▶ アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-19
(45)【発行日】2024-06-27
(54)【発明の名称】テトラチオモリブデン酸アンモニウムの調製方法
(51)【国際特許分類】
C01G 39/06 20060101AFI20240620BHJP
C07C 213/08 20060101ALI20240620BHJP
C07C 215/40 20060101ALI20240620BHJP
【ＦＩ】
C01G39/06
C07C213/08
C07C215/40
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2021540510
(86)(22)【出願日】2020-01-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-09
(86)【国際出願番号】 IB2020050276
(87)【国際公開番号】W WO2020148654
(87)【国際公開日】2020-07-23
【審査請求日】2022-12-21
(31)【優先権主張番号】62/792,292
(32)【優先日】2019-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】503102674
【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】オルトナー， ヴィヴェカ
(72)【発明者】
【氏名】ヴァールストレーム， ニクラス
【審査官】磯部 香
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１５５７６９７（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０５６６８６２８（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２００６－５０６４６６（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０７４６９８３７（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０２１２６７５６（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０３５５３１３４（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１６３１５２７（ＣＮ，Ａ）
【文献】特開昭６０－０７１６８８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０１Ｇ ３９／０６
Ｃ０７Ｃ ２１３／０８
Ｃ０７Ｃ ２１５／４０
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム（ＡＴＴＭ）の製造プロセスであって、前記プロセスが、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化モリブデン、及びこれらの水和物から選択されるモリブデン化合物を、撹拌下で反応槽内で水及びアンモニアと接触させて、モリブデン化合物溶液を得ることと、
反応混合物を得るための時間にわたり、４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏのモル比に対応する量で、硫化アンモニウムを前記モリブデン化合物溶液に供給することと、
少なくとも４時間の反応時間の間、反応混合物を３５℃～５５℃の範囲の温度で維持してスラリーを生成することと、
前記スラリーから液体を取り除き、結晶性ＡＴＴＭを得ることと、を含み
前記結晶性ＡＴＴＭが、９％（ｗ／ｗ）未満の［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ 不純物を含む、前記プロセス。
【請求項2】
結晶化溶媒を前記スラリーに提供することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
前記スラリーを、少なくとも２時間、１０℃～３０℃の範囲の温度で維持することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項4】
前記モリブデン化合物が、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、及びこれらの水和物から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項5】
前記モリブデン化合物がヘプタモリブデン酸アンモニウムまたはヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物である、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項6】
前記モリブデン化合物がジモリブデン酸アンモニウムである、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項7】
硫化アンモニウムが、４．５：１～６．２：１の範囲のＳ：Ｍｏモル比に対応する量で提供される、請求項１～６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記反応混合物を得るための時間が少なくとも１５分である、請求項１～７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項9】
前記反応混合物が４０℃～５５℃の範囲の温度で維持される、請求項１～８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項10】
前記反応時間が４時間～８時間の範囲である、請求項１～９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項11】
前記結晶化溶媒が前記スラリーに供給され、前記結晶化溶媒がメタノール、エタノール、エチレングリコール、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びこれらの混合物から選択される、請求項２～１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項12】
前記溶媒が１５分～３０分の範囲の時間にわたり供給される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項13】
前記スラリーが、１０℃～３０℃の範囲の温度で少なくとも３時間維持される、請求項１～１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項14】
スラリーを１０℃～３０℃の範囲の温度まで徐々に冷却し、その後、０．２～１℃／分の冷却速度を維持することをさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項15】
前記結晶性ＡＴＴＭを、アルコール、水、またはこれらの混合物のうちの少なくとも１つで洗浄することをさらに含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項16】
前記結晶性ＡＴＴＭを、エタノールと水との混合液、またはエタノールで洗浄することをさらに含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項17】
硫化水素が副生物として得られ、さらに、次亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素溶液を含む第２の反応槽に排出される、請求項１～１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項18】
前記結晶性ＡＴＴＭが、１０％（ｗ／ｗ）未満の全モリブデン不純物を含み、前記モリブデン不純物が、［ＭｏＯ
４
］
２－
、［ＭｏＯ
３
Ｓ］
２－
、［ＭｏＯ
２
Ｓ
２
］
２－
、及び［ＭｏＯＳ
３
］
２－
のうちの１つ以上から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項19】
ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスであって、前記プロセスが、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化モリブデン、及びこれらの水和物から選択されるモリブデン化合物を、撹拌下で反応槽内で水及びアンモニアと接触させてモリブデン化合物溶液を得ることと、
４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏモル比に対応する量で、硫化アンモニウムをモリブデン化合物溶液に対して時間にわたって供給して、反応混合物を得ることと、
少なくとも４時間の反応時間で、３５℃～５５℃の範囲の温度で前記反応混合物を維持してスラリーを生成することと、
前記スラリーから液体を取り除き、結晶性ＡＴＴＭを得ることであって、前記結晶性ＡＴＴＭが９％（ｗ／ｗ）未満の［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ 不純物を含むことと、
水酸化コリンの水溶液を、前記結晶性ＡＴＴＭ及び水と接触させて、反応混合物を得ることと、
前記反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るための反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを前記反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るための時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で供給することと、を含み、
