特許 7522113 アンタゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-16

(45)【発行日】2024-07-24

(54)【発明の名称】アンタゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/40 20060101AFI20240717BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240717BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20240717BHJP

   C12N 15/85 20060101ALI20240717BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240717BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20240717BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240717BHJP

   C07D 207/34 20060101ALN20240717BHJP

   C07D 309/30 20060101ALN20240717BHJP

   C07D 215/14 20060101ALN20240717BHJP

   C07D 239/42 20060101ALN20240717BHJP

   C07D 213/80 20060101ALN20240717BHJP

【ＦＩ】

C07K16/40 ZNA

C12N15/13

C12P21/08

C12N15/85 Z

C12N5/10

A61K39/395 N

A61P3/06

A61P3/04

A61P3/10

A61P9/10 101

A61P1/16

A61P5/14

A61P43/00 121

C07D207/34

C07D309/30 R

C07D215/14

C07D239/42 Z

C07D213/80

【請求項の数】 39

(21)【出願番号】P 2021536210

(86)(22)【出願日】2019-12-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-14

(86)【国際出願番号】 GB2019053607

(87)【国際公開番号】W WO2020128467

(87)【国際公開日】2020-06-25

【審査請求日】2022-12-16

(31)【優先権主張番号】1820687.0

(32)【優先日】2018-12-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】512006066

【氏名又は名称】カイマブ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】アラン・ブラッドリー

(72)【発明者】

【氏名】キ・リアン

(72)【発明者】

【氏名】イー－チアン・リー

(72)【発明者】

【氏名】リ－イン・リオウ

(72)【発明者】

【氏名】ユ－ホイ・ファン

(72)【発明者】

【氏名】イェン－ジュ・チェン

(72)【発明者】

【氏名】リ－ツ・チェン

【審査官】鳥居 敬司

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５２８１９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／０６３５９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５０２０３０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｋ １６／００－１６／４６

Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、前記結合部位は、
（ｉ）配列番号２６３もしくは２７７を含むＣＤＲＨ１、配列番号２６７もしくは２８１を含むＣＤＲＨ２、および配列番号２７１もしくは２８５を含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメイン、ならびに
配列番号２９３もしくは３０７を含むＣＤＲＬ１、配列番号２９７もしくは３１１を含むＣＤＲＬ２、および配列番号３０１もしくは３１５を含むＣＤＲＬ３を含むＶＬドメイン；または
（ｉｉ）配列番号３２３もしくは３３７を含むＣＤＲＨ１、配列番号３２７もしくは３４１を含むＣＤＲＨ２、および配列番号３３１もしくは３４５を含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメイン、ならびに
配列番号３５３もしくは３６７を含むＣＤＲＬ１、配列番号３５７もしくは３７１を含むＣＤＲＬ２、および配列番号３６１もしくは３７５を含むＣＤＲＬ３を含むＶＬドメイン；または
（ｉｉｉ）配列番号７もしくは２１を含むＣＤＲＨ１、配列番号１１もしくは２５を含むＣＤＲＨ２、および配列番号１５もしくは２９を含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメイン、ならびに
配列番号３９もしくは５３を含むＣＤＲＬ１、配列番号４３もしくは５７を含むＣＤＲＬ２、および配列番号４７もしくは６１を含むＣＤＲＬ３を含むＶＬドメイン；または
（ｉｖ）配列番号６９もしくは８３を含むＣＤＲＨ１、配列番号７３もしくは８７を含むＣＤＲＨ２、および配列番号７７もしくは９１を含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメイン、ならびに
配列番号９９もしくは１１３を含むＣＤＲＬ１、配列番号１０３もしくは１１７を含むＣＤＲＬ２、および配列番号１０７もしくは１２１を含むＣＤＲＬ３を含むＶＬドメイン；または
（ｖ）配列番号２０３もしくは２１７を含むＣＤＲＨ１、配列番号２０７もしくは２２１を含むＣＤＲＨ２、および配列番号２１１もしくは２２５を含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメイン、ならびに
配列番号２３３もしくは２４７を含むＣＤＲＬ１、配列番号２３７もしくは２５１を含むＣＤＲＬ２、および配列番号２４１もしくは２５５を含むＣＤＲＬ３を含むＶＬドメイン
を含む、抗体または断片。

【請求項2】

前記結合部位が、
（ｉ）配列番号２５９、３１９、１、６５もしくは１９９；または前記配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメイン；および／あるいは
（ｉｉ）配列番号２８９、３４９、３３、９５もしくは２２９；または前記配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＬドメイン；および／あるいは
（ｉｉｉ）配列番号２８９を含むＶＬドメインと対になった配列番号２５９を含むＶＨドメイン;あるいは
（ｉｖ）配列番号３４９を含むＶＬドメインと対になった配列番号３１９を含むＶＨドメイン
を含む、請求項１に記載の抗体または断片。

【請求項3】

前記ＶＨドメインの第１および第２のコピーを含む、請求項１または２に記載の抗体または断片。

【請求項4】

配列番号１８９～１９４から選択されるアミノ酸配列を含むＰＣＳＫ９に特異的に結合する、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体または断片。

【請求項5】

ヒト定常領域を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体または断片。

【請求項6】

前記定常領域がＩｇＧ４－ＰＥ定常領域である、請求項５に記載の抗体または断片。

【請求項7】

別の標的抗原に特異的に結合する抗原結合部位をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体または断片。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか一項に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体または断片を含む剤であって、対象におけるＰＣＳＫ９媒介疾患または状態を処置または防止するための剤。

【請求項9】

前記疾患または状態が、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、胆汁うっ滞性肝疾患、ネフローゼ症候群、甲状腺機能低下症、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症または心血管疾患から選択される、請求項８に記載の剤。

【請求項10】

スタチンと同時にまたは連続して前記対象に投与される、請求項８または９に記載の剤。

【請求項11】

ある量の抗ＰＣＳＫ９抗体または断片およびある量のスタチンの組み合わせ物であって、前記抗体または断片は請求項１～７のいずれか一項に記載のものである、組み合わせ物。

【請求項12】

請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片を含む剤、または請求項１１に記載の組み合わせ物であって、以前に第１の用量でスタチン治療レジメンを受けていた対象における高コレステロール血症を処置または防止するための剤または組み合わせ物であり、前記対象に投与されるスタチンの用量が、前記第１の用量と比較して、低減する、または前記対象にスタチンを投与しない、剤または組み合わせ物。

【請求項13】

前記対象に投与されるスタチンの用量が、前記第１の用量と比較して、１０～２０ｍｇ、または６０ｍｇ未満の１日量へと低減する、請求項１２に記載の組み合わせ物。

【請求項14】

請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片を含む剤、または請求項１１に記載の組み合わせ物であって、コレステロールの上昇に苦しむヒトまたは動物の対象に投与するための、あるいは前記対象が抗ＰＣＳＫ９抗体または断片を投与された後に前記対象の血漿低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるための剤または組み合わせ物。

【請求項15】

ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態を処置または防止するための、請求項１１に記載の組み合わせ物。

【請求項16】

前記ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態が高コレステロール血症である、請求項１５に記載の組み合わせ物。

【請求項17】

前記対象が、さらなる治療をさらに受けている、請求項８～１６のいずれか一項に記載の剤または組み合わせ物。

【請求項18】

請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片または請求項１１に記載の組み合わせ物、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。

【請求項19】

ＰＣＳＫ９媒介状態または疾患を処置および／または防止するための、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

ラベルまたは説明書と組み合わせた、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

請求項１～７のいずれか一項に記載される抗体または断片のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードする核酸。

【請求項22】

（ａ）配列番号２５９、３１９、１、６５もしくは１９９を含むＶＨドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインをコードする；あるいは
（ｂ）配列番号２８９、３４９、３３、９５もしくは２２９を含むＶＬドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＬドメインをコードする；あるいは
（ｃ）配列番号２６０または３２０の配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を有する；あるいは
（ｄ）請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体または断片の重鎖および／または軽鎖をコードする；あるいは
（ｅ）配列番号２５９または３１９と少なくとも７０％同一であるＶＨアミノ酸配列；およびＩＧＨＧ４配列と少なくとも７０％同一であるＣ領域アミノ酸配列を含む重鎖をコードする；あるいは
（ｆ）配列番号２８９または３４９と少なくとも７０％同一であるＶＬアミノ酸配列；およびＩＧＫＣ配列と少なくとも７０％同一であるＣ領域アミノ酸配列を含む軽鎖をコードする
請求項２１に記載の核酸。

【請求項23】

請求項２１または２２に記載の核酸を含むベクター。

【請求項24】

請求項２１または２２に記載の核酸または請求項２３に記載のベクターを含む宿主細胞。

【請求項25】

前記ヒト定常領域がＩｇＧ４定常領域またはＩｇＧ１定常領域である、請求項５に記載の抗体または断片。

【請求項26】

前記ＩｇＧ４－ＰＥ定常領域が配列番号３または１５２のアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の抗体または断片。

【請求項27】

前記標的抗原がＡＮＧＰＴＬ３である、請求項７に記載の抗体または断片。

【請求項28】

複数回投与の抗体および／またはスタチンを含む、請求項１１に記載の組み合わせ物。

【請求項29】

前記１日量が１０ｍｇまたは４０ｍｇである、請求項１３に記載の組み合わせ物。

【請求項30】

前記さらなる治療がさらなる治療薬である、請求項１７に記載の剤または組み合わせ物。

【請求項31】

前記さらなる治療薬が、
ａ．スタチン；
ｂ．ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤；
ｃ．フィブラート；
ｄ．胆汁酸封鎖剤；
ｅ．ニコチン酸；および
ｆ．ナイアシンからなる群から選択される、請求項３０に記載の剤または組み合わせ物。

【請求項32】

前記ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤が抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体またはエビナクマブである、請求項３１に記載の剤または組み合わせ物。

【請求項33】

請求項３１または３２に定義された薬剤から選択されるさらなる治療薬と組み合わされた、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記ＰＣＳＫ９媒介状態または疾患が高コレステロール血症である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記ラベルまたは説明書が販売承認番号を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記販売承認番号がＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

抗体または断片を含むＩＶまたは注射デバイスとも組み合わされた、請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記重鎖のＣ領域アミノ酸配列が配列番号３または１５２と少なくとも７０％同一である、請求項２２に記載の核酸。

【請求項39】

前記軽鎖のＣ領域アミノ酸配列が配列番号１５６と少なくとも７０％同一である、請求項２２に記載の核酸。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗体および断片等のプロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）アンタゴニスト、ならびに方法、使用および組み合わせに関する。

【背景技術】

【0002】

プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）は、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）タンパク質のレベルの調節に関与するセリンプロテアーゼである（Ｈｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓｅｉｄａｈ ａｎｄ Ｐｒａｔ，２００７）。インビトロ実験は、ＰＣＳＫ９をＨｅｐＧ２細胞に添加すると、細胞表面ＬＤＬＲのレベルが低下することを示している（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｌａｇａｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００４）。マウスを使った実験では、ＰＣＳＫ９タンパク質レベルを上げると肝臓のＬＤＬＲタンパク質レベルが下がることが示されており（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｌａｇａｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００４）、ＰＣＳＫ９ノックアウトマウスでは、肝臓のＬＤＬＲレベルが上昇することが示されている（Ｒａｓｈｉｄ ｅｔ ａｌ．，２００５）。さらに、血漿ＬＤＬのレベルの増加または減少をもたらす様々なヒトＰＣＳＫ９突然変異が同定されている（Ｋｏｔｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬＲタンパク質と直接相互作用し、ＬＤＬＲとともにエンドサイトーシスを受け、エンドソーム経路全体でＬＤＬＲと共免疫蛍光を発することが示されている（Ｌａｇａｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

【0003】

ＰＣＳＫ９は、セリンプロテアーゼのサブチリシン（Ｓ８）ファミリーのプロホルモン－プロタンパク質転換酵素である（Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ヒトは、Ｓ８ＡサブファミリーおよびＳ８Ｂサブファミリーに分けることができる９つのプロホルモン－プロタンパク質転換酵素を有する（Ｒａｗｌｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）。フリン、ＰＣ１／ＰＣ３、ＰＣ２、ＰＡＣＥ４、ＰＣ４、ＰＣ５／ＰＣ６およびＰＣ７／ＰＣ８／ＬＰＣ／ＳＰＣ７はサブファミリーＳ８Ｂに分類される。マウスフリンおよびＰＣ１とは異なるドメインの結晶およびＮＭＲ構造により、サブチリシン様のプロドメインおよび触媒ドメイン、ならびに触媒ドメインに対し直接Ｃ末端にあるＰドメインが明らかである（Ｈｅｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｔａｎｇｒｅａ ｅｔ ａｌ．，２００２）。このサブファミリー内のアミノ酸配列の類似性に基づいて、７つのメンバーすべてが同様の構造を有すると予測される（Ｈｅｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＳＫＩ－１／Ｓ１ＰおよびＰＣＳＫ９は、サブファミリーＳ８Ａに分類される。これらのタンパク質との配列比較もまた、サブチリシン様のプロドメインおよび触媒ドメインの存在を示唆している（Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。これらのタンパク質では、触媒ドメインに対してＣ末端のアミノ酸配列はより可変的であり、Ｐドメインの存在を示唆していない。

【0004】

プロホルモン－プロタンパク質転換酵素はチモーゲンとして発現され、多段階プロセスを通じて成熟する。このプロセスにおけるプロドメインの機能は２つある。プロドメインは最初にシャペロンとして機能し、触媒ドメインの適切な折り畳みに必要である（Ｉｋｅｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８７）。触媒ドメインが折り畳まれると、プロドメインと触媒ドメインとの間で自己触媒作用が生じる。この最初の切断反応の後、プロドメインは触媒ドメインに結合したままであり、そこで触媒活性の阻害剤として作用する（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０００）。条件が正しければ、成熟はプロドメイン内の部位での２回目の自己触媒イベントと共に進行する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。この２回目の切断イベントが発生した後、プロドメインおよび触媒ドメインは解離し、活性プロテアーゼが生じる。

【0005】

ＰＣＳＫ９チモーゲンの自己触媒作用はＧｌｎ１５２とＳｅｒ１５３との間で生じ（ＶＦＡＱ｜ＳＩＰ（配列番号６７））（Ｎａｕｒｅｃｋｉｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００３）、細胞からの分泌に必要であることが示されている（Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＰＣＳＫ９のプロドメイン内の部位での２回目の自己触媒イベントは観察されていない。精製されたＰＣＳＫ９は、非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離され得る２つの種、１７Ｋｄのプロドメインおよび６５Ｋｄの触媒プラスＣ末端ドメインで構成されている。ＰＣＳＫ９は、その阻害性プロドメインなしでは単離されておらず、ＰＣＳＫ９の触媒活性の測定値は変動している（Ｎａｕｒｅｃｋｉｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

【0006】

ある特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９ポリペプチドは、リーダー配列残基、標的化残基、アミノ末端メチオニン残基、リジン残基、タグ残基および／または融合タンパク質残基等であるがこれらに限定されない末端残基を含む。「ＰＣＳＫ９」は、ＦＨ３、ＮＡＲＣ１、ＨＣＨＯＬＡ３、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型、および神経アポトーシス調節転換酵素１とも呼ばれている。ＰＣＳＫ９遺伝子は、分泌型サブチラーゼファミリーのプロテイナーゼＫサブファミリーに属するプロタンパク質転換酵素タンパク質をコードする。「ＰＣＳＫ９」という用語は、プロタンパク質と、プロタンパク質の自己触媒作用の後に生成される生成物の両方を意味する。自己触媒生成物のみが参照されている場合（抗原結合タンパク質または切断されたＰＣＳＫ９に結合するリガンド等）、タンパク質は「成熟」、「切断」、「処理済み」または「活性」ＰＣＳＫ９と呼ばれることがある。不活性形態のみが言及されている場合、タンパク質は、ＰＣＳＫ９の「不活性」、「プロ型」、または「未処理」形態と呼ばれることがある。ＰＣＳＫ９という用語はまた、グリコシル化されたＰＣＳＫ９配列、そのシグナル配列が切断されたＰＣＳＫ９配列、そのプロドメインが触媒ドメインから切断されているが触媒ドメインから分離されていないＰＣＳＫ９配列等の、ＰＣＳＫ９アミノ酸配列の翻訳後修飾を組み込んだＰＣＳＫ９分子を包含する（例えば、ＵＳ２０１２／００９３８１８Ａ１の図１Ａおよび１Ｂを参照されたい）。

【0007】

ＰＣＳＫ９は、受容体のリソソーム分解を促進することにより、肝臓での低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体の発現を制御する。ＰＣＳＫ９を阻害すると、肝細胞のＬＤＬ受容体の発現が増加し、肝臓によるＬＤＬ粒子のクリアランスが増加することで血漿コレステロールレベルが低下する。ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体による処置は、スタチン処置に反応しない高脂血症または高コレステロール血症と診断された患者に対する臨床的に成功した治療的介入である。抗ＰＣＳＫ９抗体アリロクマブは、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＩｎｃからＰｒａｌｕｅｎｔ（商標）の名称で販売されている。抗ＰＣＳＫ９抗体エボロクマブはＡｍｇｅｎ，ＩｎｃからＲｅｐａｔｈａ（商標）の名称で販売されている。

【0008】

発明の概要
第１の構成では、本発明は以下を提供する。
プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨドメインを含み、ＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ４－３１、ＩＧＨＶ４－５９、ＩＧＨＶ４－４およびＩＧＨＶ３－９から選択される、抗体または断片。

【0009】

第２の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、本発明による抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲＨ３配列、または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ３配列を含む抗体または断片。

【0010】

第３の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えば、ＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＨ３配列；または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記配列を含むＶＨドメインを含む（任意選択で請求項１～２のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

【0011】

第４の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、結合部位は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＨドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインを含む、抗体または断片。

【0012】

第５の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で請求項１～４のいずれか一項に記載の）抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＬ遺伝子セグメントおよびＪＬ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬドメインを含み、ＶＬ遺伝子セグメントは、ＩＧＫＶ３－１１、ＩＧＫＶ２－２８およびＩＧＫＶ２－２９から選択される、抗体または断片。

【0013】

第６の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲＬ３配列を含む抗体または断片であって、前記ＣＤＲＬ３配列は３つ、２つまたは１つのアミノ酸置換を含む抗体または断片。

【0014】

第７の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＬ３（および任意選択でＣＤＲＨ３）配列；または、それぞれ３つ、２つ、もしくは１つのアミノ酸置換を含む前記配列を含むＶＬドメインを含む抗体または断片。

【0015】

第８の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、結合部位は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＬドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＬドメインを含む、抗体または断片。

【0016】

第９の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の重鎖アミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む抗体または断片。

【0017】

第１０の構成では、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の軽鎖アミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む抗体または断片。

【0018】

第１１の構成では、本発明は以下を提供する。
本発明の抗体（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）が結合するエピトープと同一であるヒトＰＣＳＫ９エピトープに特異的に結合する抗体または断片。

【0019】

第１２の構成では、本発明は以下を提供する。
ヒトＰＣＳＫ９への結合について本発明の抗体と競合する抗体または断片。

【0020】

第１３の構成において、本発明は以下を提供する。
対象におけるＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（任意選択で高脂血症または高コレステロール血症）を処置または防止するための、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体または断片。

【0021】

第１４の構成において、本発明は以下を提供する。
ある量の抗ＰＣＳＫ９抗体または断片およびある量のスタチン（任意選択で、前記抗体および／またはスタチンの複数回投与を含む）の組み合わせであって、抗体または断片は本発明によるものである組み合わせ。

【0022】

ある量の抗ＰＣＳＫ９抗体または断片およびある量のＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体、例えばエビナクマブ）（任意選択で、前記抗体および／またはスタチンの複数回投与を含む）の組み合わせであって、抗体または断片は本発明によるものである組み合わせ。任意選択で、組み合わせはまた、スタチンを含む。

【0023】

第１５の構成において、本発明は以下を提供する。
ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態、任意選択で高脂血症または高コレステロール血症を処置または防止するために対象に投与するための医薬の製造における、本発明の抗体、断片または組み合わせの使用。

【0024】

第１６の構成では、本発明は以下を提供する。
対象におけるＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（任意選択で高脂血症または高コレステロール血症）を処置または防止する方法であって、治療有効量の本発明の抗体、断片または組み合わせを前記対象に投与することを含み、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態がそれによって処置または防止される方法。

【0025】

第１７の構成において、本発明は以下を提供する。
本発明の抗体、断片または組み合わせ、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。

【0026】

第１８の構成において、本発明は以下を提供する。
本発明の抗体または断片のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードする核酸。

【0027】

第１９の構成において、本発明は以下を提供する。
ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＨドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインをコードする核酸。

【0028】

第２０の構成では、本発明は以下を提供する。
本発明の抗体または断片の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

【0029】

第２１の構成において、本発明は以下を提供する。
核酸を含むベクターであって、任意選択でＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターであるベクター。

【0030】

第２２の構成において、本発明は以下を提供する。
核酸またはベクターを含む宿主細胞。

【0031】

第２３の構成において、本発明は以下を提供する。
本明細書に記載の抗体、断片、組み合わせ、ベクター、宿主細胞、使用または方法。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】ベンチマーク抗体に対するＣＬ－１４８２１９ ｈＰＣＳＫ９中和を示す図である。

【図2】ベンチマーク抗体に対するＬＤＬ取り込みのＣＬ－１４８２１９回復を示す図である。

【図3】ベンチマーク抗体に対するＣＬ－１４８２１９親和性を示す図である。

【図4】ベンチマーク抗体に対するＣＬ－１４８２１９血漿非ＨＤＬ低減を示す図である。

【図5】ベンチマーク抗体に対するＣＬ－１４８４８９ ｈＰＣＳＫ９中和を示す図である。

【図6】ベンチマーク抗体に対するＬＤＬ取り込みのＣＬ－１４８４８９回復を示す図である。

【図7】ベンチマーク抗体に対するＣＬ－１４８４８９親和性を示す図である。

【図8】ベンチマーク抗体に対するＣＬ－１４８４８９血漿非ＨＤＬ低減を示す図である。

【図9】研究デザインを示す図である。

【図10】総コレステロールを示す図である。

【図11】総非ＨＤＬコレステロールを示す図である。

【図12】ＨＤＬコレステロールを示す図である。

【図13】トリグリセリドを示す図である。

【図14】リン脂質およびコレステロールのプロファイルを示す図である。

【図15】０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌が与えられたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ベンチマーク抗体Ｆ（市販の抗体）の単回１ｍｇ／ｋｇ皮下投薬、またはアイソタイプ対照の１０ｍｇ／ｋｇの単回皮下投薬の、総コレステロールレベル（±ＳＥＭ）に対する影響を示す図である。

【図16】０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌が与えられたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ベンチマーク抗体Ｆの単回３ｍｇ／ｋｇ皮下投薬、またはアイソタイプ対照の１０ｍｇ／ｋｇの単回皮下投薬の、総コレステロールレベル（±ＳＥＭ）に対する影響を示す図である。

【図17】０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌が与えられたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ベンチマーク抗体Ｆまたはアイソタイプ対照の単回１０ｍｇ／ｋｇ皮下投薬の、総コレステロールレベル（±ＳＥＭ）に対する影響を示す図である。

【図18】０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌が与えられたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける、総コレステロール値（±ＳＥＭ）に対するＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの単回１ｍｇ／ｋｇ皮下投薬の効果とベンチマーク抗体Ｆの１および３ｍｇ／ｋｇ投薬の効果との比較を示す図である。

【図19】０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌が与えられたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける、総コレステロール値（±ＳＥＭ）に対するＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの単回３ｍｇ／ｋｇ皮下投薬の効果とベンチマーク抗体Ｆの３および１０ｍｇ／ｋｇ投薬の効果との比較を示す図である。

【図20】０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌が与えられたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ／ベンチマーク抗体Ｆの単回１ｍｇ／ｋｇ（Ａ）、３ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）もしくは１０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）皮下投薬、ＣＬ－２７４７１１の１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ（Ａ、Ｂ）または１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照の、非ＨＤＬコレステロールレベル（±ＳＥＭ）に対する影響を示す図である。

【図21】０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌が与えられたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける、非ＨＤＬコレステロールレベル（±ＳＥＭ）に対するＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの単回１ｍｇ／ｋｇ（Ａ）および３ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）皮下投薬の効果とベンチマーク抗体Ｆの１および３ｍｇ／ｋｇ（Ａ）または３および１０ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）投薬の効果との比較を示す図である。

【図22】０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌が与えられたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける、ベンチマーク抗体Ｆ／ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの単回皮下１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇ投薬、ＣＬ－２７４７１１の３もしくは１０ｍｇ／ｋｇ、またはアイソタイプ対照の１０ｍｇ／ｋｇ投薬後のリポタンパク質プロファイル（Ａ－ＶＬＤＬコレステロール、Ｂ－ＶＬＤＬリン脂質、Ｃ－ＬＤＬコレステロール、Ｄ－ＬＤＬリン脂質）を示す図である。

【図23】雄のＣ５７／Ｂｌ６マウスにおけるベンチマーク抗体Ｆ、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴまたはＣＬ－２７４７１１の単回３ｍｇ／ｋｇ皮下投薬後の経時的な抗体濃度（±ＳＥＭ）を示す図である。図１．ＣＬ－１４８２１９は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりもヒトＰＣＳＫ９内在化を神経化した。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－１４８２１９の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＡＦ６４７の蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘ（商標）フローサイトメーターで検出した。

【図24】ＣＬ－１４８２１９は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりもヒトＰＣＳＫ９内在化を神経化した。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－１４８２１９の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＡＦ６４７の蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘ（商標）フローサイトメーターで検出した。

【図25】ＣＬ－１４８２１９は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりもＬＤＬ取り込みを増加させた。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－１４８２１９の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＢＯＤＩＰＹの蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図26】ＣＬ－１４８２１９の親和性を示す図である。親和性はＫＤによって決定された。ＣＬ－１４８２１９のＫＤは、Ｐｒｏｔｅｏｎ（商標）ＳＰＲ分析システムによってｐＨ７．６でヒトおよびマウスＰＣＳＫ９に対して測定された。

【図27】ＣＬ－１４８２１９は、高脂血症マウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス）のベンチマークと比較して、非ＨＤＬコレステロールを低下させる優れた機能を示した。Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウスを西洋型食餌で４週間処置した後、抗体を注射した。Ａｂ注射後の異なる時点で採血し、血漿ＨＤＬ量および総コレステロールを測定した。次いで、総コレステロールからＨＤＬを差し引くことにより、血漿非ＨＤＬコレステロールの量を計算した。

【図28】ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴは、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりも多くのヒトＰＣＳＫ９内在化を神経化した。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＡＦ６４７の蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図29】ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴは、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりも良好にＬＤＬ取り込みを増加させた。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＢＯＤＩＰＹの蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図30】ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの親和性を示す図である。親和性はＫＤによって決定された。ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴのＫＤは、Ｐｒｏｔｅｏｎ ＳＰＲ分析システムによってｐＨ７．６でヒトおよびマウスＰＣＳＫ９に対して測定された。

【図30】ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴは、高脂血症マウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス）のベンチマークと比較して、非ＨＤＬコレステロールを低下させる優れた機能を示した。Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウスを西洋型食餌で４週間処置した後、抗体を注射した。Ａｂ注射後の異なる時点で採血し、血漿ＨＤＬ量および総コレステロールを測定した。次いで、総コレステロールからＨＤＬを差し引くことにより、血漿非ＨＤＬコレステロールの量を計算した。

【図32】ＣＬ－１４８４８９は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてヒトＰＣＳＫ９内在化を中程度に神経化した。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－１４８４８９の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＡＦ６４７の蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図33】ＣＬ－１４８４８９は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりも良好にＬＤＬ取り込みを増加させた。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－１４８４８９の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＢＯＤＩＰＹの蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図34】ＣＬ－１４８４８９の親和性を示す図である。親和性はＫＤによって決定された。ＣＬ－１４８４８９のＫＤは、Ｐｒｏｔｅｏｎ ＳＰＲ分析システムによってｐＨ７．６でヒトおよびマウスＰＣＳＫ９に対して測定された。

【図35】ＣＬ－１４８４８９は、高脂血症マウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス）のベンチマークと比較して、非ＨＤＬコレステロールを低下させる優れた機能を示した。Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウスを西洋型食餌で４週間処置した後、抗体を注射した。Ａｂ注射後の異なる時点で採血し、血漿ＨＤＬ量および総コレステロールを測定した。次いで、総コレステロールからＨＤＬを差し引くことにより、血漿非ＨＤＬコレステロールの量を計算した。

【図36】ＣＬ－２７４６９８は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりもヒトＰＣＳＫ９内在化を神経化した。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－２７４６９８の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＡＦ６４７の蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図37】ＣＬ－２７４６９８は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりも良好にＬＤＬ取り込みを増加させた。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－２７４６９８の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＢＯＤＩＰＹの蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図38】ＣＬ－２７４６９８の親和性を示す図である。親和性はＫＤによって決定された。ＣＬ－２７４６９８のＫＤは、Ｐｒｏｔｅｏｎ ＳＰＲ分析システムによってｐＨ７．６でヒトおよびマウスＰＣＳＫ９に対して測定された。

【図39】ＣＬ－２７４６９８は、高脂血症マウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス）のベンチマークと比較して、非ＨＤＬコレステロールを低下させる優れた機能を示した。Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウスを西洋型食餌で４週間処置した後、抗体を注射した。Ａｂ注射後の異なる時点で採血し、血漿ＨＤＬ量および総コレステロールを測定した。次いで、総コレステロールからＨＤＬを差し引くことにより、血漿非ＨＤＬコレステロールの量を計算した。

【図40】ＣＬ－２７４７１１は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりもヒトＰＣＳＫ９の内在化を神経化した。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－２７４７１１の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＡＦ６４７の蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図41】ＣＬ－２７４７１１は、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいてベンチマークよりも良好にＬＤＬ取り込みを増加させた。ＨｅｐＧ２細胞を、アイソタイプ対照、ベンチマーク、またはＣＬ－２７４７１１の存在下でＡＦ６４７標識化ヒトＰＣＳＫ９機能獲得突然変異体で処理した後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬで処理した。次いで細胞を収集し、ＢＯＤＩＰＹの蛍光シグナルをＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーターで検出した。

【図42】ＣＬ－２７４７１１の親和性を示す図である。親和性はＫＤによって決定された。ＣＬ－２７４７１１のＫＤは、Ｐｒｏｔｅｏｎ ＳＰＲ分析システムによってｐＨ７．６でヒトおよびマウスＰＣＳＫ９に対して測定された。

【図43】ＣＬ－２７４７１１は、高脂血症マウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス）のベンチマークと比較して、非ＨＤＬコレステロールを低下させる優れた機能を示した。Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウスを西洋型食餌で４週間処置した後、抗体を注射した。Ａｂ注射後の異なる時点で採血し、血漿ＨＤＬ量および総コレステロールを測定した。次いで、総コレステロールからＨＤＬを差し引くことにより、血漿非ＨＤＬコレステロールの量を計算した。

【発明を実施するための形態】

【0033】

定義
本明細書で別段の定義がない限り、科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の必要がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。

【0034】

単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上別段に明示されない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「または」という単語は、文脈上別段に明示されない限り、「および」を含むことを意図する。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料が本開示の実践または試験に使用され得るが、好適な方法および材料が以下に記載される。略語「ｅ．ｇ．」はラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書では非限定的な例を示すために使用される。したがって、略語「ｅ．ｇ．」は「例えば」という用語と同義である。

【0035】

明細書および特許請求の範囲において、「約」という用語は、例えば、組成物中の成分の量、濃度、体積、プロセス温度、プロセス時間、収率、流量、圧力等の値およびその範囲を修飾するために使用され、本開示の実施形態を説明する際に使用される。「約」という用語は、例えば、化合物、組成物、濃縮物または使用製剤を作製するために使用される典型的な測定および取り扱い手順を通して；これらの手順での不注意によるエラーを通して；方法を実行するために使用される出発材料または成分の製造、源、または純度の違いを通して、ならびに同様の近似的考慮事項を通して発生し得る数値の変動を指す。「約」という用語はまた、特定の初期濃度または混合物を有する製剤の経年劣化に起因する異なる量、および特定の初期濃度または混合物を有する製剤の混合または処理に起因する異なる量を包含する。「約」という用語によって修飾された場合、本明細書に添付された特許請求の範囲には、これらの数量に相当するもが含まれる。

【0036】

本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」は、体外に存在する物質（例えば、本明細書で提供される抗ｈＰＣＳＫ９抗体）を、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、および／または本明細書に記載の、もしくは当技術分野で知られている他の任意の物理的送達方法等によって患者に注射または別様に物理的に送達する行為を指す。疾患またはその症状が処置されている場合、物質の投与は、典型的には、疾患またはその症状の発症後に行われる。疾患またはその症状が防止されている場合、物質の投与は、典型的には、疾患またはその症状の発症前に行われる。

【0037】

「抗体」、「免疫グロブリン」または「Ｉｇ」という用語は、本明細書で交換可能に使用され得、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または上記の組み合わせ等の標的を認識し、特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、およびＦｖ断片等）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）突然変異体、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体（二重結合抗体を含む）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、および抗体が所望の生物学的活性を示す限り抗原認識部位を含む他の任意の修飾免疫グロブリン分子を包含する。「抗体」という用語はまた、４つのポリペプチド鎖（２つの軽（Ｌ）鎖および２つの重鎖（Ｈ）鎖）で構成される分子量約１５０ｋＤａのＹ字型糖タンパク質を指し得る。ギリシャ文字のアルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）で示される哺乳類Ｉｇ重鎖アイソタイプには５つの型がある。重鎖の型は、抗体のクラス、すなわち、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを定義する。γクラスおよびαクラスは、定常ドメインの配列および機能の違いに基づいて、さらにサブクラスに、例えばＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｍＩｇＧ２Ａ、ｍＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分類される。哺乳類には、λおよびκの２つの型の免疫グロブリン軽鎖がある。抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「Ｖ_Ｈ」および「Ｖ_Ｌ」と呼ばれることがある。これらのドメインは一般に（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も可変的な部分であり、抗原結合部位を含む。抗体の例は、重鎖の二量体（５’－ＶＨ－（任意選択のヒンジ）－ＣＨ２－ＣＨ３－３’）を含み、軽鎖を欠く重鎖のみ（すなわちＨ２）抗体である。

【0038】

本明細書に記載の抗体は、オリゴクローナル、ポリクローナル、モノクローナル（完全長モノクローナル抗体を含む）、ラクダ化、キメラ、ＣＤＲ移植、多重特異性、二重特異性（二重結合抗体を含む）、触媒、キメラ、ヒト化、完全ヒト、抗イディオタイプであってもよく、単独の、または既知の技術によって提供される他のアミノ酸配列と組み合わせた、可溶性または結合形態で標識化され得る抗体、およびその断片、変異体または誘導体を含む。抗体は任意の種に由来し得る。本明細書に記載の抗体は、裸であるか、または毒素、放射性同位元素等の他の分子に結合していてもよい。

【0039】

「抗原結合部位」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」、「抗原結合断片」という用語、および同様の用語は、抗原と相互作用し、抗原に対するその特異性および親和性を結合する物質に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分を指す（例えば相補性決定領域（ＣＤＲ））。抗原結合領域は、げっ歯類（例えばウサギ、ラットまたはハムスター）およびヒト等の任意の動物種に由来し得る。好ましくは、抗原結合領域はヒト起源のものである。

【0040】

本明細書に記載の抗原結合断片は、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン抗体、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、所望の生物学的活性を示す抗体断片、ジスルフィド安定化可変領域（ｄｓＦｖ）、二量体可変領域（ダイアボディ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）、イントラボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子、ならびに上記のいずれかの抗体断片およびエピトープ結合断片から形成される多重特異性抗体を含み得る。特に、本明細書に記載の抗体および抗体断片は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片、すなわち抗原結合部位を含む分子を含み得る。抗体を酵素パパインで消化すると、「Ｆａｂ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片、および抗原結合活性を有さないが結晶化する能力を有する「Ｆｃ」断片が得られる。本明細書で使用される場合の「Ｆａｂ」は、重鎖および軽鎖のそれぞれの１つの定常ドメインおよび１つの可変ドメインを含む抗体の断片を指す。本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域および変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。「Ｆｃ断片」は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を指す。抗体のエフェクター機能は、ある特定の型の細胞に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識される領域であるＦｃ領域の配列によって決定される。酵素ペプシンによる抗体の消化は、抗体分子の２つのアームが連結されたままで２つの抗原結合部位を含むＦ（ａｂ’）_２断片をもたらす。Ｆ（ａｂ’）_２断片は、抗原を架橋する能力を有する。

