特許 7506615 システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-18

(45)【発行日】2024-06-26

(54)【発明の名称】システム

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/44 20060101AFI20240619BHJP

【ＦＩ】

A61N1/44

【請求項の数】 8

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021010506

(22)【出願日】2021-01-26

(65)【公開番号】P2021119978

(43)【公開日】2021-08-19

【審査請求日】2023-07-28

(31)【優先権主張番号】20154694

(32)【優先日】2020-01-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】592245823

【氏名又は名称】エルベ エレクトロメディジン ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】Ｅｒｂｅ Ｅｌｅｋｔｒｏｍｅｄｉｚｉｎ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100109210

【弁理士】

【氏名又は名称】新居 広守

(72)【発明者】

【氏名】マティアス・ゼンカー

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーン・ブルネッカー

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンダー・ノイゲバウアー

(72)【発明者】

【氏名】マルティン・ヴァイス

【審査官】木村 立人

(56)【参考文献】

【文献】特開平１１－２９０３３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】WEISS, Martin and STOPE, Matthias B.，“Physical plasma: a new treatment option in gynecological oncology”，Archives of Gynecology and Obstetrics，(独)，Springer-Verlag GmbH，2018年09月11日，volume 298，p. 853-855

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ １８／００―１８／２８

Ａ６１Ｎ １／４４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトパピローマウイルスに対する抗ウイルス療法による上皮内新生物の予防のため、上皮内癌腫の病変の治療のため、および／または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のためのプラズマ（１９）を生成するためのシステム（１０）であって、
前記システム（１０）は、少なくとも１つの電極（１５）を備えた医療器具（１４）と、前記器具（１４）への電力の供給のために交流電圧を提供するためのＲＦデバイス（１１）と、ガスを前記器具（１４）に供給するために調整されるガス供給デバイス（１３）と、前記ＲＦデバイス（１１）の出力有効電力を所望の値にフィードバック制御するためのデバイス（４２）と、を有し、
電流が前記電極（１５）から前記プラズマ（１９）を通って患者の体（１８）に流れるように、前記電極（１５）が前記プラズマ（１９）とガルバニック接触し、
前記ＲＦデバイス（１１）が、前記電極（１５）に交流電圧を印加するように調整され、
前記交流電圧は、少なくとも１００ｋＨｚのＲＦ周波数を有し、
交流電流は、中周波数（ＭＦ）によってパルス化され、前記中周波数は、５ｋＨｚを含む数値から１００ｋＨｚを含む数値の間の量を有し、前記中周波数パルスのパルス持続時間は、１つまたは複数のＲＦ周期の量を有し、および／または前記交流電流は、０．５Ｈｚを含む数値から２００Ｈｚを含む数値の間の量を有する低周波数（ＮＦ）によってパルス化され、
前記低周波数パルスのパルス持続時間は、少なくとも１つの中周波数周期の量を有し、
前記デバイス（４２）は、前記出力有効電力を、前記中周波数および／または前記低周波数の変調の適応によってフィードバック制御するように構成される、システム。

【請求項2】

前記プラズマ（１９）は、子宮頸部、子宮口、食道、胃、結腸、直腸および腹膜である、哺乳動物の器官系の少なくとも１つの上皮内新生物の治療のためのプラズマである、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

前記プラズマ（１９）は、グレードＩからＩＩＩの子宮頸部上皮内新生物の治療のためのプラズマである、請求項１または２に記載のシステム。

【請求項4】

前記システム（１０）が中性電極（１２）を備え、
前記中性電極（１２）が、前記ＲＦデバイス（１１）から前記器具（１４）の前記電極（１５）を介して、前記プラズマ（１９）および患者の体（１８）を通る回路を閉じるために前記患者の前記体（１８）上に配置され、
前記器具（１４）の遠位端部にある前記電極（１５）と前記患者の組織（２１）との間の前記プラズマ（１９）が点火される、請求項１から３のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項5】

前記ガス供給デバイス（１３）が、最小ガス流量を含む流量から前記最小ガス流量の３倍であるガス流量を含む流量の範囲内の流量を前記器具（１４）に供給するように構成される、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項6】

前記システム（１０）は、抗ウイルス療法による上皮内新生物の防止のために、上皮内癌腫の病変の治療のために、および／または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のために、前記プラズマ（１９）によって、種（２５）を培地（２１）の内部に生成および／または導入する、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項7】

前記システム（１０）は、抗ウイルス療法による上皮内新生物の防止のために、上皮内癌腫の病変の治療のために、および／または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のために、前記プラズマ（１９）によって種（２５）を生成する、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項8】

前記ＲＦデバイスの前記出力有効電力の前記所望の値が、最大で３．５ワットの量を有する、請求項１に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、病気を治療するための物理プラズマ、培地、種、システムおよび方法に関する。

【背景技術】

【0002】

物理プラズマによる疾患の治療のための多くの方法は、プラズマ医学という用語によって要約される。

【0003】

ＹＡＮらの、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１７年、ｖｏｌ．８（Ｎｏ．９）、ｐｐ：１５９７７～１５９９５からの「Ｃｏｌｄ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｌａｓｍａ，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｄａｌｉｔｙ（低温大気圧プラズマ、新規の有望な抗癌治療療法）」およびＤｕｂｕｃらの、Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ、２０１８年、Ｖｏｌ．１０：１～１２の「Ｕｓｅ ｏｆ ｃｏｌｄ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ａ ｃｏｎｃｉｓｅ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ（腫瘍学における低温大気圧プラズマの使用：簡潔な系統的レビュー）」の記事は、癌治療のために大気圧下で低温プラズマ（低温大気圧プラズマ、ＣＡＰ）を適用することに関する研究について説明している。

【0004】

Ｗｅｉｓｓらの、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８９：９５２～９５９（２０１７年）の「Ｖｉｒｕｃｉｄｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｃｏｌｄ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｌａｓｍａ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（将来の臨床応用のための低温大気圧プラズマの殺ウイルス特性）」の記事は、大気圧下での低温プラズマの適用によるウイルスの不活化について説明している。

【0005】

Ｗｅｉｓｓらの、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、２０１８年９月の「Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｌａｓｍａ：ａ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎ ｉｎ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ（物理プラズマ：婦人科腫瘍学における新しい治療オプション）」の記事は、婦人科癌タイプの治療および予防のために大気圧下で低温物理プラズマを使用することについて概説している。

【0006】

「Ｃｏｌｄ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｌａｓｍａ（ＣＡＰ）ｆｏｒ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ＤＮＡ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ（抗癌用途の低温大気圧プラズマ（ＣＡＰ）：子宮頸癌細胞のＤＮＡの完全性および機能性に対するエピジェネティックな効果）」の記事は、子宮頸部の癌細胞に対する大気圧下での低温プラズマに関する現状を説明している。

【0007】

Ｆｒａｎｋらの、Ｅｎｄｏ ｈｅｕｔｅ ２００６年；１９：１５～２２の、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｒｇｏｎ－ｐｌａｓｍａ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｃｅｎｔｅｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ（変更されたアルゴンプラズマ凝固モードおよび胃腸内視鏡検査における最初の大学センター臨床経験）」の記事は、腫瘍および病変の治療中のアルゴンプラズマ凝固モードの適用について説明している。

【0008】

コイズミらの、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、５：３１０～３１６、２０１６年の「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｕｓｉｎｇ ａ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ ｄｅｖｉｃｅ ｔｈａｔ ｕｓｅｓ ｈｅａｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｉｅｌｄｓ（交番磁場によって誘発される熱を使用する温熱療法デバイスを使用した子宮頸部上皮内新生物治療の安全性および有効性の臨床調査）」の記事は、治療のために加熱された針によるグレードＩＩＩ（ＣＩＮ ＩＩＩ）の子宮頸部上皮内新生物の患者の治療について説明している。

【0009】

国際公開第０２／１１６３４号は、調整可能な電力制限を備えた無線周波数手術用の無線周波数発生器を説明している。発生器は、無線周波数出力電圧のピーク値または電灯アークの強度が一定に保たれるように、変調信号のパルス持続時間および／または変調信号間の休止持続時間を調整することを可能にする。

【0010】

Ｗｅｉｓｓらの、６２．ＤＧＧＧ－Ｋｏｎｇｒｅｓｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，２０１８年１０月３１日 ～１１月３日向けのポスター寄稿「Ｃｏｌｄ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｌａｓｍａ（ＣＡＰ）ｆｏｒ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ＤＮＡ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ（抗癌用途の低温大気圧プラズマ（ＣＡＰ）：子宮頸癌細胞のＤＮＡの完全性および機能性に対するエピジェネティックな効果）」は、ＣＡＰ適用が子宮頸部ＳｉＨａ細胞に及ぼす細胞増殖制限効果を示している。

【0011】

２０１９年１０月２８日、ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅで公開の、Ｗｅｎｚｅｌらの「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｐｔｈ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｌａｓｍａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｍｕｃｏｓａ Ａｎａｌｙｚｅｄ ｂｙ Ｃｏｎｔａｃｔ－ａｎｄ Ｍａｒｋｅｒ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒａｍａｎ Ｍｉｃｒｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（接触およびマーカーに依存しないラマン分光法によって分析されたヒト粘膜における物理プラズマの分子効果および組織侵入深さ）」の記事において、ヒト粘膜の前癌病変および腫瘍性疾患、例えば子宮頸部新生物における有望な治療法としてのＣＡＰによる非侵襲的治療が、言及されている。この記事では、ラマン分光法を使用してヒト組織へのプラズマの効果を評価することを目的とした研究の結果について説明しており、この研究は、子宮頸部組織サンプルでエクスビボで調べられた。研究の一部において記載されているように、子宮頸部の癌細胞の細胞株を有する細胞培養物上での細胞複製を妨げるＣＡＰの効果が、確認されている。子宮頸部組織サンプルおよび細胞株のＣＡＰ治療は、ジェット原理に従って作動するアルゴンプラズマ生成用の器具を使用して実施された。この研究の文脈では、熱による組織損傷を排除するために、器具をサンプル上で動的に動かした。

