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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-17
(45)【発行日】2024-07-25
(54)【発明の名称】オメカムティブメカルビルの合成
(51)【国際特許分類】
C07D 213/75 20060101AFI20240718BHJP
【ＦＩ】
C07D213/75 CSP
【請求項の数】
18
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022130911
(22)【出願日】2022-08-19
(62)【分割の表示】P 2019561794の分割
【原出願日】2018-06-29
(65)【公開番号】P2022166243
(43)【公開日】2022-11-01
【審査請求日】2022-08-23
(31)【優先権主張番号】62/664,363
(32)【優先日】2018-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/527,174
(32)【優先日】2017-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】500049716
【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】セバスチャン・カイエ
(72)【発明者】
【氏名】カイル・クアスドルフ
(72)【発明者】
【氏名】フィリップ・ローゼン
(72)【発明者】
【氏名】シエンチン・シー
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュー・コスビー
(72)【発明者】
【氏名】ファン・ワン
(72)【発明者】
【氏名】ズーファン・ウー
(72)【発明者】
【氏名】アーチャナ・ネアルグンダ
(72)【発明者】
【氏名】ビン・ピーター・クアン
(72)【発明者】
【氏名】リヤンシウ・グワン
【審査官】前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５１３６７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５１３６８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５１９０７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５１９９５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５４５７４１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５１５９６６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２１３／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法であって、（ａ）アセトニトリル及びテトラヒドロフラン中でメチル４－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
【化1】
【化2】
（ｂ）前記粗オメカムティブメカルビル溶液からオメカムティブメカルビル遊離塩基を単離する工程；並びに
（ｃ）前記単離されたオメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水中で２～３モル当量の塩酸と混合して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物
【化3】
を含む方法。
【請求項2】
前記トリアルキルアミンは、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記工程（ｂ）の単離は、前記工程（ａ）からの粗オメカムティブメカルビルの溶液に水を加えることによって、オメカムティブメカルビル遊離塩基を結晶化させる工程、及び前記結晶化したオメカムティブメカルビル遊離塩基をろ過する工程を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
イソプロパノール及び水から前記オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を結晶化させる工程をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記ＰＣＡＲは、５－アミノ－２－メチルピリジン【化4】
【請求項6】
前記混合は１５～３０℃の温度で１～１５時間行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ＰＣＡＲは塩酸塩として生成される、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項8】
（ｉ）パラジウム触媒の存在下で２－メチル－５－ニトロピリジン【化5】
（ｉｉ）イソプロピルアセテート及びヘプタン中で前記粗ＡＰＹＲからＡＰＹＲを結晶化させる工程
を含む方法により、ＡＰＹＲを調製することをさらに含む、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程（ｉ）の前に、イソプロピルアセテート中のＮＰＹＲを水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて前記イソプロピルアセテート中の洗浄済みＮＰＹＲを木炭と混合する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
ＡＰＹＲとフェニルクロロホルメートを混合する前に、（ｉ）粗ＡＰＹＲのイソプロピルアセテート溶液であって、前記粗ＡＰＹＲは１０重量％までのＡＰＹＲ塩酸塩を含むもの、を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、前記洗浄済みＡＰＹＲを木炭と混合して、ろ過後にＡＰＹＲ溶液を生成する工程；並びに
（ｉｉ）前記工程（ｉ）のＡＰＹＲ溶液から、イソプロピルアセテート及びヘプタンによりＡＰＹＲを結晶化する工程
を含む方法によりＡＰＹＲを精製する工程をさらに含む、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ＰＣＡＲを結晶化させる工程をさらに含む、請求項５～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法であって、（ａ）メチル４－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
【化6】
（ｂ）前記ＰＩＰＡイソシアネートと５－アミノ－２－メチルピリジン
【化7】
【化8】
（ｃ）前記オメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水中で２～３モル当量の塩酸と混合して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を生成する工程
を含み、工程（ａ）は、ＰＩＰＡ及び前記トリアルキルアミンをアセトニトリル中に含む第１の溶液と、トリホスゲンをテトラヒドロフラン中に含む第２の溶液とを、マイクロミキサーチップ及び反応ループを用いて混合して、前記ＰＩＰＡイソシアネートを生成する工程を含む連続製造により行われる方法。
【請求項13】
