ホーム > 特許ランキング > 住友ファーマ株式会社
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-21
(45)【発行日】2024-07-01
(54)【発明の名称】ジヒドロクロメン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 491/20 20060101AFI20240624BHJP
A61K 31/438 20060101ALN20240624BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20240624BHJP
A61P 35/02 20060101ALN20240624BHJP
【ＦＩ】
C07D491/20
A61K31/438
A61P35/00
A61P35/02
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2023040667
(22)【出願日】2023-03-15
(62)【分割の表示】P 2020117566の分割
【原出願日】2019-03-19
(65)【公開番号】P2023075288
(43)【公開日】2023-05-30
【審査請求日】2023-04-13
(31)【優先権主張番号】P 2018052971
(32)【優先日】2018-03-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000002912
【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(72)【発明者】
【氏名】坂 仁志
(72)【発明者】
【氏名】上岡 正児
(72)【発明者】
【氏名】澤山 裕介
(72)【発明者】
【氏名】橋詰 美紀
【審査官】安藤 倫世
(56)【参考文献】
【文献】特開２０２０－１８０１４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／１８１９３９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００９－５１００７３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５３９０９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０２０－０１９７５２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／２０８５９１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００１／０４５７０７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００９－５３４３４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５３１５４２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）：【化1】
（工程１－２）
４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドと、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを反応させた後、脱保護することにより、式（２）で表される化合物：
【化2】
【請求項2】
前記の（工程１－２）において、オルトギ酸トリメチル及びｐ－トルエンスルホン酸・水和物を添加する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
下記の工程：（工程１－１）
１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートと１－ブロモ－３－メチル－２－ブテンを反応させたのち、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することにより、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを製造する工程を含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項4】
下記の工程：（工程１－３）
前記化合物式（２）を光学分割することにより、キラル体を製造する工程を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬として有用なジヒドロクロメン誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、従来のがん治療により、がん腫瘍を退縮できたとしても、意味のある生存効果が期待できないことがあり、その理由の一つとして、がん幹細胞（cancer stem cell）（以下、「ＣＳＣ」と表記することがある。）の関与があり、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移・再発及び抗腫瘍剤への耐性に、このＣＳＣが密接に関与していることが示唆されている。現在、乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性腫瘍等ヒトの主要ながん種のほぼすべてにおいてＣＳＣが同定されている（非特許文献１）。ＣＳＣは、ＣＳＣから分化した通常のがん細胞とはその生物学的特性が著しく異なることから、ＣＳＣを標的とした抗腫瘍剤の創薬は、がんの新しい治療法として期待されている（非特許文献２）。
【0003】
ＣＳＣの特性の一つは自己複製能を有することである（非特許文献３）。細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（非特許文献４）。
【0004】
これまでに、後述式（１）で表される本発明の化合物に関する、抗がん作用及びがん細胞スフィア形成能を阻害する作用等は一切開示されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【文献】Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008
【文献】Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23:675-99. 2007
【文献】Al-Hajj et al., Oncogene 23(43):7274-82. 2004
【文献】Ponti et al., Cancer Res 65(13):5506-11. 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の課題は、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に重要な関与が示唆されるＣＳＣを標的とする、新規抗腫瘍剤として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が、優れたがん細胞スフィア形成能の抑制作用を有し、新規抗腫瘍剤として非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0008】
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔項１〕式（Ｉ）：
[式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド又はシアノを表し、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄはすべて同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯ２Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ７ＣＯＲ８を表し、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つは、結合する同一の炭素原子上において一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｌは、結合又は－Ｃ（Ｏ）－を表し、
Ｖは、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員の飽和複素環、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｑは、置換されていてもよいイミダゾール基を表し、
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ５及びＲ６が共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
ただし、下記式（Ｚ－１）及び（Ｚ－２）：
で表される化合物は除く]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔項１〕式（Ｉ）：
【化1】
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド又はシアノを表し、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄはすべて同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯ２Ｒ４、－ＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ７ＣＯＲ８を表し、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つは、結合する同一の炭素原子上において一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｌは、結合又は－Ｃ（Ｏ）－を表し、
Ｖは、Ｃ１－６アルキレン（該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員の飽和複素環、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｑは、置換されていてもよいイミダゾール基を表し、
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ５及びＲ６が共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
ただし、下記式（Ｚ－１）及び（Ｚ－２）：
【化2】
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0009】
〔項２〕Ｑが、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ５ａＲ６ａ及び－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２－６アルケニル（該アルケニルは、１～３個の水酸基で置換されていてもよい）、－ＣＯ２Ｒ４ａ及び－ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基であり、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ６ａが共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、Ｒ９及びＲ１０が共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキルを表す、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ６ａが共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、Ｒ９及びＲ１０が共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキルを表す、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0010】
〔項３〕Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子である、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0011】
〔項４〕Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルである、
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0012】
〔項５〕Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキルである、
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0013】
〔項６〕Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、ともにメチルである、
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0014】
〔項７〕Ｌが、結合である、
項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0015】
〔項８〕Ｌが、－ＣＯ－である、
項１～６のいずれか一項に一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～６のいずれか一項に一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0016】
〔項９〕Ｖが、Ｃ１－６アルキレンである、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0017】
〔項１０〕Ｖが、Ｃ１－３アルキレンである、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0018】
〔項１１〕Ｖが、エチレンである、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0019】
〔項１２〕Ｖが、メチレンである、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0020】
〔項１３〕Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄはすべて同時には水素原子ではない、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0021】
〔項１４〕Ｑが、式（Ｑ－１）又は（Ｑ－２）：
[式中、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ及びＲ１１Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２－６アルケニル（該アルケニルは、１～３個の水酸基で置換されていてもよい）、－ＣＯ２Ｒ４ａ又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルであり、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ６ａが共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、Ｒ９及びＲ１０が共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ４ａ及びＲ８ａが、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
＊は結合点を表す］である、
項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化3】
Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ及びＲ１１Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２－６アルケニル（該アルケニルは、１～３個の水酸基で置換されていてもよい）、－ＣＯ２Ｒ４ａ又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルであり、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ６ａが共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、Ｒ９及びＲ１０が共にＣ１－３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３～６員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ４ａ及びＲ８ａが、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
＊は結合点を表す］である、
項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0022】
〔項１５〕Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ及びＲ１１Ｅが、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、フッ素原子、水酸基及び－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２－６アルケニル（該アルケニルは、１個の水酸基で置換されていてもよい）又は－ＣＯ２Ｒ４ａである、
項１４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0023】
〔項１６〕Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ及びＲ１１Ｅが、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、Ｃ１－３アルキル又はＣ２－６アルケニル（該アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立して、１個の水酸基で置換されていてもよい）である、
項１４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0024】
〔項１７〕Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ及びＲ１１Ｅが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルである、
項１４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0025】
〔項１８〕Ｒ１２が、水素原子である、
項１４～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項１４～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0026】
〔項１９〕式（Ｉ）で表される化合物が、式（１－Ａ）：
である、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化4】
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0027】
〔項２０〕式（Ｉ）で表される化合物が、式（１－Ｂ）：
