特許 7522841 ＣＣＲ８に結合する抗体及び融合タンパク質並びにそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-17

(45)【発行日】2024-07-25

(54)【発明の名称】ＣＣＲ８に結合する抗体及び融合タンパク質並びにそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20240718BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240718BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20240718BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20240718BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20240718BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20240718BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240718BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240718BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20240718BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240718BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20240718BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20240718BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240718BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28

A61K39/395 N

A61K39/395 T

A61K39/395 U

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/04

C07K19/00

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12N15/13 ZNA

C12N15/62 Z

C12N15/63 Z

C12P21/08

C12Q1/02

G01N33/53 D

【請求項の数】 40

(21)【出願番号】P 2022548155

(86)(22)【出願日】2021-02-09

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-29

(86)【国際出願番号】 US2021017268

(87)【国際公開番号】W WO2021163064

(87)【国際公開日】2021-08-19

【審査請求日】2022-08-08

(31)【優先権主張番号】62/976,869

(32)【優先日】2020-02-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/130,157

(32)【優先日】2020-12-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】マクグラス， ララ ルイス

(72)【発明者】

【氏名】デピ， ファビアン

(72)【発明者】

【氏名】フー， チャンユン

(72)【発明者】

【氏名】プレスタ， レナード ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ブッゲ， ジョシュア アダム

【審査官】西澤 龍彦

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００７／０４４７５６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１８／１８１４２５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ

Ｃ０７Ｋ

Ｃ１２Ｐ

Ｃ１２Ｑ

Ｇ０１Ｎ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ／ＧｅｎｅＳｅｑ

ＵｎｉＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体であって、前記抗体が、
配列番号８４若しくは１００のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号８５のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、単離された抗体。

【請求項2】

前記抗体が、
（ｉ）配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
（ｉｉ）配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ、
を含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項3】

前記抗体が、
（ｉ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＬ、又は
（ｉｉ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項4】

前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離された抗体。

【請求項5】

前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離された抗体。

【請求項6】

前記抗体が、完全長抗体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離された抗体。

【請求項7】

前記抗体が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３抗体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の単離された抗体。

【請求項8】

前記抗体が、
（ｉ）配列番号９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、及び配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、又は
（ｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣ、及び配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣ、
を含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項9】

前記抗体が、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＣ及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項10】

前記抗体が、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＣ及び配列番号９９のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項11】

前記抗体が、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の単離された抗体。

【請求項12】

前記増強された細胞殺傷が、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である、請求項１１に記載の単離された抗体。

【請求項13】

前記少なくとも１つの修飾が、アフコシル化である、請求項１１に記載の単離された抗体。

【請求項14】

前記抗体が、
配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
配列番号９３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項15】

前記抗体が、
配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨと、
配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項16】

前記抗体が、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項17】

前記抗体が、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項18】

前記抗体が、
配列番号９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、
配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項19】

前記抗体が、
配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、
配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項20】

前記ＨＣＤＲ１が配列番号８４のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号８５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号８７のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号８９のアミノ酸配列を含み、前記抗体がアフコシル化されている、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項21】

前記ＨＣＤＲ１が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ２が配列番号８５のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＤＲ３が配列番号８６のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ１が配列番号８７のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ２が配列番号８８のアミノ酸配列を含み、前記ＬＣＤＲ３が配列番号８９のアミノ酸配列を含み、前記抗体がアフコシル化されている、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項22】

前記抗体が、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、前記抗体がアフコシル化されている、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項23】

前記抗体が、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、前記抗体がアフコシル化されている、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項24】

前記抗体が、配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、前記抗体がアフコシル化されている、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項25】

前記抗体が、配列番号９８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、前記抗体がアフコシル化されている、請求項１に記載の単離された抗体。

【請求項26】

前記少なくとも１つの修飾が、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上の位置での１つ以上の重鎖定常領域変異である、請求項１１に記載の単離された抗体。

【請求項27】

前記１つ以上の重鎖定常領域変異が、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌから選択される１つ以上の変異である、請求項２６に記載の単離された抗体。

【請求項28】

前記１つ以上の重鎖定常領域変異が、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及びＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅから選択される、請求項２６に記載の単離された抗体。

【請求項29】

前記少なくとも１つの修飾が、ガラクトシル化である、請求項１１に記載の単離された抗体。

【請求項30】

前記抗体が、１５．９ｐＭ以上１０ｎＭ未満の親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＣＣＲ８に結合する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の単離された抗体。

【請求項31】

前記抗体が、１５．９ｐＭ以上１０ｎＭ未満のオン細胞親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＣＣＲ８に結合する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の単離された抗体。

【請求項32】

前記親和性（Ｋ_Ｄ）が、結合平衡排除アッセイによって決定される、請求項３０又は３１に記載の単離された抗体。

【請求項33】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体のアミノ酸配列のいずれか１つをコードする、単離された核酸。

【請求項34】

請求項３３に記載の単離された核酸を含む、ベクター。

【請求項35】

請求項３４に記載のベクターを含む、宿主細胞。

【請求項36】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体を発現する、宿主細胞。

【請求項37】

ＣＣＲ８に結合する抗体を産生する方法であって、前記抗体を発現するのに適した条件下で請求項３５又は３６に記載の前記宿主細胞を培養することを含む、方法。

【請求項38】

がんの治療における医薬の調製のための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の単離された抗体の使用。

【請求項39】

がんを治療するための組成物であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体を含み、前記組成物ががんを有する対象に投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項40】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体を用いた治療のための対象を選択するための指標として、がんを有する対象からの試料におけるＣＣＲ８発現を決定する方法であって、前記対象からの試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（相互参照声明）
本出願は、２０２０年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／９７６，８６９号、及び２０２０年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／１３０，１５７号に対して米国特許法第１１９条（ｅ）の下で優先権を主張する。両方の仮出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２１年２月７日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、１１９８３５－０１７８＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、１５７ＫＢのサイズである。

【0003】

（発明の分野）
ＣＣＲ８に結合する抗体及び融合タンパク質が提供される。かかる抗体及び／又は融合タンパク質を投与することを含む治療方法も提供される。

【背景技術】

【0004】

ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）受容体８（Chemokine(C-C motif)receptor 8、ＣＣＲ８）は、Ｇタンパク質共役型受容体（G protein-coupled receptor、ＧＰＣＲ）ファミリーに属する。ＣＣＲ８は、腫瘍微小環境において見られる免疫抑制細胞の一種である腫瘍制御性Ｔ（regulatory T、Ｔｒｅｇ）細胞で主に発現される。

【0005】

がん並びに他の疾患及び障害の治療のためにＣＣＲ８に結合する抗体及び融合タンパク質が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体を記載し、抗体は、
ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
ｃ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
ｄ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、又は
ｅ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１、７２、若しくは７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６２、７３、若しくは７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、又は
ｆ）配列番号８４若しくは１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0007】

本出願はまた、単離された抗体について記載し、抗体は、
ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１、７２、若しくは７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６２、７３、若しくは７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号８４若しくは１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0008】

いくつかの実施形態では、抗体は、
ａ）配列番号６８若しくは７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）、及び配列番号６９若しくは７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（light chain variable regio、ＶＬ）、又は
ｂ）配列番号９２若しくは９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９３若しくは９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、抗体は、
ａ）配列番号６８若しくは７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６９若しくは７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ）配列番号９２若しくは９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９３若しくは９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３抗体である。

【0011】

いくつかの実施形態では、抗体は、
ａ）配列番号７０若しくは７６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖（heavy chain、ＨＣ）、及び配列番号７１若しくは７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖（light chain、ＬＣ）、又は
ｂ）配列番号９４若しくは９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、及び配列番号９５若しくは９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0012】

いくつかの実施形態では、抗体は、抗体配列番号７０若しくは７６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、及び配列番号７１若しくは７７のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、又は配列番号９４若しくは９８のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、及び配列番号９５若しくは９９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、抗体は、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む。いくつかの実施形態では、増強された細胞殺傷は、増強された抗体依存性細胞傷害性（antibody-dependent cellular cytotoxicity、ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（complement-dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、アフコシル化である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上の位置での１つ以上の重鎖定常領域変異である。いくつかの実施形態では、１つ以上の重鎖定常領域変異は、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌから選択される１つ以上の変異である。いくつかの実施形態では、１つ以上の重鎖定常領域変異は、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及びＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、ガラクトシル化である。

【0014】

いくつかの実施形態では、抗体は、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５ｐＭ未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満の（例えば、結合平衡排除アッセイ（Kinetic Exclusion Assay）（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満のオン細胞親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＣＣＲ８に結合する。

【0015】

本開示はまた、抗体をコードする単離された核酸を記載する。いくつかの実施形態では、ベクターは、単離された核酸を含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、核酸又はベクターを含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、抗体を発現する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、アフコシル化抗体を産生するように操作される。

【0016】

いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８に結合する抗体を産生する方法は、抗体を発現するのに適した条件下で宿主細胞を培養することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗体を単離することをさらに含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む。いくつかの実施形態では、増強された細胞殺傷は、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、アフコシル化である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上の位置での１つ以上のＦｃ領域変異である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ領域変異は、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌから選択される１つ以上の変異である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ領域変異は、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及びＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、ガラクトシル化である。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＣＣＬ１又はその活性断片を含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１又はその活性断片は、配列番号２のアミノ酸配列又は配列番号２のアミノ酸２４～９６を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列又は配列番号１のアミノ酸２４～３１６を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＭＣ１４８又はその活性断片を含む。いくつかの実施形態では、ＭＣ１４８又はその活性断片は、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５のアミノ酸配列を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、単離された核酸は、融合タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ベクターは、単離された核酸を含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、その核酸又はベクターを含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、融合タンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、アフコシル化抗体を産生するように操作される。

【0020】

いくつかの実施形態では、融合タンパク質を産生する方法は、融合タンパク質を発現するのに適した条件下で宿主細胞を培養することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、融合タンパク質を単離することをさらに含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、がんを有する対象に、有効量の本明細書で提供される抗体（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、がんを有する対象に、有効量のＣＣＲ８に結合する本明細書で提供される融合タンパク質を投与することを含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、がんは、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞を含む。いくつかの実施形態では、がんは、（例えば、免疫組織化学、蛍光活性化細胞選別（fluorescence-activated cell sorting、ＦＡＣＳ）、遺伝子発現分析（Ｑ－ＰＣＲ又はＲＴ－ＰＣＲなど）、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡなどによって決定されるように）ＣＣＲ８を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８を発現する細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、免疫抑制性であり、概してエフェクタＴ細胞の誘導及び増殖を抑制又は下方調節するＴ細胞の亜集団である。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）を発現する。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８は、細胞当たり１０，０００コピー未満でＴｒｅｇ細胞の表面上に発現され、これは、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）及びフローサイトメトリーによって決定され得る。いくつかの実施形態では、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を細胞の表面上に発現する。いくつかの実施形態では、腫瘍から得られた試料における５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）である。

