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特許7510208抗ＴｒｋＡ抗体又はその抗原結合フラグメント、その調製方法及び使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-25
(45)【発行日】2024-07-03
(54)【発明の名称】抗ＴｒｋＡ抗体又はその抗原結合フラグメント、その調製方法及び使用
(51)【国際特許分類】
C07K 16/28 20060101AFI20240626BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240626BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240626BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240626BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240626BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240626BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240626BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240626BHJP
C07K 16/40 20060101ALI20240626BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20240626BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20240626BHJP
【ＦＩ】
C07K16/28 ZNA
A61K39/395 N
A61P21/00
A61P25/00
A61P25/04
A61P25/06
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P35/00
C07K16/40
C07K16/46
C12N15/13
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2022570418
(86)(22)【出願日】2022-02-23
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-21
(86)【国際出願番号】 CN2022077414
(87)【国際公開番号】W WO2022179516
(87)【国際公開日】2022-09-01
【審査請求日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】202110222357.4
(32)【優先日】2021-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522306701
【氏名又は名称】熙源安健医▲薬▼（上▲海▼）有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100166729
【弁理士】
【氏名又は名称】武田 幸子
(72)【発明者】
【氏名】原 ▲曉▼▲輝▼
(72)【発明者】
【氏名】王 国永
(72)【発明者】
【氏名】▲劉▼ 玉▲ジャオ▼
(72)【発明者】
【氏名】▲鄭▼ ▲東▼▲紅▼
【審査官】長谷川 強
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２０／２３８９９８（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｋ １６／２８
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ａ６１Ｐ ２１／００
Ａ６１Ｐ ２５／００
Ａ６１Ｐ ２５／０４
Ａ６１Ｐ ２５／０６
Ａ６１Ｐ ２９／００
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ｃ０７Ｋ １６／４０
Ｃ０７Ｋ １６／４６
Ｃ１２Ｎ １５／１３
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域ＶＨ及び軽鎖可変領域ＶＬを含み、
前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４に示されるＶＨ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５に示されるＶＨ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６に示されるＶＨ ＣＤＲ３と、を含み；且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２８に示されるＶＬ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２９に示されるＶＬ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３０に示されるＶＬ ＣＤＲ３と、を含み；或いは、
前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６に示されるＶＨ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７に示されるＶＨ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８に示されるＶＨ ＣＤＲ３と、を含み；且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４０に示されるＶＬ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４１に示されるＶＬ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４２に示されるＶＬ ＣＤＲ３と、を含み；或いは、
前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９に示されるＶＨ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０に示されるＶＨ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１に示されるＶＨ ＣＤＲ３と、を含み；且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４３に示されるＶＬ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４４に示されるＶＬ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４５に示されるＶＬ ＣＤＲ３と、を含み；或いは、
前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２に示されるＶＨ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３に示されるＶＨ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４に示されるＶＨ ＣＤＲ３と、を含み；且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４６に示されるＶＬ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４７に示されるＶＬ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４８に示されるＶＬ ＣＤＲ３と、を含む、
ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項2】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５０に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５８に示される配列を有するＶＬを含み；或いは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５４に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列を有するＶＬを含み；或いは、
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５５に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列を有するＶＬを含み；或いは、
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５６に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６４に示される配列を有するＶＬを含む、
請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項3】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、（ａ）ヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域（ＣＨ）又はその変異体、及び
（ｂ）ヒト免疫グロブリンの軽鎖定常領域（ＣＬ）又はその変異体をさらに含む、
請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項4】
前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）から選択され、及び／又は、前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体又は多重特異性抗体である、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項5】
前記ヒト化抗体は、４２Ｆ５－０１、４２Ｆ５－０３、４２Ｆ５－０４、４２Ｆ５－０５、４２Ｆ５－０８、４２Ｆ５－１１、４２Ｆ５－１３、４２Ｆ５－１４又は４２Ｆ５－１５である、請求項４に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項6】
請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントをコードする、単離された核酸分子。
【請求項7】
請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、並びに薬学的に許容されるベクター及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項8】
複数の病症や疾患を治療するための薬物の調製における請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、前記病症や疾患は疼痛、神経腫又はニューロン病症である、使用。
【請求項9】
前記疼痛は、炎症性疼痛、術後疼痛、神経障害痛、癌症疼痛のいずれか１つに関連する、請求項８に記載の使用。
【請求項10】
前記疼痛は、膵炎性疼痛、腎結石性疼痛、子宮内膜症性疼痛、ＩＢＤ性疼痛、術後癒着性疼痛、胆嚢結石性疼痛、頭痛、生理痛、筋骨格痛、捻挫性疼痛、内臓痛、卵巣嚢胞性疼痛、前立腺炎性疼痛、膀胱炎性疼痛、間質性膀胱炎性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、三叉神経痛、やけど及び／又は創傷痛、創傷に関連する疼痛、神経性疼痛、筋骨格疾患に関連する疼痛、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、強直性脊椎炎性疼痛、関節周囲病変性疼痛、腫瘍痛、骨転移による疼痛、ＨＩＶ感染性疼痛のいずれか１つに関連する、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願発明は、生物免疫の技術分野に属し、具体的に、特異的にヒトトロポミオシン受容体キナーゼＡに結合できる抗ＴｒｋＡ抗体又はその抗原結合フラグメントに関するものであり、本願発明は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの調製方法及び使用にも関するものである。
【背景技術】
【0002】
トロポミオシン受容体キナーゼＡ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ， ＴｒｋＡ， ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ １又はＴＲＫ１－ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎとも称する）は、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）ファミリーの一員であり、ＮＴＲＫ１（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ １）遺伝子によってコードされる。Ｔｒｋファミリーは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの３つの受容体を含み、各々特定のニューロトロフィンリガンドに結合することによって異なる生物学的役割を発揮する。Ｔｒｋ受容体は膜貫通受容体であり、リガンド結合ドメインを含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、チロシンキナーゼドメインを含む細胞内ドメインからなる。ＴｒｋＡは、主に神経堤ニューロン、交感神経ニューロン、並びに前脳基底部及び線条体のコリン作動性ニューロンにおいて発現され（Ｈｏｌｔｚｍａｎ ＤＭ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ ９（３）：４６５－７８、Ｖｅｒｇｅ ＶＭ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２（１０）：４０１１－２２）、Ｂリンパ球を含むいくつかの非ニューロン組織及び細胞においても発現される（Ｔｏｒｃｉａ Ｍ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃｅｌｌ ８５（３）：３４５－５６）。ＴｒｋＡは神経成長因子（Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）に選択的に結合し、ＮＧＦの高親和性受容体である。ＮＧＦとＴｒｋＡとの結合によって、ＴｒｋＡキナーゼ活性が活性化され、それにより、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＰＬＣγ経路を含む複数のシグナル伝達経路が活性化される。ＴｒｋＡとの結合に加えて、ＮＧＦは、ｐ７５共通神経栄養因子受容体（ｐ７５ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ｐ７５ＮＴＲ，「低親和性」ＮＧＦ受容体とも称される）にも結合する。
【0003】
ＮＧＦ／ＴｒｋＡシグナル伝達経路は、細胞分化、増殖、生存及び疼痛などに関連している。その中、ＮＧＦ／ＴｒｋＡと疼痛の発生は末梢性痛覚末梢過敏と関係があり、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路の活性化は、一過性受容体電位バニロイド受容体１（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｓｕｂｔｙｐｅ １， ＴＲＰＶ１）のリン酸化を増加させることができ、それによって感受性化させる。また、ＮＧＦ／ＴｒｋＡは、ＴＲＰＶ１、Ｎａ／Ｃａ／Ｋイオンチャネル、ＣＧＲＰ、サブスタンスＰ及び脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などを含む複数のタンパク質の発現を増加させることができ、これらのタンパク質は、さらに侵害受容ニューロンを感受性化させ、痛覚信号を増加させ、且つ、後根神経節から中枢に伝達し、中枢神経系における二次ニューロンの活性化を促進する（Ｄｅｎｋ Ｆ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４０：３０７－３２５）。損傷した組織や炎症組織において、ＮＧＦは高度に発現されており、且つ、ＴｒｋＡによる侵害受容ニューロンの活性化は複数のメカニズムによって引き起こされ、疼痛信号を発生させる。ＮＧＦ／ＴｒｋＡシグナル伝達経路と疼痛との関係は、既に動物モデルにおいて証明されている。ラットにＮＧＦを注射した後、熱刺激による足引っ込め潜時は明らかに短縮された（Ｌｅｗｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，６：１９０３－１９１２）。一方、ラットに抗ＮＧＦ抗体、ＴｒｋＡ－ＩｇＧ、小分子ＴｒｋＡ阻害剤などを投与することによりＮＧＦ／ＴｒｋＡシグナルを遮断することによって、疼痛を抑えることができる（Ｗｏｏｌｆ ＣＪ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６２：３２７－３３１、 ＭｃＭａｈｏｎ ＳＢ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎｅｔ． Ｍｅｄ．１：７７４－７８０、 Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ Ｍ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：１６９８－１７０４、 Ｂａｇａｌ ＳＫ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．６２（１）：２４７－２６５）。人体では、ＮＧＦ含有量は、関節リウマチ、間質性膀胱炎、膵炎、前立腺炎、糖尿病性神経障害及び癌性疼痛などの疼痛患者においても上昇する（Ａｌｏｅ ｅｔ ａｌ．（１９９２） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３５：３５１－３５５、 Ｍａｎｔｙｈ ＰＷ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １１５（１）：１８９－２０４）。健康な人にＮＧＦを注射した後、痛覚過敏及び限局性の疼痛が生じる可能性があり（Ｐｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．３６：２４４－２４６）、痛覚過敏反応の発生にはＮＧＦレベルの上昇が必要であることが示唆されている。ＮＧＦ β遺伝子のホモ接合体ミスセンス変異はヒトにＨＳＡＮ５症状を引き起こし、このような患者は痛み、寒さ、暑さに鈍感である（Ｌａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ，３３：２２１－２２８）。一方、先天性無痛無汗症（ＣＩＰＡ）患者の遺伝学的研究によると、ＴｒｋＡ遺伝子（ＮＴＲＫ１）の細胞外又は細胞内ドメインの変異がＣＩＰＡを引き起こす可能性があり、このような患者では、ＴｒｋＡはＮＧＦによって活性化されることができず、これにより、患者は痛覚感受能力を失う（Ｍａｒｄｙ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｈｕｍａｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ １８：４６２－４７１）。
【0004】
世界的に、数千万人の患者は慢性疼痛に苦しんでおり、この数が人口増加とともに増加し続けている。現在、臨床的に慢性疼痛の治療に使用されている薬物には、非ステロイド性抗炎症薬、抗けいれん薬、オピオイドなどがあるが、これらの薬物には多くの欠点がある。その中、非ステロイド性抗炎症薬の治療効果は限られており、且つ、消化管出血や腎臓毒性などを含む副作用がある。一方、オピオイドには依存症などの副作用がある。３０％未満の慢性疼痛患者のみは、既存の治療から恩恵を受けている（Ｋａｌｓｏ Ｅ ｅｔ ａｌ．（２００４） Ｐａｉｎ １１２（３）：３７２－８０）。当該分野では、疼痛を緩和でき、毒性がなく、乱用を防止できる非オピオイド鎮痛薬は緊急に必要とされているので、新規鎮痛メカニズムとして、ＮＧＦ／ＴｒｋＡはこの課題を解決する可能性を提供している。現在まで、多くの抗ヒトＮＧＦ抗体は、研究開発や臨床開発の段階にあり、臨床実験によれば、ＮＧＦ抗体が変形性関節症に伴う関節痛、慢性腰痛、間質性膀胱炎に伴う膀胱痛などの疼痛に対して、強力で広範囲にわたる鎮痛効果を示す（Ｌａｎｅ ＮＥ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６３：１５２１－１５３１）。一方、複数のＮＧＦ抗体の臨床実験からも分かるように、ＮＧＦ抗体は、患者の骨関節炎の進行を促進するリスクを高め（Ｔｈｏｍａｓ ＪＳ ｅｔ ａｌ．（２０１９）ＪＡＭＡ ３２２：３７－４８）、重症者の使用に限定され、長期間使用できず、且つ投与量が限定されるなどの問題に直面する可能性があり、ＮＧＦ抗体の臨床応用には、さらなる安全性の検証が必要である。
【0005】
ＴｒｋＡを標的とする抗体は、ＮＧＦ阻害剤に比べて理論的にはより良い治療選択である。ＴｒｋＡ抗体は、ＮＧＦとｐ７５受容体との結合に影響せず、ｐ７５受容体の機能は、ニューロンの発育、骨芽細胞の分化、増殖、筋芽細胞の分化、筋肉の修復などに関連するためである（Ａｋｉｙａｍａ Ｙ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，８７：１１１－１１８、Ｄｅｐｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，２０：３６２０－３６２７、Ｍｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，８４：３９２－３９９）。ＴｒｋＡ抗体は、安全性の面でより優れると予期できる。