工程（ｂ）は、前記ＰＩＰＡイソシアネートを含む溶液と前記ＡＰＹＲを含む溶液とを、Ｙミキサー及び反応ループを用いて混合する工程を含む連続製造により行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
（ｉ）パラジウム触媒の存在下で２－メチル－５－ニトロピリジン【化9】
（ｉｉ）イソプロピルアセテート及びヘプタン中で前記粗ＡＰＹＲからＡＰＹＲを結晶化させる工程
を含む方法により、ＡＰＹＲを調製することを含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項15】
工程（ｉ）の前に、イソプロピルアセテート中のＮＰＹＲを水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて前記イソプロピルアセテート中の洗浄済みＮＰＹＲを木炭と混合する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
（ｉ）粗ＡＰＹＲのイソプロピルアセテート溶液であって、前記粗ＡＰＹＲは１０重量％までのＡＰＹＲ塩酸塩を含むもの、を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、前記洗浄済みＡＰＹＲを木炭と混合して、ろ過後にＡＰＹＲ溶液を生成する工程；並びに（ｉｉ）前記工程（ｉ）のＡＰＹＲ溶液から、イソプロピルアセテート及びヘプタンによりＡＰＹＲを結晶化する工程
を含む方法によりＡＰＹＲを精製する工程をさらに含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ＰＩＰＡが、（ａ）メチル４－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
【化10】
（ｂ）パラジウム触媒の存在下、トルエン及びアルコールの混合溶媒中で前記ＰＩＰＮ遊離塩基溶液を水素化して、粗ＰＩＰＡを生成する工程であって、前記アルコールは、エタノール又はイソプロパノールを含む工程；並びに
（ｃ）ヘプタン及びトルエン中で前記粗ＰＩＰＡから前記ＰＩＰＡを結晶化させる工程
を含む方法により調製される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記無機塩基は水酸化ナトリウムを含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
オメカムティブメカルビル及びオメカムティブメカルビルの新規中間体の製造方法、並びに中間体の合成方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
心筋節は心臓における筋収縮の基本単位である。心筋節は、心筋ミオシン、アクチン、及び一連の調節タンパク質から構成される、高度に秩序化された細胞骨格構造である。小分子心筋ミオシン活性化因子の発見及び開発は、急性及び慢性の心不全及び拡張型心筋症（ＤＣＭ）、並びに左及び／又は右の心室の収縮機能障害又は収縮予備能に関連する状態のための有望な治療につながる。心筋ミオシンは、心筋細胞中の細胞骨格モータータンパク質である。それは、化学エネルギーを機械的な力に変換することに直接関与し、心筋の収縮をもたらす。
【0003】
ベータ－アドレナリン受容体アゴニスト又はホスホジエステラーゼ活性阻害剤などの、現在の強心剤は、細胞内カルシウムの濃度を増加させ、それによって、心筋節の収縮性を増加させる。しかしながら、カルシウム濃度の増加は心筋収縮の速度を増加させ、収縮期駆出時間を短縮し、これは、潜在的に生命を脅かす副作用と関連付けられている。対照的に、心筋ミオシン活性化因子は、細胞内カルシウム濃度を増加させることなく、心筋ミオシンモータータンパク質の活性を直接刺激するメカニズムによって作用する。それらは、ミオシン酵素サイクルの律速段階を加速し、力発生状態に有利なようにそれをシフトさせる。このメカニズムは心臓収縮の速度を増加させるのではなく、代わりに収縮期駆出時間を長くし、可能性として酸素効率のより高い方法で、心筋収縮性及び心拍出量の増加をもたらす。
【0004】
米国特許第７，５０７，７３５号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）には、以下の構造：
を有するオメカムティブメカルビル（ＡＭＧ ４２３、ＣＫ－１８２７４５２）を含む、化合物の属が開示されている。
【化1】
【0005】
オメカムティブメカルビルは、心臓収縮を引き起こすモータータンパク質である心筋ミオシンの直接活性化因子クラスの最初のものである。これは、院内及び外来の、両状況における患者の新しい継続的なケアを確立することを目的に、静脈内用及び経口用の両製剤による、心不全に対して可能性がある治療として評価が行われているところである。
【0006】
適正製造基準（ｇｏｏｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（ＧＭＰ）要件及び規制機関の承認（例えば、米国ＦＤＡ及びＥＭＡ）を含む、ＡＰＩ製造に特有の問題に対処するオメカムティブメカルビルの商業的製造プロセスに対する継続的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】米国特許第７，５０７，７３５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本明細書においては、ピペラジンメチルカルボキシレート（ＰＭＥＣ）リン酸塩、例えばＰＭＥＣリン酸塩水和物が提供される。ＰＭＥＣは、或いはメチルピペラジン－１－カルボキシレートとも呼ばれる。
【0009】
さらに、本明細書においては、ａ）ピペラジンとメチルクロロホルメートとを混合してＰＭＥＣを生成する工程；（ｂ）ＰＭＥＣと０．５モル当量のリン酸とを混合してＰＭＥＣリン酸塩を生成する工程；及び（ｃ）任意選択により、工程（ｂ）の混合物からＰＭＥＣリン酸塩をろ過する工程を含む、ＰＭＥＣリン酸塩の合成方法が提供される。ある場合には、工程（ａ）は、ＰＭＥＣ対水の比が約２：１の水溶液（ここでＰＭＥＣリン酸塩水和物が生成される）中で行われる。種々の場合に、工程（ａ）は、２０～５５℃の温度で１～１２時間行われる。ある場合には、工程（ａ）で生成されるＰＭＥＣは、メチレンクロリド、ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物の溶液として単離される。より具体的には、単離は、（ｉ）工程（ａ）で得られたＰＭＥＣを有機溶媒で洗浄する工程；（ｉｉ）塩基を加えて塩基性水溶液を形成することによってｐＨを８～１４に変える工程；及び（ｉｉｉ）メチレンクロリド、ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン又はこれらの混合物によって、工程（ｉｉ）の塩基性水溶液からＰＭＥＣを抽出する工程により行うことができる。
【0010】