【0041】

遺伝子セグメントに関連する「の組換えに由来する」という用語は当業者には容易に明らかであり、Ｂ細胞がそれらの可変領域遺伝子セグメントを再結合して可変ドメインのコード配列を生成することが理解される。例えば、「ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来する」は、１つのヒトＶＨ遺伝子セグメントの組換えに関連し、１つのＤＨ遺伝子セグメントおよび１つのＪＨ遺伝子セグメントが一緒になって、重鎖抗体可変ドメインをコードする再配列ＶＤＪ配列を形成する。接合部および体細胞超変異もプロセスの特徴となり得、それにより、結果として生じる組換えＶＤＪ配列は、生殖細胞系Ｖ、ＤおよびＪ配列に含まれない１つまたは複数のヌクレオチドの付加、置換または欠失（例えばｐ－付加および／またはｎ－付加）を含む。カッパ軽鎖可変ドメインの場合はＶκおよびＪκ遺伝子セグメントについて、ラムダ軽鎖可変ドメインの場合はＶλおよびＪλについて同等のことが説明される。翻訳後修飾は、可変ドメインにさらに含まれる可能性があることが意図される。

【0042】

本明細書で使用される場合の「Ｆｖ」は、抗原認識部位および抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。この領域は、緊密な非共有結合または共有結合の１つの重鎖および１つの軽鎖可変ドメインの二量体で構成されている。各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ二量体の表面上に抗原結合部位を画定するのがこの構成である。まとめると、６つのＣＤＲは抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも親和性は低いものの、抗原を認識して結合する能力を有する。

【0043】

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る可能な自然発生的突然変異および／または翻訳後修飾（例えば異性化、アミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原決定基またはエピトープに対するものである。対照的に、ポリクローナル抗体調製物は、典型的には、異なる抗原決定基（またはエピトープ）に対する異なる抗体を含む。本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、無傷および完全長のモノクローナル抗体の両方、ならびに抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ等）、一本鎖（ｓｃＦｖ）突然変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む他の任意の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、およびトランスジェニック動物を含むがこれらに限定されない、任意の数の手法で作製されたそのような抗体を指す。
本明細書のモノクローナル抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、鎖の残りの部分は別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびに所望の生物学的活性を示すそのような抗体の断片を含み得る。

【0044】

「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト免疫グロブリン（ドナー抗体）からの「超可変領域」がヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）の超可変領域からの残基を置き換えるキメラ抗体のサブセットを指す。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリン配列のループに対応し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、フレームワーク領域は、結合親和性、異性化、免疫原性等の抗体性能を改善する１つまたは複数の置換を含み得る。

【0045】

「二重特異性抗体」という用語は、２つの標的分子に対する特異性を含み、ＤＶＤ－Ｉｇ等の形式を含むがこれらに限定されない抗体を意味する（ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＶＤ－Ｉｇ（商標）ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ”，Ｍｅｔｈ．Ｍｏ．を参照されたい）。Ｂｉｏｌ．，２０１２，８８９，１４５－１５６を参照されたい）、ｍＡｂ^２（ＷＯ２００８／００３１０３を参照されたく、ｍＡｂ^２形式の説明は参照により本明細書に組み込まれる）、ＦＩＴ－Ｉｇ（ＷＯ２０１５／１０３０７２を参照されたく、ＦＩＴ－Ｉｇ足場の説明は参照により本明細書に組み込まれる）、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙ。二重特異性形式のレビューについては、Ｓｐｉｅｓｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１５）を参照されたい。別の実施形態では、二重特異性分子は、別の非Ｉｇ形式、例えば、Ｔ細胞受容体結合ドメイン；免疫グロブリンスーパーファミリードメイン；無顎類の可変リンパ球受容体；フィブロネクチンドメ
イン（例えばＡｄｎｅｃｔｉｎ（商標））；抗体定常ドメイン（例えばＣＨ_３ドメイン、例えばＦｃａｂ（商標）のＣＨ_２および／またはＣＨ_３）（定常ドメインは機能性ＣＨ_１ドメインではない）；ｓｃＦｖ；（ｓｃＦｖ）_２；ｓｃ－ジアボディ；ｓｃＦａｂ；ＣＴＬＡ－４（Ｅｖｉｂｏｄｙ商標））から選択された足場に由来するセンチリンおよびエピトープ結合ドメイン；リポカリンドメイン；プロテインＡのＺドメイン等のプロテインＡ（例えばＡｆｆｉｂｏｄｙ（商標）またはＳｐＡ）；Ａドメイン（例えばＡｖｉｍｅｒ（商標）またはＭａｘｉｂｏｄｙ（商標））；熱ショックタンパク質（ＧｒｏＥＩおよびＧｒｏＥＳに由来するエピトープ結合ドメイン等）；トランスフェリンドメイン（例えばトランス－ボディ）；アンキリンリピートタンパク質（例えばＤＡＲＰｉｎ（商標））；ペプチドアプタマー；Ｃ型レクチンドメイン（例えばＴｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ（商標））；ヒトγ－クリスタリンまたはヒトユビキチン（アフィリン）；ＰＤＺドメイン；サソリ毒素；ならびにヒトプロテアーゼ阻害剤のクニッツ型ドメインに融合された抗体を含む。ノブインホール技術の非限定的な例については、例えば、ＵＳ５，７３１，５６８およびＷＯ９８／５０４３１（両方とも参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

【0046】

その原理は、ヘテロ二量体重鎖の対になったＣＨ３ドメインを操作して、一方のＣＨ３ドメインが「ノブ」を含み、他方のＣＨ３ドメインが立体的に反対の位置に「ホール」を含むようにすることである。ノブはＣＨ３ドメイン間の界面で小さなアミノ酸側鎖を置き換えることによって形成され、ホールは大きな側鎖をより小さなものに置き換えることによって形成される。ノブはホールに挿入するように設計されており、ホモ二量体形成を不安定にしながら、様々なＣＨ３ドメインのヘテロ二量体化に有利となる。したがって、アセンブルして二重特異性抗体を形成する抗体重鎖および軽鎖の混合物において、対になったヘテロ二量体重鎖を有するＩｇＧ分子の割合が増加し、活性分子の収量および回収率を高める。

【0047】

変異Ｙ３４９Ｃおよび／またはＴ３６６Ｗは、ＩｇＧ ＣＨ３ドメインに「ノブ」を形成するために含まれ得る。変異Ｅ３５６Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａおよび／またはＹ４０７Ｖは、ＩｇＧ ＣＨ３ドメインに「ホール」を形成するために含まれ得る。ノブおよびホールは、任意のヒトＩｇＧ ＣＨ３ドメイン、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインに導入され得る。好ましい例はＩｇＧ４である。前述のように、ＩｇＧ４は、「Ｐ」および／または「Ｅ」突然変異等のさらなる修飾を含み得る。ＩｇＧ４型ａ（「ｒａ」）配列は置換Ｙ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗ（「ノブ」）を含み、ＩｇＧ４型ｂ（「γｂ」）配列は置換Ｅ３５６Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖ（「ホール」）を含む。ｒａおよびγｂはまた、両方とも、重鎖のヒンジ領域を安定化するためにヒンジの２２８位に「Ｐ」置換を含む（Ｓ２２８Ｐ）。ｒａおよびγｂはまた、両方とも、ＦｃγＲへの結合を無効にするために、２３５位のＣＨ２領域に「Ｅ」置換を含む（Ｌ２３５Ｓ）。したがって、ＩｇＧ４－ＰＥ重鎖の関連配列は、ｐｐｃｐＰｃｐａｐｅｆＥｇｇｐｓである。

【0048】

二重特異性ＩｇＧエンジニアリングのさらなる進歩は、ＷＯ９８／５０４３１で説明されているように、共通の軽鎖を使用するという考えであった。２つの重鎖対を含む二重特異性抗体が説明されており、両方の重鎖対の可変軽鎖が共通の配列を有していた。ＷＯ９８／５０４３１は、共通軽鎖アプローチを、重鎖ヘテロ二量体化界面（例えばノブからホールへ）における特定の相補的相互作用と組み合わせて、ヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げることを説明した。総合して、これらのアプローチは、望ましくないヘテロ二量体およびホモ二量体と比較して、所望のヘテロ二量体の形成を増強する。

【0049】

ノブイントゥホール技術では、アミノ酸側鎖を操作して、二重特異性ヘテロ二量体の対になったＣＨ３ドメインの界面に相補的な分子形状を形成するが、ヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体の形成を妨げる別の方法は、アミノ酸側鎖を反対の電荷を有するように操作することである。重鎖ヘテロ二量体のＣＨ３ドメインの結合は、反対に帯電した残基の対合によって有利となるが、対になった正電荷または対になった負電荷は、ホモ二量体形成をエネルギー的に有利にしない。ＷＯ２００６／１０６９０５は、２種以上のポリペプチドで構成されるヘテロ多量体（例えば２つの異なる抗体重鎖のヘテロ二量体）であって、アミノ酸残基に置換を含み、ヘテロ多量体結合が調節されるように前記ポリペプチドとの間に界面を形成するヘテロ多量体を生成するための方法を説明しており、この方法は、
（ａ）１つまたは複数の多量体を形成するポリペプチド間の結合が２種以上の多量体を形成し得るヘテロ多量体において阻害されるように、元の核酸からのポリペプチド間の界面を形成するアミノ酸残基をコードする核酸を修飾するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）によって修飾された核酸配列が発現されるように宿主細胞を培養するステップと；
（ｃ）宿主細胞培養物から前記ヘテロ多量体を回収するステップと
を含み、ステップ（ａ）の修飾は、界面を形成する突然変異残基を含む２つ以上のアミノ酸残基が同じ種類の正または負の電荷を保持するように、１つ以上のアミノ酸残基が置換されるように元の核酸を修飾する。

【0050】

この例は、重鎖ホモ二量体の界面に静電反発力を導入することによって、例えば、
位置３５６および４３９
位置３５７および３７０
位置３９９および４０９
を含むＣＨ３ドメインの界面で互いに接触するアミノ酸残基を修飾することによって、重鎖間の結合を抑制することであり、残基の番号付けは、ＥＵの番号付けシステムに従う。

【0051】

これらの残基の対の１つ以上を、最初の重鎖のＣＨ３ドメインに同様の電荷（両方が正または両方が負）を有するように修飾することにより、重鎖ホモ二量体の対合が静電反発によって阻害される。第２の（異なる）重鎖のＣＨ３ドメインの同じ対または残基の対を、第１の重鎖の対応する残基と比較して反対の電荷を有するように操作することにより、静電引力による第１および第２の重鎖のヘテロ二量体対合が促進される。

【0052】

重鎖定常領域ＣＨ３界面のアミノ酸は、電荷対を導入するように修飾されたが、突然変異は、ＷＯ２００６／１０６９０５の表１に列挙されている。重鎖位置３５６、３５７、３７０、３９９、４０９、および４３９のアミノ酸を修飾して、ＣＨ３界面に電荷誘導分子反発を導入することは、目的の二重特異性抗体の形成効率を増加させる効果を有することが報告された。例えば、ＥＵの番号付けを使用して、一方の重鎖定常領域は突然変異Ｋ４３９Ｅ（正に帯電したＬｙｓが負に帯電したＧｌｕに置き換えられる）を含むＩｇＧ４定常領域であってもよく、他方の重鎖定常領域は突然変異Ｅ３５６Ｋ（負に帯電したＧｌｕが正に帯電したＬｙｓに置き換えられる）を含むＩｇＧ４定常領域であってもよい。「電荷の対」は、これら２つの定常領域のヘテロ二量体化からアセンブルされたＦｃ領域の残基４３９および３５６の空間的近接性から得られる。

【0053】

２つの異なる重鎖定常領域が使用される場合、これらは、いずれかの方向で抗体の２つの異なるＶＨドメインに接続され得る。

【0054】

ＷＯ２００６／１０６９０５はまた、ＩｇＧ４のＣＨ３ドメインがノブからホールへの突然変異で操作された二重特異性ＩｇＧ抗体を例示した。ａ型ａ型（ＩｇＧ４γａ）はＹ３４９ＣおよびＴ３６６Ｗで置換されたＩｇＧ４であり、ｂ型（ＩｇＧ４γｂ）はＥ３５６Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖで置換されたＩｇＧ４であった。
別の例では、抗体のＶＨおよびＶＬドメインへの電荷対の導入を使用して、「誤った」ＶＨ－ＶＬ対の形成（一方の抗体のＶＨともう一方の抗体のＶＬの対合）が阻害された。一例では、ＶＨおよびＶＬのＱ残基がＫもしくはＲ（正）またはＥもしくはＤ（負）に変更されて、Ｑ側鎖間の水素結合が阻害され、静電反発が導入された。

【0055】

電荷対のさらなる例は、単一の細胞からヘテロ二量体のＣＨ３ドメインを含む分子を生成するための方法を説明したＷＯ２０１３／１５７９５４に開示されており、分子は、界面を形成することができる２つのＣＨ３ドメインを含む。この方法は、細胞内で、
（ａ）第１のＣＨ３ドメインを含むポリペプチド鎖をコードする第１の核酸分子であって、この鎖は、ＥＵ番号付けシステムに従って３６６位にＫ残基を含む、第１の核酸分子と、
（ｂ）第２のＣＨ３ドメインを含むポリペプチド鎖をコードする第２の核酸分子であって、この鎖は、ＥＵ番号付けシステムに従って３５１位にＤ残基を含む、第２の核酸分子とを提供することを含み、
この方法は、宿主細胞を培養し、２つの核酸分子の発現を可能にし、培養物からヘテロ二量体のＣＨ３ドメインを含む分子を採取するステップをさらに含む。

【0056】

ホモ二量体形成よりもヘテロ二量体形成を促進するためにポリペプチド鎖における静電相互作用を操作するさらなる方法が、ＷＯ２０１１／１４３５４５で説明された。

【0057】

ＣＨ３－ＣＨ３界面での操作の別の例は、ストランド交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）ＣＨ３ヘテロ二量体である。ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＡおよびＩｇＧ ＣＨ３配列の交互のセグメントで構成され、「ＳＥＥＤ－ｂｏｄｉｅｓ」と呼ばれる相補的なＳＥＥＤヘテロ二量体の対を形成する［ＷＯ２００７／１１０２０５］。

【0058】

二重特異性はまた、ＣＨ３ドメインで示差的に修飾されてプロテインＡ等の精製試薬への結合に対する親和性を変化させるヘテロ二量体化重鎖で生成されている。ＷＯ２０１０／１５１７９２は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、第１のエピトープに選択的に結合する第１のエピトープ結合領域、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４から選択されるヒトＩｇＧの第１のＣＨ３領域を含む免疫グロブリン定常領域含む第１のポリペプチド；ならびにＮ末端からＣ末端に向かって、第２のエピトープに選択的に結合する第２のエピトープ結合領域、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４から選択されるヒトＩｇＧの第２のＣＨ３領域を含む免疫グロブリン定常領域を含む第２のポリペプチドを含むヘテロ二量体二重特異性抗原結合タンパク質であって、第２のＣＨ３領域は、第２のＣＨ３ドメインのプロテインＡへの結合を低減または排除する修飾を含むヘテロ二量体二重特異性抗原結合タンパク質を説明した。

【0059】

したがって、Ｆｃ領域は、ホモ二量体種からの活性ヘテロ二量体の示差的精製を促進するための１つ以上の突然変異を含み得る。一方の重鎖定常領域のＣＨ３は、突然変異Ｈｉｓ４３５Ａｒｇおよび／またはＴｙｒ４３６Ｐｈｅ（ＥＵ番号付け）［］を含み得、他方の重鎖定常領域のＣＨ３は、上記の突然変異を欠いている。例えば、エミシズマブは、一方のＣＨ３がＨｉｓ４３５を含み、他方のＣＨ３がＨｉｓ４３５Ａｒｇを含むＦｃ領域を含む。

【0060】

本発明の二重特異性は、必要に応じて、これらの二重特異性技術および分子形式のいずれかを使用し得る。

【0061】

一実施形態では、二重特異性抗体はｍＡｂ^２である。ｍＡｂ^２は、「Ｆｃａｂ」として知られる抗原結合部位を形成するように操作された、修飾定常領域に融合された無傷抗体からのＶ_ＨおよびＶ_Ｌドメインを含む。Ｆｃａｂ／ｍＡｂ^２形式の背後にある技術は、ＷＯ２００８／００３１０３でさらに詳細に説明されており、ｍＡｂ^２形式の説明は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0062】

別の実施形態では、二重特異性抗体は「二重結合抗体」である。本明細書で使用される場合、「二重結合抗体」という用語は、両方の抗原結合ドメインがＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対によって形成される二重特異性抗体であり、ＦＩＴ－Ｉｇ（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５／１０３０７２を参照されたい）、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂアーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖおよびｓｃＦｖ４－Ｉｇを含む。

【0063】

「超可変領域」、「ＣＤＲ領域」または「ＣＤＲ」という用語は、配列が超可変である、および／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体の抗原結合部位は、６つの超可変領域、すなわちＶ_Ｈ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３）に３つ、およびＶ_Ｌ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３）に３つの超可変領域を含む。抗体の重鎖および軽鎖のこれらの領域は、抗体に抗原結合特異性を付与する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔシステムに従って定義され得る（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，１９９１，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを参照されたい）。Ｃｈｏｔｈｉａらにより考案されたシステム（Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．＆ Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，１９８７，“Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６，９０１－９１７を参照されたい）およびＩＭＧＴシステム（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．，１９９７，“Ｕｎｉｑｕｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１８，５０を参照されたい）等の他のシステムを使用してＣＤＲを定義することもできる。抗体は、典型的には３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲを含む。ここで、ＣＤＲまたはＣＤＲｓという用語は、これらの領域の１つまたは複数を示すために使用される。当業者は、命名法の様々なシステムを容易に比較し、特定の配列がＣＤＲとして定義され得るかどうかを決定することができる。

【0064】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する、および／またはヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体であり、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。「特異的に結合する」という用語は、生体分子を含む分子の不均一な集団の存在下での標的の存在を決定する、標的と抗体との間の結合等の測定可能および再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであってもよい）に特異的に結合する抗体は、他の標的への結合よりも高い親和性、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続時間この標的に結合する抗体である。一実施形態では、無関係の標的への抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される場合、標的への抗体の結合の約１０％未満である。

【0065】

ｈＰＣＳＫ９抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、関連する抗原と交差反応性であってもよい。好ましくは、ｈＰＣＳＫ９抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、他の抗原と交差反応しない（しかし任意選択で、異なる種、例えばアカゲザルまたはネズミのＰＣＳＫ９と交差反応してもよい）。ｈＰＣＳＫ９抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、または当業者に知られている他の技術によって同定することができる。抗体またはその断片は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）等の実験技術を使用して決定されるように、交差反応性抗原よりも高い親和性でｈＰＣＳＫ９抗原に結合する場合、ＰＣＳＫ９抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的な反応は、少なくとも２倍のバックグラウンドシグナルまたはノイズであり、より典型的には１０倍を超える（例えば、１５倍を超える、２０倍を超える、５０倍を超えるまたは１００倍を超える）バックグラウンドである。抗体の特異性に関する議論については、例えば、Ｐａｕｌ，ｅｄ．，１９８９，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｔ ｐａｇｅｓ ３３２－３３６を参照されたい。

【0066】

「脂肪族アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が非極性および疎水性であることを意味する。疎水性は、炭化水素鎖のＣ原子の数が増えると増加する。グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンは脂肪族アミノ酸である。

【0067】

「芳香族アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が芳香環系を含むことを意味する。フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンは芳香族アミノ酸である。
「ヒドロキシル含有アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基がヒドロキシル基を含み、親水性であることを意味する。セリン、システイン、スレオニン、メチオニンはヒドロキシル含有アミノ酸である。

【0068】

「塩基性アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が窒素含有であり、中性ｐＨで塩基性であることを意味する。ヒスチジン、リジンおよびアルギニンは塩基性アミノ酸である。

【0069】

「環状アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が脂肪族環状構造を有することを意味する。プロリンは唯一の環状脂肪族アミノ酸である。

【0070】

「酸性アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が極性であり、生理学的ｐＨで負に帯電していることを意味する。アスパラギン酸およびグルタメートは酸性アミノ酸である。

【0071】

「アミドアミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基がアミド基を含むことを意味する。アスパラギンおよびグルタミンはアミドアミノ酸である。

【0072】

本明細書で使用される場合、「承認番号」または「販売承認番号」は、規制機関により発行された番号を指し、その機関が、特定の医療製品および／または組成物が、その機関の管轄下のエリアで流通および／または販売され得ることを決定したものである。本明細書で使用される場合、「規制機関」は、例えば、医療製品および／または組成物の安全性および有効性を評価し、所与のエリアにおけるそのような製品および／または組成物の販売／マーケティングを管理する責任を負う機関の１つを指す。米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）およびヨーロッパの欧州医薬品庁（ＥＰＡ）は、そのような規制機関の２つの例にすぎない。他の非限定的な例には、ＳＤＡ、ＭＰＡ、ＭＨＰＲＡ、ＩＭＡ、ＡＮＭＡＴ、香港保健－医薬品局、ＣＤＳＣＯ、Ｍｅｄｓａｆｅ、およびＫＦＤＡが含まれ得る。

【0073】

本明細書で使用される場合、「緩衝液」は、ｐＨの強い変動を受けることなく、ある特定の量の酸または塩基を吸収することができる化学薬品を指す。

【0074】

本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、治療薬が投与される希釈剤、アジュバント（例えばフロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水、およびピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物または合成起源のものを含む油等の無菌液体であってもよい。医薬組成物を静脈内投与する場合、水が好ましい担体である。生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射可能な溶液の場合、液体担体として使用することができる。

【0075】

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の成分（例えば本発明の抗体）を任意選択で指定の量で含む生成物、ならびに、任意選択で指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。

【0076】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、抗体、断片、使用、組成物、方法、および方法または組成物に必須であるそれらのそれぞれの成分に関して使用されるが、必須かどうかにかかわらず、不特定の要素の包含も含む。

【0077】

「からなる」という用語は、本明細書に記載の抗体、断片、使用、組成物、方法、およびそれらのそれぞれの成分を指し、これらは、実施形態のその説明に記載されていない要素を除く。

【0078】

本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、その実施形態の基本的かつ新規または機能的な特性に実質的に影響を及ぼさない要素の存在を可能にする。

【0079】

ポリペプチに関連して、本明細書で使用される「誘導体」という用語は、アミノ酸残基の置換、欠失もしくは追加の導入によって改変された、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドのアミノ酸配列、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの断片、またはｈＰＣＳＫ９ポリペプチドに特異的に結合する抗体もしくは断片を含むポリペプチドを含む。本明細書で使用される「誘導体」という用語はまた、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチド、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの断片、または例えばポリペプチドに対する任意の種類の分子の共有結合により化学的に修飾されたｈＰＣＳＫ９ポリペプチドに特異的に結合する抗体を含む。例えば、限定ではないが、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチド、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの断片、またはｈＰＣＳＫ９抗体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合等によって化学的に修飾され得る。誘導体は、結合した分子の種類または位置のいずれかにおいて、自然に発生または開始するペプチドまたはポリペプチドとは異なる様式で修飾される。誘導体はさらに、ペプチドまたはポリペプチド上に自然に存在する１つまたは複数の化学基の欠失を含む。ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの誘導体、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの断片、またはｈＰＣＳＫ９抗体は、特定の化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成等を含むがそれらに限定されない当業者に知られた技術を使用した化学修飾により化学修飾されてもよい。さらに、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの誘導体、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの断片、またはｈＰＣＳＫ９抗体は、１つ以上の非古典的アミノ酸を含み得る。ポリペプチド誘導体は、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチド、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの断片、または本明細書に記載のｈＰＣＳＫ９抗体と類似または同一の機能を有する。

【0080】

本明細書で使用される「エフェクター機能」（または「エフェクター対応」）という用語は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）媒介性応答、Ｆｃ媒介食作用または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＰ）およびＦｃＲｎ受容体を介した抗体リサイクルのうちの１つ以上を指す。

【0081】

「有効量」は、治療的または予防的結果を含む、所望の効果を達成するために必要な投薬量および期間で有効な量を指す。「治療有効量」は、特定の障害の測定可能な改善または防止をもたらすために必要な最低濃度を指す。本明細書における治療有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体における所望の応答を惹起する抗体の能力等の要因によって変化し得る。治療有効量は、抗体の毒性または有害な効果よりも治療的に有益な効果が上回る量でもある。「予防的に有効な量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な投薬量および期間で有効な量を指す。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重１ｋｇあたりの抗体のｍｇ）～約１００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、提供される抗体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇまたは約１００ｍｇ／ｋｇ（またはその中の範囲）である。いくつかの実施形態では、「有効量」はまた、本明細書で使用される場合、特定の結果（例えば、細胞のｈＰＣＳＫ９生物学的活性の阻害）を達成するための本発明の抗体の量を指す。

【0082】

本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、抗体の１つまたは複数の抗原結合領域に結合することができ、また免疫応答を惹起することができる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて抗原性または免疫原性活性を有する、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドまたはｈＰＣＳＫ９ポリペプチド断片等の抗原の表面上の局在領域を指す。免疫原性活性を有するエピトープは、動物において抗体応答を惹起するポリペプチドの一部である。抗原活性を有するエピトープは、当技術分野で周知の任意の方法、例えば、本明細書に記載のイムノアッセイによって決定されるように、抗体が特異的に結合するポリペプチドの一部である。抗原性エピトープは必ずしも免疫原性である必要はない。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面グループからなり、特定の３次元構造特性および特定の電荷特性を有する。エピトープに寄与するポリペプチドの領域は、ポリペプチドの隣接するアミノ酸であってもよく、または、エピトープは、ポリペプチドの２つ以上の非隣接領域から一緒になってもよい。エピトープは、抗原の三次元表面特徴であってもよく、またはそうでなくてもよい。特定の実施形態では、ｈＰＣＳＫ９エピトープは、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチド（例えば、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの三量体形態）の三次元表面特徴である。他の実施形態では、ｈＰＣＳＫ９エピトープは、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの線形特徴である（例えば、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドの三量体形態または単量体形態）。本明細書において提供される抗体は、ｈＰＣＳＫ９の単量体（変性）形態のエピトープ、ｈＰＣＳＫ９の三量体（天然）形態のエピトープ、またはｈＰＣＳＫ９の単量体（変性）形態および三量体（天然）形態の両方に特異的に結合し得る。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ｈＰＣＳＫ９の三量体形態のエピトープに特異的に結合するが、ｈＰＣＳＫ９の単量体形態には特異的に結合しない。

【0083】

「賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物の希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤、または安定剤として一般的に使用される不活性物質を指し、タンパク質（例えば血清アルブミン等）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、グリシン、ヒスチジン等）、脂肪酸およびリン脂質（例えばスルホン酸アルキル、カプリレート等）、界面活性剤（例えばＳＤＳ、ポリソルベート、非イオン性界面活性剤等）、糖類（例えばスクロース、マルトース、トレハロース等）ならびにポリオール（例えばマンニトール、ソルビトール等）を含むが、これらに限定されない。また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照されたい。

【0084】

本明細書で使用される場合、「承認番号」または「販売承認番号」は、規制機関により発行された番号を指し、その機関が、特定の医療製品および／または組成物が、その機関の管轄下のエリアで流通および／または販売され得ることを決定したものである。本明細書で使用される場合、「規制機関」は、例えば、医療製品および／または組成物の安全性および有効性を評価し、所与のエリアにおけるそのような製品および／または組成物の販売／マーケティングを管理する責任を負う機関の１つを指す。米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）およびヨーロッパの欧州医薬品庁（ＥＰＡ）は、そのような規制機関の２つの例にすぎない。他の非限定的な例には、ＳＤＡ、ＭＰＡ、ＭＨＰＲＡ、ＩＭＡ、ＡＮＭＡＴ、香港保健－医薬品局、ＣＤＳＣＯ、Ｍｅｄｓａｆｅ、およびＫＦＤＡが含まれ得る。

【0085】

本明細書で使用される場合、「注射デバイス」は、注射を実行するように設計されたデバイスを指し、注射は、注射デバイスを人の組織、典型的には皮下組織に一時的に流体結合させるステップを含む。注射はさらに、ある量の液体薬物を組織に投与すること、および注射デバイスを組織から切り離す、または取り除くことを含む。いくつかの実施形態では、注射デバイスは、標的組織が循環系内の血液、例えば静脈内の血液である場合に使用される注射デバイスの種類である静脈内デバイスまたはＩＶデバイスであってもよい。注射デバイスの一般的であるが非限定的な例は、針および注射器である。
本明細書で使用される場合、「緩衝液」は、ｐＨの強い変動を受けることなく、ある特定の量の酸または塩基を吸収することができる化学薬品を指す。

【0086】

本明細書で使用される場合、「包装」は、構成要素が、分配および／または使用に適合するユニットにどのように編成および／または拘束されるかを指す。包装には、例えば、箱、バッグ、注射器、アンプル、バイアル、チューブ、クラムシェル包装、バリアおよび／または無菌性を維持するための容器、ラベリング等が含まれ得る。

【0087】

本明細書で使用される場合、「説明書」は、物品の直接の容器上に書かれた、印刷された、またはグラフィックの物の表示、例えば、薬学的に活性な薬剤を含むバイアル上に表示された書かれた資料、または組成物および対象の組成物を含むキットに含まれる対象の製品の使用の詳細を指す。説明書は、投与または実施されることが企図される治療の方法を説明している。

【0088】

ペプチドまたはポリペプチドに関連して、「断片」という用語は、本明細書で使用される場合、完全長未満のアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドを指す。そのような断片は、例えば、アミノ末端でのトランケーション、カルボキシ末端でのトランケーション、および／またはアミノ酸配列からの残基の内部欠失から生じ得る。断片は、例えば、選択的ＲＮＡスプライシングまたはインビボプロテアーゼ活性に起因し得る。ある特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９断片は、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドまたはｈＰＣＳＫ９ポリペプチドに特異的に結合する抗体のアミノ酸配列の少なくとも５個の連続アミノ酸残基、少なくとも１０個の連続アミノ酸残基、少なくとも１５個の連続アミノ酸残基、少なくとも２０個の連続アミノ酸残基、少なくとも２５個の連続アミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。アミノ酸残基、少なくとも４０個の連続アミノ酸残基、少なくとも５０個の連続アミノ酸残基、少なくとも６０個の連続アミノ酸残基、少なくとも７０個の連続アミノ酸残基、少なくとも８０個の連続アミノ酸残基、少なくとも９０個の連続アミノ酸残基、少なくとも連続する１００個のアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続アミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続アミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続アミノ酸残基、少なくとも２００個の連続アミノ酸残基、または少なくとも２５０個の連続アミノ酸残基のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ｈＰＣＳＫ９ポリペプチドまたはｈＰＣＳＫ９抗原に特異的に結合する抗体の断片は、ポリペプチドまたは抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの機能を保持する。

【0089】

「遊離」という用語は、緩衝液と組み合わされたポリペプチド、例えば、ＰＣＳＫ９またはその断片および変異体を指し得、ポリペプチドは細胞表面または細胞膜に結合していない。したがって、「遊離」という用語は、表面発現が可能である（すなわち、１つ以上の膜貫通ドメインまたは膜結合ドメインを含む）が、現在の状態では細胞の表面上に発現されていない、または細胞の表面上に発現するタンパク質に結合していないポリペプチドを指し得る。遊離ポリペプチドはまた、遊離組換えまたは天然または非結合ポリペプチドを指し得る。ファージディスプレイに関連して、遊離抗原は、溶液中で選択され得る（本明細書では「可溶性選択」と呼ばれる）か、または表面に吸着され、例えば９６ウェルプレートの表面に吸着され得る（本明細書では「バイオパニング選択」と呼ばれる）。

【0090】

「融合タンパク質」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体のアミノ酸配列および異種ポリペプチドまたはタンパク質（すなわち、通常は抗体の一部ではないポリペプチドまたはタンパク質（例えば非抗ＰＣＳＫ９抗原抗体））のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。ＰＣＳＫ９または抗ＰＣＳＫ９抗体に関して使用される場合の「融合」という用語は、ペプチドもしくはポリペプチド、またはそれらの断片、変異体および／もしくは誘導体と、異種ペプチドまたはポリペプチドとの結合を指す。好ましくは、融合タンパク質は、ＰＣＳＫ９または抗ＰＣＳＫ９抗体の生物学的活性を保持している。ある特定の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＣＳＫ９抗体ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ ＣＤＲ（１つ、２つ、もしくは３つのＶＨ ＣＤＲ）、および／またはＶＬ ＣＤＲ（１つ、２つ、もしくは３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、融合タンパク質は、ＰＣＳＫ９エピトープに特異的に結合する。

【0091】

抗体に関連して使用される場合の「重鎖」という用語は、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）およびミュー（μ）と呼ばれる５つの異なる型を指す。これらの異なる型の重鎖は周知であり、ＩｇＧの４つのサブクラス、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む、それぞれ５つのクラスの抗体ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを生じる。好ましくは、重鎖はヒト重鎖である。ヒト集団には、各免疫グロブリンまたは免疫グロブリンサブクラスの複数の重鎖定常領域対立遺伝子が存在する。これらの対立遺伝子変異体のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＩＭＧＴ、ＥＮＳＥＭＢＬ Ｓｗｉｓｓ－ＰｒｏｔおよびＵｎｉｐｒｏｔ等の公開されているデータベースからアクセス可能である。対立遺伝子変異体は、様々なゲノムシーケンシングプロジェクトでも特定され得る。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ＩｇＧ１定常領域対立遺伝子によってコードされる重鎖を含み、これには、ヒトＩＧＨＧ１＊０１（配列番号３４０、３４１および５３７）、ＩＧＨＧ１＊０２（配列番号３４０、３４１および５３７）、ＩＧＨＧ１＊０３（配列番号５２３および５２４）、ＩＧＨＧ１＊０４（配列番号５２５および５２６）ならびにＩＧＨＧ１＊０５（配列番号３４０、３４１および５３７）が含まれるが、それらに限定されない。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、ＩｇＧ２定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含み、これには、ヒトＩＧＨＧ２＊０１（配列番号５２７および５２８）、ＩＧＨＧ２＊０２（配列番号５２９および５３０）、ＩＧＨＧ２＊０３（配列番号５２７および５２８）、ＩＧＨＧ２＊０４（配列番号５３１および５３２）、ＩＧＨＧ２＊０５（配列番号５２７および５２８）ならびにＩＧＨＧ２＊０６（配列番号５３３および５３４）が含まれるが、それらに限定されない。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ＩｇＧ３定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含み、これには、ヒトＩＧＨＧ３＊０１、ＩＧＨＧ３＊０２、ＩＧＨＧ３＊０３、ＩＧＨＧ３＊０４、ＩＧＨＧ３＊０５、ＩＧＨＧ３＊０６、ＩＧＨＧ３＊０７、ＩＧＨＧ３＊０８、ＩＧＨＧ３＊０９、ＩＧ
ＨＧ３＊１０、ＩＧＨＧ３＊１１、ＩＧＨＧ３＊１２、ＩＧＨＧ３＊１３、ＩＧＨＧ３＊１４、ＩＧＨＧ３＊１５、ＩＧＨＧ３＊１６、ＩＧＨＧ３＊１７、ＩＧＨＧ３＊１８およびＩＧＨＧ３＊１９が含まれるが、それらに限定されない。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ＩｇＧ４定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含み、これには、ヒトＩＧＨＧ４＊０１（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＨＧ４＊０２（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＨＧ４＊０３（例えば本明細書における配列表を参照されたい）およびＩＧＨＧ４＊０４（例えば本明細書における配列表を参照されたい）が含まれるが、それらに限定されない。別の例では、重鎖は無効化ＩｇＧアイソタイプ、例えば無効化ＩｇＧ４である。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトガンマ４定常領域を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、Ｆｃ－γ受容体に結合せず、例えば、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ突然変異を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、安定性を高めるためにＳｅｒ２２８Ｐｒｏ突然変異を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ４－ＰＥである（例えば本明細書における配列表を参照されたい）。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、マウスＩｇＧ１定常領域対立遺伝子によってコードされる重鎖定常領域を含み、これには、マウスＩＧＨＧ１＊０１またはＩＧＨＧ１＊０２が含まれるがそれらに限定されない。一実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、マウスＩｇＧ２定常領域対立遺伝子によってコードされる重鎖定常領域を含み、これには、マウスＩＧＨＧ２Ａ＊０１、ＩＧＨＧ２Ａ＊０２、ＩＧＨＧ２Ｂ＊０１、ＩＧＨＧ２Ｂ＊０２、ＩＧＨＧ２Ｃ＊０１、ＩＧＨＧ２Ｃ＊０２またはＩＧＨＧ２Ｃ＊０３が含まれるがそれらに限定されない。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、マウスＩｇＧ３定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含み、これには、マウスＩＧＨＧ３＊０１が含まれるがそれに限定されない。

【0092】

「宿主」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

【0093】

「宿主細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、核酸分子でトランスフェクトされた特定の対象細胞、およびそのような細胞の子孫または潜在的な子孫を指す。そのような細胞の子孫は、次の世代または宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みにおいて起こり得る突然変異または環境の影響のために、核酸分子でトランスフェクトされた親細胞と同一ではない可能性がある。

