特許 7507772 筋痙攣の予防及び治療のためのケイ素及びマグネシウムの組合せ物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-20

(45)【発行日】2024-06-28

(54)【発明の名称】筋痙攣の予防及び治療のためのケイ素及びマグネシウムの組合せ物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/695 20060101AFI20240621BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 33/06 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240621BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 33/00 20060101ALI20240621BHJP

【ＦＩ】

A61K31/695

A61P21/00

A61P43/00 121

A61K33/06

A61K9/16

A61K47/18

A61K47/36

A61K33/00

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2021547506

(86)(22)【出願日】2020-02-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-04

(86)【国際出願番号】 EP2020053912

(87)【国際公開番号】W WO2020165415

(87)【国際公開日】2020-08-20

【審査請求日】2023-01-18

(31)【優先権主張番号】19157526.5

(32)【優先日】2019-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】521149677

【氏名又は名称】バイオ・ミネラルズ・エヌ・ヴェー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ボードゥアン・ルイ・ルネ・アンドレ・コールサート

(72)【発明者】

【氏名】クリスチャンヌ・アウグスタ・アドルフ・ヴァン・ヴォーレン

【審査官】三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／２０１４４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００５／０２２０８６５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０１７－０３６２２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０７－２０６６８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０６－２３９７５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５－０３２６２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５１９２１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５１８０４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第１９９８／０４７５１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／００１８７５０（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－ ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００－ ４３／００

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－ ４７／６９

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

筋痙攣の予防、抑制、又は治療に使用するための、薬学的に有効な量の、ケイ酸のモノマー、ダイマー、及びトリマー、並びにモノメチルトリシラノールからなる群から選択される生物学的に利用可能なケイ素化合物、及び薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なマグネシウム塩であるマグネシウム化合物を含む医薬組成物。

【請求項2】

生物学的に利用可能なケイ素化合物と生物学的に利用可能なマグネシウム塩の組み合わせが、再発性及び／又は特発性の筋痙攣の予防、抑制、又は治療に使用するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

筋痙攣が骨格筋痙攣及び／又は平滑筋痙攣を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

骨格筋の痙攣が、四肢（例えば、脚、足、及び手）の痙攣である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

平滑筋痙攣が、消化管平滑筋（例えば、食道、胃、及び腸の平滑筋）の痙攣、又は子宮頸部平滑筋の痙攣である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項6】

ケイ素及びマグネシウムが、経口で又は非経口で、同時に、別々に、又は時間をずらして投与されるものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

ケイ素及びマグネシウムが毎日投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

生物学的に利用可能なケイ素化合物の薬学的に有効な量が、一日用量で、少なくとも３ｍｇ／日のケイ素元素であり、かつ、マグネシウム化合物の薬学的に有効な量が、一日用量で、５０～６００ｍｇ／日のマグネシウム元素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

少なくとも３ｍｇのケイ素元素の一日用量に相当する薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なケイ素化合物、及び
５０～５００ｍｇのマグネシウム元素の一日用量に相当する薬学的に有効な量のマグネシウム化合物を含み、
生物学的に利用可能なケイ素化合物が、ケイ酸のモノマー、ダイマー、及びトリマー、並びにモノメチルトリシラノールからなる群から選択されるケイ素化合物であり、かつ、
マグネシウム化合物が、マグネシウム塩である、
筋痙攣の予防、抑制、又は治療に使用するための医薬組成物。

【請求項10】

医薬組成物が別個の剤形の医薬の組み合わせ物であるか、又は生物学的に利用可能なケイ素化合物及び生物学的に利用可能なマグネシウム化合物が単一の製剤の一部である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

生物学的に利用可能なケイ素化合物が、オルトケイ酸である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ケイ素化合物が、そのケイ素化合物の重合を阻害する安定化剤とともに提供され、前記安定化剤が、コリン化合物である、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

マグネシウムが、マグネシウム塩（例えば、無機マグネシウム塩及び／又は有機マグネシウム塩）として経口投与のために提供される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

ケイ素化合物がさらに結合剤材料とともに提供され、ケイ素化合物、安定化剤、及び結合剤の組み合わせ物が顆粒形態であり、ここで、マグネシウム塩が固体形態であり、前記顆粒及びマグネシウム塩が固形混合物として医薬製剤中に存在する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

結合剤が水溶性結合剤材料（例えば冷水可溶性デンプン）である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、筋痙攣（筋肉のけいれん）の予防、抑制、及び治療のための医薬に関する。
本発明はさらに、医薬の投与による筋痙攣の予防、抑制、及び治療の方法に関する。

【背景技術】

【0002】

筋痙攣は、筋肉又は筋肉群の不随意の、一般的には痛みを伴う収縮である。痙攣は、骨格筋又は平滑筋で発生しうる。一部の患者は、障害を引き起こしうる非常に頻繁かつ重度の筋痙攣に悩まされている。英国における６５歳以上の３６５人の外来患者を対象とした横断的有病率調査は、外来患者の５０％が頻繁な痙攣を申告していることを報告している（Abdulla AJら, Int J. Clin Pract 53 (1999), 494-496）。５１５人の高齢の退役軍人についての別のレビューは、同様の有病率５６％を報告しており、半数が週に少なくとも１回痙攣を起こしている（Oboler SKら, Muscle Nerve 17 (1994), 1243-1249）。

【0003】

骨格筋の痙攣は夜間に発生することが多く、睡眠障害国際分類（ICSD-2）のカテゴリーにおいて、睡眠関連の運動障害と考えられている。この分類システムでは、夜間の脚の痙攣は「睡眠関連の脚の痙攣」とよばれ、国際疾患分類（ICD-9）コード327.52と一致しており、これは以下の定義がされている：突然の筋肉の硬化又は緊張に、脚（leg）又は足(foot)の痛覚が伴い、これは、脚又は足の強い筋肉の収縮及び痛みを伴う筋肉の収縮が睡眠時に起こることを意味するが、それらは覚醒又は睡眠のいずれかで生じうる。力強い引張り（ストレッチ）は、影響を受けた筋肉の痛みを和らげるが、脚の痙攣は、別の現在の（医学的）睡眠障害又は薬の使用によっては説明できない。脚と足のほかにも、横紋筋の痙攣は、他の手足（手、腕）、横隔膜、及び骨盤底を含めた身体の全ての部分で起こりうる。

