特許 7512310 治療に使用するための抗ソルチリン抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-28

(45)【発行日】2024-07-08

(54)【発明の名称】治療に使用するための抗ソルチリン抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240701BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240701BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240701BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240701BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240701BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240701BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240701BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240701BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240701BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240701BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20240701BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61P43/00 111

A61P25/28

A61P25/00

A61P21/00

A61P27/02

A61P29/00

A61P19/02

A61P31/04

C12N15/13

C07K16/28

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2021573616

(86)(22)【出願日】2020-06-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-19

(86)【国際出願番号】 US2020037054

(87)【国際公開番号】W WO2020252066

(87)【国際公開日】2020-12-17

【審査請求日】2022-04-14

(31)【優先権主張番号】62/860,207

(32)【優先日】2019-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/868,850

(32)【優先日】2019-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/874,475

(32)【優先日】2019-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/947,503

(32)【優先日】2019-12-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/961,591

(32)【優先日】2020-01-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】517041235

【氏名又は名称】アレクトル エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ポール， ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ウォード， マイケル エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ロン， ホア

(72)【発明者】

【氏名】ルー， シャオ－ピン

(72)【発明者】

【氏名】シッディーキー， オメル リズワン

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンタール， アーノン

(72)【発明者】

【氏名】リン， エルヴェ

【審査官】植原 克典

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５１７４０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１９１７８６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトの疾患または傷害を治療する及び／またはその進行を遅延させる方法において使用するための組成物であって、前記組成物は抗ソルチリン抗体を含み、前記方法は抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回の頻度で前記ヒトに静脈内投与することを含み、ここで、前記抗体は、
アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含み、
前記疾患または損傷が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性症、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染症、関節炎、及び変形性関節症からなる群から選択される、前記組成物。

【請求項2】

前記抗体が、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｆｃ領域は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含み、ここで、残基位置のナンバリングは、ＥＵのナンバリングに従う、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

前記抗体が、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記疾患または傷害が、前頭側頭型認知症または筋萎縮性側索硬化症である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

（ａ）前記ヒトが、ＧＲＮにおける突然変異についてヘテロ接合性であり、任意により、ＧＲＮにおける前記突然変異が、機能喪失型突然変異である、
（ｂ）前記ヒトが、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長についてヘテロ接合性である、
請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記ヒトが、前頭側頭型認知症の症状を示す、または前記ヒトが、前頭側頭型認知症の症状を示さない、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

（ａ）前記抗ソルチリン抗体の投与後の前記ヒトの血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記ヒトの血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍、３倍、もしくは４倍高く、任意により、前記ヒトの血漿中のＰＧＲＮタンパク質の前記レベルの倍増が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約５日で、及び／もしくは前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日で存在する、並びに／または
（ｂ）前記抗ソルチリン抗体の投与後の前記ヒトの脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記ヒトの脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍高く、任意により、前記ヒトの脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質の前記レベルの倍増が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約１２日で、及び／もしくは前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約２４日で、及び／もしくは前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日で存在する、
請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記抗ソルチリン抗体投与後の前記ヒトの末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記ヒトの末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して少なくとも５０％、または少なくとも７０％低下し、任意により、前記ヒトの末梢白血球上のＳＯＲＴ１の前記発現レベルの低下が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約１２日以上で、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約１７日以上で、または前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約４０日以上で存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

血漿中の前記抗ソルチリン抗体の半減期が、約５日または約８日である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記ヒトが、最長４８週間の治療期間、または４８週間の長さの治療期間治療され、任意により、前記抗ソルチリン抗体の投与が、治療期間の初日及びその後４週間ごとに行われる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記抗ソルチリン抗体が、治療期間中に合計１３回投与される、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記疾患または損傷が、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であり、前記抗ソルチリン抗体投与後、血漿ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルが、前記抗ソルチリン抗体投与前の血漿ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルと比較して、少なくとも１０％低下する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

（ａ）前記ヒトの脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＣＴＳＢのタンパク質レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記ヒトのＣＳＦ中のＣＴＳＢのタンパク質レベルと比較して、前記抗ソルチリン抗体の投与後に少なくとも約２０％増加し、
（ｂ）前記ヒトのＣＳＦ中のＳＰＰ１のタンパク質レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記ヒトのＣＳＦ中のＳＰＰ１のタンパク質レベルと比較して、前記抗ソルチリン抗体の投与後に少なくとも約１０％減少し、
（ｃ）前記ヒトのＣＳＦ中のＮ－アセチルグルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）のタンパク質レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記ヒトのＣＳＦ中のＮＡＧＫのタンパク質レベルと比較して、前記抗ソルチリン抗体の投与後に増加し、及び／または
（ｄ）前記ヒトのＣＳＦ中の１つ以上の炎症性タンパク質のタンパク質レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記ヒトのＣＳＦ中の前記１つ以上の炎症性タンパク質のタンパク質レベルと比較して、前記抗ソルチリン抗体の投与後に減少し、ここで、前記１つ以上の炎症性タンパク質は、１４－３－３タンパク質イプシロン（ＹＷＨＡＥ）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６からなる群から選択される、
請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／８６０，２０７号、２０１９年６月２８日に出願された米国仮出願第６２／８６８，８５０号、２０１９年７月１５日に出願された米国仮出願第６２／８７４，４７５号、２０１９年１２月１２日に出願された米国仮出願第６２／９４７，５０３号、及び２０２０年１月１５日に出願された米国仮出願第６２／９６１，５９１号の利益を主張するものであり、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７３５０２２００３０４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年６月９日、サイズ：１３５ＫＢ）。

【0003】

本開示は、抗ソルチリン抗体の治療的使用に関する。

【背景技術】

【0004】

ソルチリンは、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、いくつかのリガンドの受容体として作用し、またトランスゴルジ網（ＴＧＮ）からの指定積荷分子（ｃａｒｇｏ）の後期エンドソーム及びリソソームへの分解のための選別にも作用する。ソルチリンは、分泌タンパク質のプログラニュリン（ＰＧＲＮ）と結合し、ＰＧＲＮをリソソーム分解へと標的化することから、ＰＧＲＮの細胞外レベルを負に制御する（Ｈｕ，Ｆ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎｅｕｒｏｎ ６８，６５４－６６７）。これに伴い、ソルチリンの欠如は、ｉｎ ｖｉｖｏマウスモデルとｉｎ ｖｉｔｒｏヒト細胞の両方において血漿ＰＧＲＮ濃度を有意に増加させる（Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ，Ｍ．Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ８７，８９０－８９７、Ｌｅｅ，Ｗ．Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２３，１４６７－１４７８）。更に、ソルチリンの多型が、ヒトにおけるＰＧＲＮ血清濃度と強く関連していることが示された（Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ ＭＭ ｅ ａｌ．，（２０１０），Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．１０；８７（６）：８９０－７）。

【0005】

プログラニュリン（ＰＧＲＮ）は、成長因子様の栄養性及び抗炎症の分泌タンパク質であり、食事誘発性肥満及びインスリン抵抗性に関与するアディポカインとしても作用する（Ｎｇｕｙｅｎ ＤＡ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２４，５９７－６０６）。プログラニュリンの欠乏は、早期発症型の神経変性疾患であるすべての遺伝型の前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のほぼ２５％を占める。ＰＧＲＮにヘテロ接合性機能喪失型変異を持つ患者は、当該タンパク質の細胞外レベルが約５０％減少し、例外なくＦＴＤを発症することから、ＰＧＲＮはこの疾患の原因遺伝子とされる（Ｂａｋｅｒ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｎａｔｕｒｅ ４４２，９１６－９１９、Ｃａｒｅｃｃｈｉｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ２７，７８１－７９０、Ｃｒｕｔｓ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ ２４，１８６－１９４、Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ，Ｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ １９，１７１－１７７）。加えて、ＰＧＲＮ変異対立遺伝子がアルツハイマー病患者で同定されている（Ｓｅｅｌａａｒ，Ｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８２，４７６－４８６）。重要なことに、ＰＧＲＮは、ＰＧＲＮレベルを増加させた複数の疾患モデルにおいて保護的に作用し、虚血からの行動回復を加速し（Ｔａｏ，Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １４３６，１３０－１３６、Ｅｇａｓｈｉｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １０，１０５）、パーキンソン病モデルにおける歩行障害を抑制し（Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎ，Ｊ．Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９，ｅ９７０３２）、筋萎縮性側索硬化症（Ｌａｉｒｄ，Ａ．Ｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５，ｅ１３３６８．）及び関節炎（Ｔａｎｇ，Ｗ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３２，４７８－４８４）のモデルにおける病状を緩和し、アルツハイマー病モデルにおける記憶障害を予防する（Ｍｉｎａｍｉ，Ｓ．Ｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０，１１５７－１１６４）。

【0006】

プログラニュリンなどのタンパク質との種々の相互作用を介して、ソルチリン及びその多数のリガンドは、種々の疾患、障害及び病態、例えば、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症－前頭側頭型認知症表現型、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、神経精神疾患、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、加齢黄斑変性症、緑内障、外傷性脳損傷、老化、痙攣発作、創傷治癒、脳卒中、関節炎及びアテローム動脈硬化性血管疾患に関与することがわかっている。

【0007】

ソルチリンを標的とする新規治療用抗体は、ソルチリン活性に関連する疾患を治療するための１つの解決策である。全身投与されたモノクローナル抗体は通常、二相性の薬物動態プロファイルを示し、最初は比較的迅速に分布し、次にゆっくりと排除される（Ｏｖａｃｉｋ，Ｍ ａｎｄ Ｌｉｎ，Ｌ，（２０１８）Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ １１，５４０－５５２）。全身投与された抗体の循環は、典型的には、血管系及び間質腔に限定される（Ｏｖａｃｉｋ，Ｍ ａｎｄ Ｌｉｎ，Ｌ，（２０１８）Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ １１，５４０－５５２）。これは、それらのサイズ、極性、再循環及びクリアランスの動力学、及び典型的には比較的長い半減期（多くの場合、ヒトでは１１～３０日である）のためである（Ｏｖａｃｉｋ，Ｍ ａｎｄ Ｌｉｎ，Ｌ，（２０１８）Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ １１，５４０－５５２）。

【0008】

モノクローナル抗体の投与は、治療的使用の課題を提示する。モノクローナル抗体は経口バイオアベイラビリティが制限されているため、典型的には、静脈内、皮下、または筋肉内に投与させる（Ｏｖａｃｉｋ，Ｍ ａｎｄ Ｌｉｎ，Ｌ，（２０１８）Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ １１，５４０－５５２）。これらの選択肢の中で、皮下投与は自宅で、また多くの場合患者自身が行うことができるので最も簡便であるが、静脈内投与はより高い全身曝露をもたらす。脳脊髄液（ＣＳＦ）への送達には、高い全身投与量を必要とする。したがって、治療がＣＳＦに影響を与える必要がある場合、皮下投与では十分な高用量を送達できないため、通常、静脈内投与が必要とされる。

【0009】

しかし、静脈内投与は、ＦＴＤ及びＡＬＳなどの神経変性疾患の患者にとって特に困難である。これらの疾患は、長期間患者に影響を与えるため、長年にわたって定期的な治療が必要である。自宅では静脈内投与ができないため、定期的に輸液センターに患者を搬送させる必要があり、患者及び介護者の両方に負担がかかる。最終的に、これらの疾患の記憶喪失、気分のむら、攻撃性、及び他の行動症状により、患者のコンプライアンスが困難になる。

【0010】

したがって、ソルチリン活性に関連する１つ以上の疾患、障害及び病態を治療するために、ソルチリンタンパク質に特異的に結合してソルチリンのそのリガンド（プログラニュリンなど）への結合を遮断するか、またはそうでなければリガンドの有効濃度を調節する、治療用抗体が必要とされている。更に、投与及び投薬の様式の制限のために、正しい用量で患者を治療し、患者のコンプライアンスを容易にする方法でその用量を投与する方法を特定する、更なる必要性がある。本明細書で引用されるすべての参考文献は、特許、特許出願及び刊行物を含め、その全体が参照により本明細書に援用される。

【発明の概要】

【0011】

本開示は、一般に、ヒトソルチリンに特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化抗体、抗体断片などを含む組成物を使用する方法に関する。

【0012】

特定の態様では、本明細書で提供されるのは、個体の疾患または傷害を治療する及び／またはその進行を遅延させる方法であって、抗ソルチリン抗体を少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含み、ここで、抗体は、（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、または（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0014】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域とを含み、抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｆｃ領域は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位においてアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。

【0027】

いくつかの実施形態では、用量は、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は、約６０ｍｇ／ｋｇである。

【0028】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回投与される。

【0029】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回投与される。

【0030】

いくつかの実施形態では、疾患または損傷は、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性症、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染症、関節炎、及び変形性関節症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または損傷は、前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、疾患または損傷は、筋萎縮性側索硬化症である。

【0031】

いくつかの実施形態では、個体は、ＧＲＮにおける突然変異についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、ＧＲＮにおける突然変異は、機能喪失型突然変異である。いくつかの実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、個体は、前頭側頭型認知症の症状を示す。いくつかの実施形態では、個体は前頭側頭型認知症の症状を示さない。

【0032】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも１倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍高い。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約５日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約４２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約５６日で存在する。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与後約４０日において、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも０．２５倍高い。

【0033】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍、３倍、または４倍高い。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約５日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日で存在する。

【0034】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも０．８倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも１倍高い。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約１２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約２４日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約５６日で存在する。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与後約４２日において、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも０．２倍高い。

【0035】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍高い。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約１２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２４日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８、３５、４２、４９または５６日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日で存在する。

【0036】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体投与後の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して少なくとも５０％低下する。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体投与後の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して少なくとも７０％低下する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の投与後約１２日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の投与後約１７日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の投与後約４０日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約１２日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約１７日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約４０日以上で存在する。

【0037】

いくつかの実施形態では、血漿中の抗ソルチリン抗体の半減期は、約５日である。いくつかの実施形態では、血漿中の抗ソルチリン抗体の半減期は、約８日である。

【0038】

いくつかの実施形態では、個体は、最長４８週間の治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、４８週間の長さの治療期間治療される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、治療期間の初日及びその後４週間ごとに行われる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、治療期間中に合計１３回投与される。

【0039】

いくつかの実施形態では、疾患または損傷は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であり、血漿ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルは少なくとも１０％低下する。いくつかの実施形態では、疾患または損傷は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であり、血漿ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルは、抗ソルチリン抗体投与前の血漿ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルと比較して、抗ソルチリン抗体投与後に、少なくとも１０％低下する。

【0040】

いくつかの実施形態では、個体のＣＳＦ中のＣＴＳＢのタンパク質レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＣＳＦ中のＣＴＳＢのタンパク質レベルと比較して、少なくとも約２０％増加する。いくつかの実施形態では、個体のＣＳＦ中のＳＰＰ１のタンパク質レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＣＳＦ中のＳＰＰ１のタンパク質レベルと比較して、少なくとも約１０％減少する。いくつかの実施形態では、個体のＣＳＦ中のＣＴＳＢのタンパク質レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＣＳＦ中のＣＴＳＢのタンパク質レベルと比較して、抗ソルチリン抗体の投与後に少なくとも約２０％増加する。いくつかの実施形態では、個体のＣＳＦ中のＳＰＰ１のタンパク質レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＣＳＦ中のＳＰＰ１のタンパク質レベルと比較して、抗ソルチリン抗体の投与後に少なくとも約１０％減少する。いくつかの実施形態では、個体のＣＳＦ中のＮ－アセチルグルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）のタンパク質レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＣＳＦ中のＮＡＧＫのタンパク質レベルと比較して、抗ソルチリン抗体の投与後に増加する。いくつかの実施形態では、個体のＣＳＦ中の１つ以上の炎症性タンパク質のタンパク質レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＣＳＦ中の１つ以上の炎症性タンパク質のタンパク質レベルと比較して、抗ソルチリン抗体の投与後に減少し、ここで、１つ以上の炎症性タンパク質は、１４－３－３タンパク質イプシロン（ＹＷＨＡＥ）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６からなる群から選択される。

【0041】

別の態様では、本明細書で提供されるのは、抗ソルチリン抗体を投与されている個体の治療をモニタリングする方法であって、本方法は、個体が１回以上抗ソルチリン抗体を受ける前後の個体からの試料中の１つ以上のタンパク質のレベルを測定することを含み、ここで、１つ以上のタンパク質は、ＣＴＳＢ及び／またはＳＰＰ１である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与されている個体の治療をモニタリングする方法は、試料中の１つ以上のタンパク質のレベルに基づいて、個体における抗ソルチリン抗体の活性を評価するステップを更に含む。いくつかの実施形態では、試料は、個体の脳脊髄液または個体の血液からのものである。いくつかの実施形態では、試料は、個体の脳脊髄液からのものである。

【0042】

別の態様では、本明細書で提供されるのは、抗ソルチリン抗体を投与されている個体の治療をモニタリングする方法であって、本方法は、個体が１回以上、抗ソルチリン抗体を受ける前後の個体からの試料中の１つ以上のタンパク質のレベルを測定することを含み、ここで、１つ以上のタンパク質は、ＣＴＳＢ、ＳＰＰ１、ＮＡＧＫ、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、ＬＹ８６、及びＣＤ８６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、この方法は、試料中の１つ以上のタンパク質のレベルに基づいて、個体における抗ソルチリン抗体の活性を評価することを更に含む。いくつかの実施形態では、試料は、個体の脳脊髄液からのものである。いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルと比較して増加する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルと比較して少なくとも約２０％増加する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルと比較して減少する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルと比較して約１０％減少する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＮＡＧＫのレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＮＡＧＫのレベルと比較して増加する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中の１つ以上の炎症性タンパク質のレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中の１つ以上の炎症性タンパク質のレベルと比較して減少する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定され、ここで、１つ以上の炎症性タンパク質は、１４－３－３タンパク質イプシロン（ＹＷＨＡＥ）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、試料は、個体の血液からのものである。

【図面の簡単な説明】

【0043】

【図1A】図１Ａ～１Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを単回投与した非ヒト霊長類の薬物動態学的及び薬力学的試験を示す図である。図１Ａは、指定された抗ソルチリン抗体用量での治療後の指定された時間（時間）でのベースラインからのパーセンテージとして末梢白血球中のＳＯＲＴ１のレベルを示す。ＳＯＲＴ１の発現は、試験を行ったすべての抗ソルチリン抗体用量で減少した。より高い抗体用量（６０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ）は、より少ない抗ソルチリン抗体用量（５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、ＳＯＲＴ１レベルのより早い及びより長い減少の両方をもたらした。用量あたり動物ｎ＝３。

【図1B】図１Ａ～１Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを単回投与した非ヒト霊長類の薬物動態学的及び薬力学的試験を示す図である。図１Ｂは、指定された抗ソルチリン抗体用量での治療後の指定された時間（時間）でのベースラインからのパーセンテージとして、血漿中のＰＧＲＮのレベルを示す。ＰＧＲＮのレベルは、時間及び用量依存的に増加した。特に、血漿ＰＧＲＮレベルは、試験を行ったすべての抗ソルチリン抗体用量について、ベースラインレベルと比較してＣ_ｍａｘで３～４倍増加し、より高い抗体用量では、より長期間増加を維持した。用量あたり動物ｎ＝３。

【図1C】図１Ａ～１Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを単回投与した非ヒト霊長類の薬物動態学的及び薬力学的試験を示す図である。図１Ｃは、指定された抗ソルチリン抗体用量での治療後の指定された時間（時間）でのベースラインからのパーセンテージとして、ＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルを示す。ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルは、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与された動物で、ベースラインより２～３倍増加した。血漿ＰＧＲＮレベル（図１Ｂ）で観察されたとおり、ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルは、より高い抗体用量群において経時的に上昇したままであった。用量あたり動物ｎ＝３。

【図2A】図２Ａ～２Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを反復投与した非ヒト霊長類の薬物動態学的及び薬力学的試験を示す図である。動物（雄２匹及び雌２匹）に抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを週１回６０ｍｇ／ｋｇの用量で４回投与した。投与を行った日は、縦の破線で表されている。図２Ａは、末梢白血球（ＷＢＣ）のＳＯＲＴ１濃度の平均（＋／－標準偏差）を、指定された時間（日）でのベースラインのパーセンテージとして示す。末梢白血球のＳＯＲＴ１レベルは、試験期間中減少したままであった。

【図2B】図２Ａ～２Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを反復投与した非ヒト霊長類の薬物動態学的及び薬力学的試験を示す図である。動物（雄２匹及び雌２匹）に抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを週１回６０ｍｇ／ｋｇの用量で４回投与した。投与を行った日は、縦の破線で表されている。図２Ｂは、血漿中のＰＧＲＮ濃度の平均（＋／－標準偏差）を、指定された時間（日）でのベースライン（正規化）のパーセンテージとして示す。血漿ＰＧＲＮレベルは、ピークレベルでベースラインの５～６倍に増加した。抗ソルチリン抗体の４回目及び最後の投与後に血漿ＰＧＲＮの減少が観察された。しかし、血漿ＰＧＲＮレベルはベースラインの２倍上昇したままであった。

【図2C】図２Ａ～２Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを反復投与した非ヒト霊長類の薬物動態学的及び薬力学的試験を示す図である。動物（雄２匹及び雌２匹）に抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを週１回６０ｍｇ／ｋｇの用量で４回投与した。投与を行った日は、縦の破線で表されている。図２Ｃは、ＣＳＦ中のＰＧＲＮ濃度の平均（＋／－標準偏差）を、指定された時間（日）でのベースライン（正規化）のパーセンテージとして示す。ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルは、ベースラインより３～４倍増加した。

【図3A】図３Ａ～図３Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳが白血球中のＳＯＲＴ１レベル及び血漿ＰＧＲＮレベルに及ぼす効果を示す。図３Ａでは、破線は、末梢白血球（ｗｂｃ）でのＳＯＲＴ１発現レベルを、指定された用量の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳで治療された５つの健康なボランティアコホートにおける指定された時間でのベースラインからの変化率（％）として表す。実線は、血漿（ＰＬ）ＰＧＲＮレベルを、指定された用量の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳで治療された５つの健康なボランティアコホートにおける指定された時間でのベースラインからの変化率（％）として表す。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳをヒト対象に投与することにより、末梢白血球のＳＯＲＴ１発現レベルが減少し、血漿ＰＧＲＮレベルが増加した。

【図3B】図３Ａ～図３Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳが白血球中のＳＯＲＴ１レベル及び血漿ＰＧＲＮレベルに及ぼす効果を示す。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを投与されたヒト対象における指定された時間（投与後日数）での末梢白血球上のＳＯＲＴ１レベルの更なる分析が図３Ｂに提供されている。

【図3C】図３Ａ～図３Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳが白血球中のＳＯＲＴ１レベル及び血漿ＰＧＲＮレベルに及ぼす効果を示す。抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを投与されたヒト対象における指定された時間（投与後日数）でのベースラインと比較したＰＧＲＮレベルの更なる分析が図３Ｃに提供されている。水平の破線は、ベースラインの２倍の増加を示している。

【図4A】図４Ａ～４Ｃは、ＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルに対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルの薬力学的データは、０ｍｇ／ｋｇ（プラセボ）、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇで投与された健康なボランティアコホートから得られた。ＣＳＦ試料は、抗体投与前、及び抗体投与の約３０時間後、１２日後、２４日後、及び４２日後に収集した。図４Ａに示されるように、ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルの統計的に有意な増加（ベースラインで観察されたＰＧＲＮレベルと比較して）は、すべてのコホートにおいて３０時間及び１２日で見られた。更に、抗体を６０ｍｇ／ｋｇで投与することにより、ＣＳＦ ＰＧＲＮのレベルが増加し、抗ソルチリン抗体の単回ＩＶ投与後、少なくとも２４日間持続した。

【図4B】図４Ａ～４Ｃは、ＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルに対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルの薬力学的データは、０ｍｇ／ｋｇ（プラセボ）、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇで投与された健康なボランティアコホートから得られた。ＣＳＦ試料は、抗体投与前、及び抗体投与の約３０時間後、１２日後、２４日後、及び４２日後に収集した。図４Ｂは、試験１３日目（投与後１２日）での、０ｍｇ／ｋｇ（プラセボ）、１５ｍｇ／ｋｇ（「コホート３」）、３０ｍｇ／ｋｇ（「コホート４」）、または６０ｍｇ／ｋｇ（「コホート５」）で投与された健康なボランティアのＣＳＦ ＰＧＲＮレベルのベースラインからの変化率（％）を示している。アスタリスクは、統計的有意性を示す（＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１，多重度に合わせて調整）。

【図4C】図４Ａ～４Ｃは、ＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルに対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルの薬力学的データは、０ｍｇ／ｋｇ（プラセボ）、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇで投与された健康なボランティアコホートから得られた。ＣＳＦ試料は、抗体投与前、及び抗体投与の約３０時間後、１２日後、２４日後、及び４２日後に収集した。図４Ｃは、６０ｍｇ／ｋｇで投与された健康なボランティア（「コホート５」及び「コホート６」の合計）における投与後の指定された日のＣＳＦ ＰＧＲＮレベルのベースラインからの変化率（％）を示している。

【図5A】図５Ａ～５Ｃは、ａＦＴＤ－ＧＲＮ及びＦＴＤ－ＧＲＮ対象の血漿及びＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルに対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。図５Ａは、１名のａＦＴＤ－ＧＲＮ対象及び３名のＦＴＤ－ＧＲＮ対象における投与後の指定された日の血漿ＰＧＲＮレベルの平均変化率（％）を提供する。

【図5B】図５Ａ～５Ｃは、ａＦＴＤ－ＧＲＮ及びＦＴＤ－ＧＲＮ対象の血漿及びＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルに対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。図５Ｂは、１名のａＦＴＤ－ＧＲＮ対象（試験１３日目）及び３名のＦＴＤ－ＧＲＮ患者（試験５７日目）におけるＣＳＦ ＰＧＲＮレベルのベースラインからの平均変化率（％）を提供する。

【図5C】図５Ａ～５Ｃは、ａＦＴＤ－ＧＲＮ及びＦＴＤ－ＧＲＮ対象の血漿及びＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルに対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。図５Ｃは、正常な健康なボランティア及び投与前及び試験５７日目の３名のＦＴＤ－ＧＲＮ患者からのＣＳＦ中のＰＧＲＮの濃度（ｎｇ／ｍＬ）を提供している。

【図6】実施例３に記載の第２相試験を示す概略図である。ＣＳＦ＝脳脊髄液、ＧＲＮ＝グラニュリン、ＩＶ＝静脈内、ＭＲＩ＝磁気共鳴画像法、ＰＤ＝薬力学、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影、ｑ４ｗ＝４週ごと、ＴＳＰＯ＝トランスロケータータンパク質。

【図7】実施例５に記載の抗体投与後の指定された時間におけるａＦＴＤ－ＧＲＮ及びＦＴＤ－ＧＲＮ対象の血漿中のＰＧＲＮ濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。ＳＤ＝単回投与、ＭＤ＝複数回投与。健康なボランティア（ＨＶ）及びＦＴＤ患者の血漿中のＰＧＲＮのベースライン濃度の中央値は、水平線で示す。

【図8】抗体投与後の指定された時間におけるａＦＴＤ－ＧＲＮ（無症候性）及びＦＴＤ－ＧＲＮ（症候性）対象のＣＳＦ中のＰＧＲＮ濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。健康なボランティア（ＨＶ）のＣＳＦ中のＰＧＲＮの濃度が提供される。症状のある１名の対象は、ベースラインにおいて報告可能なＣＳＦ ＰＧＲＮの結果はなかった。

【図9】実施例５に記載のとおり、１０００を超えるタンパク質のＳＯＭＡＳＣＡＮ分析によるＦＴＤ－ＧＲＮ患者のＣＳＦタンパク質シグネチャに対する抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの効果を示す図である。Ｙ軸は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者及び健康なボランティアにおける各タンパク質のレベルの比率のＺスコアを提供する。Ｘ軸は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ投与後５７日及びベースライン時（抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ投与前）のＦＴＤ－ＧＲＮ患者における、各タンパク質レベルの比率のＺスコアを提供する。ＦＴＤ－ＧＲＮ患者において上方制御され、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与後に正常化されたタンパク質は、散布図の左上の象限に示す。ＦＴＤ－ＧＲＮ患者において下方制御され、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与後に回復したタンパク質は、散布図の右下の象限に示す。

【図10A】ＦＴＤ－ＧＲＮ患者でのＮｆＬ血漿レベルを示す図である。ＮｆＬ血漿レベルは、ＱｕｉｎｔｅｒｉｘによるＳＩＭＯＡ Ｎｆ－Ｌｉｇｈｔ Ａｄｖａｎｔａｇｅアッセイを使用して測定した。ＮｆＬ血漿レベルは、５名の患者それぞれのベースラインレベルに対する比率として、様々な時点で示す。

【図10B】ＦＴＤ－ＧＲＮ患者でのＮｆＬ血漿レベルを示す図である。ＮｆＬ血漿レベルは、ＱｕｉｎｔｅｒｉｘによるＳＩＭＯＡ Ｎｆ－Ｌｉｇｈｔ Ａｄｖａｎｔａｇｅアッセイを使用して測定した。ＦＴＤ－ＧＲＮ患者でのＮｆＬ血漿レベルを示す図である。図１０Ａのデータの幾何平均を示す。

【図11A】抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳがＦＴＤ患者で上方制御されるバイオマーカーであるＳＰＰ１に及ぼす効果を示す図である。バイオマーカーＳＰＰ１が、健康なボランティアと比較してＦＴＤ患者で上方制御されており、ＦＴＤ患者をＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳで治療することにより、ＳＰＰ１が正常レベルまで低下することを示している。

【図11B】抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳがＦＴＤ患者で下方制御されるバイオマーカーであるＣＴＳＢに及ぼす効果を示す図である。図１１Ａとは逆に、バイオマーカーＣＴＳＢが、健康なボランティアと比較してＦＴＤ患者で下方制御されており、ＦＴＤ患者をＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳで治療することにより、ＣＴＳＢレベルが正常レベルまで増加することを示している。

【発明を実施するための形態】

【0044】

定義
本明細書で使用されるとき、「予防する」という用語は、個体における特定の疾患、障害または病態の発生または再発に対する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害または病態にかかりやすく感受性であり得るか、かかる疾患、障害または病態を発症する危険性があり得るが、当該疾患、障害または病態であると診断されていない。

【0045】

本明細書で使用されるとき、特定の疾患、障害または病態を発症する「危険性のある」個体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載される治療方法の前に、検出可能な疾患または疾患の症状を呈していてもいなくてもよい。「危険性のある」とは、個体が、当技術分野において既知である、特定の疾患、障害または病態の発症と相関する測定可能なパラメータである、１つ以上の危険因子を有することを意味する。これらの危険因子のうちの１つ以上を有する個体は、これらの危険因子のうちの１つ以上を有しない個体よりも特定の疾患、障害または病態を発症する可能性が高い。

【0046】

本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、臨床病理の過程で治療される個体の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、特定の疾患、障害または病態の進行速度の低減、疾患状態の回復または緩和、及び寛解または予後の改善が挙げられる。個体は、例えば、特定の疾患、障害または病態に伴う１つ以上の症状が軽減または排除された場合、「治療」に成功する。

【0047】

「有効量」は、必要な用量及び期間で、所望の治療結果または予防結果を達成するために少なくとも有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。治療有効量は、本明細書において、個体の病状、年齢、性別及び体重、ならびに個体において所望の応答を引き起こすための治療の能力などの因子によって変動し得る。治療有効量は、治療の任意の毒性または有害な影響よりも治療的に有益な効果が勝る量でもある。予防的使用の場合、有益または望ましい結果には、危険の排除または軽減、重症度の軽減、または疾患の生化学的、組織学的及び／または行動的症状、その合併症及び疾患の発症中に提示される中間の病理学的表現型を含む疾患の発症の遅延などの結果が含まれる。治療的用途の場合、有益または望ましい結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少、疾患に罹患している人々の生活の質を高める、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量を減少させる、標的化などによる別の薬物の効果を強化させる、疾患の進行を遅らせる、及び／または生存期間の延長などの臨床結果が含まれる。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接的または間接的に予防的または治療的治療を達成するのに十分な量である。臨床の文脈で理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤を投与するという文脈で考慮され得、単一の剤は、１つ以上の他の剤と組み合わせて、望ましい結果があり得るか、または達成される場合、有効量で与えられるとみなされ得る。

【0048】

本明細書で使用されるとき、別の化合物または組成物との「併用」投与は、同時投与及び／または異なる時点での投与を含む。併用投与はまた、合剤としての投与または別個の組成物としての投与を包含し、異なる投与頻度または間隔で、かつ同じ投与経路または異なる投与経路を使用することを含む。

【0049】

治療、予防または危険性の低減の目的のための「個体」は、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに動物園、競技用または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む、哺乳動物に分類される任意の動物を指す。好ましくは、個体は、ヒトである。

【0050】

用語「ソルチリン」または「ソルチリンポリペプチド」は、本明細書では、互換的に使用され、別段に示されていない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の哺乳動物源からの任意の天然ソルチリンを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、野生型配列及び天然に存在する変異形配列、例えば、スプライシング変異形または対立遺伝子変異形の両方を包含する。いくつかの実施形態では、この用語は、「全長」非プロセシングソルチリン、更には、細胞におけるプロセシングから生じている任意の型のソルチリンを包含する。いくつかの実施形態では、ソルチリンは、ヒトソルチリンである。いくつかの実施形態では、例示的なヒトソルチリンのアミノ酸配列は、配列番号８１である。