得られた前記ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩が、０．１％（ｗ／ｗ）未満の［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ 不純物を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月１４日に出願された、米国特許仮出願番号第６２／７９２，２９２号の利益を主張し、その全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１月１４日に出願された、米国特許仮出願番号第６２／７９２，２９２号の利益を主張し、その全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、医薬グレードの純度を有する結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム、及び、結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウムの製造プロセスに関する。本開示は、医薬グレードの純度を有するビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスにもまた関する。
【背景技術】
【0003】
テトラチオモリブデン酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＭｏＳ４；ＡＴＴＭ）は、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩（ＢＣ－ＴＴＭ）を製造するための、規制のある出発物質の１つである。ＢＣ－ＴＴＭを調製するための一反応の例を、スキーム１に示す。
【0004】
スキーム１
ＢＣ－ＴＴＭの品質は、ＡＴＴＭの質（即ち、ＡＴＴＭの純度）に著しく影響を受けることが測定された。
【化1】
【0005】
ＡＴＴＭは市販されている。しかし、市販されているＡＴＴＭは、比較的多量の不純物を含有している。とりわけ、市販されているＡＴＴＭの不純物のプロファイルは、バッチ間で、及び、商業用供給業者の間でも非常に異なっている。さらに、市販されているＡＴＴＭのバッチサイズは比較的小さく、このことは、ＡＴＴＭの商業的製造がラボスケールで実施されることを示している。スケールの小さい、現在の名目上「商業的」製造は、供給、及び、ＢＣ－ＴＴＭ反応の実施能力に影響を与え、多くのＡＴＴＭのバッチを用いることで、潜在的に、規制上及び安全性の問題をもたらし得る。
【0006】
さらに、商業的なＡＴＴＭの製造には、硫化水素（Ｈ２Ｓ）との反応においてモリブデン酸塩（ＭｏＯ４
２－）を使用して、ＡＴＴＭを得る：
【化2】
【0007】
硫化水素は非常に有害であり、腐食性、有毒性、かつ引火性の気体である。したがって、Ｈ２Ｓを用いることで、製造がラボスケール、または、かかる試薬を取り扱うことができる専用装置のセットアップにまで制限がかかるだけでなく、Ｈ２Ｓを使用することは、健康、安全性、及び環境の観点からも非常に問題がある。
【0008】
したがって、毒性のＨ２Ｓガスの使用及び／または放出を最小限に抑えることによる、大型製造スケールで、高純度及び収率でＡＴＴＭを調製するプロセスが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示は、不純物の少ないＡＴＴＭを得るための効率的なプロセスを提供する。具体的には、本開示は、結晶性ＡＴＴＭの製造プロセスを提供する。かかるプロセスは、
ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化モリブデン、及びこれらの水和物から選択されるモリブデン化合物を、撹拌下で反応槽内で水及びアンモニアと接触させて、モリブデン化合物溶液を得ることと、
反応混合物を得るのに十分な時間にわたり、４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏのモル比に対応する量で、硫化アンモニウムをモリブデン化合物溶液に供給することと、
少なくとも４時間の反応時間の間、反応混合物を３５℃～５５℃の範囲の温度で維持してスラリーを生成することと、
任意に、結晶化溶媒を当該スラリーに供給することと、
任意に、当該スラリーを、少なくとも２時間、１０℃～３０℃の範囲の温度で維持することと、
当該スラリーから液体を取り除き、結晶性ＡＴＴＭを得ることと、を含む。
ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化モリブデン、及びこれらの水和物から選択されるモリブデン化合物を、撹拌下で反応槽内で水及びアンモニアと接触させて、モリブデン化合物溶液を得ることと、
反応混合物を得るのに十分な時間にわたり、４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏのモル比に対応する量で、硫化アンモニウムをモリブデン化合物溶液に供給することと、
少なくとも４時間の反応時間の間、反応混合物を３５℃～５５℃の範囲の温度で維持してスラリーを生成することと、
任意に、結晶化溶媒を当該スラリーに供給することと、
任意に、当該スラリーを、少なくとも２時間、１０℃～３０℃の範囲の温度で維持することと、
当該スラリーから液体を取り除き、結晶性ＡＴＴＭを得ることと、を含む。
【0010】
本開示の別の態様は、医薬グレードの純度を有する、本明細書に記載するプロセスにより得た結晶性ＡＴＴＭを提供する。
【0011】
特定の実施形態では、かかるプロセスにより得た結晶性ＡＴＴＭは、重量／重量（ｗ／ｗ）基準で、少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％純粋である。
【0012】
特定の実施形態では、かかるプロセスにより得た結晶性ＡＴＴＭは、５％未満、または４％未満、または３％未満、または２．５％未満、または約２％（ｗ／ｗ）の［ＭｏＯＳ３］２－（ＴＭ３）純度を有する。
【0013】
本開示の別の態様は、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩が医薬グレードの純度を有する、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスを提供する。かかるプロセスは、
水酸化コリンの水溶液を、本明細書に記載するプロセスにより得た結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム及び水と接触させて、反応混合物を得ることと、
当該反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを当該反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で提供することと、を含む。
水酸化コリンの水溶液を、本明細書に記載するプロセスにより得た結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム及び水と接触させて、反応混合物を得ることと、
当該反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを当該反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で提供することと、を含む。
【0014】
特定の実施形態では、かかるプロセスにより得たビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩は、０．５％未満、または０．２５％未満、または０．２％未満（ｗ／ｗ）のＴＭ３不純物を有する。
【0015】
添付の図面は、本開示の方法及び材料のさらなる理解を提供するために含められ、本明細書に組み込まれてその一部を構成する。図面は、本開示の１つ以上の実施形態（複数可）を示しており、詳細な説明とともに本開示の原理及び動作を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【発明を実施するための形態】
【0017】
開示された方法及び材料を記載する前に、本明細書で記載される態様は、特定の実施形態に限定されず、またそのために当然、変化し得ることと理解されるべきである。また、本明細書で使用する用語は特定の態様を記述することのみを目的としており、本明細書で具体的に定義されない限り、限定を意図するものではないことも理解されなければならない。
【0018】
本開示の観点において、本明細書に記載するプロセスは、所望の必要性を満たすために、当業者により構成することができる。一般に、開示したプロセスは、大きな規模で、優れた純度及び収率でテトラチオモリブデン酸アンモニウムを製造するためのプロセスを提供する。例えば、現在のプロセスは、キログラム規模でのＡＴＴＭの製造が可能となる。特定の実施形態では、結晶性ＡＴＴＭは、本開示のプロセスを使用して、少なくとも７５％、及び多くの場合、８０％または８３％を上回る収率で得られる。さらに、特定の実施形態では、かかる結晶性ＡＴＴＭは、少なくとも９６％（ｗ／ｗ）純粋、及び多くの場合、９８％（ｗ／ｗ）純粋な優れた純度を有し、最も望ましくない不純物であるＴＭ３は、４％（ｗ／ｗ）をはるかに下回る濃度、例えば３％未満、または２．５％未満、またはさらに２％（ｗ／ｗ）未満である。
【0019】
さらに、本開示のプロセスは、以下の実施例における化学反応において示すように、硫化アンモニウムを使用してＡＴＴＭを得る。したがって、本開示のプロセスは、硫化水素を用いることで関連する、深刻な健康上、安全性上、及び環境上の懸念を回避する。特定の実施形態では、本開示のプロセスは、良好な製造プロセス基準を遵守する（ｃＧＭＰ）ように構成される。
【0020】
【化3】
【0021】
特定の実施形態では、モリブデン化合物に対して提供されるアンモニアは、反応中に、気相への硫化水素の放出を最小限にするのに十分な量で供給される。特定の実施形態では、アンモニアは、モリブデン化合物溶液を約ｐＨ１０とするのに十分な量で提供される。
【0022】
本開示のプロセスは、硫化アンモニウムをモリブデン化合物溶液に供給して反応混合物を得ることを含む。特定の実施形態では、硫化アンモニウムはモリブデン化合物溶液に、反応混合物を得るのに十分な時間、例えば少なくとも１５分、または少なくとも２０分、または少なくとも３０分供給される。硫化アンモニウムは水溶液として供給されてよい。硫化アンモニウムは、少なくとも１０％の水溶液、または少なくとも１５％の水溶液、または少なくとも２０％の水溶液、または約２０～４８％の水溶液、または約２０～２４％の水溶液、または約４０～４８％の水溶液であってよい。
【0023】
本プロセスで使用するのに好適な硫化アンモニウムの量は、良好な収率及びロバストなプロセスを提供するのに十分なものでなくてはならないが、本プロセスで産生される毒性硫化水素の量を最小限に抑えるために、過剰であってもならない。したがって、本開示のプロセスにおいて、モリブデン化合物溶液に対して供給される硫化アンモニウムの量は、４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏモル比に対応する量である。
