特許 7521721 希釈ポビドンヨード製剤を含む安定した医薬品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-16

(45)【発行日】2024-07-24

(54)【発明の名称】希釈ポビドンヨード製剤を含む安定した医薬品

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/79 20060101AFI20240717BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240717BHJP

   C07J 5/00 20060101ALN20240717BHJP

【ＦＩ】

A61K31/79

A61K9/08

A61K9/10

A61K9/06

A61K9/107

A61P31/00

A61P27/02

C07J5/00

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2022510812

(86)(22)【出願日】2020-07-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-04

(86)【国際出願番号】 US2020041089

(87)【国際公開番号】W WO2021034421

(87)【国際公開日】2021-02-25

【審査請求日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】62/888,523

(32)【優先日】2019-08-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518144573

【氏名又は名称】アイビュー セラピューティクス，インコーポレイテッド

【住所又は居所原語表記】５ Ｃｅｄａｒ Ｂｒｏｏｋ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｕｉｔｅ ２， Ｃｒａｎｂｕｒｙ， ＮＪ ０８５１２， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ

(74)【代理人】

【識別番号】100180781

【弁理士】

【氏名又は名称】安達 友和

(74)【代理人】

【識別番号】100182903

【弁理士】

【氏名又は名称】福田 武慶

(72)【発明者】

【氏名】リアン，ボ

(72)【発明者】

【氏名】ザン，ミン

【審査官】田澤 俊樹

(56)【参考文献】

【文献】特開２００２－０００６９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第５１７８８５３（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

９／００－９／７２

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

Ｃ０７Ｊ ５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

容器と、前記容器に収容された水性ポビドンヨード（ＰＶＰ－Ｉ）製剤とを含む医薬品であって、前記容器がポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、またはそれらの組み合わせで作られたボトルを含み、前記ボトルは、先端、スポイトまたはキャップに接触しており、前記ＰＶＰ－Ｉ製剤が５％以下の濃度でＰＶＰ－Ｉを含み、１ヶ月後に前記ＰＶＰ－Ｉ製剤の元の利用可能なヨウ素含有量の少なくとも９０％が前記製剤に残存し、前記ＰＶＰ－Ｉ製剤は、安定化剤を含まない、医薬品。

【請求項2】

前記容器は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）から作られる、請求項１に記載の医薬品。

【請求項3】

前記容器は、ポリプロピレン（ＰＰ）から作られる、請求項１に記載の医薬品。

【請求項4】

水性ＰＶＰ－Ｉ製剤は、溶液、懸濁液、ペースト、エマルジョン、クリーム、ゲル、もしくは他の液体または半固体の形態である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬品。

【請求項5】

前記ＰＶＰ－Ｉ濃度は、０．１～５．０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）、０．１～２．５％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）、０．１～１．５％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）、または０．１～１．０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の範囲にある請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬品。

【請求項6】

前記ＰＶＰ－Ｉ濃度は、０．１～１．５％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）または０．１～１．０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の範囲にある、請求項５に記載の医薬品。

【請求項7】

前記ＰＶＰ－Ｉ濃度は、０．３％、０．３６％、０．４８％、０．６％、または１．０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）である、請求項５に記載の医薬品。

【請求項8】

前記ＰＶＰ－Ｉ製剤は、ｐＨ３．５～ｐＨ７．０の範囲にあるｐＨ値を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬品。

【請求項9】

前記ＰＶＰ－Ｉ製剤は、緩衝化されているまたは緩衝化されていないのいずれかである、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬品。

【請求項10】

前記容器は、ボトル、先端、またはスポイト、およびキャップをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬品。

【請求項11】

前記先端もしくはスポイトがＨＤＰＥから作られ、または前記キャップがＰＰから作られる、請求項１０に記載の医薬品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年８月１８日に出願された米国出願６２／８８８，５２３号の優先権を主張し、その内容はその全体が参照をもって本明細書に組み込まれる。