【0051】

用語「抗ソルチリン抗体」及び「ソルチリンに結合する抗体」及び「ソルチリンに特異的に結合する抗体」は、その抗体がソルチリンの標的化において診断用及び／または治療用作用物質として有用であるような十分な親和性で、ソルチリンに結合することができる抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ソルチリンポリペプチドへの抗ソルチリン抗体の結合規模は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合、ソルチリンへの抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ソルチリンに結合する抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、異なる種からのソルチリン内に保存されているソルチリンのエピトープに結合する。

【0052】

「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において、「抗体」と互換的に使用される。本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクト抗体から形成されたものを含む多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を具体的に包含するが、これは、それらが所望の生物学的活性を呈する場合に限る。

【0053】

「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽鎖（Ｌ）及び２つの同一の重鎖（Ｈ）からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つのジスルフィド共有結合により重鎖に結合しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖は、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有し、これにいくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有し、もう一方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。

【0054】

異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ ７１ ａｎｄ Ｃｈａｐｔｅｒ ６を参照されたい。

【0055】

任意の脊椎動物種に由来する軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭの５つのクラスがあり、それぞれ、アルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）及びミュー（「μ」）と表記される重鎖を有する。γ及びαのクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいて、サブクラス（アイソタイプ）に更に分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を発現する。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成は既知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，２０００）に概して記載されている。

【0056】

抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」と称することができる。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。

【0057】

「可変」という用語は、可変ドメインのある特定セグメントが、抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）間で配列が大幅に異なるという事実を指す。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々、３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を主とする４つのＦＲ領域を含み、これらのＨＶＲは、ベータシート構造を接続し、場合により、ベータシート構造の一部を形成するループを形成する。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって極めて近接して一緒に保持され、他方の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）参照）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与などの様々なエフェクター機能を呈する。

【0058】

「単離された」抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）は、その産生環境（例えば、天然または組換え）の構成成分から同定、分離及び／または回収されたものである。好ましくは、単離されたポリペプチドは、その産生環境に由来する他のすべての夾雑成分との会合がない。その産生環境に由来する夾雑成分、例えば、組換えトランスフェクション細胞に起因するものなどは、典型的に、抗体の研究上、診断上または治療上での使用に干渉する物質であり、これらには、酵素、ホルモン及び他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質を挙げることができる。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、（１）抗体が、例えば、ローリー法によって決定したときに、９５重量％超、いくつかの実施形態では９９重量％超になるまで、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用により、少なくとも１５個のＮ末端もしくは内部アミノ酸配列の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルー染色もしくは好ましくはシルバー染色を使用して、非還元条件もしくは還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで精製される。単離された抗体には、組換えＴ細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体が含まれるが、これは、抗体の天然環境の少なくとも１つの構成要素が存在していないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。

【0059】

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体、例えば、本開示のモノクローナル抗ソルチリン抗体を指す。すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然に発生する変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象とする。異なる決定基（エピトープ）を対象とする種々の抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって汚染されていない、ハイブリドーマ培養によって合成される点で有利である。「モノクローナル」という修飾語句は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、限定されないが、次の方法の１つ以上：ＤＮＡ（複数可）、ウイルス様粒子、ポリペプチド（複数可）、及び／または細胞（複数可）のうちの１つ以上の種での、限定されないが、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスター及び／またはニワトリを含む動物の免疫化法、ハイブリドーマ法、Ｂ細胞クローニング法、組換えＤＮＡ法、及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有する動物におけるヒト抗体またはヒト様抗体の産生技術を包含する様々な技術によって作製され得る。

【0060】

「全長抗体」、「インタクト抗体」または「全抗体」という用語は、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）を指して互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）であっても、そのアミノ酸配列変異形であってもよい。一部の場合では、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。

【0061】

「抗体断片」は、インタクト抗体の一部分、好ましくはインタクト抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２、Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）参照）、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。

【0062】

抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映した名称を持つ１つの残留「Ｆｃ」断片とが産生される。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体に加えて、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、単一の大型Ｆ（ａｂ’）_２断片をもたらし、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合したＦａｂ断片にほぼ対応し、依然として抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む、いくつかの更なる残基を有することにより、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体断片は、元来、その間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。

【0063】

Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。

【0064】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、この抗体に抗原結合特異性を与える、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえも、全結合部位よりも低い親和性であるが、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。

【0065】

「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」と短縮されることもある「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結されているＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む、抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含んでおり、このリンカーにより、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を成すことが可能となっている。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。

【0066】

抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）の「機能性断片」は、インタクト抗体の一部分を含み、これには、概して、インタクト抗体の抗原結合領域もしくは可変領域、またはＦｃＲ結合能力を保持するかもしくは修飾されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦ領域が含まれる。抗体断片の例には、直鎖抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。

【0067】

「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間の可変ドメイン対合を達成し、それによって二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が得られるように、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間に短いリンカー（約５～１０個の残基）を用いてｓＦｖ断片（前の段落を参照）を構築することによって作製された小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。

【0068】

本明細書で使用されるとき、「キメラ抗体」は、抗体（免疫グロブリン）（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）であって、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体に対応する配列と同一または相同であり、更に、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体に対応する配列と同一または相同である抗体、ならびにかかる抗体の断片を指す（ただし、それらが所望の生物学的活性を呈する場合に限る）。本明細書における目的のキメラ抗体には、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、ここで、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルに目的の抗原で免疫付与を行うことによって産生される抗体に由来する。本明細書で使用されるとき、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。

【0069】

非ヒト（例えば、マウス）抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）の「ヒト化」形態は、非ヒトＨＶＲのアミノ酸残基及びヒトＦＲのアミノ酸残基を含有するキメラ抗体である。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてが、ヒト抗体のものに対応する、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むであろう。ヒト化抗体は任意により、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を施されている抗体を指す。

【0070】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製する技法のうちの任意のものを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ及び酵母ベースのプラットフォーム技術を含む、当該技術分野において既知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、トランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することによって作製することができ（このトランスジェニック動物は、かかる抗体を抗原投与に応答して産生するように改変されており、その内因性遺伝子座が無効化されている）、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介しても生成することができる。

【0071】

本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／または構造的に定義されたループを形成する、抗体可変ドメインの領域（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体の抗体可変ドメインの領域）を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶ_Ｈ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶ_Ｌ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３が６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を呈し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられる。重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の不在下で機能的であり、安定している。

【0072】

多くのＨＶＲ記述が本明細書で使用され、本明細書に包含される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、配列の可変性に基づくＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔら、上掲）。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲであり得る。Ｃｈｏｔｈｉａは、むしろ、構造的ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、ＡｂＭ ＨＶＲであり得る。ＡｂＭ ＨＶＲは、ＥＵまたはＫａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の妥協案を示し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、「接触」ＨＶＲであり得る。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲの各々の残基を、以下に記載する。

【表1】

【0073】

ＨＶＲは、次の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４－３６または２４－３４（Ｌ１）、４６－５６または５０－５６（Ｌ２）及び８９－９７または８９－９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて、２６－３５（Ｈ１）、５０－６５または４９－６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）及び９３－１０２、９４－１０２または９５－１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの伸長ＨＶＲ定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上掲）に従ってナンバリングされる。

【0074】

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

【0075】

本明細書で使用される「アクセプターヒトフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンフレームワークに由来するまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶ_ＬフレームワークまたはＶ_Ｈフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含んでもよいし、既存のアミノ酸配列変化を含有してもよい。いくつかの実施形態において、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨ中に存在する場合、好ましいアミノ酸変化は、位置７１Ｈ、７３Ｈ及び７８Ｈのうちの３個、２個または１個のみに生じ、例えば、当該位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ及び／または７８Ａであり得る。一実施形態において、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、配列において、Ｖ_Ｌヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。

【0076】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンのＶ_Ｌフレームワーク配列またはＶ_Ｈフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を代表する、フレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンのＶ_Ｌ配列またはＶ_Ｈ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループから行われる。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）におけるようなサブグループである。例には、Ｖ_Ｌに関するものが含まれ、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上掲）におけるようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩまたはカッパＩＶであり得る。更に、Ｖ_Ｈについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上掲）におけるようなサブグループＩ、サブグループＩＩまたはサブグループＩＩＩであり得る。

【0077】

指定位置における「アミノ酸修飾」（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体のアミノ酸修飾）は、指定残基の置換もしくは欠失、または指定残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。指定残基に「隣接する」挿入とは、その１～２つの残基内への挿入を意味する。挿入は、指定残基のＮ末端側またはＣ末端側であり得る。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は、置換である。

【0078】

「親和性成熟」抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）は、その１つ以上のＨＶＲに１つ以上の変化を有し、これらの変化が、それらの変化（複数可）を有さない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性の向上をもたらすものである。一実施形態において、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野において既知の手法によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）は、ＶＨドメインとＶＬドメインのシャッフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）に記載されている。

【0079】

本明細書で使用されるとき、「特異的に認識する」または「特異的に結合する」という用語は、標的と抗体すなわち（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）との間の引力または結合などの、測定可能かつ再現可能な相互作用を指し、これにより、生体分子を含む不均質な分子集団の存在下で標的の存在を決定できる。例えば、ある標的またはエピトープに特異的または優先的に結合する抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）は、他の標的または当該標的の他のエピトープに結合するよりも、より高い親和性、アビディティで、より容易に、かつ／またはより長い持続期間で、当該標的またはエピトープに結合する抗体である。この定義を読むことにより、例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分）が第２の標的に特異的または優先的に結合しても、しなくてもよいこともまた理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的な結合を必ずしも必要とするものではない（ただし、含む場合もある）。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０^３Ｍ^－１または１０^４Ｍ^－１、場合により、約１０^５Ｍ^－１または１０^６Ｍ^－１、他の場合、約１０^６Ｍ^－１または１０^７Ｍ^－１、約１０^８Ｍ^－１～１０^９Ｍ^－１または約１０^１０Ｍ^－１～１０^１１Ｍ^－１以上の会合定数を有し得る。多様なイムノアッセイフォーマットを使用して、特定タンパク質と特異的に免疫反応性である抗体を選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイを常法により使用して、タンパク質と特異的に免疫反応性であるモノクローナル抗体を選択する。イムノアッセイフォーマット及び特異的免疫反応性を決定するために使用できる条件の記載については、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。

【0080】

本明細書で使用されるとき、ソルチリンタンパク質と第２のタンパク質との間の「相互作用」は、限定するものではないが、タンパク質－タンパク質相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合及びイオン結合を包含する。本明細書で使用されるとき、抗体は、その抗体が２つのタンパク質間の相互作用を中断、低減または完全に排除するとき、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体またはその断片は、その抗体または断片が２つのタンパク質のうちの１つに結合するとき、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。

【0081】

「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、抗体が抗原に結合した後に、抗原の１つ以上の活性または機能を誘導する（例えば、増加させる）本開示のアゴニスト抗ソルチリン抗体などの抗体である。

【0082】

「遮断」抗体、「アンタゴニスト」抗体または「阻害」抗体は、抗体が抗原に結合した後に、１つ以上のリガンドへの抗原結合を阻害または低減させる（例えば、減少させる）、及び／または抗体が抗原に結合した後に、抗原の１つ以上の活性または機能を阻害または低減させる（例えば、減少させる）抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）である。いくつかの実施形態において、遮断抗体、アンタゴニスト抗体または阻害抗体は、１つ以上のリガンドへの抗原結合、及び／または抗原の１つ以上の活性または機能を実質的または完全に阻害する。

【0083】

抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列変異形Ｆｃ領域）に帰属する生物学的活性を指し、抗体のアイソタイプに応じて多様である。

【0084】

本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及び変異形Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するように使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、アミノ酸残基の位置Ｃｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで及ぶものと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって、除去されてもよい。したがって、インタクト抗体の組成は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本開示の抗体における使用に好適な天然配列Ｆｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が挙げられる。

【0085】

「天然配列Ｆｃ領域」は、天然で見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびに自然発生のそれらの変異形が含まれる。

【0086】

「変異形Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異形Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域中または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１～約５のアミノ酸置換を有する。本明細書における変異形Ｆｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を保有する。

【0087】

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列のヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩのサブクラスの受容体（これらの受容体のアレル変異形及び代替的にはスプライス型を含む）が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含有する。今後同定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清中半減期を延長させ得る。本明細書で使用されるとき、ペプチド、ポリペプチドまたは抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「アミノ酸配列相同性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要に応じて最大配列同一性パーセントを達成するためにギャップを導入した後の、配列同一性の一部としてあらゆる保存的置換を考慮しない、指定のペプチドまたはポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の割合を指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、当該技術分野の技術範囲内である種々の方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの一般に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な当該技術分野において既知の任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを評価するための適切なパラメータを決定することができる。

【0088】

「単離された」細胞は、その細胞が生成された環境において通常会合している少なくとも１つの夾雑細胞から同定及び分離された分子または細胞である。いくつかの実施形態では、単離された細胞は、その産生環境に伴うすべての構成要素との会合がない。単離された細胞は、自然界に見られる形態または設定とは異なる形態である。単離された細胞は、組織、臓器、または個体中に天然に存在する細胞とは区別される。いくつかの実施形態において、単離された細胞は、本開示の宿主細胞である。

【0089】

抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）をコードする「単離された」核酸分子は、その核酸分子が生成された環境において通常会合している少なくとも１つの夾雑核酸分子から同定及び分離された核酸分子である。好ましくは、単離された核酸は、その産生環境に伴うすべての構成要素との会合がない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離された核酸分子は、その核酸分子が天然で認められる形態または設定とは異なる形態で存在する。したがって、単離された核酸分子は、細胞中に天然に存在する本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。

【0090】

「ベクター」という用語は、本明細書で使用されるとき、当該ベクターに結合された別の核酸分子を輸送することができる核酸分子を指す。ベクターの一種には「プラスミド」があり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る円形の二本鎖ＤＮＡを指す。ベクターの別の種類はファージベクターである。ベクターの別の種類はウイルスベクターであり、この場合、追加のＤＮＡセグメントは、ウイルスゲノムへライゲーションされ得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞において自己複製が可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに統合することができるため、宿主ゲノムと共に複製される。更に、ある特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことができる。そのようなベクターは、本明細書において、「組換え発現ベクター」または簡単に「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技法において利用される発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、プラスミドがベクターのうちで最も一般的に使用される形態であるため、互換的に使用され得る。

【0091】

本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基及び／またはそれらの類似体、あるいはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによりまたは合成反応によりポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。

【0092】

「宿主細胞」は、ポリヌクレオチド挿入物を組み込むためのベクター（複数可）のレシピエントになり得る、またはレシピエントになっている個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、その子孫は、自然発生的、偶発的または意図的な変異により、元の親細胞と必ずしも完全に同一でなくてもよい（形態学的にまたはゲノムＤＮＡ相補体において）。宿主細胞は、本開示のポリヌクレオチド（複数可）をｉｎ ｖｉｖｏでトランスフェクションした細胞を含む。

【0093】

本明細書で使用される「担体」には、用いられる用量及び濃度でその担体に曝露される細胞または哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤が含まれる。

【0094】

本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」を付した値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ記載する）ものである。

【0095】

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数形を含む。例えば、「抗体」への言及は、モル量のような１から多くの抗体までに対する言及であり、当業者に知られているその等価物を含むことなどである。

【0096】

本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態を「含む」、態様及び実施形態「からなる」、ならびに態様及び実施形態「から本質的になる」を含むことを理解されたい。

【0097】

概説
本開示は、個体に抗ソルチリン抗体を投与することによって個体の疾患または傷害を治療及び／またはその進行を遅延させる方法に関する。治療または遅延させ得る疾患の非限定的な例としては、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が挙げられる。以下に記載するとおり、本開示の方法は、正しい用量で患者を治療する方法を特定し、患者のコンプライアンスを容易にする方法でその用量を投与するための当技術分野の必要性を満たす。

【0098】

有利なことに、非ヒト霊長類への本開示の抗ソルチリン抗体の単回または反復投与（例えば、実施例１を参照）の静脈内投与は、用量依存的に白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の減少、及び血漿中のＰＧＲＮタンパク質レベルの増加（例えば、２～６倍の増加）及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＰＧＲＮタンパク質レベルの増加（例えば、２～４倍の増加）をもたらす。更に、抗ソルチリン抗体の半減期は比較的短いが（例えば、最大７３．６時間）、予期せぬことに、白血球のＳＯＲＴ１タンパク質の減少と、血漿及びＣＳＦのＰＧＲＮタンパク質レベルの増加は、時間が経過しても持続する（例えば、抗ソルチリン抗体の最後の投与から最大で１４日後）。更に、有利には、曝露は時間の経過と共に増加し（例えば、１日目対２２日目）、これは、抗ソルチリン抗体が蓄積されたことを示す。

【0099】

同様に、健康なヒトへの本開示の抗ソルチリン抗体の単回投与（例えば、実施例２を参照）の静脈内投与は、用量依存的に白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の減少（例えば、５０％または７０％の減少）、及び血漿中のＰＧＲＮタンパク質レベルの増加（例えば、１．２９～２．１４倍の増加）及びＣＳＦ中のＰＧＲＮタンパク質レベルの増加（例えば、０．５７～１．１３倍の増加）をもたらす。更に、抗ソルチリン抗体の半減期は比較的短い（例えば、最大１９０時間）が、予期せぬことに、白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の減少（例えば、４０日以上）、ならびに血漿（例えば、４０日～４２日以上）及びＣＳＦ中のＰＧＲＮタンパク質レベルの増加は、時間が経過しても持続する（例えば、少なくとも２４日）。

【0100】

ＦＴＤ及びＡＬＳなどの神経変性疾患の患者は、長期間にわたって疾患の影響を受けるため、長年にわたって定期的な治療が必要になる。自宅では治療的静脈内投与ができないため、輸液センターに患者を搬送させる必要があり、患者及び介護者の両方に負担がかかる。最終的に、これらの疾患の記憶喪失、気分のむら、攻撃性、及び他の行動症状により、患者のコンプライアンスが困難になる。

【0101】

有利なことに、本開示の抗ソルチリン抗体は比較的短い半減期を示し、したがって治療的に有用であることは期待できないが、本明細書で提供される方法に従って投与された場合、抗体は、予想外に長続きする薬力学（ＰＤ）効果（例えば、血漿及びＣＳＦ中におけるＰＧＲＮレベルの増加、ならびにＷＢＣ及びＣＳＦ中におけるＳＯＲＴ１レベルの減少）を呈する。したがって、本明細書で提供される方法では、抗ソルチリン抗体の比較的頻度の低い投与が可能になり、これは、ＦＴＤ及びＡＬＳなどの神経変性疾患を有する患者にとって特に有益である。

【0102】

したがって、いくつかの実施形態では、本開示は更に、個体に抗ソルチリン抗体を少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で少なくとも４週間に１回静脈内投与することによって、個体におけるＦＴＤ（例えば、実施例３を参照）またはＡＬＳ（例えば、実施例４を参照）を治療及び／またはその進行を遅延させる方法に関する。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回投与される。

【0103】

本明細書で引用されるすべての参考文献は、特許、特許出願及び刊行物を含め、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0104】

治療用途
本開示は、個体における疾患または傷害を治療する及び／またはその進行を遅延させる方法を提供し、本方法は、抗ソルチリン抗体を個体に投与することを含み、本抗体は、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号２～３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号５～６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；軽鎖可変領域は、配列番号８～２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号２９～３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0105】

本明細書に開示されるとおり、本開示の抗ソルチリン抗体は、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、大脳辺縁系優位型老年期ＴＤＰ４３脳症（ＬＡＴＥ）、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性症、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染症、関節炎、または変形性関節症の進行を治療及び／または遅延させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、疾患または損傷は、前頭側頭型認知症または筋萎縮性側索硬化症である。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、限定されないが、認知症、Ｃ９ｏｒｆ７２関連疾患、ＦＴＤ、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ＬＡＴＥ、及びパーキンソン病に関連するＴＤＰ４３病態などのＴＤＰ４３病態を治療または緩和するために使用され得る。

【0106】

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、２つ以上の抗ソルチリン抗体を含む抗ソルチリン抗体を含む。

【0107】

認知症
認知症は、これまでに障害のなかった人において、正常な老化から予想され得るものを越える全体的認知能力の重大な損失として現れる非特異的症候群（すなわち、一連の徴候及び症状）である。認知症は、固有の全体的な脳損傷の結果として、変化しないこともある。あるいは、認知症は、進行性である場合もあり、身体の損傷または疾患によって長期的な減退がもたらされる。認知症は、高齢者集団においてより多く一般的に見られるが、６５歳以前に発症することもある。認知症によって影響を受ける認知領域には、限定するものではないが、記憶、注意持続時間、言語及び問題解決が含まれる。一般に、個体が認知症と診断されるまでには、少なくとも６ヶ月間、症状が存在する必要がある。

【0108】

認知症の例示的な形態には、限定するものではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、意味性認知症及びレビー小体型認知症が含まれる。

【0109】

理論に束縛されるものではないが、本開示の抗ソルチリン抗体の投与により、認知症を治療する及び／またはその進行を遅延させることができると考えられる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、認知症を有する個体において１つ以上のプログラニュリン活性（例えば、ニューロンに対する神経栄養及び／または生存活性、ならびに抗炎症活性）を誘導し得る。

【0110】

前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の劣化から生じる病状である。この変性は、時間の経過と共に側頭葉に進むことがある。罹患率では、ＦＴＤは、アルツハイマー病（ＡＤ）に次いで、初老年性認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床的特徴には、記憶障害、行動異常、人格変化及び言語障害が含まれる（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．２４：１８６－１９４（２００８）；Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５１：１５４６－１５５４（１９９８）；Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５８：１６１５－１６２１（２００２））。

【0111】

ＦＴＤ症例のかなりの部分が常染色体優性の様式で遺伝するが、症状は、たとえ１つの家族であっても、行動障害を伴うＦＴＤから、原発性進行性失語まで、大脳皮質基底核神経節変性症までの範囲にわたることがある。ＦＴＤは、ほとんどの神経変性疾患と同様に、罹患脳における特定のタンパク質凝集の病理学的存在によって特徴付けることができる。歴史的に、ＦＴＤに関する最初の記載は、神経原線維変化またはピック球における異常にリン酸化されたタウタンパク質の神経細胞内蓄積の存在を認めたものである。微小管関連タンパク質タウの因果的役割は、いくつかの家族において、タウタンパク質をコードする遺伝子の変異を特定することによって裏付けられた（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９３：７０２－７０５（１９９８）。しかしながら、ＦＴＤ脳の大部分は、異常にリン酸化されたタウの蓄積を示さず、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対して免疫反応性を示す（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８－１３９４（２００７））。Ｕｂ封入体（ＦＴＤ－Ｕ）を有するこれらのＦＴＤ症例の大部分は、プログラニュリン遺伝子に変異を持つことが示された。

【0112】

プログラニュリン突然変異はハプロ不全を生じ、家族性ＦＴＤ症例のほぼ５０％に存在することが知られていることから、プログラニュリン突然変異はＦＴＤの主要な遺伝子因子とされる。理論に束縛されるものではないが、プログラニュリン突然変異の機能喪失型ヘテロ接合体の特徴は、プログラニュリン発現が、健康な個体において、ＦＴＤの発症から健康な個体を保護するのに用量依存性の重要な役割を果たすことを示していると考えられる。したがって、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害することによってプログラニュリンのレベルを増加させることにより、ＦＴＤを治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。

【0113】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することは、ＦＴＤを治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、ＦＴＤを有する個体において１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。

【0114】

いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、神経認知及び／または機能的検査または評価（すなわち、臨床転帰評価）におけるベースラインからの変化によって判定される。ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延を評価するために使用され得る神経認知及び機能検査の非限定的な例としては、前頭側頭型認知症臨床評価スケール（ＦＣＲＳ）、前頭側頭型認知症評価スケール（ＦＲＳ）、臨床全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）評価、神経精神医学的目録（ＮＰＩ）評価、カラートレイルテスト（ＣＴＴ）パート２、高次脳機能評価の繰り返し神経心理テスト課題（ＲＢＡＮＳ）、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎエクゼクティブ機能システムカラー－ワード干渉検査、対人反応性指標、Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）、及びＳｕｍｍｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＬＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、１つの神経認知及び／または機能的検査または評価におけるベースラインからの変化によって判定される。いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、２つ以上の神経認知及び／または機能的試験または評価（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上の神経認知及び／または機能的検査または評価）におけるベースラインからの変化によって判定される。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、全体的及び／または局所的脳容積、白質高信号域の容積、脳灌流、部分異方性、平均拡散係数、軸方向放射拡散係数、及び放射拡散係数及び／または機能的脳活動のベースラインからの変化によって判定される。ある特定の実施形態では、脳灌流は、動脈スピンラベリングＭＲＩによって測定される。ある特定の実施形態では、放射拡散係数は、拡散テンソルイメージングによって測定される。ある特定の実施形態では、機能的脳活動は、機能的ＭＲＩによって測定される。

【0116】

いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、全血、血漿、及びＣＳＦにおける神経変性のマーカーにおけるベースラインからの変化によって判定される。神経変性のマーカーには、ニューロフィラメント軽鎖［ＮｆＬ］、タウ、及び／またはｐＴａｕが挙げられるが、これらに限定されない。ニューロフィラメント軽鎖は、限定されないが、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ及び／またはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのアッセイなどの方法によって測定することができる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、ＮｆＬレベルを少なくとも１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下させる。いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、リソソーム機能のマーカーにおけるベースラインからの変化（例えば、増加）によって判定される。リソソーム機能のマーカーは、これに限定されないが、カテプシンＢ（ＣＴＳＢ）などのカテプシンであってもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、ＣＴＳＢなどの１つ以上のリソソームマーカーのベースラインレベルと比較して、ＣＴＳＢなどの１つ以上のリソソームマーカーのレベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、またはそれ以上のうちのいずれか、増加させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、ＣＴＳＢのベースラインレベルと比較して、ＣＴＳＢのレベルを少なくとも約２０％増加させる。リソソームマーカーの別の非限定的な例は、Ｎ－アセチルグルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、ＮＡＧＫのベースラインレベルと比較して、ＮＡＧＫのレベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、またはそれ以上のいずれか増加させる。

【0117】

いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、オステオポンチン（ＳＰＰ１）などの炎症マーカーのレベルのベースラインからの変化（例えば、減少）によって判定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、ＳＰＰ１などの１つ以上の炎症マーカーのベースラインレベルと比較して、ＳＰＰ１などの１つ以上の炎症マーカーのレベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、またはそれ以上のいずれか減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、ＳＰＰ１などの１つ以上の炎症マーカーのベースラインレベルと比較して、ＳＰＰ１などの１つ以上の炎症マーカーのレベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％のいずれか減少させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、ＳＰＰ１のベースラインレベルと比較して、ＳＰＰ１のレベルを少なくとも約１０％減少させる。炎症マーカーの他の例としては、限定されないが、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質イプシロン）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質イプシロン）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６などの１つ以上の炎症マーカーのベースラインレベルと比較して、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質イプシロン）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６などの１つ以上の炎症マーカーのレベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％のいずれか減少させる。

【0118】

いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、ミクログリア活性のマーカーにおけるベースラインからの変化によって判定される。ミクログリア活性のマーカーは、限定されないが、ＹＫＬ－４０及び／またはインターロイキン－６であってもよい。いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、末梢細胞におけるメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現のベースラインからの変化によって判定される。いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、ＦＴＤ疾患生物学及び／または抗ソルチリン抗体に対する応答に関連する分析物のベースラインからの変化によって判定される。

【0119】

いくつかの実施形態において、１つ以上のタンパク質（例えば、ＹＫＬ－４０、ＩＬ－６、ＣＴＳＢ、ＳＰＰ１、ＮＡＧＫ、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、ＬＹ８６、またはＣＤ８６のうちの１つ以上）のレベルは、全血、血漿、及び／またはＣＳＦの試料など、個体から得られた試料中で測定され得る。個体から得られた試料中の１つ以上のタンパク質（例えば、ＹＫＬ－４０、ＩＬ－６、ＣＴＳＢ、ＳＰＰ１、ＮＡＧＫ、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、ＬＹ８６、またはＣＤ８６のうちの１つ以上）のレベルを測定するために使用され得る方法の非限定的例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Ｃａｎｄｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１４２４８）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、及び酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）アッセイが挙げられる。

【0120】

いくつかの実施形態において、ＦＴＤの治療及び／またはその進行の遅延は、神経炎症及び／またはミクログリア活性化におけるベースラインからの変化によって判定される。神経炎症及び／またはミクログリアの活性化は、当技術分野で知られている任意の方法によって測定することができる。ある特定の実施形態において、神経炎症及び／またはミクログリア活性化は、トランスロケータータンパク質－陽電子放出（ＴＳＰＯ－ＰＥＴ）イメージングを使用して測定され得る。ある特定の実施形態では、［^１８Ｆ］ＰＢＲ０６及び／または［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８ ＰＥＴは、ＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージングの放射性トレーサーとして使用される。ある特定の実施形態では、［^１８Ｆ］ＰＢＲ０６は、ＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージングの放射性トレーサーとして使用される。ある特定の実施形態では、［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８ ＰＥＴは、ＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージングの放射性トレーサーとして使用される。

【0121】

いくつかの実施形態において、個体は、ＧＲＮ（グラニュリン遺伝子）における突然変異についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、ＧＲＮにおける突然変異は、機能喪失型突然変異である。いくつかの実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、個体はＦＴＤの症状を示す。いくつかの実施形態では、個体はＦＴＤの症状を示さない。

【0122】

いくつかの実施形態では、個体が行動変異型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）の可能性またはｂｖＦＴＤの高い可能性または原発性進行性失語症（ＰＰＡ）の診断基準を満たしている場合、その個体は、ＦＴＤの症状を示す。いくつかの実施形態では、個体は、ｂｖＦＴＤの可能性の診断に必要な行動／認知症状のうちの１つ以上を有する（Ｒａｓｃｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｂｒａｉｎ １３４（９）：２４５６－２４７７）。いくつかの実施形態において、個体は、日常生活動作に有意に影響を及ぼさない軽度の症候学を有する（例えば、軽度の認知障害、軽度の行動障害）。ある特定の実施形態において、個体は、付随する運動ニューロン疾患を伴うｂｖＦＴＤまたはＰＰａを有する。いくつかの実施形態では、個体は、前頭側頭型認知症臨床評価スケール（ＦＣＲＳ）の評価言語ドメイン、ならびに行動、快適性、及び人格ドメインの両方で、１以下の臨床認知症評価スケール（ＣＤＲ）グローバルスコア及び１以下のボックススコアによって定義される軽度の重症度のＦＴＤを有する。

【0123】

アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治療法はなく、進行するにつれて悪化し、最終的には死に至る。ほとんどの場合、ＡＤは、６５歳を越えた人において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早期発症型のアルツハイマー病は、より早期に発症することがある。

【0124】

アルツハイマー病の一般的症状には、近時事象の想起困難などの行動症状、認知症状、混乱、易刺激性及び攻撃性、気分変動、言語障害ならびに長期の記憶喪失が含まれる。疾患が進行するにつれて、身体機能が失われ、最終的に死に至る。アルツハイマー病は、完全に明らかになるまでに未知の可変時間量で発症し、何年も診断未確定で進行する場合がある。

【0125】

ソルチリンがアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びＡＰＰプロセシング酵素ＢＡＣＥ１に結合することが示されている。理論に束縛されるものではないが、これらの相互作用がアルツハイマー病に関与すると考えられる。したがって、理論に束縛されるものではないが、本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、かかる相互作用を阻害し、アルツハイマー病の予防、その危険性の低減、または治療を必要とする個体において、それを行うことができると考えられる。

【0126】

いくつかの実施形態において、理論により束縛されるものではないが、ソルチリンと、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ｐ７５、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、及び／またはＡβペプチドとの間の相互作用を阻害するか、またはソルチリンの１つ以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、アルツハイマー病の治療、及び／またはアルツハイマー病の進行の遅延を必要とする個体において、それを行うことができる。

【0127】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することは、アルツハイマー病を治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、アルツハイマー病を有する個体において１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。

【0128】

血管性認知症
血管性認知症（ＶａＤ）は、脳血管疾患（脳内の血管疾患）に起因すると考えられる、わずかに進行性の記憶及び他の認知機能の悪化である。脳血管疾患は、脳（大脳）の血管（脈管構造）の進行性変化である。加齢に伴う最も一般的な血管変化は、血管壁におけるコレステロール及び他の物質の蓄積である。これにより、血管壁の肥厚化及び硬化ならびに血管の狭窄が生じ、その影響を受けた動脈によって供給される脳領域への血流が減少し、または完全に停止し得る。血管性認知症患者は、多くの場合、アルツハイマー病（ＡＤ）患者と類似の症状を示す。しかしながら、関連する脳での変化は、ＡＤ病理に起因するものではなく、最終的に認知症につながる脳内の血流の慢性的減少に起因するものである。ＶａＤは、高齢者において最も一般的な認知症の１つであるとみなされている。ＶａＤの症状には、記憶困難、構成化及び複雑な問題の解決困難、思考力の減退、注意散漫または「関心不在」、記憶から言葉を引き出すのが難しい、気分または行動の変化、例えば、うつ状態、易刺激性もしくは無関心及び幻覚もしくは妄想などが含まれる。

