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▶ リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-01
(45)【発行日】2024-07-09
(54)【発明の名称】皮膚がんを治療するためのＰＤ－１阻害剤の病変内投与
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240702BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240702BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240702BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61P35/00
C07K16/28 ZNA
【請求項の数】
40
(21)【出願番号】P 2021526256
(86)(22)【出願日】2019-11-13
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(86)【国際出願番号】 US2019061212
(87)【国際公開番号】W WO2020102375
(87)【国際公開日】2020-05-22
【審査請求日】2022-10-27
(31)【優先権主張番号】62/767,218
(32)【優先日】2018-11-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】マシュー・ジー・フュリー
(72)【発明者】
【氏名】イザレル・ロウィ
【審査官】大島 彰公
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５２７９５２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／１２３９８１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／１９７２６３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１０６８６２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２４３４１３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】LUUK VAN HOOREN; ET AL，LOCAL CHECKPOINT INHIBITION OF CTLA-4 AS A MONOTHERAPY OR IN COMBINATION WITH ANTI-PD1 以下備考，EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY，2017年02月，VOL:47, NR:2，PAGE(S):385-393，http://dx.doi.org/10.1002/eji.201646583，PREVENTS THE GROWTH OF MURINE BLADDER CANCER
【文献】The New England Journal of Medicine，2018年07月，Vol.379，pp.341-351
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ、Ｃ０７Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
腫瘍の増殖を治療または阻害する方法で使用するための、治療有効量の、プログラム死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む医薬組成物であって、該方法は：（ａ）皮膚がんの患者を選択すること；および
（ｂ）１またはそれ以上の用量の医薬組成物を患者の腫瘍に病変内投与すること
を含み、
該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の３つの相補性決定領域（ＣＤＲｓ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つのＣＤＲｓ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を有する、前記医薬組成物。
【請求項2】
皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、メルケル細胞癌または黒色腫である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
皮膚がんはＣＳＣＣである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
皮膚がんは再発性の切除可能なＣＳＣＣである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
患者はがんの以前の治療を受けたことがある、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
以前の治療は、手術、放射線、化学療法、ＰＤ－１阻害剤による治療および／または他の抗腫瘍療法を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
患者は再発の危険性がある、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
患者は手術後の再発の前歴がある、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
患者は臓器または組織移植を以前に受けたことがある、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
抗体またはその抗原結合性フラグメントの各用量は、腫瘍への医薬組成物の１つまたはそれ以上の病変内注射を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
少なくとも２つの病変内注射は腫瘍の異なる位置に投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
２～５回の病変内注射が腫瘍の２つ～５つの位置に投与される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
少なくとも１つの病変内注射は腫瘍の上部半分に投与される、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
少なくとも１つの病変内注射は腫瘍を覆う皮膚へ投与される、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
少なくとも１つの病変内注射は、正常に見える皮膚との境界面に隣接する腫瘍の上部周辺部に投与される、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
腫瘍は少なくとも１ｃｍの表面直径を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
腫瘍は２ｃｍ以下の表面直径を有する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
各用量は、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、または週に２回投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
各用量は、抗体またはその抗原結合性フラグメント５ｍｇ～２００ｍｇを含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
各用量は、抗体またはその抗原結合性フラグメント５ｍｇ、１５ｍｇまたは４４ｍｇを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
抗体またはその抗原結合性フラグメントの投与は、患者において、腫瘍退縮を促進する、腫瘍細胞負荷を低減させる、腫瘍量を低減させる、および／または腫瘍再発を防止する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
抗体またはその抗原結合性フラグメントの病変内投与は、該抗体またはその抗原結合性フラグメントの静脈内投与よりも少なくとも約１０％多くの腫瘍退縮を促進する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
抗体またはその抗原結合性フラグメントの病変内投与は、該抗体またはその抗原結合性
フラグメントの静脈内投与よりも、有害事象の低い発生率、有害事象の低い重症度、および／または低い毒性をもたらす、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
方法は、工程（ｂ）の後に腫瘍を手術的に除去することをさらに含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
方法は、手術、放射線、化学療法、コルチコステロイド、抗炎症薬およびこれらの組み合わせから選択される第２の治療剤または療法を施すことをさらに含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
抗体またはその抗原結合性フラグメントは、第２の治療剤または療法の前に投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
抗体またはその抗原結合性フラグメントは、第２の治療剤または療法の後に投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項28】
抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ配列を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
抗体は重鎖および軽鎖を含み、該重鎖は配列番号９のアミノ酸配列を有する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
抗体は重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
抗体は重鎖および軽鎖を含み、該重鎖は配列番号９のアミノ酸配列を有し、該軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
抗体またはその抗原結合性フラグメントはセミプリマブである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
治療有効量の、プログラム死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含み、
該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の３つの相補性決定領域（ＣＤＲｓ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つのＣＤＲｓ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を有する、
皮膚がんの患者において腫瘍の増殖を治療または阻害するための病変内注射液。
【請求項34】
抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項３３に記載の病変内注射液。
【請求項35】
抗体またはその抗原結合性フラグメント５ｍｇ～２００ｍｇを含む、請求項３３または３４に記載の病変内注射液。
【請求項36】
抗体またはその抗原結合性フラグメント５ｍｇ、１５ｍｇまたは４４ｍｇを含む、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の病変内注射液。
【請求項37】
皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、メルケル細胞癌または黒色腫である、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の病変内注射液。
【請求項38】
抗体またはその抗原結合性フラグメントは１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の病変内注射液。
【請求項39】
抗体またはその抗原結合性フラグメントは６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の病変内注射液。
【請求項40】
抗体またはその抗原結合性フラグメントは２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の病変内注射液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、皮膚がんの患者を選択すること、および治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を患者の腫瘍に病変内投与することを含む、腫瘍の増殖を治療または阻害するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
皮膚がんは米国で最も一般的ながんである（非特許文献１）。基底細胞癌および扁平上皮癌を含めた非黒色腫皮膚がんの推定５４０万の症例が、２０１２年に米国で診断された（非特許文献２）。皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）は、基底細胞癌（ＢＣＣ）についで、米国で２番目に一般的な悪性病変である（非特許文献３）。長期にわたる日光暴露が非黒色腫皮膚がんの優性危険因子である。
【0003】
ＣＳＣＣは、真皮の浸潤をともなう上皮角化細胞の悪性増殖であり、日光角化症などの非侵襲性前駆病変と区別される（非特許文献４）。世界的発生率は大きく変動し、オーストラリアが最高の発生率であり、アフリカの一部が最低の発生率である（非特許文献５）。ＣＳＣＣの正確な発生率は、大抵のがん登録に含まれていないので、不明である。しかし、非侵襲性前駆病変のみを有する患者を含まない推定によれば、ＣＳＣＣの発生率は最近数十年で高まっている（非特許文献５）（非特許文献６）（非特許文献７）。
【0004】
ＣＳＣＣの危険因子としては、ＵＶ曝露、高齢、および免疫抑制が挙げられる（非特許文献８；非特許文献９）。ＣＳＣＣまたはＢＣＣと診断された個体の大多数は非常に良好な予後を有するが、ＣＳＣＣは、ＢＣＣに比べて、侵攻性の再発の傾向がある。さらに、ＣＳＣＣと診断された個体は、ＢＣＣと診断されたものと異なり、同年齢の対照と比較して死亡率が高い（非特許文献１０）。
【0005】
手術的切除はＣＳＣＣまたはＢＣＣの臨床的対応の最重要項目である。第１の目標はがんの完全な切除であり、許容される美容的転帰が第２の目標である。ＣＳＣＣの予後不良に関連する因子としては、腫瘍サイズ＞２ｃｍ、腫瘍深度＞２ｍｍ、神経周囲浸潤、宿主免疫抑制および再発性病変が挙げられる。しかし、局所進行性と転移性の両方のＣＳＣＣ包含する進行性ＣＳＣＣを発生する患者の中には手術の候補ではないものもいる。そのような患者の中には、手術後の放射線療法または化学療法を施すことができるものもいるが、これらは、安全性および忍容性の懸念のために、魅力的な選択肢でない可能性がある。
【0006】
ＵＶ曝露部位における複数のがん性病変と定義される広域発がんは、多くのＣＳＣＣ患者の特徴である。さらに、再発性ＣＳＣＣはその後の再発の危険性を高める。２１２人の患者の単一機関後ろ向き研究では、再発性ＣＳＣＣは、一次ＣＳＣＣと比較して、切除手術後に再び再発する可能性が２倍であった（非特許文献１１）。経時的な複数の手術は、外観を損傷させる可能性があり、手術後の疲労、すなわち、連続的な手術行為に起因する身体的および情緒的衰弱につながる可能性がある。さらに、頭頸部の副部位、例えば、耳、こめかみ、および唇のＣＳＣＣは、さらに悪い臨床転帰に関連していた（非特許文献１２；非特許文献１１；非特許文献１３）。
【0007】