である、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化5】
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0028】
〔項２１〕式（Ｉ）で表される化合物が、式（１－Ｃ）：
である、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化6】
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0029】
〔項２２〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２４）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２４）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－７’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－７’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５２）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５２）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５３）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５３）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５４）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５４）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（実施例５６）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（実施例５６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例６４）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例６４）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２４）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２４）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－７’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－７’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５２）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５２）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５３）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５３）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５４）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５４）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（実施例５６）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（実施例５６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例６４）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例６４）。
【0030】
〔項２３〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２４）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２４）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－７’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－７’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２４）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２４）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－７’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－７’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４）。
【0031】
〔項２４〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５２）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５２）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５３）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５３）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５４）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５４）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（実施例５６）、及び
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（実施例５６）。
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５２）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５２）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５３）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５３）、
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５４）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（実施例５４）、
（１－｛２－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（実施例５６）、及び
（１－｛２－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］エチル｝－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（実施例５６）。
【0032】
〔項２５〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
【0033】
〔項２６〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）。
【0034】
〔項２７〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）。
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）。
【0035】
〔項２８〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）。
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）。
【0036】
〔項２９〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）。
【0037】
〔項３０〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
【0038】
〔項３１〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
【0039】
〔項３２〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はそのリン酸塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
【0040】
〔項３３〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はそのフマル酸塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
【0041】
〔項３４〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はそのｐ－トルエンスルホン酸塩：
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例１８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３８）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－フルオロ－５’，５’－ジメチル－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４３）。
【0042】
〔項３５〕項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【0043】
〔項３６〕項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【0044】
〔項３７〕腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫又は軟部肉腫である、項３６に記載の抗腫瘍剤。
【0045】
〔項３８〕他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される１種以上である、医薬組成物。
【0046】
〔項３９〕他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0047】
〔項４０〕治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
【0048】
〔項４１〕がんの治療剤を製造するための、項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【0049】
〔項４２〕がんの治療に使用するための、項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の効果】
【0050】
本発明の化合物は、ＣＳＣ形成能抑制作用を示すことから、抗腫瘍剤として有用である。加えて、好ましい態様においては、細胞増殖を抑制する濃度とｈＥＲＧ電流を抑制する濃度とに乖離幅を有することから、高い安全性が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【0051】
本明細書における用語について、以下に説明する。
【0052】
「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または他の置換基上の置換基である場合にも該当する。
また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または他の置換基上の置換基である場合にも該当する。
【0053】
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
【0054】
「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６のアルキルを意味し、他の数字の場合も同様である。
【0055】
「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１－ジメチルプロピル、１、２－ジメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【0056】
「Ｃ２－６アルケニル」とは、炭素原子数２～６個を有し、１～３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルケニル」として好ましくは、「Ｃ２－４アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２－４アルケニル」の具体例として、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル等が挙げられる。「Ｃ２－６アルケニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２－４アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【0057】
「Ｃ１－６アルコキシ」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシ等が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、ヘキシロキシ等が挙げられる。
【0058】
「Ｃ１－６アルキレン」とは、炭素原子数１～６個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の結合価数が２であるの飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－６アルキレン」として、好ましくは「Ｃ1－３アルキレン」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、又は１－メチルエチレン等が挙げられる。
【0059】
「Ｃ３－７シクロアルキル」とは、炭素原子数３～７の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３－７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【0060】
「３～７員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～２個の原子を含む、３～７個の原子で構成される飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「３～７員の飽和複素環」としては、一般的には「３～７員の単環式の飽和複素環」が挙げられ、好ましくは「４～７員の単環式の飽和複素環」が挙げられ、更に好ましくは「５員又は６員の単環式の飽和複素環」が挙げられる。「５員又は６員の単環式の飽和複素環」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル等が挙げられる。「３～７員の単環式の飽和複素環」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、エポキシ、アジリジン、オキセタニル、アゼチジン等が挙げられる。
【0061】
「イミダゾール基」とはイミダゾール環状基であり、イミダゾリル基と称することもある。イミダゾール基はイミダゾール環の炭素原子又は窒素原子から直接結合している基であれば特に限定されず、イミダゾール基の結合点としては、具体的には下記式のようなものが挙げられる。下記式において、＊は結合点を表し、炭素原子が結合点の場合はイミダゾール環のＮＨ基がメチル基で置換された構造を例示している。
【化7】
【0062】
「がん」及び「腫瘍」とは、本明細書においては同義で、共に悪性腫瘍を意味し、癌、肉腫及び血液悪性腫瘍を包含する。「がん」及び「腫瘍」の具体例としては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、皮膚癌等が挙げられる。
【0063】
本明細書において、下記式（Ｙ）：
のように示された化合物は、テトラヒドロピラノクロメン環の縮環部分（２つの＊で記載した部分）の２つの炭素原子の立体化学から生じる４つの立体異性体を包含することもある。すなわち、式（Ｙ）で表される化合物は、下記式（Ｙ－１）、（Ｙ－２）、（Ｙ－３）及び（Ｙ－４）：
で表される構造を持つ４つの立体異性体から選ばれる、少なくとも１つの立体異性体を包含する。式（Ｙ－１）、（Ｙ－２）、（Ｙ－３）及び（Ｙ－４）における縮環部分の炭素原子の立体化学は絶対配置を表している。
また、式（Ｙ）で表される化合物のうち、ラセミ体は、下記式（Ｙ－５）及び（Ｙ－６）：
で表されるシス体及びトランス体が挙げられる。ここにおいて、式（Ｙ－５）および式（Ｙ－６）における縮環部分の炭素原子の立体化学は相対配置であり、ある一方の立体異性体が有する立体化学を記載している。
本明細書において、構造式や化合物名に立体化学が明記されていれば、その立体化学に従うが、特に明記されていない場合は上記式（Ｙ）のように複数の立体異性体を含みうる。
【化8】
【化9】
また、式（Ｙ）で表される化合物のうち、ラセミ体は、下記式（Ｙ－５）及び（Ｙ－６）：
【化10】
本明細書において、構造式や化合物名に立体化学が明記されていれば、その立体化学に従うが、特に明記されていない場合は上記式（Ｙ）のように複数の立体異性体を含みうる。
【0064】
本明細書中、下記式（Ｗ）で表されるような環を横切る結合手は、置換基Ｒが環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式（Ｗ）：
で表される場合、下記式（Ｗ－１）、（Ｗ－２）、（Ｗ－３）又は（Ｗ－４）：
であることを意味する。
【化11】
【化12】
【0065】
式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１１Ｅ、Ｒ１２、Ｌ、Ｖ及びＱの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【0066】
Ｒ１Ａとして、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【0067】
Ｒ１Ｂとして、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。より好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
【0068】
Ｒ１Ｃとして、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。より好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
【0069】
Ｒ１Ｄとして、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【0070】