また、本明細書においては、（ａ）２－フルオロ－３－ニトロトルエン、臭素酸ナトリウム、及び亜硫酸水素ナトリウムをイソプロピルアセテート及び水中で混合して１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（ＦＮＢ）を生成する工程；（ｂ）任意選択により、チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液、又はその両方でＦＮＢを洗浄する工程；並びに（ｃ）ＦＮＢ、トリアルキルアミン塩基、及びピペラジンメチルカルボキシレート（「ＰＭＥＣ」）リン酸塩、例えばＰＭＥＣリン酸塩水和物を混合してメチル４－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＰＩＰＮ）を生成する工程を含む、ＰＩＰＮの合成方法が提供される。ある場合には、ＦＮＢはチオ硫酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄される。或いは、ＰＩＰＮは、（ａ）２－フルオロ－３－ニトロトルエン、過酸化ベンゾイル、Ｎ－ブロモスクシンイミド及び酢酸を７０～９５℃の温度で混合して、１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（ＦＮＢ）を生成する工程；（ｂ）任意選択により、ＦＮＢをトルエンで抽出する工程、ＦＮＢを塩基性水溶液で洗浄する工程又はその両工程；（ｃ）ＦＮＢ、トリアルキルアミン塩基、及びピペラジンメチルカルボキシレート（「ＰＭＥＣ」）リン酸塩、例えばＰＭＥＣリン酸塩水和物を混合して、ＰＩＰＮを生成する工程によって調製することができる。ある場合には、ＦＮＢはトルエンで抽出され、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄される。ＰＩＰＮを調製するいずれの方法でも、ＰＩＰＮは塩酸塩として生成することができる。ＰＩＰＮを調製するいずれの方法でも、ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、本明細書で開示されているように調製することができる。ＰＩＰＮを調製するいずれの方法でも、トリアルキルアミン塩基は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む。ＰＩＰＮを調製するいずれの方法でも、ＦＮＢ、トリアルキルアミン塩基、及びＰＭＥＣを混合する前に、この方法は、亜リン酸ジエチル及びトリアルキルアミンを加える工程、及び得られた混合物を３０～６５℃の温度で混合する工程をさらに含むことができる。
【0011】
本明細書においては、フェニル（６－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（ＰＣＡＲ）を合成する方法であって、５－アミノ－２－メチルピリジン（ＡＰＹＲ）とフェニルクロロホルメートをアセトニトリル中で混合してＰＣＡＲを生成する工程を含み、その混合はＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の非存在下で行われる方法がさらに提供される。ある場合には、混合は１５～３０℃の温度で１～１５時間行われる。種々の場合に、ＰＣＡＲは塩酸塩として生成される。ある場合には、本方法は、（ｉ）パラジウム触媒の存在下で２－メチル－５－ニトロピリジン（ＮＰＹＲ）を水素化して粗ＡＰＹＲを生成する工程；及び（ｉｉ）イソプロピルアセテート及びヘプタン中で粗ＡＰＹＲからＡＰＹＲを結晶化させる工程を含む方法により、ＡＰＹＲを調製する工程をさらに含むことができる。種々の場合に、本方法は、工程（ｉ）の前に、イソプロピルアセテート中でＮＰＹＲを水酸化ナトリウム水溶液により洗浄し、続いてイソプロピルアセテート中の洗浄したＮＰＹＲを木炭と混合する工程をさらに含むことができる。ある場合には、本方法は、ＡＰＹＲとフェニルクロロホルメートとを混合する前に、（ｉ）粗ＡＰＹＲのイソプロピルアセテート溶液（粗ＡＰＹＲは１０重量％までのＡＰＹＲ塩酸塩を含む）を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄済ＡＰＹＲを木炭と混合して、ろ過後にＡＰＹＲ溶液を生成する工程；並びに（ｉｉ）工程（ｉ）のＡＰＹＲ溶液から、イソプロピルアセテート及びヘプタンによりＡＰＹＲを結晶化する工程を含む方法によりＡＰＹＲを精製する工程をさらに含むことができる。種々の場合に、本方法はＰＣＡＲを結晶化させる工程をさらに含むことができる。
【0012】
また、本明細書においては、メチル４－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＰＩＰＡ）の合成方法であって、（ａ）メチル４－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＰＩＰＮ）、無機塩基の水溶液、及びトルエンを混合してＰＩＰＮ遊離塩基溶液を生成する工程；（ｂ）パラジウム触媒の存在下、トルエン及びアルコールの混合溶媒中でＰＩＰＮ遊離塩基溶液を水素化して、粗ＰＩＰＡを生成する工程（ここで、アルコールはエタノール又はイソプロパノールを含む）；並びに（ｃ）ヘプタン及びトルエン中で粗ＰＩＰＡからＰＩＰＡを結晶化させる工程を含む方法が提供される。種々の場合に、無機塩基は水酸化ナトリウムを含む。
【0013】
本明細書においては、（ａ）メチル４－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＰＩＰＡ）、フェニル（６－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（ＰＣＡＲ）、及びトリアルキルアミンをアセトニトリル及びテトラヒドロフラン中で混合して粗オメカムティブメカルビルの溶液を生成する工程；（ｂ）粗オメカムティブメカルビルの溶液からオメカムティブメカルビル遊離塩基を単離する工程；並びに（ｃ）単離されたオメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水の中で２～３モル当量の塩酸と混合して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を生成する工程を含む、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法がさらに提供される。種々の場合に、トリアルキルアミンはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む。ある場合には、工程（ｂ）の単離は、工程（ａ）からの粗オメカムティブメカルビルの溶液に水を加えることによって、オメカムティブメカルビル遊離塩基を結晶化させる工程、及び結晶化されたオメカムティブメカルビル遊離塩基をろ過する工程を含む。種々の場合に、本方法は、イソプロパノール及び水からオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を結晶化させる工程をさらに含むことができる。ある場合には、ＰＣＡＲは、本明細書に開示されるような方法を使用して調製される。
【0014】
また、本明細書においては、（ａ）メチル４－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カボキシレート（ＰＩＰＡ）、トリホスゲン、及びトリアルキルアミンをアセトニトリル及びテトラヒドロフラン中で混合してＰＩＰＡイソシアネートを生成する工程；（ｂ）ＰＩＰＡイソシアネート及び５－アミノ－２－メチルピリジン（ＡＰＹＲ）を混合してオメカムティブメカルビル遊離塩基を生成する工程；（ｃ）オメカムティブメカルビル遊離塩基を、イソプロパノール及び水の中で２～３モル当量の塩酸と混合してオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を生成する工程を含む、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法が提供される。ある場合には、工程（ａ）はＰＩＰＡ及びトリアルキルアミンをアセトニトリル中に含む第１の溶液と、トリホスゲンをテトラヒドロフラン中に含む第２の溶液とを、マイクロミキサーチップ及び反応ループを用いて混合して、ＰＩＰＡイソシアネートを生成する工程を含む連続製造により行われる。種々の場合に、工程（ｂ）は、ＰＩＰＡイソシアネートを含む溶液とＡＰＹＲを含む溶液とを、Ｙミキサー及び反応ループを用いて混合する工程を含む連続製造により行われる。ある場合には、ＡＰＹＲは、本明細書に開示されるような方法により調製される。ある場合には、ＰＩＰＡは、本明細書に開示されるような方法により調製される。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物は、心不全の治療用として経口製剤で使用される。特定の状態には、急性（又は非代償性）うっ血性心不全、及び慢性うっ血性心不全；特に収縮心機能不全に関連する疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【0017】