【0002】

ポビドンヨード（ＰＶＰ－Ｉ）は、ヨードフォアとも呼ばれ、ポリビニルピロリドンとヨウ素の複合体で、有効ヨウ素を９～１２％含有している。ウイルス、細菌、真菌、およびカビの胞子に効果があり、幅広い用途に使用できる強力な殺菌剤である。ＰＶＰ－Ｉ製品は、その強力な殺菌および抗ウイルス作用により、長年にわたり様々な細菌およびウイルスを不活性化するための消毒剤として使用されてきた。ＰＶＰ－Ｉは、眼科および一般外科をはじめ、さまざまな疾患の急性期および慢性期治療で日常的に使用されている。眼科、耳鼻科、および皮膚科におけるさまざまな局所適用において、ＰＶＰ－Ｉの安全性を実証する多くの臨床研究が実施されている（例えば、ＵＳ ５，１２６，１２７；ＵＳ ２０１４／０２１９９４９；Ｊａｙａ他， Ａｒｃｈ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ． ２００３，１２９：１０：１０９８－２４０；Ｒｏｏｉｊａｃｋｅｒｓ－Ｌｅｍｍｅｎｓ他， Ｈｕｉｓａｒｔｓ Ｗｅｔ． １９９５， ２８：６：２６５－７１；Ｒｏｗｌａｎｄｓ他， Ｂｒ Ｊ Ｇｅｎ Ｐｒａｃｔ． ２００１， ５１：４６８：５３３－３８；Ｋａｖａｎａｇｈ他， Ｗｏｒｌｄ Ａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｅａｒ Ｎｏｓｅ ＆ Ｔｈｒｏａｔ， ２７ Ｍａｙ ２００８；およびＵＳ ２０１７／０２６６２９４を参照）。皮膚への刺激が少なく、毒性が低くおよび効果が持続するため、安全かつ手軽に使用され得る。抗ウイルス活性は、主にＰＶＰ－Ｉから放出される遊離ヨウ素による（例えば、Ｗａｄａ他， Ｂｉｏｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｃｉ． ２０１６， ２１：１：２１－７ を参照）。ＰＶＰ－Ｉによる殺菌の原理は、主に殺菌効果のある水和ヨウ素を放出することである。ポビドンは親水性であり、ヨウ素を細胞膜まで運び得る。ＰＶＰ－Ｉの複合体が細胞壁に着くと、ヨウ素は放出され、細菌がすぐに死ぬように細菌の原形質たんぱく質の活動的な基を同時に変性させ、酸化するために細菌蛋白質のアミノ酸との複合体を形成する。ＰＶＰ－Ｉは、抗生物質耐性のない非常に優れた殺菌剤である。一般に、ＰＶＰ－Ｉの濃度は０．１％～１０％の間である。現在市販されているプラスチックパッケージングの水性ＰＶＰ－Ｉ調製物は、一般にゲル、坐剤、クリーム、および溶液の形態であり、ＰＶＰ－Ｉ濃度は１％～１０％の範囲である。

【0003】

ＰＶＰ－Ｉ点眼液は眼感染症の治療に広く用いられているが、５％という濃度は見過ごせない毒性、刺激性を引き起こし得る。Ｇｒｉｍｅｓらは、５．０％ＰＶＰ－Ｉと同様の殺菌効果を持ち、毒性および刺激性のない０．０２％ＰＶＰ－Ｉ点眼液で感染した眼を繰り返し治療した。例えば、Ｓ．Ｒ． Ｇｒｉｍｅｓ他， Ｍｉｌ． Ｍｅｄ．， １９９２， １５７：１１１－１１３を参照。ＰＶＰ－Ｉ点眼液の殺菌効果を維持しつつ、眼に対するその毒性をなくすまたは低減するために、臨床医はＰＶＰ－Ｉ点眼液の濃度を０．０４％にして、毒性を目立たせずに眼の殺菌に使っている。２％（ｗ／ｗ）未満の濃度のＰＶＰ－Ｉは、実際には耐容性があり無毒であることが文献によく記載されている。例えば、ＮＣ Ｓａｎｔｏｓ他 Ａｒｑ． Ｂｒａｓ． Ｏｆｔａｌｍｏｌ．， Ｊｕｎｅ ２００３， ６６： ２７９－２９８． ａｎｄ Ｊ． Ｗｕ Ｊｉａｎｇ他， Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， ２００９， ２８（３）： １１９－１２４を参照。１．２５％ＰＶＰ－Ｉの細菌性、ウイルス性、およびクラミジア性結膜炎の治療を受けた４５９名の小児を対象としたプラセボ対照試験において、細隙灯検査による毒性の報告はなく、点眼液の不耐性を理由とする試験からの脱落した対象はいなかった。例えば、ＳＪ． Ｉｓｅｎｂｅｒｇ他 Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００２， １３４： ６８１－６８を参照。ＰＶＰ－Ｉ濃度を１０％から０．５％に下げると、忍容性が増すように見えるが、抗菌効果は増加する。これは、水溶液中のヨウ素種の平衡分布に起因する。例えば、Ｇｏｔｔａｒｄｉ， Ｗ． Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｉｎｆｅｃｔ．， ６： （Ｓｕｐｐｌ．） １９８５を参照。我々は以前、急性結膜炎の潜在的な治療法として、デキサメタゾン点眼液と組み合わせた低濃度のＰＶＰ－Ｉを報告した。例えば、米国特許第７，７６７，２１７ Ｂ２号を参照。米国特許第９３０８１７３Ｂ２号は、ＰＶＰ－Ｉを含む徐放性眼用製剤を提供し、ＰＶＰ－Ｉは、ＰＶＰ－Ｉおよびアルギン酸ナトリウムによって形成され、塩化カルシウムによって硬化されるミクロスフェアとして存在する。また、インサイチュゲル製剤を製造するために、独自のＰＶＰ－Ｉベースの徐放性製品プラットフォームを開発し（米国特許番号２０１７／０２６６２９４および特許ＷＯ２０１９／０４６８４４）、ＰＶＰ－Ｉの有効濃度は、溶液ＰＶＰ－Ｉとゲル結合成分との間の平衡によって維持され、眼および鼻腔において長期的で毒性の少ない薬理学的効果をもたらす。

