特許 7508593 ＡＴＲキナーゼ阻害剤としての２，４，６－トリ置換ピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-21

(45)【発行日】2024-07-01

(54)【発明の名称】ＡＴＲキナーゼ阻害剤としての２，４，６－トリ置換ピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20240624BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240624BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240624BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240624BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240624BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240624BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240624BHJP

【ＦＩ】

C07D413/14 CSP

A61K31/5377

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/506

C07D471/04 104Z

C07D405/14

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2022571223

(86)(22)【出願日】2021-05-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-04

(86)【国際出願番号】 CN2021094871

(87)【国際公開番号】W WO2021233376

(87)【国際公開日】2021-11-25

【審査請求日】2023-01-20

(31)【優先権主張番号】202010429678.7

(32)【優先日】2020-05-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110418026.8

(32)【優先日】2021-04-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521532455

【氏名又は名称】北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＢＥＩＪＩＮＧ ＴＩＤＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】８ Ｅａｓｔ Ｒｏｎｇｊｉｎｇ Ｓｔ．， Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｒｅａ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１７６， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(72)【発明者】

【氏名】趙 焔平

(72)【発明者】

【氏名】劉 彬

(72)【発明者】

【氏名】姜 媛媛

(72)【発明者】

【氏名】仲 偉▲ティン▼

(72)【発明者】

【氏名】徐 慧芬

(72)【発明者】

【氏名】王 紅軍

(72)【発明者】

【氏名】冒 莉

(72)【発明者】

【氏名】李 敬涛

(72)【発明者】

【氏名】張 宏雷

(72)【発明者】

【氏名】黄 闖闖

(72)【発明者】

【氏名】李 晶

(72)【発明者】

【氏名】趙 静

(72)【発明者】

【氏名】劉 偉娜

(72)【発明者】

【氏名】田 娜娜

(72)【発明者】

【氏名】周 麗瑩

(72)【発明者】

【氏名】劉 亜男

【審査官】奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１１／００５１１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／１５４３６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１０－５０３６５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】Park, Byung Sun et al.，Structure-based optimization and biological evaluation of trisubstituted pyrazole as a core structure of potent ROS1 kinase inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2014年，(2014), 22(15), 3871-3878

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
ＸはＣＲ_ＸまたはＮであり；
ＹはＣＲ_ＹまたはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、またはＲ_１とＲ_２とが、Ｒ_３とＲ_４とが連結して結合手、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ここで、Ｒ_ＸはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲまたはＣ_１－６アルキルであって、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは３ないし５員のヘテロシクリルを形成して、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
環Ａはフェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
環Ｂは９員のヘテロアリールであり、そして環Ｂは以下の基から選択され：

【化2】

Ｂ _１ －Ｂ _１２ のうちの０、１、２または３個は、化学的に許容される限りできるだけ多く、Ｏ、ＳおよびＮより選択されるヘテロ原子であり；Ｂ _１ －Ｂ _１２ は、酸化されて＝Ｏ基を形成してもよく；
Ｒ_ｂはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ _７ およびＲ _８ はＨ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _２－６ アルケニルまたはＣ _２－６ アルキニルより独立して選択され、その各々はｒ個のＲ ^＊ 基で置換されてもよく、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｒは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであって、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成して、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項2】

・Ｒ_１がＣ_１－６アルキルであり、代替となるのが（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルで、さらに代替となるのが（Ｒ）－メチルであり、
・および／または、環Ａが、次の基：

【化3】

［ここで、Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであって；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５は請求項１におけるＲ_ａと同意義である］
から選択されるか；
あるいはまた、環Ａが、次の基：

【化4】

より選択され、
・および／または、環Ｂが以下の基：

【化5】

［ここで、Ｂ _１ －Ｂ_１２のうちの少なくとも１個は化学的に許容される限りできるだけ多く、Ｏ、ＳおよびＮより選択されるヘテロ原子であり；
あるいはまた、Ｂ_１－Ｂ_１２のうちの０、１、２または３個はＮ原子であり；あるいはまた、Ｂ_１－Ｂ_１２のうちの少なくとも１個はＮ原子であり；あるいはまた、Ｂ_１－Ｂ_３のうちの少なくとも１個はＮ原子であり；あるいはまた、Ｂ_４－Ｂ_６のうちの少なくとも２個はＮ原子であり；あるいはまた、Ｂ_４はＮ原子であるか；
あるいはまた、
Ｂ_１はＣＲ_ｂ１またはＮであり；Ｂ_２はＣＲ_ｂ２またはＮであり；Ｂ_３はＣＲ_ｂ３またはＮであり；Ｂ_４はＣＲ_ｂ４またはＮであり；Ｂ_５はＣＲ_ｂ５またはＮであり；Ｂ_６はＣＲ_ｂ６またはＮであり；Ｂ_７はＣＲ_ｂ７またはＮであり；Ｂ_８はＣＲ_ｂ８またはＮであり；Ｂ_９はＣＲ_ｂ９またはＮであり；Ｂ_１０はＣＲ_ｂ１０またはＮであり；Ｂ_１１はＣＲ_ｂ１１またはＮであって；Ｂ_１２はＣＲ_ｂ１２またはＮであり；
Ｒ_ｂ１ないしＲ_ｂ１２およびＲ_ｂは、請求項１におけるＲ_ｂと同意義であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_７およびＲ_８はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はｒ個のＲ^＊基で置換されてもよく、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ここでＲ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｒは０、１、２、３、４または５であり；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８は、それらの結合するＮ原子と一緒になって、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
より選択されるか；
あるいはまた、環Ｂが次の基：

【化6】

より選択されるか；
さらにあるいはまた、環Ｂが

【化7】

より選択され、
・および／または、Ｒ_ａがＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく、
・および／または、Ｒ_ｂがＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよい、
請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項3】

次の一般的な構造式：

【化8】

［式中、各基は請求項１または２の記載と同意義である］
で示される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項4】

一般式（Ｖ－１）または（ＶＩ－１）：

【化9】

［式中：
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは３ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、その各々はｒ個のＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｒは０、１、２、３、４または５であり；
代替として、Ｒ_７およびＲ_８は、それらの結合するＮ原子と一緒になって、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物である、請求項３に記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項5】

Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、それらが完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、請求項４に記載の一般式（Ｖ－１）または（ＶＩ－１）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項6】

・ここで
Ａ_１がＣＲ_ａ１であり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５であり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＣＮ、－ＮＲＲ’または－ＯＨより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく；
Ｒ_ｂがＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲであり；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_７およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、その各々はｒ個のＲ^＊基で置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
ｒが０、１、２、３、４または５があり；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８が、それらの結合するＮ原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し、それは完全に重水素化されるまで１または複数のＤで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
ｐが１または２であるか、
・あるいはまた、ここで
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、ＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２およびＲ_ａ３が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＣＮ、－ＮＲＲ’または－ＯＨであり；
Ｒ_１がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_７およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、その各々はｒ個のＲ^＊基で置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；
ｒが０、１、２、３、４または５であり；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８が、それらの結合するＮ原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し、それは完全に重水素化されるまで１または複数のＤで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよい、
請求項４に記載の一般式（Ｖ－１）または（ＶＩ－１）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項7】

・ここで
Ａ_１がＣＲ_ａ１であり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５であり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または－ＯＨであり；
Ｒ_ｂがＨ、Ｄ、ハロゲンまたは－ＣＮであり；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく、；
Ｒ_７およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、その各々はｒ個のＲ^＊基で置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’または－ＯＲであり；
ｒが０、１、２、３、４または５であり；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８が、それらの結合するＮ原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ＲおよびＲ’がＨ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し、ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく、
・あるいはまた、ここで
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２およびＲ_ａ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または－ＯＨであり；
Ｒ_１がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまたメチルであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまたメチルまたは－ＣＦ_３であり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまたメチルまたは－ＣＦ_３であり；
Ｒ_７およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成する、
請求項４に記載の一般式（Ｖ－１）または（ＶＩ－１）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項8】

一般式（Ｖ－２）：

【化10】

・ここで
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２はＣＲ_ｂ２であり；
Ｂ_３はＣＲ_ｂ３であり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは３ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２およびＲ_ｂ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより選択され、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２であるか、
・あるいはまた、ここで
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２はＣＲ_ｂ２であり；
Ｂ_３はＣＲ_ｂ３であり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２およびＲ_ｂ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより選択され、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２であるか、
・あるいはまた、ここで
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２はＣＲ_ｂ２であり；
Ｂ_３はＣＲ_ｂ３であり；
Ｒ_ａ１はＨ、Ｄ、ハロゲンまたは－ＣＮであり；
Ｒ_ａ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’より選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_ａ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’より選択され、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ａ５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲより選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂはＨ、Ｄ、ハロゲンまたは－ＣＮであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよいか、
・あるいはまた、ここで
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２はＣＲ_ｂ２であり；
Ｂ_３はＣＲ_ｂ３であり；
Ｒ_ａ１はＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’より選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく；
Ｒ_ａ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲより選択され；
Ｒ_ａ５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮまたはＣ_１－６アルキルより選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮまたはＣ_１－６アルキルより選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく；
Ｒ_ｂ３はＨまたはＤより選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく；
Ｒ_ｂはＨまたはＤであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ_５はＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ_６はＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲであり；
ＲおよびＲ’は、ＨまたはＣ_１－６アルキルより独立して選択される、
請求項３に記載の一般式（Ｖ－２）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項9】

一般式（Ｖ－２）または（ＶＩ－２）：

【化11】

［式中：
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２はＣＲ_ｂ２またはＮであり；
Ｂ_３はＣＲ_ｂ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは３ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物である、請求項３に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項10】

Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、
請求項９に記載の一般式（Ｖ－２）または（ＶＩ－２）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項11】

・ここで
Ａ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであり；
あるいはまた、Ａ_３、Ａ_４およびＡ_５のうちの少なくとも１個がＮであり；
Ｂ_２がＣＲ_ｂ２またはＮであり；
Ｂ_３がＣＲ_ｂ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’または－ＯＨであり；
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲであり；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく、
・あるいはまた、ここで
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_１がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル、ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよい、
請求項９に記載の一般式（Ｖ－２）または（ＶＩ－２）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項12】

・ここで
Ａ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであり；
あるいはまた、Ａ_３、Ａ_４およびＡ_５のうちの少なくとも１個がＮであり；
Ｂ_２がＣＲ_ｂ２またはＮであり；
Ｂ_３がＣＲ_ｂ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１およびＲ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ３がＨ、ＤまたはＯＨであり；
Ｒ_ａ２およびＲ_ａ４が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＲＲ’または－ＯＨであり；
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲであり；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく、
・あるいはまた、ここで
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で置換されてもよく；
Ｒ_１がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまたメチルであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまたメチルまたは－ＣＦ_３であり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまたメチルまたは－ＣＦ_３である、
請求項９に記載の一般式（Ｖ－２）または（ＶＩ－２）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、もしくは水和物、またはそれらの混合物。

【請求項13】

【化12】

【化13】

【化14】

より選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、または水和物と、医薬的に許容される賦形剤とを含み、あるいはまた、他の治療剤をさらに含む、医薬組成物。

【請求項15】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、または水和物を含む、疾患を治療および／または予防するための医薬組成物であって、
・ここで、該疾患がＡＴＲキナーゼによって介在される疾患であるか；または
・あるいはまた、該疾患が、増殖性疾患（がんなど）、特に充実性腫瘍（がん腫および肉腫など）、白血病およびリンパ腫、特に、例えば、乳がん、大腸がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、および気管支肺胞がんを含む）、前立腺がんおよび胆管がん、骨がん、膀胱がん、頭頚部がん、腎臓がん、肝臓がん、胃腸がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、子宮頸がん、および外陰がん、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む、
医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ＡＴＲキナーゼ阻害剤としての２,４,６－トリ置換ピリミジン化合物に関する。より具体的には、本開示の化合物は、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療に効果的である。本開示はまた、該化合物の医薬組成物、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療するための化合物の使用およびその製造を提供する。

【背景技術】

【0002】

ＡＴＲ（Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein）は、ゲノムの安定性およびＤＮＡ損傷の修復に関与する、一連のタンパク質キナーゼである。これはＰＩＫＫファミリーに属する。ＡＴＲの活性化は、複製フォークの停滞またはＤＮＡの一本鎖切断（ＳＳＢ）によって活性化され得る。活性化されたＡＴＲは修復タンパク質または修復因子を補充して損傷部分を修復し、有糸分裂のプロセス（特に、有糸分裂のＧ２／Ｍ期におけるプロセス）を遅らせ、これにより複製フォークが安定化するだけでなく、ゲノムの安定性も確保されるであろう。

【0003】

加えて、大半の腫瘍細胞のＤＮＡ損傷修復システムは異常であり、それは通常、特定の修復経路（ｐ５３またはＡＴＭ変異など）を欠いており、生存のためにＡＴＲに対してより依存的となる。正常な細胞では、その強固で、完全な修復経路に起因して、ＡＴＲキナーゼだけを阻害しても大きな影響をもたらすことはないであろう。従って、ＡＴＲの阻害は、正常な細胞に対して大きな毒性の副作用がなく、がんの治療に対してより有意な効果を有するかもしれない。