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄの１つの態様としては、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが水素原子であり、Ｒ１Ｂがフッ素原子である場合が挙げられ、別の態様としては、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが水素原子であり、Ｒ１Ｂが塩素原子である場合が挙げられる。また別の態様としてはＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄが水素原子であり、Ｒ１Ｃがフッ素原子である場合が挙げられ、さらに別の態様としてはＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｄが水素原子であり、Ｒ１Ｃが塩素原子である場合が挙げられる。
【0071】
Ｒ２Ａとして、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。
【0072】
Ｒ２Ｂとして、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。
【0073】
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂの１つの態様としては、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂがともにメチルである場合が挙げられる。
【0074】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄとして、好ましくは水素原子である。
【0075】
Ｒ４及びＲ４ａとして、好ましくはＣ１－３アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。
【0076】
Ｒ５及びＲ５ａとして、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。
【0077】
Ｒ６及びＲ６ａとして、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。
【0078】
Ｒ７及びＲ７ａとして、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。
【0079】
Ｒ８及びＲ８ａとして、好ましくはＣ１－３アルキルが挙げられる。
【0080】
Ｒ９として、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。
【0081】
Ｒ１０として、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。
【0082】
Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃとして、好ましくは水素原子、シアノ又は１個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。さらに好ましくは水素原子である。
【0083】
Ｒ１１Ｄとして、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。
【0084】
Ｒ１１Ｅとして、好ましくは水素原子、Ｃ１－３アルキル又は１つの水酸基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルが挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【0085】
Ｒ１２として、好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【0086】
Ｌの１つの態様としては、結合が挙げられる。また、Ｌの１つの態様としては、－Ｃ（Ｏ）－が挙げられる。
【0087】
Ｖとして、好ましくはＣ１－３アルキレンが挙げられる。より好ましくはメチレン又はエチレンが挙げられる。Ｖの１つの態様としては、メチレンが挙げられ、別の態様としてはエチレンが挙げられる。
【0088】
Ｑとして、好ましくは、シアノ；１～３個の水酸基又は－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａで置換されていてもよいＣ１－３アルキル；及び１個の水酸基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基が挙げられる。Ｑの１つの態様としては、式（Ｑ－１）である。また、Ｑの１つの態様としては、式（Ｑ－２）である。式（Ｑ－１）において、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃの１つの態様としては、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃがともに水素原子である場合が挙げられ、別の態様としては、Ｒ１１Ａがメチルであり、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃがともに水素原子である場合が挙げられる。式（Ｑ－２）において、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１１Ｅ及びＲ１２の１つの態様としては、Ｒ１１Ｄがメチルであり、Ｒ１１Ｅ及びＲ１２が水素原子である場合が挙げられる。
【0089】
式（１）で表される化合物は、テトラヒドロピラノクロメン環の縮環部分（２つの＊で記載した部分）の２つの炭素原子の立体化学から生じる４つの立体異性体を包含する。
具体的には、上記式（Ｙ－１）、（Ｙ－２）（Ｙ－３）及び（Ｙ－４）のような４つの種類の縮環化合物を包含する。
式（１－Ａ）及び式（１－Ｂ）で表される化合物は、テトラヒドロピラノクロメン環がトランス縮環しており、式（１－Ａ）及び式（１－Ｂ）において、縮環部分の２つの炭素原子の立体化学は絶対立体配置を表す。
テトラヒドロピラノクロメン環以外に不斉を有さない場合、式（１－Ａ）及び式（１－Ｂ）で表される化合物は、互いにテトラヒドロピラノクロメン環の縮環部分の２つの炭素原子の立体化学が反転した鏡像異性体（エナンチオマー）の関係にある。
式（１－Ｃ）で表される化合物は、テトラヒドロピラノクロメン環がトランス縮環しており、式（１－Ｃ）において、便宜上、２つの炭素原子から破線及び太線の結合をそれぞれ記載して一方の立体化学を表記しているが、縮環部分の立体化学は相対立体配置を表す。
式（１－Ａ）及び式（１－Ｂ）で表される両立体異性体をそれぞれ等量含んだ化合物は、式（１－Ｃ）で表される。
【化13】
式（１－Ａ）及び式（１－Ｂ）で表される化合物は、テトラヒドロピラノクロメン環がトランス縮環しており、式（１－Ａ）及び式（１－Ｂ）において、縮環部分の２つの炭素原子の立体化学は絶対立体配置を表す。
【化14】
式（１－Ｃ）で表される化合物は、テトラヒドロピラノクロメン環がトランス縮環しており、式（１－Ｃ）において、便宜上、２つの炭素原子から破線及び太線の結合をそれぞれ記載して一方の立体化学を表記しているが、縮環部分の立体化学は相対立体配置を表す。
【化15】
【0090】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｖが、Ｃ１－３アルキレンであり、
Ｑが、シアノ；１～３個の水酸基若しくは－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａで置換されていてもよいＣ１－３アルキル；及び１個の水酸基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（Ａ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｖが、Ｃ１－３アルキレンであり、
Ｑが、シアノ；１～３個の水酸基若しくは－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａで置換されていてもよいＣ１－３アルキル；及び１個の水酸基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0091】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、Ｃ１－３アルキレンであり、
Ｑが、シアノ；１～３個の水酸基又は－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａで置換されていてもよいＣ１－３アルキル；及び１個の水酸基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（Ｂ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、Ｃ１－３アルキレンであり、
Ｑが、シアノ；１～３個の水酸基又は－ＮＲ７ａＣＯＲ８ａで置換されていてもよいＣ１－３アルキル；及び１個の水酸基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0092】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、メチレンであり、
Ｑが、Ｃ１－３アルキル及び１個の水酸基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（Ｃ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、メチレンであり、
Ｑが、Ｃ１－３アルキル及び１個の水酸基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0093】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、エチレンであり、
Ｑが、シアノ及び１～２個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（Ｄ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、エチレンであり、
Ｑが、シアノ及び１～２個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0094】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、エチレンであり、
Ｑが、式（Ｑ－１）であり、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃが、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、Ｃ１－３アルキル又はＣ２－６アルケニル（該アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立して、１個の水酸基で置換されていてもよい）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（Ｅ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、エチレンであり、
Ｑが、式（Ｑ－１）であり、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ及びＲ１１Ｃが、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、Ｃ１－３アルキル又はＣ２－６アルケニル（該アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立して、１個の水酸基で置換されていてもよい）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0095】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
（Ｆ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、メチレンであり、
Ｑが、式（Ｑ－２）であり、
Ｒ１１Ｄ及びＲ１１Ｅが、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、Ｃ１－３アルキル又はＣ２－６アルケニル（該アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立して、１個の水酸基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１－６アルキルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（Ｆ）
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは同時には水素原子ではなく、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、ともに水素原子であり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、メチレンであり、
Ｑが、式（Ｑ－２）であり、
Ｒ１１Ｄ及びＲ１１Ｅが、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、Ｃ１－３アルキル又はＣ２－６アルケニル（該アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立して、１個の水酸基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１－６アルキルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【0096】
式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明の化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
【0097】
式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明の化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。
【0098】
式（１）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【0099】
式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【0100】
製薬学的に許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酸性アミノ酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酸性アミノ酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【0101】
出発原料及び中間体の好適な塩並びに医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の塩である。これらとしては、例えば、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
【0102】
製造法
以下に、式（１）で表される本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造法は、これらに限定されるものではない。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、塩を形成していてもよい。
以下に、式（１）で表される本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造法は、これらに限定されるものではない。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、塩を形成していてもよい。
【0103】
本発明の化合物は、公知化合物を出発原料として、例えば以下に示す製造法若しくはそれらに準じた方法又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
【0104】
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York（1999）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【0105】
製造法１
式（１ｃ）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ及びＱは項１と同義であり、ＬＧ１は脱離基を意味する。ＬＧ１としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。］
式（１ｃ）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化16】
【0106】
化合物（１ｂ）は、Journal of Medicinal chemistry, 60(15): 6678-6692 (2017)、Journal of Medicinal chemistry, 60(22): 9376-9392 (2017)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【0107】
［工程１－１］
化合物（１ｃ）は、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）を、適当な縮合剤及び／又は適当な塩基存在下又は非存在下で、適当な溶媒中、カルボン酸、酸クロライド等である化合物（１ｂ）と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
縮合剤としては、有機合成化学で常用される縮合剤から適宜選択されるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。
反応温度は、通常、－７８℃～２００℃であり、好ましくは－７８℃～８０℃である。
化合物（１ｃ）は、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）を、適当な縮合剤及び／又は適当な塩基存在下又は非存在下で、適当な溶媒中、カルボン酸、酸クロライド等である化合物（１ｂ）と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
縮合剤としては、有機合成化学で常用される縮合剤から適宜選択されるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。
反応温度は、通常、－７８℃～２００℃であり、好ましくは－７８℃～８０℃である。
【0108】
製造法２
式（１ｃ）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法によっても製造することができる。
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ及びＱは項１と同義であり、ＬＧ１は製造法１と同義であり、ＬＧ２は脱離基を意味する。ＬＧ２としては、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホン酸オキシ、トリフルオロメタンスルホン酸オキシ等が挙げられる。］
式（１ｃ）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法によっても製造することができる。
【化17】
【0109】
化合物（２ａ）は、ACS chemical biology, 12(8): 2124-2131 (2017)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【0110】