【0004】

平滑筋の収縮は、月経又は胃腸炎が原因でありうる。後者は、食道の痙攣、すなわち食道の収縮、及び胃と腸の痙攣を引き起こす可能性がある。

【0005】

そのような再発性の筋痙攣の予防、抑制、又は治療のために、いくつかの薬物療法が提案されてきた。ただ１つの薬物療法が臨床的に有効であることが証明されており、それはすなわちキニーネであるが、キニーネの一般的かつ深刻な副作用が文献において報告されている。したがって、キニーネ又はキニーネ誘導体の使用は、痙攣の慣用的な治療には推奨されない（HD Katzbergら, Neurology 74 (2010), 691-696）。より最近では、Young, G., Clinical Evidence, 2015; 05：1113, 1-20頁には、系統的レビュー及びランダム化された臨床試験に基づいて、キニーネがプラセボと比較して夜間の特発性の脚の痙攣の頻度を減らす可能性があることが報告されている。しかし、キニーネの使用に関連する深刻なリスクを強調する２０１２年のＦＤＡの警告にも言及しており、この治療法は安全ではなく且つ効果的ではないと考えられる。

【0006】

ガバペンチンはクラスＩの臨床試験でテストされたが、どの症状スコアに関しても治療とプラセボとの間に違いは見られなかった。別の研究では、シュウ酸ナフチドロフリルを投与した場合に、痙攣の平均数、痙攣のあった夜の数、又は睡眠障害に影響がないことがわかっている。クエン酸マグネシウム（９００ｍｇ）を使用したクラスＩＩの試験では、治療中の患者の痙攣の数に有意な改善が見られるという結論をすることはできず、試験からの脱落率が高かった。硫酸マグネシウム（３００ｍｇ用量）の有効性を評価する別のクラスＩＩ試験では、痙攣の数、重症度、持続時間、又は睡眠障害に関して、治療がプラセボより優れていないことがわかった。塩酸ジルチアゼムに関するクラスＩＩ試験では、痙攣の強度に影響は見られなかった。また、バクロフェン、カルバマゼピン、及びオクスカルバゼピンなどの薬剤は、筋痙攣の管理及び治療のために臨床診療で頻繁に使用されるが、この適応症に対するそれらの有効性を評価するいかなる臨床試験も文献にない（Katzbergら，同上）。

【0007】

いくつかの先行技術の刊行物は、骨格筋の痙攣に対するマグネシウムの有効性について報告している。Garrison, S.R.,ら, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012, Issue 9, Art. No: CD009402では、７つの試験（５つの並行及び２つの交差試験）に基づいて、マグネシウムの補給が、骨格筋の痙攣を経験している高齢者に対して、臨床的に意味のある痙攣予防を提供する可能性は低いと結論付けた（第２頁を参照されたい）。妊娠に関連した筋硬直を経験した人について、その文献では、矛盾していると考えられた。Young, 2015年（上記）は、系統的レビュー及び４つのＲＣＴに基づいて、マグネシウム治療が４週間において特発性の脚の痙攣を低減することについて、プラセボよりも有効であるかどうかわからないと報告しており（４頁を参照されたい）、その結果、マグネシウムの補給を、脚痙攣に対する介入の評価において「非常に低い」に格付けした（第２０頁を参照されたい）。Leal de Araujo, C.A.,ら, PLOS ONE, 15(1): e0227497, 1-8頁、2020では、妊娠中の経口マグネシウム補給は、脚の痙攣の事象の発生及び頻度を減少させなかった。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【文献】Abdulla AJら, Int J. Clin Pract 53 (1999), 494-496

【文献】Oboler SKら, Muscle Nerve 17 (1994), 1243-1249

【文献】HD Katzbergら, Neurology 74 (2010), 691-696

【文献】Young, G., Clinical Evidence, 2015; 05：1113, 1-20頁

【文献】Garrison, S.R.,ら, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012, Issue 9, Art. No: CD009402

【文献】Leal de Araujo, C.A.,ら, PLOS ONE, 15(1): e0227497, 1-8頁、2020

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

したがって、再発性の筋痙攣（筋肉のけいれん）、例えば骨格筋の痙攣のための有効な治療が強く望まれており、なぜなら、多くの人々がそのような筋痙攣に苦しみ、しばしば頻繁にかつ長期間にわたり、睡眠障害及び激しい痛みにさらにつながるからである。

【0010】

［本発明のまとめ］
したがって、本発明の目的は、筋痙攣の予防、抑制、又は治療に使用するための医薬を提供することである。

【0011】

再発性の筋痙攣、より具体的には、根本的な原因を特定できない筋痙攣、すなわち特発性の筋痙攣の予防、抑制、及び／又は治療に使用するための医薬を提供することが、さらなる目的である。

【0012】

そのような筋痙攣の予防、抑制、又は治療の方法を提供することもまたさらなる目的である。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明の第１の側面によれば、薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なケイ素、及び薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なマグネシウム化合物を含む、筋痙攣の予防、抑制、又は治療に使用するための本件の医薬組成物が提供される。

【0014】

本発明の第２の側面によれば、少なくとも３ｍｇのケイ素元素の１日用量（daily dose）の、薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なケイ素、及び５０～５００ｍｇのマグネシウム元素の１日用量の、薬学的に有効な量のマグネシウム化合物を含む本件の医薬組成物が提供される。

【0015】

本発明の第３の側面によれば、筋痙攣の予防、抑制、又は治療に使用するための、少なくとも３ｍｇのケイ素元素の１日用量の薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なケイ素と、５０～５００ｍｇのマグネシウム元素の１日用量の薬学的に有効な量のマグネシウム化合物との医薬組み合わせ物が提供される。

【0016】

本発明の第４の側面によれば、生物学的に利用可能なケイ素化合物及び生物学的に利用可能なマグネシウム化合物を含む単一の医薬組成物が、好ましくは筋痙攣の予防、抑制、又は治療に使用するために提供され、かつその医薬組成物は、少なくとも３ｍｇのケイ素元素の１日用量の、薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なケイ素、及び５０～５００ｍｇのマグネシウム元素の１日用量の、薬学的に有効な量のマグネシウム化合物を好ましくは含む。

【0017】

本発明の第５の側面によれば、薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なケイ素、好ましくは少なくとも３ｍｇのケイ素元素の１日用量の生物学的に利用可能なケイ素、及び薬学的に有効な量のマグネシウム化合物、好ましくは５０～５００ｍｇのマグネシウム元素の１日用量の生物学的に利用可能なマグネシウム化合物を含む、骨格筋痙攣の予防、抑制、又は治療のための、そして最も好ましくは再発性筋痙攣の抑制又は治療のための医薬組成物が提供される。