【0006】
これに基づき、現在、親和力がより高く、特異性がより強い抗ＴｒｋＡ抗体が必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
従来技術の問題を鑑み、本願発明の主な目的は、親和力がより高く、特異性がより強い抗ＴｒｋＡ抗体を提供することである。本願発明は、前記抗体の調製方法及び使用も提供する。本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体は、炎症性疼痛、術後疼痛、神経障害痛、癌症疼痛、骨関節炎などを含む疼痛の治療に使用することができる。従来技術に比べて、本願発明によって研究開発された抗ＴｒｋＡ抗体又はその抗原結合フラグメントは、より高い親和力、より優れた特異性及びより強い活性を具備する。
【0008】
一態様では、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含み、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0009】
一方、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含み、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
【0010】
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0011】
一方、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含み、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0012】
一方、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含み、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0013】
一方、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含み、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0014】
一方、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含み、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0015】
一方、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含み、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0016】
一方、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下を含み、
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
（ａ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｉｉｉ）以下の配列からなるＶＨ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
及び／又は
（ｂ）下記の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
（ｖ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、及び、
（ｖｉ）以下の配列からなるＶＬ ＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）、又はそれに対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個又は３個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、
好ましくは、（ｉ）－（ｖｉ）のいずれか１つに記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２に示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に示されるＶＨ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４に示されるＶＨ ＣＤＲ３を含み、且つ、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６に示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７に示されるＶＬ ＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0017】
一方、本願発明は、ＴｒｋＡに特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、その中、
前記重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９－５６のいずれか１つに示される重鎖可変領域に含まれる３つのＣＤＲを含み、且つ、前記軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７－６４のいずれか１つに示される軽鎖可変領域に含まれる３つのＣＤＲを含み、
好ましくは、前記重鎖可変領域に含まれる３つのＣＤＲ、及び／又は前記軽鎖可変領域に含まれる３つのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ又はＩＭＧＴ番号付けシステムによって定義される。
前記重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９－５６のいずれか１つに示される重鎖可変領域に含まれる３つのＣＤＲを含み、且つ、前記軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７－６４のいずれか１つに示される軽鎖可変領域に含まれる３つのＣＤＲを含み、
好ましくは、前記重鎖可変領域に含まれる３つのＣＤＲ、及び／又は前記軽鎖可変領域に含まれる３つのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ又はＩＭＧＴ番号付けシステムによって定義される。
【0018】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に示される配列を有するＶＬを含む。
【0019】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に示される配列を有するＶＬを含む。
【0020】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に示される配列を有するＶＬを含む。
【0021】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に示される配列を有するＶＬを含む。
【0022】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に示される配列を有するＶＬを含む。
【0023】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に示される配列を有するＶＬを含む。
【0024】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に示される配列を有するＶＬを含む。
【0025】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に示される配列を有するＶＬを含む。
【0026】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントはさらに以下を含み：
（ａ）ヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域（ＣＨ）又はその変異体であって、前記変異体は、それが由来する配列と対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば、多くとも２０個、多くとも１５個、多くとも１０個、又は多くとも５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された、例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）、及び
（ｂ）ヒト免疫グロブリンの軽鎖定常領域（ＣＬ）又はその変異体であって、前記変異体は、それが由来する配列と対して多くとも２０個のアミノ酸が保存的置換された（例えば多くとも１５個、多くとも１０個、又は多くとも５個のアミノ酸が保存的置換された、例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が保存的置換された）、
好ましくは、前記重鎖定常領域はＩｇＧ重鎖定常領域であり、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４重鎖定常領域であり、
好ましくは、前記軽鎖定常領域はκ軽鎖定常領域である。
（ａ）ヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域（ＣＨ）又はその変異体であって、前記変異体は、それが由来する配列と対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば、多くとも２０個、多くとも１５個、多くとも１０個、又は多くとも５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された、例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）、及び
（ｂ）ヒト免疫グロブリンの軽鎖定常領域（ＣＬ）又はその変異体であって、前記変異体は、それが由来する配列と対して多くとも２０個のアミノ酸が保存的置換された（例えば多くとも１５個、多くとも１０個、又は多くとも５個のアミノ酸が保存的置換された、例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が保存的置換された）、
好ましくは、前記重鎖定常領域はＩｇＧ重鎖定常領域であり、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４重鎖定常領域であり、
好ましくは、前記軽鎖定常領域はκ軽鎖定常領域である。
【0027】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）及び単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）から選択され、及び／又は、前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体又は多重特異性抗体である。
【0028】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記ヒト化抗体は以下を含み：
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１、８５、８９、９７、９９及び１０１のいずれか１つに示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１、８５、８９、９７、９９及び１０１のいずれか１つに示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１、８５、８９、９７、９９及び１０１のいずれか１つに示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８７、９１、９３及び９５のいずれか１つに示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８７、９１、９３及び９５のいずれか１つに示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８７、９１、９３及び９５のいずれか１つに示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１、８５、８９、９７、９９及び１０１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８７、９１、９３及び９５のいずれか１つに示される配列を有するＶＬを含む。
（ａ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）：
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１、８５、８９、９７、９９及び１０１のいずれか１つに示される配列、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１、８５、８９、９７、９９及び１０１のいずれか１つに示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１、８５、８９、９７、９９及び１０１のいずれか１つに示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
及び／又は、
（ｂ）以下から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）：
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８７、９１、９３及び９５のいずれか１つに示される配列、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８７、９１、９３及び９５のいずれか１つに示される配列に対して１個もしくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された（例えば１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸が置換、欠失又は付加された）配列、或いは、
（ｖｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８７、９１、９３及び９５のいずれか１つに示される配列とは少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列、
好ましくは、（ｉｉ）又は（ｖ）に記載される置換は保存的置換であり、
好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１、８５、８９、９７、９９及び１０１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８７、９１、９３及び９５のいずれか１つに示される配列を有するＶＬを含む。
【0029】
より好ましくは、前記ヒト化抗体は、４２Ｆ５－０１、４２Ｆ５－０３、４２Ｆ５－０４、４２Ｆ５－０５、４２Ｆ５－０８、４２Ｆ５－１１、４２Ｆ５－１３、４２Ｆ５－１４又は４２Ｆ５－１５から選択される。
【0030】
本願発明による抗体又はその抗原結合フラグメントにおいて、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、標識されており、好ましくは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、検出可能な標識、例えば酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ）、放射性核種、蛍光染料、発光物質（例えば、化学発光物質）又はビオチンにより標識されている。
【0031】
一方、本願発明は、前記抗体又はその抗原結合フラグメント、或いはその重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域をコードする単離された核酸分子も提供し、
好ましくは、前記ポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５－８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００及び１０２のいずれか１つに示されるヌクレオチドコード配列を含む。
好ましくは、前記ポリヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５－８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００及び１０２のいずれか１つに示されるヌクレオチドコード配列を含む。
【0032】
本願発明は、前記単離された核酸分子を含むベクターも提供し、好ましくは、前記ベクターはクローニングベクター又は発現ベクターである。
【0033】
本願発明は、前記単離された核酸分子又は前記ベクターを含む宿主細胞も提供する。
【0034】
本願発明は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントを調製する方法も提供し、当該方法は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの発現を許す条件下で、前記宿主細胞を培養すること、及び、培養された宿主細胞培養物から前記抗体又はその抗原結合フラグメントを回収すること、を含み、
好ましくは、前記宿主細胞は哺乳動物細胞であり、より好ましくはヒト、マウス、ヒツジ、ウマ、イヌ又はネコの細胞であり、さらに好ましくはチャイニーズハムスター卵巣細胞である。
好ましくは、前記宿主細胞は哺乳動物細胞であり、より好ましくはヒト、マウス、ヒツジ、ウマ、イヌ又はネコの細胞であり、さらに好ましくはチャイニーズハムスター卵巣細胞である。
【0035】
本願発明は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含む二重特異性又は多重特異性分子も提供し、
好ましくは、前記二重特異性又は多重特異性分子は、ＴｒｋＡに特異的に結合し、そして、さらに１つ又は複数の他のターゲットに特異的に結合する。
好ましくは、前記二重特異性又は多重特異性分子は、ＴｒｋＡに特異的に結合し、そして、さらに１つ又は複数の他のターゲットに特異的に結合する。
【0036】
好ましくは、前記二重特異性又は多重特異性分子は、さらに第２ターゲットに対する第２結合特異性を有する分子（例えば二次抗体）を少なくとも１種含む。
【0037】
本願発明は、前記抗体又はその抗原結合フラグメント、前記二重特異性又は多重特異性分子、並びに薬学的に許容されるベクター及び／又は賦形剤を含む医薬組成物も提供する。本願発明は、複数の病症や疾患を治療するための薬物の調製における前記抗体又はその抗原結合フラグメント、或いは前記二重特異性又は多重特異性分子、或いは医薬組成物、或いは前記宿主細胞の使用も提供する。
【0038】
本願発明は、必要とする被験者（適宜哺乳動物被験者、特にヒト被験者である）に治療上有効な量の抗体又はその抗原結合フラグメント、或いは前記二重特異性又は多重特異性分子、或いは医薬組成物、或いは前記宿主細胞を投与することを含む、複数の病症や疾患の治療方法も提供する。前記病症や疾患は疼痛であり、好ましくは慢性疼痛又は急性疼痛であり、より好ましくは慢性疼痛であり、さらに、疼痛は、炎症性疼痛、術後疼痛、神経障害痛、癌症疼痛などのいずれか１つに関連し、より更に好ましくは、疼痛は、膵炎性疼痛、腎結石性疼痛、子宮内膜症性疼痛、ＩＢＤ性疼痛、術後癒着性疼痛、胆嚢結石性疼痛、頭痛、生理痛、筋骨格痛、捻挫性疼痛、内臓痛、卵巣嚢胞性疼痛、前立腺炎性疼痛、膀胱炎性疼痛、間質性膀胱炎性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、三叉神経痛、やけど及び／又は創傷痛、創傷に関連する疼痛、神経性疼痛、筋骨格疾患に関連する疼痛、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、強直性脊椎炎性疼痛、関節周囲病変性疼痛、腫瘍痛、骨転移による疼痛、ＨＩＶ感染性疼痛のいずれか１つに関連する。前記病症や疾患は神経腫、ニューロン病症である。本願発明が提供する抗体は薬物として既存抗体に比べて、より強い結合能と特異性を有する。
【0039】
以下、図面とともに本願発明の実施形態を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がヒトＴｒｋＡタンパク質に結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図2】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がＴｒｋＡタンパク質細胞外ドメイン（１９２－４０２）に結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図3】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がサルＴｒｋＡタンパク質に結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図4】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がマウスＴｒｋＡタンパク質に結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図5】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がラットＴｒｋＡタンパク質に結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図6】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がヒトＴｒｋＡタンパク質を発現するＣＨＯ細胞に結合するＦＡＣＳ結果を示す。