【0129】

理論に束縛されるものではないが、ソルチリンの１つ以上の活性、またはソルチリンと、プログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ及び／もしくは受容体関連タンパク質との間の１つ以上の相互作用は、血管性認知症に関与すると考えられる。したがって、理論に束縛されるものではないが、ソルチリンと、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）及び／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害するか、またはソルチリンの１つ以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、血管性認知症の予防、その危険性の低減、または治療を必要とする個体において、それを行うことができると考えられる。

【0130】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することは、ＶａＤを治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、ＶａＤを有する個体において１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。

【0131】

痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、及び脊髄損傷
本明細書で使用されるとき、網膜ジストロフィーとは、網膜変性を伴う任意の疾患または病態を指す。かかる疾患または病態は、視力低下または完全な失明につながることがある。

【0132】

本明細書で使用されるとき、痙攣発作は、てんかん発作も含み、脳の異常な過剰または同期性の神経活動の一過性症状を指す。外見上の影響は、興奮したのたうち運動のような劇的な場合もあれば、意識の軽微喪失のような軽い場合もある。痙攣発作は、精神状態の変化、強直性または間代性運動、痙攣及び種々の他の精神的症状として現れ得る。

【0133】

外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、頭蓋内損傷としても知られ得る。外傷性脳損傷は、外的な力が脳に外傷を与えるときに生じる。外傷性脳損傷は、重症度、機構（閉鎖性または穿通性頭部損傷）、または他の特徴（例えば、特定の場所で生じるまたは広範囲にわたって生じる）に基づいて分類することができる。

【0134】

脊髄損傷（ＳＣＩ）は、疾患ではなく外傷によって引き起こされる脊髄へのあらゆる損傷を含む。症状は、脊髄及び神経根がどこで損傷を受けているかに応じて、疼痛から麻痺、失禁まで、大きく変わり得る。脊髄損傷は、患者に影響を与えないことから多様であり得る「不完全型」から、機能の完全な喪失を意味する「完全型」損傷まで種々のレベルで記述される。

【0135】

プロニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦなど）が痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、及び脊髄損傷に関与することが示されている。

【0136】

したがって、理論に束縛されるものではないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）との間の相互作用を阻害するか、またはソルチリンの１つ以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、及び／または脊髄損傷の予防、その危険性の低減、または治療を必要とする個体において、それを行うことができると考えられる。

【0137】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することは、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、及び／または脊髄損傷を治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、及び／または脊髄損傷を有する個体における１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。

【0138】

老化の望ましくない症状
本明細書で使用されるとき、老化の望ましくない症状には、限定するものではないが、記憶喪失、行動変化、認知症、アルツハイマー病、網膜変性、アテローム動脈硬化性血管疾患、聴力損失及び細胞分解が含まれる。

【0139】

いくつかの実施形態において、理論により束縛されるものではないが、ソルチリンと、プログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）及び／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害するか、またはソルチリンの１つ以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、老化の１つ以上の望ましくない症状を予防し、その危険性を低減させ、または治療するために利用することができると考えられる。

【0140】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することは、老化の１つ以上の望ましくない症状を治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、老化の１つ以上の望ましくない症状を有する個体における１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。

【0141】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用されるとき、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または運動ニューロン疾患またはルーゲーリッグ病は、互換的に使用され、急速に進行する衰弱、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）ならびに呼吸困難（呼吸障害）を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。

【0142】

ＧＲＮ遺伝子のヘテロ接合性機能喪失型変異によるＰＧＲＮハプロ不全は、ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルの低下をもたらし、ＴＤＰ－４３病理を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の発症の原因となる（Ｓｌｅｅｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６５：６０３、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ９０：１１０２）。ＴＤＰ－４３は、ＡＬＳにおいて主要な病理学的タンパク質としても同定されており、ＡＬＳとＦＴＤとの類似性を示唆するものである。

【0143】

例えば、散発性及び家族性のＡＬＳ患者では、ＴＤＰ－４３の２０を超える優性突然変異が同定されており（Ｌａｇｉｅｒ－Ｔｏｕｒｅｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｃｅｌｌ １３６：１００１）、及びＡＬＳ症例の約９５％でＴＤＰ－４３陽性の集団が見られる（Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２：２５）。更に、ＭＯＢＰ、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＭＯＢＫＬ２Ｂ、ＮＳＦ、ＦＵＳなどのＡＬＳ危険遺伝子も、ＦＴＤを引き起こし得る（Ｋａｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７５：８６０）。更に、ＰＧＲＮ及びＣ９ＯＲＦ７２の両方の変異は、異常なミクログリアの活性化に関連しており、これは、ＦＴＤ及びＡＬＳの別の一般的な病状と考えられる（Ｈａｕｋｅｄａｌ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４３１：１８１８）。他の証拠も、ＡＬＳ及びＦＴＤが緊密に関連した状態であり、遺伝的、神経病理学的、及び臨床的特徴が重複することを示唆している（Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２２：７６９；ＭｃＣａｕｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３７：７１５）。まとめると、これらの結果は、両方の疾患が共有治療の恩恵を受ける可能性があり、ＰＧＲＮの遺伝的多様性が、ＡＬＳの経過の改変因子として作用することを示唆している。

【0144】

更に、ＰＧＲＮの喪失が急性及び慢性神経変性の複数のモデルで有害であるという実証は別として（Ｂｏｄｄａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １８０６：２３３）、ＰＧＲＮの過剰発現は、ＡＬＳの多くの動物モデルで保護的であることがわかっている（Ｌａｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５：ｅ１３３６８、Ｔａｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２２：７８２、Ｂｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ １３：５５、Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１４：２６１１）。更に、ＧＲＮの一般的な変異形は、ＡＬＳ患者の発症年齢の低下及び発症後の生存期間の短縮に有意に関連している（Ｓｌｅｅｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７１：２５３）。

【0145】

要約すると、ヒト遺伝学及び疾患モデルのデータが両方とも、ＴＤＰ－４３病理に関連するＡＬＳ患者の病理を軽減するＰＧＲＮの保護機能を裏付けている。

【0146】

いくつかの実施形態において、理論により束縛されるものではないが、ソルチリンと、プログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）及び／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害するか、またはソルチリンの１つ以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、ＡＬＳの１つ以上の望ましくない症状を予防し、または治療するために利用することができる。

【0147】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することは、ＡＬＳを治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、ＡＬＳを有する個体において１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。いくつかの実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長についてヘテロ接合性である。

【0148】

いくつかの実施形態において、ＡＬＳの治療及び／またはその進行の遅延は、脳萎縮、脳接続性、脳遊離水及び／または脳炎症におけるベースラインからの変化によって判定される。限定されないが、ＭＲＩなどの当技術分野で知られている任意の方法を使用して、脳萎縮、脳接続性、脳遊離水及び／または脳炎症を測定することができる。ある特定の実施形態では、脳萎縮は、構造的ＭＲＩを使用して測定される。ある特定の実施形態では、脳遊離水及び／または脳炎症は、拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）を使用して測定される。

【0149】

いくつかの実施形態において、ＡＬＳの治療及び／またはその進行の遅延は、プログラニュリン、神経変性のマーカー、グリア活性化のマーカー、及び／またはＴＤＰ－４３病理のマーカーのベースラインからの変化によって判定される。ある特定の実施形態において、プログラニュリンは、アジポゲンイムノアッセイを使用して測定される。ある特定の実施形態において、神経変性のマーカーは、これに限定されないが、ニューロフィラメント軽鎖を含む。ニューロフィラメント軽鎖は、限定されないが、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ及び／またはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのアッセイなどの当技術分野の任意の既知の方法によって測定することができる。ある特定の実施形態において、グリア活性化のマーカーは、限定されないが、ＹＫＬ－４０（ＣＨＩ３Ｌ）、ＩＬ－６、及び／またはＧＦＡＰを含む。ＧＦＡＰは、これに限定されないが、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのアッセイなどの当技術分野で知られている任意の方法を使用して測定することができる。

【0150】

パーキンソン病
パーキンソン病は、特発性または原発性パーキンソニズム、低運動性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺とも呼ばれることがあり、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳内におけるドーパミン産生細胞の進行性死がパーキンソン病の主要な症状を引き起こす。ほとんどの場合、パーキンソン病は、５０歳を越えた人において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人で特発性（原因不明）である。しかしながら、遺伝的要因がこの疾患にも関与している。

【0151】

パーキンソン病の症状には、限定するものではないが、手、腕、足、顎及び顔の振戦、四肢及び胴の筋強剛、運動の遅さ（運動緩慢）、姿勢反射障害、歩行困難、神経精神障害、発語または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚ならびに睡眠問題が含まれる。

【0152】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することは、パーキンソン病を治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、パーキンソン病を有する個体において１つ以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、パーキンソン病を有する個体において１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。

【0153】

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎と呼ばれることもある。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索を覆う脂質性ミエリン鞘が損傷を受けて、脱髄及び瘢痕化ならびに広範な徴候及び症状が生じる炎症性疾患である。例えば、ｗｗｗ．ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ－Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ／Ｈｏｐｅ－Ｔｈｒｏｕｇｈ－Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－Ｈｏｐｅ－Ｔｈｒｏｕｇｈ－Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと。

【0154】

ＭＳの症状には、限定するものではないが、感覚欠如またはヒリヒリ感などの感覚変化、感覚減退及び感覚異常などの刺痛またはしびれ感、筋力低下、クローヌス、筋痙攣、移動困難、運動失調などの協調及びバランス困難、構音障害などの発語障害または嚥下障害などの嚥下困難、眼振、視神経炎（眼閃を含む）及び複視などの視覚問題、疲労、急性もしくは慢性の疼痛、ならびに膀胱及び腸管障害、様々な程度の認知障害、うつ病または気分不安定の感情症状、通常の周辺温度よりも高い温度にさらされることにより現存する症状が憎悪するウートホフ現象、ならびに頸部を曲げると背中から下方に電気が走ったような感覚があるレルミット徴候が含まれる。

【0155】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することは、多発性硬化症を治療する及び／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、多発性硬化症を有する個体において１つ以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、多発性硬化症を有する個体において１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。

【0156】

緑内障及び黄斑変性症
緑内障は、限定するものではないが、視野欠損及び失明の原因になる視神経の損傷を特徴とする疾患群を記述するものである。緑内障は、通常、角膜下の前房における液の圧力（＝眼内の圧力）が上昇することによって引き起こされる。緑内障は、視覚にとって重要な網膜神経節細胞の継続的な消失をもたらす。加齢黄斑変性症は、通常、高齢者が罹患し、主に、視野の中心である黄斑で視野欠損が生じる。黄斑変性症は、限定するものではないが、ドルーゼン、色素変化、視野の歪み、眼の出血、萎縮、視力低下、視野のぼけ、中心暗点、色覚低下及びコントラスト感度の低下を引き起こす。

【0157】

理論に束縛されることは望まないが、本開示の抗ソルチリン抗体の投与により、緑内障及び黄斑変性を治療する及び／またはその進行を遅延させることができると考えられる。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、緑内障及び黄斑変性症を有する個体において１つ以上のプログラニュリン活性を誘導し得る。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体を投与することは、緑内障及び黄斑変性症を有する個体において１つ以上のソルチリン活性を調節し得る。

【0158】

グラニュリン突然変異
いくつかの実施形態において、個体は、ＧＲＮ（グラニュリン遺伝子）における突然変異についてヘテロ接合性である。いくつかの実施形態では、ＧＲＮにおける突然変異は、機能喪失型突然変異である。

【0159】

いくつかの実施形態では、ＧＲＮにおける突然変異の存在は、当技術分野で知られている任意の方法によって決定される。ＧＲＮにおける突然変異の存在を決定するために使用され得る方法の非限定的な例には、ＤＮＡシーケンシング、ＤＮＡハイブリダイゼーション、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、マルチプレックスＰＣＲ、ネステッドＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、定量ＰＣＲ、半定量的ＰＣＲ、ＤＮＡマイクロアレイ、多重ライゲーション依存プローブ増幅、一本鎖コンフォメーション多型分析、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロッティング、遺伝連鎖分析（例えば、短いタンデムリピート及び／または可変数タンデムリピートを使用する）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、比較ゲノムハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的増幅、及び／または制限酵素消化法（例えば、制限酵素断片長多型分析）（Ｍａｈｄｉｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ（２０１３）２３（４）：３７５－３８８）が含まれる。

【0160】

いくつかの実施形態では、ＧＲＮにおける突然変異の存在は、ＤＮＡシーケンシングによって決定される（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ６７（２）：１６１－１７０）。いくつかの実施形態では、ＧＲＮにおける突然変異の存在は、ＤＮＡシーケンシング及びジェノタイピングによって決定される（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ６７（２）：１６１－１７０）。

【0161】

いくつかの実施形態において、低血清プログラニュリンは、ＧＲＮにおける突然変異の存在を予測する（Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ２２（３）：９８１－４）。ＰＧＲＮのレベルは、以下の「ＰＧＲＮレベル」セクションで記載されているように決定され得る。

【0162】

Ｃ９ｏｒｆ７２突然変異
いくつかの実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長についてヘテロ接合性である。

【0163】

いくつかの実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長の存在は、当技術分野における任意の既知の方法によって決定される。Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長の存在を決定するために使用され得る方法の非限定的な例には、ＤＮＡシーケンシング、ロングリードＤＮＡシーケンシング、ＤＮＡハイブリダイゼーション、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、マルチプレックスＰＣＲ、ネステッドＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、定量ＰＣＲ、半定量的ＰＣＲ、ＤＮＡマイクロアレイ、サザンブロッティング、多重ライゲーション依存プローブ増幅、一本鎖コンフォメーション多型分析、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動、ヘテロ二本鎖分析、遺伝連鎖分析（例えば、短いタンデムリピート及び／または可変数タンデムリピートを使用する）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、比較ゲノムハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的増幅、及び／または制限酵素消化法（例えば、制限酵素断片長多型分析）（Ｍａｈｄｉｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ（２０１３）２３（４）：３７５－３８８）が含まれる。

【0164】

いくつかの実施形態において、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長の存在は、ＤＮＡシーケンシングによって決定される（Ｅｂｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ（２０１８）１３（１）：４６）。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長の存在は、ロングリードシーケンシングによって決定される（Ｅｂｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ（２０１８）１３（１）：４６）。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長の存在は、Ｐａｃｉｆｉｃ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓシーケンシングプラットフォームまたはＯｘｆｏｒｄ Ｎａｎｏｐｏｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓシーケンシングプラットフォームを使用して決定する（Ｅｂｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ（２０１８）１３（１）：４６）。いくつかの実施形態では、Ｃ９ｏｒｃ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長の存在は、市販の試験を使用して決定される。市販の検査の非限定的な例には、ＧｅｎｅＤｘ（ウェブサイトｗｗｗ［ドット］ｇｅｎｅｄｘ［ドット］ｃｏｍ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０１７／０６／ｉｎｆｏ＿ｓｈｅｅｔ＿Ｃ９ｏｒｆ７２．ｐｄｆで入手可能）、Ｆｕｌｇｅｎｔ（ウェブサイトｗｗｗ［ドット］ｆｕｌｇｅｎｔｇｅｎｅｔｉｃｓ［ドット］ｃｏｍ／ｒｅｐｅａｔｅｘｐａｎｓｉｏｎ－ｃ９ｏｒｆ７２で入手可能）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（ウェブサイトｗｗｗ［ドット］ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｇｅｎｅｔｉｃｓ．［ドット］ｃｏｍ／ｔｅｓｔＩｎｆｏ．ｐｈｐ？ｓｅｌ＝ｔｅｓｔ＆ｖａｌ＝Ｃ９ｏｒｆ７２＋Ｇｅｎｅ＋Ｈｅｘａｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ＋Ｒｅｐｅａｔ＋Ｅｘｐａｎｓｉｏｎで入手可能）、及び／またはＡｔｈｅｎａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ウェブサイトｗｗｗ［ドット］ａｔｈｅｎａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ［ドット］ｃｏｍ／ｖｉｅｗ－ｆｕｌｌ－ｃａｔａｌｏｇ／ｃ／ｃ９ｏｒｆ７２－ｄｎａ－ｔｅｓｔで入手可能）の検査が含まれる。

【0165】

薬学的投薬量
本明細書で提供される抗体（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、鼻内、病変内投与、大脳脊髄内（ｉｎｔｒａｃｅｒｏｂｒｏｓｐｉｎａｌ）、頭蓋内、脊髄内、滑液包内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、ボーラス剤としての、または経時的な連続注入による静脈内投与、動脈内、関節内、腹膜内、または皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内投与である。いくつかの実施形態では、投与は、皮下である。投与は、一部では、投与が短時間または長時間かどうかに応じて、任意の適切な経路によって、例えば、静脈内または皮下注射などの注射によってよい。限定されないが、様々な時点での単回または複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投与スケジュールが本明細書では企図される。

【0166】

本明細書で提供される抗体は、良好な医学的実施と合致する方法で製剤化され、用量決定され、及び投与されるであろう。この状況で考慮される因子には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用物質の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の因子が含まれる。抗体は、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の作用物質と共に製剤化されるが、これは必要ではなく、任意である。そのような他の作用物質の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び上記で検討した他の因子に依存する。これらは一般に、本明細書の記載と同じ投薬量及び投与経路で、または本明細書に記載の投薬量の約１～９９％で、または経験的／臨床的に適切と決定されている任意の投薬量で、かつ任意の経路で使用される。

【0167】

特定の抗ソルチリン抗体の投薬量は、抗ソルチリン抗体の１回以上の投与を与えられている個体において経験的に決定されてもよい。個体は、抗ソルチリン抗体の徐々に増加する用量を与えられる。抗ソルチリン抗体の有効性を評価するために、本開示の任意の疾患、障害、または状態（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期うつ病、アテローム硬化性血管疾患、及び正常老化の望ましくない症状）の臨床症状を監視することができる。

【0168】

疾患を予防または治療するために、本発明の抗体の適切な投薬量（単独で、または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用する場合）は、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防または治療目的で投与されるかどうか、以前の治療法、抗体に対する患者の臨床的履歴及び応答、ならびに主治医の判断に依存する。抗体は、１回で、または一連の治療で、患者に適切に投与される。

【0169】

疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１つ以上の別々の投与によるか、または連続注入によるかで、抗体の約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）が、個体に投与するための初期投薬量候補であり得る。典型な１日投薬量の１つは、上述の因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲であり得るであろう。状態に応じて、数日間またはそれ以上にわたる反復投与では、治療は一般に、症状の所望の抑制が生じるまで持続されるであろう。抗体の例示的な投薬量の１つは、約１５ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの範囲にあるであろう。したがって、約１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、または７０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量を患者に投与することができる。抗体の別の例示的な投薬量は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量が個体に投与され得る。

【0170】

いくつかの態様において、本開示の方法は、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ソルチリン抗体を個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量は、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は、約６０ｍｇ／ｋｇである。

【0171】

このような用量を、間欠的に、例えば、毎週または３週ごとに投与してもよい（例えば、個体が抗体の投薬を約２～２０回、または例えば、約６回受けるように）。ある特定の実施形態では、投薬頻度は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、もしくは１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、用量は、約１ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与頻度は、ｑ２ｗ以上（すなわち、用量は、２週間に１回、または２週間に１回よりも少ない頻度で投与される）、ｑ３ｗ以上、ｑ４ｗ以上、ｑ５ｗ以上、ｑ６ｗ以上、ｑ７ｗ以上、またはｑ８ｗ以上である。

【0172】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0173】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0174】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0175】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0176】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0177】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0178】

いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回またはそれ以上の頻度で、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0179】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0180】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0181】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0182】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0183】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0184】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を、少なくとも５５ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、少なくとも５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、少なくとも５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、少なくとも５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0185】

いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回またはそれ以上の頻度で、６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、２週間に１回、６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、３週間に１回、６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、４週間に１回、６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0186】

ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって個体に静脈内投与される。

【0187】

ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも約６０分にわたって少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも約６０分にわたって少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって約６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって約６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0188】

ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも３０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも３５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも４０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも４５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって少なくとも５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも５０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも約６０分にわたって少なくとも５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって少なくとも５５ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約６０分にわたって６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ソルチリン抗体は、少なくとも６０分にわたって６０ｍｇ／ｋｇの用量で個体に静脈内投与される。

【0189】

ある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体が少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、または少なくとも２０回、個体に静脈内投与される。特定の実施形態において、合計１３回、抗ソルチリン抗体が個体に投与される。

【0190】

いくつかの実施形態では、個体は、最長２４週間、最長２５週間、最長２６週間、最長２７週間、最長２８週間、最長２９週間、最長３０週間、最長３１週間、最長３２週間、最長３３週間、最長３４週間、最長３５週間、最長３６週間、最長３７週間、最長３８週間、最長３９週間、最長４０週間、最長４１週間、最長４２週間、最長４３週間、最長４４週間、最長４５週間、最長４６週間、最長４７週間、または最長４８週間の治療期間、治療される。いくつかの実施形態では、個体は、最長４８週間の治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、４８週間の長さの治療期間治療される。

【0191】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、治療期間の初日及びその後４週間ごとに行われる。

【0192】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、治療期間中に合計１３回投与される。

【0193】

最初により高い負荷用量、その後に１つ以上のより低い用量を投与してもよい。しかし、他の投与レジメンが有用である場合がある。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視できる。

【0194】

ＰＧＲＮレベル
いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を個体に静脈内投与することを含み、ここで、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも高い。いくつかの実施形態において、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの１倍の増加は、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの１００％の増加に相当する。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルより、少なくとも１倍高い、少なくとも１．２５倍高い、少なくとも１．５倍高い、少なくとも１．７５倍高い、少なくとも２倍高い、少なくとも２．２５倍高い、少なくとも２．５倍高い、少なくとも２．７５倍高い、または少なくとも３倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも１倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍高い。

【0195】

いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの２倍の増加は、抗ソルチリン抗体投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルと比較して、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの１００％の増加に相当する。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍、少なくとも３倍、または少なくとも４倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍高い。

【0196】

いくつかの実施形態において、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体投与後約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、または約１２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約５日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約４２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約５６日で存在する。

【0197】

いくつかの実施形態において、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１、または約１２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約５日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約３５日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約４２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約４９日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約５６日で存在する。

【0198】

いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与後約４０日、約４１日、または約４２日において、抗ソルチリン抗体投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも、少なくとも０．２５倍高い、少なくとも０．３倍高い、少なくとも０．３５倍高い、少なくとも０．４倍高い、少なくとも０．４５倍高い、少なくとも０．５倍高い、少なくとも０．５５倍高い、少なくとも０．６倍高い、少なくとも０．６５倍高い、少なくとも０．７倍高い、少なくとも０．７５倍高い、少なくとも０．８倍高い、少なくとも０．８５倍高い、少なくとも０．９倍高い、少なくとも０．９５倍高い、少なくとも１倍高い、または少なくとも１．５倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与後約４０日において、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも０．２５倍高い。

【0199】

いくつかの実施形態において、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、複数の時点で採血することによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与の８日、５日、３日、２日、１日、及び／または０日前、抗ソルチリン抗体投与の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１８日、３０日、４２日、４３日、５７日、８５日、及び／または１１３日後に採血することによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与の８日、５日、３日、２日、１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体投与の１日、２日、３日、６日、８日、１３日、３０日、４３日、５７日、８５日、及び１１３日後に採血することによって決定される。ある特定の実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の初回投与の最大６週、最大５週、最大４週、最大３週、最大２週、最大１週、最大７日、最大６日、最大５日、最大４日、最大３日、最大２日、最大１日、及び／または０日前、抗ソルチリン抗体の各投与日と同日、及び抗ソルチリン抗体の初回投与の１０週、２０週、３０週、４０週、５０週、６０週、及び／または７０週後に採血することによって決定される。ある特定の実施形態では、個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の初回投与の最大６週、最大５週、最大４週、最大３週、最大２週、最大１週、最大７日、最大６日、最大５日、最大４日、最大３日、最大２日、最大１日、及び／または０日前、抗ソルチリン抗体の各投与日と同日、及び抗ソルチリン抗体の初回投与の６１週後に採血することによって決定される。

【0200】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を個体に静脈内投与することを含み、ここで、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも高い。いくつかの実施形態において、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの１倍の増加は、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの１００％の増加に相当する。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルより、少なくとも０．８倍高い、少なくとも０．８５倍高い、少なくとも０．９倍高い、少なくとも０．９５倍高い、少なくとも１倍高い、または少なくとも１．２倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも０．８倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも１倍高い。

【0201】

いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体投与後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、または約４２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約１２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約２４日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の投与後約５６日で存在する。

【0202】

いくつかの実施形態において、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの２倍の増加は、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの１００％の増加に相当する。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルより、少なくとも２倍高い、少なくとも２．５倍高い、少なくとも３倍高い、少なくとも３．５倍高い、少なくとも４倍高い、少なくとも４．５倍高い、または少なくとも５倍高いのうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍高い。

【0203】

いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、または約４２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日のいずれかで存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約１２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２４日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約３５日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約４２日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約４９日で存在する。いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルの倍増は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約５６日で存在する。

【0204】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、または約４２日で、ソルチリン抗体投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも０．２倍高い。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与後約４２日において、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも０．２倍高い。

【0205】

いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、複数の時点で腰椎穿刺を行うことによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与の８日、５日、３日、２日、１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体の投与の１日、３０時間、２日、１２日、２４日、及び／または４２日後に腰椎穿刺を行うことによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の初回投与の最大６週、最大５週、最大４週、最大３週、最大２週、最大１週、最大７日、最大６日、最大５日、最大４日、最大３日、最大２日、最大１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体の初回投与の少なくとも１０週、少なくとも１５週、少なくとも２０週、少なくとも２５週、少なくとも３０週、少なくとも４０週、少なくとも５０週、及び／または少なくとも６０週後に腰椎穿刺を行うことによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の初回投与の最大６週、最大５週、最大４週、最大３週、最大２週、最大１週、最大７日、最大６日、最大５日、最大４日、最大３日、最大２日、最大１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体の初回投与後の２５週目中及び６１週目中に腰椎穿刺を行うことによって決定される。

【0206】

いくつかの実施形態において、個体の血漿または脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、当技術分野において公知であるタンパク質を定量化する任意の方法を使用して決定される。ＰＧＲＮタンパク質を定量化するために使用され得る方法の非限定的例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Ｃａｎｄｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１４２４８）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、及び酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）アッセイが挙げられる。ある特定の実施形態において、個体の血漿または脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルは、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定される。

【0207】

ＳＯＲＴ１レベル
いくつかの態様において、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体投与前の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルが低下している場合に、抗ソルチリン抗体を個体に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体投与後の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、または少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体投与後の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して少なくとも５０％低下する。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体投与後の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して少なくとも７０％低下する。

【0208】

いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の投与後、約１０日以上、１１日以上、１２日以上、１３日以上、１４日以上、１５日以上、１６日以上、１７日以上、１８日以上、１９日以上、２０日以上、２１日以上、２２日以上、２３日以上、２４日以上、２５日以上、２６日以上、２７日以上、２８日以上、２９日以上、３０日以上、３１日以上、３２日以上、３３日以上、３４日以上、３５日以上、３６日以上、３７日以上、３８日以上、３９日以上、４０日以上、４１日以上、４２日以上、４３日以上、４４日以上、または４５日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の投与後約１２日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の投与後１７日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の投与後約４０日以上で存在する。

【0209】

いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の最終投与後、約１０日以上、１１日以上、１２日以上、１３日以上、１４日以上、１５日以上、１６日以上、１７日以上、１８日以上、１９日以上、２０日以上、２１日以上、２２日以上、２３日以上、２４日以上、２５日以上、２６日以上、２７日以上、２８日以上、２９日以上、３０日以上、３１日以上、３２日以上、３３日以上、３４日以上、３５日以上、３６日以上、３７日以上、３８日以上、３９日以上、４０日以上、４１日以上、４２日以上、４３日以上、４４日以上、または４５日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約１２日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約１７日以上で存在する。いくつかの実施形態では、個体の末梢白血球中のＳＯＲＴ１の発現レベルの低下は、抗ソルチリン抗体の最終投与後約４０日以上で存在する。

【0210】

いくつかの態様では、本開示の方法は、抗ソルチリン抗体を個体に静脈内投与することを含み、ここで、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与前の個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルと比較して、低下している。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体投与後の個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下している。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルと比較して、少なくとも５０％低下している。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与後の個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルと比較して、少なくとも７０％低下している。

【0211】

いくつかの実施形態において、個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、複数の時点で採血することによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与の８日、５日、３日、２日、１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体投与の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１８日、３０日、４２日、４３日、５７日、８５日、及び／または１１３日後に採血することによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１のレベルは、抗ソルチリン抗体の投与の８日、５日、３日、２日、１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体投与の１日、２日、３日、６日、８日、９日、１３日、１８日、３０日、４３日、５７日、８５日、及び１１３日後に採血することによって決定される。ある特定の実施形態では、個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１のレベルは、抗ソルチリン抗体の初回投与の最大６週、最大５週、最大４週、最大３週、最大２週、最大１週、最大７日、最大６日、最大５日、最大４日、最大３日、最大２日、最大１日、及び／または０日前、抗ソルチリン抗体の各投与日と同日、及び抗ソルチリン抗体の初回投与の１０週、２０週、３０週、４０週、５０週、６０週、及び／または７０週後に採血することによって決定される。ある特定の実施形態では、個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１のレベルは、抗ソルチリン抗体の初回投与の最大６週、最大５週、最大４週、最大３週、最大２週、最大１週、最大７日、最大６日、最大５日、最大４日、最大３日、最大２日、最大１日、及び／または０日前、抗ソルチリン抗体の各投与日と同日、及び抗ソルチリン抗体の初回投与後６１週目中に採血することによって決定される。

【0212】

いくつかの実施形態では、個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、複数の時点で腰椎穿刺を行うことによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体投与の８日、５日、３日、２日、１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体の投与の１日、３０時間、１２日、２４日、及び／または４２日後に腰椎穿刺を行うことによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の初回投与の最大６週、最大５週、最大４週、最大３週、最大２週、最大１週、最大７日、最大６日、最大５日、最大４日、最大３日、最大２日、最大１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体の初回投与の少なくとも１０週、少なくとも１５週、少なくとも２０週、少なくとも２５週、少なくとも３０週、少なくとも４０週、少なくとも５０週、及び／または少なくとも６０週後に腰椎穿刺を行うことによって決定される。ある特定の実施形態において、個体の脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体の初回投与の最大６週、最大５週、最大４週、最大３週、最大２週、最大１週、最大７日、最大６日、最大５日、最大４日、最大３日、最大２日、最大１日、及び／または０日前、及び抗ソルチリン抗体の初回投与後の２５週目中及び６１週目中に腰椎穿刺を行うことによって決定される。

【0213】

いくつかの実施形態において、個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルまたは脳脊髄液中の可溶性ＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、当技術分野において公知であるタンパク質を定量化する任意の方法を使用して決定される。ＳＯＲＴ１タンパク質を定量化するために使用され得る方法の非限定的例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Ｃａｎｄｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１４２４８）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、及び酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）アッセイが挙げられる。ある特定の実施形態において、個体の末梢白血球または脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定される。ある特定の実施形態において、個体の末梢白血球または脳脊髄液中のＳＯＲＴ１タンパク質のレベルは、抗ソルチリン抗体特異的抗イディオタイプ抗体を用いたＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定される。

【0214】

抗ソルチリン抗体の薬物動態
いくつかの実施形態において、血漿中の抗ソルチリン抗体の半減期は、約５日、約６日、約７日、約８日、または約９日である。いくつかの実施形態では、血漿中の抗ソルチリン抗体の半減期は、約５日である。いくつかの実施形態では、血漿中の抗ソルチリン抗体の半減期は、約８日である。

【0215】

診断用途
本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）は、診断的有用性も有する。したがって、本開示は、個体におけるまたは個体由来の組織試料におけるソルチリンタンパク質の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはその機能的断片を使用する方法を提供する。

【0216】

いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、本開示の疾患、障害、または損傷を患っているか、または発症の危険性のあるヒト患者である。いくつかの実施形態において、診断方法は、生検試料、組織または細胞などの生体試料中のソルチリンタンパク質を検出することを伴う。本明細書に記載の抗ソルチリン抗体を生体試料に接触させ、抗原に結合した抗体を検出する。例えば、生検試料は、疾患関連細胞を検出及び／または定量するために、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体で染色され得る。検出法は、抗原に結合した抗体の定量を含み得る。生体試料中の抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降またはマイクロポジトロン放出断層撮影を含む、当該技術分野において既知の任意の方法で行うことができる。ある特定の実施形態において、抗体は、例えば、^１８Ｆで放射性標識され、その後、マイクロポジトロン放出断層撮影分析を利用して検出される。抗体結合はまた、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）及びコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）などの非侵襲性技法によって、個体において定量され得る。

【0217】

他の実施形態において、本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）は、前臨床疾患モデル（例えば、非ヒト疾患モデル）から採取した脳試料のミクログリアを検出及び／または定量するために使用することができる。したがって、本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、アテローム性動脈硬化性血管疾患、那須・ハコラ病または多発性硬化症などの神経系疾患または損傷のモデルにおける治療後の治療応答を対照と比較して評価するのに有用であり得る。