【0004】

しかし、低濃度では、ＰＶＰ－Ｉは急速に分解し、保存中にその濃度を効果的に維持することはできないだろう。希釈ＰＶＰ－Ｉ製品は低温で保管する必要があり、希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液の妥当な保存可能期間を維持することは困難であった。

【0005】

米国特許第４，１１３，８５７号（Ｓｈｅｔｔｙ）およびＣＮ１９６５８５７号（Ｊｉｅ Ｚｅｎｇ，Ｈｏｎｇ Ｚｈａｎｇ）に開示されているヨウ素供与種すなわちヨウ素酸塩などの安定剤の添加、ならびに米国特許第４，９９６，０４８号（Ｂｈａｇｗａｔら）に開示されているヨウ化物塩の使用は、軟質プラスチックボトルまたは容器に希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液のパッケージングに関する保存可能期間安定性の問題を克服するために使用された。ＵＳ ４，９９６，０４８Ａは、ヨードフォア溶液を安定化させながら、パッケージングを介してのヨウ素の浸出を最小にするために、パッケージングに追加量のヨウ化物を導入することを記載した。米国特許第５，１７８，８５３号は、ガラスまたはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のボトルとポリプロピレン、ポリエチレンおよび／またはポリテトラフルオロエチレンでコーティングしたブロモブチルゴムのスポイトからなるパッケージングに入った希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液の眼科調製物を記載する。安定剤としてヨウ素酸カリウムが配合されていた。この特許では、ガラスボトル、ＰＥＴボトル、およびポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ボトルの３種類のボトルが試験された。その結果、ガラスボトルに入れた溶液は室温で２年間安定であることがわかった。ＰＥＴボトルの溶液は、２年後でも利用可能なヨウ素が約９０％あったが、ガラスボトルより安定性が悪く、一方でＰＶＣボトルの溶液は２年後に利用可能なヨウ素が８０％減少していた。全体として、ガラスボトルの安定性は最も優れる。したがって、希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液の長期の保存可能期間の保存には、ガラスボトルが好ましいパッケージングであることがわかった。希釈０．６％ＰＶＰ－Ｉ／０．１％デキサメタゾン点眼液の先行臨床試験の間、臨床試験材料の保存可能期間の安定性を維持するために、希釈ＰＶＰ－Ｉ／デキサメタゾン懸濁液の容器としてアンバーガラスボトルが使用された。

【0006】

しかし、ガラスボトルの場合、輸送中および患者の使用中に割れる可能性があり、そして患者の目に害を与える可能性があるという問題がある。また、ヨウ素酸カリウムまたはヨウ素酸カリウムなどの安定剤は、安定化された希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液が安定剤の添加によって維持されたため、長期間の眼の使用または他の使用（鼻腔内投与など）に対して潜在的な毒性を引き起こし得る。したがって、プラスチックボトルに安定剤を含まない希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液の安定性の問題を解決するために、プラスチックボトルに互換性のあるパッケージングを備えた希釈ＰＶＰ－Ｉ製剤を開発することが私たちの目標である。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、特定のプラスチック［ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）など］でできた容器が、任意の安定剤なしでも希釈ＰＶＰ－Ｉ製剤の安定性が、アンバーガラスボトルよりも著しく優れているという出願人の予想外の発見に基づいている。

【0008】

本明細書で使用される場合、「希釈」ＰＶＰ－Ｉ溶液または製剤は、重量／重量（ｗ／ｗ）または重量／体積（ｗ／ｖ）のいずれかで測定される５％以下の濃度でＰＶＰ－Ｉを含む。

【0009】

本明細書で使用される場合、「利用可能なヨウ素」または「利用可能なヨウ素含有量」という用語は、殺菌作用を発揮するためにＰＶＰ－Ｉ複合体から放出され得る遊離ヨウ素を指す。

