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特許7510156関節リウマチの寛解持続予測のための方法、及び寛解持続予測装置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-25
(45)【発行日】2024-07-03
(54)【発明の名称】関節リウマチの寛解持続予測のための方法、及び寛解持続予測装置
(51)【国際特許分類】
G01N 33/68 20060101AFI20240626BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240626BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240626BHJP
C07K 19/00 20060101ALN20240626BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20240626BHJP
C07K 14/55 20060101ALN20240626BHJP
C07K 14/715 20060101ALN20240626BHJP
A61P 29/00 20060101ALN20240626BHJP
A61P 19/02 20060101ALN20240626BHJP
A61K 39/395 20060101ALN20240626BHJP
【ＦＩ】
G01N33/68
G01N33/53 D
G01N33/53 P
C07K16/28
C07K19/00
C07K16/24
C07K14/55
C07K14/715
A61P29/00 101
A61P19/02
A61K39/395 N
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2020115119
(22)【出願日】2020-07-02
(65)【公開番号】P2022022724
(43)【公開日】2022-02-07
【審査請求日】2023-05-18
(73)【特許権者】
【識別番号】599055382
【氏名又は名称】学校法人東邦大学
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100107733
【弁理士】
【氏名又は名称】流 良広
(74)【代理人】
【識別番号】100115347
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 奈緒子
(72)【発明者】
【氏名】亀田 秀人
【審査官】中村 直子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１５／０８３７６５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１１／０２４１０７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１９／０２４１６４３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】KAMEDA, H. et al.，Prediction of disease flare by biomarkers after discontinuing biologics in patients with rheumatoid arthritis achieving stringent remission，SCIENTIFIC REPORTS，2021年03月25日，Vol.11/No.6865，pp.1-9，https://doi.org/10.1038/s41598-021-86335-7
【文献】TWEEHUYSEN, L. et al.，Little Evidence for Usefulness of Biomarkers for Predicting Successful Dose Reduction or Discontinuation of a Biologic Agent in Rheumatoid Arthritis，ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY，2017年02月，Vol.69/No.2，pp.301-308，DOI: 10.1002/art.39946
【文献】KANJANA, K. et al.，Regulatory T Cell Suppressive Activity Predicts Disease Relapse During Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug Dose Reduction in Rheumatoid Arthritis: A Prospective Cohort Study，FRONTIERS IN MEDICINE，2020年02月04日，Vol.7/No.25，pp.1-7，DOI: 10.3389/fmed.2020.00025
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８
Ｃ０７Ｋ １６／２８
Ｃ０７Ｋ １９／００
Ｃ０７Ｋ １６／２４
Ｃ０７Ｋ １４／５５
Ｃ０７Ｋ １４／７１５
Ａ６１Ｐ ２９／００
Ａ６１Ｐ １９／０２
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
ＰｕｂＭｅｄ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測のための方法。
【請求項2】
前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、請求項１に記載の関節リウマチの寛解持続予測のための方法。
【請求項3】
前記血漿中ＩＬ－２濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、請求項１から２のいずれかに記載の関節リウマチの寛解持続予測のための方法。
【請求項4】
前記投薬治療が、生物学的製剤による投薬治療である、請求項１から３のいずれかに記載の関節リウマチの寛解持続予測のための方法。
【請求項5】
前記生物学的製剤が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、及びトシリズマブから選択される少なくとも何れかである、請求項４に記載の関節リウマチの寛解持続予測のための方法。
【請求項6】
投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測装置。
【請求項7】
前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、請求項６に記載の関節リウマチの寛解持続予測装置。
【請求項8】
前記血漿中ＩＬ－２濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、請求項６から７のいずれかに記載の関節リウマチの寛解持続予測装置。
【請求項9】
前記投薬治療が、生物学的製剤による投薬治療である、請求項６から８のいずれかに記載の関節リウマチの寛解持続予測装置。
【請求項10】
前記生物学的製剤が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、及びトシリズマブから選択される少なくとも何れかである、請求項９に記載の関節リウマチの寛解持続予測装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、関節リウマチの寛解持続予測のための方法、及び寛解持続予測装置に関する。
【背景技術】
【0002】
関節リウマチ（以下、「ＲＡ」と称することがある）の患者数は、日本で約７０万人であり、このうちの約３０％が生物学的製剤による投薬治療を受けている。
関節リウマチの持続的な寛解は、関節リウマチの患者にとって、現実的な治療目標となっており（非特許文献１）、また、前記生物学的製剤が高額であることから、医療経済の点などからも、関節リウマチの寛解が導入された患者において、投与治療を適切に中止することが望まれるが、休薬後には、５０％以上の確率で関節リウマチが再燃することが知られている（非特許文献２及び３）。