以前のオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を製造する方法は、国際公開第２０１４／１５２２７０号パンフレットに開示されている。本明細書で開示のＧＭＰ製造シーケンスは、多くの点で以前の合成シーケンスと異なる。ＧＭＰシーケンスは、２～６工程に延長されている。このより長いＧＭＰシーケンスは、除去することが困難な製造時の溶媒（例えば、Ｎ－メチルピロリドン、ＮＭＰ）を回避する工程、蒸発結晶化の使用を回避する工程、及び困難な溶媒交換を回避するために中間体を単離する工程を含む、代替的な製造シーケンスを提供する。
【0018】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を製造する以前の方法は、スキーム１に示されており、国際公開第２０１４／１５２２７０号パンフレットで詳細に論じられている。この方法は、商業的に入手可能な原料物質のＦＮ－トルエン（ＦＮＴ）及び５－アミノ－２－メチルピリジン（ＡＰＹＲ）から、それぞれ規制ＡＰＩの出発物質であるピペラジンニトロ－ＨＣｌ（ＰＩＰＮ）及びフェニルカルバメート－ＨＣｌ（ＰＣＡＲ）を非ＧＭＰ的に調製する工程を含む。単離したＧＭＰ中間体ピペラジンアニリン（ＰＩＰＡ）は、水素化によりＰＩＰＮから調製し、その後ＰＣＡＲと結合してオメカムティブメカルビルを生成する。オメカムティブメカルビルの二塩酸塩水和物は、テレスコーププロセスにより対応する遊離塩基から製造され（すなわち、オメカムティブメカルビル遊離塩基は単離されない）、湿式粉砕後のろ過によって二塩酸塩水和物として単離される。全てのＡＰＩ出発物質は四角の枠内に示されている。
【0019】
【化2】
【0020】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製するための、本明細書で開示する新規な商業的方法をスキーム２に示す。それは６つのＧＭＰ工程を含む。指定された商業的に入手可能なＡＰＩ出発物質は、２－フルオロ－３－ニトロ－トルエン（ＦＮＴ）、５－アミノ－２－メチルピリジン（ＡＰＹＲ）、及びＰＭＥＣリン酸塩水和物である。
【0021】
【化3】
【0022】
ＰＩＰＮの製造：ＰＭＥＣリン酸塩、例えばＰＭＥＣリン酸塩水和物は、ピペラジンから単一工程で調製されるＡＰＩ出発物質である。ＰＩＰＮを調製する以前の方法は、購入可能な原料物質としてＰＭＥＣ遊離塩基を使用したが、これは各種の量のピペラジンを含有する油である。２５℃で貯蔵すると、ＬＣ面積で１８％までのピペラジン濃度がＰＭＥＣ遊離塩基中で観察された。スキーム３に示すように、残留ピペラジンは、生成物ＰＩＰＮ中に不純物ＢＩＳＮの生成をもたらす。
【0023】
【化4】
【0024】
利点として、ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物を反応混合物に直接加えて、ＰＩＰＮを調製することができる。対照的に、ＰＭＥＣ酢酸塩は、ＦＮ－ブロミド（ＦＮＢ）及び酢酸アニオンからの副生成物の生成を考慮して、反応混合物に加える前に、ＰＭＥＣ遊離塩基に変換しなければならない。ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、低レベルのピペラジン（ＧＣ面積＜０．４％）を含有するが、これは貯蔵時に増加しない。ＰＭＥＣリン酸塩、例えば、ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、ＰＩＰＮの製造に成功裡に利用されている。このように製造されたＰＩＰＮのバッチ（５ｋｇ）は、ＬＣ面積で０．１％未満の残留ＢＩＳＮを含有した。
【0025】
スキーム４に示すように、ピペラジンをメチルクロロホルメートで処理し、続いて水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、有機層中の遊離塩基としてＰＭＥＣを抽出する工程を含む、ＰＭＥＣリン酸塩水和物を製造するプロセスが開発された。ジクロロメタンからｔ－ブチルメチルエーテルへの溶媒交換に続いて、リン酸の添加及びろ過によって目的の塩を結晶化させる。ＰＭＥＣリン酸塩水和物は、収率４５～５０％及びＧＣ面積＞９９％でピペラジンから単離される。ＰＭＥＣリン酸塩水和物のサンプル中のピペラジン濃度は、ＧＣ面積＜０．４％であることが観察されている。ＰＭＥＣリン酸塩水和物のＤＳＣスペクトル及びＸＲＰＤパターンを、それぞれ図２及び３に示す。ＰＭＥＣリン酸塩は、約２：１のＰＭＥＣ：リン酸塩の量論比を有し、したがって、本明細書では、ＰＭＥＣリン酸塩、又はＰＭＥＣヘミ－リン酸塩、ＰＭＥＣリン酸塩として互換的に参照される。ＰＭＥＣリン酸塩の水和物は、本明細書で詳述されているように生成することができ、そのような水和物は約２：１：１のＰＭＥＣ：リン酸塩：水の量論比を有し、ＰＭＥＣリン酸塩水和物、ＰＭＥＣヘミ－リン酸塩ヘミ－水和物、又はＰＭＥＣリン酸塩水和物と互換的に言及される。ＰＭＥＣリン酸塩水和物中のＰＭＥＣ、リン酸塩、及び水の比は上記の２：１：１の量論比とわずかに異なってもよく、例えば、６：４：３などの比であってもよいことは理解される。本明細書で開示する方法により調製される物質に対して、元素分析及び／又は単結晶Ｘ線構造分析を行うことができる。単離された塩中のＰＭＥＣ、リン酸塩、及び水の比率は一貫しており、ＰＭＥＣ：リン酸塩：水の正確な比率の決定が、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の調製における出発物質としての意図的な使用への、本明細書のＰＭＥＣリン酸塩水和物の適合性に悪影響を与えるものではない。
【0026】
【化5】
【0027】
ＰＭＥＣリン酸塩を精製するための、特定の抽出方法及び反応後のワークアップ手順をスキーム４に示す。しかしながら、他のワークアップ手順を用いることもできる。ＰＭＥＣは、メチレンクロリド、ジクロロエタン、若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物などの有機溶媒で抽出することによって、ピペラジンとメチルクロロホルメートの反応混合物中で生成したビス－ＰＭＥＣを除いて精製することができる。いくつかの実施形態で、有機溶媒はメチレンクロリドを含む。望ましくないビス－ＰＭＥＣは有機溶媒層に分離され、所望のＰＭＥＣは水層に残る。ＰＭＥＣはさらに精製することができる。例えば、水溶液中のＰＭＥＣは、塩基性水溶液の添加によって塩基性ｐＨ（例えば、８～１４）に調節することができ、その場合、ＰＭＥＣは有機溶媒中にあり、メチレンクロリド、ジクロロエタン、若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物などの有機溶媒で抽出することができる。ある場合には、有機溶媒はメチレンクロリドを含む。有機溶媒中のＰＭＥＣは、抽出有機溶媒からメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）へと溶媒交換され、リン酸と反応させてリン酸塩を生成することができる。