【0018】

本発明の第６の側面によれば、オルトケイ酸及び／又はそのオリゴマーから選択されるケイ素化合物の形態の、薬学的に有効な量の生物学的に利用可能なケイ素を含む本件の医薬組成物が提供され、このケイ素化合物は、そのケイ素化合物の重合を阻害する安定化剤とともに提供され、ここでその安定化剤は、第四級アンモニウム化合物を含むか又は第四級アンモニウム化合物であり、かつ、最も好ましくは、安定化剤は、コリン又はコリン化合物であり、医薬組成物は、筋痙攣、例えば再発性の筋痙攣、例として骨格筋の痙攣の予防、阻害、又は治療のためのものである。

【0019】

本発明の第７の側面によれば、筋痙攣の予防、抑制、又は治療の方法が提供され、この方法では、生物学的に利用可能なケイ素及びマグネシウムが経口投与され、この場合好ましくは、生物学的に利用可能なケイ素が少なくとも３ｍｇのケイ素元素の１日用量で投与され、好ましくは、マグネシウムは、５０～５００ｍｇのマグネシウム元素の１日用量で投与される。

【0020】

特に、マグネシウムの補給は筋痙攣の治療に有効ではないと考えられており、かつ、ケイ素の補給は筋痙攣の治療とはまったく関連づけられていない（Young 2015（上記）による、脚の痙攣に関する臨床的証拠の概要を参照されたい）けれども、生物学的に利用可能なケイ素とマグネシウムの組み合わせは、筋痙攣に関連して有効であることを、本発明者らは驚くべきことに発見した。これは、筋痙攣の予防だけでなく、筋痙攣の抑制と治療にも関係している。ここでは、ケイ素とマグネシウムの組み合わせ物が使用され、組み合わせは薬学的に有効である１日用量に互いに調整されている。ケイ素はその他の無機元素（例えば、アルミニウム、銅、マグネシウム）の吸収、保持、又は作用に影響を及ぼしうると述べられている（FH Nielsen, J Trace Elements in Medicine and Biology, 28(2014), 379-382）が、筋痙攣及び特に再発性の筋痙攣の治療に対する有効性があることは驚くべきことである。Katzbergら（上記）によると、筋痙攣は神経又は神経終末からの異所性放電によって引き起こされ、したがって、さまざまな神経障害状態が痙攣に一般に伴う。ケイ素は骨及び結合組織の健康に有益な効果があることが知られているが、マグネシウムと組み合わせて、経口投与、より好ましくは毎日経口投与した場合に、再発性の筋痙攣を予防、抑制、又は治療するという、マグネシウムと組み合わせての効果を導き出すことはできない。それは、横紋筋組織に特に関連している。

【0021】

「生物学的に利用可能なケイ素」という用語は、本出願との関連において、人体によって吸収されるケイ素含有製剤を指すために使用される。そのようなケイ素含有化合物は、好ましくはケイ酸であるが、合成アルキルシラノールの使用は排除されない。医薬中で、ケイ酸は重合されうるが、それは、それのモノマー、ダイマー（二量体）、及びトリマー（三量体）への加水分解が胃腸管において起こることができる程度に過ぎない。この胃腸での吸収は、深刻な副作用を引き起こすことなく、筋痙攣の予防、抑制、又は治療のための薬学的に有効な量のケイ素をもたらす。

【0022】

「本件の医薬組成物」という用語は、本発明との関連において、その活性成分（生物学的に利用可能なケイ素、及び「生物学的に利用可能な」マグネシウム化合物）が、同時投与又は時間遅延投与のいずれかの投与、及び／又は異なる経路による投与に適している任意の形態を包含するとみなされる。本件の医薬組成物の第１の且つ好ましい実施形態によれば、生物学的に利用可能なケイ素及びマグネシウム化合物は、単一の製剤の一部である。本発明の最も好ましい実施は、生物学的に利用可能なケイ素及びマグネシウム化合物が固体混合物として存在する製剤である。しかし、さらなる実施態様が可能であり、除外されない。本件の医薬組成物の第２の実施形態によれば、組成物は、１つより多い製剤に細分化され、例えば、生物学的に利用可能なケイ素（主要な及び／又は唯一の活性成分として）を含む１つの製剤、及び／又はマグネシウム化合物（主要な及び／又は唯一の活性成分として）を含む１つの製剤に細分化される。より詳細にさらに議論するように、その他の細分化も同様に可能である。

【0023】

好ましくは、ケイ素化合物は、ケイ素化合物の重合を阻害する安定化剤と組み合わせて使用される。その阻害は、より具体的には、水に不溶性且つもはや加水分解できないケイ素ポリマーの形成が防止されるようなものである。そのようなケイ素ポリマーは生物学的に利用可能ではなく、すなわち、それを消費しても、身体が、吸収の準備ができた形（これは特に、ケイ酸モノマーであるオルトケイ酸、そのオリゴマー、及びそれらに対するおそらく特定のバリエーション、例えば、シラノール及びシリケート）でケイ素を吸収することを可能にできない。安定化は、アミノ酸、その他の有機酸、例えば、サリチル酸、ソルビトール酸、アスコルビン酸、乳酸、及びカプロン酸、ペプチド及びタンパク質加水分解物、カルニチン、フェノール又はポリフェノール化合物、例えば、バニリン（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒド）、第四級アンモニウム化合物、例えば、ベタイン及びコリン、並びにそれらの誘導体を安定化剤として使用することによって得ることができる。好ましくは、安定化剤は、安定化剤としてのコリン化合物であり、コリン化合物は、コリン、水酸化コリン、アセチルコリン、ベタイン、グリセロホスホリルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、レシチン、又はそれらの塩の群から選択される。

【0024】

コリン化合物が安定化剤として好ましく、例えば、塩化コリン、酒石酸コリン、水酸化コリン、クエン酸二水素コリン、コリン２，４－ジクロロフェノキシアセテート（２，４Ｄコリン塩）、コリンアセテート、コリンカーボネート、クエン酸コリン、酒石酸コリン、乳酸コリン、ジブチルリン酸コリン;コリンＯ，Ｏ’-ジエチルジチオホスフェート、リン酸二水素コリン;リン酸コリンから選択される。塩化コリンで良い結果が得られた。コリン化合物は、ケイ素化合物の液体製剤の少なくとも２０質量％の濃度で存在することが好ましい。安定化剤としてコリンを使用することの利点は、それが筋肉に対する相乗効果をもたらしうることであると考えられる。コリンは、神経筋接合部における神経伝達物質であるアセチルコリンの部分アゴニストとして作用する。コリンは、酵素コリンアセチラーゼによってアセチルコリンに変換され、神経伝達物質として使用されうる。したがって、マグネシウム、生物学的に利用可能なケイ素、及びコリンの組み合わせは、筋肉と、筋肉の収縮に関与する神経の両方にプラスの影響を与える可能性がある。

