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▶ イノベント バイオロジックス （スウツォウ） カンパニー，リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-08
(45)【発行日】2024-07-17
(54)【発明の名称】抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07K 16/24 20060101AFI20240709BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20240709BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20240709BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20240709BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20240709BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240709BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20240709BHJP
C12P 21/08 20060101ALI20240709BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240709BHJP
G01N 33/531 20060101ALI20240709BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240709BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240709BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240709BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240709BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240709BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240709BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240709BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240709BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
C07K16/24
C12N15/13 ZNA
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12N5/10
C12N15/63 Z
C12P21/08
G01N33/53 P
G01N33/531 A
A61K39/395 L
A61K39/395 U
A61K45/00
A61K47/68
A61P1/00
A61P1/04
A61P11/06
A61P17/00
A61P17/06
A61P19/02
A61P25/00
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P37/06
A61P43/00 121
【請求項の数】
39
(21)【出願番号】P 2020572469
(86)(22)【出願日】2019-11-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-14
(86)【国際出願番号】 CN2019121261
(87)【国際公開番号】W WO2020108530
(87)【国際公開日】2020-06-04
【審査請求日】2022-05-25
(31)【優先権主張番号】201811424552.X
(32)【優先日】2018-11-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】518049935
【氏名又は名称】イノベント バイオロジックス （スウツォウ） カンパニー，リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100105153
【弁理士】
【氏名又は名称】朝倉 悟
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】リウ、ジュンジャン
(72)【発明者】
【氏名】ウー、ミン
(72)【発明者】
【氏名】リ、リー
(72)【発明者】
【氏名】チョウ、ショアイシアン
(72)【発明者】
【氏名】チョウ、エンクン
【審査官】岡部 佐知子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１０－５１８８５６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が重鎖可変領域の３つの相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）ならびに軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号５に示されるアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号６に示されるアミノ酸配列を含み、およびＬＣＤＲ３は配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むか、または
ＨＣＤＲ１は配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号３に示されるアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号４に示されるアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号５に示されるアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号６に示されるアミノ酸配列を含み、およびＬＣＤＲ３は配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合断片。
【請求項2】
ＨＣＤＲ１は配列番号１に示されるアミノ酸配列からなり、ＨＣＤＲ２は配列番号２に示されるアミノ酸配列からなり、ＨＣＤＲ３は配列番号４に示されるアミノ酸配列からなり、ＬＣＤＲ１は配列番号５に示されるアミノ酸配列からなり、ＬＣＤＲ２は配列番号６に示されるアミノ酸配列からなり、およびＬＣＤＲ３は配列番号７に示されるアミノ酸配列からなるか、またはＨＣＤＲ１は配列番号１に示されるアミノ酸配列からなり、ＨＣＤＲ２は配列番号３に示されるアミノ酸配列からなり、ＨＣＤＲ３は配列番号４に示されるアミノ酸配列からなり、ＬＣＤＲ１は配列番号５に示されるアミノ酸配列からなり、ＬＣＤＲ２は配列番号６に示されるアミノ酸配列からなり、およびＬＣＤＲ３は配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項3】
軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、かつ
前記軽鎖可変領域が、配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
前記重鎖可変領域が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、かつ
前記軽鎖可変領域が、配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなる、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項4】
前記重鎖可変領域が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、かつ前記軽鎖可変領域が、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
前記重鎖可変領域が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、かつ
前記軽鎖可変領域が、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなる、請求項３に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項5】
前記重鎖が、配列番号１３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、かつ前記軽鎖が、配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
前記重鎖が、配列番号１４または１５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、かつ
前記軽鎖が、配列番号１７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなる、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項6】
前記重鎖可変領域が、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、かつ前記軽鎖可変領域が、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
前記重鎖可変領域が、配列番号１４または１５に示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、かつ
前記軽鎖可変領域が、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなる、請求項５に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項7】
（ｉ）１．７５ｎＭ以下のｋＤでＩＬ－２３ｐ１９と結合すること、（ｉｉ）表３に示されるいずれかの抗体と比較して、ＩＬ－２３ｐ１９に対して同一もしくは類似の結合親和力および／または特異性を示すこと、
（ｉｉｉ）表３に示されるいずれかの抗体とＩＬ－２３ｐ１９との結合を抑制（例えば、競合的に抑制）すること、
（ｉｖ）表３に示されるいずれかの抗体と同一のまたは重複するエピトープと結合すること、
（ｖ）ＩＬ－２３ｐ１９への結合について表３に示されるいずれかの抗体と競合すること、ならびに／あるいは、
（ｖｉ）表３に示されるいずれかの抗体の１つ以上の生物学的特性を有すること、のうちの１つ以上の特性を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片。
【請求項8】
前記抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４の形態の抗体であるか、またはその抗原結合断片である、請求項１～７のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片。
【請求項9】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～８のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片。
【請求項10】
前記抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項１～９のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片。
【請求項11】
前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖまたは（Ｆａｂ’）
２
、二重特異性抗体（ｄＡｂ）、および線状抗体から選択される抗体断片である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項12】
前記抗体が、二重特異性または多重特異性抗体分子である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項13】
前記二重特異性抗体が、ＩＬ－２３ｐ１９、およびＴＮＦα、ＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７Ｆと結合する、請求項１２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片をコードする、単離された核酸。
【請求項15】
発現ベクターである、請求項１４に記載の核酸を含むベクター。
【請求項16】
請求項１４に記載の核酸または請求項１５に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項17】
ＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片の製造方法であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を発現するために適した条件において、請求項１６に記載の宿主細胞を培養すること、および所望により前記抗体またはその抗原結合断片を単離することを含む、方法。
【請求項18】
請求項１～１３のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片と、追加物質とを含む、免疫複合体。
【請求項19】
請求項１～１３のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片または請求項１８に記載の免疫複合体と、医薬品添加物と、を含む、医薬組成物。
【請求項20】
請求項１～１３のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片または請求項１８に記載の免疫複合体と、１以上の追加治療剤と、を含む、組み合わせ製品。
【請求項21】
前記追加治療剤が、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤から選択される、請求項２０に記載の組み合わせ製品。
【請求項22】
対象においてＡＤＣＣを介在するか、エフェクターＴ細胞もしくはＮＦ－ｋａｐｐａＢシグナル経路を活性化するか、または調節性Ｔ細胞を解消するための、請求項１９に記載の医薬組成物または請求項２０もしくは２１に記載の組み合わせ製品。
【請求項23】
対象のＩＬ－２３関連疾患を予防または治療する方法に使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記ＩＬ－２３関連疾患が、免疫系疾患である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記ＩＬ－２３関連疾患が、自己免疫疾患または炎症である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項26】
ＩＬ－２３関連疾患が、乾癬、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、多発性硬化症、炎症、喘息、特発性血小板減少性紫斑病、または乾癬性関節炎である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記組成物が、１種以上の併用療法と組み合わせて前記対象に投与される、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項29】
前記療法が、治療法および／または追加治療剤から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項30】
前記治療法が手術治療および／または放射線治療を含むか、または、前記追加治療剤が化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項31】
対象においてＡＤＣＣを介在するか、エフェクターＴ細胞もしくはＮＦ－ｋａｐｐａＢシグナル経路を活性化するか、または調節性Ｔ細胞を解消するための薬剤の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片、請求項１８に記載の免疫複合体、または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項32】
前記ＩＬ－２３関連疾患が、免疫系疾患である、請求項３１に記載の使用。
【請求項33】
前記ＩＬ－２３関連疾患が、自己免疫疾患または炎症である、請求項３１に記載の使用。
【請求項34】
ＩＬ－２３関連疾患が、乾癬、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、多発性硬化症、炎症、喘息、特発性血小板減少性紫斑病、または乾癬性関節炎である、請求項３１に記載の使用。
【請求項35】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項３４に記載の使用。
【請求項36】
前記抗体またはその抗原結合断片、前記免疫複合体、または前記医薬組成物が、１種以上の併用療法と組み合わせて前記対象に投与される、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項37】
前記療法が、治療法および／または追加治療剤から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項38】
前記治療法が手術治療および／または放射線治療を含むか、または、前記追加治療剤が化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤から選択される、請求項３７に記載の使用。
【請求項39】
試料中のＩＬ－２３ｐ１９を検出する方法であって、（ａ）試料と、請求項１～１３のいずれか一項に記載のＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片とを接触させること、および
（ｂ）ＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片とＩＬ－２３ｐ１９により形成される複合体を検出することを含み、ＩＬ－２３ｐ１９抗体と結合する抗体が検出可能に標識される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＩＬ－２３ｐ１９と特異的に結合する新規な抗体、抗体断片、前記抗体または抗体断片を含有する組成物に関する。また、本発明は、前記抗体またはその抗体断片をコードする核酸、前記核酸を含む宿主細胞、および関連の使用に関する。また、本発明は、これらの抗体および抗体断片の治療・診断のための使用に関する。
【背景技術】
【0002】
インターロイキン（ＩＬ）－１２は、２つのジスルフィド結合グリコシル化タンパク質サブユニットからなる分泌されたヘテロ二量体サイトカインであり、この２つのサブユニットは、それらの近似分子量のためにｐ３５およびｐ４０と命名されている。ＩＬ－１２のｐ４０タンパク質サブユニットは、ｐ１９と命名された単離されたタンパク質サブユニットにも結合して、新しいサイトカイン、すなわちインターロイキン－２３（ＩＬ－２３）を形成することが見出されている（Ｏｐｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．、２０００）。
【0003】
インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）は、ＩＬ－２３特有のｐ１９（Ｉｌ－２３ｐ１９）と、ＩＬ－１２（ＩＬ－１２）に共通のｐ４０（ＩＬ－１２ｐ４０）の２つのサブユニットを含むヘテロ二量体サイトカインである。ｐ１９サブユニットは、ＩＬ－６、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）およびＩＬ－１２のｐ３５サブユニットと構造的に関連している。ＩＬ－２３は、ＩＬ－２３受容体特有のＩＬ－２３ＲおよびＩＬ－１２受容体に共通のＩＬ－１２Ｒｂ１である２つのサブユニットを含むヘテロ二量体受容体への結合によってシグナル伝達を介在する。
【0004】
多くの初期の研究は、ｐ４０における遺伝的欠損（ｐ４０ノックアウトマウス、ｐ４０ＫＯマウス）の結果が、ｐ３５欠損マウス（例えばｐ３５ＫＯ）で観察されたものよりも深刻であることを示している。これらの結果は、一般に、ｐ４０ノックアウトがＩＬ－１２の発現だけでなくＩＬ－２３の発現も阻害すると解釈される。例えば、Ｏｐｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：７１５－７２５； Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：７５６３－７５７０；Ｐａｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６８：５６９９－７０８；Ｆｒｕｃｈｔ（２００２） Ｓｃｉ ＳＴＫＥ ２００２，Ｅ１－Ｅ３；Ｅｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７０：１９３６－１９４８）を参照されたい。ＩＬ－２３の抑制は、ＩＬ－２３ｐ１９欠損マウスまたはＩＬ－２３の特異的抗体の中和によって、抗ＩＬ－１２ｐ４０戦略に匹敵する利益を提供することが、最新の研究により実証されている（Ｃｕａ ｅｔ ａｌ．、２００３、Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．、２００３、Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００４）。したがって、免疫介在性疾患におけるＩＬ－２３の特異的作用の増加の証拠が存在する。ＩＬ－２３の中和は、ＩＬ－１２経路を抑制せず、したがって、免疫介在性疾患の効果的な治療を提供する一方で、重要な宿主防御免疫機構に限定された効果を有する。これは、現在の治療選択の顕著な改善を表すであろう。
【0005】
したがって、当技術分野では新規なＩＬ－２３ｐ１９抗体の必要性が存在し、本発明は既存の抗体と同等以上の特性を有する新規なＩＬ－２３ｐ１９抗体の開発に取り組んでいる。
【発明の概要】
【0006】
したがって、本発明は、ＩＬ－２３ｐ１９と結合する新規な抗体、およびその抗原結合断片を提供する。
【0007】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、以下の１つ以上の特性を有する。
（ｉ）高親和力でＩＬ－２３ｐ１９と結合する特性、
（ｉｉ）ＩＬ－２３シグナル経路の阻害、例えばＩＬ－２３阻害による細胞からのＩＬ－１７分泌の誘導特性、
（ｉｉｉ）ＩＬ－２３関連疾患の治療または予防特性。
（ｉ）高親和力でＩＬ－２３ｐ１９と結合する特性、
（ｉｉ）ＩＬ－２３シグナル経路の阻害、例えばＩＬ－２３阻害による細胞からのＩＬ－１７分泌の誘導特性、
（ｉｉｉ）ＩＬ－２３関連疾患の治療または予防特性。
【0008】