【0004】

その上、ＡＴＲの阻害は、放射線療法または化学療法の薬物と合わさってその効果を相乗的に高めることができる。広く使用される化学療法の薬物には、代謝拮抗薬（ゲムシタビンなど）、ＤＮＡ架橋剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）、およびアルキル化剤（テモゾロミドなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカン、イリノテカンなど）等が含まれる。腫瘍細胞が化学療法または放射線療法によって影響を受けると、ＡＴＲシグナル伝達経路がより大きな程度に活性化され、損傷したＤＮＡを修復した。従って、がんの治療に放射線療法または化学療法を用いる場合、同時にＡＴＲを阻害すると、がんに対する治療効果を大きく高めることができる。

【0005】

これまでのところ、ＡＴＲ阻害剤はまだ市場になく、そこでより効果的でより安全なＡＴＲ阻害剤を見出す必要が今なお存在する。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療に用いることができる、一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0007】

１の態様では、本開示は、一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
ＸはＣＲ_ＸまたはＮであり；
ＹはＣＲ_ＹまたはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、またはＲ_１とＲ_２、Ｒ_３とＲ_４とは一緒になって結合手、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンを形成し、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_Ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲまたはＣ_１－６アルキルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは３ないし５員のヘテロシクリルを形成し、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
環Ａはフェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
環Ｂは５ないし１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであって、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0008】

もう一つ別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される化合物と、任意に医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含み、他の治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様では、本開示は、本明細書にて開示される化合物と、他の治療剤と、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、キットを提供する。

【0009】

もう一つ別の態様では、本開示は、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における、本明細書にて開示される化合物の使用を提供する。
もう一つ別の態様では、本開示は、対象におけるＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療および／または予防する方法であって、該対象に本明細書にて開示される化合物または本明細書にて開示される組成物を投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の態様では、本開示は、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療および／または予防するために使用する、本明細書にて開示される化合物または本明細書にて開示される組成物を提供する。

【0010】

特定の実施態様では、該疾患には、増殖性疾患（がんなど）、特に充実性腫瘍（がん腫および肉腫など）、白血病およびリンパ腫、特に、例えば、乳がん、大腸がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、および気管支肺胞がんを含む）、前立腺がんおよび胆管がん、骨がん、膀胱がん、頭頚部がん、腎臓がん、肝臓がん、胃腸がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、子宮頸がん、および外陰がん、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫が含まれる。
本開示の他の目的および利点は、本明細書にて開示される特定の実施態様、実施例および特許請求の範囲から当業者には明らかであろう。

【0011】

定義
化学的な定義
特定の官能基および化学用語の定義を下記にてより詳細に説明する。
値が範囲で記載されている場合、そのことは各値およびその範囲内にある下位群を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５およびＣ_５－６アルキルを包含するものとする。

【0012】

「Ｃ_１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。いくつかの実施態様では、Ｃ_１－４アルキルが代替となる。Ｃ_１－６アルキルの例として、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、tert－ブチル（Ｃ_４）、sec－ブチル（Ｃ_４）、イソブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、３－ペンチル（Ｃ_５）、ペンチル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３－メチル－２－ブチル（Ｃ_５）、tert－ペンチル（Ｃ_５）およびｎ－ヘキシル（Ｃ_６）が含まれる。「Ｃ_１－６アルキル」なる語はまた、１または複数の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されている、ヘテロアルキルを包含する。アルキル基は、所望により、１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。アルキルの慣用的な略語には、Ｍｅ（－ＣＨ_３）、Ｅｔ（－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎＰｒ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が含まれる。

【0013】

「Ｃ_２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。いくつかの実施態様では、Ｃ_２－４アルケニルが代替となる。Ｃ_２－６アルケニルの例として、ビニル（Ｃ_２）、１－プロぺニル（Ｃ_３）、２－プロぺニル（Ｃ_３）、１－ブテニル（Ｃ_４）、２－ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）等が含まれる。「Ｃ_２－６アルケニル」なる語はまた、１または複数の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されている、ヘテロアルケニルを包含する。アルケニル基は、所望により、１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0014】

「Ｃ_２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合、および所望により１または複数の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。いくつかの実施態様では、Ｃ_２－４アルキニルが代替となる。Ｃ_２－６アルキニルの例として、限定されないが、エチニル（Ｃ_２）、１－プロピニル（Ｃ_３）、２－プロピニル（Ｃ_３）、１－ブチニル（Ｃ_４）、２－ブチニル（Ｃ_４）、ペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）等が含まれる。「Ｃ_２－６アルキニル」なる語はまた、１または複数の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されている、ヘテロアルキニルを包含する。アルキニル基は、１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0015】

「Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレン」は、上記にて定義した「Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニル」の二価の基をいう。

【0016】

「Ｃ_１－６アルキレン」は、Ｃ_１－６アルキルのもう一つ別の水素を除去することによって形成される二価の基をいい、置換または非置換アルキレンとすることができる。いくつかの実施態様では、Ｃ_１－４アルキレンがさらに代替となる。非置換アルキレン基には、限定されないが、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ペンチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ヘキシレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）等が含まれる。１または複数のアルキル（メチル）基で置換される基などの置換アルキレン基の例には、限定されないが、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－）等が含まれる。

【0017】

「Ｃ_２－６アルケニレン」は、もう一つ別の水素が除去され、アルケニレンの二価の基を提供する、Ｃ_２－６アルケニル基をいい、置換または非置換アルケニレンであってもよい。いくつかの実施態様では、Ｃ_２－４アルケニレンがさらに代替となる。非置換アルケニレン基の例には、限定されないが、エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）およびプロぺニレン（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－）が含まれる。例示としての置換アルケニレン基、例えば、１または複数のアルキル（メチル）基で置換されている基には、限定されないが、置換エチレン（－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）－）、置換プロピレン（例えば、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）－）等が含まれる。

【0018】

「Ｃ_２－６アルキニレン」は、もう一つ別の水素が除去され、アルキニレンの二価の基を提供する、Ｃ_２－６アルキニル基をいい、置換または非置換アルキニレンであってもよい。いくつかの実施態様では、Ｃ_２－４アルキニレンがさらに代替となる。例示としてのアルキニレン基には、限定されないが、エチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、置換または非置換プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ_２－）等が含まれる。

【0019】

「Ｃ_１－６アルコキシ」は、Ｒが置換または非置換Ｃ_１－６アルキルである、基－ＯＲをいう。いくつかの実施態様では、Ｃ_１－４アルコキシ基がさらに代替となる。特定のアルコキシ基には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、tert－ブトキシ、sec－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシおよび１,２－ジメチルブトキシが含まれる。アルコキシは、所望により、１または複数の置換基で、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）をいう。

【0020】

かくして、「Ｃ_１－６ハロアルキル」および「Ｃ_１－６ハロアルコキシ」は、１または複数のハロゲンで置換されている、上記の「Ｃ_１－６アルキル」および「Ｃ_１－６アルコキシ」をいう。いくつかの実施態様では、Ｃ_１－４ハロアルキルがさらなる代替となり、さらに代替となるのがＣ_１－２ハロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｃ_１－４ハロアルコキシ基がさらなる代替となり、さらに代替となるのがＣ_１－２ハロアルコキシ基である。例示としてのハロアルキル基には、限定されないが、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、２,２,２－トリフルオロ－１,１－ジメチル－エチル等が含まれる。例示としてのハロアルコキシ基には、限定されないが、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３等が含まれる。ハロアルキルおよびハロアルコキシは、任意の利用可能な結合点で、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0021】

「Ｃ_３－７シクロアルキル」は、３～７個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子が０個である、非芳香族環状炭化水素基をいう。いくつかの実施態様では、Ｃ_３－５シクロアルキルが代替となる。他の実施態様では、Ｃ_３－６シクロアルキルが代替となる。他の実施態様では、Ｃ_５－６シクロアルキルが代替となる。シクロアルキルはまた、本明細書に記載のシクロアルキルが１または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、ここでその結合点がシクロアルキル環上にある、環系を包含し、そのような場合には、炭素原子の数は引き続きシクロアルキル系にある炭素原子の数を表す。例示としてのシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロぺニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）、シクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）等が含まれる。シクロアルキルは、１または複数の置換基で、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0022】

「３ないし１１員のヘテロシクリル」は、環炭素原子と、１～５個の環ヘテロ原子とを有する３ないし１１員の非芳香族環系の基をいい、ここでヘテロ原子の各々は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素より独立して選択される。１または複数の窒素原子を含有するヘテロシクリルでは、結合点は原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。いくつかの実施態様では、環炭素原子と１～５個の環ヘテロ原子を有する３ないし９員の非芳香族環系の基である、３ないし９員のヘテロシクリルが代替となる。いくつかの実施態様では、環炭素原子と１～４個の環ヘテロ原子を有する３ないし８員の非芳香族環系の基である、３ないし８員のヘテロシクリルが代替となる。環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する３ないし６員の非芳香族環系の基である、３ないし６員のヘテロシクリルが代替となる。環炭素原子と１～２個の環ヘテロ原子を有する３ないし５員の非芳香族環系の基である、３ないし５員のヘテロシクリルが代替となる。環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４ないし８員の非芳香族環系の基である、４ないし８員のヘテロシクリルが代替となる。環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５ないし６員の非芳香族環系の基である、５ないし６員のヘテロシクリルがより代替的である。ヘテロシクリルはまた、上記したヘテロシクリルが１または複数のシクロアルキル基と縮合しており、ここでその結合点がシクロアルキル環上にある環系、または上記したヘテロシクリルが１または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、ここでその結合点がヘテロシクリル環上にある環系を包含し、そのような場合には、環部材の数は引き続きヘテロシクリル環系にある環部材の数を表す。１個のヘテロ原子を含有する例示としての３員のヘテロシクリル基には、限定されないが、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示としての４－員のヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示としての５－員のヘテロシクリル基には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチエニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル－２,５－ジオンが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示としての５－員のヘテロシクリル基には、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する例示としての５－員のヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示としての６－員のヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジルおよびチアニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示としての６－員のヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する例示としての６－員のヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアジナニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示としての７員のヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが含まれる。Ｃ_６アリールと縮合した例示としての５員のヘテロシクリル基（本明細書にて５,６－二環式ヘテロシクリルとも称される）は、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリノニル等を包含する。Ｃ_６アリールと縮合した例示としての６員のヘテロシクリル基（本明細書にて６,６－二環式ヘテロシクリルとも称される）は、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。該ヘテロシクリルは１または複数の置換基で、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0023】

「Ｃ_６－１０アリール」は、６～１０個の環炭素原子と、０個のヘテロ原子とを有する単環式または多環式の（例えば、二環式の）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイにて６または１０個の共有したπ電子を有する）の基をいう。いくつかの実施態様では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施態様では、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、ナフチル、例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチル）。アリール基はまた、上記のアリール環が１または複数のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合してその結合点がアリール環上にある、環系も包含し、その場合には炭素原子の数は引き続きアリール環系にある炭素原子の数を表す。該アリールは１または複数の置換基で、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0024】

「５ないし１０員のヘテロアリール」は、環炭素原子と、１～４個の環ヘテロ原子とを有する５ないし１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイにて６または１０個の共有したπ電子を有する）の基をいい、ここで各ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄より独立して選択される。１または複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリールの二環系は、１または２個の環に１または複数のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリールはまた、上記のヘテロアリール環が１または複数のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合し、その結合点がヘテロアリール環上にある、環系も包含する。その場合、炭素原子の数は引き続きそのヘテロアリール環系にある炭素原子の数を表す。いくつかの実施態様では、環炭素原子と、１～４個の環ヘテロ原子とを有する５ないし６員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系の基である、５ないし６員のヘテロアリール基がさらなる代替となる。ヘテロ原子を１個含有する例示としての５員のヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、フリルおよびチエニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示としての５員のヘテロアリール基には、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する例示としての５員のヘテロアリール基には、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル（１,２,４－オキサジアゾリルなど）、およびチアジアゾリルが含まれる。４個のヘテロ原子を含有する例示としての５員のヘテロアリール基には、限定されないが、テトラゾリルが含まれる。ヘテロ原子を１個含有する例示としての６員のヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示としての６員のヘテロアリール基は、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示としての６員のヘテロアリール基は、限定されないが、個々にトリアジニルおよびテトラジニルを包含する。ヘテロ原子を１個含有する例示としての７員のヘテロアリール基は、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示としての５,６－二環式ヘテロアリール基は、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルを包含する。例示としての６,６－二環式ヘテロアリール基は、限定されないが、ナフチリジニル、フテリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを包含する。ヘテロアリールは、１または複数の置換基で、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0025】

代替のヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（４Ｈ－１２,４－トリアゾリル、１Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、２Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、ピラニル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル（１,２,４－オキサゾリル、１,３,４－オキサゾリル、１,２,５－オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（１,２,４－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル）が含まれる。

【0026】

「カルボニル」は、単独で、または他の語と組み合わせて（例えば、アミノカルボニルで）使用されるかのいずれかで、－Ｃ（Ｏ）－で表される。
「オキソ」は＝Ｏを表す。
「チオキソ」は＝Ｓを表す。
本明細書にて定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、所望により置換されてもよい基である。