【0025】

生物学的に利用可能なケイ素は、一般に、式Ｙ_ｘＳｉ（ＯＨ）_４－ｘの化合物又はそのオリゴマーとして特定することができ、式中、Ｙは、任意選択により置換されていてもよい（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_５）アルケニル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、アミノであり、ｘは０～２である。

【0026】

最も好ましい実施形態では、ケイ酸化合物は、オルトケイ酸として知られているケイ酸モノマー、及び／又はそのオリゴマーである。これは、式（Ｉ）においてｘ＝０に対応する。オルトケイ酸の生物学的利用能は、複数の科学的研究において直接証明されており、これは欧州食品安全機関（ＥＦＳＡ）によっても認められている。それは、さらには、自然界には存在しないが人工合成化合物であるモノメチルトリシラノールと比べると、天然成分である。

【0027】

好ましくは、本発明において、ケイ酸は、オルトケイ酸のオリゴマー及び／又はモノマーを実質的に含む。オリゴマーは、例えば、１分子あたり１０００未満のモノマー、好ましくは１００未満のモノマーを含むオリゴマーである。より好ましくは、オリゴマーは、ケイ素原子の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％が、ケイ素－酸素－ケイ素架橋を介して、最大で３つの他のケイ素原子に結合しているものである。本明細書においてここでの「実質的に」の語は、少なくとも９５質量％、好ましくは少なくとも９８質量％、より好ましくは少なくとも９９質量％をいう。モノマー、ダイマー（二量体）、及びトリマー（三量体）への加水分解が胃腸管で進行可能である程度にのみ重合されているケイ酸調製物は、生物学的に利用可能なケイ素といわれる。このような調製物のケイ酸は、人体に吸収されることができる。

【0028】

それに代わる実施形態では、ケイ素化合物としてトリシラノール化合物、例えばモノメチルトリシラノールが用いられる。これは、式Ｉにおいてｘ＝１の選択肢に対応する。このトリシラノール化合物は、式（Ｉ）においてｘ＝０～２、好ましくはｘ＝０又は１のケイ素化合物のブレンド物でさらに用いることができる。１つの好ましい側鎖Ｙは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、例えばメチルである。

【0029】

ケイ素化合物、例えばケイ酸化合物、及び安定化剤、例えばコリン安定化剤は、好ましくは、安定化剤／ケイ素化合物の相互質量比が１～５、例えば、２～４で提供される。

【0030】

生物学的に利用可能なケイ素は、好ましくは、少なくとも３ｍｇ／日、より好ましくは少なくとも５ｍｇ／日の１日当たり用量で投与される。最も好ましくは、ケイ素の１日当たりの用量は、ケイ素元素に基づいて、最大で１５ｍｇ／１用量である。比較的高いケイ素濃度は忍容性が高く、悪影響を与えることなく長期間投与できる安全な用量であることがわかっている。

【0031】

「生物学的に利用可能なマグネシウム」という用語は、本出願との関連において、人体によって吸収されるマグネシウム含有製剤を指すために使用される。この胃腸での吸収は、深刻な副作用を引き起こすことなく、筋痙攣の予防、抑制、又は治療のための薬学的に有効な量のマグネシウムをもたらす。

【0032】

マグネシウムは、より具体的にはマグネシウム（Ｍｇ）塩である。例には、硫酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム塩酸塩、酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウムが含まれる。好ましくは、少なくとも１つの有機キレート化マグネシウム塩がマグネシウム塩として使用される。その例には、マグネシウムのアスパラギン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、ピコリン酸塩、タウリン酸塩、グリセロリン酸塩、ビスグリシン酸塩、リンゴ酸塩、ピコリン酸塩が含まれる。複数の有機塩を使用することがより好ましいと考えられる。これは、血流中へのマグネシウムの吸収のために有利であり、有機塩の副作用がより少ないので有利であると考えられる。マグネシウムは、好ましくは、５０～５００ｍｇの範囲、例えば１００～４００ｍｇ、例として１５０～３００ｍｇ、又は２００～３００ｍｇ、及び３５０～４００ｍｇの１日当たりの用量で適用される。

【0033】

最も好ましくは、ケイ素及びマグネシウムの用量は、患者の年齢、性別、及び筋肉の発達度に応じて修正される。さらに、より多い筋肉量を有する患者、例えばアスリート又はその他のスポーツ専門家（例えば、サッカー、サイクリング、アイススケート、ホッケー、水泳）は、より多い用量、例えば２倍の用量を服用することができる。

【0034】

医薬組成物又は医薬組み合わせ物は、そうでなければ頻繁に、例えば週に１回又は複数回発生するであろう再発性の筋痙攣の発生を予防又は阻害するために、好ましくは定期的に使用される。定期的とは、最も好ましくは毎日である。

【0035】

代替の実施形態では、医薬の組み合わせ物は、救助薬として、すなわち、筋痙攣を治療するための使用に用いられる。そのような状況での好ましい用量は、１０ｍｇ～２０ｍｇまでのケイ素元素、及び１５０ｍｇ～４００ｍｇ、及び２００ｍｇ～４００ｍｇまでのマグネシウムである。

【0036】

医薬の組み合わせ物及び医薬組成物は、ヒト及び動物における筋痙攣の予防、抑制、又は治療に特に使用される。筋痙攣は、人間だけでなく、他の動物、特定の哺乳類にも関係がある。本発明がプラスの効果を有すると考えられる動物の例には、馬、牛、豚、及び犬が含まれる。

【0037】

上記の医薬の組み合わせ物及び医薬組成物は、平滑筋及び骨格筋の両方において筋痙攣の予防、抑制、及び／又は治療に適用することができる。平滑筋の痙攣の例には、排尿筋の不安定性、及び／又は膀胱の微動などの適応症が含まれ、通常、排尿筋の不安定性の兆候として、又はその一部として発生するものである。平滑筋の痙攣の別の例は、腸の痙攣である。さらに、尿道を取り巻く筋肉の収縮は、本発明の組成物又は組み合わせ物で対処することができる。