いくつかの実施形態において、本発明は、配列番号９または１０に示される配列の３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）、および／または配列番号１１または１２に示される配列の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）を含む、ＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【0009】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の抗体またはその断片をコードする核酸、前記核酸を含むベクター、前記ベクターを含む宿主細胞を提供する。
【0010】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の抗体またはその断片の製造方法を提供する。
【0011】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の抗体を含む免疫複合体、医薬組成物および組み合わせた製品を提供する。
【0012】
本発明はまた、本発明の抗体を用いて対象においてＩＬ－２３介在シグナル経路を阻害する方法、ならびにＩＬ－２３関連疾患、例えば免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）を予防または治療する方法を提供する。
【0013】
本発明はまた、試料中のＩＬ－２３ｐ１９を検出する方法に関する。
【0014】
以下、本発明を、図面および実施形態を参照してさらに説明する。しかし、これらの図面および実施形態は、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではなく、当業者が容易に思いつく変更は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
Ｉ．定義
本発明の詳細な説明を行う前に、本明細書で説明されている特定の方法、方式または試薬に変更がある可能性があるため、本発明はこれらに限定されるものではないことが理解されたい。なお、本発明で使用されている用語は特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲はこれらによって限定されることは意図されず、特許請求の範囲によって限定される。別途定義が行われる場合を除き、本発明で使用されている技術用語または科学用語はそのいずれも当業者の通常の理解と同じ意味を有する。
本発明の詳細な説明を行う前に、本明細書で説明されている特定の方法、方式または試薬に変更がある可能性があるため、本発明はこれらに限定されるものではないことが理解されたい。なお、本発明で使用されている用語は特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲はこれらによって限定されることは意図されず、特許請求の範囲によって限定される。別途定義が行われる場合を除き、本発明で使用されている技術用語または科学用語はそのいずれも当業者の通常の理解と同じ意味を有する。
【0017】
本明細書で解釈のために以下の定義を使用し、しかも矛盾がなければ、単数形で使用される用語は複数の場合をも含み、逆の場合については同様である。なお、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を加えるものではない。
【0018】
用語「約」は数値と共に使用されるとき、下限として記載数値より５％小さく上限として記載数値より５％大きい範囲における数値を含むことを意味する。
【0019】
本明細書で使用される用語「および／または」は選択可能オプションのうちのいずれか１項または選択可能オプションの２項または複数項を指す。
【0020】
本明細書で使用される用語「包含する」または「含む」とは、前記要素、整数またはステップを含むが、他の要素、整数またはステップを排除しないことを意味する。本明細書において、用語「包含する」または「含む」を用いる場合、特記しない限り、述べられた要素、整数またはステップからなる場合を含む必要がある。例えば、ある具体的な配列の抗体可変領域を「包含する」ことを言及する場合、当該配列からなる抗体可変領域を含むことを指す。
【0021】
ＩＬ－２３のｐ１９サブユニット（本明細書では「ＩＬ－２３ｐ１９」および「ｐ１９サブユニット」とも呼ばれる）は、２１アミノ酸を有するリーダー配列を含む１８９アミノ酸を有するポリペプチドであり（Ｏｐｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：７１５（２０００），配列番号１８１）、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤと呼ばれる４つの圧縮された（ｐａｃｋｅｄ）αヘリックスを含み、上－上－下－下トポロジーを有する。４つのヘリックスは３つのポリペプチドループによって連結されている。Ａ－ＢおよびＣ－Ｄループは、平行ヘリックスを連結するので、比較的長く作られている。短いＢ－Ｃループは、逆平行のＢおよびＣヘリックスを連結する。ＩＬ－２３のｐ１９サブユニットは、らせん状サイトカインのＩＬ－６ファミリーのメンバーである。当該サイトカインのファミリーは、３つの保存エピトープ（部位Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、ＢｒａｖｏおよびＨｅａｔｈ（２０００）ＥＭＢＯ Ｊ．１９：２３９９－２４１１）を介してその同族受容体と結合する。ｐ１９サブユニットは、３つのサイトカイン受容体サブユニットと相互作用して、コンピテントシグナル伝達複合体を形成する。細胞内で発現される場合、ｐ１９サブユニットはまずｐ４０サブユニットと複合体を形成し、ｐ１９サブユニットはＩＬ－１２とｐ４０サブユニットを共有する。ｐ１９ｐ４０複合体は、ヘテロ二量体タンパク質として細胞から分泌され、ＩＬ－２３と呼ばれる。１つの実施形態において、本発明のＩＬ－２３ｐ１９は、ヒト（ＮＣＢＩ：ＡＡＧ３７２３２）またはカニクイザル（ＮＣＢＩ：ＡＥＹ８４６２９）に由来する。
【0022】
本発明で使用される用語「抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体」、「抗ＩＬ－２３ｐ１９」、「ＩＬ－２３ｐ１９抗体」または「ＩＬ－２３ｐ１９と結合する抗体」とは、（ヒトまたはカニクイザル）ＩＬ－２３ｐ１９を標的とする診断剤および／または治療剤として使用できるように、十分な親和性で（ヒトまたはカニクイザル）ＩＬ－２３ｐ１９サブユニットまたはその断片と結合できる抗体を指す。１つの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の非（ヒトまたはカニクイザル）ＩＬ－２３ｐ１９タンパク質と結合する程度は、例えば、放射免疫測定（ＲＩＡ）または光干渉による生体測定法またはＭＳＤ測定により測定された結果、前記抗体の（ヒトまたはカニクイザル）ＩＬ－２３ｐ１９と結合する程度の約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％以上未満である。
【0023】
「抗体断片」とは、完全抗体の一部を含みかつ完全抗体によって結合された抗原と結合する、完全抗体とは異なる分子を指す。抗体断片の非限定的な例は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、二重特異性抗体、線状抗体、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、二価抗体もしくは二重特異性抗体もしくはその断片、ラクダ科由来の抗体、抗体断片により形成された二重特異性抗体もしくは多重特異性抗体を含む。
【0024】
本明細書で使用される用語「エピトープ」とは、抗原（例えば、ＩＬ－２３ｐ１９）における抗体分子と特異的に相互作用する部分を指す。
【0025】
参照抗体と「同一のまたは重複するエピトープと結合する抗体」とは、競合測定において５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上の前記参照抗体とその抗原の結合を阻害する抗体を指す。言い換えれば、参照抗体が競合測定において５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上の当該抗体とその抗原の結合を阻害する。
【0026】
参照抗体に対してその抗原と競合的に結合する抗体とは、競合測定において５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上の前記参照抗体とその抗原の結合を阻害する抗体を指す。言い換えれば、参照抗体が競合測定において５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上の当該抗体とその抗原の結合を阻害する。１種の抗体が別の抗体と競合関係にあるかどうかを決定するためには様々な競合的結合測定を用いることができる。これらの測定の例としては、固相直接放射免疫測定または間接放射免疫測定（ＲＩＡ）、固相直接酵素免疫測定または間接酵素免疫測定（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合測定（例えば、Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３）が挙げられる。
【0027】
参照抗体とその抗原の結合を抑制（例えば、競合的抑制）する抗体とは、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上の前記参照抗体とその抗原の結合を抑制する抗体を指す。言い換えれば、参照抗体が５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上の当該抗体とその抗原の結合を抑制する。抗体とその抗原の結合は親和力（例えば、平衡解離定数）として計測できる。親和力の測定方法は、本分野で既知の内容である。
【0028】
参照抗体と同じもしくは類似の結合親和力および／または特異性を示す抗体とは、参照抗体の少なくとも５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上の結合親和力および／または特異性を有する抗体を指す。これに関しては、本分野の既知の任意の結合親和力および／または特異性の測定方法で測定できる。
【0029】
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ領域」または「ＣＤＲ」は、抗体可変ドメインでは、配列において超可変でありかつ構造上に形成された所定のループ（「超可変ループ」）および／または抗原接触残基（「抗原接触点」）を含む領域である。ＣＤＲは、主に抗原エピトープに結合する役割を果たす。重鎖と軽鎖のＣＤＲは通常、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２とＣＤＲ３と呼ばれ、Ｎ－末端から順に番号付ける。抗体の重鎖可変ドメイン内に位置するＣＤＲはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３と呼ばれ、抗体の軽鎖可変ドメイン内に位置するＣＤＲはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３と呼ばれる。１つの特定の軽鎖可変領域または重鎖可変領域のアミノ酸配列において、各ＣＤＲにおけるアミノ酸配列の境界は、公知の各種の抗体ＣＤＲ割り当てシステムのいずれか１種またはその組み合わせにより正確に決定できる。前記割り当てシステムの例は、抗体の三次元的構造とＣＤＲリングのトポロジーに基づくＣｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３，Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２７３，９２７－９４８（１９９７））、抗体配列の可変性に基づくＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９８７））、ＡｂＭ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈ）、Ｃｏｎｔａｃｔ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎ）、国際的ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅ（ＩＭＧＴ）（ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒ／にて利用可能）、大量の結晶構造が利用されるアフィニティ伝播クラスタリング（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ）に基づくＮｏｒｔｈ ＣＤＲ定義を含む。
【0030】
例えば、ＣＤＲの決定方式によって、各ＣＤＲの残基はそれぞれ以下に記載のとおりである。
【0031】
【表1】
【0032】
また、参照ＣＤＲ配列（例えば、本発明の例示的なＣＤＲのいずれか）と同じＫａｂａｔ番号位置を有することでＣＤＲを決定することもできる。
【0033】
別途説明が行われる場合を除き、本発明で用語「ＣＤＲ」または「ＣＤＲ配列」は、上記のいずれかの方式で決定されるＣＤＲ配列を含む。
【0034】
特記しない限り、本発明において、抗体可変領域における残基位置（重鎖可変領域残基と軽鎖可変領域残基を含む）を言及する場合、Kａｂａｔ番号付けシステム（Kａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Bｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１））に基づいた番号付け位置を指す。
【0035】
１つの実施形態において、本発明の抗体のＣＤＲの境界はＡｂＭ規則により決定され、例えば、その配列は表１に示されるとおりである。
【0036】
ただし、異なる割り当てシステムから得られた同一抗体の可変領域のＣＤＲの境界には、差異がある可能性があることを認識すべきである。即ち、異なる割り当てシステムで定義された同一抗体の可変領域のＣＤＲ配列には違いがある。したがって、本発明で定義された具体的なＣＤＲ配列により抗体が限定される場合、前記抗体の範囲には、可変領域配列が前記した具体的なＣＤＲ配列を含むが、異なる手段（例えば、異なる割り当てシステムのルールまたは組み合わせ）が使用されることにより、かかるＣＤＲ境界が本発明で定義された具体的なＣＤＲ境界と異なるような抗体も含まれる。
【0037】
異なる特異性を有する（即ち、異なる抗原の異なる結合部位を対象とする）抗体は、（同一の割り当てシステムにおいて）異なるＣＤＲを有する。しかし、抗体と抗体との間にあるＣＤＲが異なるにもかかわらず、ＣＤＲには限られた数のアミノ酸位置のみを抗原との結合に直接参与する。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＮｏｒｔｈ方法のうちの少なくとも２種を用いて、最小重複領域を決定し、それによって抗原結合用の「最小結合単位」を提供することができる。最小結合単位は、ＣＤＲの１つのサブ部分であることができる。当業者が明らかにしたように、抗体の構造とタンパク質のフォールディングによって、ＣＤＲ配列の残り部分の残基を確定することができる。従って、本発明は、本出願に提供される如何なるＣＤＲの変異体も考慮する。例えば、１つのＣＤＲの変異体において、最小結合単位のアミノ酸残基はそのまま保持することができ、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａに基づいて定義された残りのＣＤＲ残基は保守的なアミノ酸残基で置換されることができる。
【0038】
本明細書で使用される用語「ＩＬ－２３関連病的状態」または「ＩＬ－２３関連疾患」とは、ＩＬ－２３活性によって促進され、通常、ＩＬ－２３が異常に発現する状態を指す。ＩＬ－２３関連病的状態には、自己免疫疾患および炎症性病的状態などの免疫系疾患が含まれる。前記疾患としては、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、炎症、喘息、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）および強直性脊椎炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書で使用される用語「免疫系疾患」は、免疫系障害に関連する疾患を含む。用語「自己免疫疾患」とは、生体が自己抗原に免疫反応して自己組織を損傷することによって引き起こされる疾患を指す。本明細書で使用される用語「炎症性病的状態」とは、病態が例えば免疫系細胞の数の変化、移動度の変化、または活性化の変化に全体的または部分的に起因する病的状態を指す。免疫系の細胞には、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球またはマクロファージ、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、樹状細胞、ミクログリア、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、好酸球、肥満細胞、または免疫学的特異性に関連する任意の他の細胞、例えばサイトカイン産生内皮細胞または上皮細胞が含まれる。
【0040】
本明細書に記載の用語「治療剤」は、ＩＬ－２３関連疾患の予防または治療に有効な任意の物質を包含し、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤（例えば、抗炎症薬または免疫抑制剤）が含まれる。
【0041】
本明細書で使用される用語「細胞傷害剤」とは、細胞機能を抑制または阻止しおよび／または細胞死または破壊を引き起こす物質を指す。
【0042】
「化学療法剤」には、免疫系疾患の治療に有用な化学化合物が含まれ、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、抗生物質、酵素、ヘテロ剤、ホルモンおよびアンタゴニスト、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ならびに非ステロイド性抗アンドロゲンなどが含まれる。
【0043】
用語「小分子薬物」とは、生物学的プロセスを調節できる低分子量の有機化合物を指す。「小分子」は、１０ｋＤ未満、典型的には２ｋＤ未満、好ましくは１ｋＤ未満の分子量を有する分子として定義される。小分子には、無機分子、有機分子、無機成分含有有機分子、放射性原子含有分子、合成分子、ペプチド模倣物、および抗体模倣物が含まれるが、これらに限定されない。治療剤として、小分子は、大分子よりも細胞透過性が高く、分解に対して感受性が高く、免疫応答を誘発しにくい。小分子、例えば抗体およびサイトカインのペプチド模倣物、および小分子毒素の記述については、例えばＣａｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０７：１９８－２０５；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ（２００１）Ｊ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７－３０２；Ｌｉ（２０００）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：１２５１－１２５６； Ａｐｏｓｔｏｌｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９：４１１－４２０；Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， （２００２）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２１８５－２１９９；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ．６：６５２－６５６；ＳａｔｏおよびＳｏｎｅ（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１：６０３－６０８；米国特許第６，３２６，４８２号を参照されたい。
【0044】
本明細書で使用される用語「免疫調節剤」とは、免疫応答を抑制または調節する天然または合成の活性薬剤または薬剤を指す。免疫応答は、体液応答または細胞応答であってもよい。免疫調節剤は、免疫抑制剤または抗炎症剤を含む。
【0045】
本明細書で使用される「免疫抑制剤」、「免疫抑制薬」または「免疫抑制物」は、免疫抑制治療において免疫系の活性を抑制または阻止するために使用される治療剤である。臨床的には、それらは、移植された臓器および組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応を阻止するために使用され、および／または自己免疫疾患、または自己免疫の起源である可能性が最も高い疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症）の治療に有用である。免疫抑制薬には、グルココルチコイド系細胞抑制剤、抗体（生体応答調節剤やＤＭＡＲＤを含む）、イムノアビジンに作用する薬剤、増殖性病的状態の治療に使用される公知の化学療法剤が含まれるその他の薬剤などの４つのタイプがある。特に、多発性硬化症の場合、本発明の抗体は、コパキソン（ｃｏｐａｘｏｎｅ）と呼ばれる新しいタイプの髄鞘結合タンパク質様治療剤と組み合わせて投与することができる。
【0046】
「抗炎症剤」または「消炎剤」とは、ステロイドまたは非ステロイド治療剤を指す。ステロイドはコルチコステロイドとも呼ばれ、副腎から天然に産生されるホルモンであるコルチゾールに非常に類似した薬剤である。ステロイドは、主に、全身性血管炎（血管炎症）および筋炎（筋肉炎症）などの特定の炎症性病的状態の治療に使用される。ステロイドはまた、関節リウマチ（体の両側の関節に生じる慢性炎症性関節炎）、全身性エリテマトーデス（異常な免疫系の機能によって引き起こされる全身性疾患）、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群（眼の乾きおよび口の渇きを引き起こす慢性病的状態）などの炎症性病的状態の治療に選択的に使用することができる。
【0047】
非ステロイド性消炎薬は、一般にＮＳＡＩＤと略され、痛み、発熱および炎症を軽減する鎮痛、解熱および抗炎症作用を有する薬剤である。用語「非ステロイド」は、（広範な他の作用において）類似のエイコサノイド抑制、抗炎症作用を有するこれらの薬剤をステロイドと区別するために使用される。一般に、NSAIDは関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、Reiter症候群）、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛と片頭痛、術後疼痛、炎症と組織損傷による軽度から中程度の疼痛、発熱、および腎狭痛などの病的状態の症状の緩和に使用される。ＮＳＡＩＤは、サリチル酸、アリールアルカン酸、２－アリールプロピオン酸、Ｎ－アリールアントラニル酸（クエン酸）、オキシカム（ｏｘｉｃａｍｓ）、コキシブ（ｃｏｘｉｂｓ）、およびＮ－スルホンアニリド（ｓｕｌｐｈｏｎａｎｉｌｉｄｅｓ）を含む。
【0048】