【0012】

ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３２１８４３６？ｔｅｒｍ＝ａｒｇｏｎ＋ｐｌａｓｍａ＆ｃｏｎｄ＝ＣＩＮ＆ｒａｎｋ＝１は、低温の物理プラズマによる子宮頸部上皮内新生物の治療に関する研究について説明している。組織学的に検証されたグレードＩ／ＩＩのＣＩＮは、プラズマ治療の試験対象患者基準として言及されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

この背景を考慮して、疾患の治療のための改良されたプラズマ、ならびにそのようなプラズマを生成するためのシステムおよび方法が必要とされる。

【課題を解決するための手段】

【0014】

この目的を解決するために、本発明は、特に、請求項１に記載のプラズマ、請求項８に記載の培地、請求項９に記載の種、請求項１０または１１に記載のシステム、ならびに請求項１４に記載の方法を作成する。

【0015】

本発明によれば、および本発明の第１の態様によれば、プラズマは、上皮内新生物の予防のために、特に、例えばヒトパピローマウイルスのプラズマベースの不活化による抗ウイルス療法のために、あらゆるグレードの重症度の上皮内新生物、例えば上皮内癌腫の病変の治療のために、および／または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のために生成される。プラズマは、好ましくはアルゴンプラズマであり、他の場合、例えばヘリウムプラズマである。プラズマを生成するためのシステムは、少なくとも１つの電極を備えた医療器具と、器具への電力の供給のために交流電圧を提供するためのＲＦデバイスと、器具にガス、特にアルゴンを供給するように調整されたガス供給デバイスとを備える。好ましくは、システムの少なくとも１つの電極は、プラズマにガルバニック接触している。システムは、好ましくは電流伝導プラズマとしてプラズマを生成する。

【0016】

本発明の第２の態様は、プラズマによって活性化される培地に関する。活性化とは、治療上有効な種、特にラジカルがプラズマによって培地中に生成され、および／または治療上有効な種、特にラジカルがプラズマによって培地に導入されることを意味する。例えば、培地は、液体、特に懸濁液、乳濁液、特に組織液、ヒトもしくは動物の組織、特に新生物組織、または例えばペースト状または硬い材料であることができる。培地、特に材料は、上皮内新生物の治療に使用することができる。内因性組織を含む活性化された培地、例えば、体液は、活性化された標的培地として参照することもできる。活性化された外因性培地、例えば治療のために患者の組織上または組織内に塗布されるか、または別の方法で患者に供給される液体、特に溶液、懸濁液もしくは乳濁液、ゲルまたはペーストは、名前が挙げられた疾患の予防治療のための薬として理解することができる。第１の態様によるプラズマが、活性化された内因性または外因性培地の生成に使用される場合、プラズマは、この意味で、特に第１の態様の文脈で言及する１つまたは複数の疾患の治療に間接的に使用され得る。ラジカルは、例えば、活性酸素種（ＲＯＳ）および／または活性窒素種（ＲＮＳ）であることができる。すべての活性酸素種およびすべての活性窒素種の全体は、ＲＯＮＳと呼ばれる。

【0017】

本発明の第３の態様は、プラズマによって生成された種、特に上記で言及した培地に導入された種および／または上記で言及した培地内に生成された種、特にラジカルに関する。

【0018】

本発明の第４の態様では、第１の態様によるプラズマ、好ましくは電流伝導プラズマ、好ましくはアルゴンプラズマを生成するためのシステムが、提供される。このシステムは、プラズマに好ましくはガルバニック接触する少なくとも１つの電極を有する医療器具と、器具への電力の供給のために交流電圧を提供するためのＲＦデバイスとを備える。加えて、システムは、ガス、特にアルゴンを器具に供給するためにプラズマの生成のために調整することができるガス供給デバイスを備える。諸実施形態では、システムは、特有のシステム調整、例えば無線周波数（ＲＦ）電圧、無線周波数（ＲＦ）電力、無線周波数の変調、ガス流量などを選択することによって、プラズマを生成するように、したがって言及した疾患の予防および／または治療を行うように構成され得る。

【0019】

システムの少なくとも１つの電極は、電極の導電性の、特に金属表面がプラズマと接触しているという点で、プラズマとガルバニック接触することができる。電流伝導プラズマとは、電極からの電子がプラズマ内を通過するように電極が接触するプラズマを意味する。プラズマが電極接触を有さないように、電極の誘電体層を通るバリア放電とは異なり、電子は、例えば予防によるなどの言及した疾患の治療のための本発明のシステムの好ましい実施形態において電極からプラズマに逃げる。本発明のシステムの好ましい実施形態によって、放電は、治療される場所の近くに近づくことができ、それによって、高密度の中性で帯電した、また短命でもある種、例えば、特にラジカルを含む活性酸素種および／または活性窒素種を、組織場所のプラズマ中および／または治療される組織場所内にもたらす。

【0020】

諸実施形態では、温かいプラズマは、治療される場所上を移動することによってプラズマの非熱的適用を可能にするシステムによって生成することができるが、その結果、熱的影響、特に、具体的には一箇所に留まっている間のタンパク質の変性による機能的組織構造の損傷をもたらす。例えば、温かいプラズマは、温度、特に４５℃を超える、５５℃を超える、またはさらには６５℃を超えるイオン温度を有することができる。特に、器具の先端を、これを組織上で動かすことなく配置する隣の場所では、組織場所の表面の温度は、少なくとも４５℃、少なくとも５５℃、またはさらには少なくとも６５℃まで上昇し得る。例えば、プラズマは、これが組織上を移動する速度の限界値、例えば１０ｍｍ／ｓを含むか、またはそれを上回る適用速度でのみ、組織温度は、治療されるヒトまたは動物患者の組織場所において制限温度以下、例えば４０℃以下、特に好ましくは３７℃以下のままであるような温度を有することができる。プラズマがその上を移動する組織場所における組織温度が制限温度以下、例えば４０℃以下、特に好ましくは３７℃以下のままであるように、または熱による組織損傷、特に凝固がプラズマ治療によって発生しないように、好ましくは最大で５０ｍｍ／ｓまたはそれ以下の手動で達成可能および制御可能な適用速度で作動することができるように、プラズマは、好ましくは制限温度以下の温度を有し、この制限温度は、例えば１５０℃または１２０℃であることができる。

【0021】

本発明の第５の態様によれば、方法であって、特に、例えばヒトパピローマウイルスに対する抗ウイルス療法による上皮内新生物の防止のために、あらゆるグレードの重症度の上皮内新生物、例えば上皮内癌腫の治療のために、または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のために、プラズマ、例えば第１の態様によるプラズマを使用することを含む、方法が提供される。第１の態様によるプラズマの使用と同様であり、したがってこれもまた本発明に属するのは、言及された治療の１つまたは複数のために、第２の態様から第４の態様による培地（例えば、培地の生成）、種またはシステムを使用することである。

【0022】

特に、本方法は、温かいプラズマの非熱的使用、例えば第１の態様によるプラズマの実施形態を含む。このために、器具、例えば例として上記で説明したような第４の態様によるシステムの器具、したがってプラズマは、好ましくは治療される組織上でこれに接触することなくすばやく案内されるため、このようにしてスワイプされた組織の温度は、制限温度、好ましくは３７℃または４０℃を下回ったままであり、それにより、組織の熱的損傷は確実に回避される。

【0023】

プラズマの非熱的適用中に組織の破壊がないため、レーザ治療（出血、感染）および円錐切除（出血、感染、ＣＫ短縮、妊娠および出産の合併症の１０倍のリスク）の典型的なリスクおよび合併症が、回避される。非熱的治療は、痛みがないか、わずかな痛みしか伴わないため、したがって、外来で行うことができると共に、通常の手術状況における全身的鎮静をおよび局所麻酔を使用せずに行うことができる。多くの場合、すでに１０秒から１０分の治療時間で十分となり得る。治療に必要なのは１人（医療資格のある人員または医師）のみでよい。スポーツ、性交、入浴、水泳、プロの活動は、治療直後に再度可能になる。

【0024】

本発明の第６の態様によれば、プラズマ、好ましくは電流伝導プラズマ、好ましくはアルゴンプラズマを生成するためのシステムであって、少なくとも１つの電極を備えた医療器具を有し、器具への電力の供給のために交流電圧を提供するためのＲＦデバイスを有する、システムが、提供される。電極は、好ましくは、プラズマとのガルバニック接触を有する。好ましくは、システムは、プラズマを生成するために、ガス、特にアルゴンを器具に供給するように構成されたガス供給デバイスを含む。システムは、所望の値に従って、出力電力、例えば出力有効電力もしくは出力皮相電力、またはＲＦデバイスの出力実際電力の平均値をフィードバック制御するためのデバイスを備える。システムは、好ましくは、次の治療の１つでの使用を意図している。諸実施形態では、これは、特に、例えばヒトパピローマウイルスに対する抗ウイルス療法による上皮内新生物の予防のために、あらゆるグレードの重症度の上皮内新生物、例えば上皮内癌腫の病変の治療のために、および／または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のために、例えば電圧、電力、ＲＦ周波数の変調、ガス流量などの特定のシステム調整を選択することによって行うことができる。