【0027】

炭素原子上の例示としての置換基は、限定されないが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲ^ａａ、－ＳＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、－Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを包含し、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換されるか；
あるいは、炭素原子に結合するジェミナルな水素が＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂまたは＝ＮＯＲ^ｃｃ基と置き換えられ；

【0028】

Ｒ^ａａの各々が、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択されるか、あるいは２個のＲ^ａａ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換され；

【0029】

Ｒ^ｂｂの各々が、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択されるか、あるいは２個のＲ^ｂｂ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換され；

【0030】

Ｒ^ｃｃの各々が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択されるか、あるいは２個のＲ^ｃｃ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換され；

【0031】

Ｒ^ｄｄの各々が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ｅｅ、－ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｅｅ、－ＳＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で独立して置換されるか、または２個のジェミナルなＲ^ｄｄ置換基は合わさって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；

【0032】

Ｒ^ｅｅの各々が、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で独立して置換され；
Ｒ^ｆｆの各々が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールより独立して選択されるか、あるいは２個のＲ^ｆｆ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で独立して置換され；

【0033】

Ｒ^ｇｇの各々が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_３ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）_２ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ_２（Ｃ_１－６アルキル）^＋Ｘ^－、－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＣ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ_１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯＣ_１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ_１－６アルキル）_３、－ＯＳｉ（Ｃ_１－６アルキル）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－６アルキル）_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_７カルボシクリル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_３－Ｃ_７ヘテロシクリル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールより独立して選択されるか；あるいは２個のジェミナルなＲ^ｇｇ置換基が合わさって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；ここでＸ^－は対イオンである。

【0034】

窒素原子上の例示としての置換基には、限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが含まれるか、あるいは窒素原子と結合する２個のＲ^ｃｃ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換され、ここでＲ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは本明細書にて記載されるとおりである。

【0035】

他の定義

【0036】

「がん」なる語は、限定されないが、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆管、頬側口腔および咽頭（口）、唇、舌、口腔、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、および直腸のがん、脳および中枢神経系のがん、グリオブラストーマ、神経ブラストーマ、ケラトアカントーマ、表皮がん、大細胞がん、腺がん、腺腫、濾胞状腺がん、未分化がん、乳頭がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝臓がん、腎臓がん、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリー細胞がん、および白血病を包含する。

【0037】

本明細書で使用されるような「治療する」なる語は、該用語が適用される障害または症状、またはかかる障害または症状の１または複数の徴候の進行を退行させ、緩和させ、または阻害すること、あるいは予防することに関する。本明細書で使用される場合の「治療」なる名詞は、動詞である「治療する」の作用に関するものであり、それは今まさに定義したとおりである。

【0038】

本明細書で使用されるような「医薬的に許容される塩」なる語は、本開示の化合物のそれらのカルボン酸塩およびアミノ酸付加塩であって、信頼できる医学的判断の範囲内で患者の組織と接触するのに適しており、不適切な毒性、刺激、アレルギー等を生じさせないものに関する。該塩は合理的な利益／リスクの割合に見合ったものであり、その意図する使用に効果的である。該用語は、可能であるならば、本開示の化合物の双性イオン形態を包含する。

【0039】

医薬的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が含まれる。適切なアミンの例は、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、痔エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミンおよびプロカインである。

【0040】

酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を、従来の方法にて塩を形成するのに十分な量の必要とされる塩基と接触させることにより製造され得る。遊離酸は、その塩の形態を酸と従来の方法で接触させ、ついで該遊離酸を単離することによって再生され得る。遊離酸の形態は、極性溶媒での溶解度などのその物理的特性において、その個々の塩の形態と多少異なる。しかしながら、本開示の目的では、塩はその個々の遊離酸となおも均等である。

【0041】

硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミドおよびヨーダイドを含む、塩は無機酸より製造され得る。酸の例には、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が含まれる。その代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタル酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、イセチオン酸塩等が含まれる。該塩はまた、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等を含む、有機酸より製造され得る。その代表的な塩には、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。その医薬的に許容される塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含し得る。また、アルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等などのアミノ酸の塩も含まれる（例えば、参考のためのBerge S. M.ら.、「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci., 1977；66：1-19を参照のこと）

【0042】

本開示の化合物の医薬的に許容される非毒性のアミドの例には、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルエステルが含まれ、ここでそのアルキル基は直鎖または分岐鎖である。許容されるエステルにはまた、Ｃ_５－Ｃ_７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルエステルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。Ｃ_１－Ｃ４アルキルエステルが代替となる。本開示の化合物のエステルは、従来の方法、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って製造され得る。

【0043】

本開示の化合物の医薬的に許容される非毒性のアミドの例には、アンモニア、第一Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミンおよび第二Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキルアミンより誘導されるアミドが含まれ、ここで該アルキル基は直鎖または分岐鎖である。第二アミンの場合、該アミンは、１個の窒素原子を含有する５または６員のヘテロサイクルの形態であってもよい。アンモニア、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル第一アミンおよびＣ_１－Ｃ_２ジアルキル第二アミンから誘導されるアミドが代替となる。本開示の化合物のアミドは、従来の方法、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って製造され得る。

【0044】

投与が企図される「対象」には、限定されないが、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）および／または哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、齧歯類、ネコおよび／またはイヌなどのヒト以外の動物が含まれる。いくつかの実施態様では、該対象はヒトである。いくつかの実施態様では、該対象はヒト以外動物である。「ヒト」、「患者」および「対象」なる語は、本明細書にて互換的に使用され得る。

【0045】

「疾患」、「障害」、および「症状」は、本明細書にて互換的に使用され得る。

【0046】

特記されない限り、本明細書で使用されるような「治療」なる語は、特定の疾患、障害、または症状を患っている対象に対する効果であって、該疾患、障害、または症状の重篤度を軽減するか、または疾患、障害、または症状の進行を遅延させ、または遅くさせる効果（「治療的処理」）を含む。該用語は対象が特定の疾患、障害、または症状に罹患し始める前に生じる効果（「予防的処置」）も包含する。

【0047】

一般に、化合物の「効果的な量」は、標的となる生物学的応答を惹起するのに十分な量をいう。当業者によって理解されるように、本開示の化合物の効果的な量は、次の因子、例えば、所望する生物学的エンドポイント、該化合物の薬物動態、治療される疾患、投与形式、対象の年齢、健康状態および徴候に応じて変化し得る。効果的な量には、治療的に効果的な量および予防的に効果的な量が含まれる。

【0048】

特記されない限り、本明細書で使用されるような化合物の「治療的に効果的な量」は、疾患、障害、または症状を治療する過程で治療的利益を提供するか、または該疾患、障害、または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、または最小限とするのに十分な量である。化合物の治療的に効果的な量は、単独で、または他の療法と組み合わせて使用した場合に、疾患、障害、または症状の治療において治療的利点を提供する、治療剤の量をいう。「治療的に効果的な量」なる語は、治療全般を改善するか、該疾患または症状の徴候または原因を軽減または回避するか、あるいは他の治療剤の治療効果を強化する、量を包含し得る。

【0049】

特記されない限り、本明細書で使用されるような化合物の「予防的に効果的な量」は、疾患、障害、または症状を防止するのに十分な量、疾患、障害、または症状に付随する１または複数の徴候を防止するのに十分な量、または疾患、障害、または症状の再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的に効果的な量は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用した場合に、疾患、障害、または症状の防止において予防的利点を提供する、治療剤の量をいう。「予防的に効果的な量」なる語は、予防全般を改善する量、または他の予防剤の予防効果を強化する量を包含し得る。

【0050】

「組み合わせ」および関連用語は、本開示の化合物と、他の治療剤との同時または逐次投与をいう。例えば、本開示の化合物は、他の治療剤と同時にまたは逐次的に別個の単位用量で、または他の治療剤との単一の単位用量で同時に投与され得る。

【発明を実施するための形態】

【0051】

本明細書で使用される場合、「本明細書で開示される化合物」または「本開示の化合物」なる語は、次の式（Ｉ）ないし（ＶＩ）（下位式を含む）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物をいう。

【0052】

本開示において、化合物は標準的な命名法を用いて命名される。不斉中心を有する化合物では、特記されない限り、すべての光学異性体およびその混合物が包含されると理解すべきである。さらには、特記されない限り、本開示に含まれるすべての異性体化合物および炭素－炭素二重結合は、ＺおよびＥの形態で発生してもよい。異なる互変異性形態で存在する化合物では、その化合物の一つは任意の特定の互変異性体に限定されず、すべての互変異性形態を網羅するものとする。一般式は、その記載および可変基を含め、特定の化合物に使用される。特記されない限り、そのような式中の各可変基は、任意の他の可変基とも、各出現において任意の１の可変基を独立して定義する複数の可変基とも独立して定義される。

【0053】

１の実施態様において、本開示は、一般式（Ｉ）：

【化2】

［式中：
ＸはＣＲ_ＸまたはＮであり；
ＹはＣＲ_ＹまたはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲ_１とＲ_２とが、Ｒ_３とＲ_４とが一緒になって結合手、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_Ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲまたはＣ_１－６アルキルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは３ないし５員のヘテロシクリルを形成し、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
環Ａは、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
環Ｂは５ないし１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物に関する。

【0054】

ＸおよびＹ
特定の実施態様では、ＸがＣＲ_Ｘでり；もう一つ別の特定の実施態様では、ＸがＣＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、ＸがＮである。
特定の実施態様では、ＹがＣＲ_Ｙであり；もう一つ別の特定の実施態様では、ＹがＮである。

【0055】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙ
特定の実施態様では、Ｒ_１がＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１がＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１がハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１がＣ_１－６アルキル、例えば、（Ｒ）－メチルなどの（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１が（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１がＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１がＣ_２－６アルキニルである。

【0056】

特定の実施態様では、Ｒ_２がＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_２がＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_２がハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_２がＣ_１－６アルキル、例えば、（Ｒ）－メチルなどの（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_２が（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_２がＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_２がＣ_２－６アルキニルである。

【0057】

特定の実施態様では、Ｒ_３がＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_３がＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_３がハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_３がＣ_１－６アルキル、例えば、（Ｒ）－メチルなどの（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_３が（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_３がＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_３がＣ_２－６アルキニルである。

【0058】

特定の実施態様では、Ｒ_４がＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_４がＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_４がハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_４がＣ_１－６アルキル、例えば、（Ｒ）－メチルなどの（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_４が（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_４がＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_４がＣ_２－６アルキニルである。

【0059】

特定の実施態様では、Ｒ_ＹがＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ＹがＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_Ｙがハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ＹがＣ_１－６アルキル、例えば、（Ｒ）－メチルなどの（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_Ｙが（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ＹがＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ＹがＣ_２－６アルキニルである。

【0060】

もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１およびＲ_２のうちの少なくとも１個はＣ_１－６アルキル、例えば、（Ｒ）－メチルなどの（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルである。

【0061】

もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１とＲ_２とが、またはＲ_３とＲ_４とが一緒になって結合手を形成し；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１とＲ_２とが、またはＲ_３とＲ_４とが一緒になってメチレン、エチレンまたはプロピレンなどのＣ_１－６アルキレンを形成し；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１とＲ_２とが、またはＲ_３とＲ_４とが一緒になってＣ_２－６アルケニレンを形成し；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_１とＲ_２とが、またはＲ_３とＲ_４とが一緒になってＣ_２－６アルキニレンを形成する。

【0062】

もう一つ別の特定の実施態様では、上記の基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0063】

もう一つ別の特定の実施態様では、ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成し；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｃ_３－５シクロアルキルがシクロプロピルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｃ_３－５シクロアルキルがシクロブチルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｃ_３－５シクロアルキルがシクロペンチルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし５員のヘテロシクリルを形成し；もう一つ別の特定の実施態様では、３ないし５員のヘテロシクリルが、オキシラニル、アジリジニルまたはチイラニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、３ないし５員のヘテロシクリルが、オキセタニル、アゼチジニルまたはチエタニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、３ないし５員のヘテロシクリルがテトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはチオラニルである。もう一つ別の特定の実施態様では、Ｃ_３－５シクロアルキルおよび３ないし５員のヘテロシクリルは、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0064】

環Ａ
特定の実施態様では、環Ａがフェニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、環Ａが５ないし６員のヘテロアリールである。

【0065】

もう一つ別の特定の実施態様では、環Ａが

【化3】

より選択され、ここで、Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであって；Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５はＲ_ａについて上記されるとおりである。もう一つ別の特定の実施態様では、環Ａが

【化4】

より選択される。

【0066】

Ｒ_ａ
特定の実施態様では、Ｒ_ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つはＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つはＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つはハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－Ｃ（Ｏ）Ｒであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは－Ｓ（Ｏ）_ｐＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つはＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つはＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つはＣ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つはＣ_３－７シクロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは３ないし８員のヘテロシクリルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａの１つは１、２または３個のＲ^＊で置換されており；もう一つ別の特定の実施態様では、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0067】

もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよい。

【0068】

ｍ
特定の実施態様では、ｍは０であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｍは１であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｍは２であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｍは３であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｍは４であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｍは５である。