【0094】

他の治療の投与に関連する「組み合わせて」という用語は、２つ以上の治療の使用を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、疾患を有する対象に治療が投与される順序を制限するものではない。第１の治療は、ＰＣＳＫ９媒介疾患に罹患した、罹患している、罹患しやすい対象への第２の治療の投与の前に（例えば、１分、４５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、またはその後に（例えば、１分、４５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与され得る。追加の治療は、他の追加の治療と一緒に任意の順序で投与され得る。特定の実施形態では、本発明の抗体は、１つ以上の治療（例えば、ＰＣＳＫ９媒介疾患を防止、処置、管理、および／または改善するために現在投与されている本発明の抗体ではない治療）と組み合わせて投与され得る。本発明の抗体と組み合わせて投与され得る治療の非限定的な例には、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、または免疫調節剤、または米国薬局方および／またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに列挙されている他の任意の薬剤が含まれる。

【0095】

本明細書で使用される場合、「注射デバイス」は、注射を実行するように設計されたデバイスを指し、注射は、注射デバイスを人の組織、典型的には皮下組織に一時的に流体結合させるステップを含む。注射はさらに、ある量の液体薬物を組織に投与すること、および注射デバイスを組織から切り離す、または取り除くことを含む。いくつかの実施形態では、注射デバイスは、標的組織が循環系内の血液、例えば静脈内の血液である場合に使用される注射デバイスの種類である静脈内デバイスまたはＩＶデバイスであってもよい。注射デバイスの一般的であるが非限定的な例は、針および注射器である。本明細書で使用される場合、「説明書」は、物品の直接の容器上に書かれた、印刷された、またはグラフィックの物の表示、例えば、薬学的に活性な薬剤を含むバイアル上に表示された書かれた資料、または組成物および対象の組成物を含むキットに含まれる対象の製品の使用の詳細を指す。説明書は、投与または実施されることが企図される治療の方法を説明している。

【0096】

「単離された」または「精製された」抗体またはタンパク質は、その生成環境の成分（例えば自然または組換え）から同定、分離、および／または回収されたものである。例えば、抗体またはタンパク質は、抗体が由来する細胞もしくは組織源からの細胞物質もしくは他の汚染タンパク質を実質的に含まないか、または化学的に合成される場合、化学前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まない。「細胞物質を実質的に含まない」という言葉は、抗体が、それが単離されるかまたは組換えにより生成される細胞の細胞成分から分離される抗体の調製物を含む。したがって、細胞物質を実質的に含まない抗体には、約３０％、２０％、１０％、または５％（乾燥重量で）未満の異種タンパク質（本明細書では「汚染タンパク質」とも呼ばれる）を有する抗体の調製物が含まれる。抗体が組換え的に生成される場合、それはまた、好ましくは、培養培地を実質的に含まない、すなわち、培養培地は、タンパク質調製物の体積の約２０％、１０％、または５％未満に相当する。抗体が化学合成によって生成される場合、それは好ましくは化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない、すなわちそれはタンパク質の合成に関与する化学前駆体または他の化学物質から分離される。したがって、抗体のそのような調製物は、約３０％、２０％、１０％、５％（乾燥重量で）未満の目的の抗体以外の化学前駆体または化合物を有する。好ましい実施形態では、本発明の抗体は、単離または精製される。

【0097】

「Ｋａｂａｔ番号付け」という用語、および同様の用語は、当技術分野で認識されており、抗体の重鎖可変領域、またはその抗原結合部分の他のアミノ酸残基よりも可変である（すなわち超可変である）アミノ酸残基を番号付けするシステムを指す（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９０：３８２－３９１およびＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、典型的には、ＣＤＲ１の場合はアミノ酸位置３１～３５、ＣＤＲ２の場合はアミノ酸位置５０～６５、ＣＤＲ３の場合はアミノ酸位置９５～１０２の範囲である。

【0098】

「標識」または「標識化」は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドへの検出可能な部分、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素標識、化学発光標識またはビオチン基または金の付加を指す。放射性同位元素または放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１５Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉを含み得、蛍光標識は、ローダミン、ランタニド蛍光体またはＦＩＴＣを含み得、酵素標識は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼを含み得る。追加の標識は、限定ではなく例示として、酵素、例えばグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（「Ｇ６ＰＤＨ」）、アルファ－Ｄ－ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコースアミラーゼ、炭酸脱水酵素、アセチルコリンエステラーゼ、リゾチーム、リンゴ酸デヒドロゲナーゼおよびペルオキシダーゼ；染料（例えばシアニン染料、例えばＣｙ５（商標）、Ｃｙ５．５（商標）又はＣｙ７（商標）；追加の蛍光標識または蛍光体、例えばフルオレセインおよびその誘導体、蛍光色素、ＧＦＰ（ＧＦＰは「緑色蛍光タンパク質」を意味する）、他の蛍光タンパク質（例えばｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＴｏｍａｔｏ）、ダンシル、ウンベリフェロン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ－フタルアルデヒドおよびフルオレスカミン；フルオロフォア、例えばランタニドクリプテートおよびキレート、例えばユーロピウム等（Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒおよびＣｉｓｂｉｏ Ａｓｓａｙｓ）；化学発光標識または化学発光体、例えばイソルミノール、ルミノールおよびジオキセタン；増感剤；補酵素；酵素基質；ラテックスまたは炭素粒子等の粒子；金属ゾル；微結晶；リポソーム；染料、触媒または他の検出可能な基でさらに標識化され得る細胞等；ビオチン、ジゴキシゲニンまたは５－ブロモデオキシウリジン等の分子；毒素部分、例えばシュードモナス外毒素（ＰＥまたはその細胞毒性断片もしくは突然変異体）、ジプテリア毒素またはその細胞毒性断片もしくは突然変異体、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦ、リシンまたはその細胞毒性断片、例えばリシンＡ、アブリンまたはその細胞毒性断片、サポリンまたはその細胞毒性断片、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルス毒素またはその細胞毒性断片、およびブリオジン１またはその細胞毒性
断片等を含む。

【0099】

抗体に関して使用される場合の「軽鎖」という用語は、免疫グロブリン軽鎖を指し、哺乳動物にはラムダ（λ）とカッパ（κ）の２つの型がある。好ましくは、軽鎖はヒト軽鎖である。好ましくは、軽鎖定常領域はヒト定常領域である。ヒト集団には、複数の軽鎖定常領域対立遺伝子が存在する。これらの対立遺伝子変異体のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＩＭＧＴ、ＥＮＳＥＭＢＬ、Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ、Ｕｎｉｐｒｏｔ等の公的に利用可能なデータベースからアクセス可能である。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ヒトκ定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含み、これには、ＩＧＫＣ＊０１（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＫＣ＊０２（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＫＣ＊０３（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＫＣ＊０４（例えば本明細書における配列表を参照されたい）およびＩＧＫＣ＊０５（例えば本明細書における配列表を参照されたい）が含まれるが、それらに限定されない。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ヒトλ定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含み、これには、ＩＧＬＣ１＊０１（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ１＊０２（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ２＊０１（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ２＊０２（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ２＊０３（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ３＊０１（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ３＊０２（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ３＊０３（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ３＊０４（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ６＊０１（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ７＊０１（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ７＊０２（例えば本明細書における配列表を参照されたい）、ＩＧＬＣ７＊０３（例えば本明細書における配列表を参照されたい）が含まれるが、それらに限定されない。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、マウスκ定常領域対立
遺伝子によってコードされる軽鎖定常領域を含み、これには、ＩＧＫＣ＊０１、ＩＧＫＣ＊０３またはＩＧＫＣ＊０３が含まれるが、それらに限定されない。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および抗体断片は、マウスλ定常領域対立遺伝子によってコードされる軽鎖定常領域を含み、これには、ＩＧＬＣ１＊０１、ＩＧＬＣ２＊０１またはＩＧＬＣ３＊０１が含まれるが、それらに限定されない。

【0100】

ペプチド、ポリペプチドまたは抗体配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」および「相同性」は、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入して最大パーセントの配列同一性を達成した後の、および配列同一性の一部として保存的置換を考慮しない、特定のペプチドまたはポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的での整列は、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭＥＧ ＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の技術の範囲内である様々な手法で達成することができる。一実施形態では、％相同性は約７０％である。一実施形態では、％相同性は約７５％である。一実施形態では、％相同性は約８０％である。一実施形態では、％相同性は約８５％である。一実施形態では、％相同性は約９０％である。一実施形態では、％相同性は約９２％である。一実施形態では、％相同性は約９５％である。一実施形態では、％相同性は約９７％である。一実施形態では、％相同性は約９８％である。一実施形態では、％相同性は約９９％である。一実施形態では、％相同性は１００％である。

【0101】

核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞等の生物学的材料に関連して使用される場合の「自然に発生する」または「天然」という用語は、自然界に見出され、人間によって操作されないものを指す。

【0102】

本明細書で使用される場合、「包装」は、構成要素が、分配および／または使用に適合するユニットにどのように編成および／または拘束されるかを指す。包装には、例えば、箱、バッグ、注射器、アンプル、バイアル、チューブ、クラムシェル包装、バリアおよび／または無菌性を維持するための容器、ラベリング等が含まれ得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されること、または動物、より具体的にはヒトで使用するために米国薬局方、欧州薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されることを意味する。

【0103】

本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、「核酸」、「核酸分子」という用語および他の同様の用語は交換可能に使用され、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ等を含む。

【0104】

本明細書で使用される場合、「防止する」、「防止すること」、および「防止」という用語は、本明細書において提供される治療または治療の組み合わせ（例えば、本発明の抗体等の予防薬剤または治療薬剤の組み合わせ）の投与から得られる、ｈＰＣＳＫ９媒介疾患および／またはそれに関連する症状の発生、再発、発症または拡大の完全または部分的阻害を指す。

【0105】

「可溶性」という用語は、天然または膜結合形態で見られる１つ以上の膜貫通ドメインまたは細胞質ドメインを欠く、ＰＣＳＫ９およびその変異体または断片等のポリペプチドを指す。一実施形態では、ＰＣＳＫ９の「可溶性」形態は、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインの両方を欠いている。

【0106】

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を含むがそれに限定されない任意の動物を指す。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、子を授乳し、生児を産む（真獣類もしくは有胎盤哺乳動物）、または産卵する（後獣類もしくは非胎盤哺乳動物）任意の脊椎動物を指す。哺乳動物種の例には、ヒトおよび他の霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種等の非ヒト霊長類；牛、羊、豚、山羊、馬等の飼育動物；犬や猫等の家畜哺乳類；マウス、ラット（コットンラットを含む）およびモルモット等のげっ歯類を含む実験動物；鶏、七面鳥および他のキジ目鳥、アヒル、ガチョウ等の家禽、野生および狩猟鳥を含む鳥が含まれるが、それらに限定されない。

【0107】

本明細書で使用される場合、「実質的にすべて」とは、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を指す。

【0108】

本明細書で使用される場合、「治療薬剤」という用語は、ＰＣＳＫ９媒介疾患および／またはそれに関連する症状の処置、管理または改善に使用することができる任意の薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「治療薬剤」という用語は、本発明の抗体を指す。ある特定の他の実施形態では、「治療薬剤」という用語は、本発明の抗体以外の薬剤を指す。好ましくは、治療薬剤は、ＰＣＳＫ９媒介疾患またはそれに関連する１つまたは複数の症状の治療、管理または改善に有用であることが知られている、または使用されてきた、または現在使用されている薬剤である。特定の実施形態では、治療薬剤は、完全ヒト抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体等の完全ヒト抗ＰＣＳＫ９抗体である。

【0109】

本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、ＰＣＳＫ９媒介疾患（例えば癌）の防止、管理、処置、および／または改善に使用され得る任意のプロトコル、方法、および／または薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、生物学的治療、支持治療、ならびに／または医療関係者等の当業者に知られているＰＣＳＫ９媒介疾患の防止、管理、治療および／もしくは改善に有用な他の治療を指す。
「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、１つ以上の治療（本発明の抗体等の１つ以上の防止薬剤または治療薬剤の投与を含むがそれらに限定されない）から得られる、ｈＰＣＳＫ９媒介疾患（例えば癌）の進行、重症度および／または期間の低減または改善を指す。特定の実施形態では、そのような用語は、ｈＰＣＳＫ９のＢＭＰ受容体もしくはＨＪＶへの結合の低減もしくは阻害、および／または高脂血症もしくは高コレステロール血症等のＰＣＳＫ９媒介疾患に関連する１つ以上の症状の阻害もしくは低減を指す。

【0110】

「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、軽鎖および重鎖の一部を指し、典型的には、重鎖のアミノ末端の約１２０～１３０アミノ酸および軽鎖の約１００～１１０アミノ酸であり、これは抗体間で配列が大きく異なり、特定の抗原に対する各特定の抗体の結合および特異性に使用される。配列の変動性は、相補的決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中し、可変ドメイン内のより高度に保存された領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ＰＣＳＫ９のＣＤＲおよび重鎖は、主に抗体と抗原との相互作用に関与している。本明細書で使用されるアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）５ｔｈ ｅｄ．（「Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．」）にあるようなＥＵインデックスに従っている。好ましい実施形態では、可変領域はヒト可変領域である。

【0111】

細胞生物学および分子生物学の一般的な用語の定義は、”Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ”，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ刊，２００６（ＩＳＢＮ ０－９１１９１０－１９－０）；Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．刊，１９９４（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）；Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｘ，Ｊｏｎｅｓ ＆ Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ刊，２００９（ＩＳＢＮ－１０：０７６３７６６３２１）；Ｋｅｎｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．刊，１９９５（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００９，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．に見出すことができる。

【0112】

別段に指定されない限り、本発明は、例えば、全て参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（４ ｅｄ．），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ（２０１２）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ（１９９５）；またはＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｖｏｌ．１５２，Ｓ．Ｌ．Ｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｒ．Ｋｉｍｍｅｌ Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ（１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＣＰＰＳ）（Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＣＰＣＢ）（Ｊｕａｎ Ｓ．Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、およびＣｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｂｙ Ｒ．Ｉａｎ Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ；５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５７，Ｊｅｎｎｉｅ Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｂａｒｎｅｓ ｅｄｉｔｏｒｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８）に記載の標準的手順を使用して行われた。

【0113】

他の用語は、本明細書において、本発明の様々な態様の説明の中で定義されている。

【0114】

抗ＰＣＳＫ９抗体および断片
本発明は、様々な抗ＰＣＳＫ９抗体および断片（ＦａｂまたはｓｃＦｖ断片等）、使用、方法および組み合わせ（例えばスタチンとの組み合わせ）を提供する。その例は、次の番号付きの条項に記載される。

【0115】

１．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨドメインを含み、ＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ４－５９およびＩＧＨＶ３－９から選択される、抗体または断片。

【0116】

例えば、ＶＨ遺伝子セグメントはＩＧＨＶ４－５９＊０１であり、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントはヒト遺伝子セグメントである。例えば、ＶＨ遺伝子セグメントはＩＧＨＶ３－９＊０１であり、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントはヒト遺伝子セグメントである。

【0117】

一例では、特異的結合は、以下でさらに説明するように_、ＫＤ、Ｋ_ｏｆｆおよび／またはＫ_ｏｎを伴う。一例では、特異的結合は１ｐＭ～５ｎＭのＫＤを伴う。

【0118】

当業者は、ヒトおよび他の種の抗体遺伝子セグメントに関するデータベースおよび他の情報源に精通している。例えば、ＩＭＧＴデータベース（ｗｗｗ．ＩＭＧＴ．ｏｒｇ）、例えば、２０１８年９月１日現在のバージョンが適切なソースである。

【0119】

ＩＧＨＶ４－５９およびＩＧＨＶ３－９に基づく抗体を示す実施例を参照する。驚くべきことに、このヒトＶＨ遺伝子セグメントは、例えば実施例に記載されているような、望ましい抗ＰＣＳＫ９特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体を生成する。
例えば、本発明の抗体または断片は、対象において用量依存的に血漿総コレステロールおよび血漿非ＨＤＬコレステロールを減少させるための対象への投与用である。

【0120】

例えば、本発明の抗体または断片は、対象における血漿総コレステロールを減少させるために対象に投与するためのものである。

【0121】

例えば、本発明の抗体または断片は、対象における血漿非ＨＤＬコレステロールを（任意選択で用量依存的に）減少させるために対象に投与するためのものである。

【0122】

例えば、本発明の抗体または断片は、対象における血漿トリグリセリドレベルを低下させるための対象への投与のための対象への投与のためのものである。

【0123】

これらの例のいずれかの実施形態では、ＨＤＬコレステロールは、対象において低減されないか、または有意に低減されない。

【0124】

実施例は、アリロクマブベンチマークと比較した本発明の抗体の有益な投薬を示している。例えば、本発明の抗体または断片は、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（例えば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）またはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ））を処置または防止するための対象への投与用であり、抗体または断片は、２週間ごとに７５ｍｇ未満または４週間ごとに３００ｍｇ未満の用量で投与される。例えば、本発明の抗体または断片は、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（例えば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）またはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ））を処置または防止するための対象への投与用であり、抗体または断片は、２週間ごとに１４０ｍｇ未満または４週間ごとに４２０ｍｇ未満の用量で投与される。例えば、本発明の抗体または断片は、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（例えば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）またはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ））を処置または防止するための対象への投与用であり、抗体または断片は、ＰｒａｌｕｅｎｔまたはＲｅｐａｔｈａの週２回未満の用量で投与される。例えば、本発明の抗体または断片は、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（例えば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）またはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ））を処置または防止するための対象への投与用であり、抗体または断片は、ＰｒａｌｕｅｎｔまたはＲｅｐａｔｈａの週４回未満の用量で投与される。例えば、本発明の抗体または断片は、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（例えば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）またはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ））を処置または防止するための対象への投与用であり、抗体または断片は、７０、６５、６０、５０、４０、３０または２５ｍｇ未満の週２回または週４回の用量で投与される。

【0125】

Ｐｒａｌｕｅｎｔ（商標）の推奨開始用量は、皮下投与される２週間ごと１回７５ｍｇであり、これは、大多数の患者がこの投薬量または４週間ごとに２×１５０ｍｇで十分なＬＤＬ－Ｃ低減を達成するためである。

【0126】

心血管疾患が確立している成人または原発性高脂血症（ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症［ＨｅＦＨ］を含む）の成人におけるＲｅｐａｔｈａ（商標）の推奨皮下投薬量は、投薬頻度および注射量に関する患者の好みに基づいて、２週間ごとに１４０ｍｇ、または１か月に１回４２０ｍｇのいずれかである。ＨｏＦＨ患者におけるＲｅｐａｔｈａ（商標）の推奨皮下投薬量は、月に１回４２０ｍｇである。

【0127】

例えば、抗体または断片は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）から選択される抗体のＣＤＲＨ３配列、ならびに任意選択で、前記選択される抗体のＣＤＲＬ３を含む。例えば、抗体または断片は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）から選択される抗体のＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ３配列、ならびに任意選択で、前記選択される抗体のＣＤＲＬ２を含む。例えば、抗体または断片は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９（例えば、ＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）から選択される抗体のＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２配列を含む。例えば、抗体または断片は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）から選択される抗体のＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３配列を含む。例えば、抗体または断片は、抗ＰＣＳＫ９結合部位を含み、結合部位は、ＣＬ－５８８３８のＶＬドメインと対になったＣＬ－５８８３８のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む。

【0128】

例えば、抗体または断片は、抗ＰＣＳＫ９結合部位を含み、結合部位は、それぞれ配列番号３３を含むＶＬドメインと任意選択で対になった配列番号１を含むＶＨドメインを含む。例えば、抗体または断片は、抗ＰＣＳＫ９結合部位を含み、結合部位は、配列番号９５を含むＶＬドメインと対になった配列番号６５を含むＶＨドメインを含む。

【0129】

例えば、抗体または断片は、抗ＰＣＳＫ９結合部位を含み、結合部位は、選択される抗体のＶＬドメインと任意選択で対になった、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＨドメインを含む。例えば、抗体または断片は、抗ＰＣＳＫ９結合部位を含み、結合部位は、ＣＬ－５８８３８のＶＬドメインと対になったＣＬ－５８８３８のＶＨドメインを含む。

【0130】

２．（ｉ）ＶＨ遺伝子セグメントがＩＧＨＶ４－５９（例えばＩＧＨＶ４－５９＊０１）であり、ＤＨ遺伝子セグメントがヒト遺伝子セグメントＩＧＨＤ３－１０（例えばＩＧＨＤ３－１０＊０１）である；または（ｉｉ）ＶＨ遺伝子セグメントがＩＧＨＶ３－９（例えばＩＧＨＶ３－９＊０１）であり、ＤＨ遺伝子セグメントがヒト遺伝子セグメントＩＧＨＤ３－９（例えばＩＧＨＤ３－９＊０１）である、項目１に記載の抗体または断片。

【0131】

３．ＪＨ遺伝子セグメントがヒト遺伝子セグメントＪＨ６（例えばＪＨ６＊０２）である、項目１または２に記載の抗体または断片。

【0132】

４．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、項目１～３のいずれか一項に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲＨ３配列を含む抗体または断片。

【0133】

５．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＣＳＫ９抗体（例えばＣＬ－１４８２１９もしくはＣＬ－１４８４８９）のＣＤＲＨ３配列、または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む抗体または断片。

【0134】

６．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えば、ＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＨ３配列；または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記配列を含むＶＨドメインを含む（任意選択で項目１～５のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

【0135】

任意選択で、ＶＨドメインは、本明細書に開示されるＣＤＲＨ３配列から選択されるＣＤＲＨ３配列、または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記選択される配列を含む。

【0136】

７．ＶＨドメインが、（ｉ）ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＨ３配列；または、３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ３配列；ならびに（ｉｉ）前記選択される抗体のＣＤＲＨ１配列；または、３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ１配列を含む、項目６に記載の抗体または断片。

【0137】

８．ＶＨドメインが、（ｉｉｉ）ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＨ３配列；または、３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ３配列；ならびに（ｉｖ）前記選択される抗体のＣＤＲＨ２配列；または、３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ２配列を含む、項目６または７に記載の抗体または断片。

【0138】

９．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で項目１～８のいずれか一項に記載の）抗体または断片であって、結合部位は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＨドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインを含む、抗体または断片。

【0139】

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0140】

任意選択で、抗体または断片のＶＨドメインは、本明細書に開示されるＶＨアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0141】

１０．前記ＶＨドメインの第１および第２のコピーを含む、前述の項目１～９のいずれか一項に記載の抗体または断片。

【0142】

一例では、抗体または断片は、本発明のＶＬドメインと対になった本発明のＶＨドメインを含む結合部位を含み、結合部位は、ＰＣＳＫ９（例えば成熟ＰＣＳＫ９、例えばヒトおよび／またはカニクイザルＰＣＳＫ９）に特異的に結合することができる。例えば、抗体または断片は、そのような結合部位のうちの２つを含む。

【0143】

１１．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で項目１～１０のいずれか一項に記載の）抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＬ遺伝子セグメントおよびＪＬ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬドメインを含み、ＶＬ遺伝子セグメントは、ＩＧＫＶ２－２８（例えばＩＧＫＶ２－２８＊０１）およびＩＧＫＶ２－２９（例えばＩＧＫＶ２－２９＊０１）から選択される、抗体または断片。

【0144】

１２．ＶＬがＶκであり、ＪＬ遺伝子セグメントがＩＧＫＪ３およびＩＧＫＪ４から選択されるヒト遺伝子セグメントである、項目１１に記載の抗体または断片。

【0145】

任意選択で、ＪＬ遺伝子セグメントは、ＩＧＫＪ３＊０１およびＩＧＫＪ４＊０１から選択される。

【0146】

１３．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、項目１１または１２に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲＬ３配列を含む抗体または断片。

【0147】

１４．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＣＳＫ９抗体（例えばＣＬ－１４８２１９もしくはＣＬ－１４８４８９）のＣＤＲＬ３配列、または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記選択されるＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメインを含む（任意選択で項目１～１３のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

【0148】

１５．前記選択される抗体のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、項目１４の抗体または断片。

【0149】

１６．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、本明細書に開示されるＣＤＲＬ３配列から選択されるＣＤＲＬ３配列、または３を含む前記選択されたＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメインを含む抗体または断片（任意選択で項目１～１５のいずれか一項に記載の）、２または１アミノ酸置換。

【0150】

１７．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＬ３（および任意選択でＣＤＲＨ３）配列；または、それぞれ３つ、２つ、もしくは１つのアミノ酸置換を含む前記配列を含むＶＬドメインを含む（任意選択で項目１～１６のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

【0151】

１８．ＶＬドメインが、（ｉ）ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＬ３配列（および任意選択でＣＤＲＨ３）；または、それぞれ３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲ３配列；ならびに（ｉｉ）前記選択される抗体のＣＤＲＬ１（および任意選択でＣＤＲＨ１）配列；または、それぞれ３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲ１配列を含む、項目１７に記載の抗体または断片。

【0152】

１９．ＶＬドメインが、（ｉｉｉ）ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＬ３（および任意選択でＣＤＲＨ３）配列；または、それぞれ３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲ３配列；ならびに（ｉｖ）前記選択される抗体のＣＤＲＬ２（および任意選択でＣＤＲＨ２）配列；または、それぞれ３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲ２配列を含む、項目１７または１８に記載の抗体または断片。

【0153】

２０．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で項目１～１９のいずれか一項に記載の）抗体または断片であって、結合部位は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＬドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％％同一であるアミノ酸を含むＶＬドメインを含む、抗体または断片。

【0154】

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0155】

２１．前記ＶＬドメインの第１および第２のコピーを含む、項目１～２０のいずれか一項に記載の抗体または断片。

【0156】

一例では、抗体または断片は、ＶＨドメインと対になった本発明のＶＬドメインを含む結合部位を含み、結合部位は、ＰＣＳＫ９（例えば成熟ＰＣＳＫ９、例えばヒトおよび／またはカニクイザルＰＣＳＫ９）に特異的に結合することができる。例えば、抗体または断片は、そのような結合部位のうちの２つを含む。

【0157】

２２．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の重鎖アミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一であるアミノ酸を含む（任意選択で項目１～２１のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

【0158】

一例では、重鎖配列は、本明細書に開示される抗体重鎖定常領域、例えばＩｇＧ４－ＰＥ定常領域に融合したＣＬ－１４８２１９またはＣＬ－１４８４８９のＶＨアミノ酸配列、例えば配列番号３を含む。追加的に、または代替的に、一例では、軽鎖配列は、本明細書に開示される抗体軽鎖定常領域、例えば、カッパ定常領域に融合したＣＬ－１４８２１９またはＣＬ－１４８４８９のＶＬアミノ酸配列、例えば配列番号１５６を含む。

【0159】

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0160】

２３．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の軽鎖アミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一であるアミノ酸を含む（任意選択で項目１～２２のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

【0161】

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0162】

２４．前記選択される抗体の軽鎖アミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％同一であるアミノ酸を含む、項目２３に記載の抗体または断片。

【0163】

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0164】

２５．前述の項目のいずれかに記載の抗体が結合するエピトープと同一であるヒトＰＣＳＫ９エピトープに特異的に結合する（任意選択で項目１～２４のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

【0165】

２６．エピトープが、無関係のアミノ酸スキャニングによって、またはＸ線結晶学によって同定される、項目２５に記載の抗体または断片。

【0166】

抗体および抗原の相互作用に関与する接触アミノ酸残基は、当業者に知られた様々な方法によって決定することができる。

【0167】

一実施形態では、抗原配列、この場合ＰＣＳＫ９のアミノ酸の、アラニン（別名アラニンスキャン）または別の無関係のアミノ酸による連続的な置換（標準的な分子生物学技術を使用して抗原のコード配列のＤＮＡを突然変異させる）は、その突然変異が問題の抗原を認識する抗体の能力を低減または消失させるであろう残基を提供し得る。結合は、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ（本明細書の他の場所に記載されている）等であるがそれらに限定されない標準的な技術を使用して評価することができる。抗原配列アミノ酸の側鎖の電荷の変化（例えばリジンのグルタミン酸への変化）、極性および非極性残基の切り替え（例えばセリンのロイシンへの変化）等、結合の破壊を強化するために他の置換が行われてもよい。アラニンスキャンまたは他のアミノ置換法は、組換え可溶性抗原を用いて、または標的が細胞膜標的である場合、突然変異バージョンの一過性または安定した発現を使用して細胞上で直接行われてもよい。

【0168】

一実施形態では、タンパク質結晶学を使用して、抗体と抗原との間の接触残基を決定する（すなわち、抗体が結合するエピトープを決定する）ことができ、結晶学は、抗体－抗原相互作用に関与する接触残基の直接的視覚化を可能にする。標準的なＸ線結晶構造解析と同様に、低温電気顕微鏡法を使用して、抗体とＨＩＶキャプシドタンパク質との間の接触残基が決定された（Ｌｅｅ，Ｊｅｏｎｇ Ｈｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．”Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ａ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｐｉｔｏｐｅ ｏｎ ｇｐ４１ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅ ＨＩＶ－１ ｂｙ ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｎｖ ｓｐｉｋｅ．”，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，６，（２０１５）を参照されたい）。

【0169】

一実施形態では、抗体が線状エピトープを認識する場合、抗原配列に基づく短いペプチドを生成することができ、これらのペプチドへの抗体の結合は、これらに限定されないが、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ等の標準的な技術を使用して評価することができる（これは本明細書の他の場所で説明されている）。結合を示す任意のペプチドに対してアラニンスキャンを実行することにより、エピトープのさらなる調査を提供することができる。線状ペプチドの代わりに、ＣＤ２０ターゲティング抗体上の不連続エピトープを決定するために使用されている足場へのペプチドの化学結合を使用したＰｅｐｓｃａｎ技術を使用して、コンフォメーションスキャンを行うことができる（Ｎｉｅｄｅｒｆｅｌｌｎｅｒ，Ｇｅｒｈａｒｄ，ｅｔ ａｌ．”Ｅｐｉｔｏｐｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＧＡ１０１ ｐｒｏｖｉｄｅ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｙｐｅ Ｉ／ＩＩ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２０ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．”，Ｂｌｏｏｄ，１１８．２，（２０１１），３５８－３６７）。

【0170】

一実施形態では、限定されたタンパク質分解消化および質量分析を使用して、結合エピトープを同定することができる。抗体－抗原複合体は、トリプシン等であるがそれに限定されないプロテアーゼによって消化される。消化された複合ペプチドは、抗体のみおよび抗原のみの消化質量分析と比較され、特定のエピトープが複合体化によって保護されているかどうかが決定される。次いで、アミノ酸置換、競合結合を含むさらなる研究を使用して、相互作用に関与する個々のアミノ酸残基に絞り込むことができる（例えば、Ｓｕｃｋａｕ，Ｄｅｔｌｅｖ，ｅｔ ａｌ．”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｏｐｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｌｉｍｉｔｅｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ－ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍａｐｐｉｎｇ．”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８７．２４，（１９９０），９８４８－９８５２を参照されたい）。

【0171】

したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、無関係のアミノ酸スキャン（例えばアラニンスキャン）で識別される。別の実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えばアラニンスキャン）は、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ、Ｘ線結晶学、低温電気顕微鏡学、および限定されたタンパク質分解消化および質量分析の組み合わせから選択される技術を使用して行われる。一実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えばアラニンスキャン）は、ＨＴＲＦを使用して行われる。一実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン（例えばアラニンスキャン）は、ＥＬＩＳＡを使用して行われる。

【0172】

ＥＬＩＳＡまたはＨＴＲＦのいずれかを使用してアラニンスキャンを行うと、シグナルの低減が少なくとも２５％である場合、アミノ酸残基がエピトープに寄与すると特定される。一実施形態では、信号の低減は少なくとも３０％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも３５％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも４０％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも４５％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも５０％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも５５％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも６０％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも７０％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも７５％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも８０％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも８５％である。一実施形態では、信号の低減は少なくとも９０％である。

【0173】

ＳＰＲを使用してアラニンスキャンを行うと、親和性に少なくとも１０倍の低減が見られる場合、アミノ酸残基がエピトープに寄与していると特定される。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも１５倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも２０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも３０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも４０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも５０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも１００倍である。

【0174】

一実施形態では、エピトープの接触残基は、Ｘ線結晶学によって同定される。一実施形態では、エピトープの接触残基は、低温電気顕微鏡法によって同定される。一実施形態では、エピトープの接触残基は、限定されたタンパク質分解消化および質量分析の組み合わせによって同定される。

【0175】

２７．エピトープの接触残基が、ＳＰＲによって決定されるような無関係のアミノ酸スキャン、例えばアラニンスキャンにおける親和性の少なくとも１０倍の低減によって定義される、項目２６に記載の抗体または断片。

【0176】

一実施形態では、親和性の低減は少なくとも１５倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも２０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも３０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも４０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも５０倍である。一実施形態では、親和性の低減は少なくとも１００倍である。
ＳＰＲは、本明細書に記載されているように行うことができる。

【0177】

２８．ヒトＰＣＳＫ９への結合について項目１～２７のいずれか一項に記載の抗体と競合する（任意選択で項目１～２７のいずれか一項に記載の）抗体または断片。

【0178】

任意選択で、競合は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）またはＥＬＩＳＡによって決定される。当業者は、例えば、これらの技術および標準条件に精通しているであろう。

【0179】

一実施形態では、抗体または断片は、細胞表面に発現されたｈＰＣＳＫ９への結合について、ｈＰＣＳＫ９（またはその融合タンパク質）と（例えば用量依存的に）競合する。一実施形態では、抗体または断片は、可溶性ｈＰＣＳＫ９への結合について、ｈＰＣＳＫ９（またはその融合タンパク質）と（例えば用量依存的に）競合する。

【0180】

任意選択で、ｈＰＣＳＫ９への結合の競合は、ＳＰＲを使用して行われる。ＳＰＲは、本明細書に記載されているように行うことができる。

【0181】

２９．配列番号１８９～１９２のいずれか１つを含むヒトＰＣＳＫ９；および／または配列番号１９３を含むカニクイザルＰＣＳＫ９；および／または配列番号１９４を含むマウスＰＣＳＫ９に特異的に結合する、前述の項目１～２８のいずれか一項に記載の抗体または断片。

【0182】

任意選択で、本発明の抗体または断片は、配列番号１８９のアミノ酸配列に特異的に結合する。任意選択で、本発明の抗体または断片は、配列番号１９３のアミノ酸配列に特異的に結合する。任意選択で、本発明の抗体または断片は、配列番号１９４のアミノ酸配列に特異的に結合する。

【0183】

一例では、本明細書におけるＰＣＳＫ９は、ヒト、マウス、またはカニクイザルのＰＣＳＫ９である。

【0184】

一実施形態では、抗体または断片は、１ｎＭ未満（例えば１ｎＭ～０．０１ｐＭ、または１ｎＭ～０．１ｐＭ、または１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、１０ｎＭ未満（例えば１０ｎＭ～０．０１ｐＭ、または１０ｎＭ～０．１ｐＭ、または１０ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．１ｎＭ未満（例えば０．１ｎＭ～０．０１ｐＭ、または０．１ｎＭ～０．１ｐＭ、または０．１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．０１ｎＭ未満（例えば０．０１１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｐＭ）の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。

【0185】

一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＣＳＫ９に対する親和性の２倍以内の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＣＳＫ９に対する親和性の４倍以内の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＣＳＫ９に対する親和性の５倍以内の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＣＳＫ９に対する親和性の６倍以内の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＣＳＫ９に対する親和性の８倍以内の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、ｈＰＣＳＫ９に対する親和性の１０倍以内の親和性でカニクイザルＰＣＳＫ９に結合する。

【0186】

本明細書における「ｈＰＣＳＫ９」は、ヒトＰＣＳＫ９、例えば配列番号５６２を含む本明細書に開示されるヒトＰＣＳＫ９等である。

【0187】

一実施形態では、抗体または断片は、カニクイザルＰＣＳＫ９に検出可能に結合しない。一実施形態では、抗体または断片は、マウス（例えばマウスおよび／またはラット）ＰＣＳＫ９に検出可能に結合しない。

【0188】

一実施形態では、抗体または断片は、１ｎＭ未満（例えば１ｎＭ～０．０１ｐＭ、または１ｎＭ～０．１ｐＭ、または１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウス（例えば、マウスおよび／またはラット）ＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、１０ｎＭ未満（例えば１０ｎＭ～０．０１ｐＭ、または１０ｎＭ～０．１ｐＭ、または１０ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウスＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．１ｎＭ未満（例えば０．１ｎＭ～０．０１ｐＭ、または０．１ｎＭ～０．１ｐＭ、または０．１ｎＭ～１ｐＭ）の親和性でマウスＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、抗体または断片は、０．０１ｎＭ未満（例えば０．０１１ｎＭ～０．０１ｐＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｐＭ）の親和性でマウスＰＣＳＫ９に結合する。

【0189】

任意選択で、抗体または断片は、ヒト定常領域、例えばエフェクターヌルヒト定常領域、例えばＩｇＧ４定常領域またはＩｇＧ１定常領域等のエフェクター有効化またはエフェクター無効化定常領域を含み、任意選択で、定常領域は、ＩｇＧ４－ＰＥ、または無効化ＩｇＧ１である。任意選択で、抗体または断片は、マウス（例えばマウスおよび／またはラット）定常領域を含む。任意選択で、抗体または断片は、本明細書に記載の重鎖定常領域配列のいずれかを含む。

【0190】

任意選択で、定常領域は、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性を有する。

【0191】

３０．ヒト定常領域、例えばＩｇＧ４定常領域またはＩｇＧ１定常領域を含む、前述の項目１～２９のいずれか一項に記載の抗体または断片。

【0192】

例えば、定常領域は、本明細書に開示される重鎖定常領域を含む。
一例では（任意選択で直前の段落に従う重鎖領域に加えて）、定常領域は軽鎖定常領域を含み、軽鎖定常領域は本明細書に開示される軽鎖定常領域アミノ酸配列を含む。