【0028】
いくつかの特定の実施形態では、ピペラジンを、２０±５℃で４．０体積（Ｖ）の水に懸濁させる。メチルクロロホルメート（１当量）をバッチ温度≦２０℃に保ちながら≧１時間かけて加える。反応物を２０±５℃で≧１時間撹拌する。１回以上のメチレンクロリド抽出を行い、メチレンクロリド層は毎回廃棄する。水層を１０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．８当量）で処理し、ｐＨを９．５～１０．３に調節する。水層にＮａＣｌ（１．４７当量）を加え、メチレンクロリドで洗浄（２×４Ｖ）する。メチレンクロリド層を一緒にし、２．５Ｖまで蒸留する。メチルブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８Ｖ又は４．５Ｖ）を加え、溶液を２．５Ｖに濃縮する。ＭＴＢＥ（３．５又は４．５Ｖ）を加え、２．５Ｖに濃縮する。ＭＴＢＥ（３．５Ｖ）を再度加え、混合物を研磨ろ過する。ろ液を４５±５℃（例えば、４０～５０℃）に温め、ＭＴＢＥ（１．５Ｖ又は３．５Ｖ）中の８５％のリン酸（０．５当量）溶液を、４５±５℃（例えば、４０～５０℃）のバッチ温度を維持しながら≧３時間にわたって加える。この懸濁液を２時間かけて２０±５℃に冷却し、２０±５℃で１時間撹拌する。懸濁液をろ過し、得られたケーキをＭＴＢＥ（２Ｖ）で洗浄し、乾燥させる（例えば、窒素及び真空を使用して≧２４時間）。ＰＭＥＣリン酸塩水和物の収率は４８．５％であり、ＬＣ面積は１００％、分析値は６４．６重量％、カールフィッシャー滴定で含水率は４．２重量％、残留ＭＴＢＥは０．４４重量％、ＧＣによる残留ピペラジンは０．２面積％である。
【0029】
ＦＮＴからのＰＩＰＮの製造手順：ＦＮＴは臭素化してＦＮＢを生成することができ、これは次にＰＭＥＣリン酸塩水和物と反応してＰＩＰＮを生成することができる（例えば、スキーム２の上の部分を参照されたい）。ＦＮＴは、７０～９５℃の温度で酢酸中のＮＢＳ及びベンゾイルクロリドとの反応により臭素化されてＦＮＢを生成することができる。ＦＮＢは、任意選択により、トルエンで抽出、且つ／又は塩基性水溶液で洗浄して、不純物を除去することができる。或いは、ＦＮＴは、イソプロピルアセテート及び水中の臭素酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムとの反応により臭素化されて、ＦＮＢを生成することができる。臭素酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムとの反応によって生成したＦＮＢは、任意選択により、チオ硫酸ナトリウムの水溶液及び／又は塩化ナトリウムの水溶液で洗浄して、不純物を除去することができる。ＦＮＢは、ＦＮＴからの生成法にかかわらず、任意選択により、３０～６５℃の温度で、ジエチルホスファイト及びトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）で処理し、望ましくない二臭素化不純物を低減することができる。ＦＮＢは、ＦＮＴからの生成法にかかわらず、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）及びＰＭＥＣリン酸塩水和物と混合してＰＩＰＮを生成することができる。ＰＩＰＮは、さらに塩酸と混合することにより塩酸塩形態に変換することができ、そしてさらに単離することができる。
【0030】
いくつかの特定の実施形態では、２－フルオロ－３－ニトロトルエン（３．０ｋｇ、１当量）、続いて過酸化ベンゾイル（０．０３当量）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．５６当量）を反応器に加える。酢酸（３Ｖ）を反応器に加え、バッチを８３℃に加熱する。１．５時間後、ＮＢＳ（０．５６当量）の酢酸（１Ｖ）中スラリーを反応器に加える。さらに１．５時間後、ＮＢＳ（０．５６当量）の第２の酢酸（１Ｖ）中スラリーを反応器に加える。さらに５時間後、Ｈ３ＰＯ３（０．１当量）の酢酸（０．１Ｖ）中溶液を反応器に加え、バッチを３０分間撹拌し、次いで２０℃に冷却する。水（５．５Ｖ）及びトルエン（８Ｖ）を反応器に加え、バッチを３０分間激しく撹拌する。その後、撹拌を停止し、層を分離させる。下側の水層を廃棄する。バッチ温度を３０℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ（１．７当量）の水（７Ｖ）溶液を反応器に加える。バッチを３０分間激しく撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。バッチを清浄な反応器中にろ過し、層を分離させる。下側の水層を廃棄する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５３当量）を、続いてメタノール（０．２３Ｖ）を反応器に加え、バッチを４０℃に加熱する。ジエチルホスファイト（０．４６当量）のメタノール（０．２３Ｖ）溶液を反応器に加え、バッチを３時間撹拌する。バッチを２０℃に冷却する。２－フルオロ－３－ニトロトルエンのラジカル臭素化によって調製した、１当量の２－フルオロ－３－ニトロフェニルメチルブロミドのトルエン（９Ｖ）溶液に、２．３当量のジイソプロピルエチルアミンを２０℃で加える。撹拌中の溶液に１．０５当量のＰＭＥＣリン酸塩水和物のメタノール（２．６Ｖ）溶液を滴下する。≧３時間の撹拌後、水（５Ｖ）を加え、層を分離する。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｖ）で２回、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｖ）で１回洗浄する。研磨ろ過後、トルエン層をイソプロパノール（９．７Ｖ）及び水（０．５Ｖ）で希釈する。溶液を５５℃に温め、濃ＨＣｌ（０．１５Ｖ）を３０分かけて加える。この溶液にＰＩＰＮ－ＨＣｌ（３モル％）の種を加え、５５℃で１５分間保持する。追加の濃ＨＣｌ（０．６２Ｖ）を４時間かけて加える。溶液を５５℃で１５分間保持し、≧１時間で２０℃に冷却する。この溶液を３０分間撹拌し、ろ過する。この結晶をＩＰＡ（５．６Ｖ）で２回洗浄する。ケーキを真空及び窒素下で乾燥させて、ＰＩＰＮ－ＨＣｌ（８２％収率、９８．６重量％、９９．６ＬＣＡＰ）を得る。
【0031】