【0023】

いくつかの実施形態では、がんは、（例えば、免疫組織化学、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、遺伝子発現分析（Ｑ－ＰＣＲ又はＲＴ－ＰＣＲなど）、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡなどによって決定されるように）ＣＣＲ８を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８発現細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、免疫抑制性であり、概してエフェクタＴ細胞の誘導及び増殖を抑制又は下方調節するＴ細胞の亜集団である。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）を発現する。いくつかの実施形態では、がんは、固形がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、固形がんを治療する方法は、固形がんを有する対象に、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＣＬ１のＣＣＲ８への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がんを治療する方法は、血液がんを有する対象に、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＣＬ１のＣＣＲ８への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、血液がんは、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、チェックポイント阻害剤（checkpoint inhibitor、ＣＰＩ）での治療を以前に受けたことがあり、任意選択的に、がんは、ＣＰＩに耐性があった。いくつかの実施形態では、がんは、難治性がんであるか、又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法に耐性がある。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブ（zimberelimab）から選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（tiragolumab）、ビボストリマブ（vibostolimab）、ドムバナリマブ（domvanalimab）、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。

【0024】

いくつかの実施形態では、ヒトＣＣＲ８に結合する抗体での治療のための固形がんを有する対象を選択する方法は、対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体を投与することをさらに含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、ヒトＣＣＲ８に結合する抗体での治療のための血液がんを有する対象を選択する方法は、対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体を投与することをさらに含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、血液がんを治療する方法は、血液がんを有する対象に、有効量のＣＣＲ８に結合する本明細書で提供される融合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む融合タンパク質での治療のための血液がんを有する対象を選択する方法は、対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む、有効量の融合タンパク質を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、血液がんは、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である。

【0027】

一態様では、本開示は、ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体を提供し、抗体は、配列番号８６又は１、２、若しくは３つの変異を含む配列番号８６のバリアントを含むＨＣＤＲ３を含み、抗体は、ヒトＣＣＲ８に結合し、ＡＤＣＣ活性を有する。いくつかの実施形態では、変異は、置換（例えば、保存的及び／又は非保存的置換）、欠失、又は挿入である。いくつかの実施形態では、１、２、又は３つの変異は、配列番号８６のアミノ酸１～４、６、７、又は１２位のうちの少なくとも１つに位置する。いくつかの実施形態では、置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、保存的置換は、配列番号８６のアミノ酸１、４、又は１２位にある。いくつかの実施形態では、置換は、非保存的置換である。いくつかの実施形態では、非保存的置換は、配列番号８６のアミノ酸７位にある。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＣＤＲ３における少なくとも２つの置換を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの置換は、配列番号８６のアミノ酸１～４、６、７、又は１２位のうちの少なくとも１つに位置する。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、保存的置換のうちの少なくとも１つは、配列番号８６のアミノ酸１、４、又は１２位にある。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの置換は、非保存的置換である。いくつかの実施形態では、非保存的置換のうちの少なくとも１つは、配列番号８６のアミノ酸７位にある。いくつかの実施形態では、変異は、１つより多くの置換変異が存在する場合に保存的置換及び非保存的置換を含む。別の態様では、本開示は、ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体を提供し、抗体は、配列番号８６と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるＨＣＤＲ３を含み、抗体は、ヒトＣＣＲ８に結合し、ＡＤＣＣ活性を有する。いくつかの実施形態では、ＨＣＤＲ３は、配列番号８６及び配列番号１０４～１１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８４又は配列番号１２３を含むＨＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８５又は配列番号１２４を含むＨＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８７又は配列番号１２０を含むＬＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８８又は配列番号１２１を含むＬＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８９又は配列番号１２２を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、ＡＤＣＣレポーターの作用の機構（mechanism of action、ＭＯＡ）ベースのバイオアッセイによって測定された、２００、１７５、１５０、１２５、１００、７５、５０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１ｎｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０値を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、７－Ｂ１６抗体よりも強力である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、少なくとも７－Ｂ１６抗体と同じくらい強力である。いくつかの実施形態では、抗体は、（例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）７－Ｂ１６抗体以下である、ヒトＣＣＲ８に対するＫ_Ｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、（例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）７－Ｂ１６抗体以下である、ヒトＣＣＲ８に対するオン細胞Ｋ_Ｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む。いくつかの実施形態では、増強された細胞殺傷は、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、アフコシル化である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上の位置での１つ以上の重鎖定常領域変異である。いくつかの実施形態では、１つ以上の重鎖定常領域変異は、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌから選択される１つ以上の変異である。いくつかの実施形態では、１つ以上の重鎖定常領域変異は、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及びＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、ガラクトシル化である。いくつかの実施形態では、抗体は、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、若しくは１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、次いで２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５ｐＭ未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満の（例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）親和性（Ｋ_Ｄ）親和性でヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満のオン細胞親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３抗体である。

【0028】

本開示はまた、がんを治療するための本明細書に記載の態様又は実施形態のうちのいずれか１つの単離された抗体又は融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん又は固形がん／固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、血液がんは、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、治療方法は、対象に１つ以上の追加の治療薬（例えば、他の抗がん剤）を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、抗Ｔｒｏｐ－２抗体（例えば、サシツズマブゴビテカン（sacituzumab govitecan）、ＳＫＢ－２６４、ＪＳ－１０８（ＤＡＣ－００２）、ダトポタマブデルキステカン（datopotamab deruxtecan）、ＢＡＴ－８００３）、抗ＣＤ４７抗体又はＣＤ４７遮断薬（例えば、マグロリマブ、ＤＳＰ－１０７、ＡＯ－１７６、ＡＬＸ－１４８、ＩＢＩ－１８８、レムゾパルリマブ（lemzoparlimab）、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２）、抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＧＳ－０１８９）、ＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＧＳ－３５８３）、抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ジムベレリマブ）、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、ＧＳ－４２２４）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、小分子ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＧＳ－９７１６）、小分子ＨＰＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ－６４５１）、ＨＰＫ１分解剤（ＰＲＯＴＡＣ、例えば、ＡＲＶ－７６６）、小分子ＤＧＫａ阻害剤、小分子ＣＤ７３阻害剤（例えば、ＡＢ６８０）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ（oleclumab））、デュアルＡ_２ａ／Ａ_２ｂアデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、エトルマデナント（etrumadenant）（ＡＢ９２８））、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８）、抗ＴＲＥＭ１抗体（例えば、ＰＹ１５９）、抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、ＰＹ３１４）、ＴＧＦβトラップ（例えば、ビントラフスプアルファ（bintrafusp alpha）、ＡＧＥＮ－１４２３）、抗ＴＧＦβ１抗体（例えば、ＳＲＫ－１８１）、及びＣＡＲ－Ｔ細胞療法（例えば、アキシカブタジンシロロイセル（axicabtagene ciloleucel）、ブレクスカブタジンオートロイセル（brexucabtagene autoleucel）、チサゲンレクロイセル）から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、マグロリマブ、ＧＳ－０１８９、ＧＳ－３５８３、ジムベレリマブ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－９７１６、ＧＳ－６４５１、ＡＢ６８０、エトルマデナント（ＡＢ９２８）、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＰＹ１５９、ＰＹ３１４、ＳＲＫ－１８１、アキシカブタジンシロロイセル、及びブレクスカブタジンオートロイセルから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の投与は、抗体の投与と同時にあるが、一方でいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の投与は、抗体の投与の前又は後である。いくつかの実施形態では、がんは、難治性がんであるか、又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法に耐性がある。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。

【0029】

本開示はまた、本明細書に記載の態様又は実施形態のうちのいずれか１つに記載の抗体をコードする核酸を提供する。

【0030】

本開示はまた、がんを治療する方法を提供し、本明細書に記載の態様又は実施形態のうちのいずれか１つによる抗体をがんを有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん又は固形がん／固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、血液がんは、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、治療方法は、対象に１つ以上の追加の治療薬（例えば、他の抗がん剤）を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の投与は、抗体の投与と同時にあるが、一方でいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の投与は、抗体の投与の前又は後である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、抗Ｔｒｏｐ－２抗体（例えば、サシツズマブゴビテカン、ＳＫＢ－２６４、ＪＳ－１０８（ＤＡＣ－００２）、ダトポタマブデルキステカン、ＢＡＴ－８００３）、抗ＣＤ４７抗体又はＣＤ４７遮断薬（例えば、マグロリマブ、ＤＳＰ－１０７、ＡＯ－１７６、ＡＬＸ－１４８、ＩＢＩ－１８８、レムゾパルリマブ、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２）、抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＧＳ－０１８９）、ＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＧＳ－３５８３）、抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ジムベレリマブ）、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、ＧＳ－４２２４）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、小分子ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＧＳ－９７１６）、小分子ＨＰＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ－６４５１）、ＨＰＫ１分解剤（ＰＲＯＴＡＣ、例えば、ＡＲＶ－７６６）、小分子ＤＧＫａ阻害剤、小分子ＣＤ７３阻害剤（例えば、ＡＢ６８０）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、デュアルＡ_２ａ／Ａ_２ｂアデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、エトルマデナント（ＡＢ９２８））、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８）、抗ＴＲＥＭ１抗体（例えば、ＰＹ１５９）、抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、ＰＹ３１４）、ＴＧＦβトラップ（例えば、ビントラフスプアルファ、ＡＧＥＮ－１４２３）、抗ＴＧＦβ１抗体（例えば、ＳＲＫ－１８１）、及びＣＡＲ－Ｔ細胞療法（例えば、アキシカブタジンシロロイセル、ブレクスカブタジンオートロイセル、チサゲンレクロイセル）から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、マグロリマブ、ＧＳ－０１８９、ＧＳ－３５８３、ジムベレリマブ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－９７１６、ＧＳ－６４５１、ＡＢ６８０、エトルマデナント（ＡＢ９２８）、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＰＹ１５９、ＰＹ３１４、ＳＲＫ－１８１、アキシカブタジンシロロイセル、及びブレクスカブタジンオートロイセルから選択される。