【図7】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体と従来技術の抗ＴｒｋＡ抗体によるヒトＴｒｋＡとリガンドＮＧＦの結合の遮断効率を示す模式図である。
【図8】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体と従来技術の抗ＴｒｋＡ抗体が、ＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖を阻害する効率を示す模式図である。
【図9】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体と従来技術の抗ＴｒｋＡ抗体が、ＮＧＦによって誘導されるＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞増殖を阻害する効率を示す模式図である。
【図10】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がヒトＴｒｋＡに結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図11】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がヒトＴｒｋＢに結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図12】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体がヒトＴｒｋＣに結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図13】ＣＦＡ誘発マウス炎症性モデルでは足底にモデリング剤ＣＦＡを注射する前に、ＶｏｎＦｒｅｙにより痛覚閾値を測定して得られた基本的な痛覚閾値を示す。
【図14】ＣＦＡ誘発マウス炎症性モデルでは足底にモデリング剤ＣＦＡを注射してから２４時間程度の痛覚閾値を示し、それは投与前の痛覚閾値である。
【図15】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体３３Ｈ５と４２Ｆ５を用いてＣＦＡ誘発マウス炎症性モデルを処理してから２４時間後の痛覚閾値を示し、ただ、＊Ｐ＜０．０５ ｖｓ 生理食塩水、＊＊＊Ｐ＜０．００１ ｖｓ 生理食塩水。
【図16】本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体３３Ｈ５と４２Ｆ５を用いてＣＦＡ誘発マウス炎症性モデルを処理してから４８時間後の痛覚閾値を示し、ただ、＊Ｐ＜０．０５ ｖｓ 生理食塩水、＊＊＊Ｐ＜０．００１ ｖｓ 生理食塩水。
【図17】本願発明のヒト化抗ＴｒｋＡ抗体がヒトＴｒｋＡに結合するＥＬＩＳＡ実験結果を示す。
【図18】本願発明のヒト化抗ＴｒｋＡ抗体がヒトＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ又はＴｒｋＣタンパク質を発現するＣＨＯ細胞に結合するＦＡＣＳ結果を示す。
【図19】本願発明のヒト化抗ＴｒｋＡ抗体がヒトＴｒｋＡタンパク質を発現するＣＨＯ細胞に結合する結果を示す。
【図20】本願発明のヒト化抗ＴｒｋＡ抗体が、ＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖を阻害する効率を示す。
【図21】本願発明のヒト化抗ＴｒｋＡ抗体が、ＮＧＦによって誘導されるＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞増殖を阻害する効率を示す。
【発明を実施するための形態】
【0041】
実施例１：マウス抗ＴｒｋＡ抗体の調製
マウスＦｃラベルを含む組換えヒトＴｒｋＡタンパク質（北京百普賽斯生物科技股▲ふん▼有限公司，ＴＲＡ－Ｈ５２５４）を免疫原として、等量の完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｅｒｉｃｈ，Ｆ５８８１）と混合、乳化して、初期免疫に用いられた。６週齢のＢＡＬＢ／ｃ及びＣ５７マウス（江蘇華阜康）をそれぞれ１０匹用意し、各動物に５０μｇの免疫原（アジュバントの質量を除く。以下同じである。）を皮下注射した。免疫原と不完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｅｒｉｃｈ，Ｆ５５０６）と混合、乳化して、続く追加免疫に用いられた。初期免疫の２週間後、各動物に２５μｇの免疫原を腹腔内注射して、１回目の追加免疫を行った。２週間後、各動物に２５μｇの免疫原を皮下注射して、２回目の追加免疫を行った。４－５週間後、最後の免疫ショックを行い、２５μｇの免疫原を腹腔内注射した。
マウスＦｃラベルを含む組換えヒトＴｒｋＡタンパク質（北京百普賽斯生物科技股▲ふん▼有限公司，ＴＲＡ－Ｈ５２５４）を免疫原として、等量の完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｅｒｉｃｈ，Ｆ５８８１）と混合、乳化して、初期免疫に用いられた。６週齢のＢＡＬＢ／ｃ及びＣ５７マウス（江蘇華阜康）をそれぞれ１０匹用意し、各動物に５０μｇの免疫原（アジュバントの質量を除く。以下同じである。）を皮下注射した。免疫原と不完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｅｒｉｃｈ，Ｆ５５０６）と混合、乳化して、続く追加免疫に用いられた。初期免疫の２週間後、各動物に２５μｇの免疫原を腹腔内注射して、１回目の追加免疫を行った。２週間後、各動物に２５μｇの免疫原を皮下注射して、２回目の追加免疫を行った。４－５週間後、最後の免疫ショックを行い、２５μｇの免疫原を腹腔内注射した。
【0042】
最後の免疫後、マウスＢ細胞を単離し、ＳＰ２／０細胞（中国科学院セルバンク、ＴＣＭ１８）と混合し、ＢＴＸ社のエレクトロポレーターの操作マニュアルに従って融合させた。融合細胞を培養した後、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して、ＴｒｋＡに結合し且つヒトＴｒｋＡとリガンドＮＧＦとの結合を阻害できるハイブリドーマ細胞を選別した。さらに、限界希釈法によりサブクローニングは行われ、同じＥＬＩＳＡ法で８つの陽性ハイブリドーマモノクローナル細胞株を選別し、それぞれ５Ａ３、１１Ｇ８、２６Ｅ９、３３Ｈ５、４０Ｄ６、４２Ｆ５、４２Ｈ６及び４２Ａ１１と命名した。
【0043】
ハイブリドーマモノクローナル細胞株を増殖させ、無血清培地で培養し、培地を収集し、また、プロテインＧカラムで精製して、マウス抗ヒトＴｒｋＡモノクローナル抗体５Ａ３、１１Ｇ８、２６Ｅ９、３３Ｈ５、４０Ｄ６、４２Ｆ５、４２Ｈ６及び４２Ａ１１を得た。
【0044】
実施例２：マウス抗ＴｒｋＡ抗体がＴｒｋＡに結合するＥＬＩＳＡ検出
ヒトＦｃを含むＴｒｋＡ細胞外ドメイン（３３－４１７）（北京百普賽斯生物科技股▲ふん▼有限公司，ＴＲＡ－Ｈ５２５９）タンパク質を用いて、抗ＴｒｋＡ抗体の結合能を検出した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレートの各ウェルを５０ｎｇのヒトＴｒｋＡでコーティングして、洗浄、ブロッキングした後、段階希釈された抗体を加え、室温で１時間インキュベートした。３回洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＦｃ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ， ４０５３０６）を加え、室温で１時間インキュベートし、３回洗浄した後、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，４２１１０１）を加えて発色させ、１Ｍ ＨＣｌで発色を中止し、マイクロプレートリーダーによって４５０ｎｍの吸光度値を読み取った。
ヒトＦｃを含むＴｒｋＡ細胞外ドメイン（３３－４１７）（北京百普賽斯生物科技股▲ふん▼有限公司，ＴＲＡ－Ｈ５２５９）タンパク質を用いて、抗ＴｒｋＡ抗体の結合能を検出した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレートの各ウェルを５０ｎｇのヒトＴｒｋＡでコーティングして、洗浄、ブロッキングした後、段階希釈された抗体を加え、室温で１時間インキュベートした。３回洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＦｃ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ， ４０５３０６）を加え、室温で１時間インキュベートし、３回洗浄した後、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，４２１１０１）を加えて発色させ、１Ｍ ＨＣｌで発色を中止し、マイクロプレートリーダーによって４５０ｎｍの吸光度値を読み取った。
【0045】
８つのハイブリドーマによって分泌された抗ＴｒｋＡ抗体は、いずれも用量依存的にヒトＴｒｋＡ細胞外ドメインに結合し（図１）、８つの抗体がヒトＴｒｋＡに結合するＥＣ５０は、表１に示す。
【0046】
さらに、ヒトＴｒｋＡ細胞外ドメインとリガンドＮＧＦが結合するドメイン（ＴｒｋＡ １９２－４０２）のみを含む融合タンパク質（融合ヒトＦｃ）（北京百普賽斯生物科技股▲ふん▼有限公司，ＴＲＡ－Ｈ５２５８）を用いて、抗ＴｒｋＡ抗体の結合能を検出した。ＥＬＩＳＡの結果、抗ＴｒｋＡ抗体とＴｒｋＡ細胞外ドメイン１９２－４０２アミノ酸領域の結合を図２に示し、ＥＣ ５０を表２に示した。
【0047】
また、サルＴｒｋＡ （杭州皓陽生物技術有限公司，ＨＳＰ０３７－０５）、ラットＴｒｋＡ（北京義翹神州科技股▲ふん▼有限公司，８０２４３－Ｒ０３Ｈ）、マウスＴｒｋＡ （北京義翹神州科技股▲ふん▼有限公司，５１１０３－Ｍ０２Ｈ）細胞外ドメイン融合タンパク質（融合ヒトＦｃ）を用いて、抗ＴｒｋＡ抗体の種属交差反応を検出した。ＥＬＩＳＡの結果、８つの抗ＴｒｋＡ抗体は、いずれも３つの他の種属のＴｒｋＡタンパク質と強く結合することができ、結果を図３－５に示す。
【0048】
【表1】
【表2】
【0049】
実施例３：マウス抗ＴｒｋＡ抗体とヒトＴｒｋＡとの結合親和力の検出
生物分子相互作用検出プラットフォームＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６ （ＰＡＬＬ）を適用して抗体親和力を測定した。
生物分子相互作用検出プラットフォームＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６ （ＰＡＬＬ）を適用して抗体親和力を測定した。
【0050】
抗ヒトＦｃ捕捉センサ（Ｆｏｒｔｅｂｉｏ，１８－５０８８）を利用して、ヒトＦｃラベルを含むＴｒｋＡ細胞外ドメイン（３３－４１７）タンパク質をチップに固定した後、勾配濃度の抗ＴｒｋＡ抗体を結合させた。バッファー（１Ｘ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｂｕｆｆｅｒ：ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）を加え解離を行い、最後に抗原抗体結合した親和速度定数を機器アルゴリズムで算出し、結果を表３に示す。
【0051】
【表3】
【0052】
実施例４： フローサイトメトリーによるマウス抗ＴｒｋＡ抗体とＴｒｋＡ／ＣＨＯ細胞との結合の検出
フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）により、抗ＴｒｋＡ抗体と全長ＴｒｋＡを発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＴｒｋＡ／ＣＨＯ）との結合状況を検出した。ＴｒｋＡ／ＣＨＯ細胞を１０％ ＦＢＳ、５μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＦ１２Ｋ培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ，ＳＨ３００２６）で培養し、陰性対照細胞ＣＨＯ－Ｋ１を１０％ ＦＢＳを含むＦ１２Ｋ培地で培養し、細胞を対数増殖期に回収し、２％ＦＢＳを含むＰＢＳで細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートの各ウェルに１０５の細胞（５０μｌ）を加え、また５０μｌの２０μｇ／ｍＬ抗ＴｒＫＡ抗体又はマウスＩｇＧ対照を加え、室温で１時間反応させ、１μｇ／ｍＬ Ａｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ ６４７標記ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ，１１５－６０５－０６２）を加え、室温で３０分間インキュベートした。フローサイトメータ（ＢｉｏＲａｄ， ＺＥ５）によって抗体の結合状況を検出し、図６に示すように、８つの抗ＴｒｋＡ抗体はいずれもＴｒｋＡ／ＣＨＯ細胞に結合することができるが、ＣＨＯ－Ｋ１細胞に結合しておらず、対照抗体マウスＩｇＧはＣＨＯ－Ｋ１にもＴｒｋＡ／ＣＨＯにも結合していない。
フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）により、抗ＴｒｋＡ抗体と全長ＴｒｋＡを発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＴｒｋＡ／ＣＨＯ）との結合状況を検出した。ＴｒｋＡ／ＣＨＯ細胞を１０％ ＦＢＳ、５μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＦ１２Ｋ培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ，ＳＨ３００２６）で培養し、陰性対照細胞ＣＨＯ－Ｋ１を１０％ ＦＢＳを含むＦ１２Ｋ培地で培養し、細胞を対数増殖期に回収し、２％ＦＢＳを含むＰＢＳで細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートの各ウェルに１０５の細胞（５０μｌ）を加え、また５０μｌの２０μｇ／ｍＬ抗ＴｒＫＡ抗体又はマウスＩｇＧ対照を加え、室温で１時間反応させ、１μｇ／ｍＬ Ａｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ ６４７標記ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ，１１５－６０５－０６２）を加え、室温で３０分間インキュベートした。フローサイトメータ（ＢｉｏＲａｄ， ＺＥ５）によって抗体の結合状況を検出し、図６に示すように、８つの抗ＴｒｋＡ抗体はいずれもＴｒｋＡ／ＣＨＯ細胞に結合することができるが、ＣＨＯ－Ｋ１細胞に結合しておらず、対照抗体マウスＩｇＧはＣＨＯ－Ｋ１にもＴｒｋＡ／ＣＨＯにも結合していない。
【0053】
実施例５： マウス抗ＴｒｋＡ抗体によるヒトＴｒｋＡとリガンドＮＧＦの結合の遮断
出願人は、中国特許出願ＣＮ１０１９３９３３７Ａが提供した配列情報に基づき、その中の最適抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１の重鎖可変領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）及び軽鎖可変領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を参照して、対照抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１を合成した。
出願人は、中国特許出願ＣＮ１０１９３９３３７Ａが提供した配列情報に基づき、その中の最適抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１の重鎖可変領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）及び軽鎖可変領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を参照して、対照抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１を合成した。
【0054】
９６ウェルＥＬＩＳＡプレートの各ウェルを５０ｎｇのヒトＦｃ融合ＴｒｋＡ細胞外ドメイン（３３－４１７）タンパク質でコーティングし、３回洗浄した後、３％ＢＳＡで１時間ブロッキングした。１０，０００ｎｇ／ｍＬ（６６．６７ ｎＭ）抗ＴｒｋＡ抗体を０．１７ｎｇ／ｍＬ（０．００１１ ｎＭ）になるまで１０つの濃度で３倍段階希釈し、各ウェルに１００μＬを加え、３０分間インキュベートした後、各ウェルに１００μＬの１μｇ／ｍＬビオチン標識ヒトＮＧＦを加え、室温で１時間インキュベートし、３回洗浄した。ストレプトアビジン標識西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＨＲＰ，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，４０５２１０）を加え０．５時間インキュベートして、３回洗浄した後、ＥＬＩＳＡプレートにＴＭＢを加え、発色終止後、マイクロプレートリーダーによって４５０ｎｍの吸光度値を読み取った。
【0055】
結果を図７に示すように、本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体は、ヒトＴｒｋＡとリガンドＮＧＦとの結合を遮断することができ、遮断効果は抗体濃度の増加とともに明らかに増加し、抗体濃度が２０ｎＭである場合、８つの抗ＴｒｋＡ抗体はＴｒｋＡとＮＧＦとの結合をほぼ完全に遮断することができる。一方、対照抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１は、ＴｒｋＡとＮＧＦとの結合に対して、測定濃度（０．００１－１００ｎＭ）内で顕著な遮断作用を示していない。本願発明の８つの抗ＴｒｋＡ抗体及びＢＸｈＶＨ５ＶＬ１がヒトＴｒｋＡとリガンドＮＧＦとの結合を遮断するＩＣ５０を表４に示す。
【0056】
【表4】
【0057】
実施例６： マウス抗ＴｒｋＡ抗体のｉｎｖｉｔｒｏ中和活性検出
Ａ．ＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖実験
ＴＦ－１細胞（ヒト血液白血病細胞，ＡＴＣＣ，ＣＲＬ－２００３）の成長は、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）に高度に依存するが、ＮＧＦはＴＦ－１細胞表面のＴｒｋＡに結合した後、その下流のシグナル伝達経路を活性化し、ＴＦ－１の成長を誘導することもできるので、ＧＭ－ＣＳＦに依存する必要はない。ＴＦ－１細胞を１０％ＦＢＳ （Ｇｉｂｃｏ，１００９１１４８）、２μｇ／ｍＬ ＧＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ，２１５－ＧＭ－０１０）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ，ＳＨ３００２７）で培養し、細胞を対数増殖期で回収し、十分に洗浄して元の増殖培地からＧＭ－ＣＳＦを除去し、ＧＭ－ＣＳＦを含まない培地に再懸濁し、ウェルあたり５０００個の細胞を８０μｌの培地で希釈し、底部が透明である白い９６ウェル細胞培養プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ，３６１０）に敷いた。抗ＴｒｋＡ抗体を４００μｇ／ｍＬ（２６６６．６７ｎＭ）から４倍段階希釈して、１０つの濃度を調製し、各ウェル細胞に１０μＬ加え、室温で０．５時間インキュベートした後、各ウェル細胞に１０μＬの５０ｎｇ／ｍＬヒトＮＧＦを加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで細胞を７２時間培養した後、１００μＬ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ７５７３）を加え、マルチプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）を使用して光学発光シグナルを読み取った。図８に示すように、本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体は、ヒトＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞の増殖を阻害することができ、ＩＣ５０を表５に示す。ＴＦ－１細胞増殖に対する抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１の阻害作用は、本願発明の抗体よりはるかに弱い。抗体濃度が４０μｇ／ｍＬ（２６６．６７ｎＭ）である場合、本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体はＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖を完全に阻害することができるが、この濃度では、ＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖に対する抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１の阻害率は４０％未満である。
Ａ．ＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖実験