本明細書に記載のＴＮＦ（腫瘍壊死因子）は、好ましくは、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋末梢血Ｔリンパ球によって産生されることも知られている、単球およびマクロファージによって主に分泌される多重作用性ホモ三量体サイトカインであるＴＮＦαを含む。ＴＮＦαは、可溶性形態および膜貫通形態で発現される（膜結合前駆体形態は、メタロプロテアーゼＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）によってタンパク質分解的に切断されて可溶性ホモ三量体となる）。ＴＮＦαは免疫細胞の調節に役割を果たし、全身性炎症、特に急性期炎症反応において重要であると考えられている。過剰なＴＮＦαは、様々な形態の自己免疫疾患（ＲＡ、ＣＤおよび乾癬を含む）に関連する。
【0049】
本明細書に記載の「ＩＬ－１７」、例えばＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆは、炎症に関与するサイトカインである。ＩＬ－１７Ａは、滑膜線維芽細胞、単球およびマクロファージによるＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６およびＩＬ－２３などの炎症性サイトカインの産生を誘導し、これらの因子は全て炎症およびＴｈ１７の産生を促進する。ＩＬ－１７Ａはまた、大量のケモカイン（ＣＸＣＬ－１、ＣＸＣＬ－２、ＣＸＣＬ－５、ＣＸＣＬ－８、ＣＣＬ－２およびＣＣＬ－２０を含む）を誘導し、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球および好中球の動員を引き起こす。Ｌｕｎｄｙ，Ｓ．Ｋ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．，９：２０２（２００７）。ＩＬ－１７Ｆは、ＩＬ－１７Ａと最大相同性（５５％）を有し、炎症促進性サイトカインでもある。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７ＦはいずれもＴｈ１７細胞により産生され、他のＩＬ－１７ファミリーメンバーであるＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７ＣおよびＩＬ－１７Ｄは非Ｔ細胞源により産生される。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆは、ＩＬ－１７Ａホモ二量体およびＩＬ－１７Ｆホモ二量体またはＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体の形態で存在し得る。Ｌｉａｎｇ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９：７７９１－７７９９（２００７）。ＩＬ－１７Ａは関節リウマチ血清および滑液中で増加し、滑膜のＴ細胞富化領域に存在する。Ｓｈａｈｒａｒａ，Ｓ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．，１０：Ｒ９３（２００５）。ＩＬ－１７Ａは骨および軟骨損傷を協調させることもできる。ＩＬ－１７の有効阻害には、ＩＬ－１７Ａホモ二量体、ＩＬ－１７Ｆホモ二量体およびＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体の中和が必要である。
【0050】
「機能性Ｆｃ領域」は、天然配列のＦｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」は、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）の下方調節などを含む。かかるエフェクター機能には一般に、Ｆｃ領域と結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）の関連が求められ、それに例えば、本発明に開示されている複数種の測定手法を用いて評価できる。
【0051】
本明細書で使用される用語「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義しており、前記領域は少なくとも一部の定常領域を含む。該用語は、天然配列Ｆｃ領域および変異体Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域がＣｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０から重鎖のカルボニル基末端に延長している。一方、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は存在してもよいし、または存在しなくてもよい。別途説明が行われる場合を除き、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基の番号が、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載のＥＵ番号付けシステム（別称ＥＵインデックス）に準じる。
【0052】
「ＩｇＧ形態の抗体」とは、抗体の重鎖定常領域がＩｇＧ形態を有することを指す。全ての同一のアイソタイプの抗体はその重鎖定常領域が同じであり、異なるアイソタイプの抗体において、その重鎖定常領域が異なる。例えば、ＩｇＧ１形態の抗体とは、その重鎖定常領域のＩｇドメインがＩｇＧ１のＩｇドメインであることを指す。
【0053】
用語「有効量」とは、本発明の抗体もしくは断片または複合体または組成物の１回分または複数回分の量を患者に投与した後、治療または予防が必要な患者に所望の効果が得られるという量または投与量を指す。有効量は、当業者である主治医が、例えば、哺乳類の生物種、投与対象の大きさ、年齢、健康状態と、適用される疾患、疾患の程度または重症度、個体患者における応答、投与される抗体、投与方式、投与製剤の生物学的利用能の特徴、選択される投与計画、併用療法の適用の複数種の要因を考慮して容易に決定することができる。
【0054】
「治療的有効量」とは、所定の期間に亘って所定の用量で所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。抗体もしくは抗体断片またはその複合体または組成物の治療有効量は、例えば、疾患の状態、個体の年齢、性別、重量、抗体または抗体の部分が個体に所望の反応を起こす能力の複数種の要因によって変化する可能性がある。また治療有効量は、抗体もしくは抗体断片またはその複合体または組成物の任意の毒性または有害作用が有益な治療効果に及ばないという量であってもよい。治療を受けていない対象に比べて、「治療有効量」により計測可能なパラメータ（例えば、腫脹率など）の少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約５０％、少なくとも約６０％または少なくとも約７０％、さらに好ましくは少なくとも約８０％または９０％が抑制されることが好ましい。ヒトの自己免疫疾患または炎症における効能を予測する動物モデルシステムにおいて、計測可能なパラメータ（例えば、腫脹率）に対する化合物の抑制能力を評価できる。
【0055】
「予防的有効量」は、所定の期間に亘って所定の用量で所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。一般に、予防目的の投与量は対象における疾患の早期段階よりも前にまたは疾患の早期段階に適用されるため、予防有効量が治療有効量を下回る。
【0056】
用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」、「宿主細胞培養物」は、外因性核酸が導入された細胞、かかる細胞の子孫を指すように入れ替えて使用される。宿主細胞は、「形質転換体」、「形質転換細胞」を含み、初代形質転換細胞、および継代数に関係なくそれに由来する子孫を含む。子孫は、突然変異が含まれる可能性があるため、核酸の内容において親細胞と同じではない。本発明では、初代の形質転換細胞からスクリーニングまたは選択された同じ機能または生理活性を有する突然変異体子孫が含まれる。
【0057】
「ヒト抗体」とは、ヒトまたはヒト細胞より生成されたまたはヒト以外に由来するものであって、ヒト抗体ライブラリーまたはヒト抗体をコードする他の配列を利用する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するものを指す。ヒト抗体に対する当該定義において、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体が明確に除外されている。
【0058】
「ヒト化」抗体とは、非ヒトＣＤＲ由来のアミノ酸残基とヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、ほぼ全ての可変ドメインの少なくとも１つ、一般に２つを含む。なお、全てのまたはほぼ全てのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ）が非ヒト抗体に由来する部分に対応し、全てのまたはほぼ全てのＦＲがヒト抗体に由来する部分に対応する。ヒト化抗体は、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含むことが好ましい。抗体（例えば、非ヒト抗体）の「ヒト化形態」とは、ヒト化が行われている抗体を指す。
【0059】
「免疫複合体」は、１種以上の追加物質（その非限定的な例は細胞傷害剤または標識を含む）と複合した抗体である。
【0060】
本明細書で使用される用語「標識」とは、試薬（例えば、ポリヌクレオチドプローブもしくは抗体）に直接的または間接的に複合または融合され、かつ、複合または融合の対象試薬による検出を促進する化合物または組成物を指す。前記標識はそれ自体が検出可能（例えば、放射性同位体標識または蛍光標識）であるか、または、酵素触媒によって標識されると検出可能な基質化合物または組成物の化学的改変を触媒できる。用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体にカップリング（即ち、物理的連結）させることによってプローブもしくは抗体を直接標識すること、直接標識されている別の試薬との反応によりプローブもしくは抗体を間接的に標識することを含む。間接的な標識の例は、蛍光標識されている二次抗体による一次抗体の検出、蛍光標識されているストレプトアビジンで検出可能な、ビオチンを有するＤＮＡプローブの末端標識の使用を含む。
【0061】
「個体」または「対象」は、哺乳類を含む。哺乳類の非限定的な例は、家畜（例えば、ウシ、ヤギ（ヒツジ）、ネコ、イヌ、ウマ）、霊長類（例えば、ヒト、サルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）を含む。いくつかの実施形態において、前記個体または前記対象はヒトである。
【0062】
「単離された」抗体とは、その存在する自然環境の成分と単離している抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換もしくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される純度が９５％以上または９９％以上であるように精製される。抗体純度の評価方法の概要は、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ８４８：７９－８７（２００７）が参照される。
【0063】
「単離された抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片をコードする核酸」とは、抗体重鎖または軽鎖（またはその断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別々のベクター内における当該核酸分子、宿主細胞内の１つの以上の位置に存在する当該核酸分子を含む。
【0064】
以下のとおりに配列間の配列同一性を算出する。
【0065】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列における同一性パーセンテージを決定するために、前記配列を最適化した上で比較を行ってもよい（例えば、比較の最適化のために第１アミノ酸配列と第２アミノ酸配列または核酸配列のいずれかもしくは両者にギャップを導入するか、または比較の便宜上、非相同配列を捨ててもよい）。１つの好ましい実施形態において、比較の便宜上、比較配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、さらに好ましくは少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１配列の対象位置は第２配列の対応する位置と同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合、当該分子は当該位置において同一である。
【0066】
数学的アルゴリズムを用いて、２つの配列間において配列比較と同一性パーセンテージの算出を実現できる。１つの好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間における同一性パーセンテージはＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムに統合されているＮｅｅｄｌｅｍａ＆Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）アルゴリズム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて利用可能）に、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２行列もしくはＰＡＭ２５０行列、ギャップ重み１６、１４、１２、１０、８、６もしくは４と長さ重み１、２、３、４、５もしくは６を用いて決定される。別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間における同一性パーセンテージはＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて利用可能）に、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列、ギャップ重み４０、５０、６０、７０もしくは８０、長さ重み１、２、３、４、５もしくは６を用いて決定される。特に好ましくは、パラメータセット（別途説明が行われる場合を除き、１つのパラメータセットを使用する）には、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、フレームシフトギャップペナルティ５のＢｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリング行列を採用する。
【0067】
また、２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列間における同一性パーセンテージは、ＡＬＩＧＮプログラム（２．０版）に統合されているＥ．ＭｅｙｅｒｓとＷ．Ｍｉｌｌｅｒによるアルゴリズム（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）にＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長さペナルティ１２、ギャップペナルティ４を用いて決定されてもよい。
【0068】
より好ましくは、さらに例えば、本発明に記載の核酸配列とタンパク質配列を「参照配列」としてパブリックデータベースにおいて検索を実行することによって、他のメンバー配列または関連の配列を同定することもできる。
【0069】
用語「医薬品添加物」とは、活性物質と共に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全もしくは不完全））、賦形剤、ベクターまたは安定剤などを指す。
【0070】
用語「医薬組成物」とは、それに含まれる活性成分の生理活性が有効な形態で存在し、しかも前記組成物が投与される対象に許容されない毒性がある別の成分を含まない組成物を指す。
【0071】
用語「組み合わせ製品」は、２つ以上の治療剤が、特に、組み合わせパートナーが相乗効果などの相乗効果を示すことを可能にする時間間隔内で、独立して同じ時間または時間間隔内で別々に投与され得る、投与量単位形態の固定組み合わせまたは非固定組み合わせ、または組み合わせて投与される部分のためのキットを指す。用語「固定組み合わせ」とは、本発明の抗体および組み合わせパートナー（例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤などの免疫調節剤などの追加治療剤）が、単一の実体または投与量で患者に同時に投与されることを指す。用語「非固定組み合わせ」とは、本発明の抗体および組み合わせパートナー（例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤などの免疫調節剤などの追加治療剤）が、特定の期間制限なく、別々の実体として同時に、並行して、または連続して患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者における２つの化合物の治療上有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の治療剤の投与にも適している。好ましい実施形態において、薬物の組み合わせは、非固定組み合わせである。
【0072】
用語「組み合わせ療法」とは、本開示に記載のＩＬ－２３関連疾患を治療するための２つ以上の治療剤または治療法（例えば、放射線治療または手術）の投与を指す。そのような投与は、活性成分の一定の割合を有する単一のカプセルのような、実質的に同時にこれらの治療剤を同時投与することを含む。あるいは、そのような投与は、複数のまたは別個の容器中での各活性成分（例えば、錠剤、カプセル、粉末および液体）の同時投与を含む。粉末および／または液体は、投与前に所望の投与量に再構成または希釈することができる。さらに、そのような投与は、各タイプの治療剤を実質的に同じ時間または異なる時間に連続的に使用することを含む。いずれの場合においても、治療案は、本明細書に記載の病的状態または病状の治療における医薬の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
【0073】
本明細書で使用される用語「治療」とは、出現している症状、病的状態、病状または疾患の進行または重症度に対する軽減、中断、遅延、寛解、停止、低減、または逆転を指す。
【0074】
本明細書で使用される用語「予防」は、疾患、病的状態、特定の疾患もしくは病的状態に係る症状の発生または進行に対する抑制を含む。いくつかの実施形態において、免疫系疾患（自己免疫疾患または炎症）家族歴がある対象は、予防性計画対象の候補である。一般に、免疫系疾患（自己免疫疾患または炎症）が言及される文脈では、用語「予防」とは免疫系疾患（自己免疫疾患または炎症）に係る障害または症状が生じる前に、特に、免疫系疾患（自己免疫疾患または炎症）に罹患するリスクのある対象に生じる前の薬物投与を指す。
【0075】
本明細書で使用される用語「ベクター」とは、それに連結された別の核酸を増殖させる核酸分子を指す。当該用語は、核酸の自己複製が可能な構造としてのベクター、それを導入していた宿主細胞のゲノムに結合されたベクターを含む。一部のベクターは、それに操作可能に連結された核酸の発現をガイドすることができる。本明細書で、かかるベクターは「発現ベクター」と呼ばれる。
【0076】
「対象／患者試料」とは、患者または対象より得た細胞または液体の集まりである。組織または細胞試料の由来としては、新鮮な、冷凍されたおよび／または保存された器官、組織試料、生検試料もしくは穿刺試料などの固形組織、血液もしくは任意の血液成分、脳脊髄液、羊膜液（羊水）、腹腔内液（腹水）もしくは間質液などの体液、対象における妊娠もしくは発育の任意の段階に由来する細胞が挙げられる。組織試料は、防腐剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの自然界に存在する組織に溶けない化合物を含んでもよい。
【0077】
ＩＩ．抗体
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片は、ＩＬ－２３ｐ１９（例えば、ヒトＩＬ－２３におけるヒトＩＬ－２３ｐ１９またはカニクイザルＩＬ－２３におけるカニクイザルＩＬ－２３ｐ１９）と高い親和力で結合し、例えば、約１０ｎＭ未満、好ましくは約５ｎＭ以下、約４ｎＭ以下、または約３ｎＭ以下、最も好ましくは約２ｎＭ以下、約１．９ｎＭ以下、約１．８ｎＭ以下、約１．７９ｎＭ以下、約１．７８ｎＭ以下、約１．７７ｎＭ以下、約１．７６ｎＭ以下、約１．７５ｎＭ以下、約１．７４ｎＭ以下、約１．７３ｎＭ以下、約１．７２ｎＭ以下、約１．７１ｎＭ以下、約１．７ｎＭ以下、約１．６９ｎＭ以下、約１．６８ｎＭ以下、約１．６７ｎＭ以下、約１．６６ｎＭ以下、約１．６５ｎＭ以下、約１．６４ｎＭ以下、約１．６３ｎＭ以下、約１．６２ｎＭ以下、約１．６１ｎＭ以下、約１．６ｎＭ以下、約１．５５ｎＭ以下、約１．５ｎＭ以下、約１．４５ｎＭ以下、約１．４ｎＭ以下、約１．３５ｎＭ以下、約１．３ｎＭ以下、約１．２５ｎＭ以下、約１．２ｎＭ以下、約１．１５ｎＭ以下、約１．１ｎＭ以下、約１．０５ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．９５ｎＭ以下、約０．９ｎＭ以下、約０．８５ｎＭ以下、約０．８ｎＭ以下、約０．７５ｎＭ以下、約０．７ｎＭ以下、約０．６９ｎＭ以下、約０．６８ｎＭ以下、約０．６７ｎＭ以下、約０．６６ｎＭ以下、約０．６５ｎＭ以下、約０．６４ｎＭ以下、約０．６３ｎＭ以下、約０．６２ｎＭ以下、約０．６１ｎＭ以下、約０．６ｎＭ以下、約０．５９ｎＭ以下、約０．５８ｎＭ以下、約０．５７ｎＭ以下、約０．５６ｎＭ以下、約０．５５ｎＭ以下、約０．５４ｎＭ以下、約０．５３ｎＭ以下、約０．５２ｎＭ以下、約０．５１ｎＭ以下、約０．５ｎＭ以下、約０．４９ｎＭ以下、約０．４８ｎＭ以下、約０．４７ｎＭ以下、約０．４６ｎＭ以下、約０．４５ｎＭ以下、約０．４４ｎＭ以下、約０．４３ｎＭ以下、約０．４２ｎＭ以下、約０．４１ｎＭ以下、約０．４ｎＭ以下、約０．３９ｎＭ以下、約０．３８ｎＭ以下、約０．３７ｎＭ以下の平衡解離定数（ＫＤ）でＩＬ－２３ｐ１９と結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、０．１ｎＭ－３ｎＭ、好ましくは０．２ｎＭ－２ｎＭ、０．２ｎＭ－１．９ｎＭ、０．２ｎＭ－１．８ｎＭ、０．３ｎＭ－２ｎＭ、０．３ｎＭ－１．９ｎＭ、０．３ｎＭ－１．８ｎＭ、０．４ｎＭ－２ｎＭ、０．４ｎＭ－１．９ｎＭ、０．４ｎＭ－１．８ｎＭ、０．５ｎＭ－２ｎＭ、０．５ｎＭ－１．９ｎＭ、０．５ｎＭ－１．８ｎＭ、０．６ｎＭ－２ｎＭ、０．６ｎＭ－１．９ｎＭ、０．６ｎＭ－１．８ｎＭのＫＤでＩＬ－２３ｐ１９と結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２３ｐ１９はヒトＩＬ－２３ｐ１９である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２３ｐ１９はカニクイザルＩＬ－２３ｐ１９である。いくつかの実施形態において、抗体の結合親和力が光干渉による生体測定法（例えば、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ親和力計測）により測定される。
