特許 7518546 神経活動を監視するためのシステム及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-09

(45)【発行日】2024-07-18

(54)【発明の名称】神経活動を監視するためのシステム及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/383 20210101AFI20240710BHJP

   A61N 1/36 20060101ALI20240710BHJP

【ＦＩ】

A61B5/383

A61N1/36

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2021523038

(86)(22)【出願日】2019-10-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-14

(86)【国際出願番号】 AU2019051175

(87)【国際公開番号】W WO2020082135

(87)【国際公開日】2020-04-30

【審査請求日】2022-10-12

(31)【優先権主張番号】2018904064

(32)【優先日】2018-10-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】501249191

【氏名又は名称】モナッシュ ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100187964

【弁理士】

【氏名又は名称】新井 剛

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】トムソン，リチャード エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】フィッツジェラルド，ポール ビー．

(72)【発明者】

【氏名】サリバン，カレー

(72)【発明者】

【氏名】ハリソン，マーク

【審査官】蔵田 真彦

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１２－２３９６９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５２２２６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平１１－１７８８０４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ ５／０５－５／０５３８、５／２４－５／３９８

Ａ６１Ｎ １／００－１／４４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体電気刺激を実行するための装置であって、
刺激ユニット、
増幅器を含む測定ユニット、
電気信号を患者の組織に印加するように動作可能な第１及び第２の刺激電極、並びに
前記患者の前記組織からの第１及び第２の測定信号を受信するように動作可能な第１及び第２の測定電極
を含み、
前記刺激ユニットは、第１の刺激信号を前記第１の刺激電極に送達し、第２の刺激信号を前記第２の刺激電極に送達するように構成され、
前記第２の刺激信号は、バイアス電圧に対して前記第１の刺激信号から反転され、
前記刺激ユニット及び前記測定ユニットは、共通基準電圧を共有し、
前記バイアス電圧は、前記第１及び第２の測定電極で測定されたコモンモード電圧と前記共通基準電圧との間のＤＣオフセットを低減するように調整される、前記装置。

【請求項2】

前記測定ユニットは、前記第１の測定信号と前記第２の測定信号との間の電圧差に基づいて信号を生じるように構成される、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記測定ユニットは、前記第１の測定信号及び前記第２の測定信号の平均に基づいて信号を生じるように構成される、請求項２に記載の装置。

【請求項4】

前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号は、振動性信号またはパルス信号である、請求項１～３のいずれか一項に記載の装置。

【請求項5】

前記振動性信号が、正弦波、鋸歯状、方形波、または任意の信号である、請求項４に記載の装置。

【請求項6】

前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号が直流（ＤＣ）信号である、請求項１～３のいずれか一項に記載の装置。

【請求項7】

前記信号が脳波（ＥＥＧ）信号である、請求項１～６のいずれか一項に記載の装置。

【請求項8】

前記測定ユニットは、差動増幅器を備え、
前記差動増幅器は、
前記第１の測定電極に結合された第１の入力、
前記第２の測定電極に結合された第２の入力、及び
出力
を備える、請求項１～７のいずれかに記載の装置。

【請求項9】

前記刺激ユニットが、
出力を有する電流供給源、
反転入力と出力を有する反転増幅器、及び
第１の加算入力、第２の加算入力、及び加算出力を有する加算回路
を含む、請求項１～８のいずれかに記載の装置。

【請求項10】

前記電流供給源の前記出力は、前記第１の刺激電極及び前記第１の加算入力に結合されており、
前記反転増幅器の前記出力は、前記第２の刺激電極に結合されており、
前記第２の加算入力は基準オフセット電圧に結合され、
前記加算出力は、前記反転増幅器の前記反転入力に結合される、請求項９に記載の装置。

【請求項11】

前記測定ユニットは、フィードバック出力を出力し、前記測定ユニットは、前記フィードバック出力において、前記第１の測定電極の電圧及び前記第２の測定電極の電圧の平均に比例する電圧を出力するように構成される、請求項９に記載の装置。

【請求項12】

前記電流供給源の前記出力は、前記第１の刺激電極及び前記第１の加算入力に結合されており、
前記第２の加算入力は前記フィードバック出力に結合され、
前記反転増幅器の前記反転入力は前記加算出力に結合される、請求項１１に記載の装置。

【請求項13】

前記電流供給源の前記出力と前記第１の加算入力との間に結合された刺激補償フィルタをさらに備える、請求項１２に記載の装置。

【請求項14】

前記フィードバック出力と前記第２の加算入力との間に結合された測定補償フィルタをさらに備える、請求項１２に記載の装置。

【請求項15】

前記組織が脳の組織である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の装置。

【請求項16】

前記第１及び第２の測定電極が、経頭蓋、経皮、または前記脳に植込まれている、請求項１５に記載の装置。

【請求項17】

前記第１及び第２の刺激電極が、経頭蓋、経皮、または前記脳に植込まれている、請求項１５又は１６に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、経頭蓋電気刺激（ｔＥＳ）中の神経活動を監視するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

経頭蓋電気刺激（ｔＥＳ）は、１０μＡから５ｍＡの範囲の電流が、典型的には、２つ以上の刺激電極を介して患者の脳の一部を通過する神経刺激法である。通常、一時的な表面電極が使用されるが、完全に植込まれた電極を使用することもできる。電流は、連続的な「直流」（ＤＣ）または時間により変化する「交流」（ＡＣ）の場合がある。

【0003】

経頭蓋電気刺激（ｔＥＳ）は、非侵襲的神経刺激の一形態である。これには、患者の頭皮に配置された、または脳に植込まれた一対の表面電極（アノードとカソード）を使用して、通常１０μＡから５ｍＡの範囲の低電流電気信号を脳の標的領域に送達することが含まれる。ｔＥＳの適用は、知覚、記憶、認知、感情などの、精神活動の多くの側面に影響を与えることが示されている。正確な作用機序は不明なままであるが、その影響は主に脳内のニューロンの電気化学的処理との相互作用に起因している。

【0004】

ｔＥＳは、対象の特定の周波数で振動する低電流電気信号を送達する。これらの外部から加えられた振動は、脳の内因性振動、すなわち、外部から加えられた振動性の電流に対する脳の振動の位相整列、及びスパイクタイミング依存可塑性の変調を同調及び／または影響を与える可能性があると考えられている。

【0005】

これまでの研究は、ｔＥＳの神経生理学的後遺症、または行動に対するその影響を調査することに主に限定されてきた。しかし、従来のｔＥＳは大きな電気的アーチファクトを導入し、対象の基礎となる生物活性に対するこれらのアーチファクトの大きさが、基礎となる生物活性の測定を困難にするため、刺激の最中の神経活動への影響についてはほとんど知られていない。

【0006】

主成分分析、時間フィルタリング、及びＭＥＧのビーム形成を使用して、ｔＥＳ刺激アーチファクトを基礎となる脳の活動から分離する試みがなされてきた。これらの手法は幾分非効果的であることが見出されてきた。このような手法を使用した場合でも、重大な非線形アーチファクトが残っているのである。さらに、これらの手法は、ｔＥＳ刺激アーチファクトが脳活動の監視に使用される増幅器を飽和または過負荷にすると、基礎となる脳活動を回復できない場合がある。