【0010】

本明細書で使用される場合、「容器」という用語は、保存、パッケージング、および輸送に使用される液体製品を保持するための任意の入れ物または筐体を指す。それは、ボトル、缶、瓶、箱、樽、またはバッグの形態であり得る。

【0011】

したがって、本発明は、容器と、容器に収容された希釈水性ポビドンヨード（ＰＶＰ－Ｉ）製剤とを含む医薬品であって、容器がポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、またはそれらの組み合わせで作られ、ＰＶＰ－Ｉ製剤が５％以下の濃度でＰＶＰ－Ｉを含み、１ヶ月後にＰＶＰ－Ｉ製剤の元の利用可能なヨウ素含有量の少なくとも９０％が製剤に残存している、医薬品を提供する。

【0012】

いくつかの実施形態では、容器は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）から作られる。

【0013】

いくつかの他の実施形態では、水性ＰＶＰ－Ｉ製剤は、溶液、水溶液、エマルジョン、クリーム、ゲル、もしくは他の任意の液体または半固体の形態（懸濁液またはペーストなど）である。

【0014】

いくつかの他の実施形態では、ＰＶＰ－Ｉ濃度は、０．１～５．０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）、０．１～２．５％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）、０．１～１．５％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）、または０．１～１．０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の範囲にある、あるいは約０．３％、０．３６％、０．４８％、０．６％、または１．０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の濃度である。

【0015】

いくつかの他の実施形態では、ＰＶＰ－Ｉ製剤は、ｐＨ３．５～ｐＨ７．０の範囲（例えば、３．５、４．０、４．６、５．０、５．６、６．０、または７．０）のｐＨ値を有する。ＰＶＰ－Ｉ製剤は、緩衝化され得るまたは緩衝化され得ない。

【0016】

いくつかの他の実施形態では、容器は、ボトル、先端、またはスポイト、およびキャップをさらに含む。先端またはスポイトはＨＤＰＥから作られ得、一方でキャップはポリプロピレン（ＰＰ）または他の材料で作られ得る。

【0017】

本発明における医薬品は、予想外に、アンバーガラスボトルに入った製剤のための安定化剤を必要としない、驚くほど安定なまたは安定化されたＰＶＰ－Ｉ製剤を提供し、製剤の安定性は、１ヶ月後にＰＶＰ－Ｉ製剤中の元の利用可能なヨウ素含有量の少なくとも９０％、いくつかの場合では３ヶ月後に少なくとも８０％が製剤中に残存する。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】０．６％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．５）のホウケイ酸ガラス（アンバーガラス）、ＰＰ、およびＰＥＴボトルにおける２５℃での安定性データを示す。

【0019】

【図2】１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．５）のホウケイ酸ガラス、ＰＰ、およびＰＥＴボトルにおける２５℃での安定性データを示す。

【0020】

【図3】０．６％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．５）のホウケイ酸ガラス、ＰＰ、およびＰＥＴボトルにおける５℃での安定性データを示す。

【0021】

【図4】１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．５）のホウケイ酸ガラス、ＰＰ、およびＰＥＴボトルにおける５℃での安定性データを示す。

【0022】

【図5】０．６％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．５）のホウケイ酸ガラス、ＰＰ、およびＰＥＴボトルにおける４０℃でのストレス研究結果である。

【0023】

【図6】１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ４．０）のホウケイ酸ガラス、ＰＥＴ、ＨＤＰＥ、およびＰＰボトルにおける２５℃での安定性データを示す。

【0024】

【図7】１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ４．５）のホウケイ酸ガラス、ＰＥＴ、ＨＤＰＥ、およびＰＰボトルにおける２５℃での安定性データを示す。

【0025】

【図8】１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．６）のホウケイ酸ガラス、ＰＥＴ、ＨＤＰＥ、およびＰＰボトルにおける２５℃での安定性データを示す。

【0026】

【図9】１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ４．５）のＰＥＴおよびＰＰボトルにおける２５℃での安定性データを示す。

【0027】

【図10】１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．０）のＰＥＴおよびＰＰボトルにおける２５℃での安定性データを示す。

【0028】

【図11】１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．６）のＰＥＴおよびＰＰボトルにおける２５℃での安定性データを示す。

