ未満；約２．２５ｘＵＬＮ未満；約２．５ｘＵＬＮ未満；約２．７５ｘＵＬＮ未満；約２．８０ｘＵＬＮ未満；約２．８５ｘＵＬＮ未満；約２．９０ｘＵＬＮ未満；約２．９５ｘＵＬＮ未満；または約３ｘＵＬＮ未満を有する対象である。１つの実施形態において、高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有さない対象は、関節リウマチを有し、ＩＬ－６レベルが正常上限の約３時間（３ｘＵＬＮ）未満である；例えば、約１ｘＵＬＮから約３ｘＵＬＮの間を有する対象である。上記の範囲および値に対する中間の範囲および値もまた、本発明の一部であると考えられる。

【0076】

さらに別の実施形態では、高いＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有さない対象（例えば、ＲＡ疾患重症度の第２のカテゴリーに属する対象、例えば、「中程度のレベルのＩＬ－６（すなわち「中レベルのＩＬ－６」）」または「低レベルのＩＬ－６」を有する対象）は、関節リウマチ（またはＲＡおよび糖尿病）を有し、約３５ｐｇ／ｍｌ未満のＩＬ－６、例えば、約３５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、５ｐｇ／ｍｌ、１ｐｇ／ｍｌ、例えば、約１～３５ｐｇ／ｍｌ、約１～３０ｐｇ／ｍｌ、約１～２５ｐｇ／ｍｌ、約１～２０ｐｇ／ｍｌ、約１～１５ｐｇ／ｍｌ、約１～１０ｐｇ／ｍｌ、または約１～５ｐｇ／ｍｌを有する対象である。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡ（または「高ＩＬ－６ＲＡおよび糖尿病」）を有さない対象は、関節リウマチ（またはＲＡおよび糖尿病）および約３５ｐｇ／ｍｌ未満、例えば約１～３５ｐｇ／ｍｌのＩＬ－６レベルを有する対象である。上記の範囲および値に対する中間の範囲および値もまた、本発明の一部であると考えられる。

【0077】

「インターロイキン６」または「ＩＬ－６」は、リガンド結合ＩＬ－６Ｒα鎖（ＣＤ１２６）およびシグナル伝達成分ｇｐ１３０（ＣＤ１３０とも呼ばれる）からなる細胞表面型Ｉサイトカイン受容体錯体を介してシグナルを伝達するＴ細胞およびマクロファージによって分泌される既知のサイトカインである。ＣＤ１３０は、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、毛様ニューロトロピック因子、オンコスタチンＭ、ＩＬ－１１およびカーディオトロフィン－１を含むいくつかのサイトカインの共通シグナルトランスデューサーであり、ほとんどの組織においてほぼユビキタスに発現する。ＩＬ－６がその受容体と相互作用すると、ｇｐ１３０およびＩＬ－６Ｒタンパク質を誘発して錯体を形成し、受容体を活性化する。これらの錯体はｇｐ１３０の細胞内領域を集めて、ある種の転写因子、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）とシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）を介したシグナル伝達カスケードを開始させる。

【0078】

対象から得られた試料中のＩＬ－６レベルを決定する方法は、当業者に周知であり、市販の核酸および蛋白質ベースのアッセイを含む。ＩＬ－６レベルを測定するための例示的な市販のタンパク質ベースのアッセイとしては、例えば、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＩＬ－６免疫測定（米国ミネソタ州ミネアポリスのＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）；ヒトＩＬ－６ ＥＬＩＳＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ／Ａｂｃａｍ／Ｂｉｏｃｏｍｐａｒｅ／Ｃｉｓｂｉｏ／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）；ＩＬ－６（ヒト）アルファＬＩＳＡ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）；Ｂｉｏ－ＰｌｅｘプロヒトサイトカインＩＬ－６アッセイ（ＢＩＯ－ＲＡＤ）；ＭＳＤ－ＩＬ－６超高感度アッセイ（Ｍｅｓｏスケールディスカバリー）；ＵＬＸ－ＩＬ－６超高感度シングルプレックスビーズキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；およびｉＬｉｔｅ（登録商標）ＩＬ－６アッセイレディーセル（Ｅｕｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）が挙げられる。

【0079】

本明細書で使用される用語「患者」または「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物、例えば獣医学患者を意味する。用語「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類を包含する。一実施形態において、対象は、ヒト、例えば小児および成人ヒトである。

【0080】

「試料」という語は、本明細書において使用される場合、対象から単離された類似の細胞または組織、ならびに対象内に存在する組織、細胞および流体の集まりを意味する。「試料」という語は、任意の体流体（例えば、血流体流体、リンパ流体、婦人科用流体、嚢胞性流体、尿、眼流体および気管支洗浄および／または腹膜洗浄によって集められた流体）、または対象からの細胞を包含する。一実施形態において、組織または細胞は、対象から除去される。別の実施形態では、組織または細胞は対象内に存在する。他の対象試料には、涙滴、血漿、脳脊髄液、糞便、痰、および細胞抽出物が含まれる。一実施形態では、試料は血液試料である。別の実施形態では、試料は血清試料である。１つの実施形態において、生物学的試料は、試験対象由来のタンパク質分子を含有する。別の実施形態では、生体試料は、試験対象由来のｍＲＮＡ分子または試験対象由来のゲノムＤＮＡ分子を含有してもよい。

【0081】

本明細書中で使用される「２８関節を用いる疾患活動性スコア」または「ＤＡＳ２８」という用語は、ＲＡを有する対象における疾患活性周知の測定値を意味する。ＤＡＳ２８は、手、手首、肘、肩、および膝のいくつの関節が腫脹および／または圧痛を有するかを一般的に評価する複合アウトカム測定値である。炎症の程度を測定するための血中の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、０（非常に良好）から１０（非常に不良）までのその日の感じ方を評価するための患者の視覚アナログスコア（簡単な測定値）。ＤＡＳ２８スコアがＣＲＰのレベルを含む場合、スコアは「ＤＡＳ２８－ＣＲＰスコア」と呼ばれる。ＤＡＳ２８スコアがＥＳＲのレベルを含む場合、そのスコアは、「ＤＡＳ２８－ＥＳＲスコア」と呼ばれる。ＤＡＳ２８複合スコアは、以下の式を用いて当業者によって容易に評価され、計算され得る：
ＤＡＳ２８＝０．５６＊√（ＴＪＣ２８）＋０．２８＊√（ＳＪＣ２８）＋０．７０＊ｌｎ（ＥＳＲ）＋０．０１４＊ＧＨ
ＴＪＣ２８：圧痛２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、母指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）
ＳＪＣ２８：膨潤２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、母指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）
ＥＳＲ：赤血球沈降速度（ｍｍ／時）；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）がＥＳＲの代替として用いられることがある
ＧＨ：患者による全身健康状態の評価：ＶＡＳ１～１０ｃｍ（１０＝最大活動量）
（例えば、Aletaha D、Smolen J.Clin Exp Rheumatol（２００５）２３（Suppl ３９）：S１００－S１０８を参照されたい。その全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる）。

【0082】

結果を統合してＤＡＳ２８スコアを作成し、これは疾患活動性の程度と相関する：
ＤＡＳ２８－ＣＲＰ＜２．６：疾患の寛解
ＤＡＳ２８－ＣＲＰ２．６－３．２：低疾患活動性
ＤＡＳ２８－ＣＲＰ３．２－５．１：中等度の疾患活動性
ＤＡＳ２８－ＣＲＰ＞５．１：高い疾患活動性

【0083】

本明細書で使用される「臨床疾患活動性指数」または「ＣＤＡＩ」という語は、ＲＡを有する対象における疾患活動性の周知の尺度を指す。ＣＤＡＩは、コンポジットスコアであり、以下の公式を使用して当業者によって容易に評価および計算され得る：
ＣＤＡＩ＝ＳＪＣ（２８）＋ＴＪＣ（２８）＋ＰＧＡ＋ＥＧＡ
ＳＪＣ（２８）：膨潤２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、母指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）
ＴＪＣ（２８）：圧痛２８関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、親指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）
ＰＧＡ：患者全般的疾患活動性（Patient Global Disease Activity）（１０が最大の活動性を示す１～１０段階での患者によるＲＡ疾患活動性全体の自己評価）
ＥＧＡ：評価者全般的疾患活動性（Evaluator's Global Disease Activity）（評価者が１０を最大活動性とするスケール１～１０で全体的なＲＡ疾患活動性を評価）。

【0084】

結果を組み合わせて、疾患活動性の程度と相関するＣＤＡＩを産生する：
寛解期ＣＤＡＩ≦２．８
低疾患活動性ＣＤＡＩ＞２．８かつ≦１０
中等度疾患活動性ＣＤＡＩ＞１０かつ２２以下
高疾患活動性ＣＤＡＩ＞２２

【0085】

本明細書中で用いる「ＡＣＲ７０応答」という用語は、米国リウマチ学会の基準に基づく、圧痛関節および腫脹関節数の少なくとも７０％の改善、および疾患状態の患者による全般的評価、疼痛の患者による評価、スタンフォード大学健康評価質問票を用いて測定した患者による機能の評価－医師による疾患状態の全般的評価、血清Ｃ応答性タンパク質量－の少なくとも３つにおいて７０％の改善を示す周知の尺度を指す。

【0086】

本明細書で使用される「ＦＡＣＩＴ疲労スケール」という用語は、「慢性疾患治療の機能的評価－疲労」とも呼ばれる。「ＦＡＣＩＴ－Ｆ」などは、慢性疾患の管理を標的とする健康関連ＱＯＬ（ＨＲＱＯＬ）質問のコレクションの一部である周知の指標を指す。ＦＡＣＩＴ－Ｆスケールは０～５２の範囲である。スコアが高いほど生活の質が良好であり、３０未満のスコアは重度の疲労を示す。

【0087】

本明細書で使用される用語「ＳＦ－３６」、「短縮形－３６」などは、患者の健康に関する既知の３６項目の患者報告調査を指す。ＳＦ－３６は、８つのスケールされたスコアで構成され、それらのセクションの質問の加重和である。各質問が等しい重みを持っていると仮定して、各尺度は０～１００の尺度に直接変換される。スコアが低ければ低いほど、障害が増えるか、生活の質が低くなる。スコアが高いほど、障害が少ないか、または生活の質が高いことになる。たとえば、スコアがゼロの場合は最大の障害に相当し、スコアが１００の場合は障害がないことに相当する。８つのセクションは、身体機能（ＰＦ）、体の痛み（ＢＰ）、身体的健康上の問題による役割制限（ＲＰ）、個人的または感情的問題による役割制限（ＲＥ）、一般的精神衛生（ＭＨ）、社会的機能（ＳＦ）、エネルギー／疲労または活力（ＶＩＴ）、および一般的健康認識（ＧＨ）である。情緒的幸福と活力は、それぞれ、一般的なメンタルヘルスとエネルギー／疲労と互換的に使用される。

【0088】

ＳＦ－３６によって測定される２つの異なる概念は、物理的要素発明の概要（ＰＣＳ；「ＳＦ－３６ＰＣＳ」）によって表される物理的次元と、精神的要素発明の概要（ＭＣＳ「ＳＦ－３６ＭＣＳ」）によって表される精神的次元である。

【0089】

本明細書で用いている用語「痛み視覚的アナログスコア」または「Ｐａｉｎ ＶＡＳ」スコアとは、痛みの強さを測定するためのよく知られたユニ次元尺度のことである。これは、尺度の２つの端の間の連続体を表す１０ｃｍの線の長さに沿った１点に置かれた１つの手書きのマークで記録された、自己報告された症状の測定値に基づき、尺度の左端（０ｃｍ）は「痛みなし」であり、尺度の右端（１０ｃｍ）は「最悪の苦痛」である。１０尺度の開始点（左端）から患者のマークまでの測定値はセンチメートル単位で記録され、患者の痛みと解釈される。スコアが高いほど、疼痛強度が高いことを示す。

【0090】

本明細書で使用される「睡眠視覚アナログスコア」または「睡眠ＶＡＳ」スコアという用語は、睡眠のよく知られた一次元尺度を意味する。これは尺度の２つの端の間の連続体を表す１０ｃｍの線の長さに沿った１点に置かれた１つの手書きのマークで記録された、自己報告された症状の測定値に基づき、尺度の左端（０ｃｍ）は「良好な睡眠」であり、尺度の右端（１０ｃｍ）は「不良な睡眠」である。１０尺度の開始点（左端）から患者のマークまでの測定値は、センチメートルで記録される。スコアが高いほど睡眠不良が多いことを示す。

【0091】

本明細書で「糖尿病」と称される「２型糖尿病」は、末梢インスリン抵抗性および膵β細胞による不十分なインスリン分泌の組合せによって特徴付けられる。

【0092】

対象が空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）量が約１２６ｍｇ／ｄＬ（約７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、７５ｇ経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）中の２時間血漿グルコース（ＰＧ）量が約２００ｍｇ／ｄＬ（約１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、高血糖または高血糖緊急症の症状がある対象におけるランダム血漿グルコース量が約２００ｍｇ／ｄＬ（約１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）量が約６．５％以上である場合、「対象」は糖尿病を有する。

【0093】

「疾患修飾性抗リウマチ薬」または「ＤＭＡＲＤ」という用語は、例えば疾患進行を遅らせるために、関節リウマチでの使用によって定義される、他には化学的に無関係な薬剤のグループを意味する。

【0094】

一実施形態では、ＤＭＡＲＤは、「従来の合成ＤＭＡＲＤ」（「ｃｓＤＭＡＲＤ」）である。例示的なｃｓＤＭＡＲＤには、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、およびスルファサラジンが含まれる。

【0095】

一実施形態では、ＤＭＡＲＤは「生物学的ＤＭＡＲＤ」（「ｂＤＭＡＲＤ」）である。一実施形態において、ｂＤＭＡＲＤは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）インヒビターである。ＴＮＦインヒビターの非限定的な例としては、例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、およびインフリキシマブ、ならびに上記のいずれかのバイオシミラーが挙げられる。

【0096】

１つの実施形態において、ｂＤＭＡＲＤは、Ｔ細胞共刺激性ブロッカー、例えば、Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）融合タンパク質、例えば、アバタセプト、またはそのバイオシミラー；または抗ＣＴＬＡ－４抗体、もしくはその抗原結合部分、またはそれらのバイオシミラーである。

【0097】

別の実施形態では、ｂＤＭＡＲＤは、Ｂ細胞欠失剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体、またはその抗原結合部分、例えば、リツキシマブ、またはそれらのバイオシミラーである。

【0098】

さらに別の実施形態では、ｂＤＭＡＲＤは、ＩＬ－６インヒビター、例えば、抗ＩＬ－６受容体抗体もしくはその抗原結合部分、例えば、トシリズマブ、もしくはそのバイオシミラー；または抗ＩＬ－６抗体もしくはその抗原結合部分、例えば、クラザキズマブ（以前はＡＬＤ５１８およびＢＭＳ－９４５４２９）、もしくはシルクマブ（以前はＣＮＴＯ－１３６）、もしくはそのバイオシミラーである。

【0099】

別の実施形態では、ｂＤＭＡＲＤは、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ｒａ）、例えば、アナキンラである。

【0100】

一実施形態では、ＤＭＡＲＤは、ヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）インヒビター、例えばトファシチニブおよびバリシチニブなどの「標的化合成ＤＭＡＲＤ」（「ｔｓＤＭＡＲＤ」）である。

【0101】

関節損傷抑制および／または進行は、当業者によって容易に評価され得る。例えば、一実施形態では、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）を用いて、関節損傷の程度（構造的損傷とも呼ばれる）を示すことができる。関節リウマチの分野で標準的であるｍＴＳＳ法は、４４関節の骨エロージョン（浸食）の程度と４２関節の関節裂隙狭小化を定量化し、より高いスコアはより大きな損傷を表す。ある時点でのＶａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ ｍＴＳＳは、エロージョンスコアと関節裂隙狭小化スコアの両方から得られたスコアの合計であり、最大スコアは４４８である。

【0102】

典型的には、対象における構造的損傷の進行は、ファンデルハイデ修正トータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化によって測定される。ベースライン（ＢＬ）は、本開示によれば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分と共に投与される以前に対象によって得られた得点として定義される。ベースラインからの変化は、ベースラインでの対象によって得られたスコアと、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分が投与された後に対象によって得られたスコアとの間に存在する差異として定義され、典型的には、２４または５２週間の治療後に測定される。抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分でのベースラインおよび治療後のｍＴＳＳを、典型的には２４週間または５２週間で比較することにより、対象における構造的障害の進行を測定することができる。

【0103】

本明細書中で使用される（承認された参照製品／生物学的薬剤、例えば治療用タンパク質、例えば抗体、またはその抗原結合部分の）「バイオシミラー」という用語は、（ａ）生物学的上記製剤が、臨床的に不活性な成分のわずかな相違にもかかわらず、参照製剤と非常に類似していることを実証する分析試験、（ｂ）動物試験（毒性の評価を含む）、および／または（ｃ）参照製剤が認可され、使用されることが意図され、生物学的上記製剤について認可が求められている１つ以上の適切な使用条件において安全性、純度および効力を実証するのに十分な臨床試験または試験（免疫原性および薬物動態または薬力学の評価を含む）に由来するデータに基づいて、参照製剤と類似している生物学的上記製剤を指す。１つの実施形態において、バイオシミラーおよび参照産物は、提案された表示において規定され、推奨され、または示唆された使用条件のために、同一の１つの作用機序または複数の作用機序を利用するが、参照産物については、その１つの作用機序または複数の作用機序が既知である場合に限る。一実施形態では、生物学的製剤について提案された表示において規定され、推奨され、または示唆された使用条件が、参照製剤について既に承認されている。１つの実施形態において、投与経路、剤形、および／またはバイオシミラーの強度は、参照製品のものと同じである。一実施形態では、バイオシミラーが製造、加工、包装、または保持される設備は、バイオシミラーが安全、純粋、および強力であり続けることを保証するように設計された基準を満たす。参照製品は、米国、欧州、または日本の少なくとも１つで承認される場合がある。