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片は、ＩＬ－２３ｐ１９（例えば、ヒトＩＬ－２３におけるヒトＩＬ－２３ｐ１９またはカニクイザルＩＬ－２３におけるカニクイザルＩＬ－２３ｐ１９）と高い親和力で結合し、例えば、約１０ｎＭ未満、好ましくは約５ｎＭ以下、約４ｎＭ以下、または約３ｎＭ以下、最も好ましくは約２ｎＭ以下、約１．９ｎＭ以下、約１．８ｎＭ以下、約１．７９ｎＭ以下、約１．７８ｎＭ以下、約１．７７ｎＭ以下、約１．７６ｎＭ以下、約１．７５ｎＭ以下、約１．７４ｎＭ以下、約１．７３ｎＭ以下、約１．７２ｎＭ以下、約１．７１ｎＭ以下、約１．７ｎＭ以下、約１．６９ｎＭ以下、約１．６８ｎＭ以下、約１．６７ｎＭ以下、約１．６６ｎＭ以下、約１．６５ｎＭ以下、約１．６４ｎＭ以下、約１．６３ｎＭ以下、約１．６２ｎＭ以下、約１．６１ｎＭ以下、約１．６ｎＭ以下、約１．５５ｎＭ以下、約１．５ｎＭ以下、約１．４５ｎＭ以下、約１．４ｎＭ以下、約１．３５ｎＭ以下、約１．３ｎＭ以下、約１．２５ｎＭ以下、約１．２ｎＭ以下、約１．１５ｎＭ以下、約１．１ｎＭ以下、約１．０５ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．９５ｎＭ以下、約０．９ｎＭ以下、約０．８５ｎＭ以下、約０．８ｎＭ以下、約０．７５ｎＭ以下、約０．７ｎＭ以下、約０．６９ｎＭ以下、約０．６８ｎＭ以下、約０．６７ｎＭ以下、約０．６６ｎＭ以下、約０．６５ｎＭ以下、約０．６４ｎＭ以下、約０．６３ｎＭ以下、約０．６２ｎＭ以下、約０．６１ｎＭ以下、約０．６ｎＭ以下、約０．５９ｎＭ以下、約０．５８ｎＭ以下、約０．５７ｎＭ以下、約０．５６ｎＭ以下、約０．５５ｎＭ以下、約０．５４ｎＭ以下、約０．５３ｎＭ以下、約０．５２ｎＭ以下、約０．５１ｎＭ以下、約０．５ｎＭ以下、約０．４９ｎＭ以下、約０．４８ｎＭ以下、約０．４７ｎＭ以下、約０．４６ｎＭ以下、約０．４５ｎＭ以下、約０．４４ｎＭ以下、約０．４３ｎＭ以下、約０．４２ｎＭ以下、約０．４１ｎＭ以下、約０．４ｎＭ以下、約０．３９ｎＭ以下、約０．３８ｎＭ以下、約０．３７ｎＭ以下の平衡解離定数（ＫＤ）でＩＬ－２３ｐ１９と結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、０．１ｎＭ－３ｎＭ、好ましくは０．２ｎＭ－２ｎＭ、０．２ｎＭ－１．９ｎＭ、０．２ｎＭ－１．８ｎＭ、０．３ｎＭ－２ｎＭ、０．３ｎＭ－１．９ｎＭ、０．３ｎＭ－１．８ｎＭ、０．４ｎＭ－２ｎＭ、０．４ｎＭ－１．９ｎＭ、０．４ｎＭ－１．８ｎＭ、０．５ｎＭ－２ｎＭ、０．５ｎＭ－１．９ｎＭ、０．５ｎＭ－１．８ｎＭ、０．６ｎＭ－２ｎＭ、０．６ｎＭ－１．９ｎＭ、０．６ｎＭ－１．８ｎＭのＫＤでＩＬ－２３ｐ１９と結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２３ｐ１９はヒトＩＬ－２３ｐ１９である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２３ｐ１９はカニクイザルＩＬ－２３ｐ１９である。いくつかの実施形態において、抗体の結合親和力が光干渉による生体測定法（例えば、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ親和力計測）により測定される。
【0078】
いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその断片は、ＩＬ－２３ｐ１９分子と結合することによって、細胞（例えば、脾細胞）によるＩＬ－１７の分泌を抑制し、例えば、本発明の抗体またはその断片は、細胞によるＩＬ－１７の分泌を５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％まで抑制する。
【0079】
いくつかの実施形態において、本発明の抗体またはその断片（場合により、治療法および／または追加治療剤、例えば免疫調節剤と組み合わせ）は、ＩＬ－２３関連疾患、例えば、免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）を予防または治療することができる。いくつかの実施形態において、前記自己免疫疾患として、例えば乾癬、クローン病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などが挙げられる。
【0080】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。前記ＶＨは、
（ｉ）配列番号９または１０に示されるＶＨにおける３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）、（ｉ）の配列に対して、前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる配列を含む。
（ｉ）配列番号９または１０に示されるＶＨにおける３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）、（ｉ）の配列に対して、前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる配列を含む。
【0081】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。前記ＶＬは、
（ｉ）配列番号１１または１２に示されるＶＬにおける３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）、（ｉ）の配列に対して、前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる配列を含む。
（ｉ）配列番号１１または１２に示されるＶＬにおける３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）、（ｉ）の配列に対して、前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる配列を含む。
【0082】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含む。
（ａ）前記ＶＨは、
（ｉ）配列番号９または１０に示されるＶＨにおける３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）、（ｉ）の配列に対して、前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる配列を含み、ならびに／または
（ｂ）前記ＶＬは、
（ｉ）配列番号１１または１２に示されるＶＬにおける３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）、（ｉ）の配列に対して、前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる配列を含む。
（ａ）前記ＶＨは、
（ｉ）配列番号９または１０に示されるＶＨにおける３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）、（ｉ）の配列に対して、前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる配列を含み、ならびに／または
（ｂ）前記ＶＬは、
（ｉ）配列番号１１または１２に示されるＶＬにおける３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
（ｉｉ）、（ｉ）の配列に対して、前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる配列を含む。
【0083】
好ましい実施形態において、ＶＨは、配列番号９または１０に示されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列より構成される。
【0084】
好ましい実施形態において、ＶＬは、配列番号１１または１２に示されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、または前記アミノ酸配列より構成される。
【0085】
好ましい実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、
（ｉ）配列番号９または１０に示される重鎖可変領域の３つの相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号１１または１２に示される軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域（ＬＣＤＲ）と、を含む。
（ｉ）配列番号９または１０に示される重鎖可変領域の３つの相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号１１または１２に示される軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域（ＬＣＤＲ）と、を含む。
【0086】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｉ）前記ＶＨは、相補性決定領域（ＣＤＲ）のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＨＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列に対して、１個、２個もしくは３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号２または３または２３から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＨＣＤＲ２は配列番号２または３または２３から選択されるアミノ酸配列に対して、１個、２個または３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列に対して、１個、２個または３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、
ならびに／または、
（ｉｉ）前記ＶＬは、相補性決定領域（ＣＤＲ）のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列に対して、１個、２個もしくは３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列に対して、１個、２個もしくは３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号７または８または２４から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＬＣＤＲ３は配列番号７または８または２４から選択されるアミノ酸配列に対して、１個、２個もしくは３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含む。
（ｉ）前記ＶＨは、相補性決定領域（ＣＤＲ）のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＨＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列に対して、１個、２個もしくは３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号２または３または２３から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＨＣＤＲ２は配列番号２または３または２３から選択されるアミノ酸配列に対して、１個、２個または３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＨＣＤＲ３は配列番号４のアミノ酸配列に対して、１個、２個または３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、
ならびに／または、
（ｉｉ）前記ＶＬは、相補性決定領域（ＣＤＲ）のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＬＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列に対して、１個、２個もしくは３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＬＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列に対して、１個、２個もしくは３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号７または８または２４から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは前記アミノ酸配列からなり、またはＬＣＤＲ３は配列番号７または８または２４から選択されるアミノ酸配列に対して、１個、２個もしくは３個の変異（好ましくはアミノ酸置換、好ましくは保存的な置換）を有するアミノ酸配列を含む。
【0087】
好ましい実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ａ）前記ＶＨは、
（ｉ）表Ａに示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２とＨＣＤＲ３の組み合わせ、または
（ｉｉ）前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる（ｉ）のＨＣＤＲの組み合わせの変異体を含み、
ならびに／または、
（ｂ）前記ＶＬは、
（ｉ）表Ａに示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２とＬＣＤＲ３の組み合わせ、または
（ｉｉ）前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる（ｉ）のＬＣＤＲの組み合わせの変異体を含む。
（ａ）前記ＶＨは、
（ｉ）表Ａに示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２とＨＣＤＲ３の組み合わせ、または
（ｉｉ）前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる（ｉ）のＨＣＤＲの組み合わせの変異体を含み、
ならびに／または、
（ｂ）前記ＶＬは、
（ｉ）表Ａに示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２とＬＣＤＲ３の組み合わせ、または
（ｉｉ）前記３つのＣＤＲ領域に合計で少なくとも１個であり、かつ、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下もしくは１個以下のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的な置換）が含まれる（ｉ）のＬＣＤＲの組み合わせの変異体を含む。
【0088】
好ましい実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、前記ＶＨは相補性決定領域（ＣＤＲ）のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３を含み、かつ、前記ＶＬは（ＣＤＲ）のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含む。前記抗体またはその抗原結合断片に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２とＬＣＤＲ３の組み合わせは下表（表Ａ）に示されるとおりである。
【0089】
【表2】
【0090】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび／または軽鎖可変領域ＶＬを含み、
（ａ）重鎖可変領域ＶＨは、
（ｉ）配列番号９または１０から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉ）配列番号９または１０から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉｉ）配列番号９または１０から選択されるアミノ酸配列に対して、１個以上（好ましくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的なアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記アミノ酸変異はＣＤＲ領域に生じなく、
ならびに／または、
（ｂ）軽鎖可変領域ＶＬは、
（ｉ）配列番号１１または１２から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号11または12から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉｉ）配列番号１１または１２から選択されるアミノ酸配列に対して、１個以上（好ましくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的なアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記アミノ酸変異はＣＤＲ領域に生じない。
（ａ）重鎖可変領域ＶＨは、
（ｉ）配列番号９または１０から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉ）配列番号９または１０から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉｉ）配列番号９または１０から選択されるアミノ酸配列に対して、１個以上（好ましくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的なアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記アミノ酸変異はＣＤＲ領域に生じなく、
ならびに／または、
（ｂ）軽鎖可変領域ＶＬは、
（ｉ）配列番号１１または１２から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号11または12から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉｉ）配列番号１１または１２から選択されるアミノ酸配列に対して、１個以上（好ましくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的なアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記アミノ酸変異はＣＤＲ領域に生じない。
【0091】
好ましい実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。前記抗体またはその抗原結合断片に含まれる重鎖可変領域ＶＨと軽鎖可変領域ＶＬの組み合わせは、下表（表Ｂ）に示されるとおりである。
【0092】
【表3】
【0093】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖および／または軽鎖を含み、
（ａ）重鎖が、
（ｉ）配列番号１３、１４および１５から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号１３、１４および１５から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉｉ）配列番号１３、１４および１５から選択されるアミノ酸配列に対して、１個以上（好ましくは２０個以下もしくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的なアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記アミノ酸変異は重鎖のＣＤＲ領域に生じず、より好ましくは、前記アミノ酸変異は重鎖可変領域に生じなく、
ならびに／あるいは、
（ｂ）軽鎖が、
（ｉ）配列番号１６および１７から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号１６および１７から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、あるいは
（ｉｉｉ）配列番号１６および１７から選択されるアミノ酸配列に対して、１個以上（好ましくは２０個以下もしくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的なアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記アミノ酸変異は軽鎖のＣＤＲ領域に生じず、より好ましくは、前記アミノ酸変異は軽鎖可変領域に生じない。
（ａ）重鎖が、
（ｉ）配列番号１３、１４および１５から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号１３、１４および１５から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、または
（ｉｉｉ）配列番号１３、１４および１５から選択されるアミノ酸配列に対して、１個以上（好ましくは２０個以下もしくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的なアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記アミノ酸変異は重鎖のＣＤＲ領域に生じず、より好ましくは、前記アミノ酸変異は重鎖可変領域に生じなく、
ならびに／あるいは、
（ｂ）軽鎖が、
（ｉ）配列番号１６および１７から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、
（ｉｉ）配列番号１６および１７から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくは該アミノ酸配列からなり、あるいは
（ｉｉｉ）配列番号１６および１７から選択されるアミノ酸配列に対して、１個以上（好ましくは２０個以下もしくは１０個以下、より好ましくは５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個以下）のアミノ酸変異（好ましくはアミノ酸置換、より好ましくは保存的なアミノ酸置換）を有するアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記アミノ酸変異は軽鎖のＣＤＲ領域に生じず、より好ましくは、前記アミノ酸変異は軽鎖可変領域に生じない。
【0094】
好ましい実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖と、軽鎖とを含む。前記抗体またはその抗原結合断片に含まれる重鎖と軽鎖の組み合わせは下表（表Ｃ）に示されるとおりである。
【0095】
【表4】