【0193】

３１．定常領域がＩｇＧ４－ＰＥ定常領域である、項目３０に記載の抗体または断片。

【0194】

本発明による抗ＰＣＳＫ９抗体または断片は、ヒト定常領域、例えば、エフェクターヌルヒト定常領域、例えばＩｇＧ４定常領域またはＩｇＧ１定常領域等の定常領域を含み得、任意選択で、定常領域は、ＩｇＧ４－ＰＥ、または本明細書における配列表に定義されている無効化ＩｇＧ１である。

【0195】

他の実施形態では、抗体または断片は、本明細書で定義されるアイソタイプまたは定常領域のいずれかである。一実施形態では、定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ１である。例えば、定常領域は、エフェクター有効化ＩｇＧ１定常領域であり、任意選択で、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を有する。一実施形態では、定常領域は、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣおよび／またはＡＤＣＰを強化するように設計されている。別の実施形態では、定常領域は、エフェクター機能を強化するように設計されている。

【0196】

ＩｇＧ４定常領域は、ＩｇＧ４定常領域アミノ酸配列のいずれかであり得るか、または本明細書における配列表の核酸配列のいずれかによってコードされ得る。重鎖定常領域は、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ突然変異およびＳｅｒ２２８Ｐｒｏ突然変異の両方を含むＩｇＧ４であってもよい。この「ＩｇＧ４－ＰＥ」重鎖定常領域（例えば配列表を参照されたい）は、エフェクターヌルである。

【0197】

代替のエフェクターヌルヒト定常領域は、Ｌ２３５Ａおよび／またはＧ２３７Ａ突然変異（例えばＬＡＧＡ、配列表を参照されたい）を含むＩｇＧ１＊０１対立遺伝子である無効化ＩｇＧ１である。一実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗体断片は、ＩｇＧ１重鎖定常領域を含み、配列は、位置２３５および／または２３７（ＥＵインデックス番号付け）にアラニンを含む。

【0198】

Ｆｃ媒介効果の効力は、当業者に明らかであるような技術のいずれかによりＦｃドメインを操作することによって増強され得る。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体および断片は、ＦｃＲｎへの結合を増強する三重突然変異（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）を含み得る。

【0199】

３２．別の標的抗原（例えばＡＮＧＰＴＬ３、例えばヒトＡＮＧＰＴＬ３）に特異的に結合する抗原結合部位をさらに含む、前述の項目１～３１のいずれか一項に記載の抗体または断片（例えば二重特異性抗体）。

【0200】

一例では、さらなる結合部位は、前記別の抗原のアゴニスト結合部位である。一例では、さらなる結合部位は、前記別の抗原のアンタゴニスト結合部位である。

【0201】

一例では、さらなる結合部位は、ＶＨおよびＶＬを含む抗体結合部位、抗体の定常ドメインに含まれる結合部位（例えばＦｃａｂ結合部位）または非免疫グロブリン結合部位（例えばフィブロネクチンドメイン）である。任意選択で、抗原結合部位は、本明細書に開示される任意の抗原結合部位である。

【0202】

例えば、抗体または断片は、二重特異性抗体または断片である。例えば、抗体または断片は、二重結合抗体もしくは断片、または前述の項目１～３１のいずれか一項で定義された抗体もしくはその断片を含む融合タンパク質である。二重結合抗体は、上記の意味を有する。

【0203】

一例では、抗体または断片は、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、特にｍＡｂ^２、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホールチェーンおよびＦＩＴ－Ｉｇ、例えばｍＡｂ^２およびＦＩＴ－Ｉｇから選択される二重特異性形式を含む。

【0204】

一実施形態では、二重特異性形式は、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂアーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙから選択される。

【0205】

一実施形態では、二重特異性形式は、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙ、例えばＤＶＤ－Ｉｇ、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブインホール、共通軽鎖を有するノブインホール、共通軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通軽鎖を有する電荷対、特にノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、ならびにＦＩＴ－Ｉｇ、例えばＦＩＴ－Ｉｇから選択される。

【0206】

一実施形態では、二重特異性形式は、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有るノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙ、例えばＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ^２、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブインホール、共通軽鎖を有するノブインホール、共通軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通軽鎖を有する電荷対、特にｍＡｂ^２、ノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、ならびに共通の軽鎖を有するノブインホール、例えばｍＡｂ^２から選択される。

【0207】

一実施形態では、二重特異性形式は、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ_３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価ＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブインホール、共通の軽鎖を有するノブインホール、共通の軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇおよびｚｙｂｏｄｙ、例えばＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドックアンドロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、イントラボディ、ＢｉＴＥ、ジアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ_３、ミニボディ、ノブインホール、共通軽鎖を有するノブインホール、共通軽鎖および電荷対を有するノブインホール、電荷対、共通軽鎖を有する電荷対、特にノブインホール、共通の軽鎖および電荷の対を有するノブインホール、ならびに共通の軽鎖を有するノブインホールから選択される。

【0208】

３３．対象におけるＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（例えば高脂血症または高コレステロール血症）を処置または防止するための、前述の項目１～３２のいずれか一項に定義される抗ＰＣＳＫ９抗体または断片。

【0209】

一例では、対象はヒトである。代替例では、対象はヒト以外の動物である。一例では、対象は成人のヒトである。一例では、対象は小児のヒトである。一例では、対象は透析処置を受けているヒトＣＫＤ患者である。一例では、対象は末期腎疾患を有するヒトである。

【0210】

一例では、本明細書における抗体または断片は、高コレステロール血症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、胆汁うっ滞性肝疾患、ネフローゼ症候群、甲状腺機能低下症、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症または心血管疾患から選択される疾患または状態を処置または防止するためのものである。一例では、疾患または状態は、脂質障害、高リポタンパク血症、高脂血症、脂質異常症；高コレステロール血症、心臓発作、脳卒中、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、クラウディケーション、ＩＩ型糖尿病、高血圧、および心血管疾患または状態から選択される。例えば、病気または状態は高脂血症である。例えば、病気または状態は高コレステロール血症である。例えば、病気または状態は糖尿病である。例えば、病気または状態は脳卒中である。例えば、病気または状態はアテローム性動脈硬化症である。例えば、病気または状態はＣＮＳ障害である。例えば、病気または状態は神経障害である。例えば、病気または状態はうつ病である。

【0211】

一例では、疾患または状態はヒトにおける疾患または状態である。一例では、疾患または状態は動物における疾患または状態である。

【0212】

一例では、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態は、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢性黄斑変性症および色素性網膜炎から選択される網膜変性障害；前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレスまたは外傷後ストレス障害、前頭側頭認知症、レビー体認知症、軽度の認知障害、後部皮質萎縮、原発性進行性失語症ならびに進行性核上麻痺または加齢性認知症から選択される神経変性疾患、障害または状態であり、特に、神経変性疾患、障害または状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病から選択され、例えばアルツハイマー病である。

【0213】

一例では、本発明の抗体、断片、組み合わせは、対象に静脈内投与される、または対象への静脈内投与用である。一例では、本発明の抗体、断片、組み合わせは、対象に皮下投与される、または対象への皮下投与用である。

【0214】

３４．スタチンと同時にまたは連続して対象に投与される、項目３３に記載の抗体または断片。

【0215】

３５．ある量の抗ＰＣＳＫ９抗体または断片およびある量のスタチン（任意選択で、前記抗体および／またはスタチンの複数回投与を含む）の組み合わせであって、抗体または断片は項目１～３４のいずれか一項に記載のものである組み合わせ。

【0216】

また、組み合わせ、前記量の抗体または断片を含む第１の滅菌容器、および前記量のスタチンを含む第２の滅菌容器、および任意選択で、対象における高脂血症または高コレステロール血症を処置するために組み合わせを使用するための説明書を含む医療キットも提供される。

【0217】

組み合わせ、前記量の抗体または断片を含む第１の滅菌容器、および前記量のＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を含む第２の滅菌容器、および任意選択で、対象における高脂血症または高コレステロール血症を処置するために組み合わせを使用するための説明書を含む医療キットも提供される。

【0218】

一例では、組み合わせは、対象における高脂血症または高コレステロール血症を処置または防止するためのものであり、連続する４週間にわたって、抗体の総用量およびスタチンの総用量が、Ｘ：Ｙの比率で前記対象に投与され、Ｘは１０～２ｘ１０^６およびＹ＝４であり、例えば、Ｘは１０～２ｘ１０^６マイクログラムおよびＹ＝４マイクログラムである。

【0219】

３６．以前に第１の用量でスタチン治療レジメンを受けていた対象における高コレステロール血症を処置または防止する方法で使用するための、本発明による抗体、断片または組み合わせであって、対象に投与されるスタチンの用量を低減する、または対象にスタチンを投与しないことを含み、抗体または断片を対象に投与することを含む方法。

【0220】

３７．１０～２０ｍｇ（例えば１０ｍｇ）、または６０ｍｇ未満（例えば４０ｍｇ）の１日量でスタチンを含む、項目３５または３６に記載の組み合わせ。

【0221】

３８．コレステロールの上昇に苦しむヒトまたは動物の対象に投与するための、対象が抗ＰＣＳＫ９抗体または断片を投与された後に対象の血漿低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるための、前述の項目１～３７のいずれか一項に記載の抗体、断片または組み合わせ。

【0222】

３９．ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態、例えば高脂血症または高コレステロール血症を処置または防止するために対象に投与するための医薬の製造における、前述の項目１～３８のいずれか一項に定義される抗体、断片または組み合わせの使用。

【0223】

４０．対象におけるＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（例えば高脂血症または高コレステロール血症）を処置または防止する方法であって、治療有効量の項目１～３８のいずれか一項に定義される抗体、断片または組み合わせを前記対象に投与することを含み、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態がそれによって処置または防止される方法。

【0224】

疾患または状態は、本明細書に開示される任意のものであり得る。

【0225】

４１．ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態が、高脂血症または高コレステロール血症である、項目３９に記載の使用または項目４０に記載の方法。

【0226】

４２．対象にさらなる治療、例えばさらなる治療薬を投与することをさらに含み、任意選択で、さらなる治療薬が、
ａ．スタチン；
ｂ．ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体、例えばエビナクマブ）
ｃ．フィブラート；
ｄ．胆汁酸封鎖剤；
ｅ．ニコチン酸；および
ｆ．ナイアシンからなる群から選択される、項目３３から４１のいずれか一項に記載の抗体、断片、組み合わせ、使用、または方法。

【0227】

本開示は、代わりにブランド薬のジェネリック版を含み、これらのジェネリック薬の開示は、例えば、組み合わせの一部として、本発明での可能な使用のために、参照により本明細書に含まれる。

【0228】

４３．項目１～３８および４２のいずれか一項に定義される抗体、断片または組み合わせ、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含み、任意選択で前述のもの（たとえば項目４２で言及されたもの）から選択されるさらなる治療薬剤と組み合わせた医薬組成物。

【0229】

４４．ＰＣＳＫ９媒介状態または疾患、例えば高脂血症または高コレステロール血症を処置および／または防止するための、請求項４３に記載の医薬組成物。

【0230】

４５．ヒトの前記疾患または状態を処置および／または防止するために使用するためのラベルまたは説明書と組み合わせた、項目４３または４４に記載の医薬組成物であって、任意選択で、ラベルまたは説明書は、販売承認番号（例えばＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号）を含み、任意選択で、キットは、抗体または断片を含むＩＶまたは注射デバイスを含む医薬組成物。

【0231】

４６．項目１～３２のいずれか一項に定義される抗体または断片のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードする核酸。

【0232】

４７．ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＨドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインをコードする核酸。

【0233】

例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0234】

任意選択で、配列番号１１４のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインをコードする核酸が提供される。例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0235】

４８．ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＬドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一であるアミノ酸を含むＶＬドメインをコードする核酸。

【0236】

任意選択で、核酸はまた、選択される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインをコードする。例えば、同一性は少なくとも８５％である。例えば、同一性は少なくとも９０％である。例えば、同一性は少なくとも９５％である。

【0237】

４９．配列番号２または６６の配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸（例えば宿主細胞、例えばＣＨＯまたはＨＥＫ２９３またはＣｏｓ細胞内）。
ここで、％同一性が言及されているいかなる場合も、一例では１００％同一性がある。

【0238】

５０．項目１～３２のいずれか一項に定義される抗体または断片の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

【0239】

５１．配列番号２２または６６と少なくとも７０％同一であるＶＨアミノ酸配列を含む重鎖；およびＩＧＨＧ４配列と少なくとも７０％同一である、任意選択で配列番号３または１５２と少なくとも７０％同一であるＣ領域アミノ酸配列をコードする核酸。

【0240】

５２．配列番号９３または９５と少なくとも７０％同一であるＶＬアミノ酸配列を含む軽鎖；およびＩＧＫＣ配列と少なくとも７０％同一である、任意選択で配列番号１５６と少なくとも７０％同一であるＣ領域アミノ酸配列をコードする核酸。

【0241】

５３．
ａ．ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の重鎖配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列；および／または
ｂ．ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９からそれぞれ選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の軽鎖配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸（例えば宿主細胞、例えばＣＨＯまたはＨＥＫ２９３またはＣｏｓ細胞内）。

【0242】

５４．核酸（例えば項目４６から５３のいずれか一項に記載の核酸）を含むベクターであって、任意選択でＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターであるベクター。

【0243】

本明細書における本発明の核酸はすべて、本発明の抗体または断片の可変ドメインまたは鎖を発現するため等、宿主細胞、例えばＣＨＯまたはＨＥＫ２９３またはＣｏｓ細胞において発現可能である。

【0244】

５５．核酸（例えば項目４６～５３のいずれか一項に記載の核酸）または項目５４に記載のベクターを含む宿主細胞。

【0245】

一例では、抗体または断片は、９、１０、１１または１２残基、例えば１０、例えば１１残基のＨＣＤＲ３長さを備える。一例では、抗体または断片は、７、８または９残基、例えば８、例えば９残基のＬＣＤＲ３長さを備える。一例では、抗体または断片の各ＶＨドメインは、１～１１個の非生殖細胞系残基、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の非生殖細胞系残基を含む。一例では、抗体または断片の各ＶＬドメインは、３～８個の非生殖細胞系残基、例えば、３、４、５、６、７または８個の非生殖細胞系残基を含む。

【0246】

一実施形態では、本明細書のＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔに従って決定される。代替例では、ＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴに従って決定される。

【0247】

一例では、選択される抗体は、ＣＬ－１４８２１９である。一例では、選択される抗体は、ＣＬ－１４８４８９である。

【0248】

一例では、選択される抗体は、ＣＬ－１４８２１９またはＣＬ－１４８４８９の重鎖を含む。

【0249】

一例では、本発明の抗体または断片の重鎖は、ヒトガンマ－１、ガンマ－２、ガンマ－３、ガンマ－４、ミュー、デルタ、イプシロンまたはアルファアイソタイプ、好ましくはガンマアイソタイプ（例えばＩｇＧ４アイソタイプ）である。一例では、本発明の抗体または断片の軽鎖は、ヒトカッパ定常領域を含む。代替として、一例では、本発明の抗体または断片の軽鎖は、ヒトラムダ定常領域を含む。

【0250】

任意選択で、抗体は、軽鎖の二量体と結合した重鎖の二量体を含む４本鎖抗体である。一例では、重鎖は、本明細書に開示される１つもしくは重鎖ＣＤＲもしくはＣＤＲの組み合わせを含み、および／または、軽鎖は、同じ選択される抗体からのもの等、本明細書に開示される１つもしくは重鎖のＣＤＲもしくはＣＤＲの組み合わせを含む。一例では、重鎖は、本明細書に開示されるようなＶＨドメインを含み、および／または軽鎖は、同じ選択される抗体からのもの等、本明細書に開示されるＶＬを含む。一例では、重鎖および軽鎖は、同じ選択される抗体、例えば、本明細書における配列表または本明細書における実施例の表に開示されている任意の抗体からのものである。

【0251】

一例では、選択される抗体は、ＣＬ－１４８２１９またはＣＬ－１４８４８９の軽鎖（および任意選択で重鎖）を含む。

【0252】

一例では、選択される抗体は、ＣＬ－１４８２１９またはＣＬ－１４８４８９の可変ドメインを含む。

【0253】

一例では、選択される抗体は、ＣＬ－１４８２１９またはＣＬ－１４８４８９のＶＨドメインを含む。

【0254】

一例では、選択される抗体は、ＣＬ－１４８２１９またはＣＬ－１４８４８９のＶＨおよびＶＬドメインを含む。

【0255】

任意選択で、ＶＨは、ヒトＩＧＨＶ４－５９（例えばＩＧＨＶ４－５９＊０１）、Ｄ遺伝子セグメント（例えばＩＧＨＤ３－１０、例えばＩＧＨＤ３－１０＊０１）およびＩＧＨＪ６（例えばＩＧＨＪ６＊０２）遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされる。任意選択で、追加的または代替的に、ＶＬは、ヒトＩＧＫＶ２－２８（例えばＩＧＫＶ２－２８＊０１）およびＩＧＫＪ３（例えばＩＧＫＪ３＊０１）の組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされる。

【0256】

任意選択で、ＶＨは、ヒトＩＧＨＶ３－９（例えばＩＧＨＶ３－９＊０１）、Ｄ遺伝子セグメント（例えばＩＧＨＤ３－９、例えばＩＧＨＤ３－９＊０１）およびＩＧＨＪ６（例えばＩＧＨＪ６＊０２）遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされる。任意選択で、追加的または代替的に、ＶＬは、ヒトＩＧＫＶ２－２９（例えばＩＧＫＶ２－２９＊０１またはＩＧＫＶ２Ｄ－２９＊０１）およびＩＧＫＪ４（例えばＩＧＫＪ４＊０１）の組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされる。

【0257】

一例では、抗体または断片は、９－１２残基のＨＣＤＲ３長さを備え、および／または抗体または断片は、７－９残基のＬＣＤＲ３長さを備える。一例では、抗体または断片は、９、１０、１１または１２残基、例えば１０、例えば１１残基のＨＣＤＲ３長さを備える。一例では、抗体または断片は、７、８、または９残基、例えば８、例えば９残基のＬＣＤＲ３長さを備える。一例では、抗体または断片の各ＶＨドメインは、１～１１個の非生殖細胞系残基、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の非生殖細胞系残基を含む。一例では、抗体または断片の各ＶＬドメインは、３～８個の非生殖細胞系残基、例えば３、４、５、６、７または８個の非生殖細胞系残基を含む。

【0258】

任意選択で、抗体または断片は、ＳＰＲによって決定されるように、ＰＣＳＫ９（例えばヒトＰＣＳＫ９）への結合についてＣＬ－１４８２１９（例えばＩｇＧ形式、例えばＩｇＧ４－ＰＥのＣＬ－１４８２１９）と競合する。

【0259】

任意選択で、抗体または断片は、ＳＰＲによって決定されるように、ＰＣＳＫ９（例えばヒトＰＣＳＫ９）への結合についてＣＬ－１４８４８９（例えばＩｇＧ形式、例えばＩｇＧ４－ＰＥのＣＬ－１４８４８９）と競合する。

【0260】

任意選択で、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換であり、任意選択で、各保存的置換は以下のグループ（１）から（６）までである：
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；および
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。

【0261】

本明細書における任意のＳＰＲは、例えば、３７℃およびｐＨ７．６での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）である。

【0262】

任意選択で、本明細書における任意のＰＣＳＫ９は、（例えばインビトロ試験において）ヒトＰＣＳＫ９である。

【0263】

一例では、本発明の抗体または断片は、例えば５×１０^６Ｍ^－１×ｓ^－１、または約５×１０^６Ｍ^－１×ｓ^－１のＫａでヒトＰＣＳＫ９に結合する。一例では、本発明の抗体または断片は、例えば４もしくは５ｓ^－１、または約４もしくは５秒^－１のＫｄでヒトＰＣＳＫ９に結合する。一例では、本発明の抗体または断片は、例えば０．０７もしくは０．１４ｎＭ、または約０．０７もしくは０．１４ｎＭのＫＤでヒトＰＣＳＫ９に結合する。一実施形態では、断片はＦａｂ断片である。一実施形態では、断片はｓｃＦｖである。

【0264】

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」、「阻害すること」等は、別の抗原の結合を部分的または完全に防止するエピトープ（例えばｈＰＣＳＫ９の）に結合するアンタゴニスト（例えば抗体またはその断片）の能力を指す。アンタゴニストが結合するエピトープがリガンドの結合部位を完全にブロックする場合、リガンドの結合は完全に防止され（これは物理的ブロッキング（エピトープが重複している場合）または立体的ブロッキング（アンタゴニストが大きく、リガンドがその別個のエピトープに結合するのを妨げる場合）であってもよい）、リガンドは循環から除去されない。したがって、循環リガンドの濃度が増加しているように見える場合がある。アンタゴニストが結合するエピトープがリガンドの結合部位を部分的にブロックする場合、リガンドは結合し得る可能性があるが、ごく弱い（部分的阻害の場合）、または自然の結合相互作用とは異なる方向である。この場合、リガンドの一部は循環から除去され得るが、リガンド結合部位が完全に遊離していて結合に利用できる場合ほどではない。したがって、阻害とは、リガンドおよび受容体の物理的相互作用を指す。阻害は、ＨＴＲＦによって測定することができ、ＨＴＲＦは、本明細書の他の場所およびＭａｔｈｉｓ（１９９５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４１（９），１３９１－１３９７に詳細に記載されている。阻害はまた、受容体が細胞上に発現するフローサイトメトリーにより、または受容体がプレート上に吸着されるＥＬＩＳＡにより測定され得る。

【0265】

任意選択で、本発明の抗体は、１ｐＭ～５ｎＭのＰＣＳＫ９に結合するための親和性（ＫＤ）を有し、任意選択で、結合は、３７℃、ｐＨ７．６で前記抗体のＦａｂを使用するＳＰＲによって決定される。

【0266】

任意選択で、抗体は、１×１０^－５～１×１０^－３Ｓ^－１のＰＣＳＫ９に結合するためのオフレート（Ｋ_ｏｆｆ）を有し、任意選択で、結合は、３７℃、ｐＨ７．６で前記抗体のＦａｂを使用するＳＰＲによって決定される。

【0267】

任意選択で、抗体は、１×１０^５～１×１０^７Ｍ^－１Ｓ^－１のＰＣＳＫ９に結合するためのオンレート（Ｋ_ｏｎ）を有し、任意選択で、結合は、３７℃、ｐＨ７．６で前記抗体のＦａｂを使用するＳＰＲによって決定される。

【0268】

一例では、抗体（例えばＦａｂとして）または断片は、ＰＣＳＫ９（例えばヒトＰＣＳＫ９）に結合するための以下の親和性（ＫＤ）を有する。
（ａ）２、３、４、５もしくは１０ｐＭ～３、４もしくは５ｎＭ；
（ｂ）１～１０ｐＭ～５ｎＭ；
（ｃ）１０ｐＭ～３、４、もしくは５ｎＭ；
（ｄ）５０もしくは８０ｐＭ～２００ｎＭ；
（ｅ）５０もしくは８０ｐＭ～１５０ｎＭ；または
（ｆ）５０もしくは８０ｐＭ～１００ｎＭ。

【0269】

一例では、ＫＤは、５～１５ｐＭ（例えば１０ｐＭ）である（または約５～１５ｐＭ（例えば１０ｐＭ）である）。一例では、ＫＤは、２～５ｎＭ（例えば３ｎＭ）である（または約２～５ｎＭ（例えば３ｎＭ）である）。一例では、ＫＤは、１００～４００ｐＭ（例えば１４０もしくは３９０ｐＭ）である（または約１００～４００ｐＭ（例えば１４０もしくは３９０ｐＭ）である）。

【0270】

一例では、抗体（例えばＦａｂとして）または断片は、ＰＣＳＫ９（例えばヒトＰＣＳＫ９）に結合するための以下の（Ｋ_ｏｆｆ）を有する。
（ａ）１×^１０－５～５×１０^－４Ｓ^－１；
（ｂ）１×^１０－５～６×１０^－４Ｓ^－１；
（ｃ）１×^１０－５～７×１０^－４Ｓ^－１；
（ｄ）１×１０^－５～８×１０^－４Ｓ^－１；
（ｅ）２×１０^－５～１×１０^－３Ｓ^－１；
（ｆ）２×１０^－５～５×１０^－４Ｓ^－１；
（ｇ）２×１０^－５～６×１０^－４Ｓ^－１；
（ｈ）２×１０^－５～７×１０^－４Ｓ^－１；または
（ｉ）２×１０^－５～８×１０^－４Ｓ^－１。

【0271】

一例では、Ｋ_ｏｆｆは、５×１０^－４Ｓ^－１である（または約５×１０^－４Ｓ^－１である）（例えば、ＫＤが２ｎＭ～４００ｐＭである（もしくは約２ｎＭ～４００ｐＭである）場合；ＫＤが２～５ｎＭ（例えば３ｎＭ）である（もしくは約２～５ｎＭ（例えば３ｎＭ）である）場合；またはＫＤが１００～４００ｐＭ（例えば１４０もしくは３９０ｐＭ）である（または約１００～４００ｐＭ（例えば１４０もしくは３９０ｐＭ）である）場合）。一例では、Ｋ_ｏｆｆは、３×１０^－５Ｓ^－１である（例えば、ＫＤが５～１５ｐＭ（例えば１０ｐＭ）である（または約５～１５ｐＭ（例えば１０ｐＭ）である）場合）。

【0272】

一例では、抗体（例えばＦａｂとして）または断片は、ＰＣＳＫ９（例えばヒトＰＣＳＫ９）に結合するための以下のオンレート（Ｋ_ｏｎ）を有する。
（ａ）１×１０^５～１×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｂ）１×１０^５～２×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｃ）１×１０^５～３×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｄ）１×１０^５～４×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｅ）１×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｆ）２×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｇ）３×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｈ）４×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；
（ｉ）５×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１；または
（ｊ）６×１０^５～５×１０^６Ｍ^－１Ｓ^－１。

【0273】

一例では、Ｋ_ｏｎは、１もしくは２×１０^－５Ｍ^－１Ｓ^－１（または約１もしくは２×１０^－５Ｍ^－１Ｓ^－１）である（例えばＫＤが２～５ｎＭ（例えば３ｎＭ）の場合）。一例では、Ｋ_ｏｎは、１～４、１、２、３もしくは４×１０^－６Ｍ^－１Ｓ^－１（または約１～４、１、２、３もしくは４×１０^－６Ｍ^－１Ｓ^－１）である（例えばＫＤが５～４００ｐＭ（例えば１４０もしくは３９０ｐＭ）または５～１５ｐＭ（例えば１０ｐＭ）（あるいは約５～４００ｐＭ（例えば１４０もしくは３９０ｐＭ）または５～１５ｐＭ（例えば１０ｐＭ））の場合）。

【0274】

本明細書における項目または他の態様で提供されるように、抗ＰＣＳＫ９抗体または断片は、表面プラズモン共鳴によって決定されるように、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満のＫ_ＤでＰＣＳＫ９、例えばヒトＰＣＳＫ９に結合し得る。別の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体または断片は、表面プラズモン共鳴によって決定されるように、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満のＫ_ＤでＰＣＳＫ９、例えばヒトＰＣＳＫ９に結合し得る。抗ＰＣＳＫ９抗体または断片は、表面プラズモン共鳴によって決定されるように、８ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＫ_ＤでＰＣＳＫ９、例えばヒトＰＣＳＫ９に結合し得る。Ｋ_Ｄは、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下であってもよい。

【0275】

別の実施形態では、Ｋ_Ｄは、０．０１～１ｎＭの範囲内、または０．０５～２ｎＭの範囲内、または０．０５～１ｎＭの範囲内である。Ｋ_Ｄは、ｈＰＣＳＫ９、カニクイザル（すなわち「ｃｙｎｏ」）ＰＣＳＫ９および／またはマウスＰＣＳＫ９に関するものであってもよい。

【0276】

別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体は_、約０．５～１０μＭ、例えば約１～８μＭまたは約１～７μＭのＫ_ＯＮレート（例えば２５℃または３７℃等でＳＰＲによって測定される）を有する。別の実施形態では、Ｋ_ＯＮレートは、約１～５μＭ、例えば約１μＭ、約１．５μＭ、約２μＭ、約２．５μＭ、または約３μＭである。別の実施形態では、Ｋ_ＯＮレートは、約３．５μＭ、約４μＭ、約４．５μＭ、約５μＭ、または約５．５μＭである。

【0277】

別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体は、約０．０１～１００ｍＭ、例えば約０．１～５０ｍＭまたは約０．５～５０ｍＭのＫ_ＯＦＦレート（例えば２５℃または３７℃等でＳＰＲによって測定される）を有する。別の実施形態では、Ｋ_ＯＦＦレートは、約０．５～１０ｍＭ、または約０．５～１０ｍＭ、例えば約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、または約５ｍＭである。別の実施形態では、Ｋ_ＯＦＦレートは、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭまたは約０．９ｍＭである。

【0278】

任意選択で、本発明の抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。
好ましくは、ｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその断片は、他の抗原と交差反応しない（しかし、任意選択で、アカゲザル、カニクイザル、またはネズミ等の異なるＰＣＳＫ９種と交差反応し得る）。ＰＣＳＫ９抗原に特異的に結合する抗体またはその断片は、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、または当業者に知られている他の技術によって同定され得る。抗体またはその断片は、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）等の実験技術を使用して決定された交差反応性抗原よりも高い親和性でｈＰＣＳＫ９抗原に結合すると、ｈＰＣＳＫ９抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的または選択的な反応は、バックグラウンド信号またはノイズの少なくとも２倍、より典型的にはバックグラウンドの１０倍超となる。抗体の特異性に関する議論については、例えば、Ｐａｕｌ，ｅｄ．，１９８９，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｔ ｐａｇｅｓ ３３２－３３６を参照されたい。

【0279】

ＰＣＳＫ９等の抗体と抗原との相互作用に関与する接触アミノ酸残基は、当業者に知られた様々な方法によって決定され得る。

【0280】

一実施形態では、抗体が線状エピトープを認識する場合、抗原配列に基づく短いペプチドが生成され得、これらのペプチドへの抗体の結合は、標準的な技術を使用して評価され得る。

【0281】

一実施形態では、限定されたタンパク質分解消化および質量分析を使用して、結合エピトープを同定することができる。

【0282】

一実施形態では、エピトープの接触残基は、Ｘ線結晶学によって同定される。一実施形態では、エピトープの接触残基は、低温電気顕微鏡法によって同定される。一実施形態では、エピトープの接触残基は、限定されたタンパク質分解消化および質量分析の組み合わせによって同定される。

【0283】

別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体（および断片）は、他の抗ＰＣＳＫ９抗体および断片よりも改善された一過性発現レベルを提供する。したがって、一実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、ＨＥＫ２９３細胞、例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞において、約１００μｇ／ｍＬ、または約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲内の発現レベルで発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬ超である。

【0284】

別の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、ＣＨＯ細胞、例えば、Ｅｘｐｉ－ＣＨＯ細胞において、約１００μｇ／ｍＬ、または約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲内の発現レベルで発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬ超である。

【0285】

別の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、ＣＨＯ細胞、例えば、Ｅｘｐｉ－ＣＨＯ細胞またはＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞において、約１００μｇ／ｍＬ、または約１００～３５０μｇ／ｍＬの範囲内の発現レベルで発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ／ｍＬ超である。例えば、抗体は、ヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４（例えばＩｇＧ４－ＰＥ）として形式化された、ＣＬ－５８８３８のいずれか１つのＶＨおよびＶＬドメインを含む。

【0286】

これらの発現系のいずれにおいても、発現は、約０．５ｍＬ～３ｍＬの間、例えば約０．５ｍＬ～２ｍＬの間のスケールで行われる。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、ｐＴＴ５ベクターから発現され得る。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、脂質トランスフェクション試薬と併せて発現され得、任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えばＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞において発現され得る。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、ＰＥＩトランスフェクション試薬と併せて発現され得、任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞において発現され得る。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、ヘルパープラスミド（例えばＡＫＴヘルパープラスミド）と併せて発現され得、任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞において発現され得る。

【0287】

これらの発現系のいずれにおいても、発現レベルは、約１００μｇ／ｍＬ～約１５００μｇ／ｍＬの間、例えば約１００μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬの間、または約２００μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬの間、または約３５０μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬの間である。これらの発現系のいずれにおいても、発現の下限は、約１００μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ、または約４００μｇ／ｍＬであってもよい。別の実施形態では、発現の下限は、約５００μｇ／ｍＬ、約６００μｇ／ｍＬ、約７００μｇ／ｍＬ、または約８００μｇ／ｍＬであってもよい。これらの発現系のいずれにおいても、発現の上限は、約２０００μｇ／ｍＬ、約１８００μｇ／ｍＬ、約１６００μｇ／ｍＬ、または約１５００μｇ／ｍＬであってもよい。別の実施形態では、発現の上限は、約１２５０μｇ／ｍＬ、約１０００μｇ／ｍＬ、約９００μｇ／ｍＬ、または約８００μｇ／ｍＬであってもよい。

【0288】

別の実施形態では、発現系は、Ｌｏｎｚａ発現系、例えば、Ｌｏｎｚａ Ｘ－Ｃｅｅｄ（登録商標）系である。Ｌｏｎｚａ発現系では、発現は、約３０ｍＬ～２Ｌ、例えば５０ｍＬ～１Ｌ、または１Ｌ～２Ｌのスケールで行うことができる。Ｌｏｎｚａ発現系では、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、エレクトロポレーションと併せて、任意選択でヘルパープラスミドなしで発現され得る。Ｌｏｎｚａ発現系では、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、約１ｇ／Ｌ、または約９００ｍｇ／Ｌ、または約８００ｍｇ／Ｌ、または約７００ｍｇ／Ｌのレベルで発現され得る。別の実施形態では、Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、約６００ｍｇ／Ｌまたは約５００ｍｇ／Ｌまたは約４００ｍｇ／Ｌのレベルで発現され得る。ロンザ発現系において、抗ＰＣＳＫ９抗体（または断片）は、約４００ｍｇ／Ｌ～約２ｇ／Ｌの間、例えば約５００ｍｇ／Ｌ～約１．５ｇ／Ｌの間、または約５００ｍｇ／Ｌ～約１ｇ／Ｌの間のレベルで発現され得る。別の実施形態では、発現レベルは、１ｇ／Ｌ超である。別の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、他の抗ＰＣＳＫ９抗体よりも改善された半減期を提供する。

【0289】

一実施形態では、抗体または断片は、ヒト抗体または断片である。一実施形態では、抗体または断片は、完全ヒト抗体または断片である。一実施形態では、抗体または断片は、完全ヒトモノクローナル抗体または断片である。

【0290】

一実施形態では、抗体または断片は、ヒト化抗体または断片である。一実施形態では、抗体または断片は、ヒト化モノクローナル抗体または断片である。

【0291】

抗体および抗原の相互作用に関与する接触アミノ酸残基は、アラニンスキャニング、タンパク質結晶学、質量分析、または当業者に明らかである他の任意の技術等、当業者に知られた様々な方法によって決定され得る。

【0292】

一実施形態では、列挙されたＣＤＲは、１つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であってもよい。一実施形態では、列挙されたＣＤＲは、２つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であってもよい。一実施形態では、列挙されたＣＤＲは、３つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であってもよい。一実施形態では、列挙されたＣＤＲは、４つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であってもよい。一実施形態では、列挙されたＣＤＲは、５つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であってもよい。一実施形態では、列挙されたＣＤＲは、６つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であってもよい。

【0293】

アミノ酸置換には、アミノ酸が異なる自然に発生するアミノ酸残基で置換される改変が含まれる。そのような置換は「保存的」として分類され得、その場合、ポリペプチドに含まれるアミノ酸残基は、極性、側鎖機能性またはサイズのいずれかに関して類似の特徴を有する別の自然に発生するアミノ酸で置き換えられる。そのような保存的置換は当技術分野で周知である。本発明に包含される置換はまた「非保存的」であってもよく、ペプチドに存在するアミノ酸残基は、異なるグループからの自然に発生するアミノ酸等の異なる特性を有するアミノ酸で置換される（例えば、荷電もしくは疎水性アミノ酸をアラニンで置換）、または代替的に、自然に発生するアミノ酸は非従来型アミノ酸で置換される。

【0294】

一実施形態では、保存的アミノ酸置換は、本明細書に記載されている通りである。例えば、置換は、ＹとＦ、ＴとＳまたはＫ、ＰとＡ、ＥとＤまたはＱ、ＮとＤまたはＧ、ＲとＫ、ＧとＮまたはＡ、ＴとＳまたはＫ、ＤとＮまたはＥ、ＩとＬまたはＶ、ＦとＹ、ＳとＴまたはＡ、ＲとＫ、ＧとＮまたはＡ、ＫとＲ、ＡとＳ、ＫまたはＰであってもよい。別の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、ＹがＦで、ＴがＡまたはＳで、ＩがＬまたはＶで、ＷがＹで、ＭがＬで、ＮがＤで、ＧがＡで、ＴがＡまたはＳで、ＤがＮで、ＩがＬまたはＶで、ＦがＹまたはＬで、ＳがＡまたはＴで、ＡがＳ、Ｇ、ＴまたはＶで置換されたものであってもよい。