【0007】

本明細書に含まれている文書、行為、材料、装置、記事などの論述は、これらの事項のいずれかまたはすべてが先行技術の基盤の一部を形成している、または本願の各請求項の優先日より前に存在していた、本開示に関連する分野における共通する一般知識を認めるものと解されるべきではない。

【発明の概要】

【0008】

本開示の態様によると、生体電気刺激を実行するための装置であって、刺激ユニット、増幅器を含む測定ユニット、電気信号を患者の組織に印加するように動作可能な第１及び第２の刺激電極、患者の組織からの第１及び第２の測定信号を受信するように動作可能な第１及び第２の測定電極を含み、刺激ユニットは、第１の刺激信号を第１の刺激電極に送達し、第２の刺激信号を第２の刺激電極に送達するように構成され、第１の信号及び第２の信号は、バイアス電圧について実質的にミラーリングされ、バイアス電圧は、増幅器のダイナミックレンジに依存して設定される、装置が提供されている。

【0009】

測定ユニットは、第１の測定信号と第２の測定信号との間の電圧差に依存して信号を生じるように構成され得る。測定ユニットは、第１の測定信号及び第２の測定信号の平均に依存して信号を生じるように構成され得る。

【0010】

第１の刺激信号及び第２の刺激信号は、振動性信号またはパルス信号であり得る。振動性信号は、正弦波、鋸歯状、方形波、または任意の信号であり得る。

【0011】

第１の刺激信号及び第２の刺激信号が直流（ＤＣ）信号であり得る。

【0012】

バイアス電圧は、増幅器のダイナミックレンジの中心点に依存して設定され得る。

【0013】

刺激ユニット及び測定ユニットは、共通基準電圧を共有できる。その場合、バイアス電圧は、第１及び第２の測定電極で測定されたコモンモード電圧と共通基準電圧との間のＤＣオフセットに依存して調整され得る。さらに、または代わりに、バイアス電圧は、第１及び第２の測定電極で測定されたコモンモード電圧と共通基準電圧との間のＤＣオフセットを低減するように調整され得る。

【0014】

信号は、脳波（ＥＥＧ）信号であってよい。

【0015】

測定ユニットは、差動増幅器であって、第１の測定電極に結合された第１の入力、第２の測定電極に結合された第２の入力、及び出力を備える、差動増幅器を備え得る。

【0016】

刺激ユニットは、出力を有する電流供給源、非反転入力及び反転出力を有する反転増幅器、及び第１の加算入力、第２の加算入力、及び加算出力を有する加算回路を含むことができる。

【0017】

電流供給源の出力は、第１の刺激電極及び第１の加算入力に結合されていてよい。反転増幅器の反転出力は、第２の刺激電極に結合されていてよい。第２の加算入力は基準オフセット電圧に結合され得る。加算出力は、反転増幅器の反転入力に結合され得る。

【0018】

測定回路は、フィードバック出力を含み得て、測定回路は、フィードバック出力において、第１の測定電極の電圧及び第２の測定電極の電圧の平均に比例する電圧を出力するように構成され得る。

【0019】

電流供給源の出力は、第１の刺激電極及び第１の加算入力に結合されていてよい。第２の加算入力はフィードバック出力に結合され得る。反転入力は加算出力に結合され得る。

【0020】

装置は、電流供給源の第１の出力と第１の加算入力との間に結合された刺激補償フィルタをさらに備え得る。

【0021】

装置は、フィードバック出力と第２の加算入力との間に結合された測定補償フィルタをさらに備え得る。

【0022】

組織は脳組織であり得る。

【0023】

第１及び第２の測定電極が、経頭蓋、経皮、または脳に植込まれ得る。さらに、または代わりに、第１及び第２の刺激電極が、経頭蓋、経皮、または脳に植込まれていてもよい。

【0024】

本開示の別の態様によれば、生体電気刺激を実行する方法であって、第１の信号を生じること、第２の信号を生じることであって、第１の刺激信号及び第２の刺激信号がバイアス電圧についてミラーリングされ、バイアス電圧が増幅器のダイナミックレンジに依存して設定される、第２の信号を生じること、電気信号を患者の組織内部へと結合するように動作可能な第１の刺激電極に第１の信号を適用すること、電気信号を患者の組織内部へと結合するように動作可能な第２の刺激電極に第２の信号を適用すること、第１及び第２の測定電極において、患者の組織から第１及び第２の測定信号を受信すること、及び増幅器を使用して受信した電気信号を増幅することを含む、方法が提供されている。

【0025】

方法は、第１の測定信号と第２の測定信号との間の電圧差に依存して信号を生じることをさらに含むことができる。

【0026】

測定ユニットは、第１の測定信号及び第２の測定信号の平均に依存して信号を生じるように構成され得る。

【0027】

第１の刺激信号及び第２の刺激信号は、振動性信号またはパルス信号であってよい。振動性信号が、正弦波、鋸歯状、方形波、または任意の信号である場合がある。

【0028】

第１の刺激信号及び第２の刺激信号は、直流（ＤＣ）信号であってよい。

【0029】

バイアス電圧は、増幅器のダイナミックレンジの中心点に依存して設定され得る。

【0030】

第２の刺激信号及び信号は、共通基準電圧に基づいて生成され得る。

【0031】

方法は、第１の測定信号及び第２の測定信号のコモンモード電圧と共通基準電圧との間のＤＣオフセットに依存してバイアス電圧を調整することをさらに含むことができる。

【0032】

バイアス電圧は、共通基準電圧とコモンモード電圧との間のＤＣオフセットを低減するように調整され得る。

【0033】

信号は脳波（ＥＥＧ）信号であり得る。

【0034】

組織は脳組織であり得る。

【0035】

第１の振動性信号及び／または第２の振動性信号が、経頭蓋、経皮、または植込まれた電極を介して適用され得る。

【0036】

第１及び第２の測定電極が、経頭蓋、経皮、または脳に植込まれていてよい。

【0037】

本明細書全体を通して、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」という言葉、またはその変形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、指定された要素、整数またはステップ、または要素、整数またはステップの群を含めることを意味するが、他のいずれかの要素、整数またはステップ、または要素、整数またはステップの群を除外することはないと理解されたい。

【0038】

本開示の実施形態は、図面を参照して、非限定的な例として、これより説明される。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】生体組織の電気刺激及び測定のための既知の装置の回路図である。

【図2】本開示の実施形態による、生体組織の電気刺激及び測定用の装置の回路図である。

【図3】本開示の実施形態による、生体組織の電気刺激及び測定用の装置の回路図である。

【図4】本開示の実施形態による、生体組織の電気刺激及び測定用の装置の回路図である。

【図5】本開示の実施形態による、生体組織の電気刺激及び測定用の装置の回路図である。

【図6】本開示の実施形態による、生体組織の電気刺激及び測定用の装置の回路図である。

【図7】図７Ａ～７Ｄは、図２～６に示されている装置の安定化の効果をグラフで示している。

【発明を実施するための形態】

【0040】

同時になされるｔＥＳの刺激と測定用の既知の装置１００が、図１に示されている。装置は、一対の刺激電極１０４、１０６に結合された刺激ユニット１０２と、一対の測定電極１１０、１１２に結合された脳波計（ＥＥＧ）ユニット１０８とを備える。各一対の電極１０４、１０６、１１０、１１２は、刺激電極１０４、１０６及び測定電極１１０、１１２をそれぞれ使用して電流を供給及び測定できるように、患者の頭皮と接触するように固定することができる。各々の対の刺激電極及び測定電極１０４、１０６、１１０、１１２は、刺激に必要なより高い電圧と、測定されるより小さなＥＥＧ電圧との間にある程度の分離をもたらす。患者の頭部１１４は、当技術分野で知られており、レジスタネットワークＲ１からＲ４を含む頭部電気モデルによって図１に表されている。