ＴＦ－１細胞（ヒト血液白血病細胞，ＡＴＣＣ，ＣＲＬ－２００３）の成長は、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）に高度に依存するが、ＮＧＦはＴＦ－１細胞表面のＴｒｋＡに結合した後、その下流のシグナル伝達経路を活性化し、ＴＦ－１の成長を誘導することもできるので、ＧＭ－ＣＳＦに依存する必要はない。ＴＦ－１細胞を１０％ＦＢＳ （Ｇｉｂｃｏ，１００９１１４８）、２μｇ／ｍＬ ＧＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ，２１５－ＧＭ－０１０）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ，ＳＨ３００２７）で培養し、細胞を対数増殖期で回収し、十分に洗浄して元の増殖培地からＧＭ－ＣＳＦを除去し、ＧＭ－ＣＳＦを含まない培地に再懸濁し、ウェルあたり５０００個の細胞を８０μｌの培地で希釈し、底部が透明である白い９６ウェル細胞培養プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ，３６１０）に敷いた。抗ＴｒｋＡ抗体を４００μｇ／ｍＬ（２６６６．６７ｎＭ）から４倍段階希釈して、１０つの濃度を調製し、各ウェル細胞に１０μＬ加え、室温で０．５時間インキュベートした後、各ウェル細胞に１０μＬの５０ｎｇ／ｍＬヒトＮＧＦを加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで細胞を７２時間培養した後、１００μＬ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ７５７３）を加え、マルチプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）を使用して光学発光シグナルを読み取った。図８に示すように、本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体は、ヒトＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞の増殖を阻害することができ、ＩＣ５０を表５に示す。ＴＦ－１細胞増殖に対する抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１の阻害作用は、本願発明の抗体よりはるかに弱い。抗体濃度が４０μｇ／ｍＬ（２６６．６７ｎＭ）である場合、本願発明の抗ＴｒｋＡ抗体はＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖を完全に阻害することができるが、この濃度では、ＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖に対する抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１の阻害率は４０％未満である。
【0058】
【表5】
【0059】
Ｂ．ＮＧＦによって誘導されるＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞増殖実験
Ｂａ／Ｆ３細胞の成長には、ＩＬ３依存性とＩＬ３非依存性の２つの手段があり、ＩＬ３非依存性の成長には、Ｂａ／Ｆ３細胞が活性キナーゼを安定して発現することが必要である。完全長ヒトＴｒｋＡを発現するＢａ／Ｆ３（ＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３）細胞を構築し、当該細胞の増殖には、ＮＧＦを添加して誘導することが必要である。
Ｂａ／Ｆ３細胞の成長には、ＩＬ３依存性とＩＬ３非依存性の２つの手段があり、ＩＬ３非依存性の成長には、Ｂａ／Ｆ３細胞が活性キナーゼを安定して発現することが必要である。完全長ヒトＴｒｋＡを発現するＢａ／Ｆ３（ＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３）細胞を構築し、当該細胞の増殖には、ＮＧＦを添加して誘導することが必要である。
【0060】
ＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞を１０％ＦＢＳと１００ｎｇ／ｍＬ ＮＧＦを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養して、細胞を回収し、十分に洗浄して元の増殖培地からＮＧＦを除去し、ウェルあたり３０００個の細胞を８０μＬのＮＧＦを含まない培地に再懸濁し、底部が透明である白い９６ウェル細胞培養プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ，３６１０）に敷いた。各ウェル細胞に１０μＬの段階希釈された抗ＴｒｋＡ抗体を加え、室温で０．５時間インキュベートした後、各ウェル細胞に１０μＬの５０ｎｇ／ｍＬヒトＮＧＦを加え、ＮＧＦの最終濃度を５ｎｇ／ｍＬとし、段階希釈された抗ＮＧＦ抗体の最終濃度を最大４０μｇ／ｍＬ （２６６．６７ｎＭ）とした。３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで細胞を４８時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ７５７３）を加え、マルチプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）を使用して光学発光シグナルを読み取った。
【0061】
ＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞成長を観察する過程では、ヒトＮＧＦを添加した細胞は正常に増殖することができる。本願発明の８つの抗ＴｒｋＡ抗体は、ＮＧＦによって誘導されるＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖を阻害することができ、阻害作用は濃度の増加とともに強くなり、抗体濃度が２．５μｇ／ｍＬ（１６．６７ｎＭ）及びそれ以上に上昇する時、ＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞増殖に対する抗ＴｒｋＡ抗体の阻害作用は１００％に達することができる。一方、抗体ＢＸｈＶＨ５ＶＬ１は、最大濃度４０μｇ／ｍＬ（２６６．６７ｎＭ）の場合、ＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞増殖に対する阻害率が５０％未満であり（図９）、ＩＣ５０を表６に示す。
【0062】
【表6】
【0063】
実施例７：マウス抗ＴｒｋＡ抗体がＴｒｋＡ同ファミリータンパク質に結合する検出
９６ウェルＥＬＩＳＡプレートの各ウェルを５０ｎｇのヒトＴｒｋＡ細胞外ドメインタンパク質、ヒトＴｒｋＢ細胞外ドメインタンパク質（北京義翹神州科技有限公司，１００４７－Ｈ０３Ｈ）、ヒトＴｒｋＣ細胞外ドメインタンパク質（北京義翹神州科技有限公司，１００４８－Ｈ０３Ｈ）でコーティングして、実施例２における方法により抗ＴｒｋＡ抗体とヒトＴｒｋＡ及び２つの同ファミリータンパク質ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣとの結合状況を検出した。
９６ウェルＥＬＩＳＡプレートの各ウェルを５０ｎｇのヒトＴｒｋＡ細胞外ドメインタンパク質、ヒトＴｒｋＢ細胞外ドメインタンパク質（北京義翹神州科技有限公司，１００４７－Ｈ０３Ｈ）、ヒトＴｒｋＣ細胞外ドメインタンパク質（北京義翹神州科技有限公司，１００４８－Ｈ０３Ｈ）でコーティングして、実施例２における方法により抗ＴｒｋＡ抗体とヒトＴｒｋＡ及び２つの同ファミリータンパク質ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣとの結合状況を検出した。
【0064】
【0065】
実施例８：ＣＦＡ誘発マウス炎症性疼痛に対する抗ＴｒｋＡ抗体の作用
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（浙江維通利華実験動物技術有限公司）（オス、ＳＰＦ級、６－８週齢）を５日間順化飼育した。順化期間後、動物を各群１０匹で生理食塩水群、抗ＴｒｋＡ抗体３３Ｈ５群、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５群という３つの群に分けた。モデリング剤ＣＦＡをマウスの足底に注射する前に、ＶｏｎＦｒｅｙにより痛覚閾値を測定し、基本的な痛覚閾値とする（図１３）。
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（浙江維通利華実験動物技術有限公司）（オス、ＳＰＦ級、６－８週齢）を５日間順化飼育した。順化期間後、動物を各群１０匹で生理食塩水群、抗ＴｒｋＡ抗体３３Ｈ５群、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５群という３つの群に分けた。モデリング剤ＣＦＡをマウスの足底に注射する前に、ＶｏｎＦｒｅｙにより痛覚閾値を測定し、基本的な痛覚閾値とする（図１３）。
【0066】
翌日、マウスの足底に２５μｌのＣＦＡを注射して炎症を誘発した。足指が著しく腫れた後（モデリング後約２４時間）、同じ方法でマウスの足底痛覚閾値を測定し、投与前の痛覚閾値とする（図１４）。
【0067】
次に、各群にそれぞれ生理食塩水、抗ＴｒｋＡ抗体３３Ｈ５、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５を投与量１０ｍｇ／ｋｇで皮下注射し、投与後２４時間と４８時間の痛覚閾値を測定し（図１５、１６）、痛覚閾値に対する試験物質の影響を評価した。
【0068】
結果を図１３－１６に示すように、投与後２４時間と４８時間で、抗ＴｒｋＡ抗体３３Ｈ５及び４２Ｆ５はいずれもＣＦＡによる痛覚閾値の低下を明らかに改善することができ、生理食塩水群に比べて統計学的差異がある。
【0069】
実施例９：マウス抗ＴｒｋＡ抗体の可変領域のシーケンシング及び配列解析
ＴＲＩｚｏｌキット（Ａｍｂｉｏｎ，１５５９６－０２６）を用いてハイブリドーマ細胞のトータルＲＮＡを抽出し、それをテンプレートとしてファーストストランドｃＤＮＡ（Ｔａｋａｒａ）を合成した。ｃＤＮＡ末端（ＲＡＣＥ）を迅速増幅することにより抗体軽鎖及び重鎖フラグメントを取得し、増幅されたフラグメントをそれぞれ標準ベクターにクローンした。シーケンシングにより得られた抗ＴｒｋＡ抗体５Ａ３、１１Ｇ８、２６Ｅ９、３３Ｈ５、４０Ｄ６、４２Ｆ５、４２Ｈ６及び４２Ａ１１の重鎖及び軽鎖可変領域の配列は以下のとおりである。
ＴＲＩｚｏｌキット（Ａｍｂｉｏｎ，１５５９６－０２６）を用いてハイブリドーマ細胞のトータルＲＮＡを抽出し、それをテンプレートとしてファーストストランドｃＤＮＡ（Ｔａｋａｒａ）を合成した。ｃＤＮＡ末端（ＲＡＣＥ）を迅速増幅することにより抗体軽鎖及び重鎖フラグメントを取得し、増幅されたフラグメントをそれぞれ標準ベクターにクローンした。シーケンシングにより得られた抗ＴｒｋＡ抗体５Ａ３、１１Ｇ８、２６Ｅ９、３３Ｈ５、４０Ｄ６、４２Ｆ５、４２Ｈ６及び４２Ａ１１の重鎖及び軽鎖可変領域の配列は以下のとおりである。
【0070】
抗ＴｒｋＡ抗体５Ａ３：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＩＧＹＴＦＳＲＹＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＲＧＶＴＮＹＮＥＮＦＫＧＫＡＴＦＴＶＤＩＳＳＴＴＴＹＩＱＦＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＮＹＧＤＹＤＦＷＧＱＧＴＳＬＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＩＧＹＴＦＳＲＹＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＲＧＶＴＮＹＮＥＮＦＫＧＫＡＴＦＴＶＤＩＳＳＴＴＴＹＩＱＦＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＮＹＧＤＹＤＦＷＧＱＧＴＳＬＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）
【0071】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＧＴＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＡＧＧＴＧＴＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＴＡＧＡＴＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＣＴＡＣＡＴＴＣＡＡＴＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＣＧＡＡＴＴＡＴＧＧＴＧＡＣＴＡＣＧＡＣＴＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＧＴＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＡＧＧＴＧＴＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＴＡＧＡＴＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＣＴＡＣＡＴＴＣＡＡＴＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＴＣＧＡＡＴＴＡＴＧＧＴＧＡＣＴＡＣＧＡＣＴＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）
【0072】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＴＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＳＧＡＶＴＴＳＮＨＡＮＷＶＱＥＫＰＤＨＬＦＴＳＬＭＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＡＬＷＹＳＮＨＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）
ＱＴＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＳＧＡＶＴＴＳＮＨＡＮＷＶＱＥＫＰＤＨＬＦＴＳＬＭＧＧＴＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＡＬＷＹＳＮＨＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）
【0073】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＡＣＴＧＴＴＧＴＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＧＣＡＣＴＣＡＣＣＡＣＡＴＣＡＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＣＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＴＴＡＣＡＡＣＴＡＧＴＡＡＣＣＡＴＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＴＴＡＴＴＣＡＣＴＡＧＴＣＴＡＡＴＧＧＧＴＧＧＴＡＣＣＡＡＴＡＡＣＣＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＴＧＴＴＣＣＴＧＣＣＡＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＧＣＧＡＣＡＡＧＧＣＴＧＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＧＧＧＧＣＧＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＡＴＡＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＡＴＴＧＧＧＴＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＡＣＴＡＡＡＣＴＧＡＣＴＧＴＣＣＴＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）
ＣＡＧＡＣＴＧＴＴＧＴＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＧＣＡＣＴＣＡＣＣＡＣＡＴＣＡＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＣＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＴＴＡＣＡＡＣＴＡＧＴＡＡＣＣＡＴＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＴＴＡＴＴＣＡＣＴＡＧＴＣＴＡＡＴＧＧＧＴＧＧＴＡＣＣＡＡＴＡＡＣＣＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＴＧＴＴＣＣＴＧＣＣＡＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＧＣＧＡＣＡＡＧＧＣＴＧＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＧＧＧＧＣＧＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＡＴＡＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＡＴＴＧＧＧＴＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＡＣＴＡＡＡＣＴＧＡＣＴＧＴＣＣＴＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）
【0074】
抗ＴｒｋＡ抗体１１Ｇ８：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＮＮＧＬＴＮＹＤＥＫＦＫＴＫＡＴＬＴＩＤＫＳＳＲＴＡＹＩＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＫＹＧＮＹＶＡＦＡＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＮＮＧＬＴＮＹＤＥＫＦＫＴＫＡＴＬＴＩＤＫＳＳＲＴＡＹＩＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＫＹＧＮＹＶＡＦＡＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）
【0075】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＡＡＴＣＣＴＡＡＣＡＡＣＧＧＴＣＴＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＧＡＴＧＡＧＡＡＡＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＡＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＡＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＡＴＡＴＧＧＴＡＡＣＴＡＣＧＴＣＧＣＧＴＴＴＧＣＴＴＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＴＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＡＡＴＣＣＴＡＡＣＡＡＣＧＧＴＣＴＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＧＡＴＧＡＧＡＡＡＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＡＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＡＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＡＴＡＴＧＧＴＡＡＣＴＡＣＧＴＣＧＣＧＴＴＴＧＣＴＴＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＴＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）
【0076】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＴＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＳＹＶＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＨＮＡＫＴＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＳＬＫＩＮＧＬＨＰＥＤＦＧＳＹＹＣＱＨＨＹＧＩＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＴＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＳＹＶＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＨＮＡＫＴＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＳＬＫＩＮＧＬＨＰＥＤＦＧＳＹＹＣＱＨＨＹＧＩＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）