【発明を実施するための形態】

【0029】

（発明の詳細な説明）
低濃度では、ＰＶＰ－Ｉはすぐに分解し、低濃度ＰＶＰ－Ｉ溶液は保存中に効果的に維持され得ない。したがって、希釈ＰＶＰ－Ｉ製品（ＰＶＰ－Ｉ濃度が５％以下、ｗ／ｗまたはｖ／ｗ）は、通常、より低い温度で保管する必要がある。それでも、希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液の妥当な保存可能期間を維持することは依然として課題である。高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのプラスチックボトルは、ＰＶＰ－Ｉ濃度が例えば５％（重量／体積または重量／重量）を超えるＰＶＰ－Ｉ溶液のパッケージング容器として使用されている。例えば、１０％ＰＶＰ－Ｉ消毒液（Ｂｅｔａｄｉｎｅ（登録商標））は、術前および術後の眼科手術消毒用の５％ＰＶＰ－Ｉ点眼液と同様に、ＨＤＰＥプラスチックボトルにパッケージ化されている。言い換えれば、パッケージング材料は、高濃度（５％を超える）のＰＶＰ－Ｉ溶液の安定性に影響を与えないようである。しかし、出願人は、パッケージング材料が希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液（ＰＶＰ－Ｉ濃度が５％未満）の安定性にとって重要であることを予期せず発見した。具体的には、以前の実験では、ＨＤＰＥはガラスボトルと比較して優れた安定性をもたらさないことが実証された。低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）ボトルでも同様の取り組みが行われていた。また、ＰＶＰ－Ｉ製剤は、ＨＤＰＥボトルよりもＬＤＰＥボトルの方が安定性が低いことがわかった。すべてのＬＤＰＥサンプルは、１週間の終わりに黄変を示し、サンプルに関連する顕著な臭いがあった。したがって、希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液はＬＤＰＥボトルでは不安定であることが実証されている。米国特許第５，１２６，１２７号において、Ｂｈａｇｗａｔは、ＰＶＰ－Ｉ溶液に安定化剤（すなわち、アルカリ化剤）を添加し、ＰＶＰ－Ｉ溶液を非透過性容器、好ましくはガラスボトル内で室温で３年間安定させ、緩衝化させないことで希釈０．３～０．６％ＰＶＰ－Ｉ眼科溶液を安定させることを記載する。

【0030】

本発明の安定な希釈組成物は、ポビドンヨード（ＰＶＰ－Ｉ）を含む。ＰＶＰ－Ｉの濃度は、０．１％～５％（重量／重量または重量／体積、ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）、０．３％～１％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）、または０．３％～０．６％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の範囲であり得る。組成物はまた、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、および浸透圧調節剤などの賦形剤を含み得る。この組成物のパッケージング容器は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、またはポリプロピレン（ＰＰ）プラスチック材料から作られ、それはガラス容器と比較して水性組成物の貯蔵安定性を高める。この特許の組成物には安定剤は必要なかった。

【0031】

本発明の製剤に含まれるｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（トロメタミン、トリス）、またはリン酸を含み得、その結果、ｐＨは３．５～７．０または４．０～６．０となる。

【0032】

本発明の粘度調整剤は、従来技術で使用される任意の成分であり得る。

【0033】

本発明の製剤に含まれる浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、グリセロール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、マンニトール、またはホウ酸塩を含み得、濃度は、０．１～０．９％（ｗ／ｖ）または０．２～０．４％（ｗ／ｖ）の範囲である。

【0034】

安定な希釈ＰＶＰ－Ｉ組成物は、水溶液、エマルジョン、懸濁液、クリーム、ゲル、または他の任意の液体および半固体の形態であり得る。

【0035】

本発明は、特定の実施例を用いてさらに解明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが理解される。以下の実施例に特定の条件がない実験方法は、通常、文献の従来の条件下で、または賦形剤の製造業者によって提案された条件に従って調製される。特に明記しない限り、本発明で開示されるすべてのパーセンテージ、比率、割合または分数は、重量で計算される。本発明で特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての専門的および科学的用語は、十分に訓練された要員が精通し得るのと同じ意味を有する。さらに、本発明に記録されたものと類似または同等の任意の方法および材料が本発明に適用され得る。本明細書に記載の好ましい実施形態および材料は、例示的な目的のためにのみ使用される。

【0036】

以下の実施例に記載されるＰＶＰ－Ｉ溶液または製剤の調製において、安定剤は添加されなかった。特に明記しない限り、以下の実施例で言及されているＰＶＰ－Ｉ濃度は、ｗ／ｗに基づく。