【0024】
本開示のプロセスの特定の実施形態では、硫化アンモニウムは、４．５：１～６．２：１；または４．５：１～６：１；または４．５：１～５．８：１；または４．５：１～５．５：１；または４．５：１～５．３：１；または４．５：１～５：１；または４．８：１～６．５：１；または４．８：１～６．２：１；または４．８：１～６：１；または４．８：１～５．８：１；または４．８：１～５．５：１；または４．８：１～５．３：１；または４．８：１～５：１；または５：１～６．５：１；または５：１～６．２：１；または５：１～６：１；または５：１～５．８：１；または５：１～５．５：１；または５：１～５．３：１；または５．２：１～６．５：１；または５．２：１～６．２：１；または５．２：１～６：１；または５．２：１～５．８：１；または５．２：１～５．５：１；または５．５：１～６．５：１；または５．５：１～６．２：１；または５．５：１～６：１；または５．５：１～５．８：１；または５．３：１～５．７：１；または５．４：１～５．６：１；または５．４５：１～５．５５：１の範囲のＳ：Ｍｏモル比に対応する量で、モリブデン化合物溶液に対して供給される。本開示のプロセスの特定の実施形態では、硫化アンモニウムはモリブデン化合物溶液に対して、約５．５：１；または約６：１；約５：１；約４．５：１のＳ：Ｍｏモル比に対応する量で供給される。
【0025】
反応時間は、望ましくない不純物を最小限に抑えながら、合理的な期間にわたり良好な収率をもたらすのに十分でなければならない。したがって、反応混合物は３５℃～５５℃の範囲の温度で維持される。本開示のプロセスの特定の実施形態では、反応混合物は、４０℃～５５℃；または４５℃～５５℃；または５０℃～５５℃；または３５℃～５０℃；または４０℃～５０℃；または４５℃～５０℃；または３５℃～４５℃；または４０℃～４５℃；または４５℃～５０℃；または３７℃～５３℃；または３８℃～５２℃；または４１℃～４９℃；または４２℃～４８℃；または４３℃～４７℃；または４４℃～４６℃の範囲の温度で維持される。本開示のプロセスの特定の実施形態では、反応混合物は約４５℃の温度で維持される。
【0026】
反応混合物は、少なくとも４時間の反応時間維持される。本開示のプロセスの特定の実施形態では、反応時間は、少なくとも４．５時間；または少なくとも５時間；または４時間～８時間の範囲；または４時間～７時間の範囲；または４時間～６時間の範囲；または４時間～５時間の範囲；または４．５時間～８時間の範囲；または４．５時間～７時間の範囲；または４．５時間～６時間の範囲；または４．５時間～５時間の範囲；または５時間～８時間の範囲；または５時間～７時間の範囲；または５時間～６時間の範囲；または５．５時間～６時間の範囲；または４．５時間～５．５時間の範囲；または４．６時間～５．４時間の範囲；または４．７時間～５．３時間の範囲；または４．８時間～５．２時間の範囲；または４．９時間～５．１時間の範囲である。本開示のプロセスの特定の実施形態では、反応時間は約５時間である。反応時間の終了時に、ＡＴＴＭのスラリーが形成される。
【0027】
本開示のプロセスにおいて、結晶化溶媒を任意にスラリーに付与し、元の反応スラリーからの収率を増加させる。好適な結晶化溶媒が当該技術分野において公知であり、アルコール（例えばメタノール、エタノールなど）、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物から選択され得る。特定の実施形態では、結晶化溶媒はエタノールである。エタノールは、約３０～６０体積％；または約３０～５０ｖｏｌ％；または約３０～４０ｖｏｌ％；または約３０～３５ｖｏｌ％；または約３５～４０ｖｏｌ％；または約３５～４５ｖｏｌ％；または約３３～３７ｖｏｌ％；または約３４～３６ｖｏｌ％の量で供給され得る。
【0028】
特定の実施形態では、結晶化溶媒は、少なくとも１５分；または少なくとも２０分；または少なくとも２５分；または１５分～３０分の範囲の時間にわたり；または１５分～２５分；または１５分～２０分；または２０分～３０分；または２０分～２５分；または１８分～２２分；または約２０分供給される。結晶化溶媒はまた、３５℃～５５℃の範囲の温度で供給される。特定の実施形態では、結晶化溶媒は、４０℃～５５℃；または４５℃～５５℃；または５０℃～５５℃；または３５℃～５０℃；または４０℃～５０℃；または４５℃～５０℃；または３５℃～４５℃；または４０℃～４５℃；または４５℃～５０℃；または３７℃～５３℃；または３８℃～５２℃；または４１℃～４９℃；または４２℃～４８℃；または４３℃～４７℃；または４４℃～４６℃の範囲の温度で提供される。特定の実施形態では、結晶化溶媒は約４５℃の温度で供給される。
【0029】
本明細書に記載するスラリーを次に、任意に、１０℃～３０℃の範囲の温度まで冷却する。特定の実施形態では、冷却は徐々であってよく、例えば０．１～２℃／分；または０．２～２℃／分；または０．１～１℃／分；または０．２～１℃／分；または約０．６℃／分；または約０．５℃／分の冷却速度であってよい。特定の実施形態では、徐々の冷却は、少なくとも３０分；または少なくとも４５分；または少なくとも１時間；または３０分～１時間にわたる。
【0030】
スラリーは、任意に撹拌しながら、任意に、１０℃～３０℃の範囲の温度で少なくとも２時間維持される。特定の実施形態では、スラリーは、任意に撹拌しながら、１０℃～３０℃の範囲の温度で少なくとも３時間；または少なくとも５時間；または少なくとも６時間；または少なくとも７時間；または少なくとも８時間；または少なくとも９時間；または少なくとも１０時間；または少なくとも１１時間；または少なくとも１２時間；または８時間～１６時間の範囲の時間；または１０時間～１６時間；または８時間～１４時間；または１０時間～１４時間；または８時間～１２時間；または１０時間～１２時間維持される。特定の実施形態では、スラリーは、任意に撹拌しながら、１０℃～２５℃；もしくは１０℃～２０℃；もしくは１０℃～１５℃；もしくは１５℃～３０℃；もしくは１５℃～２５℃；もしくは１５℃～２０℃；もしくは２０℃～３０℃；もしくは１８℃～２２℃；もしくは１９℃～２１℃の範囲の温度で；または約１５℃；もしくは約２０℃；もしくは約２５℃の温度で維持される。
【0031】
本開示のプロセスにおいて、結晶性ＡＴＴＭは液体（本明細書においては、「母液（ｍｏｔｈｅｒ ｌｉｑｕｉｄ／ｍｏｔｈｅｒ ｌｉｑｕｏｒ）」とも標識される。）を取り除くことにより得られる。液体を取り除くことには、当該技術分野において公知の好適な方法により実施され得る。特定の実施形態では、液体は、ｎｕｔｓｃｈｅフィルター、Ｂｕｅｃｈｎｅｒフィルター、焼結ガラスフィルター、紙フィルター、または同様のフィルターなどによる濾過により取り除かれる。特定の実施形態では、液体は遠心分離により取り除かれる。
【0032】
特定の実施形態では、本開示のプロセスは、結晶性ＡＴＴＭを、エタノール、水、またはエタノール：水混合物のうちの少なくとも１つで洗浄することをさらに含む。特定の実施形態では、本プロセスは、結晶性ＡＴＴＭを２：１のエタノール：水で洗浄することをさらに含む。特定の実施形態では、本プロセスは、結晶性ＡＴＴＭを２：１のエタノール：水で洗浄し、続いてエタノールで洗浄することをさらに含む。特定の実施形態では、本プロセスは、結晶性ＡＴＴＭをエタノールで洗浄することをさらに含む。
【0033】
特定の実施形態では、本開示のプロセスは、結晶性ＡＴＴＭを減圧下にて（例えば真空オーブン中で）約２５℃にて乾燥させることをさらに含む。
【0034】
特定の実施形態では、本開示のプロセスは、アルゴン下で結晶性ＡＴＴＭを保管することをさらに含む。特定の実施形態では、保管は低温（例えば－２０℃～０℃；または約－１５℃；または約－１８℃；または約－２０℃）にてなされる。
【0035】
本開示のプロセスは、硫化水素副生物もまた産生する。特定の実施形態では、副生物として得られた硫化水素は、次亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素溶液を含む第２の反応槽に排出される。次亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素溶液は、硫化水素をクエンチするのに十分な量で、第２の反応槽に存在する。特定の実施形態では、次亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素溶液は、少なくとも５０モル当量、または少なくとも６０モル当量、または少なくとも６１モル当量、または少なくとも７０モル当量の量で存在する。特定の実施形態では、第２の反応槽は過酸化水素溶液を含む。過酸化水素は、水溶液、例えば少なくとも２０％の水溶液、または少なくとも３０％の水溶液、または少なくとも３５％の水溶液、または約３０～４０％の水溶液、または約３５％の水溶液として提供されてよい。
【0036】
本開示のプロセスは、大規模製造に好適である。したがって、特定の実施形態では、本プロセスによりキログラム規模の反応が可能になる。例えば、モリブデン化合物は、少なくとも１ｋｇ；または少なくとも２ｋｇ；または少なくとも５ｋｇ；または少なくとも１０ｋｇの量で提供される。
【0037】
本明細書に記載するプロセスにより得られる結晶性ＡＴＴＭは、医薬グレードの純度を有する。例えば、特定の実施形態では、結晶性ＡＴＴＭは、少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも１００％（ｗ／ｗ）純粋である。
【0038】
本明細書に記載するプロセスにより得られる結晶性ＡＴＴＭは、低濃度のＴＭ３不純物を有する。特定の実施形態では、結晶性ＡＴＴＭは、９％未満、または８％未満、または７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２．５％未満、または２％未満、または１％未満、または約２％（ｗ／ｗ）のＴＭ３不純物を含む。
【0039】
他のモリブデン不純物、例えば［ＭｏＯ４］２－（ＴＭ０）、［ＭｏＯ３Ｓ］２－（ＴＭ１）、［ＭｏＯ２Ｓ２］２－（ＴＭ２）、及び［ＭｏＯＳ３］２－（ＴＭ３）もまた、少量である。
【0040】
【化4】
【0041】
高分子モリブデン不純物、例えば以下に示す二量体Ｓ６及び二量体Ｓ７もまた、少量である。
【0042】
【化5】
【0043】
本開示の別の態様は、医薬グレードの純度を有するビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスを提供する。かかるプロセスでは、本明細書に記載するプロセスに従い調製した結晶性ＡＴＴＭを用いる。上記のとおり、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の純度は、ＡＴＴＭの純度に非常に依存する。
