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特許7507789カプセル充填機を用いて、セルロースまたはデンプン系のコーティングを有する、充填されたハードシェルカプセルを製造する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-20
(45)【発行日】2024-06-28
(54)【発明の名称】カプセル充填機を用いて、セルロースまたはデンプン系のコーティングを有する、充填されたハードシェルカプセルを製造する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/38 20060101AFI20240621BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240621BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240621BHJP
A61K 9/62 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240621BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240621BHJP
【ＦＩ】
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/14
A61K47/12
A61K9/62
A61K47/10
A61K47/26
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2021568161
(86)(22)【出願日】2020-04-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-21
(86)【国際出願番号】 EP2020061983
(87)【国際公開番号】W WO2020229192
(87)【国際公開日】2020-11-19
【審査請求日】2023-04-14
(31)【優先権主張番号】201941019449
(32)【優先日】2019-05-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(73)【特許権者】
【識別番号】519414848
【氏名又は名称】エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １－１１， ４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】ヴィナイ ヤイン
(72)【発明者】
【氏名】アシシュ グハ
(72)【発明者】
【氏名】シュラッダ ジョシ
(72)【発明者】
【氏名】フェリックス ホーフマン
(72)【発明者】
【氏名】ベッティーナ ヘルツァー
(72)【発明者】
【氏名】ハンス ベーア
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】特開昭６１－２２１１１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５００２９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００３－３２５６４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】Alternative method for enteric coating of HPMC capsules resulting in ready-to-use enteric-coated capsules，European Joournal of Pharmaceutical Sciences，2004年
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－ ４７／６９
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
生物学的に活性な成分を含んでいる充填物で充填された、ポリマーコーティングされたハードシェルカプセルを製造する方法であって、前記ハードシェルカプセルが、ボディおよびキャップを含んでおり、閉じた状態で前記キャップが、プレロック状態でまたは本ロック状態でのいずれかで前記ボディと重複し、前記ボディおよび前記キャップの材料が、セルロースのエチルエーテル、メチルエーテルまたはプロピルエーテル、デンプンまたはプルランを含み、前記ハードシェルカプセルが、前記ハードシェルカプセルを前記プレロック状態で覆うコーティング層でコーティングされ、前記コーティング層が、１種以上のアニオン性セルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含んでおり、前記コーティング層が、約１～５．８ｍｇ／ｃｍ２の量で存在し、前記コーティング層の組成に相当している、２５０μｍの厚さを有する乾燥皮膜が、約１５～５００％の破断伸びを示し、前記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセルが、前記プレロック状態でカプセル充填機に供給され、前記ボディおよび前記キャップを分離する工程、前記ボディを前記充填物で充填する工程および前記ボディおよび前記キャップを前記本ロック状態で再結合する工程を実施する、前記方法。
【請求項2】
前記の１種以上のアニオン性セルロースが、カルボキシメチルエチルセルロースおよびその塩、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはそれらの任意の混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記の少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンが、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、前糊化デンプンおよびアセチル化デンプンまたはそれらの任意の組合せから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記の１種以上のデンプンが、アミロース４０～８０％を含んでいる、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記の１種以上のアニオン性セルロースおよび／または前記の少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンが、１３０℃以下のガラス転移温度Ｔｇｍを有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記ボディおよび前記キャップの材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記コーティング層が、１種以上のアニオン性セルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプン１０～１００質量％、および薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤９０～０質量％を含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記の薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤が、１種以上の可塑剤および／または１種以上の粘着防止剤を含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記の（１種以上の）可塑剤が、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステル、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記の（１種以上の）粘着防止剤が、ステアリン酸Ｃａまたはステアリン酸Ｍｇ、グリセロールモノステアレートおよびタルクから選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項11】
前記コーティング層が乳化剤を含む、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記コーティング層がポリソルベート８０を含む、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
使用されるカプセル充填機が、毎時１０００以上の充填され、かつ最終的に閉じたカプセルのアウトプットを有する速さで操作される、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、カプセル充填機を用いて充填されたポリマーコーティングされたハードシェルカプセルを製造する方法の分野に関する。
【0002】
技術背景
米国特許第４１３８０１３号明細書（US 4138013）には、腸溶性を有するハードシェルカプセルが記載されている。該ハードシェルカプセルは、入れ子状に係合されたボディ部およびキャップ部を含む。該カプセルボディ部およびキャップ部は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレートのアンモニウム塩または（２）ゼラチンおよび（メタ）アクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルとのコポリマーのアンモニウム塩の混合物から選択されるものを含む、均質な皮膜形成性混合物を用いる浸漬成形により形成される。該カプセル自体は、さらなる腸溶コーティング層を適用することなく、すでに腸溶性を有する。
米国特許第４１３８０１３号明細書（US 4138013）には、腸溶性を有するハードシェルカプセルが記載されている。該ハードシェルカプセルは、入れ子状に係合されたボディ部およびキャップ部を含む。該カプセルボディ部およびキャップ部は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレートのアンモニウム塩または（２）ゼラチンおよび（メタ）アクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルとのコポリマーのアンモニウム塩の混合物から選択されるものを含む、均質な皮膜形成性混合物を用いる浸漬成形により形成される。該カプセル自体は、さらなる腸溶コーティング層を適用することなく、すでに腸溶性を有する。
【0003】
Xujin LuおよびPankaj Shah, “Dissolution of Gelatin Capsules: Evidence and Confirmation of Crosslinking”, Dissolution technologies中, 2017年8月, 6-20。この著者は、架橋がゼラチンカプセルの溶出における共通の問題であることを考察する。
【0004】
A. A. Atama (2007) “Polyelectrolyte Complexes of Eudragit L30 D-55 and Gelatin. Antinociceptive Activity of Entrapped Piroxicam。この著者は、EUDRAGIT（登録商標） L 30 D-55の相互作用を考察する。EUDRAGIT（登録商標） L 30 D-55は、メタクリル酸とエチルアクリレートとをベースとするアニオン性コポリマーの３０％水性分散液である。Ａ型ゼラチンは、豚皮の酸での前処理により生成される。ゼラチンの等電点（ＩＥＰ）は７～９の間である。ｐＨ ８未満で、Ａ型ゼラチンは正に帯電しており、かつ負に帯電したEUDRAGIT（登録商標） L 30 D-55と相互作用しうる。
【0005】
Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617-623には、すぐ使用できる腸溶カプセル部分が得られる、ＨＰＭＣ製のカプセルの腸溶コーティングのための代替法が記載されている。ゼラチンカプセルとは異なり、ＨＰＭＣカプセルが、水性製剤から比較的に容易に腸溶コーティングできることが報告される。しかしながら、シールを該カプセル半部分間に、例えば手で適用されうるゼラチン溶液によって、付加的に適用して、該カプセルの漏れおよび胃におけるその内容物の制御されない逃散を回避することが必要である。もう一つの技術は、水／エタノール混合物を該カプセル半部分間に適用し、かつ前記部分を一緒に４０～６０℃で溶接することである。（メタ）アクリレートコポリマーまたはポリビニルアセテートフタレート、可塑剤、例えばクエン酸トリエチルおよびさらなる助剤、例えば、タルク等をベースとする水性製剤（EUDRAGIT（登録商標） FS 30 D、EUDRAGIT（登録商標） L 30 D-55、Aquoat（登録商標） AS-HFまたはSureteric（登録商標））を用いて、別個にコーティングされたボディおよびキャップから腸溶皮膜を有するＨＰＭＣカプセルを提供することが可能である。別個のシール工程は、このコーティング技術の場合に防止することができる。特に、（メタ）アクリレートコポリマーでコーティングされているＨＰＭＣカプセルは、それらの特性を合算して特に有利であるとして示されている。
【0006】
国際公開第２０１１／０１２３６９号（WO 2011/012369A1）には、水溶性または水膨潤性のポリマー材料製のカプセル半部分の腸溶コーティング用のコーティング組成物が記載されている。
【0007】
特開２００３－３２５６４２号公報（JP2003-325642A）には、腸溶性皮膜付き硬質空カプセルおよびそのような硬質空カプセルの製造方法が記載されている。該カプセルキャップは、該カプセルボディにセミロック状態で結合され、かつ腸溶性皮膜は、全表面に形成されている。ついで、該カプセルキャップは、該カプセルボディから外され、かつ内容物が充填される。これらの部分はついでロック状態で結合される。このことは、内容物が熱的変性を起こしてしまう、カプセルを充填した後のコーティングの適用を回避することを可能にする。また、充填した後のカプセルのシール処理を回避することができる、それというのも、ロック状態でコーティングのオーバーラップがあり、これがカプセルキャップとカプセルボディとの隙間をシールするからである。該カプセルは、所望の内容物、例えばプロポリス、生ローヤルゼリー、黒酢エキスで充填できる。記載されたようなカプセルは、ゼラチンから、金型を、ゼラチンおよび水を含む分散液に浸漬することによる、浸漬コーティング法に従って製造される。該金型は、引き上げられ、回転され、冷却乾燥される。それにより、筒状の膜が、均一な厚さで形成され、カプセルキャップとしてまたはカプセルボディとして必要とされるような寸法に切断される。カプセルキャップおよびカプセルボディは、セミロック状態で結合される。腸溶性物質は、スプレーコーティングにより塗布することができる。
【0008】
特開２００３－３２５６４２号公報（JP2003-325642A）に記載の腸溶性物質は、小麦、大豆、コラーゲン、ゼラチン等に由来する植物性または動物性のタンパク質、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートフタレートであってよい。コーティングの量は、従来の腸溶性カプセル製剤により実施される量より多めの、２０～８０質量％、４０～６０質量％が望ましい。その皮膜厚さは約０．１～約０．５ｍｍである。これらの皮膜厚さは、該カプセルボディの外径と該カプセルキャップの内径との寸法差より大きい。
【0009】
特開昭６１－２２１１１７号公報（JP S61-221117A）には、例えば医療の分野で利用される、腸溶性硬カプセル剤が記載されている。該カプセルは、充填する前にプレロック状態でコーティングされて、充填した後に腸溶剤でコーティングされた従来の硬カプセルの欠点、例えば高価な医薬品のロスを回避する。プレロック状態でのコーティングは、キャップと重複するボディ部分を生じて、該キャップおよび該ボディの嵌合部から胃液が該カプセルへ侵入することを防止するのに充分なパッキング効果を有する。この発明は、通常のゼラチンカプセルを使用し、“スナップフィット”のいわゆるロック方式であってよい。腸溶剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびメタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマーが使用されてよい。実施例において、１号カプセルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55、Shin-Etsu Chemical Co., Ltd）１４および３８ｍｇでコーティングした。約８０μｍの皮膜厚さを有するカプセル１個あたり１８ｍｇが好ましいことが見出された。
【0010】
発明の要約
プレロック状態で腸溶コーティングし、開け、充填物で充填し、ついで本ロック状態に閉じるハードシェルカプセルは、特開２００３－３２５６４２号公報（JP2003-325642A）および特開昭６１－２２１１１７号公報（JP S61-221117A）から原則的に公知である。双方の引用文献には、貯蔵中に架橋する傾向があるゼラチンカプセルの使用が記載されている（Xujin LuおよびPankaj Shah, “Dissolution of Gelatin Capsules: Evidence and Confirmation of Crosslinking”, Dissolution technologies中, 2017年8月, 6-20）。該ゼラチンカプセルは、ツェインコーティング液（特開２００３－３２５６４２号公報（JP2003-325642A））またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（HP-55、特開２００３－３２５６４２号公報（JP2003-325642A））でプレコーティングされる。
プレロック状態で腸溶コーティングし、開け、充填物で充填し、ついで本ロック状態に閉じるハードシェルカプセルは、特開２００３－３２５６４２号公報（JP2003-325642A）および特開昭６１－２２１１１７号公報（JP S61-221117A）から原則的に公知である。双方の引用文献には、貯蔵中に架橋する傾向があるゼラチンカプセルの使用が記載されている（Xujin LuおよびPankaj Shah, “Dissolution of Gelatin Capsules: Evidence and Confirmation of Crosslinking”, Dissolution technologies中, 2017年8月, 6-20）。該ゼラチンカプセルは、ツェインコーティング液（特開２００３－３２５６４２号公報（JP2003-325642A））またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（HP-55、特開２００３－３２５６４２号公報（JP2003-325642A））でプレコーティングされる。
【0011】
プレロック状態で腸溶コーティングされたカプセルの使用は有利であるように思われる、それというのも、Huyghebaert et al.（European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617-623）において考察されたような付加的なシール工程の適用を回避することができるからである。また、該コーティングが充填後に塗布される場合に起こる充填物の熱的変性も、カプセル充填前の該プレロック状態でのコーティングによって回避することができる。
【0012】
工業的規模の生産のためには、高いターンオーバーおよびアウトプットプロセスが望ましい。そのような高いターンオーバーおよびアウトプットは、自動化カプセル充填機の使用により達成することができる。半自動化および全自動化カプセル充填機は、該プレロック状態ですでにコーティングされている用意されたカプセルを加工することができ、かつ該ボディおよび該キャップを分離する工程、該ボディを該充填物で充填する工程および該ボディおよび該キャップを該本ロック状態で再結合する工程を迅速に実施することができる。全自動化機は、毎時１０００またはそれどころかよりいっそう大きい数の加工されたカプセルの速さで操作することが可能である。しかしながら、その高い速さは、前記のプレロックされたカプセルおよび殊に該コーティングの機械的耐性に高い機械的応力を引き起こす。したがって、カプセル充填機におけるプレロック状態でコーティングされたカプセルの加工を、酸性媒体における耐性（ｐＨ １．２で１２０分間以内で１０％未満の活性成分放出）およびより高いｐＨ（ｐＨ ５．５以上、ｐＨ ６．８）での急速溶出などの特性を損なうことなく可能にする方法を提供する必要がある。
【0013】
本発明は、
生物学的に活性な成分を含んでいる充填物で充填された、ポリマーコーティングされたハードシェルカプセルを製造する方法
に関し、該ハードシェルカプセルが、ボディおよびキャップを含んでおり、閉じた状態で該キャップが、プレロック状態でまたは本ロック状態でのいずれかで該ボディと重複し、
該ボディおよび該キャップの材料が、セルロースのエチルエーテル、メチルエーテルまたはプロピルエーテル、デンプンまたはプルランを含み、該ハードシェルカプセルが、該ハードシェルカプセルを該プレロック状態で覆うコーティング層でコーティングされ、該コーティング層が、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含んでおり、該コーティング層が、約１～５．８ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２～５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在し、該コーティング層の組成に相当している、２５０μｍの厚さを有する乾燥皮膜が、約１５～５００％、好ましくは２０～２５０％の破断伸びを示し、前記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセルが、該プレロック状態でカプセル充填機に供給され、該ボディおよび該キャップを分離する工程、該ボディを該充填物で充填する工程および該ボディおよび該キャップを該本ロック状態で再結合する工程を実施する。
生物学的に活性な成分を含んでいる充填物で充填された、ポリマーコーティングされたハードシェルカプセルを製造する方法
に関し、該ハードシェルカプセルが、ボディおよびキャップを含んでおり、閉じた状態で該キャップが、プレロック状態でまたは本ロック状態でのいずれかで該ボディと重複し、
該ボディおよび該キャップの材料が、セルロースのエチルエーテル、メチルエーテルまたはプロピルエーテル、デンプンまたはプルランを含み、該ハードシェルカプセルが、該ハードシェルカプセルを該プレロック状態で覆うコーティング層でコーティングされ、該コーティング層が、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含んでおり、該コーティング層が、約１～５．８ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２～５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在し、該コーティング層の組成に相当している、２５０μｍの厚さを有する乾燥皮膜が、約１５～５００％、好ましくは２０～２５０％の破断伸びを示し、前記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセルが、該プレロック状態でカプセル充填機に供給され、該ボディおよび該キャップを分離する工程、該ボディを該充填物で充填する工程および該ボディおよび該キャップを該本ロック状態で再結合する工程を実施する。
【0014】
生物学的に活性な成分
開示される方法は、生物学的に活性な成分を含んでいる充填物で充填された、ポリマーコーティングされたハードシェルカプセルに関する。生物学的に活性な成分は、送達または摂取後に動物体または人体における予防または治療の効果を付与しうる成分として定義されうる。前記の生物学的に活性な成分は、好ましくは薬剤学的に活性な成分および／またはニュートラシューティカルとして活性な成分である。