【0295】

一実施形態では、本発明は、本発明の抗ＰＣＳＫ９アンタゴニスト（例えば抗体またはそのＰＣＳＫ９結合断片）、および許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。より具体的には、本発明の組成物は、１種以上の追加の治療薬剤、例えば、スタチンをさらに含む。本明細書で言及されるように、「スタチン」（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としても知られている）は、肝臓におけるコレステロール産生を媒介する酵素ＨＭＧ－ｃｏＡレダクターゼの阻害剤である。スタチンは、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼに競合的に結合することにより、ＨＭＧ－ＣｏＡの酵素への結合を防止し、それによってレダクターゼの活性（例えばメバロン酸の生成）を阻害する。スタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標））、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（商標））、およびシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標））が含まれ得る。スタチンは、他の薬剤、例えばエゼチミブおよびシンバスタチンの組み合わせと組み合わせて投与され得る。

【0296】

一例では、抗ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、抗体または断片は、当技術分野で知られている一般的な方法により、例えば３７℃での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）バイオセンサーの使用により決定されるように、約１×１０^－８Ｍ未満、好ましくは約１×１０^－９Ｍ未満のＫＤでＰＣＳＫ９に結合する。

【0297】

「有効量」とは、対象、研究者、医師、または他の臨床医学者により求められる哺乳動物またはヒトに対する生物学的もしくは医学的応答または所望の治療効果を惹起する、本発明のアンタゴニスト（例えば抗体）または本発明の医薬組成物の量を意味する。有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体における所望の応答を惹起する抗体および／またはスタチンの能力等の要因によって変動し得る。また、有効量は、いかなる毒性または有害な効果よりも治療的に有益な効果が上回る量でもある。

【0298】

本発明の抗ＰＣＳＫ９アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片、それを含む組み合わせまたは医薬組成物は、非経口経路（例えば皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）によって投与され得る。投与は、単回または複数回の用量で、単独または薬学的に許容される担体および／もしくは希釈剤と組み合わせて対象に行うことができる。本発明の医薬組成物、組み合わせまたはアンタゴニストは、当技術分野で周知の方法によって調製することができ（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄ．（１９９５），Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、またはそれらと組み合わせることができる。

【0299】

一実施形態では、対象は、ヒト男性、例えば成人または幼児である。一実施形態では、対象は、ヒト女性、例えば成人または幼児、例えば非妊娠女性または妊娠女性である。一例では、ヒトは、透析患者である。幼児は、生後１ヶ月超のヒトであってもよい。一例では、対象は、確立された心血管疾患または原発性高脂血症（例えばヘテロ接合性家族性高コレステロール血症［ＨｅＦＨ］）を有する成人のヒトである。一例では、対象は、ＨｏＦＨを有するヒト、例えば成人のヒトである。

【0300】

対象は、処置を必要とする状態またはそのような状態に関連する１つ以上の合併症を以前に診断された、またはそれらに罹患しているもしくは有すると特定され、任意選択で、その状態またはその状態に関連する１つ以上の合併症に対する処置をすでに受けている者であってもよい。代替として、対象はまた、その状態またはその状態に関連する１つ以上の合併症を有すると以前に診断されていない者であってもよい。例えば、対象は、その状態もしくはその状態に関連する１つ以上の合併症に対して１つ以上の危険因子を示す者、または危険因子を示さない対象であってもよい。

【0301】

本発明は、抗ＰＣＳＫ９アンタゴニストおよびスタチンを同時にまたは連続して投与することを含み得る。一例では、アンタゴニストおよびスタチンは、１ヶ月、４週間、３週間、２週間、１週間、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日または１日以内の間隔で投与される。本明細書に例示されるように、アンタゴニストおよびスタチンの投与は、７日以内（例えば１日以内）の間隔である場合に有効となり得る。一例では、抗ＰＣＳＫ９アンタゴニストおよびスタチンは、１０、１４、２１または２８日以内の間隔で対象に投与される。

【0302】

一例では、スタチンは、週に２、３または４回投与される。別の例では、スタチンは、月に１、２、３もしくは４回、または８週間の期間で投与される。

【0303】

一例では、スタチンおよび／または抗体もしくは断片は、対象に静脈内または皮下投与される。

【0304】

一例では、高脂血症または高コレステロール血症は、スタチン処置を受けている、または受けた対象、例えば、スタチン処置に対する反応が低い、または反応しない患者にある。

【0305】

一実施形態では、本発明は、医薬の製造のための抗ＰＣＳＫ９アンタゴニストおよびスタチンの使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、例えばスタチン処置に対する反応が低い、または反応がない対象における、中等度から重度の高脂血症または高コレステロール血症等の高脂血症または高コレステロール血症の処置または防止のための医薬の製造のための、抗ＰＣＳＫ９アンタゴニストおよびスタチンの使用を提供する。

【0306】

一例では、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体は、ＨＴＲＦアッセイにおいて参照抗体と競合する抗体である。例えば、ＨＴＲＦアッセイにおいて、本発明の抗体は、ヒトＰＣＳＫ９とプレインキュベートされ、続いて非標識化参照抗体（パートＩまたはＩＩによる）と組み合わされる標識化抗体であり、抗体間の競合は、アッセイにより検出される。一例では、アッセイは、本発明のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）６４７標識化抗体を使用する。代替例では、ヒトＰＣＳＫ９は標識化される（例えば、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）６４７を使用すると、試験抗体はＥｕ３＋クリプテート－ストレプトアビジンに結合するためにビオチンで標識化され、参照抗体は標識化されない）。例示的な参照抗体は、好ましくは、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）である。代替例はアリロクマブまたはエボロクマブである。

【0307】

任意選択で、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体（試験抗体）は、ＨＴＲＦアッセイにおいて、ヒトＰＣＳＫ９への結合（または参照抗体と同じヒトＰＣＳＫ９のエピトープに結合する）について参照抗体と競合し、アッセイは、ドナー（例えばＥｕ３＋クリプテート等）またはアクセプターフルオロフォア（例えばＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）６４７等）で直接的または間接的に標識化された直接的または間接的標識化テスト抗体と、ドナーまたはアクセプターフルオロフォアのいずれかで標識化された標的ＰＣＳＫ９とを使用して、ドナーとアクセプターとの間のエネルギー移動を可能にし、それにより蛍光シグナルが生成および検出される。ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）６４７標識化が使用される例では、試験抗体が参照抗体の存在下にある場合、参照抗体が存在しない場合に対する６６５ｎＭでの蛍光シグナルの少なくとも２０％の低減によって競合が検出される。任意選択で、６６５ｎＭでのシグナルの低減は、少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％である。

【0308】

一例では、抗体または断片は、高脂血症または高コレステロール血症または本明細書に開示される任意の他の疾患または状態を処置または防止するために、ヒトまたは動物の対象に４週間にわたって投与される総用量を減らすためのものである。

【0309】

一例では、抗体または断片は、高脂血症または高コレステロール血症または本明細書に開示される任意の他の疾患もしくは状態を処置または防止するために、ヒトまたは動物対照への抗ＰＣＳＫ９アンタゴニスト（例えば抗体または断片）の投与なしでのスタチンの投与を除いて、４週間にわたって同一の処置を受けている対照対象において必要とされる総用量を１／２～１／３に減らすためのものである。

【0310】

一例では、抗体または断片は、高脂血症または高コレステロール血症骨粗鬆症または本明細書に開示される他の疾患もしくは状態を処置または防止するために、処置期間、例えば４週間にわたってヒトまたは動物対象に投与されるスタチンの投与を１／２～１／３節約するためのものである。

【0311】

任意選択で、抗体は、ＩｇＧ４抗体である。

【0312】

任意選択で、対象に投与されるスタチンの用量は、抗ＰＣＳＫ９アンタゴニスト（例えば本発明の抗体または本断片）の非存在下で投与される場合、効果的ではない。

【0313】

一例では、本明細書における対象は、スタチンの用量に対して不応性であるが、本発明の抗体または断片およびスタチンの用量を投与した場合、高脂血症または高コレステロール血症または別の疾患もしくは状態の処置に応答する。

【0314】

したがって、一例では、本発明の抗体または断片は、対象におけるＰＣＳＫ９関連疾患または状態を処置するためのヒトまたは動物対象へのスタチンの用量と組み合わせて投与するためのものであり、対象は組み合わせで処置されるが、前記抗体または断片の投与がない状態でのスタチンの用量の投与による疾患または状態の処置は不可能である。

【0315】

疾患または状態は、高脂血症または高コレステロール血症、または、例えば脂質障害、高リポタンパク血症、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、心臓発作、脳卒中、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、跛行、ＩＩ型糖尿病、高血圧、および心血管疾患もしくは状態から選択される、本明細書に開示される任意の他の疾患もしくは状態であってもよい。

【0316】

本発明は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体または断片を提供する。任意選択で、抗体または断片は、本明細書に開示されるようなＣＤＲＨ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。任意選択で、抗体または断片は、本明細書に開示されるようなＣＤＲＨ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。任意選択で、抗体または断片は、本明細書に開示されるようなＣＤＲＨ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。任意選択で、抗体または断片は、本明細書に開示されるようなＣＤＲＬ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。任意選択で、抗体または断片は、本明細書に開示されるようなＣＤＲＬ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。任意選択で、抗体または断片は、本明細書に開示されるようなＣＤＲＬ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。

【0317】

任意選択で、抗体または断片は、ＣＬ－１４８２１９のＣＤＲＨ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８２１９のＣＤＲＨ２配列、または少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；およびＣＬ－１４８２１９のＣＤＲＨ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。任意選択で、抗体または断片は、ＣＬ－１４８２１９のＣＤＲＬ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８２１９のＣＤＲＬ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；およびＣＬ－１４８２１９のＣＤＲＬ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。

【0318】

任意選択で、抗体または断片は、ＣＬ－１４８４８９のＣＤＲＨ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８４８９のＣＤＲＨ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；およびＣＬ－１４８４８９のＣＤＲＨ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。任意選択で、抗体または断片は、ＣＬ－１４８４８９のＣＤＲＬ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８４８９のＣＤＲＬ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８４８９のＣＤＲＬ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。

【0319】

任意選択で、抗体または断片は、ＣＬ－１４８２１９のＶＨ ＦＲ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８２１９のＶＨ ＦＲ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８２１９のＶＨ ＦＲ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；およびＣＬ－１４８２１９のＶＨ ＦＲ４配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。追加的または代替的に、任意選択で、抗体または断片は、ＣＬ－１４８２１９のＶＬ ＦＲ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８２１９のＶＬ ＦＲ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８２１９のＶＬ ＦＲ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；およびＣＬ－１４８２１９のＶＬ ＦＲ４配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。

【0320】

任意選択で、抗体または断片は、ＣＬ－１４８４８９のＶＨ ＦＲ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８４８９のＶＨ ＦＲ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８４８９のＶＨ ＦＲ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；およびＣＬ－１４８４８９のＶＨ ＦＲ４配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。追加的または代替的に、任意選択で、抗体または断片は、ＣＬ－１４８４８９のＶＬ ＦＲ１配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８４８９のＶＬ ＦＲ２配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；ＣＬ－１４８４８９のＶＬ ＦＲ３配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列；およびＣＬ－１４８４８９のＶＬ ＦＲ４配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。

【0321】

一例では、本明細書における各ＣＤＲおよびＦＲ１～４は、ＩＭＧＴの命名法に従っている。代替例では、本明細書における各ＣＤＲおよびＦＲ１～４は、Ｋａｂａｔの命名法に従っている。

【0322】

任意選択で、抗体または断片は、例えば、本明細書に開示されるガンマ－１重鎖定常領域配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む、ヒトガンマ－１重鎖定常領域を含む。例えば、前記Ｃ領域は、配列番号１２６、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。

【0323】

任意選択で、抗体または断片は、例えば、本明細書に開示される配列ガンマ－２重鎖定常領域配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む、ヒトガンマ－２重鎖定常領域を含む。例えば、前記Ｃ領域は、配列番号１３６、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。

【0324】

任意選択で、抗体または断片は、ヒトガンマ－３重鎖定常領域を含む。

【0325】

任意選択で、抗体または断片は、例えば、本明細書に開示される配列ガンマ－４重鎖定常領域配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む、ヒトガンマ－４重鎖定常領域を含む。例えば、前記Ｃ領域は、配列番号３、１４４、１５２もしくは１５４、またはそれらと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。

【0326】

任意選択で、抗体または断片は、例えば、本明細書に開示されるカッパ軽鎖定常領域配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。例えば、前記Ｃ領域は、配列番号１５６、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。一実施形態では、抗体または断片は、ヒトガンマ－４重鎖定常領域、例えばＩｇＧ４－ＰＥ定常領域を含む。

【0327】

任意選択で、抗体または断片は、例えば、本明細書に開示されるラムダ軽鎖定常領域配列、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む、ヒトラムダ軽鎖定常領域を含む。例えば、前記Ｃ領域は、配列番号１６６、またはそれと少なくとも７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８もしくは９９％同一である配列を含む。一実施形態では、抗体または断片は、ヒトガンマ－４重鎖定常領域、例えばＩｇＧ４－ＰＥ定常領域を含む。

【0328】

標的結合能力、特異性および親和性（Ｋｄ、Ｋ_ｏｆｆおよび／またはＫ_ｏｎ）は、当技術分野における任意の日常的な方法、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって決定され得る。「Ｋｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図する。

【0329】

一実施形態では、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、２５℃で行われる。別の実施形態では、ＳＰＲは、３７℃で行われる。

【0330】

一実施形態では、ＳＰＲは、約ｐＨ７またはｐＨ７．６等の生理学的ｐＨで行われる（例えば、ｐＨ７．６のＨｅｐｅｓ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ－ＥＰとも呼ばれる）を使用する）。

【0331】

一実施形態では、ＳＰＲは、生理学的塩レベル、例えば１５０ｍＭのＮａＣｌで行われる。

【0332】

一実施形態では、ＳＰＲは、０．０５体積％以下の洗浄剤レベルで、例えば０．０５％のＰ２０（ポリソルベート２０；例えばＴｗｅｅｎ－２０（商標））および３ｍＭのＥＤＴＡの存在下で行われる。

【0333】

一例では、ＳＰＲは、ｐＨ７．６、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％の洗浄剤（例えばＰ２０）および３ｍＭのＥＤＴＡの緩衝液中で、２５℃または３７℃で行われる。緩衝液は、１０ｍＭのＨｅｐｅｓを含んでもよい。一例では、ＳＰＲは、ＨＢＳ－ＥＰ中で２５℃または３７℃で行われる。ＨＢＳ－ＥＰは、Ｔｅｋｎｏｖａ Ｉｎｃ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、カタログ番号Ｈ８０２２）から入手可能である。

【0334】

一例では、リガンド（例えば抗体）の親和性は、以下によってＳＰＲを使用して決定される。
１．一級アミンカップリング等の、バイオセンサチップ（例えばＧＬＭチップ）への抗マウス（または他の関連するヒト、ラットもしくは非ヒト脊椎動物抗体定常領域種が適合する）ＩｇＧ（例えばＢｉａｃｏｒｅ（商標）ＢＲ－１００８－３８）のカップリング；
２．抗マウスＩｇＧ（または他の適合する種の抗体）を試験ＩｇＧ抗体に曝露して、チップ上に試験抗体を捕捉する；
３．１０２４ｎＭ、２５６ｎＭ、６４ｎＭ、１６ｎＭ、４ｎＭおよび０ｎＭ（すなわち緩衝液のみ）でチップの捕捉表面上にテスト抗原を通過させる；ならびに
４．表面プラズモン共鳴を使用して、例えば上記のＳＰＲ条件下で（例えば生理学的緩衝液中２５℃で）、試験抗原への試験抗体の結合の親和性を決定する。ＳＰＲは、例えばＢｉａｃｏｒｅ（商標）により、またはＰｒｏｔｅＯｎ ＸＰＲ３６（商標）（Ｂｉｏ－Ｒａｄ（登録商標））を用いることにより、任意の標準的なＳＰＲ装置を使用して行うことができる。

【0335】

捕捉表面の再生は、ｐＨ１．７の１０ｍＭグリシンで行うことができる。これにより、捕捉された抗体が除去され、表面を別の相互作用に使用できるようになる。結合データは、ＰｒｏｔｅＯｎ ＸＰＲ３６（商標）分析ソフトウェアに固有のモデルを使用する等、標準的な手法を使用して固有の１：１モデルにフィッティングすることができる。

【0336】

一例では、本発明のアンタゴニスト（例えば抗体または断片）は、医療容器、例えばバイアル、注射器、ＩＶ容器または注射デバイス（例えば眼内または硝子体内注射デバイス）に含まれる。一例では、アンタゴニストは、インビトロで、例えば無菌容器内にある。一例では、本発明は、本発明のアンタゴニスト、包装、およびヒトにおいてＰＣＳＫ９によって媒介される疾患または状態を処置または防止または診断する際に使用するための説明書を含むキットを提供する。一例では、説明書は、アンタゴニストをヒトに投与する前に、ヒトが本発明のＰＣＳＫ９変異体配列について遺伝子型決定されるべきであることを示している。一例では、説明書は、リガンドをヒトに投与する前に、ヒトが本発明のＰＣＳＫ９変異体について表現型決定されるべきであることを示している。例では、ヒトは中国人（例えば漢民族）であり、説明書は中国語（例えば北京語）である。

【0337】

一例では、アンタゴニストは、ＰＣＳＫ９の中和剤である（またはＰＣＳＫ９の中和剤として決定されている）。一例では、決定は、ヒトで行われる（例えば臨床試験において）。一例では、決定は、非ヒト、例えばマウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ、ヒツジ、または非ヒト霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザルもしくはヒヒ）で行われる。

【0338】

ＰＣＳＫ９の変異体は、ＷＯ２０１５／０９２３９３にａ、ｆ、ｃ、ｒ、ｐ、ｍ、ｅ ｈ、ａｊ、およびｑとして記述されている形態を含み得る。これらの変異体の配列は、その文献に提供されており、例えば、配列番号１～２７および表１、２または６を参照されたい。この参照およびこれらの配列の開示は、本発明での可能な使用のために参照により本明細書に組み込まれる。一例では、アンタゴニストは、ＷＯ２０１５／０９２３９３に開示されているＰＣＳＫ９変異体に特異的に結合する。一例では、追加的または代替的に、ヒト対象はそのようなＰＣＳＫ９変異体を発現する。

【0339】

一例では、アンタゴニストは、Ｅ６７０Ｇアミノ酸を含むＰＣＳＫ９変異体に特異的に結合する。一例では、追加的または代替的に、ヒト対象はそのようなＰＣＳＫ９変異体を発現する。

【0340】

一例では、アンタゴニストは、Ｉ４７４Ｖアミノ酸を含むＰＣＳＫ９変異体に特異的に結合する。一例では、追加的または代替的に、ヒト対象は、そのようなＰＣＳＫ９変異体を発現する。

【0341】

本発明のアンタゴニストは、例えば、特異的結合アッセイ、ヒトの遺伝子型決定または表現型決定、ＰＣＳＫ９の親和性精製、およびＰＣＳＫ９活性の他のアンタゴニストを同定するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。本発明のアンタゴニストのいくつかは、同族のヒト受容体またはタンパク質へのＰＣＳＫ９の結合を阻害するため、またはＰＣＳＫ９媒介性活性を阻害するために有用である。

【0342】

本発明は、改変されたグリコシル化パターンを有する抗ＰＣＳＫ９（例えばＰＣＳＫ９）抗体アンタゴニストを包含する。いくつかの用途では、望ましくないグリコシル化部位を除去するための改変、または例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）機能を増加させるためのフコース部分の除去が有用となり得る（Ｓｈｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（２００２）ＪＢＣ ２７７：２６７３３を参照されたい）。他の用途では、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を改変するために、ガラクトシル化の改変を行うことができる。

【0343】

一例では、本発明は、本発明のアンタゴニストを含む医薬組成物を特徴とし、アンタゴニストは、ＰＣＳＫ９（例えば本明細書に記載のまれな変異体）および薬学的に許容される担体に特異的に結合する組換えヒト抗体またはその断片であるか、またはそれらを含む。一実施形態では、本発明は、本発明の抗体の抗体アンタゴニストまたは抗原結合断片と第２の治療薬剤との組み合わせである組成物を特徴とする。第２の治療薬剤は、抗炎症剤、抗血管新生剤、鎮痛剤、利尿剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、血管拡張剤、血管収縮剤、スタチン、ベータ遮断薬、栄養素、補助剤、抗肥満剤および抗糖尿病剤のいずれかであってもよい。

【0344】

一例では、本発明は、本発明の抗ＰＣＳＫ９アンタゴニスト（例えば、本発明の抗体または抗体の抗原結合部分）を使用してＰＣＳＫ９活性を阻害するための方法を特徴とし、治療方法は、アンタゴニストを含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。処置される障害は、ＰＣＳＫ９活性の除去、阻害、または低減によって向上、改善、阻害、または防止される任意の疾患または状態である。

【0345】

段落：
本発明は、段落１以降に記載された以下の態様を提供する。

【0346】

１．プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する結合部位を含む抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ＤＨ遺伝子セグメントおよびＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨドメインを含み、ＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ４－３１、ＩＧＨＶ４－５９、ＩＧＨＶ４－４およびＩＧＨＶ３－９から選択される、抗体または断片。

【0347】

２．（ｉ）ＶＨ遺伝子セグメントがＩＧＨＶ４－３１であり、ＤＨ遺伝子セグメントがヒト遺伝子セグメントＩＧＨＤ３－９である、または（ｉｉ）ＶＨ遺伝子セグメントがＩＧＨＶ４－５９であり、ＤＨ遺伝子セグメントがヒト遺伝子セグメントＩＧＨＤ３－１０である、または（ｉｉｉ）ＶＨ遺伝子セグメントがＩＧＨＶ４－４であり、ＤＨ遺伝子セグメントがヒト遺伝子セグメントＩＧＨＤ２－１５である、または（ｉｖ）ＶＨ遺伝子セグメントがＩＧＨＶ３－９であり、ＤＨ遺伝子セグメントがヒト遺伝子セグメントＩＧＨＤ３－９である、段落１に記載の抗体または断片。

【0348】

３．ＪＨ遺伝子セグメントがヒト遺伝子セグメントＩＧＨＪ６である、段落１または２に記載の抗体または断片。

【0349】

４．結合部位が、配列番号２７１、２８５、１５、７７、２９、９１、２１１および２２５から選択されるＣＤＲＨ３配列を含む、段落１～３のいずれか１つに記載の抗体または断片。

【0350】

５．結合部位が、配列番号２５９、１、６５または１９９を含むＶＨドメインを含む、段落１～４のいずれか１つに記載の抗体または断片。

【0351】

６．結合部位が、配列番号２８９を含むＶＬドメインと対になった配列番号２５９を含むＶＨドメインを含む、段落１～５のいずれか１つに記載の抗体または断片。

【0352】

７．結合部位が、配列番号３４９を含むＶＬドメインと対になった配列番号３１９を含むＶＨドメインを含む、段落１～５のいずれか１つに記載の抗体または断片。

【0353】

８．ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、段落１～７のいずれか１つに記載の抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲＨ３配列、または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ３配列を含む抗体または断片。

【0354】

９．ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えば、ＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＨ３配列；または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記配列を含むＶＨドメインを含む（任意選択で段落１～８のいずれか１つに記載の）抗体または断片。

【0355】

１０．ＶＨドメインが、（ｉ）ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＨ３配列；または、３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ３配列；ならびに（ｉｉ）前記選択される抗体のＣＤＲＨ１配列；または、３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ１配列を含む、段落９に記載の抗体または断片。

【0356】

１１．ＶＨドメインが、（ｉｉｉ）ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＨ３配列；または、３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ３配列；ならびに（ｉｖ）前記選択される抗体のＣＤＲＨ２配列；または、３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＨ２配列を含む、段落９または１０に記載の抗体または断片。

【0357】

１２．ＰＣＳＫ９に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で段落１～１１のいずれか１つに記載の）抗体または断片であって、結合部位は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＨドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインを含む、抗体または断片。

【0358】

１３．選択される抗体が、ＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴである、段落９、１０、１１または１２に記載の抗体または断片。

【0359】

１４．前記ＶＨドメインの第１および第２のコピーを含む、段落１～１３のいずれか１つに記載の抗体または断片。

【0360】

１５．ＰＣＳＫ９に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で段落１～１４のいずれか１つに記載の）抗体または断片であって、結合部位は、ヒトＶＬ遺伝子セグメントおよびＪＬ遺伝子セグメントの組換えに由来するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬドメインを含み、ＶＬ遺伝子セグメントは、ＩＧＫＶ３－１１、ＩＧＫＶ２－２８およびＩＧＫＶ２－２９から選択される、抗体または断片。

【0361】

１６．ＪＬ遺伝子セグメントが、ＩＧＫＪ４、ＩＧＪＫ３およびＩＧＫＪ１から選択されるヒト遺伝子セグメントである、段落１５に記載の抗体または断片。

【0362】

１７．ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、段落１～１６のいずれか１つに記載の抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲＬ３配列、または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲＬ３配列を含む抗体または断片。

【0363】

１８．ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、配列番号３０１、３１５、４７、１０７、６１、１２１、２４１および２５５から選択されるＣＤＲＬ３配列、または３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記選択されたＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメインを含む（任意選択で段落１～１７のいずれか１つに記載の）抗体または断片。

【0364】

１９．ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＬ３（および任意選択でＣＤＲＨ３）配列；または、それぞれ３つ、２つ、もしくは１つのアミノ酸置換を含む前記配列を含むＶＬドメインを含む（任意選択で段落１～１８のいずれか１つに記載の）抗体または断片。

【0365】

２０．ＶＬドメインが、（ｉ）ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＬ３配列（および任意選択でＣＤＲＨ３）；または、それぞれ３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲ３配列；ならびに（ｉｉ）前記選択される抗体のＣＤＲＬ１（および任意選択でＣＤＲＨ１）配列；または、それぞれ３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲ１配列を含む、段落１９に記載の抗体または断片。

【0366】

２１．ＶＬドメインが、（ｉｉｉ）ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＣＤＲＬ３（および任意選択でＣＤＲＨ３）配列；または、それぞれ３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲ３配列；ならびに（ｉｖ）前記選択される抗体のＣＤＲＬ２（および任意選択でＣＤＲＨ２）配列；または、それぞれ３つ、２つもしくは１つのアミノ酸置換を含む前記ＣＤＲ２配列を含む、段落１９または２０に記載の抗体または断片。

【0367】

２２．ＰＣＳＫ９に特異的に結合する結合部位を含む（任意選択で段落１～２１のいずれか１つに記載の）抗体または断片であって、結合部位は、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＬドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＬドメインを含む、抗体または断片。

【0368】

２３．ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の重鎖アミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む（任意選択で段落１～２２のいずれか１つに記載の）抗体または断片。

【0369】

２４．ＰＣＳＫ９に特異的に結合し、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の軽鎖アミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む（任意選択で段落１～２３のいずれか１つに記載の）抗体または断片。

【0370】

２５．前記選択される抗体の軽鎖アミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含む、段落２３に記載の抗体または断片。

【0371】

２６．段落１～２５のいずれか１つに記載の抗体が結合するエピトープと同一であるヒトＰＣＳＫ９エピトープに特異的に結合する（任意選択で段落１～２５のいずれか１つに記載の）抗体または断片。

【0372】

２７．エピトープが、無関係のアミノ酸スキャニングによって、またはＸ線結晶学によって同定される、段落２６に記載の抗体または断片。

【0373】

２８．エピトープの接触残基が、ＳＰＲによって決定されるような無関係のアミノ酸スキャン、例えばアラニンスキャンにおける親和性の少なくとも１０倍の低減によって定義される、段落２７に記載の抗体または断片。

【0374】

２９．ヒトＰＣＳＫ９への結合について｛１］段落１～２８のいずれか１つに記載の抗体と競合する（任意選択で段落１～２８のいずれか１つに記載の）抗体または断片。

【0375】

３０．配列番号１８９～１９４から選択されるアミノ酸配列を含むＰＣＳＫ９に特異的に結合する、段落１～２９のいずれか１つに記載の抗体または断片。

【0376】

３１．ヒト定常領域、任意選択でＩｇＧ４定常領域またはＩｇＧ１定常領域を含む、段落１～３０のいずれか１つに記載の抗体または断片。

【0377】

３２．定常領域がＩｇＧ４－ＰＥ定常領域であり、任意選択で定常領域が配列番号３または１５２のアミノ酸配列を含む、段落３１に記載の抗体または断片。

【0378】

３３．別の標的抗原、任意選択でＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗原結合部位をさらに含む、段落１～３２のいずれか１つに記載の抗体または断片。

【0379】

３４．対象におけるＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（任意選択で高コレステロール血症）を処置または防止するための、段落１～３３のいずれか１つに定義される抗ＰＣＳＫ９抗体または断片。

【0380】

３５．疾患または状態が、高コレステロール血症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、胆汁うっ滞性肝疾患、ネフローゼ症候群、甲状腺機能低下症、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症または心血管疾患から選択される、段落３４に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体または断片。

【0381】

３６．スタチンと同時にまたは連続して対象に投与される、段落３４または３５に記載の抗体または断片。

【0382】

３７．ある量の抗ＰＣＳＫ９抗体または断片およびある量のスタチン（任意選択で、前記抗体および／またはスタチンの複数回投与を含む）の組み合わせであって、抗体または断片は段落１～３６のいずれか１つに記載のものである組み合わせ。

【0383】

３８．以前に第１の用量でスタチン治療レジメンを受けていた対象における高コレステロール血症を処置または防止する方法で使用するための、段落１～３７のいずれか１つに記載の抗体、断片または組み合わせであって、対象に投与されるスタチンの用量を低減する、または対象にスタチンを投与しないことを含み、抗体または断片を対象に投与することを含む方法。

【0384】

３９．１０～２０ｍｇ（例えば１０ｍｇ）、または６０ｍｇ未満（例えば４０ｍｇ）の１日量でスタチンを含む、段落３７または３８に記載の組み合わせ。

【0385】

４０．コレステロールの上昇に苦しむヒトまたは動物の対象に投与するための、対象が抗ＰＣＳＫ９抗体または断片を投与された後に対象の血漿低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるための、段落１～３９のいずれか１つに記載の抗体、断片または組み合わせ。

【0386】

４１．ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態、任意選択で高コレステロール血症を処置または防止するために対象に投与するための医薬の製造における、段落１～４０のいずれか１つに定義される抗体、断片または組み合わせの使用。

【0387】

４２．対象におけるＰＣＳＫ９媒介疾患または状態（任意選択で高コレステロール血症）を処置または防止する方法であって、治療有効量の段落１～４０のいずれか１つに定義される抗体、断片または組み合わせを前記対象に投与することを含み、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態がそれによって処置または防止される方法。

【0388】

４３．ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態が高コレステロール血症である、段落４１に記載の使用または段落４２に記載の方法。

【0389】

４４．対象にさらなる治療、例えばさらなる治療薬を投与することをさらに含み、任意選択で、さらなる治療薬が、
ａ．スタチン；
ｂ．ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体、例えばエビナクマブ）
ｃ．フィブラート；
ｄ．胆汁酸封鎖剤；
ｅ．ニコチン酸；および
ｆ．ナイアシンからなる群から選択される、段落３４～４３のいずれか１つに記載の抗体、断片、組み合わせ、使用、または方法。

【0390】

４５．段落１～４０および４４のいずれか１つに定義される抗体、断片または組み合わせ、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含み、任意選択で段落４４に列挙された薬剤から選択されるさらなる治療薬と組み合わせた医薬組成物。

【0391】

４６．ＰＣＳＫ９媒介状態または疾患、任意選択で高コレステロール血症を処置および／または防止するための、段落４５に記載の医薬組成物。

【0392】

４７．ヒトの前記疾患または状態を処置および／または防止するために使用するためのラベルまたは説明書と組み合わせた、段落４５または４６に記載の医薬組成物であって、任意選択で、ラベルまたは説明書は、販売承認番号（任意選択でＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号）を含み、任意選択で、キットは、抗体または断片を含むＩＶまたは注射デバイスを含む医薬組成物。

【0393】

４８．段落１～３３のいずれか１つに定義される抗体または断片のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードする核酸。

【0394】

４９．ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＨドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＨドメインをコードする核酸。

【0395】

５０．ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）のＶＬドメインのアミノ酸配列；またはそれと少なくとも７０％同一であるアミノ酸を含むＶＬドメインをコードする核酸。

【0396】

５１．配列番号２６０または３２０の配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸。

【0397】

代替として：
配列番号２、６６または２００の配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸。

【0398】

５２．段落１～３３のいずれか１つに定義される抗体または断片の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸。

【0399】

５３．配列番号２５９または３１９と少なくとも７０％同一であるＶＨアミノ酸配列を含む重鎖；およびＩＧＨＧ４配列と少なくとも７０％同一である、任意選択で配列番号３または１５２と少なくとも７０％同一であるＣ領域アミノ酸配列をコードする核酸。

【0400】

代替として：
配列番号１、６５と少なくとも７０％同一であるＶＨアミノ酸配列を含む重鎖；およびＩＧＨＧ４配列と少なくとも７０％同一である、任意選択で配列番号３または１５２と少なくとも７０％同一であるＣ領域アミノ酸配列をコードする核酸。

【0401】

５４．配列番号２８９または３４９と少なくとも７０％同一であるＶＬアミノ酸配列を含む軽鎖；およびＩＧＫＣ配列と少なくとも７０％同一である、任意選択で配列番号１５６と少なくとも７０％同一であるＣ領域アミノ酸配列をコードする核酸。

【0402】

代替として：
配列番号３３、９５および２２９と少なくとも７０％同一であるＶＬアミノ酸配列を含む軽鎖；およびＩＧＫＣ配列と少なくとも７０％同一である、任意選択で配列番号１５６と少なくとも７０％同一であるＣ領域アミノ酸配列をコードする核酸。

【0403】

５５．
ａ．ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９から選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の重鎖配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列；および／または
ｂ．ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９からそれぞれ選択される抗体（例えばＣＬ－２７４７１１もしくはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）の軽鎖配列と少なくとも７０％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸（例えば宿主細胞、例えばＣＨＯまたはＨＥＫ２９３またはＣｏｓ細胞内）。

【0404】

５６．核酸（例えば段落４８～５５のいずれか１つに記載の核酸）を含むベクターであって、任意選択でＣＨＯまたはＨＥＫ２９３ベクターであるベクター。

【0405】

５７．核酸（例えば段落４８～５５のいずれか１つに記載の核酸）または段落５６に記載のベクターを含む宿主細胞。

【0406】

５８．本明細書に記載の抗体、断片、組み合わせ、ベクター、宿主細胞、使用または方法。

【0407】

本明細書の任意の実施形態において、好ましくは、選択される抗体はＣＬ－２７４７１１である。

【0408】

治療薬投与および製剤化
本発明は、本発明の抗ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、例えば抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物を提供する。本発明による治療用組成物の投与は、改善された移動、送達、耐性等を提供するために製剤に組み込まれる適切な担体、賦形剤、および他の薬剤と共に投与されるであろう。多数の適切な製剤を、すべての医薬品化学者に知られている処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出すことができる。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮＴ（商標）等）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含む半固体混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１も参照されたい。

【0409】

用量は、投与される対象の年齢およびサイズ、標的疾患、状態、投与経路等に応じて変動し得る。本発明のアンタゴニスト、例えば抗体が、成人患者におけるＰＣＳＫ９に関連する様々な状態および疾患を処置するために使用される場合、本発明の抗体を、通常約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０２～約７、約０．０３～約５、または約０．０５から約３ｍｇ／ｋｇ体重の単回用量で静脈内投与することが有利である。状態の重症度に応じて、処置の頻度および期間を調節することができる。

【0410】

様々な送達システムが知られており、本発明のアンタゴニストまたは医薬組成物、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへのカプセル化、突然変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス等により提供されるアンタゴニストを投与するために使用することができる（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照されたい）。導入の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が含まれるが、それらに限定されない。アンタゴニストまたは組成物は、任意の便利な経路によって、例えば注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内層（例えば口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）を介した吸収によって投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は、全身的または局所的であってもよい。

【0411】

アンタゴニストまたは医薬組成物は、ベシクル、特にリポソームで送達することもできる（Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．（１９８９）ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，同上，ｐｐ．３１７－３２７を参照されたい；全般的に同上）。

【0412】

ある特定の状況において、アンタゴニストまたは医薬組成物は、制御放出系で送達され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（上記のＬａｎｇｅｒ；Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用され得る。Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）を参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的の近くに配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８，１９８４を参照されたい）。

【0413】

注射用調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入等のための剤形を含み得る。これらの注射用調製物は公知の方法によって調製され得る。例えば、注射用調製物は、例えば抗体またはその塩を注射に従来使用されている滅菌水性媒体または油性媒体に溶解、懸濁、または乳化することによって調製され得る。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含む等張液等があり、これらは、アルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］等の適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体として、例えばゴマ油、大豆油等が使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このようにして調製された注射剤は、好ましくは適切なアンプルに充填される。本発明の医薬組成物は、標準的な針および注射器を用いて皮下または静脈内に送達され得る。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本発明の医薬組成物を送達する上で容易に適用される。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであってもよい。再利用可能なペン型送達デバイスは、一般に、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。その後、ペン型送達デバイスを再利用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジがない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバに保持された医薬組成物が事前に充填されている。リザーバの医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。