【0044】
特定の実施形態では、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスは、
水酸化コリンの水溶液を、本明細書に記載する本プロセスに従い調製した結晶性ＡＴＴＭ及び水と反応させて、反応混合物を得ることと、
当該反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを当該反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で供給することと、を含む。
水酸化コリンの水溶液を、本明細書に記載する本プロセスに従い調製した結晶性ＡＴＴＭ及び水と反応させて、反応混合物を得ることと、
当該反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを当該反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で供給することと、を含む。
【0045】
特定の実施形態では、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスは、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第７，１８９，８６５ Ｂ２（Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ．Ｔｅｒｎａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．）において提供されているとおりである。
【0046】
特定の実施形態では、本明細書に記載するプロセスで得られるビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩は、非常に低濃度のＴＭ３不純物を有する。特定の実施形態では、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩は、０．５％未満、０．２５％未満、０．１％未満、０．０９％未満、または０．０５％（ｗ／ｗ）未満のＴＭ３不純物を含む。
【0047】
定義
本明細書を通して、文脈において別様に必要とされない限り、語句「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、ならびに変形（例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ／ｉｎｃｌｕｄｅｓ／ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は、記述した構成要素、特徴、要素、もしくは工程、または構成要素、特徴、要素、もしくは工程の群の含有を示唆し、任意の他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を除外するものではないと理解されよう。
本明細書を通して、文脈において別様に必要とされない限り、語句「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、ならびに変形（例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ／ｉｎｃｌｕｄｅｓ／ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は、記述した構成要素、特徴、要素、もしくは工程、または構成要素、特徴、要素、もしくは工程の群の含有を示唆し、任意の他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を除外するものではないと理解されよう。
【0048】
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によりそうでないことが明確に示されない限り、複数形の指示対象を含む。
【0049】
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「アルコール」は、ヒドロキシ官能基（－ＯＨ）が炭素分子に結合した、１または２以上の有機化合物の部類であると理解される。例としては、直鎖または分枝鎖にかかわらず、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールが挙げられるが、これらに限定されない。エタノールが特に興味深い。
【実施例】
【0050】
本開示の特定の態様が、以下の実施例により更に示される。これらは、本開示の範囲及び精神を、それらの中で記載される特定のプロセス及び材料に限定するものと解釈されてはならない。
【0051】
実施例１：本開示に従ったプロセス
本プロセスで使用する反応器系を図１に示す。手短かに言えば、ヘプタモリブデン酸アンモニウム（１０ｋｇ）、続いて水（２０Ｌ）及びアンモニア（５．５ｋｇ、６Ｌ）を反応器Ｒ１４に添加し、撹拌した。硫化アンモニウム（９７ｋｇ）を少なくとも３０分の期間にわたり添加した。温度を次に、約４５℃に調節した。約５時間後、エタノール（５４ｋｇ、６６Ｌ）を、少なくとも２０分の期間にわたり約４５℃で添加した。エタノールの添加後、スラリーを徐々に約２０℃まで、少なくとも１時間の期間にわたり冷却し、その後、少なくとも１２時間約２０℃で撹拌した。生成物をｎｕｔｓｃｈｅフィルターで単離し、母液をＲ１１で収集した。母液は、部分的にＲ１４に、ポンプにより戻すことができ、必要な場合、これを使用して、反応器Ｒ１４中で残留物を洗い流すことができる。ｎｕｔｓｃｈｅフィルター上の生成物を、エタノール：水の混合物（２：１、２２Ｌ）で洗浄した。母液及び洗浄液を、Ｒ１１からＲ１４に移した。濾塊をさらに、エタノール（３×２５Ｌ）で洗浄した。洗浄液をＲ１１からＲ１４に移した。生成物を収集し、約２５℃で真空オーブン中で乾燥させた。減圧下にて恒量まで乾燥を行った。その後、生成物をアルゴン下で充填し、冷凍機内で保管した。母液及び洗浄液を、Ｒ１４中で過酸化水素と反応させた。クエンチした溶液を使用して、ｎｕｔｓｃｈｅフィルター及びＲ１１もまた洗浄した。
本プロセスで使用する反応器系を図１に示す。手短かに言えば、ヘプタモリブデン酸アンモニウム（１０ｋｇ）、続いて水（２０Ｌ）及びアンモニア（５．５ｋｇ、６Ｌ）を反応器Ｒ１４に添加し、撹拌した。硫化アンモニウム（９７ｋｇ）を少なくとも３０分の期間にわたり添加した。温度を次に、約４５℃に調節した。約５時間後、エタノール（５４ｋｇ、６６Ｌ）を、少なくとも２０分の期間にわたり約４５℃で添加した。エタノールの添加後、スラリーを徐々に約２０℃まで、少なくとも１時間の期間にわたり冷却し、その後、少なくとも１２時間約２０℃で撹拌した。生成物をｎｕｔｓｃｈｅフィルターで単離し、母液をＲ１１で収集した。母液は、部分的にＲ１４に、ポンプにより戻すことができ、必要な場合、これを使用して、反応器Ｒ１４中で残留物を洗い流すことができる。ｎｕｔｓｃｈｅフィルター上の生成物を、エタノール：水の混合物（２：１、２２Ｌ）で洗浄した。母液及び洗浄液を、Ｒ１１からＲ１４に移した。濾塊をさらに、エタノール（３×２５Ｌ）で洗浄した。洗浄液をＲ１１からＲ１４に移した。生成物を収集し、約２５℃で真空オーブン中で乾燥させた。減圧下にて恒量まで乾燥を行った。その後、生成物をアルゴン下で充填し、冷凍機内で保管した。母液及び洗浄液を、Ｒ１４中で過酸化水素と反応させた。クエンチした溶液を使用して、ｎｕｔｓｃｈｅフィルター及びＲ１１もまた洗浄した。
【0052】
実施例２：市販されているＡＴＴＭとの比較
ＡＴＴＭを、本明細書に記載するプロセスに従い製造し、粗生成物の純度を評価した。３つの異なる実験である２－１、２－２、及び２－３の結果を、表１に示す。市販されているＡＴＴＭと比較して、本開示のプロセスにより得た粗生成物は、低濃度のＴＭ３及び全不純物を有した。
ＡＴＴＭを、本明細書に記載するプロセスに従い製造し、粗生成物の純度を評価した。３つの異なる実験である２－１、２－２、及び２－３の結果を、表１に示す。市販されているＡＴＴＭと比較して、本開示のプロセスにより得た粗生成物は、低濃度のＴＭ３及び全不純物を有した。
【表1】
【0053】
実施例３：モリブデン化合物の評価
ジモリブデン酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｍｏ２Ｏ７）、ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４ ４Ｈ２Ｏ）、及びモリブデン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＭｏＯ４ ２Ｈ２Ｏ）を、本開示のプロセスで使用した。これらのモリブデン化合物を、同一バッチの硫化アンモニウム、及び同一手順を用いて、約５～１０グラム規模で試験した。表２に示すように、３つのモリブデン化合物では全て、９５．７～９６．６％（ｗ／ｗ）の純度範囲を有する、８７～８９％の収率で、ＡＴＴＭが得られた。
ジモリブデン酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｍｏ２Ｏ７）、ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４ ４Ｈ２Ｏ）、及びモリブデン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＭｏＯ４ ２Ｈ２Ｏ）を、本開示のプロセスで使用した。これらのモリブデン化合物を、同一バッチの硫化アンモニウム、及び同一手順を用いて、約５～１０グラム規模で試験した。表２に示すように、３つのモリブデン化合物では全て、９５．７～９６．６％（ｗ／ｗ）の純度範囲を有する、８７～８９％の収率で、ＡＴＴＭが得られた。
【表2】
【0054】
さらに重要なことに、異なるモリブデン化合物から調製したＡＴＴＭは、ＢＣ－ＴＴＭの調製で使用する場合においても、低い不純物濃度を有する生成物をもたらした。表３に示すように、ＢＣ－ＴＴＭはＡＴＴＭから調製し、これは、上記実施例３－１、３－９、及び３－１０から調製した。３つのＢＣ－ＴＴＭの調製物は全て、約７８％の収率をもたらし、優れた分析特性を備え、良好な余地を持ってＢＣ－ＴＴＭの規格を通過した。
【表3】
【0055】
実施例４：溶解度及び結晶化溶媒の評価
ＡＴＴＭの溶解度を、サンプル溶液（ＨＰＬＣ）、メタノール、エタノール、及び精製水中で測定した。ＡＴＴＭの溶解度はアルコール、特にエタノールで低く、水ではより高かったことを、測定は示した。