【0038】

骨格筋の痙攣の例は、体全体に及んでおり、たとえば、四肢、例えば手足で起こる可能性があり、手足には、手、足、腕、及び脚が含まれる。骨格筋は、他の筋肉、つまり平滑筋及び心筋とは異なり、それらは脳の制御下にあるので随意筋としても知られている。骨格筋は、平滑筋とは異なる形態的構造を有している。

【0039】

重要な実施形態では、上記の組み合わせ物又は組成物は、再発性骨格筋痙攣の抑制又は治療に使用される。「再発性筋痙攣」という用語は、頻繁に、例えば、年に数回、月に少なくとも３回、少なくとも週に１回、あるいはもっと頻繁に、例えば、ほぼ毎日又はほぼ毎夜発生する筋痙攣に対して使用される。この実施形態による阻害又は治療は、定期的な投与を含む。再発性の骨格筋痙攣を有する患者の治療に重要なことは、患者が定期的かつ好ましくは毎日、生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムを含む医薬組成物又は組み合わせ物を服用することになることである。これにより、筋痙攣の発生が予防され、又は少なくとも大幅に抑制されうる。

【0040】

別の実施形態では、上記の組み合わせ物又は組成物は、手術後の再検証中の筋痙攣（骨格筋の痙攣など）の予防、抑制、又は治療のために使用される。臨床試験は、本発明がそのような適応症に有効であることを証明している。この場合、生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムは、好ましくは、再検証の所定の期間、例えば２週間から１年、好ましくは１ヶ月から６ヶ月の範囲で、かつこの期間中、毎日投与される。

【0041】

骨格筋の痙攣の予防に使用するためには、１日当たり最大２５０ｍｇのマグネシウムの１日用量が好ましいと現在考えられている。これは、より好ましくは、１日当たり最大１０ｍｇのケイ素元素の１日用量と組み合わせて使用される。適切な１日用量は、例えば、１日当たり少なくとも５ｍｇのケイ素元素と組み合わせた５０～２００ｍｇ／日のマグネシウムである。ここで、ケイ素元素は、最も好ましくは、安定化剤、例えばコリン化合物と組み合わされたケイ酸化合物の形態で適用される。１日当たりのマグネシウム用量は、より具体的には、マグネシウムの毎日の基準摂取量の３０～７０質量％となるように選択される。好ましくは、その用量は、前記の１日の基準摂取量の４０～６０質量％の範囲内である。

【0042】

より低い用量は除外されない。筋痙攣の原因は、食物中のマグネシウムの利用可能性及び／又は胃腸管から血液へのマグネシウムの吸収だけ又はそれが主ではなく、筋肉細胞中へのマグネシウムの送達であるというのが一つの可能な説明であると本発明者は考えている。ここでケイ素は重要な役割を果たすと考えられる。重要な実施形態において、ケイ素化合物は、安定化剤としてのコリン化合物によって安定化され、ここでコリン化合物は、筋細胞中へのマグネシウムの輸送にさらに寄与する。結果として、マグネシウムの用量は、毎日の基準摂取量と比較して比較的低くてよい。

【0043】

骨格筋の痙攣、特に再発性の骨格筋の痙攣の治療のためには、より高いマグネシウム用量、例えば１日あたり１５０～５００ｍｇが好ましい。この状況では、好ましい１日当たりのマグネシウム用量は、マグネシウムの１日当たりの基準摂取量の少なくとも５０質量％であり、より好ましくは、マグネシウムの前記の１日当たりの基準摂取量の少なくとも７５質量％、あるいは少なくとも１００質量％である。ケイ素の用量は、この特定の適応症のためには少なくとも５ｍｇ／日であることが好ましい。

【0044】

適切な１日の用量には、４ｍｇのケイ素と組み合わされた１００ｍｇのマグネシウム；６ｍｇのケイ素と組み合わされた２５０ｍｇのマグネシウム；及び１２ｍｇのケイ素と組み合わされた４００ｍｇのマグネシウムが含まれる。これらの用量は全て、マグネシウム元素及びケイ素元素に基づいている。より一般的には、マグネシウム元素とケイ素元素の１日用量の相互質量比は、好ましくは２０～５０の範囲である。

【0045】

明確のために、本出願との関連において、「治療」という用語は、実際の疾患、障害、又は他の病状の治療、及びそれとともに、抑制又は軽減するための企ても含む。「予防」という用語は、障害を回避するためのあらゆる行為、及び症状の発生を打ち消す又は予防するあらゆる行為を指す。治癒させるとは、回復をもたらして、それ以上の投薬や治療は必要でない全ての行為を指す。

【0046】

好ましい実施形態では、上記の医薬組成物は、単一の製剤として提供される。これは、両方の構成成分、すなわち、生物学的に利用可能なケイ素とマグネシウムが、生物学的に利用可能なケイ素とマグネシウムの間の所定の比率でユーザーによって投与されることを確実にするという、ユーザーコンプライアンスについての利点を有する。

【0047】

その好ましい実施形態では、生物学的に利用可能なケイ素は、ケイ素化合物の重合を阻害する安定化剤及び担体材料とともに提供されるケイ素化合物を含み、ケイ素化合物、安定化剤、及び担体の前記の組み合わせ物は顆粒形態であり、ここで、マグネシウムは固体の形態であり、前記の顆粒及びマグネシウムは、固体混合物として医薬製剤中に存在する。実験において、本発明者は、そのような製剤は比較的容易に調製することができ、そして使用しやすいことが見出された。その一実施形態では、結合剤（バインダー）は水溶性である。次に、使用者は、製剤を投与する前に、製剤を水又は別の飲料に溶解することができる。

【0048】

単一の製剤として実施される場合、１日用量は、１つ以上の個別の錠剤、ドロップ、カプセル、又は他の剤形の経口投与によって達成され得る。１日用量は、複数の個別の錠剤又はカプセル、例えば２つ又は４つに分割されること、さらにはケイ素及びマグネシウムの１日用量に応じて分割されることが好ましいと考えられる。