関節リウマチの持続的な寛解は、関節リウマチの患者にとって、現実的な治療目標となっており（非特許文献１）、また、前記生物学的製剤が高額であることから、医療経済の点などからも、関節リウマチの寛解が導入された患者において、投与治療を適切に中止することが望まれるが、休薬後には、５０％以上の確率で関節リウマチが再燃することが知られている（非特許文献２及び３）。
【0003】
そこで、投薬治療の中止後に、関節リウマチが再燃することなく、寛解が持続するか否かの予測が注目され、これまでに、様々な臨床的指標から、寛解持続の予測が試みられてきたが、臨床的指標から寛解持続を予測することはできなかった。
【0004】
したがって、投薬治療の中止後に、関節リウマチが再燃することなく、寛解が持続するか否かを、高い信頼性で予測することのできる、関節リウマチの寛解持続予測方法、及び寛解持続予測装置の速やかな提供が強く求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【文献】Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ． ２０２０ ７９：６８５－６９９
【文献】Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ． ２０１０ ６９：１２８６－９１
【文献】Ｍｏｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２０１４ ２４：５６１－６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、投薬治療の中止後に、関節リウマチの寛解が持続するか否かを、高い信頼性で予測することのできる、関節リウマチの寛解持続予測方法、及び寛解持続予測装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中可溶性腫瘍壊死因子受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｓＴＮＦＲ）１濃度と、血漿中インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ；ＩＬ）－２濃度と、を測定する工程と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程と、を含む関節リウマチの寛解持続予測方法を採用することにより、投薬治療の中止後に、関節リウマチの寛解が持続するか否かを、高い信頼性で予測することのできる、関節リウマチの寛解持続予測方法が提供でき、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段と、を含む関節リウマチの寛解持続予測装置を採用することにより、投薬治療の中止後に、関節リウマチの寛解が持続するか否かを、高い信頼性で予測することのできる、関節リウマチの寛解持続予測装置が提供できることを知見した。
【0008】
本発明は、本発明者らの前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測方法である。
＜２＞ 投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜１＞ 投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測方法である。
＜２＞ 投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測装置である。
【発明の効果】
【0009】
本発明によれば、前記従来における諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、投薬治療の中止後に、関節リウマチの寛解が持続するか否かを、高い信頼性で予測することのできる、関節リウマチの寛解持続予測方法、及び寛解持続予測装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図4B】図４Ｂは、血漿ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩ以下かつ血漿ＩＬ－２濃度がカットオフ値Ｉより大きい患者（実線）と、血漿ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩ以下かつ血漿ＩＬ－２濃度がカットオフ値Ｉ以下の患者（破線）における、投薬治療中止後の寛解持続率を示す図である。
【図4C】図４Ｃは、血漿ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩより大きくかつ血漿ＩＬ－２濃度がカットオフ値Ｉより大きい患者（実線）と、血漿ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩより大きくかつ血漿ＩＬ－２濃度がカットオフ値Ｉ以下の患者（破線）における、投薬治療中止後の寛解持続率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0011】
（関節リウマチの寛解持続予測方法、及び寛解持続予測装置）
本発明の関節リウマチの寛解持続予測方法は、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程（測定工程）と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程（評価工程）と、を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の関節リウマチの寛解持続予測装置は、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段（測定手段）と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段（評価手段）と、を含み、更に必要に応じて、その他の手段を含む。
本発明の関節リウマチの寛解持続予測方法は、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程（測定工程）と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程（評価工程）と、を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の関節リウマチの寛解持続予測装置は、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段（測定手段）と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段（評価手段）と、を含み、更に必要に応じて、その他の手段を含む。
【0012】
＜測定工程、及び測定手段＞
前記測定工程は、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程である。
前記測定手段は、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段である。
前記測定工程は、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程である。
前記測定手段は、投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段である。
【0013】
前記関節リウマチ患者としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、関節リウマチについての２０１０ 米国リウマチ学会／欧州リウマチ学会（ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ）の分類基準を満たしている患者が好ましい（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０ ６２：２５６９－８１）。
【0014】