開示される方法は、生物学的に活性な成分を含んでいる充填物で充填された、ポリマーコーティングされたハードシェルカプセルに関する。生物学的に活性な成分は、送達または摂取後に動物体または人体における予防または治療の効果を付与しうる成分として定義されうる。前記の生物学的に活性な成分は、好ましくは薬剤学的に活性な成分および／またはニュートラシューティカルとして活性な成分である。
【0015】
薬剤学的にまたはニュートラシューティカルとして活性な成分
本発明は、薬剤学的にまたはニュートラシューティカルとして活性な成分の充填物を有する、即放性、腸溶性または徐放性に配合された薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの剤形に好ましくは有用である。
構成要素が上記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセル用の充填物として使用されてよい、適した治療学的および化学的な分類の薬剤学的に活性な成分は、例えば次のものである：鎮痛薬、抗生物質または抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベンゾイミダゾール誘導体、ベータブロッカー、心血管薬、化学療法薬、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えばプロトンポンプ阻害薬、酵素、ホルモン、液体または固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用細菌、モノクローナル微生物、微生物成分、ペプチド、タンパク質およびそれらの（金属）塩、すなわちアスパルテート、塩化物、オルテート、泌尿器薬、ワクチン。
本発明は、薬剤学的にまたはニュートラシューティカルとして活性な成分の充填物を有する、即放性、腸溶性または徐放性に配合された薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの剤形に好ましくは有用である。
構成要素が上記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセル用の充填物として使用されてよい、適した治療学的および化学的な分類の薬剤学的に活性な成分は、例えば次のものである：鎮痛薬、抗生物質または抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベンゾイミダゾール誘導体、ベータブロッカー、心血管薬、化学療法薬、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えばプロトンポンプ阻害薬、酵素、ホルモン、液体または固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用細菌、モノクローナル微生物、微生物成分、ペプチド、タンパク質およびそれらの（金属）塩、すなわちアスパルテート、塩化物、オルテート、泌尿器薬、ワクチン。
【0016】
上記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセル用の充填物として使用されてよい薬のさらなる例は、例えばアカンプロサート、エスシン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５－アミノサリチル酸、オーレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、ベータカロテン、ビカルタミド、ビサコジル、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマゼピン、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリクス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロモリン、１－デアミノシステイン－８－Ｄ－アルギニン－バソプレシン、デラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシンおよび他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ロイプロリドアセテート、リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン、ミネラル、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロテート、パンクレアチン、パントプラゾール、副甲状腺ホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン、プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファサラジン、スルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾール、トリプシン、バルプロ酸、バソプレシン、ビタミン、亜鉛であり、それらの塩、誘導体、多形、同形、または任意の種類の混合物またはそれらの組合せを含む。
【0017】
薬剤学的におよびニュートラシューティカルとして活性な成分、付形剤および組成物もしくは薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの剤形の用語の間に広く重複があることは当業者に明白である。ニュートラシューティカルとして列挙された多くの物質は、薬剤学的に活性な成分として使用されてもよい。特殊な用途および地方行政の法律および分類に依存して、同じ物質が、薬剤学的にまたはニュートラシューティカルとして活性な成分もしくは薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの組成物またはそれどころかその双方として列挙されうる。
【0018】
ニュートラシューティカルは当業者に周知である。ニュートラシューティカルは、ヒトの健康に医療効果を有すると主張される食品の抽出物としてしばしば定義される。したがって、ニュートラシューティカルとして活性な成分は、同様に薬剤学的活性も示しうる：ニュートラシューティカルとして活性な成分の例は、抗酸化剤としてのブドウ加工品からのレスベラトロール、水溶性食物繊維製品、例えば高コレステロール血症を軽減するためのサイリウムハスク、がん予防薬としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康状態を改善するための大豆またはクローバー（イソフラボノイド）であってよい。したがって、ニュートラシューティカルとして列挙された多くの物質が、薬剤学的に活性な成分として使用されてもよいことは明らかである。
【0019】
上記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセル用の充填物として使用されてよい、典型的なニュートラシューティカルまたはニュートラシューティカルとして活性な成分は、プロバイオティクスおよびプレバイオティクスも含みうる。プロバイオティクスは、摂取する際にヒトまたは動物の健康をサポートすると考えられている、生きている微生物である。プレバイオティクスは、ヒトまたは動物の腸において有益な微生物の成長または活性を誘導または促進する、ニュートラシューティカルまたはニュートラシューティカルとして活性な成分である。
【0020】
ニュートラシューティカルの例は、ブドウ加工品からのレスベラトロール、オメガ－３－脂肪酸または抗酸化剤としての、例えばブルーベリーまたはブラックカラントからの、（プロ）アントシアニン、可溶性食物繊維製品、例えば高コレステロール血症を軽減するためのサイリウムハスク、がん予防薬としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康状態を改善するための大豆またはクローバー（イソフラボノイド）である。ニュートラシューティカルの他の例は、フラボノイド、抗酸化剤、亜麻仁からのα－リノール酸、マリーゴールド花弁からのベータカロテンまたはベリーからのアントシアニンである。時には表現neutraceuticalsまたはnutriceuticalsは、ニュートラシューティカル(nutraceuticals)の同義語として使用される。
【0021】
好ましい生物学的に活性な成分は、メトプロロール、メサラミンおよびオメプラゾールである。
【0022】
ポリマーコーティングされたハードシェルカプセル
本発明は、ボディおよびキャップを含んでいる、ポリマーコーティングされたハードシェルカプセルを製造する方法に関する。閉じた段階で該キャップは、プレロック状態でまたは本ロック状態でのいずれかで該ボディと重複する。該ハードシェルカプセルは、通常、該プレロック状態で商業的に入手可能であり、ついで好ましくは、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含んでいるコーティング溶液または分散液でスプレーコーティングされて、該ハードシェルカプセルの外部表面を該プレロック状態で覆うコーティング層を作り出す。
本発明は、ボディおよびキャップを含んでいる、ポリマーコーティングされたハードシェルカプセルを製造する方法に関する。閉じた段階で該キャップは、プレロック状態でまたは本ロック状態でのいずれかで該ボディと重複する。該ハードシェルカプセルは、通常、該プレロック状態で商業的に入手可能であり、ついで好ましくは、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含んでいるコーティング溶液または分散液でスプレーコーティングされて、該ハードシェルカプセルの外部表面を該プレロック状態で覆うコーティング層を作り出す。
【0023】
ハードシェルカプセル
薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの目的のためのハードシェルカプセルは当業者に周知である。ハードシェルカプセルは、ボディおよびキャップと呼ばれる２つのカプセル半部分を含んでいるツーピースカプセル封入カプセルである。該カプセルボディおよびキャップ材料は通常、硬く、時には脆い材料製である。該ハードシェルカプセルは、ボディおよびキャップを含む。ボディおよびキャップは、通常、反対端に閉じられた丸みのある半球端を有する、一端が開いた円筒形のものである。該キャップおよびボディの形状およびサイズは、該ボディをその開口端で該キャップの開口端へ入れ子状に押し込むことができるようなものである。
薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの目的のためのハードシェルカプセルは当業者に周知である。ハードシェルカプセルは、ボディおよびキャップと呼ばれる２つのカプセル半部分を含んでいるツーピースカプセル封入カプセルである。該カプセルボディおよびキャップ材料は通常、硬く、時には脆い材料製である。該ハードシェルカプセルは、ボディおよびキャップを含む。ボディおよびキャップは、通常、反対端に閉じられた丸みのある半球端を有する、一端が開いた円筒形のものである。該キャップおよびボディの形状およびサイズは、該ボディをその開口端で該キャップの開口端へ入れ子状に押し込むことができるようなものである。
【0024】
該ボディおよび該キャップは、該ボディの外側および該キャップの内側に潜在的な重複して合致する領域（重複領域）を含み、該領域は、該カプセルが該プレロック状態で閉じられる際に部分的に重複し、かつ該本ロック状態で完全に重複する。該キャップが、該ボディの重複して合致する領域上を部分的に滑動する際に、該カプセルは該プレロック状態にある。該キャップが、該ボディの重複して合致する領域上を全体的に滑動する際に、該カプセルは該本ロック状態にある。該プレロック状態または該本ロック状態の維持は通常、該ボディおよび該キャップのスナップインロッキング機構、例えば一周しているノッチまたはディンプル、好ましくは延在したディンプルが合致することにより支持される。
【0025】
通常、該ボディは該キャップよりも長い。該ボディの外側で重複する領域を、該カプセルを閉じるかまたはロックするために、該キャップにより覆うことができる。前記の閉じた状態で該キャップは、該ボディの外側の重複領域をプレロック状態でまたは本ロック状態でのいずれかで覆う。該本ロック状態で該キャップは、該ボディの外側の重複領域を全体として覆い、該プレロック状態で該キャップは、該ボディの外側の重複する領域と部分的にのみ重複する。該キャップは、該ボディ上を滑動して、該カプセルが、プレロック状態でまたは本ロック状態でのいずれかで閉じられる異なる２つの位置のうち通常１つに固定されうる。