［工程２－１］
化合物（２ｂ）は、製造法１の工程１－１に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（２ａ）より製造することができる。
化合物（２ｂ）は、製造法１の工程１－１に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（２ａ）より製造することができる。
【0111】
［工程２－２］
化合物（１ｃ）は、化合物（２ｂ）とイミダゾール誘導体（ＱＨ）を、適当な塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は、通常、－８０℃～加熱還流下であり、好ましくは２５℃～９０℃である。
反応時間は、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは６～１２時間である。
化合物（１ｃ）は、化合物（２ｂ）とイミダゾール誘導体（ＱＨ）を、適当な塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は、通常、－８０℃～加熱還流下であり、好ましくは２５℃～９０℃である。
反応時間は、通常、３０分～４８時間であり、好ましくは６～１２時間である。
【0112】
製造法３
化合物（３ｂ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＱは項１と同義である。］
化合物（３ｂ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化18】
【0113】
化合物（３ａ）は、RSC Advances, 4(76): 40561-40568 (2014)、Journal of the American Chemical Society, 117(43): 10605-10613 (1995)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【0114】
［工程３－１］
化合物（３ｂ）は、Journal of the American Chemical Society, 93(12): 2897-2904 (1971)、Journal of Organic Chemistry, 37(10): 1673-1674 (1972)、Journal of Organic Chemistry, 61(11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法によって、化合物（１ａ）と化合物（３ａ）より製造することができる。
化合物（３ｂ）は、Journal of the American Chemical Society, 93(12): 2897-2904 (1971)、Journal of Organic Chemistry, 37(10): 1673-1674 (1972)、Journal of Organic Chemistry, 61(11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法によって、化合物（１ａ）と化合物（３ａ）より製造することができる。
【0115】
製造法４
化合物（４ｂ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ及びＱは項１と同義であり、ＬＧ２は製造法２と同義である。］
化合物（４ｂ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化19】
【0116】
化合物（４ａ）は、Journal of Medicinal Chemistry, 39(19): 3806-3813 (1996)、Advanced Synthesis ＆ Catalysis, 356(9), 1955-1961 (2014)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【0117】
［工程４－１］
化合物（４ｂ）は、製造法２の工程２－２に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（４ａ）より製造することができる。
化合物（４ｂ）は、製造法２の工程２－２に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（４ａ）より製造することができる。
【0118】
製造法５
化合物（５ｃ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ及びＱは項１と同義であり、ＬＧ２は独立して製造法２と同義である。］
化合物（５ｃ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化20】
【0119】
化合物（５ａ）は、Journal of Organic Chemistry, 25: 24-26 (1960)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【0120】
［工程５－１］
化合物（５ｂ）は、製造法２の工程２－１に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（５ａ）より製造することができる。
化合物（５ｂ）は、製造法２の工程２－１に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（５ａ）より製造することができる。
【0121】
［工程５－２］
化合物（５ｃ）は、製造法２の工程２－２に記載の方法もしくは準じた方法により、化合物（５ｂ）とＱより製造することができる。
化合物（５ｃ）は、製造法２の工程２－２に記載の方法もしくは準じた方法により、化合物（５ｂ）とＱより製造することができる。
【0122】
製造法６
式（１ａ）で表される本発明の化合物の製造中間体は、例えば、次の方法により製造することができる。
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは項１と同義であり、Ｐはアミノの保護基を意味する。Ｐとしては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のアミノの保護基等が挙げられる。］
式（１ａ）で表される本発明の化合物の製造中間体は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化21】
【0123】
［工程６－１］
化合物（６ｃ）は、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (11): 1401-1404 (2002), Chemistry Letters, (10): 889-890 (1996), Journal of Organic Chemistry, 64(26): 9507-9511 (1999), Synthesis, 44(23), 3579-3589 (2012), Tetrahedron Letters, 54(28), 3639-3642 (2013), Synlett, 26(15), 2151-2155 (2015), Organic Letters, 3(17), 2669-2672 (2001)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、市販品として入手可能である化合物（６ａ）と下記の製造法により得られる化合物（６ｂ）より製造することができる。
化合物（６ｃ）は、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (11): 1401-1404 (2002), Chemistry Letters, (10): 889-890 (1996), Journal of Organic Chemistry, 64(26): 9507-9511 (1999), Synthesis, 44(23), 3579-3589 (2012), Tetrahedron Letters, 54(28), 3639-3642 (2013), Synlett, 26(15), 2151-2155 (2015), Organic Letters, 3(17), 2669-2672 (2001)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、市販品として入手可能である化合物（６ａ）と下記の製造法により得られる化合物（６ｂ）より製造することができる。
【0124】
［工程６－２］
化合物（１ａ）は、化合物（６ｃ）の保護基Ｐを脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物（１ａ）は、化合物（６ｃ）の保護基Ｐを脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【0125】
製造法７
式（６ｂ）で表される本発明の化合物の製造中間体は、例えば、次の方法により製造することができる。
［式中、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは項１と同義であり、Ｐは製造法６と同義であり、ＬＧ２は製造法２と同義である。］
式（６ｂ）で表される本発明の化合物の製造中間体は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化22】
【0126】
［工程７－１］
化合物（７ｃ）は、Journal of the American Chemical Society, 137(46): 14590-14593 (2015), European Journal of Medicinal Chemistry, 45(7): 2827-2840 (2010), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14(14): 3675-3678 (2004), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 13(13): 2167-2172 (2003), Synthesis, (20): 3241-3246 (2011), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 20(22): 6375-6378 (2010)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、市販品として入手可能である化合物（７ａ）と市販品として入手可能である化合物（７ｂ）より製造することができる。
化合物（７ｃ）は、Journal of the American Chemical Society, 137(46): 14590-14593 (2015), European Journal of Medicinal Chemistry, 45(7): 2827-2840 (2010), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14(14): 3675-3678 (2004), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 13(13): 2167-2172 (2003), Synthesis, (20): 3241-3246 (2011), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 20(22): 6375-6378 (2010)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、市販品として入手可能である化合物（７ａ）と市販品として入手可能である化合物（７ｂ）より製造することができる。
【0127】
［工程７－２］
化合物（６ｂ）は、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 25(22): 5032-5035 (2015), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14(17): 4453-4459 (2004), Angewandte Chemie, International Edition, 56(4), 1152-1157 (2017), Tetrahedron Letters, 51(49), 6415-6417 (2010), Organic Process Research ＆ Development, 17(2): 257-264 (2013)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、化合物（７ｃ）より製造することができる。
化合物（６ｂ）は、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 25(22): 5032-5035 (2015), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14(17): 4453-4459 (2004), Angewandte Chemie, International Edition, 56(4), 1152-1157 (2017), Tetrahedron Letters, 51(49), 6415-6417 (2010), Organic Process Research ＆ Development, 17(2): 257-264 (2013)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、化合物（７ｃ）より製造することができる。
【0128】
上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
【0129】
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
【0130】
式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【0131】
式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
【0132】
なお、本発明において、「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して、本発明の化合物を有効成分として投与する行為である。
【0133】
本発明の化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【0134】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは経口投与である。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げることができるが、好ましくは錠剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１～約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１～約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１～約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１～約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回、好ましくは１日１～３回に分けて投与することができる。
【0135】
本発明の化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用又は組み合わせて用いることができる。本明細書において、本発明の化合物と併用又は組み合わせて用いることができる他の薬物としては、例えば、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、その他抗腫瘍剤、又はその製薬学的に許容される塩等が挙げられる。より具体的には、例えば、アザシチジン、ボリノスタット、デシタビン、ロミデプシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エノシタビン、シタラビン、ミトキサントロン、チオグアニン、エトポシド、イホスファミド、シクロフォスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、オールトランス型レチノイン酸、タミバロテン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、タモキシフェン、チオテパ、テガフール、フルオロウラシル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、オラパリブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、モガムリズマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、イピリムマブ、ラムシルマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、イノツズマブ オゾガマイシン等が挙げられる。また、上記併用できる他の薬物としては、細胞医薬であってもよい。本明細書において、本発明の化合物と併用することができる細胞医薬としては、例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞等が挙げられる。より具体的には、チサゲンレクロイセル、アキシカブタジン シロルーセル等が挙げられる。
【0136】
本発明の化合物および併用する他の薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用する他の薬剤の合剤としてもよい。併用する他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用する他の薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用する他の薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
【0137】
本明細書中では、保護基、縮合剤等は、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすこともある。なお、本明細書中で用いる化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【実施例】
【0138】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【0139】
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
【0140】
化合物同定に用いたＮＭＲデータは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬシリーズＡＬ４００により取得した。
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
【0141】
化合物同定に用いたＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋あるいは［Ｍ＋２Ｈ］２＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
【0142】
ＬＣ／ＭＳ 測定法（条件１）：