ＢＣＣの最も一般的な臨床サブタイプは結節状ＢＣＣである。まれな臨床サブタイプは表在性、モルフェア型（ｍｏｒｐｈｏｅｉｃ）（線維化）および線維上皮性である。大抵の患者は手術によって治癒するが、ごく一部の患者は、再発性病変を経験するか、または切除不可能な局所進行性もしくは転移性疾患を発生する。ＢＣＣにおけるＧタンパク質受容体Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）の発がん的役割の認識は、一般にヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）と称される、ＳＭＯの経口投与可能な阻害剤であるビスモデギブおよびソニデギブの開発につながった。ＨＨＩの有害な副作用に加えて、ＨＨＩ（ビスモデギブ）で進行する患者に対して、別のＨＨＩ（ソニデギブ）によるその後の治療は腫瘍阻害をもたらさないことが見出された（非特許文献１４）。
【0008】
したがって、皮膚がん、例えば、ＣＳＣＣおよびＢＣＣ、特に、以前の手術にもかかわらず再発した皮膚がんに対する安全かつ有効な療法を提供する必要性が依然として存在する。
【0009】
さらに、ほんのわずかのＣＳＣＣ患者は、非特許文献１５を使用するがん進行度分類、免疫状態、リンパ管浸潤、リンパ節転移の程度、被膜外浸潤の存在および治療歴を含めたいくつかの因子を使用して評価した場合に、危険性が高いＣＳＣＣを有することが考えられる。危険性が高い症例の場合、手術後の放射線療法が推奨される（非特許文献１６）（非特許文献１７）。しかし、危険性が高い患者は、局所領域的再発または遠隔転移をともなって再燃する可能性がある（非特許文献１８）。したがって、特に危険性が高い患者において、ＣＳＣＣ再発の危険性を低減させるための未だ対処されていない必要性が存在する。
【0010】
さらに、移植受容者は、任意の他の腫瘍タイプよりもＣＳＣＣにより危険性が高いと知られている（非特許文献１９）。ＣＳＣＣはまた、免疫適格性ＣＳＣＣ患者と比較して、移植患者でより侵攻性の臨床経過を有する（非特許文献２０）。移植患者におけるＰＤ－１阻害剤の全身投与は、同種移植片拒絶または傷害の高い危険性をもたらす（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３）。したがって、移植患者において皮膚がん、例えばＣＳＣＣを効果的に治療し、同時にそれに関連する危険性を回避するかまたは低減させるための未だ対処されていない必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0011】
【文献】Ｇｕｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１８３～８７、２０１５
【文献】Ｒｏｇｅｒｓら、ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１５１（１０）：１０８１～８６、２０１５
【文献】Ｋａｒｉａら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．６８：９５７～６６、２０１３
【文献】Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ３７（２）：３１５～２７、２０１７
【文献】Ｌｏｍａｓら、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１６６（５）：１０６９～８０、２０１２
【文献】Ｑｕｅら、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、７８（２）：２３７～４７、２０１８
【文献】Ｒｏｇｅｒｓら、Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１４６（３）：２８３～８７、２０１０
【文献】Ａｌａｍら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：９７５～８３、２００１
【文献】Ｍａｄａｎ、Ｌａｎｃｅｔ ３７５：６７３～８５、２０１０
【文献】Ｒｅｅｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３７：８７８～８４、２０１５
【文献】Ｈａｒｒｉｓら、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ、１５６（５）：８６３～６９、２０１７
【文献】Ｂｒａｎｔｓｃｈら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ９（８）：７１３～２０、２００８
【文献】Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１６；１５２（４）：４１９～２８、２０１６
【文献】Ｄａｎｉａｌら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２２：１３２５～２９、２０１６
【文献】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ、第８版（ＡＪＣＣ、２０１７）
【文献】Ｂｉｃｈａｋｊｉａｎら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ、１６（６）：７４２～７４、２０１８
【文献】Ｓｔｒａｔｉｇｏｓ、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、５１（１４）：１９８９～２００７、２０１５
【文献】Ｐｏｒｃｅｄｄｕら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、３６（１３）：１２７５～８３、２０１８
【文献】Ｅｕｖａｒｄら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４８（１７）：１６８１～９１、２００３
【文献】Ｍａｎｙａｍら、Ｃａｎｃｅｒ、１２３（１１）：２０５４～６０、２０１７
【文献】Ｌｉｐｓｏｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３７４（９）：８９６～９８、２０１６
【文献】Ａｇｕｉｒｒｅら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、２４：３９４～４０１、２０１８年１１月９日
【文献】Ｓｔａｒｋｅら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、７８（１）：３８～４７、２０１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0012】
一態様では、開示される技術は、腫瘍の増殖を治療または阻害する方法であって：皮膚がんの患者を選択すること；および治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を含む１またはそれ以上の用量の医薬組成物を患者の腫瘍に病変内投与することを含む方法に関する。一実施形態では、皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、メルケル細胞癌または黒色腫である。別の実施形態では、皮膚がんはＣＳＣＣである。別の実施形態では、皮膚がんは再発性の切除可能なＣＳＣＣである。別の実施形態では、患者はがんの以前の治療を受けたことがある。別の実施形態では、以前の治療は、手術、放射線、化学療法、ＰＤ－１阻害剤による治療および／または他の抗腫瘍療法を含む。別の実施形態では、患者は再発の危険性がある。別の実施形態では、患者は手術後の再発の前歴がある。別の実施形態では、皮膚がん患者は、臓器または組織移植を以前に受けたことがある。
【0013】
別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、腫瘍への医薬組成物の１つまたはそれ以上の病変内注射を含む。別の実施形態では、少なくとも２つの病変内注射が腫瘍の異なる位置に投与される。別の実施形態では、２～５回の病変内注射が腫瘍の２つ～５つの位置に投与される。別の実施形態では、少なくとも１つの病変内注射が腫瘍の上部半分に投与される。別の実施形態では、少なくとも１つの病変内注射が腫瘍を覆う皮膚へ投与される。別の実施形態では、少なくとも１つの病変内注射が正常に見える皮膚との境界面に隣接する腫瘍の上部周辺部に投与される。別の実施形態では、腫瘍は少なくとも１ｃｍの表面直径を有する。別の実施形態では、腫瘍は約２ｃｍの表面直径を有する。
【0014】
別の実施形態では、各用量は、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、または週に２回投与される。別の実施形態では、各用量はＰＤ－１阻害剤５ｍｇ～２００ｍｇを含む。別の実施形態では、各用量はＰＤ－１阻害剤５ｍｇ、１５ｍｇまたは４４ｍｇを含む。
【0015】
別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、患者において、腫瘍退縮を促進する、腫瘍細胞負荷を低減させる、腫瘍量を低減させる、および／または腫瘍再発を防止する。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、手術の必要性を低減させるか、または排除する。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の病変内投与は、ＰＤ－１阻害剤の静脈内投与よりも少なくとも約１０％多くの腫瘍退縮を促進する。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の病変内投与は、ＰＤ－１阻害剤の静脈内投与よりも、有害事象の低い発生率、有害事象の低い重症度、および／または低い毒性をもたらす。
【0016】
別の実施形態では、方法は、工程（ｂ）の後に腫瘍を手術的に除去することをさらに含む。別の実施形態では、方法は、手術、放射線、化学療法、コルチコステロイド、抗炎症薬および／またはこれらの組み合わせから選択される第２の治療剤または療法を施すことをさらに含む。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は第２の治療剤または療法の前に投与される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は第２の治療剤または療法の後に投与される。
【0017】
別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または抗ＰＤ－Ｌ２抗体もしくはその抗原結合性フラグメントを含む。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントである。別の実施形態では、ＨＣＶＲは３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＬＣＶＲは３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み：ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対を含む。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、重鎖は配列番号９のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、重鎖は配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を有する。
【0018】
別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブまたはその生物学的同等物である。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＢＩ ７５４０９１、ＰＦ－０６８０１５９、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３およびＭＣＬＡ－１３４からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、Ｈ２Ｍ８３１４Ｎ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５およびＣＫ－３０１からなる群から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0019】
別の態様では、開示される技術は、治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤、医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む、皮膚がんの対象において腫瘍の増殖を治療または阻害するための病変内注射液に関する。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントである。別の実施形態では、ＨＣＶＲは３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＬＣＶＲは３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み：ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは配列番号１／２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対を含む。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、病変内注射液中に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、病変内注射液中に６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、病変内注射液中に１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0020】
別の実施形態では、病変内注射液はＰＤ－１阻害剤５ｍｇ～２００ｍｇを含む。別の実施形態では、病変内注射液はＰＤ－１阻害剤５ｍｇ、１５ｍｇまたは４４ｍｇを含む。別の実施形態では、皮膚がんはＣＳＣＣである。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】実施例１に記載される研究を概説する図である。
【発明を実施するための形態】
【0022】
本開示は、記載される特定の方法および実験条件に制限されず、これは、そのような方法および条件が変動し得るからであることを理解されたい。本明細書で使用される術語は特定の実施形態のみを説明することを目的とし、制限を意図したものではないこと、および本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることも理解されたい。
【0023】
別段規定されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、開示される発明が属する当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書で使用する場合、用語「約」は、特定の列挙された数値と関連して使用される場合、値が列挙される値から１％以下変動する可能性があることを意味する。例えば、本明細書で使用する場合、表現「約１００」は、９９および１０１ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【0024】
本明細書に記載のものと同様または均等ないかなる方法および材料も本開示の実施で使用することができるが、好ましい方法および材料を次に記載する。
【0025】
腫瘍の増殖を治療または阻害する方法
本開示は、皮膚がんの増殖を治療または阻害するための方法であって、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／もしくはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または本明細書に記載の任意の他の「ＰＤ－１阻害剤」）を、それらを必要とする対象の皮膚がんの腫瘍病変に病変内投与することを含む方法を含む。本開示では、特に抗ＰＤ－１抗体への言及は、代表的なＰＤ－１阻害剤を例示するために提供され、本開示の範囲を制限しない。いくつかの実施形態では、方法は、それらを必要とする対象の皮膚がんの腫瘍病変にＰＤ－１阻害剤を病変内投与することを含み、対象は、場合により移植受容者でもよい。
本開示は、皮膚がんの増殖を治療または阻害するための方法であって、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／もしくはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または本明細書に記載の任意の他の「ＰＤ－１阻害剤」）を、それらを必要とする対象の皮膚がんの腫瘍病変に病変内投与することを含む方法を含む。本開示では、特に抗ＰＤ－１抗体への言及は、代表的なＰＤ－１阻害剤を例示するために提供され、本開示の範囲を制限しない。いくつかの実施形態では、方法は、それらを必要とする対象の皮膚がんの腫瘍病変にＰＤ－１阻害剤を病変内投与することを含み、対象は、場合により移植受容者でもよい。