【0031】

本開示はまた、がんの治療の使用を提供し、がんを有する対象に、本明細書に記載の態様又は実施形態のうちのいずれか１つによる抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん又は固形がん／固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、血液がんは、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、治療方法は、対象に１つ以上の追加の治療薬（例えば、他の抗がん剤）を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の投与は、抗体の投与と同時にあるが、一方でいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の投与は、抗体の投与の前又は後である。いくつかの実施形態では、がんは、難治性がんであるか、又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法に耐性がある。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。

【0032】

本開示はまた、難治性又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）耐性がんを治療する方法を提供し、がんを有する対象に、前述の態様若しくは実施形態のうちのいずれか１つによる単離された抗体又は前述の態様若しくは実施形態のうちのいずれか１つによる融合タンパク質を投与することを含み、対象は、化学療法又はＣＰＩ療法に応答することなく、化学療法又はＣＰＩ療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん又は固形がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、方法は、対象に１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、抗Ｔｒｏｐ－２抗体（例えば、サシツズマブゴビテカン、ＳＫＢ－２６４、ＪＳ－１０８（ＤＡＣ－００２）、ダトポタマブデルキステカン、ＢＡＴ－８００３）、抗ＣＤ４７抗体又はＣＤ４７遮断薬（例えば、マグロリマブ、ＤＳＰ－１０７、ＡＯ－１７６、ＡＬＸ－１４８、ＩＢＩ－１８８、レムゾパルリマブ、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２）、抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＧＳ－０１８９）、ＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＧＳ－３５８３）、抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ジムベレリマブ）、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、ＧＳ－４２２４）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、小分子ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＧＳ－９７１６）、小分子ＨＰＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ－６４５１）、ＨＰＫ１分解剤（ＰＲＯＴＡＣ、例えば、ＡＲＶ－７６６）、小分子ＤＧＫａ阻害剤、小分子ＣＤ７３阻害剤（例えば、ＡＢ６８０）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、デュアルＡ_２ａ／Ａ_２ｂアデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、エトルマデナント（ＡＢ９２８））、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８）、抗ＴＲＥＭ１抗体（例えば、ＰＹ１５９）、抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、ＰＹ３１４）、ＴＧＦβトラップ（例えば、ビントラフスプアルファ、ＡＧＥＮ－１４２３）、抗ＴＧＦβ１抗体（例えば、ＳＲＫ－１８１）、及びＣＡＲ－Ｔ細胞療法（例えば、アキシカブタジンシロロイセル、ブレクスカブタジンオートロイセル、チサゲンレクロイセル）から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、マグロリマブ、ＧＳ－０１８９、ＧＳ－３５８３、ジムベレリマブ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－９７１６、ＧＳ－６４５１、ＡＢ６８０、エトルマデナント（ＡＢ９２８）、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＰＹ１５９、ＰＹ３１４、ＳＲＫ－１８１、アキシカブタジンシロロイセル、及びブレクスカブタジンオートロイセルから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の投与は、抗体の投与と同時である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の投与は、抗体の投与の前又は後である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体であって、前記抗体が、
ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
ｉｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
ｉｖ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１、７２、若しくは７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６２、７３、若しくは７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、又は
ｖｉ）配列番号８４若しくは１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、単離された抗体。
(項目２)
前記抗体が、
ｉ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１、７２、若しくは７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６２、７３、若しくは７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号８４若しくは１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、項目１に記載の単離された抗体。
(項目３)
前記抗体が、
ｉ）配列番号６８若しくは７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６９若しくは７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ）配列番号９２若しくは９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９３若しくは９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、項目２に記載の単離された抗体。
(項目４)
前記抗体が、
ｉ）配列番号６８若しくは７４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６９若しくは７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ）配列番号９２若しくは９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９３若しくは９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、項目２又は３に記載の単離された抗体。
(項目５)
前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目１～４のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目６)
前記抗体が、ヒト化抗体である、項目１～５のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目７)
前記抗体が、完全長抗体である、項目１～６のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目８)
前記抗体が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３抗体である、項目１～７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９)
前記抗体が、
ｉ）配列番号７０若しくは７６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、及び配列番号７１若しくは７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、又は
ｉｉ）配列番号９４若しくは９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、及び配列番号９５若しくは９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、項目１～８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１０)
前記抗体が、
ｉ）配列番号７０若しくは７６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、及び配列番号７１若しくは７７のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、又は
ｉｉ）配列番号９４若しくは９８のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、及び配列番号９５若しくは９９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、項目１～９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１１)
前記抗体が、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む、項目１～１０のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１２)
前記増強された細胞殺傷が、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である、項目１１に記載の単離された抗体。
(項目１３)
前記少なくとも１つの修飾が、アフコシル化である、項目１１又は１２に記載の単離された抗体。
(項目１４)
前記少なくとも１つの修飾が、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上の位置での１つ以上の重鎖定常領域変異である、項目１１又は１２に記載の単離された抗体。
(項目１５)
前記１つ以上の重鎖定常領域変異が、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌから選択される１つ以上の変異である、項目１４に記載の単離された抗体。
(項目１６)
前記１つ以上の重鎖定常領域変異が、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及びＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅから選択される、項目１４に記載の単離された抗体。
(項目１７)
前記少なくとも１つの修飾が、ガラクトシル化である、項目１１又は１２に記載の単離された抗体。
(項目１８)
前記抗体が、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、次いで５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５ｐＭ未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満の親和性（Ｋ _Ｄ ）でヒトＣＣＲ８に結合する、項目１～１７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１９)
前記抗体が、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満のオン細胞親和性（Ｋ _Ｄ ）でヒトＣＣＲ８に結合する、項目１～１８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目２０)
前記親和性（Ｋ _Ｄ ）が、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定される、項目１８又は１９に記載の単離された抗体。
(項目２１)
項目１～２０のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
(項目２２)
項目２１に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
(項目２３)
項目２１に記載の核酸又は項目２２に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目２４)
項目１～２０のいずれか一項に記載の抗体を発現する、宿主細胞。
(項目２５)
アフコシル化抗体を産生するように操作される、項目２３又は２４に記載の宿主細胞。
(項目２６)
ＣＣＲ８に結合する抗体を産生する方法であって、前記抗体を発現するのに適した条件下で項目２３～２５のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
(項目２７)
前記抗体を単離することをさらに含む、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む、融合タンパク質。
(項目２９)
前記Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３ Ｆｃ領域である、項目２８に記載の融合タンパク質。
(項目３０)
前記Ｆｃ領域が、配列番号４のアミノ酸配列を含む、項目２８又は２９に記載の融合タンパク質。
(項目３１)
前記Ｆｃ領域が、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む、項目２８～３０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目３２)
前記増強された細胞殺傷が、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である、項目３１に記載の融合タンパク質。
(項目３３)
前記少なくとも１つの修飾が、アフコシル化である、項目３１又は３２に記載の融合タンパク質。
(項目３４)
前記少なくとも１つの修飾が、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上の位置での１つ以上のＦｃ領域変異である、項目３１又は３２に記載の融合タンパク質。
(項目３５)
前記１つ以上のＦｃ領域変異が、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌから選択される１つ以上の変異である、項目３４に記載の融合タンパク質。
(項目３６)
前記１つ以上のＦｃ領域変異が、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及びＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅから選択される、項目３４に記載の融合タンパク質。
(項目３７)
前記少なくとも１つの修飾が、ガラクトシル化である、項目３１又は３２に記載の融合タンパク質。
(項目３８)
前記融合タンパク質が、ＣＣＬ１又はその活性断片を含む、項目２８～３７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目３９)
前記ＣＣＬ１又はその活性断片が、配列番号２のアミノ酸配列又は配列番号２のアミノ酸２４～９６を含む、項目３８に記載の融合タンパク質。
(項目４０)
前記融合タンパク質が、配列番号１のアミノ酸配列又は配列番号１のアミノ酸２４～３１６を含む、項目３８又は３９に記載の融合タンパク質。
(項目４１)
前記融合タンパク質が、ＭＣ１４８又はその活性断片を含む、項目２８～３７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目４２)
前記ＭＣ１４８又はその活性断片が、配列番号６のアミノ酸配列を含む、項目４１に記載の融合タンパク質。
(項目４３)
前記融合タンパク質が、配列番号５のアミノ酸配列を含む、項目４１又は４２に記載の融合タンパク質。
(項目４４)
項目２８～４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする、単離された核酸。
(項目４５)
項目４４に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
(項目４６)
項目４４に記載の核酸又は項目４５に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目４７)
項目２８～４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質を発現する、宿主細胞。
(項目４８)
アフコシル化抗体を産生するように操作される、項目４６又は４７に記載の宿主細胞。
(項目４９)
融合タンパク質を産生する方法であって、前記融合タンパク質を発現するのに適した条件下で項目４６～４８のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
(項目５０)
前記融合タンパク質を単離することをさらに含む、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
がんを有する対象に、有効量の項目１～２０のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する、方法。
(項目５２)
がんを有する対象に、有効量の項目２８～４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与することを含む、がんを治療する、方法。
(項目５３)
前記対象が、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）での治療を以前に受けたことがあり、任意選択的に、前記がんが、前記ＣＰＩに耐性があった、項目５１又は５２に記載の方法。
(項目５４)
前記がんが、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞を含む、項目５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５５)
前記がんが、ＣＣＲ８を発現する細胞を含む、項目５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５６)
ＣＣＲ８を発現する前記細胞が、Ｔｒｅｇ細胞である、項目５５に記載の方法。
(項目５７)
ＣＣＲ８が、（決定された蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）及び／又はフローサイトメトリーとして）細胞当たり１０，０００コピー未満で前記Ｔｒｅｇ細胞の表面上に発現される、項目５６に記載の方法。
(項目５８)
前記がんが、ＣＣＲ８を発現する腫瘍細胞を含む、項目５１～５７のいずれか一項に記載の方法。
(項目５９)
前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される、項目５１～５８のいずれか一項に記載の方法。
(項目６０)
前記がんが、難治性がんであるか、又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法に耐性がある、項目５１～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６１)
前記ＣＰＩ療法が、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む、項目６０に記載の方法。
(項目６２)
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、前記抗ＣＬＴＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブであるか、又は前記抗ＴＩＧＩＴ抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される、項目６１に記載の方法。
(項目６３)
血液がんを有する対象に、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体を投与することを含む、血液がんを治療する、方法。
(項目６４)
前記対象が、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）での治療を以前に受けたことがあり、任意選択的に、前記がんが、前記ＣＰＩに耐性があった、項目６３に記載の方法。
(項目６５)
前記抗体が、ＣＣＬ１のＣＣＲ８への結合を阻害する、項目６３又は６４に記載の方法。
(項目６６)
前記血液がんが、ＣＣＲ８を発現する、項目６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
(項目６７)
前記血液がんが、難治性がんであるか、又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法に耐性がある、項目６３～６６のいずれか一項に記載の方法。
(項目６８)
前記ＣＰＩ療法が、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む、項目６７に記載の方法。
(項目６９)
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、前記抗ＣＬＴＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブであるか、又は前記抗ＴＩＧＩＴ抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される、項目６８に記載の方法。
(項目７０)
ヒトＣＣＲ８に結合する抗体での治療のための血液がんを有する対象を選択する方法であって、前記対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む、方法。
(項目７１)
有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体を投与することをさらに含む、項目７０に記載の方法。
(項目７２)
前記ヒトＣＣＲ８に結合する前記抗体が、項目１～２０のいずれか一項に記載の抗体である、項目６３～７１のいずれか一項に記載の方法。
(項目７３)
血液がんを有する対象に、有効量の項目２８～４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与することを含む、血液がんを治療する方法。
(項目７４)
（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む融合タンパク質での治療のための血液がんを有する対象を選択する方法であって、前記対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む、方法。
(項目７５)
（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む、有効量の融合タンパク質を投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法。
(項目７６)
前記融合タンパク質が、項目２８～４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質である、項目７５に記載の方法。
(項目７７)
前記血液がんが、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である、項目７３～７６のいずれか一項に記載の方法。
(項目７８)
ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体であって、前記抗体が、配列番号８６又は１、２、若しくは３つの変異を含む配列番号８６のバリアントを含むＨＣＤＲ３を含み、前記抗体が、ヒトＣＣＲ８に結合し、ＡＤＣＣ活性を有する、単離された抗体。
(項目７９)
前記変異が、置換、挿入、又は欠失から選択される、項目７８に記載の単離された抗体。
(項目８０)
前記抗体が、ＨＣＤＲ３中に少なくとも２つの置換を含む、項目７８又は７９に記載の単離された抗体。
(項目８１)
前記１、２、又は３つの変異が、配列番号８６のアミノ酸１～４、６、７、又は１２位のうちの少なくとも１つに位置する、項目７８～８０のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目８２)