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ，Ｂ液：０．０６％ギ酸／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０－１．３ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ ２％ ｔｏ ９６％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ，Ｂ液：０．０６％ギ酸／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０－１．３ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ ２％ ｔｏ ９６％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ
【0143】
ＬＣ／ＭＳ 測定法（条件２）：
ＬＣＭＳ－２０２０ ｓｙｓｔｅｍ（島津製作所）
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）１．７μｍミニボアカラム, Ｃ１８（３０ｍｍ×２．１ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ，Ｂ液：ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０－１．７ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ １０％ ｔｏ ９９％, １．９ｍｉｎ ９９％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ
ＬＣＭＳ－２０２０ ｓｙｓｔｅｍ（島津製作所）
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）１．７μｍミニボアカラム, Ｃ１８（３０ｍｍ×２．１ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ，Ｂ液：ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０－１．７ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ １０％ ｔｏ ９９％, １．９ｍｉｎ ９９％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ
【0144】
本発明の化合物及びその合成中間体の光学活性体の分析は、以下の条件で行った。
【0145】
光学分割用のＨＰＬＣ評価システム：
ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ（島津製作所）
検出器：ＳＰＤ－２０Ａ（島津製作所）
ポンプ：ＳＩＬ－２０Ａ（島津製作所）
条件Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ｎ－Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ｉ－ＰｒＮＨ２＝９０／１０／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８７ｎｍ
ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ（島津製作所）
検出器：ＳＰＤ－２０Ａ（島津製作所）
ポンプ：ＳＩＬ－２０Ａ（島津製作所）
条件Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ｎ－Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ｉ－ＰｒＮＨ２＝９０／１０／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８７ｎｍ
【0146】
条件Ｂ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ｎ－Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ｉ－ＰｒＮＨ２＝８０／２０／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８５ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ｎ－Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ｉ－ＰｒＮＨ２＝８０／２０／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８５ｎｍ
【0147】
条件Ｃ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ＭｅＯＨ／ｉ－ＰｒＮＨ２＝１００／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ＭｅＯＨ／ｉ－ＰｒＮＨ２＝１００／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８０ｎｍ
【0148】
条件Ｄ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ｎ－Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＥｔＯＨ／ｉ－ＰｒＮＨ２＝８５／５／１０／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８０ｎｍ
条件Ｅ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝１００／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ｎ－Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＥｔＯＨ／ｉ－ＰｒＮＨ２＝８５／５／１０／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８０ｎｍ
条件Ｅ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝１００／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８０ｎｍ
【0149】
参考例１
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化23】
【0150】
ａ）１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの製造
１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６９．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に－７８℃にて、１ｍｏｌ／Ｌのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３２６ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。－２０℃に昇温し、１時間撹拌した後、－７８℃にて、１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン（４２．６ｍＬ）を滴下した。－２０℃に昇温し、３時間撹拌した後、終夜、室温まで昇温しつつ攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水と酢酸エチルとを加え、酢酸エチルと水とで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（６９．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 5.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.87-3.72 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, dd, J = 2.7, 11.4 Hz), 2.21 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, d, J = 14.2 Hz), 1.69 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.43-1.34 (2H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．３／Ｒｔ（分） １．２４
１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６９．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に－７８℃にて、１ｍｏｌ／Ｌのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３２６ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。－２０℃に昇温し、１時間撹拌した後、－７８℃にて、１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン（４２．６ｍＬ）を滴下した。－２０℃に昇温し、３時間撹拌した後、終夜、室温まで昇温しつつ攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水と酢酸エチルとを加え、酢酸エチルと水とで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（６９．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 5.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.87-3.72 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, dd, J = 2.7, 11.4 Hz), 2.21 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, d, J = 14.2 Hz), 1.69 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.43-1.34 (2H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．３／Ｒｔ（分） １．２４
【0151】
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（参考例１）の製造
水素化アルミニウムリチウム（９．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に－７８℃にて、工程ａ）で得られた１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６９．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）を滴下した。同温にて、１時間攪拌後、－２０℃にて窒素雰囲気下、５時間攪拌した。反応終了後、０℃にて飽和芒硝水溶液を加えた。室温にて、１時間攪拌した後、反応液に硫酸マグネシウムを加え乾燥した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより参考例１の化合物（５８．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 5.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.48-3.41 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.73 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.51-1.37 (4H, m), 1.46 (9H, s).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８４．３／Ｒｔ（分） １．０８
水素化アルミニウムリチウム（９．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に－７８℃にて、工程ａ）で得られた１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６９．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）を滴下した。同温にて、１時間攪拌後、－２０℃にて窒素雰囲気下、５時間攪拌した。反応終了後、０℃にて飽和芒硝水溶液を加えた。室温にて、１時間攪拌した後、反応液に硫酸マグネシウムを加え乾燥した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより参考例１の化合物（５８．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 5.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.48-3.41 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.73 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.51-1.37 (4H, m), 1.46 (9H, s).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８４．３／Ｒｔ（分） １．０８
【0152】
参考例２
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾフラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾフラン］とのラセミ体
参考例１（６９．０ｇ）のジクロロメタン（１０００ｍL）溶液に、０℃にて、５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４８．０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸・水和物（１．９０ｇ）を順に加え、０℃にて窒素雰囲気下、５時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残査に、０℃にて、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／酢酸エチル溶液（３００ｍＬ）を加え、０℃にて、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残査をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することによりラセミ体の参考例２の化合物（６１．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 7.38 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.08 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.90-2.86 (3H, m), 2.81-2.77 (1H, m), 1.91-1.80 (3H, m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.39-1.37 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.11-1.05 (1H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．２／Ｒｔ（分） ０．７７
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾフラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾフラン］とのラセミ体
【化24】
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 7.38 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.08 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.90-2.86 (3H, m), 2.81-2.77 (1H, m), 1.91-1.80 (3H, m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.39-1.37 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.11-1.05 (1H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．２／Ｒｔ（分） ０．７７
【0153】
得られた参考例２の化合物について、光学分割を行うことにより、参考例２の化合物の光学活性体である、参考例３の化合物と参考例４の化合物をそれぞれ得た。
参考例３:
条件Ａ；Ｒｔ（分）＝１０．３５
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．２／Ｒｔ（分） ０．７７
参考例４:
条件Ａ；Ｒｔ（分）＝１２．０７
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．２／Ｒｔ（分） ０．７７
参考例３:
条件Ａ；Ｒｔ（分）＝１０．３５
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．２／Ｒｔ（分） ０．７７
参考例４:
条件Ａ；Ｒｔ（分）＝１２．０７
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．２／Ｒｔ（分） ０．７７
【0154】
参考例５～１５
対応する原料化合物を用いて参考例２に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す参考例５～１５の化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて参考例２に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す参考例５～１５の化合物を得た。
【化25】
【表1】
【0155】
上表の参考例５、６、７、１０、１１及び１４の化合物のＮＭＲデータを以下に記載する。
参考例５
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 2.69-2.58 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.55-1.51 (1H, m), 1.41-1.37 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24-1.22 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.10-1.06 (1H, m).