前記寛解としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）＜２．６の基準を満たす寛解、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）≦３．３の基準を満たす寛解、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）≦２．８の基準を満たす寛解、及び、米国リウマチ学会／欧州リウマチ学会（ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ）のブーリアン寛解などが挙げられる（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１３ ７２：１８００－５、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００３ ４２：２４４－５７、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１１ ７０：４０４－１３、Ｓｅｍｉｎ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０２０ ５０：２７６－８４）。
これらの中でも、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）≦３．３を満たす寛解が好ましい。
これらの中でも、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）≦３．３を満たす寛解が好ましい。
【0015】
前記寛解が維持されている期間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１ヶ月以上が好ましく、２ヶ月以上がより好ましく、３ヶ月以上が最も好ましい。
【0016】
前記投薬治療としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトトレキサート、ミゾリビン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、タクロリムス、金チオリンゴ酸Ｎａ、オーラノフィン、Ｄ－ペニシラミン、サラゾスルファピリジン、ブシラミン、ロベンザリット、アクタリット、イグラチモド、レフルノミド等の従来薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ、サリルマブ等の生物学的製剤（ｂＤＭＡＲＤ）、トファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ等のヤヌスキナーゼ阻害剤、プレドニゾロン等の副腎皮質ステロイドなどを用いた投薬治療が挙げられる。また、これらを併用した投薬治療であってもよい。
これらの中でも、生物学的製剤（ｂＤＭＡＲＤ）を用いた投薬治療が好ましく、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、及びトシリズマブから選択される少なくとも何れかを用いた投薬治療がより好ましい。
これらの中でも、生物学的製剤（ｂＤＭＡＲＤ）を用いた投薬治療が好ましく、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、及びトシリズマブから選択される少なくとも何れかを用いた投薬治療がより好ましい。
【0017】
前記血漿としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、患者の末梢血を遠心分離して得られる上清などが挙げられる。
【0018】
前記ｓＴＮＦＲ１は、可溶性腫瘍壊死因子レセプターであり、膜貫通型腫瘍壊死因子レセプター１（ＴＮＦＲ１）の細胞外ドメインが、亜鉛メタロプロテアーゼのＡＤＡＭ（ディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ）ファミリーのメンバーである腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）により切断され可溶化したものである（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００８ ２８３：１４１７７－８１）。前記ｓＴＮＦＲ１は、遊離ＴＮＦと結合し炎症を抑制することが知られている。
【0019】
前記ＩＬ－２（インターロイキン２）は、細胞性免疫に関与するサイトカインであり、関節リウマチの持続性寛解に関連している可能性のある、調節性Ｔ細胞の発達と増殖に極めて重要なサイトカインである（Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９ １２：１１０４－１７、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１９ ７８：２０９－１７）。
また、ＩＬ－２の血中濃度は、非常に低く（約１ｐｇ／ｍＬ）（Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ ２０１３７：７７５－８０、Ａｎｎ Ａｇｒｉｃ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｍｅｄ ２０１５ ２２：３２０－４、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５ １０：ｅ０１４２９７６）、関節リウマチの寛解を予測する最近の研究においても、検出下限を下回っている（Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ２０１９ １０５：１０２２９８）。
また、ＩＬ－２の血中濃度は、非常に低く（約１ｐｇ／ｍＬ）（Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ ２０１３７：７７５－８０、Ａｎｎ Ａｇｒｉｃ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｍｅｄ ２０１５ ２２：３２０－４、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５ １０：ｅ０１４２９７６）、関節リウマチの寛解を予測する最近の研究においても、検出下限を下回っている（Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ２０１９ １０５：１０２２９８）。
【0020】
－ｓＴＮＦＲ１濃度の測定－
前記ｓＴＮＦＲ１濃度の測定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による測定、放射免疫測定（ＲＩＡ）、ウェスタンブロットによる測定などが挙げられる。
これらの中でも、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による測定が好ましい。
前記ｓＴＮＦＲ１濃度の測定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による測定、放射免疫測定（ＲＩＡ）、ウェスタンブロットによる測定などが挙げられる。
これらの中でも、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による測定が好ましい。
【0021】
前記酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、高感度酵素結合免疫吸着法（高感度ＥＬＩＳＡ法）が好ましく、標識物質を電気化学的刺激により発光させ、その発光量を検出することでターゲット量を算出するアッセイである、電気化学発光アッセイによる高感度酵素結合免疫吸着法（高感度ＥＬＩＳＡ法）がより好ましい。
前記電気化学発光アッセイによる高感度酵素結合免疫吸着法（高感度ＥＬＩＳＡ法）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メソスケールディスカバリー社の超高感度キットを用いた方法などが挙げられる（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４ ７３：９４５－７）。
前記電気化学発光アッセイによる高感度酵素結合免疫吸着法（高感度ＥＬＩＳＡ法）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メソスケールディスカバリー社の超高感度キットを用いた方法などが挙げられる（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４ ７３：９４５－７）。
【0022】
前記ｓＴＮＦＲ１濃度の測定に用いる抗体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、メソスケールディスカバリー社製の超高感度キット（Ｋ１５１ＢＩＣ－１）に用いられている抗体固相化プレートと検出用抗体の組合せが好ましい。