【0069】

環Ｂ
特定の実施態様では、環Ｂは、二環式９ないし１０員のヘテロアリールなどの５ないし１０員のヘテロアリールであり；もう一つ別の特定の実施態様では、環Ｂは

【化5】

より選択され、ここでＢ_１－Ｂ_１２のうちの０、１、２または３個は、化学的に許容される限りできるだけ多く、Ｏ、ＳおよびＮより選択されるヘテロ原子であり；Ｂ_１－Ｂ_１２は、所望により、酸化されて＝Ｏ基を形成してもよく；あるいはまた、Ｂ_１－Ｂ_１２のうちの少なくとも１個は化学的に許容される限りできるだけ多く、Ｏ、ＳおよびＮより選択されるヘテロ原子であり；
あるいはまた、Ｂ_１－Ｂ_１２のうちの０、１、２または３個はＮ原子であり；あるいはまた、Ｂ_１－Ｂ_１２のうちの少なくとも１個はＮ原子であり；あるいはまた、Ｂ_１－Ｂ_３のうちの少なくとも１個はＮ原子であり；あるいはまた、Ｂ_４－Ｂ_６のうちの少なくとも２個はＮ原子であり；あるいはまた、Ｂ_４はＮ原子である。

【0070】

もう一つ別の特定の実施態様では、環Ｂは

【化6】

より選択され、ここで
Ｂ_１はＣＲ_ｂ１またはＮであり；Ｂ_２はＣＲ_ｂ２またはＮであり；Ｂ_３はＣＲ_ｂ３またはＮであり；Ｂ_４はＣＲ_ｂ４またはＮであり；Ｂ_５はＣＲ_ｂ５またはＮであり；Ｂ_６はＣＲ_ｂ６またはＮであり；Ｂ_７はＣＲ_ｂ７またはＮであり；Ｂ_８はＣＲ_ｂ８またはＮであり；Ｂ_９はＣＲ_ｂ９またはＮであり；Ｂ_１０はＣＲ_ｂ１０またはＮであり；Ｂ_１１はＣＲ_ｂ１１またはＮであって；Ｂ_１２はＣＲ_ｂ１２またはＮであり；
Ｒ_ｂ１ないしＲ_ｂ１２およびＲ_ｂは、Ｒ_ｂについて上記されるとおりであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はｒ個のＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ここで、Ｒ^＊は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｒは０、１、２、３、４または５であるか；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８は、それらの結合するＮ原子と一緒になって、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である。

【0071】

もう一つ別の特定の実施態様では、環Ｂは

【化7】

より選択されるか、あるいはまた、環Ｂは

【化8】

より選択され；もう一つ別の特定の実施態様では、環Ｂは

【化9】

であり；もう一つ別の特定の実施態様では、環Ｂは

【化10】

であり；もう一つ別の特定の実施態様では、環Ｂは

【化11】

である。

【0072】

Ｒ_ｂ
特定の実施態様では、Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－Ｃ（Ｏ）Ｒであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は－Ｓ（Ｏ）_ｐＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個はＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個はＣ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個はＣ_３－７シクロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は３ないし８員のヘテロシクリルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂのうちの１個は１、２または３個のＲ^＊で置換されており；もう一つ別の特定の実施態様では、これらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0073】

もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよい。

【0074】

ｎ
特定の実施態様では、ｎは０であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｎは１であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｎは２であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｎは３であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｎは４であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｎは５である。

【0075】

Ｒ_５
特定の実施態様では、Ｒ_５はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５は－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５は－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５は－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５は－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５はＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５はＣ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_５は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0076】

Ｒ_６
特定の実施態様では、Ｒ_６はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６は－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６は－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６は－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６は－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６はＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６はＣ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ_６は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0077】

Ｒ^＊
特定の実施態様では、Ｒ^＊はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－Ｃ（Ｏ）Ｒであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は－Ｓ（Ｏ）_ｐＲであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊はＣ_３－７シクロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は３ないし８員のヘテロシクリルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊はＣ_６－１０アリールであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は５ないし１０員のヘテロアリールであり；もう一つ別の特定の実施態様では、Ｒ^＊は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0078】

ＲおよびＲ’
特定の実施態様では、ＲおよびＲ’ は、独立して、Ｈであり；もう一つ別の特定の実施態様では、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様では、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；もう一つ別の特定の実施態様では、ＲおよびＲ’は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0079】

ｐ
特定の実施態様では、ｐは１であり；もう一つ別の特定の実施態様では、ｐは２である。

【0080】

上記した特定の実施態様のいずれか１の任意の技術的解決手段、またはその任意の組み合わせは、他の特定の実施態様における任意の技術的解決手段、またはその任意の組み合わせと組み合わされてもよい。例えば、Ｘの任意の技術的解決手段、またはその任意の組み合わせは、Ｙ、Ｒ_１－Ｒ_６、環Ａ、環Ｂ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ^＊、ｍ、ｎ、ｐ、ＲおよびＲ’の任意の技術的解決手段、またはそれらの組み合わせと組み合わされてもよい。本開示は、そのような技術的解決手段のすべての組み合わせを包含するものであり、それらはスペースの関係から徹底的には列挙されない。

【0081】

さらに具体的な実施態様では、本開示は、次の一般構造を有する一般式（Ｉ）：

【化12】

［式中、各基は上記において定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0082】

さらに具体的な実施態様では、本開示は、一般式（Ｖ－１）または（ＶＩ－１）：

【化13】

［式中：
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは３ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、その各々はｒ個のＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｒは０、１、２、３、４または５であるか；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８は、それらの結合するＮ原子と一緒になって、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0083】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、上記の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0084】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－１）または（ＶＩ－１）で示され、
Ａ_１がＣＲ_ａ１であり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５であり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’または－ＯＨより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく；
Ｒ_ｂがＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲであり；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_７およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、その各々はｒ個のＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
ｒが０、１、２、３、４または５であるか；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８は、それらの結合するＮ原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し、それは完全に重水素化されるまで１または複数のＤで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
ｐが１または２である
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0085】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、ＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２およびＲ_ａ３が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’または－ＯＨであり；
Ｒ_１がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_７およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、その各々はｒ個のＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；
ｒが０、１、２、３、４または５であるか；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８は、それらの結合するＮ原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し、それは完全に重水素化されるまで１または複数のＤで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよい
上記の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0086】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－１）または（ＶＩ－１）で示され、
Ａ_１がＣＲ_ａ１であり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５であり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または－ＯＨであり；
Ｒ_ｂがＨ、Ｄ、ハロゲンまたは－ＣＮであり；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_７およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、その各々はｒ個のＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’または－ＯＲであり；
ｒが０、１、２、３、４または５であるか；
あるいはまた、Ｒ_７およびＲ_８が、それらの結合するＮ原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し、ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよい
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0087】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２およびＲ_ａ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または－ＯＨであり；
Ｒ_１がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまた、メチルまたは－ＣＦ_３であり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキル；あるいはまた、メチルまたは－ＣＦ_３であり；
Ｒ_７およびＲ_８が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成する
上記の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0088】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－２）：

【化14】

［式中：
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２はＣＲ_ｂ２であり；
Ｂ_３はＣＲ_ｂ３であり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは３ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２およびＲ_ｂ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは３ないし８員のヘテロシクリルより選択され、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0089】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－２）で示され、
Ａ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２がＣＲ_ｂ２であり；
Ｂ_３がＣＲ_ｂ３であり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２およびＲ_ｂ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂがＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより選択され、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐが１または２である
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0090】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－２）で示され、
Ａ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２がＣＲ_ｂ２であり；
Ｂ_３がＣＲ_ｂ３であり；
Ｒ_ａ１がＨ、Ｄ、ハロゲンまたは－ＣＮであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’より選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_ａ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’より選択され、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ａ５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲより選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂがＨ、Ｄ、ハロゲンまたは－ＣＮであり；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0091】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－２）：
Ａ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２であり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２がＣＲ_ｂ２であり；
Ｂ_３がＣＲ_ｂ３であり；
Ｒ_ａ１がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’より選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく；
Ｒ_ａ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲより選択され；
Ｒ_ａ５が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮまたはＣ_１－６アルキルより選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮまたはＣ_１－６アルキルより選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく；
Ｒ_ｂ３が、ＨまたはＤより選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく；
Ｒ_ｂがＨまたはＤであり；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ_５が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ_６が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり；
Ｒ^＊が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲであり；
ＲおよびＲ’が、ＨまたはＣ_１－６アルキルより独立して選択される
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0092】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－２）または（ＶＩ－２）：

【化15】

［式中：
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｂ_２はＣＲ_ｂ２またはＮであり；
Ｂ_３はＣＲ_ｂ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは３ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１はＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３ないし８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0093】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここでこれらの基は、完全に置換されるまで、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい
上記の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0094】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－２）または（ＶＩ－２）で示され、
Ａ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであるか；
あるいはまた、Ａ_３、Ａ_４およびＡ_５のうちの少なくとも１個がＮであり；
Ｂ_２がＣＲ_ｂ２またはＮであり；
Ｂ_３がＣＲ_ｂ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’または－ＯＨであり；
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲであり；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよい
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0095】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_１がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよい
上記の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0096】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｖ－２）または（ＶＩ－２）で示され、
Ａ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；
Ａ_２がＣＲ_ａ２またはＮであり；
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであるか；
あるいはまた、Ａ_３、Ａ_４およびＡ_５のうちの少なくとも１個はＮであり；
Ｂ_２がＣＲ_ｂ２またはＮであり；
Ｂ_３がＣＲ_ｂ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１およびＲ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ３がＨ、ＤまたはＯＨであり；
Ｒ_ａ２およびＲ_ａ４がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＮＲＲ’または－ＯＨであり；
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
ｎが０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであって、ここで該基は完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ^＊がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲまたは－ＳＲであり；
ＲおよびＲ’が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’とが、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリルを形成し；ここでこれらの基は、完全に重水素化されるまで、１または複数のＤで置換されてもよい
化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0097】

さらに具体的な実施態様において、本開示は、
Ｒ_ｂ２、Ｒ_ｂ３およびＲ_ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルより独立して選択され、その各々はＲ^＊基で所望により置換されてもよく；
Ｒ_１がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルまたは－ＣＦ_３であり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルまたは－ＣＦ_３である、
上記の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0098】

本開示の別の化合物には、限定されないが、下記に示される化合物

【化16】

【化17】

【化18】

あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物が含まれる。

【0099】

本開示の化合物は１または複数の不斉中心を含んでもよく、かくして種々の立体異性体の形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーにて存在してもよい。例えば、本開示の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスまたはトランス異性体）の形態であってもよく、ラセミ混合物および１または複数の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法により、その混合物より分離され得るか、あるいは別法として、異性体を不斉合成により製造することがもできる。

【0100】

当業者であれば、有機化合物が、それらが反応する溶媒中にて、またはそれらが沈殿または結晶化する溶媒から、該溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。溶媒が水である場合、その複合体は「水和物」として知られる。本開示は、本開示の化合物のすべての溶媒和物を包含する。

【0101】

「溶媒和物」なる語は、通常は、加溶媒分解反応によって、溶媒と会合している化合物またはその塩の形態をいう。この物理的結合は水素結合を包含し得る。慣用的溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が含まれる。本明細書に記載される化合物は、例えば、結晶の形態にて製造することができ、溶媒和され得る。適切な溶媒和物には、医薬的に許容される溶媒和物が含まれ、さらには化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を包含する。場合によっては、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、その溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物およびメタノール和物が含まれる。

【0102】

「水和物」なる語は、水と会合している化合物をいう。一般に、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、その水和物中の化合物の分子の数に対して一定の割合にある。従って、化合物の水和物は、例えば、一般式：Ｒ・ｘＨ_２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０よりも大きな数である）で表され得る。所定の化合物は、例えば、一水和物（ｘ＝１）、低級水和物（ｘは０よりも大きく、１よりも小さな数である；例えば、ヘミ水和物（Ｒ・０.５Ｈ_２Ｏ））およびポリ水和物（ｘは１よりも大きな数である；例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ_２Ｏ）およびヘキサ水和物（Ｒ・６Ｈ_２Ｏ））を含め、２以上の型の水和物を形成し得る。

【0103】

本開示の化合物は非晶質または結晶形態（多形体）であってもよい。さらには、本開示の化合物は１または複数の結晶形態で存在してもよい。従って、本開示は、本開示の化合物のすべての非晶質または結晶形態をその範囲内に含む。「多形体」なる語は、特定の結晶充填配置での化合物（またはその塩、水和物または溶媒和物）の結晶形態をいう。すべての多形体は元素の組成が同じである。異なる結晶形態は、一般に、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子はある結晶形態を支配的とする可能性がある。化合物の様々な多形体が異なる条件下で結晶化することで製造され得る。