【0026】
ハードシェルカプセルは、異なるサイズで商業的に入手可能である。ハードシェルカプセルは、通常、該プレロック状態ですでに位置調整された該ボディおよびキャップを有する空容器としておよび必要に応じて別個のカプセル半部分、ボディおよびキャップとして配送される。前記のプレロックされたハードシェルカプセルは、該カプセルの開放、充填および該本ロック状態への閉鎖を実施するカプセル充填機に供給されうる。通常、ハードシェルカプセルは、乾燥材料で、例えば生物学的に活性な成分を含んでいる粉末または顆粒で充填される。
【0027】
該キャップおよびボディには、該カプセルのプレロック（一時的）および／または本ロックに有利であるクロージャー手段が設けられる。
したがって、高められた箇所は、該キャップの内壁上に設けられていてよく、かつ幾分より大きなくぼんだ箇所は、該ボディの外壁上に設けられ、該カプセルが閉じられる際に、該高みが該くぼみに嵌着するように配列される。あるいは、該高みが該ボディの外壁上に、かつ該くぼみが該キャップの内壁上に、形成されてよい。該高みまたはくぼみが、該壁の周りに環またはらせんで配列される配列も可能である。該高みおよびくぼみの点状配置の代わりに、これらの高みおよびくぼみは、該キャップまたはボディの壁を環状配置で一周していてよいけれども、有利には、該カプセル内部へのおよび該カプセル内部からのガスの交換を可能にするへこみおよび開口部が設けられる。
したがって、高められた箇所は、該キャップの内壁上に設けられていてよく、かつ幾分より大きなくぼんだ箇所は、該ボディの外壁上に設けられ、該カプセルが閉じられる際に、該高みが該くぼみに嵌着するように配列される。あるいは、該高みが該ボディの外壁上に、かつ該くぼみが該キャップの内壁上に、形成されてよい。該高みまたはくぼみが、該壁の周りに環またはらせんで配列される配列も可能である。該高みおよびくぼみの点状配置の代わりに、これらの高みおよびくぼみは、該キャップまたはボディの壁を環状配置で一周していてよいけれども、有利には、該カプセル内部へのおよび該カプセル内部からのガスの交換を可能にするへこみおよび開口部が設けられる。
【0028】
１つ以上の高みは、該キャップの内壁および該ボディの外壁の周りに、該カプセルの本ロックされた位置で、該キャップ上の高みが該ボディ上の高みに隣接して位置しているように、環状配列で設けられていてよい。時には高みは、該ボディの外側上でその開口端の近くに形成され、かつくぼみは、該キャップ中でその開口端の近くに形成されて、該ボディ上の高みが、該キャップにおけるくぼみへ該カプセルの本ロックされた位置で掛止する。該高みは、該プレロック状態でいつでも該カプセルを損傷させることなく該キャップを開けることができるかまたは、選択的に、いったん閉じれば該カプセルを破壊せずに再び開けることができないようになっていてよい。
１つ以上のそのようなラッチング機構（ラッチ、例えば２つの一周している溝）を有するカプセルが好ましい。より好ましいのは、前記の２つのカプセル部分を異なる程度に固着する少なくとも２つのそのようなラッチング手段を有するカプセルである。この種類の一部において、第１のラッチング（ディンプルまたは一周しているノッチ）手段は、該カプセルキャップおよび該カプセルボディにおける開口部の近くに形成されてよく、かつ第２のラッチング（一周しているノッチ）は、該カプセル部分の閉端の方へさらに幾分移動することができる。第１のラッチング手段は、第２のラッチング手段よりも弱い強さで、前記の２つのカプセル部分を固着する。この変法は、該空カプセルの製造後に、該カプセルキャップおよびカプセルボディが、最初に、第１のラッチング機構を用いて継合してプレロックすることができるという利点を有する。該カプセルを充填するために、前記の２つのカプセル部分はついで再び分離される。充填後に、前記の２つのカプセル部分は、第２の組のラッチが該カプセル部分を本ロック状態で堅固に固着するまで、押し合わされる。
１つ以上のそのようなラッチング機構（ラッチ、例えば２つの一周している溝）を有するカプセルが好ましい。より好ましいのは、前記の２つのカプセル部分を異なる程度に固着する少なくとも２つのそのようなラッチング手段を有するカプセルである。この種類の一部において、第１のラッチング（ディンプルまたは一周しているノッチ）手段は、該カプセルキャップおよび該カプセルボディにおける開口部の近くに形成されてよく、かつ第２のラッチング（一周しているノッチ）は、該カプセル部分の閉端の方へさらに幾分移動することができる。第１のラッチング手段は、第２のラッチング手段よりも弱い強さで、前記の２つのカプセル部分を固着する。この変法は、該空カプセルの製造後に、該カプセルキャップおよびカプセルボディが、最初に、第１のラッチング機構を用いて継合してプレロックすることができるという利点を有する。該カプセルを充填するために、前記の２つのカプセル部分はついで再び分離される。充填後に、前記の２つのカプセル部分は、第２の組のラッチが該カプセル部分を本ロック状態で堅固に固着するまで、押し合わされる。
【0029】
好ましくは、該ハードシェルカプセルの該ボディおよび該キャップは、それぞれ一周しているノッチおよび／またはディンプルを、該キャップが該ボディ上を滑動することができる領域において含んでいる。該ボディの一周しているノッチおよび該キャップのディンプルは互いに合致して、スナップインまたはスナップイントゥプレース機構を提供する。該ディンプルは、円形または長手方向で延在している（楕円形）であってよい。
【0030】
該ボディの一周しているノッチおよび該キャップの一周しているノッチ（密接に合致した環）も互いに合致して、スナップインまたはスナップイントゥプレース機構を提供する。このことは、該カプセルがプレロック状態でまたは本ロック状態でのいずれかでのスナップイントゥプレース機構により閉じることを可能にする。
【0031】
好ましくは、合致している、該ボディの一周しているノッチおよび該キャップの延在したディンプルは、該ボディおよび該キャップを互いに該プレロック状態で嵌合するのに使用される。合致している、該ボディの一周しているノッチおよび該キャップは、好ましくは、該ボディおよび該キャップを互いに該本ロック状態で嵌合またはロックするのに使用される。
【0032】
該キャップが該ボディ上を滑動することができる領域は、該ボディおよび該キャップの重複する領域または簡潔に該重複領域と呼ばれうる。該キャップが該ボディと部分的にのみ重複する場合には、該重複領域の２０～９０％または６０～８５％であってよく、該ハードシェルカプセルは、部分的にのみ閉じられる（プレロックされる）。好ましくは、ロッキング機構の存在下で、ボディおよびキャップにおける一周しているノッチおよび／またはディンプルが合致しているように、前記の部分的に閉じられたカプセルは、プレロックされたと呼ばれうる。該カプセルがポリマーコーティングされる際に、該プレロック状態で該コーティングは、該ボディおよびキャップの重複領域の、該キャップによりこのプレロック状態で重複されない部分を含めて、前記の完全に外部の表面を覆うことになる。該カプセルが該プレロック状態でポリマーコーティングされ、ついで該本ロック状態に閉じられる際に、該ボディおよびキャップの重複領域の、該キャップにより該プレロック状態で重複されなかった部分のコーティングは、ついで、該キャップにより覆われることになる。該コーティングの、ついで該本ロック状態で該ボディと該キャップとの間で囲まれる部分の存在は、該ハードシェルカプセルが密封されるのに十分である。このことは全く予測されうるものではなかった。
【0033】
該キャップが該ボディの全体の重複する領域と重複する場合には、該ハードシェルカプセルは、最終的に閉じられるかまたは該本ロック状態にある。好ましくは、ロッキング機構の存在下で、ボディおよびキャップにおける一周しているノッチおよび／またはディンプルが合致しているように、前記の最終的に閉じられたカプセルは、本ロックされたと呼ばれうる。
【0034】
通常、ディンプルは、該ボディおよび該キャップを該プレロック状態で嵌合するのに好ましい。拘束されない規則として、ディンプルの合致する領域は、一周しているノッチの合致する領域よりも小さい。こうしてスナップインしたディンプルは、一周しているノッチが合致していることによるスナップイン固着をスナップアウトするのに必要であるよりも少ない力を適用することにより、再びスナップアウトされうる。
【0035】
該ボディおよびキャップのディンプルは、該キャップが該ボディ上を滑動することができる領域において、互いに該プレロック状態でスナップインまたはスナップイントゥプレース機構により合致して位置している。そこで、例えば２、４、または好ましくは６つのノッチまたはディンプルが、該キャップの周りに円形に分布して位置していてよい。
【0036】
通常、該キャップのディンプルおよび該ボディの一周しているノッチは、該キャップが該ボディ上を滑動することができる領域において、互いに合致しているので、それらは、該カプセルがスナップイントゥプレース機構により該プレロック状態で閉じることを可能にする。該プレロック状態で、該ハードシェルカプセルは、手でまたは機械により損傷することなく再び開けることができる、それというのも、開けるのに必要とされる力が比較的低いからである。それで、該“プレロック状態”は、時には、“ゆるくキャップされた”とも呼ばれている。
【0037】
通常、該ボディおよび該キャップの一周しているノッチまたは合致しているロッキングリングは、該キャップが該ボディ上を滑動することができる領域において、互いに合致しているので、それらは、該カプセルがスナップイントゥプレース機構により該本ロック状態で閉じることを可能にする。該本ロック状態で、該ハードシェルカプセルは、手でまたは機械により損傷することなく再び開けることができないかまたはほとんどできない、それというのも、開けるのに必要とされる力が比較的高いからである。
【0038】
通常、該ディンプルおよび前記の一周しているノッチは、該カプセルボディまたはカプセルキャップにおいて形成される。これらの高みおよびくぼみが設けられた該カプセル部分が互いに嵌着される場合に、１０ミクロン～１５０ミクロン、より具体的には２０ミクロン～１００ミクロンの理想的に定義された均質な隙間が、該カプセルボディと該カプセルキャップとの間でその上にある接触表面に沿って形成される。
【0039】
好ましくは、該ハードシェルカプセルの該ボディは、テーパーリムを含む。該テーパーリムは、該ボディおよび該キャップのリムが、該カプセルが手でまたは機械により閉じられる際にぶつかり、かつ損傷しそうになるのを防止する。
【0040】
ハードシェルカプセルとは異なり、ソフトシェルカプセルは、溶接されたワンピースカプセル封入カプセルである。ソフトゲルカプセルは、しばしばブロー成形されたソフトなゲル化物質製であり、かつ通常、注入により生物学的に活性な成分を含んでいる液体で充填される。本発明は、溶接されたソフトシェルワンピースカプセル封入カプセルに関するものではない。
【0041】
ハードシェルカプセルのサイズ
前記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセルは、標準サイズ０００、００、０、１、２、３、４、５または９の未コーティングのハードシェルカプセルに由来していてよい。
前記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセルは、標準サイズ０００、００、０、１、２、３、４、５または９の未コーティングのハードシェルカプセルに由来していてよい。
【0042】
閉じた、本ロックされたハードシェルカプセルは、約５～４０ｍｍの範囲内の全長を有していてよい。該キャップの直径は約４～１２ｍｍの範囲内であってよい。該ボディの直径は約２～１１ｍｍの範囲内であってよい。該キャップの長さは約４～２０ｍｍの範囲内であってよく、かつ該ボディの長さは８～３０ｍｍの範囲内であってよい。その充填体積は約０．１～２ｍｌの間であってよい。前記のプレロック時の長さと前記の本ロック時の長さとの差は約１～５ｍｍであってよい。