【0077】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＧＡＣＡＴＴＣＡＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＣＣＴＡＴＣＴＧＣＡＡＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＴＣＧＡＧＣＡＡＧＴＧＡＡＡＡＴＡＴＴＴＡＣＡＧＴＴＡＴＧＴＡＧＣＡＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＡＧＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＣＴＣＡＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＡＡＴＧＣＡＡＡＡＡＣＣＴＴＡＧＣＡＧＡＡＧＧＴＧＴＡＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＣＡＧＴＴＴＴＣＴＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＡＣＧＧＣＣＴＧＣＡＣＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＧＧＡＧＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＡＣＡＴＣＡＴＴＡＴＧＧＴＡＴＴＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＧＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）
ＧＡＣＡＴＴＣＡＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＣＣＴＡＴＣＴＧＣＡＡＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＴＣＧＡＧＣＡＡＧＴＧＡＡＡＡＴＡＴＴＴＡＣＡＧＴＴＡＴＧＴＡＧＣＡＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＡＧＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＣＴＣＡＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＡＡＴＧＣＡＡＡＡＡＣＣＴＴＡＧＣＡＧＡＡＧＧＴＧＴＡＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＣＡＧＴＴＴＴＣＴＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＡＣＧＧＣＣＴＧＣＡＣＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＧＧＡＧＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＡＣＡＴＣＡＴＴＡＴＧＧＴＡＴＴＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＧＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）
【0078】
抗ＴｒｋＡ抗体２６Ｅ９：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＳＮＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＮＲＡＴＬＴＶＤＩＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＳＮＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＮＲＡＴＬＴＶＤＩＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）
【0079】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＣＧＧＴＣＧＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＴＴＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＧＧＴＡＣＧＡＣＣＣＴＡＴＧＧＡＡＧＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＣＧＧＴＣＧＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＴＴＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＧＧＴＡＣＧＡＣＣＣＴＡＴＧＧＡＡＧＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）
【0080】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＴＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９）
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＴＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９）
【0081】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＧＧＧＴＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＡＧＡＴＧＧＡＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＡＡＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＴＡＴＣＣＣＡＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＡＣＡＡＡＧＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）
ＣＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＧＧＧＴＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＡＧＡＴＧＧＡＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＡＡＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＴＡＴＣＣＣＡＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＡＣＡＡＡＧＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）
【0082】
抗ＴｒｋＡ抗体３３Ｈ５：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＱＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＮＮＧＬＴＮＹＩＥＫＦＫＮＫＡＴＬＴＩＤＫＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＧＬＴＰＥＤＳＡＶＹＹＣＡＫＹＧＮＹＶＡＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＱＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＮＰＮＮＧＬＴＮＹＩＥＫＦＫＮＫＡＴＬＴＩＤＫＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＧＬＴＰＥＤＳＡＶＹＹＣＡＫＹＧＮＹＶＡＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）
【0083】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＧＴＴＡＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＡＡＴＣＣＴＡＡＣＡＡＣＧＧＴＣＴＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＴＴＧＡＧＡＡＡＴＴＣＡＡＧＡＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＴＴＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＡＴＡＴＧＧＴＡＡＣＴＡＣＧＴＣＧＣＧＴＴＴＧＣＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＴＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＧＴＴＡＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＡＡＴＣＣＴＡＡＣＡＡＣＧＧＴＣＴＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＴＴＧＡＧＡＡＡＴＴＣＡＡＧＡＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＴＴＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＡＴＡＴＧＧＴＡＡＣＴＡＣＧＴＣＧＣＧＴＴＴＧＣＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＴＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）
【0084】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＤＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＴＹＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＨＮＴＫＴＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＳＬＫＩＳＳＬＱＰＥＤＦＧＴＹＹＣＱＨＨＹＧＶＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＤＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＴＹＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＨＮＴＫＴＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＳＬＫＩＳＳＬＱＰＥＤＦＧＴＹＹＣＱＨＨＹＧＶＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）
【0085】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＣＣＴＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＴＣＧＡＧＣＡＡＧＴＧＡＡＡＡＴＡＴＣＴＡＣＡＣＴＴＡＴＴＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＡＧＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＣＴＣＡＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＡＡＴＡＣＡＡＡＡＡＣＣＴＴＡＧＣＡＧＡＡＧＧＴＧＴＧＣＣＣＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＣＡＧＴＴＴＴＣＴＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＧＧＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＡＣＡＴＣＡＴＴＡＴＧＧＴＧＴＴＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＣＣＴＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＴＣＧＡＧＣＡＡＧＴＧＡＡＡＡＴＡＴＣＴＡＣＡＣＴＴＡＴＴＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＡＧＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＣＴＣＡＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＡＡＴＡＣＡＡＡＡＡＣＣＴＴＡＧＣＡＧＡＡＧＧＴＧＴＧＣＣＣＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＣＡＧＴＴＴＴＣＴＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＧＧＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＡＣＡＴＣＡＴＴＡＴＧＧＴＧＴＴＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）
【0086】
抗ＴｒｋＡ抗体４０Ｄ６：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＴＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＲＹＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＲＳＳＴＮＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＴＲＶＳＱＬＨＩＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＴＥＬＭＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＴＧＹＴＦＳＲＹＷＩＥＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＲＳＳＴＮＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＦＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＴＲＶＳＱＬＨＩＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）
【0087】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＡＴＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＡＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＧＡＧＴＡＧＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＣＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＴＴＴＣＣＣＡＡＣＴＧＣＡＣＡＴＴＴＡＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＴＧＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＴＧＡＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＧＴＡＧＡＴＡＣＴＧＧＡＴＡＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＡＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＧＧＡＧＴＡＧＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＣＣＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＴＴＴＣＣＣＡＡＣＴＧＣＡＣＡＴＴＴＡＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＴＧＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）
【0088】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＶＶＰＳＶＰＶＴＰＧＥＳＶＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＡＦＴＬＲＩＳＲＶＥＡＥＤＶＡＦＹＹＣＭＱＨＬＥＦＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）
ＤＩＶＭＴＱＶＶＰＳＶＰＶＴＰＧＥＳＶＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＡＦＴＬＲＩＳＲＶＥＡＥＤＶＡＦＹＹＣＭＱＨＬＥＦＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）
【0089】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＧＴＴＧＴＡＣＣＣＴＣＴＧＴＡＣＣＴＧＴＣＡＣＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＴＣＡＧＴＡＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴＡＡＧＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＣＡＡＣＡＣＴＴＡＣＴＴＡＴＡＴＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＡＴＡＴＣＧＧＡＴＧＴＣＣＡＡＣＣＴＴＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＣＴＴＴＣＡＣＡＴＴＧＡＧＡＡＴＣＡＧＴＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＧＧＣＴＴＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＴＧＣＡＡＣＡＴＣＴＡＧＡＡＴＴＴＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）
ＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＧＴＴＧＴＡＣＣＣＴＣＴＧＴＡＣＣＴＧＴＣＡＣＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＴＣＡＧＴＡＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴＡＡＧＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＣＡＡＣＡＣＴＴＡＣＴＴＡＴＡＴＴＧＧＴＴＣＣＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＡＴＡＴＣＧＧＡＴＧＴＣＣＡＡＣＣＴＴＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＣＴＴＴＣＡＣＡＴＴＧＡＧＡＡＴＣＡＧＴＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＧＧＣＴＴＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＴＧＣＡＡＣＡＴＣＴＡＧＡＡＴＴＴＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）
【0090】
抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＮＮＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＡＴＬＴＶＤＩＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＮＮＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＡＴＬＴＶＤＩＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）
【0091】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＣＴＡＴＣＣＴＡＡＣＡＡＣＧＧＴＣＧＴＧＴＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＧＧＴＡＣＧＡＣＣＣＴＡＴＧＧＡＡＧＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＣＴＡＴＣＣＴＡＡＣＡＡＣＧＧＴＣＧＴＧＴＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＧＧＴＡＣＧＡＣＣＣＴＡＴＧＧＡＡＧＡＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）