【0104】

本開示はまた、式（Ｉ）で示される化合物と同等であるが、１または複数原子が、自然界で一般的である原子の原子量または質量数と異なる原子量等を有する原子と置き換えられている、同位体で標識されている化合物も含む。本開示の化合物に導入され得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、個々に^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌが含まれる。上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本開示の化合物、そのプロドラッグ、および該化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される塩はすべて、本開示の範囲内にある。本開示の特定の同位体標識の化合物、例えば、放射性同位体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃ）を組み込んだ化合物は、組織中での薬物および／または基質の分布を測定するのに使用され得る。^３Ｈであるトリチウム、および^１４Ｃ同位体である炭素－１４がさらに代替となる。というのも、それらは製造および検出が容易だからである。さらには、^２Ｈである、重水素のような重い同位体で置き換えられると、インビボでの半減期が延びるか、または必要な投与量が減少するなどの代謝安定性が高くなるため、治療的利益が得られる可能性があり、かくしてある場合には代替となり得る。本開示の式（Ｉ）の同位体標識の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例および調製例にて開示される操作において、非同位体標識の試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識の試薬を用いることにより、一般に製造され得る。

【0105】

加えて、プロドラッグもまた、本開示の文脈内に含まれる。本明細書で使用されるような「プロドラッグ」なる語は、例えば、血中での加水分解によりインビボにて医療効果を有する活性な形態に変換される化合物をいう。医薬的に許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella、Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher、S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs」、Advanced Drug Delivery Reviews（1996） 19 (2) 115-130（その各々が出典明示により本明細書の一部とされる）に記載される。

【0106】

プロドラッグは、該プロドラッグが患者に投与されると、インビボにて親化合物を放出する、本開示の任意に共有結合した化合物である。プロドラッグは、典型的には、修飾がルーチン操作によって切断されるか、またはインビボにて親化合物を生成するように分解され得るかのいずれかであるように、官能基を修飾することで製造される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合しており、患者に投与された場合に切断されて、そのヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する、本開示の化合物が含まれる。かくして、プロドラッグの代表例には、（限定されないが）式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル官能基のアセテート／アセトアミド、ホルメート／ホルムアミドおよびベンゾエート／ベンズアミド誘導体が含まれる。さらには、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステルおよびエチルエステル等などのエステルが利用され得る。エステル自体がそれ自体活性であってもよく、および／または体内のインビボの条件下で加水分解可能であってもよい。適切な医薬的に許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基には、人体で容易に分解して親化合物またはその塩を放出し得るそれらの基が含まれる。

【0107】

本開示はまた、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。これらの形態はすべて本開示に属する。

【0108】

医薬組成物、製剤およびキット
もう一つ別の態様では、本開示は、本開示の化合物（また「活性成分」とも称される）および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。特定の実施では、医薬組成物は効果的な量の本開示の化合物を含む。特定の実施では、医薬組成物は治療的に効果的な量の本開示の化合物を含む。特定の実施では、医薬組成物は予防的に効果的な量の本開示の化合物を含む。

【0109】

本開示にて用いるための医薬的に許容される賦形剤とは、一緒に配合される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルをいう。本開示の組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびラノリンが含まれる。

【0110】

本開示はまた、キット（例えば、医薬パック）を包含する。提供されるキットは、本明細書に開示の化合物、他の治療剤、ならびに本明細書に開示の化合物または他の治療剤を含有する第１および第２容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散性パッケージまたは他の材料）を含んでもよい。いくつかの実施態様では、提供されるキットはまた、本明細書に開示の化合物および／または他の治療剤を希釈するか、または懸濁させるための医薬的に許容される賦形剤を含有する第３容器を所望により含み得る。いくつかの実施態様では、第１容器にて提供される本明細書に開示の化合物および第２容器にて提供される他の治療剤を組み合わせて単位剤形を形成する。

【0111】

投与
本開示によって提供される医薬組成物は、限定されないが、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、経直腸投与、経鼻腔投与、口腔投与、経膣投与、インプラントによる投与または他の投与手段を含む、種々の経路によって投与され得る。例えば、本明細書で使用される非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、関節滑液嚢内投与、胸骨内投与、脳室内投与、病巣内投与、および頭蓋内注射または注入技法が含まれる。

【0112】

一般に、本明細書で提供される化合物は効果的な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療すべき症状、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の徴候の重篤度等を含む関連する状況を考慮して、医者が決めるであろう。

【0113】

本明細書に開示の障害を予防するのに使用する場合、本明細書にて提供される化合物は、その症状を発症する危険のある対象に、典型的には医者の助言および監督下で、上記した投与量のレベルで投与されるであろう。特定の症状を発症する危険のある対象には、一般に、その症状の家族歴のある者、または遺伝的検査またはスクリーニングによって該症状を特に発症し易いと同定された者が含まれる。

【0114】

本明細書にて提供される医薬組成物はまた、慢性的に投与（「慢性投与」）され得る。慢性投与は、化合物またはその医薬組成物を長期間にわたって、例えば、３カ月、６カ月、１年、２年、３年、５年等にわたって投与することをいい、あるいは、例えば、患者の残りの人生にわたって制限なく続けられてもよい。特定の実施態様では、慢性投与は、化合物の一定の血中レベルを、例えば、長期間にわたって治療濃度域の範囲内で提供するものとする。

【0115】

本開示の医薬組成物は種々の投与方法を用いてさらに送達されてもよい。例えば、特定の実施態様では、医薬組成物は、例えば、化合物の血中濃度を効果的なレベルまで高めるために、ボーラスで投与されてもよい。ボーラス投与の配置は体全体を通して望まれる活性成分の全身レベルに依存しており、例えば、筋肉内または皮下ボーラス投与は活性成分の遅い放出を可能とし、一方で静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ点滴を介するボーラス）は、活性成分の血中濃度を効果的なレベルまで迅速に高める、はるかに速い送達を可能とする。他の実施態様では、医薬組成物は、活性成分の対象の体内における濃度を定常状態に維持するために、連続注入で、例えば、ＩＶ点滴により投与されてもよい。さらには、さらに別の実施態様において、医薬組成物は、最初にボーラス投与で投与され、つづいて連続注入で投与されてもよい。

【0116】

経口投与用の組成物は、バルク液体溶液または懸濁液、あるいはバルク散剤の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な用量を投与することを促進するのに単位剤形にて提示される。「単位剤形」なる語は、ヒト対象および他の哺乳動物の単位投与量として適する物理的に別々の単位をいい、各単位は、適切な医薬賦形剤と合わさって、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の予め充填された、予め決定されたアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物ではピル、錠剤、カプセル等が含まれる。かかる組成物において、該化合物は、通常、マイナーな成分（約０.１～約５０重量％、あるいはまた約１～約４０重量％）であり、残りは所望の剤形を形成するのに役立つ、様々なビヒクルまたは賦形剤および加工助剤である。

【0117】

経口投与では、１日に付き１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与が代表的な投与計画である。これらの投与パターンを用いると、各投与で約０.０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書で提供される化合物を付与し、代替となる投与では、各々、約０.１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇの化合物が付与される。

【0118】

経皮の用量は、一般に、注射による投与を用いて達成されるのと同等またはそれよりも低い血中濃度を提供するように選択され、一般に、約０.０１～約２０重量％、あるいはまた約０.１～約２０重量％、あるいはまた約０.１～約１０重量％、さらにあるいはまた約０.５～約１５重量％の範囲にある量である。

【0119】

注射の用量レベルは、約０.１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲にあり、その投与時間はすべて約１～約１２０時間、特に２４～９６時間である。また、約０.１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の予めローディングされたボーラスを投与し、適切な定常状態のレベルを達成してもよい。総用量の最大値は４０～８０ｋｇの患者で約２ｇ／日を超えないものと考えられる。

【0120】

経口投与に適する液体形態には、バッファー、沈殿防止剤および分注剤、着色剤、香料等を含む水性または非水性ビヒクルが含まれ得る。固体形態には、例えば、以下の成分：微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；澱粉またはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、トウモロコシ澱粉などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド性二酸化ケイ素などの滑剤；シュークロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香味剤のいずれか、または同様の特性を有する化合物が含まれ得る。

【0121】

注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌セイラインまたはリン酸緩衝セイラインあるいは当該分野にて公知の他の注射用賦形剤に基づく。上記されるように、かかる組成物中の活性な化合物は、典型的には、マイナーな成分であり、しばしば、約０.０５～１０重量％であり、残りは注射用賦形剤等である。

【0122】

経皮組成物は、典型的には、活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされるであろう。別法として、活性成分は、例えば水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤化されてもよい。かかる経皮用製剤は当該分野にて周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定性の経皮浸透性を高めるために添加成分を含む。そのような既知の経皮製剤および成分はすべて、本明細書にて提供される範囲に含まれる。

【0123】

本明細書で提供される化合物は経皮装置によっても投与され得る。従って、経皮投与は、リザバーまたは多孔性膜型の、または種々の固体マトリックスのいずれかのパッチを用いて達成され得る。

【0124】

経口投与可能な、注射可能な、または局所投与可能な組成物のための上記される成分は、代表的なものに過ぎない。他の材料ならびに加工技術等は、Remington’s Pharmaceutical SciencesのPart 8, 第17版, 1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに記載されており、それを出典明示により本明細書の一部とする。

【0125】

本開示の化合物はまた、徐放性形態にて、または徐放性薬物送達システムから投与され得る。代表的な徐放性材料の記載は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesにて見出すことができる。

【0126】

本開示はまた、本開示の化合物の医薬的に許容される製剤に関する。１の実施態様において、該製剤は水を含む。もう一つ別の実施態様において、該製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、各々、６、７および８α－１,４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンであり、所望により、結合した糖部分に１または複数の置換基を含んでもよく、これには、限定されないが、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、およびスルホアルキルエーテル置換が含まれる。特定の実施態様では、シクロデキストリンはスルホアルキルエーテル β－シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテル β－シクロデキストリン（カプチソールとしても知られる）である。例えば、米国特許第５,３７６,６４５号を参照のこと。特定の実施態様では、該製剤はヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水中１０－５０％）を含む。

【0127】

治療
本明細書で説明されるように、ＡＴＲキナーゼが腫瘍形成ならびに他の多くの疾患にて役割を有することが知られている。本発明者らは式（Ｉ）の化合物が、ＡＴＲキナーゼを阻害することによって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。

【0128】

本開示の化合物は、抗腫瘍剤としての価値がある。特に、本開示の化合物は、固体および／または液体腫瘍疾患を封じ込め、および／または治療する際の抗増殖剤、アポトーシス剤および／または抗侵襲剤としての価値がある。特に、本開示の化合物は、ＡＴＲの阻害に感受的である、それらの腫瘍の予防または治療において有用であると考えられる。さらには、本開示の化合物は、ＡＴＲが単独でまたは一部で介在する、それらの腫瘍の予防または治療において有用であると考えられる。かくして、該化合物は、そのような治療を必要とする温血動物においてＡＴＲ酵素阻害作用を惹起するために使用されてもよい。

【0129】

本明細書で示されるように、ＡＴＲキナーゼの阻害剤は、がんなどの増殖性疾患、特にがん腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性腫瘍の治療に、特に乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺がん、非小細胞肺がんおよび気管支肺胞がんを含む）および前立腺のがん、および胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸および外陰のがん、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫を治療するための治療価値があるはずである。

【0130】

従って、患者のがんを治療するのに有用である抗がん作用には、限定されないが、抗腫瘍作用、奏効率、疾患進行までの時間、生存率の向上が含まれる。本開示の治療方法の抗腫瘍作用には、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅れ、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、治療を中止した際に腫瘍が再増殖するまでの時間の増加、疾患進行の遅さが含まれる。抗がん作用は、予防的治療ならびに現存する疾患の治療を包含する。

【0131】

ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容される塩はまた、限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病などのリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）、および骨髄異形成症候群などの血液悪性腫瘍、ならびにまた、乳がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、扁平上皮がん）、子宮内膜がん、神経膠腫、異形成神経上皮腫瘍、多形膠芽腫、混合神経膠腫、髄芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、胚腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍、胃がん、食道がん、肝細胞（肝臓）がん、胆管がん、結腸直腸がん、小腸がんなどの消化管のがん、膵臓がん、メラノーマ（特に転移性メラノーマ）などの皮膚がん、甲状腺がん、頭頚部がん、および唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、陰核部、膀胱、腎臓（腎細胞がん、淡明細胞がんおよび腎膨大細胞腫を含む）、扁平上皮がん、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質肉腫（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫、ならびに横紋筋肉腫および神経芽腫などの小児がん等の充実性腫瘍およびその転移を含む、がんの患者を治療するのにも有用であり得る。

【0132】

本開示の化合物、およびＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容される塩の投与または使用を含む治療方法は、肺がん、前立腺がん、メラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮内膜がん、腎臓がん、胃がん、肉腫、頭頚部がん、中枢神経系腫瘍、およびそれらの転移の患者の治療に、また急性骨髄性白血病の患者の治療にも、特に有用であると考えられる。