前記置換が、保存的置換である、項目７９～８１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目８３)
前記保存的置換が、配列番号８６のアミノ酸１、４、又は１２位にある、項目８２に記載の単離された抗体。
(項目８４)
前記置換が、非保存的置換である、項目７９～８１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目８５)
前記非保存的置換が、配列番号８６のアミノ酸７位にある、項目８４に記載の単離された抗体。
(項目８６)
前記変異が、１つより多くの置換変異が存在する場合に保存的置換及び非保存的置換を含む、項目７９～８１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目８７)
ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体であって、前記抗体が、配列番号８６と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるＨＣＤＲ３を含み、前記抗体が、ヒトＣＣＲ８に結合し、ＡＤＣＣ活性を有する、単離された抗体。
(項目８８)
前記ＨＣＤＲ３が、配列番号１０４～１１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、項目７８又は８７に記載の単離された抗体。
(項目８９)
前記ＨＣＤＲ３が、配列番号８６及び配列番号１０４～１１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、項目７８～８７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９０)
前記抗体が、配列番号８４又は配列番号１２３を含むＨＣＤＲ１を含む、項目７８～８９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９１)
前記抗体が、配列番号８５又は配列番号１２４を含むＨＣＤＲ２を含む、項目７８～９０のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９２)
前記抗体が、配列番号８７又は配列番号１２０を含むＬＣＤＲ１を含む、項目７８～９１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９３)
前記抗体が、配列番号８８又は配列番号１２１を含むＬＣＤＲ２を含む、項目７８～９２のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９４)
前記抗体が、配列番号８９又は配列番号１２２を含むＬＣＤＲ３を含む、項目７８～９３のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９５)
前記抗体が、配列番号８０、９２、及び９６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号８１、９３、及び９７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、項目７８～９４のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９６)
前記抗体が、配列番号８２、９０、９４、及び９８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である重鎖、並びに配列番号８３、９１、９５、及び９９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目７８～９５のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９７)
ＡＤＣＣ活性が、ＡＤＣＣレポーターの作用の機構（ＭＯＡ）ベースのバイオアッセイによって測定された、２００、１７５、１５０、１２５、１００、７５、５０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１ｎｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０値を含む、項目７８～９６のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９８)
前記ＡＤＣＣ活性が、７－Ｂ１６抗体よりも強力である、項目７８～９７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目９９)
前記抗体が、７－Ｂ１６抗体以下である、ヒトＣＣＲ８に対するＫ _Ｄ を有する、項目７８～９８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１００)
前記抗体が、７－Ｂ１６抗体以下である、ヒトＣＣＲ８に対するオン細胞Ｋ _Ｄ を有する、項目７８～９９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１０１)
前記Ｋ _Ｄ が、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定される、項目９９又は１００に記載の単離された抗体。
(項目１０２)
前記抗体が、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む、項目７８～１０１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１０３)
前記増強された細胞殺傷が、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である、項目１０２に記載の単離された抗体。
(項目１０４)
前記少なくとも１つの修飾が、アフコシル化である、項目１０２又は１０３に記載の単離された抗体。
(項目１０５)
前記少なくとも１つの修飾が、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上の位置での１つ以上の重鎖定常領域変異である、項目１０２又は１０３に記載の単離された抗体。
(項目１０６)
前記１つ以上の重鎖定常領域変異が、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌから選択される１つ以上の変異である、項目１０５に記載の単離された抗体。
(項目１０７)
前記１つ以上の重鎖定常領域変異が、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及びＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅから選択される、項目１０５に記載の単離された抗体。
(項目１０８)
前記少なくとも１つの修飾が、ガラクトシル化である、項目９６又は９７に記載の単離された抗体。
(項目１０９)
前記抗体が、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５ｐＭ未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満の親和性（Ｋ _Ｄ ）でヒトＣＣＲ８に結合する、項目７８～１０８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１１０)
前記抗体が、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満のオン細胞親和性（Ｋ _Ｄ ）でヒトＣＣＲ８に結合する、項目７８～１０９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１１１)
前記親和性（Ｋ _Ｄ ）が、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定される、項目１０９又は１１０に記載の単離された抗体。
(項目１１２)
前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目７８～１１１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１１３)
前記抗体が、ヒト抗体又はヒト化抗体である、項目７８～１１２のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１１４)
前記抗体が、完全長抗体である、項目７８～１１３のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１１５)
前記抗体が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３抗体である、項目７８～１１４のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目１１６)
項目７８～１１５のいずれか一項に記載の抗体をコードする、核酸。
(項目１１７)
がんを有する対象に、項目７８～１１５のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、がんを治療する、方法。
(項目１１８)
前記がんが、血液がん又は固形がんである、項目１１７に記載の方法。
(項目１１９)
前記がんが、ＣＣＲ８を発現する、項目１１７又は１１８に記載の方法。
(項目１２０)
前記がんが、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である、項目１１７～１１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２１)
前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される、項目１１７～１１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２２)
前記対象に１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、項目１１７～１２１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２３)
前記１つ以上の追加の治療薬が、抗Ｔｒｏｐ－２抗体（例えば、サシツズマブゴビテカン、ＳＫＢ－２６４、ＪＳ－１０８（ＤＡＣ－００２）、ダトポタマブデルキステカン、ＢＡＴ－８００３）、抗ＣＤ４７抗体又はＣＤ４７遮断薬（例えば、マグロリマブ、ＤＳＰ－１０７、ＡＯ－１７６、ＡＬＸ－１４８、ＩＢＩ－１８８、レムゾパルリマブ、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２）、抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＧＳ－０１８９）、ＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＧＳ－３５８３）、抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ジムベレリマブ）、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、ＧＳ－４２２４）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、小分子ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＧＳ－９７１６）、小分子ＨＰＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ－６４５１）、ＨＰＫ１分解剤（ＰＲＯＴＡＣ、例えば、ＡＲＶ－７６６）、小分子ＤＧＫａ阻害剤、小分子ＣＤ７３阻害剤（例えば、ＡＢ６８０）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、デュアルＡ _２ａ ／Ａ _２ｂ アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、エトルマデナント（ＡＢ９２８））、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８）、抗ＴＲＥＭ１抗体（例えば、ＰＹ１５９）、抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、ＰＹ３１４）、ＴＧＦβトラップ（例えば、ビントラフスプアルファ、ＡＧＥＮ－１４２３）、抗ＴＧＦβ１抗体（例えば、ＳＲＫ－１８１）、及びＣＡＲ－Ｔ細胞療法（例えば、アキシカブタジンシロロイセル、ブレクスカブタジンオートロイセル、チサゲンレクロイセル）から選択される、項目１２２に記載の方法。
(項目１２４)
前記１つ以上の追加の治療薬が、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、マグロリマブ、ＧＳ－０１８９、ＧＳ－３５８３、ジムベレリマブ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－９７１６、ＧＳ－６４５１、ＡＢ６８０、エトルマデナント（ＡＢ９２８）、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＰＹ１５９、ＰＹ３１４、ＳＲＫ－１８１、アキシカブタジンシロロイセル、及びブレクスカブタジンオートロイセルから選択される、項目１２２に記載の方法。
(項目１２５)
前記１つ以上の追加の治療薬の投与が、前記抗体の前記投与と同時である、項目１２２～１２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２６)
前記１つ以上の追加の治療薬の投与が、前記抗体の前記投与の前又は後である、項目１２２～１２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２７)
前記がんが、難治性がんであるか、又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法に耐性がある、項目１１７～１２６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２８)
前記ＣＰＩ療法が、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む、項目１２７に記載の方法。
(項目１２９)
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、前記抗ＣＬＴＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブであるか、又は前記抗ＴＩＧＩＴ抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される、項目１２８に記載の方法。
(項目１３０)
がんを治療するための、項目１～２０若しくは７８～１１５のいずれか一項に記載の単離された抗体又は項目２８～４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質の、使用。
(項目１３１)
前記がんが、血液がん又は固形腫瘍である、項目１３０に記載の、使用。
(項目１３２)
前記がんが、ＣＣＲ８を発現する、項目１３０又は１３１に記載の、使用。
(項目１３３)
前記がんが、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である、項目１３０～１３２のいずれか一項に記載の使用。
(項目１３４)
前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される、項目１３０～１３２のいずれか一項に記載の使用。
(項目１３５)
前記対象に１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、項目１３０～１３４のいずれか一項に記載の使用。
(項目１３６)
前記１つ以上の追加の治療薬の投与が、前記抗体の前記投与と同時である、項目１３５に記載の使用。
(項目１３７)
前記１つ以上の追加の治療薬の投与が、前記抗体の前記投与の前又は後である、項目１３５に記載の使用。
(項目１３８)
前記がんが、難治性がんであるか、又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法に耐性がある、項目１３０～１３７のいずれか一項に記載の使用。
(項目１３９)
前記ＣＰＩ療法が、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む、項目１３８に記載の使用。
(項目１４０)
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、前記抗ＣＬＴＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブであるか、又は前記抗ＴＩＧＩＴ抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される、項目１３９に記載の使用。
(項目１４１)
がんを治療するための、項目１～２０若しくは７８～１１５のいずれか一項に記載の単離された抗体又は項目２８～４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質の使用。
(項目１４２)
前記がんが、血液がん又は固形腫瘍である、項目１４１に記載の単離された抗体又は融合タンパク質。
(項目１４３)
前記がんが、ＣＣＲ８を発現する、項目１４１又は１４２に記載の単離された抗体又は融合タンパク質。
(項目１４４)
前記がんが、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である、項目１４１～１４３のいずれか一項に記載の単離された抗体又は融合タンパク質。
(項目１４５)
前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される、項目１４１～１４３のいずれか一項に記載の単離された抗体又は融合タンパク質。
(項目１４６)
前記対象に１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、項目１４１～１４５のいずれか一項に記載の単離された抗体又は融合タンパク質。
(項目１４７)
前記１つ以上の追加の治療薬の投与が、前記抗体の前記投与と同時である、項目１４６に記載の単離された抗体又は融合タンパク質。
(項目１４８)
前記１つ以上の追加の治療薬の投与が、前記抗体の前記投与の前又は後である、項目１４６に記載の単離された抗体又は融合タンパク質。
(項目１４９)
前記がんが、難治性がんであるか、又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法に耐性がある、項目１４１～１４８のいずれか一項に記載の単離された抗体又は融合タンパク質。
(項目１５０)
難治性又はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）耐性がんを治療する方法であって、がんを有する対象に、項目１～２０若しくは７８～１１５のいずれか一項に記載の単離された抗体又は項目２８～４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与することを含み、前記対象が、化学療法又はＣＰＩ療法に応答することなく、前記化学療法又はＣＰＩ療法で以前に治療されている、方法。
(項目１５１)
前記ＣＰＩ療法が、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む、項目１５０に記載の方法。
(項目１５２)
前記抗ＰＤＬ１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、前記抗ＣＬＴＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブであるか、又は前記抗ＴＩＧＩＴ抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される、項目１５１に記載の方法。
(項目１５３)
前記がんが、血液がん又は固形がんである、項目１５０～１５２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５４)
前記がんが、ＣＣＲ８を発現する、項目１５０～１５３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５５)
前記がんが、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である、項目１５０～１５４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５６)
前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される、項目１５０～１５４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５７)
前記対象に１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、項目１５０～１５６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５８)
前記１つ以上の追加の治療薬が、抗Ｔｒｏｐ－２抗体（例えば、サシツズマブゴビテカン、ＳＫＢ－２６４、ＪＳ－１０８（ＤＡＣ－００２）、ダトポタマブデルキステカン、ＢＡＴ－８００３）、抗ＣＤ４７抗体又はＣＤ４７遮断薬（例えば、マグロリマブ、ＤＳＰ－１０７、ＡＯ－１７６、ＡＬＸ－１４８、ＩＢＩ－１８８、レムゾパルリマブ、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２）、抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＧＳ－０１８９）、ＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＧＳ－３５８３）、抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ジムベレリマブ）、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、ＧＳ－４２２４）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、小分子ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＧＳ－９７１６）、小分子ＨＰＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ－６４５１）、ＨＰＫ１分解剤（ＰＲＯＴＡＣ、例えば、ＡＲＶ－７６６）、小分子ＤＧＫａ阻害剤、小分子ＣＤ７３阻害剤（例えば、ＡＢ６８０）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、デュアルＡ _２ａ ／Ａ _２ｂ アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、エトルマデナント（ＡＢ９２８））、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８）、抗ＴＲＥＭ１抗体（例えば、ＰＹ１５９）、抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、ＰＹ３１４）、ＴＧＦβトラップ（例えば、ビントラフスプアルファ、ＡＧＥＮ－１４２３）、抗ＴＧＦβ１抗体（例えば、ＳＲＫ－１８１）、及びＣＡＲ－Ｔ細胞療法（例えば、アキシカブタジンシロロイセル、ブレクスカブタジンオートロイセル、チサゲンレクロイセル）から選択される、項目１５７に記載の方法。
(項目１５９)
前記１つ以上の追加の治療薬が、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、マグロリマブ、ＧＳ－０１８９、ＧＳ－３５８３、ジムベレリマブ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－９７１６、ＧＳ－６４５１、ＡＢ６８０、エトルマデナント（ＡＢ９２８）、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＰＹ１５９、ＰＹ３１４、ＳＲＫ－１８１、アキシカブタジンシロロイセル、及びブレクスカブタジンオートロイセルから選択される、項目１５７に記載の方法。
(項目１６０)
前記１つ以上の追加の治療薬の投与が、前記抗体の前記投与と同時である、項目１５７～１５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６１)
前記１つ以上の追加の治療薬の投与が、前記抗体の前記投与の前又は後である、項目１５７～１５９のいずれか一項に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】マイクロアレイによって決定されたＣＣＲ８ ｍＲＮＡ発現レベルの散布図を示す。ｙ軸上は、蛍光強度（ＡＵ）によって測定されたＣＣＲ８遺伝子発現である。ｘ軸は、白血病亜型又は健康な骨髄を表す。ｘ軸上の各群について、直線は、その白血病亜型のＣＣＲ８発現レベルの中央値を表す。示される白血病亜型としては、急性リンパ球性白血病（acute lymphocytic leukemia、ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（T-cell acute lymphocytic leukemia、ＴＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（B-cell acute lymphocytic leukemia、ＢＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes、ＭＤＳ）が含まれる。

