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特許7514859パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-03
(45)【発行日】2024-07-11
(54)【発明の名称】パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
(51)【国際特許分類】
C07H 17/02 20060101AFI20240704BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20240704BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240704BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240704BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240704BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240704BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20240704BHJP
【ＦＩ】
C07H17/02 CSP
A61K31/706
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/28
A61P25/00
A61P25/30
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2021560668
(86)(22)【出願日】2020-05-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-22
(86)【国際出願番号】 EP2020063915
(87)【国際公開番号】W WO2020234275
(87)【国際公開日】2020-11-26
【審査請求日】2023-05-17
(31)【優先権主張番号】PA201900610
(32)【優先日】2019-05-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK
(73)【特許権者】
【識別番号】591143065
【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100217663
【弁理士】
【氏名又は名称】末広 尚也
(72)【発明者】
【氏名】ヨルゲンセン，モルテン
(72)【発明者】
【氏名】ジュール，マルチン
(72)【発明者】
【氏名】イェンセン，クラウス，ジェルビッグ
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００９／０２６９３４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１０／０９７０９２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／１０１９１７（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｈ
Ａ６１Ｋ ３１／７
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉｄ）【化1】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、以下のａ）～ｃ）：
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）であること、又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択されること、又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）
【化2】
によって表されること
に従い、
Ｒ３は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり、
ただし、Ｒ１又はＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、及びＲ３がＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであることができない）
による化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、置換基（ｉ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表される、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１又はＲ２は、－Ｃ（Ｏ）メチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項6】
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）メチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項7】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項8】
Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈであり、Ｒ１及びＲ２の一方は、置換基（ｉ）であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項１又は５に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項9】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート；及び
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
【請求項10】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；及び
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
【請求項11】
以下の式：
【化3】
の、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項12】
以下の式：
【化4】
の、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項13】
以下の式：
【化5】
の、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項14】
薬物として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項15】
治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩と、１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項16】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤から選択される経口医薬組成物である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群及びアルツハイマー病から選択される神経変性疾患若しくは障害、又は、精神分裂病、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖から選択される神経精神患若しくは障害の治療で使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項18】
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群及びアルツハイマー病から選択される神経変性疾患若しくは障害、又は、精神分裂病、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖から選択される神経精神患若しくは障害の治療に用いる、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項19】
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群及びアルツハイマー病から選択される神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は、精神分裂病、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖から選択される神経精神疾患若しくは障害の治療のための薬物の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ドーパミンアゴニスト（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグである化合物と、パーキンソン病並びに／又は限定されないが、下肢静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病など、及びまた限定されないが、精神分裂病、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの神経精神疾患及び障害など、ドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益な他の症状の治療でのその使用とを提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【背景技術】
【0002】
パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢と共に一層蔓延する一般的な神経変性疾患であり、世界的に推定で七百万人～一千万人の人々に影響を及ぼす。パーキンソン病は、運動性及び非運動性の両方の症状を特徴とする多面的な疾患である。運動性症状としては、安静時振せん（震え）、動作緩慢／無動症（動作の緩慢さ及び欠如）、筋固縮、姿勢の安定性及び歩行機能不全が挙げられ、非運動性症状としては、神経精神障害（例えば、鬱病、精神病性症状、不安、感情鈍麻、軽度認知障害及び認知症）並びに自律神経障害及び睡眠障害（Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）が挙げられる。
【0003】
パーキンソン病の病態生理の重要な顕著な特徴は、線条体及び他の脳領域へのドーパミン作動性神経支配を提供する黒質緻密部における色素性ドーパミン作動性神経細胞の減少である。かかる進行性神経変性は、ドーパミン線条体レベルの低下を引き起こし、その結果、最終的に大脳基底核回路網の一連の変化が生じ、最後にパーキンソン病の４つの主要運動特徴が現れる。線条体におけるドーパミンの主要な標的は、組織分布的突起が突出した、Ｄ１又はＤ２受容体を選択的に発現する中型有棘ＧＡＢＡ作動性神経細胞（ＭＳＮ）からなる。線条体淡蒼球系「間接的経路」とも呼ばれる、外側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性ＭＳＮは、Ｄ２受容体（ＭＳＮ－２）を発現する。線条体黒質系「直接経路」とも呼ばれる、黒質網様部及び内側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性－ＭＳＮは、Ｄ１受容体（ＭＳＮ－１）を発現する。ニューロン減少のためのドーパミンの欠乏により、２つの経路の活性が不均衡となり、その結果、視床及び皮質出力活性が著しく減少し、最終的に運動機能不全が生じる（Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１及び概説に関してはＰｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ（２０１７）ｖｏｌ．３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）。
【0004】
パーキンソン病に罹患しており、且つ運動性症状のコントロールを目標とする患者に利用可能な最も有効な治療戦略は、主に間接的及び直接的ドーパミンアゴニストである。古典的且つ金標準の療法としては、脳において脱カルボキシル化されてドーパミンを形成するＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）の慢性的な経口摂取が挙げられる。他のアプローチは、Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方に作用するアポモルヒネ又はプラミペキソール、ロピニロール及びＤ２受容体サブタイプに対して優勢に向けられる他のアゴニストなどのドーパミン受容体アゴニストの投与を含む。Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方の活性化のため並びに間接的－直接的経路の全体論的な再平衡のため（すなわちＤ２アゴニストのみが間接的経路の機能不全を逆戻りさせる）、最適なＭＲ（動かすと症状が軽減すること）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネの両方の使用で得られる。
【0005】
以下に示す構造を有するＬ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネは、現在、臨床的使用において最も有効なＰＤ薬物である。
【化1】
【0006】
Ｌ－ＤＯＰＡは、ドーパミンのプロドラッグであり、運動性パーキンソン病の治療における最も有効な薬物であり続けている。しかしながら、治療の数年（すなわちハネムーン期間）後、疾患の固有の進行（すなわちドーパミン作動性神経細胞の持続した減少）及びＬ－ＤＯＰＡの乏しい薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルのために合併症が起こる。その合併症としては、１）薬物の最適な「時間通りの効果」中に起こる異常な不随意運動であるジスキネジア、及び２）その期間中にＬ－ＤＯＰＡのポジティブな効果が徐々に減少し、症状が再び現れるか又は悪化する変動外の期間（Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２）が挙げられる。
【0007】
直接ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン自己受容体並びに中型有棘神経細胞ＭＳＮ－１及びＭＳＮ－２上に位置するシナプス後ドーパミン受容体を活性化することができる。アポモルヒネは、１，２－ジヒドロキシベンゼン（カテコール）部位を有するドーパミンアゴニストのクラスに属する。フェネチルアミンモチーフと組み合わせた場合、カテコールアミンは、アポモルヒネの場合と同様に経口バイオアベイラビリティが低いか又は全くない場合が多い。アポモルヒネは、臨床的に、非経口送達（一般に断続的な皮下投与又はポンプによる日中の連続的な非経口的注入）ではあるが、ＰＤ治療に使用される。アポモルヒネに関して、動物研究から、経皮送達又は植込錠によって可能性のある投与形態が提供され得ることが示されている。しかしながら、植込錠からのアポモルヒネの送達がサルで研究された場合（Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８）、大部分の事例において、植込手術後の局所的刺激及び他の合併症を防ぐために動物を免疫抑制薬デキサメタゾンで治療しなければならなかったことが判明した。吸入及び舌下製剤などのＰＤにおけるアポモルヒネ療法の代替の送達戦略が広範に探求されている（例えば、Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１及びＨａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２を参照されたい）。しかしながら、これらの試みは、ＰＤの治療に対して依然として臨床的になされていない。
【0008】
カテコールアミンの非経口製剤の代替法は、経口投与ができるように遊離カテコールヒドロキシル基をマスクするプロドラッグの使用を含む。しかしながら、臨床的使用のためのプロドラッグの開発に伴う既知の問題は、ヒトにおける親化合物への転化を予測することに伴う困難さである。
【0009】
十二指腸送達のための全体的に被覆されたＮ－プロピル－アポモルヒネ（ＮＰＡ）（国際公開第０２／１００３７７号パンフレット）及びＤ１－様アゴニストＡｄｒｏｇｏｌｉｄｅ、Ａ－８６９２９のジアセチルプロドラッグ（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）など、カテコールアミンの種々のエステルプロドラッグが文献で報告されている。Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、経口投与後に男性において広範な肝初回通過代謝を受け、その結果、低い経口バイオアベイラビリティ（約４％）を有する。ＰＤ患者において、静脈内（ＩＶ）Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、Ｌ－ＤＯＰＡと同等の抗パーキンソン有効性を有する（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）。
【0010】
カテコールアミンのエステルプロドラッグに加えて、代替のプロドラッグアプローチは、対応するメチレン－ジ－オキシ（ＭＤＯ）アセタールとして、ホルムアルデヒド以外の他のアルデヒドから誘導されるアセタール又は種々のケトンから誘導されるケタールとして２つのカテコールヒドロキシル基のマスキングを含む。このプロドラッグの原理は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１並びに米国特許第４５４３２５６号明細書、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットに記述されている。
【0011】
カテコールアミンプロドラッグの提案されるさらに他のアプローチは、例えば、国際公開第２００１／０７８７１３号パンフレット及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４で提案されるエノン誘導体の形成である。カテコールアミンプロドラッグのさらなる例については、例えば、Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６を参照されたい。
【0012】
以下に化合物（Ｉ）として示される化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールは、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。トランス異性体は、化合物がラットにおいて低い経口バイオアベイラビリティを有することを示唆する薬理学的データを含む、Ｌｉｕ ｅａｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８、次いでＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４に以前に開示された。最初に、Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６にラセミ化合物が開示された。