【0037】

実施例１
異なる濃度およびｐＨ値の希釈水性ＰＶＰ－Ｉ溶液は、米国特許第７，７６７，２１７ Ｂ２号に記載されている製剤レシピを用いて調製された。簡単に説明すると、水溶液は、０．３６～０．６０％のＰＶＰ－Ｉ、０．１％のデキサメタゾン、０．０１％のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．３％の塩化ナトリウム、１．２％の硫酸ナトリウム、０．０５％のチロキサポールおよび０．２５％のヒドロキシエチルセルロースを含んでいた。溶液のｐＨ値は、硫酸および／または水酸化ナトリウムによって４．０または４．５に調整された。調製された最終的な希釈水溶液は、アンバーガラスまたはＨＤＰＥボトルにパッケージされた。これらの希釈水溶液の安定性は、２週間の滴定によってこれらの希釈水溶液中の利用可能なヨウ素の量を測定することにより、さまざまな温度で評価された。本明細書で使用する場合、「利用可能なヨウ素」という用語は、ＰＶＰ－Ｉ複合体から放出されてその殺菌作用を発揮することができる遊離ヨウ素を意味し、それは、滴定剤としての標準化チオ硫酸ナトリウム溶液および指示薬としてのデンプン溶液で滴定され得る。

【0038】

本明細書で使用する滴定または滴定法の例として、約３～１０グラムのＰＶＰ－Ｉ溶液を適切なフラスコに量り入れ、約１０ｇの精製水をフラスコに加えて希釈溶液を得た。標準的なチオ硫酸ナトリウム溶液（例えば、０．０２ｍｏｌ／Ｌ、０．００４ｍｏｌ／Ｌ、または別の適切な濃度）を使用して、希釈溶液が均質になるとすぐに滴定が行われた。色がわずかに黄色になったら、デンプン指示薬を約１０滴滴下して、溶液をゆっくりと滴定した。溶液が視覚的に無色になると、終点に到達した。サンプルで利用可能なヨウ素は次のように計算された：
利用可能なヨウ素量（ｍｇ）＝滴定剤量（ｍｌ）×滴定剤濃度（Ｎ）×１２６．９

【0039】

表１に、さまざまな保存条件下でのさまざまな溶液の初期含有量に基づく利用可能なヨウ素の割合を示す。

【表1】

【0040】

データは、これらの製剤のｐＨ値が４または４．５の場合、希釈水性ＰＶＰ－Ｉ溶液は、ＨＤＰＥボトル中と比較してアンバーガラスボトル中でより安定していたことを示す。２種類のボトルの安定性の差は、ＰＶＰ－Ｉ濃度の低下とともに増加した。さらに、アンバーガラスとＨＤＰＥの両方の容器に含まれている水性ＰＶＰ－Ｉ溶液が希釈されるほど、溶液の安定性は低下する。２週間後の４０℃での０．６％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ ４．０）の場合、２つの異なるボトルで利用可能なヨウ素の差は２４％であったが、０．４８％のＰＶＰ－Ｉ溶液では３０％、０．３６％のＰＶＰ－Ｉ溶液では３９％であった。希釈水性ＰＶＰ－Ｉ溶液は低温でより安定していたため、この傾向は５℃での安定性にとって重要ではなかった。したがって、アンバーガラス容器／ボトルは、より低いＰＶＰ－Ｉ濃度でこれらの希釈水性ＰＶＰ－Ｉ溶液の安定性をより高めることに寄与する。希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液も、より低いｐＨ値でより優れた安定性を示した。

【0041】

実施例２
０．６％のＰＶＰ－Ｉおよび１．０％のＰＶＰ－Ｉを含む２つの希釈水性ＰＶＰ－Ｉ点眼製剤を、以下の表２に記載の組成に従って調製した。

【表2】

【0042】

これら２つの希釈低濃度ＰＶＰ－Ｉ点眼液の安定性は、それらがそれぞれアンバーホウケイ酸ガラスボトル、ＰＥＴボトル、およびポリプロピレン（ＰＰ）ボトルに充填された後に調査された。以下の表３および表４は、これらの希釈水性ＰＶＰ－Ｉ溶液を、２５℃でさまざまな時点で保存した後のそれらの安定性研究の結果を示す。ＰＶＰ－Ｉの濃度は、実施例１に記載されているように、チオ硫酸ナトリウム滴定によって決定された。

【表3】

【表4】

【0043】

図１および図２は、これらの０．６％ＰＶＰ－Ｉ（ｐＨ ５．５）の希釈水性製剤のホウケイ酸アンバーガラス、ＰＰおよびＰＥＴボトルでの２５℃での安定性試験データ、ならびに１．０％ＰＶＰ－Ｉ（ｐＨ ５．５）の希釈水性製剤のホウケイ酸アンバーガラス、ＰＰおよびＰＥＴボトルでの２５℃での安定性試験データを示す。