【0041】

刺激ユニットは、刺激電極１０４、１０６を介して神経組織を通り、制御された電流を送達するように動作可能な電流供給源１１６を含む。電流供給源１１６によって送達される電流は、組織及び電極インピーダンス（複数可）の変化とは無関係に制御される。交流電流は、対の第１の刺激電極１０４に供給され、第２の刺激電極１０６は、基準電圧、例えば、接地（０Ｖ）に維持される。

【0042】

ＥＥＧユニット１０８は、測定電極１１０、１１２間の電圧の変動を増幅するように構成された増幅器１１８を備える。内因性神経活動に関連する電圧の変動は非常に小さいので、ＥＥＧユニット１０８は、測定電極１１０、１１２全体の電圧の変動に対して非常に高い感度であるように構成される。電極１０４、１０６、１１０、１１２のインピーダンス（複数可）が、加えられた圧力、組織抵抗、及び電極と頭皮との接触の忠実度における変化のために時間と共に変化し得るので、感度は問題を提起する。刺激電極１０４、１０６のインピーダンスの不均衡は、患者に印加される刺激電圧の変化をもたらす。次に、平均組織電圧のそのような変化は、測定電極１１０、１１２で測定されるコモンモード電圧の変化に至る。コモンモード電圧の変化は、ＥＥＧユニット１０８を飽和モードまたは非線形モードで動作させ得る。これは、次に、脳１１４の電気的活動の不正確な測定につながる。

【0043】

本開示の実施形態は、電圧ミラーリング差動電流供給源を使用して新規の刺激及び測定技術を実施することによって、そのような問題を克服する。図２は、例示的な電圧ミラーリング差動電流供給源を組み込んだ装置２００の概略図である。

【0044】

装置２００は、第１及び第２の刺激電極２０４、２０６に結合された差動刺激ユニット２０２と、第１及び第２の測定電極２１０、２１２に結合された脳波計（ＥＥＧ）ユニット２０８とを備える。図１に示される装置１００と同様に、各電極２０４、２０６、２１０、２１２は、患者の頭皮と接触するように固定でき、その結果、電流は、刺激電極２０４、２０６及び測定電極２１０、２１２をそれぞれ使用して送達及び測定され得る。図１に示される装置１００と同様に、電極２０４、２０６、２１０、２１２のインピーダンス（複数可）は、時間と共に劇的に変化する可能性がある。患者の頭部２１４は、脳内の神経構造を表すレジスタネットワークＲ１からＲ４を含む既知の頭部電気モデルによって再び表される。

【0045】

刺激ユニット２０２は、信号発生器２１６、電圧制御電流供給源２１８、及び反転電圧増幅器２２０を備える。信号発生器２１６の出力は、電圧制御電流供給源２１８の入力に結合される。電圧制御電流供給源２１８の出力は、反転増幅器２２０の反転入力及び第１の刺激電極２０４の両方に結合される。反転増幅器２２０の出力は、第２の刺激電極２０６に結合される。電圧制御電流供給源２１８及び反転増幅器２２０は、共通基準電圧２２２を共有する。

【0046】

ＥＥＧユニット２０８は、差動増幅器２２４を備える。第１及び第２の測定電極２１０、２１２は、それぞれ、差動増幅器２２４の反転入力２２６及び非反転入力２２８に結合されている。差動増幅器２２４は、電圧制御電流供給源２１８及び反転増幅器２２０と同じ共通基準電圧２２２を共有する。差動増幅器２２４の出力電圧Ｖ_ｏｕｔは、以下の式に従った、第１及び第２の測定電極２１０、２１２における電圧Ｖｅｌ、Ｖｅ２の間の差に比例する。
Ｖ_ｏｕｔ＝ＧａｉｎＸ（Ｖｅ１－Ｖｅ２）
式中、Ｇａｉｎは差動増幅器２２４の差動利得である。

【0047】

刺激ユニット２０２は、等しい大きさで反対の極性である電圧を第１及び第２の刺激電極２０４、２０６に供給する。言い換えれば、刺激ユニット２０８は、第１及び第２の刺激電極２０４、２０６の電位Ｖｓ１、Ｖｓ２を、共通基準電圧２２２に対して等しいが反対の電圧に上昇させるように構成される。患者の頭部２１４が共通基準電圧２２２から分離され、ＥＥＧユニット２０８の入力が、刺激電極２０４、２０６のインピーダンス及び患者の頭部Ｒ３、Ｒ４のインピーダンスと比較して比較的高いインピーダンスを有しているとすると、第１の刺激電極２０４に供給される電流ＩＳ１が、第２の刺激電極２０６に供給される電流ＩＳ２と等しくなる。ＥＥＧユニット２０８の比較的高い入力インピーダンスは、測定電極２１０、２１２を介した刺激電極２０４、２０６から刺激ユニット２０２への電流の流れを最小化し、それはひいては、患者の頭部２１４内の意図しない迷走刺激経路を減少させる。これは次に、迷走刺激電流によって生成され得る測定電極２１０、２１２の接触領域の周りの電気刺激感覚を最小限に抑えることができる。

【0048】

第１及び第２の刺激電極２０４、２０６に反対であるが等しい電圧を印加することにより、患者の頭部２１４に提示される電圧差は、図１に示されているような従来のシングルエンド型の双極電流供給源を使用して提示される電圧の約２倍である。提示される電圧を２倍にすることには、いくつかの利点がある。第一に、同じ電流が２倍の負荷インピーダンスに送達され得る。第二に、２倍の電流が、所与の負荷インピーダンスに送達され得る。さらに、測定電極２１０、２１２でのコモンモード刺激電圧もまた減少する。これは、電流供給源２１８、反転増幅器２２０、及び差動増幅器２２４を含む回路構成要素が、共通基準電圧２２２に対してより低い電圧で動作し得ることを意味する。

【0049】

図２の装置２００はまた、頭部２１４と共通基準電圧２２２との間に存在する迷走容量性及び抵抗性結合を介して結合される電圧を低減することによって、刺激ユニット２０２から患者の頭部２１４を介してＥＥＧユニット２０８に流れる迷走電流を実質的に低減する。

【0050】

図２に示される装置２００は、従来のｔＥＳ刺激装置に勝るいくつかの利点を提供するが、図１に示される装置１００に関連するものと同じ欠点のいくつかは、図２に示される装置２００に残る。

【0051】

理想的な条件下では、刺激電極２０４、２０６のインピーダンスは好ましくは等しく、第１及び第２の刺激電極２０４、２０６間の電圧降下の大きさが等しくなる。さらに、理想的な条件下では、患者の頭部２１４の組織インピーダンスＲ１からＲ４も等しくなり、その結果、第１及び第２の測定電極２１０、２１２の電圧は、反対の極性のＶｓ１とＶｓ２が等しい大きさであることに起因して、共通基準電圧２２２に対してゼロになる。