化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物（Ｉ）の３つのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。
【化2】
化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物（Ｉ）の３つのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。
【0013】
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４は、ラットにおいて活性化合物（Ｉ）に転化されることが示された、以下に示す式（Ｉａ）のエノン誘導体を開示している。
【化3】
【0014】
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットは、以下の式（Ｉｂ）を有する（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン、メチレンジオキシ（ＭＤＯ）誘導体を含む、化合物（Ｉ）の２種類のプロドラッグ誘導体を開示している。
【化4】
【0015】
ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｂ）の転化は、国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレットにおいて実証されている。さらに、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）並びに活性「親化合物」（Ｉ）の生体内薬理学は、パーキンソン病に関して様々な動物モデルにおいて試験されている（国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレット）。化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方とも有効であると判明しており、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）が生体内で化合物（Ｉ）に転化されると示されている。３種すべての化合物が、Ｌ－ｄｏｐａ及びアポモルヒネに関して確認されたよりも長い作用持続時間を有することが報告された。
【0016】
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットで開示されている化合物（Ｉ）の他のプロドラッグは、式（Ｉｃ）の従来のエステルプロドラッグである。
【化5】
【0017】
この分野で長年にわたって関心の対象となっているにもかかわらず、ＰＤの治療のための効率的で、忍容性がよく且つ経口的に作用する薬の開発に関する要求は、依然として明らかに対処されていない。連続的なドーパミン作動性刺激を提供し得る、作用安定なＰＫプロファイルを与える混合Ｄ１／Ｄ２アゴニストのプロドラッグ誘導体は、かかる未対処の要求を満たし得る。
【0018】
パーキンソン病の治療のためのレボドパグリコシル誘導体は、腸の輸送を示す生体外実験によって支持された国際公開第２００６／０５６６０４号パンフレットにおいて提案されている。しかしながら、生体内での経口バイオアベイラビリティは、実証されていない。アポモルヒネのグリコシド誘導体は、国際公開第０３／０８００７４号パンフレットに開示されているが、アポモルヒネへの変換は、実証されていない。
【0019】
腸管吸収を改善するためのベンジル又はスモールアルキルによるカルビドパ誘導体のカテコールヒドロキシ基のマスキングは、国際公開第２００４／０５２８４１号パンフレットで示唆されているが、そのような化合物のプロドラッグの可能性は、実証されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0020】
本発明は、パーキンソン病の治療のための新規な化合物に関する。より具体的には、本発明は、化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール（化合物（Ｉ））のプロドラッグ誘導体である、化合物（Ｉ）の新しいグリコシル誘導体、エステル誘導体及びエーテル誘導体に関する。本発明の化合物は、化合物（Ｉ）の経口送達に特に有用であることが証明されている。
【0021】
したがって、本発明は、式（Ｉｄ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、以下のａ）～ｃ）：
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）であること、又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択されること、又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）
によって表されること
に従い、
Ｒ３は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり、
ただし、Ｒ１又はＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、及びＲ３がＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであることができない）
の化合物又はその薬剤として許容される塩に関する。
【化6】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、以下のａ）～ｃ）：
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）であること、又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択されること、又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）
【化7】
によって表されること
に従い、
Ｒ３は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり、
ただし、Ｒ１又はＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、及びＲ３がＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであることができない）
の化合物又はその薬剤として許容される塩に関する。
【0022】
本発明の一態様は、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬剤として許容される塩と、１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0023】
本発明の別の態様は、薬物として使用される、式（Ｉｄ）による化合物に関する。
【0024】
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療で使用するための、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬剤として許容される塩に関する。
【0025】
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬剤として許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【0026】
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療のための薬物を製造するための、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【0027】
定義
結合点
本発明に関連して、置換基（ｉ）上での結合点での炭素原子は、（ｉ）のアノマー位置にあることが理解される。
結合点
本発明に関連して、置換基（ｉ）上での結合点での炭素原子は、（ｉ）のアノマー位置にあることが理解される。
【0028】
本発明の化合物
本発明により包含される化合物の参照は、本発明の化合物の遊離物質（例えば、遊離塩基又は両性イオン）、本発明の化合物の薬剤として許容される塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその薬剤として許容される塩の多形及び無形質形態を含む。さらに、本発明の化合物及びその薬剤として許容される塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。溶媒和状態及び非溶媒和状態の両方が本発明によって包含される。
本発明により包含される化合物の参照は、本発明の化合物の遊離物質（例えば、遊離塩基又は両性イオン）、本発明の化合物の薬剤として許容される塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその薬剤として許容される塩の多形及び無形質形態を含む。さらに、本発明の化合物及びその薬剤として許容される塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。溶媒和状態及び非溶媒和状態の両方が本発明によって包含される。
【0029】
薬剤として許容される塩：
本発明に関連して、薬剤として許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
本発明に関連して、薬剤として許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
【0030】
「薬剤として許容される塩」という用語は、親分子における窒素原子上の無機酸及び／又は有機酸で形成される塩である、薬剤として許容される酸付加塩を含む。前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、サッカリン及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から選択され得る。
【0031】
薬剤として許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基の他の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００８に記載されている。
【0032】
プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａＲ，１０ａＲ）プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａＲ，１０ａＲ）プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
【0033】
本発明に関連して、「親化合物」及び「親分子」という用語は、対応するプロドラッグの転化で得られる薬理学的活性部位を意味する。例えば、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の１つ又は本発明の化合物のいずれかの「親化合物」は、式（Ｉ）の化合物であると理解される。
【0034】
置換基
これに関連して、所与の範囲は、互換可能に「－」（ダッシュ）又は「～」で示され得る。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」と同等である。
これに関連して、所与の範囲は、互換可能に「－」（ダッシュ）又は「～」で示され得る。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」と同等である。
【0035】
「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、１個～最大で１０個（両端値を含む）の炭素原子を有する直鎖（すなわち非分岐）又は分岐飽和炭化水素を指す。同様に、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、特に明記しない限り、１個～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル及びｎ－ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「直鎖Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、１個～最大で６個（両端値を含む）の炭素原子を含む直鎖（すなわち非分岐）飽和炭化水素を指す。そのような基の例には、メチル、エチル、１－プロピル、１－ブチル、ｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシルが含まれる。
【0036】
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
【0037】
「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義されるアルキル基を指す。同様に、「－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルキルを指す。
【0038】
薬物動態学的定義及び略語
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物を経口投与した後、式（Ｉ）の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。略されたＰＫパラメーターは、以下の通りである。Ｃｍａｘ（最大濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘまでの時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ０－２４（投与時から投与後２４時間までの曲線下面積）及び「２４時間での曝露」は、投与の２４時間後に測定された式（Ｉ）の化合物の血漿濃度である。
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物を経口投与した後、式（Ｉ）の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。略されたＰＫパラメーターは、以下の通りである。Ｃｍａｘ（最大濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘまでの時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ０－２４（投与時から投与後２４時間までの曲線下面積）及び「２４時間での曝露」は、投与の２４時間後に測定された式（Ｉ）の化合物の血漿濃度である。
【0039】
治療有効量
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
【0040】
本発明に関連して、本発明の化合物の「治療有効量」とは、本発明の前記化合物が好ましくは経口経路によって哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な化合物（Ｉ）の量を提供することができる、本発明の前記化合物の量を意味する。
【0041】
治療及び処置
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
【0042】
治療のための症状
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
【0043】
治療の適応症は、運動性及び／又は非運動性障害を特徴とし、且つその根底にある病態生理の一部が線条体仲介回路網の機能不全である様々な中枢神経系疾患を含む。かかる機能性障害は、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患だけでなく、限定されないが、精神分裂病、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの神経精神疾患でも見られる。
【0044】
神経変性疾患及び障害に加えて、ドーパミン作動性代謝回転の増加が有益であり得る他の症状において、認知の様々な面を含む精神機能が改善される。それは、抑うつ症患者において正の効果も有し得、食欲抑制薬として肥満症の治療及び薬物嗜癖の治療でも使用され得る。それは、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、注意欠陥多動障害及び精神分裂病の潜在的にネガティブな症状、ポジティブな症状及び認知症状を改善し得る。
【0045】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、ドーパミンアゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、性交不能、勃起機能不全、ＳＳＲＩ誘発性機能障害、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び特定の下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）も、ドーパミンアゴニストで治療することにより改善される可能性がある。ドーパミンは、循環器系及び腎系の調節に関与し、したがって、腎不全及び高血圧症は、本発明の化合物の代替の適応症と見なされ得る。
【0046】
本発明は、上記の疾患及び障害を治療するための、本発明の化合物の使用を包含する。
【0047】
併用
本発明の一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。本発明の他の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療に有用な他の薬剤と併用して使用され得る。式（Ｉｄ）の化合物と、神経変性疾患又は障害の治療に有用である他の化合物とを治療有効量で併用投与することを含む、本発明の方法に関連して本明細書で使用される「併用使用」、「～と併用して」及び「～の組み合わせ」等の用語は、前記他の化合物と共にいずれかの順序で式（Ｉｄ）の化合物を同時に又は逐次投与することを意味することが意図される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。本発明の他の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療に有用な他の薬剤と併用して使用され得る。式（Ｉｄ）の化合物と、神経変性疾患又は障害の治療に有用である他の化合物とを治療有効量で併用投与することを含む、本発明の方法に関連して本明細書で使用される「併用使用」、「～と併用して」及び「～の組み合わせ」等の用語は、前記他の化合物と共にいずれかの順序で式（Ｉｄ）の化合物を同時に又は逐次投与することを意味することが意図される。
【0048】
２種類の化合物は、同時に又は２種類の化合物の投与間に時間を挟んで投与され得る。２種類の化合物は、同一医薬製剤若しくは組成物の一部として又は別々の医薬製剤若しくは組成物において投与され得る。２種類の化合物は、同日又は異なる日に投与され得る。それらは、同じ経路、例えば経口投与、皮下注射、経皮投与、デポー、筋肉内注射若しくは静脈内注射などにより、又は一方の化合物が例えば経口投与されるか若しくはデポーによって投与され、もう一方の化合物が例えば注入される異なる経路により投与され得る。２種類の化合物は、１日、１週若しくは１か月に１回若しくは２回などの同じ投与計画又は間隔により、又は例えば一方が１日に１回投与され、もう一方が１日、若しくは週、若しくは月に２回投与される異なる投与計画によって投与され得る。