【0044】

同様の安定性研究が５℃で実施された。結果が表５および６ならびに図３および４に示される。

【表5】

【表6】

【0045】

表３～６および図１～４に示すように、ＰＥＴボトルの０．６％および１．０％水性ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ ５．５）は、ＰＰボトルおよびアンバーガラスボトルのものよりも大幅に優れた安定性を有した。０．６％ＰＶＰ－Ｉ製剤の場合、ＰＰボトルは、アンバーガラスボトルよりも大幅に優れた安定性を提供する。利用可能なヨウ素は、２５℃で６か月後でもＰＥＴボトルの溶液で未だ９２．８％であったが、ＰＰボトルの溶液で７６．６％、アンバーガラスボトルの溶液で６１．０％であった。１．０％製剤の場合、ＰＰボトルは、アンバーガラスボトルよりもＰＶＰ－Ｉ溶液に対して僅かに良い安定性を提供する。利用可能なヨウ素は、２５℃で６か月後でもＰＥＴボトルの溶液で９９．１％であったが、ＰＰボトルの溶液で８８．２％、アンバーガラスボトルの溶液で８６．８％であった。この実施例で調製および研究されたすべての希釈ＰＶＰ－Ｉ製剤は、５．５のｐＨ値を有した。これは、プラスチックボトル、特にＰＥＴボトルおよびＰＰボトルが、アンバーガラスボトルよりも希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液に対して優れた安定性を提供するという、従来の技術で説明されていたものと驚くほど矛盾する。別の驚くべき予想外の発見は、ｐＨ ５．５の希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液または製剤が、ｐＨ ４．０または４．５の同じ溶液と比較して、異なるパッケージング容器で非常に異なる安定性の傾向を示したことである。

【0046】

実施例３
ホウケイ酸アンバーガラスボトル、ＰＥＴボトル、およびＰＰボトルにパッケージ化された、０．６％の水性ＰＶＰ－Ｉ製剤を使用して、４０℃で３０日間のストレス研究が実施された。本明細書における「ストレス研究」とは、ＦＤＡのガイダンス「Ｑ１Ａ（Ｒ２） Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」によると、保管温度が加速試験温度の温度（ここでは２５°Ｃ）を超えていることを意味する。安定性結果をそれぞれ表７および図５に示す。

【表7】

【0047】

表７に記載し、図５に示す結果は、ｐＨ５．５の０．６％水性ＰＶＰ－Ｉ製剤について、ＰＥＴボトルも最高の安定性を提供し、ＰＰボトルおよびガラスボトルよりも大幅に優れており、４０℃で３０日後に８５％超の利用可能なヨウ素含有量の予想外の安定性と、ＰＰボトルがアンバーガラスボトルよりも優れた安定性を提供することとを実証する。

【0048】

実施例４
ｐＨ５．５の０．６％ＰＶＰ－Ｉ製剤についてヒートサイクル研究が実施され、安定性試験結果を表８に示す。本実施例におけるヒートサイクル研究では、まず、－２０～－１０℃の環境に２日間置いた後、４０℃の環境に２日間置くことを１サイクルとした。ヒートサイクル研究は、合計１２日間の３サイクルで実施された。

【表8】

【0049】

ＰＥＴボトルは、５日間のヒートサイクル後に９０％超の利用可能なヨウ素量で、ヒートサイクル研究における最高の安定性を提供し、ＰＰボトルおよびガラスボトルよりも著しく優れた希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液の安定性を提供したことがわかり得る。ＰＰボトルは、０．６％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ ５．５）のガラスボトルよりも大幅に優れた安定性を提供する。

【0050】

実施例５
ｐＨ４．０、ｐＨ４．５、およびｐＨ５．６の１．０％水性ＰＶＰ－Ｉ製剤は、表９に記載されている組成で調製された。

【表9】

【0051】

１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤をアンバーガラスボトル、ＰＥＴボトル１、ＰＥＴボトル２、ＨＤＰＥボトル、およびＰＰボトルに充填し、２５℃および相対湿度６０％でそれらの安定性を評価した。表１０～１２に、２５℃でさまざまな時点で保存した後のＰＶＰ－Ｉ安定性試験の結果を示す。利用可能なヨウ素含有量は、チオ硫酸ナトリウムで滴定することによって決定された。

【0052】

表１０～１２および図６～８は、これらの１．０％水性ＰＶＰ－Ｉ製剤の安定性から得られたデータを示す。

【表10】

【0053】

具体的には、表１０および図６は、ホウケイ酸アンバーガラス、ＰＥＴ、ＨＤＰＥ、およびＰＰボトルにおける２５℃での３か月間の１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ ４．０）の驚くべき安定性を示す。ＰＥボトルは、ＰＶＰ－Ｉ製剤に対して驚くほど安定した効果を示し、平均して利用可能なヨウ素の８９．５５％が３か月後に１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤に残存し、アンバーガラス、ＨＤＰＥ、またはＰＰボトルよりもはるかに高くなっている。