【0025】

本発明の第７の態様によれば、プラズマは、特に、例えばヒトパピローマウイルスに対する抗ウイルス療法による上皮内新生物の防止のために、あらゆるグレードの重症度の上皮内新生物、例えば上皮内癌腫の病変の治療のために、および／または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のために使用するために提供され、プラズマは、第６の態様によるシステムによって生成される。本発明の第８の態様は、言及した療法的治療のための第７の態様によるプラズマによって活性化される培地に関する。本発明の第９の態様は、第７の態様によるプラズマによって生成された種に関する。第１０の態様は、第６の態様によるシステム、第７の態様によるプラズマ、第８の態様による培地、および／または第９の態様による種による、特に、例えばヒトパピローマウイルスに対する抗ウイルス療法による上皮内新生物の防止のため、あらゆるグレードの重症度の上皮内新生物、例えば上皮内癌腫の病変の治療のため、および／または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のための方法に関する。第１０の態様による方法の実施形態は、特に、第７の態様によるプラズマの非熱的使用に関する。諸実施形態における同等のものは、本発明の一部である、第６の態様によるシステム、第８の態様による培地、および第９の態様による種の使用である。

【0026】

本明細書において示す本発明の第１から第５の態様によるプラズマ、システム、培地、種または方法の特徴は、本発明の第６から第１０の態様によるプラズマ、システム、培地、種または方法の任意選択の特徴となって、またはその逆の形で、これらの利点を提供することができる。第６の態様によるシステム、第７の態様によるプラズマ、第８の態様による培地、および第９の態様による種は、本発明の第１から第４の態様によるプラズマ、システム、培地または種に対応し、それにより、特にこれらの実施形態の説明をするために、第１から第５の態様に関する説明を考慮しなければならない。

【0027】

第１から第１０の態様による本発明によるプラズマ、培地、種、システムおよび方法の追加の有利な実施形態および特徴は、以下の説明から明らかである。また、プラズマ、培地、システム、方法が後に単数形で言及される場合、文脈が別途示さない限り、本発明のすべての態様、すなわち第１から第１０の態様の任意選択の特徴および利点を常に意味する。

【0028】

本発明によるプラズマを用いて、特に哺乳動物の以下の器官系のうちの少なくとも１つの上皮内新生物を治療することができる：子宮頸部、子宮口、食道、胃、結腸、直腸、腹膜。

【0029】

プラズマは、ヒトのグレードＩまたはＩＩの上皮内新生物、特に子宮頸部上皮内新生物の治療に特に使用され得る。

【0030】

予防およびタイムリーな根治的治療への最大限の努力により世界のこの分野での発生率が減少しているにもかかわらず、毎年５０万人の女性が浸潤性子宮頸癌腫（ＣＣ）に罹患している。年間約２７万人の患者がこの病気で亡くなり、すべての患者の大多数は、時に疾患および治療の深刻な身体的および生理学的結果を伴いながら、生涯をかけて戦っている。

【0031】

子宮頸部上皮内癌腫（ＣＩＳ）およびＣＣは、たいていは数年をかけて持続する前駆病変から発生する。そのほかに、そのような子宮頸部上皮内新生物（ＣＩＮ）の発症の主な危険因子は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の高リスク変異体による局所感染である。

【0032】

ＣＩＮの主な治療法は、レーザ蒸発（熱硬化療法）または円錐切除術（組織除去）からなる。これらの方法は、主に全身麻酔下で行われ、比較的高い侵襲性および莫大な臨床的および財政的努力を伴う。年間１０００人あたり約４．２人が新しく罹患するＣＩＮの高い発生率の結果、莫大な量の高価な手術サービスが生じている。その上、ＣＩＮの治療のためのそのような外科的介入は、重度の出血、生殖能力の低下、および妊娠合併症のリスクの複数倍の増加と関連している場合がある。過剰治療と侵襲性ＣＣの兆候に対する懸念との間でバランスを取る行為は、医療経済上の課題である。ＣＩＮはまた、ドイツおよび世界中でＨＰＶワクチン接種の範囲が不十分であることおよび他のリスク要因により、深刻な問題を継続的に引き起こしている。治療、特にＣＩＮだけでなく、他の粘膜前癌性変化の治療のための、麻酔をかけない効果的で最小の侵襲性方法は、臨床の日常業務で緊急に必要とされており、現在ほとんど欠けている。

【0033】

本発明は、これらのプラズマ、システム、培地、種、および特にＣＩＮの特に穏やかであるが効果的な治療のための方法が提供されるという点で、本明細書において治療法を提供する。好ましくは、プラズマ、システム、培地、種は、組織内に延びる組織表面の非熱的治療に使用される。これは、治療される組織場所の温度が、特に好ましくは常に、熱による組織損傷の臨界温度よりも低いままであり、例えば、４０℃以下または３７℃以下のままであることを意味する。

【0034】

ガス（プラズマガス）、例えばアルゴンのガス流量は、プラズマの点火が可能であるように、遠位器具先端と組織との間に、適切で可能な限り規定された、適切な混合雰囲気を生成する役割を果たす。ガス流量が少なすぎると、電極と組織との間に存在するプラズマガスは少なすぎる。最小ガス流量は、少なくともプラズマが発火するために器具を流れ抜ける必要があるガス流量である。ガス流量が多すぎると、乱流によって付加される、空気もしくはその他のガス、または環境の媒体が多すぎる。最大ガス流量は、プラズマが発火するために最大で器具を流れることができるガス流量である。純粋なプラズマガス雰囲気は、おそらく、治療上有効な種の生成を困難にする可能性がある。したがって、ガス（プラズマガス）、例えばアルゴンの所望のガス流量は、好ましくは、プラズマを生成するための最小ガス流量に近い範囲内または最大ガス流量に近い範囲内にある。器具を流れ抜ける選択されたガス流量は、例えば、少なくとも最小ガス流量と同じくらいの高さであるが、最大ガス流量より少なくなり得る。プラズマガスのガス流量は、好ましくは、最小ガス流量を含むものから、例えば最小ガス流より３倍多いガス流量を含むものまでの範囲内で選択される。最小ガス流量および最大ガス流量もまた、複数のパラメータおよび／または調整に依存し得る。最小ガス流量は、特に、器具先端と組織表面との間の所望の治療距離に依存し得る。例えば、器具の先端と治療のための組織表面との間の治療距離を規定することができ（例えば、７ｍｍ）、規定された治療距離に基づいて、器具を流れ抜けなければならないガス流量を選択することができる。遠位端のガスチャネルの内径が２．４ｍｍであるとすると、ガス流量は、好ましくは１ｌ／分を含む数値から３ｌ／分を含む数値の範囲、特に好ましくは１．３ｌ／分を含む数値から２．５ｌを含む数値の範囲、例として、例えば１．６ｌ／分±２０％であることができる。これらの表示は、通常の状態だけでなく、この用途でのガス流量に関するさらなる表示を示す。通常の状態は、０℃の温度および１気圧の大気圧で存在する。内径をより小さくし、それ以外では等しいパラメータおよび調整によってガス流量をより小さくすることが有利となり得、内径をより大きくし、それ以外では等しいパラメータおよび調整を有して、ガス流量をより大きくすることが有利となり得る。器具のガス供給（例えば、ガスチャネル）の内径は、例えば、ガスの遠位端に、例えば０．５ｍｍを含む数値から１０ｍｍを含む数値、好ましくは０．８ｍｍを含む数値から３ｍｍを含む数値、特に２．４ｍｍの量を有することができる。

【0035】

１つの実施形態では、例えばアルゴンまたは別のプラズマガスのガス流量は、好ましくは３ｌ／分未満、特に好ましくは２ｌ／分以下であることが有利であることができ、その結果、一方では低電圧でもプラズマの確実な点火をもたらすことができ、他方では、電極と組織との間にアルゴンと空気の混合物をもたらすことができ、それにより、高い密度の活性種、特に活性酸素種および／または活性窒素種が、プラズマによって生成され、ガス流によって組織に運ばれ、および／または組織内に浸透する。

【0036】

効果的なプラズマを生成するには、電流の流れの方向が組織に向かうプラズマの流れの方向に対応する器具が好ましい。

【0037】

特に効果的なプラズマは、システムが中性電極を備える場合、そのシステムによって生成することができ、中性電極は、ＲＦデバイスから電極を介してプラズマおよび患者の体を通る電流回路を閉じるために、患者の体に配置される。プラズマは、器具の遠位端上の電極と患者の組織との間で点火される。プラズマによって活性化された培地を生成するためのシステムが患者の体の外側または体から分離して使用される場合、培地は、中性電極の役割を果たすキャリア上または容器内に配置され得る。例えば、システムの中性電極ユニットは、培地用の導電性キャリアまたは容器と導電的に接続され得る。

【0038】

ＲＦデバイスが、最大で３．５ワット、特に好ましくは最大で２．５ワット、最も特に好ましくは最大で２ワット、さらに好ましくは最大で１ワットまたはそれ以下の制限された電気出力有効電力を出力するように調整される場合、特に穏やかな治療が可能である。出力有効電力を最大値に制限すると、実際の電力は、２ワット、またはそれより低い値、例えば１ワットの最大値を有することができる。

【0039】

好ましい実施形態では、ＲＦデバイスは、少なくとも１００ｋＨｚ、好ましくは２００ｋＨｚを含む数値から１６ＭＨｚを含む数値まで、特に好ましくは３００ｋＨｚから５００ｋＨｚの間、例えば３５０ｋＨｚの無線周波数（ＲＦ）を有する交流電圧を電極に供給するように調整される。ＲＦ周波数は、キャリア周波数とも呼ばれ得る。