【0049】
一部の場合、治療される患者は、式（Ｉｄ）の化合物での治療が開始される際、神経変性疾患又は障害の治療で有用な１種又は複数の他の化合物での治療を既に受けていることができる。他の場合、神経変性疾患又は障害の治療に有用な１種又は複数の他の化合物での治療が開始される際、患者は、式（Ｉｄ）の化合物での治療を既に受けていることができる。他の場合、式（Ｉｄ）の化合物での治療及び神経変性疾患又は障害の治療に有用な１種又は複数の他の化合物での治療は、同時に開始される。
【0050】
併用治療のための化合物
本発明に関連して、式（Ｉｄ）の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン又はラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン又はトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン又はメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル又はガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール又はブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬から選択され得る。
本発明に関連して、式（Ｉｄ）の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン又はラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン又はトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン又はメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル又はガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール又はブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬から選択され得る。
【0051】
小分子に加えて、併用される化合物は、例えば、抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ又はＡ－βタンパク質など、神経変性疾患又は障害の治療における新興生物製剤アプローチも包含し得る。
【0052】
投与経路
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
【0053】
その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成分に応じて異なると理解される。
【0054】
医薬製剤及び賦形剤
以下において、「賦形剤」又は「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
以下において、「賦形剤」又は「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
【0055】
本発明は、本明細書において実験セクションで開示される化合物の１つなど、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示される技術など、従来の技術に従い、薬剤として許容される賦形剤を用いて製剤化され得る。
【0056】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好ましくは、経口投与のための医薬組成物である。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及び顆粒などの固形経口剤形、並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤形、並びに適切な液体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。
【0057】
固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）として提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造され得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若しくは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化され得る。適切な場合、固形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。
【0058】
固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の遅延性又は徐放性製剤のための賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用される場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠剤化機器で圧縮することによって製造され得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しくはミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れられ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異なるが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。
【0059】
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カプセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液のための粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。
【0060】
着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。
【0061】
非経口投与のための医薬組成物としては、注射又は注入のための滅菌水溶液及び非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入のための濃縮物並びに使用前に注射又は注入のために滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキストリンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を付与されるべきである。
【0062】
他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、植込錠及び口腔内又は舌下投与のための製剤が挙げられる。
【0063】
医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性であることが必須である。
【0064】
用量
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
【0065】
成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物０．１～１００ｍｇ／日の範囲であり、例えば０．０５～５０ｍｇ／日、０．１～１０ｍｇ／日又は０．１～５ｍｇ／日の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、約０．０１～５０ｍｇ、例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は５０ｍｇまでの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
【図面の簡単な説明】
【0066】
【図1a】本発明の化合物の化合物（Ｉｄ）への変換を図示したものである。実線の矢印：生体外及び生体内で実証された変換。点線の矢印：生体外で実証された変換。縞の矢印：生体内で実証された変換。白抜きの矢印：変換は実証されず。図は、よりよい概要を提供するために図１ａ及び１ｂに分割されている。
【図1b】同上。
【図2a】実施例３による経口投与後に得られる、ウィスターラットにおけるＰＫプロファイルである。プロファイルは、それぞれの化合物に対して対象３匹からの平均血漿中濃度に基づく。Ｘ軸：時間（時間）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）２ａ：以下の化合物の投与後に得られたプロファイル 四角（黒塗り）：化合物（Ｉａ）；◆：化合物（Ｉｂ）；●：化合物（４）；Ｘ：化合物（７）及び▲：化合物（９）。２ｂ：以下の化合物の投与後に得られたプロファイル 四角（黒塗り）：化合物（Ｉａ）、◆：化合物（Ｉｂ）、▲：Ａ６、□：Ａ２。
【図2b】同上。
【発明を実施するための形態】
【0067】
本発明者らは、デュアルＤ１／Ｄ２アゴニストである（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール［化合物（Ｉ）］のプロドラッグである新規な化合物を同定した（例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットを参照されたい）。
【0068】
化合物は、化合物（Ｉ）のグリコシル誘導体、エステル誘導体及びエーテル誘導体である。
【0069】
ウィスターラットにおける本発明の代表的な化合物の経口投与は、血漿中の化合物（Ｉ）の全身曝露を提供することが見出され、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての前記化合物の有用性を示唆している。
【0070】
すべての化合物について、化合物（Ｉ）２８７μｇ／ｋｇに対応する化合物（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇの用量に等しくなるように分子量によって用量が補正された。
【0071】
ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与により、化合物（Ｉ）の初期及び高ピーク血漿濃度が得られることが見出された。かかる高ピーク濃度は、ヒトにおいて、例えば悪心、嘔吐及びめまいなどのドーパミン作動性副作用を伴う可能性がある。対照的に、本発明の化合物について、急速なピーク血漿濃度を回避する、化合物（Ｉ）の持続的曝露を伴うより遅い吸収速度が観察された。さらに、得られた化合物（Ｉ）のＡＵＣは、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の投与後に得られるＡＵＣよりも一般に低いが、ウィスターラットにおける化合物（Ｉ）の血漿曝露は、２４時間を通して維持される。しかしながら、副作用を誘発すると予想される化合物（Ｉ）のピーク濃度が低いことから、より高い用量の本発明の化合物を投与して、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を投与することから達成可能な濃度と比較して、化合物（Ｉ）のより高い総血漿中濃度が潜在的に達成され得る。化合物（Ｉｃ）のＰＫ特性を調査した際、本発明者らは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が非常に低く、経口投与のための化合物（Ｉ）のプロドラッグとして化合物（Ｉｃ）が不適当なままであることを見出し、本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、非常に予測不可能であることが確認された。ウィスターラットにおけるＰＫ研究のＰＫパラメーターを表４に列挙し、ＰＫプロファイルを図２に示す。生体内で評価されたすべての化合物は、化合物（Ｉ）への変換を示した。
【0072】
本発明の化合物の式（Ｉ）の化合物への生物変換も、実施例１に記載されるように、ヒト血漿及び／又はヒト肝細胞中でのインキュベーションによって評価されている。親化合物（Ｉ）自体について、血漿アッセイで短い半減期が観察された。化合物（Ｉ）は、形成されたと同時に代謝されているため、これは、化合物（Ｉ）の出現の検出が場合により困難であるか、又はごく少量のみが検出される理由を説明する可能性が高い。例えば、化合物（４）は、生体内で変換を示したが、生体外では、化合物（Ｉ）の出現は、検出できなかった。一部の化合物について、生体外試験で化合物（Ｉ）の直接の出現は、観察されなかったが、図１の図から、これらの化合物が化合物（Ｉ）に変換されると考えるのが妥当である。例えば、アセチル化グリコシド誘導体である化合物（６）は、化合物（Ｉ）に変換される化合物（７）に変換される。別の例は、アセチル化ビスグリコシド誘導体である化合物（８）である。この化合物について、生体外での変換は、実証できなかった（化合物は、生体内で試験されていない）。しかしながら、図１において、図を全体として見ると、化合物（８）が化合物（５）、（９）、（２）の１つ以上を介して化合物（Ｉ）に変換されていると考えるのが妥当である。化合物（２）について、血漿インキュベーションは、化合物（Ｉ）の代謝産物であり、別のアッセイでプロドラッグとしての適合性がテストされており、国際公開第２０１９／１０１９１７号パンフレットに記載されているように、生体外及び生体外の両方で化合物（Ｉ）に変換されることが示されている、グルクロニド誘導体への変換を示した（図１を参照されたい）。さらに、再度図を全体として見ると、化合物（２）が化合物（４）を介して化合物（Ｉ）に変換されているというのが妥当に思われる。
【0073】
本発明の化合物について、変換は、生体外又は生体内及び生体外の両方で評価された（以下の表１及び図１を参照されたい）。
【0074】
【表1】
【0075】
グリコシド誘導体は、本発明の好ましい実施形態である。
【0076】
したがって、結論として、本発明の化合物は、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとして有用であり、且つ既知のプロドラッグ（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で確認されるピークＣｍａｘを回避し、化合物（Ｉｃ）よりも著しく高い化合物（Ｉ）のＡＵＣが得られるＰＫプロファイルを提供することがラットにおいて確認された。
【0077】
最終的に、先行技術の化合物（Ｉｂ）に伴う重要な問題は、この化合物が５－ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニストであることである。長期間の曝露後の心臓弁膜症（ＶＨＤ）の病因と５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストが関連していることから、かかる化合物は、慢性疾患の治療での使用に適していない（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２：２８３６－２８４１及びＣａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１）。したがって、本発明の化合物のさらなる利点は、５－ＨＴ２Ｂアゴニストでないことである（実施例２及び表３を参照されたい）。
【0078】
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療において有用である。経口投与に適している化合物は、パーキンソン病における新規な治療パラダイムを提供する可能性を有する。
【0079】
本発明の一実施形態において、化合物は、神経変性疾患又は障害のスタンドアローン治療として使用される。本発明の他の実施形態において、化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物など、ＰＤ治療のための他の薬剤と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される。
【0080】
本発明の実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。
【0081】
Ｅ１．式（Ｉｄ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、以下のａ）～ｃ）：
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）であること、又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択されること、又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）
によって表されること
に従い、
Ｒ３は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり、
ただし、Ｒ１又はＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、及びＲ３がＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであることができない）
による化合物又はその薬剤として許容される塩。
【化8】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、以下のａ）～ｃ）：
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）であること、又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択されること、又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）
【化9】
によって表されること
に従い、
Ｒ３は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり、
ただし、Ｒ１又はＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、及びＲ３がＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであることができない）
による化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0082】
Ｅ２．Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、置換基（ｉ）である、実施形態１による化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0083】
Ｅ３．Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態１による化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0084】