【表11】

【0054】

表１１および図７は、２５℃における１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ ４．５）に対するＰＥＴボトルの驚くべき安定化効果を示しており、それは、平均して利用可能なヨウ素の少なくとも８９％が３か月後に１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤に残存し続け、またアンバーガラス、ＨＤＰＥ、またはＰＰボトルよりもはるかに高くなっている。

【表12】

【0055】

最後に、表１２および図８はまた、２５℃における安定化１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ ５．６）に対するＰＥＴボトルの驚くべき効果を示しており、それは、平均して利用可能なヨウ素の少なくとも９０％が３か月後に１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤に残存し続け、またアンバーガラス、ＨＤＰＥ、またはＰＰボトルよりもはるかに高くなっている。

【0056】

以上のように、異なる材質の容器における希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液の安定性は、溶液のｐＨ値によって異なった。驚くべきことに、すべてのｐＨ値の製剤で、ＰＥＴボトルは、アンバーガラスボトル、ＨＤＰＥボトル、およびＰＰボトル、特に１世紀超にわたって広く使用されてきたアンバーガラスボトルと比較して最高の安定性を提供したことが発見された。ｐＨ４．０およびｐＨ４．５の１．０％水性ＰＶＰ－Ｉ製剤の場合、ガラスボトルはＨＤＰＥボトルおよびＰＰボトルよりも優れた安定性を提供した。ｐＨ ５．６の製剤の場合、ＨＤＰＥボトルおよびＰＰボトルは、３か月までガラスボトルよりもわずかに優れた安定性を提供した。２つの異なるソースからの２つのＰＥＴボトルは、有意差をもたらさなかった。

【0057】

実施例６
異なるｐＨ（ｐＨ ４．５、ｐＨ ５．０、およびｐＨ ５．６）の追加の水性１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤が調製されて、表１３に記載された配合を得た。

【表13】

【0058】

これらのＰＶＰ－Ｉ製剤の安定性は、製剤をＰＥＴボトル、ＰＥＴボトル、およびＰＰボトルに充填した後、チオ硫酸ナトリウム滴定によって利用可能なＰＶＰ－Ｉの濃度を測定することにより、相対湿度（ＲＨ）６０％で２５℃で評価された。表１４～１６および図９～図１１は、製剤を２５℃のさまざまな時点で保存した後の安定性試験の結果を示す。

【表14】

【0059】

表１４および図９は、ＰＰボトルでは８０％未満と比較して、ＰＶＰ－Ｉの９５％（平均）がＰＥＴボトルで３か月後でも利用可能でありつつ、１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ４．５）が、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）で保存された場合、３ヶ月間にわたってＰＥＴボトルで驚くほどはるかに安定していたことを示す。

【表15】

【0060】

同様に、表１５および図１０は、ＰＰボトルでは８０％未満と比較して、ＰＶＰ－Ｉの少なくとも９１％（平均）がＰＥＴボトルで３か月後でも利用可能でありつつ、１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．０）が、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）で保存された場合、３ヶ月間にわたってＰＥＴボトルで驚くほどはるかに安定していたことを示す。

【表16】

【0061】

最後に、表１６および図１１はまた、ＰＰボトルでは８０％方未満と比較して、ＰＶＰ－Ｉの少なくとも９１％（平均）がＰＥＴボトルで３か月後でも利用可能でありつつ、１．０％ＰＶＰ－Ｉ製剤（ｐＨ５．６）が、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）で保存された場合、３ヶ月間にわたってＰＥＴボトルで驚くほどはるかに安定していたことを示す。

【0062】

驚くべきことに、さまざまなｐＨ値の１．０％水性ＰＶＰ－Ｉ製剤の場合、ＰＥＴボトルが最高の安定性を提供し、ＰＰボトルよりも大幅に優れていることが発見された。異なるソースからの３つのＰＥＴボトルについては、大きな違いはない。

【0063】

要約すると、ＰＥＴボトルの希釈ＰＶＰ－Ｉ製剤は、アンバーガラスボトル、ＨＤＰＥボトル、およびＰＰボトルのものよりも最高の安定性を提供する。アンバーガラスボトルは、より低いｐＨ（ｐＨ４．０およびｐＨ４．５）のＨＤＰＥボトおよびＰＰボトルよりも、希薄ＰＶＰ－Ｉ溶液に対して優れた安定性を提供した。ＰＰボトルおよびＨＤＰＥボトルは、より高いｐＨ（例えばｐＨ ５．５）で、特により低いＰＶＰ－Ｉ濃度（例えば０．６％）で、アンバーガラスボトルよりも希釈ＰＶＰ－Ｉ溶液に対して優れた安定性を提供した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】