【0034】

【図2】ＲＮＡ配列決定によって決定されたＣＣＲ８ ｍＲＮＡ発現レベルを示す箱ひげ図を示す。ｙ軸上は、対数変換された１００万当たりの転写物（transcripts per million、ＴＰＭ）によって測定されたＣＣＲ８遺伝子発現である。ｘ軸上は、リンパ腫亜型、白血病亜型、又は健康な血液若しくは組織である。

【0035】

【図3A】ヒト腫瘍浸潤（tumor-infiltrating、ＴＩＬ）ＴｒｅｇがＣＣＲ８を優先的に発現するが、細胞当たりの基準で受容体数が少ないことを示す。例示的なフローサイトメトリープロット（腫瘍Ｔ ＣＤ４＋細胞でゲーティング）（Ａ）及び定量的プロット（Ｂ）を示す。

【図3B】ヒト腫瘍浸潤（tumor-infiltrating、ＴＩＬ）ＴｒｅｇがＣＣＲ８を優先的に発現するが、細胞当たりの基準で受容体数が少ないことを示す。例示的なフローサイトメトリープロット（腫瘍Ｔ ＣＤ４＋細胞でゲーティング）（Ａ）及び定量的プロット（Ｂ）を示す。

【0036】

【図4A】ヒトＣＣＲ８発現ＣＨＯ－Ｓ細胞（Ａ）及びＣＣＲ４発現ＣＨＯ－Ｓ細胞（Ｂ）への抗ＣＣＲ８モノクローナル抗体の結合を示す。

【図4B】ヒトＣＣＲ８発現ＣＨＯ－Ｓ細胞（Ａ）及びＣＣＲ４発現ＣＨＯ－Ｓ細胞（Ｂ）への抗ＣＣＲ８モノクローナル抗体の結合を示す。

【0037】

【図5】ＤｉｓｃｏｖｅｒＸアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ）を使用した抗ＣＣＲ８キメラ抗体のアンタゴニスト活性を示す。

【0038】

【図6】ＡＤＣＣレポーターバイオアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した特定の抗ＣＣＲ８キメラ抗体の抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を示す。

【0039】

【図7A】低レベルのＣＣＲ８を発現する標的細胞の殺傷のためにヒトＩｇＧ１抗ＣＣＲ８抗体のアフコシル化が必要であることを示す。抗ヒトＣＣＲ８クローン１Ｋ１７の滴定されたヒトＩｇＧ１（Ａ）及びアフコシル化ヒトＩｇＧ１（Ｂ）バージョンのＡＤＣＣレポーター活性の倍率変化。ＣＨＯ標的細胞は、細胞当たり３００，０００（黒丸）又は１０，０００（白丸）の細胞表面ヒトＣＣＲ８分子を発現した。

【図7B】低レベルのＣＣＲ８を発現する標的細胞の殺傷のためにヒトＩｇＧ１抗ＣＣＲ８抗体のアフコシル化が必要であることを示す。抗ヒトＣＣＲ８クローン１Ｋ１７の滴定されたヒトＩｇＧ１（Ａ）及びアフコシル化ヒトＩｇＧ１（Ｂ）バージョンのＡＤＣＣレポーター活性の倍率変化。ＣＨＯ標的細胞は、細胞当たり３００，０００（黒丸）又は１０，０００（白丸）の細胞表面ヒトＣＣＲ８分子を発現した。

【0040】

【図8A】腫瘍浸潤（ＴＩＬ）Ｔｒｅｇのインビボでの効率的な殺傷のために抗マウスＣＣＲ８ ｍＡｂのＦｃエフェクタ機能が必要であることを示す。Ｆｃコンピテント（マウスＩｇＧ２ａ、白丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ抗体は、マウスのＭＣ３８同系モデルにおけるインビボでＴＩＬ Ｔｒｅｇを枯渇することができたが、一方でＦｃコンピテント（マウスＩｇＧ１、黒丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ１抗体は、そうではなかった。例示的なフローサイトメトリープロット（腫瘍Ｔ ＣＤ４＋細胞でゲーティング）（Ａ）及び定量的プロット（Ｂ及びＣ）は、２００μｇの示された抗体の注射（ｎ＝４）の３日後のＴＩＬ Ｔｒｅｇの頻度を示す。