Ｅ４．Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表される、実施形態１による化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0085】
Ｅ５．Ｒ１又はＲ２は、－Ｃ（Ｏ）メチルである、実施形態１～４のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0086】
Ｅ６．Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）メチルである、実施形態１～５のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0087】
Ｅ７．Ｒ３は、Ｈである、実施形態１～５のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0088】
Ｅ８．Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈであり、Ｒ１及びＲ２のもう一方は、置換基（ｉ）であり、Ｒ３は、Ｈである、実施形態１及び５のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0089】
Ｅ９．化合物（１）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（２）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（３）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（４）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（５）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（６）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（８）：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート；及び
化合物（９）：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）
からなる群から選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
化合物（２）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（３）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（４）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（５）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（６）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（８）：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート；及び
化合物（９）：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）
からなる群から選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
【0090】
Ｅ１０．化合物（１）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（２）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（３）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（４）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（５）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（６）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（８）：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート；
化合物（９）：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）；
Ａ２：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；及び
Ａ６：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
からなる群から選択される、化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
化合物（２）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（３）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（４）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（５）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（６）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（８）：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート；
化合物（９）：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）；
Ａ２：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；及び
Ａ６：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
からなる群から選択される、化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
【0091】
Ｅ１１．化合物（４）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
化合物（７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；及び
化合物（９）：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）
からなる群から選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
化合物（７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；及び
化合物（９）：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）
からなる群から選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
【0092】
Ｅ１２．以下の式：
の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【化10】
の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0093】
Ｅ１３．以下の式：
の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【化11】
の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0094】
Ｅ１４．以下の式：
の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【化12】
の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0095】
Ｅ１５．Ａ２：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；及び
Ａ６：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
からなる群から選択される、化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
Ａ６：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
からなる群から選択される、化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
【0096】
Ｅ１６．化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール（化合物（Ｉ））のプロドラッグである化合物であって、前記プロドラッグが、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール２８７μｇ／ｋｇに対応する用量でウィスターラットに経口投与された場合、前記プロドラッグは、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのＣｍａｘが５００～１５００ｐｇ／ｍＬ、例えば７５０～１２５０ｐｇ／ｍＬ、例えば８００～１２００ｐｇ／ｍＬであり、及びｔｍａｘが１．０～３．０時間、例えば１．２～２．８時間、例えば１．５～２．５時間であるＰＫプロファイルを提供する、化合物又は前記化合物の薬剤として許容される塩。
【0097】
Ｅ１７．化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール（化合物（Ｉ））のプロドラッグであり、前記プロドラッグが、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール２８７ｍｇ／ｋｇに対応する用量でウィスターラットに経口投与された場合、前記プロドラッグは、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのＡＵＣ０－２４が１００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬを超えるものを超える、例えば１１０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬを超える、例えば１２０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬを超える、例えば１３０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬを超える、例えば１４０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬを超える、例えば１５０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬを超える、例えば１６０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬを超える、例えば１７０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬを超える、ＰＫプロファイルを提供する、実施形態１６に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0098】
Ｅ１８．前記ＰＫプロファイルは、本明細書の実施例３に記載のＰＫ実験によって得られたものである、実施形態１６～１７のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0099】
Ｅ１９．治療で使用するための、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0100】
Ｅ２０．薬物として使用するための、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0101】
Ｅ２１．前記薬物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬物である、実施形態２０による薬物として使用するための化合物又は薬剤として許容される塩。
【0102】
Ｅ２２．治療有効量の、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩と、１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【0103】
Ｅ２３．経口投与のためのものである、実施形態２２による医薬組成物。
【0104】
Ｅ２４．経口医薬組成物である、実施形態２２～２３のいずれかによる医薬組成物。
【0105】
Ｅ２５．固形経口剤形である、実施形態２２～２４のいずれかによる医薬組成物。
【0106】
Ｅ２６．経口投与のための錠剤又はカプセル剤である、実施形態２２～２５のいずれかによる医薬組成物。
【0107】
Ｅ２７．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤をさらに含む、実施形態２２～２６のいずれかによる医薬組成物。
【0108】
Ｅ．２８．Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質からなる群から選択される化合物をさらに含む、実施形態２２～２７のいずれかによる医薬組成物。
【0109】
Ｅ２９．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療に使用するための、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0110】
Ｅ３０．実施形態２９による治療で使用するためのものであり、前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0111】
Ｅ３１．実施形態２９～３０のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0112】
Ｅ３２．実施形態２９～３１のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0113】
Ｅ３３．実施形態２９～３２のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記治療は、前記化合物の経口投与によって行われる、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0114】
Ｅ３４．実施形態２９～３３のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの医薬組成物中に含まれる、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。
【0115】
Ｅ３５．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、実施例１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【0116】
Ｅ３６．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態３５による方法。
【0117】
Ｅ３７．実施形態１～１８のいずれかによる前記化合物又はその薬剤として許容される塩は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態３５～３６のいずれかによる方法。
【0118】
Ｅ３８．実施形態１～１８のいずれかによる前記化合物又はその薬剤として許容される塩は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態３５～３７のいずれかによる方法。
【0119】
Ｅ３９．前記投与は、経口経路によって行われる、実施形態３５～３８のいずれかによる方法。
【0120】
Ｅ４０．実施形態１～１８のいずれかによる前記化合物又はその薬剤として許容される塩は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物中に含まれる、実施形態３５～３９のいずれかによる方法。
【0121】
Ｅ４１．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療のための薬物の製造における、実施形態１～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩の使用。
【0122】
Ｅ４２．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態４１による方法。
【0123】
Ｅ４３．前記薬物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態４１～４２のいずれかによる使用。
【0124】
Ｅ４４．前記薬物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態４１～４３のいずれかによる使用。
【0125】
Ｅ４５．前記薬物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬物である、実施形態４１～４４のいずれかによる使用。
【0126】
本発明に関連して、置換基（ｉ）上の結合点の炭素原子（実施形態１に示す）は、（ｉ）のアノマー位置にあることが理解される。
【0127】
本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体として、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つその全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照により本明細書に組み込まれる。
【0128】
見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【0129】
１つ又は複数の要素に言及する場合に「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を用いた、本発明のいずれかの態様又は本発明の態様の本明細書における説明は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その１つ又は複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「実質的に含む」、本発明の同様の態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その要素からなる組成物も述べていると理解されるべきである）。
【0130】
本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」、「など」及び「それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
【0131】
本明細書に記載の本発明の種々の態様、実施形態、実行及び特徴は、別々に又はいずれかの組み合わせで特許請求され得ると理解されるべきである。