【0043】
カプセルは、例えばサイズ０００～５の、標準化されたサイズに分類することができる。サイズ０００の閉じたカプセルは、例えば、約２８ｍｍの全長を有し、約９．９ｍｍの該キャップの外径および約９．５ｍｍの該ボディの外径を有する。該キャップの長さは約１４ｍｍであり、該ボディの長さは約２２ｍｍである。その充填体積は約１．４ｍｌである。
【0044】
サイズ５の閉じたカプセルは、例えば、約１０ｍｍの全長および約４．８ｍｍの該キャップの外径および約４．６ｍｍの該ボディの外径を有する。該キャップの長さは約５．６ｍｍであり、該ボディの長さは約９．４ｍｍである。その充填体積は約０．１３ｍｌである。
【0045】
サイズ０のカプセルは、該プレロック段階で約２３～２４ｍｍの長さおよび該本ロック段階で約２０．５～２１．５ｍｍを示しうる。したがって、前記のプレロック時の長さと前記の本ロック時の長さとの差は約２～３ｍｍであってよい。
【0046】
ボディおよびキャップの材料
該ボディおよび該キャップの材料は、セルロースのエチルエーテル、メチルエーテルまたはプロピルエーテル、デンプンまたはプルランを含む。セルロースエーテルは、そのヒドロキシル基の水素原子が、アルキル基、例えばエチル基、メチル基またはプロピル基により部分的にまたは完全に置換されているセルロースの誘導体である。セルロースのこれらの誘導体は、薬学および生薬学における当業者に周知である。適した材料は、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
該ボディおよび該キャップの材料は、セルロースのエチルエーテル、メチルエーテルまたはプロピルエーテル、デンプンまたはプルランを含む。セルロースエーテルは、そのヒドロキシル基の水素原子が、アルキル基、例えばエチル基、メチル基またはプロピル基により部分的にまたは完全に置換されているセルロースの誘導体である。セルロースのこれらの誘導体は、薬学および生薬学における当業者に周知である。適した材料は、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【0047】
コーティング層
該ハードシェルカプセルは、該プレロック状態で用意され、かつコーティング溶液、懸濁液または分散液でスプレーコーティングされて、該ハードシェルカプセルの外部表面を該プレロック状態で覆う、対応するコーティング層を作り出す。
該ハードシェルカプセルは、該プレロック状態で用意され、かつコーティング溶液、懸濁液または分散液でスプレーコーティングされて、該ハードシェルカプセルの外部表面を該プレロック状態で覆う、対応するコーティング層を作り出す。
【0048】
該コーティング層は、単層であってよく、または２つ以上の個々の層を含んでいてよいかまたは２つ以上の個々の層からなっていてよい。
【0049】
該ハードシェルカプセルは、該ハードシェルカプセルを該プレロック状態で覆うコーティング層でコーティングされる。該コーティング層は、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含んでおり、好ましくは１３０℃以下のガラス転移温度Ｔｇｍ（ISO 11357-2:2013-05に従って示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定）を有し、該コーティング層が、約１～５．８ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２～５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在し、該コーティング層の組成に相当している乾燥皮膜が、約１５～５００％の破断伸びを示す。該破断伸びは、DIN EN ISO 527-3:2018、2019年2月に従って試験試料（試料タイプ１Ｂ、２０ｍｍ／ｍｉｎ）を用いて測定される。
【0050】
単層であってよく、または２つ以上の個々の層を含んでいてよいかまたは２つ以上の個々の層からなっていてよいコーティング層は、含んでいる１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを全部で１０～１００質量％、２０～９５質量％、３０～９０質量％含んでいてよい。
【0051】
単層であってよく、または２つ以上の個々の層を含んでいてよいかまたは２つ以上の個々の層からなっていてよいコーティング層は、薬剤学的にまたはニュートラシューティカルの付形剤を全部で９０～０質量％、８０～５質量％、７０～１０質量％含んでいてよい。
【0052】
前記の含んでいる１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンおよび前記の薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤は合計１００％になりうる。
【0053】
アニオン性セルロース
該アニオン性セルロースは、カルボキシメチルエチルセルロースおよびその塩、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、HP-50、HP-55）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、－ＭＦ、－ＨＦ）または任意のそれらの混合物から選択されていてよい。
該アニオン性セルロースは、カルボキシメチルエチルセルロースおよびその塩、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、HP-50、HP-55）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、－ＭＦ、－ＨＦ）または任意のそれらの混合物から選択されていてよい。
【0054】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのガラス転移温度Ｔｇｍは、約１３２～１３８℃である（タイプHP-55 約１３３℃、タイプHP-50 約１３７℃）。
【0055】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のガラス転移温度Ｔｇｍは、約１２０℃である（AquaSolve（商標） L ＨＰＭＣＡＳ １１９℃、AquaSolve（商標） M ＨＰＭＣＡＳ １２０℃、AquaSolve（商標） H ＨＰＭＣＡＳ １２２℃）。
【0056】
エチルセルロース
エチルセルロースは、繰返しグルコース単位のヒドロキシル基の一部がエチルエーテル基へ変換されているセルロースの誘導体である。エチルセルロースは、開示されたようなカプセル用の時限放出型コーティング材料として使用されうる。エチルセルロースのガラス転移温度Ｔｇｍは、約１２８～１３０℃の範囲内であってよい（Hui Ling Lai et al. Int.J.Pharmaceuticals 386 (2010) 178-184）。
エチルセルロースは、繰返しグルコース単位のヒドロキシル基の一部がエチルエーテル基へ変換されているセルロースの誘導体である。エチルセルロースは、開示されたようなカプセル用の時限放出型コーティング材料として使用されうる。エチルセルロースのガラス転移温度Ｔｇｍは、約１２８～１３０℃の範囲内であってよい（Hui Ling Lai et al. Int.J.Pharmaceuticals 386 (2010) 178-184）。
【0057】
少なくとも３５質量％のアミロースを含むデンプン
少なくとも３５質量％のアミロースを含むデンプンは、コーンまたはトウモロコシ起源からのデンプンとして商業的に入手可能である。
少なくとも３５質量％のアミロースを含むデンプンは、コーンまたはトウモロコシ起源からのデンプンとして商業的に入手可能である。
【0058】
少なくとも３５質量％のアミロースを含むデンプンは、例えば欧州特許第１２９６６５８号明細書（EP 1296658B1）から、公知である。アミロースの高い含有率を有するこのタイプの化学修飾された（アセチル化された）デンプンは、前糊化法によって得られる。これらのデンプンは、医薬品またはニュートラシューティカルの分野における多様な用途において使用される固体配合物用のカプセルおよびコーティングの製造にとって高い機械抵抗を示す。
【0059】
少なくとも３５質量％のアミロースを含むデンプンのガラス転移温度Ｔｇｍは、約５２～６０℃の範囲内であってよい（Peng Liu et al., J.Cereal Science (2010) 388-391）。
【0060】
ガラス転移温度Ｔｇｍ
前記の１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンは、比較的高い、約１５０℃までのガラス転移温度を示しうる。該コーティング層の必要とされる弾性（破断伸び）は、可塑剤および／または乳化剤および／または粘着防止剤の比較的高い量または組合せの添加により実現されうる。
前記の１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンは、比較的高い、約１５０℃までのガラス転移温度を示しうる。該コーティング層の必要とされる弾性（破断伸び）は、可塑剤および／または乳化剤および／または粘着防止剤の比較的高い量または組合せの添加により実現されうる。
【0061】
好ましい実施態様において、本発明者は、コーティング層が、１３０℃以下、好ましくは１２７℃以下、より好ましくは５０～１３０℃または５０～１２７℃のガラス転移温度Ｔｇｍを有する、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含んでいてよいことが見出された。これらのポリマーは、あまり脆くなく、かつより柔軟性であり、該コーティング層を支持して、カプセル充填機における加工中に生じる高い機械力に対して耐える。これらのポリマーとの組合せで、該コーティング層の必要とされる弾性（破断伸び）は、より少ない量の可塑剤および／または乳化剤および／または粘着防止剤の添加により実現されうる。この実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは一般に除外されうる。
【0062】
したがって、該コーティング層は、１３０℃以下、好ましくは１２７℃以下、より好ましくは５０～１２７℃のガラス転移温度Ｔｇｍを有する、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含みうる。
【0063】
したがって、該コーティング層は、１２７℃以下、好ましくは５０～１２７℃のガラス転移温度Ｔｇｍを有する、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを含んでいてよく、ここで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは除外される。
【0064】
該ガラス転移温度Ｔｇｍは、ISO 11357-2:2013-05に従って示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定される。該測定は、２０Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で実施される。該ガラス転移温度Ｔｇｍを、DIN EN ISO 11357-2の節10.1.2に記載されたようにハーフステップ高法により測定した。
【0065】
コーティング層の厚さ
該コーティング層は、約１～５．８ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２～５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する。
該コーティング層の厚さは、前記の空のプレロックカプセルに、例えばスプレーコーティング法において、適用されるコーティング材料の量を前記の空のプレロックカプセルの表面積に対して計算することにより決定されうる（例１および２、図１／１も参照）。該コーティング層は、単層であってよく、または２つ以上の個々の層を含んでいてよいか、または２つ以上の個々の層からなっていてよい。２つ以上の個々の層の場合に、前記の個々の層の厚さは、該コーティング層全体の厚さに累加する。