【0218】

ソルチリン抗体
本開示の特定の態様は、１つ以上の改善された及び／または強化された機能的特徴を含む抗ソルチリン抗体に関する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＷＯ２０１６１６４６３７に記載のとおり、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体、Ｓ－６０と比較して、１つ以上の改善及び／または増強された機能的特徴を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）の親和性よりも高いソルチリン（例えば、ヒトソルチリン）に対する親和性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する対照抗ソルチリン抗体）より低い半最大有効濃度（ＥＣ_５０）より高い程度まで、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を減少させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体と比較して、ソルチリンの細胞表面レベルの最大の低下を改善する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体と比較して、細胞外プログラニュリン（ＰＧＲＮ）の分泌を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する対照抗ソルチリン抗体）より低い半最大有効濃度（ＥＣ_５０）より高い程度まで、ソルチリンに対するＰＧＲＮの結合を遮断する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体と比較して、ソルチリンへのＰＧＲＮの結合の最大遮断を改善する。

【0219】

本明細書では、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体と比較して、１つ以上の改善及び／または増強された機能的特徴を呈する異なるＦｃ変異形を有する抗ソルチリン抗体も企図され、これの改善及び／または増強としては、半最大有効濃度（ＥＣ_５０）を低下させて、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させること、ソルチリンの細胞表面レベルの最大の低下を改善すること、ＰＧＲＮの細胞外分泌を増加させること、半最大有効濃度（ＥＣ_５０）を低下させて、ソルチリンへのＰＧＲＮの結合を遮断すること、及びソルチリンへのＰＧＲＮ結合の最大遮断を改善することが挙げられる。

【0220】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒト抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である。

【0221】

好ましい実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体である。

【0222】

抗ソルチリン抗体重鎖及び軽鎖可変領域
Ａ．重鎖ＨＶＲ
いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１１～１３に示すとおり）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つすべて）のＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１１～１３に示すとおり）を含む。

【0223】

いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、式Ｉ：ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＸ_１Ｓ（配列番号４）による配列を含み、式中、Ｘ_１は、ＫまたはＥである。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号２～３から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、式ＩＩ：ＡＲＱＧＳＩＸ_１ＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号７）による配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号５～６から選択される配列を含む。

【0224】

いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、置換（例えば、配列番号１のアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態において、最大１、最大２、最大３、最大４、または最大５のアミノ酸が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号２～３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、置換（例えば、配列番号２～３から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、依然としてソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、または最大５のアミノ酸が、配列番号２～３から選択されるＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号５～６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、置換（例えば、配列番号５～６から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、依然としてソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、または最大５のアミノ酸が、配列番号５～６から選択されるＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。

【0225】

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、式Ｉによる配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び式ＩＩによる配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。

【0226】

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。

【0227】

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組み合わせのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１１～１３に示すとおり）を含む。

【0228】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0229】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。

【0230】

Ｂ．軽鎖ＨＶＲ
いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１４～１６に示すとおり）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つすべて）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１４～１６に示すとおり）を含む。

【0231】

いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、式ＩＩＩ：ＲＳＳＱＸ_１ＬＬＸ_２ＳＸ_３ＧＹＮＹＬＤ（配列番号２８）による配列を含み、式中、Ｘ_１は、ＳまたはＧであり、Ｘ_２は、ＲまたはＨであり、Ｘ_３は、Ｎ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｄ、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｙ、Ｅ、Ｗ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ａ、Ｍ、またはＬである。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８～２７から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８～２７から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＳＧＹＮＹＬＤ（配列番号１０）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＧＧＹＮＹＬＤ（配列番号１１）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＲＧＹＮＹＬＤ（配列番号１２）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＤＧＹＮＹＬＤ（配列番号１３）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＨＧＹＮＹＬＤ（配列番号１４）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＫＧＹＮＹＬＤ（配列番号１５）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＱＧＹＮＹＬＤ（配列番号１６）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＹＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＥＧＹＮＹＬＤ（配列番号１８）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＷＧＹＮＹＬＤ（配列番号１９）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＦＧＹＮＹＬＤ（配列番号２０）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＩＧＹＮＹＬＤ（配列番号２１）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＶＧＹＮＹＬＤ（配列番号２２）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＡＧＹＮＹＬＤ（配列番号２３）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＭＧＹＮＹＬＤ（配列番号２４）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＬＧＹＮＹＬＤ（配列番号２５）、ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）、またはＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含む。１つの特定の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含む。別の特定の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）（表１４に示すとおり）を含む。

【0232】

いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、式ＩＶ：ＬＧＳＮＲＸ１Ｓ（配列番号３１）による配列を含み、式中、Ｘ１は、ＡまたはＶである。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、２９～３０から選択される配列を含む。

【0233】

いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、式Ｖ：ＭＱＱＱＥＸ１ＰＬＴ（配列番号３４）による配列を含み、式中、Ｘ１は、ＡまたはＴである。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３２～３３から選択される配列を含む。

【0234】

いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８～２７から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、置換（例えば、配列番号８～２７から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、依然としてソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、または最大５のアミノ酸が、配列番号８～２７から選択されるＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２９～３０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、置換（例えば、配列番号２９～３０から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、依然としてソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、または最大５のアミノ酸が、配列番号２９～３０から選択されるＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３２～３３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、置換（例えば、配列番号３２～３３から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、依然としてソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、または最大５のアミノ酸が、配列番号３２～３３から選択されるＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。

【0235】

いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、式ＩＩＩによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、式ＩＶによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び式Ｖによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３２～３３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0236】

いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組み合わせのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１４～１６に示すとおり）を含む。

【0237】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。

【0238】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0239】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0240】

Ｃ．重鎖ＨＶＲ及び軽鎖ＨＶＲ
いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１１～１３に示す）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つすべて）のＨＶＲを含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１４～１６に示す）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つすべて）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域と、を含む。いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１１～１３に示す）を含み、軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む（表１４～１６に示す）を含む。

【0241】

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、式Ｉによる配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び式ＩＩによる配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、式ＩＩＩによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、式ＩＶによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び式Ｖによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３２～３３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0242】

いくつかの態様では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0243】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組み合わせのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１１～１３に示す）を含む重鎖可変領域、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはこれらの任意の組み合わせのＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１４～１６に示す）を含む軽鎖可変領域を含む。

【0244】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含み、抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３（表１１～１６に示す）を含む。

【0245】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、ここで、重鎖可変領域は、以下のうちの１つ以上を含み：（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、を含み、軽鎖可変領域は、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。

【0246】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0247】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0248】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0249】

いくつかの態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0250】

いくつかの態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0251】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0252】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0253】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0254】

Ｄ．重鎖可変領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、置換（例えば、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、依然としてソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０のアミノ酸が、配列番号５４～５６から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。

【0255】

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。

【0256】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４の重鎖可変領域を含む（表２５に示すとおり）。

【0257】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変領域を含む。

【0258】

Ｅ．軽鎖可変領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、置換（例えば、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、依然としてソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０のアミノ酸が、配列番号５７～８０から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。

【0259】

いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む。

【0260】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４の軽鎖可変領域を含む（表２６に示すとおり）。

【0261】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0262】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0263】

Ｆ．重鎖可変領域及び軽鎖可変領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５７～８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、置換（例えば、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、置換（例えば、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むが、依然としてソルチリンに結合する能力を保持している重鎖可変領域と、を含む。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０のアミノ酸が、配列番号５４～５６から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失され、特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０のアミノ酸が、配列番号５７～８０から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失されている。

【0264】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５７～５８、６０～７８、及び８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0265】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンタンパク質に結合し、抗体としては、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域が挙げられる。

【0266】

一態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む。

【0267】

一態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む。

【0268】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４の重鎖可変領域（表２５に示す）と、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４の軽鎖可変領域（表２６に示す）と、を含む。

【0269】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５７及び６０から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］の重鎖可変領域（表２５に示される）と、抗体Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］の軽鎖可変領域（表２６に示される）と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］の重鎖可変領域（表２５に示される）と、抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］の軽鎖可変領域（表２６に示される）と、を含む。

【0270】

例示的抗ソルチリン抗体
いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリンモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖及び軽鎖を含む抗ソルチリンモノクローナル抗体である。

【0271】

（１）Ｓ－６０－１０
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１０または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１０または配列番号５７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0272】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0273】

（２）Ｓ－６０－１１
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１１または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１１または配列番号５８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0274】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0275】

（３）Ｓ－６０－１２
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１２または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１２または配列番号５９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0276】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0277】

（４）Ｓ－６０－１３
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１３または配列番号５５のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１３または配列番号５７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0278】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８８または配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８８または配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0279】

（５）Ｓ－６０－１４
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１４または配列番号５５のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１４または配列番号５８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0280】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８８または配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８８または配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0281】

（６）Ｓ－６０－１５
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１５または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１５または配列番号５７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0282】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0283】

（７）Ｓ－６０－１５．１
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１５．１または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１５．１または配列番号６０のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸。

【0284】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0285】

（８）Ｓ－６０－１６
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１６または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１６または配列番号７７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0286】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0287】

（９）Ｓ－６０－１８
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１８または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１８または配列番号７８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0288】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0289】

（１０）Ｓ－６０－１９
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１９または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－１９または配列番号７９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0290】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号８６または配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0291】

（１１）Ｓ－６０－２４
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインと、を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－２４または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、置換（例えば、参照配列に対して、保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力を保持している。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列において、合計１～１０のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列において、合計１～５のアミノ酸が置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域）で起こる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域で起こる。任意により、抗ソルチリン抗体は、その配列の翻訳後修飾など、抗体Ｓ－６０－２４または配列番号８０のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列。

【0292】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。

【0293】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、及びＳ－６０－２４からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗体と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する。

【0294】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１０である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0295】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１１である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１１と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0296】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１２である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１２と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0297】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１３である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１３と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0298】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１４である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１４と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0299】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１５である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１５と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0300】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１５．１と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0301】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１６である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１６と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0302】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１８である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１８と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0303】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１９である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１９と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0304】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－２４である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－２４と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された抗体である。

【0305】

ある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アンタゴニスト抗体である。ある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。

【0306】

追加の抗ソルチリン抗体、例えば、本開示のソルチリンタンパク質に特異的に結合する抗体は、当技術分野で知られている様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について同定し得、スクリーニングし得、及び／または特徴を明らかにし得る。

【0307】

本開示の特定の態様は、一緒に利用された場合、対応する単一の抗ソルチリン抗体を使用した場合と比較して、相加的または相乗的効果を示す２つ以上の抗ソルチリン抗体の使用に関する。

【0308】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンタンパク質に結合する抗体断片である。

【0309】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン、ヒトソルチリンの天然に存在する変異形、及びヒトソルチリンの疾患変異形からなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である。

【0310】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体断片であり、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。

【0311】

抗体フレームワーク
いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む（表１７～２０を参照）。いくつかの実施形態において、ＶＨ ＦＲ１は、配列ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬ ＴＣＡＶＳＧ（配列番号３５）を含む。いくつかの実施形態において、ＶＨ ＦＲ２は、配列ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３６）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ３は、式ＶＩ：Ｘ_１ＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＸ_２ＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号３９）の配列を含み、式中、Ｘ_１は、ＱまたはＲであり、Ｘ_２は、ＥまたはＫである。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号３７～３８からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＦＲ４は、配列ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４０）を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、式ＶＩのＶＨ ＦＲ３、及び配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。

【0312】

いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、配列番号３７～３８から選択される配列を含むＶＨ ＦＲ３、及び配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。

【0313】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域（表１７～２０に示す）を含む。

【0314】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含む（表２１～２４に示す）。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＸ_１Ｘ_２ＡＳＩＳＣ（配列番号４４）の配列を含み、式中、Ｘ_１は、ＥまたはＧであり、Ｘ_２は、ＰまたはＳである。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ１は、配列番号４１～４３からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ２は、式ＶＩＩＩ：ＷＹＬＱＫＰＧＱＸ_１ＰＱＬＬＩＹ（配列番号４７）による配列を含み、式中、Ｘ_１は、ＳまたはＰである。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ２は、配列番号４５～４６からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ３は、式ＩＸ：ＧＶＰＤＲＸ_１ＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＫＩＳＲＸ_２ＥＡＥＤＶＧＸ_３ＹＹＣ（配列番号５２）の配列を含み、式中、Ｘ_１は、ＦまたはＬであり、Ｘ_２は、ＡまたはＶであり、Ｘ_３は、ＶまたはＡである。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ３は、配列番号４８～５１からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ ＦＲ４は、配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５３）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、式ＶＩＩによる配列を含むＶＬ ＦＲ１、式ＶＩＩＩによる配列を含むＶＬ ＦＲ２、式ＩＸによる配列を含むＶＬ ＦＲ３、及び配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0315】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号４１～４３から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ１、配列番号４５～４６から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ２、配列番号４８～５１から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ３、及び配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0316】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域（表２１～２４に示す）を含む。

【0317】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域（表１７～２０に示す）、ならびにＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域（表２１～２４に示す）を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、

【0318】

配列番号３５の配列を含むａＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、式ＶＩによるＶＨ ＦＲ３、及び配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域と、式ＶＩＩによる配列を含むＶＬ ＦＲ１、式ＶＩＩＩによる配列を含むＶＬ ＦＲ２、式ＩＸによる配列を含むＶＬ ＦＲ３、及び配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域と、を含む。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、配列番号３７～３８から選択される配列を含むＶＨ ＦＲ３、配列番号４０を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域と、配列番号４１～４３から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ１、配列番号４５～４６から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ２、配列番号４８～５１から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ３、及び配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域と、を含む。

【0319】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３ （ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域（表１７～２０に示す）と、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域（表２１～２４に示す）と、を含む。

【0320】

抗ソルチリン抗体活性
抗ソルチリン抗体のいずれかの特定の態様において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンタンパク質の１つ以上の活性を阻害する、例えば、限定されないが、ソルチリンの細胞レベルの低下（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、及び／またはソルチリンの総レベル）、プログラニュリンレベルの増加（例えば、プログラニュリンの細胞外レベル及び／またはプログラニュリンの細胞レベル）など；かつプログラニュリンとソルチリンの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。本明細書で企図されるとおり、本開示の抗ソルチリン抗体は、これに限定されないが、本開示のプロニューロトロフィン（プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦなど）、本開示のニューロトロフィン（ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、など）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポプロテインＥ（ＡＰＯＥ）、及び受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうちの１つ以上との相互作用（例えば、結合）の阻害、ＰＣＳＫ９の分泌を減少、ベータアミロイドペプチドの産生の減少など、ソルチリンタンパク質の活性を阻害し得る。

【0321】

ある特定の実施形態において、本開示は、抗ソルチリン抗体を提供し、（ａ）抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる、ソルチリンの細胞レベルを減少させる、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせ；（ｂ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせ；（ｃ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる、ソルチリンの総レベルを低下させる、またはそれらの任意の組み合わせ；（ｄ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリンの下方制御、またはそれらの任意の組み合わせを誘導する；（ｅ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベルを低下させる、ソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用を阻害する；（ｆ）抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベルを低下させる、プログラニュリンの細胞レベルを増加させる；及び／または（ｇ）抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの有効濃度を増加させる。

【0322】

ある特定の実施形態において、本開示は、抗ソルチリン抗体を提供し、抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを減少させ、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせである。

【0323】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーで測定したときに、１５０ｐＭ未満である半最大有効濃度（ＥＣ_５０）で、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる；（ｂ）フローサイトメトリーで測定したとき、対照と比較して、ソルチリンの細胞表面レベルを、１．２５ｎＭ ＩｇＧで約５０％超、０．６３ｎＭ ＩｇＧで約８０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約６９％超低下させる；フローサイトメトリーで測定したとき、標準的なＥＬＩＳＡで測定したとき、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照の約１．１３倍超、または５０ｎＭ ＩｇＧで対照の約１．２２倍超増加させる；フローサイトメトリーで測定したとき、０．３２５ｎＭ未満の半最大有効濃度（ＥＣ_５０）で、プログラニュリンのソルチリンへの結合を遮断する；（ｅ）フローサイトメトリーで測定したとき、対照と比較して、プログラニュリンのソルチリンへの結合を５０ｎＭ ＩｇＧで約８８％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約２７．５％超遮断する；または（ｆ）それらの任意の組み合わせである。

【0324】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーで測定したとき、６８１ｐＭ未満である半最大有効濃度（ＥＣ_５０）で、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる；（ｂ）フローサイトメトリーで測定したとき、対照と比較して、ソルチリンの細胞表面レベルを、１．２５ｎＭ ＩｇＧで約４０％超、０．６ｎＭ ＩｇＧで約２９％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約６２％超低下させる；（ｃ）標準的なＥＬＩＳＡで測定したとき、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照の約１．１１倍超、または５０ｎＭ ＩｇＧで対照の約１．７５倍超増加させる；（ｄ）フローサイトメトリーで測定したとき、０．７５１ｎＭ未満の半最大有効濃度（ＥＣ_５０）で、プログラニュリンのソルチリンへの結合を遮断する；（ｅ）フローサイトメトリーで測定したとき、対照と比較して、プログラニュリンのソルチリンへの結合を５０ｎＭ ＩｇＧで約９０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約９５％超遮断する；または（ｆ）それらの任意の組み合わせである。

【0325】

ソルチリンレベルの減少
いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞の表面上に発現される本開示のソルチリンタンパク質に結合し、表面に発現したソルチリンタンパク質に結合した後、本開示の１つ以上のソルチリン活性を調節する（例えば、誘導または阻害する）。

【0326】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでソルチリンの細胞レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで（例えば、個体の脳及び／または末梢器官において）ソルチリンの細胞レベルを減少させ得る。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの減少は、ソルチリンの細胞表面レベルの減少を含む。本明細書で使用されるとき、抗ソルチリン抗体は、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭ、または１５０ｎＭ）で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、本明細書に記載されているかまたは当技術分野において知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースのアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルによって測定されるソルチリンの細胞表面レベルの減少を誘導する場合、ソルチリンの細胞表面レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの減少は、ソルチリンの細胞内レベルの減少を含む。本明細書で企図されるとおり、抗ソルチリン抗体は、飽和抗体濃度で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、本明細書に記載されているかまたは当技術分野において知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースのアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルによって測定されるソルチリンの細胞内レベルの減少を誘導する場合、ソルチリンの細胞内レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの減少は、ソルチリンの総レベルの減少を含む。本明細書で企図されるとおり、抗ソルチリン抗体は、飽和抗体濃度で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、本明細書に記載されているかまたは当技術分野において知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースのアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルによって測定されるソルチリンの総レベルの減少を誘導する場合、ソルチリンの総レベルを減少させる。

【0327】

本明細書で使用される場合、ソルチリンのレベルは、ソルチリンをコードする遺伝子の発現レベル；ソルチリンをコードする１つ以上の転写産物の発現レベル；ソルチリンタンパク質の発現レベル；及び／または細胞内及び／または細胞表面に存在するソルチリンタンパク質の量を指し得る。遺伝子発現、転写、翻訳、及び／またはタンパク質の存在量または局在化のレベルを測定するための当技術分野で知られている任意の方法を使用して、ソルチリンのレベルを決定することができる。

【0328】

ソルチリンの細胞レベルは、限定されないが、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、及びソルチリンの総レベルを指し得る。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの減少は、ソルチリンの細胞表面レベルの減少を含む。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル）を減少させる本開示の抗ソルチリン抗体は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する：（１）１つ以上のソルチリン活性を阻害するかまたは低減させること；（２）ソルチリンの１つ以上のリガンドへの結合を阻害するかまたは低減させる能力；（３）ソルチリン発現細胞におけるソルチリン発現を減少させる能力；（４）ソルチリンタンパク質と相互作用するか、結合するか、または認識する能力；（５）ソルチリンタンパク質と特異的に相互作用するかまたは結合する能力；及び（６）本明細書に記載されているかまたは企図されている疾患または障害の任意の態様を治療するか、改善するか、または予防する能力。

【0329】

いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの下方制御を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの切断を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの内在化を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの脱落を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの分解を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの脱感作を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、ソルチリンを一時的に活性化するためのリガンド模倣物として作用する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物として作用し、ソルチリンの細胞レベルの減少及び／またはソルチリンと１つ以上のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害を誘導する前に、ソルチリンを一時的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物として作用し、ソルチリンの分解を誘導する前にソルチリンを一時的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物として作用し、ソルチリンの切断を誘導する前にソルチリンを一時的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物として作用し、ソルチリンの内在化を誘導する前に、ソルチリンを一時的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物として作用し、ソルチリンの脱落を誘導する前にソルチリンを一時的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物として作用し、ソルチリン発現の下方制御を誘導する前にソルチリンを一時的に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物として作用し、ソルチリンの脱感作を誘導する前にソルチリンを一時的に活性化する。

【0330】

ある特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン分解を誘導することにより、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、及び／またはソルチリンの総レベル）を減少させ得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの分解を誘導する。

【0331】

本開示の抗ソルチリン抗体は、ピコモル範囲の半最大有効濃度（ＥＣ_５０）（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定された場合）でソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を減少させ得る。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約６８０．９ｐＭ未満である。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約７２．５８ｐＭ～約６８０．９ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１０３．６ｐＭ～約６８０．９ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約６００ｐＭ、５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ未満である。

【0332】

いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約６７５ｐＭ、６５０ｐＭ、６２５ｐＭ、６００ｐＭ、５７５ｐＭ、５５０ｐＭ、５２５ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ以下である。

【0333】

いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約６８０．９ｐＭ未満である。いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、２７５ｐＭ、３００ｐＭ、３２５ｐＭ、３５０ｐＭ、３７５ｐＭ、４００ｐＭ、４２５ｐＭ、４５０ｐＭ、４７５ｐＭ、５００ｐＭ、５２５ｐＭ、５５０ｐＭ、５７５ｐＭ、６００ｐＭ、６２５ｐＭ、６５０ｐＭ、６７５ｐＭ以上である。すなわち、抗体のＥＣ_５０は、約６７５ｐＭ、６５０ｎＭ、６５０ｐＭ、６２５ｐＭ、６００ｐＭ、５７５ｐＭ、５５０ｐＭ、５２５ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭの上限を有し、約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、２７５ｐＭ、３００ｐＭ、３２５ｐＭ、３５０ｐＭ、３７５ｐＭ、４００ｐＭ、４２５ｐＭ、４５０ｐＭ、４７５ｐＭ、５００ｐＭ、５２５ｐＭ、５５０ｐＭ、５７５ｐＭ、６００ｐＭ、６２５ｐＭ、６５０ｐＭ、または６７５ｐＭの下限から独立して選択された範囲のいずれかであり得、ここで、下限は上限よりも小さい。いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、１５ｐＭ、２０ｐＭ、２５ｐＭ、３０ｐＭ、３５ｐＭ、４０ｐＭ、４５ｐＭ、５０ｐＭ、５５ｐＭ、６０ｐＭ、６５ｐＭ、７０ｐＭ、７５ｐＭ、８０ｐＭ、８５ｐＭ、９０ｐＭ、９５ｐＭ、１００ｐＭ、１０５ｐＭ、１１０ｐＭ、１１５ｐＭ、１２０ｐＭ、１２５ｐＭ、１３０ｐＭ、１３５ｐＭ、１４０ｐＭ、１４５ｐＭ、１５０ｐＭ、１５５ｐＭ、１６０ｐＭ、１６５ｐＭ、１７０ｐＭ、１７５ｐＭ、１８０ｐＭ、１８５ｐＭ、１９０ｐＭ、１９５ｐＭ、または２００ｐＭのいずれかである。

【0334】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定されるとおり、１５０ｐＭ未満である半最大有効濃度（ＥＣ_５０）でソルチリンの細胞表面レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約１０３．６ｐＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約７２．５８ｐＭである。

【0335】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定されるとおり、ソルチリンの細胞表面レベルを、１．２５ｎＭ ＩｇＧで約４０％超、または０．６３ｎＭ ＩｇＧで約８０％超低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定されるとおり、１．２５ｎＭ ＩｇＧでソルチリンの細胞表面レベルを約６０．９２％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定されるとおり、１５０ｎＭ ＩｇＧでソルチリンの細胞表面レベルを約６９．３％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定されるとおり、１５０ｎＭ ＩｇＧでソルチリンの細胞表面レベルを約７０．３％低下させる。

【0336】

抗体ＥＣ_５０値を測定する様々な方法は、例えば、フローサイトメトリーによるものなど、当技術分野において知られている。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、ヒトソルチリンを発現するように操作された細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、約４℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、約２５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、約３５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、約３７℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含む抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の低減を示す定常領域を含む抗体を使用して決定される。

【0337】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させるより高い効力を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ_５０（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定）でソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＥＣ_５０でソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０の少なくとも少なくとも約１分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約４分の１、少なくとも約５分の１、少なくとも約６分の１、少なくとも約７分の１、少なくとも約８分の１、少なくとも約９分の１、少なくとも約１０分の１、少なくとも約１２．５分の１、少なくとも約１５分の１、少なくとも約１７．５分の１、少なくとも約２０分の１、少なくとも約２２．５分の１、少なくとも約２５分の１、少なくとも約２７．５分の１、少なくとも約３０分の１、少なくとも約５０分の１、または少なくとも約１００分の１であるＥＣ_５０でソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を減少させる。

【0338】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）の少なくとも１．５分の１であるＥＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）の少なくとも１．１分の１であるＥＣ_５０を有する。

【0339】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーで測定したとき、６８１ｐＭ未満である半最大有効濃度（ＥＣ_５０）で、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる；（ｂ）フローサイトメトリーで測定したとき、対照と比較して、ソルチリンの細胞表面レベルを、１．２５ｎＭ ＩｇＧで約４０％超、０．６ｎＭ ＩｇＧで約２９％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約６２％超低下させる；（ｃ）標準的なＥＬＩＳＡで測定したとき、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照の約１．１１倍超、または５０ｎＭ ＩｇＧで対照の約１．７５倍超増加させる；（ｄ）フローサイトメトリーで測定したとき、０．７５１ｎＭ未満の半最大有効濃度（ＥＣ_５０）で、プログラニュリンのソルチリンへの結合を遮断する；（ｅ）フローサイトメトリーで測定したとき、対照と比較して、プログラニュリンのソルチリンへの結合を５０ｎＭ ＩｇＧで約９０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約９５％超遮断する；または（ｆ）それらの任意の組み合わせである。

【0340】

プログラニュリンレベルの増加
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでプログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの細胞レベルまたはｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の脳、血液、及び／または末梢器官において）を増加させ得る。本明細書で使用されるとき、抗ソルチリン抗体は、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、本明細書に記載されているかまたは当技術分野において知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースのアッセイまたは組織ベース（脳組織ベースなど）のアッセイによって測定したときに、プログラニュリンの細胞外レベルの増加を誘導する場合、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。本明細書で企図されるとおり、抗ソルチリン抗体は、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、本明細書に記載されているかまたは当技術分野において知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースのアッセイまたは組織ベース（脳組織ベースなど）のアッセイによって測定したときに、プログラニュリンの細胞レベルの増加を誘導する場合、プログラニュリンの細胞レベルを増加させる。

【0341】

本明細書で使用される場合、プログラニュリンのレベルは、プログラニュリンをコードする遺伝子の発現レベル；プログラニュリンをコードする１つ以上の転写産物の発現レベル、プログラニュリンタンパク質の発現レベル；及び／または細胞から分泌される及び／または細胞内に存在するプログラニュリンタンパク質の量を指し得る。遺伝子発現、転写、翻訳、タンパク質存在量、タンパク質分泌、及び／またはタンパク質局在化のレベルを測定するための当技術分野で知られている任意の方法を使用して、プログラニュリンのレベルを決定することができる。

【0342】

本明細書で使用される場合、プログラニュリンレベルは、限定されないが、プログラニュリンの細胞外レベル、プログラニュリンの細胞内レベル、及びプログラニュリンの総レベルを指し得る。いくつかの実施形態において、プログラニュリンのレベルの増加は、プログラニュリンの細胞外レベルの増加を含む。

【0343】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的ＥＬＩＳＡによって測定したときに、０．６３ｎＭ ＩｇＧで、対照よりも約１．１１倍超プログラニュリン分泌を増加させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的ＥＬＩＳＡによって測定したときに、０．６３ｎＭ ＩｇＧで、対照よりも約１．４２倍プログラニュリン分泌を増加させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的ＥＬＩＳＡによって測定したときに、５０ｎＭ ＩｇＧで、対照よりも約１．７５倍超プログラニュリン分泌を増加させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的ＥＬＩＳＡによって測定したときに、５０ｎＭ ＩｇＧで、対照よりも約１．９７倍プログラニュリン分泌を増加させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的ＥＬＩＳＡによって測定したときに、５０ｎＭ ＩｇＧで、対照よりも約２．２９倍以上プログラニュリン分泌を増加させる。

【0344】

プログラニュリン分泌を測定する様々な方法が当技術分野で知られており、例えば、ＥＬＩＳＡによるものも含まれる。いくつかの実施形態において、ＥＣ_５０は、ヒトソルチリンを発現する細胞を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態において、プログラニュリン分泌は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して判定される。いくつかの実施形態において、プログラニュリン分泌は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含む抗体を使用して判定する。いくつかの実施形態において、プログラニュリン分泌は、Ｆｃ受容体結合の低下を示す定常領域を含む抗体を使用して判定する。

【0345】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、プログラニュリンのレベルを増加させるより高い効力を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ_５０（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定）でプログラニュリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％、プログラニュリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０の少なくとも約１分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約４分の１、少なくとも約５分の１、少なくとも約６分の１、少なくとも約７分の１、少なくとも約８分の１、少なくとも約９分の１、少なくとも約１０分の１、少なくとも約１２．５分の１、少なくとも約１５分の１、少なくとも約１７．５分の１、少なくとも約２０分の１、少なくとも約２２．５分の１、少なくとも約２５分の１、少なくとも約２７．５分の１、少なくとも約３０分の１、少なくとも約５０分の１、または少なくとも約１００分の１であるＥＣ_５０でソルチリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を減少させる。

【0346】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも約１．１倍増加させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも約１．３倍増加させる。

【0347】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの有効濃度を増加させる。プログラニュリンの有効濃度とは、血漿または脳脊髄液中のプログラニュリンの濃度を指す。いくつかの実施形態において、プログラニュリンの有効濃度の増加は、１．５倍を超える増加である。いくつかの実施形態において、プログラニュリンの有効濃度は、７～２８日間増加する。

【0348】

ソルチリンとプログラニュリンと間の相互作用の減少
いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断（例えば、阻害）しながら、プログラニュリンレベルを増加させ、及び／またはソルチリンの細胞レベルを減少させる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する。本明細書で使用される場合、本明細書に記載されているかまたは当技術分野で知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏまたは細胞ベースの培養アッセイにおいて、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させる場合、抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する。

【0349】

本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、ピコモル範囲の半最大有効濃度（ＥＣ_５０）（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した場合）で減少させ得る。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約２．２ｎＭ未満である。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１．２２ｎＭ未満である。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約７５１ｐＭ未満である。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約３２５ｐＭ～約７５１ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約４０５ｐＭ～約７５１ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約５８８ｐＭ～約７５１ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約２．２ｎＭ、２．１ｎＭ、２．０ｎＭ、１．９ｎＭ、１．８ｎＭ、１．７ｎＭ、１．６ｎＭ、１．５ｎＭ、１．４ｎＭ、１．３ｎＭ、１．２ｎＭ、１．１ｎＭ、１．０ｎＭ、９００ｐＭ、８００ｐＭ、７００ｐＭ、６００ｐＭ、５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ未満である。

【0350】

いくつかの実施形態において、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるための抗体のＥＣ_５０は、約２．２ｎＭ、２．１ｎＭ、２．０ｎＭ、１．９ｎＭ、１．８ｎＭ、１．７ｎＭ、１．６ｎＭ、１．５ｎＭ、１．４ｎＭ、１．３ｎＭ、１．２ｎＭ、１．１ｎＭ、１．０ｎＭ、９００ｐＭ、８００ｐＭ、７００ｐＭ、６００ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ以下である。

【0351】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約１．２２ｎＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約５８８ｐＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約４０５ｐＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約３２５ｐＭである。

【0352】

抗体ＥＣ_５０値を測定する様々な方法は、例えば、フローサイトメトリーによるものなど、当技術分野において知られている。いくつかの実施形態において、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるためのＥＣ_５０は、ヒトソルチリンを発現する細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、約４℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、約２５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、約３５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、約３７℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるためのＥＣ_５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含む抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるためのＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の減少を示す定常領域を含む抗体を使用して決定される。

【0353】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比較して、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるより高い効力を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ_５０（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定）でソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＥＣ_５０でソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０の少なくとも約１分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約４分の１、少なくとも約５分の１、少なくとも約６分の１、少なくとも約７分の１、少なくとも約８分の１、少なくとも約９分の１、少なくとも約１０分の１、少なくとも約１２．５分の１、少なくとも約１５分の１、少なくとも約１７．５分の１、少なくとも約２０分の１、少なくとも約２２．５分の１、少なくとも約２５分の１、少なくとも約２７．５分の１、少なくとも約３０分の１、少なくとも約５０分の１、または少なくとも約１００分の１であるＥＣ_５０（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定）でソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させる。