【0026】
本明細書で開示される場合、病変内投与は、皮膚がんの治療においていくつかの利点を提供する。例えば、病変内投与は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を対象の腫瘍病変に直接導入し、したがって、特に投与部位でより高い濃度の阻害剤の効率的な投与を可能にする、改善された局在的治療を提供する。そのような局在的治療は、ＰＤ－１阻害剤への全身的暴露およびそれに関連する任意の毒性または副作用から治療される対象を保護することによって、さらなる利点を提供する。さらに、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の病変内投与は、有利なことに、治療される対象において腫瘍病変の再発の危険性を低減させる免疫記憶応答を誘導する。換言すれば、抗ＰＤ－１抗体を投与した後に、抗ＰＤ－１抗体のその後の用量が、対象により速くかつより有効な応答をもたらし、免疫学的記憶と称されることが多い、長期持続性の抗原特異的な防御免疫の利益をもたらす。ＰＤ－１阻害剤の病変内投与のさらに別の利点は、繰り返しの手術（これはさらに外観の損傷を引き起こす）がさもないと必要とされるであろう場合に特に、有痛性であり外観を損傷させる手順であることが多い手術の必要性の排除である。
【0027】
さらに、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の病変内投与は、全身投与（例えば、静脈内注入）に関連する有害事象が回避されると思われるので、臓器または組織移植受容者でもある患者において皮膚がんを治療するためのさらなる利益を提供する。これは、臓器移植後の継続的な免疫抑制により臓器および組織移植受容者は皮膚がんの危険性がより大きいので、特に重要な利点である。したがって、この患者集団における同種移植片拒絶または傷害などの有害事象の発生率は、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１阻害剤の（全身的ではなく）病変内の投与によって、有意に低減する。
【0028】
本明細書で使用する場合、表現「病変内投与」は、皮膚がんの腫瘍病変へのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の経皮的直接送達を指し、皮膚がんの腫瘍病変を覆う皮膚へのＰＤ－１阻害剤の皮内直接送達も含む。多くの実施形態では、用語「病変内投与」および「病変内注射」は互換的に使用される。
【0029】
本明細書で使用する場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」などは、一時的もしくは永続的に症状の原因を排除するために、腫瘍増殖を遅延させるかもしくは阻害するために、腫瘍細胞負荷もしくは腫瘍量を低減させるために、腫瘍退縮を促進するために、腫瘍の縮小、壊死および／もしくは消失を引き起こすために、腫瘍再発を防止するために、転移を防止もしくは阻害するために、転移性腫瘍増殖を阻害するために、手術の必要性を排除するために、ならびに／または対象の生存期間を延ばすために、少なくとも１つの症状または徴候の重症度を軽減するかまたは低減させることを意味する。多くの実施形態では、用語「腫瘍」、「病変」、「腫瘍病変」、「がん」および「悪性病変」は互換的に使用され、１つまたはそれ以上の増殖物を指す。
【0030】
いくつかの実施形態では、皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、メルケル細胞癌または黒色腫である。いくつかの実施形態では、皮膚がんは頭頸部の扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、皮膚がんは、転移性、切除可能、切除不可能、再発性、または局所進行性である。いくつかの実施形態では、皮膚がんは、限定されないが、転移性ＣＳＣＣ、局所進行性ＣＳＣＣ、切除可能なＣＳＣＣ、切除不可能なＣＳＣＣまたは再発性ＣＳＣＣを含めた、ＣＳＣＣである。一実施形態では、皮膚がんは、切除可能な再発性のＣＳＣＣである。一実施形態では、皮膚がんは進行性ＣＳＣＣである。
【0031】
本明細書で使用する場合、用語「再発性」は、患者の皮膚がん（例えば、ＣＳＣＣ）の頻繁なもしくは繰り返される診断、または個々の腫瘍病変、例えば、原発腫瘍病変および／もしくは以前の腫瘍病変の再発を示し得る新しい腫瘍病変の頻繁なもしくは繰り返される発生を指す。ある種の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の病変内投与はＣＳＣＣの患者の腫瘍病変の再発を阻害する。
【0032】
本明細書で使用する場合、用語「再発」は、局所的、領域的または遠隔の１つまたはそれ以上の新しい皮膚がん（例えば、ＣＳＣＣ）病変の出現と定義される。多くの場合、長期にわたるＵＶ媒介性皮膚損傷からの広域発がんによる、皮膚の新しい病変は新しい原発腫瘍である（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｆ１０００Ｒｅｓ、７、２０１８）。ＣＳＣＣに関して、局所的または領域的（局所領域的）再発は、疾患再発の以下の部位のいずれかによって定義される：（ａ）ＨＮ ＣＳＣＣについて、鎖骨より上の結節組織または軟部組織の再発；（ｂ）非ＨＮ ＣＳＣＣについて、切除された腫瘍の最初の排出リンパ節流域（ｄｒａｉｎｉｎｇ ｎｏｄａｌ ｂａｓｉｎ）内（または最初の排出リンパ節流域内の関連する軟部組織）内の再発；（ｃ）原発病変から＞２ｃｍであるが領域的リンパ節流域を越えない、皮膚または皮下の転移と定義される、イントランジット転移。遠隔再発は、疾患再発の以下の部位のいずれかによって定義される：（ａ）ＨＮ ＣＳＣＣについて、鎖骨より下のリンパ節再発；（ｄ）非ＨＮ ＣＳＣＣについて、切除された腫瘍床の最初の排出リンパ節流域を越えた再発。２つのリンパ節流域における再発は、たとえ近接していても遠隔再発と見なされる（すなわち、２つの縦隔リンパ節流域、２つの骨盤リンパ節流域）；（ｅ）非リンパ節組織（限定されないが、肺、肝臓、骨、脳を含む）における再発；（ｆ）上皮の関与がない真皮の遠隔病変と定義される、表皮向性転移。
【0033】
本明細書で使用する場合、表現「それらを必要とする対象」は、皮膚がんの１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を示す、および／または固形腫瘍を含めた皮膚がんと診断されており、皮膚がんの治療を必要とする、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物を意味する。多くの実施形態では、用語「対象」および「患者」は互換的に使用される。本表現は、原発性、定着、または再発性腫瘍病変を有する対象を含む。特定の実施形態では、本表現は、固形腫瘍を有する、および／または固形腫瘍の治療を必要とするヒト対象を含む。本表現は、原発性または転移性腫瘍（進行性悪性腫瘍）を有する対象も含む。ある種の実施形態では、本表現は、以前の療法（例えば、手術、もしくはカルボプラチンもしくはドセタキセルなどの抗がん剤による治療）に抵抗性もしくは不応性であるか、または以前の療法によって不適切に制御されている固形腫瘍を有する患者を含む。ある種の実施形態では、本表現は、以前の療法の１つまたはそれ以上のラインで治療された（例えば、手術的に除去された）が、その後に再発した腫瘍病変を有する患者を含む。ある種の実施形態では、本表現は、治癒的手術もしくは治癒的放射線の候補ではないか、または例えば、毒性副作用が理由で従来の抗がん療法が得策ではない、皮膚がんの腫瘍病変を有する対象を含む。他の実施形態では、本表現は、手術的除去が計画される皮膚がんの腫瘍病変を有する対象を含む。他の実施形態では、本表現は、手術後の再発の前歴が理由で再発の危険性が高い対象を含む。
【0034】
ある種の実施形態では、本開示の方法は固形腫瘍を有する対象で使用される。本明細書で使用する場合、用語「固形腫瘍」は、嚢胞または液体領域を通常含まない組織の異常な腫瘤を指す。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）であり得る。本開示において、用語「固形腫瘍」は、悪性固形腫瘍を意味する。本用語は、それを形成する細胞型に名前が由来する異なるタイプの固形腫瘍、すなわち、肉腫、癌腫およびリンパ腫を含む。ある種の実施形態では、用語「固形腫瘍」は、治療を必要としている対象において、互いに離れて位置する１個を超える腫瘍病変、例えば、２個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上の病変を含む。ある種の実施形態では、１個を超える病変が互いに遠位に位置する。
【0035】
ある種の実施形態では、開示される方法は、抗腫瘍療法と組み合わせて治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を投与することを含む。本明細書で使用する場合、表現「と組み合わせて」は、抗腫瘍療法の前、抗腫瘍療法の後、または抗腫瘍療法と同時にＰＤ－１阻害剤が投与されることを意味する。抗腫瘍療法としては、限定されないが、従来の抗腫瘍療法、例えば、化学療法、放射線、手術、または本明細書の他の個所に記載されるものが挙げられる。一実施形態では、抗腫瘍療法は手術を含む。
【0036】
ある種の実施形態では、本開示は、皮膚がんを治療するための方法であって、皮膚がんの腫瘍病変を有する対象を選択すること、および１またはそれ以上の用量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を病変の１つまたはそれ以上の位置に病変内投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、単一の皮膚がん病変の２、３、４、５、６または７つの位置に病変内投与される。いくつかの実施形態では、病変の２つ～５つの位置にＰＤ－１阻害剤を病変内投与することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの位置は病変の上部（頭側）半分である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの位置は腫瘍病変の上部半分の最も高密度の部分内である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの位置は腫瘍病変を覆う皮膚である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの位置は正常に見える皮膚との境界面の近くまたは該境界面に隣接する、腫瘍の上部（頭側）周辺部である。
【0037】
ある種の実施形態では、１またはそれ以上の用量のＰＤ－１阻害剤が少なくとも１ｃｍの表面直径を有する腫瘍病変に病変内投与される。ある種の実施形態では、病変は２ｃｍ以下の表面直径を有する。一実施形態では、腫瘍病変は１．０ｃｍ～２．０ｃｍの表面直径を有する。他の実施形態では、腫瘍病変は病変の最も長い垂直表面直径のそれぞれで少なくとも１ｃｍである。他の実施形態では、腫瘍病変は病変の最も長い垂直表面直径のそれぞれで２ｃｍ以下である。別の実施形態では、腫瘍病変は病変の最も長い垂直表面直径のそれぞれで１．０ｃｍ～２．０ｃｍである。
【0038】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、対象において腫瘍病変の再発の危険性を低減させる免疫記憶応答を誘導する。一実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を、それらを必要とする対象に病変内投与することは、腫瘍退縮をもたらし、手術の必要性を排除する。
【0039】
ある種の実施形態では、本開示の方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）をＣＳＣＣなどの進行性固形腫瘍を有する対象に病変内投与することを含む。ある種の実施形態では、進行性固形腫瘍は無痛性または侵攻性である。ある種の実施形態では、対象は以前の療法もしくは手術に応答性でないか、または以前の療法もしくは手術の後に再燃している（例えば、再発性病変を経験している）。
【0040】
本開示の方法は、ある種の実施形態によれば、さらなる治療剤または治療レジメンまたは手順と組み合わせて治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を対象に病変内投与することを含む。さらなる治療剤または治療レジメンまたは手順は、抗腫瘍効能を高めるために、１つもしくはそれ以上の療法の毒性作用を低減させるために、および／または１つもしくはそれ以上の療法の投薬量を低減させるために、施すことができる。様々な実施形態では、さらなる治療剤または治療レジメンまたは手順は、以下の１つまたはそれ以上を含むことができる：化学療法、シクロホスファミド、手術、がんワクチン、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン含有－３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（Ｂ－ａｎｄ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異的抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１およびＣＡ１９－９］に対する抗体、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２０二重特異性抗体、ワクチン（例えば、カルメット－ゲラン桿菌）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１およびＩＬ－１５、抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびに栄養補助食品、例えば抗酸化剤。ある種の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）は、化学療法剤および／または手術を含めた療法と組み合わせて投与することができる。
【0041】
ある種の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、皮膚がん病変を有し、それらを必要とする対象に病変内投与することは、治療される対象において腫瘍増殖の阻害の増大、例えばより大きな腫瘍退縮につながる。ある種の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の病変内投与は、治療されない対象または病変内以外の投与経路（例えば、静脈内注入などの全身的投与経路）によってＰＤ－１阻害剤で治療される対象と比較して、治療される対象において、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％多く腫瘍退縮を促進する。
【0042】
ある種の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、皮膚がん病変を有し、それらを必要とする対象に病変内投与することは、増大した腫瘍退縮、腫瘍縮小および／または消失につながる。一実施形態では、病変内投与は、腫瘍退縮または腫瘍縮小につながり、その結果、手術の必要性が低減されるかまたは排除される。
【0043】
ある種の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の病変内投与は、腫瘍の増殖および発生の遅延につながり、例えば、治療されない対象または病変内以外の投与経路（例えば、静脈内注入などの全身的投与経路）によってＰＤ－１阻害剤で治療される対象と比較して、治療される対象において、約３日、３日を超えて、約７日、７日を超えて、１５日を超えて、１か月を超えて、３か月を超えて、６か月を超えて、１年を超えて、２年を超えて、または３年を超えて、腫瘍増殖を遅延させることができる。
【0044】
ある種の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、皮膚がん病変を有し、それらを必要とする対象に病変内投与することは、治療されない対象または病変内以外の投与経路（例えば、静脈内注入などの全身的投与経路）によってＰＤ－１阻害剤で治療される対象と比較して、治療される対象において、有害事象の発生率の低減、有害事象の重症度の低減、および／または毒性の低減につながる。