【0049】

さらなる好ましいものとして、生物学的に利用可能なケイ素の顆粒製剤は粒子状であり、ここでは、ふるい分析によって測定して、粒子の少なくとも８０質量％が１００～８００μｍの範囲のサイズを有する。好ましい例のふるい分析は、顆粒の９０％が６００μｍよりも小さい分布になる可能性を示している。任意選択により場合によっては、ふるい分けを適用して、特定の狭い粒子サイズ分布を有する顆粒の部分を選択するか、又は６００μｍより大きなサイズの粒子を除去することができる。乾燥した顆粒のケイ素濃度は０．５％ｗ／ｗより高い。より好ましくは、粒子サイズ分布は、１００μｍ未満の粒子の画分が、粒子の最大１５質量％、より好ましくは粒子の最大１０質量％、さらには粒子の最大５質量％を占めるものである。

【0050】

好ましい実施形態では、生成された顆粒は、それらが形成された後、予め規定した程度の水分まで乾燥される。そのような程度の水分は、例えば、最大５質量％であるが、最大４質量％、又は最大３質量％の水分レベルを代わりに選択することができる。

【0051】

重要な実施形態によれば、顆粒は流動化顆粒である。より具体的には、それは、（１）ケイ素化合物の液体製剤を準備するステップ；（２）粒子状担体を流動床造粒機に導入するステップ、及び（３）その操作中に前記液体製剤を流動床造粒機の中へ噴霧するステップを含む方法によって得ることができ、この方法において、担体粒子は、結合剤（バインダー）として作用する液体製剤と共に顆粒へと凝集する。この流動床造粒プロセスは、担体材料を通しての液体ケイ素配合物の均一な分布を確実にする。さらには、良好なサイズ分布（粒径分布）が発見されており、流動化プロセスが、比較的低い密度及び多孔性をもつ顆粒をもたらし、これは溶解に有利であると考えられる（正式には（希釈）懸濁液であるコロイド溶液の生成を含む）。この実施形態は、ケイ素化合物としてのオルトケイ酸及び／又はオリゴマーの使用、並びにケイ素化合物のための安定化剤の存在、より具体的には安定化剤としてのコリン化合物の存在との組み合わせで、特に重要である。その安定化剤と組み合わせたこの特定のケイ素化合物について、他の湿式造粒法を使用して均一な顆粒サイズをもつ顆粒を作り出すことはより困難であることが判明している。

【0052】

好ましい実施形態において、顆粒は、０．２５～０．６０ｇ／ｃｍ^３、より好ましくは０．３０～０．５５ｇ／モル、例えば０．３３～０．３６ｇ／ｃｍ^３または０．４０～０．５３ｇ／モルの範囲の密度を有する。この密度は、押出球形化で得られる密度よりも明らかに低く、なぜなら、これは通常０．７５ｇ／ｃｍ^３を超える密度をもたらすからである。

【0053】

好ましい実施態様において、乾燥工程は流動床造粒機中で行われ、そこで顆粒が生成される。噴霧（スプレー）、造粒、及び乾燥の３つの異なるステップは、流動床造粒によって実施されることでき、１つの実施形態では単一の造粒機ユニット中で実施される。そのような流動床造粒ユニットは、それ自体、例えば、Glatt社により、様々なプロセスステップのための様々な付属品とともに知られている。流動床造粒ユニットは通常、位置及び噴霧速度に関して調節できる噴霧ノズル（スプレーノズル）を含む。好ましくは、いわゆるトップノズルが使用される。適切なスプレー速度は５００～２０００ｇ／分の範囲である。

【0054】

さらなる実施形態において、得られた顆粒はコーティングされていてもよく、これは好ましくは流動床造粒によって適用される。それが望ましい場合には、そのようなコーティングは、単一のユニット中で、同じ流動床造粒プロセスにおいて適用されてもよい。コーティングは、フレーバー又はアロマを変更するため、酸化から保護するため、外観を変えるため、又は腸溶コーティングのために行うことができる。コーティングの例は、フィルムコーティング、腸溶コーティング、遅延放出コーティング、ホットメルトコーティングである。

【0055】

再びさらなる実施形態において、流動床造粒は、キャリアガス、好ましくは空気を用いて実施され、キャリアガスは室温より高い温度まで加熱される。キャリアガスの好ましい温度は、少なくとも５０℃から１２０℃までであり、好ましくは７０～１００℃の範囲である。加熱されたキャリアガスはさらに材料の乾燥をもたらす。好ましい実施形態では、２５～４０質量％の安定化されたケイ酸が、６０～７５質量％の担体材料、例えば加工デンプン、例えばエステル化デンプン上に噴霧される。得られる顆粒の粒度分布を変えるために、いくつかのタイプの加工デンプンを組み合わせることができる。好ましい比率は、液体の安定化されたケイ酸配合物と担体材料との間で１：２である。

【0056】

好ましい担体材料には、１つまたは複数の化学的に修飾されたデンプン材料、例えば、デキストリン、酸処理デンプン、アルカリ加工デンプン、漂白デンプン、酸化デンプン、酵素処理デンプンが含まれる。加工デンプン材料の好ましい群は、エステル化デンプン、例えば、モノスターチホスフェート、グリセロール架橋デンプン、ナトリウムトリメタホスフェートでエステル化されたリン酸架橋デンプン、リン酸化されたリン酸架橋デンプン、アセチル化リン酸架橋デンプン、無水酢酸でエステル化されたスターチアセテート、酢酸ビニルでエステル化されたスターチアセテート、アセチル化アジピン酸架橋デンプン、アセチル化グリセロール架橋デンプン、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、及び／又はそれらの組み合わせである。ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルリン酸架橋デンプン、ヒドロキシプロピルグリセロール架橋デンプンも適切であり得る。さらに、加工及びエステル化デンプンは、塩、例えばナトリウム塩などの塩の形態で使用してもよい。

【0057】

さらなる実施形態において、本組成物は、１つ以上のさらなる栄養素及びビタミン、より好ましくは、ビタミン、例えば、ビタミンＢ６、Ｂ９、Ｂ１２、ビタミンＤ、及びタウリンをさらに含む。これらのビタミンは、マグネシウムの消化をサポートし、健康に貢献するのに役立つ。

【0058】

代替の実施形態では、本発明の医薬組成物は、複数部材からなるキットとして供給される。その一実施形態では、キットの第１の部分は、生物学的に利用可能なケイ素を含む製剤であり、キットの第２の部分は、生物学的に利用可能なマグネシウムを含む製剤である。それに代わる実施形態では、キットの第１の部分は、生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムの両方を含む製剤であり、キットの第２の部分は、生物学的に利用可能なケイ素又は生物学的に利用可能なマグネシウムのいずれかを含む製剤である。この実施形態の一部のキットは、特定の患者群及び／又は臨床状況に適合するように、ケイ素とマグネシウムとの間の比率を変えることを可能にする。異なる部分（パート）による投与はさらに、第２の部分とは異なる投与経路を介した第１の部分の投与を容易にする。