参考例５
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 2.69-2.58 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.55-1.51 (1H, m), 1.41-1.37 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24-1.22 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.10-1.06 (1H, m).
【0156】
参考例６
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.29 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.65-2.60 (4H, m), 1.81-1.76 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.43-1.38 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24-1.21 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.29 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.65-2.60 (4H, m), 1.81-1.76 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.43-1.38 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24-1.21 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
【0157】
参考例７
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3): 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 4.14-4.07 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.90-2.80 (4H, m), 1.93-1.82 (2H, m), 1.58-1.51 (1H, m), 1.38-1.34 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.27-1.19 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.12-1.06 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3): 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 4.14-4.07 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.90-2.80 (4H, m), 1.93-1.82 (2H, m), 1.58-1.51 (1H, m), 1.38-1.34 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.27-1.19 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.12-1.06 (1H, m).
【0158】
参考例１０
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, s), 4.09 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.40-1.35 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.11-1.04 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, s), 4.09 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.40-1.35 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.11-1.04 (1H, m).
【0159】
参考例１１
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.03-6.94 (2H, m), 6.74-6.70 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.41-1.37 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.07-1.04 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.03-6.94 (2H, m), 6.74-6.70 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.41-1.37 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.07-1.04 (1H, m).
【0160】
参考例１４
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.68 (2H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.40-1.35 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.11-1.04 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.68 (2H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.40-1.35 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.11-1.04 (1H, m).
【0161】
参考例１６
１－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］－２－クロロエタン－1－オンと１－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］－２－クロロエタン－1－オンとのラセミ体
参考例２の化合物（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍL）溶液に、０℃にて、炭酸カリウム（４．３０ｇ）、クロロアセチルクロリド（０．７ｍＬ）を順に加え、０℃にて窒素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより参考例１６の化合物（２．０５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 7.37 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12-4.05 (4H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.60-3.36 (4H, m), 1.90-1.84 (2H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (1H, m), 1.49-1.40 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．２／Ｒｔ（分） １．１７
１－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］－２－クロロエタン－1－オンと１－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］－２－クロロエタン－1－オンとのラセミ体
【化26】
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 7.37 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12-4.05 (4H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.60-3.36 (4H, m), 1.90-1.84 (2H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (1H, m), 1.49-1.40 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．２／Ｒｔ（分） １．１７
【0162】
参考例１７
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－（プロピ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－（プロピ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化27】
【0163】
ａ）１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ４－（プロピ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの製造
１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１．００ｇ）のＴＨＦ（２４．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した後に、１．０ｍｏｌ／ＬのナトリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（８．２２ｍＬ）を加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後に、－１８℃にて４５分間撹拌した。－７８℃に冷却した後に、プロパルギルブロミド（０．６２ｍＬ）を滴下した。反応溶液を－７８℃から徐々に－２０℃まで昇温させた後に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。酢酸エチルにて２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題化合物（９８２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８２．３／Ｒｔ（分） １．０２
１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１．００ｇ）のＴＨＦ（２４．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した後に、１．０ｍｏｌ／ＬのナトリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（８．２２ｍＬ）を加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後に、－１８℃にて４５分間撹拌した。－７８℃に冷却した後に、プロパルギルブロミド（０．６２ｍＬ）を滴下した。反応溶液を－７８℃から徐々に－２０℃まで昇温させた後に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。酢酸エチルにて２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題化合物（９８２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８２．３／Ｒｔ（分） １．０２
【0164】
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－（プロピ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（参考例１７）の製造
工程ａ）で得られた化合物（９２８ｍｇ）のメタノール（８．２ｍＬ）とＴＨＦ（８．２ｍＬ）の混合溶液を５５℃に加熱し、水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ）をさらに加え、３時間撹拌した後に、反応溶液を水で希釈した。酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、参考例１７の化合物（５１５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．３／Ｒｔ（分） ０．８４
工程ａ）で得られた化合物（９２８ｍｇ）のメタノール（８．２ｍＬ）とＴＨＦ（８．２ｍＬ）の混合溶液を５５℃に加熱し、水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ）をさらに加え、３時間撹拌した後に、反応溶液を水で希釈した。酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、参考例１７の化合物（５１５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．３／Ｒｔ（分） ０．８４
【0165】
参考例１８
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－［（２Ｅ）－３－（フェニルスルファニル）プロピ－２－エン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－［（２Ｚ）－３－（フェニルスルファニル）プロピ－２－エン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートとの混合物
参考例１７の化合物（５１５ｍｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（１００ｍｇ）、ベンゼンチオール（２０７μＬ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、８０℃にて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、参考例１８の化合物（４９８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．３／Ｒｔ（分） １．１７
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－［（２Ｅ）－３－（フェニルスルファニル）プロピ－２－エン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）－４－［（２Ｚ）－３－（フェニルスルファニル）プロピ－２－エン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートとの混合物
【化28】
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．３／Ｒｔ（分） １．１７
【0166】
参考例１９
ｔｅｒｔ－ブチル （４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’－（フェニルスルファニル）－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル （４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’－（フェニルスルファニル）－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－カルボキシレートとのラセミ体
参考例１８の化合物（４７９ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（２８８μＬ）、トシル酸水和物（１２．５ｍｇ）のジクロロメタン（６．６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌した後に、４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４１１ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、参考例１９の化合物（６９１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．３／Ｒｔ（分） １．４５
ｔｅｒｔ－ブチル （４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’－（フェニルスルファニル）－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル （４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’－（フェニルスルファニル）－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－カルボキシレートとのラセミ体
【化29】
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．３／Ｒｔ（分） １．４５
【0167】
参考例２０
ｔｅｒｔ－ブチル （４’ａＳ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル （４’ａＲ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－カルボキシレートとのラセミ体
参考例１９の化合物（３０９ｍｇ）、アゾビスイソブチルニトリル（１０ｍｇ）、水素化トリブチルスズ（４８９μＬ）のトルエン（６．２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１００℃にて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、参考例２０の化合物（１６７ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．３／Ｒｔ（分） １．３５
ｔｅｒｔ－ブチル （４’ａＳ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル （４’ａＲ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－カルボキシレートとのラセミ体
【化30】
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．３／Ｒｔ（分） １．３５
【0168】
参考例２１
（４’ａＲ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
参考例２０の化合物（１６７ｍｇ）の４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／ジオキサン溶液（１．７ｍＬ）を７０℃にて３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、参考例２１の化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９４．３／Ｒｔ（分） ０．７０
（４’ａＲ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
【化31】
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９４．３／Ｒｔ（分） ０．７０
【0169】
実施例１
１－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］－２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－1－オンと１－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］－２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－1－オンとのラセミ体
参考例１６の化合物（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍL）溶液に、炭酸カリウム（４．０ｇ）、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．５３ｇ）を加え、６０℃にて、２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより実施例１の化合物（２．０５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 7.36 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-6.90 (1H, m), 6.83-6.75 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (2H, s), 4.11-4.06 (2H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.47-3.36 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.90-1.70 (4H, m), 1.60-1.50 (1H, m), 1.43-1.37 (2H, m), 1.35 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．９／Ｒｔ（分） ０．７９
１－［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］－２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－1－オンと１－［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－９’－クロロ－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］－１－イル］－２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－1－オンとのラセミ体
【化32】
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3) : 7.36 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-6.90 (1H, m), 6.83-6.75 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (2H, s), 4.11-4.06 (2H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.47-3.36 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.90-1.70 (4H, m), 1.60-1.50 (1H, m), 1.43-1.37 (2H, m), 1.35 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．９／Ｒｔ（分） ０．７９
【0170】
実施例２～１７
対応する原料化合物を用いて参考例１６及び実施例１に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例２～１７の化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて参考例１６及び実施例１に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例２～１７の化合物を得た。
【化33】
【表2】
【0171】
上表の実施例２及び７の化合物のＮＭＲデータを以下に記載する。
実施例２
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.08-6.95 (2H, m), 6.90-6.86 (1H, m), 6.79-6.69 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.89 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.50-3.30 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.86-1.83 (1H, m), 1.74-1.66 (2H, m), 1.64-1.50 (1H, m), 1.40-1.33 (2H, m), 1.35-1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.17-1.13 (1H, m), 1.13 (3H, s).