【0104】

ＩＩ．発明の方法
本開示は、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象などの、関節リウマチを有する対象を治療するための治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、高ＩＬ６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。１つの実施形態において、ＩＬ－６ＲＡの高い対象は糖尿病を有しない。

【0105】

一態様では、本開示は、関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象を治療するための方法を提供する。この方法は、対象から得られた試料中のインターロイキン６（ＩＬ－６）のレベルを決定するステップと、対象に、対象試料中のＩＬ－６のレベルが高ＩＬ－６レベルであると決定された場合、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を投与するステップとを含み、それにより、対象を治療する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0106】

別の態様では、本開示は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象を治療するための方法を提供する。この方法は、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象を選択し、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって対象を治療することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0107】

一態様では、本開示は、以前に高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有すると同定された対象を治療するための方法を提供する。該方法は、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって対象を治療することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0108】

本開示はまた、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象における２８関節（ＤＡＳ２８）寛解を用いた疾患活動性スコアの達成法を提供する。該方法は、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって対象を治療することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0109】

別の態様において、本開示は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象において、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）寛解を達成するための方法を提供する。該方法は、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって対象を治療することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0110】

さらに別の態様において、本開示は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象においてＡＣＲ７０応答を達成するための方法を提供する。該方法は、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって対象を治療することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0111】

一態様では、本開示は、ヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を有する関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象を治療するための方法を提供する。この方法は、高インターロイキン６（ＩＬ－６）レベルを有する対象を選択し、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって対象を治療することを含む。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0112】

別の態様では、本開示は、対象における関節損傷を抑制するための方法を提供する。方法は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する治療ナイーブ対象を選択し、単剤療法として治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分を対象に投与し、それにより対象における関節損傷を抑制することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0113】

一態様では、本開示は、治療に対する不耐性または不十分な反応によって引き起こされる対象におけるさらなる関節損傷を予防するための方法を提供する。この方法は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象を選択し、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって対象におけるさらなる関節損傷を防止することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0114】

別の態様では、本開示は、対象を治療するための方法を提供する。その方法は、関節リウマチ（ＲＡ）を有することが疑われる対象が高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するか否かを決定し、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体、またはその抗原結合部分を対象に投与し、それにより対象を治療することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0115】

さらに別の実施形態において、本開示は、関節リウマチ（ＲＡ）を有するメトトレキサート不耐性対象を治療するための方法を提供する。この方法は、対象が高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するかどうかを決定すること、および治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0116】

本開示はまた、関節リウマチ（ＲＡ）を有するメトトレキサートに不十分なレスポンダー対象を治療するための方法を提供する。この方法は、対象が高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有するかどうかを決定すること、および治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含み、それによって対象を治療する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0117】

一態様では、本開示は、関節リウマチを有する対象の治療法を提供する。本法は、対象が関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーまたは関節リウマチ疾患重症度の第２のカテゴリーのいずれかに属すると決定されるように、対象からの試料中のＩＬ－６のレベルを決定すること；対象が関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーと関連している場合に治療法を対象に割り当てること、ここでの治療は治療有効量のヒトＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分の投与であり；ヒトＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって関節リウマチを有する対象を治療することを含む。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0118】

別の態様では、本開示は、関節リウマチを有する対象の治療法を提供する。本法は、各々の対象が、関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーまたは第２のカテゴリーのいずれかに属すると決定されるように、対象からの血清試料中のＩＬ－６のレベルを決定すること；治療がヒトＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分の治療有効量の投与である関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーにおける対象に治療を割り当てること；およびヒトＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分を関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーにおける対象に投与し、それによって関節リウマチを有する対象を治療することを含む。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。１つの実施形態において、ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0119】

一実施形態では、関節リウマチ疾患重症度の第１のカテゴリーは、高いレベルのＩＬ－６に対応する。

【0120】

１つの実施形態において、関節リウマチ疾患重症度の第２のカテゴリーは、中程度のレベルのＩＬ－６および／または低いレベルのＩＬ－６に対応する。

【0121】

別の態様において、本開示は、関節リウマチを有する対象において、ＤＭＡＲＤによる前治療への不耐性または不十分な反応によって引き起こされるさらなる関節損傷を防止する方法を提供する。この方法は、高インターロイキン６関節リウマチ（高ＩＬ－６ＲＡ）を有する対象を選択し、治療有効量のヒト抗インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体またはその抗原結合部分を対象に投与し、それによって対象におけるさらなる関節損傷を防止することを含む。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象はまた、糖尿病を有する。一実施形態では、高ＩＬ－６ＲＡを有する対象は、糖尿病を有さない。

【0122】

本開示の治療方法から利益を得る対象は、ＲＡ（またはＲＡと糖尿病）を有することが疑われる対象；治療歴のないＲＡ対象を含む、以前にＲＡ（またはＲＡおよび糖尿病）と診断された対象；ＤＭＡＲＤ不十分なレスポンダー（ＤＭＡＲＤ－ＩＲ）の対象（ＤＭＡＲＤ非レスポンダーを含む）、ＤＭＡＲＤ不耐性の対象、ＴＮＦインヒビターが不十分なレスポンダー対象（ＴＮＦ抑制剤非レスポンダーを含む）、およびＴＮＦインヒビター不耐性の対象を含む、以前にＲＡを治療するために１つまたは複数の治療薬を投与された対象を含む。

【0123】

いくつかの実施形態において、対象は、ＤＭＡＲＤで少なくとも３カ月間治療され、ＤＭＡＲＤに対して不耐性であるか、または不十分な反応を示した。

【0124】

本明細書で使用される場合、「ＤＭＡＲＤ不耐性の対象」とは、ＲＡを有し、ＤＭＡＲＤで治療された対象であり、腹痛、悪心、嘔吐、および行動症状を発症し、ＤＭＡＲＤ（連想）について考えるとき、その前（予想）、および／またはそのときに発生する。そのような対象は、ｃｓＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート、「メトトレキサート不耐性対象」または「ＭＴＸ不耐性対象」）に不耐容であるか、またはｂＤＭＡＲＤ、例えば、ＴＮＦインヒビター、例えば、ＴＮＦインヒビター、例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブまたはセルトリズマブ（例えば、ＴＮＦインヒビター不耐性対象）に不耐容であり得る。「ＤＭＡＲＤ不耐性対象」には、ＤＭＡＲＤ用量に一定量以上耐えられない対象も含まれ得る。例えば、「ＤＭＡＲＤ不耐性対象」は、ＤＭＡＲＤ、例えば、２５ｍｇ／週以上の用量、ＭＴＸに耐えられない対象であり得る。いくつかの実施形態において、「ＤＭＡＲＤ不耐性対象」は、２０ｍｇ／週の用量でＤＭＡＲＤ、例えば、ＭＴＸに耐えられない対象である。ＤＭＡＲＤ（例えば、ＭＴＸ）に対する耐性の上限は、２５ｍｇ／週未満、例えば、２０ｍｇ／週、１５ｍｇ／週または１０ｍｇ／週であり得る。

【0125】

１つの実施形態において、ＤＭＡＲＤ不耐性対象は、「メトトレキサート不耐性重症度スコア（「ＭＩＳＳ」）質問票」（Ｂｕｌａｔｏｖｉｃら（２０１１）関節リウマチ、１５：２００７－２０１３）を記入することによって同定される。ＭＩＳＳは、腹痛、悪心、嘔吐および行動症状の４領域からなり、ＤＭＡＲＤ後の症状、例えばＭＴＸ、投与、予期的（ＤＭＡＲＤ前、例えばＭＴＸ）および関連症状（ＤＭＡＲＤを考えているとき、例えばＭＴＸ）を評価する。行動症状領域には、落ち着きのなさ、ＤＭＡＲＤの過敏性および拒絶、ＭＴＸ、例えばＤＭＡＲＤに反応して発現するＭＴＸ、例えばＭＴＸ誘発性消化器症状およびその予期が含まれる。対象は、それぞれの項目で０点（症状なし）、１点（軽度の症状）、２点（中等度の症状）または３点（重度の症状）を点数化することができた。ＤＭＡＲＤ不耐容の対象、例えばＭＴＸ不耐容の対象は、少なくとも１つの予期的、連合的または行動的症状を含むＭＩＳＳスコアが≧６の対象である。

【0126】

本明細書で使用する場合、「ＤＭＡＲＤ不十分なレスポンダー対象」（例えば、「メトトレキサートに不十分なレスポンダー対象」、「ＭＴＸに不十分なレスポンダー対象」（「ＭＴＸＩＲ」）または「ＴＮＦインヒビターに不十分なレスポンダー対象」）は、ＲＡを有し、治療後もなお「活動性疾患」を有するものとして現れるＤＭＡＲＤで治療される対象である。患者は、６８の圧痛関節中少なくとも８関節および６６の腫脹関節中６関節を示し、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）＞８ｍｇ／Ｌ（＞０．８ｍｇ／ｄＬ）または赤血球沈降速度（ＥＳＲ）≧２８ｍｍ／時間およびＥＳＲ（ＤＡＳ２８－ＥＳＲ）を使用した２８関節の疾患活動性スコア＞５．１示す場合に活動性疾患を有する。

【0127】

例えば、「ＤＭＡＲＤ不適切なレスポンダー対象」は、ＤＭＡＲＤ、例えば、ｃｓＤＭＡＲＤ、例えば、ＭＴＸを用いて、少なくとも１２週間にわたり（または用量範囲が異なる場合は局所標識の要件ごとに）約１０～２５ｍｇ／週の用量で継続的に治療し、ＭＴＸの安定用量で最低８週間投与した場合でも、（ｉ）少なくとも、圧痛関節６８例中８例および腫脹関節６６例中６例、（ｉｉ）高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）＞８ｍｇ／Ｌ（＞０．８ｍｇ／ｄＬ）または赤血球沈降速度（ＥＳＲ）≧２８ｍｍ／時間と定義される中等度から重度の活動性ＲＡを発症することがある。

【0128】

別の実施形態では、「ＤＭＡＲＤ不十分なレスポンダー対象」は、例えば、慢性疾患貧血、発熱、鬱病、倦怠感、リウマチ結節、血管炎、神経障害、強膜炎、心膜炎、フェルティ症候群および／または関節破壊の改善、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、および／またはＡＣＲ７０の検出可能な改善、またはＤＡＳ２８スコアの検出可能な改善を有していない可能性がある。

【0129】

さらなる実施例において、「ＤＭＡＲＤ不適切レスポンダー対象」は、ＤＭＡＲＤ、実施例えば、ｂＤＭＡＲＤ、実施例えば、ＴＮＦインヒビター、実施例えば、アダリムマブによるさらにまたとも３カ月間の連続治療を受けてもよく、（ｉ）少なくとも、６８の圧痛関節中８関節および６６の腫脹関節中６関節、および（ｉｉ）高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）＞８ｍｇ／Ｌ（＞０．８ｍｇ／ｄＬ）として定義される、中等度から重度の活動性ＲＡを依然として呈する。

【0130】

本開示の方法による対象に投与される抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の量は、一般に、治療有効量である。

【0131】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、対象におけるＲＡの進行を防止、予防、軽減または遅れさせるか、または本明細書に記載されるような関節リウマチの１つまたは複数の症状または状態における検出可能な改善をもたらすか、または関節リウマチの症状または状態を生じさせる基礎となる病理学的機序と相関する生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーのレベルの低下）を引き起こす、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の量を意味する。例えば、以下の症状または状態のいずれかに向上を引き起こす抗ｈｌＬ６Ｒ抗体の用量は、「治療有効量」と見なされる：慢性疾患貧血、発熱、うつ病、疲労、リウマチ結節、血管炎、神経障害、強膜炎、心膜炎、フェルティ症候群および／または関節破壊である。検出可能な改善は、臨床的測定値または患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を用いて検出することもできる。例えば、検出可能な改善は、例えば、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の関節リウマチ分類基準のような臨床的尺度を用いて検出することができる。例えば、ベースラインからの２０％（ＡＣＲ２０）、５０％（ＡＣＲ５０）または７０％（ＡＣＲ７０）の改善を用いて、検出可能な改善を示すことができる。疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）は、検出可能な改善を示すために使用することができる。さらに、検出可能な改善は、例えばＶＡＳスコアの改善などのＰＲＯを用いて検出することができる。

【0132】

身体機能および／または精神機能の向上は、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、短縮形－３６（ＳＦ－３６）、ＳＦ－３６身体的健康コンポーネントサマリ（ＰＣＳ）、ＳＦ－３６、精神的健康コンポーネントサマリ（ＭＣＳ）、ＦＡＣＩＴ疲労、朝のこわばりＶＡＳ、疼痛ＶＡＳ、または睡眠ＶＡＳ、またはこれらの任意の組み合わせにおけるベースライン（ＢＬ）からの変化によって評価され得る。

【0133】

構造的損傷の進行抑制は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースラインからの変化量（ＢＬ）で評価することができる。

【0134】

抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の治療有効量は、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ－６Ｒ抗体であり得る。特定の実施形態では、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分が対象に投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブは、２週間に１回（ｑ２ｗ）、約５０～１５０ｍｇ／週または約１００～２００ｍｇ／週の間で対象に投与される。

【0135】

個々の用量内に含まれる抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の量は、患者体重ｋｇ当たりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表すことができる。例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、患者体重の約０．０００１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与され得る。

【0136】

本発明のいくつかの実施形態において、本方法は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えばサリルマブと組合せて１つ以上の追加の治療薬を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という語句は、追加の治療薬が、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブ、または抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブを含む医薬組成物の前、後、またはそれらと同時に投与されることを意味する。

【0137】

例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の「前」に投与される場合、追加の治療薬は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与され得る。抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の「後」に投与される場合、追加の治療薬は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間または約７２時間後に投与され得る。抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分と「同時」投与とは、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の投与の５分未満内（前、後、または同時に）に、別々の剤形で対象に追加の治療薬を投与すること、または追加の治療薬および抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の両方を含む単一の組合せ剤形として対象に投与することを意味する。

【0138】

本発明の方法の実施において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分、例えばサリルマブと組み合わせて投与することができる追加の治療薬の例としては、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦαアンタゴニスト、Ｔ細胞ブロッカー、ＣＤ－２０アンタゴニスト（例えば、抗ＣＤ－２０抗体）、ＩＬ－１アンタゴニスト、ＪＡＫアンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、およびヒト対象において関節リウマチを治療、予防、または改善することが知られている任意の他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に関連して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分と組み合わせて投与され得る追加の治療薬の具体的な非限定的な例としては、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、リロナセプト、アバタセプト、セルトリズマブおよびリツキシマブが挙げられるが、これらに限定されない。本方法において、追加の治療薬は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその抗原結合部分、例えばサリルマブと同時または連続して投与することができる。例えば、同時投与のために、抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体および少なくとも１つの追加の治療薬の両方を含有する医薬製剤を作製することができる。本発明の方法の実施において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分と組み合わせて投与される追加の治療薬の用量は、当技術分野で、公知で容易に入手可能な通常の方法を用いて容易に決定することができる。

【0139】

本開示は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分を含む医薬組成物を対象に、治療反応が達成される限り、１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回、またはそれ以下の頻度で投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分を含む医薬組成物の投与を含むある実施形態において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量で週１回投与することができる。

【0140】

本開示の特定の実施形態によれば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の反復投与は、規定された時間経過にわたって対象に投与され得る。本開示のこの態様による方法は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の反復投与を対象に対して連続的に行うことを含む。本明細書で使用される場合、「逐次投与する」とは、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の各用量が、異なる時点、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）だけ離れた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本開示は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の単回初期用量、続いて抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の１つ以上の二次用量、および任意に続いて抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の１つ以上の三次用量を患者に連続的に投与することを含む方法を含む。

【0141】

用語「一次用量」、「二次用量」および「三次用量」は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の投与の時間的順序を意味する。したｇって、「一次用量」は、治療レジメンの初期に投与される用量（「ベースライン用量」ともいう）；「二次用量」は、一次用量の後に投与される用量；および「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。一次、二次、および三次用量は、すべて同じ量の抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分を含有することができるが、一般に、投与頻度の点で互いに異なっていてもよい。しかしながら、特定の実施形態では、一次、二次および／または三次用量に含まれる抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の量は、治療の過程中、互いに異なる（例えば、適宜、上方または下方に調整される）。特定の実施形態では、治療レジメンの開始時に２つ以上（例えば、２、３、４、または５）の用量面積が、治療レジメンの開始時に「ロード用量」として、その後、より頻度の低い基準で投与されるその後の用量（例えば、「維持用量」）が続く。

【0142】

本開示の１つの例示的な実施形態において、各二次および／または三次用量は、直前の用量の後に１～１４週間（例えば、１、１ １／２、２、２ １／２、３、３ １／２、４、４ １／２、５、５ １／２、６、６ １／２、７、７ １／２、８、８ １／２、９、９ １／２、１０、１０ １／２、１１、１１ １／２、１２、１２ １／２、１３、１３ １／２、１４、１４ １／２以上）投与される。本明細書で用いられている「直前の用量」という表現は、複数の投与の配列で、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分の用量を意味し、途中の用量なしに、すぐ次の用量の投与に先立って患者に投与される。

【0143】

本開示のこの態様による方法は、任意の数の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の二次および／または三次用量、またはその抗原結合部分を患者に投与することを含むことができる。例えば、特定の実施形態では、単回二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単回の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の三次用量が患者に投与される。

【0144】

複数の二次用量を含む実施形態において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各二次用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与され得る。同様に、複数の三次用量を含む実施形態において、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各三次用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与され得る。あるいは、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療計画の経過にわたって変化し得る。また、投与頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師により治療の過程で調節され得る。

【0145】

いくつかの実施形態において、治療の結果として、本対象は、例えば、１２週間の治療後、または２４週間の治療後、例えば、２００ｍｇ、ｑ２ｗのサリルマブ治療後に、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ７０）において７０％の向上を達成する。

【0146】

いくつかの実施形態では、治療の結果として、対象は、例えば、１２週間の治療後、または２４週間の治療後、例えば、２００ｍｇ、ｑ２ｗのサリルマブ治療後にＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解を達成する。