【0023】
－ＩＬ－２濃度の測定－
前記ＩＬ－２濃度の測定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による測定、放射免疫測定（ＲＩＡ）、ウェスタンブロットによる測定などが挙げられる。
これらの中でも、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による測定が好ましい。
前記ＩＬ－２濃度の測定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による測定、放射免疫測定（ＲＩＡ）、ウェスタンブロットによる測定などが挙げられる。
これらの中でも、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）による測定が好ましい。
【0024】
前記酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、高感度酵素結合免疫吸着法（高感度ＥＬＩＳＡ法）が好ましく、標識物質を電気化学的刺激により発光させ、その発光量を検出することでターゲット量を算出するアッセイである、電気化学発光アッセイによる高感度酵素結合免疫吸着法（高感度ＥＬＩＳＡ法）がより好ましい。
前記電気化学発光アッセイによる高感度酵素結合免疫吸着法（高感度ＥＬＩＳＡ法）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メソスケールディスカバリー社の超高感度キットを用いた方法などが挙げられる（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４ ７３：９４５－７）。
前記電気化学発光アッセイによる高感度酵素結合免疫吸着法（高感度ＥＬＩＳＡ法）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メソスケールディスカバリー社の超高感度キットを用いた方法などが挙げられる（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４ ７３：９４５－７）。
【0025】
前記ＩＬ－２濃度の測定に用いる抗体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、メソスケールディスカバリー社製の抗体固相化プレート（Ｎ０５０４９Ａ－１）又は（Ｌ４５１ＱＱＡ－１）と検出用抗体（Ｄ２１ＱＱ－２）の組合せが好ましい。
【0026】
＜評価工程、及び評価手段＞
前記評価工程は、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程である。
前記評価手段は、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段である。
前記評価工程は、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程である。
前記評価手段は、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段である。
【0027】
前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度のカットオフ値としては、１３００ｐｇ／ｍＬ以下である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、信頼性の点から、１２９０ｐｇ／ｍＬ以下が好ましく、１２８０ｐｇ／ｍＬ以下がより好ましく、１２７０ｐｇ／ｍＬ以下がさらに好ましい。
【0028】
前記血漿中ＩＬ－２濃度のカットオフ値としては、０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、信頼性の点から、０．０５５ｐｇ／ｍＬより大きいことが好ましく、０．０６０ｐｇ／ｍＬより大きいことがより好ましく、０．０６２ｐｇ／ｍＬより大きいことがさらに好ましい。
【0029】
前記評価を行う装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電子計算機（コンピュータ）などが挙げられる。前記装置は、前記評価手段として好適に使用することができる。
【0030】
＜その他の工程、及びその他の手段＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ｓＴＮＦＲ１濃度及びＩＬ－２濃度と、他の指標とを組み合わせて評価する工程などが挙げられる。
前記その他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ｓＴＮＦＲ１濃度及びＩＬ－２濃度と、他の指標とを組み合わせて評価する手段などが挙げられる。
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ｓＴＮＦＲ１濃度及びＩＬ－２濃度と、他の指標とを組み合わせて評価する工程などが挙げられる。
前記その他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ｓＴＮＦＲ１濃度及びＩＬ－２濃度と、他の指標とを組み合わせて評価する手段などが挙げられる。
【実施例】
【0031】
以下に本発明の実施例について説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【0032】
（患者）
２０１４年１１月から２０１８年１月までの間に、東邦大学医療センター大橋病院（東京）を受診した関節リウマチ（ＲＡ）の患者のうち、以下の１）から３）の全ての基準を満たす患者３６例を登録対象とした。
２０１４年１１月から２０１８年１月までの間に、東邦大学医療センター大橋病院（東京）を受診した関節リウマチ（ＲＡ）の患者のうち、以下の１）から３）の全ての基準を満たす患者３６例を登録対象とした。
【0033】
１）関節リウマチについての２０１０ 米国リウマチ学会（ＡＣＲ）／欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）の分類基準を満たしている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０ ６２：２５６９－８１）。
２）２回以上の通院で、少なくとも３ヶ月間、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）≦３．３で定義される、米国リウマチ学会／欧州リウマチ学会（ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ）の臨床的寛解を維持している（Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００３ ４２：２４４－５７）。
３）生物学的製剤（ｂＤＭＡＲＤ）中止のリスクと利益のバランスを考慮した上で、投薬治療中の生物学的製剤を中止する意思がある。
２）２回以上の通院で、少なくとも３ヶ月間、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）≦３．３で定義される、米国リウマチ学会／欧州リウマチ学会（ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ）の臨床的寛解を維持している（Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００３ ４２：２４４－５７）。
３）生物学的製剤（ｂＤＭＡＲＤ）中止のリスクと利益のバランスを考慮した上で、投薬治療中の生物学的製剤を中止する意思がある。
【0034】
なお、前記登録対象の３６例のうち、２例を下記の比較研究から除外した。除外した２例の内訳は、４３日目の転居による脱落、及び１７５日目の併存疾患（心筋症）による死亡による脱落であった。どちらも脱落時に関節リウマチは再燃していなかった。
【0035】
（研究デザイン）
２年間の前向き観察研究を行った。主要評価項目は、生物学的製剤の中止後２年以内の再燃（２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）－赤血球沈降速度（ＥＳＲ）≧３．２、及びベースラインからの増加、＞０．６）であった（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１３ ７２：１８００－５）。