【0096】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片の重鎖および／または軽鎖は、シグナルペプチド配列、例えば、ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ（配列番号２５）をさらに含む。
【0097】
本発明の１つの実施形態において、本明細書に記載のアミノ酸変異は、アミノ酸の置換、挿入または欠失を含む。好ましくは、本発明において前記アミノ酸変異はアミノ酸置換であり、保存的な置換であることが好ましい。
【0098】
好ましい実施形態において、本発明において前記アミノ酸変異はＣＤＲ外の領域（例えば、ＦＲ）に生じる。より好ましくは、本発明において前記アミノ酸変異は重鎖可変領域外および／または軽鎖可変領域外の領域に生じる。
【0099】
いくつかの実施形態において、置換は保存的な置換である。前記保存的な置換とは、１つのアミノ酸が同種の別のアミノ酸によって置換されたことを指す。例えば、１つの酸性アミノ酸が別の酸性アミノ酸によって置換されたこと、１つの塩基性アミノ酸が別の塩基性アミノ酸によって置換されたこと、または１つの中性アミノ酸が別の中性アミノ酸によって置換されたことを指す。例示的な置換は次の表Ｄに示されるとおりである。
【0100】
【表5】
【0101】
一部の実施形態において、置換は抗体のＣＤＲ領域に生じる。一般に、得られた変異体は、親抗体に対して特定の生物学的特性（例えば、親和力の増加）において修飾（例えば、改善）を有し、および／または親抗体の実質的に保持された特定の生物学的特性を有する。例示的な置換変異体は、親和力成熟抗体である。
【0102】
一部の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、抗体のグリコシル化の程度が増大または低減するように改変される。抗体のグリコシル化部位の追加または欠失は、アミノ酸配列を改変させて１つ以上のグリコシル化部位を生成または除去することによって容易に実現できる。抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着する糖類を改変させることができる。いくつかの使用では、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）機能を向上させるためにフコースモジュールを除去するなど、望ましくないグリコシル化部位を除去する修飾が有用であり得る（Ｓｈｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（２００２）ＪＢＣ２７７：２６７３３参照）。他の使用では、ガラクトシド化修飾を行って補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を修飾することができる。
【0103】
一部の実施形態において、本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に１つ以上のアミノ酸修飾を導入してＦｃ領域変異体を生成することによって、抗体の親和力または疾患治療の有効性などを増強させることができる。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４Ｆｃ領域）を含み得る。Ｆｃ変異体の例については、米国特許第７，３３２，５８１号、米国特許第６，７３７，０５６号、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ ２００４／０５６３１２およびＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ９（２）：６５９１－６６０４（２００１）、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ ９９／５１６４２およびＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６４：４１７８－４１８４（２０００）、米国特許第７，３７１，８２６号、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、およびＷＯ ９４／２９３５１を参照されたい。
【0104】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＦｃＲｎへの結合能を増加させてインビボでの半減期の延長を期すために、Ｆｃ領域に置換変異（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）を導入する。
【0105】
一部の実施形態において、システイン操作された抗体、例えば、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換された「チオＭＡｂ」の産生が望ましい場合がある。例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように、システイン操作された抗体を生成することができる。
【0106】
一部の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、本分野で既知の事項として容易に得られる他の非タンパク質の部分を含有するようにさらに修飾されてもよい。抗体の誘導作用に適した部分の非限定的な例は、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキサン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマー）、デキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセリン）、ポリビニルアルコール、これらの混合物を含む。
【0107】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、以下の１つ以上の特性を有する。
（ｉ）ＩＬ－２３ｐ１９に対して、本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）と同一または類似の結合親和力および／または特異性を示す。
（ｉｉ）本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）とＩＬ－２３ｐ１９の結合を抑制（例えば、競合的に抑制）する。
（ｉｉｉ）本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）と同一のまたは重複するエピトープと結合する。
（ｉｖ）本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）に対してＩＬ－２３ｐ１９と競合的に結合する。
（ｖ）本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）の１つ以上の生物学的特性を有する。
（ｉ）ＩＬ－２３ｐ１９に対して、本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）と同一または類似の結合親和力および／または特異性を示す。
（ｉｉ）本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）とＩＬ－２３ｐ１９の結合を抑制（例えば、競合的に抑制）する。
（ｉｉｉ）本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）と同一のまたは重複するエピトープと結合する。
（ｉｖ）本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）に対してＩＬ－２３ｐ１９と競合的に結合する。
（ｖ）本発明の抗体（例えば、表３に示されるいずれかの抗体）の１つ以上の生物学的特性を有する。
【0108】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４の形態の抗体である。
【0109】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、モノクローナル抗体である。
【0110】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体はヒト化されたものである。抗体のヒト化のための各種の方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ＆Ｆｒａｎｓｓｏｎに記載の当該方法の概要は当業者が知っている内容であり、当該内容の全体が引用によって本明細書に組み込まれる（Ａｌｍａｇｒｏ ＪＣ＆Ｆｒａｎｓｓｏｎ Ｊ（２００８）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ１３：１６１９－１６３３）。
【0111】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体はヒト抗体である。本分野で既知の様々な技術を利用してヒト抗体を製造できる。ヒト抗体に関しては、ｖａｎ Ｄｉｊｋ＆ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５ ：３６８－７４（２００１）、およびＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０ ：４５０－４５９（２００８）の説明が参照される。
【0112】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体はキメラ抗体である。
【0113】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体のフレームワーク配列の少なくとも一部は、ヒトに共有するフレームワーク配列である。１つの実施形態において、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、その抗体断片、好ましくは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）もしくは（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体（ｄＡｂ）および線状抗体から選択される抗体断片をさらに含む。
【0114】
一部の実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体分子は、二重特異性抗体分子の形態、または多重特異性抗体分子の形態である。１つの実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＩＬ－２３ｐ１９に対する第１結合特異性と、ＴＮＦ（例えばＴＮＦα）またはＩＬ－１７（例えばＩＬ１７ＡまたはＩＬ１７Ｆ）に対する第２結合特異性とを有する。１つの実施形態において、二重特異性抗体分子はＩＬ－２３ｐ１９およびＴＮＦまたはＩＬ－１７と結合する。多重特異性抗体分子は、前記分子に対する結合特異性の任意の組み合わせを有することができる。
【0115】
ＩＩ．本発明の核酸とそれを含む宿主細胞
一態様において、本発明は、上記の任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片をコードする核酸を提供する。１つの実施形態において、前記核酸を含むベクターを提供する。１つの実施形態において、ベクターは発現ベクターである。１つの実施形態において、前記核酸または前記ベクターを含む宿主細胞を提供する。１つの実施形態において、宿主細胞は真核細胞である。別の実施形態において、前記宿主細胞は、酵母細胞、哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞もしくは２９３細胞）または抗体もしくはその抗原結合断片の製造に適した他の細胞から選択される。別の実施形態において、宿主細胞は原核細胞である。
一態様において、本発明は、上記の任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片をコードする核酸を提供する。１つの実施形態において、前記核酸を含むベクターを提供する。１つの実施形態において、ベクターは発現ベクターである。１つの実施形態において、前記核酸または前記ベクターを含む宿主細胞を提供する。１つの実施形態において、宿主細胞は真核細胞である。別の実施形態において、前記宿主細胞は、酵母細胞、哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞もしくは２９３細胞）または抗体もしくはその抗原結合断片の製造に適した他の細胞から選択される。別の実施形態において、宿主細胞は原核細胞である。
【0116】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片をコードする核酸を提供する。前記核酸は、抗体の軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードする核酸、または抗体の軽鎖および／または重鎖のアミノ酸配列をコードする核酸を含むことができる。抗体の重鎖をコードする例示的な核酸配列は、配列番号１８、１９または２０から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含み、または配列番号１８、１９または２０から選択される核酸配列を含む。抗体の軽鎖をコードする例示的な核酸配列は、配列番号２１または２２から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含み、または配列番号２１または２２から選択される核酸配列を含む。
【0117】
１つの実施形態において、前記核酸を含む１つ以上のベクターを提供する。１つの実施形態において、ベクターは発現ベクターで、例えば、真核発現ベクターである。ベクターの非限定的な例は、ウイルス、プラスミド、コスミド、λファージまたは酵母人工染色体（ＹＡＣ）を含む。１つの実施形態において、ベクターはｐＴＴ５ベクターである。
【0118】
１つの実施形態において、前記ベクターを含む宿主細胞を提供する。抗体をコードするベクターをクローニングまたは発現するための適切な宿主細胞は、本出願で説明されている原核または真核細胞を含む。例えば、抗体が細菌において生成され、特に、グリコシル化とＦｃエフェクター機能が不要な場合はそうである。細菌における抗体断片とポリペプチドの発現に関しては、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号，第５，７８９，１９９号、第５，８４０，５２３号、およびＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ２４８（ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐ２４５－２５４，大腸菌における抗体断片の発現）が参照される。抗体が発現された後、可溶性画分における細菌細胞のペースト状物からそれを単離して、さらに精製することができる。
【0119】
１つの実施形態において、宿主細胞は真核細胞である。別の実施形態において、宿主細胞は、酵母細胞、哺乳動物細胞または抗体もしくはその抗原結合断片の製造に適した他の細胞から選択される。例えば、糸状菌または酵母などの真核微生物は、抗体をコードするベクターに適したクローニングまたは発現宿主である。例えば、グリコシル化経路が既に「ヒト化」された真菌と酵母菌株は、一部または完全のヒトグリコシル化の形態を有する抗体の生成を引き起こす。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）が参照される。グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物、脊椎動物）から誘導されてもよい。脊椎動物の細胞も宿主として用いることができる。例えば、懸濁化成長に適したように改変された哺乳類由来の細胞株を使用できる。使用可能な哺乳類由来の宿主細胞株の他の例としては、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓由来ＣＶ１系（ＣＯＳ－７）、ヒト胎児腎臓系（２９３ＨＥＫもしくは２９３Ｆもしくは２９３細胞、例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）の説明）などが挙げられる。使用可能な他の哺乳類由来の宿主細胞株は、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：２１６（１９８０）、ＣＨＯ－Ｓ細胞などのチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞や、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２／０などの骨髄腫細胞株を含む。抗体の生成に適した一部の哺乳類由来の宿主細胞株は、例えば、Ｙａｚａｋｉ＆Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐ２５５－２６８（２００３）で概略的に説明されている。
【0120】
１つの実施形態において、本発明は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片（好ましくは、抗原結合断片）の製造方法を提供する。前記方法は、前記抗体またはその断片（好ましくは、抗原結合断片）をコードする核酸の発現に適した条件において前記宿主細胞を培養することと、所望により前記抗体またはその断片（好ましくは、抗原結合断片）を単離することとを含む。１つの実施形態において、前記方法は、前記宿主細胞から抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片（好ましくは、抗原結合断片）を単離することをさらに含む。
【0121】
１つの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の製造方法を提供する。前記方法は、抗体の発現に適した条件において、前述したように、前記抗体をコードする核酸を含む上記の宿主細胞を培養することと、所望により前記宿主細胞（または宿主細胞培地）から前記抗体を単離することとを含む。組換えにより抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を生成するために、抗体（例えば、上記の抗体）をコードする核酸を単離し、宿主細胞におけるさらなるクローニングおよび／または発現のために、それを１つ以上のベクターに挿入する。かかる核酸は、通常のプロセスにより単離しシークエンシングすることが容易である（例えば、抗体の重鎖と軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって行う）。
【0122】
ＩＩＩ．測定手法
本分野において既知の様々な測定手法を利用して、本明細書で提供される抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対して同定、スクリーニング、またはその物理的／化学的特性および／または生物学的活性の特性評価を行うことができる。一態様において、本発明の抗体に対する抗原結合活性の測定は、例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｗｅｓｔｅｒｎブロッティングなどの既知の方法により行われる。本分野において既知の方法を利用してＩＬ－２３ｐ１９の結合を測定でき、本明細書にはその方法が例示的に開示されている。いくつかの実施形態において、光干渉による生体測定法（例えば、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ親和性計測）またはＭＳＤ測定手法が利用される。
本分野において既知の様々な測定手法を利用して、本明細書で提供される抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対して同定、スクリーニング、またはその物理的／化学的特性および／または生物学的活性の特性評価を行うことができる。一態様において、本発明の抗体に対する抗原結合活性の測定は、例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｗｅｓｔｅｒｎブロッティングなどの既知の方法により行われる。本分野において既知の方法を利用してＩＬ－２３ｐ１９の結合を測定でき、本明細書にはその方法が例示的に開示されている。いくつかの実施形態において、光干渉による生体測定法（例えば、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ親和性計測）またはＭＳＤ測定手法が利用される。
【0123】
別の態様において、競合測定手法を利用して、本明細書で開示されている任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体に対してＩＬ－２３ｐ１９と競合的に結合する抗体を同定することができる。一部の実施形態において、かかる競合的結合において抗体は、本明細書で開示されている任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が結合するエピトープと同じまたは重複するエピトープ（例えば、線状エピトープまたは立体配座エピトープ）と結合する。抗体が結合するエピトープの特定のための例示的な方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）「Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）で詳細に記載されている。
【0124】
本発明は、生物学的活性を有する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を同定するための測定手法をさらに提供する。生物学的活性は、例えば、ＩＬ－２３ｐ１９の結合（例えば、ヒトおよび／またはカニクイザルＩＬ－２３ｐ１９の結合）、ＩＬ－２３によるＩＬ－１７分泌の誘導の抑制、ＩＬ－２３シグナル経路の阻害などを含み得る。インビボおよび／またはインビトロにおいて、上記の生理活性を有する抗体をさらに提供する。
【0125】
一部の実施形態において、本発明の抗体に対してかかる生物学的活性を測定する。
【0126】
任意の上記インビトロ測定手法に使用される細胞は、天然的にＩＬ－２３ｐ１９を発現しもしくはＩＬ－２３ｐ１９を発現するように改変された細胞株を含む。かかる細胞は、ＩＬ－２３ｐ１９を発現する細胞株、通常の状態においてＩＬ－２３ｐ１９が発現されないがＩＬ－２３ｐ１９をコードするＤＮＡによりトランスフェクションされた細胞株をさらに含む。
【0127】
なお、本発明の免疫複合体を利用して抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を置き換えまたはそれを補足して、任意の上記の測定手法を実現できる。
【0128】
なお、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と他の活性剤を利用して、任意の上記の測定手法を実現できる。
【0129】
ＩＶ．免疫複合体