【0045】
ある種の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、皮膚がん病変を有し、それらを必要とする対象に病変内投与することは、治療されない対象または病変内以外の投与経路によって（例えば、静脈内注入によって）抗ＰＤ－１抗体で治療される対象と比較して、腫瘍再発を防止する、および／または対象の生存期間を延ばす、例えば、１５日を超えて、１か月を超えて、３か月を超えて、６か月を超えて、１２か月を超えて、１８か月を超えて、２４か月を超えて、３６か月を超えて、もしくは４８か月を超えて、生存期間を延ばす。
【0046】
ある種の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、皮膚がん病変を有し、それらを必要とする対象に病変内投与することは、腫瘍細胞のすべてのエビデンスの完全な消失（「完全奏効」）につながり、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％以上の減少（「部分奏効」）につながり、または腫瘍細胞／新しい測定可能な病変を含めた病変の完全もしくは部分的な消失につながる。腫瘍の低減は当技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｘ線、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、細胞診断、組織診断または分子遺伝学的分析によって、測定することができる。
【0047】
ある種の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、皮膚がん病変を有し、それらを必要とする対象に病変内投与することは、「標準ケア」（ＳＯＣ）療法（例えば、化学療法、手術または放射線）が施される対象と比較して、対象の全生存（ＯＳ）または無増悪生存（ＰＦＳ）の延長につながる。ある種の実施形態では、ＰＦＳは、任意の１つまたはそれ以上のＳＯＣ療法が施される対象と比較して、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも２年または少なくとも３年増加する。ある種の実施形態では、ＯＳは、任意の１つまたはそれ以上のＳＯＣ療法が施される対象と比較して、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも２年または少なくとも３年増加する。
【0048】
ある種の実施形態では、移植、例えば固形臓器または組織移植を受けたことがある、皮膚がんの対象への治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の病変内投与は、有利なことに、移植受容者へのＰＤ－１阻害剤の全身投与に関連する有害事象を回避する。そのような実施形態では、移植受容対象への病変内投与は、別の経路、例えば、静脈内注入などの全身的投与経路を介してＰＤ－１阻害剤が与えられる移植受容対象と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％低い有害事象の発生率につながる。この患者集団でこのようにして回避することができる有害事象の非限定例としては、同種移植片拒絶および傷害が挙げられる。
【0049】
ＰＤ－１阻害剤
本明細書に開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与することを含む。本明細書で使用する場合、「ＰＤ－１阻害剤」は、ＰＤ－１の活性または発現を阻害する、遮断する、抑止するまたは妨げることができる任意の分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、小分子化合物、核酸、ポリペプチド、またはそれらの機能的フラグメントもしくは変異体であり得る。適切なＰＤ－１阻害剤抗体の非限定例としては、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性フラグメント、抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性フラグメントならびに抗ＰＤ－Ｌ２抗体およびその抗原結合性フラグメントが挙げられる。適切なＰＤ－１阻害剤の他の非限定例としては、ＲＮＡｉ分子、例えば、抗ＰＤ－１ ＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉおよび抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉ、アンチセンス分子、例えば、抗ＰＤ－１アンチセンスＲＮＡ、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡおよび抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡ、ならびにドミナントネガティブタンパク質、例えば、ドミナントネガティブＰＤ－１タンパク質、ドミナントネガティブＰＤ－Ｌ１タンパク質およびドミナントネガティブＰＤ－Ｌ２タンパク質が挙げられる。前述のＰＤ－１阻害剤のいくつかの例は、例えば、ＵＳ９３０８２３６、ＵＳ１００１１６５６およびＵＳ２０１７０２９０８０８に記載されており、ＰＤ－１阻害剤を特定するその部分は、参照によって本明細書に組み入れる。
本明細書に開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与することを含む。本明細書で使用する場合、「ＰＤ－１阻害剤」は、ＰＤ－１の活性または発現を阻害する、遮断する、抑止するまたは妨げることができる任意の分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、小分子化合物、核酸、ポリペプチド、またはそれらの機能的フラグメントもしくは変異体であり得る。適切なＰＤ－１阻害剤抗体の非限定例としては、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性フラグメント、抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性フラグメントならびに抗ＰＤ－Ｌ２抗体およびその抗原結合性フラグメントが挙げられる。適切なＰＤ－１阻害剤の他の非限定例としては、ＲＮＡｉ分子、例えば、抗ＰＤ－１ ＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉおよび抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉ、アンチセンス分子、例えば、抗ＰＤ－１アンチセンスＲＮＡ、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡおよび抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡ、ならびにドミナントネガティブタンパク質、例えば、ドミナントネガティブＰＤ－１タンパク質、ドミナントネガティブＰＤ－Ｌ１タンパク質およびドミナントネガティブＰＤ－Ｌ２タンパク質が挙げられる。前述のＰＤ－１阻害剤のいくつかの例は、例えば、ＵＳ９３０８２３６、ＵＳ１００１１６５６およびＵＳ２０１７０２９０８０８に記載されており、ＰＤ－１阻害剤を特定するその部分は、参照によって本明細書に組み入れる。
【0050】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続した４つのポリペプチド鎖、すなわち、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨと本明細書で省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、すなわち、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬと本明細書で省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の異なる実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列と同一でもよく、または天然にもしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲのサイドバイサイド分析に基づいて定義することができる。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は完全な抗体分子の抗原結合性フラグメントも含む。
【0051】
本明細書で使用する場合、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合性フラグメント」などの用語は任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成のまたは遺伝子操作された、抗原に特異的に結合して複合体を形成するポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性フラグメントは、任意の適切な標準的な技法、例えば、タンパク質消化または抗体の可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技法を使用して、例えば完全な抗体分子から生じ得る。そのようなＤＮＡは既知であり、および／または例えば、商業的供給元、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ抗体ライブラリーを含める）から容易に入手可能であり、もしくは合成することができる。ＤＮＡはシークエンスすることができ、化学的に、または分子生物学的技法を使用することによって操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置すること、またはコドンを導入する、システイン残基を作出する、アミノ酸を修飾する、付加する、もしくは欠失させることなどができる。
【0052】
抗原結合性フラグメントの非限定例としては以下が挙げられる：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）、または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で使用する場合、表現「抗原結合性フラグメント」内に包含される。
【0053】
抗体の抗原結合性フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは任意のサイズまたはアミノ酸組成のものでもよく、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、または該フレームワーク配列とインフレームである、少なくとも１つのＣＤＲを一般に含む。ＶＬドメインと結合しているＶＨドメインを有する抗原結合性フラグメントでは、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の適切な配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は二量体であり得、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含み得る。あるいは、抗体の抗原結合性フラグメントは、単量体のＶＨまたはＶＬドメインを含み得る。
【0054】
ある種の実施形態では、抗体の抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合している少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本開示の抗体の抗原結合性フラグメント内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的構成としては、以下が挙げられる：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬ。上に列挙した例示的構成のうちのいずれかを含めた、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成では、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結していてもよく、または完全もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結していてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメインの間に可撓性または半可撓性結合をもたらす、少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個以上）のアミノ酸からなり得る。さらに、本開示の抗体の抗原結合性フラグメントは、互いとのおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインとの非共有会合（例えば、ジスルフィド結合による）で、上に列挙した可変ドメインおよび定常ドメイン構成のうちのいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことができる。
【0055】
本明細書に開示される方法で使用される抗体はヒト抗体でもよい。本明細書で使用する場合、用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を指す。それにもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えばＣＤＲ、特にＣＤＲ３に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列にコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含むことができる。しかし、本明細書で使用する場合、用語「ヒト抗体」は、別の哺乳類種、例えばマウスの生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことは意図されない。
【0056】
本明細書に開示される方法で使用される抗体は組換えヒト抗体でもよい。本明細書で使用する場合、用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段によって調製される、発現される、作出される、もしくは単離されるすべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（以下でさらに記載される）、組換えのコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体（以下でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体［例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６２９５を参照されたい］、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含む任意の他の手段によって調製される、発現される、作出される、もしくは単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある種の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物が使用される場合、インビボ体細胞突然変異誘発）にかけられ、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、該配列に関係しているが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在比ない可能性がある配列である。
【0057】
抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性フラグメント