【0414】

多数の再利用可能なペン型および自動注射器送達デバイスは、本発明のアンタゴニストまたは医薬組成物の皮下送達における用途を有する。例としては、いくつか挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｕｒｇｈｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、Ｎ．Ｊ．）、ＯＰＴＩＰＥＮＴ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫＴ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達における用途を有する使い捨てペン型送達デバイスの例には、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）が含まれるが、確実にそれらに限定されない。

【0415】

有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物は、アンタゴニストの用量に適合するのに適した単位用量の剤形に調製される。単位用量におけるそのような剤形には、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射（アンプル）、坐剤等が含まれる。含まれる前述の抗体の量は、一般に、単位用量における剤形あたり約５～約５００ｍｇであり、特に注射の形態では、前述の抗体は、約５～約１００ｍｇで含まれ、他の剤形では約１０～約２５０ｍｇで含まれることが好ましい。

【0416】

便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用されるいくつかの用語および語句の意味を以下に記載する。特に明記されていない限り、または文脈から暗示されない限り、以下の用語および語句は、以下に記載される意味を含む。定義は、特定の実施形態を説明するのを補助するために提供され、発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ制限されるため、請求される発明を制限することを意図しない。別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。当技術分野における用語の使用法と本明細書で提供されるその定義との間に明らかな矛盾がある場合、明細書内で提供される定義が優先するものとする。

【0417】

便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において使用されるある特定の用語がここに集約されている。

【0418】

「減少する」、「低減した」、または「低減」という用語はすべて、統計的に有意な量の減少を意味するように本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、「低減する」、「低減」または「減少する」は、典型的には、参照レベル（例えば所与の処置なし）と比較して少なくとも１０％の減少を意味し、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、またはそれ以上の減少を含み得る。本明細書で使用される場合、「低減」は、参照レベルと比較した完全な低減を含まない。減少は、好ましくは、所与の障害のない個人の正常範囲内であると認められるレベルまでであってもよい。しかしながら、例えばコレステロール値を低下または低減させる目的では、例えば約５～１０ポイントの低減を「低下」または「低減」と見なすことができる。

【0419】

本発明のすべての実施形態のある特定の態様では、「阻害」という用語が使用される。阻害は、参照レベル（例えば所与の処置なし）と比較して少なくとも１０％の減少を指し、例えば、参照レベルと比較して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％以上の減少を含み得、１００％の阻害を含む。「完全な阻害」とは、参照レベルと比較して１００％の阻害を指す。

【0420】

「増加した」、「増加する」、「増強する」、または「活性化する」という用語はすべて、静的に有意な量の増加を意味するために本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、「増加した」、「増加する」、「増強する」、または「活性化する」という用語は、参照レベルと比較して少なくとも１０％の増加、例えば参照レベルと比較して少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは最大１００％の増加、もしくは１０～１００％の間の任意の増加、または参照レベルと比較して少なくとも約２倍、もしくは少なくとも約３倍、もしくは少なくとも約４倍、もしくは少なくとも約５倍、もしくは少なくとも約１０倍の増加、もしくは２倍～１０倍以上の間の任意の増加を意味し得る。マーカーまたは症状の文脈では、「増加」は、そのようなレベルの統計的に有意な増加である。

【0421】

本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、関心のある特徴または特性の全体的またはほぼ全体的な範囲または程度を示す定性的条件を指す。生物学的技術の当業者は、生物学的および化学的現象が、たとえあったとしても、完全に進こと、および／もしくは完全に進行すること、または絶対的な結果を達成もしくは回避することはめったにないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的および化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を把握するために本明細書で使用される。疑念を取り除くために、「実質的に」は、関心のある特徴または特性の少なくとも９０％の範囲または程度、例えば少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％またはそれ以上を示し得る。

【0422】

本出願を通して引用される参考文献、発行済み特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含むすべての特許およびその他の出版物は、例えば本明細書に記載される技術に関連して使用され得るそのような刊行物に記載される方法論を説明および開示する目的で、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日より前の開示に対して提供されている。この点に関して、発明者が先行発明またはその他の任意の理由によりそのような開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。これらの文書の日付に関する全ての記述または内容に関する表明は、申請者が入手できる情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性についての承認を構成するものではない。

【0423】

本開示の実施形態の説明は、網羅的であること、または本開示を開示された正確な形態に限定することを意図するものではない。本開示の特定の実施形態およびその例は、例示の目的で本明細書に記載されているが、関連技術の当業者が認識するように、本開示の範囲内で様々な同等の修正が可能である。例えば、方法のステップまたは機能は所与の順序で提示されているが、代替の実施形態は、異なる順序で機能を実行することができ、または機能は実質的に同時に実行することができる。本明細書で提供される開示の教示は、必要に応じて他の手順または方法に適用することができる。本明細書に記載の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本開示の態様は、必要に応じて、上記の参考文献および用途の組成物、機能、および概念を使用して、本開示のさらにさらなる実施形態を提供するように修正することができる。さらに、生物学的機能的同等性の考慮により、種類または量における生物学的または化学的作用に影響することなく、タンパク質構造にいくつかの変更を加えることができる。これらおよび他の変更は、詳細な説明に照らして開示に加えることができる。そのようなすべての変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

【0424】

前述の実施形態のいずれかの特定の要素は、他の実施形態の要素と組み合わせて、またはその代わりに使用されてもよい。さらに、本開示のある特定の実施形態に関連する利点がこれらの実施形態の文脈で説明されてきたが、他の実施形態もまたそのような利点を示し得、必ずしもすべての実施形態が本開示の範囲に含まれるためにそのような利点を示す必要はない。

【0425】

本明細書に記載の特定の構成、態様、例、項目および実施形態は、本発明の限定としてではなく例示として示されていることが理解されよう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で使用することができる。当業者は、本明細書に記載の特定の手順の多数の均等物を多数認識し、または日常的にすぎない試験を用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内であると見なされ、特許請求の範囲によってカバーされる。本明細書に記載されているすべての刊行物および特許出願は、本発明が関連する技術の当業者の技能のレベルを示している。すべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。特許請求の範囲および／または明細書において「備える」という用語と併せて使用される場合の「ａ」または「ａｎ」という単語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」および「１つまたは２つ以上」の意味とも一致する。特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替物のみを指すように明示的に示されない限り、または代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するように使用されるが、開示は、代替物および「および／または」のみを指す定義を支持する。本出願全体を通して、「約」という用語は、値がデバイスの固有の誤差の変動、値を決定するために使用される方法、または研究対象間に存在する変動を含むことを示すために使用される。

【0426】

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態、例えば「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（および有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態、例えば「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（および含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（および含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態、例えば「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」）は、包括的または非限定的であり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。

【0427】

本開示の任意の部分は、文脈から別段に明らかでない限り、本開示の他の部分と組み合わせて読むことができる。

【0428】

本明細書に開示され請求される全ての組成物および／または方法は、本開示に照らして過度の実験をすることなく作製および実行することができる。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態に関して説明してきたが、本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される、組成物および／または方法、ならびに方法のステップまたはステップの順序に変更を加えてもよいことが当業者には明らかであろう。当業者に明らかなそのような類似の置換および改変はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲および概念内にあるとみなされる。
本発明は、以下の非限定的な実施例においてより詳細に説明される。

【実施例】

【0429】

血漿ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）は、心血管疾患の主な危険因子であり、ヨーロッパでは年間４００万人が死亡している。血漿ＬＤＬ－Ｃのクリアランスは、主にＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）によって肝臓で行われる。ＬＤＬＲは常に血漿から肝細胞にＬＤＬ－Ｃを内在化し、細胞表面にリサイクルすることでＬＤＬ－Ｃの取り込みを継続する。ＬＤＬＲの表面レベルは、ＰＣＳＫ９によって負に調節され、これは、ＬＤＬＲに直接結合し、ＬＤＬＲのリソソーム媒介分解を促進する。ＬＤＬＲのＬＤＬ－Ｃへの表面曝露が減少すると、肝細胞におけるＬＤＬ－Ｃの内在化が減少し、したがって血漿ＬＤＬ－Ｃが増加し、これによりプラークが形成され、血流が詰まる可能性がある。最近、ＰＣＳＫ９の標的化が、血漿ＬＤＬ－Ｃレベルを制御するための有望な戦略として浮上している。

【0430】

我々は、ＰＣＳＫ９の機能をブロックし、治療の可能性を有するモノクローナル抗体を発見した。我々はまず、交差反応性抗体を生成するために、ヒトおよびマウスの両方のＰＣＳＫ９タンパク質を使用してＫｙｍｉｃｅ（商標）を免疫化した（例えば、ＷＯ２０１１／００４１９２およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１４ Ａｐｒ；３２（４）：３５６－６３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２８２５．Ｅｐｕｂ ２０１４ Ｍａｒ １６，“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｌｏｃｉ ｅｎａｂｌｅｓ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”を参照されたい）。Ｈｉｓタグの望ましくない影響を回避するために、免疫化のためにＨｉｓタグなしでヒトおよびマウスの両方のＰＣＳＫ９タンパク質の天然形態を活発に分泌する細胞株を作製した。免疫化後、次世代シーケンシングによって抗原特異的Ｂ細胞から抗体配列を取得し、コンピュータで分析して、進行するのに有利な抗体を同定した。発現後、抗体を、交差反応性結合、親和性、および機能に基づいて、連続的なインビトロスクリーニングカスケードによってスクリーニングおよび選択した。ヒトＰＣＳＫ９変異体への結合は、大多数のヒト集団で有効性を確保することが確認された。選択された抗体の生物物理学的特徴を、開発可能性の観点から特性評価した。高脂血症のマウスモデルにおいて、２つの傑出した抗体（ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ））が、ＨＤＬコレステロールを変化させずに血漿非ＨＤＬコレステロールの減少において優れた機能を示し、ベンチマーク抗体と比較して長期間効果を持続した。結論として、我々はＰＣＳＫ９に対する交差反応性抗体の惹起に成功し、ＰＣＳＫ９機能をインビトロおよびインビボでブロックするための少なくとも２つの優れた完全ヒトモノクローナル抗体を同定した。

【0431】

実施例１：インビトロアッセイによる抗体の同定
Ｋｙｍｉｃｅ（商標）で５つの免疫化キャンペーンを行い、以下の選択基準を含むインビトロアッセイを行った。
（ａ）ヒトＰＣＳＫ９（ｈＰＣＳＫ９）、カニクイザルＰＣＳＫ９（ｃｙｎｏＰＣＳＫ９）およびマウスＰＣＳＫ９（ｍＰＣＳＫ９）に対する交差反応性結合剤を選択した。
（ｂ）ｈＰＣＳＫ９ａおよびｍＰＣＳＫ９に対する抗体親和性を決定し、より親和性の高い抗体を優先した。
（ｃ）インビトロの細胞ベースアッセイでは、抗体の中和がヒト肝細胞株（ＨｅｐＧ２）の蛍光ｈＰＣＳＫ９の内在化を低減することが実証された。
（ｄ）同時に、ＨｅｐＧ２細胞におけるＬＤＬ取り込みを回復するための抗体の機能性を、（ｃ）と同じインビトロ細胞ベースアッセイで決定した。

【0432】

２つの抗体（ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ））は、インビトロおよびインビボの両方で特に有望な機能を示した（実施例２）。

【0433】

ＣＬ－１４８２１９
ベンチマークと比較して、ＣＬ－１４８２１９はより強い中和活性を示し、インビトロでＬＤＬの取り込みを回復する能力がより高く、これは、ＣＬ－１４８２１９がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの間の相互作用を直接ブロックし得ることを示唆している。高脂血症のマウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス；ｄｅ Ｋｎｉｊｆｆ、Ｗｅｓｔｅｒｔｅｒｐ、Ａｓｏｎ、ｖａｎ ｄｅｎ ＨｏｅｋおよびＫｕｈｎａｓｔ）では、ＣＬ－１４８２１９は、ベンチマークＡｂよりも優れた血漿非ＨＤＬコレステロールの低減を示し、効果の持続時間がより長かった。図１～４を参照されたい。

【0434】

ＣＬ－１４８４８９
インビトロ細胞ベースアッセイでは、ＣＬ－１４８４８９はｈＰＣＳＫ９を適度に中和したが、ＬＤＬ取り込みを回復する有意な能力を含んでおり、これは、おそらくＰＣＳＫ９へのＨＳＰＧ結合の遮断を介して、この抗体がＰＣＳＫ９のＬＤＬＲへの結合を間接的に妨害し得ることを示唆している。この抗体はまた、高脂血症のマウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス）において、血漿非ＨＤＬコレステロールを同様の効果持続期間を有するベンチマークよりも良好に低減した。図５～８を参照されたい。

【0435】

ベンチマークは、アリロクマブｈＩｇＧ４－ＰＥ（配列番号１９５および１９６）ならびに「Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ ｐＨ－Ｄ」（ｐＨ依存性（リソソームの内側と外側のＰＣＳＫ９結合が異なる）抗ＰＣＳＫ９ ｈＩｇＧ４－ＰＥ抗体）（配列番号１９７および１９８）であった。

【表1】

【0436】

参考文献：
ｄｅ Ｋｎｉｊｆｆ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，１９９１，“Ｆａｍｉｌｉａｌ ｄｙｓｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ３－Ｌｅｉｄｅｎ ｉｎ ａｎ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｍｕｌｔｉｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｐｅｄｉｇｒｅｅ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８：６４３－６５５；
Ｗｅｓｔｅｒｔｅｒｐ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，２００６，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｅｌｙ ａｇｇｒａｖａｔｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ＡＰＯＥ＊３－Ｌｅｉｄｅｎｍｉｃｅ”，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２６：２５５２－２５５９；
Ａｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ，２０１１，“ＰＣＳＫ９ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆａｉｌｓ ｔｏ ａｌｔｅｒ ｈｅｐａｔｉｃ ＬＤＬＲ，ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ＡｐｏＥ”，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１１ Ａｐｒ，５２（４）：６７９－６８７；
ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｏｅｋ ＡＭ．ｅｔ ａｌ，２０１４，“ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ａｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ．２０１４ Ｊｕｎ；１６（６）：５３７－４４；および
Ｋｕｈｎａｓｔ，Ｓ ｅｔ ａｌ，２０１４，“Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ ｐｌａｑｕｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｓｔａｔｉｎ”，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１４ Ｏｃｔ，５５（１０）：２１０３－２１１２．

【0437】

実施例２：インビボアッセイ
この研究では、ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．コレステリルエステル移送タンパク質（ＣＥＴＰ）マウスを使用したが、これにはマウスＡｐｏＥ、ヒト突然変異ＡＰＯＥ３＊Ｌｅｉｄｅｎ、および機能的ＬＤＬＲが含まれる。これらのマウスは、患者において効果的な同じ治療により処置可能なモデルで見られるコレステロールの増加とともに優れた翻訳価値を示し、クリニックで得られるものと同様の最大のＬＤＬレベルの低減を示す。

【0438】

ＣＥＴＰマウスに高脂肪食を４週間与え、次いで０日目に抗体、アイソタイプ対照、または標準ケア（アリロクマブ、ＦＤＡ承認ＰＣＳＫ９阻害剤）を単回投与した。次いで、１８日目に、マウスに２番目に高い用量（１／２ｌｏｇ）を与えた。個々の動物のコレステロール値を、０、３、７、１４、２１および２８日目に測定した。完全脂質プロファイルを、２８日目の最終出血からのプールされた群の試料で行った。

【0439】

試験した１０種類の抗体のうち、２種類（ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ１４８４８９）は、同等の用量のアリロクマブよりもコレステロールレベルを低減し、そのうち一方のＣＬ－１４８２１９はより長い効果持続期間を示した。要約すると、我々はクラス最高となり得るＰＣＳＫ９阻害剤を２つ特定した。

【0440】

方法
研究デザインについては図９を参照されたい。８～１４週齢の１２８匹の雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスに、０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌（ＷＴＤ）を与えた。４週間の慣らし期間の後、２４匹の低応答マウスを研究から除外し、動物をグループに分け（ｎ＝６～８）、４時間の絶食後（ｔ＝０）、年齢、体重、血漿コレステロール、トリグリセリド、およびＨＤＬコレステロールを一致させた。マウスに、３ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照、ベンチマークまたは我々の抗ＰＣＳＫ９抗体をｔ＝０で皮下投与した。以前のインビトロスクリーニングから優れていると特定された我々の抗体の４つは、ｔ＝０で１ｍｇ／ｋｇの追加用量群を有していた。ｔ＝１８日目に、マウスに同じ抗体の２回目の皮下用量を１回目の用量より１／２ｌｏｇ高い用量で与えた（すなわち、１回目の用量３ｍｇ／ｋｇ、２回目の用量１０ｍｇ／ｋｇ）。

【0441】

体重および食物摂取量を週に２回測定した。初回投与後０、３、７、１４、２１、および２８日目に、血漿総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびトリグリセリドを測定するために、４時間の絶食血漿試料を採取した。血漿非ＨＤＬコレステロール値を計算した。最後の採血後、ｔ＝２８日目にマウスを致死させ、血漿および肝臓組織を採取した。リポタンパク質プロファイルを、群プール血漿試料からのＦＰＬＣフラクションで決定した。
統計：双方向ａｎｎｏｖａおよびＤｕｎｎｅｔｔｓの事後分析－Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）。

【0442】

結果
総コレステロール（図１０）
アイソタイプ対照群は、研究中に１６～２２ｍｍｏｌ／Ｌの血漿総コレステロールレベルを示した。

【0443】

アリロクマブは、アイソタイプ対照抗体と比較して、３ｍｇ／ｋｇの用量で３日目に（－３４．９％）、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２１日目および２８日目（それぞれ２回目の注射の３日後および１０日後）に（それぞれ－３３．２％および－３２．３％）総コレステロールを有意に低減した。

【0444】

ＣＬ－１４８２１９は、１および３ｍｇ／ｋｇの用量で３日目に（それぞれ－３６．４％および－４７．０％）、３ｍｇ／ｋｇの用量で７日目に（－３２．６％）総コレステロールを有意に低減した。２回目の投薬後、ＣＬ－１４８２１９は、３ｍｇ／ｋｇの用量（それぞれ－３３．４％および－２７．１％）および１０ｍｇ／ｋｇの用量（それぞれ－４６．３％および－４９．６％）の両方で、２１日目および日目に総コレステロールを有意に低減した。

【0445】

ＣＬ－１４８４８９は、３ｍｇ／ｋｇの用量で３日目および２１日目（２回目の注射の３日後）に（それぞれ－４７．３％および－３２．３％）、ならびに１０ｍｇ／ｋｇの用量で２１日目および２８日目（それぞれ－４２．９％および－５６．０％）の２回目の投与後に総コレステロールを有意に低減した。

【0446】

総非ＨＤＬコレステロール（図１１）
アイソタイプ対照群は、研究中に１５．２～２１．３ｍｍｏｌ／Ｌの非ＨＤＬコレステロールレベルを示した。

【0447】

アリロクマブは、アイソタイプ対照抗体と比較して、３ｍｇ／ｋｇの用量で３日目に（－３６．５％）、および１０ｍｇ／ｋｇの用量で２１日目および２８日目（それぞれ２回目の注射後３日目および１０日目）に（それぞれ－３５．５および３４．３％）、非ＨＤＬコレステロールを有意に低減した。

【0448】

ＣＬ－１４８２１９は、１および３ｍｇ／ｋｇの用量で３日目に（それぞれ－３７．７％および－４９．１％）、３ｍｇ／ｋｇの用量で７日目に（－３３．５％）非ＨＤＬコレステロールを有意に低減した。２回目の注射後、ＣＬ－１４８２１９は、３ｍｇ／ｋｇ（それぞれ－３４．４％および－２９．２％）および１０ｍｇ／ｋｇの用量（それぞれ－４９．６％および－５１．８％）の両方で、２１日目および２８日目に非ＨＤＬコレステロールを有意に低減した。

【0449】

ＣＬ－１４８４８９は、３ｍｇ／ｋｇの用量で３日目および２１日目（２回目の注射の３日後）に（それぞれ－４９．４％および－３５．０％）、ならびに１０ｍｇ／ｋｇの用量で２１日目と２８日目（それぞれ－４５．５％および－５８．５％）の２回目の注射後に非ＨＤＬコレステロールを有意に低減した。

【0450】

ＨＤＬコレステロール（図１２）
どの抗体もＨＤＬコレステロールに影響を与えなかった。

【0451】

トリグリセリド（図１３）
研究の間、血漿トリグリセリドレベルはアイソタイプ対照群では安定したままであった。アイソタイプ対照群ＣＬ－１４８２１９、Ｃｌ－１４８４８９、およびアリロクマブと比較して、血漿トリグリセリドに有意な影響を与えた抗体はなかったが、２８日目により低いトリグリセリドレベルに向かう傾向を示した。

【0452】

リン脂質およびコレステロールのプロファイル（図１４）
プール試料のリン脂質（Ａ）およびコレステロール（Ｂ）プロファイルを以下に示す。フラクション４～８はＶＬＤＬ、９～１５はＬＤＬ、および１６～２４はＨＤＬと見なされる。群ごとに１つのプール試料を使用して測定が行われたため、統計は実行されなかった。リポタンパク質プロファイルは、アリロクマブ、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９（例えばＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ）がＶＬＤＬ－コレステロールおよびＬＤＬ－コレステロールを低減し、ＨＤＬコレステロールには影響を与えなかったことを裏付けている。

【0453】

結論
・我々の抗体は、研究の間正常な挙動を示し、不快感の兆候を示さない動物で十分に許容された。
・組織の切片は肉眼的病理を示さなかった。
・体重および食物摂取量は、どの抗体によっても有意な影響を受けなかった。
・肝臓重量はどの抗体によっても有意な影響を受けなかった。
・ＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９は、アイソタイプ対照群と比較して、血漿総コレステロールおよび血漿非ＨＤＬコレステロールを用量依存的に有意に減少させた。リポタンパク質プロファイルは、これらの抗体で処置されたマウスの血漿ＶＬＤＬコレステロールの減少を示した。
・アイソタイプ対照群と比較して、ＨＤＬコレステロールに有意な影響を与えた抗体はなかった。
・抗体はいずれも血漿トリグリセリドレベルに有意な影響を与えなかったが、アリロクマブ、ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４６９８、ＣＬ－１４８２１９、ＣＬ－１４８４８９（ＣＬ－２７４７１１またはＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ等）は、アイソタイプ対照群と比較して血漿トリグリセリドレベルの減少に向かう傾向を示した。

【0454】

実施例３および４
マウス
実施例３では、雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスを飼育した。マウスを動物室のマクロロンケージに収容し（ケージあたり３または４匹のマウス）、相対湿度を４０～７０％、気温を２０～２４℃、照明サイクルを午前７時～午後７時にした。マウスには餌と滅菌した水道水を自由に与えた。

【0455】

実施例４では、実験当日で体重１８～２２ｇのＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。動物を標準条件下：室温（２２±２℃）、湿度測定（５５±１０％）、明／暗サイクル（１２時間／１２時間）、空気交換（１５～２０体積／時間）、水と食物は自由に摂取のポリスルホンケージ（床面積＝１５００ｃｍ２）に２～４匹の群で収容した。

【0456】

血漿コレステロール、リポタンパク質およびトリグリセリド分析
Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＣＨＯＤ－ＰＡＰキット（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して総血漿コレステロールを決定し、Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ＧＰＯ－ＰＡＰキット（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してトリグリセリドを決定した。血漿ＨＤＬコレステロールを測定するために、ＰＥＧ－６０００／グリシンを使用してＡｐｏＢ含有脂質を沈殿させた後、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＣＨＯＤ－ＰＡＰキット（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して定量した。ＡＫＴＡ装置（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用したＦＰＬＣ分析によって、リポタンパク質プロファイルを測定した。分析は、プールされたプール群試料に対して行った。フラクションは、保持時間と、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＣＨＯＤ－ＰＡＰキット（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓキット（Ｉｎｓｔｒｕｃｈｅｍｉｅ、Ｄｅｌｆｚｉｊｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用してフラクション中で測定されたコレステロールおよびリン脂質とに基づいて採取された。

【0457】

血清抗体濃度
捕捉ＥＬＩＳＡを使用して、血清抗体濃度を決定した。プレートを抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）抗体で２～８℃で一晩被覆した。翌日、プレートウォッシャーを使用してアッセイプレートを３００μＬ／ウェルのＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ（ＰＢＳ－Ｔ）で３回洗浄した。次いで、プレートを室温で少なくとも１時間、ウェルあたり２５０μＬ／ウェルの２．５％ミルクでブロックした。標準およびＱＣはエッペンドルフチューブで調製した。次いで、標準、試料およびＱＣを、エッペンドルフチューブ内のアッセイ緩衝液中で２０分の１のＭＲＤに希釈した。プレートウォッシャーを使用して、プレートを３００μＬ／ウェルのＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。ウェルあたり１００μＬの検量線、試料およびＱＣを、プレートマップに従ってアッセイプレートに加えた。プレートを室温で１時間インキュベートし、３００ＲＰＭで振とうした。プレートウォッシャーを使用して、プレートを３００μＬ／ウェルのＰＢＳ－Ｔで５回洗浄し、ＰＢＳで５０００分の１に希釈した１００μＬの抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）－ペルオキシダーゼを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で１時間、３００ＲＰＭで振とうしながらインキュベートした。次いで、プレートウォッシャーを使用して、プレートを３００μＬのＰＢＳ－Ｔで５回洗浄した。１００μＬのＴＭＢ基質を各ウェルに加え、プレートを暗所で室温で１５分間インキュベートした。次いで、１００μＬ／ウェルの停止溶液（１Ｍ硫酸）を各ウェルに加え、４５０ｎｍに設定され、参照値を５４０ｎｍとしたマイクロプレートリーダーを使用して、光学密度を決定した。次いで、プレートリーダーソフトウェアを使用して、４５０ｎｍの読み取り値から参照読み取り値を差し引いた。次いで、Ｓｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏを使用し、回帰分析および４ＰＬ曲線フィッティングを用いてデータの分析を行った。濃度は検量線から測定した。

【0458】

実施例３
雌の８～１４週齢ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスに、０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌（ＷＴＤ）を与えた。４週間の慣らし期間の後、低応答マウスを研究から除外した。残りのマウスは、年齢、体重、血漿コレステロール、およびトリグリセリドについて一致させた。動物を６匹（アイソタイプ対照群）または１０匹のグループに分けた。

【0459】

動物は０日目に皮下注射を受けた（５ｍＬ／ｋｇ）。抗体（アイソタイプ対照、ベンチマーク抗体Ｆ、ＣＬ－１４８２１８およびＣＬ－２７４７１１）を、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇで投与した。処置後０、３、７、１４、１８、２１、および２８日目に、４時間の絶食期間の後、動物の尾静脈から血液試料を採取した。総コレステロール、トリグリセリド（０、７、および２８日目）、ならびにＨＤＬコレステロール測定用のＥＤＴＡ－二カリウム塩を含むＣＢ ３００ Ｋ２Ｅマイクロベット（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｎｕｒｎｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して血液を採取した。チューブまたはキャピラリーはすぐに氷上に置いた。４℃で遠心分離（６０００ｒｐｍで１０分）した後、ＥＤＴＡ血漿を得た。マウスは、最後の尾静脈血液採取点の直後、ＣＯ_２窒息により２８日目に致死させた。群リポタンパク質プロファイルを２８日目の試料に対して確認した。

【0460】

この実験の目的は、０．１５％のコレステロールおよび１５％の飽和脂肪を含む西洋型食餌を与えたＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスにおける抗体ＣＬ－２７４７１１、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、およびベンチマーク抗体Ｆの用量反応の総／非ＨＤＬコレステロールおよびリポタンパク質プロファイルに対する薬力学的効果を評価することであった。

【0461】

３つの抗体はすべて、試験したすべての用量でコレステロールレベルを低減し（図１５～１７を参照されたい）、用量を増やすと、観察されるコレステロールの低下および効果持続期間が増加した。１および３ｍｇ／ｋｇでは、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴは、コレステロールレベルの低下においてベンチマーク抗体Ｆよりも効果的であり、試験したすべての用量で、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴはベンチマーク抗体Ｆよりも効果持続期間が長かった（図１５～１７）。さらなる分析により、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴは、コレステロールレベルの低下において３倍高い用量のベンチマーク抗体Ｆと同程度に効果的であり、より高い用量のベンチマーク抗体Ｆと同じ効果持続期間を有することが示された（図１８～１９）。ＣＬ－２７４７１１は、コレステロールレベルを同じ用量のベンチマーク抗体Ｆで観察されたものと同じレベルまで低減したが、効果持続期間はより長かった（図１６～１７）。

【0462】

抗体は、試験したすべての用量で非ＨＤＬコレステロールレベルの同等の低減を示し（図２０を参照されたい）、用量を増やすと、非ＨＤＬコレステロールの低減および反応の持続期間が徐々に増加した。１および３ｍｇ／ｋｇでは、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴは、非ＨＤＬコレステロールレベルの低下においてベンチマーク抗体Ｆよりも効果的であり、試験したすべての用量で、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴはベンチマーク抗体Ｆよりも効果持続期間が長かった（図２０）。また、さらなる分析により、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴは、非ＨＤＬコレステロールレベルの低下において３倍高い用量のベンチマーク抗体Ｆと同程度に効果的であり、より高用量のベンチマーク抗体Ｆと同じ効果持続期間を有することが示された（図２１）。ＣＬ－２７４７１１は、コレステロールレベルを同じ用量のベンチマーク抗体Ｆで見られたものと同じレベルまで低減したが、効果持続期間はより長かった（図２１）。

【0463】

２８日目のリン脂質プロファイルの評価（図２２）は、ＣＬ－２７４７１１およびＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの両方がＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールおよびリン脂質を用量依存的に低減することを示した。ベンチマーク抗体Ｆと比較して、１０ｍｇ／ｋｇのＣＬ－２７４７１１およびＣＬ－１４８２１９ＱＬＴの両方が、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールおよびリン脂質の低減により効果的であった。

【0464】

実施例４
実験当日で体重１８～２２ｇの雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（ＪＡＮＶＩＥＲ ＬＡＢＳ、Ｃ．Ｓ．４１０５、Ｓａｉｎｔ－Ｂｅｒｔｈｅｖｉｎ Ｆ－５３９４１、フランス）を研究に使用した。動物は、０日目にＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４７１１またはベンチマークＦの３ｍｇ／ｋｇ皮下注射を受けた（１０ｍＬ／ｋｇ）。投与後１、３、７、１４、２１、および２８日目に血液採取を行った（試料採取点あたりｎ＝３）。次いで、各血液試料から血清を調製し、次いでこれを使用して各時点での抗体濃度を決定した。

【0465】

実験の目的は、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ、ＣＬ－２７４７１１およびベンチマーク抗体Ｆの薬物動態を２８日間にわたり評価することであった。ＰＫプロファイルの評価は、ＣＬ－２７４７１１およびＣＬ－１４８２１８の両方がベンチマーク抗体Ｆよりも高い初期血清抗体濃度を有し、このより高い血清抗体濃度が研究の２８日の間保持されたことを示した（図２３）。ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴは当初ＣＬ－２７４７１１よりも血清抗体濃度が高かったが、ＣＬ－２７４７１１は血清からのクリアランスがより遅かった。

【0466】

さらなるデータ：
本発明の抗体の有効性を示す図２４以降を参照する。中性ｐＨ（７．６）対酸性ｐＨ（５．８）でのヒトＰＣＳＫ９変異体、カニクイザルＰＣＳＫ９、およびマウスＰＣＳＫ９に対する抗体親和性を示す表１もまた参照する。ＫＤは、ＰｒｏｔｅＯｎ（商標）ＳＰＲ分析システムによって測定された。

【0467】

比較のために、６つのＰＣＳＫ９ベンチマーク抗体を対照として含めた。３つのベンチマーク抗体は市販の抗体のバージョン（ベンチマーク抗体Ａ、Ｂ、およびＦ）であり、３つは臨床試験の抗体（ベンチマーク抗体Ｃ、Ｄ、およびＥ）から選択された。ベンチマーク抗体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、ヒトＩｇＧ４ＰＥ形式で作製された。ベンチマーク抗体Ｆは、ヒトＩｇＧ１形式であった。

【0468】

免疫化および／またはスクリーニングに使用された抗原は、４つのヒトＰＣＳＫ９変異体、カニクイザルＰＣＳＫ９、およびマウスＰＣＳＫ９を含んでいた。ここでは、４つのヒトＰＣＳＫ９変異体を次のように称した：ヒトＰＣＳＫ９参照（ｈＰＣＳＫ９ Ｒｅｆ）、ヒトＰＣＳＫ９変異体ａ（ｈＰＣＳＫ９ａ）、ヒトＰＣＳＫ９変異体ｂ（ｈＰＣＳＫ９ｂ）、およびヒトＰＣＳＫ９ Ｄ３７４Ｙ機能獲得型変異体（ｈＰＣＳＫ９ ＧＯＦ）。ヒトＰＣＳＫ９参照配列と比較して、ヒト変異体ａはＶ４７４ＩおよびＧ６７０Ｅアミノ酸置換を有し、ヒト変異体ｂはＡ５３Ｖ、Ｖ４７４Ｉ、およびＧ６７０Ｅアミノ酸置換を有する。ヒト集団の４つの変異体すべておよび突然変異体を中和する能力を有する抗体を見つけるために、アッセイスクリーニングにこれらの４つのヒト変異体を含めた。

【0469】

ＣＬ－１４８２１９
ベンチマークと比較して、ＣＬ－１４８２１９はより強い中和活性を示し、インビトロでＬＤＬの取り込みを回復する能力がより高く、これは、ＣＬ－１４８２１９がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの間の相互作用を直接ブロックし得ることを示唆している。高脂血症のマウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス；ｄｅ Ｋｎｉｊｆｆ、Ｗｅｓｔｅｒｔｅｒｐ、Ａｓｏｎ、ｖａｎ ｄｅｎ ＨｏｅｋおよびＫｕｈｎａｓｔ）では、ＣＬ－１４８２１９は、ベンチマークＡｂよりも優れた血漿非ＨＤＬコレステロールの低減を示し、効果の持続時間がより長かった。図２４～２７および表１を参照されたい。

【0470】

ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ変異体
コンピュータでの配列分析により、ＣＬ－１４８２１９の重鎖にＮ－グリコシル化モチーフが発見された。重鎖のフレームワーク３領域に位置するＮＬＴモチーフは、グリコシル化され得、開発性に悪影響を有し得る。その後、質量分析により、ＣＬ－１４８２１９のＮＬＴモチーフが実際にＮ－グリコシル化されていることが確認された。したがって、ＮをＱ残基に置き換えることにより、ＮＬＴモチーフに突然変異を導入し、ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ突然変異体を生成してグリコシル化を妨害した。グリコシル化の除去は、質量分析によってさらに確認された。ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ突然変異体は、親ＣＬ－１４８２１９と比較した場合、インビトロで同様の親和性および機能性を示した。親のＣＬ－１４８２１９と同様に、ＱＬＴ変異体は、高脂血症マウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス）において、より長い効果持続期間でベンチマークよりも優れた血漿非ＨＤＬコレステロールを低減した。図２７～３１および表１を参照されたい。

【0471】

ＣＬ－１４８４８９
インビトロ細胞ベースアッセイでは、ＣＬ－１４８４８９はｈＰＣＳＫ９を適度に中和したが、ＬＤＬ取り込みを回復する有意な能力を含んでおり、これは、おそらくＰＣＳＫ９へのＨＳＰＧ結合の遮断を介して、この抗体がＰＣＳＫ９のＬＤＬＲへの結合を間接的に妨害し得ることを示唆している。この抗体はまた、高脂血症のマウスモデル（Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウス）において、血漿非ＨＤＬコレステロールを同様の効果持続期間を有するベンチマークよりも良好に低減した。図３２～３５および表１を参照されたい。

【0472】

ＣＬ－２７４６９８
ヒト化抗体遺伝子座を有し、ＰＣＳＫ９遺伝子のノックアウトがないマウスに由来するＣＬ－１４８２１９およびＣＬ－１４８４８９とは異なり、ＣＬ－２７４６９８はＰＣＳＫ９ノックアウトマウスに由来する。ＰＣＳＫ９がない場合、マウスはヒトおよびマウスの両方のＰＣＳＫ９を含む免疫原に対して高親和性抗体を産生した。このようにＣＬ－２７４６９８が生成され、スクリーニングされた。ＣＬ－２７４６９８は、ｎＭ未満の範囲のＫＤでＰＣＳＫ９に対して高い親和性を示しただけでなく、ｈＰＣＳＫ９を中和し、インビトロでＬＤＬ取り込みを回復する優れた機能も示した。Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウスを使用したインビボ有効性試験では、ＣＬ－２７４６９８はＡｂ注射後３日以内にベンチマークより血漿非ＨＤＬコレステロールを低減し、非ＨＤＬコレステロールのレベルは７日目以降のベンチマークと同様であった。図３６～３９および表１を参照されたい。