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に提供される任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤（例えば、抗炎症剤または免疫抑制剤）が含まれる治療剤などの追加物質とを含む免疫複合体を提供する。１つの実施形態において、前記追加物質は、例えば、細胞に対して傷害性を有する任意の薬剤を含む細胞傷害剤である。免疫複合体の生成に適した細胞傷害剤の例は、本分野で既知の内容である。例えば、細胞傷害剤としては、放射性同位体、成長抑制剤、核酸加水分解酵素などの酵素およびその断片、抗生物質、小分子毒素または細菌、真菌、植物または動物起源の酵素活性毒素などの毒素（その断片および／または変異体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗体と免疫複合体を形成することができる他の例は、ＵＳ６１６４２０３２も参照されたい。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に提供される任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤（例えば、抗炎症剤または免疫抑制剤）が含まれる治療剤などの追加物質とを含む免疫複合体を提供する。１つの実施形態において、前記追加物質は、例えば、細胞に対して傷害性を有する任意の薬剤を含む細胞傷害剤である。免疫複合体の生成に適した細胞傷害剤の例は、本分野で既知の内容である。例えば、細胞傷害剤としては、放射性同位体、成長抑制剤、核酸加水分解酵素などの酵素およびその断片、抗生物質、小分子毒素または細菌、真菌、植物または動物起源の酵素活性毒素などの毒素（その断片および／または変異体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗体と免疫複合体を形成することができる他の例は、ＵＳ６１６４２０３２も参照されたい。
【0130】
いくつかの実施形態において、前記免疫複合体は、ＩＬ－２３関連疾患、例えば免疫系疾患（例えば自己免疫疾患または炎症）の予防または治療に用いられる。いくつかの実施形態において、前記自己免疫疾患として、例えば乾癬、クローン病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などが挙げられる。
【0131】
Ｖ．医薬組成物と薬物製剤
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片（好ましくは、その抗原結合断片）またはその免疫複合体を含む組成物を提供し、好ましくは、組成物は医薬組成物である。１つの実施形態において、前記組成物は、医薬品添加物をさらに含む。１つの実施形態において、組成物、例えば、医薬組成物は、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片またはその免疫複合体と、１以上の追加治療剤の組み合わせとを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片（好ましくは、その抗原結合断片）またはその免疫複合体を含む組成物を提供し、好ましくは、組成物は医薬組成物である。１つの実施形態において、前記組成物は、医薬品添加物をさらに含む。１つの実施形態において、組成物、例えば、医薬組成物は、本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片またはその免疫複合体と、１以上の追加治療剤の組み合わせとを含む。
【0132】
いくつかの実施形態において、前記組成物は、ＩＬ－２３関連疾患、例えば免疫系疾患（例えば自己免疫疾患または炎症）の予防または治療に用いられる。いくつかの実施形態において、前記自己免疫疾患として、例えば乾癬、クローン病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などが挙げられる。
【0133】
本発明は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその免疫複合体を含む組成物（医薬組成物または薬物製剤を含む）、または抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体をコードするポリヌクレオチドを含む組成物（医薬組成物または薬物製剤を含む）をさらに含む。一部の実施形態において、組成物は、ＩＬ－２３ｐ１９と結合する１種以上の抗体またはその断片、または１種以上の抗ＩＬ－２３ｐ１９の抗体またはその断片をコードする１種以上のポリヌクレオチドを含む。これらの組成物はまた、本分野で既知の薬学的に許容可能な担体、緩衝剤を含む薬用賦形剤などの適切な医薬品添加物を含んでもよい。
【0134】
本発明に適した薬学的に許容可能な担体は、石油、動物もしくは植物に由来するまたは合成された、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ごま油など、水、油などの滅菌液体であってもよい。医薬組成物を静脉内に投与する場合、水はベクターとして好ましい。さらに、生理塩水溶液、水性デキストロースとグリセリン溶液を液体ベクターとして、特に注射溶液に用いることができる。適切な薬用賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、ジオール、水、エタノールなどを含む。賦形剤の使用およびその用途に関しては、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，５ｔｈ ｅｄｉｔｏｎ，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐ．Ｊ．Ｓｅｓｋｅｙ、Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｃｈｉｃａｇｏが参照される。必要があれば、前記組成物は湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤をさらに少量に含有してもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末、持続性放出製剤などの形態を採用できる。経口製剤は、薬用マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンなどの標準的なベクターを含んでもよい。
【0135】
所定の純度を有する本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を１種以上の好ましい医薬品添加物（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｏｓｏｌ，Ａ．（１９８０））と混合することによって、本明細書に記載の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む薬物製剤、好ましくは凍結乾燥製剤または水性製剤を製造できる。
【0136】
例示的な凍結乾燥抗体製剤に関する説明は、米国特許第６，２６７，９５８号が参照される。水性抗体製剤に関しては、米国特許第６，１７１，５８６号、世界特許ＷＯ２００６／０４４９０８が参照され、後者の製剤はヒスチジン－アセテート緩衝剤を含む。
【0137】
本発明の医薬組成物または製剤は、１種以上の他の活性成分をさらに含んでもよく、前記活性成分は、特定の適応症の治療に必要であり、好ましくは互いにマイナスの影響を与えない活性的に相補な活性成分を含む。前記活性成分は、目的用途において有効な量で適切に組み合わせた形で存在する。例示的な活性成分としては、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤などが挙げられる。
【0138】
持続性放出製剤として製造できる。持続性放出製剤の適切な例は、抗体を含有する疎水性固体ポリマーによる半透性マトリックスを含み、前記マトリックスは、フィルムまたはマイクロカプセルなどのように一定の形態を有する。
【0139】
本発明の抗体を含む薬物製剤／医薬組成物の他の成分については、ＷＯ２００８１０３４７３Ａ１またはＷＯ２００７０７６５２４Ａ２またはＷＯ２００８１０３４３２Ａ１に開示されているものを参照することもできる。
【0140】
ＶＩ．組み合わせ製品
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の抗体またはその抗原結合断片、またはその免疫複合体、および１以上の追加治療剤（例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤など）を含む組み合わせ製品をさらに提供する。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、例えば、免疫抑制剤または抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、他の抗体は、例えば、抗ＴＮＦ抗体または抗ＩＬ－１７抗体である。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の抗体またはその抗原結合断片、またはその免疫複合体、および１以上の追加治療剤（例えば、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物または免疫調節剤など）を含む組み合わせ製品をさらに提供する。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、例えば、免疫抑制剤または抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、他の抗体は、例えば、抗ＴＮＦ抗体または抗ＩＬ－１７抗体である。
【0141】
本発明の抗体と組み合わせて使用できる適切な追加治療剤は、ＷＯ２００８１０３４７３Ａ１またはＷＯ２００７０７６５２４Ａ２またはＷＯ２００８１０３４３２Ａ１に開示されているものを参照することもできる。
【0142】
いくつかの実施形態において、前記組み合わせ製品は、ＩＬ－２３関連疾患、例えば免疫系疾患（例えば自己免疫疾患または炎症）の予防または治療に用いられる。いくつかの実施形態において、前記自己免疫疾患として、例えば乾癬、クローン病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などが挙げられる。
【0143】
ＶＩＩ．使用
一態様において、本発明は、対象に有效量の本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９の抗体またはその抗原結合断片、免疫複合体、医薬組成物または組み合わせ製品を投与することを含む、対象においてＩＬ－２３関連疾患を治療する方法を提供する。
一態様において、本発明は、対象に有效量の本発明の抗ＩＬ－２３ｐ１９の抗体またはその抗原結合断片、免疫複合体、医薬組成物または組み合わせ製品を投与することを含む、対象においてＩＬ－２３関連疾患を治療する方法を提供する。
【0144】
前記対象は、霊長類などの哺乳類であってもよい。好ましくは、人間（例えば、本明細書に記載の疾患に罹患しているかまたは本明細書に記載の疾患に罹患するリスクのある患者）などの高等霊長類である。１つの実施形態において、前記対象は本明細書に記載の疾患（例えば、本明細書に記載のＩＬ－２３関連疾患、例えば免疫系疾患（例えば自己免疫疾患または炎症））に罹患しており、または本明細書に記載の疾患に罹患するリスクがある。一部の実施形態において、前記対象は抗炎症薬または免疫抑制剤治療および／または放射線治療などの他の治療を受けるか、または既に前記治療を受けている。
【0145】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＩＬ－２３関連疾患は、自己免疫疾患および炎症性疾患などの免疫系疾患を含む。前記疾患としては、乾癬、クローン病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0146】
１つの実施形態において、免疫系疾患は、ＩＬ－２３ｐ１９の発現レベルが高い疾患である。
【0147】
他の態様において、本発明は、上記の関連の疾患または病的状態の治療に用いられる薬物の生産または製造における抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片の使用を提供する。
【0148】
いくつかの実施形態において、本発明の抗体または抗体断片または免疫複合体または組成物または製品は、病的状態および／または病的状態に関連する症状の出現を遅延することができる。
【0149】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の予防または治療方法は、本明細書に開示される抗体分子または医薬組成物または免疫複合体、および１種以上の他の療法、例えば、治療法および／または追加治療剤を前記対象または個体に組み合わせて適用することをさらに含む。
【0150】
いくつかの実施形態において、治療法は、外科的手術、放射線治療（例えば、照射領域が設定された三次元原体放射線治療などの外部粒子ビーム療法）、局所照射（例えば、所定の標的もしくは器官に対する照射）または集中的照射などを含む。
【0151】
いくつかの実施形態において、治療剤は、化学療法剤、サイトカイン、細胞傷害剤、他の抗体、小分子薬物、または免疫調節剤から選択される。
【0152】
例示的な他の抗体としては、抗ＴＮＦ抗体または抗ＩＬ－１７抗体、例えば抗ＴＮＦα抗体または抗ＩＬ－１７Ａ抗体または抗ＩＬ－１７Ｆ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0153】
例示的な免疫調節剤としては、免疫抑制剤または抗炎症剤が挙げられる。
【0154】
いくつかの実施形態において、本明細書で説明されている抗体の組み合わせは、別々に投与されてもよく、例えば、単独の抗体としてそれぞれ投与され、または連結させた後に（例えば、二重特異性のまたは三重特異性の抗体分子として）投与される。
【0155】
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその断片と組み合わせることができるさらなる療法または治療剤は、ＷＯ２００８１０３４７３Ａ１またはＷＯ２００７０７６５２４Ａ２またはＷＯ２００８１０３４３２Ａ１を参照されたい。
【0156】
このような療法の組み合わせは、併用投与（例えば、２種以上の治療剤が同一の製剤に含まれ、または別々の製剤に含まれる）、別々の投与を含み、後者の場合は、本発明の抗体の投与は、別の治療剤および／または薬剤の投与の前に、それと同時に、および／またはその後に行われる。１つの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の投与と追加治療剤の投与は約１か月間以内、または約１週間以内、２週間以内もしくは３週間以内、または約１日間以内、２日間以内、３日間以内、４日間以内、５日間以内、もしくは６日間以内に行われる。
【0157】
使用される抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬組成物の治療的有効量は、例えば、治療的背景および標的に依存するであろう。当業者であれば、治療のための適切な投与量レベルは、部分的に、送達される分子、使用される適応症、投与経路、および患者の体重、体の表面積または器官の大きさおよび／または状態（年齢および一般的な健康状態）に依存して変化することを理解するであろう。一部の実施形態において、臨床医は、投与量を滴定し、投与経路を変更して、最適な治療効果を得ることができる。
【0158】
投与頻度は、使用される製剤中の特定の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の薬物動態パラメーターに依存するであろう。一般に、臨床医は、所望の効果が得られる投与量に達するまで組成物を投与する。したがって、本発明の抗体は、単一投与量で投与されてもよく、または一定時間内で２回以上の投与量（同じまたは異なる量の所望の分子を含んでもよい）で投与されてもよく、またはインプラント装置またはカテーテルの連続注入によって投与されてもよい。適切な投与量は、適切な投与量反応データを使用して決定することができる。一部の実施形態において、抗体は、延長された期間にわたって患者に投与され得る。一部の実施形態において、抗体は、毎週、２週間毎、毎月、２か月毎、３か月毎、４か月毎、５か月毎、または６か月毎に投与される。
【0159】
医薬組成物の投与経路は、既知の方法、例えば、経口、静脈内注射、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、または病巣内経路により、持続放出系により、またはインプラント装置によるものである。一部の実施形態において、組成物は、ボーラス注射によって、または連続注入によって、またはインプラント装置によって投与することができる。
【0160】
組成物は、インプラント膜、スポンジ、または所望の分子を吸収またはカプセル化する別の適切な材料を介して局所的に適用することもできる。一部の実施形態において、インプラント装置が使用される場合、前記装置は、任意の適切な組織または器官にインプラントすることができ、拡散、時限放出ボーラス、または連続投与によって所望の分子を送達することができる。
【0161】
なお、本発明の免疫複合体で抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を置き換えまたはそれを補足して任意の治療を行うことができる。
【0162】
ＶＩＩＩ．診断と検出のための方法と組成物
一部の実施形態において、本明細書に提供される任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、生体試料におけるＩＬ－２３ｐ１９の存在を検出するために用いることができる。本明細書で使用される用語「検出」は、定量的検出または定性的検出を含み、例示的な検出方法としては、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー（例えば、ＦＡＣＳ）、抗体分子複合磁気ビーズ、ＥＬＩＳＡ測定手法、ＰＣＲ－技術（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ）が挙げられる。一部の実施形態において、生体試料は、血、血清または生物に由来するその他の液体試料である。一部の実施形態において、生体試料は細胞または組織を含む。いくつかの実施形態において、生体試料は免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）に関連する病巣に由来する。
一部の実施形態において、本明細書に提供される任意の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体またはその抗原結合断片は、生体試料におけるＩＬ－２３ｐ１９の存在を検出するために用いることができる。本明細書で使用される用語「検出」は、定量的検出または定性的検出を含み、例示的な検出方法としては、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー（例えば、ＦＡＣＳ）、抗体分子複合磁気ビーズ、ＥＬＩＳＡ測定手法、ＰＣＲ－技術（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ）が挙げられる。一部の実施形態において、生体試料は、血、血清または生物に由来するその他の液体試料である。一部の実施形態において、生体試料は細胞または組織を含む。いくつかの実施形態において、生体試料は免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）に関連する病巣に由来する。
【0163】
１つの実施形態において、診断または検出方法に用いる抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を提供する。別の態様において、生体試料におけるＩＬ－２３ｐ１９の存在を検出する方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、生体試料におけるＩＬ－２３ｐ１９タンパク質の存在の検出を含む。一部の実施形態において、ＩＬ－２３ｐ１９はヒトＩＬ－２３ｐ１９またはカニクイザルＩＬ－２３ｐ１９である。一部の実施形態において、前記方法は、生体試料を本明細書に記載の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体と、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体とＩＬ－２３ｐ１９が結合できる条件において接触させることと、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体とＩＬ－２３ｐ１９が複合体を形成しているか否かを検出することとを含む。複合体を形成している場合は、ＩＬ－２３ｐ１９の存在が示される。当該方法は、インビトロで行われてもよいし、またはインビボで行われてもよい。１つの実施形態において、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による治療に適した対象の選択に用いられ、例えば、ＩＬ－２３ｐ１９は前記対象を選択するバイオマーカーである。
【0164】
１つの実施形態において、本発明の抗体を利用して免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）などのＩＬ－２３関連疾患の診断を行い、例えば、対象における本明細書に記載の疾患（免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）などのＩＬ－２３関連疾患）の治療または進行、その診断および／または病期の評価（例えば、監視）を行うことができる。一部の実施形態において、標識された抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を提供する。標識の非限定的な例は、直接的に検出される標識または部分（例えば、蛍光標識、発色団標識、高電子密度標識、化学発光標識、放射性標識）と、酵素触媒反応または分子間の相互作用などにより間接的に検出される部分（例えば、酵素またはリガンド）とを含む。標識の非限定的な例は、放射性同位体、例えば、３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、１３１Ｉなど、フルオロフォア、例えば、希土類キレートもしくはフルオレセインとその誘導体、ローダミンとその誘導体、ダンシル（ｄａｎｓｙｌ）、ウンベリフェロン（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ）、ルシフェラーゼ（ｌｕｃｅｒｉｆｅｒａｓｅ）、例えば、ホタル由来ルシフェラーゼ、細菌由来ルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号）、フルオレセイン、２，３－ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲ）、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、炭水化物オキシダーゼ、例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、複素環オキシダーゼ、例えば、尿酸オキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼ、過酸化水素染料前駆体からなる酵素、例えば、ＨＲ、ラクトペルオキシダーゼ、またはマイクロペルオキシダーゼ（ｍｉｃｒｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）、ビオチン／アビジン、スピン標識、ファージ標識、安定的なフリーラジカルなどを含む。