【0059】

生物学的に利用可能なケイ素及び／又は生物学的に利用可能なマグネシウムの投与は、経口、直腸、筋肉内、静脈内、及び舌下を含む様々な投与経路によって行うことができる。生物学的に利用可能なケイ素の筋肉内及び／又は静脈内投与の場合、シラノール化合物を使用することが好ましい。コリン安定化ケイ酸モノマー及びオリゴマーを投与する場合、経口投与が非常に好ましい。

【0060】

生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムを含む医薬組成物、及び／又は生物学的に利用可能なケイ素又は生物学的に利用可能なマグネシウムのいずれかを含む組成物については、任意のガレヌス形態が実施可能であることが認められている。例には、液体、例えば、シロップ、ドロップ、飲用溶液、カプセル（なかでも、液体で満たされたカプセル及び固体粒子で満たされたカプセル）、錠剤、水溶性錠剤、粉末、並びに水若しくは水性組成物、例えば、ミルク又はジュース又は甘い飲み物などのなかへの溶解後及び／又は分散後に投与されるその他の水溶性製剤が含まれる。静脈内、筋肉内、及び直腸用の製剤は、それ自体は当業者に知られている。

【0061】

再びさらなる実施形態において、生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムは、例えば食品及び／又は飼料、例えば動物飼料組成物中への組み込み用に供給される。また、人間への投与についても、食品中への組み込み、例えばスポーツドリンクの一部としての組み込みは排除されていない。

【0062】

生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムの組み合わせを構成部分とするキットとして供給する場合、患者が必要な組み合わせにおける両方の構成部分を確実に摂取できるように、組み合わせた包装（パッケージ）を使用することができる。そのような組み合わせた包装はさらに、患者のコンプライアンスに有益であると考えられる。

【0063】

上で論じた好ましいオプションのいずれも、明示的に論じられていない場合であっても、本発明の全ての側面に適用可能であることが認められる。

【0064】

本発明のこれらの及びその他の態様は、実施例を参照してさらに解明されるであろう。

【実施例】

【0065】

＜例１＞
７９歳の男性患者は２３年のあいだ再発性の筋痙攣を有していた。筋痙攣は、手、下腕、脚の骨格筋、並びに肋間筋において発生した。それ以外の点では、患者は健康であり、他の薬を服用せず、喫煙もせず、常習的にコーヒーとアルコールを摂取しているもののそれらに対する中毒になることはなかった。筋痙攣は、１日当たり数回の痙攣の頻度で日中及び夜間に発生した。その結果、筋痙攣は、医者として働くことを阻害し、さらに水泳やその他のスポーツをできなくした。その患者は、１日当たり４５０ｍｇの毎日の投与でマグネシウム（塩として）の治療を受けていたが、これは有効ではなく、筋痙攣の緩和又は抑制をもたらさなかった。この有効でないという結果は、マグネシウムの補給は筋痙攣の治療に有効ではないというGarrison（上記）及ぶYoung（上記）の結論と整合している。

【0066】

その後、その患者を、毎日１０ｍｇの安定化ケイ酸を含む治療に切り替え、ここで、ケイ酸は、オルトケイ酸及び／又はオリゴマーの形態であった。安定化剤はコリンであり、これは２００ｍｇの１日用量で投与された。この組み合わせ物はBiosil（登録商標）として販売されており、ベルギー国のデステルベルゲンのBio Minerals N.V.から市販されている。固形形態のBiosil（登録商標）を使用した。１日２カプセルを投与した。マグネシウムの用量は４５０ｍｇであり、リン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、及び重炭酸マグネシウムの形態だった。これは、ベルギー国のオーベレルエイセにあるMerck Consumer Healthcare nvからPromagnor（商標）として市販されているマグネシウムの剤形だった。

【0067】

患者は、その治療を開始した日の翌日の夜の時点で痙攣がなかった。

【0068】

＜例２＞
例１の患者は、生物学的に利用可能なケイ素とマグネシウムの組み合わせ物を、前記の１日用量で１年間治療を継続した。彼は痙攣がないままだった。

【0069】

＜例３＞
５９歳の人が、２本の足指の位置をまっすぐにし、他の２本の足指を短くするための足の手術を受けた。手術後の再検証中に、手術した足に筋痙攣がその人に発生した。筋痙攣は、毎日、一日のあいだ、そして足が疲れているときにはるかに多く発生した。さらに、特定の足の位置、例えば、靴下や靴を履くために必要な足の位置が、筋痙攣を引き起こした。

【0070】

この人には、固体形態（カプセル）のBiosil（登録商標）のかたちの生物学的に利用可能なケイ素及びPromagnor（商標）のかたちのマグネシウムの組み合わせを与えた。１日の用量は１０ｍｇのケイ素（元素質量）及び４５０ｍｇのマグネシウム（元素質量）だった。コリン安定剤はそれらとともに２００ｍｇの１日用量で投与した。その後、痙攣は消失した。

【0071】

＜例４＞
８０歳の人が、数年の間、夜間性の筋痙攣を起こし、重大な睡眠障害及びそれに関連する倦怠感を引き起こしていた。彼は、固体形態のBiosil（登録商標）として生物学的に利用可能なケイ素、及びPromagnor（商標）としてマグネシウムを投与された。１日用量は１０ｍｇのケイ素（元素質量）及び４５０ｍｇのマグネシウム（元素質量）だった。コリン安定剤はそれらとともに２００ｍｇの１日用量で投与された。痙攣は完全に消失した。

【0072】

＜例５＞
看護師として雇われた５２歳の人が、昼と夜に何回かの筋痙攣に直面した。さらに、その人は関節に問題があった。彼女は、固体形態のBiosil（登録商標）として生物学的に利用可能なケイ素及びとPromagnor（商標）の形態でマグネシウムを投与された。１日用量は１０ｍｇのケイ素（元素質量）及び４５０ｍｇのマグネシウム（元素質量）だった。コリン安定剤はそれらとともに２００ｍｇの１日用量で投与された。その人は１０日間の治療後に痙攣がなくなった。関節の痛みも消えた。