研究プロトコルは、東邦大学医療センター大橋病院の倫理委員会によって承認され、この研究はヘルシンキ宣言に準拠して実施した。全ての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。
２年間の前向き観察研究を行った。主要評価項目は、生物学的製剤の中止後２年以内の再燃（２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）－赤血球沈降速度（ＥＳＲ）≧３．２、及びベースラインからの増加、＞０．６）であった（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１３ ７２：１８００－５）。
研究プロトコルは、東邦大学医療センター大橋病院の倫理委員会によって承認され、この研究はヘルシンキ宣言に準拠して実施した。全ての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。
【0036】
（統計分析）
統計分析は、ＪＭＰ Ｐｒｏ（バージョン１４．２、ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ． 東京、日本）を使用して実行した。
連続変数は、中央値と四分位範囲（ＩＱＲ）として提示され、マンホイットニーＵ検定を使用して分析した。
２項データは、フィッシャーの直接確率検定を使用して２つのグループ間で比較した。グループ間の生存曲線の比較には、カプラン・マイヤー分析とログランク検定を使用した。相関係数（ｒ）は、スピアマンの順位検定によって決定した。
ベースラインバイオマーカーに基づいて関節リウマチの再燃を予測するために、ロジスティック回帰分析とそれに続く受信者操作特性（ＲＯＣ）分析を実施した。
Ｐ値＜０．０５を、統計的に有意であるとみなした。
統計分析は、ＪＭＰ Ｐｒｏ（バージョン１４．２、ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ． 東京、日本）を使用して実行した。
連続変数は、中央値と四分位範囲（ＩＱＲ）として提示され、マンホイットニーＵ検定を使用して分析した。
２項データは、フィッシャーの直接確率検定を使用して２つのグループ間で比較した。グループ間の生存曲線の比較には、カプラン・マイヤー分析とログランク検定を使用した。相関係数（ｒ）は、スピアマンの順位検定によって決定した。
ベースラインバイオマーカーに基づいて関節リウマチの再燃を予測するために、ロジスティック回帰分析とそれに続く受信者操作特性（ＲＯＣ）分析を実施した。
Ｐ値＜０．０５を、統計的に有意であるとみなした。
【0037】
（参考例１：人口統計学的特徴、及び臨床的指標による寛解持続予測）
医療記録から、性別、年齢、身長、体重、発症から登録までの罹病期間、中止する生物学的製剤の治療期間、寛解期間、Ｓｔｅｉｎｂｒｏｃｋｅｒ Ｘ線ステージ、抗環状シトルリン化ペプチド抗体（抗ＣＣＰ）、リウマトイド因子（ＲＦ）、マトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）、及び関節リウマチ治療についての医療情報を取得した。結果を表１（Ｔｏｔａｌ、ｎ＝３６）に示した。
なお、表１のｐ値の欄における、ａはマンホイットニーＵ検定による数値であることを示し、ｂはフィッシャーの直接確率検定による数値であることを示す。
また、登録後２－３ヶ月ごとに、２８関節の圧痛関節数（ＴＪＣ２８）、２８関節の腫脹関節数（ＳＪＣ２８）、患者疾患活動性全般評価（ＰｔＧＡ）、医師疾患活動性全般評価（ＰｈＧＡ）、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、血清Ｃ反応性タンパク質（血清ＣＲＰ）、及びマトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）を測定し、４０関節の超音波検査（ＵＳ）検査等を実施した。ベースラインの結果を表１（Ｔｏｔａｌ、ｎ＝３６）に示した。
医療記録から、性別、年齢、身長、体重、発症から登録までの罹病期間、中止する生物学的製剤の治療期間、寛解期間、Ｓｔｅｉｎｂｒｏｃｋｅｒ Ｘ線ステージ、抗環状シトルリン化ペプチド抗体（抗ＣＣＰ）、リウマトイド因子（ＲＦ）、マトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）、及び関節リウマチ治療についての医療情報を取得した。結果を表１（Ｔｏｔａｌ、ｎ＝３６）に示した。
なお、表１のｐ値の欄における、ａはマンホイットニーＵ検定による数値であることを示し、ｂはフィッシャーの直接確率検定による数値であることを示す。
また、登録後２－３ヶ月ごとに、２８関節の圧痛関節数（ＴＪＣ２８）、２８関節の腫脹関節数（ＳＪＣ２８）、患者疾患活動性全般評価（ＰｔＧＡ）、医師疾患活動性全般評価（ＰｈＧＡ）、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、血清Ｃ反応性タンパク質（血清ＣＲＰ）、及びマトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）を測定し、４０関節の超音波検査（ＵＳ）検査等を実施した。ベースラインの結果を表１（Ｔｏｔａｌ、ｎ＝３６）に示した。
【0038】
－超音波検査（ＵＳ）検査－
Ｘａｒｉｏ（Ｔｏｓｈｉｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔｏｃｈｉｇｉ、Ｊａｐａｎ）超音波装置にマルチ周波数リニアアレイプローブ（７－１４ＭＨｚ）を搭載したものを使用した。パワードップラー（ＰＤ）の設定は、ＰＤパルス繰り返し周波数、１６．５ｋＨｚ（流量範囲、３．８ｃｍ／ｓ）、ドップラー周波数、６．１ＭＨｚ、低壁フィルター、とし、カラーゲインはノイズが現れるレベルのすぐ下に設定した。
Ｘａｒｉｏ（Ｔｏｓｈｉｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔｏｃｈｉｇｉ、Ｊａｐａｎ）超音波装置にマルチ周波数リニアアレイプローブ（７－１４ＭＨｚ）を搭載したものを使用した。パワードップラー（ＰＤ）の設定は、ＰＤパルス繰り返し周波数、１６．５ｋＨｚ（流量範囲、３．８ｃｍ／ｓ）、ドップラー周波数、６．１ＭＨｚ、低壁フィルター、とし、カラーゲインはノイズが現れるレベルのすぐ下に設定した。
【0039】
超音波検査は、日本リウマチ学会の認定を受けたリウマチ専門医、及び超音波検査技師により、リウマチ学における筋骨格系超音波のＥＵＬＡＲガイドラインに従い実施した（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００１ ６０：６４１－９、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１７ ７６：１９７４－９）。検査官は、患者の他の医療情報の知識なしで、縦及び横スキャンを使用して、両側肩、肘手首、中手指節関節、親指指節間関節、２番目から５番目の指の近位指節間関節、膝、足首、及び中足指節関節を含む４０の関節を評価した。
検査官は、リウマチのアウトカム指標を検討する国際的研究組織（ＯＭＥＲＡＣＴ）の定義に従い、記録された超音波検査結果の最終採点を行った（Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００５ ３２： ２４８５－７）。すなわち、グレースケール（ＧＳ）を、滑膜肥大と関節陥凹の体液貯留の複合測定で半定量的に０から３（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝著しい）に格付けした。関節内パワードップラー（ＰＤ）信号も、０から３のスケールで格付けされ、超音波スコアの合計値は、各患者の全てのＧＳ及びＰＤスコアを合計して決定した。
検査官は、リウマチのアウトカム指標を検討する国際的研究組織（ＯＭＥＲＡＣＴ）の定義に従い、記録された超音波検査結果の最終採点を行った（Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００５ ３２： ２４８５－７）。すなわち、グレースケール（ＧＳ）を、滑膜肥大と関節陥凹の体液貯留の複合測定で半定量的に０から３（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝著しい）に格付けした。関節内パワードップラー（ＰＤ）信号も、０から３のスケールで格付けされ、超音波スコアの合計値は、各患者の全てのＧＳ及びＰＤスコアを合計して決定した。