該コーティング層は、約１～５．８ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２～５ｍｇ／ｃｍ２の量で存在する。
該コーティング層の厚さは、前記の空のプレロックカプセルに、例えばスプレーコーティング法において、適用されるコーティング材料の量を前記の空のプレロックカプセルの表面積に対して計算することにより決定されうる（例１および２、図１／１も参照）。該コーティング層は、単層であってよく、または２つ以上の個々の層を含んでいてよいか、または２つ以上の個々の層からなっていてよい。２つ以上の個々の層の場合に、前記の個々の層の厚さは、該コーティング層全体の厚さに累加する。
【0066】
破断伸び
本発明者は、カプセル充填機における加工が、該コーティング層の特定の弾性を必要とすることを見出した。該コーティング層の弾性は、該コーティング層の組成に相当している乾燥皮膜が、約１５～５００％、好ましくは２０～２５０％の破断伸びを示すことにより特徴付けられうる。
本発明者は、カプセル充填機における加工が、該コーティング層の特定の弾性を必要とすることを見出した。該コーティング層の弾性は、該コーティング層の組成に相当している乾燥皮膜が、約１５～５００％、好ましくは２０～２５０％の破断伸びを示すことにより特徴付けられうる。
【0067】
破断伸びは、DIN EN ISO 527-1：2012-06（一般原則、殊に章8）および527-3:2018、2019年2月、１０００μｍ未満の厚さを有するフィルムおよびシートについての引張特性の測定に従って測定されうる。該破断伸びは、材料が破壊する前に達する長さの百分率増加である。この数字は百分率として示される。該コーティング層用の組成物の懸濁液をガラスプレート上に広げ、かつ２５０μｍ厚さの皮膜に乾燥させる。該破断伸びは、DIN EN ISO 527-3:2018、2019年2月に従って試験試料（試料タイプ１Ｂ、２０ｍｍ／ｍｉｎ）を用いて測定される。
【0068】
ポリマー皮膜の製造および試験の例：
配合物：
固形分９ｇを有するポリマー分散液または懸濁液、乾燥後２５０μｍ皮膜に使用される。
配合物：
固形分９ｇを有するポリマー分散液または懸濁液、乾燥後２５０μｍ皮膜に使用される。
【0069】
装置：
高さ０．５～０．７ｃｍの１ｃｍガラスストリップが取り囲む２０ｃｍ×２０ｃｍのガラスプレート、結果として３６１ｃｍ２の自由調製面積が生じる。このガラスプレートを、さらに、粘着性ポリテトラフルオロエチレンフィルム（すなわちTygaflor（登録商標））で覆う。
高さ０．５～０．７ｃｍの１ｃｍガラスストリップが取り囲む２０ｃｍ×２０ｃｍのガラスプレート、結果として３６１ｃｍ２の自由調製面積が生じる。このガラスプレートを、さらに、粘着性ポリテトラフルオロエチレンフィルム（すなわちTygaflor（登録商標））で覆う。
【0070】
加工：
該ポリマーおよび希釈剤を、マグネチックスターラーで低速で１０分間混合する。該ポリマー溶液または懸濁液は、該ポリマーフィルム中のボイドを回避するために空気不含である必要がある。前記のポリテトラフルオロエチレンで覆われたガラスプレートを乾燥器中でレベリングし、該ポリマー溶液または分散液を注ぎ入れる。この混合物を４０℃で約４日間乾燥させる。乾燥後に、そのフィルムまたはシートを、２３℃および相対湿度５０％で１６時間状態調節する。
該ポリマーおよび希釈剤を、マグネチックスターラーで低速で１０分間混合する。該ポリマー溶液または懸濁液は、該ポリマーフィルム中のボイドを回避するために空気不含である必要がある。前記のポリテトラフルオロエチレンで覆われたガラスプレートを乾燥器中でレベリングし、該ポリマー溶液または分散液を注ぎ入れる。この混合物を４０℃で約４日間乾燥させる。乾燥後に、そのフィルムまたはシートを、２３℃および相対湿度５０％で１６時間状態調節する。
【0071】
生じる皮膜厚さは約２５０μｍである。
同じ方法は、コーティング懸濁液の皮膜を製造するのに使用することができる。この場合に該コーティング懸濁液は、通常どおり製造される（例えばUltra Turraxを用いる）。全固形分９ｇ（配合付形剤を含む）についてのアリコート量が、１００ｇの全量まで脱塩水で希釈される。
同じ方法は、コーティング懸濁液の皮膜を製造するのに使用することができる。この場合に該コーティング懸濁液は、通常どおり製造される（例えばUltra Turraxを用いる）。全固形分９ｇ（配合付形剤を含む）についてのアリコート量が、１００ｇの全量まで脱塩水で希釈される。
【0072】
薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤
薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤は、当業者に周知であり、かつ前記のコーティングされたハードシェルカプセルに含まれる前記の生物学的に活性な成分および／または本明細書に開示され、かつ請求の範囲に記載されるようなハードシェルカプセルのポリマーコーティングと一緒にしばしば配合される。使用される全ての薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤は、患者または消費者にリスクなく医薬品またはニュートラシューティカルにおいて使用されるように毒物学的に安全でなければならない。
薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤は、当業者に周知であり、かつ前記のコーティングされたハードシェルカプセルに含まれる前記の生物学的に活性な成分および／または本明細書に開示され、かつ請求の範囲に記載されるようなハードシェルカプセルのポリマーコーティングと一緒にしばしば配合される。使用される全ての薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤は、患者または消費者にリスクなく医薬品またはニュートラシューティカルにおいて使用されるように毒物学的に安全でなければならない。
【0073】
薬剤学的にまたはニュートラシューティカルとして許容される付形剤は、抗酸化剤、増白剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、多糖ポリマー、乳化剤、細孔形成剤または安定剤またはそれらの組合せの群から選択されてよい。薬剤学的にまたはニュートラシューティカルとして許容される付形剤は、薬剤学またはニュートラシューティカル分野における用途に使用されることが許容される付形剤である。
【0074】
前記の薬剤学的なまたはニュートラシューティカルの付形剤は、好ましくは、１種以上の可塑剤および／または１種以上の粘着防止剤を含んでいてよい。
【0075】
１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンへの（１種以上の）可塑剤の添加は、該混合物のガラス転移温度を通常低下させており、破断伸びは、通常増加される。その効果は、添加される可塑剤の種類および量に依存しうる。（１種以上の）可塑剤は、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステル、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの群から選択されていてよい。好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール２００００およびプロピレングリコールである。添加される可塑剤の量は、前記の１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンの質量基準で計算して、２～５０質量％、好ましくは５～３０質量％の範囲内であってよい。
【0076】
前記の含んでいる１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンへの粘着防止剤の添加は、該混合物もしくは前記のコーティングされた皮膜の粘着性を通常低下させている。（１種以上の）粘着防止剤は、ステアリン酸Ｃａまたはステアリン酸Ｍｇ、グリセロールモノステアレートおよびタルクから選択されていてよい。添加される粘着防止剤の量は、前記の１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンの質量基準で計算して、２～６０質量％、好ましくは５～５５質量％の範囲内であってよい。
【0077】
該コーティング層は、さらに、乳化剤、好ましくはポリソルベート８０を含んでいてよい。添加される乳化剤の量は、前記の１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンの質量基準で計算して、１～３０質量％、好ましくは３～２５質量％の範囲内であってよい。
【0078】
トップコート
該コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび任意に顔料または着色剤を含んでいる、０．２～０．８ｍｇ／ｃｍ２の量の付加的なトップコートを含んでいてよいかまたは包含していてよい。該トップコートは、さらに付形剤ポリマー、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはOpadry（登録商標）を含んでいてもよい。好ましくは該トップコートは、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを本質な量で含んでいないかまたは全く含んでいない。
該コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび任意に顔料または着色剤を含んでいる、０．２～０．８ｍｇ／ｃｍ２の量の付加的なトップコートを含んでいてよいかまたは包含していてよい。該トップコートは、さらに付形剤ポリマー、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはOpadry（登録商標）を含んでいてもよい。好ましくは該トップコートは、１種以上のアニオン性セルロース、エチルセルロースおよび／または少なくとも３５質量％のアミロースを含む１種以上のデンプンを本質な量で含んでいないかまたは全く含んでいない。
【0079】
カプセル充填機
前記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセルは、該プレロック状態でカプセル充填機に供給され、該ボディおよび該キャップを分離する工程、該ボディを該充填物で充填する工程および該ボディおよび該キャップを該本ロック状態で再結合する工程を実施する。
前記のポリマーコーティングされたハードシェルカプセルは、該プレロック状態でカプセル充填機に供給され、該ボディおよび該キャップを分離する工程、該ボディを該充填物で充填する工程および該ボディおよび該キャップを該本ロック状態で再結合する工程を実施する。
【0080】
使用されるカプセル充填機は、毎時１０００以上の充填され、かつ最終的に閉じたカプセルのアウトプットを有する速さで、充填され、かつ閉じたカプセルを製造することができるカプセル充填機、好ましくは全自動化カプセル充填機であってよい。カプセル充填機、好ましくは全自動化カプセル充填機は、当該技術分野において周知であり、かつ複数の会社から商業的に入手可能である。実施例において使用されるような適したカプセル充填機は、例えばACG、型式AFT Labであってよい。
【0081】
使用されるカプセル充填機は、毎時１０００以上、好ましくは１００００以上、１０００００以上、１００００～５０００００までの充填され、かつ最終的に閉じたカプセルのアウトプットを有する速さで好ましくは操作することができる。
【0082】
カプセル充填機の一般操作
該カプセル充填プロセスの前に、該カプセル充填機に、該プレロック状態でプレコーティングされた十分な数または量のハードシェルカプセルが供給される。該カプセル充填機に、操作中に充填されうる十分な量の充填物も供給される。
該プレロック状態の該ハードシェルカプセルは、重力により供給管またはシュート中へ落下しうる。該カプセルは、該キャップと該ボディとの直径差を機械的にゲージングすることにより均一に調節することができる。該ハードシェルカプセルはついで通常、適正な配向で、２部分のハウジングまたはブッシングへ供給される。