【0133】

本開示の化合物の効果的な用量は、通常、単回または複数回の投与にて、患者の体重１ｋｇに付き、０.０１ｍｇ～５０ｍｇの化合物での、あるいはまた患者の体重１ｋｇに付き、０.１ｍｇ～２５ｍｇの化合物での平均日用量である。一般に、本開示の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者当たり約１ｍｇ～約３５００ｍｇの範囲、あるいはまた１０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の日用量で投与され得る。例えば、患者当たりの日用量は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであり得る。それは、１日に１回または複数回、毎週（または数日間隔で）、あるいは間欠スケジュールで投与され得る。例えば、週単位で（例えば、月曜毎に）、該化合物は、１日に１回または複数回、変動的には数週間、例えば４～１０週間にわたって投与され得る。あるいは、該化合物を、数日間（例えば、２～１０日間）にわたって毎日投与し、ついで数日間（例えば、１～３０日間）は該化合物を投与せず、そのサイクルを恣意的に繰り返すか、または所定の回数、例えば、４～１０サイクル繰り返す。例えば、本開示の化合物は、５日間毎日投与され、ついで９日間中断し、次に５日間投与され、ついで９日間中断するなどで投与され、そのサイクルを恣意的に繰り返すか、または合計で４～１０回繰り返すことができる。

【0134】

併用療法
本明細書で定義される治療は単独療法として適用されてもよく、または本開示の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法もしくは化学療法を含んでもよい。従って、本開示の化合物はまた、がんの治療用の既存する治療剤と組み合わせて使用され得る。

【0135】

組み合わせて使用されるのに適する薬剤には、
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素）などの腫瘍内科にて使用されるような、抗増殖／抗腫瘍薬およびその組み合わせ；抗代謝薬（例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの抗葉酸剤；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンのようなアントラサイクリン剤）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アンサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；

【0136】

（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）、およびフィナステリドなどの５α－レダクターゼ阻害剤；

【0137】

（ｉｉｉ） 抗浸潤剤（例えば、ＡＺＤ０５３０およびダサチニブのようなｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤）、およびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤；

【0138】

（ｉｖ）成長因子の機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗－ｅｒｂＢ２抗体 トラスツズマブ［ハーセプチン（Herceptin）（登録商標）］および抗－ｅｒｂＢｌ抗体 セツキシマブ［Ｃ２２５］）が含まれる；かかる阻害剤はまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびＣＩ １０３３などのＥＧＦＲファミリー チロシンキナーゼ阻害剤；およびラパチニブなどのｅｒｂＢ２ チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６））およびＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤を包含する；

【0139】

（ｖ）血管内皮成長因子の作用を阻害する剤、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体 ベバシズマブ（アバスチン（Avastin）（登録商標））およびＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、バタラニブおよびスニチニブなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の作用機序によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグラルαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン）などの抗血管形成剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンなどの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス治療剤、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３などの上記に列挙した標的に向けられる治療剤；

【0140】

（ｖｉｉｉ）異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡｌまたはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法などのＧＤＥＰＴ方法（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対して患者の耐性を高める方法を含む、遺伝子療法；および

【0141】

（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボでの方法、Ｔ細胞アネルギーを減らす方法、サイトカイン導入性樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いる方法、サイトカイン導入性腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオ型抗体を用いる方法が含まれる。

【0142】

実施例
本明細書にて使用される材料または試剤は、商業的に利用可能であるか、当該分野において一般的に知られている合成方法により製造される。次の反応経路は、本開示の化合物の特定の合成方法を実例を挙げて示す。

【0143】

詳細は次の通りである：
重要な中間体 ａ１－ａ２７の製造：

【化19】

【0144】

反応フラスコに、２,４,６－トリクロロピリミジン（１３.７４ミリモル、２.５ｇ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（１３.８ミリモル、１.４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３０ミリモル、３.８７ｇ）を添加した。混合物を５０ｍＬのアセトニトリルを添加することで溶かした。該混合物を９０℃で２時間反応させた。反応を停止させ、該反応溶液をロータリーエバポレーションに付して溶媒を除去した。５０ｍＬの水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ１（２.３ｇ、収率：６８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４８

【化20】

【0145】

反応フラスコに、４－ブロモ－７－アザインドール ａ２－１（２５.５ミリモル、５ｇ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（３８.２５ミリモル、７.２７ｇ）を氷浴下にて添加した。混合物を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランを添加することで溶かし、６０％ＮａＨ（３０ミリモル、１.２ｇ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温で６時間反応させた。反応を停止させ、５０ｍＬの水をゆっくりと添加した。該混合物をロータリーエバポレーションに付し、有機溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ２－２（９.０ｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５０

【0146】

窒素保護の下で、中間体 ａ２－２（２５.５ミリモル、９.０ｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３０.６ミリモル、７.７７ｇ）を１,４－ジオキサンに溶かし、酢酸カリウム（５１ミリモル、５ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２.５ミリモル、１.８３ｇ）を添加した。該混合物を９０℃で１２時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、ロータリーエバポレーションに付し、有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ２（１０.０ｇ、収率：９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９９

【0147】

次の中間体を中間体 ａ２を参考にして合成した：

【表1】

【化21】

【0148】

窒素保護の下で、原材料の３,５－ジメチル－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール ａ４－２（２.８５ミリモル、５００ｍｇ）、３－ブロモピリジン ａ４－１（３.４２ミリモル、５４１ｍｇ）、リン酸カリウム（５.７ミリモル、１.２４ｇ）およびＣｕＩ（１.４２ミリモル、２１１ｍｇ）をマイクロ波反応フラスコに加え、１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次に（１Ｓ,２Ｓ）－トランス－シクロヘキサンジアミン（２.８５ミリモル、３２５ｍｇ）をゆっくりと加えた。該混合物をマイクロ波で処理して１５０℃に加熱し、１時間反応させ、ついで反応を停止させた。４０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ４－３（４００ｍｇ、収率：５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５３

【0149】

中間体 ａ４－３（１.３８ミリモル、３５０ｍｇ）およびイソプロポキシボロン酸ピナコール環状エステル（４.１４ミリモル、０.８ｍＬ）を、窒素保護の下で－７８℃にて１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。ブチルリチウム（１.３８ｍＬ、２.５Ｍ）を滴下して加え、該混合物を別に２時間撹拌した。該反応混合物を５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗中間体 ａ４を得、それを次の反応工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３００

【0150】

次の中間体を中間体 ａ４を参考にして合成した：

【表2】

【表3】

【化22】

【0151】

窒素保護の下で、原材料の３,５－ジメチル－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール ａ４－２（１.７１ミリモル、３００ｍｇ）、３－フルオロ－４－ブロモ－ピリジン ａ１６－１（２.０５ミリモル、３６１ｍｇ）、炭酸セシウム（３.４２ミリモル、１.１１ｇ）およびＣｕＩ（０.８６ミリモル、１６４ｍｇ）をマイクロ波反応フラスコに加え、１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にＮ,Ｎ－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（０.８６ミリモル、１２３ｍｇ）をゆっくりと加えた。該混合物をマイクロ波で処理して１４０℃に加熱し、５０分間反応させ、次に反応を停止させた。４０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ１６－２（６０ｍｇ、収率：１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７１

【0152】

中間体 ａ１６－２（０.２２ミリモル、６０ｍｇ）およびイソプロポキシボロン酸ピナコール環状エステル（０.６６ミリモル、０.１４ｍＬ）を窒素保護の下で－７８℃にて８ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。ブチルリチウム（０.１８ｍＬ、２.５Ｍ）を滴下して加え、該混合物を別に２時間撹拌した。該反応混合物を２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、１５０ｍｇの粗中間体 ａ１６を得、それを次の反応工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１８

【0153】

次の中間体を中間体 ａ１６を参考にして合成した：

【表4】

【化23】

【0154】

窒素保護の下で、原材料の３,５－ジメチル－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール ａ４－２（２ミリモル、３５０ｍｇ）、３－クロロ－ピリダジン ａ１８－１（２.４ミリモル、１７８ｍｇ）、リン酸カリウム（４ミリモル、８７３ｍｇ）およびＣｕＩ（１ミリモル、１９０ｍｇ）をマイクロ波反応フラスコに加え、１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にＮ,Ｎ－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（１ミリモル、１４２ｍｇ）をゆっくりと加えた。該混合物をマイクロ波で処理して１４０℃に加熱し、１時間反応させ、ついで反応を停止させた。４０ｍＬの水を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ１８－２（１５０ｍｇ、収率：３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５４

【0155】

窒素保護の下で、中間体 ａ１８－２（０.９ミリモル、２３０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.０８ミリモル、２７４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１.８ミリモル、２３２ｍｇ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０.０９ミリモル、６４ｍｇ）をマイクロ波反応フラスコに加え、１０ｍＬの２－Ｍｅ－ＴＨＦとＭｅＯＨとの混合液（１／１、ｖ／ｖ）に溶かした。該混合物をマイクロ波で処理して１００℃に加熱し、１時間反応させ、ついで反応を停止させた。該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、粗中間体 ａ１８を得、それを次の反応工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０１

【0156】

次の中間体を中間体 ａ１８を参考にして合成した：

【表5】

【化24】

【0157】

窒素保護の下で、原材料の３,５－ジブロモピリジン ａ２０－１（６.３３ミリモル、１.５ｇ）、１－（トリメチルシリル）プロピン ａ２０－２（６.６５ミリモル、０.９８ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.３３ミリモル、３８４ｍｇ）およびＣｕＩ（１.８９ミリモル、３６２ｍｇ）を反応フラスコに加え、１３ｍＬのテトラヒドロフランとトリエチルアミンとの混合液（ｖ／ｖ、３／１）に溶かした。該混合物を１０分間撹拌し、次にＴＢＡＦ（６.６４ミリモル、１.８２ｍＬ）を添加した。該混合物を６０℃に加熱し、２時間反応させ、次に反応を停止させた。６０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ２０－３（９００ｍｇ、収率：７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９７を得た

【0158】

窒素保護の下で、原材料の３,５－ジメチル－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール ａ４－２（１.１４ミリモル、２００ｍｇ）、中間体 ａ２０－３（１.３７ミリモル、２６９ｍｇ）、リン酸カリウム（２.２８ミリモル、４９８ｍｇ）およびＣｕＩ（０.５７ミリモル、１０９ｍｇ）をマイクロ波反応フラスコに加え、１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にＮ,Ｎ－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（０.９２ミリモル、１３０ｍｇ）をゆっくりと加えた。該混合物をマイクロ波で処理して１００℃に加熱し、１２時間反応させ、次に反応を停止させた。４０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ２０－４（１５０ｍｇ、収率：４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９１

【0159】

中間体 ａ２０－４（０.５２ミリモル、１５０ｍｇ）およびイソプロポキシボロン酸ピナコール環状エステル（１.２９ミリモル、０.２７ｍＬ）を窒素保護の下で－７８℃にて１２ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。ブチルリチウム（０.６３ｍＬ、２.５Ｍ）を滴下して加え、該混合物を別に２時間撹拌した。該反応混合物を３０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗中間体 ａ２０を得、それを次の反応工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３８

【化25】

【0160】

窒素保護の下で、原材料の５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール ａ２４－１（２.６２ミリモル、６００ｍｇ）、３－フルオロ－５－ブロモ－ピリジン ａ１２－１（３.１４ミリモル、５５３ｍｇ）、リン酸カリウム（５.２４ミリモル、１.１４ｇ）およびＣｕＩ（１.３１ミリモル、２５０ｍｇ）をマイクロ波反応フラスコに加え、１５ｍＬのＤＭＦに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にＮ,Ｎ－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（２.１ミリモル、２９８ｍｇ）をゆっくりと加えた。該混合物を１００℃に加熱し、１２時間反応させ、次に反応を停止させた。該混合物を濾過した。５０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ２４－２（９００ｍｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２５

【0161】

中間体 ａ２４－２（１.３８ミリモル、４５０ｍｇ）およびイソプロポキシボロン酸ピナコール環状エステル（３.４６ミリモル、０.７３ｍＬ）を窒素保護の下で－７８℃にて１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。ブチルリチウム（１.６７ｍＬ、２.５Ｍ）を滴下して加え、該混合物を別に１時間撹拌した。該反応混合物を３０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗中間体 ａ２４を得、それを次の反応工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３７２

【化26】

【0162】

窒素保護の下で、原材料の５－ブロモピリジン－３－カルボキシアルデヒド（２.６９ミリモル、５００ｍｇ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にＥｔ２ＮＳＦ_３（３.２ミリモル、０.４２９ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応を室温で５時間実施させ、ついで停止させた。系を氷浴下に置き、３０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ２５－１（１５０ｍｇ、収率：２７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２０９

【0163】

窒素保護の下で、原材料の３,５－ジメチル－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール ａ４－２（２.９ミリモル、５００ｍｇ）、中間体 ａ２５－１（２.４ミリモル、５００ｍｇ）、リン酸カリウム（４.８ミリモル、１ｇ）およびＣｕＩ（０.４８ミリモル、９１ｍｇ）をマイクロ波反応フラスコに加え、１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にＮ,Ｎ－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（１ミリモル、１４２ｍｇ）をゆっくりと加えた。該混合物をマイクロ波で処理して１１０℃に加熱し、１時間反応させ、ついで反応を停止させた。４０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ２５－２（１８０ｍｇ、収率：２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０３

【0164】

中間体 ａ２５－２（０.６ミリモル、１８０ｍｇ）およびイソプロポキシボロン酸ピナコール環状エステル（０.９ミリモル、１６６ｍｇ）を窒素保護の下で－７８℃にて６ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。ブチルリチウム（０.４８ｍＬ、２.５Ｍ）を滴下して加え、該混合物を別に２時間撹拌した。該反応混合物を２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、２１０ｍｇの粗中間体 ａ２５を得、それを次の反応工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５０