【0147】

いくつかの実施形態において、治療の結果として、対象は、例えば、１２週間の治療後、または２４週間の治療後、例えば、２００ｍｇ、ｑ２ｗのサリルマブ治療後に、ＣＤＡＩ寛解を達成する。

【0148】

いくつかの実施形態においては、治療の結果として、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗのサリルマブ治療の結果、対象は、例えば、第５２週における、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）の変化、例えば、０．２５のｍＴＳＳスコアで測定される、構造的損傷の進行の抑制を達成する。

【0149】

いくつかの実施形態では、治療の結果として、例えば、２００ｍｇ、ｑ２ｗサリルマブ治療の結果として、対象は、例えば、５２週目にｍＴＳＳによって評価されるように、Ｘ線像上の進行において約９０％の低下を達成する。

【0150】

いくつかの実施形態においては、少なくとも２４週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）から最大０．６の変化を達成する。

【0151】

いくつかの実施形態においては、少なくとも５２週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、最大１の修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）におけるベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する。

【0152】

いくつかの実施形態においては、少なくとも２４週間の治療後、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗのサリルマブ治療後、対象は、修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）から最大０．２の変化を達成する。

【0153】

いくつかの実施形態においては、少なくとも５２週間の治療後、例えば２００ｍｇのｑ２ｗサリルマブ治療後、対象は、最大０．３の修正Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）におけるベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する。

【0154】

いくつかの実施形態において、少なくとも２４週間の治療後、例えば、２００ｍｇ、ｑ２ｗのサリルマブ治療後、本対象は、糖尿病の尺度における臨床的改善、例えば、ＨｂＡ１ｃの低下、例えば、ベースラインＨｂＡ１ｃ量からの約０．４％ＨｂＡ１ｃ量の低下を達成する。

【0155】

本開示の特定の実施形態によれば、患者は、抗ｈｌＬ－６Ｒ抗体、例えば、２００ｍｇ ｑ２ｗサリルマブ投与の投与後に、ＣＲＰ（例えば、高感度（ｈｓ）ＣＲＰ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ＥＳＲおよび／またはヘプシジンの１つ以上のレベルの低下を示し得る。例えば、抗ｈｌＬ－６Ｒ抗体を投与した後の約１２週間で、対象は以下の１つ以上を示すことができる：（ｉ）ｈｓＣＲＰが約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上減少、（ｉｉ）ＳＡＡが約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上減少、（ｉｉｉ）ＥＳＲが約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％以上減少する、および／または（ｉｖ）ヘプシジンの約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の減少。

【0156】

いくつかの実施形態では、治療、例えば２００ｍｇ ｑ２ｗサリルマブ治療の結果として、対象は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の向上を達成し、例えば、ＣＲＰレベルは、治療の開始から例えば１２週間で少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ（例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０ｍｇ／ｄＬ）低下する。

【0157】

ＩＩＩ．本開示の方法における使用のためのインターロイキン－６受容体抗体およびその抗原結合部分
例示的な抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、米国７，５８２，２９８；６，４１０，６９１；５，８１７，７９０；５，７９５，９６５；および６，６７０，３７３に記載されているが、これらの各々の内容全体を参照により明示的に取り込んでいる。

【0158】

本明細書で用いられる「ｈＩＬ－６Ｒ」という用語は、ヒトインターロイキン－６（ＩＬ－６）と特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を指す。特定の実施形態では、対象に投与される抗体は、ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインは、配列番号１のアミノ酸配列に示される

【0159】

本明細書で使用される用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互連結された２つの重鎖（Ｈ）鎖および２つの軽鎖（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことが意図される。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、さらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域に細分化され、ここにフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在し得る。各ＶＨとＶＬは３つのＣＤＲと４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシ末端へＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に並んで配置されている。本開示の異なる実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体のＦＲ（またはその抗原結合部分）は、ヒト生殖細胞系配列と同一であってもよく、または天然もしくは人工的に改変されてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義することができる。

【0160】

「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、完全な抗体分子の抗原結合フラグメントも含む。本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などという用語は、抗原と特異的に結合して複合体を形成する任意の天然の、酵素的に入手可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドもしくは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、例えば、抗体変数および任意に定常ドメインを符号化するＤＮＡの操作および発現を含むタンパク質分解消化または組換え遺伝子工学技術などの任意の適切な標準技術を用いて、完全な抗体分子から誘導され得る。このようなＤＮＡは公知であり、かつ／または例えば市販の供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成可能である。ＤＮＡは、例えば、１つ以上の可変ドメインおよび／または定常ドメインを好適な形態に配置するために、またはコドンを導入し、システイン残基を作製し、アミノ酸を修飾し、付加し、または削除するために、配列決定および化学的に、または分子生物学技術を使用することによって、操作され得る。

【0161】

抗原結合フラグメントの非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂフラグメント、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント、（ｉｖ）Ｆｖフラグメント、（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント、および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））からなる最小認識単位、または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ジアボディー、トリアボディー、テトラボディー、ミニボディー、ナノボディー（例えば、一価ナノボディー、二価ナノボディーなど）、小型モジュール型免疫医薬（ＳＭＩＰ）、およびシャーク変数ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子も、本明細書で使用される場合、表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。

【0162】

抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むであろう。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってよく、一般に、１つ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含むであろう。ＶＬドメインに関連するＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、任意の適切な配置において互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は二量体であり得、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有する。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有してもよい。

【0163】

特定の実施形態では、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本開示の抗体の抗原結合フラグメント領域内で見出される可能性のある可変および定常ドメインの非限定的かつ例示的な構成は、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬを含む。上に列挙した例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成において、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接的に連結されていてもよく、または完全または部分的ヒンジまたはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなり得、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の柔軟性または半柔軟性のある連結をもたらす。さらに、本開示の抗体の抗原結合フラグメントは、互いに非共有結合で、および／または１つもしくは複数の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合によって）上に列挙された可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体もしくはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。

【0164】

完全な抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは、単特異的または多特異的（例えば、二重特異性）であり得る。抗体の多重特異的抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで、各可変ドメインは、別々の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチン技術を用いて、本開示の抗体の抗原結合フラグメントとの関連での使用に適合され得る。

【0165】

抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞毒性を媒介することが望ましいかどうかに基づいて選択され得る。

【0166】

「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それにもかかわらず、本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的変異またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異によって導入される変異）、例えばＣＤＲおよび特にＣＤＲ３を含み得る。しかしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことは意図されていない。

【0167】

「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、組換え手段によって調製、発現、作製または単離されるすべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現された抗体（さらに後述）、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（さらに後述）、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニックである動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えばＴａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ.Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照）、ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製または単離された抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、上記組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ変異誘発に供され（または、ヒトＩｇ配列のための動物トランスジェニックが使用される場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞変異誘発）、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、関連するが、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。

【0168】

ヒト抗体は、ヒンジ部の不均一性に関連する２つの形成で存在し得る。一形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持される約１５０～１６０ｋＤａの安定な４本鎖構築物を含む。第二の形成では、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されておらず、約７５～８０ｋＤａの分子は共有結合した軽鎖および重鎖（半抗体）から構成されている。これらの形態は、親和性精製後でも分離するのが非常に困難であった。

【0169】

種々のインタクトＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、限定されるものではないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造上の相違に起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジ部のヒンジ部領域における単一のアミノ酸置換は、第２の形成（Angalら（1993）Molecular Immunology 30:105）の外観を、ヒトＩｇＧ１ヒンジ部を用いて典型的に観察されるレベルまで有意に減少させることができる。本開示は、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つ以上の突然変異を有する抗体を包含し、該突然変異は、所望の抗体形成の収率を改善するために、例えば、製造において望ましい場合がある。

【0170】

本明細書中で使用される「単離された抗体」は、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定および分離および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離もしくは除去された抗体は、本開示の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組み換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体を含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程に供された抗体である。特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。

【0171】

「特異的に結合する」などの用語は、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的条件下で比較的安定な抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが含まれる。例えば、本開示の文脈で使用されるように、ＩＬ－６Ｒに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定されるように、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満、のＫＤでＩＬ－６Ｒまたはその一部に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＩＬ－６Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（ヒト以外の）種由来のＩＬ－６Ｒ分子などの他の抗原に対して交差反応性を有する可能性がある。

【0172】

本開示の方法に有用な抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、抗体が由来した対応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域における１以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含み得る。このような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公衆抗体配列データベースから入手可能な生殖細胞系配列と比較することによって容易に確認することができる。本開示は、抗体の使用を含む方法、および本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来するその抗原結合フラグメントを含み、ここで、１つ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸は、抗体が誘導された生殖細胞系配列の対応する残渣、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残渣、または対応する生殖細胞系残渣の保存的アミノ酸置換（このような配列変化は、本明細書においてまとめて「生殖細胞系突然変異」と称される）に変異される。当業者は、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から出発して、１以上の個々の生殖細胞変異またはそれらの組み合わせを含む多数の抗体および抗原結合フラグメントを容易に産生することができる。特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残渣のすべてが、抗体が由来した元の生殖細胞系配列に見られる残渣に突然変異して戻される。他の実施形態では、特定の残渣のみが元の生殖細胞系列配列に突然変異して戻され、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸内またはＦＲ４の最後の８アミノ酸内に見られる突然変異残渣のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３内に見られる突然変異残渣のみが戻される。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残渣の１つ以上は、異なる生殖細胞系配列（すなわち、抗体がもともと由来していた生殖細胞系配列とは異なる生殖細胞系配列）の対応する残渣に変異される。さらに、本開示の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２つ以上の生殖細胞変異の任意の組合せを含むことができ、例えば、特定の個々の残渣は、特定の生殖細胞系配列の対応する残渣に変異され、一方、元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残渣は、維持されるか、または異なる生殖細胞系配列の対応する残渣に変異される。いったん得られると、１つ以上の生殖細胞変異を含有する抗体および抗原結合フラグメントは、結合特異性の改善、結合親和性の増加、アンタゴニストまたはアゴニスト生物学的特性の改善または増強（場合により）、免疫原性の低下などの１つ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体および抗原結合フラグメントの使用は、本開示内に包含される。

【0173】

本開示はまた、１つ以上の保存的置換を有する本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変形例を含む抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用を含む方法を含む。例えば、本開示は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下、などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用を含む。

【0174】

「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書で使用されるように、例えば、BIAcore（商標）システム（GE Healthcare、Piscataway、NJのBiacore Life Sciences division）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によるリアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。

【0175】

本明細書で使用される用語「ＫＤ」は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図する。

【0176】

「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域において特異的抗原結合部分と相互作用する抗原決定基を指す。１つの抗原が複数のエピトープをもつことがある。したがって、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合する可能性があり、異なる生物学的効果を有する可能性がある。エピトープは、立体配座または線状のいずれかであり得る。立体配座エピトープは、直鎖ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に並置されたアミノ酸によって産生される。線状エピトープはポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって産生されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含み得る。

【0177】

トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当該技術分野において公知である。このような公知の方法は、ヒトＩＬ－６Ｒに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本開示の文脈において使用することができる。

【0178】

VELOCIMMUNE（商標）技術（例えば、ＵＳ６，５９６，５４１、Regeneron Pharmaceuticalsを参照のこと）、またはモノクローナル抗体を作製するための任意の他の公知の方法を使用して、ＩＬ－６Ｒに対する高親和性キメラ抗体を、最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有するように単離する。VELOCIMMUNE（登録商標）技術は、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を含み、その結果、マウスは、抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を生成する。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは単離され、ヒトの重鎖および軽鎖の定常領域をコードするＤＮＡに機能的に連結される。次いで、ＤＮＡは、完全ヒト抗体を発現することができる細胞中で発現される。

【0179】

一般に、VELOCIMMUNE（登録商標）マウスに目的の抗原を投与し、抗体を発現するマウスからリンパ系細胞（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ系細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死性ハイブリドーマ細胞株を調製することができ、このようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングして選択し、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の所望のアイソタイプ定常領域に連結することができる。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞において産生され得る。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離され得る。

【0180】

最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。抗体は、アフィニティー、選択性、エピトープなどを含む望ましい特性について、当業者に公知の標準的な手順を用いて特徴づけられ、選択される。マウス定常領域を所望のヒト定常領域に置き換えて、本開示の完全ヒト抗体、例えば、野生型または修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択される定常領域は、特定使用に応じて変化し得るが、高い親和性抗原結合および標的特異性特性は、可変領域に存在する。

【0181】

一般に、本開示の方法において使用することができる抗体は、固相または溶液相に固定化された抗原への結合によって測定される場合、上記のように、高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域に置き換えて、本開示の完全なヒト抗体を作製する。選択される定常領域は、特定使用に応じて変化し得るが、高い親和性抗原結合および標的特異性特性は、可変領域に存在する。

【0182】

本開示の方法の文脈において使用することができるＩＬ－６Ｒに特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合フラグメントの具体例としては、配列番号３、２２７、１９、２３１、３５、５１、６７、８３、９９、１１５、１３１、１４７、２３９、２４１、１６３、１７９、２３５、１９５および２１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合フラグメントが挙げられる。抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号１１、２２９、２７、２３３、４３、５９、７５、９１、１０７、１２３、１３９、１５５、１７１、１８７、２０３および２１９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含み得る。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法および技術は、当技術分野において周知であり、本明細書に開示される特定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を同定するために使用することができる例示的な慣例としては、例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭの定義が挙げられる。一般的に、Ｋａｂａｔの定義は配列の可変性に基づいており、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は構造ループ領域の位置に基づいており、ＡｂＭの定義はＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのアプローチの妥協点である。例えば、Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikaniら, J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); およびMartinら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を同定するために、公的データベースも利用可能である。

【0183】

本開示の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３／１１；２２７／２２９；１９／２７；２３１／２３３；３５／４３；５１／５９；６７／７５；８３／９１；９９／１０７；１１５／１２３；１３１／１３９；１４７／１５５；２３９／１５５；２４１；１５５；１６３／１７１；１７９／１８７；２３５／２３７；１９５／２０３；および２１１／２１９からなる群より選択される重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む。

【0184】

本開示の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３／１１；２２７／２２９；１９／２７；２３１／２３３；３５／４３；５１／５９；６７／７５；８３／９１；９９／１０７；１１５／１２３；１３１／１３９；１４７／１５５；２３９／１５５；２４１；１５５；１６３／１７１；１７９／１８７；２３５／２３７；１９５／２０３；および２１１／２１９からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。

【0185】

本開示の特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１９／２７を有するＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対、および配列番号２１－２３－２５／配列番号２９－３１－３３によって表されるＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３ドメインを含む。このような抗体は、「ｍＡｂ１」またはｍＡｂ１（ＶＱ８Ｆ１１－２１）とも呼ばれ得る。

【0186】

本開示の方法は、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－６Ｒ抗体、ならびに上記抗体の変異体および抗原結合フラグメントを使用して実施できることを理解されたい。

【0187】

ＩＶ．医薬組成物
本開示は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む方法を含み、ここで、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、医薬組成物内に含まれる。本開示の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、および適切な移送、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多くの適切な製剤は、全ての医薬化学者に知られている処方に見ることができる：Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA。これらの処方は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、ベシクル（LIPOFECTIN（商標）のような）を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）、ＤＮＡ結合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powell et al."Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照のこと。

【0188】

本開示の方法に従って患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢および大きさ、症状、状態、投与経路などに応じて変化し得る。用量は、典型的には、体重または体表面積に従って計算される。症状の重症度に応じて、治療の頻度と時間を調整することができる。抗IL－６R抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な用量およびスケジュールは、経験的に決定することができ、例えば、患者の進行を定期的な評価によってモニターし、それに応じて用量を調節することができる。さらに、投与量の種間スケーリングは、当技術分野で公知の方法（例えば、Mordentiら, 1991, Pharmaceut．Res. 8:1351）を用いて行うことができる。本開示の文脈において使用することができる、抗ＩＬ６Ｒ抗体の具体的な例示的用量、およびそれを含む投与計画は、本明細書の他の箇所に開示されている。

【0189】

種々の送達系が知られており、本開示の医薬組成物を投与するために使用することができ、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することができる組み換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Wuら, 1987, J.Biol.Chem. 262:4429-4432参照）中のカプセル化を使用することができる。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与することができる。

【0190】

本開示の医薬組成物は、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン送達デバイスは、本開示の医薬組成物を送達する際に容易に適用される。このようなペンデリバリー装置は、再使用可能または使い捨て可能である。再使用可能なペン送達デバイスは、一般に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄され、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。その後、ペンデリバリーデバイスを再利用することができる。使い捨てペンデリバリー装置では、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン送達デバイスは、デバイス内のリザーバに保持された医薬組成物でプレフィルドされる。いったんリザーバの医薬組成物が空になると、装置全体が廃棄される。

【0191】

多数の再使用可能なペンおよび自己注射器デリバリー装置は、本開示の医薬組成物の皮下送達における用途を有する。例としては、ほんの数例を挙げると、AUTOPEN（商標）(Owen Mumford、Inc.、Woodstock、UK)、DISETRONIC（商標）ペン (Disetronic Medical Systems、Bergdorf、Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25（商標）ペン、HUMALOG（商標）ペン、HUMALIN 70/30（商標）ペン (Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPEN（商標）I、II および III (Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIOR（商標）(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BD（商標）ペン (Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)、OPTIPEN（商標）、OPTIPEN PRO（商標）、OPTIPEN STARLET（商標）、and OPTICLIK（商標）(sanofi-aventis、Frankfurt、Germany)が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬組成物の皮下送達における用途を有する使い捨てペンデリバリー装置の実施例としては、ほんの数例を挙げると、SOLOSTAR（商標）ペン（sanofi‐aventis）、FLEXPEN（商標）（Novo Nordisk）、およびKWIKPEN（商標）（Eli Lilly）、SURECLICKTMオートインジェクタ（Amgen、Thousand Oaks、CA）、PENLETTM（Haselmeier、Stuttgart、Germany）、EPIPEN（Dey, L．P．）、およびHUMIRATMPEN（Abbott Labs、Abbott Park IL）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0192】