【0473】

ＣＬ－２７４７１１
ＣＬ－２７４６９８と同様に、ＣＬ－２７４７１１はＰＣＳＫ９ノックアウトマウスを免疫化することによって生成された。インビトロ細胞ベースアッセイでは、ＣＬ－２７４７１１はｈＰＣＳＫ９を中和し、ベンチマークよりもＬＤＬの取り込みを回復した。Ｅ３Ｌ．ＣＥＴＰマウスを使用したインビボ有効性アッセイでは、ＣＬ－２７４７１１は、ベンチマークと比較して、血漿非ＨＤＬコレステロールの低下においてわずかに優れた機能を示し、効果持続期間がより長かった。図４０～４３および表１を参照されたい。

【0474】

方法
インビトロでの細胞ベース機能アッセイ
９６ウェルクリア平底細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）内のＭＥＭα中の１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１×ＮＥＡＡを含む完全培地に、ＨｅｐＧ２細胞を６×１０^４細胞／ウェルで播種した。付着させるために、細胞を２４時間、３７℃で５％ＣＯ_２インキュベーター中でインキュベートした。翌日、培地を無血清培地（ＭＥＭα中の１×ＮＥＡＡおよび１×ペニシリン／ストレプトマイシン）と交換し、細胞をインキュベーター内で一晩（１６～１８時間）維持した。翌日、５μｇ／ｍｌのＡＦ６４７標識化ｈＰＣＳＫ９ＧＯＦ抗原とともにプレインキュベートされた様々な濃度の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体で細胞を処理した。抗体を６０μｇ／ｍｌから３倍系列希釈で希釈した。ｈＰＣＳＫ９ ＧＯＦおよび抗ＰＣＳＫ９抗体とともに１時間インキュベートした後、ＢＯＤＩＰＹ ＬＤＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１０μｇ／ｍｌの最終濃度で細胞に添加した。細胞をさらに３時間インキュベートすることにより、ＬＤＬを取り込ませた。処理の最後に、細胞をアキュターゼ（ＢＤ）で剥離し、ＰＢＳ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）で希釈した２％パラホルムアルデヒドで４℃で一晩固定した。洗浄後、細胞を５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳに再懸濁し、ＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメトリーで蛍光細胞を検出した。

【0475】

ＰｒｏｔｅＯｎ ＳＰＲ分析
ＰｒｏｔｅＯｎ（登録）ＸＰＲ３６（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して、中性（ＨＢＳ－ＥＰ＋、ｐＨ７．６）および酸性緩衝液（３０ｍＭ酢酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｐ２０、ｐＨ５．８）中の抗原（ヒトＰＣＳＫ９変異体、カニクイザルＰＣＳＫ９およびマウスＰＣＳＫ９）に対する抗体結合親和性を２５℃で測定した。ＳＰＲの実行は、抗ヒトＦｃ抗体で固定化されたＧＬＣチップ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して行われた。分析物のヒト抗体は、２ｕｇ／ｍｌでチップ表面に捕捉された。ＰＣＳＫ９タンパク質を１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１．５６ｎＭ、０．３９ｎＭで１８０秒間注入し、解離を流速３０μＬ／分で６００秒間監視した。チップ表面は、１０ｍＭグリシンｐＨ１．５を３０μｌ／分で１６０秒間２回注入して再生した。次いで、センサーグラムに１：１モデル（Ｌａｎｇｍｕｉｒ速度論モデル）をフィッティングしたが、ここではｋａおよびｋｄがフィッティングされ、ＫＤはＰｒｏｔｅＯｎソフトウェアで計算される。

【表2-1】

【表2-2】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表4-1】

【表4-2】

【0476】

配列
ＣＬ－１４８２１９
ＣＬ－１４８２１９重鎖
可変領域アミノ酸配列（配列番号１）
Ｑ Ｖ Ｈ Ｌ Ｑ Ｅ Ｓ Ｇ Ｐ Ｇ Ｌ Ｖ Ｋ Ｐ Ｓ Ｅ Ｔ Ｌ Ｓ Ｌ
Ｔ Ｃ Ｔ Ｖ Ｓ Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ Ｙ Ｗ Ｓ Ｗ Ｉ Ｒ Ｑ Ｙ
Ｐ Ｇ Ｋ Ｇ Ｌ Ｅ Ｗ Ｉ Ｇ Ｙ Ｉ Ｓ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｎ Ｙ Ｎ＿
Ｐ Ｓ Ｌ Ｋ Ｒ Ｒ Ｖ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｔ Ｓ Ｋ Ｎ Ｑ Ｆ Ｓ Ｌ
Ｎ Ｌ Ｔ Ｓ Ｖ Ｉ Ａ Ａ Ｄ Ｔ Ａ Ｖ Ｙ Ｙ Ｃ Ａ Ｒ Ｎ Ｌ Ｍ
Ｉ Ｒ Ｇ Ａ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ Ｔ Ｔ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号２）
ｃａｇｇｔｇｃａｃｃｔｇｃａｇｇａｇｔｃｇｇｇｃｃｃａｇｇａｃｔｇｇｔｇａａｇｃｃｔｔｃｇｇａｇａｃｃｃｔｇｔｃｃｃｔｃ
ａｃｇｔｇｃａｃｔｇｔｃｔｃｔｇｇｔｇｇｃｔｃｃａｔｃａｇｔａｇｔｔａｃｔａｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａｇｔａｃ
ｃｃａｇｇａａａｇｇｇａｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｔｇｇａｔａｔａｔｃｔｃｔｔａｃａｇｔｇｇｇａｇｃａｇｃａａｔｔａｔａａｔ
ｃｃｃｔｃｃｃｔｃａａｇａｇｇｃｇａｇｔｃａｃｃａｔａｔｃａｃｇａｇａｃａｃｇｔｃｃａａｇａａｃｃａｇｔｔｃｔｃｃｃｔｇ
ａａｔｃｔｇａｃｃｔｃｔｇｔａａｔｃｇｃｔｇｃｇｇａｃａｃｇｇｃｃｇｔｔｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃｇａｇａａａｔｃｔｔａｔｇ
ａｔｔｃｇｇｇｇａｇｃｃｔａｃｇｇｃａｔｇｇａｃｇｔｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃａｃｇｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃａ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号５）
Ｑ Ｖ Ｈ Ｌ Ｑ Ｅ Ｓ Ｇ Ｐ Ｇ Ｌ Ｖ Ｋ Ｐ Ｓ Ｅ Ｔ Ｌ Ｓ Ｌ Ｔ Ｃ Ｔ Ｖ Ｓ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号６）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＧＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号７）
Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ Ｙ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号８）
ＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＴＡＧＴＴＡＣＴＡＣ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号９）
Ｗ Ｓ Ｗ Ｉ Ｒ Ｑ Ｙ Ｐ Ｇ Ｋ Ｇ Ｌ Ｅ Ｗ Ｉ Ｇ Ｙ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号：１０）
ＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＣＡＧＴＡＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１１）
Ｉ Ｓ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１２）
ＡＴＣＴＣＴＴＡＣＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＧＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１３）
Ｎ Ｙ Ｎ Ｐ Ｓ Ｌ Ｋ Ｒ Ｒ Ｖ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｔ Ｓ Ｋ Ｎ Ｑ Ｆ Ｓ Ｌ Ｎ Ｌ Ｔ Ｓ Ｖ Ｉ Ａ Ａ Ｄ Ｔ Ａ Ｖ Ｙ Ｙ Ｃ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１４）
ＡＡＴＴＡＴＡＡＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＧＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＣＧＡＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＴＣＴＧＡＣＣＴＣＴＧＴＡＡＴＣＧＣＴＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１５）
Ａ Ｒ Ｎ Ｌ Ｍ Ｉ Ｒ Ｇ Ａ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１６）
ＧＣＧＡＧＡＡＡＴＣＴＴＡＴＧＡＴＴＣＧＧＧＧＡＧＣＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＴＣ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１７）
Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ Ｔ Ｔ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１８）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号１９）
Ｑ Ｖ Ｈ Ｌ Ｑ Ｅ Ｓ Ｇ Ｐ Ｇ Ｌ Ｖ Ｋ Ｐ Ｓ Ｅ Ｔ Ｌ Ｓ Ｌ Ｔ Ｃ Ｔ Ｖ Ｓ Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２０）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＧＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＴ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２１）
Ｓ Ｙ Ｙ Ｗ Ｓ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２２）
ＡＧＴＴＡＣＴＡＣＴＧＧＡＧＣ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２３）
Ｗ Ｉ Ｒ Ｑ Ｙ Ｐ Ｇ Ｋ Ｇ Ｌ Ｅ Ｗ Ｉ Ｇ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２４）
ＴＧＧＡＴＣＣＧＧＣＡＧＴＡＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２５）
Ｙ Ｉ Ｓ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｎ Ｙ Ｎ Ｐ Ｓ Ｌ Ｋ Ｒ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２６）
ＴＡＴＡＴＣＴＣＴＴＡＣＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＧＣＡＡＴＴＡＴＡＡＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＧ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２７）
Ｒ Ｖ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｔ Ｓ Ｋ Ｎ Ｑ Ｆ Ｓ Ｌ Ｎ Ｌ Ｔ Ｓ Ｖ Ｉ Ａ Ａ Ｄ Ｔ Ａ Ｖ Ｙ Ｙ Ｃ Ａ Ｒ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド（配列番号２８）
ＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＣＧＡＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＴＣＴＧＡＣＣＴＣＴＧＴＡＡＴＣＧＣＴＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２９）
Ｎ Ｌ Ｍ Ｉ Ｒ Ｇ Ａ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３０）
ＡＡＴＣＴＴＡＴＧＡＴＴＣＧＧＧＧＡＧＣＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＴＣ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３１）
Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ Ｔ Ｔ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３２）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＣＬ－１４８２１９軽鎖カッパ
可変領域アミノ酸配列（配列番号３３）
Ｄ Ｔ Ｖ Ｍ Ｔ Ｑ Ｓ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｐ Ｖ Ｔ Ｐ Ｇ Ｅ Ｐ Ａ Ｓ
Ｉ Ｓ Ｃ Ｒ Ｓ Ｓ Ｑ Ｓ Ｌ Ｌ Ｈ Ｓ Ｎ Ｇ Ｙ Ｎ Ｙ Ｌ Ｄ Ｗ
Ｙ Ｌ Ｑ Ｋ Ａ Ｇ Ｑ Ｓ Ｐ Ｑ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ Ｌ Ｇ Ｓ Ｎ Ｒ Ａ
Ｓ Ｇ Ｖ Ｐ Ｄ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｖ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｔ Ｌ Ｋ Ｉ
Ｓ Ｒ Ｖ Ｅ Ａ Ｅ Ｄ Ｖ Ｇ Ｉ Ｙ Ｙ Ｃ Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｑ Ｔ Ｐ
Ｆ Ｔ Ｆ Ｇ Ｐ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｄ Ｉ Ｋ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号３４）
ｇａｔａｃｔｇｔｇａｔｇａｃｔｃａｇｔｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇｃｃｃｇｔｃａｃｃｃｃｔｇｇａｇａｇｃｃｇｇｃｃｔｃｃ
ａｔｃｔｃｃｔｇｃａｇｇｔｃｔａｇｔｃａｇａｇｃｃｔｃｃｔｇｃａｔａｇｔａａｔｇｇａｔａｃａａｔｔａｔｔｔｇｇａｔｔｇｇ
ｔａｃｃｔｇｃａｇａａｇｇｃａｇｇａｃａｇｔｃｔｃｃａｃａａｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｔｔｔｇｇｇｔｔｃｔａａｔｃｇｇｇｃｃ
ｔｃｃｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｔａｔｃａｇｇｃａｃａｇａｔｔｔｃａｃａｃｔｇａａａａｔｃ
ａｇｃａｇａｇｔｇｇａｇｇｃｔｇａｇｇａｔｇｔｔｇｇｇａｔｔｔａｔｔａｃｔｇｃａｔｇｃａａｇｃｔｃｔａｃａａａｃｔｃｃａ
ｔｔｃａｃｔｔｔｃｇｇｃｃｃｔｇｇｇａｃｃａａａｇｔｇｇａｔａｔｃａａａ
Ｃ領域アミノ酸配列（配列番号３５）
Ｒ Ｔ Ｖ Ａ Ａ Ｐ Ｓ Ｖ Ｆ Ｉ Ｆ Ｐ Ｐ Ｓ Ｄ Ｅ Ｑ Ｌ Ｋ Ｓ
Ｇ Ｔ Ａ Ｓ Ｖ Ｖ Ｃ Ｌ Ｌ Ｎ Ｎ Ｆ Ｙ Ｐ Ｒ Ｅ Ａ Ｋ Ｖ Ｑ
Ｗ Ｋ Ｖ Ｄ Ｎ Ａ Ｌ Ｑ Ｓ Ｇ Ｎ Ｓ Ｑ Ｅ Ｓ Ｖ Ｔ Ｅ Ｑ Ｄ
Ｓ Ｋ Ｄ Ｓ Ｔ Ｙ Ｓ Ｌ Ｓ Ｓ Ｔ Ｌ Ｔ Ｌ Ｓ Ｋ Ａ Ｄ Ｙ Ｅ
Ｋ Ｈ Ｋ Ｖ Ｙ Ａ Ｃ Ｅ Ｖ Ｔ Ｈ Ｑ Ｇ Ｌ Ｓ Ｓ Ｐ Ｖ Ｔ Ｋ
Ｓ Ｆ Ｎ Ｒ Ｇ Ｅ Ｃ
Ｃ領域ヌクレオチド配列（配列番号３６）
ｃｇｔａｃｇｇｔｇｇｃｃｇｃｔｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｃａｔｃｔｔｃｃｃａｃｃｔｔｃｃｇａｃｇａｇｃａｇｃｔｇａａｇｔｃｃ
ｇｇｃａｃｃｇｃｔｔｃｔｇｔｃｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｃａａｃｔｔｃｔａｃｃｃｃｃｇｃｇａｇｇｃｃａａｇｇｔｇｃａｇ
ｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｃａａｃｇｃｃｃｔｇｃａｇｔｃｃｇｇｃａａｃｔｃｃｃａｇｇａａｔｃｃｇｔｇａｃｃｇａｇｃａｇｇａｃ
ｔｃｃａａｇｇａｃａｇｃａｃｃｔａｃｔｃｃｃｔｇｔｃｃｔｃｃａｃｃｃｔｇａｃｃｃｔｇｔｃｃａａｇｇｃｃｇａｃｔａｃｇａｇ
ａａｇｃａｃａａｇｇｔｇｔａｃｇｃｃｔｇｃｇａａｇｔｇａｃｃｃａｃｃａｇｇｇｃｃｔｇｔｃｔａｇｃｃｃｃｇｔｇａｃｃａａｇ
ｔｃｔｔｔｃａａｃｃｇｇｇｇｃｇａｇｔｇｔ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３７）
Ｄ Ｔ Ｖ Ｍ Ｔ Ｑ Ｓ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｐ Ｖ Ｔ Ｐ Ｇ Ｅ Ｐ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ Ｃ Ｒ Ｓ Ｓ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３８）
ＧＡＴＡＣＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３９）
Ｑ Ｓ Ｌ Ｌ Ｈ Ｓ Ｎ Ｇ Ｙ Ｎ Ｙ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号４０）
ＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＴＡＣＡＡＴＴＡＴ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号４１）
Ｌ Ｄ Ｗ Ｙ Ｌ Ｑ Ｋ Ａ Ｇ Ｑ Ｓ Ｐ Ｑ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号４２）
ＴＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＡＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号４３）
Ｌ Ｇ Ｓ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号４４）
ＴＴＧＧＧＴＴＣＴ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号４５）
Ｎ Ｒ Ａ Ｓ Ｇ Ｖ Ｐ Ｄ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｖ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｔ Ｌ Ｋ Ｉ Ｓ Ｒ Ｖ Ｅ Ａ Ｅ Ｄ Ｖ Ｇ Ｉ Ｙ Ｙ Ｃ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号４６）
ＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＴＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号４７）
Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｑ Ｔ Ｐ Ｆ Ｔ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号４８）
ＡＴＧＣＡＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＣＴＣＣＡＴＴＣＡＣＴ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号４９）
Ｆ Ｇ Ｐ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｄ Ｉ Ｋ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号５０）
ＴＴＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＡＧＴＧＧＡＴＡＴＣＡＡＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号５１）
Ｄ Ｔ Ｖ Ｍ Ｔ Ｑ Ｓ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｐ Ｖ Ｔ Ｐ Ｇ Ｅ Ｐ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ Ｃ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号５２）
ＧＡＴＡＣＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号５３）
Ｒ Ｓ Ｓ Ｑ Ｓ Ｌ Ｌ Ｈ Ｓ Ｎ Ｇ Ｙ Ｎ Ｙ Ｌ Ｄ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号５４）
ＡＧＧＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＴＡＣＡＡＴＴＡＴＴＴＧＧＡＴ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号５５）
Ｗ Ｙ Ｌ Ｑ Ｋ Ａ Ｇ Ｑ Ｓ Ｐ Ｑ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号５６）
ＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＡＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号５７）
Ｌ Ｇ Ｓ Ｎ Ｒ Ａ Ｓ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号５８）
ＴＴＧＧＧＴＴＣＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＣ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号５９）
Ｇ Ｖ Ｐ Ｄ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｖ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｔ Ｌ Ｋ Ｉ Ｓ Ｒ Ｖ Ｅ Ａ Ｅ Ｄ Ｖ Ｇ Ｉ Ｙ Ｙ Ｃ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号６０）
ＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＴＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号６１）
Ｍ Ｑ Ａ Ｌ Ｑ Ｔ Ｐ Ｆ Ｔ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号６２）
ＡＴＧＣＡＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＣＴＣＣＡＴＴＣＡＣＴ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号６３）
Ｆ Ｇ Ｐ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｄ Ｉ Ｋ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号６４）
ＴＴＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＡＧＴＧＧＡＴＡＴＣＡＡＡ
ＣＬ－１４８４８９
ＣＬ－１４８４８９重鎖
可変領域アミノ酸配列（配列番号６５）
Ｅ Ｖ Ｑ Ｌ Ｖ Ｅ Ｓ Ｇ Ｇ Ｇ Ｌ Ｖ Ｑ Ｐ Ｇ Ｒ Ｓ Ｌ Ｒ Ｌ
Ｓ Ｃ Ｔ Ａ Ｓ Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ａ Ｄ Ｙ Ｖ Ｍ Ｈ Ｗ Ｖ Ｒ Ｑ Ｔ
Ｐ Ｇ Ｋ Ｇ Ｌ Ｅ Ｗ Ｖ Ｓ Ｇ Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｙ Ｓ Ｉ Ｎ Ｙ
Ａ Ｄ Ｓ Ｖ Ｋ Ｇ Ｒ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｎ Ａ Ｑ Ｎ Ｓ Ｌ Ｙ
Ｌ Ｑ Ｍ Ｎ Ｓ Ｌ Ｒ Ａ Ｅ Ｄ Ｔ Ａ Ｌ Ｙ Ｆ Ｃ Ａ Ｋ Ｄ Ｉ
Ｔ Ｙ Ｄ Ｌ Ｌ Ｔ Ｇ Ｙ Ｎ Ｙ Ｎ Ｙ Ｇ Ｌ Ｄ Ｖ Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ
Ｔ Ｔ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号６６）
ｇａａｇｔｇｃａｇｃｔｇｇｔａｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔａｃａｇｃｃｔｇｇｃａｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃ
ｔｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｃｔｇｇａｔｔｃａｃｃｔｔｔｇｃｔｇａｔｔａｔｇｔｃａｔｇｃａｃｔｇｇｇｔｃｃｇｇｃａａａｃｔ
ｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃｔｃａｇｇｔａｔｔａｇｔｔｇｇａａｔａｇｔｔａｔａｇｔａｔａａａｔｔａｔ
ｇｃｇｇａｃｔｃｔｇｔｇａａｇｇｇｃｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｃｇｃｃｃａｇａａｃｔｃｃｃｔｇｔａｔ
ｃｔｇｃａａａｔｇａａｃａｇｔｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｇｇｃｃｔｔｇｔａｔｔｔｔｔｇｔｇｃａａａａｇａｔａｔａ
ａｃｔｔａｃｇａｔｃｔｔｔｔｇａｃｔｇｇｔｔａｔａａｃｔａｃａａｃｔａｃｇｇｔｔｔａｇａｃｇｔｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇ
ａｃｃａｃｇｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃａ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号６７）
Ｅ Ｖ Ｑ Ｌ Ｖ Ｅ Ｓ Ｇ Ｇ Ｇ Ｌ Ｖ Ｑ Ｐ Ｇ Ｒ Ｓ Ｌ Ｒ Ｌ Ｓ Ｃ Ｔ Ａ Ｓ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号６８）
ＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＡＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＡＣＡＧＣＣＴＣＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号６９）
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ａ Ｄ Ｙ Ｖ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号７０）
ＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＣＴＧＡＴＴＡＴＧＴＣ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号７１）
Ｍ Ｈ Ｗ Ｖ Ｒ Ｑ Ｔ Ｐ Ｇ Ｋ Ｇ Ｌ Ｅ Ｗ Ｖ Ｓ Ｇ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号７２）
ＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＡＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＧＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号７３）
Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｙ Ｓ Ｉ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号７４）
ＡＴＴＡＧＴＴＧＧＡＡＴＡＧＴＴＡＴＡＧＴＡＴＡ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号７５）
Ｎ Ｙ Ａ Ｄ Ｓ Ｖ Ｋ Ｇ Ｒ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｎ Ａ Ｑ Ｎ Ｓ Ｌ Ｙ Ｌ Ｑ Ｍ Ｎ Ｓ Ｌ Ｒ Ａ Ｅ Ｄ Ｔ Ａ Ｌ Ｙ Ｆ Ｃ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号７６）
ＡＡＴＴＡＴＧＣＧＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＴＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＴＴＧＴＡＴＴＴＴＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号７７）
Ａ Ｋ Ｄ Ｉ Ｔ Ｙ Ｄ Ｌ Ｌ Ｔ Ｇ Ｙ Ｎ Ｙ Ｎ Ｙ Ｇ Ｌ Ｄ Ｖ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号７８）
ＧＣＡＡＡＡＧＡＴＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＡＴＣＴＴＴＴＧＡＣＴＧＧＴＴＡＴＡＡＣＴＡＣＡＡＣＴＡＣＧＧＴＴＴＡＧＡＣＧＴＣ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号７９）
Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ Ｔ Ｔ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号８０）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号８１）
Ｅ Ｖ Ｑ Ｌ Ｖ Ｅ Ｓ Ｇ Ｇ Ｇ Ｌ Ｖ Ｑ Ｐ Ｇ Ｒ Ｓ Ｌ Ｒ Ｌ Ｓ Ｃ Ｔ Ａ Ｓ Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ａ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号８２）
ＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＡＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＡＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＣＴ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号８３）
Ｄ Ｙ Ｖ Ｍ Ｈ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号８４）
ＧＡＴＴＡＴＧＴＣＡＴＧＣＡＣ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号８５）
Ｗ Ｖ Ｒ Ｑ Ｔ Ｐ Ｇ Ｋ Ｇ Ｌ Ｅ Ｗ Ｖ Ｓ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号８６）
ＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＡＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号８７）
Ｇ Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｙ Ｓ Ｉ Ｎ Ｙ Ａ Ｄ Ｓ Ｖ Ｋ Ｇ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号８８）
ＧＧＴＡＴＴＡＧＴＴＧＧＡＡＴＡＧＴＴＡＴＡＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＴＧＣＧＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号８９）
Ｒ Ｆ Ｔ Ｉ Ｓ Ｒ Ｄ Ｎ Ａ Ｑ Ｎ Ｓ Ｌ Ｙ Ｌ Ｑ Ｍ Ｎ Ｓ Ｌ Ｒ Ａ Ｅ Ｄ Ｔ Ａ Ｌ Ｙ Ｆ Ｃ Ａ Ｋ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号９０）
ＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＴＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＴＴＧＴＡＴＴＴＴＴＧＴＧＣＡＡＡＡ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号９１）
Ｄ Ｉ Ｔ Ｙ Ｄ Ｌ Ｌ Ｔ Ｇ Ｙ Ｎ Ｙ Ｎ Ｙ Ｇ Ｌ Ｄ Ｖ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号９２）
ＧＡＴＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＡＴＣＴＴＴＴＧＡＣＴＧＧＴＴＡＴＡＡＣＴＡＣＡＡＣＴＡＣＧＧＴＴＴＡＧＡＣＧＴＣ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号９３）
Ｗ Ｇ Ｑ Ｇ Ｔ Ｔ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ Ｓ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号９４）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＣＬ－１４８４８９軽鎖カッパ
可変領域アミノ酸配列（配列番号９５）
Ｄ Ｉ Ｖ Ｍ Ｔ Ｑ Ｔ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｓ Ｖ Ｔ Ｐ Ｇ Ｑ Ｐ Ａ Ｓ
Ｉ Ｓ Ｃ Ｒ Ｓ Ｓ Ｑ Ｓ Ｌ Ｌ Ｈ Ｓ Ｄ Ｇ Ｋ Ｔ Ｙ Ｌ Ｙ Ｗ
Ｙ Ｌ Ｑ Ｋ Ｐ Ｇ Ｑ Ｐ Ｐ Ｑ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ Ｅ Ｖ Ｓ Ｎ Ｒ Ｆ
Ｓ Ｇ Ｖ Ｐ Ｄ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｔ Ｌ Ｋ Ｉ
Ｓ Ｒ Ｖ Ｅ Ａ Ｅ Ｄ Ｖ Ｇ Ｌ Ｙ Ｙ Ｃ Ｍ Ｑ Ｓ Ｉ Ｑ Ｌ Ｐ
Ｌ Ｔ Ｆ Ｇ Ｇ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｅ Ｉ Ｋ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号９６）
ｇａｔａｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａｇａｃｔｃｃａｃｔｃｔｃｔｃｔｇｔｃｃｇｔｃａｃｃｃｃｔｇｇａｃａｇｃｃｇｇｃｃｔｃｃ
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ｃｔｃａｃｔｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇｇａｃｃａａｇｇｔａｇａｇａｔｃａａａ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号９７）
Ｄ Ｉ Ｖ Ｍ Ｔ Ｑ Ｔ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｓ Ｖ Ｔ Ｐ Ｇ Ｑ Ｐ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ Ｃ Ｒ Ｓ Ｓ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号９８）
ＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号９９）
Ｑ Ｓ Ｌ Ｌ Ｈ Ｓ Ｄ Ｇ Ｋ Ｔ Ｙ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１００）
ＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＡＣＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＴＡＴ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１０１）
Ｌ Ｙ Ｗ Ｙ Ｌ Ｑ Ｋ Ｐ Ｇ Ｑ Ｐ Ｐ Ｑ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１０２）
ＴＴＧＴＡＴＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１０３）
Ｅ Ｖ Ｓ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１０４）
ＧＡＡＧＴＴＴＣＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１０５）
Ｎ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｖ Ｐ Ｄ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｔ Ｌ Ｋ Ｉ Ｓ Ｒ Ｖ Ｅ Ａ Ｅ Ｄ Ｖ Ｇ Ｌ Ｙ Ｙ Ｃ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１０６）
ＡＡＣＣＧＴＴＴＣＴＣＴＧＧＡＧＴＧＣＣＡＧＡＴＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１０７）
Ｍ Ｑ Ｓ Ｉ Ｑ Ｌ Ｐ Ｌ Ｔ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１０８）
ＡＴＧＣＡＡＡＧＴＡＴＡＣＡＧＣＴＴＣＣＧＣＴＣＡＣＴ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号１０９）
Ｆ Ｇ Ｇ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｅ Ｉ Ｋ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号１１０）
ＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＡＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号１１１）
Ｄ Ｉ Ｖ Ｍ Ｔ Ｑ Ｔ Ｐ Ｌ Ｓ Ｌ Ｓ Ｖ Ｔ Ｐ Ｇ Ｑ Ｐ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ Ｃ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号１１２）
ＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号１１３）
Ｒ Ｓ Ｓ Ｑ Ｓ Ｌ Ｌ Ｈ Ｓ Ｄ Ｇ Ｋ Ｔ Ｙ Ｌ Ｙ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号１１４）
ＡＧＧＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＡＣＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＴＡＴＴＴＧＴＡＴ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号１１５）
Ｗ Ｙ Ｌ Ｑ Ｋ Ｐ Ｇ Ｑ Ｐ Ｐ Ｑ Ｌ Ｌ Ｉ Ｙ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号１１６）
ＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号１１７）
Ｅ Ｖ Ｓ Ｎ Ｒ Ｆ Ｓ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号１１８）
ＧＡＡＧＴＴＴＣＣＡＡＣＣＧＴＴＴＣＴＣＴ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号１１９）
Ｇ Ｖ Ｐ Ｄ Ｒ Ｆ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｔ Ｄ Ｆ Ｔ Ｌ Ｋ Ｉ Ｓ Ｒ Ｖ Ｅ Ａ Ｅ Ｄ Ｖ Ｇ Ｌ Ｙ Ｙ Ｃ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号１２０）
ＧＧＡＧＴＧＣＣＡＧＡＴＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号１２１）
Ｍ Ｑ Ｓ Ｉ Ｑ Ｌ Ｐ Ｌ Ｔ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号１２２）
ＡＴＧＣＡＡＡＧＴＡＴＡＣＡＧＣＴＴＣＣＧＣＴＣＡＣＴ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号１２３）
Ｆ Ｇ Ｇ Ｇ Ｔ Ｋ Ｖ Ｅ Ｉ Ｋ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号１２４）
ＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＡＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
ＣＬ－２７４６９８
ＣＬ－２７４６９８重鎖
可変領域アミノ酸配列（配列番号１９９）
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬ ＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳ ＳＳＫＷＷＳＷＶＲＱ ＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧ ＥＴＨＹＳＧＳＴＮＹ ＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩ ＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳ ＬＫＬＲＳＶＴＡＡＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＶＧ ＡＴＥＮＦＷＧＱＧＴ ＬＶＴＶＳＳ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号２００）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣ ＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣ ＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡ ＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣ ＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣ ＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣ ＡＣＣＴＧＣＧＣＴＧ ＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧ ＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣ ＡＧＴＡＧＴＡＡＡＴ ＧＧＴＧＧＡＧＴＴＧ ＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧ ＣＣＣＣＣＡＧＧＧＡ ＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡ ＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧ ＧＡＡＡＣＣＣＡＴＴ ＡＴＡＧＴＧＧＧＡＧ ＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣ ＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣ ＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧ ＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡ ＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡ ＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡ ＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣ ＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡ ＧＧＴＣＴＧＴＧＡＣ ＣＧＣＣＧＣＧＧＡＣ ＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴ ＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣ ＧＡＧＡＧＴＧＧＧＴ ＧＣＴＡＣＴＧＡＧＡ ＡＣＴＴＣＴＧＧＧＧ ＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣ ＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧ ＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２０１）
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬ ＴＣＡＶＳ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２０２）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＧＣＴＧＴＣＴＣＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２０３）
ＧＧＳＩＳ ＳＳＫＷ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２０４）
ＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＡＧＴＡＡＡＴＧＧ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２０５）
ＷＳＷＶＲＱ ＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧ Ｅ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２０６）
ＴＧＧＡＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２０７）
ＴＨＹＳＧＳＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２０８）
ＡＣＣＣＡＴＴＡＴＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２０９）
ＮＹ ＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩ ＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳ ＬＫＬＲＳＶＴＡＡＤ ＴＡＶＹＹＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２１０）
ＡＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＧＧＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２１１）
ＡＲＶＧ ＡＴＥＮＦ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２１２）
ＧＣＧＡＧＡＧＴＧＧＧＴＧＣＴＡＣＴＧＡＧＡＡＣＴＴＣ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２１３）
ＷＧＱＧＴ ＬＶＴＶＳＳ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２１４）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２１５）
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬ ＴＣＡＶＳＧＧＳＩＳ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２１６）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＧＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２１７）
ＳＳＫＷＷＳ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２１８）
ＡＧＴＡＧＴＡＡＡＴＧＧＴＧＧＡＧＴ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２１９）
ＷＶＲＱ ＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２２０）
ＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２２１）
ＥＴＨＹＳＧＳＴＮＹ ＮＰＳＬＫＳ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２２２）
ＧＡＡＡＣＣＣＡＴＴＡＴＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２２３）
ＲＶＴＩ ＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳ ＬＫＬＲＳＶＴＡＡＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２２４）
ＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＧＧＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２２５）
ＶＧ ＡＴＥＮＦ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２２６）
ＧＴＧＧＧＴＧＣＴＡＣＴＧＡＧＡＡＣＴＴＣ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２２７）
ＷＧＱＧＴ ＬＶＴＶＳＳ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２２８）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧ
ＣＬ－２７４６９８軽鎖カッパ
可変領域アミノ酸配列（配列番号２２９）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＦ ＲＹＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ ＡＳＴＲＡＴＤＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ ＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号２３０）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴ ＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣ ＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣ ＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴ ＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡ ＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ ＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡ ＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡ ＧＡＧＴＧＴＴＴＴＣ ＡＧＧＴＡＣＴＴＡＧ ＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡ ＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴ ＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣ ＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴ ＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴ ＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡ ＧＧＧＣＣＡＣＴＧＡ ＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣ ＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧ ＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣ ＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴ ＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡ ＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧ ＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴ ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧ ＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡ ＣＴＧＴＣＡＧＣＡＡ ＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴ ＧＧＣＣＴＣＣＧＡＣ ＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡ ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧ ＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡ Ａ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２３１）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２３２）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２３３）
ＱＳＶＦ ＲＹ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２３４）
ＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＴＣＡＧＧＴＡＣ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２３５）
ＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２３６）
ＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２３７）
Ｄ ＡＳ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２３８）
ＧＡＴＧＣＡＴＣＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２３９）
ＴＲＡＴＤＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＶＹＹＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２４０）
ＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２４１）
ＱＱ ＲＳＮＷＰＰＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２４２）
ＣＡＧＣＡＡＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴＧＧＣＣＴＣＣＧＡＣＧ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２４３）
ＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２４４）
ＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２４５）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２４６）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２４７）
ＲＡＳＱＳＶＦ ＲＹＬＡ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２４８）
ＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＴＣＡＧＧＴＡＣＴＴＡＧＣＣ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２４９）
ＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２５０）
ＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２５１）
Ｄ ＡＳＴＲＡＴ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２５２）
ＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２５３）
ＤＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＶＹＹＣ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２５４）
ＧＡＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２５５）
ＱＱ ＲＳＮＷＰＰＴ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２５６）
ＣＡＧＣＡＡＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴＧＧＣＣＴＣＣＧＡＣＧ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２５７）
ＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２５８）
ＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡ
ＣＬ－２７４７１１
ＣＬ－２７４７１１重鎖
可変領域アミノ酸配列（配列番号２５９）
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬ ＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳ ＳＧＧＹＹＷＳＷＩＲ ＱＨＰＧＫＧＬＥＷＩ ＧＨＩＦＹＳＧＳＴＹ ＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴ ＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦ ＳＬＫＬＮＳＶＴＡＡ ＤＴＡＶＹＹＣＡＳＥ ＧＧＹＹＤＩＰＤＶＷ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号２６０）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣ ＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣ ＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡ ＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣ ＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣ ＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣ ＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧ ＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧ ＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣ ＡＧＴＧＧＴＧＧＴＴ ＡＣＴＡＣＴＧＧＡＧ ＣＴＧＧＡＴＣＣＧＣ ＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧ ＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴ ＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴ ＧＧＧＣＡＣＡＴＣＴ ＴＴＴＡＣＡＧＴＧＧ ＧＡＧＣＡＣＣＴＡＣ ＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴ ＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧ ＴＣＧＡＧＴＴＡＣＣ ＡＴＡＴＣＡＧＴＴＧ ＡＣＡＣＧＴＣＴＡＡ ＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣ ＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣ ＴＧＡＡＣＴＣＴＧＴ ＧＡＣＴＧＣＣＧＣＧ ＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧ ＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧ ＴＧＣＧＡＧＣＧＡＧ ＧＧＡＧＧＧＴＡＴＴ ＡＣＧＡＴＡＴＴＣＣ ＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧ ＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡ ＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣ ＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２６１）
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬ ＴＣＴＶＳ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２６２）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２６３）
ＧＧＳＩＳ ＳＧＧＹＹ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２６４）
ＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＴＧＧＴＴＡＣＴＡＣ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２６５）
ＷＳＷＩＲ ＱＨＰＧＫＧＬＥＷＩ ＧＨ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２６６）
ＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＣＡＣ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２６７）
ＩＦＹＳＧＳＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２６８）
ＡＴＣＴＴＴＴＡＣＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２６９）
Ｙ ＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴ ＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦ ＳＬＫＬＮＳＶＴＡＡ ＤＴＡＶＹＹＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２７０）
ＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＴＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＴＧＡＣＡＣＧＴＣＴＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＴＣＴＧＴＧＡＣＴＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２７１）
ＡＳＥ ＧＧＹＹＤＩＰＤＶ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２７２）
ＧＣＧＡＧＣＧＡＧＧＧＡＧＧＧＴＡＴＴＡＣＧＡＴＡＴＴＣＣＧＧＡＣＧＴＣ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２７３）
Ｗ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２７４）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２７５）
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬ ＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２７６）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２７７）
ＳＧＧＹＹＷＳ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２７８）
ＡＧＴＧＧＴＧＧＴＴＡＣＴＡＣＴＧＧＡＧＣ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２７９）
ＷＩＲ ＱＨＰＧＫＧＬＥＷＩ Ｇ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２８０）
ＴＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２８１）
ＨＩＦＹＳＧＳＴＹ ＹＮＰＳＬＫＳ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２８２）
ＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＡＣＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２８３）
ＲＶＴ ＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦ ＳＬＫＬＮＳＶＴＡＡ ＤＴＡＶＹＹＣＡＳ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２８４）
ＣＧＡＧＴＴＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＴＧＡＣＡＣＧＴＣＴＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＴＣＴＧＴＧＡＣＴＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＣ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２８５）
Ｅ ＧＧＹＹＤＩＰＤＶ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２８６）
ＧＡＧＧＧＡＧＧＧＴＡＴＴＡＣＧＡＴＡＴＴＣＣＧＧＡＣＧＴＣ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号２８７）
Ｗ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号２８８）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＣＬ－２７４７１１軽鎖カッパ
可変領域アミノ酸配列（配列番号２８９）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ ＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＳＤ ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＩＹＹＣＱＱ ＲＳＮＷＰＬＴＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号２９０）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴ ＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣ ＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣ ＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴ ＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡ ＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣ ＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡ ＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡ ＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣ ＡＡＣＴＡＣＴＴＡＧ ＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡ ＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴ ＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣ ＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴ ＣＡＴＣＴＣＴＧＡＴ ＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡ ＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧ ＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣ ＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧ ＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣ ＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣ ＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡ ＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧ ＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴ ＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧ ＣＡＡＴＴＴＡＴＴＡ ＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧ ＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴ ＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣ ＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡ ＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧ ＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡ Ａ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２９１）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２９２）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２９３）
ＱＳＶＳ ＮＹ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２９４）
ＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＡＣＴＡＣ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２９５）
ＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＳ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２３６）
ＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＣＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２９７）
Ｄ ＡＳ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号２９８）
ＧＡＴＧＣＡＴＣＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号２９９）
ＮＲＡＴＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＩＹＹＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３００）
ＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３０１）
ＱＱ ＲＳＮＷＰＬＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３０２）
ＣＡＧＣＡＧＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＴ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３０３）
ＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３０４）
ＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３０５）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３０６）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３０７）
ＲＡＳＱＳＶＳ ＮＹＬＡ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３０８）
ＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＡＣＴＡＣＴＴＡＧＣＣ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３０９）
ＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＳ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３１０）
ＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＣＴ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３１１）
Ｄ ＡＳＮＲＡＴ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３１２）
ＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３１３）
ＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＩＹＹＣ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３１４）
ＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３１５）
ＱＱ ＲＳＮＷＰＬＴ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３１６）
ＣＡＧＣＡＧＣＧＴＡＧＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＴ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３１７）
ＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３１８）
ＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ
ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ重鎖
可変領域アミノ酸配列（配列番号３１９）
ＱＶＨＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬ ＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳ ＳＹＹＷＳＷＩＲＱＹ ＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹ ＩＳＹＳＧＳＳＮＹＮ ＰＳＬＫＲＲＶＴＩＳ ＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬ ＱＬＴＳＶＩＡＡＤＴ ＡＶＹＹＣＡＲＮＬＭ ＩＲＧＡＹＧＭＤＶＷ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号３２０）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＣＣ ＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣ ＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡ ＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣ ＣＴＴＣＧＧＡＧＡＣ ＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣ ＡＣＧＴＧＣＡＣＴＧ ＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧ ＣＴＣＣＡＴＣＡＧＴ ＡＧＴＴＡＣＴＡＣＴ ＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴ ＣＣＧＧＣＡＧＴＡＣ ＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧ ＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧ ＧＡＴＴＧＧＡＴＡＴ ＡＴＣＴＣＴＴＡＣＡ ＧＴＧＧＧＡＧＣＡＧ ＣＡＡＴＴＡＴＡＡＴ ＣＣＣＴＣＣＣＴＣＡ ＡＧＡＧＧＣＧＡＧＴ ＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡ ＣＧＡＧＡＣＡＣＧＴ ＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡ ＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧ ＣＡＧＣＴＧＡＣＣＴ ＣＴＧＴＡＡＴＣＧＣ ＴＧＣＧＧＡＣＡＣＧ ＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴ ＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧ ＡＡＡＴＣＴＴＡＴＧ ＡＴＴＣＧＧＧＧＡＧ ＣＣＴＡＣＧＧＣＡＴ ＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧ ＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡ ＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣ ＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３２１）
ＱＶＨＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬ ＴＣＴＶＳ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３２２）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＧＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３２３）
ＧＧＳＩＳ ＳＹＹ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３２４）
ＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＧＴＡＧＴＴＡＣＴＡＣ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３２５）
ＷＳＷＩＲＱＹ ＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３２６）
ＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＣＡＧＴＡＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３２７）
ＩＳＹＳＧＳＳ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３２８）
ＡＴＣＴＣＴＴＡＣＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＧＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３２９）
ＮＹＮ ＰＳＬＫＲＲＶＴＩＳ ＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬ ＱＬＴＳＶＩＡＡＤＴ ＡＶＹＹＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３３０）
ＡＡＴＴＡＴＡＡＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＧＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＣＧＡＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＴＣＴＧＴＡＡＴＣＧＣＴＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３３１）
ＡＲＮＬＭ ＩＲＧＡＹＧＭＤＶ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３３２）
ＧＣＧＡＧＡＡＡＴＣＴＴＡＴＧＡＴＴＣＧＧＧＧＡＧＣＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＴＣ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３３３）
Ｗ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３３４）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３３５）
ＱＶＨＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬ ＴＣＴＶＳＧＧＳＩ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３３６）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＧＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３３７）
Ｓ ＳＹＹＷＳ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３３８）
ＡＧＴＡＧＴＴＡＣＴＡＣＴＧＧＡＧＣ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３３９）
ＷＩＲＱＹ ＰＧＫＧＬＥＷＩＧ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３４０）
ＴＧＧＡＴＣＣＧＧＣＡＧＴＡＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３４１）
Ｙ ＩＳＹＳＧＳＳＮＹＮ ＰＳＬＫＲ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３４２）
ＴＡＴＡＴＣＴＣＴＴＡＣＡＧＴＧＧＧＡＧＣＡＧＣＡＡＴＴＡＴＡＡＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＧ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３４３）
ＲＶＴＩＳ ＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬ ＱＬＴＳＶＩＡＡＤＴ ＡＶＹＹＣＡＲ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３４４）
ＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＡＴＣＡＣＧＡＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＣＡＧＣＴＧＡＣＣＴＣＴＧＴＡＡＴＣＧＣＴＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３４５）
ＮＬＭ ＩＲＧＡＹＧＭＤＶ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３４６）
ＡＡＴＣＴＴＡＴＧＡＴＴＣＧＧＧＧＡＧＣＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＴＣ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３４７）
Ｗ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３４８）
ＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
ＣＬ－１４８２１９ＱＬＴ軽鎖カッパ
可変領域アミノ酸配列（配列番号３４９）
ＤＴＶＭＴＱＳＰＬＳ ＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳ ＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬ ＨＳＮＧＹＮＹＬＤＷ ＹＬＱＫＡＧＱＳＰＱ ＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡ ＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ ＶＳＧＴＤＦＴＬＫＩ ＳＲＶＥＡＥＤＶＧＩ ＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰ ＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤ ＩＫ
可変領域ヌクレオチド配列（配列番号３５０）
ＧＡＴＡＣＴＧＴＧＡ ＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣ ＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣ ＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡ ＣＣＣＣＴＧＧＡＧＡ ＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣ ＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡ ＧＧＴＣＴＡＧＴＣＡ ＧＡＧＣＣＴＣＣＴＧ ＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧ ＧＡＴＡＣＡＡＴＴＡ ＴＴＴＧＧＡＴＴＧＧ ＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡ ＡＧＧＣＡＧＧＡＣＡ ＧＴＣＴＣＣＡＣＡＡ ＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴ ＡＴＴＴＧＧＧＴＴＣ ＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣ ＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣ ＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴ ＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴ ＧＴＡＴＣＡＧＧＣＡ ＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣ ＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣ ＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧ ＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡ ＴＧＴＴＧＧＧＡＴＴ ＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡ ＴＧＣＡＡＧＣＴＣＴ ＡＣＡＡＡＣＴＣＣＡ ＴＴＣＡＣＴＴＴＣＧ ＧＣＣＣＴＧＧＧＡＣ ＣＡＡＡＧＴＧＧＡＴ ＡＴＣＡＡＡ
ＦＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３５１）
ＤＴＶＭＴＱＳＰＬＳ ＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳ ＩＳＣＲＳＳ
ＦＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３５２）
ＧＡＴＡＣＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３５３）
ＱＳＬＬ ＨＳＮＧＹＮＹ
ＣＤＲ１－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３５４）
ＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＴＡＣＡＡＴＴＡＴ
ＦＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３５５）
ＬＤＷ ＹＬＱＫＡＧＱＳＰＱ ＬＬＩＹ
ＦＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３５６）
ＴＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＡＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３５７）
ＬＧＳ
ＣＤＲ２－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３５８）
ＴＴＧＧＧＴＴＣＴ
ＦＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３５９）
ＮＲＡ ＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ ＶＳＧＴＤＦＴＬＫＩ ＳＲＶＥＡＥＤＶＧＩ ＹＹＣ
ＦＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３６０）
ＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＴＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３６１）
ＭＱＡＬＱＴＰ ＦＴ
ＣＤＲ３－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３６２）
ＡＴＧＣＡＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＣＴＣＣＡＴＴＣＡＣＴ
ＦＲ４－ＩＭＧＴアミノ酸配列（配列番号３６３）
ＦＧＰＧＴＫＶＤ ＩＫ
ＦＲ４－ＩＭＧＴヌクレオチド配列（配列番号３６４）
ＴＴＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＡＧＴＧＧＡＴＡＴＣＡＡＡ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３６５）
ＤＴＶＭＴＱＳＰＬＳ ＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳ ＩＳＣ
ＦＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３６６）
ＧＡＴＡＣＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３６７）
ＲＳＳＱＳＬＬ ＨＳＮＧＹＮＹＬＤ
ＣＤＲ１－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３６８）
ＡＧＧＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＴＡＣＡＡＴＴＡＴＴＴＧＧＡＴ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３６９）
Ｗ ＹＬＱＫＡＧＱＳＰＱ ＬＬＩＹ
ＦＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３７０）
ＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＡＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３７１）
ＬＧＳＮＲＡ Ｓ
ＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３７２）
ＴＴＧＧＧＴＴＣＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＣ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３７３）
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳ ＶＳＧＴＤＦＴＬＫＩ ＳＲＶＥＡＥＤＶＧＩ ＹＹＣ
ＦＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３７４）
ＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＴＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３７５）
ＭＱＡＬＱＴＰ ＦＴ
ＣＤＲ３－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３７６）
ＡＴＧＣＡＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＡＣＴＣＣＡＴＴＣＡＣＴ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴアミノ酸配列（配列番号３７７）
ＦＧＰＧＴＫＶＤ ＩＫ
ＦＲ４－ＫＡＢＡＴヌクレオチド配列（配列番号３７８）
ＴＴＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＡＧＴＧＧＡＴＡＴＣＡＡＡ