【0132】
本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。
【0133】
本発明の化合物
【0134】
【表2】
【0135】
【表3】
【0136】
【表4】
【0137】
【表5】
【0138】
【表6】
【0139】
実験セクション
本発明の化合物の製造
式（Ｉｄ）の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
本発明の化合物の製造
式（Ｉｄ）の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
【0140】
そのスキームは、本発明の化合物の合成に有用な方法を表す。それらは、本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
【0141】
ＬＣ－ＭＳ法
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。
【0142】
方法２５：
ＭＳ：イオン源：（ＡＰＰＩ）、温度４５０℃ ＯＲ／ＲＮＧ ２０／２００Ｖ ＯＲ／ＲＮＧ ５／１００Ｖ
質量：１００～１０００ａｍｕ
ＨＰＬＣ：カラム：ｄＣ－１８ ４．６×３０ｍｍ ３μｍ Ａｔｌａｎｔｉｓ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃、勾配、逆相、イオンペアリング
溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ ０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ ５％Ｈ２Ｏ ０．０３５％ＴＦＡ
流量：３．３ｍｌ／分、注入量：１５μＬ
勾配：２．４分で２％Ｂから１００％Ｂ、２％Ｂ ０．４分、合計実施時間：２．８分、ＵＶ：２５４ｎｍ。
ＥＬＳＤ：ガラスチューブ：２１℃、蒸発チャンバー：４０℃、圧力：２．３ｂａｒ。
ＭＳ：イオン源：（ＡＰＰＩ）、温度４５０℃ ＯＲ／ＲＮＧ ２０／２００Ｖ ＯＲ／ＲＮＧ ５／１００Ｖ
質量：１００～１０００ａｍｕ
ＨＰＬＣ：カラム：ｄＣ－１８ ４．６×３０ｍｍ ３μｍ Ａｔｌａｎｔｉｓ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃、勾配、逆相、イオンペアリング
溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ ０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ ５％Ｈ２Ｏ ０．０３５％ＴＦＡ
流量：３．３ｍｌ／分、注入量：１５μＬ
勾配：２．４分で２％Ｂから１００％Ｂ、２％Ｂ ０．４分、合計実施時間：２．８分、ＵＶ：２５４ｎｍ。
ＥＬＳＤ：ガラスチューブ：２１℃、蒸発チャンバー：４０℃、圧力：２．３ｂａｒ。
【0143】
方法５５０：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．０１分 １０％Ｂ
１．１５分 １０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．０１分 １０％Ｂ
１．１５分 １０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
【0144】
方法１０－９０ＡＢ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ＆ＭＳ ２０１０）：
方法名：１０－９０ＡＢ
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ＆ＭＳ ２０２０
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＣＤＬ温度 ２５０℃
ヒートブロック温度 ２８℃
噴霧ガス流量 １．５Ｌ／分
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×３０ｍｍ（３μｍ粒子）であり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分（０．０１～１．５１分）及び１．２ｍＬ／分（１．５２～２．００分）を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．０１分 １０％Ｂ
０．０１～１．１５分 １０～９０％Ｂ
１．１５～１．６５分 ９０％Ｂ
１．６５～１．６６分 ９０～１０％Ｂ
１．６６～２．００分 １０％Ｂ
合計実施時間：２．００分
方法名：１０－９０ＡＢ
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ＆ＭＳ ２０２０
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＣＤＬ温度 ２５０℃
ヒートブロック温度 ２８℃
噴霧ガス流量 １．５Ｌ／分
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×３０ｍｍ（３μｍ粒子）であり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分（０．０１～１．５１分）及び１．２ｍＬ／分（１．５２～２．００分）を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．０１分 １０％Ｂ
０．０１～１．１５分 １０～９０％Ｂ
１．１５～１．６５分 ９０％Ｂ
１．６５～１．６６分 ９０～１０％Ｂ
１．６６～２．００分 １０％Ｂ
合計実施時間：２．００分
【0145】
方法ＡＢ１０（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆１９５６Ａ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ １９５６Ａ
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
０．０１～０．４０分 １０％Ｂ
０．４０～３．４０分 １０～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１０％Ｂ
３．８６～４．５０分 １０％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ １９５６Ａ
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
０．０１～０．４０分 １０％Ｂ
０．４０～３．４０分 １０～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１０％Ｂ
３．８６～４．５０分 １０％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
【0146】
方法ＡＢ０１（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆６１２０）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ ６１２０
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ３５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．００分 １％Ｂ
０．０１～０．４０分 １％Ｂ
０．４０～３．４０分 １～９０％Ｂ
３．４０～３．８５分 ９０～１００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１％Ｂ
３．８６～４．５０分 １％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ ６１２０
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ３５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．００分 １％Ｂ
０．０１～０．４０分 １％Ｂ
０．４０～３．４０分 １～９０％Ｂ
３．４０～３．８５分 ９０～１００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１％Ｂ
３．８６～４．５０分 １％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
【0147】
方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆６１１０）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ ６１１０
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｈａｌｏ－Ｃ１８ ３．０×３０ｍｍ、２．７μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．０１分 ５％Ｂ
０．０１～１．６０分 ５～９５％Ｂ
１．６０～２．５０分 ９５～１００％Ｂ
２．５０～２．５２分 １００～５％Ｂ
２．５２～３．００分 ５％Ｂ
合計実施時間：３．００分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ ６１１０
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｈａｌｏ－Ｃ１８ ３．０×３０ｍｍ、２．７μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．０１分 ５％Ｂ
０．０１～１．６０分 ５～９５％Ｂ
１．６０～２．５０分 ９５～１００％Ｂ
２．５０～２．５２分 １００～５％Ｂ
２．５２～３．００分 ５％Ｂ
合計実施時間：３．００分
【0148】
方法ＡＢ２５－ＭＳ１５００（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆１９５６Ａ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ １９５６Ａ
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１５００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．００分 ２５％Ｂ
０．０１～０．４０分 ２５％Ｂ
０．４０～３．４０分 ２５～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～２５％Ｂ
３．８６～４．５０分 ２５％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ １９５６Ａ
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１５００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．００分 ２５％Ｂ
０．０１～０．４０分 ２５％Ｂ
０．４０～３．４０分 ２５～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～２５％Ｂ
３．８６～４．５０分 ２５％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
【0149】
方法ＡＢ００（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆１９５６Ａ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０＆ＭＳ ６１２０
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．６ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．００分 ０％Ｂ
０．０１～０．４０分 ０％Ｂ
０．４０～３．４０分 ０～８０％Ｂ
３．４０～３．８５分 ８０～１００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～０％Ｂ
３．８６～４．５０分 ０％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０＆ＭＳ ６１２０
ＭＳモード：ポジティブ
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであり、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．６ｍＬ／分を用いて、４０℃で操作した。
勾配：
０．００分 ０％Ｂ
０．０１～０．４０分 ０％Ｂ
０．４０～３．４０分 ０～８０％Ｂ
３．４０～３．８５分 ８０～１００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～０％Ｂ
３．８６～４．５０分 ０％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
【0150】
化学成分の略語
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＣｌ：塩化アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＦ３－ＯＥｔ２：三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
Ｂｎ：ベンジル
ＢｎＣｌ：塩化ベンジル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｍｅ：メチル
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＭＯＭＣｌ：塩化メトキシメチル
ＭＳ：モレキュラーシーブス
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨ２Ｎ２：トリメチルシリルジアゾメタン
ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＣｌ：塩化アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＦ３－ＯＥｔ２：三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
Ｂｎ：ベンジル
ＢｎＣｌ：塩化ベンジル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｍｅ：メチル
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＭＯＭＣｌ：塩化メトキシメチル
ＭＳ：モレキュラーシーブス
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨ２Ｎ２：トリメチルシリルジアゾメタン
ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル
【0151】
本発明の化合物の製造 － 一般的方法
例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されるように製造することができる（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩［化合物（Ｉ）］を、本発明の化合物を合成するための基質として使用した。
例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されるように製造することができる（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩［化合物（Ｉ）］を、本発明の化合物を合成するための基質として使用した。
【0152】
両方のカテコールヒドロキシル基がグリコシル基に結合しているプロドラッグは、ＢＦ３－ＯＥｔ２などのルイス酸の存在下において、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートなどのグリコシル供与体の過剰量との反応により、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールから調製することができる。これは、Ｒ３がエステル基である以下のスキームに示される。その後の水酸化アルカリによる鹸化により、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）について本明細書に記載されているように、保護されていないビスグリコシドが得られる。より少ないグリコシル供与体を使用する同様の方法で、カテコール７－ヒドロキシル基がエステル化又は保護されていないグリコシドである、本発明の化合物を調製することができる。エステル基は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（ここで、Ｒ３＝Ａｃ、Ｒ２＝Ｍｅ）について本明細書に記載されているように、ハロゲン化アシルとの反応により、保護されたモノグリコシド中の遊離カテコールヒドロキシルに導入することができる。
【化13】
【0153】
６－カテコールヒドロキシル基がグリコシル化され、７－カテコールヒドロキシルが非置換である類似体は、以下に概説するように、グリコシル化とそれに続く水素化分解により、（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールから入手することができる（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートについて本明細書に記載されている）。鹸化により、保護されていないグリコシドが得られる一方、７－カテコールヒドロキシル基上の基は、以下に示すように、水素化分解ステップの後に操作でき（また、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートについて例示されている）、ここで、Ｒ３＝Ａｃ、Ｒ１＝Ａｃである。
【化14】
【0154】
（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールから（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール及び４つのグリコシドヒドロキシル基上に異なるエステル基を有するその類似体への代替的な経路を以下に示す。グリコシル化により、エステル保護されたグリコシドが得られ、これは、鹸化によってマスキングを外すことができる。その後のアシル化により、グリコシド上に異なるエステル基が導入されるであろう。（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールから出発することで、メチルエーテルがベンジルエーテルで置換された対応する類似体が得られるであろう。位置異性体基質（すなわち（４ａＲ，１０ａＲ）－６－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール又は（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール）を使用することで、上記の一般化学を使用して、対応する保護されたモノグリコシドからも入手可能な「反対の」グリコシドが入手できることは、さらに明らかである。