【0052】

しかし、実際には、第１及び第２の刺激電極２０４、２０６のインピーダンスは異なる可能性があり、頭部２１４の電位が共通基準電圧２２２に対してオフセットされる原因となる。第１及び第２の測定電極２１０、２１２の電圧もオフセットされ得、特に差動増幅器２２４が刺激ユニット２０２と共通基準電圧２２２を共有するので、差動増幅器２２４をそのコモンモード動作範囲外で動作させることが可能である。

【0053】

また、実際には、患者の頭部のインピーダンス比Ｒ１／Ｒ２及びＲ３／Ｒ４は等しくなく、第１及び第２の測定電極２１０、２１２の間にわずかな差動アーチファクト電圧の生成をもたらす可能性が高い。次に、このアーチファクトは、内因性神経ＥＥＧ信号と共にＥＥＧユニット２０８によって増幅され、装置２００の信号対雑音の能力を低下させる。このアーチファクトは、フィルタリングまたは適合的除去などの当技術分野で知られている信号処理技術を使用して低減または除去することができる。ただし、このような手法では、ｔＥＳに関連する複雑さとコストが増加する。

【0054】

図２に示される装置２００に関連するいくつかの欠点に対処するために、ｔＥＳのためのさらなる装置３００が図３に提案されている。

【0055】

装置３００は、第１及び第２の刺激電極３０４、３０６に結合された差動刺激ユニット３０２と、第１及び第２の測定電極３１０、３１２に結合された脳波計（ＥＥＧ）ユニット３０８とを備える。図１及び図２に示されている装置１００、２００と同様に、各電極３０４、３０６、３１０、３１２は、刺激電極３０４、３０６及び測定電極３１０、３１２をそれぞれ使用して電流を送達及び測定できるように、患者の頭皮と接触するように固定することができる。患者の頭部３１４は、脳内の神経構造を表すレジスタネットワークＲ１からＲ４を含む既知の頭部電気モデルによって再び表される。

【0056】

図２の刺激ユニット２０２と同様に、刺激ユニット３０２は、信号発生器３１６、電圧制御電流供給源３１８、及び反転電圧増幅器３２０を備える。しかし、刺激ユニット３０２のこれらの要素は、図２に示す刺激ユニット２０２のものとわずかに異なって構成されている。

【0057】

具体的には、信号発生器の出力は、電圧制御電流供給源３１８の入力に結合される。電圧制御電流供給源３１８の出力は、第１の刺激電極３０４及び加算回路３１７の第１の加算入力に結合される。加算回路３１７の第２の加算入力は、それ自体がオフセット電圧Ｖ_{ｏｆｆｓｅｔ}を生成して加算回路３１７に送達するように構成されている、固定オフセット電圧発生器３１９の出力に結合されている。加算回路３１７の出力は、反転増幅器３２０の反転入力に結合される。反転増幅器３２０の出力は、第２の刺激電極３０６に結合される。電圧制御電流供給源３１８及び反転増幅器３２０は、共通基準電圧３２２を共有する。

【0058】

図３に示される構成の変形例では、加算回路３１７及び反転電圧増幅器３２０は、反転入力及び非反転入力の両方を伴う差動増幅器によって置き換えられ得る。このような変形例では、固定オフセット電圧発生器３１９の出力は、差動増幅器の非反転入力に結合され、電圧制御電流供給源３１８の出力は、差動増幅器の反転入力に結合される。

【0059】

ＥＥＧユニット３０８は、図２に示される装置２００の差動増幅器２２４と同じ方法で構成され、それぞれ差動増幅器３２４の反転入力３２６及び非反転入力３２８に結合された第１及び第２の測定電極３１０、３１２を備えた差動増幅器３２４を備える。差動増幅器３２４は、電圧制御電流供給源３１８及び反転増幅器３２０と同じ共通基準電圧３２２を共有する。

【0060】

図２を参照して上で説明したように、電極及び組織インピーダンスの不均衡は、測定電極３１０、３１２でのコモンモード電圧レベルを最適以下にし、したがって、測定されたＥＥＧ信号の信号対雑音比を低下させる可能性がある。刺激ユニット３０２は、第２の刺激電極３０６に印加される電圧Ｖｓ２にオフセット電圧を加えることによって、第１及び第２の測定電極３１０、３１２の間のコモンモード電圧アーチファクトを最小化するように動作する。測定電極３１０、３１２でのコモンモード電圧は、反転増幅器３２０のオフセット電圧及び利得を制御することによって、低減することができる。オフセット電圧を調整することにより、第２の刺激電極３０６に印加される電圧は、共通の基準３２２に対してバイアスをかけることができる。反転増幅器３２２の利得を調整することにより、第２の刺激電極３０６に印加される電圧の振幅が調整され得る。電圧制御電流供給源３１８の固有の性質により、第１及び第２の刺激電極３０４、３０６の間の電圧の差は、刺激電流Ｉｓ１、及び第１及び第２のシミュレーション電極３０４、３０６の間のインピーダンスにのみ比例する。第２の刺激電極３０６の電圧を変更すると、電流供給源３１８は、第１の刺激電極３０４の電圧を同じ量だけ調整し、その結果、第１の刺激電極３０４の電流Ｉｓ１が維持される。次に、測定電極３１０、３１２のコモンモード電圧はまた、第２の刺激電極３０６の状態をたどる。

【0061】

オフセット電圧は手動で調整することができる。しかし、好ましくは、オフセット電圧は、ＥＥＧユニット３０８での測定のための最適条件を維持するために、第１及び第２の測定電極３１０、３１２でのコモンモード電圧に基づいてプログラム及び／または制御される。オフセット電圧は、例えば、アナログ式の閉ループ制御またはデジタル式の閉ループ制御を自動的に使用して制御できる。

【0062】

図３に示される装置３００は、図２の装置２００と同様に、図１及び２に示されるものよりも改善されているが、ＥＥＧユニット３０８で見られるコモンモード電圧は、依然として第１及び第２の刺激電極３０４、３０６のインピーダンス、及び刺激電極３０４、３０６に対する測定電極３１０、３１２の配置に依存していることが理解されよう。電極インピーダンスの変化に対応するために、オフセット電圧発生器でのオフセット電圧及び反転増幅器３２０の利得の連続した調整がなされる。

【0063】

図４に示される装置４００は、以下でより詳細に説明されるように、これらの障害を克服する。

【0064】

装置４００は、第１及び第２の刺激電極４０４、４０６に結合された差動刺激ユニット４０２と、第１及び第２の測定電極４１０、４１２に結合された脳波計（ＥＥＧ）ユニット４０８とを備える。図１から３に示される装置１００、２００、３００と同様に、各電極４０４、４０６、４１０、４１２は、刺激電極４０４、４０６及び測定電極４１０、４１２をそれぞれ使用して電流が送達及び測定され得るように、患者の頭皮と接触するように固定され得る。患者の頭部４１４は、脳内の神経構造を表すレジスタネットワークＲ１からＲ４を含む既知の頭部電気モデルによって再び表される。

【0065】

図２及び３の刺激ユニット２０２、３０２と同様に、刺激ユニット４０２は、信号発生器４１６、電圧制御電流供給源４１８、及び反転電圧増幅器４２０を備える。しかし、刺激ユニット４０２のこれらの要素は、図２及び３に示されているものとは異なる構成で設けられる。