【0073】

＜例６＞
看護師である４３歳の人がランニング（スポーツ）中に痙攣を起こした。痙攣は約２ｋｍ走った後に始まった。痙攣はスポーツ中にのみ発生し、したがって偶発的である。彼女は、固体形態のBiosil（登録商標）として生物学的に利用可能なケイ素を投与され、Promagnor（商標）の形態でマグネシウムが投与された。１日用量は１０ｍｇのケイ素（元素質量）と４５０ｍｇのマグネシウム（元素質量）だった。コリン安定剤はそれらとともに２００ｍｇの１日用量で投与された。ランニング中の偶発的な痙攣が再び起こることはなかった。

【0074】

＜例７＞
ジャーナリストとして雇われた７５歳の人は腎臓病患者で、週に３回、４時間の透析を受けていた。筋痙攣は、日中、少なくとも週に１～２回、特に手で発生し、これにより書くのが面倒になっていた。彼は、固体形態のBiosil（登録商標）として生物学的に利用可能なケイ素を、そしてPromagnor（商標）の形態でマグネシウムを投与された。１日用量は１０ｍｇのケイ素（元素質量）及び４５０ｍｇのマグネシウム（元素質量）だった。コリン安定剤はそれらとともに２００ｍｇの１日用量で投与された。痙攣は消失した。

【0075】

＜例８＞
頻繁な筋痙攣を経験している女性と男性の患者（３３歳から８６歳）がクロスオーバー試験に参加した。クロスオーバー試験の設計は次のとおりである。
期間１：２週間の経口４００ｍｇのＭｇ／日（クエン酸マグネシウム）、
期間２：２週間の経口４００ｍｇのＭｇ／日＋１０ｍｇのＳｉ／日（クエン酸マグネシウム及びコリンで安定化されたオルトケイ酸）、
期間３：２週間の経口２００ｍｇのＭｇ／日＋５ｍｇのＳｉ／日（クエン酸マグネシウム及びコリンで安定化されたオルトケイ酸）。
パラメータ：患者は日記に毎日の痙攣の頻度を記録した。

【0076】

【表1】

【0077】

これらの結果は、生物学的に利用可能なマグネシウムサプリメントと生物学的に利用可能なケイ素サプリメントの組み合わせと比較して、マグネシウムだけでは痙攣の頻度を減らすのに有効ではないことを明確に示している。さらに、これらの患者の何人か（１、２、及び４）は、本研究の開始前にすでにマグネシウムサプリメントを摂取しており、痙攣を経験し続けていた。患者（５）の結果は、４００ｍｇのＭｇ／日＋１０ｍｇのＳｉ／日の２週間は、筋痙攣の軽減を達成するためには短すぎる可能性があることを示しうる。

【0078】

＜例９＞
頻繁な筋痙攣を経験している７人の女性及び４人の男性の患者（２７～８６歳、平均年齢５６歳）が、次のデザインの比較試験に参加した。
期間１：１週間の間に１１人の患者が、
（a）経口マグネシウムサプリメント（６人の患者）を継続した、又は
（b）経口マグネシウム治療（２人の患者）から１８０ｍｇのＭｇ/日（リンゴ酸マグネシウム）の経口マグネシウムサプリメントに変更した、又は
（ｃ）「マグネシウムなし」の前治療（３人の患者）から１８０ｍｇのＭｇ/日の経口マグネシウムサプリメント（リンゴ酸マグネシウム）に変更した。
１人の患者は期間１の前に硫酸キニーネを服用していた。
期間２：すべての患者（ｎ＝１１）は、４週間の３６０ｍｇのＭｇ／日（リンゴ酸マグネシウム）＋１０ｍｇのＳｉ／日（コリン安定化オルトケイ酸、ch-OSA（登録商標））。
パラメータ：患者は日記に痙攣の頻度を毎日記録した。
結果は次のとおりである。

【0079】

【表2】

【0080】

これらの結果は、経口マグネシウムの単剤療法が筋痙攣を和らげるのに有効ではないことを明確に示している。その治療が生物学的に利用可能な経口ケイ素化合物、例えば、コリンで安定化されたオルトケイ酸（ch-OSA（登録商標），Bio Minerals NV）と組み合わされるとすぐに、痙攣の回数はマグネシウム単独療法と比較して少なくなり、併用療法の２週間後に統計的有意に達する。

【0081】

したがって、まとめると、生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムを含む医薬組成物が提供される。生物学的に利用可能なケイ素は、好ましくは、オルトケイ酸の重合を阻害するための安定化剤と組み合わされた、オルトケイ酸及び／又はそのオリゴマーである。最も好ましくは、安定化剤はコリン化合物である。本医薬組成物はまた、２つ以上の別個の製剤の組み合わせの形態であることができる。適切には、前記の医薬組成物及び／又は組み合わせの製剤は、両方とも経口投与用である。しかしながら、直腸投与は除外されない。別々の製剤を使用する場合、両方の製剤を同時に投与することができるが、１日のあいだの異なる時間に投与することもできる。別個の製剤を使用する場合、第１の製剤はケイ素化合物を含み、第２の製剤は生物学的に利用可能なマグネシウムを含むことが好ましい。しかしながら、第１の製剤が生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムの両方を含み、第２の製剤が生物学的に利用可能なケイ素及び生物学的に利用可能なマグネシウムのうちの１つを含むことは除外されない。前記の医薬組成物の使用及び前記医薬の組み合わせ物の使用は、筋痙攣、例えば骨格筋痙攣を予防する方法、及び筋痙攣、例えば骨格筋の痙攣の抑制及び／又は治療のための方法の両方において有利であると考えられる。骨格筋痙攣の予防のための使用には、筋肉活動、例えば、スポーツ、ランニング、ヨガ、競技活動、例えば試験、スポーツ競技の実施の前；車、自転車、及び／又はオートバイによる移動、より特にラッシュアワー時の移動の前における投与が含まれうる。生物学的に利用可能なマグネシウムの１日用量は５０～５００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは、予防のためには５０～２００ｍｇ／日、既に発症している及び再発性の骨格筋痙攣の治療のためには２００～５００ｍｇ／日である。緊急の場合には、４００～５００ｍｇ／日の用量が提供されうる。これらの指定した量は、経口投与されたマグネシウム元素に基づいている。生物学的に利用可能なケイ素の１日用量は３～２０ｍｇ／日のＳｉであり、予防のためには、最大で１２ｍｇ／日のＳｉ、例えば１０ｍｇ以下／日のＳｉの用量が好ましい。治療のためには、少なくとも１０ｍｇ／日のＳｉの用量が好ましい。これらの用量は、ここでは、経口投与されるケイ素元素に基づいて特定されている。