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【表5-5】

【表5-6】

【表5-7】

【表5-8】

【表5-9】

【表5-10】

【表5-11】

【表5-12】

【表5-13】

【表5-14】

【表5-15】

【表5-16】

【表5-17】

【表5-18】

【表5-19】

【表5-20】

【表5-21】

Ｃ領域アミノ酸配列（配列番号３）
Ａ Ｓ Ｔ Ｋ Ｇ Ｐ Ｓ Ｖ Ｆ Ｐ Ｌ Ａ Ｐ Ｃ Ｓ Ｒ Ｓ Ｔ Ｓ Ｅ
Ｓ Ｔ Ａ Ａ Ｌ Ｇ Ｃ Ｌ Ｖ Ｋ Ｄ Ｙ Ｆ Ｐ Ｅ Ｐ Ｖ Ｔ Ｖ Ｓ
Ｗ Ｎ Ｓ Ｇ Ａ Ｌ Ｔ Ｓ Ｇ Ｖ Ｈ Ｔ Ｆ Ｐ Ａ Ｖ Ｌ Ｑ Ｓ Ｓ
Ｇ Ｌ Ｙ Ｓ Ｌ Ｓ Ｓ Ｖ Ｖ Ｔ Ｖ Ｐ Ｓ Ｓ Ｓ Ｌ Ｇ Ｔ Ｋ Ｔ
Ｙ Ｔ Ｃ Ｎ Ｖ Ｄ Ｈ Ｋ Ｐ Ｓ Ｎ Ｔ Ｋ Ｖ Ｄ Ｋ Ｒ Ｖ Ｅ Ｓ
Ｋ Ｙ Ｇ Ｐ Ｐ Ｃ Ｐ Ｐ Ｃ Ｐ Ａ Ｐ Ｅ Ｆ Ｅ Ｇ Ｇ Ｐ Ｓ Ｖ
Ｆ Ｌ Ｆ Ｐ Ｐ Ｋ Ｐ Ｋ Ｄ Ｔ Ｌ Ｍ Ｉ Ｓ Ｒ Ｔ Ｐ Ｅ Ｖ Ｔ
Ｃ Ｖ Ｖ Ｖ Ｄ Ｖ Ｓ Ｑ Ｅ Ｄ Ｐ Ｅ Ｖ Ｑ Ｆ Ｎ Ｗ Ｙ Ｖ Ｄ
Ｇ Ｖ Ｅ Ｖ Ｈ Ｎ Ａ Ｋ Ｔ Ｋ Ｐ Ｒ Ｅ Ｅ Ｑ Ｆ Ｎ Ｓ Ｔ Ｙ
Ｒ Ｖ Ｖ Ｓ Ｖ Ｌ Ｔ Ｖ Ｌ Ｈ Ｑ Ｄ Ｗ Ｌ Ｎ Ｇ Ｋ Ｅ Ｙ Ｋ
Ｃ Ｋ Ｖ Ｓ Ｎ Ｋ Ｇ Ｌ Ｐ Ｓ Ｓ Ｉ Ｅ Ｋ Ｔ Ｉ Ｓ Ｋ Ａ Ｋ
Ｇ Ｑ Ｐ Ｒ Ｅ Ｐ Ｑ Ｖ Ｙ Ｔ Ｌ Ｐ Ｐ Ｓ Ｑ Ｅ Ｅ Ｍ Ｔ Ｋ
Ｎ Ｑ Ｖ Ｓ Ｌ Ｔ Ｃ Ｌ Ｖ Ｋ Ｇ Ｆ Ｙ Ｐ Ｓ Ｄ Ｉ Ａ Ｖ Ｅ＿
Ｗ Ｅ Ｓ Ｎ Ｇ Ｑ Ｐ Ｅ Ｎ Ｎ Ｙ Ｋ Ｔ Ｔ Ｐ Ｐ Ｖ Ｌ Ｄ Ｓ
Ｄ Ｇ Ｓ Ｆ Ｆ Ｌ Ｙ Ｓ Ｒ Ｌ Ｔ Ｖ Ｄ Ｋ Ｓ Ｒ Ｗ Ｑ Ｅ Ｇ
Ｎ Ｖ Ｆ Ｓ Ｃ Ｓ Ｖ Ｍ Ｈ Ｅ Ａ Ｌ Ｈ Ｎ Ｈ Ｙ Ｔ Ｑ Ｋ Ｓ
Ｌ Ｓ Ｌ Ｓ Ｌ Ｇ Ｋ
Ｃ領域ヌクレオチド配列（配列番号４）
ｇｃｃａｇｃａｃｃａａｇｇｇｃｃｃｔｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｃｃｃｔｇｇｃｃｃｃｔｔｇｃａｇｃａｇｇａｇｃａｃｃｔｃｃｇａａ
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ｔｔｃｃｔｇｔｔｃｃｃｔｃｃｔａａｇｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃａｇｃｃｇｇａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃ＿
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ｃｔｇａｇｃｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇａａａｇ
＞ＰＣＳＫ９参照配列（配列番号１８９）
ＱＥＤＥＤＧＤＹＥＥＬＶＬＡＬＲＳＥＥＤＧＬＡＥＡＰＥＨＧＴ
ＴＡＴＦＨＲＣＡＫＤＰＷＲＬＰＧＴＹＶＶＶＬＫＥＥＴＨＬＳＱＳＥＲＴＡＲＲＬＱＡＱＡＡＲＲＧＹＬＴＫＩＬＨＶＦＨＧＬＬＰ
ＧＦＬＶＫＭＳＧＤＬＬＥＬＡＬＫＬＰＨＶＤＹＩＥＥＤＳＳＶＦＡＱＳＩＰＷＮＬＥＲＩＴＰＰＲＹＲＡＤＥＹＱＰＰＤＧＧＳＬＶ
ＥＶＹＬＬＤＴＳＩＱＳＤＨＲＥＩＥＧＲＶＭＶＴＤＦＥＮＶＰＥＥＤＧＴＲＦＨＲＱＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧ
ＶＡＫＧＡＳＭＲＳＬＲＶＬＮＣＱＧＫＧＴＶＳＧＴＬＩＧＬＥＦＩＲＫＳＱＬＶＱＰＶＧＰＬＶＶＬＬＰＬＡＧＧＹＳＲＶＬＮＡＡ
ＣＱＲＬＡＲＡＧＶＶＬＶＴＡＡＧＮＦＲＤＤＡＣＬＹＳＰＡＳＡＰＥＶＩＴＶＧＡＴＮＡＱＤＱＰＶＴＬＧＴＬＧＴＮＦＧＲＣＶＤ
ＬＦＡＰＧＥＤＩＩＧＡＳＳＤＣＳＴＣＦＶＳＱＳＧＴＳＱＡＡＡＨＶＡＧＩＡＡＭＭＬＳＡＥＰＥＬＴＬＡＥＬＲＱＲＬＩＨＦＳＡ
ＫＤＶＩＮＥＡＷＦＰＥＤＱＲＶＬＴＰＮＬＶＡＡＬＰＰＳＴＨＧＡＧＷＱＬＦＣＲＴＶＷＳＡＨＳＧＰＴＲＭＡＴＡＶＡＲＣＡＰＤ
ＥＥＬＬＳＣＳＳＦＳＲＳＧＫＲＲＧＥＲＭＥＡＱＧＧＫＬＶＣＲＡＨＮＡＦＧＧＥＧＶＹＡＩＡＲＣＣＬＬＰＱＡＮＣＳＶＨＴＡＰ
ＰＡＥＡＳＭＧＴＲＶＨＣＨＱＱＧＨＶＬＴＧＣＳＳＨＷＥＶＥＤＬＧＴＨＫＰＰＶＬＲＰＲＧＱＰＮＱＣＶＧＨＲＥＡＳＩＨＡＳＣ
ＣＨＡＰＧＬＥＣＫＶＫＥＨＧＩＰＡＰＱＥＱＶＴＶＡＣＥＥＧＷＴＬＴＧＣＳＡＬＰＧＴＳＨＶＬＧＡＹＡＶＤＮＴＣＶＶＲＳＲＤ
ＶＳＴＴＧＳＴＳＥＧＡＶＴＡＶＡＩＣＣＲＳＲＨＬＡＱＡＳＱＥＬＱ
＞ＰＣＳＫ９バリアントａ（配列番号１９０）
ＱＥＤＥＤＧＤＹＥＥＬＶＬＡＬＲＳＥＥＤＧＬＡＥＡＰＥＨＧＴ
ＴＡＴＦＨＲＣＡＫＤＰＷＲＬＰＧＴＹＶＶＶＬＫＥＥＴＨＬＳＱＳＥＲＴＡＲＲＬＱＡＱＡＡＲＲＧＹＬＴＫＩＬＨＶＦＨＧＬＬＰ
ＧＦＬＶＫＭＳＧＤＬＬＥＬＡＬＫＬＰＨＶＤＹＩＥＥＤＳＳＶＦＡＱＳＩＰＷＮＬＥＲＩＴＰＰＲＹＲＡＤＥＹＱＰＰＤＧＧＳＬＶ
ＥＶＹＬＬＤＴＳＩＱＳＤＨＲＥＩＥＧＲＶＭＶＴＤＦＥＮＶＰＥＥＤＧＴＲＦＨＲＱＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧ
ＶＡＫＧＡＳＭＲＳＬＲＶＬＮＣＱＧＫＧＴＶＳＧＴＬＩＧＬＥＦＩＲＫＳＱＬＶＱＰＶＧＰＬＶＶＬＬＰＬＡＧＧＹＳＲＶＬＮＡＡ
ＣＱＲＬＡＲＡＧＶＶＬＶＴＡＡＧＮＦＲＤＤＡＣＬＹＳＰＡＳＡＰＥＶＩＴＶＧＡＴＮＡＱＤＱＰＶＴＬＧＴＬＧＴＮＦＧＲＣＶＤ
ＬＦＡＰＧＥＤＩＩＧＡＳＳＤＣＳＴＣＦＶＳＱＳＧＴＳＱＡＡＡＨＶＡＧＩＡＡＭＭＬＳＡＥＰＥＬＴＬＡＥＬＲＱＲＬＩＨＦＳＡ
ＫＤＶＩＮＥＡＷＦＰＥＤＱＲＶＬＴＰＮＬＶＡＡＬＰＰＳＴＨＧＡＧＷＱＬＦＣＲＴＶＷＳＡＨＳＧＰＴＲＭＡＴＡＩＡＲＣＡＰＤ
ＥＥＬＬＳＣＳＳＦＳＲＳＧＫＲＲＧＥＲＭＥＡＱＧＧＫＬＶＣＲＡＨＮＡＦＧＧＥＧＶＹＡＩＡＲＣＣＬＬＰＱＡＮＣＳＶＨＴＡＰ
ＰＡＥＡＳＭＧＴＲＶＨＣＨＱＱＧＨＶＬＴＧＣＳＳＨＷＥＶＥＤＬＧＴＨＫＰＰＶＬＲＰＲＧＱＰＮＱＣＶＧＨＲＥＡＳＩＨＡＳＣ＿
ＣＨＡＰＧＬＥＣＫＶＫＥＨＧＩＰＡＰＱＥＱＶＴＶＡＣＥＥＧＷＴＬＴＧＣＳＡＬＰＧＴＳＨＶＬＧＡＹＡＶＤＮＴＣＶＶＲＳＲＤ
ＶＳＴＴＧＳＴＳＥＥＡＶＴＡＶＡＩＣＣＲＳＲＨＬＡＱＡＳＱＥＬＱ
＞ＰＣＳＫ９バリアントｂ（配列番号１９１）
ＱＥＤＥＤＧＤＹＥＥＬＶＬＡ
ＬＲＳＥＥＤＧＬＶＥＡＰＥＨＧＴＴＡＴＦＨＲＣＡＫＤＰＷＲＬＰＧＴＹＶＶＶＬＫＥＥＴＨＬＳＱＳＥＲＴＡＲＲＬＱＡＱＡ
ＡＲＲＧＹＬＴＫＩＬＨＶＦＨＧＬＬＰＧＦＬＶＫＭＳＧＤＬＬＥＬＡＬＫＬＰＨＶＤＹＩＥＥＤＳＳＶＦＡＱＳＩＰＷＮＬＥＲ
ＩＴＰＰＲＹＲＡＤＥＹＱＰＰＤＧＧＳＬＶＥＶＹＬＬＤＴＳＩＱＳＤＨＲＥＩＥＧＲＶＭＶＴＤＦＥＮＶＰＥＥＤＧＴＲＦＨＲ
ＱＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧＶＡＫＧＡＳＭＲＳＬＲＶＬＮＣＱＧＫＧＴＶＳＧＴＬＩＧＬＥＦＩＲＫＳＱＬ
ＶＱＰＶＧＰＬＶＶＬＬＰＬＡＧＧＹＳＲＶＬＮＡＡＣＱＲＬＡＲＡＧＶＶＬＶＴＡＡＧＮＦＲＤＤＡＣＬＹＳＰＡＳＡＰＥＶＩ
ＴＶＧＡＴＮＡＱＤＱＰＶＴＬＧＴＬＧＴＮＦＧＲＣＶＤＬＦＡＰＧＥＤＩＩＧＡＳＳＤＣＳＴＣＦＶＳＱＳＧＴＳＱＡＡＡＨＶ
ＡＧＩＡＡＭＭＬＳＡＥＰＥＬＴＬＡＥＬＲＱＲＬＩＨＦＳＡＫＤＶＩＮＥＡＷＦＰＥＤＱＲＶＬＴＰＮＬＶＡＡＬＰＰＳＴＨＧ
ＡＧＷＱＬＦＣＲＴＶＷＳＡＨＳＧＰＴＲＭＡＴＡＩＡＲＣＡＰＤＥＥＬＬＳＣＳＳＦＳＲＳＧＫＲＲＧＥＲＭＥＡＱＧＧＫＬＶ
ＣＲＡＨＮＡＦＧＧＥＧＶＹＡＩＡＲＣＣＬＬＰＱＡＮＣＳＶＨＴＡＰＰＡＥＡＳＭＧＴＲＶＨＣＨＱＱＧＨＶＬＴＧＣＳＳＨＷ
ＥＶＥＤＬＧＴＨＫＰＰＶＬＲＰＲＧＱＰＮＱＣＶＧＨＲＥＡＳＩＨＡＳＣＣＨＡＰＧＬＥＣＫＶＫＥＨＧＩＰＡＰＱＥＱＶＴＶ
ＡＣＥＥＧＷＴＬＴＧＣＳＡＬＰＧＴＳＨＶＬＧＡＹＡＶＤＮＴＣＶＶＲＳＲＤＶＳＴＴＧＳＴＳＥＥＡＶＴＡＶＡＩＣＣＲＳＲ
ＨＬＡＱＡＳＱＥＬＱ
＞ＰＣＳＫ９ ＧＯＦ突然変異体（配列番号１９２）
ＱＥＤＥＤＧＤＹＥＥＬＶＬＡ
ＬＲＳＥＥＤＧＬＡＥＡＰＥＨＧＴＴＡＴＦＨＲＣＡＫＤＰＷＲＬＰＧＴＹＶＶＶＬＫＥＥＴＨＬＳＱＳＥＲＴＡＲＲＬＱＡＱＡ
ＡＲＲＧＹＬＴＫＩＬＨＶＦＨＧＬＬＰＧＦＬＶＫＭＳＧＤＬＬＥＬＡＬＫＬＰＨＶＤＹＩＥＥＤＳＳＶＦＡＱＳＩＰＷＮＬＥＲ
ＩＴＰＰＲＹＲＡＤＥＹＱＰＰＤＧＧＳＬＶＥＶＹＬＬＤＴＳＩＱＳＤＨＲＥＩＥＧＲＶＭＶＴＤＦＥＮＶＰＥＥＤＧＴＲＦＨＲ
ＱＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧＶＡＫＧＡＳＭＲＳＬＲＶＬＮＣＱＧＫＧＴＶＳＧＴＬＩＧＬＥＦＩＲＫＳＱＬ
ＶＱＰＶＧＰＬＶＶＬＬＰＬＡＧＧＹＳＲＶＬＮＡＡＣＱＲＬＡＲＡＧＶＶＬＶＴＡＡＧＮＦＲＤＤＡＣＬＹＳＰＡＳＡＰＥＶＩ
ＴＶＧＡＴＮＡＱＤＱＰＶＴＬＧＴＬＧＴＮＦＧＲＣＶＤＬＦＡＰＧＥＤＩＩＧＡＳＳＹＣＳＴＣＦＶＳＱＳＧＴＳＱＡＡＡＨＶ
ＡＧＩＡＡＭＭＬＳＡＥＰＥＬＴＬＡＥＬＲＱＲＬＩＨＦＳＡＫＤＶＩＮＥＡＷＦＰＥＤＱＲＶＬＴＰＮＬＶＡＡＬＰＰＳＴＨＧ
ＡＧＷＱＬＦＣＲＴＶＷＳＡＨＳＧＰＴＲＭＡＴＡＶＡＲＣＡＰＤＥＥＬＬＳＣＳＳＦＳＲＳＧＫＲＲＧＥＲＭＥＡＱＧＧＫＬＶ
ＣＲＡＨＮＡＦＧＧＥＧＶＹＡＩＡＲＣＣＬＬＰＱＡＮＣＳＶＨＴＡＰＰＡＥＡＳＭＧＴＲＶＨＣＨＱＱＧＨＶＬＴＧＣＳＳＨＷ
ＥＶＥＤＬＧＴＨＫＰＰＶＬＲＰＲＧＱＰＮＱＣＶＧＨＲＥＡＳＩＨＡＳＣＣＨＡＰＧＬＥＣＫＶＫＥＨＧＩＰＡＰＱＥＱＶＴＶ
ＡＣＥＥＧＷＴＬＴＧＣＳＡＬＰＧＴＳＨＶＬＧＡＹＡＶＤＮＴＣＶＶＲＳＲＤＶＳＴＴＧＳＴＳＥＧＡＶＴＡＶＡＩＣＣＲＳＲ
ＨＬＡＱＡＳＱＥＬＱ
＞ＰＣＳＫ９カニクイザル（配列番号１９３）
ＱＥＤＥＤＧＤＹＥＥＬＶＬＡＬＲＳＥＥＤＧＬＡＤＡＰＥＨＧＡ
ＴＡＴＦＨＲＣＡＫＤＰＷＲＬＰＧＴＹＶＶＶＬＫＥＥＴＨＲＳＱＳＥＲＴＡＲＲＬＱＡＱＡＡＲＲＧＹＬＴＫＩＬＨＶＦＨＨＬＬＰ
ＧＦＬＶＫＭＳＧＤＬＬＥＬＡＬＫＬＰＨＶＤＹＩＥＥＤＳＳＶＦＡＱＳＩＰＷＮＬＥＲＩＴＰＡＲＹＲＡＤＥＹＱＰＰＫＧＧＳＬＶ
ＥＶＹＬＬＤＴＳＩＱＳＤＨＲＥＩＥＧＲＶＭＶＴＤＦＥＳＶＰＥＥＤＧＴＲＦＨＲＱＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧ
ＶＡＫＧＡＧＬＲＳＬＲＶＬＮＣＱＧＫＧＴＶＳＧＴＬＩＧＬＥＦＩＲＫＳＱＬＶＱＰＶＧＰＬＶＶＬＬＰＬＡＧＧＹＳＲＶＦＮＡＡ
ＣＱＲＬＡＲＡＧＶＶＬＶＴＡＡＧＮＦＲＤＤＡＣＬＹＳＰＡＳＡＰＥＶＩＴＶＧＡＴＮＡＱＤＱＰＶＴＬＧＴＬＧＴＮＦＧＲＣＶＤ
ＬＦＡＰＧＥＤＩＩＧＡＳＳＤＣＳＴＣＦＶＳＲＳＧＴＳＱＡＡＡＨＶＡＧＩＡＡＭＭＬＳＡＥＰＥＬＴＬＡＥＬＲＱＲＬＩＨＦＳＡ
ＫＤＶＩＮＥＡＷＦＰＥＤＱＲＶＬＴＰＮＬＶＡＡＬＰＰＳＴＨＲＡＧＷＱＬＦＣＲＴＶＷＳＡＨＳＧＰＴＲＭＡＴＡＶＡＲＣＡＱＤ
ＥＥＬＬＳＣＳＳＦＳＲＳＧＫＲＲＧＥＲＩＥＡＱＧＧＫＲＶＣＲＡＨＮＡＦＧＧＥＧＶＹＡＩＡＲＣＣＬＬＰＱＶＮＣＳＶＨＴＡＰ
ＰＡＧＡＳＭＧＴＲＶＨＣＨＱＱＧＨＶＬＴＧＣＳＳＨＷＥＶＥＤＬＧＴＨＫＰＰＶＬＲＰＲＧＱＰＮＱＣＶＧＨＲＥＡＳＩＨＡＳＣ
ＣＨＡＰＧＬＥＣＫＶＫＥＨＧＩＰＡＰＱＥＱＶＩＶＡＣＥＤＧＷＴＬＴＧＣＳＡＬＰＧＴＳＨＶＬＧＡＹＡＶＤＮＴＣＶＶＲＳＲＤ
ＶＳＴＴＧＳＴＳＥＥＡＶＡＡＶＡＩＣＣＲＳＲＨＬＶＱＡＳＱＥＬＱ
＞ＰＣＳＫ９マウス（配列番号１９４）
ＱＤＥＤＧＤＹＥＥＬＭＬＡＬＰＳＱＥＤＧＬＡＤＥＡＡ
ＨＶＡＴＡＴＦＲＲＣＳＫＥＡＷＲＬＰＧＴＹＩＶＶＬＭＥＥＴＱＲＬＱＩＥＱＴＡＨＲＬＱＴＲＡＡＲＲＧＹＶＩＫＶＬＨＩＦＹＤ
ＬＦＰＧＦＬＶＫＭＳＳＤＬＬＧＬＡＬＫＬＰＨＶＥＹＩＥＥＤＳＦＶＦＡＱＳＩＰＷＮＬＥＲＩＩＰＡＷＨＱＴＥＥＤＲＳＰＤＧＳ
ＳＱＶＥＶＹＬＬＤＴＳＩＱＧＡＨＲＥＩＥＧＲＶＴＩＴＤＦＮＳＶＰＥＥＤＧＴＲＦＨＲＱＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲ
ＤＡＧＶＡＫＧＴＳＬＨＳＬＲＶＬＮＣＱＧＫＧＴＶＳＧＴＬＩＧＬＥＦＩＲＫＳＱＬＩＱＰＳＧＰＬＶＶＬＬＰＬＡＧＧＹＳＲＩＬ
ＮＡＡＣＲＨＬＡＲＴＧＶＶＬＶＡＡＡＧＮＦＲＤＤＡＣＬＹＳＰＡＳＡＰＥＶＩＴＶＧＡＴＮＡＱＤＱＰＶＴＬＧＴＬＧＴＮＦＧＲ
ＣＶＤＬＦＡＰＧＫＤＩＩＧＡＳＳＤＣＳＴＣＦＭＳＱＳＧＴＳＱＡＡＡＨＶＡＧＩＶＡＲＭＬＳＲＥＰＴＬＴＬＡＥＬＲＱＲＬＩＨ
ＦＳＴＫＤＶＩＮＭＡＷＦＰＥＤＱＱＶＬＴＰＮＬＶＡＴＬＰＰＳＴＨＥＴＧＧＱＬＬＣＲＴＶＷＳＡＨＳＧＰＴＲＴＡＴＡＴＡＲＣ
ＡＰＥＥＥＬＬＳＣＳＳＦＳＲＳＧＲＲＲＧＤＷＩＥＡＩＧＧＱＱＶＣＫＡＬＮＡＦＧＧＥＧＶＹＡＶＡＲＣＣＬＶＰＲＡＮＣＳＩＨ
ＮＴＰＡＡＲＡＧＬＥＴＨＶＨＣＨＱＫＤＨＶＬＴＧＣＳＦＨＷＥＶＥＤＬＳＶＲＲＱＰＡＬＲＳＲＲＱＰＧＱＣＶＧＨＱＡＡＳＶＹ
ＡＳＣＣＨＡＰＧＬＥＣＫＩＫＥＨＧＩＳＧＰＳＥＱＶＴＶＡＣＥＡＧＷＴＬＴＧＣＮＶＬＰＧＡＳＬＴＬＧＡＹＳＶＤＮＬＣＶＡＲ
ＶＨＤＴＡＲＡＤＲＴＳＧＥＡＴＶＡＡＡＩＣＣＲＳＲＰＳＡＫＡＳＷＶＱ
アリロクマブＨＣ（ヒトＩｇＧ４）（配列番号１９５）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＮＹＡＭＮＷＶＲＱ
ＡＰＧＫＧＬＤＷＶＳＴＩＳＧＳＧＧＴＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＩＩＳＲＤＳＳＫＨＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤ
ＳＮＷＧＮＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷ
ＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧ
ＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥ
ＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲ
ＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦ＿
ＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
アリロクマブＬＣ（ヒトカッパ）（配列番号１９６）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＳＶＬＹＲＳＮＮＲＮＦＬＧＷＹ
ＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＴＴＰＹＴＦ
ＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳ
ＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ｐＨ依存性抗体ＨＣ（ヒトＩｇＧ４）（配列番号１９７）
ＥＭＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＨＷＭＫＷＶ
ＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＮＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡ
ＲＤＩＶＬＭＶＹＨＭＤＹＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ
ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ
ＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤ
ＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳ
ＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ
ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
ｐＨ依存性抗体ＬＣ（ヒトカッパ）（配列番号１９８）
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＨＨＳＮＧＮＮＹ
ＬＤＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＭＱＴＬ
ＱＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮ
ＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧ
ＥＣ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14a-1】

【図14a-2】

【図14a-3】

【図14b-1】

【図14b-2】

【図14b-3】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20a】

【図20b】

【図20c】

【図21a】

【図21b】

【図22a-b】

【図22c-d】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【配列表】

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