【0066】

具体的には、信号発生器４１６の出力は、電圧制御電流供給源４１８の入力に結合される。電圧制御電流供給源４１８の出力は、第１の刺激電極４０４に結合される。電圧制御電流供給源４１８の出力はまた、任意選択で刺激補償フィルタ４１５を介して、加算回路４１７の第１の加算入力に結合される。加算回路４１７は、より詳細に下で説明するように、第２の入力で、ＥＥＧユニット４０８からコモンモードエラーフィードバック信号４２１を受信する。加算回路４１７の出力は、反転増幅器４２０の反転入力に結合される。反転増幅器４２０の出力は、第２の刺激電極４０６に結合される。電圧制御電流供給源４１８及び反転増幅器４２０は、共通基準電圧４２２を共有する。

【0067】

図４に示される構成の変形例では、加算回路４１７及び反転電圧増幅器４２０は、反転入力及び非反転入力の両方を伴う差動増幅器によって置き換えられ得る。このような変形例では、コモンモードフィードバック信号４２１は、差動増幅器の反転入力に供給され、電圧制御電流供給源４１８の出力は、差動増幅器の反転入力に結合される（最適には、補償フィルタ４１５を介して）。

【0068】

ＥＥＧユニット４０８は、第１の差動増幅器４２４の反転入力４２６及び非反転入力４２８にそれぞれ結合された第１及び第２の測定電極４１０、４１２を伴う第１の差動増幅器４２４を備える。第１の差動増幅器４２４は、電圧制御電流供給源４１８及び反転増幅器４２０と同じ共通基準電圧４２２を共有する。

【0069】

ＥＥＧユニット４０８は、平均化回路４３０、第２の差動増幅器４３２、オフセット電圧発生器４３４、及び測定補償フィルタ４３６をさらに備える。

【0070】

第１及び第２の測定電極４１０、４１２は、平均化回路４３０の第１及び第２の入力４３８、４４０に結合されている。平均化回路４３０の出力は、第２の差動増幅器４３２の非反転入力４４２に結合されている。オフセット電圧発生器４３４は、オフセット電圧Ｖ_{ｏｆｆｓｅｔ}を生成し、第２の差動増幅器４３２の反転入力４４４に供給するように構成されている。第２の差動増幅器４３２の出力は、測定補償フィルタ４３６の入力に結合される。測定補償フィルタ４３６の出力は、コモンモードエラーフィードバック信号４２１を加算ユニット４１７の第２の加算入力に出力するように構成される。

【0071】

装置４００は、第２の刺激電極４０６にエラー電圧Ｖ_{ｅｒｒｏｒ}を印加することによって、測定電極４１０、４１２でのコモンモード電圧を最適化するように構成される。平均化回路４３０は、第１及び第２の測定電極４１０、４１２でのコモンモード電圧を表す第１及び第２の測定電極４１０、４１２の電圧の平均を出力するように構成される。判定されたコモンモード電圧は、判定されたコモンモード電圧とオフセット電圧発生器４３４によって出力されたオフセット電圧Ｖ_{ｏｆｆｓｅｔ}出力との間の差に等しいコモンモードエラー信号４４６を出力する第２の差動増幅器４３２に供給される。コモンモードエラー信号４４６は、実際のコモンモード電圧と、第１の差動増幅器４２４のパフォーマンスを最大化するための最適なコモンモード電圧との間のエラーを表す。第２の差動増幅器４３２はまた、利得Ｇをコモンモードエラー信号４４６に適用することができる。コモンモードエラー信号４４６は、測定補償フィルタ４３６によってフィルタリングされて、フィルタリングされたバージョン４２１のコモンモードエラー信号４４６を供給する。フィルタリングされたコモンモードエラー信号４２１は、加算回路４１７及び反転増幅器４２０を介して第２の刺激電極４０６に結合され、したがって、負のフィードバックループを完成させ、第１及び第２の測定電極４１０、４１２における実際のコモンモード電圧を最小化する。

【0072】

測定補償フィルタ４３６が、フィードバックループの安定性を高めるために設けられる。測定補償フィルタ４３６の位相及び周波数特性は、広範囲の動作条件下での安定性を達成するように選択される。

【0073】

第１の刺激電極４０４に印加される刺激波形が、フィードバックループの帯域幅内に実質的に入る周波数成分から構成される場合、第２の刺激電極４０６に印加されるフィードバック補正電圧は、第１及び第２の測定電極４１０、４１２のコモンモード電圧に対する第１の刺激電極４０４における電圧の影響を実質的に打ち消すはずである。しかし、第１の刺激電極４０４に印加される刺激波形が、フィードバックループの帯域幅外にある周波数成分を含む場合（例えば、高次の高調波）、問題が生じる可能性がある。刺激補償フィルタ４１５は、フィードバックループの帯域幅外にある刺激波形の周波数成分に関連するエラーを最小化するために、第２の刺激電極４０６にフィードフォワード信号を伝えることによって、そのような問題に対処するように構成され得る。

【0074】

補償フィルタ４１５は、第１の刺激電極４０４に印加される刺激波形の高周波電圧成分が、反対の電圧を生成し、それを第２の刺激電極４０６に印加し、これが次に、測定電極４１０、４１２におけるコモンモード電圧に存在する高周波数成分を最小限にし得る経路を設けることができる。

【0075】

フィードバックループのループ周波数及び位相応答は、電極４０４、４０６、４１０、４１２、増幅器４３０、４３２、及び測定補償フィルタ４３６の複素インピーダンスの周波数応答の所産であることが理解されよう。したがって、いくつかの実施形態では、結果として生じるフィードフォワード補償経路は、フィードバックループに対する相補的な周波数及び位相の応答を有し得る。

【0076】

いくつかの実施形態では、補償フィルタ４１５の特性は、適合するように制御され得る。

【0077】

補償フィルタ４１５を伝えることにより、測定電極４１０、４１２でのコモンモード電圧、任意の残留刺激アーチファクト及び任意の生物学的信号は、ＥＥＧ増幅器４２４の線形入力電圧の範囲内に維持することができる。

【0078】

上記の装置４００は、例えば２つ以上の電流供給源を使用して、３つ以上の電極を駆動するように適合させることができる。図５は、３つの刺激電極を駆動するように構成された２つの電流供給源で使用するように適合された、図４に示される装置４００と同様の例示的な装置５００を示す。図５では、図４の装置４００に共通の要素は、図４で使用される番号付けと同様の番号付けで示されている。

【0079】

図４に示される刺激ユニット４０２の構成要素に加えて、図５に示される装置５００の刺激ユニット５０２は、第２の信号発生器５１６、第２の電圧制御電流供給源５１８、第２の刺激補償フィルタ５１５をさらに備える。第１及び第２の電極４０４、４０６に加えて、第３の刺激電極５０４も設けられる。ＥＥＧユニット５０８も設けられ、その要素及び構成は、図４に示されるＥＥＧユニット４０８と実質的に同一である。

【0080】

装置５００は、差動刺激ユニット５０２及びＥＥＧユニット５０８を備える。ＥＥＧユニット５０８の要素及び構成は、図４に示されるＥＥＧユニット４０８と実質的に同一である。

【0081】

差動刺激ユニット５０２は、第１、第２、及び第３の刺激電極４０４、４０６、５０４に結合され、脳波計（ＥＥＧ）ユニット５０８は、第１及び第２の測定電極４１０、４１２に結合される。