【0040】

交流電圧は、固定または可変の中周波数（中周波数による変調）でパルス化することができ、中周波数は、例えば、５ｋＨｚを含む数値から１００ｋＨｚを含む数値の間、特に好ましくは１０ｋＨｚを含む数値から５０ｋＨｚを含む数値、例えば２０ｋＨｚの量を有する。各中周波数パルスのパルス持続時間は、好ましくは１つまたは複数のＲＦ周期の量を有する。中周波数による脈動により、ピーク電圧を点火の臨界値以下に下げる必要なしに、ＲＦデバイスの電力を連続波と比較して下げることができる。

【0041】

加えて、交流電圧は、好ましくは、例えば、０．５Ｈｚを含む数値から２００Ｈｚを含む数値の間、好ましくは２０Ｈｚを含む数値から１５０Ｈｚを含む数値の間、特に１００Ｈｚの量を有する固定または可変の低周波数（低周波数による変調）でパルス化される。各低周波数パルスのパルス持続時間は、好ましくは少なくとも１中周波数周期、好ましくは１中周数周期を含む周期から５０中周波数周期を含む周期の間、例えば２０中周波数周期を含む周期の量を有する。低周波数パルスのパルス持続時間が複数の中周波数パルスを含む場合、これは、低周波数パルスパケットと呼ばれることもある。中周波数の脈動に加えて、または代替としての低周波数の脈動の結果、ＲＦデバイスの連続波作動と比較して出力有効電力の減少をもたらす。ＲＦデバイスは、連続波作動を可能にしてもしなくてもよい。しかし、これに加えて、低周波数での脈動の結果、低周波数パルス間のパルス休止においてプラズマの消滅をもたらし、その結果、組織表面からのプラズマの放出をもたらす。したがって、プラズマは、組織表面に付着することなく、組織表面上で移動され得る。そうすることで、特に均一な治療結果の達成が容易になる。それにより、組織場所の集中的な治療を同時に行う場所でのプラズマの「付着」によって組織場所が高温になること、例えば組織場所が３７℃また４０℃の臨界温度を上回る治療関連温度を有することを回避することが、容易になる。

【0042】

システムは、上限に達しているか、またはプラズマが点火されている限り、特に中周波数の複数のパルスのパッケージであることができる低周波数パルスの開始時に、ＲＦデバイスのピーク出力電圧を上昇させるように構成され得る。上限は、例えば、２ｋＶを含む数値から６ｋＶを含む数値の間、好ましくは４ｋＶを含む数値から５ｋＶを含む数値の間、例えば、４．７ｋＶの量を有する。システムは、好ましくは、点火が決定された場合、ＲＦデバイスの電源の電圧が低下するようにさらに構成される。そうすることで、ＲＦデバイスのピーク出力電圧の低下が達成され、それにより、次の低周波数パルスの開始時に、ピーク電圧は、前の低周波数パルスパケットのプラズマ点火の時点よりも低くなる。そうすることで、強すぎる熱効果、特に熱による組織損傷を結果としてもたらし得る、強すぎるプラズマの生成を回避することができる。

【0043】

システムは、好ましくは、所望の値に対する、ＲＦデバイスの出力電力、例えば出力有効電力または出力皮相電力のフィードバック制御のためのデバイスを備え、本発明のプラズマは、好ましくは、活性化される出力電力のフィードバック制御で生成される。

【0044】

出力電力のフィードバック制御のためのデバイスは、例えば、ＲＦデバイスの出力電力の所望の値に到達するように電圧振幅を適応させるように構成され得る。

【0045】

中周波数および低周波数での変調中、低周波数のパルスパケットは、好ましくは、中周波数の１つまたは複数のパルスを含み、パルスパケットの後にパルス休止が続く。中周波数のパルスパケットは、好ましくは、高周波数の１つまたは複数の発振周期とそれに続く休止とを含む。特に中小出力電力では、低周波数のパルスパケットが非常に短いため、既知の制御戦略（電圧フィードバック制御）では電力のフィードバック制御は不可能である。対策がない場合、組織に導入される電力は、プラズマが発火する電圧に依存する。この点火電圧は、外部条件、例えば組織までの距離、電極の状態、または使用するプラズマガス（ヘリウムやアルゴンなど）に依存する。この関係の効果は、多くの用途の組織効果に臨床関連の違いをもたらさない。しかし、距離に依存する組織効果は、特にＣＩＮ病変の治療中に特に有利なものとなる。したがって、好ましくは、ピーク電圧の適応の代替として、またはそれに加えて、出力電圧の脈動（変調）が適応される。出力電圧は、例えば、出力電力をフィードバック制御するために、中周波数および／または低周波数の変調の変動によって、および／または低周波数パルスパケットの持続時間の変動によって影響を受け得る。

【0046】

したがって、デバイスは、ピーク電圧の調整によって、または変調の調整によって、あるいは両方の手段によって、プラズマの生成中に出力電力をフィードバック制御するように構成され得る。

【0047】

好ましくは、出力電力を適応させるようにピーク電圧を適応させる代わりに、本発明によって提供される変調変動は、低周波数および／または中周波数に影響を及ぼすことができる。出力電力は、連続的に、または均一または不均一な間隔で検出され得る。この出力電圧は、好ましくは、低周波数のパルスパケットの終了後に検出され、所望の値と比較される。所望の値からの偏差に応じて、中周波数および／または低周波数のパルス持続時間および／または周期を、出力電力が所望の値に近づくように変更することができる。

【0048】

平均出力有効電力の所望の値は、例えば、最大で３．５ワット、特に好ましくは最大で２．５ワット、より特に好ましくは最大で２ワット、さらに好ましくは１ワットまたはそれ以下の量を有することができる。平均出力有効電力の所望の値が、例えば、最大で２ワットの量を有する場合、実際に選択された所望の値は、例えば、２ワット以下、例えば１ワットの量を有し得る。電力出力は、例えば、低周波数の１周期にわたる平均値に関連付けられ得る。あるいは、電力出力は、例えば、低周波数のパルス持続時間にわたる平均値に関連付けられ得る。または、電力出力は、例えば、少なくとも１つまたは複数の中周波数パルスまたは周期にわたる平均値に関連付けられ得る。所望の値は、好ましくは、ＲＦデバイスから出力することができる最大ＲＦ出力有効電力よりも小さい。

【0049】

本発明のプラズマ、本発明のシステム、培地、種および方法の追加の利点および特徴は、以下の説明および図から明らかである。また、プラズマ、培地、システム、方法が以下において単数形で言及される場合、文脈が別途示さない限り、本発明のすべての態様、すなわち第１から第１０の態様の任意選択の特徴および利点を常に意味する。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1a】単極器具および中性電極を備えたシステムの概略図である。

【図1b】ジェット原理に従って本発明のプラズマを生成するための器具を備えた代替システムの図である。

【図2】単極器具および中性電極を備えたシステムによる、またはジェット原理に従って作動する器具を有するシステムによる治療によって達成されたスピン密度を示す図である。

【図3】本発明のシステムによって生成されたプラズマの使用の概略図である。

【図4】本発明のシステムによって生成されたプラズマの使用の別の概略図である。

【図5】さまざまな適用速度での大気圧アルゴンプラズマの適用中のヒドロゲルサンプルの組織表面温度の図である。

【図6】０秒から１２０秒までのさまざまな投与量でインビトロで子宮頸癌細胞株に大気圧アルゴンプラズマを非熱的に適用する間の、２４時間、７２時間、１２０時間後の平均絶対細胞数の図である。

【図7】本発明のシステム、例えば、好ましくはＲＦ発生器の出力電力のフィードバック制御のためのデバイスを備えた図１ａまたは図１ｂによるシステムのＲＦ発生器を説明するための概略図である。

【図8a】図７によるＲＦ発生器のＲＦ出力電圧のパルスシーケンスの概略図である。

【図8b】図７によるＲＦ発生器のＲＦ出力電圧のパルスシーケンスの別の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0051】

図１ａは、本発明のシステム１０の実施形態の例を示している。システム１０は、ＲＦデバイス１１と、中性電極１２と、ガス供給デバイス１３と、電極１５、特に金属電極を有する医療器具１４とを備える。電極１５は、例えば、ステンレス鋼、タングステン、または別の導電性材料からなることができる。電極１５が非金属コア上に少なくとも金属表面を含む実施形態が可能である。電極１５は、ワイヤ、プレートレットまたはスパチュラの形状を有することができる。電極１５の遠位端１７ａは、一例として、丸みを帯びる、円筒形状である、または先端を備えることができる。電極は、特に、遠位端に先端を有するステンレス鋼プレートレットであることができる。器具１４の電極１５は、好ましくは、誘電性コーティングを含まない。しかし、いずれの場合でも、電極１５の遠位端１７ａは、誘電性コーティングを含まない。加えて、電極１５の遠位端１７ａ、ならびにそれに隣接する電極シャンク１７ｂ、すなわち少なくとも、電極１５の遠位端１７ａに隣接する電極シャンク１７ｂのセクションは、好ましくは、誘電性コーティングを含まない。好ましくは、電極１５の遠位端１７ａだけでなく、それに隣接する電極シャンク１７ｂのセクションも、誘電性コーティングを含まない。システム１０は、誘電体バリア放電（ＤＢＤ）の原理に従って作動しない。ＲＦデバイス１１は、電極１５に電力を供給するために器具１４に接続されている。器具１４は、電極１５が内部で長手方向に延びるガスチャネル１６を備える。電極１５の遠位端１７ａは、（図示するように）ガスチャネル１６内に配置することができ、電極１５は、ガスチャネル１６で終了することができ、または電極１５は、ガスチャネル１６から突出することができる。ガスチャネル１６の遠位端の内径は、好ましくは０．５ｍｍを含む数値から１０ｍｍを含む数値の間、特に好ましくは０．８ｍｍを含む数値から３ｍｍを含む数値の間、例えば２．４ｍｍである。ガス供給デバイス１３は、ガスチャネル１６にガス、好ましくは不活性ガス、特に好ましくは希ガス、例えば、アルゴンを適用するために、ガスチャネル１６と流体的に接続されている。二次元中性電極１２は、システム１０の一部であり、広い領域にわたって患者の体１８と導電的に接続されており、これは、ここでは非常に概略的に示されている。器具１４は、アルゴンプラズマ凝固にも使用できる器具１４であることができる。