【0165】
本明細書に記載の任意の発明のいくつかの実施形態において、試料が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体による治療前に取得される。いくつかの実施形態において、試料はＩＬ－２３関連疾患、例えば免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）の薬物による治療前に取得される。いくつかの実施形態において、試料はホルマリンで固定され、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）されている。いくつかの実施形態において、前記試料は生検（例えば、コア生検）検体、手術標本（例えば、手術切除による標本）、または吸引物である。
【0166】
いくつかの実施形態において、治療前に、例えば、治療の開始前にまたは治療間隔後のある治療前にＩＬ－２３ｐ１９を検出する。
【0167】
いくつかの実施形態において、ＩＬ－２３関連疾患、例えば免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）の治療方法を提供する。前記方法は、対象（例えば、試料）（例えば、対象の試料）にＩＬ－２３ｐ１９の存在を検出することによって、ＩＬ－２３ｐ１９値を決定することと、ＩＬ－２３ｐ１９値を対照値と比較し、ＩＬ－２３ｐ１９値が対照値を上回る場合、対象に対し、治療有効量の、好ましくは１種以上の他の療法と組み合わせて、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体）を投与することによって、ＩＬ－２３関連疾患、例えば免疫系疾患（例えば、自己免疫疾患または炎症）を治療することとを含む。
【0168】
ＩＸ 本発明の例示的な抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体
【表6】
【0169】
【表7】
【0170】
【表8】
【0171】
本発明に係る上記の態様、他の態様および実施形態は、図面（図面の簡単な説明が添えられる）、以下の発明の詳細な記載の部分において説明されており、次の実施例においてその例が挙げられる。本発明の上述した特徴、本明細書で説明されているいずれの特徴または全ての特徴は本発明の様々な実施形態において組み合わせることができる。次に、実施例を用いて本発明のさらなる説明を行うが、これらの実施例は説明目的のものに過ぎず、限定を加えるためのものではない。したがって、当業者は適宜変更を加えることができる。
【実施例】
【0172】
実施例１、ハイブリドーマ細胞の製造
本発明は、ハイブリドーマ技術を用い、マウスＩＬ－１２ｐ４０とヒトＩＬ－２３ｐ１９の融合タンパク質でマウスを免疫し、その後マウスの脾細胞と骨髄腫細胞の融合を取得し、陽性抗体を発現できるハイブリドーマ細胞を得る。
本発明は、ハイブリドーマ技術を用い、マウスＩＬ－１２ｐ４０とヒトＩＬ－２３ｐ１９の融合タンパク質でマウスを免疫し、その後マウスの脾細胞と骨髄腫細胞の融合を取得し、陽性抗体を発現できるハイブリドーマ細胞を得る。
【0173】
ハイブリドーマ融合
【表9】
【0174】
マウスＩＬ－１２ｐ４０とヒトＩＬ－２３ｐ１９の融合タンパク質、カニクイザルＩＬ２３タンパク質、ヒトＩＬ２３タンパク質の製造
ヒトＩＬ２３ ｐ１９のみに結合する抗体をスクリーニングするために、マウスＩＬ－１２ｐ４０とヒトＩＬ－２３ｐ１９の融合タンパク質を設計し、マウスＩＬ１２ ｐ４０（ＮＣＢＩ： Ｐ４３４３２， Ｍｅｔ２３－Ｓｅｒ３３５）とヒトＩＬ－２３ ｐ１９（ＮＣＢＩ： ＡＡＧ３７２３２， Ａｌａ２１－Ｐｒｏ１８９）の中央にＬｉｎｋｅｒ（ＧＳＧＳＳＲＧＧＳＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＫＬ）が連結され、Ｃ末端にＨｉｓ Ｔａｇ（ＨＨＨＨＨＨ）が連結されている。
ヒトＩＬ２３ ｐ１９のみに結合する抗体をスクリーニングするために、マウスＩＬ－１２ｐ４０とヒトＩＬ－２３ｐ１９の融合タンパク質を設計し、マウスＩＬ１２ ｐ４０（ＮＣＢＩ： Ｐ４３４３２， Ｍｅｔ２３－Ｓｅｒ３３５）とヒトＩＬ－２３ ｐ１９（ＮＣＢＩ： ＡＡＧ３７２３２， Ａｌａ２１－Ｐｒｏ１８９）の中央にＬｉｎｋｅｒ（ＧＳＧＳＳＲＧＧＳＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＫＬ）が連結され、Ｃ末端にＨｉｓ Ｔａｇ（ＨＨＨＨＨＨ）が連結されている。
【0175】
カニクイザルＩＬ２３タンパク質の設計案：カニクイザルＩＬ１２ ｐ４０（ＮＣＢＩ： ＡＥＹ８４６２８， Ｉｌｅ２３－Ｓｅｒ３２８）とカニクイザルＩＬ２３ ｐ１９（ＮＣＢＩ： ＡＥＹ８４６２９， Ａｌａ２１－Ｐｒｏ１８９）がＬｉｎｋｅｒ（ＧＳＧＳＳＲＧＧＳＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＫＬ）を介して連結され、Ｃ末端にＨｉｓ Ｔａｇ（ＨＨＨＨＨＨ）が連結されている。
【0176】
ヒトＩＬ２３タンパク質の設計案：ヒトＩＬ１２ ｐ４０（ＮＣＢＩ： Ｐ２９４６０， Ｉｌｅ２３－Ｓｅｒ３２８）とヒト ＩＬ２３ ｐ１９（ＮＣＢＩ： ＡＡＧ３７２３２， Ａｌａ２１－Ｐｒｏ１８９）がＬｉｎｋｅｒ（ＧＳＧＳＳＲＧＧＳＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＫＬ）を介して連結され、Ｃ末端にＨｉｓ Ｔａｇ（ＨＨＨＨＨＨ）が連結されている。
【0177】
三者はいずれもＥｘｐｉ２９３細胞（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａ１４５２７）の過渡発現を用いて得られ、過渡発現キットＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅＴＭ ２９３（Ｔｈｅｏｍｏ，Ａ１４５２４）の手順に従ってタンパク質を大量に発現させ、細胞上清を集めて、最終的にタンパク質の純度が９０％を上回るようにＨｉｓＴｒａｐ Ｅｘｃｅｌ（ＧＥ，１７－３７１２－０６）でカラムにアプライして上清液を精製した。
【0178】
対照抗体ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ（Ｇｍａｂ）の製造
対照抗体ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ配列はＷＨＯ ＩＮＮサイト由来である（Ｊａｓｓｅｎ社ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ、アミノ酸配列は特許ＵＳ２０１６０２３７１５１も参照、以下Ｇｍａｂと略す）。抗体はＥｘｐｉ２９３細胞（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａ１４５２７）の過渡発現を用いて得られ、過渡発現キットＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅＴＭ ２９３（Ｔｈｅｏｍｏ，Ａ１４５２４）の手順に従って抗体を大量に発現させ、細胞上清を集めて、抗体の純度が９５％を上回るようにＨｉＴｒａｐ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（ＧＥ，１１００３４９５）で上清液を精製した。
対照抗体ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ配列はＷＨＯ ＩＮＮサイト由来である（Ｊａｓｓｅｎ社ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ、アミノ酸配列は特許ＵＳ２０１６０２３７１５１も参照、以下Ｇｍａｂと略す）。抗体はＥｘｐｉ２９３細胞（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａ１４５２７）の過渡発現を用いて得られ、過渡発現キットＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅＴＭ ２９３（Ｔｈｅｏｍｏ，Ａ１４５２４）の手順に従って抗体を大量に発現させ、細胞上清を集めて、抗体の純度が９５％を上回るようにＨｉＴｒａｐ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（ＧＥ，１１００３４９５）で上清液を精製した。
【0179】
電気融合ディッシュの準備：７０％エタノールで電気融合ディッシュを徹底的に浸漬し、クリーンベンチでブローして準備する。
【0180】
脾細胞の単離：頸脱位でマウスを屠殺し、７５％アルコールで体表を５ｍｉｎ消毒した後、クリーンベンチ内のマウス解剖板に置き、左側を臥位にし、７番針で四肢を固定した。無菌的に腹腔を開けて脾臓を取り出し、基礎培地（調製方法は以下の表５のとおり）で洗浄し、周囲に付着している結合組織を注意深く取り除いた。その後、脾臓を基本培地の入った別のプレートに移した。エルボ針で脾臓を押さえ、小さな針で脾臓に穴を開け、ピンセットで押圧し、脾細胞を十分に放出させ、脾細胞懸濁液とした。細胞懸濁液を７０μＭ細胞篩で濾過した後、基本培地３０ｍｌで１回洗浄し、１２００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離した。
【0181】
【表10】
【0182】
赤血球の溶解：上清を除去し、細胞をＲＢＣ溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ）１０ｍｌで再懸濁した。その後、さらにＲＢＣ溶解緩衝液２０ｍｌを加えた。懸濁液を５ｍｉｎ静置した後、１１００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離した。上清を除去した後、細胞を１０ｍｌの基本培地で再懸濁し、次いで３０ｍｌの基本培地を加え、１１００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離した。上清を除去した後、細胞を２０ｍｌの基本培地に再懸濁し、計数した。
【0183】
電気融合：２０ｍｌの基本培地でマウス骨髄腫細胞ＳＰ２／０細胞（ＡＴＣＣ）を再懸濁し、計数した。ＳＰ２／０と赤血球溶解後の脾細胞を１：２～１：１の割合で混合し、１０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離した。上清を除去した後、混合した細胞を１０ｍｌの融合緩衝液（ＢＴＸｐｒｅｓｓ）に再懸濁した。さらに融合緩衝液１５ｍｌを加え、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離して上清を除去した。上記の手順を繰り返した後、適当量の体積の融合緩衝液を加えて細胞を再懸濁し、混合細胞密度を１×１０７細胞／ｍｌに調整した。電気融合器のパラメータ設定を以下の表６に示す。各電気融合ディッシュに上記の細胞懸濁液２ｍｌを加えて電気融合を行った。
【0184】
【表11】
【0185】
電気融合後の播種：細胞を電気融合ディッシュに室温で５ｍｉｎ静置した。細胞を遠心管に移し、スクリーニング培地（配置方法は以下の表７のとおり）で１～２×１０４細胞／ｍｌに希釈した。９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌの細胞懸濁液を加えた。融合後７日目にスクリーニング培地を交換した。特異的抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を発現し、分泌された抗体がＩＬ－１２ｐ４０に結合しないハイブリドーマ細胞を、培養１０日目（またはそれ以上、細胞増殖状態に応じて）にＥＬＩＳＡアッセイでスクリーニングした。
【0186】
【表12】
【0187】
陽性ハイブリドーマ細胞サブクローニング
サブクローニング工程：９６ウェルプレートを準備し、２列目から８列目の各ウェルに上記の基本培地２００μｌを添加した。上記融合によってスクリーニングされた陽性ウェルの細胞を、約１×１０５個／ｍｌの密度で、それぞれ３００ｕｌずつ１列目の各ウェルに添加した。列で奪い取り、１列目の細胞懸濁液１００μｌを２列目に加え、十分に混ぜた後に１００μｌを次の列に加えた。最後の列の体積が３００μｌになるまで上記の手順を繰り返し、９６ウェルプレートを１５ｍｉｎ静置し、顕微鏡下で計数を観察した。１００個の細胞に対応する体積を上記の基本培地２０ｍｌに添加し、１ウェル当たり２００μｌで混練して播種した。１週間後、顕微鏡下で観察し、モノクローナルウェルを判定、標識し、陽性ウェルを検出した。
サブクローニング工程：９６ウェルプレートを準備し、２列目から８列目の各ウェルに上記の基本培地２００μｌを添加した。上記融合によってスクリーニングされた陽性ウェルの細胞を、約１×１０５個／ｍｌの密度で、それぞれ３００ｕｌずつ１列目の各ウェルに添加した。列で奪い取り、１列目の細胞懸濁液１００μｌを２列目に加え、十分に混ぜた後に１００μｌを次の列に加えた。最後の列の体積が３００μｌになるまで上記の手順を繰り返し、９６ウェルプレートを１５ｍｉｎ静置し、顕微鏡下で計数を観察した。１００個の細胞に対応する体積を上記の基本培地２０ｍｌに添加し、１ウェル当たり２００μｌで混練して播種した。１週間後、顕微鏡下で観察し、モノクローナルウェルを判定、標識し、陽性ウェルを検出した。
【0188】
細胞の凍結保存：細胞の状態を観察し、細胞の成長が良好で、活力が＞９０％の時、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を除去した。細胞を凍結保存液（４５．５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ），４４．５％ＲＰＭＩ－１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ），１０％ＤＭＳＯ）で１×１０７細胞／ｍｌに再懸濁し、凍結保存チューブに分注し、プログラム冷却カセットに入れ、－８０℃で凍結保存した。
【0189】
実施例２、ハイブリドーマ細胞の活性スクリーニング
本発明は機能性実験を採用し、原理は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がＩＬ－２３によるマウス脾臓リンパ球のＩＬ－１７分泌の誘導を抑制でき、ＩＬ－２３によるマウス脾臓リンパ球のＩＬ－１７分泌の誘導を抑制する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を発現するハイブリドーマ細胞をスクリーニングすることである。
本発明は機能性実験を採用し、原理は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がＩＬ－２３によるマウス脾臓リンパ球のＩＬ－１７分泌の誘導を抑制でき、ＩＬ－２３によるマウス脾臓リンパ球のＩＬ－１７分泌の誘導を抑制する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を発現するハイブリドーマ細胞をスクリーニングすることである。
【0190】
マウス脾臓リンパ球の単離
頸椎脱臼法により空白のＢａｌ ｂ／ｃマウス（北京維通利華実験動物技術有限公司）を屠殺し、マウスの脾臓を取り出して清潔なＰＢＳ溶液に浸し、１つの培養皿に適量のＰＢＳ溶液を加え、細胞篩を１つ置き、脾臓を取り出して細胞篩に入れ、清潔な注射器を取り、その押圧箇所の末端で組織を転圧すると、膜内の細胞が徐々に遊離し、細胞篩を通過した後、培養皿溶液に懸濁し、マウス脾臓リンパ球を含むＰＢＳ４００ｇを収集し、１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を除去し、赤血球溶解液（ＡＣＫ溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ））５ｍＬを加えて細胞を再懸濁し、２ｍｉｎ溶解し、４００ｇ、１０ｍｉｎ遠心分離し、３０ｍＬのＰＢＳを加えて１回洗浄し、４００ｇを遠心分離し、上清を除去し、５ｍＬの完全培地（ＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％ＦＢＳを加えた）を加えて細胞を再懸濁し、細胞懸濁液を得た。
頸椎脱臼法により空白のＢａｌ ｂ／ｃマウス（北京維通利華実験動物技術有限公司）を屠殺し、マウスの脾臓を取り出して清潔なＰＢＳ溶液に浸し、１つの培養皿に適量のＰＢＳ溶液を加え、細胞篩を１つ置き、脾臓を取り出して細胞篩に入れ、清潔な注射器を取り、その押圧箇所の末端で組織を転圧すると、膜内の細胞が徐々に遊離し、細胞篩を通過した後、培養皿溶液に懸濁し、マウス脾臓リンパ球を含むＰＢＳ４００ｇを収集し、１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を除去し、赤血球溶解液（ＡＣＫ溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ））５ｍＬを加えて細胞を再懸濁し、２ｍｉｎ溶解し、４００ｇ、１０ｍｉｎ遠心分離し、３０ｍＬのＰＢＳを加えて１回洗浄し、４００ｇを遠心分離し、上清を除去し、５ｍＬの完全培地（ＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％ＦＢＳを加えた）を加えて細胞を再懸濁し、細胞懸濁液を得た。
【0191】
播種
上記で得られた細胞懸濁液１０μｌを計数し、細胞密度を完全培地で４＊１０６／ｍＬに希釈した後、９６ウェルプレートに播種し、１ウェル当たり１００ｕＬ、１ウェル当たり細胞総数４＊１０５個とした。
上記で得られた細胞懸濁液１０μｌを計数し、細胞密度を完全培地で４＊１０６／ｍＬに希釈した後、９６ウェルプレートに播種し、１ウェル当たり１００ｕＬ、１ウェル当たり細胞総数４＊１０５個とした。
【0192】
ＩＬ－２３またはＩＬ－２３とハイブリドーマ上清との混合物は、マウス脾細胞からＩＬ－１７の分泌を誘導する
ＩＬ－２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、品番１２９０－ＩＬ－５００／ＣＦ）を完全培地で１２０ｎｇ／ｍＬに希釈し、１２０ｕＬのＩＬ－２３を１２０ｕＬの実施例１で得られたハイブリドーマ細胞培養上清と混合した後、３７度で３０ｍｉｎインキュベートし、３０ｍｉｎ後、マウス脾臓リンパ球を播種した９６ウェルプレート上に播種したマウス脾臓リンパ球に１００ｕＬの混合物を加え、混練し、３７度で４日間インキュベートし、１２０ｕＬのＩＬ－２３と１２０ｕＬの完全培地（ＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％ＦＢＳを添加）との混合物を陰性対照とした。
ＩＬ－２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、品番１２９０－ＩＬ－５００／ＣＦ）を完全培地で１２０ｎｇ／ｍＬに希釈し、１２０ｕＬのＩＬ－２３を１２０ｕＬの実施例１で得られたハイブリドーマ細胞培養上清と混合した後、３７度で３０ｍｉｎインキュベートし、３０ｍｉｎ後、マウス脾臓リンパ球を播種した９６ウェルプレート上に播種したマウス脾臓リンパ球に１００ｕＬの混合物を加え、混練し、３７度で４日間インキュベートし、１２０ｕＬのＩＬ－２３と１２０ｕＬの完全培地（ＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％ＦＢＳを添加）との混合物を陰性対照とした。
【0193】
ＩＬ－１７含有量を測定し、ハイブリドーマ上清の抑制率を算出した。
本発明はＭｏｕｓｅ ＩＬ－１７ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、品番ＤＹ４２１）を用いてＩＬ－１７含有量を測定し、ハイブリドーマ上清の抑制率の計算式は以下のとおりである。
抑制率（％）＝（ＩＬ－１７陰性対照－ＩＬ－１７測定対象試料）／ＩＬ－１７陰性対照＊１００％
本発明はＭｏｕｓｅ ＩＬ－１７ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、品番ＤＹ４２１）を用いてＩＬ－１７含有量を測定し、ハイブリドーマ上清の抑制率の計算式は以下のとおりである。
抑制率（％）＝（ＩＬ－１７陰性対照－ＩＬ－１７測定対象試料）／ＩＬ－１７陰性対照＊１００％
【0194】
本発明は、この機能性実験において、１７Ｄ１のクローン番号で、対照抗体よりも活性の高いハイブリドーマ細胞をスクリーニングした。結果を以下の表８に示す。
【0195】
【表13】
【0196】
実施例３、キメラ抗体の製造
実施例１においてハイブリドーマ細胞から産生された抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の抗体配列を分子生物学的技術を用いて得、これを用いてヒトマウスキメラ抗体を構築した。
実施例１においてハイブリドーマ細胞から産生された抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の抗体配列を分子生物学的技術を用いて得、これを用いてヒトマウスキメラ抗体を構築した。
【0197】
ハイブリドーマ配列決定
ＲＮＡ抽出：新鮮に培養した１７Ｄ１クローン番号の細胞約５×１０６個を採取し、３００ｇを５ｍｉｎ遠心分離し、上清を除去し、沈殿物に５００μｌのＬＹ緩衝液（Ｂｉｏｍｉｇａ）（使用前に１ｍｌ当たり２０μｌのβメルカプトエタノール）を加え、清澄になるまで混練した。ＤＮＡ除去チューブに添加し、１３０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、フロースルーを収集した。１００％エタノールを１／２の割合でフロースルーに添加し、５回上下逆にして清澄になるまで混練した。清澄な溶液をＲＮＡ収集チューブに添加し、１３０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離して液体を除去し、５００μｌのＲＢ（Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｂｕｆｆｅｒ、単離バッファー）（Ｔａｋａｒａ）を加え、１３０００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、さらに５００μｌのＲＮＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｍｉｇａ）（使用前に適量のエタノールを加える）を加え、３０ｓ遠心分離し、上記の過程を繰り返した後、遠心分離して徹底的にエタノールを揮発除去した後、収集カラム（ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ ＩＩ １ｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔより）にＤＥＰＣ水３０μｌを加え、１２０００ｇを２ｍｉｎ遠心分離し、溶離液を収集した。ＲＮＡ濃度を測定した。