【0165】

重要な中間体 ｂ１－ｂ８の合成：

【化27】

【0166】

窒素保護の下で、中間体 ａ１（４ミリモル、１.０ｇ）および中間体 ａ２（６ミリモル、２.４ｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸ナトリウム（８ミリモル、８４８ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.４ミリモル、２９３ｍｇ）を添加し、該混合物を加熱して還流させ、１２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過し、ロータリーエバポレーションに付し、有機溶媒を除去した。水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ１（７００ｍｇ）を得た。収率：３６％、ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８４

【0167】

次の化合物を中間体 ｂ１を参考にして合成した：

【表6】

【化28】

【0168】

中間体 ａ１（２.０２ミリモル、５００ｍｇ）および原材料の２－アミノベンズイミダゾール ｂ２－１（２.１１ミリモル、２８２ｍｇ）をマイクロ波反応フラスコに加え、１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。炭酸セシウム（４.０３ミリモル、１.３ｇ）を加え、該混合物を１００℃でマイクロ波にて１.５時間反応させた。反応を停止させ、４０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ２（６００ｍｇ、収率：８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３４５

【化29】

【0169】

中間体 ａ１（４０.３ミリモル、１０ｇ）および原材料 ２－ニトロ－アニリン ｂ３－１（４８.４ミリモル、６.６８ｇ）を反応フラスコに加え、１００ｍＬのＤＭＡに溶かした。ナトリウムtert－ブトキシド（８１ミリモル、７.７４ｇ）を加え、該混合物を９０℃で１２時間反応させた。反応を停止させ、３００ｍＬの水を加えた。該混合物を濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、中間体 ｂ３－２（１６ｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５０

【0170】

粗中間体 ｂ３－２（１６ｇ）、還元鉄粉末（２２８.７ミリモル、１２.８ｇ）および塩化アンモニウム（２２８.７ミリモル、１２.２ｇ）を該反応フラスコに加え、該混合物を２００ｍＬのエタノールおよび２０ｍＬの水に溶かした。該混合物を８０℃で１.５時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を吸引濾過に付した。濾液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、２００ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、中間体 ｂ３－３（１２.５ｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２０

【0171】

中間体 ｂ３－３（６.２５ミリモル、２.０ｇ）を反応フラスコに加え、２０ｍＬのピリジンに溶かした。メチル イソチオシアネート（７.５ミリモル、５４８ｍｇ）をゆっくりと加え、該混合物を９０℃で０.５時間反応させた。該混合物を室温に冷却し、ＥＤＣＩ（９.３８ミリモル、１.８ｇ）を加えた。該混合物を９０℃に加熱し、一夜反応させた。次に反応を停止させた。１００ｍＬの水を系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ３（１.２ｇ、収率：５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５９

【化30】

【0172】

窒素保護の下で、中間体 ａ１（０.８ミリモル、２００ｍｇ）および原材料のインドール－４－イルボロン酸ピナコール環状エステル ｂ５－１（０.８８ミリモル、２１４ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（１.６ミリモル、２２１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０８ミリモル、５９ｍｇ）を加えた。該混合物を１１０℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ５（５０ｍｇ）を得た。収率：１９％、ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２９

【0173】

以下の化合物を中間体 ｂ５を参考にして合成した：

【表7】

【化31】

【0174】

中間体 ｂ３－３（３９.４ミリモル、１２.６ｇ）、トリエチルアミン（１９７ミリモル、１９.９ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１９７ミリモル、３１.９ｇ）を反応フラスコに加え、８０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。該混合物を６０℃に加熱し、２時間反応させ、ついで反応を停止させた。２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を該系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ７－１（８.０ｇ、収率：５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３４６

【0175】

酸化リン・トリブロミド（１７.３５ミリモル、４.９７ｇ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、中間体 ｂ７－１（５.７８ミリモル、２.０ｇ）およびトリエチルアミン（１７.３５ミリモル、１.７５ｇ）をゆっくりと添加した。該反応溶液を９０℃に加熱し、２０時間反応させた。反応を停止させた。該系を氷浴下に置き、１００ｍＬの氷水をゆっくりと該系に添加し、反応をクエンチさせた。そのｐＨを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で約８.０に調整した後、該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ７－２（１.２ｇ、収率：５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０９

【0176】

中間体 ｂ７－２（１.４７ミリモル、６００ｍｇ）、トリエチルアミン（２.９４ミリモル、２９８ｍｇ）および２－アミノエタノール（２.２０ミリモル、１３４ｍｇ）を反応フラスコに加え、１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。該混合物を６０℃に加熱し、６時間反応させた。反応を停止させた。５０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ７（４２０ｍｇ、収率：７４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８９

【0177】

重要な中間体 ｃ１の製造：

【化32】

【0178】

原材料のｃ１－１（５ミリモル、１.０５ｇ）を１５ｍＬのフルオロベンゼンに窒素保護の下にて－５℃で溶かした。ジエチル亜鉛（１２.５ｍＬ、２５ミリモル、トルエン中２Ｎ）およびクロロヨードメタンのフルオロベンゼン中溶液（４.４ｇ／１.８ｍＬ、２５ミリモル、３回に分けて）をゆっくりと添加し、その混合物を室温で１２時間反応させた。該系を氷浴下に置き、該反応を４０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することでクエンチさせた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｃ１－２（７３０ｍｇ）を得た。収率：６５％

【0179】

窒素保護の下で、中間体 ｃ１－２（３.２３ミリモル、７３０ｍｇ）を１６ｍＬのメタノール／アセトニトリルの混合液（１／１、ｖ／ｖ）に溶かし、ＫＦの水中溶液（７４９ｍｇ/３ｍＬ）をゆっくりと添加した。該系を１０分間撹拌し、次にＬ－酒石酸（６.４６ミリモル、９６８ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３５０μＬ）を添加した。該混合物を室温で別途１.５時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。濾液を濃縮して中間体 ｃ１－３（６００ｍｇ、粗製物）を得た。収率：９０％

【0180】

窒素保護の下で、中間体 ｃ１－３（７.４ミリモル、１.５ｇ）、炭酸セシウム（２２.２ミリモル、７.２ｇ）および２,４,６－トリクロロピリミジン（７.４ミリモル、１.３５ｇ）を３６ｍＬのトルエン／水の混合液（５／１、ｖ／ｖ）に溶かし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.７４ミリモル、５４０ｍｇ）を加えた。該系を１１０℃に加熱し、一夜反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｃ１を黄色の油として得た（５００ｍｇ）。収率：２７％、ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４６

【0181】

実施例１：

【化33】

【0182】

窒素保護の下で、中間体 ｂ６（０.３７ミリモル、１３０ｍｇ）および中間体 ａ９（０.５６ミリモル、１８５ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（０.７５ミリモル、１０４ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０４ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。該混合物を９０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。４０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物Ａ１（２４ｍｇ、収率：１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１４

【0183】

次の化合物を実施例１の経路を参考にして合成した。

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【0184】

実施例２：

【化34】

【0185】

窒素保護の下で、中間体 ｂ３（０.２３ミリモル、８４ｍｇ）および中間体 ａ１２（０.３５ミリモル、粗製物）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（０.４６ミリモル、６４ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０２４ミリモル、１７ｍｇ）を添加した。該混合物を９０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。４０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｂ１（２４ｍｇ、収率：２１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１４

【0186】

次の化合物を実施例２の経路を参考にして合成した：

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【0187】

実施例３：

【化35】

【0188】

窒素保護の下で、中間体 ｂ５（１.３６ミリモル、４５０ｍｇ）および中間体 ａ１２（２.０４ミリモル、粗製物）を２０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（２.７２ミリモル、３７６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.１４ミリモル、１００ｍｇ）を加えた。該混合物を９０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。５０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１７（１８３ｍｇ、収率：２８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８４

【0189】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.２４（ｓ，１Ｈ）、８.７７－８.７５（ｍ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝２.６、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.８、２.６、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄｑ，Ｊ＝２.１、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１－３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３１－３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0190】

実施例４：

【化36】

【0191】

窒素保護の下で、中間体 ｂ１（０.４ミリモル、１９４ｍｇ）および中間体 ａ２２（０.６ミリモル、粗製物）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（０.８ミリモル、１１０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０４ミリモル、３０ｍｇ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。その有機溶媒を減圧下で蒸発させることで除去した。４０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、粗化合物 Ａ１８－１（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６５６

【0192】

化合物 Ａ１８－１（３００ｍｇ）を１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合液（ｖ／ｖ、１：１）に溶かし、炭酸セシウム（０.９２ミリモル、２９９ｍｇ）を加えた。該混合物を７０℃で１時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ１８（７１ｍｇ、２工程の全体収率：３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０１

【0193】

次の化合物を実施例４の経路を参考にして合成した：

【表20】

【表21】

【0194】

実施例５：

【化37】

【0195】

窒素保護の下で、中間体 ｂ３（０.２８ミリモル、１００ｍｇ）および中間体 ａ２３（０.３４ミリモル、２１２ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（０.８４ミリモル、１１６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０２８ミリモル、２０ｍｇ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｂ９－１（７０ｍｇ、収率：４３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０２

【0196】

化合物Ｂ９－１（０.２５ミリモル、１５０ｍｇ）を８ｍＬのメタノールに溶かし、３ｍＬの濃塩酸を加えた。該混合物を６５℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該反応溶液を氷浴下に置き、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を該系にゆっくりと添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｂ９（１０８ｍｇ、収率：８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１２

【0197】

次の化合物を実施例５の経路を参考にして合成した：

【表22】

【0198】

実施例６：Ｂ１０

【化38】

【0199】

化合物 Ｂ４（０.０５７ミリモル、３０ｍｇ）を６ｍＬの水とアセトニトリルとの混合液（ｖ／ｖ、５／１）に溶かし、二酸化マンガン（０.１１５ミリモル、１０ｍｇ）を加えた。該混合物を９０℃に加熱し、１０時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物Ｂ１０（２０ｍｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３９

【0200】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.１１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.００（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｑ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６－３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６４－３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.４３－３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）

【0201】

実施例７：Ｂ１１

【化39】

【0202】

窒素保護の下で、中間体 ｂ７（０.３８ミリモル、１５０ｍｇ）および中間体 ａ１２（０.７７ミリモル、２４７ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（１.１６ミリモル、１６０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０７７ミリモル、５６ｍｇ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｂ１１（９４ｍｇ、収率：４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４４

【0203】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.８３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，Ｊ＝２.６、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８－８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９.７、２.６、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７－７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４－３.６３（ｍ，３Ｈ）、３.６３－３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0204】

実施例８：Ａ２２

【化40】

【0205】

窒素保護の下で、中間体 ｂ８（０.５７ミリモル、２２０ｍｇ）および中間体 ａ１２（０.８５ミリモル、２７０ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（１.７１ミリモル、２５６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.１１４ミリモル、８４ｍｇ）を加えた。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ２２－１（２６０ｍｇ、収率：８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４２

【0206】

化合物 Ａ２２－１（０.２９ミリモル、１６０ｍｇ）を、窒素保護の下で、氷浴下にて５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした。リチウムテトラヒドロアルミニウム（０.３ｍＬ、２.５Ｍ）をゆっくりと添加し、該混合物を氷浴下にて３時間反応させた。反応を停止させ、１０ｍＬのメタノールおよび５０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ２２（５７ｍｇ、収率：３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１４

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.１８（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｑ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８－４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０－３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.２８（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0208】

実施例９：Ｂ１２

【化41】

【0209】

窒素保護の下で、中間体 ｂ３（０.５８ミリモル、２００ｍｇ）および中間体 ａ１２（１.４５ミリモル、４６０ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（１.１６ミリモル、１６０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０５８ミリモル、４３ｍｇ）を加えた。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｂ１２（７１ｍｇ、収率：２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５００

【0210】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.７６－８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４－８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒ，２Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｔｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７－４.００（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１－３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）

【0211】

実施例１０：Ａ２３

【化42】

【0212】

窒素保護の下で、中間体 ｂ５（０.４６ミリモル、１５０ｍｇ）および中間体 ａ２６（０.６８ミリモル、２７７ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（１.３７ミリモル、１８９ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０９ミリモル、６７ｍｇ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ２３－１（１６０ｍｇ、収率：６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７２

【0213】

窒素保護の下で、化合物 Ａ２３－１（０.１０ミリモル、６０ｍｇ）を５ｍＬのメタノールと酢酸エチルとの混合液（ｖ／ｖ、３／２）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。該混合物を５０℃に加熱し、１時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ２３（３０ｍｇ、収率：６３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８２

【0214】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.２５（ｓ，１Ｈ）、１０.５０（ｂｒ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０－３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0215】

実施例１１：Ｃ１

【化43】

【0216】

－５０℃で、塩化シアヌル（１１０ミリモル、１.９７ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２１０ミリモル、２.７６ｇ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（１１０ミリモル、１.０８ｇ）をゆっくりと滴下して加えた。該混合物を－５０℃で１時間撹拌し、ついで５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することで該反応物をクエンチさせた。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションに付して除去し、Ｃ１－１（２.５ｇ、収率：９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４９

【0217】

窒素保護の下で、Ｃ１－１（０.４ミリモル、１００ｍｇ）、中間体 ｂ５－１（０.８ミリモル、１９５ｍｇ）、炭酸カリウム（１.２ミリモル、１６６ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.０４ミリモル、４６ｍｇ）を５ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。該混合物を８０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。減圧下で蒸発させることで有機溶媒を除去した。水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｃ１－２（１００ｍｇ、収率：７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３０

【0218】

窒素保護の下で、Ｃ１－２（０.６８ミリモル、２２４ｍｇ）、中間体 ａ１２（０.８２ミリモル、２５９ｍｇ）、炭酸カリウム（２.０４ミリモル、２８１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０６８ミリモル、５０ｍｇ）を５ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。２０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｃ１（２００ｍｇ、収率：６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８５

【0219】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.４１（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝４５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝３８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９－３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）

【0220】

実施例１２：Ｃ２

【化44】

【0221】

窒素保護の下で、中間体 ｃ１（１.３７ミリモル、３３５ｍｇ）、中間体 ａ１２（１.５１ミリモル、６８４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４.１１ミリモル、４３５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.１４ミリモル、１００ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。減圧下で蒸発させることで有機溶媒を除去した。水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｃ２－１（５００ｍｇ、収率：９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４００

【0222】

窒素保護の下で、中間体 Ｃ２－１（０.３ミリモル、１２０ｍｇ）、中間体 ｂ６－１（０.３６ミリモル、９３ｍｇ）、炭酸カリウム（０.９ミリモル、１２０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０３ミリモル、２１ｍｇ）を５ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。２０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｃ２（３０ｍｇ、収率：２１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９９

【0223】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.４０（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｔ，Ｊ＝９.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１－７.３５（ｍ，３Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７－３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５０－３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.１５－２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０６－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｍ，１Ｈ）.