【0052】

ＲＦデバイス１１によってＲＦ電圧を器具１４に印可することにより、物理プラズマ１９が、電極１５と患者の体１８との間で点火される。電極１５の表面は、プラズマ１９とのガルバニック接触を有する。電気回路は、電極１５によって、プラズマ１９を通り、患者の体１８を通って中性電極１２に、そしてＲＦデバイス１１に戻ることによって閉じられる。それにより、器具１４の電極１５からの電子は、電流伝導プラズマ１９に入るか、またはその逆の形となる。プラズマ１９は、患者の体１８とのガルバニック接触を有する。したがって、患者の導電性の体１８は、治療される組織場所２１においてプラズマ１９とのガルバニック接触を有するシステム１０の第２の電極と考えることができる。図１ａによるシステム１０では、２つの電極１５、２１は、使用中、ガルバニックプラズマ接触を有する。第１の電極１５から組織２１までの距離は、追加の手段なしで可変であり、ユーザによる器具１４の案内に依存する。プラズマ１９は、電極１５から患者の体１８への電流の「導体片」としての役割を果たす。患者の体１８は、プラズマ１９と中性電極１２との間の電流のための別の導体部を形成する。少なくとも部分的にプラズマ状態に遷移する、ガス供給デバイス１３によって供給されるガスストリーム２０は、空気もしくは別のガス（例えば、純粋な窒素）またはガス混合物を少なくとも部分的に置換し、電極１５と組織場所との間に雰囲気を形成する。図１ａによるシステム１０は、電流の流れの方向が組織２１に向かうプラズマ流れ方向に対応するシステム１０の例である。

【0053】

本発明のシステム１０の別の実施形態の例が、図１ｂに示されている。また、システム１０のこの実施形態は、誘電体放電の原理に従って作動しない。システム１０は、ジェット原理に従って作動する。システム１０は、ＲＦデバイス１１と、ガス供給デバイス１３と、第１の電極１５およびリング形状の第２の電極２２を有する医療器具１４とを備える。ＲＦデバイス１１は、第１の電極１５に第１の電圧を供給するために器具１４に接続されている。器具１４は、第１の電極１５が長手方向に内部に延びる電気絶縁材料の毛細管２３を備える。第２の電極２２は、毛細管２３の端部を取り囲んでいる。第１の電極１５の電極先端１７ａは、毛細管２３内に配置されている。第１の電極１５および第２の電極２２は、互いに向かって一定の距離に配置されている。第１の電極１５および第２の電極２２は、互いに直接対向していないが、毛細管２３の絶縁材料は、第１の電極１５と第２の電極２２との間に配置されている。ガス供給デバイス１３は、毛細管２３にガス、好ましくは不活性ガス、特に好ましくは希ガス、例えばアルゴンを供給するために、毛細管２３と流体的に接続されている。中性電極１２は、図１ｂによるシステム１０の実施形態には存在しない。プラズマ１９が点火されると、回路は、むしろ、第１の電極１５と第２の電極２２との間のプラズマ１９を介して閉じられる。第１の電極１５とプラズマ１９との間のガルバニック接触により、電子は、第１の電極１５からプラズマ１９に入るか、またはその逆の形となることができる。第２の電極２２は、第１の電極１５と第２の電極２２との間の電気絶縁毛細管２３により、プラズマ１９とのガルバニック接触を有さない。プラズマ１９は、連続的に供給されるガス流量２０により、治療される組織場所２１に向かって毛細管２３から吹き出される。加えて、ガス流量またはプラズマ流量は、空気もしくは別のガス（例えば、純粋な窒素）またはガス混合物を少なくとも部分的に置換し、電極と組織場所との間の場所において雰囲気を形成する。

【0054】

第１の実施形態によるシステム１０によって生成されたプラズマ１９（図１ａ）により、および第２の実施形態によるシステム１０によって生成されたプラズマ１９（図１ｂ）により、治療上有効な種２５（原子、分子、イオン）、特に中性または荷電ラジカルが、組織場所２１内に生成され、および／または組織場所２１内に導入される。特に、第１の実施形態（図１ａ）によるシステム１０で生成されたプラズマ１９の結果、プラズマ１９および／また治療される組織場所２１内に、特に高密度の中性および荷電種２５、例えば活性酸素種および／または活性窒素種が生じる。このように活性化された組織場所２１は、プラズマによって活性化された培地を形成し、活性化の結果、例えば、新生物の退行をもたらす。

【0055】

図１および図２に関連して説明する器具１４の実施形態は、誘電体バリア放電の原理に従って作用する器具１４と比較して、よりスリムな構成を有することができる。これは、図１ａに関連して説明する実施形態に特に当てはまる。なぜなら、器具１４には電極１５を１つだけ設けるだけでよいからである。また、図１および図２に関連して説明するように、器具１４はまた、組織２１上で遠位器具端部２８をより長い距離で移動することができ、これは、取り扱いを容易にする。図１ａに関連して説明する実施形態は、第１の電極１５と中性電極１２に接続された体の組織場所２１との間の少なくとも１つのプラズマチャネル１９により、ラジカルが組織の隣に継続的に新しく生成されるという点において、図１ｂに関連して説明する実施形態とは区別される。これはまた、特に短期間のラジカル種が組織２１に到達することを可能にする。しかし、器具１４では、図１ｂに関連して説明するように、プラズマ生成は、組織場所２１からさらに離れて起こり、プラズマ１９は、最初に器具１４から吹き出されなければならない。図１ｂに関連して説明する実施形態によるシステム１０と比較して、ヒトまたは動物組織、特に上皮、または他の内因性または外因性培地にプラズマ１９を同じ時間適用した後により多くのラジカルが形成されることは、本明細書に説明する疾患の治療中、または本明細書に説明する疾患の治療のための活性化された培地の生成中に、図１ａに関連して説明する実施形態によるシステム１０によって生成されたプラズマ１９の利点として考えられる。プラズマ１９を同じ持続時間で、それぞれの遠位器具端部２８と治療される表面２１との間を同じ距離にして適用した後で形成されるラジカルの数の増加は、例えば、サンプル内のラジカルの数の尺度を得ることができる電子スピン共鳴（ＥＳＲ）測定による同量の治療されたサンプル内のスピン密度を決定することによって証明することができる。ヒトまたは動物の組織のサンプル、またはスピントラップとして知られている材料を含む溶液は、例えばサンプルとして適格である。例えば、脱気したＤＰＢＳ^＋（成分は以下を参照）中のスピントラップの例である０．１モルＤＭＰＯ（５，５－ジメチル－１－ピロリジン－Ｎ－オキシド）から、溶液を形成することができる。組織サンプルおよび／または溶液は、例えば、中性電極１２上の図１によるシステム１０の実施形態の単極器具１４による治療中に配置することができ、または中性電極１２は、サンプル容器と導電的に接続されている。図２は、（１００Ｈｚの低周波数および２０ｋＨｚの中周波数に対応する、繰り返し率が１０ｍｓのパルスモードの）デバイスパラメータ「ｐｒｅｃｉｓｅＡＰＣ」、エフェクトステージ１、１．６ｌ／分のアルゴンを使用して、組織サンプル内で１０秒（実線のブロック）および３０秒（水平線が重なり合ったブロック）の治療時間で包皮組織サンプルを治療した後に決定されたスピン密度を示す。エフェクトステージ１は、１０００オームの基準抵抗が器具電極１５の電位および中性電極１２の電位と接続されている場合に印可される平均有効電力が、最大で２ワットの量を有することを意味する。治療時間をより長くすると（３０秒の治療時間と１０秒の治療期間との比較）、達成されたスピン密度は再び減少する。エラーバーは、標準偏差を示している。使用されるシステムＡＰＣ３／ＶＩＯ３は、図１ａに関連して説明するようなシステム１０の実施形態の一例である。使用されるシステムｋＩＮＰｅｎ ＭＥＤは、図１ｂに関連して説明するようなシステム１０の実施形態の一例である。このデバイスでのプラズマ生成の機能スキームは、ハンド器具の内側にある内径１．６ｍｍを有する石英毛細管であり、この器具には、中央に外径１ｍｍのピン型無線周波数電極が導入されており、無線周波数電圧（１．１ＭＨｚ、２～６ｋＶｐｐ）が連続的に印加されて比較実験に使用された４．１ｌ／ｍｉｎのガス流量で通過ガスをイオン化する。試験培地までの距離は、常に７ｍｍであった。図２から明らかなように、システムｋＩＮＰｅｎ ＭＥＤを使用した同様の組織プローブの治療と比較して、システムＡＰＣ３／ＶＩＯ３を使用した治療後では、組織サンプル内のスピン密度がより高くなっていることが分かる。本明細書に説明する１つまたは複数の疾患の治療中のプラズマ１９の有効性は、プラズマによって組織内に生成されるか、または組織に挿入されるラジカル種にまでさかのぼる。