【化15】
【0155】
化合物（Ｉ）をＢｎＣｌとトリエチルアミン又はＫ２ＣＯ３などの塩基とで処理すると、（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールの混合物が得られ、これらの位置異性体は、分離することができる。ＢｎＣｌの代わりにＭｅＩを使用すると、メチルエーテルの対応する混合物が得られ、これは、分離することができる。
【化16】
【0156】
（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールへの選択的経路が本明細書に提供される。
【0157】
本発明の中間体
Ａ１：（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
化合物（Ｉ）の塩酸塩（１０．７５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ）を、真空下で脱気し且つＮ２でパージしたフラスコに加え、その後、ＤＭＦ（１０７ｍＬ）及び塩化ベンジル（８．５５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間、次に１００℃で５時間、さらに室温で１９時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（７．４８ｇ）及び塩化ベンジル（６．２９ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）とヘプタン（２５０ｍＬ）とに分配した。水相をヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１４．６ｇ）を得た。
【化17】
Ａ１：（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
化合物（Ｉ）の塩酸塩（１０．７５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ）を、真空下で脱気し且つＮ２でパージしたフラスコに加え、その後、ＤＭＦ（１０７ｍＬ）及び塩化ベンジル（８．５５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間、次に１００℃で５時間、さらに室温で１９時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（７．４８ｇ）及び塩化ベンジル（６．２９ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）とヘプタン（２５０ｍＬ）とに分配した。水相をヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１４．６ｇ）を得た。
【0158】
Ａ２－ＨＩ：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩
（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（１１．９ｇ）を、排気し且つＮ２でパージしたフラスコに加え、その後、ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）を添加した。混合物を均一になるまで撹拌し、その後、ヨウ化トリメチルシリル（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２下において室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。酢酸イソプロピル／ヘプタン（１０／１５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を回収し、酢酸イソプロピル／ヘプタン（３／４７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）、保持時間＝０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．５ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７０，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ １Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．８０，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｑｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（１１．９ｇ）を、排気し且つＮ２でパージしたフラスコに加え、その後、ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）を添加した。混合物を均一になるまで撹拌し、その後、ヨウ化トリメチルシリル（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２下において室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。酢酸イソプロピル／ヘプタン（１０／１５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を回収し、酢酸イソプロピル／ヘプタン（３／４７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）、保持時間＝０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．５ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７０，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ １Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．８０，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｑｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【化18】
【0159】
Ａ３：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－（メトシキメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２０ｇ）の混合物にＮ２下において０℃でゆっくりとＮａＨ（４．１７ｇ、６０％分散）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＭＯＭＣｌ（３．５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、水（４００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２０ｇ）を得た。
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２０ｇ）の混合物にＮ２下において０℃でゆっくりとＮａＨ（４．１７ｇ、６０％分散）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＭＯＭＣｌ（３．５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、水（４００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２０ｇ）を得た。
【0160】
Ａ４：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトシキメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－（メトシキメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（２０ｇ）の溶液にＮ２下においてＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下において室温で１２時間撹拌した後、触媒を濾別した。濾液を濃縮して、表題化合物（１５．４ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－（メトシキメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（２０ｇ）の溶液にＮ２下においてＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下において室温で１２時間撹拌した後、触媒を濾別した。濾液を濃縮して、表題化合物（１５．４ｇ）を得た。
【0161】
Ａ５：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－６－（メトシキメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（１５ｇ）の溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、２４６ｍＬ）を室温で０．５時間かけて滴下して添加した。混合物を濃縮して、表題化合物（１５ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（１５ｇ）の溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、２４６ｍＬ）を室温で０．５時間かけて滴下して添加した。混合物を濃縮して、表題化合物（１５ｇ）を得た。
【0162】
Ａ６：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中、（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－６－（メトシキメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（１５ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２５）、保持時間＝０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中、（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－６－（メトシキメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（１５ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２５）、保持時間＝０．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0163】
本発明の例示的な化合物
化合物（１）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－４；市販、４．２１ｇ）、４Å ＭＳ（２ｇ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２ｇ）の混合物にＢＦ３－ＯＥｔ２（２．２ｍＬ）の溶液を－２０℃で１時間かけて滴下して添加した。反応混合物を室温まで温めた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ ２５０ｍｍ×５０ｍｍカラム；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５１％～７２％、２９分）により精製して、表題化合物（０．８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１０－９０ＡＢ）、保持時間＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．３ｍ／ｚ。
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ（方法ＡＢ１０）、保持時間＝２．５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．３ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．３７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９４－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．１２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，９Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．６９（ｍ，７Ｈ），１．０６－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【化19】
化合物（１）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－４；市販、４．２１ｇ）、４Å ＭＳ（２ｇ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２ｇ）の混合物にＢＦ３－ＯＥｔ２（２．２ｍＬ）の溶液を－２０℃で１時間かけて滴下して添加した。反応混合物を室温まで温めた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ ２５０ｍｍ×５０ｍｍカラム；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５１％～７２％、２９分）により精製して、表題化合物（０．８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１０－９０ＡＢ）、保持時間＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．３ｍ／ｚ。
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ（方法ＡＢ１０）、保持時間＝２．５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．３ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．３７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９４－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．１２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，９Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．６９（ｍ，７Ｈ），１．０６－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0164】
化合物（２）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（４００ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、５０％（ｗ／ｗ））及びＡｃＯＨ（０．０６７ｍＬ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下において室温で１２時間撹拌した後、触媒を濾別した。濾液を濃縮し、ＧＸ２８１セミ分取装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１５分 １０～４０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １０％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝２．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４－５．３３（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（４００ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、５０％（ｗ／ｗ））及びＡｃＯＨ（０．０６７ｍＬ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下において室温で１２時間撹拌した後、触媒を濾別した。濾液を濃縮し、ＧＸ２８１セミ分取装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１５分 １０～４０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １０％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝２．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４－５．３３（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【化20】
【0165】
化合物（１）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－４；市販、６．３１ｇ）、４Åモレキュラーシーブス（３ｇ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（３ｇ）の溶液にＢＦ３－ＯＥｔ２（３．４ｍＬ）を－１０℃で１時間かけて滴下して添加した。反応混合物を温めた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２８分 ５１～７２％Ｂ；２８．１～３３分 １００％Ｂ；３３．１～３７分 ５１％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２ｇ）を得た。
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－４；市販、６．３１ｇ）、４Åモレキュラーシーブス（３ｇ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（３ｇ）の溶液にＢＦ３－ＯＥｔ２（３．４ｍＬ）を－１０℃で１時間かけて滴下して添加した。反応混合物を温めた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２８分 ５１～７２％Ｂ；２８．１～３３分 １００％Ｂ；３３．１～３７分 ５１％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２ｇ）を得た。
【0166】
化合物（３）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ）の混合物に塩化アセチル（０．１５ｍＬ）をＮ２下において０℃で滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ×３）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 １５～４５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １５％Ｂを用いて室温で操作した）で精製して、表題化合物（０．５９ｇ）を得た。