ある状況では、医薬組成物は、制御放出システムで送達され得る。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、supra; Sefton、１９８７、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる；「Medical Applications of Controlled Release、Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida．」を参照のこと。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的の近くに配置することができ、したがって、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138参照）。他の制御放出系については、Langer, 1990, Science 249:1527-1533によるレビューで考察されている。

【0193】

注射剤には、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射用の剤形、点滴等があり得る。これらの注射用製剤は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射用調製物は、例えば、上記の抗体またはその塩を、滅菌水性媒体または注射に慣用的に使用される油性媒体中に溶解、懸濁または乳化することによって調製することができる。射出用水性媒体としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ノニオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ひまし油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］等の適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液等が挙げられる。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が用いられ、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このようにして調製された注射剤は、適切なアンプルに充填することができる。

【0194】

有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合するのに適した単位用量で剤形に調製される。単位投与量中のこのような剤形には、例えば、タブレット、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが含まれる。

【0195】

本開示の文脈で使用することができる抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開番号２０１１／０１７１２４１および２０１６／０００２３４１に開示されており、それぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。

【0196】

特定の実施形態において、本開示の方法において使用するための医薬製剤は、１つ以上の賦形剤を含む。「賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、所望のコンシステンシー、粘度または安定化効果を提供するために製剤に添加される任意の非治療薬剤を意味する。

【0197】

ある実施形態において、本開示の医薬的配合は、少なくとも１つのアミノ酸を含む。本開示の配合に使用するのに適した例示的なアミノ酸は、とりわけアルギニンおよび／またはヒスチジンを含む。

【0198】

本開示の医薬製剤内に含有されるアミノ酸の量は、製剤の所望の特定の特性、ならびに製剤が使用されることが意図される特定の状況および目的に応じて変化し得る。特定の実施形態では、製剤は、約１ｍＭ～約２００ｍＭのアミノ酸；約２ｍＭ～約１００ｍＭのアミノ酸；約５ｍＭ～約５０ｍＭのアミノ酸；または約１０ｍＭ～約２５ｍＭのアミノ酸を含有してもよい。例えば、本開示の医薬製剤は、約１ｍＭ；約１．５ｍＭ；約２ｍＭ；約２．５ｍＭ；約３ｍＭ；約３．５ｍＭ；約４ｍＭ；約４．５ｍＭ；約５ｍＭ；約５．５ｍＭ；約６ｍＭ；約６．５ｍＭ；約７ｍＭ；約７．５ｍＭ；約８ｍＭ；約８．５ｍＭ；約９ｍＭ；約９．５ｍＭ；約１０ｍＭ；約１０．５ｍＭ；約１１ｍＭ；約１１．５ｍＭ；約１２ｍＭ；約１２．５ｍＭ；約１３ｍＭ；約１３．５ｍＭ；約１４ｍＭ；約１４．５ｍＭ；約１５ｍＭ；約１５．５ｍＭ；１６ｍＭ；約１６．５ｍＭ；約１７ｍＭ；約１７．５ｍＭ；約１８ｍＭ；約１８．５ｍＭ；約１９ｍＭ；約１９．５ｍＭ；約２０ｍＭ；約２０．５ｍＭ；約２１ｍＭ；約２１．５ｍＭ；約２２ｍＭ；約２２．５ｍＭ；約２３ｍＭ；約２３．５ｍＭ；約２４ｍＭ；約２４．５ｍＭ；約２５ｍＭ；約２５．５ｍＭ；約２６ｍＭ；約２６．５ｍＭ；約２７ｍＭ；約２７．５ｍＭ；約２８ｍＭ；約２８．５ｍＭ；約２９ｍＭ；約２９．５ｍＭ；約３０ｍＭ；約３５ｍＭ；約４０ｍＭ；約４５ｍＭ；または約５０ｍＭのアミノ酸（例えば、ヒスチジンおよび／またはアルギニン）を含み得る。

【0199】

本開示の医薬製剤はまた、１つ以上の炭水化物、例えば１つ以上の糖を含んでもよい。糖は還元糖でも非還元糖でもよい。「還元糖」は、例えば、ケトンまたはアルデヒド基を有する糖を含み、反応性ヘミアセタール基を含み、これにより、糖が還元剤として作用することができる。還元糖の具体例としては、フルクトース、グルコース、グリセルアルデヒド、ラクトース、アラビノース、マンノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトースおよびマルトースが挙げられる。非還元糖は、アセタールであり、アミノ酸またはポリペプチドと実質的に反応してメイラード反応を開始しないアノマー炭素を含むことができる。非還元糖の具体例としては、スクロース、トレハロース、ソルボース、スクラロース、メレジトースおよびラフィノースが挙げられる。糖酸には、例えば、糖酸、グルコン酸および他のポリヒドロキシ糖およびそれらの塩が含まれる。

【0200】

本開示の医薬製剤内に含まれる糖の量は、製剤が使用される特定の状況および意図される目的に応じて変化するであろう。特定の実施形態において、製剤は、約０．１％～約２０％の糖；約０．５％～約２０％の糖；約１％～約２０％の糖；約２％～約１５％の糖；約３％～約１０％の糖；約４％～約１０％の糖；または約５％～約１０％の糖を含有し得る。例えば、本開示の医薬製剤は、約０．５％；約１．０％；約１．５％；約２．０％；約２．５％；約３．０％；約３．５％；約４．０％；約４．５％；約５．０％；約５．５％；約６．０％；６．５％；約７．０％；約７．５％；約８．０％；約８．５％；約９．０％；約９．５％；約１０．０％；約１０．５％；約１１．０％；約１１．５％；約１２．０％；約１２．５％；約１３．０％；約１３．５％；約１４．０％；約１４．５％；約１５．０％；約１５．５％；約１６．０％、１６．５％、約１７．０％、約１７．５％、約１８．０％、約１８．５％、約１９．０％、約１９．５％、または約２０．０％の糖（例えば、スクロース）を含有し得る。

【0201】

本開示の医薬製剤はまた、１つ以上の界面活性剤を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、それが溶解される流体の表面張力を低下させる、および／またはオイルと水との間の界面張力を低下させる物質を意味する。界面活性剤は、イオン性または非イオン性であり得る。本開示の配合に含まれ得る例示的な非イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルポリグルコシド（例えば、オクチルグルコシドおよびデシル基マルトシド）、脂肪アルコール、例えば、セチルアルコールおよびオレイルアルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、およびコカミドＴＥＡが挙げられる。本開示の配合に含まれ得る特定の非イオン性界面活性剤には、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、およびポリソルベート８５などのポリソルベート；ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７などのポロキサマー；ポリエチレン－ポリプロピレングリコール；またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。ポリソルベート２０は、ＴＷＥＥＮ（登録商標） ２０、ソルビタンモノラウレートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートとしても知られている。

【0202】

本開示の医薬製剤内に含有される界面活性剤の量は、製剤の所望される特定の特性、ならびに製剤が使用されることが意図される特定の状況および目的に応じて変化し得る。ある実施形態において、製剤は、約０．０５％～約５％の界面活性剤；または約０．１％～約０．２％の界面活性剤を含有し得る。例えば、本開示の配合は、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％、約０．２０％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、または約０．３０％の界面活性剤（例えばポリソルベート２０）を含み得る。

【0203】

本開示の医薬製剤は、約５．０～約８．０のｐＨを有し得る。例えば、本開示の配合は、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、または約８．０のｐＨを有し得る。

【0204】

１つの実施形態において、開示方法で使用する医薬品製剤は、（ｉ）ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体に特異的に結合するヒト抗体、またはその抗原結合部分、（ｉｉ）アミノ酸（例えば、ヒスチジン）、（ｉｉｉ）糖（例えば、スクロース）を含む。

【0205】

本開示の別の実施形態では、本開示の方法で使用するための医薬製剤は、（ｉ）ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分に特異的に結合するヒト抗体、（ｉｉ）アミノ酸（例えばヒスチジン）、（ｉｉｉ）糖（例えばスクロース）、および（ｉｖ）界面活性剤（例えばポリソルベート２０）を含む。

【0206】

本開示の別の実施形態では、本開示の方法に使用する医薬製剤は、（ｉ）ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合部分に特異的に結合するヒト抗体、（ｉｉ）第一のアミノ酸（例えばヒスチジン）、（ｉｉｉ）糖（例えばスクロース）、（ｉｖ）界面活性剤（例えばポリソルベート２０）、および（ｖ）第二のアミノ酸（例えばアルギニン）を含む。

【0207】

一実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇのサリルマブ、約４５ｍＭのアルギニン、約２１ｍＭのヒスチジン、約０．２％ｗ／ｖのポリソルベート－２０、および約５％ｗ／ｖのスクロースを含む。一実施形態では、医薬組成物のｐＨは約６．０である。

【0208】

本明細書に記載された本発明の方法の他の適切な修正および適合は自明であり、本発明の範囲または本明細書に開示された実施形態から逸脱することなく、適切な均等物を用いて行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。本発明を詳細に説明した後、本発明は、例示のみを目的として含まれ、限定を意図するものではない以下の実施例を参照することによって、より明確に理解されるであろう。
実施例

【0209】

実施例１．ベースライン時の血清ＩＬ－６高値は、関節損傷が急速で臨床的進行が認められる関節リウマチ（ＲＡ）患者のサブグループを同定し、サリルマブの治療反応性を予測する。
ＲＡにおけるＩＬ－６の重要な役割にもかかわらず、ＲＡにおける予後または治療反応の予測因子としてのＩＬ－６に関するデータは限られている。高いレベルのＩＬ－６を有する患者が、異なるアウトカムにわたってＭＴＸ治療と比べてサリルマブ＋ＭＴＸ治療に対して異なる反応を示すかどうかを調査するために、第３相ＭＯＢＩＬＩＴＹ研究（ＮＣＴ０１０６１７３６）の事後的分析を行った。ＭＯＢＩＬＩＴＹ臨床試験の詳細については、別の箇所に記載されている（例えば、その全内容は参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開２０１３／０１４９３１０号、およびGenovese, Mら、Arthritis & Rheumatology 2015,67(6): 1424-1437を参照のこと）。

【0210】

サリルマブ（ＳＣ１５０または２００ｍｇ ｑ２ｗ）＋ＭＴＸまたはプラセボ（ＰＢＯ）＋ＭＴＸに無作為に割り付けた患者１１９３例を対象に、ベースライン時の午前血清ＩＬ－６レベルを測定した。使用したアッセイでは、正常ＩＬ－６は＜１２．５ｐｇ／ｍｌであった。線形回帰およびロジスティック回帰を用いて、ベースラインＩＬ－６レベルの三分位に基づくＸ線学的および臨床的有効性のエンドポイントについて治療群内および治療群間で比較した。

【0211】

高三分位の患者の８５％はＩＬ‐６≧３ｘＵＬＮであった；低三分位の全患者は正常ＩＬ‐６であった。ベースラインでは、ＩＬ－６高値の患者は、ＩＬ－６低値または中値群と比較して、関節損傷が有意に多く、疾患活動性が大きく、ＣＲＰ値が上昇していた（表１）。５２週間にわたり、ＰＢＯ＋ＭＴＸでは、ＩＬ－６高値の患者は、ＩＬ－６低値（平均値±ＳＤｍＴＳＳ進行４．６７±９．８０対１．５１±５．２５（図１）；オッズ比（ＯＲ）ｍＴＳＳ、９５％信頼区間（ＣＩ）３．３［１．９、５．６］）に対して、関節損傷を発症する可能性が高かった（表２；図１）。ＰＢＯ＋ＭＴＸに対するサリルマブ＋ＭＴＸの臨床的有効性およびＸ線学的有効性の大きさは、２４週時および５２週時のベースラインＩＬ－６レベルの上昇に伴って改善した。５２週時のＯＲを表１に示す。試験治療下で発現した有害事象の発現率はＩＬ－６の三分位で同程度であった。

【表1】

【表2】

【0212】

要約すると、ベースラインのＩＬ－６高値はＰＢＯ＋ＭＴＸ群においてより速く、実質的にＸ線像上の進行を予測した。すべての三分位において、サリルマブ＋ＭＴＸ対ＰＢＯ＋ＭＴＸの方が、有効性が大きかった。サリルマブ＋ＭＴＸによる治療差の大きさは、２４週目と５２週目の進行のＸ線写真による証拠、および急性期反応物を含むまたは除外する他の臨床エンドポイントを防ぐという点で、ベースラインＩＬ－６が高い患者と正常な患者で大きかった。

【0213】

実施例２．血清ベースラインＩＬ－６の上昇は、サリルマブとアダリムマブ治療反応を鑑別する：関節リウマチ（ＲＡ）における治療選択のための精密医療を使用する。
ＲＡ患者の治療決定の指針となる予測バイオマーカーの必要性は依然として大きい。ベースラインのＩＬ－６レベルがサリルマブ単剤療法とアダリムマブ単剤療法に対する反応の差と関連しているかどうかを明らかにするため、ランダム化２４週間ＭＯＮＡＲＣＨ試験（ＮＣＴ０２３３２５９０）の事後解析が実施された。ＭＯＮＡＲＣＨ臨床試験の詳細については、別の箇所に記載されている（例えば、参照によりその全体が援用される、Burmester GR, Lin Y, Patel Rら, Ann Rheum Dis 2017; 76:840-847）。

【0214】

アダリムマブ４０ｍｇ ｑ２ｗ（２週間毎）またはサリルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗの皮下投与を受け、バイオマーカー評価に同意した患者を、投与前の血清ＩＬ－６値（正常値は＜１２．５ｐｇ／ｍｌ）に基づいて三分位にグループ分けした。ＭＯＮＡＲＣＨ ＩＴＴ（治療意図）集団の患者３６９例のうち３００例でＩＬ－６データが入手できた。有効性は、線形回帰およびロジスティック回帰を用いて、２種類の治療群間および治療群内で、２４週目のエンドポイント（ＡＣＲ２０／５０／７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰおよび－ＥＳＲ、ＣＤＡＩ、関節数、ＨＡＱ－ＤＩ）についてベースラインのＩＬ－６三分位に従って比較した。

【0215】

高三分位群の全患者でＩＬ－６値がＵＬＮの３倍を超えて上昇し、低三分位群の全患者でＩＬ－６値は正常であった（表３）。急性期反応物質を含む、および除外する、エンドポイントを横切る各三分位において、サリルマブではアダリムマブと比較して奏効が得られた患者が多かったが、治療差は高ベースラインのＩＬ－６値と低ベースラインのＩＬ－６値患者で最も大きく、それぞれ、Ｗｋ２４ＡＣＲ７０は高三分位で３０．４％（サイルマブ）対３．７％（アダリムマブ）、低三分位で１８．２％対１７．８％であった（表３）。ベースライン時のＩＬ－６高値も、サリルマブ（sailumab）とアダリムマブの腫脹関節数およびＣＲＰ低下の差に有意な影響を及ぼした。アダリムマブ治療群では、ＡＣＲ７０およびＤＡＳ２８の正常なＩＬ－６値が上昇した患者（高値 対 低値）で応答が有意に少なく、ＣＤＡＩの応答が数値的に少なかった。試験治療下で発現した有害事象の発現率はＩＬ－６の三分位で同程度であった

【0216】

これらの結果から、ベースラインのＩＬ－６レベルが高値であった患者は、サリルマブ対アダリムマブ単剤療法に対してより大きな臨床反応を示したことが示される。

【表3】

【0217】

要約すると、ベースラインのＩＬ－６レベルが高い患者は、サリルマブ対アダリムマブでより高い治療効率を示した。ベースラインのＩＬ－６値が高値の患者では、アダリムマブ群と比較して、サリルマブ群では関節腫脹数およびＣＲＰ値の低下が大きく、また、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８、およびＣＤＡｉスコアの奏効率が高かった。

【0218】

実施例３．ベースライン血清ＩＬ－６高値は関節リウマチ進行のサブグループを同定し、サリルマブ治療反応性の増加を予測する。
要約
背景／目的：治療への反応を予測するためのバイオマーカーの臨床応用は、ＲＡにおける次の最前線である。ＲＡにおけるＩＬ－６の重要な役割にもかかわらず、ＲＡにおける予後または治療反応を予測するＩＬ－６の有用性は限られている。ＭＯＢＩＬＩＴＹ（ＮＣＴ０１０６１７３６）およびＭＯＮＡＲＣＨ（ＮＣＴ０２３３２５９０）研究の事後解析では、血清ベースラインＩＬ－６値がサリルマブ対対照薬治療に対するＸ線学的および臨床的反応と関連しているかどうかが検討された。

【0219】

方法：サリルマブ（ＳＣ（皮下）１５０ｍｇまたは２００ｍｇ ｑ２ｗ）＋ＭＴＸまたはプラセボ（ＰＢＯ）＋ＭＴＸに無作為に割り付けた患者（ｐｔｓ）１１９３例と、サリルマブ２００ｍｇまたはアダリムマブ４０ｍｇ ｑ２ｗに無作為に割り付けた患者３００例を対象に、有効性が確認されたアッセイを用いてベースラインＩＬ‐６レベルを測定した。有効性は、線形回帰およびロジスティック回帰を用いてベースラインＩＬ‐６三分位に従って治療群間および治療群内で比較した。

【0220】

結果：全ての低三分位患者は正常ＩＬ‐６レベル（＜１２．５ｐｇ／ｍＬ）であり、高三分位患者の＞８５％はＩＬ‐６レベルがＵＬＮの３倍であった。ベースラインでは、高三分位の患者は関節損傷が大きく、疾患活動が活発で、ＣＲＰのレベルが低三分位の患者よりも高かった（ノミナルＰ＜０．０５）。ＭＯＢＩＬＩＴＹ ＰＢＯ＋ＭＴＸ群では、高三分位の患者は低三分位の患者よりも関節損傷を多く発症した（平均±ＳＤ ｍＴＳＳ進行４．６７±９．８０対１．５１±５．２５；オッズ比３．３；９５％ＣＩ １．９、５．６）。