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法で使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントである。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合性フラグメントが、生理的条件下で比較安定な複合体を抗原と形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラスモン共鳴などが挙げられる。例えば、本開示において使用される場合、ＰＤ－１に「特異的に結合する」抗体は、表面プラスモン共鳴アッセイで測定した場合に、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤでＰＤ－１またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種からのＰＤ－１分子への交差反応性を有する可能性がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法で使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントである。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合性フラグメントが、生理的条件下で比較安定な複合体を抗原と形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラスモン共鳴などが挙げられる。例えば、本開示において使用される場合、ＰＤ－１に「特異的に結合する」抗体は、表面プラスモン共鳴アッセイで測定した場合に、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤでＰＤ－１またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種からのＰＤ－１分子への交差反応性を有する可能性がある。
【0058】
ある種の例示的実施形態によれば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる米国特許第９，９８７，５００号に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある種の例示的実施形態では、本開示において使用することができる抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。ある種の実施形態によれば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。ある種の実施形態では、本開示の方法は、抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、抗体は配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的抗体は、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０としても知られる）として知られる完全ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
【0059】
ある種の例示的実施形態によれば、本開示の方法は、ＲＥＧＮ２８１０またはその生物学的同等物の使用を含む。本明細書で使用する場合、用語「生物学的同等物」は、単回投与または多回投与で、同様の実験条件下で同じモル用量で投与される場合に、吸収の速度および／または程度が参照抗体（例えば、ＲＥＧＮ２８１０）のものと有意差を示さない医薬的同等物または医薬的代替物である、抗ＰＤ－１抗体またはＰＤ－１結合タンパク質またはそれらのフラグメントを指す。本開示において、用語「生物学的同等物」は、ＰＤ－１に結合し、安全性、純度および／または効力についてＲＥＧＮ２８１０と臨床的に意味のある違いを有さない抗原結合タンパク質を含む。
【0060】
本開示のある種の実施形態によれば、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１に対して９０％、９５％、９８％または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。
【0061】
本開示のある種の実施形態によれば、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２に対して９０％、９５％、９８％または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。
【0062】
本開示のある種の実施形態によれば、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性フラグメントは、５つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本開示のある種の実施形態によれば、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性フラグメントは、２つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0063】
配列同一性は、当技術分野で既知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴおよびＢＬＡＳＴ）によって測定することができる。
【0064】
本開示は、皮膚がんを治療するための方法における抗ＰＤ－１抗体の使用も含み、抗ＰＤ－１抗体は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む。例えば、本開示は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちのいずれかに対して、例えば、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＤ－１抗体の使用を含む。
【0065】
本開示の方法において使用することができる他の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ピディリズマブ、ＢＩ ７５４０９１、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１としても知られる）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０としても知られる）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＭＣＬＡ－１３４と当技術分野で称され、既知である抗体、または米国特許第６８０８７１０号、第７４８８８０２号、第８００８４４９号、第８１６８７５７号、第８３５４５０９号、第８６０９０８９号、第８６８６１１９号、第８７７９１０５号、第８９００５８７号および第９９８７５００号に、ならびに特許公報ＷＯ２００６／１２１１６８、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている抗ＰＤ－１抗体のうちのいずれかが挙げられる。抗ＰＤ－１抗体を特定する前述の刊行物のすべての諸部分、参照によって本明細書に組み入れる。
【0066】
本開示の方法において使用される抗ＰＤ－１抗体は、ｐＨ依存的結合特性を有し得る。例えば、本開示の方法で使用するための抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨでＰＤ－１への結合の低減を示し得る。あるいは、本発明の抗ＰＤ－１抗体は、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨでその抗原への結合の増強を示し得る。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書で使用する場合、表現「中性ｐＨ」は約７．０～約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。
【0067】
特定の場合では、「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨでＰＤ－１への結合の低減」は、酸性ｐＨでのＰＤ－１への抗体結合のＫＤ値対中性ｐＨでのＰＤ－１への抗体結合のＫＤ値（または逆）の比の点から表される。例えば、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、抗体またはその抗原結合性フラグメントが約３．０以上の酸性／中性のＫＤ比を示す場合、本開示において「中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨでＰＤ－１への結合の低減」を示すと見なすことができる。ある種の例示的実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性フラグメントに対する酸性／中性のＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０またはそれ以上であり得る。
【0068】
ｐＨ依存的結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨでの特定の抗原への低減した（または増強した）結合について抗体の集団をスクリーニングすることによって、得ることができる。さらに、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変は、ｐＨ依存的特性を有する抗体をもたらすことができる。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基と置換することによって、中性ｐＨと比べて、酸性ｐＨで抗原結合が低減した抗体を得ることができる。本明細書で使用する場合、表現「酸性ｐＨ」は６．０以下のｐＨを意味する。
【0069】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性フラグメント
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法で使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントである。例えば、本開示において使用される場合、ＰＤ－Ｌ１に「特異的に結合する」抗体は、約１×１０－８Ｍ以下のＫＤ（例えば、ＫＤが小さいほどより堅固な結合を示す）でＰＤ－Ｌ１またはその一部に結合する抗体を含む。「高親和性」抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、表面プラスモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）または溶液親和性ＥＬＩＳＡによって測定した場合に、少なくとも１０－８Ｍ、好ましくは１０－９Ｍ、より好ましくは１０－１０Ｍ、さらにより好ましくは１０－１１Ｍ、さらにより好ましくは１０－１２ＭのＫＤとして表される、ＰＤ－Ｌ１への結合親和性を有するｍＡｂを指す。しかし、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種からのＰＤ－Ｌ１分子への交差反応性を有する可能性がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法で使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントである。例えば、本開示において使用される場合、ＰＤ－Ｌ１に「特異的に結合する」抗体は、約１×１０－８Ｍ以下のＫＤ（例えば、ＫＤが小さいほどより堅固な結合を示す）でＰＤ－Ｌ１またはその一部に結合する抗体を含む。「高親和性」抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、表面プラスモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）または溶液親和性ＥＬＩＳＡによって測定した場合に、少なくとも１０－８Ｍ、好ましくは１０－９Ｍ、より好ましくは１０－１０Ｍ、さらにより好ましくは１０－１１Ｍ、さらにより好ましくは１０－１２ＭのＫＤとして表される、ＰＤ－Ｌ１への結合親和性を有するｍＡｂを指す。しかし、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種からのＰＤ－Ｌ１分子への交差反応性を有する可能性がある。
【0070】
ある種の例示的実施形態によれば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる米国特許第９，９３８，３４５号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある種の例示的実施形態では、本開示において使用することができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含み、ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲは、米国特許第９，９３８，３４５号でＨ２Ｍ８３１４Ｎと指定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列を含む。ある種の実施形態によれば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）ならびに３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３は、米国特許第９，９３８，３４５号でＨ２Ｍ８３１４Ｎと指定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、米国特許第９，９３８，３４５号でＨ２Ｍ８３１４Ｎと指定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲを含む。
【0071】
ある種の実施形態では、本開示の方法は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を含み、抗体は、米国特許第９，９３８，３４５号でＨ２Ｍ８３１４Ｎと指定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖アミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第９，９３８，３４５号でＨ２Ｍ８３１４Ｎと指定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖アミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0072】
本開示のある種の実施形態によれば、抗ヒトＰＤ－Ｌ１またはその抗原結合性フラグメントは、米国特許第９，９３８，３４５号でＨ２Ｍ８３１４Ｎと指定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＬＣＶＲアミノ酸配列に対して９０％、９５％、９８％または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。
【0073】
本開示のある種の実施形態によれば、抗ヒトＰＤ－Ｌ１またはその抗原結合性フラグメントは、５つ以下のアミノ酸置換を有する、米国特許第９，９３８，３４５号でＨ２Ｍ８３１４Ｎと指定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本開示のある種の実施形態によれば、抗ヒトＰＤ－Ｌ１またはその抗原結合性フラグメントは、２つ以下のアミノ酸置換を有する、米国特許第９，９３８，３４５号でＨ２Ｍ８３１４Ｎと指定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0074】
配列同一性は、当技術分野で既知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴおよびＢＬＡＳＴ）によって測定することができる。
【0075】
本開示は、皮膚がんを治療するための方法における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用も含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む。例えば、本開示は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちのいずれかに対して、例えば、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を含む。
【0076】