【0354】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）の少なくとも１．３分の１であるＥＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）の少なくとも１．８分の１であるＥＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）の少なくとも１．９分の１であるＥＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）の少なくとも２．３分の１であるＥＣ_５０を有する。

【0355】

本明細書に記載されるかまたは当技術分野で知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースのアッセイまたは好適なｉｎ ｖｉｖｏモデルを使用して、ソルチリンと１つ以上のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害または減少が測定され得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン発現を減少させることにより（例えば、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させることにより）、ソルチリンと１つ以上のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害するかまたは減少させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載されているかまたは当技術分野で知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞ベースの培養アッセイを使用して、飽和抗体濃度で、ソルチリンと１つ以上のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれ以上、阻害するかまたは減少させる。

【0356】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定したときに、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、５０ｎＭ ＩｇＧで約９０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約９６％超、遮断する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定したときに、ソルトリンへのプログラニュリンの結合を、５０ｎＭ ＩｇＧで約９０．７４％遮断する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定したときに、ソルトリンへのプログラニュリンの結合を、１５０ｎＭ ＩｇＧで約９６．５％遮断する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定したときに、ソルトリンへのプログラニュリンの結合を、１５０ｎＭ ＩｇＧで約９６．９％遮断する。

【0357】

炎症促進性メディエータの発現の減少
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞内で発現されるソルチリンタンパク質に結合した後、炎症促進性メディエータの発現を減少させ得る。

【0358】

本明細書で使用される場合、炎症促進性メディエータは、炎症応答を誘導、活性化、促進、またはさもなければ減少させるメカニズムに直接的または間接的に（例えば、炎症促進性シグナル伝達経路を介して）関与するタンパク質である。炎症促進性メディエータを同定し、特徴を明らかにするための当技術分野で知られている任意の方法を使用することができる。

【0359】

炎症促進性メディエータの例としては、限定されないが、サイトカイン、例えば、タイプＩ及びＩＩインターフェロン、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＣＲＰが挙げられる。炎症促進性メディエータの更なる例としては、限定されないが、ケモカイン、例えば、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４及びＣＣＬ５が挙げられる。

【0360】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、炎症促進性メディエータ、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４及びＣＣＬ５の機能的発現及び／または分泌を減少させ得る。ある特定の実施形態において、炎症促進性メディエータの発現の減少は、マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリア細胞において起こる。発現の減少には、限定されないが、遺伝子発現の減少、転写発現の減少、またはタンパク質発現の減少が含まれる。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質発現を決定するための当技術分野で知られている任意の方法を使用することができる。例えば、ノーザンブロット分析を使用して、炎症促進性メディエータ遺伝子発現レベルを決定することができ、ＲＴ－ＰＣＲを使用して、炎症促進性メディエータ転写のレベルを決定することができ、ウエスタンブロット分析を使用して、炎症促進性メディエータタンパク質のレベルを決定することができる。

【0361】

本明細書で使用される場合、本開示のアゴニスト抗ソルチリン抗体など、ソルチリン剤で治療された対象の１つ以上の細胞中における発現が、アゴニスト抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する対象の１つ以上の細胞中で発現する同じ炎症促進性メディエータの発現よりも多い場合、炎症促進性メディエータは、発現が減少している可能性がある。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する対象の１つ以上の細胞中での炎症促進性メディエータと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％、対象の１つ以上の細胞中の炎症促進性メディエータの発現を減少させ得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、例えば、抗ソルチリン抗体で治療されていない対応する対象の１つ以上の細胞中での炎症促進性メディエータと比較して、少なくとも１．５分の１、少なくとも１．６分の１、少なくとも１．７分の１、少なくとも１．８分の１、少なくとも１．９分の１、少なくとも２．０分の１、少なくとも２．１分の１、少なくとも２．１５分の１、少なくとも２．２分の１、少なくとも２．２５分の１、少なくとも２．３分の１、少なくとも２．３５分の１、少なくとも２．４分の１、少なくとも２．４５分の１、少なくとも２．５分の１、少なくとも２．５５分の１、少なくとも３．０分の１、少なくとも３．５分の１、少なくとも４．０分の１、少なくとも４．５分の１、少なくとも５．０分の１、少なくとも５．５分の１、少なくとも６．０分の１、少なくとも６．５分の１、少なくとも７．０分の１、少なくとも７．５分の１、少なくとも８．０分の１、少なくとも８．５分の１、少なくとも９．０分の１、少なくとも９．５分の１、または少なくとも１０分の１、対象の１つ以上の細胞中での炎症促進性メディエータの発現を減少させ得る。

【0362】

いくつかの実施形態において、上記の実施形態のいずれかによる抗ソルチリン抗体は、以下のセクション１～７に記載されるように、単独でまたは組み合わせて、特徴のいずれかを組み込むことができる。

【0363】

（１）抗ソルチリン抗体結合親和性
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0364】

本開示の抗ソルチリン抗体は、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対してナノモルまたはピコモルもの親和性を有し得る。ある特定の実施形態において、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対する本開示の抗ソルチリン抗体の結合親和性は、解離定数Ｋ_Ｄによって測定される。解離定数は、任意の生化学的または生物物理学的手法など、例えば、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、フローサイトメトリー、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍを参照）、メソスケールディスカバリー（例えば、ＭＳＤ－ＳＥＴを参照）、等温滴定カロリメトリー（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、円二色性（ＣＤ）、ストップトフロー分析、及び比色分析もしくは蛍光タンパク質融解分析；または細胞結合アッセイなど、あらゆる分析技術によって決定され得る。いくつかの実施形態では、ソルチリンのＫ_Ｄは、約２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態において、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、例えば、ＦＡＣＳまたはバイオレイヤー干渉法アッセイを利用して、４℃または室温で測定され得る。

【0365】

いくつかの実施形態では、ソルチリンのＫ_Ｄは、約４℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態において、Ｋ_Ｄは、二価抗体及び単量体組換えソルチリンタンパク質を使用して決定される。

【0366】

ある特定の実施形態において、ヒトソルチリン、哺乳動物ソルチリン、またはその両方に対する本開示の抗ソルチリン抗体のＫ_Ｄは、本明細書に記載のとおりＦＡＣＳを使用して測定される。ある特定の実施形態において、ヒトソルチリン、哺乳動物ソルチリン、またはその両方に対する本開示の抗ソルチリン抗体のＫ_Ｄは、本明細書に記載のとおりバイオレイヤー干渉法を使用して測定される。

【0367】

いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域と、を含む抗ソルチリン抗体の最大２．５分の１であるヒトソルチリンの解離定数（Ｋ_Ｄ）を有し、ここで、Ｋ_Ｄは、ＦＡＣＳによって決定される。いくつかの実施形態において、抗ソルチリン抗体は、約１．１０Ｅ－８Ｍ～約４．６８Ｅ－１０Ｍの範囲のヒトソルチリンの解離定数（Ｋ_Ｄ）を有し、Ｋ_Ｄは、ＦＡＣＳによって決定されるか、または約２７０～約２９１０ｐＭであり、Ｋ_Ｄは、バイオレイヤー干渉法によって決定される。

【0368】

ある特定の実施形態では、ヒトソルチリン、哺乳動物ソルチリン、またはその両方に対する本開示の抗ソルチリン抗体のＫＤは、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００４ｎＭ未満、０．００３ｎＭ未満、０．００２ｎＭ未満、０．００１ｎＭ、または０．００１ｎＭであり得る。

【0369】

ヒトソルチリン、哺乳類ソルチリン、またはその両方に対する抗ソルチリン抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、１０ｎＭ未満、９．５ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８．５ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７．５ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６．９ｎＭ未満、６．８ｎＭ未満、６．７ｎＭ未満、６．６ｎＭ未満、６．５ｎＭ未満、６．４ｎＭ未満、６．３ｎＭ未満、６．２ｎＭ未満、６．１ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５．５ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４．５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３．５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２．５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１．５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．９５ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８９ｎＭ未満、０．８８ｎＭ未満、０．８７ｎＭ未満、０．８６ｎＭ未満、０．８５ｎＭ未満、０．８４ｎＭ未満、０．８３ｎＭ未満、０．８２ｎＭ未満、０．８１ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７５ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６５ｎＭ未満、０．６４ｎＭ未満、０．６３ｎＭ未満、０．６２ｎＭ未満、０．６１ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５５ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３５ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２９ｎＭ未満、０．２８ｎＭ未満、０．２７ｎＭ未満、０．２６ｎＭ未満、０．２５ｎＭ未満、０．２４ｎＭ未満、０．２３ｎＭ未満、０．２２ｎＭ未満、０．２１ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００４ｎＭ未満、０．００３ｎＭ未満、０．００２ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満であり得る。

【0370】

ある特定の実施形態において、ソルチリンに対する抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、例えば、Ｋ_ＤがＦＡＣＳによって決定される場合、約０．５６０ｎＭ～約１．６３ｎＭである。ある特定の実施形態において、ソルチリンに対する抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、例えば、Ｋ_Ｄがバイオレイヤー干渉法によって決定される場合、約０．２７０ｎＭ～約２．９１０ｎＭである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトソルチリン、マウスソルチリン、またはその両方の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有し、その範囲は、約０．３６ｎＭ～約０．４３ｎＭ、または１．０２ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、解離定数は１．０２ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、０．５６０ｎＭ以下のヒトソルチリンの解離定数を有する。

【0371】

１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約０．５６０ｎＭのヒトソルチリンの解離定数を有する。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約０．４２３ｎＭのヒトソルチリンの解離定数を有する。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約０．３６５ｎＭのヒトソルチリンの解離定数を有する。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約０．３４４ｎＭのヒトソルチリンの解離定数を有する。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約０．２９８ｎＭのヒトソルチリンの解離定数を有する。１つの特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約０．２７０ｎＭのヒトソルチリンの解離定数を有する。別の特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約０．２６０ｎＭのヒトソルチリンの解離定数を有する。

【0372】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりもソルチリンに対してより低い解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標的に対する対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）のＫ_Ｄよりも、少なくとも約５％、少なくとも１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低い、標的（例えば、ヒトソルチリン）に対するＫ_Ｄを有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標的に対する対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）のＫ_Ｄの少なくとも約１分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約４分の１、少なくとも約５分の１、少なくとも約６分の１、少なくとも約７分の１、少なくとも約８分の１、少なくとも約９分の１、少なくとも約１０分の１、少なくとも約１２．５分の１、少なくとも約１５分の１、少なくとも約１７．５分の１、少なくとも約２０分の１、少なくとも約２２．５分の１、少なくとも約２５分の１、少なくとも約２７．５分の１、少なくとも約３０分の１、少なくとも約５０分の１、少なくとも約１００分の１、少なくとも約２００分の１、少なくとも約３００分の１、少なくとも約４００分の１、少なくとも約５００分の１、少なくとも約６００分の１、少なくとも約７００分の１、少なくとも約８００分の１、少なくとも約９００分の１、または少なくとも約１０００分の１である標的（例えば、ヒトソルチリン）に対するＫ_Ｄを有する。

【0373】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体の少なくとも１００分の１であるヒトソルチリンのＫ_Ｄを有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体の少なくとも５０分の１であるヒトソルチリンのＫ_Ｄを有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体の少なくとも１０分の１であるヒトソルチリンのＫ_Ｄを有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体の少なくとも５分の１であるヒトソルチリンのＫ_Ｄを有する。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体の少なくとも２分の１であるヒトソルチリンのＫ_Ｄを有する。

【0374】

特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体の約２．７９分の１であるヒトソルチリンのＫ_Ｄを有する。別の特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体の約２．０５分の１であるヒトソルチリンのＫ_Ｄを有する。

【0375】

（２）抗体断片
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、抗体は、抗体断片である。抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ＦｖまたはｓｃＦｖ断片、及び以下に記載の他の断片であるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照のこと。ＳｃＦｖ断片の概説については、例えば、ＷＯ９３／１６１８５；及び米国特許第５５７１８９４号及び同第５５８７４５８号である。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２断片の考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照されたい。

【0376】

ダイアボディは、２価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照のこと。また、トライアボディ及びテトラボディについては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部または一部、あるいは軽鎖可変ドメインの全部または一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照されたい）。

【0377】

抗体断片は、本明細書に記載のとおり、限定されないが、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびに組換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による産生など、様々な技術によって作製され得る。

【0378】

いくつかの実施形態において、抗体断片は、第２のソルチリン抗体と共に、かつ／またはアミロイドβもしくはその断片、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、プロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド及びこれらの任意の組み合わせから選択される疾患原因タンパク質に特異的に結合する１つ以上の抗体と共に組み合わせて使用される。

【0379】

（３）キメラ及びヒト化抗体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。

【0380】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、標的に対して、ヒト化抗体が由来する別の種からの抗体と実質的に同じ親和性を有する。例えば、米国特許第５５３０１０１号、同第５６９３７６１号、同第５６９３７６２号、及び同５５８５０８９号を参照されたい。ある特定の実施形態において、その免疫原性を低下させながら、抗原結合ドメインの本来の親和性を低下させることなく改変され得る抗体可変ドメインのアミノ酸が同定される。例えば、米国特許第５７６６８８６号及び同第５８６９６１９号を参照されたい。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。また、ヒト化抗体は、任意により、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換される。

【0381】

ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１ ９－１６３３（２００８）で検討され、例えば、米国特許第５８２１３３７号、同第７５２７７９１号、同第６９８２３２１号、及び同第７０８７４０９号に更に記載されている。ヒト化に使用され得るヒトのフレームワーク領域としては、限定されないが、「ベストフィット」方法を使用して選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５ （１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）を参照のこと）；ヒトの成熟した（体細胞変異した）フレームワーク領域またはヒトの生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；及びＦＲライブラリのスクリーニング由来のフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照のこと）が挙げられる。

【0382】

（４）ヒト抗体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で知られている様々な技術を使用して生成することができる。ヒト抗体は、概して、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。

【0383】

ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。マウス抗体の非存在下でそのようなマウスがヒト抗体を産生することを予想して、ヒトＩｇ遺伝子座の大きい断片を用いてマウス抗体産生が欠損しているマウス株を操作することができる。大きいヒトＩｇ断片は、大きい可変遺伝子の多様性、更には、抗体の産生及び発現の適切な調節を保持することができる。抗体の多様化及び選択、ならびにヒトタンパク質に対する免疫寛容の欠如のためにマウス機構を利用することにより、これらのマウス株で再現されたヒト抗体レパートリーは、ヒト抗原など、目的の任意の抗原に対する高親和性完全ヒト抗体を生成できる。ハイブリドーマ技術を使用して、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトＭＡｂを産生及び選択することができる。特定の例示的方法は、米国特許第５５４５８０７号、欧州特許第５４６０７３号、及び欧州特許第５４６０７３号に記載されている。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載している米国特許第６０７５１８１号及び同第６１５０５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について記載している米国特許第５７７０４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許第７０４１８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。そのような動物によって生成されたインタクト抗体のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に改変させ得る。

【0384】

ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法で作製され得る。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１（１９８４）及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６（１９９１）を参照のこと）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１ ０３：３５５７－３５６２（２００６）にも記載されている。追加の方法には、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載している）に記載されている方法が含まれる。また、ヒトハイブリドーマ技術（トリオマ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２７（３）：１８５－９１（２００５）に記載されている。ヒト抗体はまた、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成され得る。次に、そのような可変ドメイン配列を、所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

【0385】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法によって、及び／または所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離されたヒト抗体である。好適な例には、限定されないが、ファージディスプレイ（ＣＡＴ、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、Ｄｙａｘ、Ｂｉｏｓｉｔｅ／Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｘｏｍａ、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ、Ａｌｅｘｉｏｎ（旧Ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｎ）、Ａｆｆｉｍｅｄ）リボソームディスプレイ（ＣＡＴ）、酵母ベースのプラットフォーム（Ａｄｉｍａｂ）などが含まれる。ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングし、ファージライブラリにおいて無作為に再び結合し、次いで、これを、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているとおりに、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、そのようなライブラリを所望の結合特性を有する抗体についてスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３，２００４；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（－２）：１ １９－１３２（２００４）も参照されたい。ファージは、典型的には、抗体断片を単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとして提示する。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対する高親和性抗体をもたらす。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているとおり、ナイーブなレパートリーをクローニングして（例えば、ヒトから）、いずれの免疫化も伴うことなく、広範な非自己抗原、更には自己抗原に対する抗体の単一の源を得ることができる。最後に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８，１９９２に記載されているとおり、ナイーブなライブラリを、幹細胞からの非再編成Ｖ遺伝子セグメントをクローニングし、かつ無作為配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、高可変ＨＶＲ３領域をコードし、かつｉｎ ｖｉｔｒｏで再編成を達成することによって、合成によって作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公報には、例えば：米国特許第５７５０３７３号、及び米国特許出願公開第２００７／０２９２９３６号及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。ヒト抗体ライブラリから単離された抗体は、本明細書では、ヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。

【0386】

（５）Ｆｃ領域を含む定常領域
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／またはＩｇＧ４アイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。

【0387】

本明細書で提供される抗体のいずれかのある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、１つ以上のソルチリン活性を、またはＦｃ受容体への結合とは関係なく誘導する。いくつかの実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態において、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0388】

本明細書で提供される抗体のいずれかのある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0389】

本明細書で提供される抗体のいずれかのある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態において、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0390】

本明細書で提供される抗体のいずれかのある特定の実施形態では、抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２のＥＵナンバリングに従ったアミノ酸１１８～２６０、及びヒトＩｇＧ４のＥＵナンバリングに従ったアミノ酸２６１～４４７を含むアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。

【0391】

いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体と比較して、補体を活性化することなくクラスター化を増加させる。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体によって特異的に結合された標的の１つ以上の活性を誘導する。いくつかの実施形態では、抗体はソルチリンに結合する。

【0392】

エフェクター機能を改変するために、及び／または抗体の血清半減期を延長させるために、本開示の抗ソルチリン抗体を改変することが更に望ましい場合がある。例えば、定常領域上のＦｃ受容体結合部位は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を減少させるために、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩなどの特定のＦｃ受容体に対する結合親和性を除去する、または減少させるように修飾されるか、または変異されてもよい。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメイン）のＮ－グリコシル化が除去されることによって損なわれる。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、ＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６４：１９２５－１９３３（２０００）に記載のとおり、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、及び／または３２７～３３１などの領域を修飾することによって損なわれる。他の実施形態では、体液性応答（例えば、抗体依存性細胞傷害及び抗体依存性細胞食作用など）を活性化することなく、隣接細胞上のソルチリン抗体のクラスター化を増加させるために、エフェクター機能を修飾して、ＩＴＩＭ含有ＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）に対する選択性の発見を増大させるために、本開示の抗ソルチリン抗体を改変することも望ましい場合がある。

【0393】

抗体の血清半減期を延長させるために、例えば、米国特許第５７３９２７７号に記載されているとおり、サルベージ受容体結合エピトープを、抗体（特に、抗体断片）に取り込んでもよい。本明細書で使用される場合、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期の延長を担う、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、またはＩｇＧ_４）のＦｃ領域のエピトープを指す。

【0394】

他のアミノ酸配列修飾
（６）多重特異性抗体
同じまたは別のポリペプチド（例えば、本開示の１つ以上のソルチリンポリペプチド）上のものなど、少なくとも２つの異なるエピトープについて結合特性を有する抗体は、多重特異性である。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、三重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、四重特異性抗体であり得る。このような抗体は、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）_２二重特異性抗体）に由来し得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリン上の第１の部位に結合する第１の抗原結合領域を含み、また、ソルチリン上の第２の部位に結合する第２の抗原結合領域を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリンに結合する第１の抗原結合領域と、第２のポリペプチドに結合する第２の抗原結合領域とを含む。

【0395】

本明細書で提供されるのは、第１の抗原結合領域及び第２の抗原結合領域を含む多重特異性抗体であり、第１の抗原結合領域は、ソルチリンに結合する本明細書に記載の抗体の６つのＨＶＲを含み、第２の抗原結合領域は、第２のポリペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合領域は、本明細書に記載の抗体のＶ_ＨまたはＶ_Ｌを含む。

【0396】

多重特異性抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、（ａ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペップペプチド、ならびにＡＮＧ１００５から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；（ｃ）アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される病原タンパク質；（ｄ）免疫細胞上に発現されるリガンド及び／またはタンパク質（リガンド及び／またはタンパク質は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される）；及び／または（ｅ）１つ以上の腫瘍細胞上に発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質及びそれらの任意の組み合わせである。

【0397】

血液脳関門を通過する輸送を促進する多数の抗原が当技術分野で知られている（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ Ｒ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３７：４８－５７（２０１０）を参照のこと）。そのような第２の抗原には、限定されないが、トランスフェリン受容体（ＴＲ）；インスリン受容体（ＨＩＲ）；インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）；低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）；ＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の無毒性変異体）を含むジフテリア毒素受容体；ＴＭＥＭ３０（Ａ）（Ｆｌｉｐｐａｓｅ）などのラマ単一ドメイン抗体；ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、またはペネトラチンなどのタンパク質形質導入ドメイン；ポリアルギニンまたは一般的に正電荷を有するペプチド；ＡＮＧ１００５などのアンギオペップペプチド（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ、２０１０を参照されたい）、ならびに血液脳関門内皮細胞上に豊富にある他の細胞表面タンパク質（例えば、Ｄａｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５（１０）：ｅ１３７４１（２０１０）を参照されたい）が含まれる。

【0398】

多価抗体は、ソルチリン抗原、更には、限定ではないが、追加の抗原Ａβペプチド抗原またはα－シヌクレインタンパク質抗原、またはＴａｕタンパク質抗原、またはＴＤＰ－４３タンパク質抗原；またはプリオンタンパク質抗原；またはハンチンチンタンパク質抗原；またはＲＡＮ；グリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、もしくはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピートを含む翻訳産物抗原（ＤＰＲペプチド）、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体を認識し得る。トランスフェリン受容体または血液脳関門を通過する抗体の移動を促進する他の抗原。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、トランスフェリンである。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、Ｔａｕである。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、Ａβである。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、ＴＲＥＭ２である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、α－シヌクレインである。

【0399】

多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（及び好ましくは２つのポリペプチド鎖）を含み、ここで、ポリペプチド鎖（複数可）は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＤ１－（Ｘ１）_ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）_ｎ－Ｆｃを含み得、ここで、ＶＤ１は、第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の可変ドメインであり、Ｆｃは、Ｆｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２は、アミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは、０または１である。同様に、ポリペプチド鎖（複数可）は、Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－柔軟なリンカー－Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｆｃ領域鎖またはＶ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書の多価抗体は、好ましくは、少なくとも２つ（及び好ましくは４つ）の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書の多価抗体は、例えば、約２～約８の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意により、ＣＬドメインを更に含む。

【0400】

多重特異性抗体を作製するための技術としては、これに限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１））、及び「ノブインホール」技術（例えば、米国特許第５７３１１６８号を参照のこと）が挙げられる。また、ＷＯ２０１３／０２６８３３（ＣｒｏｓｓＭａｂ）を参照のこと。多重特異性抗体はまた、静電ステアリングエフェクトを操作して抗体Ｆｃ－ヘテロダイマー分子を作製すること（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）；２つ以上の抗体を架橋すること（例えば、米国特許第４６７６９８０号を参照されたい）；ロイシンを使用すること；「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい）；及び一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ダイマーを使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）；及び例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載のとおりに三重特異性抗体を調製することによって作製され得る。

【0401】

「オクトパス抗体」など、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作抗体も、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６を参照されたい）。本明細書の抗体には、複数のソルチリンに結合する抗原結合部位を含む「二重作用性（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。

【0402】

（７）安定性が改善された抗体
製造、貯蔵、及びｉｎ ｖｉｖｏ投与における安定性を改善するための本開示の抗ソルチリン抗体、またはその抗体断片のアミノ酸配列修飾も企図される。例えば、限定ではないが、酸化及び脱アミドなどの複数の経路による本開示の抗体または抗体断片の分解を減少することが望ましい場合がある。抗体または抗体断片のアミノ酸配列変異形は、適切なヌクレオチド変化を、抗体または抗体断片をコードする核酸に導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。かかる修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／またはそれへの挿入、及び／またはその置換が挙げられる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入及び置換の任意の組み合わせがなされるが、これは、最終構築物が所望の特徴（すなわち、分解感受性の減少）を有することを条件とする。

【0403】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、脱アミドによる分解に対して感受性があり得る。ある特定の実施形態では、Ｓ－６０－１５（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、脱アミドに対して感受性があり得る。脱アミドされると、Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、ＡｓｎからＡｓｐ／ＩｓｏＡｓｐへの変化を生じる。ある特定の実施形態では、Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、脱アミドを防止または減少させるために、置換されていてもよい。ＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位にアミノ酸置換を有するＳ－６０－１５の非限定的な例示的アミノ酸配列変異形としては、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、またはＳ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］が挙げられる。

【0404】

（８）抗体変異形
本明細書において提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。

【0405】

（ｉ）置換、挿入、及び欠失変異形
本明細書において提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形を提供する。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び／またはそこへの残基の挿入、及び／またはその中での残基の置換が含まれる。

【表2】

【0406】

抗体の生物学的特性における実質的な修飾は、（ａ）例えば、シートもしくはヘリックスコンフォメーションとしての、置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のかさ高さを維持することに及ぼす影響が著しく異なる置換を選択することによって達成される。天然に存在する残基は、一般的な側鎖特性に基づき、グループに分けられる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0407】

例えば、非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。このような置換残基を、非ヒト抗体と相同であるヒト抗体の領域に導入してもよいし、または分子の非相同領域に導入してもよい。

【0408】

本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体を変化させる際に、ある特定の実施形態によれば、アミノ酸のハイドロパシー指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃ ｉｎｄｅｘ）を考慮することができる。各アミノ酸には、その疎水性及び荷電の特徴に基づいてハイドロパシー指標が割り当てられている。このハイドロパシー指標は、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；トレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リジン（－３．９）；及びアルギニン（－４．５）である。

【0409】

タンパク質に相互作用的な生物学的機能を付与する際のアミノ酸ハイドロパシー指標の重要性は、当技術分野で理解されている。Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５７：１０５－１３１（１９８２）。ある特定のアミノ酸は、類似のハイドロパシー指標またはスコアを有する他のアミノ酸によって置換することができ、置換されても類似の生物学的活性を維持することは公知である。ハイドロパシー指標に基づいて変化を加える際に、ある特定の実施形態では、ハイドロパシー指数が±２の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれる。ある特定の実施形態では、ハイドロパシー指標が±１の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれ、ある特定の実施形態では、ハイドロパシー指標が±０．５の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれる。

【0410】

特に、同様のアミノ酸の置換によって生成される生物学的に機能的なタンパク質またはペプチドが、本件の場合のように免疫学的な実施形態で使用されることが意図される場合、同様のアミノ酸の置換は、親水性に基づいて効果的に行うことができることも当技術分野で理解されている。ある特定の実施形態では、あるタンパク質の最大の局所平均親水性（その隣接するアミノ酸の親水性によって支配される）は、このタンパク質の免疫原性及び抗原性、すなわちそのタンパク質の生物学的特性に相関する。

【0411】

次の親水性値が、これらのアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リジン（＋３．０±１）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；トレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）、及びトリプトファン（－３．４）。同様の親水性値に基づいて変化が加わる際には、ある特定の実施形態では、親水性値が±２の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれ、ある特定の実施形態では、親水性値が±１の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれ、ある特定の実施形態では、親水性値が±０．５の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれる。また、親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域はまた、「エピトープコア領域」とも呼ばれる。

【0412】

ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、そのような改変が、抗原に結合する抗体の能力を実質的に減少させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に減少させない保存的改変（例えば、本明細書において提供する保存的置換）は、ＨＶＲ中にあってよい。そのような改変は、例えば、ＨＶＲの抗原接触残基の外側にあってよい。上記で提供されている変異形ＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは改変されていないか、または１個、２個または３個以下のアミノ酸置換を含有する。

【0413】

アミノ酸配列挿入は、長さが１残基～１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲のアミノ末端融合及び／またはカルボキシル末端融合、ならびに、単一または複数のアミノ酸残基の配列間挿入を含む。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異形には、抗体の血清半減期を延長させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴ用）またはポリペプチドに対する抗体のＮ末端またはＣ末端への融合が含まれる。

【0414】

抗体の適切なコンフォメーションを維持することに関与しない任意のシステイン残基はまた、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止するために、一般にセリンで置換されてもよい。逆に、システイン結合（複数可）は、（特に抗体がＦｖ断片などの抗体断片である場合）その安定性を改善するために抗体に添加されてもよい。

【0415】

（ｉｉ）グリコシル化変異形
本明細書において提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように抗体を改変する。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作成または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。

【0416】

抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位がもたらされる。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類であるＮ－アセイルガラクトサミン（ａｃｅｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、ガラクトースまたはキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも使用され得る。

【0417】

グリコシル化部位の抗体への付加は、（Ｎ結合型グリコシル化部位のための）上述のトリペプチド配列のうちの１つ以上を含有するようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。改変は、（Ｏ結合型グリコシル化部位のための）元の抗体の配列への１つ以上のセリンまたはトレオニン残基の付加、またはこれらの残基による置換によっても行われ得る。

【0418】

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着する炭水化物は改変され得る。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、典型的には、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＫａｂａｔナンバリングに従って、Ａｓｎ２９７へのＮ結合によって一般に結合される分岐した二分岐オリゴ糖を含む。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾は、特定の改善された特性を有する抗体変異形を作製するために行われ得る。

【0419】

一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異形が提供される。例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号及び同第２００４／００９３６２１号を参照のこと。「脱フコース化」または「フコース欠損」抗体変異形に関する公開の例には、ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が含まれる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｄ ３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；ＵＳ２００３／０１５７１０８）、及びアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ． ８７： ６１４（２００４）及びＫａｎｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（４）：６８０－６８８（２００６））が含まれる。

【0420】

（ｉｉｉ）修飾された定常領域
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態において、抗体Ｆｃは、抗体Ｆｃアイソタイプ及び／または修飾型である。いくつかの実施形態において、抗体Ｆｃアイソタイプ及び／または修飾型は、Ｆｃガンマ受容体に結合することができる。

【0421】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、修飾抗体Ｆｃは、ＩｇＧ１修飾Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）。いくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４）、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４；Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８，１０５：２０１６７－２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う。本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｆｃ領域は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含み、ここで、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。

【0422】

ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＮ２９７Ａ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＤ２６５Ａ及びＮ２９７Ａ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＤ２７０Ａ突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＬ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＧ２３７Ａ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ突然変異のうちの１つ以上（すべてなど）を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ突然変異のうちの１つ以上を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＣ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、及びＬ２３５Ａ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＳ２６７Ｅ突然変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＩｇＧ１の定常重鎖１（ＣＨ１）及びＣＨ１を有するＩｇＧ１のヒンジ領域、及びカッパ軽鎖を有するＩｇＧ２のヒンジ領域（ＥＵナンバリングに従ったＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２３０）との置換を含む。

【0423】

ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、２つ以上のアミノ酸置換を含まないＦｃ領域を有する対応する抗体と比較して、補体を活性化することなく抗体クラスター化を増加させる２つ以上のアミノ酸置換を含む。したがって、ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、Ｆｃ領域を含む抗体であり、ここで、抗体は、Ｅ４３０Ｇ位でのアミノ酸置換と、以下から選択される残基位置でのＦｃ領域中での１つ以上のアミノ酸置換を含む：ＥＵナンバリングに従ったＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせ。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位でアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位でアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位でアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位でアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位でアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位でアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位でアミノ酸置換を含む。

【0424】

ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、本明細書において更に含み得、Ａ３３０Ｌ突然変異（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０（２００６））、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ突然変異のうちの１つ以上（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２（２００８））（これらは、ＥＵナンバリング規則に従う）と組み合わされて、補体活性化を除去させ得る。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＡ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓのうちの１つ以上を更に含み得る。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ヒト血清における抗体半減期を増長するための１つ以上の突然変異（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ突然変異（ＥＵナンバリング規則に従う）の１つ以上（すべてなど））を更に含み得る。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及び／またはＳ４４０Ｗのうちの１つ以上を更に含み得る。

【0425】

本開示の他の態様は、修飾された定常領域（すなわち、Ｆｃ領域）を有する抗体に関する。標的受容体を活性化するためにＦｃｇＲ受容体への結合に依存する抗体は、ＦｃｇＲ結合を排除するように操作された場合、そのアゴニスト活性を失い得る（例えば、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９：１０１－１１３（２０１１）；Ａｒｍｏｕｒ ａｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；及びＷｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５）を参照のこと）。したがって、抗体がヒトＩｇＧ２アイソタイプ（ＣＨ１及びヒンジ領域）からのＦｃドメイン、または阻害性ＦｃγＲＩＩＢ ｒ受容体に優先的に結合することができる別のタイプのＦｃドメイン、もしくはその変異形を有する場合、正しいエピトープ特異性を有する本開示の抗ソルトリン抗体は、最小限の悪影響で標的抗原を活性化できると考えられる。