【0082】

図４に示される装置４００と同様に、各電極４０４、４０６、５０４、４１０、４１２は患者の頭皮と接触するように固定され得、電流が送達され、刺激電極４０４、４０６、５０４及び測定電極４１０、４１２をそれぞれ使用して測定され得るようにする。患者の頭部５１４は、脳内の神経構造を表すレジスタネットワークＲ１からＲ６を含む既知の頭部電気モデルによって表される。

【0083】

図４の刺激ユニット４０２と同様に、刺激ユニット５０２は、信号発生器４１６、電圧制御電流供給源４１８、反転電圧増幅器４２０、刺激補償フィルタ４１５、及び加算回路５１７を備える。さらに、刺激ユニット５０２は、第２の信号発生器５１６、第２の電圧制御電流供給源５１８、第２の刺激補償フィルタ５１５をさらに備える。

【0084】

信号発生器４１６の出力は、電圧制御電流供給源４１８の入力に結合されている。電圧制御電流供給源４１８の出力は、第１の刺激電極４０４に結合される。電圧制御電流供給源４１８の出力はまた、任意選択で刺激補償フィルタ４１５を介して、加算回路４１７の第１の加算入力に結合される。

【0085】

第２の信号発生器５１６の出力は、第２の電圧制御電流供給源５１８の入力に結合される。第２の電圧制御電流供給源５１８の出力は、第３の刺激電極５０４に結合される。第１の電圧制御電流供給源４１８の出力はまた、任意選択で第２の刺激補償フィルタ５１５を介して、加算回路５１７の第２の加算入力に結合される。反転増幅器４２０の出力は、第２の刺激電極４０６に結合される。電圧制御電流供給源４１８、第２の電圧制御電流供給源５１８、及び反転増幅器４２０は、共通基準電圧４２２を共有する。

【0086】

加算回路４１７は、第３の入力で、ＥＥＧユニット５０８からコモンモードエラーフィードバック信号４２１を受信し、ＥＥＧユニット５０８は、図４のＥＥＧユニット４０８と同様に構成及び動作して、（最適にフィルタリングされた）コモンモードエラーフィードバック信号４２１を生成する。加算回路４１７の出力は、反転増幅器４２０の反転入力に結合される。反転増幅器４２０の出力は、第２の刺激電極４０６に結合される。

【0087】

動作中、加算回路５１７は、刺激補償フィルタ４１５及び第２の刺激補償フィルタ５１５から出力された任意選択のフィードフォワード信号からの電圧を、ＥＥＧユニット５０８から受信されたコモンモードエラーフィードバック信号４２１に加える。したがって、第２の刺激電極４０６の電流Ｉｓ２は、第１の刺激電極４０４の電流Ｉｓ１と第３の刺激電極５０４の電流Ｉｓ３との合計に等しくなるように駆動される。装置５００は、第２の刺激電極に適用されるコモンモードエラーフィードバック信号が、第１及び第２の測定電極４１０、４１２における実際のコモンモード電圧を最小化するという点において、図４の装置４００に対する方法と同様に動作する。

【0088】

刺激補償フィルタ４１５及び第２の刺激補償フィルタ５１５は、コモンモードエラーフィードバック信号４２１を使用して実施される負のフィードバックループの帯域幅外にあるエラーを最小化するために、第２の刺激電極４０６にフィードフォワード信号を伝えるように構成され得る。そのために、刺激補償フィルタ４１５及び第２の刺激補償フィルタ５１５のそれぞれは、図４を参照して説明された刺激補償フィルタ４１５と同様の方法で構成され得る。

【0089】

刺激補償フィルタ４１５及び第２の刺激補償フィルタ５１５は任意選択のものであり、第１及び第３の刺激電極４０４、５０４に適用される刺激波形がフィードバックループ４２１の周波数及び位相応答の範囲内にある周波数成分を含む場合、必要とされない場合があることを理解されたい。同様に、いくつかの実施形態では、刺激補償フィルタ４１５及び第２の刺激補償フィルタ５１５のうちの１つだけが必要とされ得る。例えば、波形５１６がフィードバックループ４２１の周波数及び位相応答の外にある高周波成分を有するが、波形４１６がフィードバックループ４２１の周波数及び位相応答の範囲内にある高周波成分を有する場合、第２の刺激補償フィルタ５１５のみが必要とされ得る。

【0090】

図５は、本明細書に記載の装置を拡大したものを示している。図５では、１つの付加的な信号発生器が提示されている。他の実施形態では、ｎ個の付加的な信号発生器を使用することができ、この場合、ｎは正の整数である。例えば、刺激された組織内に複雑な電場電位を生成するために、複数の信号発生器を設けることができる。これは、重ね合わせて複数の独立した刺激信号の振幅、周波数、及び位相のうちの１つまたは複数を変調することによって達成することができる。

【0091】

本明細書に記載の実施形態は、共有の共通基準電圧２２２、３２２、４２２が、電気装置を生体組織と結合することに関連する迷走電流及び非線形性を説明できるので、これらの複雑な場を制御することを可能にする。

【0092】

さらに、患者の頭部での同時の測定信号に対する容量より、フィードバック制御と、結果として生じる電界効果の音源的定位が可能になる。

【0093】

上記の図４及び５では、２つの測定電極４１０、４１２と組み合わせて、単一の差動増幅器４２４を使用しているが、その両方は脳の内因性神経活動を測定する。さらに、コモンモード電圧の測定には、２つの測定電極４１０、４１２のみが使用される。しかし、本開示の実施形態は、単一の対の測定電極を使用することに限定されない。

【0094】

いくつかの実施形態において、例えば、電極の複数のセット（それぞれが２つ以上の電極を含む）が、１つ以上の組織領域からのＥＥＧ活性を測定するために設けられてよい。図６は、２組の測定電極を含むように適合された、図４に示される装置４００と同様の例示的な装置６００を示す。図６では、図４の装置４００と共通の要素は、図４で使用された番号付けと同様の番号付けで示されている。

【0095】

図４に示される測定ユニット４０８の構成要素に加えて、図６に示される装置６００のＥＥＧユニット６０８は、第３の差動増幅器６２４をさらに備える。第１及び第２の測定電極４１０、４１２に加えて、第３及び第４の測定電極６１０、６１２も設けられている。第３及び第４の測定電極６１０、６１２は、第３の差動増幅器６２４のそれぞれの非反転入力６２６及び反転入力６２８に結合されている。図４に示される装置４００の平均化回路４３０は、図６において、多入力平均化回路６３０に置き換えられ、また第１、第２、第３及び第４の測定電極４１０、４１２、６１０、６１２の２つ以上は、それぞれ、多入力平均化回路６３０の入力に結合される。多入力平均化回路６３０は、第１、第２、第３及び第４の測定電極４１０、４１２、６１０、６１２からの信号のいずれか２つ以上を使用できることが理解されよう。任意選択で、多入力平均化回路６３０の入力は、測定電極４１０、４１２、６１０、６１２の２つ以上から受信した信号を重み付けするために等しく重み付けされ得るか、または異なって重み付けされ得る。

【0096】

図４に示される装置４００と同様に、各電極４０４、４０６、４１０、４１２、６１０、６１２は、電流が送達され、刺激電極４０４、４０６及び測定電極４１０、４１２、６１０、６１２をそれぞれ使用して測定され得るように、患者の頭皮と接触するように固定され得る。患者の頭部６１４は、脳の神経構造を表すレジスタネットワークＲ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ１．３、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、Ｒ２．４を含む既知の電気頭部モデルによって表される。