別の特定の実施形態では、２－フルオロ－３－ニトロトルエン（３．０ｋｇ、１当量）を、続いて過酸化ベンゾイル（０．０３当量）及びＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、０．１当量）を反応器に加える。酢酸（２Ｖ）を反応器に加え、混合物を８３℃に加熱する。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＢＳ（０．４当量）の酢酸（０．９Ｖ）中スラリーを加える。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＢＳ（０．４当量）の第２の酢酸（０．９Ｖ）中スラリーを加える。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮＢＳ（０．８当量）の第２の酢酸（１．６Ｖ）中スラリーを加える。酢酸（１．０当量）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌し、リン酸（Ｈ３ＰＯ３、０．１当量）の酢酸（０．１Ｖ）溶液を反応器に加える。この混合物を６０分間撹拌し、２０℃に冷却する。水（５．５Ｖ）及びトルエン（８Ｖ）を容器に加え、二相混合物を３０分間激しく撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。水層を廃棄する。温度を３０℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム（１．７当量）の水（７Ｖ）溶液を加える。二相混合物を３０分間激しく撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。二相混合物をろ過し、層を分離させる。水層を廃棄する。反応混合物を別の清浄な容器に移し、元の容器をトルエン（１．２Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５３当量）及びメタノール（０．２３Ｖ）を有機層に加え、混合物を４０℃に加熱する。ジエチルホスファイト（０．４６当量）のメタノール（０．２３Ｖ）溶液を加え、反応混合物を３時間撹拌する。この混合物を２０℃に冷却する。２－フルオロ－３－ニトロトルエン（ＦＮＴ）のラジカル臭素化によって調製されたＦＮＢのトルエン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．３当量）及びトルエン（１Ｖ）を加える。ＦＮＢ溶液をメタノール（１．８Ｖ）及びＰＭＥＣリン酸塩水和物（１．０５当量）の溶液に加える。ＦＮＢ溶液を含有した元の容器をメタノール（０．８Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、バッチ温度を３０℃未満に維持しながら水（５Ｖ）を加える。二相混合物を３０分間撹拌し、層を分離する。有機相を３Ｍ塩化アンモニウム水溶液（５Ｖ）で２回、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５Ｖ）で１回洗浄する。反応混合物を別の清浄な容器に移し、元の容器をトルエン（１Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。研磨ろ過後、イソプロパノール（９．７Ｖ）及び水（０．６Ｖ）を有機溶液に加える。溶液を５５℃に温め、３２重量％の塩酸水溶液（０．２５当量）を３０分かけて加える。この溶液を５５℃で１５分間撹拌し、ＰＩＰＮ（塩酸塩、０．０４５当量）のイソプロパノール（０．２Ｖ）中スラリーにより種を加える。この懸濁液を５５℃で３０分間撹拌する。追加の３２重量％の塩酸水溶液（１．０当量）を４時間かけて加える。この懸濁液を５５℃で３０分間撹拌し、２時間以内に２０℃に冷却する。この懸濁液を３０分間撹拌し、ろ過する。生成物ケーキをイソプロパノール（５．６Ｖ）で２回洗浄する。生成物ケーキをフィルター／ドライヤー上で乾燥させると、８２％の収率でＰＩＰＮを得、分析値は９８．６重量％、ＬＣ面積は９９．６％である。
【0032】
いくつかの特定の実施形態では、２－フルオロ－３－ニトロトルエン（５．１ｇ）をイソプロピルアセテート（３０ｍＬ）に溶解し、臭素酸ナトリウム（１４．９ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を加える。混合物を１０℃まで冷却する。亜硫酸水素ナトリウム（１０．３ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を２０分かけて加える。得られた混合物を８０℃で３時間加熱する。反応容器は、可視光に近づけることができる。内容物を２０℃まで冷却し、相を分離する。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン（ＦＮＢ）は分析収率７４％で、ジブロミド生成物は分析収率１１％で得られる。
【0033】
ＡＰＹＲの製造：５－アミノ－２－メチルピリジン（ＡＰＹＲ）は原料物質として市販されているが、様々な量の塩酸塩（３～５重量％）を含有し、暗褐色又は黒色の物質として提供される。さらに、スキーム５に示すように、複数の遺伝毒性を有する不純物を含有している可能性がある。したがって、ＡＰＹＲを、高純度且つ一貫した純度を有する商業的に入手可能なＡＰＩ出発物質として使用するには、ＡＰＹＲ精製の手順又はＡＰＹＲを調製する合成プロセスが望まれる。
【0034】
【化6】
【0035】
【化7】
【0036】
ＮＰＹＲからのＡＰＹＲ：ある場合には、スキーム６に概要が示されているように、ＡＰＹＲはＮＰＹＲから合成される。ＮＰＹＲは、パラジウム触媒の存在下での水素化により粗ＡＰＹＲを生成し、これをイソプロピルアセテート及びヘプタンから結晶化させることができる。粗ＡＰＹＲを生成するためのＮＰＹＲの水素化は、塩基性水による洗浄及び木炭処理の後に行われる。木炭処理は、木炭と混合し、懸濁液をろ過する工程、又はイソプロピルアセテート溶液を木炭カプセルに再循環させる工程を含む。ＡＰＹＲ溶液を共沸的に乾燥させ、研磨ろ過する。ＡＰＹＲをイソプロピルアセテート及びヘプタンから結晶化させる。ある場合には、ＮＰＹＲは水素化の前に、イソプロピルアセテート及び水酸化ナトリウム水溶液による洗浄、及び木炭処理（木炭と混合し、次いで木炭をろ別する）の実施によって精製される。
【0037】
いくつかの特定の実施形態では、２－メチル－５－ニトロピリジン（ＮＰＹＲ）のイソプロピルアセテート（１５Ｖ）溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２Ｖ）及び水（２Ｖ）で洗浄する。溶液は、任意選択により、溶液の色（ＣＯＳ）が工程管理で満たされるまで（ＣＯＳ≦２０）、木炭カプセルを通して循環される。ＮＰＹＲは、４．５バールの水素、例えば７０ｐｓｉ／５０～６０℃（例えば５５℃）で、５％のＰｄ／Ｃの存在下（ＢＡＳＦにより販売されている活性炭Ｅｓｃａｔ（商標）１４２１上、１．５重量％の担持）で約１時間水素化される。反応混合物は、ろ過し、約７Ｖに濃縮し、８Ｖのイソプロピルアセテートを加え、そして研磨ろ過することによって共沸乾燥する。溶液を６０℃で３Ｖに減圧濃縮する。生成物を、任意選択により純粋なＡＰＹＲ（１モル％）の種を加えることによって、且つ／又は任意選択により２０℃に冷却することによって、イソプロピルアセテート及びヘプタン（１：４）から結晶化させる。生成物を任意選択によりろ過し、ヘプタン（２×３Ｖ）を用いて洗浄する。ＡＰＹＲは収率７５％で単離され、ＬＣ面積≧９９％である。
【0038】
ＰＣＡＲの製造：オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製するための以前に開示された方法では、ＰＣＡＲ調製の共溶媒としてＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が使用される。しかしながら、ケーキ中のＮＭＰのレベルを５０００ｐｐｍ未満に減少させるために、３０体積のアセトニトリルで洗浄する必要があるので、ＮＭＰを生成物ケーキから除去することは困難である。さらに、ＮＭＰは、化学物質によって引き起こされ得るリスクから、ヒトの健康及び環境の保護を改善するために採択された、欧州連合（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ）によって規制されている、ＲＥＡＣＨプロトコルリストに掲載されており、潜在的に危険な溶媒である。ＮＭＰを使用せずに、上記のように調製された精製ＡＰＹＲを使用することによって、単離された結晶化ＰＣＡＲ中のＡＰＹＲ塩酸塩の濃度は、ＬＣ面積で１％未満に容易に維持され得ることが見出された（スキーム７を参照されたい）。ＮＭＰを用いずに、この出発物質から調製され、単離されたＰＣＡＲ中にはＬＣ面積で１～２％のＡＰＹＲ塩酸塩が見出されるので、上記のことは、精製されていないＡＰＹＲには該当せず、しかも驚くべき発見を構成している。