【図8B】腫瘍浸潤（ＴＩＬ）Ｔｒｅｇのインビボでの効率的な殺傷のために抗マウスＣＣＲ８ ｍＡｂのＦｃエフェクタ機能が必要であることを示す。Ｆｃコンピテント（マウスＩｇＧ２ａ、白丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ抗体は、マウスのＭＣ３８同系モデルにおけるインビボでＴＩＬ Ｔｒｅｇを枯渇することができたが、一方でＦｃコンピテント（マウスＩｇＧ１、黒丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ１抗体は、そうではなかった。例示的なフローサイトメトリープロット（腫瘍Ｔ ＣＤ４＋細胞でゲーティング）（Ａ）及び定量的プロット（Ｂ及びＣ）は、２００μｇの示された抗体の注射（ｎ＝４）の３日後のＴＩＬ Ｔｒｅｇの頻度を示す。

【図8C】腫瘍浸潤（ＴＩＬ）Ｔｒｅｇのインビボでの効率的な殺傷のために抗マウスＣＣＲ８ ｍＡｂのＦｃエフェクタ機能が必要であることを示す。Ｆｃコンピテント（マウスＩｇＧ２ａ、白丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ抗体は、マウスのＭＣ３８同系モデルにおけるインビボでＴＩＬ Ｔｒｅｇを枯渇することができたが、一方でＦｃコンピテント（マウスＩｇＧ１、黒丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ１抗体は、そうではなかった。例示的なフローサイトメトリープロット（腫瘍Ｔ ＣＤ４＋細胞でゲーティング）（Ａ）及び定量的プロット（Ｂ及びＣ）は、２００μｇの示された抗体の注射（ｎ＝４）の３日後のＴＩＬ Ｔｒｅｇの頻度を示す。

【0041】

【図9A】Ｆｃコンピテント（マウスＩｇＧ２ａ、白丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ抗体が腫瘍増殖（Ａ）を減少させ、ＭＣ３８同系マウスモデルにおける生存（Ｂ）を増加させたが、一方でＦｃコンピテント（マウスＩｇＧ１、黒丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ１抗体は、そうではなかったことを示す。アイソタイプ対照、Ｆｃコンピテント（マウスＩｇＧ２ａ）又はＦｃインコンピテント（マウスＩｇＧ１）抗マウスＣＣＲ８抗体（ｎ＝１０～１５）での治療処置の後の腫瘍増殖曲線（Ａ）及びＭＣ３８マウスの生存曲線（Ｂ）を示す。

【図9B】Ｆｃコンピテント（マウスＩｇＧ２ａ、白丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ抗体が腫瘍増殖（Ａ）を減少させ、ＭＣ３８同系マウスモデルにおける生存（Ｂ）を増加させたが、一方でＦｃコンピテント（マウスＩｇＧ１、黒丸）抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ１抗体は、そうではなかったことを示す。アイソタイプ対照、Ｆｃコンピテント（マウスＩｇＧ２ａ）又はＦｃインコンピテント（マウスＩｇＧ１）抗マウスＣＣＲ８抗体（ｎ＝１０～１５）での治療処置の後の腫瘍増殖曲線（Ａ）及びＭＣ３８マウスの生存曲線（Ｂ）を示す。

【0042】

【図10】正常な健康な血液と比較した様々な血液悪性腫瘍におけるＣＣＲ８ ｍＲＮＡ発現を示す。^＊は、０．０５未満のＦＤＲ調整されたｐ値を有するがん型を示す。Ｎは、がん型における試料の数を示す。示されるがんには、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、ＭＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（angioimmunoblastic T cell lymphoma、ＡＴＣＬ）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（hepatosplenic T cell lymphoma、ＨＴＣＬ）、別途明記されていない末梢Ｔ細胞リンパ腫（peripheral T cell lymphoma not otherwise specified、ＰＴＣＬ ＮＯＳ）、バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma、ＢＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（adult T cell leukemia/lymphoma、ＡＴＬＬ）、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、慢性骨髄単球性白血病（chronic myelomonocytic leukemia、ＣＭＭＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫（T cell lymphoblastic leukemia/lymphoma、ＴＬＬＬ）、結節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（extranodal NK/T cell lymphoma、ＮＫＴＣＬ）、原発性滲出性リンパ腫（primary effusion lymphoma、ＰＥＬ）、急性リンパ球性白血病／急性骨髄性白血病（ＡＬＬ、ＡＭＬ）、組織球性リンパ腫（histiocytic lymphoma、ＨＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（cutaneous T cell lymphoma、ＣＴＣＬ）、及び辺縁帯リンパ腫（marginal zone lymphoma、ＭＺＬ）が挙げられる。

【0043】

【図11】ＡＤＣＣレポーターバイオアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した抗ＣＣＲ８キメラ抗体７－Ｂ１６のＣＤＲ Ｈ３バリアントの抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0044】

ＣＣＲ８に結合する抗体が提供される。ＣＣＲ８に結合する抗体を形成することができる抗体重鎖及び軽鎖も提供される。さらに、１つ以上の特定の相補性決定領域（complementarity determining regions、ＣＤＲ）を含む抗体、重鎖、及び軽鎖が提供される。ＣＣＲ８に対する抗体をコードするポリヌクレオチドが提供される。抗体重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドも提供される。ＣＣＲ８に対する抗体を産生及び／又は精製する方法が提供される。ＣＣＬ１又はＭＣ１４８及びＦｃ領域を含む融合タンパク質も提供される。かかる融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドも提供される。融合タンパク質を産生及び／又は精製する方法が提供される。抗体及び／又は融合タンパク質を使用する治療方法が提供される。かかる方法には、がんを治療する方法が含まれるが、これに限定されない。ＣＣＲ８を検出する方法が提供される。かかる方法は、本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質での治療から利益を得ることができる個体を特定し、本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質での個体の治療を監視し、個体における本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質の治療効果を改善する方法を含む。

【0045】

本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成目的のみのためであり、記載された主題を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0046】

特許出願、特許公開、及びＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号を含む本明細書で引用されるすべての参考文献は、各個々の参照がその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

【0047】

本明細書で説明又は参照される技術及び手順は、概して、よく理解されており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｒｄ．ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，ａｎｄ ＡＮＩＭＡＬ ＣＥＬＬ ＣＵＬＴＵＲＥ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）；並びにそれらの更新バーションにおいて説明されている広く利用されている方法論など、当技術分野の当業者による従来の方法論を使用して一般的に用いられる。
Ｉ．定義

【0048】

別段定義されない限り、本開示に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別段の必要がない限り、又は明示的に示されていない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。様々な情報源又は参考文献間の定義における矛盾については、本明細書で提供される定義が規制することになる。

【0049】

本明細書に記載の本発明の実施形態は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施形態を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段指示がない限り、複数の参照を含む。本明細書における「又は」という用語の使用は、代替物が相互に排他的であることを示唆することを意味するものではない。

【0050】

本出願では、「又は」の使用は、明示的に記載又は当業者によって理解されない限り、「及び／又は」を意味する。複数の従属請求項の文脈において、「又は」の使用は、１つより多くの先行する独立請求項又は従属請求項に指し戻る。

【0051】

当業者によって理解されるように、本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。例えば、「約Ｘ」を言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。

【0052】

「核酸分子」、「核酸」、及び「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用され得、ヌクレオチドのポリマーを指す。ヌクレオチドのかかるポリマーは、天然及び／又は非天然ヌクレオチドを含有してもよく、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びＰＮＡを含むが、これらに限定されない。「核酸配列」は、核酸分子又はポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの直線配列を指す。

【0053】

「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用され、最小の長さに限定されない。アミノ酸残基のかかるポリマーは、天然又は非天然アミノ酸残基を含有してもよく、ペプチド、オリゴペプチド、二量体、三量体、及びアミノ酸残基の多量体を含むが、これらに限定されない。完全長タンパク質及びその断片の両方は、定義に包含される。当該用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化などを含む。さらに、本開示の目的のために、「ポリペプチド」は、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然配列に対して、欠失、付加、及び置換（概して本質的に保存的）などの修飾を含むタンパク質を指す。これらの修飾は、部位指向性変異誘発を通じて意図的であり得るか、又はＰＣＲ増幅によるタンパク質又はエラーを産生する宿主の変異を通じてなどの偶発的であり得る。

【0054】

「ＣＣＲ８」及び「Ｃ－Ｃケモカイン受容体タイプ８」及び「ケモカイン受容体８」は、本明細書で使用される場合、細胞におけるＣＣＲ８の発現及び処理から生じる任意の天然ＣＣＲ８を指す。当該用語は、別段指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）などの哺乳動物及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源由来のＣＣＲ８を含む。当該用語はまた、ＣＣＲ８の天然に存在するバリアント、例えば、スプライシングバリアント又は対立遺伝子バリアントも含む。例示的なヒトＣＣＲ８タンパク質のアミノ酸配列を配列番号１０１（ＵｎｉＰｒｏｔ識別子Ｐ５１６８５）に示す。例示的なマウスＣＣＲ８タンパク質のアミノ酸配列を配列番号１０２（ＵｎｉＰｒｏｔ識別子Ｐ５６４８４）に示す。例示的なカニクイザルＣＣＲ８タンパク質のアミノ酸配列を配列番号１０３（ＵｎｉＰｒｏｔ識別子Ｇ７ＮＹＪ２）に示す。

【0055】

「ＣＣＬ１」及び「Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１」は、本明細書で使用される場合、細胞におけるＣＣＲ１の発現及び処理から生じる任意の天然ＣＣＲ１を指す。当該用語は、別段指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）などの哺乳動物及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の脊椎動物源由来のＣＣＲ１を含む。当該用語はまた、ＣＣＲ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライシングバリアント又は対立遺伝子バリアントも含む。例示的なヒトＣＣＲ１タンパク質のアミノ酸配列を配列番号２（ＵｎｉＰｒｏｔ識別子Ｐ２２３６２．１）に示す。例示的な成熟ＣＣＲ１タンパク質は、配列番号２のアミノ酸２４～９６を含む。

【0056】

「ＭＣ１４８」は、本明細書で使用される場合、細胞におけるＭＣ１４８の発現及び処理から生じる任意の天然ＭＣ１４８を指す。当該用語は、別段指示がない限り、伝染性軟属腫ウイルス（亜型１又は亜型２）を含む、任意のウイルス源由来のＭＣ１４８を含む。当該用語はまた、ＭＣ１４８の天然に存在するバリアント、例えば、短縮型バリアント又は対立遺伝子バリアントも含む。例示的なＭＣ１４８タンパク質のアミノ酸配列を配列番号６（ＵｎｉＰｒｏｔ識別子Ｑ９８３１４．１のアミノ酸２５～１０４）に示す。