【0426】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、修飾抗体Ｆｃは、ＩｇＧ２修飾Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２修飾Ｆｃは、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２修飾Ｆｃは、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｖ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３（１９９４）；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６（２０００））；Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３－５７１（１９９９））；Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ ２００７／０１４８１６７；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２９：２６１３－２６２４（１９９９）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００））、Ｃ２１９Ｓ、及び／またはＣ２２０Ｓ（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８（２０１５））；Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６－３９３３（２００８））；及びＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅ（ＥＵナンバリング規則に従う）から選択される。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＶ２３４Ａ位及びＧ２３７Ａ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＣ２１９Ｓ位またはＣ２２０Ｓ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＡ３３０Ｓ位及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＳ２６７Ｅ位及びＬ３２８Ｆ位でのアミノ酸置換を含む。

【0427】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従うＣ１２７Ｓアミノ酸置換を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）；及びＷＯ２００８／０７９２４６）。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、抗体は、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５）；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）；及びＷＯ２００８／０７９２４６）。

【0428】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、抗体は、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

【0429】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２１９Ｓアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、抗体は、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

【0430】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５））。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態において、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、ＥＵナンバリングに従った１１８～２３０のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、抗体Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリング規則に従うＳ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、またはその両方、及び／またはＮ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含む。

【0431】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及びＳ４４０Ｗ位に１つ以上のアミノ酸置換を更に含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ヒト血清における抗体半減期を増長するための１つ以上の突然変異（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ突然変異の１つ以上（すべてを含む）、ＥＵナンバリング規則に従う）を更に含み得る。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓを更に含み得る。

【0432】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃである。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃは、ＩｇＧ２ ａａ １１８～２６０及びＩｇＧ４ ａａ ２６１～４４７を含む。任意のＩｇＧ２修飾Ｆｃのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で１つ以上のアミノ酸置換を含む。

【0433】

ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の追加のアミノ酸置換を含む。

【0434】

ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で１つ以上の追加のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ位及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ位及びＫ３２２Ａ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＳ２６７Ｅ位及びＬ３２８Ｆ位でアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＣ１２７Ｓ位でアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙ位でのアミノ酸置換を含む。

【0435】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、修飾抗体Ｆｃは、ＩｇＧ４修飾Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、１つ以上のアミノ酸置換を含む（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング規則に従うＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２９Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４：１９２５－１９３３（２０００））、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従うＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａを更に含み得る。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従って、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅを更に含み得る。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従うＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを更に含み得る。

【0436】

ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、抗体の安定性を増強するために、ＥＵナンバリング規則に従うＳ２２８Ｐ突然変異（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５－１０８（１９９３））及び／またはＰｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８７（２９）：２４５２５－３３（２０１２）に記載されている１つ以上の突然変異を含む。

【0437】

ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、ヒト血清における抗体半減期を増長するための１つ以上の突然変異（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ突然変異（ＥＵナンバリング規則に従う）の１つ以上（すべてなど））を更に含み得る。

【0438】

ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＬ２３５Ｅを含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態では、Ｆｃは、１つ以上のアミノ酸置換を、ＥＵナンバリングに従ったＣ１２７Ｓ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位でアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位でアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０位でアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ４３０Ｇ位及びＫ３２２Ａ位でアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位でアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングに従ったＣ１２７Ｓ位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従ったＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙ位でアミノ酸置換を含む。

【0439】

核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されているとおりの組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗ソルチリン抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び／またはＶ_Ｈを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしてもよい。いくつかの実施形態では、そのような核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター及び抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、これらを形質導入されている）。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞にはまた、限定ではないが、単離細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養細胞、及びｅｘ ｖｉｖｏ培養細胞が含まれる。

【0440】

本開示の抗ソルチリン抗体の作製方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、抗ソルチリン抗体をコードする核酸を含有する本開示の宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。

【0441】

本開示の抗ソルチリン抗体を組換え産生するためには、抗ソルチリン抗体をコードする核酸を単離し、これを、宿主細胞における更なるクローニング及び／または発現のために、１つ以上のベクター中に挿入させる。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。

【0442】

本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードする核酸配列、または本明細書に記載されているそれらの細胞表面発現断片またはポリペプチド（抗体を含む）を含む適切なベクターには、限定するものではないが、クローニングベクター及び発現ベクターが含まれる。好適なクローニングベクターは、標準的技法に従って構築することができ、あるいは当該技術分野において入手可能な多数のクローニングベクターから選択してもよい。選択されるクローニングベクターは、使用しようとする宿主細胞に応じて変わり得るが、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製能を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼの標的を１つ有し得、かつ／またはベクターを含有するクローンの選択に用いることができるマーカーのための遺伝子を保持し得る。好適な例には、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３及びｐＡＴ２８などのシャトルベクターが挙げられる。これらのクローニングベクター及び多くの他のクローニングベクターが、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの商業的供給業者から入手可能である。

【0443】

抗体コードベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、本開示の抗ソルチリン抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合には、細菌において産生され得る。細菌での抗体断片及びポリペプチドの発現について（例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号及び同第５，８４０，５２３号）。発現後、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離され得、更に精製することができる。

【0444】

原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物もまた、抗体コードベクターに好適なクローニング宿主または発現宿主であり、これらには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌株及び酵母株が含まれる（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）；及びＬｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。

【0445】

グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）から得ることもできる。無脊椎動物細胞の例としては、植物及び昆虫細胞が挙げられる。特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と共に使用することができる、多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる（例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載されている））。

【0446】

脊椎動物細胞もまた、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように適合された哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な宿主哺乳動物細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）、ヒト胚性腎臓株（２９３細胞または例えばＧｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されているような２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）、ヒト子宮頸がん細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ科腎臓細胞（ＭＤＣＫ、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）、例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ 細胞、ＭＲＣ ５細胞、及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物細胞株には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適な特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。

【0447】

バイオマーカー
いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することにより、ＣＴＳＢなどの１つ以上のリソソームマーカーのレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）を、ＣＴＳＢなどの１つ以上のリソソームマーカーのベースラインレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、またはそれ以上増加させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することにより、ＣＴＳＢのベースラインレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）と比較して、ＣＴＳＢのレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）を少なくとも約２０％増加させる。リソソームマーカーの別の非限定的な例は、Ｎ－アセチルグルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することにより、ＮＡＧＫのベースラインレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）と比較して、ＮＡＧＫのレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、またはそれ以上のいずれか増加させる。

【0448】

いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することにより、ＳＰＰ１などの１つ以上の炎症マーカーのレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）を、ＳＰＰ１などの１つ以上のリソソームマーカーのベースラインレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、またはそれ以上減少させる。いくつかの実施形態において、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することにより、ＳＰＰ１のベースラインレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）と比較して、ＳＰＰ１のレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）を少なくとも約１０％減少させる。炎症マーカーの他の例としては、限定されないが、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質イプシロン）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与により、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質イプシロン）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６などの１つ以上の炎症マーカーのベースラインレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）と比較して、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質イプシロン）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６などの１つ以上の炎症マーカーのレベル（例えば、全血、血漿、及び／またはＣＳＦ中）を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％のいずれか減少させる。

【0449】

本開示の抗ソルチリン抗体を投与されている個体の治療をモニタリングする方法も本明細書で提供される。

【0450】

いくつかの実施形態において、方法は、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前後の個体からの試料中の１つ以上のタンパク質のレベルを測定することを含み、１つ以上のタンパク質は、ＣＴＳＢ及び／またはＳＰＰ１である。いくつかの実施形態では、この方法は、試料中の１つ以上のタンパク質のレベルに基づいて、個体における抗ソルチリン抗体の活性を評価するステップを更に含む。いくつかの実施形態では、試料は、個体の脳脊髄液または個体の血液からのものである。いくつかの実施形態では、試料は、個体の脳脊髄液からのものである。

【0451】

いくつかの実施形態では、本方法は、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前後の個体からの試料中の１つ以上のタンパク質のレベルを測定することを含み、ここで、１つ以上のタンパク質は、ＣＴＳＢ、ＳＰＰ１、ＮＡＧＫ、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、ＬＹ８６、及びＣＤ８６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、この方法は、試料中の１つ以上のタンパク質のレベルに基づいて、個体における抗ソルチリン抗体の活性を評価することを更に含む。いくつかの実施形態では、試料は、個体の脳脊髄液からのものである。いくつかの実施形態では、試料は、個体の血液からのものである。

【0452】

いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルと比較して、（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、またはそれ以上のいずれか）増加する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルと比較して少なくとも約２０％増加する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。

【0453】

いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルと比較して、（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％のいずれか）減少する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルと比較して約１０％減少する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。

【0454】

いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＮＡＧＫのレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＮＡＧＫのレベルと比較して、（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％のいずれか）増加する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定される。

【0455】

いくつかの実施形態では、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中の１つ以上の炎症性タンパク質のレベルが、個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中の１つ以上の炎症性タンパク質のレベルと比較して、（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％のいずれか）減少する場合、抗ソルチリン抗体は、個体において活性であると決定され、ここで、１つ以上の炎症性タンパク質は、１４－３－３タンパク質イプシロン（ＹＷＨＡＥ）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６からなる群から選択される。

【0456】

いくつかの実施形態では、試料は、個体の脳脊髄液からのものである。

【0457】

いくつかの実施形態では、試料は、個体の血液からのものである。

【0458】

いくつかの実施形態において、１つ以上のタンパク質（例えば、ＣＴＳＢ、ＳＰＰ１、ＮＡＧＫ、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、ＬＹ８６、またはＣＤ８６のうちの１つ以上）のレベルは、全血、血漿、及び／またはＣＳＦの試料など、個体から得られた試料中で測定され得る。個体から得られた試料中の１つ以上のタンパク質（例えば、ＣＴＳＢ、ＳＰＰ１、ＮＡＧＫ、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、ＬＹ８６、またはＣＤ８６のうちの１つ以上）のレベルを測定するために使用され得る方法の非限定的例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Ｃａｎｄｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１４２４８）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、及び酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）アッセイが挙げられる。

【0459】

医薬組成物
本明細書で提供されるのは、本開示の抗ソルチリン抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物及び／または医薬製剤である。

【0460】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、好ましくは、使用される投薬量及び濃度においてレシピエントに対して無毒である。本明細書に記載の抗体は、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物に製剤化され得る。このような製剤の例には、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾール剤が挙げられる。薬学的に許容される担体は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される無毒性の担体または希釈剤を含み得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、ｐＨ、オスモル濃度、粘度、清澄度、色調、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、組成物の吸着もしくは浸透を改変する、維持する、または保つための製剤材料を含み得る。

【0461】

ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体には、限定されないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど）；抗微生物剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸塩、炭酸水素塩、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、または他の有機酸など）；増量剤（例えば、マンニトールまたはグリシンなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯生成剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖類；二糖類；ならびに他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；着色剤、香味剤、及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；防腐剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）；安定性増強剤（スクロースまたはソルビトールなど）；張度増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤、及び／または薬学的アジュバントが含まれる。様々な種類の投与に適した製剤の更なる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２２ｎｄ ｅｄ．（２０１３）に見出すことができる。薬物送達のための方法の簡潔な論評については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）を参照されたい。

【0462】

非経口投与に適した製剤としては、水性及び非水性の等張性滅菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、バクテリオスタット、及び溶質（これらは、目的のレシピエントの血液と製剤を等張にすることができる）、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。

【0463】

製剤は、脳または中枢神経系での保持及び安定化のために最適化され得る。剤が頭蓋コンパートメントに投与される場合、剤がコンパートメント内に保持されること、血液脳関門で拡散しないことまたは他の方法で通過しないことが望ましい。安定化技術には、分子量の増加を達成するための、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への架橋、多量体化、または結合が含まれる。

【0464】

保持を増加させるための他の戦略には、生分解性または生侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）のインプラントにおける、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体の捕捉が含まれる。治療活性剤の放出速度は、ポリマーマトリックスを介する輸送速度、及びインプラントの生分解によって制御される。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであり得、選択された挿入部位と適合性のある任意のサイズまたは形状であり得る。使用することができる生分解性ポリマー組成物は、有機エステルまたはエーテルであり得る。これらは、分解されたときに、モノマーなど、生理学的に許容される分解生成物をもたらす。無水物、アミド、オルトエステルなどは、それ自体で、または他のモノマーと組み合わせて用いられ得る。ポリマーは、縮合ポリマーになる。ポリマーは、架橋されていても、架橋されていなくてもよい。特に興味深いのは、ホモまたはコポリマーのいずれかのヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー及び多糖類である。目的のポリエステルの中には、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、及びそれらの組み合わせのポリマーが含まれる。目的の多糖類は、アルギン酸カルシウム、及び官能化セルロース、特に水不溶性、約５ｋＤ～５００ｋＤの分子量などを特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルである。生分解性ヒドロゲルも本発明のインプラントに使用され得る。ヒドロゲルは、典型的には、液体を吸収する能力を特徴とする共重合体材料である。

【0465】

キット／製造品
本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体を含む製品（例えば、キット）である。製造品は、本明細書に記載の抗体を含む１つ以上の容器を含み得る。容器は、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装（例えば、密閉されたＭｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）などが挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な包装であり得る。容器は、単位用量、バルク包装（例えば、複数回用量包装）または分割単位用量でもよい。

【0466】

いくつかの実施形態では、キットは、第２の剤を更に含み得る。いくつかの実施形態において、第２の剤は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される緩衝液または希釈剤である。いくつかの実施形態において、第２の剤は、薬学的に活性な剤である。
製造品のいずれかのいくつかの実施形態では、製造品は、本開示の方法に従って使用するための説明書を更に含む。説明書は、一般に、目的の治療のための用量、投与計画及び投与経路に関する情報を含む。いくつかの実施形態では、これらの取扱説明書は、本開示の任意の方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ゴーシェ病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、アテローム硬化性血管疾患、正常な老化の望ましくない症状、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、長期うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、タウオパチー病、多発性硬化症、加齢黄斑変性、緑内障、変性椎間板疾患（ＤＤＤ）、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、那須－ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、混合型認知症、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽種性障害、サルコイドーシス、老化に伴う疾患、網膜色素変性、網膜変性、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染、狼瘡、関節炎、及び創傷治癒から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、その危険性を減少させる、またはそれを有する個体を治療するための、本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン）の投与についての説明を含む。いくつかの実施形態では、疾患、傷害または損傷は、前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、説明書は、抗ソルチリン抗体及び第２の剤（例えば、第２の薬学的活性剤）を使用するための取扱説明書を含む。

【0467】

本開示は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたるすべての引用は、参照により明示的に本明細書に援用される。
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する：
［１］個体の疾患または傷害を治療する及び／またはその進行を遅延させる方法であって、抗ソルチリン抗体を少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回またはそれ以上の頻度で前記個体に静脈内投与することを含み、ここで、前記抗体は、
（ｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含むか、
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含むか、
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含むか、
（ｉｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含むか、
（ｖ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含むか、
（ｖｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含むか、
（ｖｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含むか、または
（ｖｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、アミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含む、前記方法。
［２］前記用量が、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇである、［１］に記載の方法。
［３］前記用量が、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇである、［１］に記載の方法。
［４］前記用量が、約６０ｍｇ／ｋｇである、［１］に記載の方法。
［５］前記抗ソルチリン抗体が、２週間に１回投与される、［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］前記抗ソルチリン抗体が、３週間に１回投与される、［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［７］前記抗ソルチリン抗体が、４週間に１回投与される、［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［８］前記抗ソルチリン抗体が、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間に１回投与される、［１］に記載の方法。
［９］前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１１］前記抗体が、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１２］前記抗体が、
（ｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含むか、
（ｉｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１３］前記抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｆｃ領域は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位でのアミノ酸置換を含み、ここで、残基位置のナンバリングは、ＥＵのナンバリングに従う、［１］～［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］前記抗体が、配列番号９０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、［１］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］前記疾患または損傷が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性症、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染症、関節炎、及び変形性関節症からなる群から選択される、［１］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］前記疾患または傷害が、前頭側頭型認知症または筋萎縮性側索硬化症である、［１］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１７］前記個体が、ＧＲＮにおける突然変異についてヘテロ接合性である、［１］～［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］ＧＲＮにおける前記突然変異が、機能喪失型突然変異である、［１７］に記載の方法。
［１９］前記個体が、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長についてヘテロ接合性である、［１］～［１６］のいずれかに記載の方法。
［２０］前記個体が、前頭側頭型認知症の症状を示す、［１７］～［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］前記個体が、前頭側頭型認知症の症状を示さない、［１７］～［１９］のいずれかに記載の方法。
［２２］前記抗ソルチリン抗体の投与後の前記個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍、３倍、または４倍高い、［１］～［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］前記個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質の前記レベルの倍増が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約５日で存在する、［２２］に記載の方法。
［２４］前記個体の血漿中のＰＧＲＮタンパク質の前記レベルの倍増が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日で存在する、［２２］または２３に記載の方法。
［２５］前記抗ソルチリン抗体の投与後の前記個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質のレベルよりも少なくとも２倍高い、［１］～［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］前記個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質の前記レベルの倍増が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約１２日で存在する、［２５］に記載の方法。
［２７］前記個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質の前記レベルの倍増が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約２４日で存在する、［２５］または２６に記載の方法。
［２８］前記個体の脳脊髄液中のＰＧＲＮタンパク質の前記レベルの倍増が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日で存在する、［２５］～［２７］のいずれかに記載の方法。
［２９］前記抗ソルチリン抗体投与後の前記個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して少なくとも５０％低下する、［１］～［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］前記抗ソルチリン抗体投与後の前記個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１タンパク質の発現レベルと比較して少なくとも７０％低下する、［１］～［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］前記個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１の前記発現レベルの低下が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約１２日以上で存在する、［２９］または３０に記載の方法。
［３２］前記個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１の前記発現レベルの低下が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約１７日以上で存在する、［２９］または３０に記載の方法。
［３３］前記個体の末梢白血球上のＳＯＲＴ１の前記発現レベルの低下が、前記抗ソルチリン抗体の最終投与後約４０日以上で存在する、［２９］または３０に記載の方法。
［３４］血漿中の前記抗ソルチリン抗体の半減期が、約５日である、［１］～［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］血漿中の前記抗ソルチリン抗体の半減期が、約８日である、［１］～［３３］のいずれかに記載の方法。
［３６］前記個体が、最長４８週間の治療期間治療される、［１］～［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］前記個体が、４８週間の長さの治療期間治療される、［１］～［３６］のいずれかに記載の方法。
［３８］前記抗ソルチリン抗体の投与が、治療期間の初日及びその後４週間ごとに行われる、［３６］または３７に記載の方法。
［３９］前記抗ソルチリン抗体が、治療期間中に合計１３回投与される、［３６］～［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］前記疾患または損傷が、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であり、前記抗ソルチリン抗体投与後、血漿ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルが、前記抗ソルチリン抗体投与前の血漿ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルと比較して、少なくとも１０％低下する、［１］～［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］前記個体の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＣＴＳＢのタンパク質レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体のＣＳＦ中のＣＴＳＢのタンパク質レベルと比較して、前記抗ソルチリン抗体の投与後に少なくとも約２０％増加する、［１］～［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］前記個体のＣＳＦ中のＳＰＰ１のタンパク質レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体のＣＳＦ中のＳＰＰ１のタンパク質レベルと比較して、前記抗ソルチリン抗体の投与後に少なくとも約１０％減少する、［１］～［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］前記個体のＣＳＦ中のＮ－アセチルグルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）のタンパク質レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体のＣＳＦ中のＮＡＧＫのタンパク質レベルと比較して、前記抗ソルチリン抗体の投与後に増加する、［１］～［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］前記個体のＣＳＦ中の１つ以上の炎症性タンパク質のタンパク質レベルが、前記抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体のＣＳＦ中の前記１つ以上の炎症性タンパク質のタンパク質レベルと比較して、前記抗ソルチリン抗体の投与後に減少し、ここで、前記１つ以上の炎症性タンパク質は、１４－３－３タンパク質イプシロン（ＹＷＨＡＥ）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６からなる群から選択される、［１］～［４３］のいずれかに記載の方法。
［４５］抗ソルチリン抗体を投与されている個体の治療をモニタリングする方法であって、前記個体が１回以上の抗ソルチリン抗体を受ける前後の前記個体からの試料中の１つ以上のタンパク質のレベルを測定することを含み、ここで、前記１つ以上のタンパク質は、ＣＴＳＢ、ＳＰＰ１、ＮＡＧＫ、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、ＬＹ８６、及びＣＤ８６からなる群から選択される、前記方法。
［４６］前記試料中の前記１つ以上のタンパク質のレベルに基づいて、前記個体における前記抗ソルチリン抗体の活性を評価することを更に含む、［４５］に記載の方法。
［４７］前記試料が、前記個体の脳脊髄液からのものである、［４５］または４６に記載の方法。
［４８］前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルが、前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルと比較して増加する場合、前記抗ソルチリン抗体が、前記個体において活性であると決定される、［４６］または４７に記載の方法。
［４９］前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルが、前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＣＴＳＢのレベルと比較して少なくとも約２０％増加する場合、前記抗ソルチリン抗体が、前記個体において活性であると決定される、［４８］に記載の方法。
［５０］前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルが、前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルと比較して減少する場合、前記抗ソルチリン抗体が、前記個体において活性であると決定される、［４６］～［４９］のいずれかに記載の方法。
［５１］前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルが、前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＳＰＰ１のレベルと比較して約１０％減少する場合、前記抗ソルチリン抗体が、前記個体において活性であると決定される、［５０］に記載の方法。
［５２］前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中のＮＡＧＫのレベルが、前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中のＮＡＧＫのレベルと比較して増加する場合、前記抗ソルチリン抗体が、前記個体において活性であると決定される、［４６］～［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受けた後の脳脊髄液中の１つ以上の炎症性タンパク質のレベルが、前記個体が１回以上の前記抗ソルチリン抗体を受ける前の脳脊髄液中の前記１つ以上の炎症性タンパク質のレベルと比較して減少する場合、前記抗ソルチリン抗体が、前記個体において活性であると決定され、ここで、前記１つ以上の炎症性タンパク質は、１４－３－３タンパク質イプシロン（ＹＷＨＡＥ）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６からなる群から選択される、［４６］～［５２］のいずれかに記載の方法。

【実施例】

【0468】

実施例１：非ヒト霊長類における抗ソルチリン抗体ＰＫ及びＰＤ
この実施例では、静脈内（ＩＶ）投与された抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を非ヒト霊長類において決定した。

【0469】

材料及び方法
単回投与薬物動態及び薬力学試験
単回投与薬物動態試験のために、カニクイザルに、抗ソルチリン抗体を０日目に、５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ投与によって投与した（用量あたり動物ｎ＝３）。血液及びＣＳＦを、その後の複数時点で動物から採取して、抗ソルチリン抗体薬物動態の尺度である血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中の抗ソルチリン抗体濃度を得た。薬力学の尺度であるプログラニュリン（ＰＧＲＮ）濃度及び白血球（ＷＢＣ）上のソルチリン（ＳＯＲＴ１）のレベルも決定した。

【0470】

抗ソルチリン抗体濃度を、抗ソルチリン抗体特異的抗イディオタイプ抗体を用いるＥＬＩＳＡアッセイを使用してアッセイした。ＰＧＲＮ濃度を、市販のＥＬＩＳＡキットでアッセイした。白血球上のＳＯＲＴ１のレベルを、ＥＬＩＳＡアッセイを使用してアッセイし、タンパク質濃度に対して正規化した。

【0471】

結果
表２は、試験された抗ソルチリン抗体用量のそれぞれについての血漿平均Ｃ_ｍａｘ、平均ＡＵＣ、及びｔ_１／２を示している。

【表3】

【0472】

図１Ａに示されているとおり、末梢白血球中のＳＯＲＴ１発現レベルは、試験された抗ソルチリン抗体用量のいずれでも非ヒト霊長類を処置した後に低下した。より多い抗ソルチリン抗体用量（６０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ）は、より少ない抗ソルチリン抗体用量（５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、末梢白血球中のＳＯＲＴ１レベルのより早期及びより長期の低下の両方をもたらした。

【0473】

ＰＧＲＮのレベルは、抗ソルチリン抗体の単回ＩＶ注射を投与された非ヒト霊長類の血漿中において、時間及び用量依存的に増加した（図１Ｂ）。特に、血漿中ＰＧＲＮレベルは、試験されたすべての抗ソルチリン抗体用量について、ベースラインレベルと比較して、Ｃ_ｍａｘで３～４倍増加した。血漿中ＰＧＲＮレベルは、高い抗体用量では、より長期間にわたって上昇したままであった。加えて、血漿中ＰＧＲＮレベルの増加は、末梢白血球上のＳＯＲＴ１の発現レベルの減少と相関した。

【0474】

ＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルも、抗ソルチリン抗体の単回ＩＶ注射を投与された非ヒト霊長類で増加した。図１Ｃに示すとおり、ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルは、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与された動物で、ベースラインより２～３倍増加した。血漿中のＰＧＲＮレベルで観察されたとおり、ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルは、より高い抗体用量群において経時的に上昇したままであった。

【0475】

表３は、非ヒト霊長類における、試験された抗ソルチリン抗体用量のそれぞれについてのＣＳＦ平均Ｃ_ｍａｘ、平均ＡＵＣ、及びｔ_１／２を示している。抗ソルチリン抗体ＣＳＦ濃度は平均で、血漿中で観察された量の約０．１％であった。

【表4】

【0476】

反復投与の薬物動態及び薬力学試験
更なる薬物動態及び薬力学試験を、反復投与レジメンにしたがって抗ソルチリン抗体を投与された非ヒト霊長類で行った。これらの試験では、動物（雄２匹及び雌２匹）に、抗ソルチリン抗体を６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回、４週間にわたって投与した。その後の様々な時点で、末梢白血球上のＳＯＲＴ１発現レベルを決定した。加えて、抗ソルチリン抗体の血漿及びＣＳＦ中レベルを決定した。

【0477】

図２Ａに示されているとおり、末梢白血球中のＳＯＲＴ１レベルは、試験期間を通じて低下したままであった。血漿中ＰＧＲＮレベルは、ピークレベルでは、ベースラインの５～６倍に増加した（図２Ｂ）。抗ソルチリン抗体の４回目及び最後の投与後に血漿ＰＧＲＮの減少が観察された。しかし、血漿ＰＧＲＮレベルはベースラインの２倍上昇したままであった。加えて、ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、ベースラインの３～４倍に増加した（図２Ｃ）。

【0478】

平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ_{０－１６８}によって推定された全身抗ソルチリン抗体曝露は、１日目は２１００μｇ／ｍＬ及び１１４，０００μｇ／ｍＬ×時間、ならびに２２日目は３０２０μｇ／ｍＬ及び１７４，０００μｇ／ｍＬ×時間であった。これらの結果は、曝露が１日目と比較して２２日目で高いことを示し、抗体の多少の蓄積を示した。

【0479】

これらの動物における抗ソルチリン抗体のＣＳＦ濃度は、血漿中で観察されたものの０．０３％～０．１２％の範囲であり、ＣＳＦ中の他の抗体の分布と一致した（Ｐｅｓｔａｌｏｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １８（１１）：２３４９－５１；Ｐｅｔｅｒｅｉｔ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ １５（２）：１８９－９２）。

【0480】

実施例２：ヒトの健康なボランティアにおける抗ソルチリン抗体ＰＫ及びＰＤ
この実施例では、静脈内投与された抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳのヒトにおける薬物動態及び薬力学が調査された。

【0481】

材料及び方法
ヒトに静脈内投与された抗ソルチリン抗体の薬物動態及び薬力学を調査するために、以下のヒト第１ａ相臨床試験を実施した。

【0482】

１８～６５歳の男性及び女性の健康なボランティア６つのコホートが本試験に含まれ、抗ソルチリン抗体（またはプラセボ対照）の単回投与を約１時間かけて点滴静注した。各コホートには、少なくとも８名の健康なボランティア対象が含まれ、少なくとも６名の対象に抗ソルチリン抗体が投与され、少なくとも２名の対象にプラセボ対照が投与された。６つのコホートに使用された抗体の用量レベルは、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇであった。以下に説明するように、２つの別々のコホートを６０ｍｇ／ｋｇで試験して、異なる投与後の時点での脳脊髄液（ＣＳＦ）の効果を調査した。

【0483】

複数の時点でヒト対象から採血して、血漿中の抗ソルチリン抗体濃度を得、また、腰椎穿刺を行ってＣＳＦを収集した。これらは両方とも、薬物動態の測定のために行った。また、薬力学の測定のために、白血球（ＷＢＣ）のＳＯＲＴ１発現レベルを得て、ＰＧＲＮ濃度を得た。ＣＳＦの測定では、１５ｍｇ／ｋｇ以上の抗体用量を投与されたヒト対象に腰椎穿刺を行った。抗ソルチリン抗体濃度（ＰＫ）及びＰＧＲＮ濃度（ＰＤ）は、ＣＳＦ試料で決定した。

【0484】

抗ソルチリン抗体濃度を、抗ソルチリン抗体特異的抗イディオタイプ抗体を用いるＥＬＩＳＡアッセイを使用してアッセイした。ＰＧＲＮ濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してアッセイし、白血球のＳＯＲＴ１のレベルは、ＥＬＩＳＡアッセイを使用してアッセイし、タンパク質濃度に対して正規化した。

【0485】

すべて健康なボランティアコホートにおいて、ＰＫ及びＰＤの測定については、抗ソルチリン抗体またはプラセボが試験１日目に投与され、血液試料が試験日１日目、２日目、３日目、６日目、８日目、１３日目、１８日目、３０日目、４３日目、５７日目、８５日目、及び１１３日目に対象から採取した。ＣＳＦ試料は、３つのコホート（１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇコホート）について、試験１日目（投与前）、２日目、及び１３日目に採取した。ＣＳＦ試料は、試験１日目（投与前）、２５日目及び４３日目に６０ｍｇ／ｋｇを投与された対象の２番目のコホートから得られた。

【0486】

結果
合計５０名の健康なボランティアに抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの単回投与が行われた。

【0487】

血漿中の薬物動態
すべてのコホートの少なくとも３０日間の投与後データを含む、健康なボランティアの漸増用量コホートからの血漿ＰＫデータを表４に示す。健康なボランティアに投与された抗ソルチリン抗体は、おおよその用量比例Ｃ_ｍａｘを示した（すなわち、２ｍｇ／ｋｇで４７．２μｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｋｇで１５４０μｇ／ｍＬ）。結果はまた、抗ソルチリン抗体の用量レベルを２ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇに増加させたときに、抗体の血漿クリアランスが減少し、血漿半減期が延長し、総血漿曝露（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}として計算）が非線形式に増加したことを示した。特に、抗ソルチリン抗体の血漿終末半減期は、試験したすべての用量で短く、２ｍｇ／ｋｇ用量での２９．６時間（１．２日）～６０ｍｇ／ｋｇ用量での１９０時間（７．９日）の範囲であった。

【表5】

【0488】

表４の血漿ＰＫ結果の更なる分析を表５に示す。

【表6】

【0489】

まとめると、これらの結果は、試験した用量で、抗ソルチリン抗体が同様のクラスの他の治療用抗体よりも迅速に除去されることを示し、したがって、同様のクラスの他の場合と比較して、予想外に、抗ソルチリン抗体がこの抗体のより短い半減期を示したことを示した（Ｏｖａｃｉｋ，Ｍ ａｎｄ Ｌｉｎ，Ｌ，（２０１８）Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ １１，５４０－５５２）。抗体の半減期が短いことは、それが治療的に有用ではない可能性があることを示唆するものであった。

【0490】

ＣＳＦ中の薬物動態
ＣＳＦが収集された３つの単回漸増用量の健康なヒトボランティアコホートの予備的なＣＳＦ ＰＫデータを以下の表６に示す。

【0491】

抗ソルチリン抗体のＣＳＦ濃度は、１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの両方のコホートで、投与後３０時間から投与後１２日目まで時間の経過と共に減少を示した（表６）。これらの結果は、ＣＳＦ中の抗ソルチリン抗体濃度が、１５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの抗体のいずれかを投与された健康なボランティアにおいて、投与後１２日目より前の時点でピークに達したことを示した。対照的に、抗ソルチリン抗体のＣＳＦ濃度は、６０ｍｇ／ｋｇコホートで投与後３０時間から投与後１２日目まで増加した（表６）。

【表7】

【0492】

更に、健康なボランティアの２番目の６０ｍｇ／ｋｇコホートからの抗体のＣＳＦ濃度が、投与後２４日目及び４２日目で測定され、これにより、抗ソルチリン抗体がＣＳＦ中に４２日後も存在することが明らかになった（表７）。

【表8】

【0493】

１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇの用量での抗ソルチリン抗体の血漿濃度に対するＣＳＦ濃度のパーセンテージの比率を決定し、結果を表８に示す。

【0494】

表８に示すとおり、投与後１２日目でのＣＳＦ中の抗ソルチリン抗体濃度は、１５ｍｇ／ｋｇ用量で血漿中に観察された濃度は０．０９％であり、３０ｍｇ／ｋｇ用量で血漿中観察された濃度は０．１２％であり、及び６０ｍｇ／ｋｇの用量で血漿中に観察された濃度は０．２６％であった。これらの結果は、用量の増加と共に、抗ソルチリン抗体の中枢神経系へのより高い浸透度が観察されたことを示している。

【表9】

【0495】

１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇの用量での抗ソルチリン抗体の血漿濃度に対するＣＳＦ濃度のパーセンテージの更なる分析を表９に示す。