本開示の方法において使用することができる他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＤＸ－１１０５、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５（Ｚｈａｎｇら、Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、３、１７０００４（２０１７年３月））、ＣＫ－３０１（Ｇｏｒｅｌｉｋら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ＡＡＣＲ）、２０１６－０４－０４ Ａｂｓｔｒａｃｔ ４６０６）と当技術分野で称され、既知である抗体、または特許公報ＵＳ７９４３７４３、ＵＳ８２１７１４９、ＵＳ９４０２８９９、ＵＳ９６２４２９８、ＵＳ９９３８３４５、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１３／１８１４５２、ＷＯ２０１３／１８１６３４、ＷＯ２０１６／１４９２０１、ＷＯ２０１７／０３４９１６もしくはＥＰ３１７７６４９に記載される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかが挙げられる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体を特定する前述の刊行物のすべての諸部分、参照によって本明細書に組み入れる。
【0077】
医薬組成物および投与
本明細書に開示されるＰＤ－１阻害剤を、適切な担体、賦形剤、緩衝液、および適切な移行、送達、忍容性などを提供する他の薬剤とともに製剤化することができる医薬組成物内に含めることができる。すべての薬剤師に知られている処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに多数の適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（陽イオン性または陰イオン性）含有ベシクル（例えばＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックス含有半固体混合物を含む。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１（１９９８）も参照されたい。
本明細書に開示されるＰＤ－１阻害剤を、適切な担体、賦形剤、緩衝液、および適切な移行、送達、忍容性などを提供する他の薬剤とともに製剤化することができる医薬組成物内に含めることができる。すべての薬剤師に知られている処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに多数の適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（陽イオン性または陰イオン性）含有ベシクル（例えばＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックス含有半固体混合物を含む。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１（１９９８）も参照されたい。
【0078】
様々な送達システムが知られており、本発明の医薬組成物を投与するために使用することができ、例えば、リポソーム中のカプセル化、マイクロ粒子、マイクロカプセル、突然変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスである。例えば、Ｗｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～３２（１９８７）を参照されたい。
【0079】
本明細書に開示されるＰＤ－１阻害剤を含む医薬組成物は、皮膚がん病変中への直接投与および皮膚がん病変を覆う皮膚中への投与を含む病変内投与に適している。医薬組成物は、標準的な針およびシリンジを用いる皮下注射によって送達することができる。
【0080】
医薬組成物の注射用製剤は、既知の方法によって調製することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、注射のために従来から使用されている滅菌した水性媒体または油性媒体中に上記の抗体またはその塩を溶解すること、懸濁させること、または乳化することによって調製することができる。注射のための水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含む等張液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］などと組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが用いられ、これらは、可溶化剤、例えば、ベンジル安息香酸、ベンジルアルコールなどと組み合わせて使用することができる。このように調製された注射用製剤は、好ましくは、適切な注射アンプル中に充填される。いくつかの実施形態では、注射用製剤は、ＰＤ－１阻害剤の濃縮物および１種またはそれ以上の溶媒（例えば、蒸留水、食塩水など）を含む、病変内注射液の形態でもよい。
【0081】
ある種の実施形態では、本開示は、治療量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）および医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物または製剤を提供する。ある種の実施形態では、本開示は、病変内注射による投与のための医薬組成物中に製剤化されたＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を提供する。
【0082】
本開示において使用することができる抗ＰＤ－１抗体を含む例示的医薬組成物は、例えば、ＵＳ２０１９／００４０１３７に開示されている。
【0083】
投与レジメン
ある種の実施形態では、本明細書に開示される方法は、例えば、特定の治療的投与レジメンの一部として、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、それらを必要とする対象の腫瘍に複数回用量で病変内投与することを含む。例えば、上記の治療的投与レジメンは、治療応答が達成される限り、約１日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、８週ごとに１回、１２週ごとに１回、月に１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、１日２回、２日ごとに２回、３日ごとに２回、４日ごとに２回、５日ごとに２回、６日ごとに２回、週に２回、２週ごとに２回、３週ごとに２回、４週ごとに２回、５週ごとに２回、６週ごとに２回、８週ごとに２回、１２週ごとに２回、月２回、２か月ごとに２回、３か月ごとに２回、４か月ごとに２回、１日３回、２日ごとに３回、３日ごとに３回、４日ごとに３回、５日ごとに３回、６日ごとに３回、週に３回、２週ごとに３回、３週ごとに３回、４週ごとに３回、５週ごとに３回、６週ごとに３回、８週ごとに３回、１２週ごとに３回、月に３回、２か月ごとに３回、３か月ごとに３回、４か月ごとに３回の頻度で、またはより低頻度に、または必要に応じに応じて、１またはそれ以上の用量のＰＤ－１阻害剤を対象に投与すること含むことができる。一実施形態では、１またはそれ以上の用量の抗ＰＤ－１抗体が週に１回投与される。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される方法は、例えば、特定の治療的投与レジメンの一部として、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、それらを必要とする対象の腫瘍に複数回用量で病変内投与することを含む。例えば、上記の治療的投与レジメンは、治療応答が達成される限り、約１日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、８週ごとに１回、１２週ごとに１回、月に１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、１日２回、２日ごとに２回、３日ごとに２回、４日ごとに２回、５日ごとに２回、６日ごとに２回、週に２回、２週ごとに２回、３週ごとに２回、４週ごとに２回、５週ごとに２回、６週ごとに２回、８週ごとに２回、１２週ごとに２回、月２回、２か月ごとに２回、３か月ごとに２回、４か月ごとに２回、１日３回、２日ごとに３回、３日ごとに３回、４日ごとに３回、５日ごとに３回、６日ごとに３回、週に３回、２週ごとに３回、３週ごとに３回、４週ごとに３回、５週ごとに３回、６週ごとに３回、８週ごとに３回、１２週ごとに３回、月に３回、２か月ごとに３回、３か月ごとに３回、４か月ごとに３回の頻度で、またはより低頻度に、または必要に応じに応じて、１またはそれ以上の用量のＰＤ－１阻害剤を対象に投与すること含むことができる。一実施形態では、１またはそれ以上の用量の抗ＰＤ－１抗体が週に１回投与される。
【0084】
ある種の実施形態では、１またはそれ以上の用量が少なくとも１つの治療サイクルで投与される。本態様による方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の用量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の投与を含む少なくとも１つの治療サイクルを、それらを必要とする対象に施すことを含む。一実施形態では、治療サイクルは３用量のＰＤ－１阻害剤を含む。一実施形態では、治療サイクルは１２用量のＰＤ－１阻害剤を含む。一実施形態では、治療サイクルは２４用量のＰＤ－１阻害剤を含む。一実施形態では、治療サイクルは３用量のＰＤ－１阻害剤を含み、各用量は直前の用量の２週後に投与される。一実施形態では、治療サイクルは１０用量のＰＤ－１阻害剤を含み、各用量は直前の用量の１週後に投与される。一実施形態では、治療サイクルは１２用量のＰＤ－１阻害剤を含み、各用量は直前の用量の１週後に投与される。
【0085】
一実施形態では、治療サイクルで投与されるすべての用量は、同じ量のＰＤ－１阻害剤を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、異なる量のＰＤ－１阻害剤を含む少なくとも２用量の投与を含む。一実施形態では、治療サイクルの第１の用量は、治療サイクルのその後の用量より大量のＰＤ－１阻害剤を含む。一実施形態では、治療サイクルの第１の用量は、治療サイクルのその後の用量よりも少量のＰＤ－１阻害剤を含む。
【0086】
一実施形態では、治療サイクルは反復される。いくつかの実施形態では、治療サイクルは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ以上の回数が反復される。
【0087】
ある種の実施形態では、ある用量のＰＤ－１阻害剤は、単一のセッションまたは患者の来院で対象に投与される。ある種の実施形態では、ある用量の投与は、腫瘍病変の１つまたはそれ以上の位置へＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の１回またはそれ以上の注射を病変内投与することを含む。腫瘍病変の位置のいくつかまたはすべては、互いに同じでもよいし、異なっていてもよい。一実施形態では、ある用量の投与は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上の注射を腫瘍病変の１、２、３、４、５、６または７つの位置に投与することを含む。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の２～５回の注射が対象の腫瘍病変の２つ～５つの位置に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍病変の位置としては、限定されないが、病変の上部（頭側）半分、病変の上部半分の最も高密度の部分、腫瘍病変を覆う皮膚、および／または正常に見える皮膚との境界面の近くまたは該境界面に隣接する、腫瘍の上部（頭側）周辺部が挙げられる。
【0088】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上の注射の病変内投与を含むある用量の投与は、その用量に含まれる最初に投与される注射の開始からその用量に含まれる最後に投与される注射の終了まで測定した場合に、１０分未満、例えば、１～６分、２～５分または２～３分で終了する。例えば、非限定的な例示的一実施形態では、最初の投与の開始から最後の投与の終了まで測定した、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を病変内投与するための合計時間は、約２～５分である。ある種の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の１回またはそれ以上の注射は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分の期間にわたって、それらを必要とする対象に病変内投与される。
【0089】
本明細書で使用する場合、用語「初回の」、「第２の」、「第３の」などは、投与の時間的順序を指す。したがって、「初回用量」は治療レジメンの初めに投与される用量（「ベースライン用量」とも称される）であり；「第２の用量」は初回用量の後に投与される用量であり；「第３の用量」は、第２の用量の後に投与される用量である。初回、第２および第３の用量はすべて同じ量のＰＤ－１阻害剤（抗ＰＤ－１抗体）を含むことができる。しかし、ある種の実施形態では、初回、第２および／または第３の用量に含まれる量は、治療の過程において互いに異なる（例えば、適宜、上または下に調整される）。ある種の実施形態では、１またはそれ以上の（例えば、１、２、３、４または５）用量が治療レジメンの初めに「負荷用量」として投与され、その後に、より低頻度の基準（例えば、「維持量」）で投与されるその後の用量が続く。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、患者の体重について約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの負荷用量、続いて、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの１つまたはそれ以上の維持量でがんの患者に投与することができる。
【0090】
本開示の例示的一実施形態では、各第２および／または第３の用量は、直前の用量の１／２～４週以上（例えば、１／２、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４またはそれ以上の週）後に投与される。本明細書で使用する場合、フレーズ「直前の用量」は、複数回投与の順序において、介在用量なしで、その順序の次の用量の投与より前に対象に投与される抗ＰＤ－１抗体の用量を意味する。
【0091】
同様に、「初回の治療サイクル」は治療レジメンの初めに施される治療サイクルであり；「第２の治療サイクル」は初回の治療サイクル後に施される治療サイクルであり；「第３の治療サイクル」は第２の治療サイクル後に施される治療サイクルである。本開示において、治療サイクルは互いに同じでもよいし、異なっていてもよい。
【0092】
投薬量
ある種の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、患者の体重について０．１、１、０．３、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｋｇを含む。ある種の実施形態では、各用量は、ＰＤ－１阻害剤５～５００ｍｇ、例えば、ＰＤ－１阻害剤５、１０、１５、２０、２５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ以上を含む。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。
ある種の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、患者の体重について０．１、１、０．３、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｋｇを含む。ある種の実施形態では、各用量は、ＰＤ－１阻害剤５～５００ｍｇ、例えば、ＰＤ－１阻害剤５、１０、１５、２０、２５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ以上を含む。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。
【0093】