【0057】

本明細書で使用される場合、「７－Ｂ１６抗体」は、ＣＣＲ８に結合し、（ｉ）配列番号８２を含む重鎖及び配列番号８３を含む軽鎖、（ｉｉ）配列番号８０を含む可変重鎖領域及び配列番号８１を含む可変軽鎖領域、又は（ｉｉｉ）それぞれ配列番号８４、８５及び８６を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号８７、８８、及び８９を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、並びに前述の（ｉ）、（ｉｉ）、若しくは（ｉｉｉ）のうちのいずれかのキメラ、ヒト、又はヒト化バージョンを含む、任意の抗体として理解される必要がある。いくつかの実施形態では、「７－Ｂ１６抗体」は、配列番号８２の重鎖及び配列番号８３の軽鎖を含む抗体を特異的に指すために使用され得る。

【0058】

抗原又はエピトープに対して「特異的に結合する」という用語は、当該技術分野で十分に理解されている用語であり、かかる特異的結合を決定する方法もまた、当該技術分野において周知である。分子は、代替の細胞又は物質との反応又は会合よりも特定の細胞又は物質とより頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、及び／又はより高い親和性で反応又は会合する場合、「特異的結合」又は「優先的結合」を示すと言われている。抗体は、他の物質に結合するよりも高い親和性、結合力、より容易に、及び／又はより長い持続時間で結合する場合、標的に「特異的に結合する」か、又は「優先的に結合する」。例えば、ＣＣＲ８エピトープに特異的又は優先的に結合する抗体は、他のＣＣＲ８エピトープ又は非ＣＣＲ８のエピトープに結合するよりも、より大きな親和性、結合力、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこのエピトープに結合する抗体である。この定義を読むことにより、例えば、第１の標的に特異的又は優先的に結合する抗体（又は部分又はエピトープ）は、第２の標的に特異的若しくは優先的に結合する場合も、又はしない場合もあることも理解されたい。したがって、「特異的結合」又は「優先的結合」は、排他的な結合を必ずしも必要としない（しかし、それを含むことができる）。必ずしもそうではないが、概して、結合への言及は、優先的結合を意味する。「特異性」は、結合タンパク質が抗原に選択的に結合する能力を指す。

【0059】

本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（すなわち、汚染物質を含まない）、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、さらにより好ましくは少なくとも９８％純粋、及び最も好ましくは少なくとも９９％純粋である材料を指す。

【0060】

本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、抗原結合分子（例えば、抗体、抗体断片、又は抗体結合領域を含む足場タンパク質）が結合する標的分子（例えば、タンパク質、核酸、炭水化物、又は脂質などの抗原）上の部位を指す。エピトープは、多くの場合、アミノ酸、ポリペプチド、又は糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面群化を含み、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有する。エピトープは、標的分子の隣接した及び／又は並置された非隣接残基（例えば、アミノ酸、ヌクレオチド、糖、脂質部分）の両方から形成され得る。隣接した残基（例えば、アミノ酸、ヌクレオチド、糖、脂質部分）から形成されたエピトープは、典型的には変性溶媒への曝露に対して保持されるが、三次折り畳みによって形成されるエピトープは、典型的には変性溶媒での処理で失われる。エピトープは、少なくとも３、少なくとも５又は８～１０残基（例えば、アミノ酸又はヌクレオチド）を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの例では、エピトープは、２０残基未満（例えば、アミノ酸又はヌクレオチド）の長さ、１５残基未満、又は１２残基未満である。２つの抗体が、抗原に対して競合的結合を示す場合、抗原内の同じエピトープに結合する場合がある。いくつかの実施形態では、エピトープは、抗原結合分子上のＣＤＲ残基に対する特定の最小距離によって同定され得る。いくつかの実施形態では、エピトープは、上記の距離によって同定され得、抗体残基と抗原残基との間の結合（例えば、水素結合）に関与する残基にさらに限定され得る。エピトープは、様々なスキャンによって同様に同定され得、例えば、アラニン又はアルギニンスキャンは、抗原結合分子が相互作用することができる１つ以上の残基を示すことができる。明示的に示されない限り、エピトープとしての残基のセットは、他の残基を特定の抗体に対するエピトープの一部であることから除外しない。むしろ、かかるセットの存在は、エピトープの最小シリーズ（又は種のセット）を示す。したがって、いくつかの実施形態では、エピトープとして特定される残基のセットは、抗原上のエピトープの残基の排他的なリストではなく、抗原に関連する最小エピトープを指す。

【0061】

「非線形エピトープ」又は「立体配座エピトープ」は、エピトープに特異的な抗体が結合する抗原性タンパク質内の非隣接ポリペプチド、アミノ酸及び／又は糖を含む。いくつかの実施形態では、残基のうちの少なくとも１つは、エピトープの他の記載された残基と非隣接であり、しかしながら、残基のうちの１つ以上はまた、他の残基と隣接し得る。

【0062】

「直鎖エピトープ」は、エピトープに特異的な抗体が結合する抗原性タンパク質内の隣接したポリペプチド、アミノ酸及び／又は糖を含む。いくつかの実施形態では、線形エピトープ内の残基のうちのすべてが抗体と直接結合する（又は結合に関与する）必要がないことに留意されたい。いくつかの実施形態では、線形エピトープは、線形エピトープの配列から効果的に構成されたペプチドでの免疫化から、又は（抗体が少なくとも主に相互作用することができるように）タンパク質の残りから比較的単離されたタンパク質の構造的セクション、その配列セクションのみからであり得る。

【0063】

本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーなど）二重特異性及び三重特異性抗体）、及びそれらが所望の抗原結合活性を示す限り抗体断片を含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。

【0064】

抗体という用語には、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（single-chain Fv、ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ジ－ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂ（単一ドメイン抗体（single domain antibody））及び（Ｆａｂ’）_２（化学的に連結されたＦ（ａｂ’）_２を含む）などの抗原に結合することができる断片が含まれるが、これらに限定されない。抗体のパパイン消化により、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び名称がその容易に結晶化する能力を反映する残りの「Ｆｃ」断片が産生される。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋することができるＦ（ａｂ’）_２断片が得られる。抗体という用語には、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びマウス、ヒト、カニクイザル、などの様々な種の抗体が含まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書で提供されるすべての抗体構築物について、他の生物由来の配列を有するバリアントも企図される。したがって、抗体のヒトバージョンが開示されている場合、当業者は、ヒト配列ベースの抗体をマウス、ラット、ネコ、イヌ、ウマなどの配列にどのように変換するかを理解するであろう。抗体断片はまた、単鎖ｓｃＦｖ、タンデムジ－ｓｃＦｖ、ダイアボディ、タンデムトリ－ｓｄｃＦｖ、ミニボディなどのいずれかの配向を含む。抗体断片はまた、ナノボディ（軽鎖を含まない重鎖の一対の下限ドメインなど単一のモノマードメインを有する抗体である、ｓｄＡｂ）も含む。抗体断片は、いくつかの実施形態では特定の種（例えば、ヒトｓｃＦｖ又はマウスｓｃＦｖ）であると称され得る。これは、構築物の供給源ではなく、非ＣＤＲ領域の少なくとも一部の配列を示す。

【0065】

「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体集団の抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある自然発生変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向されている。さらに、典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向されている。したがって、モノクローナル抗体の試料は、抗原上の同じエピトープに結合することができる。「モノクローナル」という修飾語句は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、又は米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているような組換えＤＮＡ法によって作製され得る。モノクローナル抗体はまた、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４に記載されている技術を使用して生成されたファージライブラリから単離され得る。

【0066】

「ＣＤＲ」という用語は、当業者に対する少なくとも１つの同定の様式によって定義される相補性決定領域を示す。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム、Ｋａｂａｔ番号付けスキーム、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組み合わせ、ＡｂＭ定義、接触定義、並びに／又はＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、及び／若しくは接触定義の組み合わせのうちのいずれかに従って定義され得る。例示的なＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）は、Ｌ１の２４～３４、Ｌ２の５０～５６、Ｌ３の８９～９７、Ｈ１の３１～３５Ｂ、Ｈ２の５０～６５、及びＨ３の９５～１０２のアミノ酸残基で起こる。（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））。ＡｂＭ定義では、例えば、Ｌ１の２４～３４、Ｌ２の５０～５６、Ｌ３の８９～９７、Ｈ１のＨ２６～Ｈ３５Ｂ、Ｈ２の５０～５８、及びＨ３の９５～１０２のアミノ酸残基でのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）が含まれ得る。接触定義では、例えば、Ｌ１の３０～３６、Ｌ２の４６～５５、Ｌ３の８９～９６、Ｈ１の３０～３５、Ｈ２の４７～５８、及びＨ３の９３～１０１のアミノ酸残基でのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）が含まれ得る。Ｃｈｏｔｈｉａ定義では、例えば、Ｌ１の２４～３４、Ｌ２の５０～５６、Ｌ３の８９～９７、Ｈ１の２６～３２．．．３４、Ｈ２の５２～５６、及びＨ３の９５～１０２のアミノ酸残基でのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）が含まれ得る。添付の図のうちのいずれか１つ以上に示されるように、ＣＤＲも提供され得る。Ｖ_ＨのＣＤＲ１を除いて、ＣＤＲは、概して、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。抗体内の様々なＣＤＲは、ａ）ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３、ｂ）ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３、ｃ）ＬＣＤＲ－１、ＬＣＤＲ－２、ＬＣＤＲ－３、ＨＣＤＲ－１、ＨＣＤＲ－２、及びＨＣＤＲ－３、又はｄ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３などを含むが、それらに限定されない、それらの適切な数及び鎖型によって指定され得る。「ＣＤＲ」という用語は、本明細書では、超可変ループを含むＨＶＲ又は「超可変領域」を包含するために使用される。例示的な超可変ループは、アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）で生じる。（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）。）

【0067】

「重鎖可変領域」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む領域を指す。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、３つのＣＤＲ並びに少なくともＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、少なくとも重鎖ＨＣＤＲ１、フレームワーク（framework、ＦＲ）２、ＨＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＨＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域はまた、ＦＲ１の少なくとも一部分及び／又はＦＲ４の少なくとも一部分を含む。