実施例２
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.08-6.95 (2H, m), 6.90-6.86 (1H, m), 6.79-6.69 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.89 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.50-3.30 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.86-1.83 (1H, m), 1.74-1.66 (2H, m), 1.64-1.50 (1H, m), 1.40-1.33 (2H, m), 1.35-1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.17-1.13 (1H, m), 1.13 (3H, s).
【0172】
実施例７
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.39 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, s), 6.72-6.66 (2H, m), 4.90-4.88 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.50-3.36 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.86-1.83 (1H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.64-1.53 (1H, m), 1.40-1.33 (2H, m), 1.36-1.31 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.18-1.13 (1H, m), 1.14 (3H, s).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.39 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, s), 6.72-6.66 (2H, m), 4.90-4.88 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.50-3.36 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.86-1.83 (1H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.64-1.53 (1H, m), 1.40-1.33 (2H, m), 1.36-1.31 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.18-1.13 (1H, m), 1.14 (3H, s).
【0173】
実施例１８
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
参考例７の化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍL）溶液に、０℃にて、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド（１３７ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９７ｍｇ）を順に加え、０℃にて窒素雰囲気下、２時間攪拌した。反応混合物に、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、実施例１８の化合物（４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 11.61 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34-3.26 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.31-2.22 (4H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.71-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．７／Ｒｔ（分） ０．５９
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－５’，５’－ジメチル－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
【化34】
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 11.61 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34-3.26 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.31-2.22 (4H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.71-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．７／Ｒｔ（分） ０．５９
【0174】
実施例１９～３７
対応する原料化合物を用いて実施例１８に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例１９～３７の化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例１８に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例１９～３７の化合物を得た。
【化35】
【表3】
【0175】
上表の実施例２０及び３３の化合物のＮＭＲデータを以下に記載する。
実施例２０
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 11.61 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34-3.26 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.31-2.22 (4H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.71-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
実施例２０
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 11.61 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34-3.26 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.31-2.22 (4H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.71-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
【0176】
実施例３３
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.88 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.58 (3H, m), 3.44-3.30 (2H, m), 2.39-2.20 (4H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.50-1.30 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.13-1.10 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.88 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.58 (3H, m), 3.44-3.30 (2H, m), 2.39-2.20 (4H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.50-1.30 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.13-1.10 (1H, m).
【0177】
実施例３８
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
参考例７の化合物（２００ｍｇ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃にて、２－ブロモエタノール（１３７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）を加え、７０℃にて窒素雰囲気下、１時間攪拌した。０℃に冷却後、反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（０．０９ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。次に、室温でイミダゾール（０．５０ｇ）を加え、５０℃に昇温て窒素雰囲気下、１時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、実施例３８の化合物（４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 7.59 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.32-3.26 (3H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52-2.46 (4H, m), 2.43-2.25 (4H, m), 1.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．７／Ｒｔ（分） ０．５９
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－５’，５’－ジメチル－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
【化36】
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 7.59 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.32-3.26 (3H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52-2.46 (4H, m), 2.43-2.25 (4H, m), 1.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．７／Ｒｔ（分） ０．５９
【0178】
実施例３９～６３
対応する原料化合物を用いて実施例３８に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例３９～６３の化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例３８に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例３９～６３の化合物を得た。
【化37】
【表4】
【0179】
上表の実施例４２、６０、６１及び６３の化合物のＮＭＲデータを以下に記載する。
実施例４２
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 7.59 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.32-3.26 (3H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52-2.46 (4H, m), 2.43-2.25 (4H, m), 1.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
実施例４２
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 7.59 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.32-3.26 (3H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52-2.46 (4H, m), 2.43-2.25 (4H, m), 1.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
【0180】
実施例６０
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3): 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, s), 6.99-6.90 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 4.11-4.07 (2H, m), 4.00-3.96 (2H, m), 3.76-3.72 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.93-2.90 (2H, m), 2.67-2.66 (2H, m), 2.55-2.45 (3H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.91-1.87 (2H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.44-1.41 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.21-1.12 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3): 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, s), 6.99-6.90 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 4.11-4.07 (2H, m), 4.00-3.96 (2H, m), 3.76-3.72 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.93-2.90 (2H, m), 2.67-2.66 (2H, m), 2.55-2.45 (3H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.91-1.87 (2H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.44-1.41 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.21-1.12 (1H, m).
【0181】
実施例６１
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3): 7.42 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.69-6.67 (2H, m), 6.54 (1H, s), 3.99-3.96 (2H, m), 3.91-3.88 (2H, m), 3.43-3.42 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.67-2.64 (2H, m), 2.61-2.58 (2H, m), 2.45-2.35 (3H, m), 2.30-2.24 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.76-1.67 (2H, m), 1.53-1.49 (1H, m), 1.42-1.38 (1H, m), 1.35-1.30 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.04-0.97 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3): 7.42 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.69-6.67 (2H, m), 6.54 (1H, s), 3.99-3.96 (2H, m), 3.91-3.88 (2H, m), 3.43-3.42 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.67-2.64 (2H, m), 2.61-2.58 (2H, m), 2.45-2.35 (3H, m), 2.30-2.24 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.76-1.67 (2H, m), 1.53-1.49 (1H, m), 1.42-1.38 (1H, m), 1.35-1.30 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.04-0.97 (1H, m).
【0182】
実施例６３
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 8.18 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.72 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, s), 4.37-4.33 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.31-3.26 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.57-2.53 (2H, m), 2.37-2.29 (4H, m), 1.72-1.67 (2H, m), 1.60-1.55 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 1.32-1.23 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.06 (1H, m).
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6): 8.18 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.72 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, s), 4.37-4.33 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.31-3.26 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.57-2.53 (2H, m), 2.37-2.29 (4H, m), 1.72-1.67 (2H, m), 1.60-1.55 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 1.32-1.23 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.06 (1H, m).