ＡＴＴＭの溶解度を、サンプル溶液（ＨＰＬＣ）、メタノール、エタノール、及び精製水中で測定した。ＡＴＴＭの溶解度はアルコール、特にエタノールで低く、水ではより高かったことを、測定は示した。
【0056】
反応の完了後、エタノール３５体積％を添加し、生成物をさらに沈殿させた。同様の規模及び約３５℃にて実施する反応において、３５体積％、及び４５体積％のエタノールを添加しての収率の差は、１８％であった。結晶化溶媒の添加を省いて、約４５℃で反応を実施することにより、単離収率が６３％まで低下した。反応の完了後に、５７体積％のエタノールを添加して、さらなる沈殿を誘発することによって、ある程度不純物が遅く溶出する生成物が得られた。
【0057】
実施例５：本開示のいくつかの実施形態に従ったプロセス
反応結果（収率及び純度）に大きな影響を有することが見いだされた２つの因子は、反応温度と、硫化アンモニウムの当量数（即ち、Ｓ：Ｍｏモル比）である。いくつかの実験を表４に示す。実験は、実施例１に示すプロセスを用いて実施し、反応時間は５時間で一定に維持した。
反応結果（収率及び純度）に大きな影響を有することが見いだされた２つの因子は、反応温度と、硫化アンモニウムの当量数（即ち、Ｓ：Ｍｏモル比）である。いくつかの実験を表４に示す。実験は、実施例１に示すプロセスを用いて実施し、反応時間は５時間で一定に維持した。
【表4-1】
【表4-2】
【0058】
実施例６：出口気体のクエンチ、清浄化、及びスクラビング
毒性試薬の廃棄物と取扱いを減らすため、ロバストな製造プロセスを得るのにちょうど十分な硫化アンモニウムを用いて、ＡＴＴＭの反応を進めた。過剰な試薬の使用は避けた。室内実験での廃液により、少なくとも部分的に硫化水素を含んだ圧力を生じたことが最初に観察された。このことは、廃液がクエンチ前に灰化することができなかったことを意味する。
毒性試薬の廃棄物と取扱いを減らすため、ロバストな製造プロセスを得るのにちょうど十分な硫化アンモニウムを用いて、ＡＴＴＭの反応を進めた。過剰な試薬の使用は避けた。室内実験での廃液により、少なくとも部分的に硫化水素を含んだ圧力を生じたことが最初に観察された。このことは、廃液がクエンチ前に灰化することができなかったことを意味する。
【0059】
母液中の過剰の硫化アンモニウム（遊離した毒性硫化水素）を、酸化剤、次亜塩素酸ナトリウム、または過酸化水素を添加することでクエンチし、Ｈ２Ｓ検出器を使用してクエンチを制御した。
【0060】
過酸化水素（３５％水溶液）を、安全上の理由、及び取扱いの容易さから、反応器中でのクエンチの間の、硫黄残留物の主要酸化剤として選択した。本プロセスで予想されるＡＴＴＭの単離収率に基づき、クエンチに必要な過酸化水素の量を計算することができる。理論上、硫化水素を完全に酸化して、対応する硫化物酸化状態にするには、４当量の過酸化水素が必要である。過剰の未反応の硫化アンモニウムは、８３％の保存サンプル反応収率に基づき、及び、各モリブデンが４つの硫黄原子を有するという事実に基づき、計算した。したがって、過剰の硫化水素を全て安全にクエンチするには、およそ６１モル当量の過酸化水素が必要であった。計算のために本手法を用いて、クエンチは、硫化水素を含まず、安全に処分できる溶液を繰返し生成した。
【0061】
クエンチに関連する安全上の懸念は、クエンチは非常に発熱性であるということであるが、発熱反応は追加制御される。およそ７５％の過酸化水素が添加されたとき、クエンチ溶液の色が変化したが、より重要なことには、気体の放出の増加が始まった。気体放出もまた、追加制御とみなした。クエンチ溶液は、約１０のｐＨを有し、過酸化水素を添加することにより反応器内での酸素含有量が増加したことが観察された。このことは、過酸化水素がアルカリ性ｐＨにて酸素を遊離させ得るということを述べる初期の報告と調和する。窒素でのフラッシングを増加させることによる放出酸素の希釈を、次に用いた。
【0062】
過酸化水素によるクエンチの後、クエンチ溶液を排出して、溶解した気体を処分の前に取り除いた。反応を実施した反応器の清浄化の最も効率的な方法は、初期の水洗浄によりあらゆる残留過酸化物を取り除き、その後、水を上から充填して塩を取り除くことを含んだ。水を取り除いた後、反応器を２回、還流エタノールで洗い流し、冷却管内に昇華した残留物を取り除いた。冷却管からの残留物を分析することで、単離固体の一部が、測定されない酸化状態の硫黄を含有したことが確認された。
【0063】
スクラバー培地として、水中での次亜塩素酸ナトリウムの希釈塩基性溶液を選択した。この試薬は、塩基性ｐＨにおいて安定し、硫化水素よりも高い溶解性が確実となり、また、効率的に毒性硫黄気体を取り除いた。
【0064】
実施例７：長期間安定度の研究
基本的には、１２ｋｇのヘプタモリブデン酸アンモニウムから開始する実施例１の手順に従い、ＡＴＴＭサンプル１及び２を調製した。単離した生成物を充填し、直ちに保管した。具体的に、サンプルを、透明の帯電防止ポリエチレンプラスチックバッグ（９０ １０ １０、１１０ｍｍ×１７０ｍｍ）中でアルゴン下にて、バルク物質の包装に対応して包装し、サンプルを含有するバッグをプラスチック製タイで封止した後、溶接したアルミニウムバッグ中に充填した。これら２つのバッグの間には乾燥剤を備えた。さらなるサンプルを、透明の帯電防止ポリエチレンプラスチックバッグ（９０ １０ １０、１１０ｍｍ×１７０ｍｍ）に、周囲環境で包装した。サンプルを含有するバッグをプラスチック製タイで封止した後、溶接したアルミニウムバッグ中に充填した。これら２つのバッグの間には乾燥剤を備えた。ＨＰＬＣにより測定した安定性評価の結果は表５にて以下に示し、６ヶ月後には、ＡＴＴＭの著しい分解は示されていない。
基本的には、１２ｋｇのヘプタモリブデン酸アンモニウムから開始する実施例１の手順に従い、ＡＴＴＭサンプル１及び２を調製した。単離した生成物を充填し、直ちに保管した。具体的に、サンプルを、透明の帯電防止ポリエチレンプラスチックバッグ（９０ １０ １０、１１０ｍｍ×１７０ｍｍ）中でアルゴン下にて、バルク物質の包装に対応して包装し、サンプルを含有するバッグをプラスチック製タイで封止した後、溶接したアルミニウムバッグ中に充填した。これら２つのバッグの間には乾燥剤を備えた。さらなるサンプルを、透明の帯電防止ポリエチレンプラスチックバッグ（９０ １０ １０、１１０ｍｍ×１７０ｍｍ）に、周囲環境で包装した。サンプルを含有するバッグをプラスチック製タイで封止した後、溶接したアルミニウムバッグ中に充填した。これら２つのバッグの間には乾燥剤を備えた。ＨＰＬＣにより測定した安定性評価の結果は表５にて以下に示し、６ヶ月後には、ＡＴＴＭの著しい分解は示されていない。
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【0065】
実施例８：本開示に従ったプロセス
本プロセスで使用する反応器系を図２に示す。手短かに言えば、次亜塩素酸ナトリウムの溶液を含有する、スクラバー、反応器Ｒ１１を、反応器Ｒ１４、及び中間バルク容器（ＩＢＣ）に接続した。ＩＢＣは、母液の一時保管のために使用した。ヘプタモリブデン酸アンモニウム（１３．３ｋｇ）、続いて水（２７Ｌ）及びアンモニア（７．２ｋｇ、８Ｌ）を反応器Ｒ１４に添加し、撹拌して溶液を形成した。硫化アンモニウム（１２８ｋｇ）を少なくとも３０分にわたり添加し、その後、温度を４５±５℃に調節した。５時間後に、エタノール（６９ｋｇ、８８Ｌ）を少なくとも２０分、４５±５℃で添加した。次に、溶液を少なくとも１時間、２０±５℃まで冷却し、その後、少なくとも１２時間撹拌した。生成物をｎｕｔｓｃｈｅフィルターで単離し、母液をＩＢＣ容器内で収集した。ｎｕｔｓｃｈｅフィルター上の生成物を、エタノール／水２：１の混合物（２９Ｌ）で洗浄し、母液及び洗浄液をＩＢＣ容器からＲ１４に移した。濾塊をさらに、エタノール（３×３３Ｌ）で洗浄した。洗浄液をＩＢＣ容器からＲ１４に移した。生成物を収集し、トレー乾燥器内で２５℃で乾燥した。減圧下にて乾燥を行い、一定重量にした。その後、生成物をアルゴン下で充填し、冷凍機内で保管した。
本プロセスで使用する反応器系を図２に示す。手短かに言えば、次亜塩素酸ナトリウムの溶液を含有する、スクラバー、反応器Ｒ１１を、反応器Ｒ１４、及び中間バルク容器（ＩＢＣ）に接続した。ＩＢＣは、母液の一時保管のために使用した。ヘプタモリブデン酸アンモニウム（１３．３ｋｇ）、続いて水（２７Ｌ）及びアンモニア（７．２ｋｇ、８Ｌ）を反応器Ｒ１４に添加し、撹拌して溶液を形成した。硫化アンモニウム（１２８ｋｇ）を少なくとも３０分にわたり添加し、その後、温度を４５±５℃に調節した。５時間後に、エタノール（６９ｋｇ、８８Ｌ）を少なくとも２０分、４５±５℃で添加した。次に、溶液を少なくとも１時間、２０±５℃まで冷却し、その後、少なくとも１２時間撹拌した。生成物をｎｕｔｓｃｈｅフィルターで単離し、母液をＩＢＣ容器内で収集した。ｎｕｔｓｃｈｅフィルター上の生成物を、エタノール／水２：１の混合物（２９Ｌ）で洗浄し、母液及び洗浄液をＩＢＣ容器からＲ１４に移した。濾塊をさらに、エタノール（３×３３Ｌ）で洗浄した。洗浄液をＩＢＣ容器からＲ１４に移した。生成物を収集し、トレー乾燥器内で２５℃で乾燥した。減圧下にて乾燥を行い、一定重量にした。その後、生成物をアルゴン下で充填し、冷凍機内で保管した。
【0066】
本発明を実施するための、発明者らに知られた最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態を本明細書で記載する。もちろん、これらの記載した実施形態の変形が、前述の説明を読み取る際には、当業者に明らかとなるであろう。発明者は、当業者がかかる変形を適切なように用いることを予期し、発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されるのとは別様で実践されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって許可されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲で列挙される主題の全ての修正及び等価物を含む。さらに、それらの全ての可能な変形における、上記の要素の任意の組合せは、本明細書に別様が示されない限り、または文脈によって別様が明らかに矛盾しない限り、本発明によって包括される。
【0067】
本開示の様々な例示的実施形態としては、以下に記載する列挙された実施形態が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、技術的または論理的に不一致でない任意数、及び、任意の組合せで合わせることができる。
【0068】