該カプセル充填プロセスの前に、該カプセル充填機に、該プレロック状態でプレコーティングされた十分な数または量のハードシェルカプセルが供給される。該カプセル充填機に、操作中に充填されうる十分な量の充填物も供給される。
該プレロック状態の該ハードシェルカプセルは、重力により供給管またはシュート中へ落下しうる。該カプセルは、該キャップと該ボディとの直径差を機械的にゲージングすることにより均一に調節することができる。該ハードシェルカプセルはついで通常、適正な配向で、２部分のハウジングまたはブッシングへ供給される。
【0083】
前記の上方のブッシングまたはハウジングの直径は、通常、該カプセルボディブッシングの直径よりも大きく；したがって、該カプセルキャップは、上方のブッシング内に保持されうるのに対し、該ボディは、真空により下方のブッシング中へ引き入れられる。該カプセルが開けられると、該ボディおよび該キャップは分離され、前記の上方および下方のハウジングまたはブッシングは分離されて、該カプセルボディを充填のために位置調整する。
前記の開いたカプセルボディはついで該充填物で充填される。多様なタイプの充填機構が、異なる充填物、例えば顆粒、粉末、ペレットまたはミニタブレットに関して、適用されうる。カプセル充填機は一般に、多様な投薬成分を取り扱う様々な機構ならびに多数の充填ステーションを使用する。その配量システムは通常、該カプセルサイズおよび該カプセルボディの容量により支配される充填物の体積または量に基づいている。該空カプセル製造者は通常、それらのカプセルボディの体積容量および該充填物材料の密度に基づいた異なるカプセルサイズ用の最大充填質量を示す参照表を提供する。該充填後に、該ボディおよび該キャップは、該機械により該本ロック状態または位置で再結合される。
前記の開いたカプセルボディはついで該充填物で充填される。多様なタイプの充填機構が、異なる充填物、例えば顆粒、粉末、ペレットまたはミニタブレットに関して、適用されうる。カプセル充填機は一般に、多様な投薬成分を取り扱う様々な機構ならびに多数の充填ステーションを使用する。その配量システムは通常、該カプセルサイズおよび該カプセルボディの容量により支配される充填物の体積または量に基づいている。該空カプセル製造者は通常、それらのカプセルボディの体積容量および該充填物材料の密度に基づいた異なるカプセルサイズ用の最大充填質量を示す参照表を提供する。該充填後に、該ボディおよび該キャップは、該機械により該本ロック状態または位置で再結合される。
【図面の簡単な説明】
【0084】
【図1】ｍｍでの関連した寸法を伴うVcaps（登録商標） Plusサイズ１ハードシェルカプセルのボディ（左）およびキャップ（右）の模式図。
【実施例】
【0085】
例１ － カプセル重複の測定
商業的に入手可能な異なるカプセルの、プレロック時とロック時との長さの平均差に関する寸法および許容差。
商業的に入手可能な異なるカプセルの、プレロック時とロック時との長さの平均差に関する寸法および許容差。
【0086】
第１表：ハードシェルカプセル寸法（１／２）
【表1】
【0087】
第２表：ハードシェルカプセル寸法（２／２）
【表2】
【0088】
例２ － 表面積計算およびドラムコーターにおけるプレロックカプセルの大腸標的コーティング
特定のコーティング層厚さが、所望の皮膜機能を達成するのに必要とされるので、コーティング材料の必要とされる量は、その基材の表面積に依存する。この理由のために、コーティング量は、基材表面積ｃｍ２あたりの全乾燥物質ｍｇとして表現される。プレロックカプセル表面積の式を下回るものは、該プレロック状態と別個のカプセル半部分、ボディおよびキャップの累積長さとの平均差を考慮して記載される。
Ａ＝表面積
ｈ＝長さ
ｄ＝直径。
特定のコーティング層厚さが、所望の皮膜機能を達成するのに必要とされるので、コーティング材料の必要とされる量は、その基材の表面積に依存する。この理由のために、コーティング量は、基材表面積ｃｍ２あたりの全乾燥物質ｍｇとして表現される。プレロックカプセル表面積の式を下回るものは、該プレロック状態と別個のカプセル半部分、ボディおよびキャップの累積長さとの平均差を考慮して記載される。
【数1】
ｈ＝長さ
ｄ＝直径。
【0089】
該プレロック状態でのカプセル外部表面積の計算のための計算例２。
第３表：Vcaps（登録商標） Plusカプセル仕様：
第３表：Vcaps（登録商標） Plusカプセル仕様：
【表3】
【0090】
図１／１は、ｍｍでの関連した寸法を伴うVcaps（登録商標） Plusサイズ１ハードシェルカプセルのボディ（左）およびキャップ（右）の模式図を示す。該寸法は、該プレロック状態でのカプセル外部表面積の計算のための計算例９において使用される。それらの寸法は次のとおりである：
ボディ：長さ＝１６．６１ｍｍ、円筒（円筒部の長さ）＝１３．２９ｍｍ、外径＝６．６３ｍｍ
キャップ：長さ＝９．７８ｍｍ、円筒（円筒部の長さ）＝６．３２ｍｍ、外径＝６．９１ｍｍ
ボディ：長さ＝１６．６１ｍｍ、円筒（円筒部の長さ）＝１３．２９ｍｍ、外径＝６．６３ｍｍ
キャップ：長さ＝９．７８ｍｍ、円筒（円筒部の長さ）＝６．３２ｍｍ、外径＝６．９１ｍｍ
【数2】
【0091】
第４表：カプセル表面積
【表4】
【0092】
例３（本発明による）－ ドラムコーターにおける、プレロックされた空カプセルのアニオン性セルロースポリマーでのコーティング、引き続き、自動カプセル充填機を用いるカプセル充填
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）ポリマーを、約３０分間撹拌しながらエタノールおよび水の溶剤混合物中に溶解させた。クエン酸トリエチルを該混合物に添加し、もう１５分間撹拌した。この溶液を、前記の空のKcaps（登録商標） ＨＰＭＣ硬カプセル（サイズ＃０）をプレロック状態で、ドラムコーター（Neocota 5D）を用いてコーティングするのに使用した。
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）ポリマーを、約３０分間撹拌しながらエタノールおよび水の溶剤混合物中に溶解させた。クエン酸トリエチルを該混合物に添加し、もう１５分間撹拌した。この溶液を、前記の空のKcaps（登録商標） ＨＰＭＣ硬カプセル（サイズ＃０）をプレロック状態で、ドラムコーター（Neocota 5D）を用いてコーティングするのに使用した。
【0093】
第５表：配合例３ － Kcaps（登録商標）ＨＰＭＣサイズ０カプセル（バッチサイズ９０ｇ、すなわちカプセル８３３個）のコーティング
【表5】
【0094】
第６表：例３のためのプロセスパラメーター
【表6】
【0095】
カプセル封入パラメーター／観察
即放性メトプロロールペレット（活性成分４０％）５６８ｍｇを、前記のポリマーコーティングされたプレロックカプセル中へ、カプセルの開放、輸送、充填および閉鎖用の標準形式サイズ０工具を用いるペレット充填セットアップを有する自動カプセル充填機AFTLAB（ACG）を用いて充填した。該機械アウトプットを５０００～５４００ｃｐｓ／時に設定した。
該自動カプセル充填機において充填されたカプセルを、全固形分質量増加２．６ｍｇ／ｃｍ２に相当する、ポリマー質量増加２．０ｍｇ／ｃｍ２でコーティングした。
即放性メトプロロールペレット（活性成分４０％）５６８ｍｇを、前記のポリマーコーティングされたプレロックカプセル中へ、カプセルの開放、輸送、充填および閉鎖用の標準形式サイズ０工具を用いるペレット充填セットアップを有する自動カプセル充填機AFTLAB（ACG）を用いて充填した。該機械アウトプットを５０００～５４００ｃｐｓ／時に設定した。
該自動カプセル充填機において充填されたカプセルを、全固形分質量増加２．６ｍｇ／ｃｍ２に相当する、ポリマー質量増加２．０ｍｇ／ｃｍ２でコーティングした。
【0096】
プロセス観察：
カプセル充填操作はスムーズであり、カプセルボディおよびキャップは容易に開けられ、かつ該機械部品中へ良好に嵌合された。９６．８％の収率を自動カプセル充填機で達成することができた（カプセル３．２％が、該機械により不合格にされた）。
カプセル充填操作はスムーズであり、カプセルボディおよびキャップは容易に開けられ、かつ該機械部品中へ良好に嵌合された。９６．８％の収率を自動カプセル充填機で達成することができた（カプセル３．２％が、該機械により不合格にされた）。
【0097】
溶出試験
方法：
装置：シンカーを用いるLabindia DS 8000パドル装置（ＵＳＰ ＩＩ）
検出方法：ＨＰＬＣ分析
温度：３７．５℃
媒体Ｉ：０．１Ｎ ＨＣＬ ５００ｍｌ、２時間
媒体ＩＩ：ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ６．８緩衝液５００ｍｌ、１時間
パドル速度：５０ｒｐｍ。
方法：
装置：シンカーを用いるLabindia DS 8000パドル装置（ＵＳＰ ＩＩ）
検出方法：ＨＰＬＣ分析
温度：３７．５℃
媒体Ｉ：０．１Ｎ ＨＣＬ ５００ｍｌ、２時間
媒体ＩＩ：ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ６．８緩衝液５００ｍｌ、１時間
パドル速度：５０ｒｐｍ。
【0098】
第７表：例３の溶出結果（ｎ＝６）
【表7】
【0099】
皮膜製造および試験：
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）ポリマーおよびクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー物質を基準として３０％）を、約２４時間撹拌しながら、エタノールおよび水（８０：２０）の溶剤混合物（固形分９．０ｇ、固形分組成百分率割合ＨＰＭＣＡＳ：クエン酸トリエチル［７６．９％：２３．１％］）中に溶解させた。該ポリマー溶液を、ポリテトラフルオロエチレンで覆われたガラスプレート上へ注ぎ、かつ４０℃で４日間乾燥させた。乾燥後に、該皮膜を、２３℃および相対湿度５０％で１６時間状態調節した。生じる皮膜厚さは約２５０μｍであった。破断伸びを、DIN EN ISO 527-3:2019-02に従って測定した。２２．５％の破断伸び値が得られた。
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）ポリマーおよびクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー物質を基準として３０％）を、約２４時間撹拌しながら、エタノールおよび水（８０：２０）の溶剤混合物（固形分９．０ｇ、固形分組成百分率割合ＨＰＭＣＡＳ：クエン酸トリエチル［７６．９％：２３．１％］）中に溶解させた。該ポリマー溶液を、ポリテトラフルオロエチレンで覆われたガラスプレート上へ注ぎ、かつ４０℃で４日間乾燥させた。乾燥後に、該皮膜を、２３℃および相対湿度５０％で１６時間状態調節した。生じる皮膜厚さは約２５０μｍであった。破断伸びを、DIN EN ISO 527-3:2019-02に従って測定した。２２．５％の破断伸び値が得られた。
【0100】
結論：
該コーティング層組成物の皮膜のフレキシビリティーは、該自動カプセル充填機を用いて、該カプセルコーティング層が損傷せずに、米国薬局方（USP42-NF37）の各条<711>溶出による時限放出型剤形の判定表３および４の要件を満たして、スムーズなカプセル充填を可能にするのに十分であった。
該コーティング層組成物の皮膜のフレキシビリティーは、該自動カプセル充填機を用いて、該カプセルコーティング層が損傷せずに、米国薬局方（USP42-NF37）の各条<711>溶出による時限放出型剤形の判定表３および４の要件を満たして、スムーズなカプセル充填を可能にするのに十分であった。
【0101】
例４（比較）－ ドラムコーターにおける、プレロックされた空カプセルのアニオン性セルロースポリマー＆エチルセルロースの組合せでのコーティング、引き続き、自動カプセル充填機を用いるカプセル充填
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）およびエチルセルロースＮ７を、約３０分間撹拌しながらエタノールおよび水の溶剤混合物中に溶解させた。クエン酸トリエチルを該混合物に添加し、もう１５分間撹拌した。この溶液を、前記の空のKcaps（登録商標） ＨＰＭＣ硬カプセル（サイズ＃０）をプレロック状態で、ドラムコーター（Neocota 5D）を用いてコーティングするのに使用した。