ＲＮＡ抽出：新鮮に培養した１７Ｄ１クローン番号の細胞約５×１０６個を採取し、３００ｇを５ｍｉｎ遠心分離し、上清を除去し、沈殿物に５００μｌのＬＹ緩衝液（Ｂｉｏｍｉｇａ）（使用前に１ｍｌ当たり２０μｌのβメルカプトエタノール）を加え、清澄になるまで混練した。ＤＮＡ除去チューブに添加し、１３０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、フロースルーを収集した。１００％エタノールを１／２の割合でフロースルーに添加し、５回上下逆にして清澄になるまで混練した。清澄な溶液をＲＮＡ収集チューブに添加し、１３０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離して液体を除去し、５００μｌのＲＢ（Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｂｕｆｆｅｒ、単離バッファー）（Ｔａｋａｒａ）を加え、１３０００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、さらに５００μｌのＲＮＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｍｉｇａ）（使用前に適量のエタノールを加える）を加え、３０ｓ遠心分離し、上記の過程を繰り返した後、遠心分離して徹底的にエタノールを揮発除去した後、収集カラム（ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ ＩＩ １ｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔより）にＤＥＰＣ水３０μｌを加え、１２０００ｇを２ｍｉｎ遠心分離し、溶離液を収集した。ＲＮＡ濃度を測定した。
【0198】
ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ ＩＩ １ｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｔａｋａｒａ）の逆転写を利用してｃＤＮＡを獲得し、手順は以下のとおりである（言及した試薬は全てこのキットから得た）。
反応系Ｉを下記表９のように調製した。
反応系Ｉを下記表９のように調製した。
【0199】
【表14】
【0200】
６５℃で５ｍｉｎインキュベートした後、速やかに氷上に置いて冷却した。反応系Ｉを以下の逆転写系（表１０）に合計２０μｌ添加した。
【0201】
【表15】
【0202】
ゆっくりと混練した後、４２℃ ６０ ｍｉｎ→９５℃ ５ ｍｉｎという条件で逆転写翻訳を行い、その後氷上に置いて冷却し、ｃＤＮＡを得た。
【0203】
ｃＤＮＡをＴベクターに連結し、Ｍｉｇｈｔｙ ＴＡ－ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔキット（Ｔａｋａｒａ）を用いた。
ＰＣＲは重鎖可変領域と軽鎖可変領域をそれぞれ増幅し、ＰＣＲ反応系は下記表１１のとおりである。
ＰＣＲは重鎖可変領域と軽鎖可変領域をそれぞれ増幅し、ＰＣＲ反応系は下記表１１のとおりである。
【0204】
【表16】
【0205】
ＰＣＲ反応条件は下記表１２のとおりである。
【0206】
【表17】
【0207】
上記ＰＣＲ反応で得られたＰＣＲ産物４．５μｌに、０．５μｌ ｐＭＤ２０－Ｔベクター（Ｔａｋａｒａ）、５μｌ Ｌｉｇａｔｉｏｎ Ｍｉｇｈｔｙ Ｍｉｘ（Ｔａｋａｒａ）を加え、軽く混練し、３７℃で２ｈ反応させて連結産物を得た。
【0208】
形質転換細胞：－８０℃でＴＯＰ１０受容体（天根生化科技（北京）有限公司）を取り出し、氷上で融解し、上記で得られた連結産物５μｌを融解したＴＯＰ１０受容体に加え、混練した後、氷上で３０ｍｉｎインキュベートした。４２℃で９０ｓ熱刺激した後、迅速に氷上で２ｍｉｎ冷却し、ＥＰチューブに９００μｌのＬＢ培地（生工生物工程（上海）株式会社）を補充し、３７℃、２２０ｒｐｍで、振とう機で１ｈ培養した。３０００ｇを２ｍｉｎ遠心分離し、上清８００μｌを吸引除去し、残りの培地を用いて菌体を再懸濁し、アンピシリン耐性プレート上にコーティングした。３７℃で一晩培養し、クローンを選んで配列決定した。
【0209】
キメラ抗体の構築
配列決定された実施例１のハイブリドーマ細胞によって産生された抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体ＶＨおよびＶＬ領域のＰＣＲ増幅：上下流プライマー配列を表１３および表１４に示す。
配列決定された実施例１のハイブリドーマ細胞によって産生された抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体ＶＨおよびＶＬ領域のＰＣＲ増幅：上下流プライマー配列を表１３および表１４に示す。
【0210】
【表18】
【0211】
上記の割合で混合した後、後のＶＨのＰＣＲ増幅のためにＰｒｉｍｅｒ Ｍｉｘ １を得た。
【0212】
【表19】
【0213】
上記の割合で混合した後、後のＶＬのＰＣＲ増幅のためにＰｒｉｍｅｒ Ｍｉｘ ２を得た。
PCR系を下記表１５に示す。
PCR系を下記表１５に示す。
【0214】
【表20】
【0215】
ゲルカットによりＰＣＲ増幅産物を単離した。
【0216】
相同組換え反応
相同組換え系を下記表１６に示す。
相同組換え系を下記表１６に示す。
【表21】
【0217】
３７℃で３０ｍｉｎ反応させ、組換え産物を得た。組換え産物をＴＯＰ１０受容体に形質転換し、モノクローナルを選んで配列決定し、挿入方向が正しいプラスミドを含むクローンを陽性クローンとして選択し、陽性クローンを保存した。
【0218】
本発明の例示的なキメラ抗体（１７Ｄ１キメラ抗体）のＣＤＲ、軽鎖可変領域と重鎖可変領域、軽鎖と重鎖のアミノ酸配列、並びに対応するヌクレオチド配列を本出願の表１～表３および配列表の部分に示している。
【0219】
実施例４、キメラ抗体のヒト化
実施例３で得られたキメラ抗体をヒト化した。以下の手順でヒト化を行った。
（１）ＣＤＲループ構造を確定する。
（２）ヒト生殖系列配列データベースに重鎖と軽鎖の各Ｖ／Ｊ領域に最も近い相同配列を見つける。
（３）重鎖軽鎖と最もマッチングするヒト生殖系列および最低量の復帰突然変異をスクリーニングする。
（４）キメラ抗体のＣＤＲ領域をヒトの骨格領域に構築する。
（５）配列と構造特徴を使用して、骨格領域においてＣＤＲを維持する機能を果たすアミノ酸位置を決定する。
（６）重要であると決定された配列位置で復帰突然変異を行う（入力アミノ酸タイプに戻す）。
（７）リスク部位のアミノ酸を最適化する。
実施例３で得られたキメラ抗体をヒト化した。以下の手順でヒト化を行った。
（１）ＣＤＲループ構造を確定する。
（２）ヒト生殖系列配列データベースに重鎖と軽鎖の各Ｖ／Ｊ領域に最も近い相同配列を見つける。
（３）重鎖軽鎖と最もマッチングするヒト生殖系列および最低量の復帰突然変異をスクリーニングする。
（４）キメラ抗体のＣＤＲ領域をヒトの骨格領域に構築する。
（５）配列と構造特徴を使用して、骨格領域においてＣＤＲを維持する機能を果たすアミノ酸位置を決定する。
（６）重要であると決定された配列位置で復帰突然変異を行う（入力アミノ酸タイプに戻す）。
（７）リスク部位のアミノ酸を最適化する。
【0220】
本発明の例示的なキメラ抗体（１７Ｄ１ヒト化抗体）のＣＤＲ、軽鎖可変領域と重鎖可変領域、軽鎖と重鎖のアミノ酸配列、並びに対応するヌクレオチド配列を本出願の表１～表３および配列表の部分に示している。
【0221】
実施例５、ヒト化抗体の発現および精製
本発明は、ＣＨＯ－Ｓ細胞におけるヒト化抗体の発現および精製を使用する。
Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標） ＣＨＯ－Ｓ（登録商標）キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、製造者の指示に従い、抗体を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株を作製した。まず、１７Ｄ１ヒト化抗体分子の重鎖および軽鎖のＤＮＡ配列を、重鎖が軽鎖の上流にある同一のｐＣＨＯ１．０プラスミドに挿入した。その後、構築したｐＣＨＯ１．０プラスミドを化学トランスフェクション法およびエレクトロトランスフェクション法を用いてＣＨＯ細胞株（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に移し、４８時間トランスフェクションした後にＦｏｒｔｅＢｉｏを用いて抗体産生量を検出し、トランスフェクション効率を判定した。トランスフェクション後の細胞を２回加圧スクリーニングして高発現抗体の細胞プール（ｐｏｏｌ）を得た。その後細胞プールを増幅し、抗体を大量に発現させ、細胞上清を集めて、抗体の純度が９５％を上回るようにＰｒｏｔｅｉｎ Ａで上清液を精製した。
本発明は、ＣＨＯ－Ｓ細胞におけるヒト化抗体の発現および精製を使用する。
Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標） ＣＨＯ－Ｓ（登録商標）キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、製造者の指示に従い、抗体を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株を作製した。まず、１７Ｄ１ヒト化抗体分子の重鎖および軽鎖のＤＮＡ配列を、重鎖が軽鎖の上流にある同一のｐＣＨＯ１．０プラスミドに挿入した。その後、構築したｐＣＨＯ１．０プラスミドを化学トランスフェクション法およびエレクトロトランスフェクション法を用いてＣＨＯ細胞株（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に移し、４８時間トランスフェクションした後にＦｏｒｔｅＢｉｏを用いて抗体産生量を検出し、トランスフェクション効率を判定した。トランスフェクション後の細胞を２回加圧スクリーニングして高発現抗体の細胞プール（ｐｏｏｌ）を得た。その後細胞プールを増幅し、抗体を大量に発現させ、細胞上清を集めて、抗体の純度が９５％を上回るようにＰｒｏｔｅｉｎ Ａで上清液を精製した。
【0222】
ＹＴＥ抗体の製造
１７Ｄ１ヒト化抗体のＦｃ断片の３つの部位を部位特異的に変異させ（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）、ヒトＦｃＲｎとの結合能を高め、インビボでの半減期の延長を図った。１７Ｄ１ヒト化抗体の製造と同様に、Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標） ＣＨＯ－Ｓ（登録商標）キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、抗体を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株を作製した。トランスフェクション後の細胞を２回加圧スクリーニングして高発現抗体の細胞プール（ｐｏｏｌ）を得た。その後細胞プールを増幅し、抗体を大量に発現させ、細胞上清を集めて、抗体の純度が９５％を上回るようにＰｒｏｔｅｉｎ Ａで上清液を精製した。得られた抗体を１７Ｄ１－ＹＴＥと命名した。
１７Ｄ１ヒト化抗体のＦｃ断片の３つの部位を部位特異的に変異させ（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）、ヒトＦｃＲｎとの結合能を高め、インビボでの半減期の延長を図った。１７Ｄ１ヒト化抗体の製造と同様に、Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標） ＣＨＯ－Ｓ（登録商標）キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、抗体を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株を作製した。トランスフェクション後の細胞を２回加圧スクリーニングして高発現抗体の細胞プール（ｐｏｏｌ）を得た。その後細胞プールを増幅し、抗体を大量に発現させ、細胞上清を集めて、抗体の純度が９５％を上回るようにＰｒｏｔｅｉｎ Ａで上清液を精製した。得られた抗体を１７Ｄ１－ＹＴＥと命名した。
【0223】
実施例６、ヒト化抗体の親和力測定
光干渉による生体測定法（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）の測定手法を用いて、ヒトＩＬ－２３ｐ１９に対する本発明の上記１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥの結合の平衡解離定数（ＫＤ）を測定した。
光干渉による生体測定法（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）の測定手法を用いて、ヒトＩＬ－２３ｐ１９に対する本発明の上記１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥの結合の平衡解離定数（ＫＤ）を測定した。
【0224】
ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和力測定は従来の方法（Ｅｓｔｅｐ，Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂａｓｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｐｉｔｏｐｅ ｂｉｎｎｉｎｇ．ＭＡｂｓ，２０１３．５（２）：ｐ．２７０－８）で行った。簡単に説明すると、分析緩衝液においてオフラインでセンサーを３０分間平衡化し、次にオンラインで６０秒間検出して基線を作成し、オンラインで上述したように精製された抗体をＡＨＱセンサー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）にロードしてＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性計測を行った。抗体がロードされたセンサーを１００ｎＭのＸＸ抗原に曝露させて５分間作用させた後、センサーを分析緩衝液に移して５分間解離させることで解離速度を計測した。１：１結合モデルを利用して動力学的分析を行った。
【0225】
上記測定手法により実施された実験において、ヒトＩＬ－２３（実施例１に記載のように得られ、１００ｍＭ）に対する本発明の上記１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥおよび対照抗体Ｇｍａｂの親和力は下記表１７に示されるとおりである。
【0226】
【表22】
【0227】
上記表１７の結果から、本発明の上記１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥは極めて高い親和力を示し、１７Ｄ１と対照抗体Ｇｍａｂは類似の親和力を有し、１７Ｄ１－ＹＴＥと対照抗体Ｇｍａｂはより高い親和力を有することがわかる。
【0228】
光干渉による生体測定法（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）の測定手法を用いて、同族ヒトインターロイキンヒトＩＬ－１２（ＡＣＲＯ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔ＃ ＩＬ２－Ｈ４２１０）またはヒトＩＬ－１２ｐ４０（ＡＣＲＯ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔ＃ ＮＫ２－Ｈ５２Ｈ７）に対する本発明の上記１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥ抗体の結合の平衡解離定数（ＫＤ）を測定した（表１８）。
【0229】
【表23】
【0230】
上記表１８の結果から、１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥ抗体は、ヒトＩＬ－１２、ヒトＩＬ－１２ｐ４０に結合しないことが明らかとなった。
【0231】
光干渉による生体測定法（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）の測定手法を用いて、カニクイザルＩＬ－２３（実施例１に記載のように得られ、１００ｍＭ）に対する本発明の上記１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥの結合の平衡解離定数（ＫＤ）を測定した（表１９）。
【0232】
【表24】
【0233】
以上のグラフの結果から、本発明の上記１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥは極めて高い親和力を示し、１７Ｄ１－ＹＴＥと対照抗体Ｇｍａｂは類似の親和力を示すことが明らかとなった。
【0234】
ＦｏｒｔｅＢｉｏはヒトＦｃＲｎに対する候補抗体の親和力を検出した
本研究はＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ９６ Ｓｙｓｔｅｍを利用して１７Ｄ１ヒト化抗体および１７Ｄ１－ＹＴＥとヒトＦｃＲｎ（Ａｃｒｏ、品番ＦＣＭ－Ｈ５２８６）の結合動力学定数（ＫＤ）を測定した。結果は表２０に示されるように、ヒトＦｃＲｎに対する１７Ｄ１－ＹＴＥの親和力は、１７Ｄ１ヒト化抗体および対照抗体Ｇｍａｂの３倍であった。
本研究はＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ９６ Ｓｙｓｔｅｍを利用して１７Ｄ１ヒト化抗体および１７Ｄ１－ＹＴＥとヒトＦｃＲｎ（Ａｃｒｏ、品番ＦＣＭ－Ｈ５２８６）の結合動力学定数（ＫＤ）を測定した。結果は表２０に示されるように、ヒトＦｃＲｎに対する１７Ｄ１－ＹＴＥの親和力は、１７Ｄ１ヒト化抗体および対照抗体Ｇｍａｂの３倍であった。
【0235】
先に上述のように製造した１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥとＧｍａｂ（ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）をそれぞれビオチン（Ｂｉｏｔｉｎ）でインキュベートして標識し、抗体とビオチンのモル比を１：３とし、脱塩カラムで標識していないビオチンを除去し、標識した試料に対して改めて濃度を測定し、保存して使用に備える。
【0236】
適量のＳＡセンサー（Ｆｏｒｔｅｂｉｏ、品番１８－５０１９）を分析緩衝液に３０分間浸漬した。ビオチン化１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥおよびＧｍａｂを１００ｎＭに希釈し、ヒトＦｃＲｎ（Ａｃｒｏ、品番ＦＣＭ－Ｈ５２８６）を５つの濃度点（５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１２５μｇ／ｍｌ）に２倍勾配で希釈した。実験プログラムを設定し、センサーをまず分析緩衝液で１２０ｓ平衡化し、次にビオチン化抗体をＳＡセンサーにロードし、硬化時間は１００ｓであり、硬化後１２０ｓの平衡を継続した。ベースラインを安定化させた後、勾配希釈したＦｃＲｎを抗体硬化レベルが一致するセンサーにそれぞれ結合し、結合時間を１００ｓに設定した後、分析緩衝液で１２０ｓ解離させ、それぞれ結合と解離を測定した。実験データは１：１モデルを用いて解析し、親和力データを表２０に示す。
【0237】
【表25】
【0238】
実施例７、ヒト化抗体の活性同定
機能性実験を用いて、本発明で得られた１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥがＩＬ－２３によるマウス脾臓リンパ球からのＩＬ－１７分泌の誘導を抑制する活性を測定した。試験方法は、４μｇ／ｍｌの１７Ｄ１ヒト化抗体および１７Ｄ１－ＹＴＥのＰＢＳ溶液（対照Ｇｍａｂ）を使用したことを除いて、実施例２と同じであった。検出結果は図１に示される。
機能性実験を用いて、本発明で得られた１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥがＩＬ－２３によるマウス脾臓リンパ球からのＩＬ－１７分泌の誘導を抑制する活性を測定した。試験方法は、４μｇ／ｍｌの１７Ｄ１ヒト化抗体および１７Ｄ１－ＹＴＥのＰＢＳ溶液（対照Ｇｍａｂ）を使用したことを除いて、実施例２と同じであった。検出結果は図１に示される。
【0239】
以上の実験において、１７Ｄ１ヒト化抗体、１７Ｄ１－ＹＴＥは、ＩＬ－２３によるマウス脾臓リンパ球からのＩＬ－１７の分泌の誘導を抑制し、対照抗体と比較して同様の活性を示した。
【0240】
実施例８、動物のインビボ薬効試験
本実験では、Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスを用いて本発明のＩＬ－２３抗体の予防的抗炎症作用を測定した。
Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス：Ｃ５７Ｂｌ／６雄マウス（４２～６２日齢）は、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入される。ランクＳＰＦクラス、数量４８匹、合格証番号ＮＯ．１１４００７００２６０６３１、到着後７日間馴養飼育し、試験を開始した。
本実験では、Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスを用いて本発明のＩＬ－２３抗体の予防的抗炎症作用を測定した。
Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス：Ｃ５７Ｂｌ／６雄マウス（４２～６２日齢）は、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入される。ランクＳＰＦクラス、数量４８匹、合格証番号ＮＯ．１１４００７００２６０６３１、到着後７日間馴養飼育し、試験を開始した。
【0241】
投与：４８匹のマウスを無作為に６匹ずつ８群に分けた（ｈ－ＩｇＧ＋ＰＢＳ群の雄マウス１匹は、殴打されて損傷が重すぎたため、群から除外した）。抗体のＰＢＳ溶液を１日前に腹腔内注射し、投与量は、ｈ－ＩｇＧ ５ｍｇ／ｋｇ、１７Ｄ１ヒト化抗体（後に１７Ｄ１と略称する）－１ｍｇ／ｋｇ、１７Ｄ１－５ｍｇ／ｋｇ、１７Ｄ１－ＹＴＥ－１ｍｇ／ｋｇ、１７Ｄ１－ＹＴＥ－５ｍｇ／ｋｇ、Ｇｍａｂ－１ｍｇ／ｋｇ、Ｇｍａｂ－５ｍｇ／ｋｇであり、翌日、第１群のｈ－ＩｇＧ ５ｍｇ／ｋｇ右耳にＰＢＳを皮下注射し、残りの群の右耳にＩＬ－２３抗原（実施例１に記載のようにして得られたヒトＩＬ－２３タンパク質）１ｕｇ（ＰＢＳ中）を各マウスに皮下注射し、９日間、右耳皮下注射を続けた。投与量および方式は表２１に示されるように、マウスの右耳の厚さおよび体重を１～２日おきにモニターし、９日目の終わりまでモニターした。ノギスを用いてマウスの右耳の厚さを測定した（図２）。電子天びんを用いて体重を測定した。
【0242】
【表26】
【0243】
【表27】
【0244】
耳腫脹抑制率を図３に示し、７日間連続してＩＬ－２３抗原を右耳に皮下注射した後、１７Ｄ１－１ｍｇ／ｋｇ、１７Ｄ１－５ｍｇ／ｋｇ、１７Ｄ１－ＹＴＥ－１ｍｇ／ｋｇ、１７Ｄ１－ＹＴＥ－５ｍｇ／ｋｇ、Ｇｍａｂ－１ｍｇ／ｋｇ、Ｇｍａｂ－５ｍｇ／ｋｇは、いずれも良好な耳腫脹抑制効果を有する。Ｈ－ＩｇＧと比べ、１７Ｄ１－１ｍｇ／ｋｇの腫脹抑制率は７１％、１７Ｄ１－５ｍｇ／ｋｇの腫脹抑制率は５４％、１７Ｄ１－ＹＴＥ－１ｍｇ／ｋｇの腫脹抑制率は６７％、１７Ｄ１－ＹＴＥ－５ｍｇ／ｋｇの腫脹抑制率は８６％、Ｇｍａｂ－１ｍｇ／ｋｇの腫脹抑制率は７４％、Ｇｍａｂ－５ｍｇ／ｋｇの腫脹抑制率は８８％である。同時に、マウス体重をモニターしたが、図４に示されるように、マウス体重に有意差はなかった。したがって、本研究ではＩＬ－２３抗体が明らかな予防的抗炎症作用を示した。
【0245】
【表28】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【配列表】