実施形態１は、結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム（ＡＴＴＭ）の製造プロセスであって、当該プロセスが、
ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化モリブデン、及びこれらの水和物から選択されるモリブデン化合物を、撹拌下で反応槽内で水及びアンモニアと接触させて、モリブデン化合物溶液を得ることと、
反応混合物を得るのに十分な時間にわたり、４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏのモル比に対応する量で、硫化アンモニウムをモリブデン化合物溶液に供給することと、
少なくとも４時間の反応時間の間、反応混合物を３５℃～５５℃の範囲の温度で維持してスラリーを生成することと、
任意に、結晶化溶媒を当該スラリーに供給することと、
任意に、当該スラリーを、少なくとも２時間、１０℃～３０℃の範囲の温度で維持することと、
当該スラリーから液体を取り除き、結晶性ＡＴＴＭを得ることと、を含む、当該プロセスを提供する。
ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化モリブデン、及びこれらの水和物から選択されるモリブデン化合物を、撹拌下で反応槽内で水及びアンモニアと接触させて、モリブデン化合物溶液を得ることと、
反応混合物を得るのに十分な時間にわたり、４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏのモル比に対応する量で、硫化アンモニウムをモリブデン化合物溶液に供給することと、
少なくとも４時間の反応時間の間、反応混合物を３５℃～５５℃の範囲の温度で維持してスラリーを生成することと、
任意に、結晶化溶媒を当該スラリーに供給することと、
任意に、当該スラリーを、少なくとも２時間、１０℃～３０℃の範囲の温度で維持することと、
当該スラリーから液体を取り除き、結晶性ＡＴＴＭを得ることと、を含む、当該プロセスを提供する。
【0069】
実施形態２は、モリブデン化合物が、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、及びこれらの水和物から選択される、実施形態１に記載のプロセスを提供する。
【0070】
実施形態３は、モリブデン化合物がヘプタモリブデン酸アンモニウムもしくはヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物である、または、モリブデン化合物がヘプタモリブデン酸アンモニウムである、または、モリブデン化合物がヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物である、実施形態１に記載のプロセスを提供する。
【0071】
実施形態４は、モリブデン化合物がジモリブデン酸アンモニウムである、実施形態１に記載のプロセスを提供する。
【0072】
実施形態５は、硫化アンモニウムが、４．５：１～６．２：１；または４．５：１～６：１；または４．５：１～５．８：１；または４．５：１～５．５：１；または４．５：１～５．３：１；または４．５：１～５：１；または４．８：１～６．５：１；または４．８：１～６．２：１；または４．８：１～６：１；または４．８：１～５．８：１；または４．８：１～５．５：１；または４．８：１～５．３：１；または４．８：１～５：１；または５：１～６．５：１；または５：１～６．２：１；または５：１～６：１；または５：１～５．８：１；または５：１～５．５：１；または５：１～５．３：１；または５．２：１～６．５：１；または５．２：１～６．２：１；または５．２：１～６：１；または５．２：１～５．８：１；または５．２：１～５．５：１；または５．５：１～６．５：１；または５．５：１～６．２：１；または５．５：１～６：１；または５．５：１～５．８：１；または５．３：１～５．７：１；または５．４：１～５．６：１；または５．４５：１～５．５５：１の範囲のＳ：Ｍｏモル比に対応する量で提供される、実施形態１～４のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0073】
実施形態６は、硫化アンモニウムが約５．５：１；または約６：１；約５：１；約４．５：１のＳ：Ｍｏモル比に対応する量で提供される、実施形態１～４のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0074】
実施形態７は、反応混合物を得るのに十分な時間が少なくとも１５分、または少なくとも２０分、または少なくとも３０分である、実施形態１～６のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0075】
実施形態８は、反応混合物が、４０℃～５５℃；または４５℃～５５℃；または５０℃～５５℃；または３５℃～５０℃；または４０℃～５０℃；または４５℃～５０℃；または３５℃～４５℃；または４０℃～４５℃；または４５℃～５０℃；または３７℃～５３℃；または３８℃～５２℃；または４１℃～４９℃；または４２℃～４８℃；または４３℃～４７℃；または４４℃～４６℃の範囲の温度で維持される、実施形態１～７のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0076】
実施形態９は、反応混合物が約４５℃の温度で維持される、実施形態１～７のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0077】
実施形態１０は、反応時間が、少なくとも４．５時間；または少なくとも５時間；または４時間～８時間の範囲；または４時間～７時間の範囲；または４時間～６時間の範囲；または４時間～５時間の範囲；または４．５時間～８時間の範囲；または４．５時間～７時間の範囲；または４．５時間～６時間の範囲；または４．５時間～５時間の範囲；または５時間～８時間の範囲；または５時間～７時間の範囲；または５時間～６時間の範囲；または５．５時間～６時間の範囲；または４．５時間～５．５時間の範囲；または４．６時間～５．４時間の範囲；または４．７時間～５．３時間の範囲；または４．８時間～５．２時間の範囲；または４．９時間～５．１時間の範囲である、実施形態１～９のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0078】
実施形態１１は、反応時間が約５時間である、実施形態１～９のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0079】
実施形態１２は、結晶化溶媒がスラリーに供給される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0080】
実施形態１３は、結晶化溶媒がメタノール、エタノール、エチレングリコール、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びこれらの混合物から選択されるか、または結晶化溶媒がエタノールである、実施形態１２に記載のプロセスを提供する。
【0081】
実施形態１４は、溶媒が、少なくとも１５分；または少なくとも２０分；または少なくとも２５分；または１５分～３０分の範囲の時間にわたり；または１５分～２５分；または１５分～２０分；または２０分～３０分；または２０分～２５分；または１８分～２２分；または約２０分供給される、実施形態１２または１３に記載のプロセスを提供する。
【0082】
実施形態１５は、溶媒が、４０℃～５５℃；または４５℃～５５℃；または５０℃～５５℃；または３５℃～５０℃；または４０℃～５０℃；または４５℃～５０℃；または３５℃～４５℃；または４０℃～４５℃；または４５℃～５０℃；または３７℃～５３℃；または３８℃～５２℃；または４１℃～４９℃；または４２℃～４８℃；または４３℃～４７℃；または４４℃～４６℃の範囲の温度で供給される、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0083】
実施形態１６は、溶媒が約４５℃の温度で供給される、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0084】
実施形態１７は、スラリーが、１０℃～３０℃の範囲の温度で少なくとも３時間；または少なくとも５時間；または少なくとも６時間；または少なくとも７時間；または少なくとも８時間；または少なくとも９時間；または少なくとも１０時間；または少なくとも１１時間；または少なくとも１２時間；または８時間～１６時間の範囲の時間；または１０時間～１６時間；または８時間～１４時間；または１０時間～１４時間；または８時間～１２時間；または１０時間～１２時間維持される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0085】
実施形態１８は、スラリーが、１０℃～２５℃；もしくは１０℃～２０℃；もしくは１０℃～１５℃；もしくは１５℃～３０℃；もしくは１５℃～２５℃；もしくは１５℃～２０℃；もしくは２０℃～３０℃；もしくは１８℃～２２℃；もしくは１９℃～２１℃の範囲の温度で；または約１５℃；もしくは約２０℃；もしくは約２５℃の温度で維持される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0086】
実施形態１９は、スラリーを１０℃～３０℃の範囲の温度まで徐々に冷却し、その後、０．２～１℃／分、または約０．６℃／分、または約０．５℃／分の冷却速度を維持することをさらに含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0087】
実施形態２０は、徐々に冷却することが、少なくとも３０分、または少なくとも４５分、または少なくとも１時間；または３０分～１時間の期間にわたる、実施形態１９に記載のプロセスを提供する。
【0088】
実施形態２１は、液体が、濾過または遠心分離によりスラリーから取り除かれる、実施形態１～２０のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0089】
実施形態２２は、濾過がｎｕｔｓｃｈｅフィルター、Ｂｕｅｃｈｎｅｒフィルター、焼結ガラスフィルター、または紙フィルターによるものである、実施形態２１に記載のプロセスを提供する。
【0090】
実施形態２３は、結晶性ＡＴＴＭを、アルコール、特にエタノール、水、またはエタノール：水混合物のうちの少なくとも１つで洗浄することをさらに含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0091】