【0097】

電極４１０、４１２、６１０、６１２の複数のセットで受信されたＥＥＧ測定値を組み合わせて、内因性神経活動のより正確な測定値を生成することができる。さらに、または代わりに、電極の複数のセットで受信されたコモンモード電圧の測定値を組み合わせて、平均コモンモード電圧を生成することができる。平均コモンモード電圧の誤差は、最小の平均の誤差を補償するために閉ループ制御で使用できる。

【0098】

図６に示される実施形態では、内因性神経活動を測定するために、電極の各セットに差動増幅器が設けられている。他の実施形態では、単一の差動増幅器は、図６に示される２対の測定電極４１０、４１２、６１０、６１２などの電極の複数のセット間で多重化され得る。

【0099】

図６に示される実施形態では、コモンモード電圧フィードバックエラー回路が、電極４１０、４１２、６１０、６１２の複数のセットのすべての間で多重化されて、電極の複数のセットのすべてに設けられている。他の実施形態で、図４及び５に示されるようなコモンモード電圧フィードバックエラー回路（平均化回路４３０、オフセット電圧発生器４３４及び差動増幅器４３２を含む）をそれぞれの電極の組に設けて、それぞれの電極の組のコモンモード電圧フィードバックエラー信号を生成することができる。

【0100】

上記の図５及び図６は、それぞれ刺激電極及び測定電極の増加に伴う図４の装置の変形版を示している。これらの変形版は相互に排他的ではなく、本開示の実施形態は、図４から６のそれぞれに関して上述した任意の数の刺激電極、測定電極、及び任意の関連する刺激または測定回路を有する装置に及ぶことが理解されよう。例えば、いくつかの実施形態は、図５の刺激ユニット５０２及び刺激電極４０４、４０６、５０４、ならびに図６の測定ユニット６０８及び測定電極４１０、４１２、６１０、６１２を組み込むことができる。

【0101】

図７Ａから７Ｄは、身体電位に対する上記の様々な刺激及び測定技術の安定化効果をグラフで示している。図７Ａは、図１に示される従来技術の装置１００に対応する。図７Ｂは、電圧ミラーリング差動電流供給源を組み込んだ図２に示される装置２００に対応する。図７Ｃは、オフセットバイアスが第２の刺激電極３０６に加えられる、図３に示される装置３００に対応する。図７Ｄは、測定電極４１０、４１２でのコモンモード電圧のアクティブフィードバック制御を組み込んだ、図４に示される装置４００に対応する。各プロットで、細かい平行線の付された領域間の白い領域は、内因性神経活動を測定するために使用されるそれぞれのＥＥＧ増幅器の最適なダイナミックレンジを示している。細かい平行線の付された領域はこの範囲外である。

【0102】

図７Ａは、図１に示される装置１００を使用して適用された単一の二相性信号を示し、各繰り返しにランダムノイズが追加されて、３回繰り返された。交流電流は、対の第１の刺激電極１０４に供給され、第２の刺激電極１０６は、基準電圧、例えば、接地（０Ｖ）に維持される。信号（実線）は、定電流供給源の第１の刺激電極１０４の出力に印加される電圧を表す。各繰り返しにおいて追加されたランダムノイズは、定電流を維持するために必要な電圧の予測できない変動をシミュレートする。黒い点線は、患者の頭部の大部分から見た体の接地基準（Ｖｒｅｆ）を表している。白い領域はＥＥＧ増幅器のダイナミックレンジ（この場合は０Ｖ－３．３Ｖ）を示し、細かい平行線の付された領域はこのダイナミックレンジ外の電圧を示している。

【0103】

比較して、図７Ｂは、図２に示される装置２００を使用して適用される２つの相補的な正弦波を示す。黒い実線は、第１の刺激電極２０４に送達される信号を表し、黒い破線は、第２の刺激電極に適用される相補的な信号を表す。黒い点線は、ＥＥＧ増幅器で見られるコモンモード信号を表している。第１の刺激電極２０４に印加される電圧と大きさが等しく極性が反対の電圧で第２の刺激電極２０６を駆動すると、頭部の２つの電極電圧を合計し、したがって、共通基準に関して頭部の電圧がキャンセルされる。これにより、ＥＥＧ増幅器２０８（点線）で見られるコモンモード信号は、ゼロ電圧点の近くに留まる。

【0104】

ただし、時折り、図７Ｂから、コモンモード信号がＥＥＧ増幅器の入力電圧の線形範囲の下限（細かい平行線の付された領域で表される）を下回ることを目にすることがある。図７Ｃは、図３に示す装置３００を使用して適用された相補的な正弦波を示している。オフセット電圧（Ｖｏｆｆｓｅｔ）を導入する付加的加算回路３１７を追加することが、組織により見られる共通基準電圧を、ＥＥＧ増幅器の線形範囲内にシフトすることが見てとれる。黒い点線は、患者の頭部の大部分の電圧を表している。

【0105】

図７Ｄは、図４に示される装置４００を使用して適用される２つの相補的な正弦波を示す。第２の刺激電極４０６においてより高次な利得の差を追加することが、電圧ミラー内に非対称性を導入して、身体における非線形性を補うことが見てとれる。図４を参照して上で説明したように、フィードバック信号は、測定電極４１０、４１２で見られる電圧の共通平均として計算される。これは、加算回路４１７及び反転増幅器４２０を介して第２の刺激電極４０６に結合され、したがって、負のフィードバックループを完了するコモンモードエラー信号を表す。縞模様の領域は、フィードバック信号に基づいて第２の刺激電極４０６に追加される電圧のマージンを示している。電極４０４、４０６、４１０、４１２でのインピーダンス不均衡を補償することにより、黒の点線で表される身体接地基準（Ｖｒｅｆ）ラインは一定のレベルに維持される。

【0106】

上記の実施形態は、患者の頭部の表面に取り付けられた経頭蓋電極を使用して実施されてきた。しかし、本開示は、経頭蓋電極の使用に限定されない。いくつかの実施形態では、上記の電極の１つまたは複数を、例えば、脳の表面に配置された及び／または脳内に植込まれた頭蓋内電極で置き換えることができる（脳深部刺激療法（ＤＢＳ）及び脳深部測定（ＤＢＭ）。本発明の実施形態は、刺激及び／または測定のための容量性電極を使用して等しく実施され得る。同時の電気刺激及び神経活動の測定のための上記の技術は、上記の頭蓋内及び／または容量性電極を使用する刺激に等しく適用可能である。

【0107】

さらに、上記の技術は、脳内の神経組織の刺激及び測定を改善することに限定されない。本明細書に記載の実施形態は、任意のヒトまたは動物組織における神経活動の刺激及び測定に使用することができる。例えば、実施形態は、胃腸運動障害のための消化器官の刺激において使用され得る。実施形態はまた、例えばリハビリテーション中の筋肉の機能的刺激（ＦＥＳ）において使用され得る。本発明の実施形態はまた、患者の心臓の別の部分の筋肉を電気的に刺激しながら、患者の心臓のある部分の筋肉収縮からの神経活動を監視することが有利である可能性がある心電図の用途で使用することができる。