【表10】

【0496】

まとめると、これらの結果は、抗ソルチリン抗体が他のＩｇＧ抗体と同様の比率でＣＳＦに入り、他の治療用モノクローナル抗体と一貫した血漿ＰＫに対するＣＳＦ ＰＫ率％を示すことを示した。

【0497】

血液中の薬力学
末梢白血球のＳＯＲＴ１レベル及び血漿ＰＧＲＮ濃度レベルに対する抗ソルチリン抗体の効果を測定した。これらの試験では、ＳＯＲＴ１レベル及びＰＧＲＮレベルは、５つの健康なボランティアコホート（２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇ）から決定した。

【0498】

図３Ａ（破線）に示すとおり、ヒト対象への抗ソルチリン抗体の投与は、末梢白血球上のＳＯＲＴ１発現レベルの減少をもたらした。

【0499】

例えば、２ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体用量を投与された対象は、抗体投与後５～７日目に、ベースラインレベルから約５０％の末梢白血球上のＳＯＲＴ１発現レベルの最大減少を示した。例えば、６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体用量を投与された対象は、抗体投与後１２～１７日目に、ベースラインレベルから約７０％の末梢白血球上のＳＯＲＴ１発現レベルの最大減少を示した。末梢白血球上のＳＯＲＴ１の発現レベルの減少は、抗ソルチリン抗体の各用量を増加させることにより、抗体投与後もより長期間持続した。ＳＯＲＴ１発現レベルの最も長く持続的な減少は、６０ｍｇ／ｋｇ群で抗体投与後４０日超生じた。

【0500】

ヒト対象への抗ソルチリン抗体の投与後の末梢白血球上のＳＯＲＴ１発現レベルの更なる分析を図３Ｂに提供する。

【0501】

更に、図３Ａ（実線）に示すとおり、ヒト対象への抗ソルチリン抗体の投与は、血漿ＰＧＲＮレベルの増加をもたらした。

【0502】

例えば、血漿ＰＧＲＮ濃度レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の単回ＩＶ投与を投与されたすべてのヒト対象で観察された。図３Ａに示すとおり、血漿ＰＧＲＮ濃度レベルの増加は、すべての抗ソルチリン抗体用量で対象において観察された。血漿ＰＧＲＮの最大濃度は、抗体投与後５～１２日で見られた。ベースラインレベルからの変化の最大増加（パーセント）は、５つのコホートのそれぞれについてプールされたプラセボ試料と比較して、統計的に有意であった。血漿ＰＧＲＮ濃度レベルの増加は、ベースラインの１．２９～２．１４倍の範囲であった（ベースラインからの１倍の増加は、ベースラインからの１００％の増加に相当する）。血漿ＰＧＲＮレベルは、用量依存的に抗ソルチリン抗体を投与した後、ますます長い期間上昇したままであった。血漿ＰＧＲＮレベルの増加の持続時間は、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体用量で４０日～４２日以上の範囲であり、血漿ＰＧＲＮレベルの観察された増加が最高抗体用量レベルでより持続したことを示している。

【0503】

ヒト対象への抗ソルチリン抗体の投与後の血漿ＰＧＲＮレベルの更なる分析を図３Ｃに提供する。

【0504】

ＣＳＦの薬力学
ＣＳＦ中のＰＧＲＮ濃度レベルに対する抗ソルチリン抗体の効果も決定された。ＣＳＦ ＰＧＲＮ濃度レベルの薬力学的データは、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇで投与された健康なボランティアの４つのコホートから得られた。３つのコホート（１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇ）について、ＣＳＦ試料は、投与前、その後約３０時間（２日目）及び抗体投与後１２日（１３日目）でヒト対象から収集した。これらの３つのコホートでは、６名の対象がプラセボを投与され、プラセボ投与の約３０時間後及び１２日後にＣＳＦ試料を採取した。第４のコホートは６０ｍｇ／ｋｇで投与され、ＣＳＦ試料は投与前と２５日目及び４３日目にこれらの対象から得られた。この第４コホートの２名の対象はプラセボを投与され、ＣＳＦ試料は投与前と２５日目及び４３日目にこれらの対象から得られた。この６０ｍｇ／ｋｇの追加コホートを試験に追加して、ＣＳＦ ＰＧＲＮ濃度レベルに対する抗ソルチリン抗体の効果の持続期間を更に評価した。

【0505】

図４Ａに示すとおり、ＣＳＦ ＰＧＲＮ濃度レベルの統計的に有意な増加（ベースラインで観察されたＰＧＲＮ濃度レベルと比較して）が、最初の３つのコホートの投与後の両方の時点（３０時間及び１２日目）で見られた。ＣＳＦ ＰＧＲＮレベルの最大の増加は、抗ソルチリン抗体投与の１２日後に観察された。抗ソルチリン抗体投与の１２日後、ＣＳＦ ＰＧＲＮ濃度レベルは、ベースラインと比較して、１５ｍｇ／ｋｇ用量で０．５７倍、３０ｍｇ／ｋｇ用量で０．８４倍、６０ｍｇ／ｋｇ用量で１．１３倍増加した（ベースラインから１倍の増加は、ベースラインからの１００％の増加に相当する）。１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇコホートのＣＳＦ ＰＧＲＮレベルのベースラインからの変化率を示す棒グラフを図４Ｂに示す。

【0506】

上記のとおり、ＣＳＦ試料は、投与前及び２５日目と４３日目（すなわち、抗体投与後２４日と４２日）に第４コホート（６０ｍｇ／ｋｇ）の対象から得られた。ベースラインと比較したＣＳＦ ＰＧＲＮ濃度レベルの平均０．８３倍及び０．２３倍の増加が、それぞれ２５日目及び４３日目に観察された。これらの結果は、６０ｍｇ／ｋｇの用量及びプラセボについての２５日目及び４３日目のベースラインからの変化率として図４Ａに示されている。

【0507】

更に、ＰＧＲＮレベルは、投与前から投与後４２日までの両方の６０ｍｇ／ｋｇコホートの対象から得られたＣＳＦ試料で分析した。これらの結果は、ベースラインからの変化率として図４Ｃに示されている。

【0508】

これらの結果は、抗ソルチリン抗体の投与により、ヒトにおけるＣＳＦ ＰＧＲＮの濃度レベルが増加し、ＣＳＦ ＰＧＲＮの濃度レベルの増加が、６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体の単回ＩＶ投与後少なくとも２４日間持続したことを示した。

【0509】

要約すると、血漿中の半減期が短いにもかかわらず、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、白血球でのＳＯＲＴ１発現の低下、血漿及びＣＳＦ中でのＰＧＲＮレベルの増加など、ヒトにおいて有望な薬力学効果を示した。予期せぬことに、これらの治療効果は、ヒト対象において長期間持続した。したがって、ヒトにおける抗体の更なる試験が追求された。

【0510】

安全性の概要
抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳは、一般的に安全であり、投与されたすべての用量で忍容性が良好であった。用量制限副作用、薬物関連の重篤な有害事象（ＳＡＥ）、または用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されなかった。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のほとんどは、軽度または中等度の重症度であった。有害事象には、明らかな用量依存的な傾向はなかった。最も一般的なＴＥＡＥは、腰椎穿刺後症候群（腰椎穿刺は、１５ｍｇ／ｋｇの用量レベルから開始して実施した）、穿刺部位の痛み、頭痛、貧血、及び嘔吐であった。表１０は、第１相試験で観察された有害事象を示している。

【表11-1】

【表11-2】

【0511】

第１ｂ相試験
進行中の非盲検第１ｂ相試験では、グラニュリン突然変異の無症候性キャリア（ａＦＴＤ－ＧＲＮ）に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを６０ｍｇ／ｋｇで単回投与した。ＣＳＦは、投与前と投与後１２日及び２４日（試験１日目（投与前）及び試験１３日目及び２５日目）にサンプリングした。グラニュリン突然変異の症候性キャリア（ＦＴＤ－ＧＲＮ）に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを３０ｍｇ／ｋｇ、ｑ２ｗで（２週間ごとに）３回投与した。ＣＳＦは、投与前と投与後５６日（試験１日目（投与前）と試験５７日目）、または最後の投与から約４週間後にサンプリングした。血漿試料は、ＰＧＲＮレベルを分析するために試験中のいくつかの時点で得られた。本試験の目的は、グラニュリン突然変異キャリア及びグラニュリン突然変異ＦＴＤ患者の安全性及び忍容性、薬物動態及び薬力学を評価することであった。本試験の探索的目的には、バイオマーカーの分析が含まれていた。

【0512】

結果
試験対象
３名のａＦＴＤ－ＧＲＮ対象に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを６０ｍｇ／ｋｇで単回ＩＶ投与した。

【0513】

６名のＦＴＤ－ＧＲＮ患者に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを３０ｍｇ／ｋｇ、ｑ２ｗ（２週間ごと）で３回ＩＶ投与した。

【0514】

抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳは、一般的に安全であり、ＧＲＮキャリアでは十分に許容された。

【0515】

血漿ＰＧＲＮレベル
投与後の指示された日における血漿ＰＧＲＮレベルの変化率は、１名のａＦＴＤ－ＧＲＮ対象及び３名のＦＴＤ－ＧＲＮ患者について図５Ａに提供されている。

【0516】

ＣＳＦ ＰＧＲＮレベル
１名のａＦＴＤ－ＧＲＮ対象（試験１３日目）及び３名のＦＴＤ－ＧＲＮ患者（試験５７日目）におけるＣＳＦ ＰＧＲＮレベルの変化率を図５Ｂに提供する。

【0517】

正常な健康なボランティア及び投与前及び試験５７日目の３名のＦＴＤ－ＧＲＮ患者からのＣＳＦ中のＰＧＲＮの濃度（ｎｇ／ｍＬ）を図５Ｃに提供する。

【0518】

結論
この進行中の第１ｂ相試験のこれまでの結果は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳが一般的に安全であり、最高用量レベルである６０ｍｇ／ｋｇまで十分に許容されることを示している。更に、結果は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳが、ＧＲＮ突然変異キャリアでの血漿及びＣＳＦの両方中において、ＰＧＲＮレベルの用量依存的かつ長期的な増加を引き起こすことを示している（図５Ａ～５Ｂ）。更に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳは、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者のＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルを、正常な健康なボランティアが呈する正常範囲に匹敵するレベルまで回復させた（図５Ｃ）。

【0519】

実施例３：前頭側頭型認知症の原因となるグラニュリンまたはＣ９ｏｒｆ７２突然変異のヘテロ接合性キャリアにおける抗ソルチリン抗体を評価するための第２相試験。
この実施例では、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の原因となるグラニュリンまたはＣ９ｏｒｆ７２変異のヘテロ接合性キャリアにおける抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するための第２相多施設非盲検試験について記載する。

【0520】

試験の目的
第１の目的
本試験の第１の目的は、ＦＴＤの原因となるＧＲＮ突然変異の無症候性キャリア及び症候性キャリア、及びＦＴＤの原因となるＣ９ｏｒｆ７２突然変異の症候性キャリアにおいて、最大４８週間にわたる抗ソルチリン抗体の静脈内（ＩＶ）投与の安全性及び忍容性を評価することである。

【0521】

第２の目的
本試験の第２の目的は、ＦＴＤの原因となるＧＲＮ突然変異の無症候性キャリア及び症候性キャリア、及びＦＴＤの原因となるＣ９ｏｒｆ７２突然変異の症候性キャリアにおいて、以下に基づいて、最大４８週間にわたる抗ソルチリン抗体のＩＶ投与の効果を評価することである：
・薬物動態（ＰＫ）。
・薬力学（ＰＤ）バイオマーカー：
○長期的血漿及びＣＳＦのＰＧＲＮ濃度レベル。
○白血球（ＷＢＣ）のＳＯＲＴ１の長期的レベル及びＣＳＦの可溶性ＳＯＲＴ１（ｓＳＯＲＴ１）のレベル。

【0522】

探索的目的
本試験の探索的目的は、ＦＴＤの原因となるＧＲＮ突然変異の無症候性キャリア及び症候性キャリア、及びＦＴＤの原因となるＣ９ｏｒｆ７２突然変異の症候性キャリアにおいて、以下に基づいて、最大４８週間にわたる抗ソルチリン抗体のＩＶ投与の効果を判定することである：
・ＰＤバイオマーカー：
○神経変性、リソソーム機能、及びミクログリア活性の探索的バイオマーカーの長期的血液、血漿、及びＣＳＦ濃度レベル。
○脳内での変化を評価するための磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）測定。
○脳ミクログリアの活性化。
○探索的体液ＰＤバイオマーカー、イメージングＰＤ測定、及び臨床転帰評価（ＣＯＡ）間の相関。

【0523】

本試験の探索的臨床目的は、ＣＯＡによって測定する臨床的進行である。

【0524】

試験参加者
２つのコホートの約３２名の参加者が本試験に登録されている。
・ＧＲＮコホート（最大２４名の無症候性参加者及び症候性参加者。具体的には、約６名の無症候性の参加者及び約１８名の症候性の参加者）。このコホートには以下を含む：
○健康なボランティア及びヘテロ接合性ＧＲＮ突然変異キャリアにおける抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験（以下、「抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験」と呼ぶ）の無症候性の参加者及び症候性の参加者。
○新規症候性ＧＲＮ突然変異キャリア。
・Ｃ９ｏｒｆ７２コホート（最大８名の症候性患者）。

【0525】

参加者は、すべての選択基準を満たし、いずれの除外基準にも適合しない場合にのみ、試験的治療に割り当てられる。

【0526】

選択基準
各参加者は、本試験に登録するために次のすべての基準を満たす：

【0527】

重要な選択基準
参加者カテゴリー１：抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験からのＧＲＮ突然変異キャリア、症候性：
・患者は、５７日目の訪問日までの抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験を完了しており、試験責任医師が本試験への安全な参加を妨げるであろうと判断する有害事象（ＡＥ）を経験しなかった。
○抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験のすべての患者が再度スクリーニングされ、本試験に適用されるすべての選択／除外基準を満たしている。
○患者は、行動変異型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）の可能性またはｂｖＦＴＤの高い可能性（Ｒａｓｃｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｂｒａｉｎ １３４（９）：２４５６－２４７７）、または原発性進行性失語症（ＰＰＡ）（Ｇｏｒｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７６（１１）：１００６－１０１４）の診断基準を満たしている。軽度の症候学を有し、日常生活動作に有意な影響を及ぼさない患者（例えば、軽度の認知障害、軽度の行動障害）患者。ｂｖＦＴＤの可能性の診断に必要な６つの行動／認知症状のうちの１つ以上を有する場合のｂｖＦＴＤ患者（Ｒａｓｃｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｂｒａｉｎ １３４（９）：２４５６－２４７７）。運動ニューロン疾患を併発しているｂｖＦＴＤまたはＰＰＡ患者。

【0528】

参加者カテゴリー２：抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験からのＧＲＮ突然変異キャリア、無症候性：
・患者は、４３日目の訪問日までの抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験を完了しており、試験責任医師が本試験への安全な参加を妨げると判断するＡＥを経験しなかった。
○抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験のすべての患者が再度スクリーニングされ、本試験に適用されるすべての選択／除外基準を満たしている。

【0529】

参加者カテゴリー３：ＧＲＮ突然変異キャリア、症候性、新規：
・患者は、ＦＴＤ－ＧＲＮの原因となる機能喪失型ＧＲＮ突然変異キャリアであり、突然変異状態が判明している。
・患者は、ｂｖＦＴＤの可能性またはｂｖＦＴＤの高い可能性（Ｒａｓｃｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｂｒａｉｎ １３４（９）：２４５６－２４７７）、またはＰＰＡ（Ｇｏｒｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７６（１１）：１００６－１０１４）の診断基準を満たしている。軽度の症候学を有し、日常生活動作に有意な影響を及ぼさない患者（例えば、軽度の認知障害、軽度の行動障害）患者。ｂｖＦＴＤの可能性の診断に必要な６つの行動／認知症状のうちの１つ以上を有する場合のｂｖＦＴＤ患者（Ｒａｓｃｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｂｒａｉｎ １３４（９）：２４５６－２４７７）。運動ニューロン疾患を併発しているｂｖＦＴＤまたはＰＰＡ患者。
・患者は、以下の定義では、軽度の重症度である：
○臨床認知症評価スケール（ＣＤＲ）のグローバルスコアが１以下である、及び
○前頭側頭型認知症臨床評価スケール（ＦＣＲＳ）の言語ドメイン、及び行動、態度、人格ドメインの両方でボックススコアが１以下である。

【0530】

参加者カテゴリー４：Ｃ９ｏｒｆ７２突然変異キャリア、症候性、新規：
・患者は、ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２の原因となるヘキサヌクレオチドリピート伸長Ｃ９ｏｒｆ７２突然変異キャリアであり、その突然変異状態がわかっている。
・患者は、ｂｖＦＴＤの可能性またはｂｖＦＴＤの高い可能性（Ｒａｓｃｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｂｒａｉｎ １３４（９）：２４５６－２４７７）、またはＰＰＡ（Ｇｏｒｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７６（１１）：１００６－１０１４）の診断基準を満たしている。軽度の症候学を有し、日常生活動作に有意な影響を及ぼさない患者（例えば、軽度の認知障害、軽度の行動障害）患者。ｂｖＦＴＤの可能性の診断に必要な６つの行動／認知症状のうちの１つ以上を有する場合のｂｖＦＴＤ患者（Ｒａｓｃｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｂｒａｉｎ １３４（９）：２４５６－２４７７）。運動ニューロン疾患を併発しているｂｖＦＴＤまたはＰＰＡ患者。
・患者は、以下の定義では、軽度の重症度である：
ｏＣＤＲのグローバルスコアが１以下である、及び
ｏＦＣＲＳの言語ドメイン、及び行動、態度、人格ドメインの両方でボックススコアが１以下である。

【0531】

一般的な選択基準
各参加者は、本試験に登録するために次のすべての基準も満たす：
・スクリーニング時に、参加者は１８歳から８０歳までである。
・スクリーニング時に、女性の参加者は妊娠しておらず、授乳しておらず、次の条件の少なくとも１つに適合する：
ｏ参加者は、出産の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）ではない。
ｏ参加者はＷＯＣＢＰであり、スクリーニングからフォローアップ訪問の９０日後まで許容できる避妊法を使用している。
ｏＷＯＣＢＰには、スクリーニング時に実施される血清妊娠検査がある。
・男性の参加者は、外科的に不妊手術を受けていない場合、許容できる避妊法を使用し、フォローアップ訪問の１日目から９０日後まで精子を提供しないことに同意する。
・参加者は、病歴、身体検査（ＰＥ）、臨床検査、心電図（ＥＣＧ）、及びバイタルサインにおいて臨床的に有意な所見がないことに基づいて、健康な状態にある。
・参加者は、試験プロトコルを遵守する意思があり、遵守することができる。
・参加者は、患者と頻繁かつ十分に接触（例えば、週に１０時間以上の対面接触）している人（「試験パートナー」）を手配可能であり、この人物は、参加者の認知及び機能能力に関する正確な情報を提供でき、ＣＯＡを完了するためにパートナーの入力を必要とする診療所訪問時に情報を提供することに同意し、必要な同意書に署名する。

【0532】

除外基準
次の基準のいずれかを満たす参加者は、本試験から除外される：
・参加者は、キメラ抗体、ヒト抗体、またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、または他の過敏反応の既往歴を有する。
・参加者は、過去２年以内にアルコールまたは物質使用障害（ＤＳＭ－５、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０１３による）の病歴を有する。
ｏニコチンの使用は許可されている。
・参加者は、１日目までの３０日以内に１００ｍＬを超えて献血しているかまたは失血している。
・参加者は、スクリーニング前の３０日以内に輸血を受けた。
・参加者は、薬物投与前の５日以内に、安全性評価に影響を与える可能性のある、臨床的に有意な及び／または急性の疾病を有していた。
・参加者は、スクリーニング前の３０日間に、手術、入院、または経口もしくはＩＶ抗生物質を必要とする臨床的に有意な感染症を有していた。
・参加者は、試験評価を実行する能力を妨げる試験中に処置または手術が計画されている。
・参加者は、小児熱性痙攣を除いて、過去に痙攣発作の病歴を有する。
・参加者は、免疫抑制薬の効果が継続しているため、臨床的に有意な全身性免疫不全状態にある。
・参加者は、大うつ病性障害（寛解期にあり、登録時及び試験全体を通じて治療されていない場合）または統合失調症、統合失調感情障害、または双極性障害（現在または過去の治療に関係なく）の病歴を有している。
・参加者は以下を除いてがんの病歴を有する：
ｏ臨床的に治癒している場合。
ｏ抗がん療法または放射線療法で積極的に治療されておらず、その後３年間は治療を必要とする可能性がない。
ｏ再発の可能性が低いと考えられる。
・参加者は、臨床的に関連のある頭蓋内腫瘍（例えば、神経膠腫、脳転移）の病歴または存在を有する。
・参加者は、試験への参加者の安全な参加及び試験の完了を妨げる臨床的に有意な病状または検査異常を有する。
・参加者は、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎ウイルス抗体、またはヒト免疫不全ウイルス－１及び－２抗体または抗原に陽性であるか、ＣＮＳのスピロケタール感染症（例えば、梅毒またはボレリア症）の病歴を有する。
・参加者は、コッククロフト・ゴールトの式を使用して中央検査室によって計算された＜３０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス結果のスクリーニングによって示されるとおり、有意な腎臓病を有しており、再検査しても＜３０ｍＬ／分のままであった。
・参加者は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のスクリーニングによって示されるとおり、肝機能障害、臨床的に有意な合成機能の他の異常を有する。このスクリーニングの結果は、正常上限（ＵＬＮ）の２倍以上、または総ビリルビンが、ＵＬＮの１．５倍以上であり、再検査した場合、これらの制限のうちいずれかを上回ったままである。
・参加者は、過去２年以内に、不安定または臨床的に有意な心血管疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎクラスＩＩＩ以上の心不全）を有する。
・参加者は、制御不能な高血圧症を有する（例えば、血圧（ＢＰ）は、一般的に収縮期１４０ｍｍＨｇ超または拡張期９０ｍｍＨｇ超である）。
・参加者は、完全な左脚ブロック、２度または３度の心臓ブロック、または以前の心筋梗塞のエビデンスを含む、臨床的に有意な異常なＥＣＧの病歴または存在を有する。
・参加者は、５分間隔で少なくとも２つのＥＣＧによって示されるとおり、男性参加者の場合は＞４５０ミリ秒、女性参加者の場合は＞４７０ミリ秒であるＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を使用して、ＱＴ間隔を補正している。
・参加者は、例えば、構造的心臓病（例えば、重度の左心室収縮機能障害、左心室肥大）、冠状動脈性心臓病（症候性または診断検査によって示される虚血を伴う）、臨床的に有意な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）、または原因不明の突然死の家族歴またはＱＴ延長症候群などの心室性不整脈の病歴または心室性不整脈の危険因子を有している。
・参加者は、凝固障害、付随する抗凝固療法（アスピリンなどの血小板阻害剤を除く）、血小板減少症、または安全な腰椎穿刺を妨げる他の要因など、腰椎硬膜穿刺に対する禁忌を有する。
・参加者は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、または血管性認知症など、ＦＴＤ以外の状態に起因する認知症またはより軽度の症候性症候群（例えば、軽度の認知障害、軽度の行動障害、または軽度の運動障害）を有する。
・参加者は、認知機能に影響を与える可能性を有する、脳に影響を与える可能性のある臨床的に明らかな血管疾患（例えば、臨床的に有意な頸動脈または椎骨動脈狭窄またはプラーク；大動脈瘤；頭蓋内動脈瘤；脳出血；動静脈奇形）の病歴または存在を有する。
・参加者は、過去２年以内に症候性脳虚血の病歴を有するかもしくは症候性脳虚血が存在している、または一過性脳虚血発作と一致する急性イベントの過去６ヶ月以内に記録された病歴を有する。
・参加者は、重度の臨床的に有意な（持続的な神経学的欠損または構造的脳損傷）ＣＮＳ外傷（例えば、脳挫傷）病歴を有する。
・参加者は、参加者を特別な危険にさらし、参加者の臨床的状態または精神的状態の評価にかなりのバイアスをかける可能性がある程度まで進行、再発、または変化すると予想される、または試験評価を完了する参加者の能力を妨害する、または施設もしくは病院でのケアと同等のものを必要とする任意の他の重度のまたは不安定な病状を有する。
・参加者は、ＭＲＩ手技に耐えることができない、またはＭＲＩに禁忌を有する。これには、限定されないが、ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工心臓弁、耳のインプラント、またはＭＲＩスキャンを禁忌とする目、皮膚、もしくは身体内での異物金属物の存在、または、ＭＲＩと組み合わせて潜在的な危険をもたらす可能性のある他の病歴または検査所見が挙げられる。

【0533】

薬物関連基準
以下の薬物は、示されているように、試験開始前の以前に指定された期間、及び試験参加の全期間中禁止されている（試験中にこれらの薬物を開始した参加者は、試験的治療を中止する）：
・医療モニターの承認を得て病状の治療に必要でない限り、意識または認知を損なうことが知られている薬物のいずれかの継続的な使用。これらの薬物の断続的または短期間の使用（１週間未満）は許可され得るが、Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）またはＳｕｍｍｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＬＡ）を除き、任意の認知または行動の評価の前に、２日または５半減期のいずれか長い方を停止する必要がある。ＷＬＡまたはＳＬＡを除いて、認知または行動の評価の前の２４時間以内のカンナビノイドの使用は禁止されている。
・認知機能低下を予防または延期するために評価中の試験的能動免疫療法（ワクチン）。
・スクリーニングから１年以内の、認知機能低下を予防または延期するために評価中の任意の受動免疫療法（免疫グロブリン）または他の長時間作用型生物学的製剤。上記の抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験への参加は、この基準には適用されない。
・本試験の薬物投与（１日目）前３０日以内の臨床試験（抗ソルチリン抗体の以前の第１相試験を除く）での薬物；１日目の前の３０日または５半減期のいずれか長い方での任意の実験的経口療法の使用；１日目の前の１２週間または５半減期以内のいずれか長い方での任意の生物学的療法の使用；またはスクリーニングから５半減期または３ヶ月以内のいずれか長い方の任意の他の試験的治療。ワクチンのように半減期を有さない実験的治療法を受けた参加者は、１日目の少なくとも１２週間前にその治療を完了している。
・非精神病の適応症（例えば、嘔吐）の簡単な治療を除いて、スクリーニングから６ヶ月以内の定型抗精神病薬または神経弛緩薬。
・スクリーニングから３ヶ月以内の抗凝固薬（クマジン、ヘパリノイド、アピキサバン）。
ｏ抗血小板治療（例えば、アスピリン、ジピリダモール）は許可されている。
・全身性免疫抑制療法または試験中に必要と予想される。
ｏ登録前に少なくとも３ヶ月間安定しており、ヘモグロビンが９ｇ／ｄＬを超え、白血球数が３０００／ｍｍ^３を超え、好中球絶対数が１５００／ｍｍ^３を超え、血小板数が１０００００／ｍｍ^３を超える場合は、１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの使用が許可される。
・スクリーニングから３ヶ月以内のアヘン剤またはオピオイド（長時間作用型オピオイド薬を含む）の慢性使用。
ｏ任意の神経認知評価前の２日または５半減期（いずれか長い方）以内を除いて、痛みに対する短時間作用型オピオイド薬の断続的な短期使用（１週間未満）が許可される。
・スクリーニングから１ヶ月以内、及び試験全体を通じて、任意の刺激薬（アンフェタミン、メチルフェニデート製剤、またはモダフィニル）。
・スクリーニングの３ヶ月前からのバルビツール酸塩または催眠薬の慢性使用。
ｏ睡眠または不安に対するブスピロンまたは短時間作用型催眠薬の断続的な短期（１週間未満）使用は、任意の神経認知評価前の２日または５半減期（いずれか長い方）以内を除いて許可される。

【0534】

試験デザイン
この第２相多施設共同非盲検試験では、無症候性キャリア及びＦＴＤの原因となる機能喪失型ＧＲＮ突然変異のヘテロ接合性の症候性患者及びＦＴＤの原因となるＣ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長変異を伴う症候性患者における抗ソルチリン抗体の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、及びＣＯＡへの効果を評価する。

【0535】

図６に示すとおり、本試験には、スクリーニング期間（１日目の前６週間以内）、治療期間（４８週間）、及びフォローアップ期間（抗ソルチリン抗体の最後の投与から１２週間後）、及び６１週目（試験終了）のフォローアップ訪問が含まれる。

【0536】

試験的治療及びフォローアップ
登録されたすべての参加者は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、任意のＴＳＰＯ－ＰＥＴ画像法、ＰＤバイオマーカー測定のための生体液サンプリング、ＣＳＦ収集のための腰椎穿刺、安全性評価、及びいくつかのＣＯＡによるベースライン評価を受ける。

【0537】

ＧＲＮコホート及びＣ９ｏｒｆ７２コホートの患者（上記の「試験参加者」セクションを参照）は、１日目及びその後４週間ごと（ｑ４ｗ）、４９週目の終わりまで合計１３回（４８週間の治療期間）６０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ソルチリン抗体を静脈内投与される。抗ソルチリン抗体は、約６０分かけて静脈内投与される。参加者は、ＩＶ注入終了後、その訪問日に予定されているすべての活動が完了して少なくとも６０分後までにフォローアップを行う。投薬溶液の調製手順は、薬局マニュアルに別途記載されている。

【0538】

参加者及び試験パートナーを含む認知機能検査は、スクリーニング中、ベースライン評価後１２週間ごと（すなわち、１３、２５、３７週目）、及び６１週目の試験完了訪問（または早期終了訪問）時に実施される。

【0539】

イメージングは、スクリーニング中、１３週目、２５週目、及び６１週目の試験完了訪問（または早期終了訪問）時に実施される。ＣＳＦ採取のための腰椎穿刺は、スクリーニング、２５週目、及び６１週目の試験完了訪問時に実施される。

【0540】

参加者は、試験参加の同意を取り消す参加者を除いて、４８週間の治療期間の終了後及び最後の投与（６１週）の１２週間後にフォローアップ評価訪問を完了する必要がある。ＡＥが原因で中止された参加者は、その事象が解決されるまでフォローアップされる。更に、試験中の任意の時点で発生する試験薬または放射性トレーサーに関連すると考えられる重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、解決、参加者の同意の撤回、フォローアップ不能、または死亡のいずれかが該当する場合まで報告される。

【0541】

ＭＲＩ、任意のＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージング、ＰＤバイオマーカー測定のための生体液サンプリング、ＣＳＦ採取のための腰椎穿刺、及びいくつかのＣＯＡの評価は、治療及びフォローアップ期間中に発生する。

【0542】

任意のＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージング評価
ＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージングによって測定される脳ミクログリア活性化を評価するための任意の探索的評価は、抗ソルチリン抗体のＩＶ投与後の脳ミクログリア活性化の変化を評価するために実施される。ベースラインＴＳＰＯ－ＰＥＴスキャンは、患者が他のすべてのスクリーニング評価の完了に基づいて試験参加の適格性を示した後にのみ抗ソルチリン抗体投与前、１３週目、及び６１週目の試験完了訪問時に実施される。

【0543】

試験薬
抗ソルチリン抗体（試験薬）は、２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣＬ、７．５％（ｗ／ｖ）スクロース及び０．０２（ｗ／ｖ）ポリソルベート－８０を含む抗ソルチリン抗体含有水溶液に、濃度５０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．５で、製剤化された液体溶液として提供される。

【0544】

併用療法及び以前の療法
試験の過程で、参加者は、試験の選択基準及び除外基準に従って、スクリーニング手技中に特定された承認されている処方薬物の使用を継続する。参加者は、緊急使用のために新規薬物が必要な場合を除いて、試験責任医師に相談することなく、処方薬及び店頭販売の両方で、いかなる新規薬物も服用しないようにアドバイスされている。

【0545】

試験中の参加者の安心にとって必要と思われる併用薬はいずれも、試験責任医師の裁量で与えられる。

【0546】

制限されている薬物はいずれも、試験の選択基準及び除外基準によって要求されるとおり停止される。試験中にこれらの薬物を開始した参加者は、試験依頼者の医療モニターの裁量により、試験的治療を中止する。

【0547】

患者の参加中止
参加者が継続することが最善の利益とならない場合、参加者はいかなる時でも試験薬または試験的治療を中止させる。以下は、試験薬または試験的治療の中止の考えられる理由を列挙するものである：
・参加者が、プロトコルに準拠していない。
・参加者が、フォローアップ不能である。
・参加者が、同意を撤回する。
・参加者が、試験責任医師の意見では、試験的治療の中止を必要とする重篤または耐え難いＡＥを有している。
・試験責任医師の意見では、臨床状態または安全性の評価にかなりの程度影響を与える併発疾患が発症している。
・許可されていない併用薬を使用している。
・妊娠している。
・試験責任医師の裁量による。
・死亡