【0092】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＴＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＳＧＴＲＬＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）
ＱＶＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＴＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＳＧＴＲＬＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）
【0093】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＡＧＴＴＧＴＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＡＧＧＴＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＡＧＡＴＧＧＡＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＡＡＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＴＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＴＡＴＣＣＣＡＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＡＣＡＡＧＧＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）
ＣＡＡＧＴＴＧＴＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＡＧＧＴＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＡＧＡＴＧＧＡＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＡＡＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＴＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＴＡＴＣＣＣＡＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＡＣＡＡＧＧＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＡＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）
【0094】
抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｈ６：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＶＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＳＳＮＧＬＴＮＹＮＥＫＦＫＮＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＴＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＡＲＨＷＹＶＦＬＤＨＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＶＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＳＳＮＧＬＴＮＹＮＥＫＦＫＮＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＴＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＡＲＨＷＹＶＦＬＤＨＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）
【0095】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＴＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＡＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＡＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＡＴＴＣＣＡＧＴＡＡＣＧＧＴＣＴＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＡＡＴＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＴＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＧＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＣＡＴＴＧＧＴＡＣＧＴＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７）
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＴＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＣＡＡＧＡＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＡＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＡＴＴＣＣＡＧＴＡＡＣＧＧＴＣＴＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＡＡＴＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＴＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＣＴＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＧＡＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＣＡＴＴＧＧＴＡＣＧＴＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７）
【0096】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＨＡＮＷＶＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＩＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＡＬＷＹＳＮＨＷＶＦＧＧＧＴＲＬＴＶＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）
ＱＡＶＶＴＱＥＳＡＬＴＴＳＰＧＥＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＨＡＮＷＶＱＥＫＰＤＨＬＦＴＧＬＩＧＧＩＮＮＲＡＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＤＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＴＥＤＥＡＩＹＦＣＡＬＷＹＳＮＨＷＶＦＧＧＧＴＲＬＴＶＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）
【0097】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＣＴＧＴＴＧＴＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＧＣＡＣＴＣＡＣＣＡＣＡＴＣＡＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＣＴＣＡＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＴＧＴＴＡＣＡＡＣＴＡＧＴＡＡＣＣＡＴＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＡＧＡＴＣＡＴＴＴＡＴＴＣＡＣＴＧＧＴＣＴＡＡＴＡＧＧＴＧＧＴＡＴＣＡＡＣＡＡＣＣＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＴＧＴＴＣＣＴＧＣＣＡＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＧＡＧＡＣＡＡＧＧＣＴＧＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＧＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＡＴＡＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＴＧＧＧＴＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＴＧＴＣＣＴＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）
ＣＡＧＧＣＴＧＴＴＧＴＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＧＣＡＣＴＣＡＣＣＡＣＡＴＣＡＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＣＴＣＡＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＴＧＴＴＡＣＡＡＣＴＡＧＴＡＡＣＣＡＴＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＡＧＡＴＣＡＴＴＴＡＴＴＣＡＣＴＧＧＴＣＴＡＡＴＡＧＧＴＧＧＴＡＴＣＡＡＣＡＡＣＣＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＴＧＴＴＣＣＴＧＣＣＡＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＧＡＧＡＣＡＡＧＧＣＴＧＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＧＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＡＴＡＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＴＧＧＧＴＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＴＧＴＣＣＴＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）
【0098】
抗ＴｒｋＡ抗体４２Ａ１１：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＳＮＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＴＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＨＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＧＳＲＹＤＡＭＤＦＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＳＮＧＲＴＮＹＮＥＫＦＫＴＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＨＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＧＳＲＹＤＡＭＤＦＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）
【0099】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＴＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＴＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＣＧＧＴＣＧＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＴＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＡＣＧＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）
ＣＡＧＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＡＣＴＴＧＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＧＴＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＣＧＧＴＣＧＴＡＣＴＡＡＣＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＴＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＣＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＡＣＧＡＴＧＣＴＡＴＧＧＡＣＴＴＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＡＡＣＣＴＣＡＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）
【0100】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＩＩＳＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＧＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＷＴＳＮＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＩＩＳＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＧＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＷＴＳＮＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）
【0101】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＴＴＡＴＡＡＧＴＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＡＧＡＴＧＧＡＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＴＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＴＧＧＣＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＣＣＡＧＴＧＧＡＣＴＡＧＴＡＡＣＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）
ＣＡＡＡＴＴＧＴＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＡＡＴＴＡＴＡＡＧＴＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＡＧＡＴＧＧＡＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＴＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＴＧＧＣＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＣＣＡＧＴＧＧＡＣＴＡＧＴＡＡＣＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）
【0102】
配列解析により、Ｋａｂａｔ及びＩＭＧＴシステムによって定められたＣＤＲが得られた。以下の表（表７）に、Ｋａｂａｔ及びＩＭＧＴシステムの定義に基づき８つの抗ＴｒｋＡ抗体のＣＤＲを示す。
【0103】
【表7】
【0104】
実施例１０：マウス抗ＴｒｋＡ抗体のヒト化及び特性化
抗体のヒト化
上記得られたハイブリドーマ細胞によって分泌された抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）配列に従って、ヒト化を行った。マウス抗体のＶＬ、ＶＨのアミノ酸配列を、ヒト胚性抗体のアミノ酸配列データベースで比較検索し、相同性の高いヒトＩＧＨＶ及びＩＧＫＶ配列を見出し、ヒト化テンプレートとした。コンピューターシミュレーション技術により、可変領域とフレームワーク領域に存在可能なアミノ酸の立体障害と相互影響を分析し、ヒト化抗体の活性を維持するために重要なフレームワーク領域のアミノ酸を確定し、ヒト化過程においてこれらのアミノ酸を保持する。軽鎖と重鎖可変領域のヒト化は、ＣＤＲグラフト技術によって達成された。その後、選択された抗体定常領域テンプレートにより、以下の複数のヒト化抗体が得られた。
抗体のヒト化
上記得られたハイブリドーマ細胞によって分泌された抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）配列に従って、ヒト化を行った。マウス抗体のＶＬ、ＶＨのアミノ酸配列を、ヒト胚性抗体のアミノ酸配列データベースで比較検索し、相同性の高いヒトＩＧＨＶ及びＩＧＫＶ配列を見出し、ヒト化テンプレートとした。コンピューターシミュレーション技術により、可変領域とフレームワーク領域に存在可能なアミノ酸の立体障害と相互影響を分析し、ヒト化抗体の活性を維持するために重要なフレームワーク領域のアミノ酸を確定し、ヒト化過程においてこれらのアミノ酸を保持する。軽鎖と重鎖可変領域のヒト化は、ＣＤＲグラフト技術によって達成された。その後、選択された抗体定常領域テンプレートにより、以下の複数のヒト化抗体が得られた。
【0105】
その中、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５をヒト化して、例示的な抗体４２Ｆ５－０１、４２Ｆ５－０３、４２Ｆ５－０４、４２Ｆ５－０５、４３Ｆ５－０８、４２Ｆ５－１１を得た。ヒトＩＧＨＶ１－２を重鎖可変領域、ヒトＩＧＫＶ１－３９を軽鎖可変領域テンプレートとして、ヒト化抗体４２Ｆ５－０１及び４２Ｆ５－０３を得た。ヒトＩＧＨＶ１－２を重鎖可変領域、ヒトＩＧＫＶ１－６を軽鎖可変領域テンプレートとして、ヒト化抗体４２Ｆ５－０５を得た。ヒトＩＧＨＶ１－２を重鎖可変領域、ヒトＩＧＫＶ３－１１を軽鎖可変領域テンプレートとして、ヒト化抗体４２Ｆ５－１１を得た。ヒトＩＧＨＶ１－６９を重鎖可変領域、ヒトＩＧＫＶ１－３９を軽鎖可変領域テンプレートとして、ヒト化抗体４２Ｆ５－０４を得た。ヒトＩＧＨＶ１－６９を重鎖可変領域、ヒトＩＧＫＶ１－６を軽鎖可変領域テンプレートとして、ヒト化抗体４２Ｆ５－０８を得た。得られたヒト化抗体のうち、４２Ｆ５－０１及び４２Ｆ５－０５の重鎖可変領域配列が同一であり、ヒト化抗体４２Ｆ５－０３及び４２Ｆ５－１１の重鎖可変領域配列が同一であり、ヒト化抗体４２Ｆ５－０４及び４２Ｆ５－０８の重鎖可変領域配列が同一である。ヒト化抗体４２Ｆ５－０３及び４２Ｆ５－０４の軽鎖可変領域配列が同一である。
【0106】
ＩＧＨＶ１－２、ＩＧＨＶ１－６９、ＩＧＫＶ１－３９、ＩＧＫＶ１－６、ＩＧＫＶ３－１１はＩＭＧＴ（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）及びＮＣＢＩ（Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）におけるヒト免疫グロブリン遺伝子データベース中のヒト種系ＩｇＧ遺伝子である。さらに、抗体４２Ｆ５重鎖相補性決定領域配列には、脱アミド部位ＮＧが含まれているので、抗体に対する上記部位の潜在的な影響を除くために、ヒト化抗体４３Ｆ５－０１の重鎖可変領域をさらに変更した。４２Ｆ５－０１をテンプレートとして、重鎖可変領域におけるＮＧ５５－５６をＳＧ５５－５６、又はＱＧ５５－５６、又はＮＡ５５－５６に変異させ、それぞれヒト化抗体４２Ｆ５－１３、４２Ｆ５－１４、４２Ｆ５－１５を得た。
【0107】
得られたヒト化抗体重鎖可変領域配列をヒトＩｇＧ４重鎖定常領域に繋ぎ、軽鎖可変領域配列をヒトＫａｐｐａ軽鎖定常領域に繋ぎ、遺伝子合成して、酵素切断後、対応するプラスミドにライゲーションした。構築したプラスミドをＣＨＯ細胞に一過性トランスフェクションして発現させた。７－１０日間発現した後、細胞培養上清を、対応するバッファー（例えば、リン酸塩緩衝食塩水（ｐＨ７．４））で平衡化したＭａｂＳｅｌｅｃｔカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を利用して精製した後、クエン酸ナトリウム又は他のバッファーで溶出させた。以上のステップで得られた抗体は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ又はＳＥＣ－ＨＰＬＣにより純度などの特定を行い、後続の他の特性化研究に用いられる。
【0108】
抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体可変領域配列：
抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体４２Ｆ５－０１、４２Ｆ５－０３、４２Ｆ５－０４、４２Ｆ５－０５、４２Ｆ５－０８、４２Ｆ５－１１、４２Ｆ５－１３、４２Ｆ５－１４、４２Ｆ５－１５可変領域配列は以下のとおりである。
抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体４２Ｆ５－０１、４２Ｆ５－０３、４２Ｆ５－０４、４２Ｆ５－０５、４２Ｆ５－０８、４２Ｆ５－１１、４２Ｆ５－１３、４２Ｆ５－１４、４２Ｆ５－１５可変領域配列は以下のとおりである。
【0109】
４２Ｆ５－０１：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＹＰＮＮＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＭＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８１）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＹＰＮＮＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＭＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８１）
【0110】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＡＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＧＣＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＣＴＡＣＣＣＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＣＴＡＣＣＧＣＴＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＣＣＧＡＣＧＡＴＡＣＡＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＴＡＧＡＴＣＴＣＧＣＴＡＴＧＡＣＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＧＴＧＴＣＴＴＣＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８２）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＡＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＧＣＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＣＴＡＣＣＣＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＣＴＡＣＣＧＣＴＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＣＣＧＡＣＧＡＴＡＣＡＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＴＡＧＡＴＣＴＣＧＣＴＡＴＧＡＣＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＧＴＧＴＣＴＴＣＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８２）
【0111】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＤＶＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３）
ＤＶＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３）
【0112】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＧＡＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＡＡＧＡＧＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＡＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＴＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８４）
ＧＡＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＡＡＧＡＧＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＡＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＴＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８４）
【0113】
４２Ｆ５－０３：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＮＮＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＡＴＬＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８５）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＮＮＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＡＴＬＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８５）
【0114】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＡＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＧＣＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＴＣＴＡＣＣＣＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＣＴＡＣＣＧＣＴＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＣＣＧＡＣＧＡＴＡＣＡＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＴＡＧＡＴＣＴＣＧＣＴＡＴＧＡＣＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＧＴＧＴＣＴＴＣＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８６）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＡＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＧＣＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＴＣＴＡＣＣＣＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＣＴＡＣＣＧＣＴＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＴＧＣＧＧＴＣＣＧＡＣＧＡＴＡＣＡＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＴＡＧＡＴＣＴＣＧＣＴＡＴＧＡＣＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＧＴＧＴＣＴＴＣＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８６）
【0115】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＤＶＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８７）
ＤＶＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８７）
【0116】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＧＡＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＡＡＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＡＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＴＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８８）
ＧＡＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＡＡＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＡＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＴＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８８）
【0117】
４２Ｆ５－０４：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＮＮＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＡＴＬＴＶＤＩＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８９）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＹＰＮＮＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＡＴＬＴＶＤＩＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８９）
【0118】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＣＧＧＡＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＣＴＴＣＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＴＣＴＡＣＣＣＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＡＧＡＧＴＧＡＡＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＣＣＧＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＣＴＡＣＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＴＡＧＧＴＣＴＣＧＧＴＡＴＧＡＣＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＡＧＴＧＴＣＣＡＧＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９０）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＣＧＧＡＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＣＴＴＣＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＴＣＴＡＣＣＣＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＡＧＡＧＴＧＡＡＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＣＣＧＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＣＴＡＣＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＴＡＧＧＴＣＴＣＧＧＴＡＴＧＡＣＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＡＧＴＧＴＣＣＡＧＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９０）
【0119】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８７）
軽鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８８）
４２Ｆ５－０５：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０１． （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８１）
重鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０１． （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８２）
同４２Ｆ５－０３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８７）
軽鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８８）
４２Ｆ５－０５：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０１． （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８１）
重鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０１． （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８２）
【0120】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９１）
ＱＶＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９１）
【0121】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＡＡＧＡＧＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＡＴＡＣＡＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＴＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９２）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＡＡＧＡＧＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＡＴＡＣＡＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＴＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９２）
【0122】
４２Ｆ５－０８
重鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０４ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８９）
重鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０４ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９０）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０４ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８９）
重鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０４ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９０）
【0123】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９３）
ＱＶＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９３）
【0124】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＡＡＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＴＡＣＡＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＴＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９４）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＴＡＡＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＴＡＣＡＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＡＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＴＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９４）
【0125】
４２Ｆ５－１１：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８５）
重鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８６）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８５）
重鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８６）
【0126】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
ＥＶＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＡＡＶＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９５）
ＥＶＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＡＡＶＹＦＣＱＱＷＳＳＩＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９５）
【0127】
軽鎖可変領域核酸配列：
ＧＡＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＣＣＣＡＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＧＣＣＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＡＧＡＧＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＣＴＧＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＧＣＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＴＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＣＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＧＣＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＴＣＴＴＣＣＡＴＣＣＣＡＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＡＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９６）
ＧＡＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＣＣＣＡＧＣＣＡＣＡＣＴＧＡＧＣＣＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＡＧＡＧＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＣＴＧＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＧＣＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＴＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＣＴＣＴＡＡＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＣＧＣＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＴＣＴＴＣＣＡＴＣＣＣＡＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＡＡＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９６）