【0221】

ＭＯＢＩＬＩＴＹにおける臨床的およびＸ線学的有効性（サリルマブ＋ＭＴＸ対ＰＢＯ＋ＭＴＸ）は、ベースラインのＩＬ－６三分位 の増加に伴って改善した。ＭＯＮＡＲＣＨでは、サリルマブの有効性対アダリムマブは、サリルマブ対アダリムマブの高対低三分位－ＡＣＲ２０／７０の方が大きかった：８９％／３０％ｖｓ５２％／４％［高三分位］および６４％／１８％ｖｓ５８％／１８％［低三分位］。有効性の転帰を予測する上で、高ＩＬ６は高ＣＲＰよりも良好であることがデータから示されている。試験治療下で発現した有害事象の発現率はＩＬ－６の三分位で同程度であった。

【0222】

結論：臨床的およびＸ線学的エンドポイントを通じて、ベースラインのＩＬ－６レベルが上昇した患者は、ＩＬ－６レベルが正常な患者よりも、ＭＴＸまたはアダリムマブと比較して、サリルマブに対する応答が大きかった。

【0223】

背景と目的
バイオマーカーを含む臨床ツールは、生物学的療法の開始または切り替えに先立って反応を予測するためのリウマチ診療では現在利用できない。

【0224】

関節リウマチ（ＲＡ）治療のための承認された生物学的製剤の数多くを考慮すると、追加ツールにより、医師は、ある治療法（または作用機序）から別の治療法よりも異なる便益を得る可能性のある患者を同定できるようになるであろう。

【0225】

個々のRA患者に対する精密医療を達成する上での障害には、以下が含まれる：臨床研究で同定された予測バイオマーカーの不一致；現実世界の患者ケアへのトランスレータビリティの欠如。

【0226】

第ＩＩＩ相ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験およびＭＯＮＡＲＣＨ試験では、ＲＡ患者を対象に抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂサリルマブの有効性および安全性が検討された（Genovese MCら Arthritis Rheumatol 2015;67:1424-37、Burmester GRら Ann Rheum Dis 2017;76:840-7）。

【0227】

これらの研究では、以下の理由により、治療開始前にベースラインのインターロイキン－６（ＩＬ－６）の評価が実施された：ＲＡの患者は、健康な個人と比較して、血清および滑液中のＩＬ－６レベルが上昇している（Robak Tら Mediators Inflamm 1998; 7: 347-53; Park YJら Sci Rep 2016;6:35242）、ＩＬ－６シグナル伝達を標的とすることで、Ｘ線像上の進行が抑制され、ＲＡの兆候と症状が改善され、患者の生活の質が向上する（June RRら Expert Opin Biol Ther 2016; 16: 1303-9）。

【0228】

予後または治療応答の予測因子としての血清ＩＬ－６量に関するデータは、これまで決定的ではなかった（Shimamoto Kら、J Rheumatol 2013;40;1074－81; Uno Kら、PLoS One 2015;10:e0132055; Diaz－Torne Cら、Semin Arthritis Rheum 2018;47:757－64; Nishina Nら、Arthritis Rheumatol 2017;69（Suppl 10): abs １４２６; Wang Jら, BMJ Open 2013;3:e003199）。

【0229】

本試験の目的は、第３相ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験およびＭＯＮＡＲＣＨ試験に登録された患者を対象に、血清中のベースラインＩＬ－６レベルが、メトトレキサート（ＭＴＸ）単独またはアダリムマブのいずれかと比較して、抗ＩＬ－６Ｒ療法に対する異なる反応を予測できるかどうかを明らかにすることであった

【0230】

方法
試験デザインは既に記載されている（Genovese MCら Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1424-37; Burmester GRら Ann Rheum Dis 2017; 76: 840-7）。

【0231】

概要：
ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験（ＭＴＸ－ＩＲ患者）では、バックグラウンドＭＴＸを受けている患者を対象に、サリルマブ１５０ｍｇまたは２００ｍｇを２週間毎（ｑ２ｗ）に皮下投与（ＳＣ）した場合とプラセボを５２週間にわたって投与した場合とを比較し、
ＭＯＮＡＲＣＨ試験（ＭＴＸ－ＩＲ／ＩＮＴ、ｂＤＭＡＲＤ未治療患者）では、ＳＣサリルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗとアダリムマブ４０ｍｇ ｑ２ｗを２４週間にわたって単独治療として投与した場合とを比較した。

【0232】

これらの事後解析は、試料の将来の使用に関するインフォームド・コンセント（ＭＯＮＡＲＣＨ試験）に署名し、後に撤回しなかったランダム化患者全員を含むバイオマーカー集団について実施し、ベースライン時に少なくとも１つの評価可能なバイオマーカー試料を投与前に採取した。

【0233】

バイオマーカー集団におけるベースライン（投与前）のＩＬ－６またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）値（高値、中値、低値）に基づいて患者を三分位に分けた（範囲については図３参照）。

【0234】

血清試料の約９０％が午前（午後１２時以前）に採取された。

【0235】

Ｃｏｖａｎｃｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｓの有効なＥＬＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｒ＆Ｄ）を用いて、血清ＩＬ－６を測定した；アッセイ内精度は≦９％ ＣＶ；アッセイ間精度は≦１２％であり、報告可能温度範囲は３．１２～１５３，６００ｐｇ／ｍＬであった。アッセイベンダーにより同定されたＩＬ－６の正常値は＜１２．５ｐｇ／ｍＬであった（Fraunberger Pら Clin Chem Lab Med 1998; 36: 797-801）。

【0236】

比較として、ＣＲＰはＣｏｖａｎｃｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｓの高感度ＣＲＰ（Ｓｉｅｍｅｎｓ）アッセイを用いて測定した；アッセイ内変動係数（ＣＶ）は＜３％、アッセイ間ＣＶは＜５％；健常対照の基準値は≦２．８７ｍｇ／Ｌであった。

【0237】

疾患活動性および患者報告アウトカムを分析した

【0238】

統計的方法
治療、試験のランダム化層別因子（両試験の領域およびＭＯＢＩＬＩＴＹに対する生物製剤の使用歴）、ベースライン時のＩＬ－６三分位、ベースラインと治療との交互相互作用によるＩＬ－６三分位を固定効果としたロジスティック回帰を用いて、ＩＬ－６の応答予測能を検定した。

【0239】

低三分位を基準として、各サリルマブ群とプラセボとの相互作用のｐ値を算出した。

【0240】

サリルマブとプラセボとの有効性エンドポイントの対比較は、各ＩＬ－６の三分位で別々に実施し、各用量群ｖｓプラセボを検定することにより、オッズ比（ＯＲ）および対応する９５％信頼区間（ＣＩ）のＭａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ推定値（無作為化因子により層別化）が導出された。ＣＲＰ三分位についても同様の分析を行い、予測特性を比較した。

【0241】

各ＩＬ－６三分位における試験治療下で発現した有害事象の発現率を記述的に解析した。

【0242】

試験結果
ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験の患者１１９３例（治療意図［ＩＴＴ］集団９９％超）およびＭＯＮＡＲＣＨ試験の患者３００例（ＩＴＴ集団８２％）において、ベースライン時に血清ＩＬ－６が測定された。

【0243】

各研究において、低ベースラインＩＬ‐６三分位の全患者は正常ＩＬ‐６レベル（＜１２．５ｐｇ／ｍＬ）であった。

【0244】

高ベースラインのＩＬ－６三分位では、ＭＯＢＩＬＩＴＹとＭＯＮＡＲＣＨのそれぞれ８５％と１００％の患者で、ＩＬ－６値が正常上限の３倍以上であった（図３）。

【0245】

ベースラインでは、高ＩＬ－６三分位の患者は、低ＩＬ－６三分位の患者と比較して、疾患活動性が有意に高く（両試験）、関節損傷が有意に多かった（ＭＯＢＩＬＩＴＹ）。

【0246】

各研究におけるＩＬ－６とＣＲＰとの相関（ＭＯＮＡＲＣＨにおけるＲｈｏ＝０．７１およびＭＯＢＩＬＩＴＹにおける０．５８）を考慮すると、高ＩＬ－６三分位の患者は、低ＩＬ－６三分位の患者と比較してＣＲＰが有意に上昇していた。

【0247】

ＭＯＢＩＬＩＴＹ－Ｘ線像上の進行
ベースラインのＩＬ－６レベルが関節損傷の進行に影響を及ぼすかどうかを判定するため、ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験の患者を５２週間にわたりＸ線により評価した。

【0248】

ＩＴＴ合計では、プラセボ＋ＭＴＸを投与された患者は、サリルマブ１５０ｍｇまたは２００ｍｇのいずれの治療群の患者よりも有意に進行した（修正された合計シャープスコア［ｍＴＳＳ］のベースラインからの平均変化量：それぞれ２．７８、０．９０および０．２５）（Genovese MCら Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1424-37）。

【0249】

ベースラインのＩＬ－６レベルに従って患者を評価すると、高ＩＬ－６三分位のプラセボ＋ＭＴＸ治療患者は、低三分位の患者よりも５２週間にわたって有意に多くの関節損傷を発症した（平均±ＳＤｍＴＳＳ進行４．６７±９．８０対１．５１±５．２５［図４］；ｍＴＳＳ＞０の変化で定義した進行のＯＲ［９５％ＣＩ］：３．３［１．９，５．６］）。

【0250】

高ＩＬ－６三分位の患者が経験した進行は、この研究がより確立されたＲＡ患者を検討したにもかかわらず、初期ＲＡ患者における関節損傷のレベルとより一致した（Smolen JSら Ann Rheum Dis 2009; 68:823-27; Breedveld FCら Arthritis Rheum 2006; 54:26-37）。高ベースラインＩＬ‐６を有するプラセボ＋ＭＴＸ治療患者は、低ＩＬ‐６（ＪＳＮ２．６［１．６，４．３］に対するＯＲ［９５％ＣＩ］；エロージョンスコア：３．２［２．０，５．４］に対するＯＲ［９５％ＣＩ］）を有する患者よりも、５２週間にわたり、より多くのエロージョンと関節空間狭窄（ＪＳＮ）を経験した。

【0251】

サリルマブ＋ＭＴＸで治療された患者は、プラセボ＋ＭＴＸで治療された患者と比較して、全てのＩＬ－６三分位にわたって関節損傷が少ないことが実証された。

【0252】

ＩＬ－６の低値および中値の三分位でサリルマブ＋ＭＴＸ治療を受けた患者は、５２週間の治療期間中、関節損傷の変化が最小限またはまったく認められなかった（図４）。

【0253】

ＭＯＢＩＬＩＴＹ－徴候、症状、障害
サリルマブの臨床的有効性はＩＬ－６の三分位間で同程度であったが、有効性はプラセボ＋ＭＴＸ群の低ＩＬ－６と比較して高ＩＬ－６の患者で数値的に低下した（図５）

【0254】

さらに、ベースライン時のＩＬ－６が高値であったプラセボ＋ＭＴＸ治療患者は、サリルマブ＋ＭＴＸ治療患者と比較して、奏効する可能性がはるかに低かった（図６）。

【0255】

ＭＯＮＡＲＣＨ－有効性
ベースライン時のＩＬ－６が高値であったアダリムマブで治療された患者では、米国リウマチ学会の５０％改善基準（ＡＣＲ５０）、ＡＣＲ７０（７０％改善）、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）寛解（図７、８）に対する有効性が低かった。

【0256】

ベースライン時のＩＬ－６が高値であったサリルマブで治療された患者では、ベースライン時のＩＬ－６が低値であった患者と比較して、ＡＣＲ２０（２０％向上）／５０／７０および健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）が高値であった（図７および８）。

【0257】

その結果、サリルマブの有効性は、アダリムマブと比較して、多くの有効性エンドポイントを通じ、ＩＬ－６の三分位高値で有意に高かった（図９）。

【0258】

ＭＯＢＩＬＩＴＹとＭＯＮＡＲＣＨ－ベースラインのＩＬ－６とＣＲＰによる有効性アウトカム
両試験とも、急性期反応物質の測定を行わずに、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）寛解（ＭＯＢＩＬＩＴＹ）やＨＡＱ－ＤＩ（両試験）などのエンドポイントを含むＣＲＰ（図１０Ａ）よりもベースラインＩＬ－６値の方がアウトカム予測に優れていた。

【0259】

ベースライン時のＩＬ－６が高値であった患者におけるサリルマブ療法と対照薬療法の有効性の差は、多くのエンドポイントにわたって試験間で一貫していた（図１１Ａ）。

【0260】

ＭＯＢＩＬＩＴＹとＭＯＮＡＲＣＨ－安全性
安全性プロファイルは、低、中、各試験の患者間で同様であった（図１２）。

【0261】

結論
臨床的およびＸ線学的エンドポイント全体で、ベースラインのＩＬ－６値が上昇したＲＡ患者は、ＩＬ－６値が正常な患者よりもサリルマブに対する応答が大きかった（ＭＴＸ単独またはアダリムマブと比較）。

【0262】

実施例４．ベースラインの血清ＩＬ－６高値は関節リウマチ進行のサブグループを同定し、サリルマブ治療反応性の増加を予測する。
現在、リウマチ診療において、生物学的製剤による治療を開始または切り替える前に反応を予測するためのバイオマーカーを含む臨床ツールは利用できない。

【0263】

ある治療法から別の治療法よりも効果が異なる可能性のある患者を医師が特定できるツールは価値があるだろう。

【0264】

メトトレキサート（プラセボ対照ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験）またはアダリムマブ（単剤療法ＭＯＮＡＲＣＨ試験）と比較したサリルマブに対する治療反応の差異の予測におけるベースライン血中ＩＬ－６レベルの有用性が評価されている。

【0265】

事後分析は、低、中、高の３つまたは三分位に分割されたベースライン血中ＩＬ－６レベルを使用して実行された。

【0266】

ＭＯＢＩＬＩＴＹでは、低三分位の全患者は正常ＩＬ‐６レベルであったが、高三分位の患者の８５％超は正常上限の３倍のレベルであった。

【0267】

サリルマブは、メトトレキサートと併用すると、全てのＩＬ－６三分位の患者において、プラセボ＋メトトレキサートと比較してＸ線上の関節損傷を抑制した。

【0268】

ベースラインの血中ＩＬ－６レベルが低い患者と比較して、ＩＬ－６三分位が高い患者では、５２週目の関節破壊の進行がＸ線像上（すなわち、Ｘ線像上）で高かった。

【0269】

臨床反応を評価したところ、ベースライン時のＩＬ－６レベルが最も高かった患者では、サリルマブ＋メトトレキサートで治療された群とメトトレキサート単独で治療された群との間で、治療差の最大の増大が認められた。サリルマブ＋メトトレキサートで治療された患者においては、メトトレキサート単剤で治療された患者と比較して、５２週時点でＣＤＡＩ寛解に到達する可能性が４２倍高かったことは最も注記すべきである。

【0270】

ＭＯＮＡＲＣＨ試験では、ベースライン時のＩＬ－６三分位高値の患者は、アダリムマブと比較して、サリルマブによるＡＣＲ２０／５０／７０応答、ＤＡＳ寛解、ＨＡＱ－ＤＩ向上を達成する可能性が高かった。

【0271】

両試験において、試験治療下で発現した有害事象の発現率はＩＬ－６の三分位で同等であった。

【0272】

要約すると、臨床的およびＸ線上のエンドポイントを通じて、ベースラインの血中ＩＬ－６レベルが上昇したＲＡ患者は、ＩＬ－６レベルが正常な患者よりもサリルマブに対する応答が大きかった（メトトレキサート単独またはアダリムマブと比較して）。

【0273】

実施例５．ＲＡ患者におけるインターロイキン－６（ＩＬ－６）高値は、アダリムマブと比較して、サリルマブの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の大幅な改善と関連する。
インターロイキン－６（ＩＬ－６）を含むサイトカインレベルの上昇は、炎症を反映し、ＲＡ患者における治療反応の予測因子である（Burska Aら Mediators Inflamm. 2014; 2014: 545493）。ＩＬ－６は、疲労、疼痛、ＲＡの凹部に関与しているが、ＰＲＯとの正式な協会は示されていない（ChoyEら Rheumatology 2018; 57 :18851895）。ＩＬ－６Ｒａに対する完全ヒトモノクローナル抗体であるサリルマブは、中等度から重度の活動型ＲＡの治療薬として承認されている。第３相ＭＯＮＡＲＣＨランダム化比較試験（ＮＣＴ０１０６１７３６）では、不耐容または不十分な反応のためメトトレキサート治療を継続すべきでないＲＡ患者を対象に、サリルマブ単剤療法とアダリムマブの有効性および安全性を比較した。サリルマブ対アダリムマブにより、疾患活動性のより大きな低下とＲＡの臨床徴候および機能の向上が示された（Choy Eら Rheumatology 2018; 57: 18851895）。

【0274】

したがって、ＲＡの臨床的意思決定の指針となるバイオマーカーとしてＩＬ－６の評価を保証するためには、ＩＬ－６レベルとＰＲＯとの関連性をより深く理解する必要があり、したがって、ＭＯＮＡＲＣＨにおいてベースラインのＩＬ－６レベルがサリルマブ対アダリムマブのＰＲＯの改善を差次的に予測できるかどうかを判定するために、ＭＯＮＡＲＣＨ試験の事後解析を実施した。

【0275】

治療意図（ＩＴＴ）集団の３６９人中３００人の患者を対象に、ベースライン時に血清ＩＬ－６レベルを測定した。患者を、三分位を用いてベースライン時のＩＬ－６高値、中値、または低値に分類した。ショートフォーム－３６（ＳＦ－３６）の身体的および精神的要素の要約（ＰＣＳ、ＭＣＳ）およびドメインスコア、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）‐疲労、および朝のこわばり視覚アナログスケール（ＶＡＳ）測定における２４週時の差の群間比較を、線状固定効果モデルを用いて各三分位内で実施した。ベースライン高対低ＩＬ‐６群における対アダリムマブの示差効果を評価するために、低ＩＬ‐６群を基準としてサリルマブ使用し、ベースライン別ＩＬ‐６群分析の治療相互作用試験を行った。