【0224】

実施例１３：Ｃ３

【化45】

【0225】

窒素保護の下で、化合物 Ｃ２－１（０.３ミリモル、１２０ｍｇ）、中間体 ｂ５－１（０.３６ミリモル,９０ｍｇ）、炭酸カリウム（０.９ミリモル、１２０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０３ミリモル、２１ｍｇ）を５ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。該混合物を１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。２０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｃ３（３０ｍｇ、収率：２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８１

【0226】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.３２（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｔ，Ｊ＝９.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０－３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.８０－２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.１６－２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０６－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.２７－１.２４（ｍ，１Ｈ）

【0227】

実施例１４：Ａ２４

【化46】

【0228】

窒素保護の下で、中間体 ｂ５（０.４３ミリモル、１４０ｍｇ）および中間体 ａ１０（０.８６ミリモル、粗製物）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（０.８６ミリモル、１１９ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０４ミリモル、３０ｍｇ）を添加した。該混合物を９０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ２４－１（１５０ｍｇ、収率：７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１

【0229】

上記の工程での中間体 Ａ２４－１を１０ｍＬの水とアセトニトリルとの混合液（ｖ／ｖ＝４／１）に溶かし、二酸化マンガン（０.６２ミリモル、５４ｍｇ）を加えた。該混合物を９０℃に加熱し、１０時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を室温に冷却した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ２４（１０ｍｇ、収率：７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９

【0230】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.２４（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.５５－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８－７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６－４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０－３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0231】

実施例１５：Ｂ１３

【化47】

【0232】

窒素保護の下で、中間体 ｂ７（０.３８ミリモル、１５０ｍｇ）および中間体 ａ２３（０.７７ミリモル、３１２ｍｇ）を１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かした。炭酸カリウム（１.１６ミリモル、１６０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０７７ミリモル、５６ｍｇ）を添加した。該混合物を１１０℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、該混合物を濾過した。３０ｍＬの水を該系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ｂ１３－１（２００ｍｇ、収率：８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６３２

【0233】

中間体 Ｂ１３－１（０.３２ミリモル、２００ｍｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、３.５ｍＬの濃塩酸を加えた。該混合物を６５℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該反応溶液を氷浴下に置き、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を該系にゆっくりと添加することで、そのｐＨを約８に調整した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的の化合物 Ｂ１３（９５ｍｇ、収率：５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４２

【0234】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１.９７（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.２８－８.２３（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝９.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４－３.５１（ｍ，６Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0235】

実施例１６：ＡＴＲキナーゼ活性のアッセイ：

【0236】

ｐ５３から由来のビオチン化タンパク質（Eurofins、製品番号：１４－９５２）をＡＴＲキナーゼを用いてリン酸化した。リン酸化タンパク質の量は、このアッセイでは、時間分解蛍光によって測定された。リン酸化タンパク質の量は、抗－ｐ５３－ホスホ－（セリン１５）－Ｋ－特異的抗体（Cisbio、製品番号：６１ＧＳＴＤＬＡ）およびｄ２標識の抗－ＧＳＴ抗体（Cisbio、製品番号：６１Ｐ０８ＫＡＥ）によって検出した。アッセイを行う前に、以下のワーキング溶液を必要に応じて調製した：１ｘ反応バッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８.０、１％グリセロール、０.０１％Ｂｒｉｊ－３５）、希釈バッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８.０、１％グリセロール、０.０１％Ｂｒｉｊ－３５、５ｍＭ ＤＴＴおよび１％ＢＳＡ）、停止溶液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８.０、１％グリセロール、０.０１％Ｂｒｉｊ－３５、２５０ｍＭ ＥＤＴＡ）、検出バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２６７ｍＭ ＫＦ、０.１％コール酸ナトリウム、０.０１％ツィーン（Tween）－２０、０.０１２５％アジ化ナトリウム）。上記で使用される試薬は、製造元が記載されているものを除き、シグマ社（Sigma）またはインビトロジェン社（Invitrogen）より購入した。

【0237】

操作は次の通りである：

【0238】

４ｘ連続して希釈した化合物の溶液を１ｘ反応バッファーを用いて製造し、濃度の異なる９種の化合物の溶液を得、２.５μＬの４ｘ連続して希釈した化合物の溶液を３８４ウェルの解析プレート（グレイナー（Greiner）、７８４０７５）に加えた。４ｘｐ５３基質ワーキング溶液（４０ｎＭ）を１ｘ反応バッファーを用いて製造し、２.５μＬの４ｘｐ５３基質ワーキング溶液を３８４ウェルの解析プレートに加えた。４ｘＡＴＲ／ＡＴＲＩＰワーキング溶液（１２.８ｎｇ／μＬ）を希釈バッファーを用いて製造し、２.５μＬの４ｘｐＡＴＲ／ＡＴＲＩＰワーキング溶液を３８４ウェルの解析プレートに加えた。４ｘＡＴＰワーキング溶液（２ｍＭ）を脱イオン水を用いて製造し、２.５μＬの４ｘＡＴＰワーキング溶液を３８４ウェルの解析プレートに添加した。そのプレートを室温にて暗所で３０分間にわたってインキュベートした。５μＬの停止溶液を該３８４解析プレートに加えた。最後に、５μＬのアッセイ混合物（０.０８４ｎｇ／μＬの抗－ホスホ－ｐ５３（セリン１５）－Ｋおよび５ｎｇ／μＬの抗－ＧＳＴ－ｄ２）をその３８４ウェルの解析プレートに添加し、室温で一夜インキュベートした。蛍光シグナルをＥＮＶＩＳＩＯＮ（パーキンエルマー（Perkinelmer））装置を用いて検出した（励起波長：３２０ｎｍ、発光波長：６６５ｎｍおよび６１５ｎｍ）。各ウェルでの阻害率は、各ウェルでの蛍光強度値によって算定された：ＥＲ（発光割合）＝（６６５ｎｍでの蛍光強度／６１５ｎｍでの蛍光強度）；阻害率＝（陽性のＥＲ－アッセイ化合物のＥＲ）／（陽性のＥＲ－陰性のＥＲ）ｘ１００％。化合物のＩＣ_５０値は、パラメータをフィッティングさせる標準的なソフトウェア（GraphPad Prism 6.0）によって算定された。

【0239】

実施例の化合物のキナーゼデータの結果：

【表23】

【0240】

実施例１７：インビトロでの細胞増殖阻害のアッセイ：

【0241】

腫瘍細胞株ＴＯＶ２１Ｇ（卵巣がん）およびＭＶ４－１１（白血病）におけるインビトロでの細胞活性に対する化合物の作用を検出することによって、化合物の細胞増殖に対する阻害作用をこのアッセイで研究した。

【0242】

ＴＯＶ２１Ｇ細胞およびＭＶ４－１１細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ））より購入した。

【0243】

ＴＯＶ２１Ｇ細胞をＭＣＤＢ１０５／Ｍ１９９培地（ＦＢＳを１５％で含有する）で培養し、細胞のコンフルエンスが８５％以上に達した時にアッセイに用いた。約１０００個の細胞を９６ウェル培養プレートの各ウェルに接種し、２４時間培養した。異なる濃度（０－１０μＭ）のアッセイ対象の化合物を加え、細胞を処理した。各群を三重重複してアッセイした。ブランクウェル（培地のみ含有）および対照ウェル（薬物で処理することなく細胞を接種）をセットした。細胞を１２０時間培養した。４０μＬの細胞タイターＧｌｏ（Cell Titer-Glo）溶液（プロメガ（Promega）、番号Ｇ７５７３）を各ウェルに添加し、該細胞を振盪しながら暗所にて２０分間にわたってインキュベートした。１００μＬの溶液を各ウェルから９６ウェルのブランクプレート（コーニング（Corning）、番号３９１７）に移し、発光値をバイオテック・シナジー（Biotek Synergy）Ｈ１多機能性マイクロプレートリーダーで読み取った。

【0244】

ＭＶ－４－１１細胞をＩＭＤＭ培地（ＦＢＳを２０％で含有）で培養した。約１０,０００個の細胞を９６ウェル培養プレートの各ウェルに接種し、異なる濃度（０－１０μＭ）のアッセイ対象の化合物を加えることで処理した。各群を三重重複してアッセイした。ブランクウェル（培地のみ含有）および対照ウェル（薬物で処理することなく細胞を接種）をセットした。細胞を１２０時間培養した。４０μＬの細胞タイターＧｌｏ溶液を各ウェルに添加し、該細胞を振盪しながら暗所にて２０分間にわたってインキュベートした。１００μＬの溶液を各ウェルから９６ウェルのブランクプレートに移し、発光値をバイオテック・シナジーＨ１多機能性マイクロプレートリーダーで読み取った。

【0245】

阻害率（％）＝１００％ｘ（対照ウェル－アッセイウェル）／（対照ウェル－ブランクウェル）

【0246】

増殖アッセイの結果は、アッセイ化合物が研究されたヒト腫瘍細胞において効果的であることを示し、このことはＩＣ_５０値によって反映される（ＩＣ_５０は最大効果の５０％での阻害濃度である）。

【0247】

細胞タイターＧｌｏ発光法による細胞活性アッセイの結果

【表24】

【0248】

ＮＴ＝試験せず

【0249】

実施例１８：化合物の肝ミクロソームでのインビトロ安定性アッセイ

【0250】

インビトロ活性の結果に基づいて、代表的な化合物を肝ミクロソームでの安定性に関するアッセイ研究を行うのに選択した。結果は以下の通りであった。

【表25】

【0251】

実施例１９：化合物のインビボでの薬物動態のアッセイ

【0252】

インビトロ活性の結果に基づいて、代表的な化合物をインビボでの薬物動態を研究するのに選択した。結果は以下の通りであった。

【0253】

インビボ経口投与－マウスにおける薬物動態結果：

【表26】

【0254】

実施例２０：化合物のＡＴＲキナーゼ選択性の研究：

【0255】

本開示の化合物を、同じファミリー（ＡＴＭ、ＤＮＡ－ＰＫおよびｍＴＯＲ）の阻害についてアッセイした：

【0256】

文献に報告されるアッセイ方法に従って、アッセイの対象となる化合物を、１０μＭから始めて、０.５１ｎＭまで連続して３倍に希釈し（合計１０種の濃度）、各々、キナーゼ ＡＴＭ^１、ＤＮＡ－ＰＫ^２およびｍＴＯＲ^３に対する阻害活性についてアッセイした。結果を以下に示した：

【表27】

【0257】

上記の結果は、本開示の化合物がＡＴＲに対して高い選択性を有し、そのファミリーでの他のキナーゼに対する阻害活性が低いことを示す。
参考文献：
［１］Discovery of Novel 3-Quinoline Carboxamides as Potent、Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Kinase、J. Med. Chem. 2016, 56, 6281-6292；
［２］The Discovery of 7-Methyl-2-[(7-nethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one (AZD7648)、a Potent and Selective DNA-Dependent Protein Kinase (DNA-PK) Inhibitor、J. Med. Chem. 2020, 63, 3461-3471；
［３］Discovery and SAR exploration of a novel series of imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ones as potent and selective mTORkinase inhibitors、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011； 21: 6793-6799

【0258】

上記は、特定の代替となる実施態様と関連して、本開示をさらに詳細に説明するものであり、本開示の特定の実施態様はその説明に限定されない。本開示の技術分野における当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、ある程度の単純な推論または置換を行うこともでき、そのすべてが本発明の保護範囲に属するとみなされるべきである。