【0183】
実施例６４
（４’ａＳ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＲ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
参考例２１の化合物（１０３ｍｇ）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド（７７ｍｇ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７７ｍｇ）を追加し、さらに３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、実施例６４の化合物（９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 11.65 (0.5H, s), 11.60 (0.5H, s), 7.35 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.12 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.86-3.92 (2H, m), 3.26-3.38 (3H, m), 2.21-2.37 (4H, m), 2.11 (1.5H, s), 2.03 (1.5H, s), 1.86-1.95 (1H, m), 1.75 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.55 (2H, br), 1.27 (2H, br), 0.95 (1H, t, J = 12.5 Hz),
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．７／Ｒｔ（分） ０．５７
（４’ａＳ，１０’ｂＲ）－８’－クロロ－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＲ，１０’ｂＳ）－８’－クロロ－１－［（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－４’ａ，１０’ｂ－ジヒドロ－２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，３’－ピラノ［３，２－ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
【化38】
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) : 11.65 (0.5H, s), 11.60 (0.5H, s), 7.35 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.12 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.86-3.92 (2H, m), 3.26-3.38 (3H, m), 2.21-2.37 (4H, m), 2.11 (1.5H, s), 2.03 (1.5H, s), 1.86-1.95 (1H, m), 1.75 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.55 (2H, br), 1.27 (2H, br), 0.95 (1H, t, J = 12.5 Hz),
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．７／Ｒｔ（分） ０．５７
【0184】
実施例６４ａ及び６４ｂ
得られた実施例６４の化合物について、光学分割を行うことにより、実施例６４の化合物の光学活性体である実施例６４ａの化合物と実施例６４ｂの化合物を得た。
実施例６４ａ:
条件Ｄ；Ｒｔ（分）＝１０．２６
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．１／Ｒｔ（分） ０．６０
実施例６４ｂ:
条件Ｄ；Ｒｔ（分）＝１４．０２
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．０／Ｒｔ（分） ０．６１
得られた実施例６４の化合物について、光学分割を行うことにより、実施例６４の化合物の光学活性体である実施例６４ａの化合物と実施例６４ｂの化合物を得た。
実施例６４ａ:
条件Ｄ；Ｒｔ（分）＝１０．２６
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．１／Ｒｔ（分） ０．６０
実施例６４ｂ:
条件Ｄ；Ｒｔ（分）＝１４．０２
ＬＣ－ＭＳ（条件１）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．０／Ｒｔ（分） ０．６１
【0185】
実施例６５
実施例５１の化合物（１５ｍｇ）のメタノール（０．２ｍL）溶液に、フマル酸（８．１ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌後、一晩室温にて静置し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣に酢酸エチル（０．３ｍL）を加え、４０℃で４時間攪拌した。析出した固体を桐山ロートを用いてろ取し、酢酸エチルで洗浄後、５０℃で真空乾燥させることにより、実施例６５の化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.88(1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (4H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.90 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.46-2.39 (2H, m), 2.38-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.81-1.65 (2H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.37-1.23 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.15-1.05 (1H, m), 1.13 (3H, s).
ＬＣ－ＭＳ（条件２）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０／Ｒｔ（分） １．５１９
【化39】
１Ｈ－ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.88(1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (4H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.90 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.46-2.39 (2H, m), 2.38-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.81-1.65 (2H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.37-1.23 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.15-1.05 (1H, m), 1.13 (3H, s).
ＬＣ－ＭＳ（条件２）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０／Ｒｔ（分） １．５１９
【0186】
実施例６６～７８
対応する原料化合物を用いて、実施例６５に記載の方法と同様の方法により、種々の塩化を行い、下記表に示す実施例６６～７８の化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて、実施例６５に記載の方法と同様の方法により、種々の塩化を行い、下記表に示す実施例６６～７８の化合物を得た。
【表5】
【0187】
試験例
以下に、本発明の化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
以下に、本発明の化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【0188】
試験例１：がん細胞スフィア形成能抑制試験
ＣＳＣの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)）。ＨＴ－２９細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より入手した。ＨＴ－２９細胞は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地を用い、３７℃、５％ＣＯ２存在下にて培養した。ＨＴ－２９細胞を、２％ Ｂ２７ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ）、２０ｎｇ／ｍＬ 上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）（ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、１０ｎｇ／ｍＬ 塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）（ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、５μｇ／ｍＬ インスリン（Ｓｉｇｍａ）、１％ ペニシリン/ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地にて、３５０－８００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ となるように、３８４ Ｗｅｌｌ Ｂｌａｃｋ Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ Ｕｌｔｒａ－Ｌｏｗ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ． Ｎｏ．３８２７）に播種した。ＤＭＳＯ終濃度が０．１％となるように被験物質を添加し４日間培養した。その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Ｓｐｈｅｒｅ ＩＣ５０値；μＭ）を算出した。
ＣＳＣの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)）。ＨＴ－２９細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より入手した。ＨＴ－２９細胞は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地を用い、３７℃、５％ＣＯ２存在下にて培養した。ＨＴ－２９細胞を、２％ Ｂ２７ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ）、２０ｎｇ／ｍＬ 上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）（ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、１０ｎｇ／ｍＬ 塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）（ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、５μｇ／ｍＬ インスリン（Ｓｉｇｍａ）、１％ ペニシリン/ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地にて、３５０－８００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ となるように、３８４ Ｗｅｌｌ Ｂｌａｃｋ Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ Ｕｌｔｒａ－Ｌｏｗ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ． Ｎｏ．３８２７）に播種した。ＤＭＳＯ終濃度が０．１％となるように被験物質を添加し４日間培養した。その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Ｓｐｈｅｒｅ ＩＣ５０値；μＭ）を算出した。
【0189】
実施例で得られた化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Ｓｐｈｅｒｅ ＩＣ５０値；μＭ）について下表に示す。
【表6】
【0190】
上表に表すように、実施例２０、２６、３２、３３、３４、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５４、５６及び６４ａの化合物は良好な細胞増殖抑制効果を示した。
【0191】
試験例２：ｈＥＲＧ阻害試験
培養したｈＥＲＧ遺伝子安定発現ＣＨＯ細胞株細胞に、ＤＭＳＯ終濃度が０．０１３５～０．５％となるように被験物質を添加した。そのｈＥＲＧ電流をＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ社）を用いて測定し、各被験物質が５０％ ｈＥＲＧ電流を抑制する濃度（ＩＣ５０値；μＭ）を算出した。
培養したｈＥＲＧ遺伝子安定発現ＣＨＯ細胞株細胞に、ＤＭＳＯ終濃度が０．０１３５～０．５％となるように被験物質を添加した。そのｈＥＲＧ電流をＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ社）を用いて測定し、各被験物質が５０％ ｈＥＲＧ電流を抑制する濃度（ＩＣ５０値；μＭ）を算出した。
【0192】
実施例で得られた化合物について、試験例２に示す試験を行った。また、ｈＥＲＧ／ＨＴ－２９については、試験例２で得られた被験物質が５０％ ｈＥＲＧ電流を抑制する濃度を試験例１で得られた被験物質がＨＴ－２９細胞の５０％細胞増殖を抑制する濃度で割った値として算出した。結果について下表に示す。
【表7】
【0193】
上表に表すように、実施例２０、２６、３２、３３、３４、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５４、５６及び６４ａの化合物は、５０％細胞増殖を抑制する濃度と５０％ ｈＥＲＧ電流を抑制する濃度とに良好な乖離幅を有することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【0194】
本発明の化合物は、がん細胞スフィア形成能抑制作用を示すことから、抗腫瘍剤として有用である。