【0276】

ベースラインでは、高ＩＬ‐６三分位の患者は、ＭＣＳと朝のこわばりに関して有意に重篤な状態を呈した（Ｐ＜０．０５）。（表４）。高対低ＩＬ‐６三分位を比較したモデル相互作用は、ＳＦ‐３６ ＰＣＳと身体機能ドメイン、および朝のこわばりに関して有意であった。ＩＬ－６が高い患者では、サリルマブはＳＦ－３６ＰＣＳ（ＬＳ平均［ＬＳＭ；最小二乗平均］：５．５７、９５％ＣＩ（２．８５、８．２８））、身体的機能（ＰＦ、１６．５９（８．１５、２５．０３））、身体的役割（９．４４（０．７８、１８．１０））、身体的疼痛（ＢＰ、１０．８７（３．９２、１７．８１））、バイタリティ（８．９３（１．１１、１６．７４））、および社会的機能（１２．８２（３．０７、２２．５８））ドメインにおいて、対アダリムマブの有意な（Ｐ＜０．０５）効果を示し、サリルマブは、ＦＡＣＩＴ疲労（４．８６（１．０６、８．６５））および朝のこわばりＶＡＳ（－１９．９３（－３０．３０、－９．５６））についても、臨床的に重要な最低限の差を超えるＬＳＭ変化を伴う、対アダリムマブの有意な（Ｐ＜０．０５）改善を示した。

【0277】

これらのデータは、ＩＬ－６バイオマーカーとＳＦ－３６および朝のこわばりＶＡＳスコアとの関連を評価するものであり、ＩＬ－６高値の患者は、サリルマブの方がアダリムマブよりも改善が良好であることを報告しておりアダリムマブ治療の効果はＩＬ－６の三分位を介して安定しているが、サリルマブの効果は特に高三分位群で高いことを示している。個スコアへの影響は主にＰＦによりもたらされ、これまでのＩＬ－６高値に伴う疼痛の著明な改善に関する以前の報告（Gossecら Arthritis Rheumatol. 2018; 70(suppl 10)）と一致している。

【表4】

【0278】

実施例６．血清インターロイキン－６高値は、メトトレキサートまたはアダリムマブと比較して、関節リウマチの重度の進行およびサリルマブに対する反応の増加と関連する
様々な従来の合成、生物学的、および標的合成疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃｓＤＭＡＲＤｓ／ｂＤＭＡＲＤｓ／ｔｓＤＭＡＲＤｓ）が、関節リウマチ（ＲＡ）患者の疾患活動性を低下させ、関節損傷の進行を抑制し、障害を予防するために利用可能である（Singh JAら(2016) Arthritis Rheumatol. 68(1):1-26；Smolen JSら(2017) Ann Rheum Dis.76(6):960-77)。しかし、最大４０％が治療に反応せず、持続的寛解を達成するのはわずか３０％と推定されている（Chaves Chaparro LMら(2011) Reumatologia clinica. 27(2):141-4; Ajeganova S、and Huizinga T.(2017) Ther Adv Musculoskelet Dis.９(10):249-62; de Punder YMら(2012) Rheumatology (Oxford) 51(9):1610-7）。

【0279】

治療アルゴリズムでは、疾患活動性のコントロールが不十分な患者に対して、メトトレキサート（ＭＴＸ）などのｃｓＤＭＡＲＤの後、ｂＤＭＡＲＤ／ｔｓＤＭＡＲＤを開始することが推奨されている（Singh JAら(2016) Arthritis Rheumatol. 68(1):1-26; Smolen JSら(2017) Ann Rheum Dis.76(6):960-77)。ｂＤＭＡＲＤの選択は、患者のアクセス、医師の経験／バイアス、または高リスク併存疾患の考慮によって決定されることが多い（Jinら(2017) Arthritis Res Ther. 19(1):159）。

【0280】

治療前に特定の治療から最も恩恵を受ける可能性が高い患者を特定するのに役立つ診断法が利用可能であれば、治療法の決定を最適化することができる。しかし、現在のところ、有効性が確認されている治療反応の予測マーカーはない。バイオマーカーはランダム化制御試験および現実世界のコホートで評価されているが、治療開始前のアウトカムを予測する能力は依然として不明である（Fleischmann Rら(2016) Arthritis Rheumatol）．68(9):2083-9）。例えば、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、リウマチ診療において日常的に測定され、一般に疾患活動性と相関し、再燃時に上昇することがある。しかし、ＣＲＰ試験は、特定のＲＡ治療への応答の予測値が不十分であるため（Orr CKら(2018) Frontiers in medicine 5:185）、生物学的療法を選択する際には現在利用されていない。

【0281】

ＲＡ患者では、血清および滑液中のインターロイキン６（ＩＬ－６）レベルが上昇している（Park YJら(2016) Sci Rep. ６：３５２４２; Robak Tら(1998) Mediators Inflamm）．7(5):347-53）。ＩＬ－６は炎症を駆動し、関節破壊を促進し、関節外症状の発現に関与し、ＲＡにおける疾患活動性と相関する(Robak T ら(1998) Mediators Inflamm)．7(5):347-53; Choy E. (2012) Rheumatology (Oxford) 51 Suppl 5:v3-11; Dayer JM、および Choy E.(2010) Rheumatology (Oxford) 49(1):15-24）。ＲＡにおけるＩＬ－６の重要な役割にもかかわらず、血清ＩＬ－６レベルが治療反応性を予測するポテンシャルに関するデータは限られており、決定的ではない（Wang Jら(2013) BMJ Open）.3(8):e003199）。

【0282】

ＩＬ－６シグナル伝達経路を特異的に標的とする２種類のモノクローナル抗体（サリルマブおよびトシリズマブ）がＲＡ患者の治療薬として承認されている（Genentech. Actemra（登録商標）（トシリズマブ）処方情報［２０１８年９月改訂］。www.gene.com/ download/pdf/ actemra_prescribing .pdf (Link)；Regeneron SG Kevzara（登録商標）（サリルマブ）処方情報２０１８年４月（http://products.sanofi. us/kevzara/kevzara.pdf）より入手可能）より入手可能。ＩＬ－６シグナル伝達が亢進している患者がいることから、ＩＬ－６活性が高い患者は、他の患者と比較して、これらのＩＬ－６標的薬から利益を引き出す可能性が高いと考えられる。本試験の目的は、ＭＯＢＩＬＩＴＹ（ＮＣＴ０１０６１７３６）試験ではサリルマブ対ＭＴＸ治療、ＭＯＮＡＲＣＨ（ＮＣＴ０２３３２５９０）試験（Burmester GRら(2017) Ann Rheum Dis. 76(5):840-7; Genovese MCら(2015) Arthritis Rheumatol.67(6):1424-37）ではサリルマブ対アダリムマブ治療に対する応答（臨床的有効性および患者報告アウトカム（ＰＲＯ））をベースラインＩＬ－６が差次的に予測できるかどうかを事後解析により検討することであった。

【0283】

方法
試験デザイン
ＮＣＴ０１０６１７３６およびＮＣＴ０２３３２５９０試験の詳細は、以前に記載されている（図１３）（Burmester GRら(2017) Ann Rheum Dis. 76(5):840-7; Genovese MCら(2015) Arthritis Rheumatol.67(6):1424-37）。

【0284】

要約すると、ＮＣＴ０１０６１７３６試験では、中等度から重度のＲＡでＭＴＸ（ＭＴＸ－ＩＲ）に対し反応が不十分な患者を、サリルマブ１５０ｍｇ（ｎ＝４００）、サリルマブ２００ｍｇ（ｎ＝３９９）またはプラセボ（ｎ＝３９８）を２週間ごと（ｑ２ｗ）に５２週間投与する群に無作為に割り付けた。ＮＣＴ０２３３２５９０試験では、ＭＴＸに不耐容またはＭＴＸ－ＩＲである中等度から重度のＲＡ患者を、サリルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗ（ｎ＝１８４）またはアダリムマブ４０ｍｇ ｑ２ｗ（ｎ＝１８５）の単剤療法に無作為に割り付け、２４週間投与した。

【0285】

両試験はヘルシンキ宣言に従って実施され、適切な倫理委員会／施設内審査委員会により承認され、各患者から書面によるインフォームドが提供された。

【0286】

バイオマーカーアセスメント
ＮＣＴ０１０６１７３６では、治療意図（ＩＴＴ）集団を対象に、ベースライン時とベースラインから２４週後および５２週後の血清中ＩＬ－６およびＣＲＰ量を測定した。ＮＣＴ０２３３２５９０では、血清中ＩＬ－６の測定はあらかじめ規定した手順ではなかったため、ランダム化され、署名し、その後中止せず、試料の将来の使用に対するインフォームド・コンセントを取得し、ベースライン時に少なくとも１回の評価可能な血清試料を採取した患者の試料について分析を実施した。このコホートはバイオマーカー集団と呼ばれ、ＮＣＴ０２３３２５９０試験のＩＴＴ集団の３０７／３６９患者とＮＣＴ０１０６１７３６試験のＩＴＴ集団の１１９４／１１９７患者（ベースライン時のＩＬ－６またはＣＲＰ）で構成された。追加の連続的およびカテゴリー的バイオマーカー変数。ベースラインのＩＬ－６またはＣＲＰ値（高値、中値、低値；表５）に従って患者を三分位に分類した。両試験（Boyapati Aら(2016) Arthritis Res Ther）でも追加のバイオマーカーが評価された18(1):225; Gabay CBら. A. Differential effects of sarilumab and adalimumab on circulating biomarkers of bone resorption and cardiovascular risk, and predictions of clinical and patient-reported outcomes. 準備中）。

【0287】

血清ＩＬ－６レベルは、コーヴァンス中央研究所（Indianapolis, IN, USA）で検証済みの酵素免疫測定法（Quantikine、R&D システム、Minneapolis, MN, USA）を用いて測定した；アッセイ内精度は≦９．１％変動係数（ＣＶ）；アッセイ間精度は≦１２％ＣＶ；報告可能範囲は３．１～１５３，６００ｐｇ／ｍＬであった。実験室で同定されたＩＬ－６の正常値は＜１２．５ｐｇ／ｍＬであり（Fraunberger Pら (1998) Clin Chem Lab Med 36:797-801）、この値を、これらの分析の正常の定義として用いた。両試験とも、血清試料の約９０％が午前中に採取された。

【0288】

ＣＲＰは、コーヴァンス（Indianapolis, IN, USA）で高感度ＣＲＰ（Siemens、Erlangen、ドイツ）アッセイを用いて測定し；アッセイ内精度は＜３％；アッセイ間精度は＜５．４％；健常対照者の基準範囲は≦２．８７ｍｇ／Ｌであった。ＮＣＴ０２３３２５９０について、試験対象患者基準は、試験登録時に必要な最小ＣＲＰ値を規定した（ＮＣＴ０１０６１７３６では＞６ｍｇ／Ｌ；≧８ｍｇ／Ｌまたは赤血球沈降速度（ＥＳＲ）≧２８ｍｍ／時、スクリーニングと無作為化の間で評価した。

【0289】

連続的およびカテゴリー的バイオマーカー変数を用いて相関分析を行い、患者をベースラインのＩＬ－６またはＣＲＰレベルに従って三分位に分類した（高値、中値または低値；表５）。定量下限値（ＬＬＯＱ）未満の値は、分析のためにこれらの値を保持するためにＬＬＯＱの半分に等しい値に置き換えられた。

【表5】

ＣＲＰ、Ｃ反応性タンパク質；ＩＬ－６、インターロイキン－６。

【0290】

有効性および患者報告アウトカム（ＰＲＯ）のエンドポイント
有効性は、ベースラインからの変化を用いた連続エンドポイント、ベースラインからの変化についての臨床的に重要な最小限の差の閾値を用いたまたは低疾患活動性（ＬＤＡ）または寛解などの臨床的閾値２値エンドポイントのいずれかとして評価した。一次エンドポイント、二次エンドポイントのサブセット、探索的エンドポイントを評価した。

【0291】

米国リウマチ学会議基準（ＡＣＲ２０／５０／７０）、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）寛解（≦２．８）、ＣＤＡＩ－ＬＤＡ（≦１０）、２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）－ＣＲＰまたは－ＥＳＲ寛解（≦２．６）、ＤＡＳ２８－ＣＲＰまたは－ＥＳＲ ＬＤＡ（≦３．２）、および健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）（向上≧０．２２または≧０．３０およびベースラインからの変化；１６週目のＮＣＴ０１０６１７３６、２４週目のＮＣＴ０２３３２５９０）に従って≧２０／５０／７０％向上を達成した患者の割合。患者数が少ないため、ＤＡＳ２８－ＥＳＲおよびＣＤＡＩ－ＬＤＡはＮＣＴ０１０６１７３６およびＮＣＴ０２３３２５９０ではそれぞれ評価されなかった。ＮＣＴ０１０６１７３６試験の両試験において２４週時および５２週時に評価した追加のＰＲＯエンドポイントには、患者全般アセスメント（Patient Global Assessment）視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）のベースラインからの継続的な変化、および疼痛ＶＡＳが含まれていた。ＮＣＴ０１０６１７３６の共通する一次エンドポイントはＡＣＲ２０、修正された合計シャープスコアおよびＨＡＱ－ＤＩとし、二次エンドポイントはＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰおよびＣＤＡＩとした。ＮＣＴ０２３３２５９０の一次エンドポイントはＤＡＳ２８－ＥＳＲであり、二次エンドポイントはＤＡＳ２８－ＥＳＲ寛解、ＨＡＱ－ＤＩおよびＡＣＲ２０／５０／７０であった。

【0292】

統計的方法
ＩＬ－６三分位によるベースラインの疾患特性を、試験ごとに要約し、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定を用いて比較した。すべての評価項目について、ベースラインは治験薬の初回投与前の最終値と定義された。全解析において、患者は受けた治療に従って解析された。

【0293】

２量有効性アウトカムに対する血清ＩＬ－６レベルの適中率を、治療、試験の無作為化因子（両検討の領域およびＮＣＴ０１０６１７３６の生物学的製剤使用歴）、ベースラインのＩＬ－６三分位および治療ごとの交互相互作用におけるＩＬ－６三分位を固定効果とするロジスティック回帰を用いて試験し、交互相互作用ｐ値を用いて、ＩＬ－６三分位の高低にわたってこの評価を実施した。その後、各ＩＬ－６三分位において、各サリルマブ群と対照薬群との間で有効性評価項目の対比較を別々に行い、オッズ比（ＯＲ）および対応する９５％信頼区間（ＣＩ）のＭａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ推定値（無作為化因子により層別化）を導出した。各治療群内のＩＬ－６三分位間の対比較も同様に計算した。連続エンドポイントについては、治療、試験の無作為化層別因子、ベースライン値、ベースライン時のＩＬ－６三分位、ベースラインと治療の交互相互作用によるＩＬ－６三分位を固定効果とした共分散分析を行った。サリルマブ群と対照群との間の有効性エンドポイントの対比較を各ＩＬ－６三分位について別々に行い、最小二乗（ＬＳ）平均値と対応する９５％ＣＩを導いた。

【0294】

ＰＲＯのベースラインからの変化に対する血清ＩＬ－６レベルの予測値は、有効性のアウトカムについて記述されたものと同じ固定効果を用いて共分散分析を用いて試験した。

【0295】

同様の回帰を、連続測定としてベースラインＩＬ‐６を用いて行った。

【0296】

すべての予測分析は事後的であったため、すべてのｐ値は名目上のものとみなすべきである。

【0297】

各ＩＬ－６三分位における試験治療下での有害事象（ＡＥ）の発生率を記述的に分析した。

【0298】

すべての分析はＳＡＳバージョン９．２以上を用いて行った。

【0299】

試験結果
ＩＬ－６分布とベースライン疾患活動性
血清中ＩＬ－６は、ＮＣＴ０１０６１７３６ＩＴＴ集団１１９３／１１９７患者およびＮＣＴ０２３３２５９０ＩＴＴ集団の３００／３６９患者でベースライン時に測定された（表６）。いずれの試験でも、ベースラインのＩＬ－６三分位が低い患者は全員、ＩＬ－６が正常（＜１２．５ｐｇ／ｍＬ）であった。ベースライン時のＩＬ－６三分位高値では、ＮＣＴ０１０６１７３６の８５％の患者とＮＣＴ０２３３２５９０の全患者で、ＩＬ－６値が正常上限（ＵＬＮ）の３倍以上であった。ＩＬ－６の三分位間の分布は両試験で一貫していた（表５）。

【0300】

報告されているＩＬ－６とＣＲＰとの間の中等度から高度の相関（ＮＣＴ０２３３２５９０ではＳｐｅａｒｍａｎ係数０．７１、ＮＣＴ０１０６１７３６では０．５８）を考慮すると、ＩＬ－６三分位の高い患者対低い患者ではＣＲＰが有意に上昇していた。低ＩＬ－６三分位群の患者と比較して、高ＩＬ－６三分位群の患者は、両試験のベースライン時の疾患活動性が有意に大きく、関節損傷が有意に多かった（表６）。健康評価質問票の障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）および患者による全般的評価も、ＩＬ－６の高値三分位では低値と比較して有意に上昇していた（表６）。

【表6】

＊ｐ＜０．０５（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定）。
†正常ＩＬ－６＜１２．５ｐｇ／ｍＬ；正常ＣＲＰ＜２．８７ｍｇ／Ｌ。
ＣＤＡＩ：臨床活動性指数、ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質、ＤＡＳ２８：２８関節疾患活動性スコア、ＥＳＲ：赤血球沈降速度、ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問票を用いた機能障害指数、ＩＬ－６：インターロイキン－６、ｍＴＳＳ：修正された合計シャープスコア、ＳＤ：標準偏差、ＳＪＣ：腫脹関節数、ＴＪＣ：圧痛関節数。

【0301】

Ｘ線像上の進行に対するベースラインＩＬ－６レベルの予測量（ＮＣＴ０１０６１７３６）
以前の研究では、ＩＴＴ集団の中で、プラセボ＋ＭＴＸを投与された患者は、第５２週のｍＴＳＳで評価したところ、サリルマブ１５０ｍｇおよび２００ｍｇ＋ＭＴＸ治療群の患者よりもＸ線像上の進行が有意に多かった（Genovese MCら(2015)Arthritis Rheumatol 67(6):1424-37）。