【0056】

図３は、特に、第１の実施形態によるシステム１０によって、または第２の実施形態によるシステム１０によって（図１、図２）生成されたプラズマ１９によって、特に、例えばヒトパピローマウイルスに対する、抗ウイルス療法による上皮内新生物の予防のために、あらゆるグレードの重症度の子宮頸部上皮内新生物、例えば上皮内癌腫の病変の治療のために、および／またはヒトの子宮頸部浸潤癌腫の治療のために本発明のプラズマ１９の使用を示す。中性電極１２（図３には示さない）は、図１ａによるシステムによる治療中、適切な場所において患者の体１８と大面積で接触していなければならない。器具１４は、膣２６を介して子宮頸部２７までまたは子宮頸部２７内に導入され、プラズマ１９が点火される。図４に示すように、プラズマ１９は、好ましくは、例えば１０ｍｍ／秒の最小適用速度で器具の先端２８（器具の遠位端）を手動で動かす（矢印２９で示す）ことにより、治療される組織場所２１上をスワイプする。適用速度は、組織場所２１の表面に平行な器具先端２８の速度成分である。温かいプラズマの生成にもかかわらず、運動により、好ましくは組織場所２１の表面の熱的損傷がなく、特に凝固が生じなくなる。したがって、プラズマ１９の好ましい使用は、非熱的用途と呼ばれる。プラズマ１９が移動する組織場所２１の組織温度が制限温度、好ましくは４０℃以下、特に好ましくは３７℃のままであり、それによってプラズマ治療による熱的組織損傷、特に凝固が回避されるように、最大で５０ｍｍ／ｓ以下の手動で達成可能であり、制御可能な適用速度で作用できるように、プラズマ１９は、好ましくは、限界温度以下の温度を含み、この限界温度は、例えば１５０℃または１２０℃であることができる。

【0057】

ガス（プラズマガス）、例えばアルゴンのガス流量は、プラズマ１９の点火が可能であるように、遠位器具の先端と組織との間に、可能な限り規定された、適切な混合雰囲気を作り出す役割を果たす。ガス流量が少なすぎると、電極１５と組織２１との間に存在するプラズマガスが少なすぎる。最小ガス流量は、プラズマ１９が発火するために器具１４を少なくとも流れ抜ける必要があるガス流量である。ガス流量が多すぎると、乱流に起因してプラズマ１９が発火するには多すぎる、空気もしくはその他のガス、または環境の媒体が付加される。最大ガス流は、プラズマ１９が発火するように、最大で器具１４を通って流れることを可能にするガス流量である。おそらく、純粋なプラズマガス雰囲気は、治療効果のある種の生成を困難にする可能性がある。したがって、プラズマ１９を生成するためのガス（プラズマガス）、例えばアルゴンの選択されたガス流量は、好ましくは、最小ガス流量に近い範囲内、または最大ガス流量に近い範囲にある。器具１４を流れ抜ける選択されたガス流量は、例えば、少なくとも最小ガス流量と同じくらいの大きさであるが、最大ガス流量より小さくなり得る。プラズマガスのガス流量は、好ましくは、最小ガス流量を含むものから、例えば、最小ガス流より３倍大きいガス流を含むものの範囲内で選択される。最小ガス流量および最大ガス流量もまた、複数のパラメータおよび／または調整に依存し得る。最小ガス流量は、特に、器具先端と組織表面との間の所望の治療距離に依存し得る。治療のために、例えば、器具の先端と組織表面との間の治療距離（例えば、７ｍｍ）を規定することができ、器具を流れ抜けるガス流量は、規定された治療距離に基づいて選択され得る。遠位端のガスチャネルの内径が２．４ｍｍであり、治療距離が、例えば、７ｍｍである場合、好ましくは、ガス流量は、１ｌ／分を含む数値から３ｌ／分を含む数値の範囲、特に好ましくは、１．３ｌ／分を含む数値から２．５ｌ／分を含む数値の範囲内、例えば１．６ｌ／分±２０％の範囲であることができる。内径をより小さくし、それとは別に同一のパラメータおよび調整によって、ガス流量をより小さくすることが有利となり得、内径をより大きくし、それとは別に同一のパラメータおよび調整によって、ガス流量をより大きくすることが有利となり得る。

【0058】

本発明は、経膣経路を介した患者の子宮頸部上皮内新生物の治療に基づいて図３に示されている。一般に、哺乳動物の種々の臓器系の子宮頸部上皮内新生物の治療への適用は、経膣、経口、非経口、腹腔鏡、鼻腔内、気管支内および直腸経路を介して、または本発明のプラズマ１９によって活性化された培地または材料（薬品）によって実施され得る。したがって、プラズマ１９が、活性化された外因性または内因性培地２１の生成に使用される場合、プラズマ１９は、特にこの説明において言及する１つまたは複数の疾患の治療に間接的に使用され得る。特に活性化された外因性培地の生成中、図１ａに基づいて説明する実施形態によるシステム１０で生成が実施される場合、中性電極１２は、培地のキャリアまたは容器（図示せず）によって形成され得る。大気圧アルゴンプラズマ１９の非熱的適用は、種々の病因の子宮頸部上皮内新生物の治療および浸潤癌腫の予防に適している。上皮内新生物は、ここでは、哺乳動物の種々の器官系、それだけに限定されないが、例えば子宮頸部、子宮口、食道、胃、結腸、直腸および腹膜の上皮内新生物も含む。本発明のプラズマ１９の使用範囲はまた、子宮頸部および他の上皮内新生物、上皮内癌腫（ＣＩＳ病変）、およびそれぞれの疾患の素因を有する哺乳動物における種々の病因の浸潤癌腫の予防的予防措置を含む。治療は、子宮頸部および他の上皮内新生物のＣＩＳ病変、ならびにそれぞれの疾患の素因のある哺乳動物における種々の病因の浸潤癌腫の、疾患の軽減、進行の停止または遅延、寛解の誘導を含む。子宮頸部および他の上皮内新生物、ＣＩＳ病変ならびに種々の病因の浸潤癌腫の予防または治療に有用な他の方法との組み合わせが可能である。

【0059】

上皮内新生物の治療のための大気圧プラズマ１９、特にアルゴンプラズマの非熱的適用の効果の証明は、標準化および制御されたエクスビボ、インビトロおよびインビボ研究に基づいて見出されており、その手順および達成された結果を以下に説明する。研究の文脈における大気圧アルゴンプラズマ１９の非熱的適用のために、それぞれ１つのＶＩＯ３／ＡＰＣ３発生器（ＥＲＢＥ Ｅｌｅｋｔｒｏｍｅｄｉｚｉｎ、テュービンゲン）が、ＲＦデバイス１１およびガス供給デバイス１３の例として使用した。ＲＦデバイス１１は、３５０ｋＨｚの周波数で交流電圧を生成する。器具１４の一例として、外径３．２ｍｍおよびガスチャネル１６の遠位端の内径２．４ｍｍのＦｉＡＰＣ－プローブ（ＥＲＢＥ Ｅｌｅｋｔｒｏｍｅｄｉｚｉｎ、テュービンゲン）を使用した。プローブは、遠位端に先端を有する電極としてステンレス鋼プレートレットを備える。次のパラメータを使用している：ｐｒｅｃｉｓｅＡＰＣ（１００Ｈｚの低周波数および２０ｋＨｚの中周波数に対応する１０ｍｓの繰り返し率を有するパルスモード）、エフェクトステージ１、１．６リットル／分のアルゴン。エフェクトステージ１は、１０００オームの基準抵抗が器具電極１５の電位および中性電極１２の電位に接続されている場合に、この基準抵抗にかけられる平均有効電力が最大で２ワットの量であることを意味する。

【0060】

大気圧アルゴンプラズマ１９の適用中の温度変化の検査をエクスビボで実施した。子宮頸癌細胞株に基づく新生物細胞への効果の検査をインビトロで実施した。グレードＩおよびＩＩの子宮頸部上皮内新生物への効果の検査をインビボで実施した。

【0061】

大気圧アルゴンプラズマ１９の非熱的適用の可能性は、標準化された赤外線サーモグラフィによるエクスビボ組織検査に基づく。それにより、ヒドロゲルサンプルは、大気圧アルゴンプラズマを用いて異なる適用速度で治療している。それにより、１０ｍｍ／ｓを超える適用速度が、３７℃未満の、平均の安定的な非臨界組織温度となることを示した。図５は、エクスビボで異なる適用速度で大気圧アルゴンプラズマ１９を適用している間のヒドロゲルの組織表面温度を示す。結果は、個々の測定ポイント（小さいポイント）および平均絶対温度（大きいポイント）として示される。器具の先端と組織サンプルの表面との間の７ｍｍの距離は、一定に保たれている。測定中、器具の先端をヒドロゲルサンプルの表面に直交するように向けた。ヒトまたは動物の組織の表面を治療するための有意義なサーモグラフィーテスト測定を実施できるようにするために、ヒドロゲルサンプルをゼラチンタイプＢおよびダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ^＋）の１２．５％ストック溶液から生成した。ＤＰＢＳ^＋は、水ベースの生理食塩水である。これは、イオン濃度が人体のものに対応するように等張性である。これは、７．０から７．３のｐＨ値を有する。ヒドロゲルサンプルを生成するために、ストック溶液を１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）で化学的に硬化させ、ポリアクチド（７０×２０×５ｍｍ）に３７℃で２時間、そして１００ｒｐｍでシェーカ内に置いた。純粋なＤＰＢＳ^＋での洗浄プロセスの後、ヒドロゲルサンプルをテスト測定に使用する準備を整えた。