【0040】
【表1】
【0041】
表１（Ｔｏｔａｌ、ｎ＝３６）の結果より、２９人（８０．６％）の患者が女性であり、登録時の年齢の中央値（ＩＱＲ）は６９（５３－７５）歳であった。
罹病期間の中央値（ＩＱＲ）は５．２年、中止された生物学的製剤による治療は２．１（１．４－３．５）年間であり、寛解期間の中央値（ＩＱＲ）は２０（９－３１）ヶ月であった。
ほとんどの患者（７２．２％）は、最初の生物学的製剤による投薬治療を受けており、患者の７６．５％と７７．８％は、それぞれ、抗環状シトルリン化ペプチド抗体（抗ＣＣＰ）、リウマトイド因子（ＲＦ）陽性であった。
罹病期間の中央値（ＩＱＲ）は５．２年、中止された生物学的製剤による治療は２．１（１．４－３．５）年間であり、寛解期間の中央値（ＩＱＲ）は２０（９－３１）ヶ月であった。
ほとんどの患者（７２．２％）は、最初の生物学的製剤による投薬治療を受けており、患者の７６．５％と７７．８％は、それぞれ、抗環状シトルリン化ペプチド抗体（抗ＣＣＰ）、リウマトイド因子（ＲＦ）陽性であった。
【0042】
登録された全ての患者が簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）≦３．３基準を満たしたという事実のとおり、２８関節の圧痛関節数（ＴＪＣ２８）と腫脹関節数（ＳＪＣ）の中央値（ＩＱＲ）は、健康評価質問票機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）の中央値と同様に、ともに０（０－０）であった。
患者疾患活動性全般評価（ＰｔＧＡ）（ｍｍ ＶＡＳ）の中央値は３、医師疾患活動性全般評価（ＰｈＧＡ）（ｍｍ ＶＡＳ）の中央値は０であった。
患者疾患活動性全般評価（ＰｔＧＡ）（ｍｍ ＶＡＳ）の中央値は３、医師疾患活動性全般評価（ＰｈＧＡ）（ｍｍ ＶＡＳ）の中央値は０であった。
【0043】
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の中央値は０．０４ｍｇ／ｄＬで、２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）－赤血球沈降速度（ＥＳＲ）と簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）の中央値はそれぞれ２．０と０．４であった。
【0044】
重要なことに、３６人の患者のうち３１人（８６．１％）は、関節リウマチの臨床的寛解の最も厳しい基準であることが示されている、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）／欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）のブーリアン寛解基準（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１１ ７０：４０４－１３）を達成していた。
【0045】
４０の関節における超音波検査では、パワードップラー（ＰＤ）の合計スコアは２６人の患者で０、５人の患者で１であった。したがって、登録患者の少なくとも８６．１％で画像による寛解が確認された。
【0046】
２６人（７２．２％）の患者がＴＮＦ阻害生物学的製剤を中止し、４人と６人の患者がそれぞれ非ＴＮＦ阻害生物学的製剤であるアバタセプトとトシリズマブを中止した。
日本、及びその他の国における関節リウマチのアンカー薬である、メトトレキサート（ＭＴＸ）が、主な（６９．４％）併用従来薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）であり、一方、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）寛解を達成した患者のうち、併用従来薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）として、グルココルチコイドを投薬されているのは少数（８．３％）であった。
日本、及びその他の国における関節リウマチのアンカー薬である、メトトレキサート（ＭＴＸ）が、主な（６９．４％）併用従来薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）であり、一方、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）寛解を達成した患者のうち、併用従来薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）として、グルココルチコイドを投薬されているのは少数（８．３％）であった。
【0047】
＜再燃陽性患者と寛解持続患者の人口統計学的、及び臨床的指標による比較研究＞
関節リウマチの再燃陽性患者（Ｆｌａｒｅ（＋）、ｎ＝２０）と関節リウマチの再燃陰性患者（寛解持続患者）（Ｆｌａｒｅ（－）、ｎ＝１４）の比較を表１に示した。
表１の結果より、３６人の登録患者のうち、２０人の患者（５５．６％）が、生物学的製剤注入／注射の最初のスキップ日から４３－６５１（中央値１１５）日の範囲で、２年以内に関節リウマチが再燃した（図１Ａ）。これらの患者の１８人（９０％）は、その後同じ生物学的製剤を投与され、２ヶ月以内に再び簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）寛解を達成した。別の生物学的製剤が１人の患者に導入され、残りの患者は治療調整なしで９ヶ月後に簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）寛解を達成した。したがって、再燃した後の患者の転帰は非常に好ましいものであった。
関節リウマチの再燃陽性患者（Ｆｌａｒｅ（＋）、ｎ＝２０）と関節リウマチの再燃陰性患者（寛解持続患者）（Ｆｌａｒｅ（－）、ｎ＝１４）の比較を表１に示した。
表１の結果より、３６人の登録患者のうち、２０人の患者（５５．６％）が、生物学的製剤注入／注射の最初のスキップ日から４３－６５１（中央値１１５）日の範囲で、２年以内に関節リウマチが再燃した（図１Ａ）。これらの患者の１８人（９０％）は、その後同じ生物学的製剤を投与され、２ヶ月以内に再び簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）寛解を達成した。別の生物学的製剤が１人の患者に導入され、残りの患者は治療調整なしで９ヶ月後に簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）寛解を達成した。したがって、再燃した後の患者の転帰は非常に好ましいものであった。
【0048】
人口統計学的特徴は、２つのグループ間で同等であった。
活動関連パラメーターの中で、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）値と２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）－赤血球沈降速度（ＥＳＲ）値は、再燃陰性患者よりも再燃陽性患者で数値的に大きかったが、統計的に有意ではなかった（それぞれｐ＝０．０７７、及びｐ＝０．０５８）。
活動関連パラメーターの中で、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）値と２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）－赤血球沈降速度（ＥＳＲ）値は、再燃陰性患者よりも再燃陽性患者で数値的に大きかったが、統計的に有意ではなかった（それぞれｐ＝０．０７７、及びｐ＝０．０５８）。
【0049】
超音波検査の結果は、再燃陽性患者と再燃陰性患者の間で、グレースケール（ＧＳ）、パワードップラー（ＰＤ）、及び合計スコアは同等であった（それぞれｐ＝０．５４、ｐ＝０．８８、ｐ＝０．５３）。さらに、合計パワードップラー（ＰＤ）スコアが２以上の患者の割合は、再燃陽性グループと再燃陰性グループの間で同様であった（それぞれ１５．０％と１４．３％、ｐ＝１．００）。
【0050】
関節リウマチ治療に関しては、ＴＮＦ阻害剤と非ＴＮＦ阻害剤を中止した患者（図１Ｂ及び表１）、及び最初の生物学的製剤を中止した患者と２番目又は３番目の生物学的製剤を中止した患者の間で同様に疾患の再燃が観察された（図１Ｃ及び表１）。