【0302】

高ＩＬ－６三分位体におけるプラセボ＋ＭＴＸ患者は、２４週目および５２週目に、低ＩＬ－６三分位体におけるそれらよりも実質的により多くの関節損傷を発症した（平均（標準偏差（ＳＤ））ｍＴＳＳ進行：２４週目における２．００［４．７８］対０．５４［３．１２］、５２週目における４．６７［９．８０］対１．５１［５．２５］；高進行対低進行［９５％ＣＩ］のＯＲ：２４週目における２．３［１．４、３．８］、５２週目における３．３［１．９、５．６］；名目上のｐ＜０．０５）（図１４Ａ～１４Ｃ）。エロージョンスコアおよび関節腔狭窄（ＪＳＮ）の増加が観察された。サリルマブ２００ｍｇ＋ＭＴＸで治療した患者は関節損傷が最も少なく、ＩＬ－６の低値および中等度の三分位の患者は５２週間にわたって関節損傷が最小からまったく生じなかった。しかし、高ＩＬ－６三分位群では、サリルマブ２００ｍｇ＋ＭＴＸ患者の方がプラセボ＋ＭＴＸ患者よりも関節損傷進行の可能性が約３倍低かった（図１４Ａ－１４Ｃおよび表７）。５２週目の関節損傷進行に対するサリルマブ１５０ｍｇ＋ＭＴＸ対プラセボの効果は、ＩＬ－６の三分位間で有意差はなかった：低ＩＬ－６ ＯＲ［９５％ＣＩ］：０．８［０．５、１．４］および高ＩＬ－６ ＯＲ［９５％ＣＩ］：０．５［０．３、０．８］。

【0303】

ＮＣＴ０１０６１７３６のベースラインＩＬ‐６レベルによる疾患活動性とＰＲＯに対するサリルマブの効果
サリルマブ２００ｍｇ＋ＭＴＸを用いた治療は、ＨＡＱ－ＤＩ向上のためのＩＬ－６三分位の高値と低値の患者では、数値的により大きな疾患向上をもたらし、米国リウマチ学会反応規準（ＡＣＲ７０）と臨床病活動指数（ＣＤＡＩ）の寛解では、７０％以上の向上をもたらした。５２週目に、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０およびＣＲＰ（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ）寛解を用いた２８関節の疾患活動性スコアを達成した患者の割合も、サリルマブ２００ｍｇ＋ＭＴＸで治療したＩＬ－６が高値の患者の方が低値の患者よりも数値的に高かった。対照的に、特にＡＣＲ７０、ＣＤＡＩ寛解およびＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解では、低ＩＬ－６三分位よりも高値の方がプラセボ＋ＭＴＸレスポンダーが少なかった（図１５Ａおよび１５Ｂ）。

【0304】

相互作用試験では、５２週目におけるサリルマブ＋ＭＴＸとプラセボ＋ＭＴＸとの二成分反応の差は、ＩＬ－６の高値対低値の三分位でより大きいことが示された（表７）。この試験は５２週目のすべての臨床的および関節損傷エンドポイント（ＡＣＲ２０／５０／７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解、ＣＤＡＩ寛解およびＨＡＱ－ＤＩ）について有意であったが、ＪＳＮについては有意ではなかった（データ示さず）。ＩＬ－６の高値三分位群と低値三分位群では、プラセボ＋ＭＴＸに対するサリルマブ＋ＭＴＸの応答のＯＲが高かった。サリルマブ２００ｍｇ＋ＭＴＸ患者は、急性期反応物質（それぞれＤＡＳ２８－ＣＲＰおよびＣＤＡＩ寛解）の有無にかかわらず、エンドポイントを考慮して寛解を達成する可能性がプラセボ＋ＭＴＸ患者の約４０倍であった。また、サリルマブ１５０ｍｇ＋ＭＴＸで治療した高ＩＬ－６三分位群の患者は、プラセボ＋ＭＴＸの患者と比較して、ＣＤＡＩおよびＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解を達成する可能性が有意に高かった（それぞれＯＲ［９５％ＣＩ］４０．３［４．０、４０５．７］および４２．６［８．７、２０８．７］）。

【0305】

示差ＩＬ－６応答、圧痛関節数および腫脹関節数に寄与する疾患活動性成分を探索するために、ＤＡＳ２８－ＣＲＰおよびＣＤＡＩをＩＬ－６三分位により評価し、５２週間の治療期間にわたって連続的な変化を調べた。全ＩＬ－６三分位の患者では、サリルマブ＋ＭＴＸによる疾患活動性の低下がプラセボ＋ＭＴＸと比較して大きかったが、治療群間の最大の差は、５２週目の全測定値の低下と比較して、ＩＬ－６三分位の高値で観察された（表８Ａ）。相互作用試験はすべてのエンドポイントで有意であった。また、連続測定としてＩＬ－６を用いた分析も行い、相互作用試験の試験結果は非常に似通ったものとなった（データは示されていない）。

【0306】

サリルマブ治療は、ＩＴＴ集団全体において、プラセボ＋ＭＴＸと比較してＰＲＯを改善した（Strand Vら(2016) Arthritis Res Ther 18:198）。ＩＬ－６三分位による解析では、ＨＡＱ－ＤＩ、疼痛および患者の全般的視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）の各三分位において、サリルマブ＋ＭＴＸ治療患者の方がプラセボ＋ＭＴＸよりも大きな改善が認められた。サリルマブ＋ＭＴＸで治療を受けた患者とプラセボ＋ＭＴＸで治療を受けた患者の差の大きさは、ＨＡＱ－ＤＩ（ＩＬ－６－三分位による有意な治療との相互作用を伴う）の高三分位と低三分位では大きくなったが、痛みと患者の地球のＶＡＳ（表９；図１６Ａ－１６Ｃ）では大きくなっていない。ＩＬ－６を連続測定とした場合にも同様の結論が得られた（データは示されていない）。

【表7-1】

【表7-2】

＊患者がベースライン時にＩＬ－６値を有していたかどうかにかかわらず、全体的なバイオマーカー集団。
†試験の無作為化層別因子により層別化したＭａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ推定値。
‡（高または中程度対低）三分位ＩＬ－６－治療相互作用についてのノミナルｐ＜０．０５（治療によるロジスティック回帰、試験の無作為化の層別因子［両検討の領域およびＮＣＴ０１０６１７３６に対する以前の生物学的製剤使用］、固定効果としてのベースライン時の三分位ＩＬ－６およびベースラインと治療との交互作用時の三分位ＩＬ－６）。
ＡＣＲ２０／５０／７０、米国リウマチ学会基準による≧２０／５０／７０％改善；ＣＤＡＩ、臨床疾患活動性指標；ＣＩ、信頼区間；ＣＲＰ、Ｃ反応性タンパク質；ＤＡＳ２８、２８関節の疾患活動性スコア；ＨＡＱ－ＤＩ、健康評価質問票を用いた機能障害指数；ＩＬ－６、インターロイキン－６；ＬＤＡ、低疾患活動性；ｍＴＳＳ、修正された合計シャープスコア、ＭＴＸ：メトトレキサート、ｑ２ｗ：２週間毎。

【表8A-1】

【表8A-2】

ＬＳ平均値は、各バイオマーカーの三分位におけるベースラインの有効性値、治療、試験の無作為化の層別因子（生物学的製剤の使用歴および領域）を固定効果とし、有効性指標のベースラインからの変化量について線形回帰を行ったものである。
＊ＩＬ－６高群または中群と低群の治療群ごとの三分位の交互相互作用ｐ＜０．０５（治療、試験の無作為化層別因子［領域および生物製剤の使用歴］、ベースラインの有効性値、ベースライン時のＩＬ－６三分位、ベースラインと治療の交互相互作用によるＩＬ－６三分位を固定効果とした線形回帰）。
＊＊プラセボに対するｐ＜０．０５。
ＣＤＡＩ：臨床疾患活動性指数、ＣＩ：信頼区間、ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質、ＤＡＳ２８：２８関節疾患活動性スコア、ＬＳ：最小二乗、ＳＪＣ：腫脹関節数、ＴＪＣ：圧痛関節数。

【表8B】

ＬＳ平均値は、各バイオマーカーの三分位におけるベースラインの有効性値、治療、領域を固定効果とした、有効性指標のベースラインからの変化に対して実施された線形回帰から導かれる。
＊高群または中群と低群の三分位についてのＩＬ－６治療群ごとの三分位の交互相互作用、ｐ＜０．０５（治療、試験の無作為化層別因子［領域］、ベースラインの有効性値、ベースライン時のＩＬ－６三分位、ベースラインと治療の交互相互作用によるＩＬ－６三分位を固定効果とした線形回帰）。
＊＊アダリムマブに対してｐ＜０．０５。
ＣＤＡＩ：臨床疾患活動性指数、ＣＩ：信頼区間、ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質、ＤＡＳ２８：２８関節疾患活動性スコア、ＬＳ：最小二乗、ＳＪＣ：腫脹関節数、ＴＪＣ：圧痛関節数。

【表9】

＊治療、無作為化因子（両試験の領域およびＮＣＴ０１０６１７３６の生物学的製剤使用歴）、ベースラインのＰＲＯ値、ベースライン時のＩＬ－６三分位およびベースラインと治療との交互相互作用によるＩＬ－６三分位を固定効果とした線形回帰を用いて、ノミナル交互相互作用ｐ＜０．０５（高値対低値）。
^†ＬＳは、ベースラインのＰＲＯ値、治療、試験の無作為化の層別化因子（両試験の領域およびＮＣＴ０１０６１７３６の生物学的製剤使用歴）を固定効果として、それぞれの三分位で直線回帰を行ったものを意味する。
^‡第１６週
ＣＩ：信頼区間、ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問票を用いた機能障害指数、ＩＬ－６：インターロイキン６、ＭＴＸ：メトトレキサート、ＰＲＯ：患者報告アウトカム、ｑ２ｗ：２週間毎、ＶＡＳ：視覚的アナログスケール。

【0307】

ＮＣＴ０２３３２５９０のベースラインＩＬ‐６レベルによる疾患活動性とＰＲＯに対するサリルマブの効果
ＩＴＴ集団全体では、サリルマブの有効性はアダリムマブよりも有意に高かった（Burmester GRら(2017), Ann Rheum Dis. 76(5):840-7）。ベースライン時のＩＬ－６が高値であったサリルマブ治療患者は、ＣＤＡＩ ＬＤＡを除く全評価項目にわたり、ベースライン時のＩＬ－６が低値であった患者と比較して、応答が数値的に大きかった（図１７Ａおよび１７Ｂ）。ＩＬ－６が高値であったアダリムマブで治療された患者は、ＨＡＱ－ＤＩを除くほとんどの評価項目で、ＩＬ－６が低値であった患者と比較して、２４週時の奏効率が低かった。

【0308】

相互作用試験では、赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８－ＥＳＲ）およびＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解を用いたＡＣＲ２０／５０／７０、ＤＡＳ２８の最大の差が示され、サリルマブ対アダリムマブの反応におけるＨＡＱ－ＤＩの向上は、ＩＬ－６の高値対低値の三分位であった。高ＩＬ－６三分位におけるこれらの差は、多くの臨床パラメータにわたって応答を達成するための高いＯＲをもたらした（表７）。高ＩＬ－６三分位では、サリルマブで治療された患者はアダリムマブ投与患者よりもＡＣＲ７０を達成する可能性が１０倍以上高かった（表７）。さらに、ＩＬ－６高値三分位では、サリルマブで治療された患者の方がアダリムマブで治療された患者よりも疾患活動性の大幅な低下（ＤＡＳ２８－ＥＳＲおよびＤＡＳ－ＣＲＰ寛解）が認められた（表７）。ＩＴＴ集団全体では、サリルマブ治療により、アダリムマブと比較して複数のＰＲＯが改善した（Strand V、ら(2018) Arthritis Res Ther 20:129）。２４週間の治療期間にわたる連続的な変化に関する交互作用試験では、ＤＡＳ２８－ＣＲＰおよびＰＲＯに対するサリルマブの治療効果も、ＩＬ－６の三分位が高い方が低い方に対して大きいことが示された（表８Ｂおよび表９）。疾患活動性およびＰＲＯに対する効果は高ＩＬ－６値によってもたらされるようであったが（データは示さず）、ＩＬ－６を連続的な指標と考えた場合にも同様の結論が導かれた。

【0309】

クロス試験比較
ベースライン時のＩＬ－６が高値であった患者におけるサリルマブと対照薬（プラセボ＋ＭＴＸまたはアダリムマブ）との有効性の差は、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ ＬＤＡを含む複数のエンドポイントにわたって試験間で一貫していた（表１０）。

【0310】

ＣＲＰの予測性はＩＬ－６と同様に解析した。いずれの試験においても、ベースライン時のＩＬ－６はベースライン時のＣＲＰよりもアウトカムの予測因子として優れており（表１１）、ＣＤＡＩ寛解（ＮＣＴ０１０６１７３６）やＨＡＱ－ＤＩ（いずれの試験）などの急性期反応物質の測定値がない場合も含め、より多くのエンドポイントで有意な交互作用ｐ値が認められた（表１１）。

【0311】

安全性
各試験におけるＩＬ－６の低値、中値、高値の三分位の患者間で安全性プロファイルは同様であり（表１２）、サリルマブによる個々の有害事象の発現率はＩＬ－６遮断の安全性プロファイルと一致していた。感染症および好中球減少症の発現率は、各投与群のＩＬ－６三分位で同程度であった（表１２）。高ＩＬ－６三分位群の患者は、サリルマブとアダリムマブの感染率が同等であった（３４．８％対３１．５％）。

【表10】

＊サリルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗ＋ＭＴＸ対プラセボ＋ＭＴＸ
ＡＣＲ２０／５０／７０：米国リウマチ学会議基準で２０／５０／７０％以上の改善を達成した患者、ＣＤＡＩ：臨床疾患活動性指数、ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質、ＤＡＳ２８：２８関節の疾患活動性スコア、ＥＳＲ：赤血球沈降速度、ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問票を用いた機能障害指数、ＩＬ－６：インターロイキン－６、ＬＤＡ：低疾患活動

【表11】

＊ノミナルｐ＜０．０５（高／低）の三分位ＩＬ－６／ＣＲＰ／治療ごとの相互作用（治療によるロジスティック回帰、ランダム化層別化因子の研究－ＮＣＴ０１０６１７３６およびＮＣＴ０２３３２５９０の領域、ＮＣＴ０１０６１７３６のための以前の生物学的使用－ベースラインＩＬ－６／ＣＲＰ三分位、および固定効果としての治療によるベースラインごとの相互作用におけるＩＬ－６／ＣＲＰ三分位）。
^†Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌのオッズ比を、試験のランダム化層別化因子により層別化した。
ＡＣＲ２０／５０／７０：米国リウマチ学会議基準で２０／５０／７０％以上の改善を達成した患者、ＣＤＡＩ：臨床疾患活動性指数、ＣＩ：信頼区間、ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質、ＤＡＳ２８：２８関節の疾患活動性スコア、ＥＳＲ：赤血球沈降速度、ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問票を用いた機能障害指数、ＩＬ－６：インターロイキン－６、ＬＤＡ：低疾患活動、ＭＴＸ：メトトレキサート

【表12-1】

【表12-2】

いずれの試験でも、サリルマブの用量は２週間毎に投与されていた。ＮＣＴ０２３３２５９０では、アダリムマブを２週間ごとに投与した。ＮＣＴ０１０６１７３６試験では、全患者がメトトレキサートの背景技術投与を受けていた。
＊ＭｅｄＤＲＡの臓器システム分類
†ＭｅｄＤＲＡ基本語。
ＡＥ：有害事象；ＩＬ－６：インターロイキン－６；ＭｅｄＤＲＡ：医薬品規制用語集（ＮＣＴ０１０６１７３６の版１６．０およびＮＣＴ０２３３２５９０の版１８．１）；ＭＴＸ：メトトレキサート；ＳＡＥ：重篤な有害事象；ＴＥＡＥ：試験治療下で発現した有害事象。

【0312】

概要
ＲＡのＭＴＸ不耐性／ＩＲ患者１４９３例を対象としたこの事後解析により、ベースライン時のＩＬ－６値が最も高かった患者は、正常なＩＬ－６範囲内の患者と比較して、ベースライン時の疾患活動性が中等度に上昇していたが、ベースライン時の関節損傷が有意に多かったことが実証された。

【0313】

ＩＬ－６値が高い患者は、プラセボ＋ＭＴＸまたはアダリムマブと比較して、サリルマブに対する応答が大きかった。ベースライン時のＩＬ－６が高値であったＲＡ患者におけるサリルマブと対照薬（プラセボ＋ＭＴＸまたはアダリムマブ）との有効性の差は、複数のエンドポイントにわたる試験間で一貫していた。大きなＯＲは、対照薬を投与された高ＩＬ－６レベルの患者における低レベルの反応によってもたらされたことに注意すべきである。高ＩＬ－６レベルの患者は、プラセボよりもサリルマブでＡＣＲ応答、ＤＡＳ２８－ＣＲＰまたはＣＤＡＩ寛解、ＨＡＱ－ＤＩ向上を達成する可能性が高く、アダリムマブと比較してＤＡＳ２８－ＥＳＲまたはＤＡＳ２８－ＣＲＰ寛解およびＡＣＲ応答を達成する可能性が高かった。