【0108】

当業者には、本開示の広い一般的な範囲から逸脱することなく、上記の実施形態に対して多数の変形及び／または修正を行うことができることが理解されるであろう。したがって、本実施形態は、すべての点で例示的であり、限定的ではないと見なされるべきである。
なお、本発明には以下の態様が含まれることを付記する。
［態様１］
生体電気刺激を実行するための装置であって、
刺激ユニット、
増幅器を含む測定ユニット、
電気信号を患者の組織に印加するように動作可能な第１及び第２の刺激電極、並びに
前記患者の前記組織からの第１及び第２の測定信号を受信するように動作可能な第１及び第２の測定電極
を含み、
前記刺激ユニットは、第１の刺激信号を前記第１の刺激電極に送達し、第２の刺激信号を前記第２の刺激電極に送達するように構成され、
前記第１の信号及び前記第２の信号は、バイアス電圧についてミラーリングされ、前記バイアス電圧は、前記増幅器のダイナミックレンジに依存して設定される、前記装置。
［態様２］
前記測定ユニットは、前記第１の測定信号と前記第２の測定信号との間の電圧差に依存して信号を生じるように構成される、態様１に記載の装置。
［態様３］
前記測定ユニットは、前記第１の測定信号及び前記第２の測定信号の平均に依存して信号を生じるように構成される、態様２に記載の装置。
［態様４］
前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号は、振動性信号またはパルス信号である、態様１～３のいずれか一項に記載の装置。
［態様５］
前記振動性信号が、正弦波、鋸歯状、方形波、または任意の信号である、態様４に記載の装置。
［態様６］
前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号が直流（ＤＣ）信号である、態様１～３のいずれか一項に記載の装置。
［態様７］
前記バイアス電圧は、前記増幅器の前記ダイナミックレンジの中心点に依存して設定される、態様１～６のいずれか一項に記載の装置。
［態様８］
前記刺激ユニット及び前記測定ユニットは、共通基準電圧を共有する、態様１～７のいずれか一項に記載の装置。
［態様９］
前記バイアス電圧は、前記第１及び第２の測定電極で測定された前記共通基準電圧とコモンモード電圧との間のＤＣオフセットに依存して調整される、態様８に記載の装置。
［態様１０］
前記バイアス電圧は、前記第１及び第２の測定電極で測定された前記共通基準電圧と前記コモンモード電圧との間の前記ＤＣオフセットを低減するように調整される、態様９に記載の装置。
［態様１１］
前記信号が脳波（ＥＥＧ）信号である、態様１～１０のいずれか一項に記載の装置。
［態様１２］
前記測定ユニットは、差動増幅器を備え、
前記差動増幅器であって、
前記第１の測定電極に結合された第１の入力、
前記第２の測定電極に結合された第２の入力、及び
出力
を備える、態様１～１１のいずれかに記載の装置。
［態様１３］
前記刺激ユニットが、
出力を有する電流供給源、
非反転入力及び反転出力を有する反転増幅器、及び
第１の加算入力、第２の加算入力、及び加算出力を有する加算回路
を含む、態様１～１２のいずれかに記載の装置。
［態様１４］
前記電流供給源の前記出力は、前記第１の刺激電極及び前記第１の加算入力に結合されており、
前記反転増幅器の前記反転出力は、前記第２の刺激電極に結合されており、
前記第２の加算入力は基準オフセット電圧に結合され、
前記加算出力は、前記反転増幅器の反転入力に結合される、態様１３に記載の装置。
［態様１５］
前記測定回路は、フィードバック出力を含み、前記測定回路は、前記フィードバック出力において、前記第１の測定電極の電圧及び前記第２の測定電極の電圧の平均に比例する電圧を出力するように構成される、態様１３に記載の装置。
［態様１６］
前記電流供給源の前記出力は、前記第１の刺激電極及び前記第１の加算入力に結合されており、
前記第２の加算入力は前記フィードバック出力に結合され、
前記反転入力は前記加算出力に結合される、態様１５に記載の装置。
［態様１７］
前記電流供給源の前記第１の出力と前記第１の加算入力との間に結合された刺激補償フィルタをさらに備える、態様１６に記載の装置。
［態様１８］
前記フィードバック出力と前記第２の加算入力との間に結合された測定補償フィルタをさらに備える、態様１６に記載の装置。
［態様１９］
前記組織が脳組織である、態様１～１８のいずれか一項に記載の装置。
［態様２０］
前記第１及び第２の測定電極が、経頭蓋、経皮、または前記脳に植込まれている、態様１～１９のいずれかに記載の装置。
［態様２１］
前記第１及び第２の刺激電極が、経頭蓋、経皮、または前記脳に植込まれている、態様１～２０のいずれか一項に記載の装置。
［態様２２］
生体電気刺激を実行する方法であって、
第１の信号を生じるステップ、
第２の信号を生じるステップであって、前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号がバイアス電圧についてミラーリングされ、前記バイアス電圧が増幅器のダイナミックレンジに依存して設定される、ステップと、
電気信号を患者の組織内部へと結合するように動作可能な第１の刺激電極に前記第１の信号を適用するステップ、
電気信号を前記患者の前記組織内部へと結合するように動作可能な第２の刺激電極に前記第２の信号を適用するステップ、
第１及び第２の測定電極において、前記患者の前記組織から第１及び第２の測定信号を受信するステップ、並びに
前記増幅器を使用して前記受信した電気信号を増幅するステップ
を含む前記方法。
［態様２３］
前記第１の測定信号と前記第２の測定信号との間の電圧差に依存して信号を生じるステップをさらに含む態様２２に記載の方法。
［態様２４］
前記測定ユニットは、前記第１の測定信号及び前記第２の測定信号の平均に依存して前記信号を生じるように構成される、態様２３に記載の方法。
［態様２５］
前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号は、振動性信号またはパルス信号である、態様２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
［態様２６］
前記振動性信号が、正弦波、鋸歯状、方形波、または任意の信号である、態様２５に記載の方法。
［態様２７］
前記第１の刺激信号及び前記第２の刺激信号が直流（ＤＣ）信号である、態様２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
［態様２８］
前記バイアス電圧は、前記増幅器の前記ダイナミックレンジの中心点に依存して設定される、態様２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
［態様２９］
前記第２の刺激信号及び前記信号は、共通基準電圧に基づいて生成される、態様２２～２８のいずれか一項に記載の方法。
［態様３０］
前記第１の測定信号及び前記第２の測定信号の前記共通基準電圧とコモンモード電圧との間のＤＣオフセットに依存して前記バイアス電圧を調整することをさらに含む、態様２９に記載の方法。
［態様３１］
前記バイアス電圧は、前記共通基準電圧と前記コモンモード電圧との間の前記ＤＣオフセットを低減するように調整される、態様３０に記載の方法。
［態様３２］
前記信号が脳波（ＥＥＧ）信号である、態様２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
［態様３３］
前記組織が脳組織である、態様２２～３２のいずれか一項に記載の方法。
［態様３４］
前記第１の振動性信号及び／または前記第２の振動性信号が、経頭蓋、経皮、または植込まれた電極を介して適用される、態様２２～３３のいずれか一項に記載の方法。
［態様３５］
前記第１及び第２の測定電極が、経頭蓋、経皮、または脳に植込まれている、態様２２～３４のいずれか一項に記載の装置。
［態様３６］
本明細書に開示されるか、または本願の明細書に個別にまたは集合的に示されるステップ、特徴、整数、組成物及び／または化合物、ならびに前記ステップまたは特徴の２つ以上の任意の及びすべての組み合わせ。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】