【0548】

ＡＥまたはＳＡＥが原因で中止した参加者は、その事象が解決されるまでフォローアップされる。

【0549】

試験を中止した参加者は、試験責任医師と相談して交代する。

【0550】

試験評価
試験エンドポイント
主要な安全性エンドポイント
抗ソルチリン抗体の安全性プロファイルに対する累積曝露の潜在的影響を評価するために、受けた実際の用量（体重に正規化）の三分位数を使用するなどして、用量ごとに以下を評価する：
・ＡＥ及びＳＡＥの発生率、性質、及び重症度。
・ＡＥによる治療中止及び試験中止の発生率。
・身体検査の異常。
・神経学的検査の異常。
・ベースラインからのバイタルサインの経時変化。
・ベースラインからのＥＣＧの経時変化。
・ベースラインと比較した投与後のＭＲＩ異常。
・ベースラインからの臨床検査の経時変化。
・シーハン自殺傾向追跡スケール（シーハン－ＳＴＳ）
・抗ソルチリン抗体に対するＡＤＡの発生率。

【0551】

副次的ＰＫエンドポイント
本試験の副次的ＰＫエンドポイントは、次のとおりである：
・指定された時点での抗ソルチリン抗体の血清濃度。
・抗ソルチリン抗体ＰＫパラメータ。
・Ｃ_ｍａｘ。
・Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}。
・ＡＵＣ_ｓｓ。

【0552】

本試験の副次的ＰＤバイオマーカーエンドポイントは次のとおりである：
・ＣＳＦ中のＰＧＲＮのベースラインからの全体的な変化。
・血漿中のＰＧＲＮのベースラインからの全体的な変化。
・ＷＢＣのＳＯＲＴ１及びＣＳＦのｓＳＯＲＴ１のベースラインからの全体的な変化。

【0553】

本試験の探索的ＰＤバイオマーカーエンドポイントは、次のとおりである：
・神経変性、リソソーム機能、及び血液、血漿、ＣＳＦ中のミクログリア活性の探索的バイオマーカーのベースラインからの全体的な変化。
・全体及び局所の脳ＭＲＩ萎縮尺度。
・ＴＳＰＯ－ＰＥＴによって評価された神経炎症（任意のイメージング評価に参加することに同意した参加者のみ）。
・探索的流体バイオマーカー、イメージング測定、及びＣＯＡ間の相関。

【0554】

本試験の探索的臨床エンドポイントは次のとおりである：
・ＣＯＡの装置のスコアのベースラインからの全体的な変化。
・ＦＴＤ臨床評価スケール（ＦＣＲＳ）。
・前頭側頭型認知症評価スケール（ＦＲＳ）。
・臨床全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）。
・神経精神医学的目録（ＮＰＩ）。
・カラートレイルテスト（ＣＴＴ）パート２。
・高次脳機能評価の繰り返し神経心理テスト課題（ＲＢＡＮＳ）。
・Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎエグゼクティブ機能システム（Ｄ－ＫＥＦＳ；カラー－ワードの干渉のみ）。
・対人反応性指標
・Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ ａｎｄ Ｓｕｍｍｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ（ＷＬＡ及びＳＬＡ；これらの任意の評価に参加することに同意する参加者のみ）。

【0555】

分析集団
登録集団：登録集団は、インフォームドコンセントフォームに署名し、試験に参加する資格があるすべての参加者で構成されている。登録集団は、試験集団及びＣＯＡの要約に使用される。

【0556】

安全性分析集団：安全性分析集団は、抗ソルチリン抗体を少なくとも１回受けるすべての参加者で構成されている。安全性分析集団は、安全性の要約に使用される。

【0557】

ＰＫ分析集団：ＰＫ分析集団には、少なくとも１つのＰＫパラメータを決定するための適切な評価を有する安全性集団のすべての参加者を含む。ＰＫ分析集団は、ＰＫの要約に使用される。

【0558】

ＰＤ分析集団：ＰＤ分析集団には、ベースライン及び少なくとも１回の投与後ＰＤ評価の両方を有する安全性分析集団のすべての参加者が含まれる。ＰＤ分析集団は、ＰＤ活性の要約に使用される。

【0559】

バイオマーカー集団：バイオマーカー集団は、ベースラインと、少なくとも１つのＰＤバイオマーカーパラメータの少なくとも１つの投与後測定値の両方を有する安全性集団のすべての参加者で構成される。ＰＤバイオマーカー集団は、探索的ＰＤバイオマーカーの要約に使用される。

【0560】

記述統計は、臨床的に有意な関連所見を評価するために使用される（例えば、試験薬の中止につながる試験薬関連のＡＥまたは試験薬関連のＳＡＥ）。

【0561】

安全性エンドポイントを除いて、上記で指定された他のすべての試験エンドポイントは、ＧＲＮ突然変異キャリア対Ｃ９ｏｒｆ７２突然変異キャリアごとに要約されている。

【0562】

統計分析方法論
統計分析は、ＳＡＳソフトウェアバージョン９．４以降（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）を使用して実施する。カテゴリー変数については、頻度及びパーセンテージが表示される。連続変数は、記述統計（参加者数、平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、最大値、及び該当する場合は９５％信頼区間［ＣＩ］）を使用して要約される。すべてのＣＩは両側であり、９０％のＣＩ及び幾何平均が使用されるＰＫパラメータを除いて、５％の有意水準を使用して実施される。

【0563】

サブタイプのサイズが少なくとも２名の参加者である場合、すべての要約は、ベースラインでの参加者の状態及び認知症の種類ごとに表示される（ａＦＴＤ－ＧＲＮ対ＦＴＤ－ＧＲＮ ｂｖＦＴＤ対ＦＴＤ－ＧＲＮ ＰＰＡ対ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２ ｂｖＦＴＤ対ＦＴＤ－Ｃ９ｏｒｆ７２ ＰＰＡ）。

【0564】

ベースラインは、最初の試験薬投与の開始前の繰り返される予定外の測定を含む、最後の欠落のない（ｌａｓｔ ｎｏｎ－ｍｉｓｓｉｎｇ）評価として定義される。

【0565】

参加者の人口統計、病歴、及びベースライン特性
人口統計学的情報は、スクリーニング時に記録される。

【0566】

現在の病歴、他の関連する病歴、及び基礎疾患に関する情報を含むすべての関連病歴は、試験薬投与前のスクリーニング時に記録される。診断特性フォームは、症候性参加者のみのスクリーニング時に記入される。試験過程中に症候性になった無症候性の参加者はいずれも、診断特性フォームに記入する。これらの参加者の場合、診断特性フォームは、臨床症状を呈する最初の訪問時にのみ記入される。

【0567】

人口統計（限定されないが、年齢、性別、人種など）及びベースライン及び背景の特性が要約表に示される。定性的データ（例えば、病歴、診断特性）は、分割表に要約されている。定量的データ（年齢など）は、定量的記述統計を使用して要約されている。すべての遺伝子型データは要約表に示されている。

【0568】

試験薬及び以前の薬物／併用薬物
試験薬投与データは、投与を受けた回数及び総投与量ごとに要約されている。全体的な治療コンプライアンスは、投与の中断／中止に基づいて計算される。

【0569】

以前の薬物及び併用薬物は、２０１９年３月以降のＷＨＯ－ＤＤを使用してコード化されている。すべての以前の薬物及び併用薬物のデータは、解剖学的治療化学クラス及び一般名ごとに要約される。以前の薬物及び併用薬物について、別々の要約が提示されている。

【0570】

安全性評価
すべての安全性の要約は、安全性分析集団を使用して提示されている。

【0571】

試験薬との関係に関係なく、有害事象、放射性トレーサー（^１８Ｆ－ＰＢＲ０６もしくは^１１Ｃ－ＰＢＲ２８）またはＴＳＰＯ－ＰＥＴの任意の評価手技が記録される。ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡバージョン２１．１以降に従って、器官別大分類（ｓｙｓｔｅｍ ｏｒｇａｎ ｃｌａｓｓ）及び基本語（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｔｅｒｍ）にコード化されている。以下のＡＥ要約は、ベースラインでの器官別大分類、基本語、参加者状態、及び認知症種類ごとに報告されている。
・治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）。
・治療関連ＴＥＡＥ。
・試験薬との因果関係によるＴＥＡＥ。
・重症度ごとのＴＥＡＥ。
・ＳＡＥ。
・試験薬の投与中止に至ったＴＥＡＥ。
・試験中止に至ったＴＥＡＥ。

【0572】

安全性の報告のために、ベースラインと比較した投与後のＭＲＩの臨床的に有意な変化はいずれも、試験責任医師によって評価され、ＡＥとして含まれる。ＭＲＩによって特定されたＡＥの個別の分析は実施しない。

【0573】

身体的及び神経学的検査
意識、見当識、脳神経、運動及び感覚系、協調及び歩行、ならびに反射の評価を含む完全な神経学的検査が実施される。ベースライン異常からの変化及び以前の神経学的検査からの変化は、その後の各神経学的検査時に記録される。臨床的に有意であると考えられる場合、新しいまたは悪化した異常はＡＥとして記録する。

【0574】

頭、目、耳、鼻、及び喉、及び心臓血管系、皮膚科、筋骨格系、呼吸器系、及び胃腸系の評価を含む完全な身体検査（ＰＥ）が実施される。限定された症状指向検査は、他のすべての指定された時点で、試験薬投与前（該当する場合）、または臨床的に必要とされる場合に実施される。ベースラインで観察された異常、及び他のすべての訪問時の新しいまたは悪化した臨床的に有意な異常が記録される。新しい異常ＰＥ所見は、次回の予定された訪問時にフォローアップされる。臨床的に有意であると考えられる場合、新しいまたは悪化した異常はＡＥとして記録する。身長（ｃｍ）は、スクリーニング時に測定される。

【0575】

身体的及び神経学的検査のための別々のシフト表は、所見の分類的解釈ごとに生成され、身体システムごとに提示される。

【0576】

参加者は、仰臥位で５分以上休息した後、仰臥位の収縮期及び拡張期血圧（ＢＰ）、脈拍、体温、ならびに呼吸数を記録する。その後、体温及び呼吸数を測定する。ベースラインで観察された異常、及びその後の訪問での新しいまたは悪化した臨床的に有意な異常を記録する。臨床的に有意であると考えられる場合、新しいまたは悪化した異常はＡＥとして記録する。体重（ｋｇ）は、バイタルサインが取られるのと同じ訪問時に取る。

【0577】

バイタルサイン及び体重の実測値及びベースラインからの変化は、記述統計を使用して各時点でまとめる。

【0578】

患者が５分以上仰臥位になった後に、１２誘導ＥＣＧを３回得る。すべてのＥＣＧは、臨床安全性に基づいて分析される（集中的なＱＴ分析は行わない）。ＥＣＧの変化の臨床的有意性は、参加者の病歴、ＰＥ、及び併用薬に関連してＥＣＧレポートを確認した後、試験責任医師によって決定される。

【0579】

定量的ＥＣＧ結果の実測値及びベースラインからの変化は、記述統計を使用して、各時点で要約している。ＥＣＧの分類的解釈のため、シフト表が生成される。グレード３以上のＱＴｃＦ延長が記載される。

【0580】

臨床検査分析
血液試料及び尿試料は、臨床安全検査（化学、凝固、血液学、尿検査、血清学、及び妊娠検査）のために採取される。

【0581】

臨床検査結果の実測値及びベースラインからの変化は、記述統計を使用して各時点で要約される。シフト表は、臨床検査結果用に生成される。

【0582】

自殺傾向追跡スケール
シーハン自殺傾向追跡スケールは、自殺傾向の核となる現象を経時的に評価し、監視するために設計された簡単なスケールである。試験責任医師が評価を行い、自殺念慮または自殺行動があると判断した場合、ＡＥが記録される。

【0583】

シーハン－ＳＴＳ合計スコアの要約表は、記述統計を使用して時点ごとに示す。

【0584】

免疫原性分析
血清試料は、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の測定のために採取される。追加のＡＤＡ試料は、注入関連反応の兆候及び症状を有する参加者において採取される。対応する追加のＰＫ試料が同じ時点で得られ、サイトカイン分析用の血漿試料が採取される。

【0585】

抗ソルチリン抗体に対するＡＤＡの免疫原性試験の結果は、時点ごとに要約されている。

【0586】

薬物動態学的及び薬力学的評価
試料採取
抗ソルチリン抗体の血清濃度を評価するために、血清試料が採取される。ＰＫ試料はすべて、試験薬投与日に注入に使用されなかった腕から採取する。

【0587】

ＰＧＲＮのレベルを評価するために、血液ＰＧＲＮ血漿試料が採取される。

【0588】

全血試料は、ＷＢＣ上のＳＯＲＴ１のレベルの評価、及び他の分析物の評価のために採取される。

【0589】

脳脊髄液試料は、抗ソルチリン抗体の濃度について判定される。脳脊髄液試料は、ＰＧＲＮ及びｓＳＯＲＴ１のレベルについても評価される。脳脊髄液試料は、ＰＫ、ＰＤ、及び探索的ＰＤバイオマーカー測定値を評価するために、スクリーニング時の試験薬投与前（該当する場合）、２５週目、及び試験完了／早期終了時に腰椎穿刺によって採取される。２５週目の腰椎穿刺は、探索的ＰＤバイオマーカーの概説に基づいて調整される。

【0590】

探索的全血、血漿、及びＣＳＦ ＰＤバイオマーカーの試料は、神経変性（すなわち、ニューロフィラメント－軽鎖［Ｎｆｌ］、タウ、ｐタウ）、リソソーム機能（すなわち、カテプシン）、及びミクログリア活性（すなわち、ＹＫＬ－４０、インターロイキン－６）、末梢細胞におけるメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現の評価のため、ならびに疾患生物学及び抗ソルチリン抗体への応答に関連する他の分析物のレベルを潜在的に評価するために採取される。

【0591】

副次的薬物動態エンドポイントの分析
すべてのＰＫの要約は、ＰＫ分析集団を使用して提示されている。

【0592】

個々の平均血清抗ソルチリン抗体濃度－時間データは、試験日及び突然変異キャリアごとに表にされ、プロットされている。該当する場合、抗ソルチリン抗体の血清ＰＫは、抗ソルチリン抗体の複数回投与後に得られた結果に基づいて、試験日及びコホートごとに、最大観察濃度（Ｃｍａｘ）、トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、及び濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）の推定ごとに要約されている。

【0593】

抗ソルチリン抗体の個々の血清濃度対実際時間のデータを使用して、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｃｅｒｔａｒａ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）バージョン６．４以降を使用した標準的な非コンパートメント法によってＰＫパラメータを導出する。個々のＰＫパラメータは、リストに提示する。ＰＫパラメータは、次の記述統計を使用して表に要約する：ｎ、算術平均、ＳＤ、変動係数（ＣＶ）、幾何平均、幾何平均ＣＶ、最小値、中央値、及び最大値。幾何平均及び幾何平均、９０％ＣＩ、及びＣＶは、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、及びＡＵＣｓｓにのみ含まれる。

【0594】

データが許す限り、関連するＰＫパラメータと、人口統計学、安全性（ＱＴ変化を含む）、及びＰＤ測定値との潜在的な相関関係を調べる。これらの相関関係の特徴を明らかにするために、集団ＰＫ分析などの追加のモデリングを実施する。

【0595】

副次的及び探索的薬力学的エンドポイントの分析
すべてのＰＤの要約は、ＰＤ分析集団を使用して提示されている。

【0596】

ＰＤエンドポイントは、ベースライン及び指定された各時点での試験日及び突然変異キャリア、ならびに各ＰＤエンドポイントのベースラインからの変化率ごとに記述し、要約している。血漿試料及びＣＳＦ試料で評価される薬力学的エンドポイントには、限定されないが、ＰＧＲＮ、ＳＯＲＴ１、ｓＳＯＲＴ１、及びＮｆｌが挙げられる。

【0597】

ＰＤエンドポイントの要約統計量及びそれに対応するベースラインからの変化（すなわち、ベースラインからの変化率）は、試験日及びコホートごとに表にしている。ＰＤエンドポイントの時間経過は、観測値及びベースライン値からの変化率の両方についてグラフで表示している。更に、反復測定の混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用して、９５％ＣＩのベースラインからのＰＤエンドポイントの平均変化率を要約している。ＰＤエンドポイントと臨床反応との関連も調査する。

【0598】

ＰＫ－ＰＤ関係は、非線形混合効果モデリングを使用した母集団ＰＫ／ＰＤモデルごとにモデル化される。ベースラインの探索的ＰＤバイオマーカーは、ベースライン血清またはＣＳＦのＰＧＲＮレベル及びＰＧＲＮのジェノタイピングなど、抗ソルチリン抗体に対する応答の潜在的な予測因子としても検討されている。

【0599】

探索的薬力学的バイオマーカーエンドポイントの分析
すべての探索的ＰＤバイオマーカーの要約は、バイオマーカー集団を使用して表示される。

【0600】

体液ＰＤバイオマーカーレベル、イメージングＰＤ測定値、及び臨床転帰測定値の間の相関を評価する。

【0601】

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）
脳のＭＲＩスキャンが実行され、安全性の評価のために、ならびに全体及び局所的脳体積、白質高信号域体積、脳灌流（動脈スピンラベリングＭＲＩで測定）、分数異方性、平均拡散係数、軸方向拡散係数、及び放射状拡散係数（拡散テンソルイメージングによって測定）、ならびに機能的脳活動（機能的ＭＲＩによって測定）の評価のために一元的に検討される。

【0602】

定量的ＭＲＩパラメータの実測結果及びベースライン値からの変化率は、記述統計を使用して、訪問ごとに要約されている。ベースライン値からの平均変化率、プラスまたはマイナスＳＤもプロットに表示する。

【0603】

トランスロケータータンパク質陽電子放出断層撮影（ＴＳＰＯ－ＰＥＴ）
１４７位のアミノ酸に影響を与えるＴＳＰＯの多型（ｒｓ６９７１）により、集団の約１０％がＴＳＰＯ放射性リガンドのＴＳＰＯミトコンドリアタンパク質への低親和性結合を呈する。スクリーニング訪問の一部として、イメージング部位に移動する前に、参加者がインフォームドコンセントに同意してそれを提供した場合、任意のＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージング評価のために、事前スクリーニングを受ける。任意の血液試料を臨床現場で採取して、ｒｓ６９７１ ＴＳＰＯ多型を遺伝子型決定し、それらが高親和性バインダー（１４７位のＡｌａ／Ａｌａアミノ酸）、中親和性バインダー（Ａｌａ／Ｔｈｒ）、または低親和性バインダー（Ｔｈｒ／Ｔｈｒ）のいずれであるかを判断する。低親和性バインダー（Ｔｈｒ／Ｔｈｒ）であるすべての個体は、任意のＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージング評価への参加から除外される。高親和性及び中親和性バインダーは、任意のＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージング評価の参加に適格である。

【0604】

任意のＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージングの参加者は、抗ソルチリン抗体投与前、及び１３週目及び試験完了訪問（６１週目）にＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージングを受ける。ベースラインの任意のＴＳＰＯ－ＰＥＴイメージングは、すべてのスクリーニング評価の完了に基づいて、参加者が試験参加の適格性を示した後にのみ、抗ソルチリン抗体投与前に実施される。

【0605】

ＴＳＰＯ－ＰＥＴ分析の全体的な目標は、［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８及び［^１８Ｆ］ＰＢＲ０６を、抗ソルチリン抗体による治療の前後の試験患者の脳におけるミクログリア活性化の放射性トレーサー薬力学（ＰＤ）バイオマーカーとして評価することである。

【0606】

更に、ＴＳＰＯ－ＰＥＴ分析を実施して、抗ソルチリン抗体のＩＶ投与後の脳ミクログリア活性化の変化を評価する。ＴＳＰＯ－ＰＥＴ分析中、ＭＲＩ画像ならびに［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８及び［^１８Ｆ］ＰＢＲ０６ ＰＥＴ画像は、［^１１Ｃ］ＰＢＲ２８及び［^１８Ｆ］ＰＢＲ０６の局所的な結合／取り込みを分析するために、解剖学的に基づく関心領域（ＲＯＩ）の定義のために並べ合わせる。解剖学的テンプレートは、ＭＲＩスキャン及びＰＥＴスキャンの両方において、脳の下部構造を定義するために使用される。

【0607】

他の探索的薬力学的バイオマーカー
他の探索的ＰＤバイオマーカーパラメータの実測結果及びベースライン値からの変化は、記述統計を使用して、訪問ごとに要約されている。ベースライン値からの平均変化、プラスまたはマイナスＳＤもプロットに表示する。

【0608】

探索的臨床転帰評価エンドポイントの分析
以下の神経認知及び機能検査が実施される。神経認知及び機能検査は、試験薬投与前（該当する場合）及び任意のストレスのかかる手順（採血、画像診断など）前に実施される。
・前頭側頭型認知症臨床評価スケール（ＦＣＲＳ）。
・前頭側頭型認知症評価スケール（ＦＲＳ）。
・臨床全般改善度（ＣＧＩ－Ｉ）。
・神経精神医学的目録（ＮＰＩ）。
・カラートレイルテスト（ＣＴＴ）パート２。
・高次脳機能評価の繰り返し神経心理テスト課題（ＲＢＡＮＳ）。
・Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎエグゼクティブ機能システムカラー－ワード干渉検査。
・対人反応性指標。
・Ｗｉｎｔｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＷＬＡ）及びＳｕｍｍｅｒｌｉｇｈｔ Ｌａｂ Ｓｐｅｅｃｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＬＡ）（英語に堪能であり、任意の評価に同意し、参加する資格がある米国、英国、及びカナダの参加者のみ）。

【0609】

すべての臨床転帰評価（ＣＯＡ）の要約は、登録集団を使用して提示されている。ＣＯＡの分析の詳細には、合計スコア及びサブスケールスコアが含まれる。

【0610】

ＣＯＡ合計及び／またはサブスケールスコアの実測結果及びベースライン値からの変化は、記述統計を使用して、訪問ごとに要約されている。ベースライン値からの平均変化、プラスまたはマイナスＳＤもプロットに表示する。

【0611】

ＣＯＡエンドポイントは、ＭＭＲＭ方法論を使用して判定する。従属変数は、ベースラインスコアから各ベースライン後の訪問判定への変化である。固定効果には、参加者の突然変異型及び認知症型が含まれ、時点は反復測定である。限定されないが、ベースラインのＰＧＲＮレベル、性別、年齢などの共変量を調べる。

【0612】

薬理ゲノミクス評価
ＤＮＡ抽出のためスクリーニング時に血液試料を採取し、全ゲノムシーケンスによる分析を行って、試験薬に対する応答を予測し、より重篤な病状への進行に関連し、ＡＥの発生に対する感受性に関連する一般的及びまれな遺伝子変異形を特定することが可能になるか、または疾患の生物学の知識及び理解を高めることができる。

【0613】

実施例４：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における抗ソルチリン抗体を評価するための第２相臨床試験。
この実施例では、ＡＬＳ患者における抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するための第２相試験について記載する。

【0614】

試験の目的
第１の目的
本試験の第１の目的は、抗ソルチリン抗体による治療がＡＬＳの病態生理に影響を与え、臨床的利益を及ぼすかを判断することである。

【0615】

第２の目的
本試験の第２の目的は次のとおりである：
・ＡＬＳ患者における抗ソルチリン抗体の安全性及び忍容性を判定する。
・ＡＬＳ患者における抗ソルチリン抗体の薬物動態及び薬力学を判定する。

【0616】

試験集団
以下の基準のいずれかを満たす患者が本試験に含められる：
・ＴＤＰ－４３の蓄積または別のＴＤＰ－４３関連の病状を呈する家族性または散発性のＡＬＳ患者。
・ＴＤＰ－４３突然変異を有する家族性または散発性のＡＬＳ患者。
・Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長を有する家族性または散発性のＡＬＳ患者。

【0617】

試験的治療
ＡＬＳ患者は、１日目及びその後４週間ごと（ｑ４ｗ）に６０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ソルチリン抗体を静脈内投与される。抗ソルチリン抗体は、約６０分かけて静脈内投与される。投薬溶液の調製手順は、薬局マニュアルに別途記載されている。

【0618】

試験評価
薬物動態評価
血液中の標的の関与は、イムノアッセイを使用して白血球中の遊離ＳＯＲＴ１レベルを測定することによって判定される。

【0619】

薬力学的評価
以下の薬力学的マーカーは、血清中及びＣＳＦ中の両方で測定される：
・プログラニュリン（アジポゲンイムノアッセイ）。
・神経変性のマーカー、例えば、ニューロフィラメント軽鎖（ＱｕａｎｔｅｒｉｘまたはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）。
・グリア活性化のマーカー、例えば、ＹＫＬ－４０（ＣＨＩ３Ｌ）、ＩＬ－６、ＧＦＡＰ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）。
・ＴＤＰ－４３病理学のマーカー。

【0620】

更に、ＭＲＩ試験は、脳萎縮（構造的ＭＲＩ）、接続性、及び遊離水／炎症（ＤＴＩ）に対する抗ソルチリン抗体の効果を判定するために使用される。

【0621】

実施例５：無症候性ＧＲＮ突然変異キャリア（ａＦＴＤ－ＧＲＮ）における抗ソルチリン抗体の単回静脈内投与及びＦＴＤ－ＧＲＮ患者における抗ソルチリン抗体の複数回静脈内投与の効果を評価するための第１Ｂ相試験。
この実施例は、実施例２に記載の非盲検第１ｂ相試験の結果を提供し、本試験では、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを、６０ｍｇ／ｋｇで単回投与されたグラニュリン突然変異の無症候性キャリア（ａＦＴＤ－ＧＲＮ）、及び抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを、３０ｍｇ／ｋｇで、ｑ２ｗ（２週間ごと）で、３回投与されたグラニュリン突然変異の症候性キャリア（ＦＴＤ－ＧＲＮ患者）を評価した。

【0622】

結果
安全性の結果
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、観察されなかった。すべての有害事象は、軽度であった。薬物または試験の中止は発生しなかった。

【0623】

血漿ＰＧＲＮレベル
図７に示すとおり、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与により、ａＦＴＤ－ＧＲＮキャリア（丸）及びＦＴＤ－ＧＲＮ患者（四角）の血漿ＰＧＲＮ濃度が増加した。健康なボランティア（ＨＶ）及びＦＴＤ患者の血漿ＰＧＲＮ濃度の中央値は、比較のために図７に提供されている。ＦＴＤ－ＧＲＮ患者では、ＰＧＲＮレベルは、本試験全体において増加し、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者で観察されたベースラインレベル中央値よりも最大３倍高くなり、健康なボランティアに匹敵するレベルに達した。この効果は、投与後５６日目（最後の投与から約４週間後）まで持続した。同様の結果がａＦＴＤ－ＧＲＮキャリアで観察され、ＰＧＲＮのピークレベルは、ベースラインレベル中央値の最大４倍に達した。

【0624】

ＣＳＦ ＰＧＲＮレベル
図８に示すとおり、ＣＳＦ中のＰＧＲＮの濃度は、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者（症候性）またはａＦＴＤ－ＧＲＮキャリア（無症候性）のいずれかに抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを投与した後に増加した。例えば、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者に抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを投与して５６日後、ＣＳＦ中のＰＧＲＮ濃度の中央値（ｎｇ／ｍｌ）は、ベースライン（投与前）ＰＧＲＮレベルの約２倍であった。同様に、ａＦＴＤ－ＧＲＮキャリアに抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを投与して１２日後、ＣＳＦ中のＰＧＲＮ濃度の中央値は、ベースライン（投与前）ＰＧＲＮレベルの約２倍であった。健康なボランティア（ＨＶ）におけるＰＧＲＮの濃度は、比較用に図８に提供されている。

【0625】

ＦＴＤ－ＧＲＮ患者における疾患タンパク質のシグネチャ
ＳＯＭＡＳＣＡＮアプタマーベースのプロテオミクスアッセイ（例えば、Ｃａｎｄｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１４２４８）を使用して、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者のＣＳＦからタンパク質シグネチャプロファイルを生成した。このアッセイでは、関連するバイオマーカーを特定するために、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者のＣＳＦ中の１，０００を超えるタンパク質の相対的な存在量を、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療の前後（５７日目）に分析した。図９は、４方向復元プロットを使用した結果を示しており、各データポイントは、個々のタンパク質を表している。最も高い水平線より上のデータポイントはすべて、ＦＴＤにおいて上方制御されているタンパク質である。最も高い水平線より下のデータポイントはすべて、ＦＴＤにおいて下方制御されているタンパク質である。黒い矢印で示されている垂直線の右側にあるデータポイントはすべて、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによって上方制御されているタンパク質である。白抜きの矢印で示されている垂直線の左側にあるすべてのデータポイントは、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによって下方制御されているタンパク質である。したがって、右下の象限は、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳがＦＴＤで下方制御されるタンパク質を上方制御することを示し、左上の象限は、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳがＦＴＤで上方制御されるタンパク質を下方制御することを示している。したがって、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳは、これらの象限に示されているように、病状のタンパク質シグネチャを打ち消し、この効果は、右上及び左下の象限でデータポイント（タンパク質）の量が少ないことを考慮すると、統計的に非常に有意である。

【0626】

Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによって上方制御される右下象限のタンパク質としては、グラニュリン及びカテプシンＢ（ＣＴＳＢ）などのＦＴＤで下方制御されるリソソームタンパク質が挙げられる。Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによって下方制御される左上象限のタンパク質としては、オステオポンチン（ＳＰＰ１）などのＦＴＤで上方制御される炎症性タンパク質が挙げられる。したがって、疾患タンパク質シグネチャの逆転は、これらのタンパク質が通常の状態で他のように機能する機能と一致する。図１１Ａ～１１Ｂは、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療前後（５７日目）の健康なボランティアとＦＴＤ－ＧＲＮ患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＣＴＳＢ及びＳＰＰ１タンパク質のレベルを詳細に示している。図１１Ａが示すとおり、ＳＰＰ１は、健康なボランティア（「ＨＶ－０日目」）と比較して、未治療のＦＴＤ患者（「ＦＴＤ－０日目（治療前）」）において上方制御され、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療では、ＦＴＤ患者（「ＦＴＤ－５７日目（治療後）」）においてＳＰＰ１レベルが有意に低下した。逆に、図１１Ｂが示すとおり、ＣＴＳＢは、健康なボランティア（「ＨＶ－０日目」）と比較して、未治療のＦＴＤ患者（「ＦＴＤ－０日目（治療前）」）において下方制御され、Ｓ－６０－１５．１（「Ｎ３３Ｔ」）ＬＡＬＡＰＳによる治療では、ＦＴＤ患者（「ＦＴＤ－５７日目（治療後）」）において、ＣＴＳＢレベルを有意に増加させた。

【0627】

図９に示されている４方向回復プロットの左上の象限にある追加のタンパク質が同定され、以下の炎症性タンパク質が含まれる：ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質イプシロン）、同種移植炎症性因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、及びＣＤ８６。これらの結果は、ＦＴＤにおいて上方制御されている特定の炎症性タンパク質が、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与後に下方制御されるかまたは正常化されることを示している。

【0628】

図９に示す４方向回復プロットの右下の象限にある追加のタンパク質は、Ｎ－アセチルグルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）として同定した。ＮＡＧＫは、ＦＴＤにおいて下方制御されているリソソームタンパク質である。これらの結果は、ＦＴＤにおいて下方制御されている特定のリソソームタンパク質が、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与後に上方制御されるかまたは正常化されることを示している。

【0629】

ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベル
ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）は、ＦＴＤを含む神経変性疾患のバイオマーカーである。ＮｆＬレベルは、対照と比較してＦＴＤ－ＧＲＮ患者で５～７倍上昇している（Ｍｅｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．３（８）：６２３－６３６）。逆に、ＮｆＬレベルは、他の神経変性疾患において有効である薬物による治療の約６ヶ月後に減少することが示されている（Ｋｕｈｌｅ ｅｔ ａｌ．（Ｍａｒ２０１９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ９２（１０）ｅ１００７－ｅ１０１５）；Ｏｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２６６：２１２９－２１３６）。したがって、血漿ＮｆＬレベルは、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳによる治療後、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者で調べた。

【0630】

図１０Ａは、８５日目まで、つまり最初の投与から約３ヶ月後に血液試料が入手できた５名の患者の予備データを示している。ＮｆＬ血漿レベルは、ＱｕｉｎｔｅｒｉｘによるＳＩＭＯＡ Ｎｆ－Ｌｉｇｈｔ Ａｄｖａｎｔａｇｅアッセイを使用して測定した。図１０Ａでは、ＮｆＬ血漿レベルは、５名の患者それぞれのベースラインレベルに対する比率として、様々な時点で示す。図１０Ｂは、図１０Ａのデータの幾何平均を示しており、これは、血漿ＮｆＬレベルの約１４％の減少の初期傾向を示唆するものである。

【0631】

結論
この進行中の第１ｂ相試験の結果は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳが一般的に安全であり、最高用量レベルである６０ｍｇ／ｋｇまで十分に許容されることを示している。更に、これらの結果は、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳが、ａＦＴＤ－ＧＲＮ突然変異キャリア及びＦＴＤ－ＧＲＮ患者の血漿及びＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルを増加させ、健康なボランティアで観察された正常範囲内までこれらのレベルを回復させることを示している。更に、ＦＴＤ－ＧＲＮ患者への抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの投与は、ＣＳＦ中のタンパク質シグネチャの正常化をもたらした。

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27-1】

【表27-2】

【表27-3】

【表27-4】

【表28-1】

【表28-2】

【表29】

【表30-1】

【表30-2】

【表30-3】

【表30-4】

【表31-1】

【表31-2】

【表31-3】

【表31-4】

【表31-5】

【表31-6】

【表31-7】

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【配列表】

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