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝２．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．３ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４ ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．２８（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１９（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１２Ｈ），１．６７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ）の混合物に塩化アセチル（０．１５ｍＬ）をＮ２下において０℃で滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ×３）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 １５～４５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １５％Ｂを用いて室温で操作した）で精製して、表題化合物（０．５９ｇ）を得た。
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝２．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．３ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４ ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．２８（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１９（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１２Ｈ），１．６７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0167】
化合物（４）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．２５Ｍ、４７ｍＬ）の溶液に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１ｇ）をＮ２下において０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を２つの同様の実験からの残留物と合わせた。合わせた材料を、ＧＸ２８１装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１５分 １～１０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ８．４１ ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．５５（ｍ，９Ｈ），３．１０－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝１．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２ｍ／ｚ。
ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．２５Ｍ、４７ｍＬ）の溶液に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１ｇ）をＮ２下において０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を２つの同様の実験からの残留物と合わせた。合わせた材料を、ＧＸ２８１装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１５分 １～１０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ８．４１ ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．５５（ｍ，９Ｈ），３．１０－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝１．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２ｍ／ｚ。
【化21】
【0168】
化合物（５）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１ｇ）の撹拌溶液にＢＦ３－ＯＥｔ２（０．８３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を－２０℃に冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－４；市販、３．３１ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液として滴下して添加した。反応物を－２０℃で１時間及び室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 １０～４０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １０％Ｂを用いて室温で操作した）で精製して、表題化合物（０．５ｇ）を得た。この材料を、同様の方法で調製したバッチ（０．３ｇ）と合わせた。合わせた材料を、ＧＸ２８１装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１５分 １～３０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．４，Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０３（ｍ，９Ｈ），１．９４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０１－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝２．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３ｍ／ｚ。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１ｇ）の撹拌溶液にＢＦ３－ＯＥｔ２（０．８３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を－２０℃に冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－４；市販、３．３１ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液として滴下して添加した。反応物を－２０℃で１時間及び室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 １０～４０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １０％Ｂを用いて室温で操作した）で精製して、表題化合物（０．５ｇ）を得た。この材料を、同様の方法で調製したバッチ（０．３ｇ）と合わせた。合わせた材料を、ＧＸ２８１装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１５分 １～３０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．４，Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０３（ｍ，９Ｈ），１．９４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０１－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝２．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３ｍ／ｚ。
【0169】
化合物（６）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．８ｇ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ）及び塩化アセチル（０．１５ｍＬ）をＮ２下において０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＧＸ２８１装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１５分 ５～４５％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 ５％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４５（ｍ，２Ｈ），４．９８－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．０３（ｍ，１３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．６１（ｍ，５Ｈ），０．９８－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ）、保持時間＝１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．２ｍ／ｚ。
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．８ｇ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ）及び塩化アセチル（０．１５ｍＬ）をＮ２下において０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＧＸ２８１装置（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１５分 ５～４５％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 ５％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４５（ｍ，２Ｈ），４．９８－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．０３（ｍ，１３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．６１（ｍ，５Ｈ），０．９８－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ）、保持時間＝１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．２ｍ／ｚ。
【化22】
【0170】
化合物（７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．８ｇ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（２７０ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 １～２５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １％Ｂを用いて室温で操作した）で精製して、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－４．０（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．０４－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝１．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２ｍ／ｚ。
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．８ｇ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（２７０ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 １～２５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １％Ｂを用いて室温で操作した）で精製して、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－４．０（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．０４－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１）、保持時間＝１．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２ｍ／ｚ。
【化23】
【0171】
化合物（８）：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（２ｇ）の撹拌溶液に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－４；市販、１３．２ｇ）を添加した。混合物を－２０℃に冷却した後、ＢＦ３－ＯＥｔ２（３．３ｍＬ）を滴下して添加した。反応物を－２０℃で１時間及び室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、Ａｇｅｌａ ＦＩ－Ｈ６００Ｇ装置（Ａｇｅｌａ Ｉｎｎｏｖａｌ ｏｄｓ－２ ２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、１６０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 ２２～５２％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２２％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３．０ｇ）を得た。この材料０．５ｇを、ＧＸ２８１装置（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ １５０×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１３分 １５～５５％Ｂ；１３．１～１５分 １００％Ｂ；１５．１～１８分 １５％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで再精製して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９９－５．１４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８，Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．００（ｍ，９Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．７０（ｍ，６Ｈ），０．９９－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ２５－ＭＳ１５００）、保持時間＝２．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２２．３ｍ／ｚ。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（２ｇ）の撹拌溶液に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－４；市販、１３．２ｇ）を添加した。混合物を－２０℃に冷却した後、ＢＦ３－ＯＥｔ２（３．３ｍＬ）を滴下して添加した。反応物を－２０℃で１時間及び室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、Ａｇｅｌａ ＦＩ－Ｈ６００Ｇ装置（Ａｇｅｌａ Ｉｎｎｏｖａｌ ｏｄｓ－２ ２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、１６０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 ２２～５２％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２２％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３．０ｇ）を得た。この材料０．５ｇを、ＧＸ２８１装置（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ １５０×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラムを、２５ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～１３分 １５～５５％Ｂ；１３．１～１５分 １００％Ｂ；１５．１～１８分 １５％Ｂを用いて室温で操作した）を使用した分取ＨＰＬＣで再精製して、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９９－５．１４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８，Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．００（ｍ，９Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．７０（ｍ，６Ｈ），０．９９－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ２５－ＭＳ１５００）、保持時間＝２．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２２．３ｍ／ｚ。
【0172】