本明細書に開示される方法に従って病変内対象に投与されるＰＤ－１阻害剤の量は、一般に治療有効量である。本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、以下の１つまたはそれ以上をもたらすＰＤ－１阻害剤の量を意味する：治療されない対象または病変内以外の投与経路によって（例えば、静脈内注入によって）ＰＤ－１阻害剤で治療される対象と比較した場合の、（ａ）皮膚がん、例えば腫瘍病変の症状もしくは徴候の重症度もしくは継続期間の低減；（ｂ）腫瘍増殖の阻害、もしくは腫瘍壊死、腫瘍縮小および／もしくは腫瘍消失の増大；（ｃ）腫瘍の増殖および発生の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害；（ｅ）腫瘍増殖の再発の防止；（ｆ）がんを有する対象の生存を延ばす；ならびに／または（ｇ）従来の抗がん療法の使用もしくは必要性の低減（例えば、手術の必要性の排除、もしくは化学療法剤もしくは細胞毒性剤の使用の低減または排除）。
【0094】
ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の場合には、治療有効量は、抗体約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３００ｍｇであり得る。例えば、様々な実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、ＰＤ－１阻害剤約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。
【0095】
一実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）５ｍｇが本明細書に開示される方法に従って病変内投与される。別の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）１５ｍｇが本明細書に開示される方法に従って病変内投与される。別の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）４４ｍｇが本明細書に開示される方法に従って病変内投与される。
【0096】
個々の用量に含まれるＰＤ－１阻害剤の量は、対象の体重キログラムあたりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）を単位として表すことができる。ある種の実施形態では、本明細書に開示される方法で使用されるＰＤ－１阻害剤は、対象の体重について約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することができる。ある種の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、患者の体重について約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。ある種の実施形態では、本開示の方法は、患者の体重について約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の投与を含む。
【0097】
ある種の実施形態では、患者に病変内投与されるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の個々の投与量は、治療有効量未満、すなわち、治療量より少ない用量でもよい。例えば、治療有効量のＰＤ－１阻害剤が３ｍｇ／ｋｇを含む場合、治療量より少ない用量は、３ｍｇ／ｋｇ未満の量、例えば、２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書で定義される場合、「治療量より少ない用量」はそれ自体で治療効果を引き起こさないＰＤ－１阻害剤の量を指す。しかし、ある種の実施形態では、対象において治療効果を集合的に達成するために、治療量より少ない複数の用量のＰＤ－１阻害剤が投与される。
【0098】
ある種の実施形態では、各用量は、対象の体重について０．１～１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）を含む。ある種の他の実施形態では、各用量は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）５～６００ｍｇ、例えば、ＰＤ－１阻害剤５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含む。
【実施例】
【0099】
以下の例を用いて、開示される技術を次に記載する。本明細書の任意の場所でのこれらおよび他の例の使用は例示に過ぎず、本発明または任意の例示された形態の範囲および意味を決して制限しない。同様に、本発明は、本明細書に記載の任意の特定の好ましい実施形態に制限されない。実際に、本発明の改変および変形は、本明細書を読めば当業者に明らかになり得、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。したがって、本発明は、特許請求の範囲が権利付与される均等物の全範囲とともに、特許請求の範囲の用語によってのみ制限されるべきである。さらに、使用される数（例えば、量、温度など）について正確性を確実にするように努力したが、いくらかの実験上の誤差および偏差が考慮されるべきである。別段指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【実施例1】
【0100】
再発性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）の患者における、病変内投与される抗ＰＤ－１抗体の臨床試験
本研究は、非常に免疫応答性の腫瘍タイプである切除可能なＣＳＣＣの患者において、抗ＰＤ－１抗体の毎週の病変内注射の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）および抗腫瘍効能を評価するための、第１相、単一群、非盲検、用量漸増研究（コホート拡大あり）である。
本研究は、非常に免疫応答性の腫瘍タイプである切除可能なＣＳＣＣの患者において、抗ＰＤ－１抗体の毎週の病変内注射の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）および抗腫瘍効能を評価するための、第１相、単一群、非盲検、用量漸増研究（コホート拡大あり）である。
【0101】
本研究で使用される例示的抗ＰＤ－１抗体はＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ、またはＵＳ９９８７５００に開示されているＨ４Ｈ７７９８Ｎとしても知られる）であり、これは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；および配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、完全ヒトモノクローナル抗ＰＤ－１抗体である。
【0102】
研究目的
研究の第１の目的は、再発性ＣＳＣＣの患者において、病変内注射されたＲＥＧＮ２８１０の安全性および忍容性を特徴づけることである。
研究の第１の目的は、再発性ＣＳＣＣの患者において、病変内注射されたＲＥＧＮ２８１０の安全性および忍容性を特徴づけることである。
【0103】
研究の第２の目的は、以下を含む：（１）ＲＥＧＮ２８１０の病変内注射後のＣＳＣＣインデックス病変における客観的奏効率（ＯＲＲ）を説明すること；（２）ＲＥＧＮ２８１０の病変内注射後のＣＳＣＣインデックス病変における病理的完全奏効（ＣＲ）率を説明すること；（３）ＲＥＧＮ２８１０の病変内注射後のＣＳＣＣインデックス病変における主要な病理的奏効率を説明すること；（４）ＲＥＧＮ２８１０の病変内注射後のＲＥＧＮ２８１０の全身的曝露を評価すること；（５）ＲＥＧＮ２８１０の免疫原性を評価すること；および（６）ＲＥＧＮ２８１０の用量を評価すること。
【0104】
研究継続期間
各患者に対する研究の継続期間はおよそ７か月であり、これには、スクリーニング（２８日）、治療期間（１２週）、治療来院の終わりの手術的切除（１３週目）、および９０日の治療後追跡調査期間が含まれる（図１を参照されたい）。研究は、１２週を超える治療が臨床的に適切な場合、個々の患者基準で治療の延長（さらに１２週まで）の選択肢を含む。研究の終了は、最後の患者の最後の来院と定義される。
各患者に対する研究の継続期間はおよそ７か月であり、これには、スクリーニング（２８日）、治療期間（１２週）、治療来院の終わりの手術的切除（１３週目）、および９０日の治療後追跡調査期間が含まれる（図１を参照されたい）。研究は、１２週を超える治療が臨床的に適切な場合、個々の患者基準で治療の延長（さらに１２週まで）の選択肢を含む。研究の終了は、最後の患者の最後の来院と定義される。
【0105】
本研究では、病変内投与後に、病変内投与から２４時間を超えた後にＲＥＧＮ２８１０の最大血清濃度が出現するであろうことが予想され、完全なＰＫプロファイルを得るために、１日目以降のサンプリングを必要とする。薬物濃度の分析用のサンプルは、投与前および第１の投与後のいくつかの時点で、すべての患者から収集されるであろう。このサンプリングスケジュールは、（ＲＥＧＮ２８１０の排除を説明するための）追跡調査期間中の最終用量後の濃度－時間プロファイルの決定を容易にするであろう。
【0106】
研究集団
本研究は、手術後の再発の前歴が理由で再発の危険性が高い人は別にして、手術的除去が計画されるＣＳＣＣを有する患者において、病変内ＲＥＧＮ２８１０を評価する。病変内ＲＥＧＮ２８１０の利益のうちの１つは、ＰＤ－１阻害がＣＳＣＣに対して免疫記憶を誘導する能力による、その後の再発の危険性の低減である。
本研究は、手術後の再発の前歴が理由で再発の危険性が高い人は別にして、手術的除去が計画されるＣＳＣＣを有する患者において、病変内ＲＥＧＮ２８１０を評価する。病変内ＲＥＧＮ２８１０の利益のうちの１つは、ＰＤ－１阻害がＣＳＣＣに対して免疫記憶を誘導する能力による、その後の再発の危険性の低減である。
【0107】
研究集団は、再発性ＣＳＣＣを有し、≧１．０ｃｍかつ≦２．０ｃｍである少なくとも１つの切除可能な病変を有する、同意時に１８歳以上の男性および女性の患者を含む。ＲＥＧＮ２８１０が注射される病変は「インデックス病変」と呼ばれる。
【0108】
組み入れ基準：患者は、研究への組み入れの対象となるためには、以下の判断基準を満たさなければならない：（１）以下の条件のいずれかを満たす、再発性の切除可能なＣＳＣＣの病歴：（ａ）同意日前の３年以内に手術的に除去され、本研究のインデックス病変であり、≧１．０ｃｍかつ≦２．０ｃｍ（最長直径）である再発性ＣＳＣＣを頭頸部領域に現在有する、頭頸部の少なくとも１つの以前のＣＳＣＣ；（ｂ）同意日前の３年以内に手術的に除去され、本研究のインデックス病変（任意の解剖的位置）であり、≧１．０ｃｍかつ≦２．０ｃｍ（最長直径）である体幹または四肢の再発性ＣＳＣＣを現在有する、体幹または四肢の少なくとも２つの以前のＣＳＣＣ；（２）インデックス病変における測定可能な疾患（すなわち、最長垂直直径の両方が少なくとも１ｃｍである少なくとも１つの病変）；（３）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦１（Ｏｋｅｎら、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２；５（６）：６４９～５５）；（４）≧１８歳；（５）肝臓機能：（ａ）総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、（ｂ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ、（ｃ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ、（ｃ）アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×ＵＬＮ；（６）腎機能：血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮまたは推定クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）＞３０ｍＬ／分；（７）骨髄機能：（ａ）ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ、（ｂ）好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、（ｃ）血小板数≧７５×１０９／Ｌ；（８）クリニックへの来院および研究関連手順に進んで従うことができること；（９）研究患者によって署名され、日付が記入されたインフォームドコンセントを提供すること。
【0109】
除外基準：以下の判断基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究から除外されるであろう：（１）ｉｒＡＥの危険性を示唆し得る、全身的免疫抑制治療による治療を必要とした著しい自己免疫疾患の進行中または最近（５年以内）のエビデンス（非除外：白斑、解決した小児喘息、１型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とした残留甲状腺機能低下症、または全身的治療を必要としない乾癬）；（２）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断する薬剤による以前の治療；（３）（ａ）登録日の４週（２８日）未満内であった、（ｂ）登録より前の９０日以内にグレード≧１であるｉｒＡＥに関連していた、または（ｃ）免疫モジュレート剤の中止をもたらす毒性に関連していた：他の全身的免疫モジュレート剤による以前の治療；（４）ＣＳＣＣからの脳転移の既知の病歴；（５）ＲＥＧＮ２８１０の最初の用量より前の４週以内の免疫抑制コルチコステロイ用量（毎日＞１０ｍｇのプレドニゾンまたは等量）（除外しない：短期コースのステロイドを必要とする患者）；（６）過去５年以内の非感染性間質性肺炎の病歴；（７）ＲＥＧＮ２８１０の初回用量の３０日以内の、または研究期間中に行われることが計画されている、任意の抗癌治療、研究的または標準的ケア（除外しない：ビスホスホネートまたはデノスマブを受けている患者；ＲＥＧＮ２８１０の計画された初回治療の３０日以内の手術）；（８）抗体治療に起因する記録されたアレルギー反応または急性過敏症反応の病歴；（９）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（抗ウイルス治療に関係なく、検出可能なウイルス負荷もしくは３５０未満のＣＤ４数）、Ｂ型肝炎（ＨＢｓＡｇ＋、Ｂ型肝炎に対する抗ウイルス療法に関係なく、ＤＮＡポリメラーゼ連鎖反応［ＰＣＲ］によって検出可能なＢ型肝炎ウイルス血清を有するもの）、またはＣ型肝炎感染（Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性［ＨＣＶ Ａｂ＋］、ＰＣＲによって検出可能なＨＣＶ ＲＮＡを有するもの）による制御されない感染；または他の制御されない感染症；（１０）転移または死亡の無視できるほどの危険性しかない腫瘍、例えば、皮膚の適切に治療されたＢＣＣ、頸の上皮内癌または乳房の非浸潤性乳管癌、または管理計画が積極的監視である低危険性初期前立腺腺癌（Ｔ１－Ｔ２ａＮ０Ｍ０ならびにグリーソンスコア≦６およびＰＳＡ≦１０ｎｇ／ｍＬ）、もしくは管理計画が積極的監視である、記録されたＰＳＡ倍加時間が＞１２か月である生化学的のみの再発をともなう前立腺腺癌（Ｄ’Ａｍｉｃｏら、ＪＡＭＡ ２００５；２９４（４）：４４０～７）（Ｐｈａｍら、Ｊ Ｕｒｏｌ ２０１６；１９６（２）：３９２～８）を除いて、計画されたＲＥＧＮ２８１０の最初の用量の日から３年以内のＣＳＣＣ以外の同時発生的悪性病変および／またはＣＳＣＣ以外の悪性病変の病歴；（１１）患者を参加に不適格にする急性または慢性の精神医学的な問題；（１２）固形臓器移植の病歴を有する患者；（１３）医学的併存症、身体検査の所見、もしくは代謝機能障害、または安全上の高い危険性および／もしくは研究の結果の解釈に影響を及ぼす可能性が理由で患者を臨床試験の参加に不適合にする、臨床検査の異常；（１４）Ｍ１またはＮ１、Ｎ２（ａ、ｂもしくはｃ）またはＮ３ ＣＳＣＣ。転移性ＣＳＣＣ（遠隔またはリンパ節）の病歴を有する患者は、無病期間が少なくとも３年でない限り除外される；（１５）インデックス病変が乾燥した赤い唇（赤唇）、口腔、鼻粘膜または肛門生殖器部にあると思われる場合に除外される患者；（１６）クマジンを常用している患者に対する手術に関連した出血の増大の潜在的危険性が理由で、クマジン（ワルファリン）を常用している患者；（１７）スクリーニング期間中に手術的に除去することができない、直径が２．０ｃｍを越えるインデックス病変または非インデックス病変を有する患者；（１８）妊娠中または母乳哺育の女性；（１９）研究中の初回用量／最初の治療の開始より前に、および最終用量から少なくとも６か月間、非常に有効な避妊を行うことに気が進まない、性的に活発な男性および妊娠可能な女性。