【0128】
４２Ｆ５－１３：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＹＰＮＳＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＭＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９７）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＹＰＮＳＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＭＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９７）
【0129】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＡＧＣＴＣＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＴＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＡＴＡＴＣＣＣＡＡＴＡＧＣＧＧＣＣＧＧＧＴＧＡＡＴＴＡＴＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＴＣＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＴＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＡＴＧＡＣＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＴＡＧＧＴＣＣＡＧＧＴＡＴＧＡＣＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９８）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＡＧＣＴＣＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＴＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＡＴＡＴＣＣＣＡＡＴＡＧＣＧＧＣＣＧＧＧＴＧＡＡＴＴＡＴＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＴＣＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＴＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＡＴＧＡＣＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＴＡＧＧＴＣＣＡＧＧＴＡＴＧＡＣＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９８）
【0130】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３）
軽鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８４）
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３）
軽鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８４）
【0131】
４２Ｆ５－１４：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＹＰＮＱＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＭＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９９）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＹＰＮＱＧＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＭＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９９）
【0132】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＴＧＴＡＡＧＴＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＡＴＡＴＣＣＴＡＡＣＣＡＧＧＧＣＣＧＧＧＴＧＡＡＴＴＡＴＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＡＡＴＡＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＧＣＴＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＴＣＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＡＧＣＧＡＣＧＡＴＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＧＧＴＣＣＣＧＧＴＡＴＧＡＴＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１００）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＴＧＴＡＡＧＴＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＡＣＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＡＴＡＴＣＣＴＡＡＣＣＡＧＧＧＣＣＧＧＧＴＧＡＡＴＴＡＴＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＡＡＴＡＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＧＣＴＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＴＣＣＡＧＧＣＴＧＣＧＧＡＧＣＧＡＣＧＡＴＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＧＧＴＣＣＣＧＧＴＡＴＧＡＴＣＣＣＡＴＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１００）
【0133】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３）
軽鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８４）
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３）
軽鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８４）
【0134】
４２Ｆ５－１５：
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＹＰＮＮＡＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＭＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０１）
重鎖可変領域アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＹＴＦＴＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＹＰＮＮＡＲＶＮＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＭＴＶＤＩＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＲＹＤＰＭＥＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０１）
【0135】
重鎖可変領域核酸配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＴＧＴＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＴＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＡＴＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＡＴＡＴＣＣＴＡＡＣＡＡＴＧＣＣＡＧＧＧＴＧＡＡＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＣＣＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＧＣＣＴＡＴＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＣＧＧＣＴＧＣＧＧＴＣＣＧＡＣＧＡＣＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＣＧＧＴＣＣＣＧＧＴＡＴＧＡＴＣＣＴＡＴＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＴＣＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０２）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＴＧＴＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＣＡＡＴＴＡＴＴＧＧＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＡＴＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＡＴＡＴＣＣＴＡＡＣＡＡＴＧＣＣＡＧＧＧＴＧＡＡＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＡＡＣＣＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＧＣＣＴＡＴＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＣＧＧＣＴＧＣＧＧＴＣＣＧＡＣＧＡＣＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＣＧＧＴＣＣＣＧＧＴＡＴＧＡＴＣＣＴＡＴＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＴＣＣ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０２）
【0136】
軽鎖可変領域アミノ酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３）
軽鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８４）
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３）
軽鎖可変領域核酸配列：
同４２Ｆ５－０１ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８４）
【0137】
【表8】
【0138】
Ｂ．ヒト化抗ＴｒｋＡ抗体の特性化
１）ヒト化抗体とヒトＴｒｋＡとの結合
マウスＦｃを含むヒトＴｒｋＡ細胞外ドメイン（３３－４１７）タンパク質を用いて、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体の親和力を検討した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレートの各ウェルを５０ｎｇのヒトＴｒｋＡでコーティングして、洗浄、ブロッキングした後、段階希釈されたヒト化抗体を加え、室温で１時間インキュベートした。３回洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ａ１８８１７）を加え、室温で１時間反応させ、３回洗浄した後、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を加えて発色させ、１Ｍ ＨＣｌで発色を中止し、マイクロプレートリーダーによって４５０ｎｍの吸光度値を読み取った。
１）ヒト化抗体とヒトＴｒｋＡとの結合
マウスＦｃを含むヒトＴｒｋＡ細胞外ドメイン（３３－４１７）タンパク質を用いて、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体の親和力を検討した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレートの各ウェルを５０ｎｇのヒトＴｒｋＡでコーティングして、洗浄、ブロッキングした後、段階希釈されたヒト化抗体を加え、室温で１時間インキュベートした。３回洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ａ１８８１７）を加え、室温で１時間反応させ、３回洗浄した後、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を加えて発色させ、１Ｍ ＨＣｌで発色を中止し、マイクロプレートリーダーによって４５０ｎｍの吸光度値を読み取った。
【0139】
結合状況を表９及び図１７に示すように、異なる配列を持つ抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体は、いずれもヒトＴｒｋＡと類似する結合を持ち、結合の程度はヒト－マウスキメラ抗体４２Ｆ５－Ｃｈｉ（マウス抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５可変領域とヒト抗体定常領域を含む）に匹敵する。
【0140】
【表9】
【0141】
２）ヒト化抗体とＴｒｋＡ／ＴｒｋＢ／ＴｒｋＣを発現する細胞との結合
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣをそれぞれ発現する細胞株ＴｒｋＡ／ＣＨＯ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｋ１５１６）、ＴｒｋＢ／ＣＨＯ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｋ１４９１）、ＴｒｋＣ／ＣＨＯ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｋ１５１５）を用いて、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体の特異性を検討し、また、ＣＨＯ－Ｋ１を陰性対照として用い、フローサイトメトリーによりヒト化抗体と４つの細胞株の結合状況を検出した。
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣをそれぞれ発現する細胞株ＴｒｋＡ／ＣＨＯ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｋ１５１６）、ＴｒｋＢ／ＣＨＯ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｋ１４９１）、ＴｒｋＣ／ＣＨＯ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｋ１５１５）を用いて、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体の特異性を検討し、また、ＣＨＯ－Ｋ１を陰性対照として用い、フローサイトメトリーによりヒト化抗体と４つの細胞株の結合状況を検出した。
【0142】
製造元の指示に従って細胞を培養し、細胞を対数増殖期で回収し、フローバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ，ｐＨ７．４）で細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートの各ウェルに１０５の細胞（５０μｌ）を加え、また５０μｌの１００μｇ／ｍＬヒト化抗ＴｒｋＡ抗体を加え、室温で６０ｍｉｎインキュベートし、１２００ｒｐｍで遠心分離して上清を捨て、細胞を３回洗浄した。ＦＩＴＣ標識ヤギ抗ヒトＦｃ抗体（Ａｂｃａｍ，ａｂ９７２２４）をフローバッファーで５μｇ／ｍＬに希釈して、細胞の再懸濁に用い、暗所で室温で３０ｍｉｎインキュベートし、遠心分離して上清を捨て、３回洗浄した。７ＡＡＤ溶液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，４２０４０３）で細胞を再懸濁し、室温で１０ｍｉｎインキュベートした後、フローサイトメーター（ＢｉｏＲａｄ，ＺＥ５）によって抗体の結合状況を検出した。
【0143】
結果を図１８に示すように、ヒト－マウスキメラ抗体４２Ｆ５－Ｃｈｉと類似し、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体はＴｒｋＡ／ＣＨＯ細胞に結合することができるが、ＴｒｋＢ／ＣＨＯ、ＴｒｋＣ／ＣＨＯ及びＣＨＯ－Ｋ１細胞に結合することはできず、ヒト化抗ＴｒｋＡ抗体の特異性が良好であることを示している。
【0144】
同じフローサイトメトリーによりヒト化抗ＴｒｋＡ抗体とＴｒｋＡ／ＣＨＯ細胞の結合曲線を測定し、抗体は、濃度６６．６７μｇ／ｍＬから合計１０つの濃度に３倍段階希釈し、結果を図１９に示すように、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体とＴｒｋＡ／ＣＨＯ細胞の結合程度は、ヒト－マウスキメラ抗体４２Ｆ５－Ｃｈｉに匹敵し、ＥＣ５０を表１０に纏めた。
【0145】
【表10】
【0146】
３）ＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞増殖実験
実施例６Ａに記載されているように、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路に対する抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体の阻害効果は、ＴＦ－１細胞の増殖によって検出された。結果を図２０に示すように、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体は、いずれもＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞の増殖を阻害することができ、阻害程度はヒト－マウスキメラ抗体４２Ｆ５－Ｃｈｉに匹敵し、ＩＣ５０を表１１に示す。
実施例６Ａに記載されているように、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路に対する抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体の阻害効果は、ＴＦ－１細胞の増殖によって検出された。結果を図２０に示すように、抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体は、いずれもＮＧＦによって誘導されるＴＦ－１細胞の増殖を阻害することができ、阻害程度はヒト－マウスキメラ抗体４２Ｆ５－Ｃｈｉに匹敵し、ＩＣ５０を表１１に示す。
【0147】
【表11】
【0148】
４）ＮＧＦによって誘導されるＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞増殖実験
実施例６Ｂに記載されているように、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路に対する抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体の阻害効果は、ＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３の増殖によって検出された。結果を図２１に示すように、ヒト化抗ＴｒｋＡ抗体は、いずれもＮＧＦによって誘導されるＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖を阻害することができ、阻害程度はヒト－マウスキメラ抗体４２Ｆ５－Ｃｈｉに匹敵し、ＩＣ５０を表１２に示す。
実施例６Ｂに記載されているように、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路に対する抗ＴｒｋＡ抗体４２Ｆ５ヒト化抗体の阻害効果は、ＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３の増殖によって検出された。結果を図２１に示すように、ヒト化抗ＴｒｋＡ抗体は、いずれもＮＧＦによって誘導されるＴｒｋＡ／Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖を阻害することができ、阻害程度はヒト－マウスキメラ抗体４２Ｆ５－Ｃｈｉに匹敵し、ＩＣ５０を表１２に示す。
【0149】
【表12】
【0150】
本願発明を実施するための形態を詳細に説明及び記載したが、本願発明は、前記実施形態に限定されないと考えられる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【配列表】