【0062】

標準化された赤外線サーモグラフィの結果は、説明した装置および１０ｍｍ／以上の適用速度で始まる調整を使用することにより、組織温度を３７℃未満にして本発明の大気圧アルゴンプラズマ１９を非熱的に適用する可能性を示している。

【0063】

本発明の大気圧アルゴンプラズマ１９の非熱的適用が子宮頸部癌細胞株（ＳｉＨａ）に及ぼす効果をインビトロで検査した。結果は、本発明の大気圧アルゴンプラズマ１９を適用速度が１０ｍｍ／ｓ以上で、０秒から１２０秒までの異なる投与量で非熱的に適用した後および２４時間から１２０時間の複数のインキュベーション期間の後に、ＣＡＳＹセルカウンターおよびアナライザー（Ｒｏｃｈｅ）を使用して標準化されたセル数測定によって達成された。プラズマ治療を、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを有する通常のＤｅｂｕｌｋｏ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で実施した。インキュベーションは、加湿雰囲気（３７℃、５％ＣＯ_２、ｐＨ７．４）下で実施した。

【0064】

図６は、インビトロで子宮頸癌細胞株に大気圧アルゴンプラズマ１９を非熱的に適用した結果を示す。独立して実施した２４時間、７２時間、および１２０時間後のＮ＝６測定からの平均絶対細胞数を示している。エラーバーは、＋／－標準偏差を示す。

【0065】

１０ｍｍ／ｓ以上の適用速度、および０秒から１２０秒までの異なる投与量で、本発明の大気圧アルゴンプラズマ１９を非熱的に適用した後の、ＣＡＳＹセルカウンターおよびアナライザー（Ｒｏｃｈｅ）による標準化された細胞数測定のインビトロ結果は、２４時間から１２０時間のインキュベーション期間内の投与量および投与量に対する比率に応じた、子宮頸癌細胞株（ＳｉＨａ細胞）の増殖の阻害を示す。

【0066】

大気圧アルゴンプラズマ１９の非熱的適用がＣＩＮグレードＩおよびＩＩに及ぼす効果をインビボで検査した。本発明の大気圧アルゴンプラズマ１９の非熱的適用によって組織学的に確信されたＣＩＮグレードＩ／グレードＩＩに寛解をもたらす能力を、２週間後、３ヶ月後および６ヶ月後の標準化された細胞学的検査（パパニコロウ細胞学）および３ヶ月後および６ヶ月後の組織学的検査（病理学研究所（テュービンゲン）による外部所見）によって分析した。以下に手順の概要を示す。組織学的に確信されたＣＩＮグレードＩまたはグレードＩＩを有する患者に、病変を提示するために、酢－ヨウ素サンプルを用いた臨床コルポスコピー検査を行った。続いて、コルポスコピー観察下で、大気圧アルゴンプラズマ１９の単回の非熱的適用を、いずれの場合も適用速度１０ｍｍ／ｓ以上で、病変のサイズに応じて最小投与量４以上で、直後の３０秒の適用サイクルで実施した。次のパラメータをデバイス調整として選択した：ｐｒｅｃｉｓｅＡＰＣ、エフェクトステージ１、１．６リットル／分のアルゴン。局所および全身の鎮静および鎮痛は使用しなかった。

【0067】

テュービンゲン大学の女性病院で１８歳を超え、確信されたＣＩＮグレードＩまたはグレードＩＩを有する患者が含まれており、発見および可能な治療戦略について事前にアドバイスされている。患者は見込み数で募集されており、無作為化されていない。プラズマ治療を含めるための適用基準：年齢＞１８歳を超える、組織学的に確信されたＣＩＮグレードＩまたはグレードＩＩ、確実に評価可能な部分の形質転換ゾーンおよび病変の境界限界、アドバイス後の研究への参加に関する書面による合意。プラズマ治療の除外に適用される基準：組織学的に確信されたＣＩＮグレードＩＩＩ、完全には見えない形質転換ゾーン、侵襲性疾患のわずかな兆候、患者のコンプライアンスの欠如が予想される、または患者が臨床試験の意味および目的を理解できないこと、深刻な心臓－血管疾患、古典的な治療法への欲求、患者の同意の欠如。主要な最終点として、ＣＩＮグレードＩまたはグレードＩＩの組織学的に完全な寛解が、規定されている。二次最終点として、ＣＩＮグレードＩまたはグレードＩＩの部分的な組織学的寛解、ＨＰＶ負荷の低下、痛みおよび生活の質、組織耐性、およびプラズマ治療の適合性が規定されている。

【0068】

次の表は、達成された組織病理学的結果を示す。

【0069】

【表1】

【0070】

これらの結果は、大気圧アルゴンプラズマ１９をいずれの場合も適用速度が１０ｍｍ／ｓ以上、４以上の投与量で、直後の３０秒の適用サイクルで非熱的に適用することが、３ヶ月以内で８２％のＣＩＮ ＩおよびＩＩ病変の寛解率に適合することを示している。６か後、治癒した病変の９３％は安定しており、依然として目立たない状態である。例えば、文献では、ＣＩＮ ＩＩの平均自然寛解率は、４０～５０％の間と記載されている。これと比較して、大気圧アルゴンプラズマ１９の非熱的適用後の寛解率は、著しく高い。

【0071】

次の表は、上記で言及したシステムおよび調整で達成されたウイルス学的結果を示している。

【0072】

【表2】

【0073】

これらの結果は、大気圧アルゴンプラズマ１９をいずれの場合も適用速度が１０ｍｍ／ｓ以上、４以上の投与量で、直後の３０秒の適用サイクルで非熱的に適用することが、６ヶ月内の６０％の高リスクＨＰＶ陽性の寛解率を伴うことを示している。

【0074】

標準化されたインビトロおよびインビボ検査の結果は、大気圧アルゴンプラズマ１９の非熱的適用が、特にＣＩＮ病変の治療において有用な方法であることを示している。

【0075】

図７は、図１ａおよび１ｂによる本発明のシステム１０で使用することができるＲＦデバイス１１を示している。ＲＦデバイス１１は、ＲＦ発生器３０と、制御デバイス３１と、変調デバイス３２と、電源３３とを備える。システム１０は、電圧を決定するための第１の検出デバイス３４と、電流を決定するための第２の検出デバイス３５と、信号評価デバイス３６と、比較デバイス３７とを備えることができる。負荷インピーダンス３８も示されており、これは、図１ａによるシステム１０の場合はプラズマ１９、およびプラズマ１９と中性電極１２との間の体１８のインピーダンス、ならびに図１ｂによるシステム１０の場合はプラズマ１９のインピーダンスを含む。

【0076】

ＲＦ発生器３０は、少なくとも１００ｋＨｚ、好ましくは２００ｋＨｚを含む数値から１６ＭＨｚを含む数値の間、特に好ましくは３００ｋＨｚを含む数値から５００ｋＨｚを含む数値の間、例えば、３５０ｋＨｚのＲＦ周波数を有することができるＲＦ電圧を発生させるように構成される。

【0077】

図８ａは、時間の経過におけるＲＦ発生器３０の変調された無線周波数出力交流電圧Ｕを概略的にそして例として示している。図８ｂは、図８ａの一セクションを示している。

【0078】

交流電圧Ｕは、変調デバイス３２によって、好ましくは中周波数（ＭＦ）および／または低周波数（ＮＦ）で変調される。中周波数は、例えば、５ｋＨｚを含む数値から１００ｋＨｚを含む数値の間、特に好ましくは１０ｋＨｚを含む数値から５０ｋＨｚを含む数値の間、例えば、２０ｋＨｚの量を有することができる。中周波数パルス４０のパルス持続時間ＴＰｕｌｓＭＦは、好ましくは少なくとも１つまたは複数のＲＦ周期の量を有する。

【0079】

低周波数は、例えば、０．５Ｈｚを含む数値から２００Ｈｚを含む数値の間、好ましくは、２０Ｈｚを含む数値から１５０Ｈｚを含む数値の間、特に１００Ｈｚの量を有する。低周波数パッケージ４１のパルス持続時間ＴＰｕｌｓＮＦは、好ましくは少なくとも１中周波数周期ＭＦＰ、好ましくは１中周波数周期を含む周期から５０中周波数周期を含む周期の間、例えば２０中周波数周期の量を有する。

【0080】

中周波数および／または低周波数による変調を使用して、パルス化されていない交流電圧、例えば事前定義された最小ピーク電圧と比較して出力電力を低減することができる。低周波数による変調または脈動は、低周波数のパルス休止ＰＰＮＦにおいてプラズマ１９の消滅をもたらし、したがって、組織場所２１からのプラズマ１９の放出をもたらす。そうすることで、プラズマ１９は、長手方向に組織場所２１までの距離と平行な器具１４の先端２８の動きにもかかわらず、１つの組織場所２１に付着しない。そうではなく、治療される組織場所２１は、プラズマ１９で均一にスワイプすることができる。