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）およびエチルセルロースＮ７を、約３０分間撹拌しながらエタノールおよび水の溶剤混合物中に溶解させた。クエン酸トリエチルを該混合物に添加し、もう１５分間撹拌した。この溶液を、前記の空のKcaps（登録商標） ＨＰＭＣ硬カプセル（サイズ＃０）をプレロック状態で、ドラムコーター（Neocota 5D）を用いてコーティングするのに使用した。
【0102】
第８表：配合例４ － Kcaps（登録商標） ＨＰＭＣサイズ０カプセル上のコーティング（バッチサイズ９０ｇ、すなわちカプセル８３３個）
【表8】
【0103】
第９表：例４のためのプロセスパラメーター
【表9】
【0104】
カプセル封入パラメーター／観察
即放性メトプロロールペレット（活性成分４０％）５６８ｍｇを、前記のポリマーコーティングされたプレロックカプセル中へ、カプセルの開放、輸送、充填および閉鎖用の標準形式サイズ０工具を用いるペレット充填セットアップを有する自動カプセル充填機AFTLAB（ACG）を用いて充填した。該機械アウトプットを５０００～５４００ｃｐｓ／時に設定した。
該自動カプセル充填機において充填されたカプセルを、固形分質量増加２．６ｍｇ／ｃｍ２に相当している、ポリマー質量増加２．０ｍｇ／ｃｍ２でコーティングした。
即放性メトプロロールペレット（活性成分４０％）５６８ｍｇを、前記のポリマーコーティングされたプレロックカプセル中へ、カプセルの開放、輸送、充填および閉鎖用の標準形式サイズ０工具を用いるペレット充填セットアップを有する自動カプセル充填機AFTLAB（ACG）を用いて充填した。該機械アウトプットを５０００～５４００ｃｐｓ／時に設定した。
該自動カプセル充填機において充填されたカプセルを、固形分質量増加２．６ｍｇ／ｃｍ２に相当している、ポリマー質量増加２．０ｍｇ／ｃｍ２でコーティングした。
【0105】
プロセス観察：
・そのマガジンから滑動が起こり、一部のカプセルを、該ダイキャビティ中へ充填することができた。
・一部のカプセルのためには、キャップおよびボディを分離することができた。
・該カプセルボディ上のへこみきずが、不合格にされたカプセルにおいても観察された
・６５．２％の低い収率を達成することができた（カプセル３４．８％が、該機械により不合格にされた）。
・そのマガジンから滑動が起こり、一部のカプセルを、該ダイキャビティ中へ充填することができた。
・一部のカプセルのためには、キャップおよびボディを分離することができた。
・該カプセルボディ上のへこみきずが、不合格にされたカプセルにおいても観察された
・６５．２％の低い収率を達成することができた（カプセル３４．８％が、該機械により不合格にされた）。
【0106】
フィルム製造および試験：
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）、エチルセルロースＮ７ポリマー（１：１）およびクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー物質を基準として３０％）を、約２４時間撹拌しながらエタノールおよび水（８０：２０）の溶剤混合物（固形分９．０ｇ、固形分組成百分率ＨＰＭＣＡＳ：エチルセルロース：クエン酸トリエチル［３８．４６％：３８．４６％：２３．０７％］）中に溶解させた。該ポリマー溶液を、ポリテトラフルオロエチレンで覆われたガラスプレート上へ注ぎ、４０℃で４日間乾燥させた。乾燥後に、該皮膜を、２３℃および相対湿度５０％で１６時間状態調節した。生じる皮膜厚さは約２５０μｍであった。破断伸びを、DIN EN ISO 527-3:2019-02に従って測定した。３．１％の破断伸び値が得られた。
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）、エチルセルロースＮ７ポリマー（１：１）およびクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー物質を基準として３０％）を、約２４時間撹拌しながらエタノールおよび水（８０：２０）の溶剤混合物（固形分９．０ｇ、固形分組成百分率ＨＰＭＣＡＳ：エチルセルロース：クエン酸トリエチル［３８．４６％：３８．４６％：２３．０７％］）中に溶解させた。該ポリマー溶液を、ポリテトラフルオロエチレンで覆われたガラスプレート上へ注ぎ、４０℃で４日間乾燥させた。乾燥後に、該皮膜を、２３℃および相対湿度５０％で１６時間状態調節した。生じる皮膜厚さは約２５０μｍであった。破断伸びを、DIN EN ISO 527-3:2019-02に従って測定した。３．１％の破断伸び値が得られた。
【0107】
結論：
該コーティング層組成物の劣悪な皮膜のフレキシビリティーは、該自動カプセル充填機でカプセルの高い不良率および損傷を伴い、前記のコーティングされたカプセルの劣悪な性能を生じた。その高い不良率および観察された損傷のために、該カプセルが、米国薬局方（USP42-NF37）の各条<711>溶出による時限放出型剤形の判定表３および４の要件を満たさないことが予測される。
該コーティング層組成物の劣悪な皮膜のフレキシビリティーは、該自動カプセル充填機でカプセルの高い不良率および損傷を伴い、前記のコーティングされたカプセルの劣悪な性能を生じた。その高い不良率および観察された損傷のために、該カプセルが、米国薬局方（USP42-NF37）の各条<711>溶出による時限放出型剤形の判定表３および４の要件を満たさないことが予測される。
【0108】
例５（比較）－ ドラムコーターにおける、プレロックされた空カプセルの、可塑剤なしのアニオン性セルロースポリマーでのコーティング、引き続き、自動カプセル充填機を用いるカプセル充填
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）ポリマーを、約４５分間撹拌しながらエタノールおよび水の溶剤混合物中に溶解させた。この溶液を、該空カプセルをプレロック状態で、ドラムコーターNeocota 5Dを用いてコーティングするのに使用した。
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）ポリマーを、約４５分間撹拌しながらエタノールおよび水の溶剤混合物中に溶解させた。この溶液を、該空カプセルをプレロック状態で、ドラムコーターNeocota 5Dを用いてコーティングするのに使用した。
【0109】
第１０表：配合例５ － Kcaps（登録商標） ＨＰＭＣサイズ０カプセル上のコーティング（バッチサイズ９０ｇ、すなわちカプセル８３３個）
【表10】
【0110】
第１１表：例５のためのプロセスパラメーター
【表11】
【0111】
プロセス観察：
コーティングされたカプセルの表面はスムーズではなく、不均一な皮膜形成を示唆していた。カプセル表面は、カプセルがプレスされた際にクラックまたは皮膜損傷の徴候を全く示さなかった。
コーティングされたカプセルの表面はスムーズではなく、不均一な皮膜形成を示唆していた。カプセル表面は、カプセルがプレスされた際にクラックまたは皮膜損傷の徴候を全く示さなかった。
【0112】
カプセル充填用のブレンドの製造
着色料を、約１：１の比でラクトースと一緒に１００メッシュのふるいにかけた。該ブレンドを、ブレンダー中でラクトース顆粒と、幾何学的な混合法を用いる複数の工程において混合した。最終的なブレンドを取り出し、かつカプセル充填に使用した。
着色料を、約１：１の比でラクトースと一緒に１００メッシュのふるいにかけた。該ブレンドを、ブレンダー中でラクトース顆粒と、幾何学的な混合法を用いる複数の工程において混合した。最終的なブレンドを取り出し、かつカプセル充填に使用した。
【0113】
第１２表：カプセル充填用のブレンド配合（例５）
【表12】
【0114】
カプセル封入パラメーター／観察
Ａ．自動カプセル充填機 AFTLAB（ACG）を、標準形式サイズ０工具と共に使用した。該機械アウトプットを５０００～５４００ｃｐｓ／時に設定した。カプセル充填操作はスムーズであり、カプセルボディおよびキャップは容易に開けられ、該機械部品中へ良好に嵌合された。ブレンド約２５０ｍｇを、それぞれのポリマーコーティングされたカプセル中へ充填した。
Ｂ．比較のために、ブレンド約２５０ｍｇを、それぞれのポリマーコーティングされたプレロックカプセル中へ手で充填した。
Ａ．自動カプセル充填機 AFTLAB（ACG）を、標準形式サイズ０工具と共に使用した。該機械アウトプットを５０００～５４００ｃｐｓ／時に設定した。カプセル充填操作はスムーズであり、カプセルボディおよびキャップは容易に開けられ、該機械部品中へ良好に嵌合された。ブレンド約２５０ｍｇを、それぞれのポリマーコーティングされたカプセル中へ充填した。
Ｂ．比較のために、ブレンド約２５０ｍｇを、それぞれのポリマーコーティングされたプレロックカプセル中へ手で充填した。
【0115】
染色試験
USP 42各条 <701>による方法：充填されたカプセル６個を、０．１Ｎ ＨＣｌ ６００ｍＬを用いて、２時間、欧州薬局方、章2.9.1に記載のシンカーなしで崩壊試験にかけた。色／外観の何らかの変化に注目した。以下が観察結果である；
Ａ．暴露の最初の１時間以内に、カプセル６個のうちから４個が、全体で斑点の外観を伴い、実質的な漏れを示す。２時間以内に、実質的な漏れが観察され、引き続きカプセルが崩壊し、保護の失敗を示唆する。
Ｂ．最初の１時間以内に観察された紫色の一部の小さな斑点、カプセル中のＨＣｌの少しの浸透を示唆している。２時間以内に、実質的な漏れが観察され、引き続きカプセルが崩壊する。
USP 42各条 <701>による方法：充填されたカプセル６個を、０．１Ｎ ＨＣｌ ６００ｍＬを用いて、２時間、欧州薬局方、章2.9.1に記載のシンカーなしで崩壊試験にかけた。色／外観の何らかの変化に注目した。以下が観察結果である；
Ａ．暴露の最初の１時間以内に、カプセル６個のうちから４個が、全体で斑点の外観を伴い、実質的な漏れを示す。２時間以内に、実質的な漏れが観察され、引き続きカプセルが崩壊し、保護の失敗を示唆する。
Ｂ．最初の１時間以内に観察された紫色の一部の小さな斑点、カプセル中のＨＣｌの少しの浸透を示唆している。２時間以内に、実質的な漏れが観察され、引き続きカプセルが崩壊する。
【0116】
フィルム製造および試験：
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）を、約２４時間撹拌しながらエタノールおよび水（８０：２０）の溶剤混合物（固形分９．０ｇ、固形分組成百分率AQOAT（登録商標） AS LFは１００％であった）中に溶解させた。該ポリマー溶液を、ポリテトラフルオロエチレンで覆われたガラスプレート上へ注ぎ、４０℃で４日間乾燥させた。乾燥後に、該皮膜を２３℃および相対湿度５０％で１６時間状態調節した。生じる皮膜厚さは約２５０μｍであった。破断伸びを、DIN EN ISO 527-3:2019-02に従って測定した。３．２％の破断伸び値が得られた。
ＨＰＭＣＡＳ（AQOAT（登録商標） AS LF）を、約２４時間撹拌しながらエタノールおよび水（８０：２０）の溶剤混合物（固形分９．０ｇ、固形分組成百分率AQOAT（登録商標） AS LFは１００％であった）中に溶解させた。該ポリマー溶液を、ポリテトラフルオロエチレンで覆われたガラスプレート上へ注ぎ、４０℃で４日間乾燥させた。乾燥後に、該皮膜を２３℃および相対湿度５０％で１６時間状態調節した。生じる皮膜厚さは約２５０μｍであった。破断伸びを、DIN EN ISO 527-3:2019-02に従って測定した。３．２％の破断伸び値が得られた。
【0117】
結論：
該コーティング層組成物の劣悪な皮膜のフレキシビリティーは、該自動カプセル充填機を用いてコーティング層皮膜損傷を生じ、酸保護の高い失敗率を生じる。不利な崩壊結果のために、該カプセルが、米国薬局方（USP42-NF37）の各条<711>溶出による時限放出型剤形の判定表３および４の要件を満たさないことが予測される。
該コーティング層組成物の劣悪な皮膜のフレキシビリティーは、該自動カプセル充填機を用いてコーティング層皮膜損傷を生じ、酸保護の高い失敗率を生じる。不利な崩壊結果のために、該カプセルが、米国薬局方（USP42-NF37）の各条<711>溶出による時限放出型剤形の判定表３および４の要件を満たさないことが予測される。
【図1】