化合物（９）：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート（１．０ｇ）の溶液にＮａＯＨ（４３４ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 １～２０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １％Ｂを用いて室温で操作した）で精製して、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３３（ｍ，６Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．００－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．６７（ｍ，５Ｈ），０．９７－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ００）、保持時間＝２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３ｍ／ｚ。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート（１．０ｇ）の溶液にＮａＯＨ（４３４ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラムを、８０ｍＬ／ｍｉｎの水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配：０～２０分 １～２０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １％Ｂを用いて室温で操作した）で精製して、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３３（ｍ，６Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．００－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．６７（ｍ，５Ｈ），０．９７－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ００）、保持時間＝２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３ｍ／ｚ。
【実施例】
【0173】
本発明の化合物の生体外及び生体内での特徴付け
実施例１：ヒト血漿及び肝細胞における化合物の変換
実施例１ａ：ヒト血漿における本発明の化合物の変換
凍結したヒト血漿を解凍し、３２００×ｇで５分間遠心分離して、破片を除去した。次に、上清のｐＨ値を測定し、１％リン酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して、７．４±０．１に調整した。２μＬの投与溶液（試験化合物の場合には５０μＭ、陽性対照（臭化プロパンテリン）の場合には１００μＭ）を９８μＬのブランク血漿と混合して、最終濃度の１ｍＭの試験化合物及び２ｍＭの陽性対照を達成した。混合物をインキュベートし、試料を、水浴中、３７℃において０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で（繰り返し）インキュベーション物から取り出した。対応する各時点で１０μＬの阻害剤並びに２０μＬのアスコルビン酸及び２μＬのギ酸（２０％）を添加し、次に４００μＬの「停止溶液」（２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド及び２００ｎｇ／ｍＬラベタロールの５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ溶液）を添加して、タンパク質を沈殿させる。物質を完全に混合した後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。次に、上清のアリコート（５０μＬ）を各ウェルから試料プレートに移し、１００μＬの超純水と混合した。プレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
実施例１：ヒト血漿及び肝細胞における化合物の変換
実施例１ａ：ヒト血漿における本発明の化合物の変換
凍結したヒト血漿を解凍し、３２００×ｇで５分間遠心分離して、破片を除去した。次に、上清のｐＨ値を測定し、１％リン酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して、７．４±０．１に調整した。２μＬの投与溶液（試験化合物の場合には５０μＭ、陽性対照（臭化プロパンテリン）の場合には１００μＭ）を９８μＬのブランク血漿と混合して、最終濃度の１ｍＭの試験化合物及び２ｍＭの陽性対照を達成した。混合物をインキュベートし、試料を、水浴中、３７℃において０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で（繰り返し）インキュベーション物から取り出した。対応する各時点で１０μＬの阻害剤並びに２０μＬのアスコルビン酸及び２μＬのギ酸（２０％）を添加し、次に４００μＬの「停止溶液」（２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド及び２００ｎｇ／ｍＬラベタロールの５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ溶液）を添加して、タンパク質を沈殿させる。物質を完全に混合した後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。次に、上清のアリコート（５０μＬ）を各ウェルから試料プレートに移し、１００μＬの超純水と混合した。プレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
【0174】
実施例１ｂ：ヒト肝細胞における本発明の化合物の変換
インキュベーションは、９６ウェルプレート中において１ｍＭの化合物濃度で２回行った。肝細胞濃度は、５％ＣＯ２、相対湿度９５％のインキュベーター内において、３７℃での最終インキュベーションに使用された０．５×１０６細胞／ｍＬであった。培地対照試料は、細胞の非存在下において０分及び６０分で含まれていた。最終インキュベーションでの総有機物濃度は、≦１％（ＤＭＳＯ≦０．１％）であった。対照（７－エトキシクマリン及び７－ヒドロキシクマリン）を３ｍＭで並行してインキュベートした。２μＬの投与溶液（試験化合物の場合には５０ｍＭ、陽性対照の場合には１００ｍＭ）を９８μＬの１００ｍＭ ＰＢＳと混合して、最終濃度の１μＭの試験化合物及び２μＭの陽性対照を達成した。混合物をインキュベートし、試料を、水浴中、３７℃において０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で（繰り返し）インキュベーション物から取り出した。各試料に１０μＬの阻害剤並びに２０μＬのアスコルビン酸及び２μＬのギ酸（２０％）を添加し、続いて４００μＬの停止溶液（２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド及び２００ｎｇ／ｍＬラベタロールの５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ溶液）を添加した。物質を完全に混合した後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。各ウェルからの上清のアリコート（５０μＬ）を試料プレートに移し、１００μＬの超純水と混合した。プレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
インキュベーションは、９６ウェルプレート中において１ｍＭの化合物濃度で２回行った。肝細胞濃度は、５％ＣＯ２、相対湿度９５％のインキュベーター内において、３７℃での最終インキュベーションに使用された０．５×１０６細胞／ｍＬであった。培地対照試料は、細胞の非存在下において０分及び６０分で含まれていた。最終インキュベーションでの総有機物濃度は、≦１％（ＤＭＳＯ≦０．１％）であった。対照（７－エトキシクマリン及び７－ヒドロキシクマリン）を３ｍＭで並行してインキュベートした。２μＬの投与溶液（試験化合物の場合には５０ｍＭ、陽性対照の場合には１００ｍＭ）を９８μＬの１００ｍＭ ＰＢＳと混合して、最終濃度の１μＭの試験化合物及び２μＭの陽性対照を達成した。混合物をインキュベートし、試料を、水浴中、３７℃において０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で（繰り返し）インキュベーション物から取り出した。各試料に１０μＬの阻害剤並びに２０μＬのアスコルビン酸及び２μＬのギ酸（２０％）を添加し、続いて４００μＬの停止溶液（２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド及び２００ｎｇ／ｍＬラベタロールの５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ溶液）を添加した。物質を完全に混合した後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。各ウェルからの上清のアリコート（５０μＬ）を試料プレートに移し、１００μＬの超純水と混合した。プレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
【0175】
血漿及び肝細胞のインキュベーション試料の分析に使用される装置
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０－ＡＤ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣ ＡＰＩ ４０００。分析カラム ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨフェニル １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。移動相Ａ：水中０．１％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸。２．０分で９５／５％から５／９５に移動する勾配。流量０．７ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準（ラベタロール又はトルブタミド）のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０－ＡＤ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣ ＡＰＩ ４０００。分析カラム ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨフェニル １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。移動相Ａ：水中０．１％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸。２．０分で９５／５％から５／９５に移動する勾配。流量０．７ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準（ラベタロール又はトルブタミド）のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
【0176】
実施例２：５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性及び結合アッセイ
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
【0177】
５－ＨＴ２Ｂ結合アッセイ
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計算される。
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計算される。
【0178】
【表7】
【0179】
実施例３：ラットにおけるＰＫ実験
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラクトン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブのそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラクトン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブのそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。
【0180】
固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって血漿試料を分析した。応答を補正する内標準を使用した、化合物（Ｉ）の特異的な質量／電荷トランジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクトロスプレーを用いたＭＳ検出。適切なノンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェアを使用して、濃度－時間データを分析し、誘導ＰＫパラメーターの推定値を得た。
【0181】
化合物（Ｉａ）を投与することからの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料）を２９日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料）を２９日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。
【0182】
化合物（Ｉｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ －Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ －Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。
【0183】
化合物（Ｉｃ）、化合物７、化合物（４）、化合物（９）、Ａ６及びＡ２の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
【0184】
投与及び血液サンプリング：Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。試験化合物を単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。ラットには、４９４μｇ／ｋｇの（Ｉｃ）、４８７μｇ／ｋｇの化合物（７）、４８７μｇ／ｋｇの化合物（４）、６７４μｇ／ｋｇの化合物（９）、３５９μｇ／ｋｇのＡ６及び５５１μｇ／ｋｇのＡ２を投与した。雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後０．１２５、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。
【0185】
【表8】
［１］
式（Ｉｄ）
【化1】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、以下のａ）～ｃ）：
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）であること、又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択されること、又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）
【化2】
によって表されること
に従い、
Ｒ３は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり、
ただし、Ｒ１又はＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、及びＲ３がＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであることができない）
による化合物又はその薬剤として許容される塩。
［２］
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、及びＲ２は、置換基（ｉ）である、［２］に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［３］
Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び直鎖－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される、［２］に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［４］
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表される、［２］に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［５］
Ｒ１又はＲ２は、－Ｃ（Ｏ）メチルである、［２］～［４］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［６］
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）メチルである、［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［７］
Ｒ３は、Ｈである、［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［８］
Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈであり、Ｒ１及びＲ２の一方は、置換基（ｉ）であり、Ｒ３は、Ｈである、［１］又は［５］に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［９］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－イル］メチルアセテート；及び
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール）
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
［１０］
薬物として使用するための、［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［１１］
治療有効量の、［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩と、１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
［１２］
経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物である、［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神患若しくは障害の治療で使用するための、［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
［１４］
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
［１５］
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療のための薬物の製造における、［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用。
【図1a】
【図1b】
【図2a】
【図2b】