【0110】
研究変数
本研究の主要エンドポイントは以下を含む：もしあれば用量制限毒性（ＤＬＴ）および第１の用量から２８日目までＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５に従って段階分けされた治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率、性質および重症度；治療期間中および最終用量から９０日までＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５に従って段階分けされたＴＥＡＥの発生率および重症度；ならびに第１の用量から最終用量の９０日後までの注射部位反応（ＩＳＲ）の発生率および重症度。
本研究の主要エンドポイントは以下を含む：もしあれば用量制限毒性（ＤＬＴ）および第１の用量から２８日目までＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５に従って段階分けされた治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率、性質および重症度；治療期間中および最終用量から９０日までＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５に従って段階分けされたＴＥＡＥの発生率および重症度；ならびに第１の用量から最終用量の９０日後までの注射部位反応（ＩＳＲ）の発生率および重症度。
【0111】
本研究の副次的エンドポイントは以下を含む：治療の終わり（計画された１２週治療コースを終了する患者については８５日目）に、修正ＷＨＯ判断基準（以下に記載）によって決定されるＯＲＲ；手術時の病理的完全奏効率；手術時（または、手術を断る患者については治療の終わりの生検）の主要な病理的奏効率；第１の用量から最終用量の９０日後までの経時的なＲＥＧＮ２８１０の血清濃度；ＲＥＧＮ２８１０に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）力価の発生率；ならびに臨床およびＰＫの知見に基づく、さらなる研究のためのＲＥＧＮ２８１０の推奨用量の選択。
【0112】
本研究のさらなるエンドポイントは以下を含む：治療の終わり（計画された１２週治療コースを終了する患者については８５日目）に修正ＷＨＯ判断基準を使用して決定される、非インデックス病変におけるＯＲＲ。
【0113】
本研究の効能変数は以下を含む：治療の終わりに治療領域の手術的除去によって評価され、手術的切除由来の組織内に残留悪性病変がないことの組織学的確認と定義される、病理的ＣＲ；切除からの１０％以下の生存可能な腫瘍細胞の組織学的確認（またはパンチ生検もしくは手術を受けない患者に残留悪性病変がないこと）と定義される、主要な病理的応答；および修正ＷＨＯ判断基準に従ったデジタル医学写真による病変の２次元測定に基づいて部分奏効（ＰＲ）または完全奏効（ＣＲ）を有する参加者のパーセンテージと定義される、ＯＲＲ。
【0114】
本研究のＰＫ変数は、経時的なＲＥＧＮ２８１０の血清濃度を含む。本研究のＡＤＡ変数は、ＡＤＡステータス、力価、および時点／来院を含む。
【0115】
研究デザイン
本研究では、各患者は、予定される手術の前の１２週間、割り当てられた用量レベルでＲＥＧＮ２８１０の病変内注射２５０μＬを週１回（ＱＷ）受ける。３つの用量コホートが３＋３用量漸増デザインに従う。図１は、一般的な研究流れ図を提供する。およそ３６人の患者が本研究に登録されることになり、３＋３デザインあたりの用量レベルごとに６人の患者を含む。
本研究では、各患者は、予定される手術の前の１２週間、割り当てられた用量レベルでＲＥＧＮ２８１０の病変内注射２５０μＬを週１回（ＱＷ）受ける。３つの用量コホートが３＋３用量漸増デザインに従う。図１は、一般的な研究流れ図を提供する。およそ３６人の患者が本研究に登録されることになり、３＋３デザインあたりの用量レベルごとに６人の患者を含む。
【0116】
ＲＥＧＮ２８１０の３つの用量コホートは、以下の用量レベルでＱＷ病変内投与される：計画された用量レベル１（開始用量）は１週間あたり５ｍｇであり；計画された用量レベル２は１週間あたり１５ｍｇであり；計画された用量レベル３は１週間あたりおよそ４４ｍｇ（４３．７５ｍｇ）である。注射容量２５０μＬは各用量レベルで一定である。用量レベルは、ＲＥＧＮ２８１０（滅菌した使い捨てのバイアル中に濃度１７５ｍｇ／ｍＬで液体として提供される）を緩衝液に希釈することによって得られる。
【0117】
手順および評価
スクリーニング手順は以下を含む：インフォームドコンセント、組み入れ／除外、病歴、人口統計、ウイルス血清学、凝固、尿検査、ＣＳＣＣの局所的な病理的確認、ＥＣＯＧ、胸部Ｘ線、治療の割り当て。
スクリーニング手順は以下を含む：インフォームドコンセント、組み入れ／除外、病歴、人口統計、ウイルス血清学、凝固、尿検査、ＣＳＣＣの局所的な病理的確認、ＥＣＯＧ、胸部Ｘ線、治療の割り当て。
【0118】
治療手順は病変内ＲＥＧＮ２８１０投与である。
【0119】
効能手順は以下を含む：デジタル医学写真撮影および手術的切除。
【0120】
安全性手順は以下を含む：バイタルサイン、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、有害事象（ＡＥ）のモニタリング、併用薬物適用および手順の評価。
【0121】
臨床検査手順は以下を含む：血液学、血液化学、妊娠検査（女性のみ）、甲状腺機検査。
【0122】
ＰＫ／薬物濃度：ＲＥＧＮ２８１０の血清濃度の評価ためにＰＫサンプルを収集することになる。
【0123】
ＡＤＡ：ＲＥＧＮ２８１０に対する免疫原性の評価のために血清サンプルを収集することになる。
【0124】
併用薬物適用および手順
禁止される薬物適用および手順：研究に参加している間に、患者は、以下に別段の指定がない限り、インフォームドコンセント時から追跡調査期間の終わりまで以下のいずれも受けることができない：（ａ）以下に列挙される許可された薬物適用を除いて、ＲＥＧＮ２８１０以外の腫瘍の治療のための標準的または研究的薬剤、（ｂ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断する薬剤、（ｃ）緊急でない限り、または承認が得られない限り、非研究関連手術行為、（ｄ）放射線療法。
禁止される薬物適用および手順：研究に参加している間に、患者は、以下に別段の指定がない限り、インフォームドコンセント時から追跡調査期間の終わりまで以下のいずれも受けることができない：（ａ）以下に列挙される許可された薬物適用を除いて、ＲＥＧＮ２８１０以外の腫瘍の治療のための標準的または研究的薬剤、（ｂ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断する薬剤、（ｃ）緊急でない限り、または承認が得られない限り、非研究関連手術行為、（ｄ）放射線療法。
【0125】
許可された薬物適用および手順：以下の条件下で、以下の薬物適用および手順は許可される：（ａ）全身的コルチコステロイドを含めた、ＡＥおよび／またはｉｒＡＥを治療するのに必要とされる任意の薬物適用、（ｂ）生理的補充のための全身的コルチコステロイド（たとえ＞１０ｍｇ／日のプレドニゾン同等物であっても）、（ｃ）非自己免疫性状態の予防または治療のための短期コースのコルチコステロイド、（ｄ）ビスホスホネートおよびデノスマブ、（ｅ）たとえ＞１０ｍｇ／日のプレドニゾン同等物であっても、生理的補充用量の全身的コルチコステロイド、（ｆ）経口避妊薬、ホルモン補充療法または他の維持療法は継続することができる、（ｇ）用量≦２ｇ／日のアセトアミノフェン、（ｈ）臨床的に示された場合、非インデックス病変の手術的切除、（ｉ）他の薬物適用および手順は個々に許可される可能性がある。
【0126】
ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与
インデックス病変（注射のために選択された病変は、皮膚表面に少なくとも１ｃｍ（最大直径、２．０ｃｍ）の表面直径を有するであろう。ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与は、直接可視化して行う。放射線ガイダンス（すなわち、超音波）は使用しない。以下の病変タイプは注射のために選択されない：砕けやすいもしくは壊死性の病変、出血性の病変、眼の２．０ｃｍ以内の病変、または肛門生殖器の病変。インデックス病変は、アルコールまたはベタジンで清浄化するべきである。計画されたＲＥＧＮ２８１０注射より少なくとも５分前（ただし３０分以内）に、局所用リドカイン軟膏をインデックス病変に塗布することができる。好ましくは３０ゲージの針を有する≦１ｍｌのシリンジで、２５０μＬのＲＥＧＮ２８１０治療を送達することができる。
インデックス病変（注射のために選択された病変は、皮膚表面に少なくとも１ｃｍ（最大直径、２．０ｃｍ）の表面直径を有するであろう。ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与は、直接可視化して行う。放射線ガイダンス（すなわち、超音波）は使用しない。以下の病変タイプは注射のために選択されない：砕けやすいもしくは壊死性の病変、出血性の病変、眼の２．０ｃｍ以内の病変、または肛門生殖器の病変。インデックス病変は、アルコールまたはベタジンで清浄化するべきである。計画されたＲＥＧＮ２８１０注射より少なくとも５分前（ただし３０分以内）に、局所用リドカイン軟膏をインデックス病変に塗布することができる。好ましくは３０ゲージの針を有する≦１ｍｌのシリンジで、２５０μＬのＲＥＧＮ２８１０治療を送達することができる。
【0127】
２つ～５つの位置のインデックス病変の上部（頭側）半分に、ＲＥＧＮ２８１０を接線方向に注射する。腫瘍の下部の漏出による病変からの薬物製品の喪失を最小限にするために、インデックス病変の下部半分には注射しない。少なくとも１つの注射は腫瘍を覆う皮膚（または、腫瘍の上部半分の最も高密度の部分内）に皮内投与するべきであり、少なくとも１つの注射は正常に見える皮膚との境界面近くの腫瘍の上部（頭側）周辺部に投与するべきである。すべての注射の合計注射時間は２～３分であるべきである。注射した組織からの研究薬の漏出を回避するために、非常にゆっくりと注射を投与するべきである。研究薬の潜在的な漏出が理由で、腫瘍の緩いまたは砕けやすい領域には注射するべきではない。
【0128】
注射から３０±１０分後に、ＩＳＲの任意の徴候について病変を調べる。注射から３０±１０分後に生命徴候を記録し、インデックス病変を非密封包帯で覆う。
【0129】
全身的過敏症反応（ＳＨＲ）の管理
ＳＨＲは以下のように定義される：典型的な症状は、発熱、悪寒、硬直、皮膚潮紅、呼吸困難、背部痛、腹痛および悪心を含み得る；反応は、通常、注射の間かまたは翌日の終わりまでのいつでも生じる（別の説明がない場合）；生命徴候は、低血圧および／または頻脈が注目に値する可能性がある。
ＳＨＲは以下のように定義される：典型的な症状は、発熱、悪寒、硬直、皮膚潮紅、呼吸困難、背部痛、腹痛および悪心を含み得る；反応は、通常、注射の間かまたは翌日の終わりまでのいつでも生じる（別の説明がない場合）；生命徴候は、低血圧および／または頻脈が注目に値する可能性がある。
【0130】
グレード１または２のＳＨＲ（表１を参照されたい）を経験する患者については、その後のＲＥＧＮ２８１０注射より少なくとも３０分前に、以下の予防的薬物適用が推奨される：ジフェンヒドラミン５０ｍｇ（もしくは同等物）および／またはアセトアミノフェン／パラセタモール３２５ｍｇ～１０００ｍｇ。グレード２のＳＨＲを経験する患者については、コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン２５ｍｇまで、または同等物）を使用することができる。
【0131】
【表1】
【0132】
注射部位反応（ＩＳＲ）の管理
ＩＳＲは、研究薬が注射された場所の周りの組織の炎症または損傷と定義される。
ＩＳＲは、研究薬が注射された場所の周りの組織の炎症または損傷と定義される。
【0133】
グレード１または２のＩＳＲ（表２を参照されたい）を経験する患者については、その後のＲＥＧＮ２８１０注射より少なくとも３０分前に、以下の予防的薬物適用が推奨される：ジフェンヒドラミン５０ｍｇ（もしくは同等物）および／またはアセトアミノフェン／パラセタモール３２５ｍｇ～１０００ｍｇ。
【0134】
【表2】
【0135】
修正ＷＨＯ判断基準
標的病変の外部から目に見える成分は、各腫瘍評価において、最長寸法および垂直の第２の最長寸法の（個々の標的病変の）積の和として、２次元ＷＨＯ判断基準を使用して測定し、標準化したデジタル写真撮影を使用して記録することになる。病変の形状に実質的な変化がない場合は、その後の来院測定は、同じ軸で行うべきであり、前の来院の注釈が付けられた写真は、その後の評価を行う場合に、測定の軸を特定するための起点として見なされるべきである。
標的病変の外部から目に見える成分は、各腫瘍評価において、最長寸法および垂直の第２の最長寸法の（個々の標的病変の）積の和として、２次元ＷＨＯ判断基準を使用して測定し、標準化したデジタル写真撮影を使用して記録することになる。病変の形状に実質的な変化がない場合は、その後の来院測定は、同じ軸で行うべきであり、前の来院の注釈が付けられた写真は、その後の評価を行う場合に、測定の軸を特定するための起点として見なされるべきである。
【0136】
外部から目に見える腫瘍に対する臨床応答判断基準は、ＷＨＯ判断基準に従った２次元測定を必要とし、以下の通りである：（ａ）外部から目に見える疾患の完全奏効（ｖＣＲ）：少なくとも４週の間維持される、もはや見えない全標的病変、（ｂ）外部から目に見える疾患の部分奏効（ｖＰＲ）：少なくとも４週の間維持される、標的病変の垂直最長寸法の積の和の５０％（ＷＨＯ判断基準）以上の減少、（ｃ）安定な外部から目に見える疾患（ｖＳＤ）：ｖＣＲ、ｖＰＲ、または進行性疾患に対する判断基準を満たさない、（ｄ）目に見える疾患の進行（ｖＰＤ）：標的病変の垂直最長寸法の積の和の≧２５％（ＷＨＯ判断基準）の増加。
【0137】
新しい病変：ＣＳＣＣと一致する新しい皮膚病変は、ＣＳＣＣと一致しないことが生検で確認されない限り、病変が、両方の最大垂直直径が≧１０ｍｍであり、以前に存在しなかった場合、疾患の臨床的進行（ｃＰＤ）と考えられるであろう。
【0138】
結果
ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与は、ＣＳＣＣの患者において、腫瘍退縮の増強および安全性の増大につながることが期待される。ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与で治療されるＣＳＣＣ患者は、ＲＥＧＮ２８１０の全身的曝露ではなく局在的治療の使用により、有意に低減したもしくは皆無の有害事象および／または毒性の発生率を示すことが期待される。ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与は、免疫学的記憶を誘導し、それにより、治療患者において腫瘍病変の再発を低減させるまたは排除することも期待される。さらに、ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与は、治療されるＣＳＣＣ患者において手術の必要性を排除することが期待される。
ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与は、ＣＳＣＣの患者において、腫瘍退縮の増強および安全性の増大につながることが期待される。ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与で治療されるＣＳＣＣ患者は、ＲＥＧＮ２８１０の全身的曝露ではなく局在的治療の使用により、有意に低減したもしくは皆無の有害事象および／または毒性の発生率を示すことが期待される。ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与は、免疫学的記憶を誘導し、それにより、治療患者において腫瘍病変の再発を低減させるまたは排除することも期待される。さらに、ＲＥＧＮ２８１０の病変内投与は、治療されるＣＳＣＣ患者において手術の必要性を排除することが期待される。
【0139】
現在までに、患者は、第１の用量レベル（毎週のＲＥＧＮ２８１０ ５ｍｇ）で登録されている。すべての患者は、いかなるＤＬＴもなしでＤＬＴモニタリング期間を終了した。結果は、セミプリマブ５ｍｇが病変内投与されたＣＳＣＣの患者の腫瘍退縮を示す。図２および３は、セミプリマブの病変内投与時に腫瘍縮小を示した２人の例示的患者の写真を示す。他の用量レベルの登録は進行中である。
【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】