メトトレキサート（ＭＴＸ）を投薬された患者は、メトトレキサート（ＭＴＸ）を投薬されていない患者と比較して寛解を持続する傾向を示したが（図１Ｄ及び表１）、統計的に有意ではなかった。
メトトレキサート（ＭＴＸ）を投薬された患者は、メトトレキサート（ＭＴＸ）を投薬されていない患者と比較して寛解を持続する傾向を示したが（図１Ｄ及び表１）、統計的に有意ではなかった。
【0051】
以上より、関節リウマチの寛解基準を達成した患者における投薬治療中止後の寛解持続について、臨床的指標からは予測できないことが分かった。
ただし、投薬治療中止後、超音波、及びパワードップラー（ＰＤ）スコアが２２と１０の２人の患者は、それぞれ５５日と１０５日で疾患が再燃した。これらの患者では、２８関節に１つの腫れた関節があり、マトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）が上昇していた（それぞれ２２９．４及び１７６．２ｎｇ／ｍＬ）。したがって、超音波検査は、残存する関節炎の活動のいくつかの兆候にもかかわらず、厳格な寛解基準を達成する患者にとって有用である可能性はある。とはいえ、超音波画像検査による寛解は投薬治療中止後の持続的寛解を保証しないことに注意すべきである。
ただし、投薬治療中止後、超音波、及びパワードップラー（ＰＤ）スコアが２２と１０の２人の患者は、それぞれ５５日と１０５日で疾患が再燃した。これらの患者では、２８関節に１つの腫れた関節があり、マトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）が上昇していた（それぞれ２２９．４及び１７６．２ｎｇ／ｍＬ）。したがって、超音波検査は、残存する関節炎の活動のいくつかの兆候にもかかわらず、厳格な寛解基準を達成する患者にとって有用である可能性はある。とはいえ、超音波画像検査による寛解は投薬治療中止後の持続的寛解を保証しないことに注意すべきである。
【0052】
（実施例１：バイオマーカー指標による寛解持続予測）
＜再燃陽性患者と寛解持続患者のバイオマーカー指標による比較＞
－サイトカイン、及び可溶性サイトカイン受容体の血漿濃度の測定－
関節リウマチの病因及び／又は関節リウマチ治療の分子標的に関連する、９つのサイトカイン；インターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、並びに、３つの可溶性サイトカイン受容体；可溶性ＴＮＦ受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、可溶性ＴＮＦ受容体２（ｓＴＮＦＲ２）、及び可溶性ＩＬ－６受容体（ｓＩＬ－６Ｒ）のベースライン血漿濃度について、超高感度キット（メソスケールディスカバリー、メリーランド州ロックビル、ＵＳＡ）を使用して、メーカーのプロトコルに従い、電気化学発光アッセイにより測定した（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４ ７３：９４５－７）。
血漿は測定まで－８０℃で保存した。
関節リウマチの再燃陽性患者（ｎ＝２０）と関節リウマチの再燃陰性患者（寛解持続患者）（ｎ＝１４）の比較結果を表２に示した。
＜再燃陽性患者と寛解持続患者のバイオマーカー指標による比較＞
－サイトカイン、及び可溶性サイトカイン受容体の血漿濃度の測定－
関節リウマチの病因及び／又は関節リウマチ治療の分子標的に関連する、９つのサイトカイン；インターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、並びに、３つの可溶性サイトカイン受容体；可溶性ＴＮＦ受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、可溶性ＴＮＦ受容体２（ｓＴＮＦＲ２）、及び可溶性ＩＬ－６受容体（ｓＩＬ－６Ｒ）のベースライン血漿濃度について、超高感度キット（メソスケールディスカバリー、メリーランド州ロックビル、ＵＳＡ）を使用して、メーカーのプロトコルに従い、電気化学発光アッセイにより測定した（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４ ７３：９４５－７）。
血漿は測定まで－８０℃で保存した。
関節リウマチの再燃陽性患者（ｎ＝２０）と関節リウマチの再燃陰性患者（寛解持続患者）（ｎ＝１４）の比較結果を表２に示した。
【0053】
【表2】
【0054】
表２の結果より、血漿ＩＬ－２濃度は非常に低く、３６例中８例では検出限界以下であったが、興味深いことに、再燃陰性患者の方が再燃陽性患者よりも有意に高いことが分かった（ｐ＝０．０１７）。
単変量ロジスティック回帰分析とその後のＲＯＣ分析から、カットオフ値０．０６２８７ｐｇ／ｍＬ（カットオフ値Ｉ）と、曲線下面積（ＡＵＣ）値０．７４を算出した（図２Ａ）。
さらに、カプラン・マイヤー分析から、ベースラインの低いＩＬ－２濃度と、その後の疾患再燃とが関連することが示された（ｐ＝０．０２０、図２Ｂ）。
単変量ロジスティック回帰分析とその後のＲＯＣ分析から、カットオフ値０．０６２８７ｐｇ／ｍＬ（カットオフ値Ｉ）と、曲線下面積（ＡＵＣ）値０．７４を算出した（図２Ａ）。
さらに、カプラン・マイヤー分析から、ベースラインの低いＩＬ－２濃度と、その後の疾患再燃とが関連することが示された（ｐ＝０．０２０、図２Ｂ）。
【0055】
ＩＬ－６、ＴＮＦ、及びｓＴＮＦＲ２の血漿濃度は、一部の生物学的製剤の影響を受ける可能性がある。
再燃陽性患者と再燃陰性患者の間のｓＴＮＦＲ１濃度のわずかな違い（ｐ＝０．０６４）について、さらに分析した。
血漿ｓＴＮＦＲ１濃度はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）と相関しなかったが（ｒ２＝０．００４４、ｐ＝０．７０；図３Ａ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）（ｒ２＝０．１４、ｐ＝０．０２７、図３Ｂ）、マトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）（ｒ２＝０．１８、ｐ＝０．０１２、図３Ｃ）、２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）－赤血球沈降速度（ＥＳＲ）（ｒ２＝０．１８、ｐ＝０．０１１、図３Ｄ）と有意な相関があった。
ロジスティック回帰分析とその後のＲＯＣ分析から、カットオフ値１２６７．８ｐｇ／ｍＬ（カットオフ値ＩＩ）と、ＡＵＣ値０．６９を算出した。
さらに、カプラン・マイヤー分析から、ベースラインの高いｓＴＮＦＲ１濃度がその後の疾患再燃と関連することが示された（ｐ＝０．００４１、図４Ａ）。
再燃陽性患者と再燃陰性患者の間のｓＴＮＦＲ１濃度のわずかな違い（ｐ＝０．０６４）について、さらに分析した。
血漿ｓＴＮＦＲ１濃度はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）と相関しなかったが（ｒ２＝０．００４４、ｐ＝０．７０；図３Ａ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）（ｒ２＝０．１４、ｐ＝０．０２７、図３Ｂ）、マトリックスメタロプロテアーゼ－３（ＭＭＰ－３）（ｒ２＝０．１８、ｐ＝０．０１２、図３Ｃ）、２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）－赤血球沈降速度（ＥＳＲ）（ｒ２＝０．１８、ｐ＝０．０１１、図３Ｄ）と有意な相関があった。
ロジスティック回帰分析とその後のＲＯＣ分析から、カットオフ値１２６７．８ｐｇ／ｍＬ（カットオフ値ＩＩ）と、ＡＵＣ値０．６９を算出した。
さらに、カプラン・マイヤー分析から、ベースラインの高いｓＴＮＦＲ１濃度がその後の疾患再燃と関連することが示された（ｐ＝０．００４１、図４Ａ）。
【0056】
ｓＴＮＦＲ１のカテゴリー分布はＩＬ－２の分布とは無関係であった（ｐ＝０．７３）。
ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩ以下の患者にとってベースラインのＩＬ－２濃度が高いことが有益であり（ｐ＝０．００５８、図４Ｂ）、ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩを超える患者（ｐ＝０．８１、図４Ｃ）では有益でなかった。
ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩ以下の患者にとってベースラインのＩＬ－２濃度が高いことが有益であり（ｐ＝０．００５８、図４Ｂ）、ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩを超える患者（ｐ＝０．８１、図４Ｃ）では有益でなかった。
【0057】
すなわち、寛解が維持されている関節リウマチ患者において、ベースラインの血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１２６７．８ｐｇ／ｍＬ以下、かつ血漿中ＩＬ－２濃度が０．０６２８７ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、８０％以上患者で、投薬治療の中止後２年間以上の寛解が持続することが分かった（図４Ｂ）。
【0058】
図４に示す結果に加えて、ＴＮＦ阻害剤を中止した患者の感度分析（ｎ＝２６）により、カットオフ値を超えるｓＴＮＦＲ１の患者の８３．３％（１２のうち１０）で関節リウマチの再燃が観察された。これは、ｓＴＮＦＲ１がカットオフ値を下回る患者の再燃率２８．６％（１４のうち４）を大幅に上回っていた（ｐ＝０．００７９）。
【0059】
次に、前記ＩＬ－２についてのカットオフ値を、０．０５０ｐｇ／ｍＬ（カットオフ値ＩＩＩ）として、カプラン・マイヤー分析を行ったところ、カットオフ値Ｉとしたときと同様に、ベースラインの低いＩＬ－２濃度と、その後の疾患再燃とが関連することが示された（ｐ＝０．０２１、図５）。
【0060】
また、前記ｓＴＮＦＲ１についてのカットオフ値を、１３００ｐｇ／ｍＬ（カットオフ値ＩＶ）として、カプラン・マイヤー分析を行ったところ、カットオフ値ＩＩとしたときと同様に、ベースラインの高いｓＴＮＦＲ１濃度がその後の疾患再燃と関連することが示された（ｐ＝０．００２５、図６Ａ）。
【0061】
ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＶ以下の患者にとってベースラインのＩＬ－２濃度が高いことが有益であり（ｐ＝０．００１１、図６Ｂ）、ｓＴＮＦＲ１濃度がカットオフ値ＩＩを超える患者（ｐ＝０．５０、図６Ｃ）では有益でなかった。
【0062】
すなわち、寛解が維持されている関節リウマチ患者において、ベースラインの血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、約８０％の患者で、投薬治療の中止後２年間以上の寛解が持続することが分かった（図６Ｂ）。
【0063】
以上より、関節リウマチの寛解を達成した患者における投薬治療中止後の寛解持続が、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度とを組み合わせたバイオマーカー指標を用いることにより、高い信頼性で予測できることが分かった。
【0064】
本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。
＜１＞ 投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測方法である。
＜２＞ 前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、前記＜１＞に記載の関節リウマチの寛解状態持続予測方法である。
＜３＞ 前記血漿中ＩＬ－２濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の関節リウマチの寛解状態持続予測方法である。
＜４＞ 前記投薬治療が、生物学的製剤による投薬治療である、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の関節リウマチの寛解状態持続予測方法である。
＜５＞ 前記生物学的製剤が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、及びトシリズマブから選択される少なくとも何れかである、前記＜４＞に記載の関節リウマチの寛解状態持続予測方法である。
＜６＞ 投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜７＞ 前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、前記＜６＞に記載の関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜８＞ 前記血漿中ＩＬ－２濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、前記＜６＞から＜７＞のいずれかに記載の関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜９＞ 前記投薬治療が、生物学的製剤による投薬治療である、前記＜６＞から＜８＞のいずれかに記載の関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜１０＞ 前記生物学的製剤が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、及びトシリズマブから選択される少なくとも何れかである、前記＜９＞に記載の関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜１＞ 投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する工程と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する工程と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測方法である。
＜２＞ 前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、前記＜１＞に記載の関節リウマチの寛解状態持続予測方法である。
＜３＞ 前記血漿中ＩＬ－２濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の関節リウマチの寛解状態持続予測方法である。
＜４＞ 前記投薬治療が、生物学的製剤による投薬治療である、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の関節リウマチの寛解状態持続予測方法である。
＜５＞ 前記生物学的製剤が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、及びトシリズマブから選択される少なくとも何れかである、前記＜４＞に記載の関節リウマチの寛解状態持続予測方法である。
＜６＞ 投薬治療により寛解が維持されている関節リウマチ患者における、血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度と、血漿中ＩＬ－２濃度と、を測定する手段と、前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度が１３００ｐｇ／ｍＬ以下、かつ前記血漿中ＩＬ－２濃度が０．０５０ｐｇ／ｍＬより大きい場合に、前記関節リウマチ患者の寛解が、前記投薬治療の中止後に持続されると評価する手段と、を含むことを特徴とする、関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜７＞ 前記血漿中ｓＴＮＦＲ１濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、前記＜６＞に記載の関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜８＞ 前記血漿中ＩＬ－２濃度を高感度ＥＬＩＳＡ法で測定する、前記＜６＞から＜７＞のいずれかに記載の関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜９＞ 前記投薬治療が、生物学的製剤による投薬治療である、前記＜６＞から＜８＞のいずれかに記載の関節リウマチの寛解持続予測装置である。
＜１０＞ 前記生物学的製剤が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、及びトシリズマブから選択される少なくとも何れかである、前記＜９＞に記載の関節リウマチの寛解持続予測装置である。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