【0039】
このように、本明細書においては、ＮＭＰの非存在下、ＡＰＹＲ及びフェニルクロロホルメートをアセトニトリル中で混合することによってＰＣＡＲを調製する方法が提供される。反応は１５～３０℃で１～１５時間行うことができる。この方法は、上記のようにして精製した（例えば、ＡＰＹＲ塩酸塩及び暗色を除去するために）ＡＰＹＲを使用することができる。ＡＰＹＲは、上記のようにＮＰＹＲから調製することができる。ＰＣＡＲはその塩酸塩として生成することができる。ＰＣＡＲは例えば、塩酸塩として結晶化させることができる。
【0040】
いくつかの特定の実施形態では、５－アミノ－２－メチルピリジン（ＡＰＹＲ）のＡＣＮ（１５体積）溶液を、２０±５℃で３時間、生成物が反応混合物から結晶化する間、フェニルクロロホルメート（１．０５当量）と反応させる。生成物スラリーをろ過し、ケーキをフィルター／ドライヤー上で乾燥させる。ＰＣＡＲは、収率９７％、ＨＰＬＣ純度≧９９％、ＡＰＹＲ０．３％及びＲ－尿素０．２５％で単離される。ある場合には、精製ＡＰＹＲにアセトニトリル（１４体積）を加え、混合物を３０分間撹拌する。この混合物を別の容器に研磨ろ過する。元の容器をアセトニトリル（１．０体積）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。ＰＣＡＲの種（０．０１当量）の存在下、２０℃で５時間かけてフェニルクロロホルメート（１．０５当量）を加える。混合物をさらに２時間撹拌する。生成物をろ過により単離し、ケーキをアセトニトリル（２×２体積）で洗浄する。ケーキをフィルター／ドライヤー上で乾燥させる。ＰＣＡＲは収率９７％で単離され、ＰＣＡＲのＬＣ面積は≧９９％であり、残留ＡＰＹＲのＬＣ面積は０．３％である。
【0041】
【化8】
【0042】
【化9】
【0043】
いくつかの特定の実施形態では、１当量のＰＩＰＮ－ＨＣｌ及びトルエンの混合物（４Ｖ）に、２０℃で、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３．３Ｖ）を加える。撹拌を１時間続けた後、相を分離する。有機層を水（２．４Ｖ）及び飽和食塩水（０．６Ｖ）の混合物で２回洗浄し、次いで有機層を３．８Ｖまで蒸留する。溶液をろ過し、反応器をトルエン（１Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ溶液をろ過した後、有機層を一緒にする。トルエン層にＰｄ／Ｃ（０．７重量％）を加え、この不均一混合物を水素化容器に加える。エタノール（１Ｖ）を混合物に加える。水素化は、６０ｐｓｉｇの水素下、２０℃で行う。反応完了後、混合物をろ過し、トルエン（１Ｖ）で濯ぐ。混合物を２．４Ｖまで蒸留し、ヘプタン中１ｍｏｌ％ＰＩＰＡ（０．１Ｖ）の種を３５℃で加え、その後、２０℃まで冷却する。３時間でヘプタン（５．６Ｖ）の添加を完了する。混合物をろ過し、真空及び窒素下で乾燥させて、ＰＩＰＡ（収率９０％、≧９７．０重量％、≧９８．０ＬＣＡＰ）を得る。
【0044】
いくつかの他の特定の実施形態では、トルエン（４体積）中に懸濁させた１当量のＰＩＰＮ（塩酸塩）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．３体積）を加える。二相混合物を２０℃で１時間撹拌し、相を分離させる。有機層を０．９Ｍ塩化ナトリウム水溶液（３体積）で２回洗浄する。反応混合物を、約３．８体積に濃縮することによって共沸乾燥させ、研磨ろ過する。移送ラインをトルエン（１体積）で濯ぎ、濯ぎ溶液をＰＩＰＮ溶液と一緒にする。エタノール（１体積）をＰＩＰＮ溶液に加え、５％Ｐｄ／Ｃ（ＢＡＳＦからＥｓｃａｔ１４２１として販売されている活性炭上、０．７重量％の触媒担持）の存在下、１５℃、水素圧４バールを用いて出発物質の水素化を行う。反応が完了したら、混合物をろ過する。水素化オートクレーブ及びろ過済み触媒をトルエン（１Ｖ）で濯ぎ、濯ぎ溶液を反応混合物と一緒にする。溶液を２．４体積に濃縮し、ヘプタン中１モル％のＰＩＰＡ（０．１体積）の種を３８℃で加える。この混合物を３８℃で３０分間撹拌し、２時間かけて２０℃に冷却し、その温度で３０分間撹拌する。ヘプタン（５．６体積）を３時間かけて加え、混合物を３０分間撹拌する。混合物をろ過し、フィルター／ドライヤー上で乾燥させる。ケーキをヘプタン：トルエン（７：３、全体で２体積）で１回、ヘプタン（２体積）で１回洗浄する。ＰＩＰＡは８８％の収率で単離され、分析値≧９８．０重量％、ＬＣ面積≧９８．０％である。
【0045】
オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の調製：オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する、以前の方法は、オメカムティブメカルビルをＴＨＦ中の溶液として調製し、次いでその溶媒をイソプロパノールに交換するテレスコープ手順を含むものであった。しかしながら、２０℃におけるイソプロパノール中のオメカムティブメカルビルの溶解度は、約１０ｍｇ／ｍＬであり、溶媒交換の終了時のイソプロパノールの全体積を考慮すると、溶媒交換の終了時には、この質量の９５％が溶液外に出ることになり、撹拌することが困難又は不可能なスラリーの生成につながる。このスラリーが生成されると、物質移動が不十分であるために蒸留を行うことができず、スラリー中のＴＨＦ濃度は、工程管理（ＩＰＣ）の仕様を超えて、例えば、ＧＣ面積１％以上残される。実際には、これは、混合物を撹拌可能にするために必要な、イソプロパノールの再添加に起因する製造の遅延につながり、その後、追加の蒸留及び残留ＴＨＦの分析が続く。さらに、イソプロパノールと水の比は、蒸留終了時に変動するイソプロパノールの量、及びろ過時の母液損失に対する溶媒比（イソプロパノール／水）の影響を考慮して、工程管理を用いて検証しなければならない。
【0046】
以前に報告されたテレスコープ法で示された課題を考慮して、本明細書の開示のような、オメカムティブメカルビル遊離塩基の単離を開発した（スキーム９を参照されたい）。アセトニトリル及びＴＨＦ中でオメカムティブメカルビルを生成後、水を加え、オメカムティブメカルビル遊離塩基を、例えば、結晶化によって単離する。結晶凝集体は、迅速にろ過され、乾燥される。その後、オメカムティブメカルビル遊離塩基を、塩酸の存在下、イソプロパノール及び水に溶解して、オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する。この修正された手順を使用することで、困難な溶媒交換は回避され、そしてイソプロパノールと水との比の測定については、塩生成工程の開始時に既知量の両溶媒が結晶オメカムティブメカルビル遊離塩基に加えられるので、不必要である。
【0047】
【化10】
【0048】
いくつかの実施形態では、ＰＩＰＡ（２．１ｋｇ、１当量）を、続いてＰＣＡＲ（１．１当量）、その後ＴＨＦ（２．５Ｖ）、最後にアセトニトリル（２．５Ｖ）を反応器に加える。得られたスラリーに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を加え、バッチを５５℃で１６時間加熱する。その後、水（５Ｖ）を１５分かけて加え、オメカムティブメカルビル遊離塩基の種（０．０５当量）を反応器に加える。バッチを１５分間撹拌し、水（１０Ｖ）を３時間かけて加える。バッチを１時間かけて２０℃に冷却し、ろ過する。ケーキを３：１の水：アセトニトリル（３Ｖ）で洗浄し、次いでアセトニトリル（３×３Ｖ）で洗浄する。ケーキをフィルター／ドライヤー内で乾燥させる。オメカムティブメカルビル遊離塩基は、固体として、収率８０％で単離され、ＬＣ面積９９．９％、分析値９９．３重量％である。