【0314】

トシリズマブで治療したＲＡ患者の循環ＩＬ－６濃度の研究では相反する知見が報告されている：治療に対する応答が低ＩＬ－６の患者で改善することを見出した研究もある（Nishina N KYら(2017) Arthritis Rheumatology. 69(S10); Shimamoto Kら(2013) J Rheumatol.40(7):1074-81)、一方、他の研究では、IL－６高値の患者がより良好なレスポンダーであると同定された（Wang Jら(2013) BMJ Open.3(8):e003199; Diaz-Torne Cら(2018) Semin Arthritis Rheum.47(6):757-64; Uno Kら(2015) PLoS One.10(7):e0132055）。Wangら(BMJ Open.(2013) 3(8):e003199）が実施した包括的試験では、ベースラインのＩＬ－６が３倍上昇する毎に、トシリズマブによるＤＡＳ２８－ＥＳＲの変化に対する影響を検討した。この分析では、ＩＬ－６値が最も高い患者と最も低い患者を直接比較しなかった。ベースライン時のＩＬ－６がＤＡＳ２８－ＥＳＲの有意な変化を予測しなかった理由は不明である。１つの可能性として、この分析では有効性プロフィールの異なるトシリズマブ２用量（４および８ｍｇ／ｋｇ）を併用したことが考えられる。本明細書に提示する分析については、ＩＬ－６の正常レベル（低三分位）の患者およびベースラインＩＬ－６レベル＞３×ＵＬＮ（高三分位）の患者における有効性を比較するために三分位を用いた。現時点では、臨床試験または現実の診療のいずれからも、確立されたＩＬ－６閾値は得られていない。

【0315】

本明細書に提示したデータは、ベースラインのＩＬ－６値が低いよりも高い方が、サリルマブに対する応答と比較対照薬との鑑別に適中率が高いことを実証した。いずれの研究でも、ベースライン時のＩＬ－６はベースライン時のＣＲＰよりもアウトカムの予測において良好であり、これにはＸ線像上の疾患進行およびＣＤＡＩ寛解やＨＡＱ－ＤＩなどの急性期反応物質測定値のないエンドポイントが含まれていた。このことは注目すべきことである。なぜなら、両研究ではＣＲＰ値の上昇が組み入れ判定基準となっていたが、ＣＲＰのみでは疾患進行速度が速い場合と遅い場合とを区別できなかったからである。

【0316】

実施例７．ベースライン時の血清ＩＬ－６高値はメトトレキサートに対する反応が不十分な関節リウマチ患者における患者報告アウトカムに対するサリルマブ治療反応の増加を予測する
背景
ＩＬ‐６は関節リウマチ（ＲＡ）の病因における重要なサイトカインであり、ＲＡ患者の血清および滑液中で上昇する。しかし、ＩＬ－６のベースライン値が患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に及ぼす影響は、ＩＬ－６遮断を評価した臨床試験では検討されていない。ＩＬ－６受容体αを標的とするヒトモノクローナル抗体であるサリルマブ＋ＭＴＸは、ＭＯＢＩＬＩＴＹランダム化比較試験（ＮＣＴ０１０６１７３６）において、ＭＴＸの不十分なレスポンダー（ＩＲ）において、ＭＴＸ単独よりも臨床的および患者報告のアウトカムを有意に改善した。この事後解析では、ベースラインのＩＬ－６レベルが、サリルマブ＋ＭＴＸの方がＭＴＸよりもＰＲＯの向上が大きいことを予測できるかどうかを評価した。

【0317】

方法
ＭＴＸ＋プラセボまたはサリルマブ（１５０ｍｇまたは２００ｍｇを２週間毎に皮下投与）＋ＭＴＸの投与を受けている中等度から重度の活動型ＲＡの治療意図集団１１９７例の患者１１９３例を対象とし、ベースラインのＩＬ－６値を含めた。血清ＩＬ－６は免疫測定法（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＩＬ－６）により測定した。ベースラインのＩＬ－６値（高値、中値、低値、表１３参照）に従って患者を三分位に分類した。ＰＲＯは、ベースラインおよび治療後（週［Ｗ］２４および５２）：疼痛視覚アナログスケール（ＶＡＳ）、ＳＦ‐３６身体的（ＰＣＳ）および精神的要素スコア（ＭＣＳ）、ＦＡＣＩＴ‐疲労（ＦＡＣＩＴ‐Ｆ）および睡眠ＶＡＳで測定した。ＩＬ－６値の予測性を評価するために、ＩＬ－６の三分位、治療歴、生物学的製剤の使用歴および領域を層別因子とし、ベースラインのＩＬ－６の三分位と治療との交互相互作用（プラセボおよびＩＬ－６の三分位の低値を参考として）を固定効果として、ＰＲＯのベースラインからの変化量について線形回帰を行った。各サリルマブ群の相互作用のＰ値を、参照としてプラセボと低三分位を用いて提供した。各三分位で治療群間のＰＲＯ改善の対比較も実施し、最小二乗平均値のプラセボとの差および９５％信頼区間を算出した。

【0318】

試験結果
ベースラインでは、ＩＬ－６高値三分位群の患者は、ＩＬ－６低値群（Ｐ＜０．０５）と比較して、疾患活動性が高く、Ｘ線像上の構造的損傷が多く、ＣＲＰ値が上昇し、ＰＲＯが不良であった（疼痛ＶＡＳ、ＳＦ３６－ＰＣＳ、睡眠ＶＡＳ；データは示さず）。一般的に、サリルマブ治療の方がプラセボよりもＰＲＯの向上が大きかったと報告されていた（表）。高三分位と低三分位の間の有意差（相互作用Ｐ値＜０．００５）は、２００ｍｇの疼痛ＶＡＳ（Ｗ５２）とＳＦ‐３６ＰＣＳ（Ｗ２４とＷ５２）で明らかであった；１５０ｍｇと２００ｍｇ（Ｗ５２）の両方のＳＦ‐３６ＭＣＳと１５０ｍｇと２００ｍｇ（Ｗ２４とＷ５２）の両方のＦＡＣＩＴ‐Ｆスコアで明らかであった。試験治療下で発現した有害事象の発現率はＩＬ－６群間で同程度であった。

【0319】

結論
ＭＴＸ－ＩＲ ＲＡ患者では、ベースライン時のＩＬ－６高値は、低値の患者と比較して、サリルマブ治療によるＰＲＯの向上がプラセボよりも良好であることを予測する。この知見は過去の分析を支持するものであり、臨床的およびＸ線学的エンドポイントを通じて、ベースラインのＩＬ－６値が上昇した患者は、ＩＬ－６値が上昇しなかった患者よりも、ＭＴＸまたはアダリムマブと比較してサリルマブに対する応答が高いことを報告した。

【表13-1】

【表13-2】

注：＊および＊＊は、治療群とプラセボ群との間のＰＲＯ改善の差において、ＩＬ６高値群または中値群とＩＬ６低値群との間に有意差（プラセボとＩＬ６低値を参考に、交互作用Ｐ値＜０．０５およびＰ＜０．０１）が認められたことを意味する。各ＩＬ－６群内でＬＳ－平均差および９５％信頼区間を算出する。ＩＬ－６レベルの低値、中値または高値は、メジアンおよび群間の範囲として報告される。

【0320】

実施例８．関節リウマチおよび糖尿病の患者におけるグリコシル化ヘモグロビンに対するサリルマブの効果。
ＩＬ－６Ｒαを遮断するヒトｍＡｂであるサリルマブは、中等度から重度の活動型ＲＡの成人患者に対して承認されている。２型糖尿病はＲＡ患者によくみられる併存疾患であり、ＩＬ－６の上昇が危険因子である可能性がある。この事後解析では、グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）と空腹時血糖に対するサリルマブの効果を検討した。

【0321】

ＴＡＲＧＥＴ（ＮＣＴ０１７０９５７８）は、ＴＮＦｉ不十分な応答／不耐容（ＩＲ／ＩＮＴ）患者を対象に、サリルマブ１５０／２００ｍｇ ｑ２ｗ対プラセボ（すべて＋ｃｓＤＭＡＲＤ）を２４週間投与した試験であり、５４６例中７８例（１４．３％）の患者が糖尿病（ベースラインの空腹時血糖値が７ｍｍｏｌ／Ｌ以上またはベースラインのＨｂＡ１ｃが６．５％以上）であった。ＭＯＮＡＲＣＨ（ＮＣＴ０２３３２５９０）は、ＭＴＸ－ＩＲ／ＩＮＴ、ｂＤＭＡＲＤ未治療患者を対象にした、サリルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗ ｖｓ アダリムマブ４０ｍｇ ｑ２ｗの２４週間単剤療法試験であり、患者３６９例中２８例（７．６％）に糖尿病が認められた。

【0322】

２４週時のＲＡおよび糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化量の最小二乗平均値（ＬＳＭ）は、併用試験ではサリルマブ１５０／２００ｍｇ ｑ２ｗで－０．３３％／－０．６％であったのに対し、プラセボでは＋０．１８％、単剤療法ではサリルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗで－０．４３％であったのに対し、アダリムマブ４０ｍｇ ｑ２ｗで－０．０２であった。ＨｂＡ１ｃの変化とコルチコステロイド使用の間に相互作用はなく、ＨｂＡ１ｃの変化はＣＲＰ、ＤＡＳ２８‐ＣＲＰ、またはヘモグロビンの変化と相関しなかった。ベースラインＩＬ－６＞３７．５ｐｇ／ｍＬ（＞３×ＵＬＮ）のサリルマブ治療患者は、ベースラインＩＬ－６≦３７．５ｐｇ／ｍＬの患者よりもＨｂＡ１ｃの低下が大きかった（ＬＳＭ変化量、－０．２７対－０．１１）。サリルマブの安全性プロファイルは、糖尿病患者対非糖尿病ＲＡ患者で類似していた。

【0323】

サリルマブで治療されたＲＡおよび糖尿病の患者は、アダリムマブまたはプラセボよりもＨｂＡ１ｃの向上が大きかった。単剤療法では、サリルマブとアダリムマブの差は、ベースラインのＩＬ－６レベルが高かった患者間でより顕著であった。

【0324】

実施例９．関節リウマチ患者における高レベルのインターロイキン‐６（ＩＬ‐６）は、アダリムマブと比較してサリルマブに対する患者報告アウトカムのより大きな改善と関連する。
イントロダクション
インターロイキン－６（IL－６）を含むサイトカインレベルの上昇は、炎症を反映し(Burska Aら Mediators Inflamm 2014; 2014: 545493）、関節リウマチ（RA）患者における疾患活動性および治療反応の可能性と関連している(Fabre Sら Clin Exp Immunol 2009; 155: 395-402）。

【0325】

ＩＬ－６は、ＲＡにおける疲労、疼痛および凹部に関与するとされているが（Fabre Sら Clin Exp Immunol.155: 2009: 395-402）、健康関連ＱＯＬ（ＨＲＱｏＬ）との正式な協会は検討されていない。

【0326】

サリルマブは、ＩＬ－６受容体拮抗薬に対する完全ヒトモノクローナル抗体であり、中等度から重度の活動型ＲＡの治療薬として承認されている。

【0327】

第３相ＭＯＮＡＲＣＨランダム化比較試験（ＮＣＴ０１０６１７３６）では、不耐容または不十分な反応のためメトトレキサート治療を継続すべきでないＲＡ患者を対象に、２週間毎の皮下（ＳＣ）サリルマブ２００ｍｇ単剤療法（Ｑ２Ｗ）とアダリムマブ４０ｍｇ ＳＣ単剤療法Ｑ２Ｗの有効性および安全性を比較した。サリルマブとアダリムマブの比較では、疾患活動性のより大きな低下とＲＡの臨床徴候および身体機能の向上が示された（Burmester GRら Ann Rheum Dis. 2017;76:840-847）。さらに、サリルマブ単剤療法とアダリムマブ単剤療法を比較した結果、複数のＨＲＱｏＬ評価項目にわたって大きな改善が認められた（Strand Vら Arthritis Res Ther.2018;20:129）。

【0328】

ＩＬ－６信号を遮断する承認されたＲＡ治療薬が複数存在することを考慮すると、ＲＡの臨床的意思決定の指針となるバイオマーカーとしてＩＬ－６を評価するためには、ＩＬ－６レベルとＨＲＱｏＬのエンドポイントとの関連性をさらに理解する必要がある。

【0329】

目的
ＭＯＮＡＲＣＨにおけるサリルマブ対アダリムマブによるＨＲＱｏＬエンドポイントの向上を、ベースラインのＩＬ－６レベルが差次的に予測する可能性を事後解析により評価する。

【0330】

方法
バイオマーカー解析に同意したＩＴＴ（治療意図）集団の３６９人中３００人の患者を対象に、ベースライン時に妥当性が確認されたＥＬＩＳＡ法を用いて血清ＩＬ－６値を測定した。

【0331】

患者はＩＬ‐６レベルに基づいて三分位（高、中および低）に分類された
以下のＨＲＱｏＬエンドポイントについて、ＩＬ－６の三分位ごとにベースラインおよび２４週時のベースライン（ＣＦＢ）からの変化量を求めた：
ショートフォーム－３６（ＳＦ－３６）身体的精神的要素の概要スコア（ＰＣＳ、ＭＣＳ）；
ＳＦ－３６ドメイン：身体機能（ＰＦ）、役割‐身体（ＲＰ）、身体疼痛（ＢＰ）、一般健康（ＧＨ）、活力（ＶＴ）、社会機能（ＳＦ）、役割‐感情（ＲＥ）、メンタルヘルス（ＭＨ）；
慢性疾患治療（ＦＡＣＩＴ）‐疲労の機能評価；および朝のこわばり持続視覚アナログスケール（ＶＡＳ）。

【0332】

ＨＲＱｏＬ評価項目におけるＣＦＢに対する線状固定効果モデルを用いて、ＨＲＱｏＬの向上を予測するＩＬ－６値の能力を検定し、治療とともに、試験のランダム化層別因子（領域）、ベースラインのＰＲＯ、ベースライン時のＩＬ－６三分位、およびベースラインと治療との交互相互作用の項によるＩＬ－６三分位を固定効果変数と定義した。ベースラインと治療との交互相互作用項別のＩＬ－６三分位は、ＩＬ－６三分位が低い群と比較して、ＩＬ－６三分位が高い群と中程度の群でそれぞれサリルマブを投与した患者の方がアダリムマブを投与した患者よりも、治療効果の増分（すなわち、ＰＲＯ（患者報告アウトカム）スコアの変化が有意に高いかどうか）を特に評価した。相互作用項のＰ値は、参照として低三分位を用いて計算した。

【0333】

最小限臨床的に重要な差異（ＭＣＩＤ）に対する奏効率を評価するため、治療、試験のランダム化層別因子、ベースライン時のＩＬ－６三分位、ベースラインと治療との交互作用時のＩＬ－６三分位を固定効果とし、奏効（患者内ＭＣＩＤ）についてロジスティック回帰を行った。レスポンダーは、２４週時にＭＣＩＤ以上の改善を報告した患者と定義した：ＰＣＳおよびＭＣＳでは２．５、ＦＡＣＩＴでは４．０、朝のこわばり持続時間では１０．０であった。各ＩＬ－６三分位で対比較を別々に行い、オッズ比（ＯＲ）および９５％ＣＩのＭａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ推定値（無作為化因子により層別化）を導出した。

【0334】

試験結果
ベースライン時のＩＬ－６値が高値であった患者は、ＩＬ－６値が中または低値であった患者よりも、ＳＦ－３６ ＭＣＳ、ＳＦ、ＲＥ、ＲＰおよびＢＰのスコアおよび朝のこわばり持続時間が有意に不良であった（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定ｐ＜０．０５）（データは示していない）。

【0335】

ＩＬ－６三分位の高値と低値のＰＲＯ改善の差を比較した相互作用ｐ値は、ＳＦ－３６ ＰＣＳ、ＰＦドメイン、朝のこわばり持続時間について有意であり、ＩＬ－６値が高値の患者については、サリルマブ治療対アダリムマブ治療によるＨＲＱｏＬエンドポイントの改善が、ＩＬ－６値の低値の患者よりも有意に高かったことが示された：
ＳＦ－３６ＰＣＳ（差のＬＳＭ：５．５７、９５％ＣＩ［２．８５、８．２８］ｖｓ０．８７［－１．９１、３．６６］）、（図１８Ａ）、および朝のこわばり持続時間（－１９．９３［－３０．３０、－９．５６］ｖｓ１．２１［－８．１７、１０．６０］）（図１８Ｂ）。

【0336】

相互作用ｐ値は有意ではなかったが、ＲＰ、ＢＰ、ＶＴおよびＳＦの高ＩＬ－６三分位内でサリルマブ対アダリムマブに有意差（ｐ＜０．０５）が認められたが、ＩＬ－６三分位の低値または中値では認められなかった（図１９）。ＦＡＣＩＴ疲労に対してのみ、高ＩＬ－６三分位内のサリルマブとアダリムマブの間にも有意差（ｐ＜０．０５）が認められた（４．８６［１．０６、８．６５］ｖｓ １．２１［－２．５９、５．０２］）（図１８Ｃ）。

【0337】

ＰＣＳ ＭＣＩＤ応答のみに有意な相互作用が認められ、高ＩＬ－６＝（６．３１［２．３７、１６．８１］）対低ＩＬ－６（０．９７［０．４３、２．１６］）でオッズ比（ＯＲ）が認められたことから、ＩＬ６高値患者ではサリルマブ対個でＭＣＩＤを達成するオッズが示された。アダリムマブはＩＬ－６低値の患者よりも有意に高かった（データは示さず）。

【0338】

結論
ＨＲＱｏＬエンドポイントとのＩＬ－６バイオマーカー協会の評価から、ＩＬ－６高値のＲＡ患者は、ＩＬ－６中値または低値の患者と比較してベースライン時のＨＲＱｏＬが悪いと報告することが示されている。

【0339】

サリルマブ対アダリムマブの治療効果の差は、ＰＣＳ、ＰＦドメインおよび朝のこわばり持続期間について、ＩＬ－６高値患者の方がＩＬ－６低値患者よりも統計的に高かった。

【0340】

ＰＣＳについては、三分位間のＭＣＩＤに対する奏効率の分析により結果を確認した。

【0341】

基準による設立
本出願を通して引用されたすべての参考文献、特許、係属中の特許出願および公開された特許の内容は、参照によりここに明示的に組み込まれる。

【0342】

均等物
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、通常の実験を行うだけでそれを確認できるものである。このような均等物は添付の特許請求項の範囲に包含されるものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17A】

【図17B】

【図18】

【図19】

【配列表】

0007504871000001.app