【0081】

例えば、患者の治療に使用された上記で言及した（例えば図１ａによるシステム用の）ＲＦデバイスＡＰＣ３／ＶＩＯ３のモードｐｒｅｃｉｓｅＡＰＣ、エフェクトステージ１では、中周波数ＭＦおよび低周波数ＮＦが、不変に事前定義されており（ＭＦ＝２０ｋＨｚおよびＮＦ＝１００Ｈｚ）、それにより、プラズマ経路のない不変の基準抵抗での作動中、それぞれのエフェクトステージに対して事前定義された平均電力が得られる。エフェクトステージ（１から１０）の選択は、各低周波数パルスの不変持続時間ＴＰｕｌｓＮＦに影響を与える。ユーザが組織場所２１に隣接する器具先端２８を保持し、プラズマ生成を活性化する場合、ＲＦデバイス１１は、プラズマ１９が点火されるほどの高さの出力電圧をエフェクトステージから独立して選択する。上記で言及したモードｐｒｅｃｉｓｅＡＰＣ、例えばエフェクトステージ１では、システム１０用の例とするシステムＶＩＯ３は、上限に達するか、またはプラズマが点火されない限り、中周波数の複数のパルスのパケットである低周波数パルスの開始時にＲＦデバイス１１のピーク出力電圧を増加させるように構成される。上限は、例えば、ＶＩＯ３ ４．７ｋＶを有するシステムにおいて、２ｋＶを含む数値から６ｋＶの間、好ましくは４ｋＶから５ｋＶの間の量を有する。システム１０は、システム１０が点火を認識した場合に、ＲＦデバイス１１の電源３３の出力電圧が低下するようにさらに構成される。特に、電源３３の出力電圧は、点火に必要な値よりも小さい所望の値にフィードバック制御される。そうすることで、ＲＦ発生器３０のピーク出力電圧の低減が達成され、それにより、後続の低周波数パルスの開始時に、ピーク電圧は、先行する低周波数パルスパケットにおけるプラズマ点火の時点よりも小さくなる。そうすることで、システムＶＩＯ３を使用して、過度に強い熱効果、特に熱による組織損傷につながり得る、過度に強いプラズマの生成を回避することができる。

【0082】

しかし、点火電圧は、組織２１までの距離に依存し、それとは別に、例えば、電極１５の特性（例えば、形状および／または材料）、使用ガス、組織の特性、および環境にも依存する。距離依存性は、ＲＦデバイス１１の平均出力電圧が、同じエフェクトステージ１における組織２１からの電極先端１７ａの距離に依存することを意味する。例えば、ＲＦデバイス１１の平均出力有効電力は、３ｍｍの距離で約１．５ワット、１２ｍｍの距離で約５ワットである、別個のエフェクトステージ、例えばエフェクトステージ１の量を有することができる。これは、均一な組織効果を達成するために、ユーザが器具先端２８を組織２１上で可能な限り常に同じ距離で一定の速度で誘導することに関して特定の要件を課す。その理由は、組織２１上を移動する間、低周波数による変調により、電極先端１７ａから組織２１までの潜在的に異なる距離において低周波数の各パルスパケット４１の開始時に繰り返し点火されることになるためである。

【0083】

したがって、本発明によれば、出力電力、例えばＲＦデバイスの出力有効電力または出力皮相電力のフィードバック制御のためのデバイス４２を備えるシステム１０が提案されている（これは、図７によっても示されている）。システム１０は、システムＶＩＯ３の説明に関連して上記で示すように、ピーク出力電圧の低減のための制御を有することができる。

【0084】

このために、デバイス４２は、出力有効電力を決定するためのユニットを備える。例えば、デバイスは、電源３３の出力電力を決定し、かつＲＦ発生器３０の既知の効率に基づいてＲＦ発生器３０の出力有効電力を決定するように構成され得る。代替として、または加えて、デバイス４２は、図７に示すように、第１の検出デバイス３４によってＲＦ発生器３０の出力電圧を決定し、第２の検出デバイス３５によってＲＦ発生器３０の出力電流を決定するように構成され得る。信号評価デバイス３６によって、デバイス４２は、第１の検出デバイス３４および第２の検出デバイス３５の測定値からＲＦ発生器３０の出力電力を決定するように構成され得る。

【0085】

出力電力の決定および変調の調整は、連続的に、または均一もしくは不均一な周期で実施され得る。出力電力は、１つまたは複数の周期、例えば１つまたは複数の中周波数周期および／または低周波数周期にわたって互いに位相関係にある電圧および電流の積を平均することによって決定され得る。次に、出力電力の決定は、好ましくは、次のパルス休止、特に低周波数のパルス休止ＰＰＮＦまたは中周波数のパルス休止ＰＰＭＦで実施される。決定は、例えば、低周波数のパルス休止ＰＰＮＦにおいて定期的に実施され得る。特に、出力電力は、低周波数パルスパケットが終了するまでの１つまたは複数の中周波数周期にわたって平均化することができ、したがって、出力電力の平均値は、低周波数パルスパケットの終了後の出力電力の実際の値として決定され得る。

【0086】

デバイス４２は、比較デバイス３７によって、決定された出力電力（実際の値）、例えば出力有効電力を、例えば出力有効電力のための出力電力の所望の値と比較するように構成することができ、実際の値が所望の値からの偏差を有する場合、実際の値を所望の値に近づけるために制御デバイス３１によって１つまたは複数の変更を実施するように構成され得る。

【0087】

加えて、または代替として、制御目的で、所望の値から実際の値の決定された偏差に応じてＲＦ発生器３０の出力電圧のピーク値を変更することが基本的に可能である。しかし、これは、実現するのが難しいだけである低周波数の非常に短いパルスパッケージ４１の場合、高い制御速度を必要とする。さらに、ピーク電圧が低下すると、点火挙動は著しく低下し得る。したがって、制御のために出力電圧のピーク値を変更することは好ましくなく、出力電力、特に出力有効電力の所望の値からの実際の値の偏差に依存するＲＦ周波数の変調が、その代わりに変更される。基本的に、出力電圧のピーク値が最小値を超えるように変更され、それに加えてまたは代替として、変調が変更される制御が、代替として可能である。

【0088】

諸実施形態では、低周波数のパルスパケットにおける出力電力の実際の値の検出および変調の適応は、変調の適応による電力フィードバック制御によって非常に迅速に可能であり、それにより、出力電力の所望の値は、低周波数の同じパルスパケット内、または最初の後続のパルスパケット内またはその開始時に達成される。変調の変更は、特に、低周波数変調および／または中周波数変調を含むことができる。例えば、低周波数パルスパッケージ４１のパルス休止比は、パルス持続時間ＴＰｕｌｓＮＦの変更、休止持続時間ＴＰａｕｓｅＮＦの変更、および／または低周波数周期の変更によって変更され得る。代替として、または加えて、中周波数パルス４０のパルス休止比は、パルス持続時間ＴＰｕｌｓＭＦの変更、休止持続時間ＴＰａｕｓｅＭＦの変更、および／または中周波数周期の変更によって変更され得る。

【0089】

システム１０が出力電力、例えば出力有効電力のフィードバック制御のためのデバイス４２を有すると、ＲＦ発生器の一定の出力電力を有するプラズマ１９を点火条件、特に組織２１までの距離とは無関係に生成することができ、それによって、例えば、図３および４に示すように、効果的な非熱治療のための器具１４の誘導を著しく単純化する。出力電力のフィードバック制御のためのデバイス４２またはそれによって生成されたプラズマ１９を備えたシステム１０は、有利には、上記で言及した疾患の１つまたは複数の治療に特に有利に使用され得る。一般に、デバイス４２に関連して説明するような電力フィードバック制御を備えたシステム１０は、距離に依存しない再現可能な組織効果が望まれるあらゆる場所で有利に使用され得る。電力フィードバック制御により、組織の効果を特に敏感に調節することができる。使用分野は、例えば、創傷組織の熱的損傷を回避しなければならない非熱的創傷治療であることができる。

【0090】

本発明によれば、特にプラズマ１９は、例えばヒトパピローマウイルスに対する、抗ウイルス療法による上皮内新生物の予防のために、あらゆるグレードの重症度の上皮内新生物、例えば上皮内癌腫の病変の治療のために、および／または上皮的に到達可能な浸潤癌腫の治療のために生成され、プラズマは、プラズマ１９、好ましくはアルゴンプラズマの生成のためのシステム１０によって生成され、このシステムは、プラズマ１９とガルバニック接触する少なくとも１つの電極１５を備えた医療器具１４と、器具１４への電力の供給のために交流電圧を提供するためのＲＦデバイス１１と、ガス、特にアルゴンを器具１４に供給するように調整されるガス供給デバイス１３とを有する。

【符号の説明】

【0091】

１０ システム
１１ ＲＦデバイス
１２ 中性電極
１３ ガス供給デバイス
１４ 医療器具
１５ 電極、第１の電極
１６ ガスチャネル
１７ａ 電極の遠位端
１７ｂ 電極シャンク
１８ 体
１９ プラズマ
２０ ガス流量
２１ 組織の場所／培地
２２ 第２の電極
２３ 毛細管
２５ 種
２６ 膣
２７ 子宮頸部
２８ 器具先端
２９ 矢印
３０ ＲＦ発生器
３１ 制御デバイス
３２ 変調デバイス
３３ 電源
３４ 第１の検出デバイス
３５ 第２の検出デバイス
３６ 信号評価デバイス
３７ 比較デバイス
３８ 負荷インピーダンス
４０ 中周波数パルス
４１ 低周波数パルスパッケージ
４２ デバイス
ＴＰｕｌｓＭＦ 中周波数パルス持続時間
ＴＰｕｌｓＮＦ 低周波数パルス持続時間
ＭＦＰ 中周波数周期
ＰＰＮＦ 低周波数パルス休止
ＰＰＭＦ 中周波数パルス休止
ＴＰａｕｓｅＮＦ 低周波数休止持続時間
ＴＰａｕｓｅＭＦ 中周波数休止持続時間

【図1a】

【図1b】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8a】

【図8b】