【0049】
オメカムティブメカルビル遊離塩基（２．６ｋｇ、１当量）を、続いて２－プロパノール（２．６Ｖ）及び水（１．５３Ｖ）を反応器に加える。その後、バッチを４５℃に加熱する。６０℃未満のバッチ温度が維持される速度で、６ＭのＨＣｌ水溶液（２．２当量）を加える。バッチを６０℃で３０分間加熱し、清浄な反応器中に６０℃でろ過する。元の容器をイソプロパノール：水混合物（１：１、全体で０．１体積）で濯ぎ、濯ぎ体積を反応混合物に加える。この溶液を４５℃に冷却し、イソプロパノール（０．１４又は０．１Ｖ）中のオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の種スラリー（０．０５又は０．０３当量）を反応器に加える。この懸濁液を１時間撹拌する。イソプロパノール（３．６８Ｖ）を２時間かけて反応器に加える。この混合物を１時間かけて５５℃に温め、その温度で３０分間保持する。混合物を１時間かけて４５℃に冷却する。混合物を２時間撹拌し、次いでイソプロパノール（７．３７Ｖ）を３時間かけて反応器に加える。混合物を１時間撹拌し、その後２時間かけて２０℃に冷却する。ｄ９０仕様が満たされるまで混合物を湿式粉砕し（例えば、≦１１０μｍ）、懸濁液をろ過する。湿潤ケーキをイソプロパノール：水（９５：５、２Ｖ）で２回洗浄する。イソプロパノール濃度が１０００ｐｐｍ未満になるまで、湿潤ケーキを真空乾燥させる。ケーキは、任意選択により、例えば加湿窒素流を用いて、固形分の含水率が３．０～４．２重量％になるまで再水和させる。この物質が仕様を満たさない場合、再結晶させることができる。オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物は、固体として収率９１．３％で単離され、ＬＣ面積９９．９６％、及び分析値１００．１重量％である。
【0050】
連続製造によるオメカムティブメカルビル塩酸塩水和物の調製：本明細書で提供されるのは、連続製造法を用いてオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物を調製する方法である。一般的な合成手順の概要を下記スキーム１０に示す。
【0051】
【化11】
【0052】
いくつかの実施形態では、連続製造は以下のように行われる。３つ口の１Ｌフラスコにアセトニトリル（４７１ｍＬ）を、続いてＰＩＰＡ（１００．０９ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を加え、固形分が溶解するまで混合物を撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｌ、７７０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を均質になるまで撹拌する。別の３つ口１ＬフラスコにＴＨＦ（６２０ｍＬ）を、続いてトリホスゲン（３９．３ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えて固形分が溶解するまで混合物を撹拌する。別の３つ口１Ｌフラスコに、アセトニトリル（５９８ｍＬ）を、続いてＡＰＹＲ（４７．３ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を加える。固形分が溶解するまで混合物を撹拌する。フラスコを、アジアシリンジポンプに取り付ける。ＰＩＰＡ／ジイソプロピルエチルアミン溶液の流れを１．２ｍＬ／分（１．００当量のＰＩＰＡ）で開始し、トリホスゲン溶液の流れを１．１６ｍＬ／分（１．０５当量のホスゲン）で開始する。プロセス流は、マイクロミキサーを通って混合され、その後３ｍＬの反応ループを通過する。ＰＩＰＡから、対応するイソシアネートへの変換は、ＲｅａｃｔＩＲによりモニターする。ほぼ瞬時に定常状態に達する。
【0053】
ＡＰＹＲ溶液の流れは、１．１８ｍＬ／分（１．１５当量）で開始する。ＰＩＰＡイソシアネート及びＡＰＹＲの流れは、Ｙミキサーで合流し、５１ｍＬ反応ループ装置（例えば、容積１０ｍＬの第１ループ、２５ｍＬの第２ループ、及び１６ｍＬの第３ループを有する３ループシステム）を通過する。反応物質の流れは、反応の進行をモニターするためのＲｅａｃｔＩＲフローセルを通過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）含有容器に回収される。この設定で５．５時間連続的に運転し、約１．３Ｌの反応生成物溶液を得る。
【0054】
ある場合には、生成物溶液を２Ｌの反応容器に移し、約３５０ｍＬの体積に濃縮する。イソプロパノール（３００ｍＬ）を加え、この混合物を３５０ｍＬの体積にまで濃縮する。最後の操作を３回繰り返す。
【0055】
最終の蒸留後、容器に窒素を再充填し、追加のイソプロパノール３００ｍＬ、続いて水１２５ｍＬを加える。ジャケット温度を５０℃に設定し、６ＭのＨＣｌ（８２ｍＬ）をゆっくりと加える。ジャケット温度を４５℃に下げ、イソプロパノール：水の１：１溶液（５０ｍＬ）を加える。結晶化には、１５ｍＬのイソプロパノールに懸濁させたオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の追加の種５ｇを加え、その後、４５℃で１時間保持する。イソプロパノール（２２７ｍＬ）を混合物に加え、温度を５５℃に上げて１時間維持する。ジャケット温度を４５℃に設定し、混合物を約１６時間撹拌する。イソプロパノール（６７０ｍＬ）を９０分かけて加える。ジャケット温度を２０℃に下げ、混合物を２時間撹拌する。スラリーをろ過し、ケーキを８００ｍＬの９５：５イソプロパノール：水で洗浄する。ケーキを真空下で乾燥させる。オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物は、９３．５％の収率（９９．０９ｇ）で単離され、純度は９９．１７重量％及び９９．７％のＬＣＡＰである。
【0056】
ある場合には、反応混合物にイソプロパノール（３１５ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）が加えられる。混合物を５０℃に加熱し、６Ｍの塩酸水溶液（８２ｍＬ）を加える。この溶液を４５℃に冷却し、イソプロパノール：水混合物（１：１、５０ｍＬ）中のオメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物の種（５ｇ）のスラリーを加える。この懸濁液を４５℃で１時間撹拌する。イソプロパノール（２２７ｍＬ）を加え、混合物を５５℃に１時間加温する。懸濁液を４５℃に冷却し、１６時間撹拌する。イソプロパノール（６７０ｍＬ）を９０分間かけて加える。この混合物を２０℃に冷却し、２時間撹拌する。スラリーをろ過し、ケーキを９５：５のイソプロパノール：水の溶液（８００ｍＬ）で洗浄する。ケーキをフィルター／ドライヤー上で乾燥させる。オメカムティブメカルビル二塩酸塩水和物は、収率９３．５％（９９．１ｇ）で単離され、分析値９９．１７重量％、ＬＣ面積９９．７％である。
【0057】
本明細書で開示された多くのプロセスは、任意選択として記した工程を含む。ある場合には、任意選択の工程は実施されない。他の場合には、任意選択の工程は実施される。
【図1】
【図2】
【図3】