実施形態２４は、結晶性ＡＴＴＭを２：１のエタノール：水で洗浄することをさらに含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0092】
実施形態２５は、結晶性ＡＴＴＭをアルコール、特にエタノールで洗浄することをさらに含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0093】
実施形態２６は、結晶性ＡＴＴＭを減圧下にて（例えば真空オーブン中で）約２５℃にて乾燥させることをさらに含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0094】
実施形態２７は、アルゴン下で結晶性ＡＴＴＭを保管することをさらに含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0095】
実施形態２８は、保管が低温（例えば－２０℃～０℃；または約－１５℃；または約－１８℃；または約－２０℃）にてなされる、実施形態２７に記載のプロセスを提供する。
【0096】
実施形態２９は、硫化水素は副生物として得られ、さらに、次亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素溶液を含む第２の反応槽に排出される、実施形態１～２８のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0097】
実施形態３０は、モリブデン化合物が、少なくとも１ｋｇ；または少なくとも２ｋｇ；または少なくとも５ｋｇ；または少なくとも１０ｋｇの量で提供される、実施形態１～２９のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0098】
実施形態３１は、結晶性ＡＴＴＭが少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％の収率で得られる、実施形態１～３０のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0099】
実施形態３２は、良好な製造プロセス基準を遵守する（ｃＧＭＰ）ように構成される、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0100】
実施形態３３は、結晶性ＡＴＴＭが、少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも１００％（ｗ／ｗ）純粋である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0101】
実施形態３４は、結晶性ＡＴＴＭが、９％未満、または８％未満、または７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２．５％未満、または２％未満、または１％未満、または約２％（ｗ／ｗ）の［ＭｏＯＳ３］２－不純物を含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0102】
実施形態３５は、結晶性ＡＴＴＭが１０％未満、または９％未満、または８％未満、または７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％（ｗ／ｗ）未満の、［ＭｏＯ４］２－、［ＭｏＯ３Ｓ］２－、［ＭｏＯ２Ｓ２］２－、及び［ＭｏＯＳ３］２－のうちの１または２以上から選択される不純物を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0103】
実施形態３６は、結晶性ＡＴＴＭが、１％以下、または０．８％以下、または０．６％以下、または０．５％以下、または０．１％以下、または０．０５％以下、または０．０１％（ｗ／ｗ）以下の高分子モリブデン不純物を含む、実施形態１～３５のいずれか１つに記載のプロセスを提供する。
【0104】
実施形態３７． 医薬グレードの純度を有し、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のプロセスにより得られる、結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム（ＡＴＴＭ）。
【0105】
実施形態３８は、少なくとも８８％、または少なくとも８９％、または少なくとも９０％、または少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも１００％（ｗ／ｗ）純粋である、実施形態３７に記載の結晶性ＡＴＴＭを提供する。
【0106】
実施形態３９は、９％未満、または８％未満、または７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２．５％未満、または２％未満、または１％未満、または約２％（ｗ／ｗ）の［ＭｏＯＳ３］２－不純物を含む、実施形態３７または３８に記載の結晶性ＡＴＴＭを提供する。
【0107】
実施形態４０は、１０％未満、または９％未満、または８％未満、または７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％（ｗ／ｗ）未満の全モリブデン不純物を含み、モリブデン不純物が、［ＭｏＯ４］２－、［ＭｏＯ３Ｓ］２－、［ＭｏＯ２Ｓ２］２－、及び［ＭｏＯＳ３］２－のうちの１または２以上から選択される、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の結晶性ＡＴＴＭを提供する。
【0108】
実施形態４１は、１％以下、または０．８％以下、または０．６％以下、または０．５％以下、または０．１％以下、または０．０５％以下、または０．０１％（ｗ／ｗ）以下の高分子モリブデン不純物を含む、実施形態３７～４０のいずれか１つに記載の結晶性ＡＴＴＭを提供する。
【0109】
実施形態４２は、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスであって、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩が医薬グレードの純度を有し、当該プロセスが、
水酸化コリンの水溶液を、実施形態３７～４１のいずれか１つに記載の結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム及び水と接触させて、反応混合物を得ることと、
当該反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを当該反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で供給することと、を含む、当該プロセスを提供する。
水酸化コリンの水溶液を、実施形態３７～４１のいずれか１つに記載の結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム及び水と接触させて、反応混合物を得ることと、
当該反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを当該反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で供給することと、を含む、当該プロセスを提供する。
【0110】
実施形態４３は、得られるビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩が、０．１％未満、または０．０９％未満、または０．０５％（ｗ／ｗ）未満の［ＭｏＯＳ３］２－不純物を含む、実施形態４２に記載のプロセスを提供する。
【0111】
本明細書に記載の実施例及び実施形態が例証のみを目的とするものであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に組み込まれるべきであることが理解される。本明細書で引用された全ての公報、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照として本明細書に組み込まれる。
本願発明は、下記態様をさらに提供する。
［項目１］
結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム（ＡＴＴＭ）の製造プロセスであって、前記プロセスが、
ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化モリブデン、及びこれらの水和物から選択されるモリブデン化合物を、撹拌下で反応槽内で水及びアンモニアと接触させて、モリブデン化合物溶液を得ることと、
反応混合物を得るのに十分な時間にわたり、４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏのモル比に対応する量で、硫化アンモニウムを前記モリブデン化合物溶液に供給することと、
少なくとも４時間の反応時間の間、反応混合物を３５℃～５５℃の範囲の温度で維持してスラリーを生成することと、
任意に、結晶化溶媒を前記スラリーに供給することと、
任意に、前記スラリーを、少なくとも２時間、１０℃～３０℃の範囲の温度で維持することと、
前記スラリーから液体を取り除き、結晶性ＡＴＴＭを得ることと、を含む、前記プロセス。
［項目２］
前記モリブデン化合物が、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、及びこれらの水和物から選択される、項目１に記載のプロセス。
［項目３］
前記モリブデン化合物がヘプタモリブデン酸アンモニウムまたはヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物である、項目１に記載のプロセス。
［項目４］
前記モリブデン化合物がジモリブデン酸アンモニウムである、項目１に記載のプロセス。
［項目５］
硫化アンモニウムが、４．５：１～６．２：１の範囲のＳ：Ｍｏモル比に対応する量で提供される、項目１～４のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目６］
反応混合物を得るのに十分な時間が少なくとも１５分である、項目１～５のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目７］
前記反応混合物が４０℃～５５℃の範囲の温度で維持される、項目１～６のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目８］
前記反応時間が４時間～８時間の範囲である、項目１～７のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目９］
前記結晶化溶媒が前記スラリーに供給され、前記結晶化溶媒がメタノール、エタノール、エチレングリコール、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びこれらの混合物から選択される、項目１～１１のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１０］
前記溶媒が１５分～３０分の範囲の時間にわたり供給される、項目９に記載のプロセス。
［項目１１］
前記スラリーが、１０℃～３０℃の範囲の温度で少なくとも３時間維持される、項目１～１０のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１２］
スラリーを１０℃～３０℃の範囲の温度まで徐々に冷却し、その後、０．２～１℃／分の冷却速度を維持することをさらに含む、項目１～１１のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１３］
前記結晶性ＡＴＴＭを、アルコール、水、またはこれらの混合物のうちの少なくとも１つで洗浄することをさらに含む、項目１～１２のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１４］
前記結晶性ＡＴＴＭを、２：１のエタノール：水、またはエタノールで洗浄することをさらに含む、項目１～１２のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１５］
硫化水素が副生物として得られ、さらに、次亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素溶液を含む第２の反応槽に排出される、項目１～１４のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１６］
医薬グレードの純度を有し、項目１～１５のいずれか１項に記載のプロセスにより得られる、結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム（ＡＴＴＭ）。
［項目１７］
９％（ｗ／ｗ）未満の［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ 不純物を含む、項目１６に記載の結晶性ＡＴＴＭ。
［項目１８］
１０％（ｗ／ｗ）未満の全モリブデン不純物を含み、前記モリブデン不純物が、［ＭｏＯ ４ ］ ２－ 、［ＭｏＯ ３ Ｓ］ ２－ 、［ＭｏＯ ２ Ｓ ２ ］ ２－ 、及び［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ のうちの１または２以上から選択される、項目１６または１７に記載の結晶性ＡＴＴＭ。
［項目１９］
ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスであって、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩が医薬グレードの純度を有し、前記プロセスが、
水酸化コリンの水溶液を、項目１６～１８のいずれか１つに記載の結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム及び水と接触させて、反応混合物を得ることと、
前記反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを前記反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で供給することと、を含む、前記プロセス。
［項目２０］
得られる前記ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩が、０．１％（ｗ／ｗ）未満の［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ 不純物を含む、項目１９に記載のプロセス。
本願発明は、下記態様をさらに提供する。
［項目１］
結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム（ＡＴＴＭ）の製造プロセスであって、前記プロセスが、
ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化モリブデン、及びこれらの水和物から選択されるモリブデン化合物を、撹拌下で反応槽内で水及びアンモニアと接触させて、モリブデン化合物溶液を得ることと、
反応混合物を得るのに十分な時間にわたり、４．５：１～６．５：１の範囲のＳ：Ｍｏのモル比に対応する量で、硫化アンモニウムを前記モリブデン化合物溶液に供給することと、
少なくとも４時間の反応時間の間、反応混合物を３５℃～５５℃の範囲の温度で維持してスラリーを生成することと、
任意に、結晶化溶媒を前記スラリーに供給することと、
任意に、前記スラリーを、少なくとも２時間、１０℃～３０℃の範囲の温度で維持することと、
前記スラリーから液体を取り除き、結晶性ＡＴＴＭを得ることと、を含む、前記プロセス。
［項目２］
前記モリブデン化合物が、ヘプタモリブデン酸アンモニウム、ジモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、及びこれらの水和物から選択される、項目１に記載のプロセス。
［項目３］
前記モリブデン化合物がヘプタモリブデン酸アンモニウムまたはヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物である、項目１に記載のプロセス。
［項目４］
前記モリブデン化合物がジモリブデン酸アンモニウムである、項目１に記載のプロセス。
［項目５］
硫化アンモニウムが、４．５：１～６．２：１の範囲のＳ：Ｍｏモル比に対応する量で提供される、項目１～４のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目６］
反応混合物を得るのに十分な時間が少なくとも１５分である、項目１～５のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目７］
前記反応混合物が４０℃～５５℃の範囲の温度で維持される、項目１～６のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目８］
前記反応時間が４時間～８時間の範囲である、項目１～７のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目９］
前記結晶化溶媒が前記スラリーに供給され、前記結晶化溶媒がメタノール、エタノール、エチレングリコール、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びこれらの混合物から選択される、項目１～１１のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１０］
前記溶媒が１５分～３０分の範囲の時間にわたり供給される、項目９に記載のプロセス。
［項目１１］
前記スラリーが、１０℃～３０℃の範囲の温度で少なくとも３時間維持される、項目１～１０のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１２］
スラリーを１０℃～３０℃の範囲の温度まで徐々に冷却し、その後、０．２～１℃／分の冷却速度を維持することをさらに含む、項目１～１１のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１３］
前記結晶性ＡＴＴＭを、アルコール、水、またはこれらの混合物のうちの少なくとも１つで洗浄することをさらに含む、項目１～１２のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１４］
前記結晶性ＡＴＴＭを、２：１のエタノール：水、またはエタノールで洗浄することをさらに含む、項目１～１２のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１５］
硫化水素が副生物として得られ、さらに、次亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素溶液を含む第２の反応槽に排出される、項目１～１４のいずれか１項に記載のプロセス。
［項目１６］
医薬グレードの純度を有し、項目１～１５のいずれか１項に記載のプロセスにより得られる、結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム（ＡＴＴＭ）。
［項目１７］
９％（ｗ／ｗ）未満の［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ 不純物を含む、項目１６に記載の結晶性ＡＴＴＭ。
［項目１８］
１０％（ｗ／ｗ）未満の全モリブデン不純物を含み、前記モリブデン不純物が、［ＭｏＯ ４ ］ ２－ 、［ＭｏＯ ３ Ｓ］ ２－ 、［ＭｏＯ ２ Ｓ ２ ］ ２－ 、及び［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ のうちの１または２以上から選択される、項目１６または１７に記載の結晶性ＡＴＴＭ。
［項目１９］
ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の製造プロセスであって、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩が医薬グレードの純度を有し、前記プロセスが、
水酸化コリンの水溶液を、項目１６～１８のいずれか１つに記載の結晶性テトラチオモリブデン酸アンモニウム及び水と接触させて、反応混合物を得ることと、
前記反応混合物を、粗ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な反応時間の間、１０℃～４０℃の範囲の温度で維持することと、
エタノールを前記反応混合物に、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を得るのに十分な時間にわたり、３５℃～５５℃の範囲の温度で供給することと、を含む、前記プロセス。
［項目２０］
得られる前記ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩が、０．１％（ｗ／ｗ）未満の［ＭｏＯＳ ３ ］ ２－ 不純物を含む、項目１９に記載のプロセス。
【図1】
【図2】