【0068】

「重鎖定常領域」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも３つの重鎖定常ドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、及びＣ_Ｈ３を含む領域を指す。当然ながら、ドメイン内の機能を改変しない欠失及び改変は、別途指定されない限り、「重鎖定常領域」という用語の範囲内に包含される。非限定的な例示的な重鎖定常領域には、γ、δ、及びαが含まれる。非限定的な例示的な重鎖定常領域には、ε及びμも含まれる。各重定常領域は、抗体アイソタイプに対応する。例えば、γ定常領域を含む抗体は、ＩｇＧ抗体であり、δ定常領域を含む抗体は、ＩｇＤ抗体であり、α定常領域を含む抗体はＩｇＡ抗体である。さらに、μ定常領域を含む抗体は、ＩｇＭ抗体であり、ε定常領域を含む抗体は、ＩｇＥ抗体である。特定のアイソタイプは、サブクラスにさらに細分され得る。例えば、ＩｇＧ抗体には、ＩｇＧ１（γ_１定常領域を含む）、ＩｇＧ２（γ_２定常領域を含む）、ＩｇＧ３（γ_３定常領域を含む）、及びＩｇＧ４（γ_４定常領域を含む）抗体が含まれるが、これらに限定されず、ＩｇＡ抗体には、ＩｇＡ１（α_１定常領域を含む）及びＩｇＡ２（α_２定常領域を含む）抗体が含まれるが、これらに限定されず、ＩｇＭ抗体には、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２が含まれるが、これらに限定されない。

【0069】

本明細書で使用される場合、「重鎖」という用語は、リーダー配列を有するか、又は有しない、少なくとも重鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、重鎖は、重鎖定常領域の少なくとも一部分を含む。本明細書で使用される場合、「完全長重鎖」という用語は、リーダー配列を有するか、又は有しない、重鎖可変領域及び重鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。

【0070】

本明細書で使用される場合、「軽鎖可変領域」という用語は、少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む領域を指す。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、３つのＣＤＲ並びに少なくともＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、少なくとも軽鎖ＬＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＬＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む。例えば、軽鎖可変領域は、軽鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＣＤＲ３を含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域はまた、ＦＲ１の少なくとも一部分及び／又はＦＲ４の少なくとも一部分を含む。

【0071】

本明細書で使用される場合、「軽鎖定常領域」という用語は、軽鎖定常ドメインＣ_Ｌを含む領域を指す。非限定的な例示的な軽鎖定常領域には、λ及びκが含まれる。当然ながら、ドメイン内の機能を改変しない欠失及び改変は、別途指定されない限り、「軽鎖定常領域」という用語の範囲内に包含される。

【0072】

本明細書で使用される場合、「軽鎖」という用語は、リーダー配列を有するか、又は有しない、少なくとも軽鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、軽鎖は、軽鎖定常領域の少なくとも一部分を含む。本明細書で使用される場合、「完全長軽鎖」という用語は、リーダー配列を有するか、又は有しない、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。

【0073】

本明細書での目的のための「アクセプタヒトフレームワーク」は、以下に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来するアクセプタヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含むことができるか、又はアミノ酸配列の変化を含有することができる。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０個以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、又は２つ以下である。いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｌアクセプタヒトフレームワークは、Ｖ_Ｌヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。

【0074】

「親和性」とは、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。分子ＸのパートナーＹに対する親和性は、概して、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表され得る。親和性は、当該技術分野において既知の一般的な方法（例えば、本明細書に記載のものを含む、ＥＬＩＳＡ Ｋ_Ｄ、ＫｉｎＥｘＡ、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）、及び／又は表面プラズモン共鳴デバイス（ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）デバイスなど）など）によって測定され得る。

【0075】

「Ｋ_Ｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体－抗原の相互作用の平衡解離定数を指す。

【0076】

いくつかの実施形態では、抗体の「Ｋ_Ｄ」、「Ｋ_ｄ」、「Ｋｄ」、又は「Ｋｄ値」は、２５℃で約１０応答単位（response unit、ＲＵ）で抗原が固定化されたＣＭ５チップで用いて、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）を使用した表面プラズモン共鳴アッセイを使用することによって測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給元の指示に従ってＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride、ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（N-hydroxysuccinimide、ＮＨＳ）で活性化される。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８で５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μＬ／分の流量で注射し、結合タンパク質の約１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注射後、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応基をブロックする。動力学的測定のために、ポリペプチド、例えば、完全長抗体の連続希釈を、０．０５％のＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０界面活性剤を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中で、２５℃で、約２５μＬ／分の流量で注射する。会合率（ｋ_ｏｎ）及び解離率（ｋ_ｏｆｆ）は、会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時にフィッティングすることにより、単純な１対１のラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して計算される。平衡解離定数（Ｋ_ｄ）は、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎの比率として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによってオン速度が１０^６Ｍ^－１ｓ^－１を超える場合、オン速度は、蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、放出＝３４０ｎｍ、１６ｎｍバンドパス）の増加又は減少を測定する蛍光消光技術を使用することによって、ストップフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は攪拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定されるように、増加する濃度の抗原の存在下でのＰＢＳ、ｐＨ７．２中の２０ｎＭの抗抗原抗体（anti-antigen antibody）の２５℃で、決定され得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、当該２つの値（例えば、Ｋ_ｄ値）間の差は、参照／比較値の関数として、実質的に同じ、例えば、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／又は約１０％未満である。

【0078】

いくつかの実施形態では、当該２つの値（例えば、Ｋ_ｄ値）間の差は、参照／比較分子の値の関数として、実質的に異なる、例えば、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／又は約５０％超である。

【0079】

「表面プラズモン共鳴」は、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（ＢＩＡｃｏｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢ，ａ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ ａｎｄ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）を使用して、バイオセンサマトリックス内のタンパク質濃度の改変を検出することにより、リアルタイムの生体特異的相互作用の分析を可能にする光学現象を意味する。さらなる説明については、Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９－２６を参照されたい。

【0080】

「バイオレイヤー干渉法」とは、バイオセンサ先端上の固定化タンパク質の層及び内部参照層から反射された光の干渉パターンを分析する光学分析技術を指す。バイオセンサ先端に結合された分子の数の変化は、リアルタイムで測定することができる干渉パターンのシフトを引き起こす。バイオレイヤー干渉法の非限定的な例示的なデバイスは、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＲＥＤ９６システム（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。例えば、Ａｂｄｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７７：２０９－２７７を参照されたい。

【0081】

「ｋ_ｏｎ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体の抗原への会合の速度定数を指す。具体的には、一価のＣＣＲ８抗原でのＩｇＧ（二価）を使用して、速度定数（ｋ_ｏｎ及びｋ_ｏｆｆ）及び平衡解離定数を測定する。「Ｋ_ｏｎ」、「ｋ_ｏｎ」、「会合速度定数」、又は「ｋａ」は、本明細書では互換的に使用される。当該値は、その標的抗原への結合タンパク質の結合速度又は抗体と抗原との間の複合体形成速度を示し、式：抗体（「Ａｂ」）＋抗原（「Ａｇ」）→Ａｂ－Ａｇによって示される。
「ｋ_ｏｆｆ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体／抗原複合体からの抗体の解離の速度定数を指す。ｋ_ｏｆｆは、「Ｋ_ｏｆｆ」又は「解離速度定数」ともとしても示される。この値は、その標的抗原からの抗体の解離速度又は以下の式によって示されるように、遊離抗体及び抗原への経時的なＡｂ－Ａｇ複合体の分離を示す：
Ａｂ＋Ａｇ←Ａｂ－Ａｇ。

【0082】

「生物学的活性」という用語は、（インビボで見出されるように自然に存在するか、又は組換え手段によって提供又は可能にされるかにかかわらず）分子の任意の１つ以上の生物学的特性を指す。生物学的特性には、サイトカインに結合すること、細胞増殖を誘導すること、細胞の成長を阻害すること、他のサイトカインを誘導すること、アポトーシスを誘導すること、及び酵素活性を誘導することが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８の生物学的活性には、抗アポトーシス活性、細胞走化性、免疫抑制機能、及び細胞を様々な細胞分化経路に向かって分極する能力が含まれる。

【0083】

「親和性成熟」抗体は、かかる改変を有しない親抗体と比較して１つ以上のＣＤＲにおける１つ以上の改変を有する抗体を指し、かかる改変は、抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす。

【0084】

「キメラ抗体」は、本明細書で使用される場合、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の供給源又は種に由来し、一方で、重鎖及び／又は軽鎖の残りの少なくとも一部分が異なる供給源又は種に由来する抗体を指す。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、第１の種（マウス、ラット、カニクイザル、など）由来の少なくとも１つの可変領域、及び第２の種（ヒト、カニクイザル、など）由来の少なくとも１つの定常領域を含む抗体を指す。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、少なくとも１つのマウス可変領域及び少なくとも１つのヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、少なくとも１つのカニクイザル可変領域及び少なくとも１つのヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗体の可変領域のすべては、第１の種に由来し、キメラ抗体の定常領域のすべては、第２の種に由来する。上記のように、キメラ構築物はまた、機能的断片であり得る。

【0085】

「ヒト化抗体」は、本明細書で使用される場合、非ヒト可変領域のフレームワーク領域における少なくとも１つのアミノ酸が、ヒト可変領域由来の対応するアミノ酸で置き換えられている抗体を指す。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つのヒト定常領域又はその断片を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’）_２などの抗体断片である。ヒト化という用語はまた、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又は非ヒト免疫グロブリンの最小配列を含有するその断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２又は抗体の他の抗原結合部分配列など）である非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態を意味する。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種、例えば、マウス、ラット、又はウサギのＣＤＲからの残基（ドナー抗体）により置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含み得る。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体も、インポートされたＣＤＲ又はフレームワーク配列もいずれにも見られないが、抗体性能をさらに改良及び最適化するために含まれる残基を含むことができる。概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み得、その可変ドメイン中、ＣＤＲ領域のすべて又は実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、ＦＲ領域のすべて又は実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン共通配列のＦＲ領域である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域又はドメイン（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃのうち少なくとも一部分を含み得る。他の形態のヒト化抗体は、元の抗体に関して改変した１つ以上のＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及び／又はＣＤＲＨ３）を有し、これは、元の抗体由来の１つ以上のＣＤＲに「由来する」１つ以上のＣＤＲとも呼ばれる。理解されるように、ヒト化配列は、その一次配列によって同定することができ、必ずしも抗体が作成されたプロセスを示すものではない。

【0086】

「ＣＤＲグラフト化抗体」は、本明細書で使用される場合、第１の（非ヒト）種の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）が第２の（ヒト）種のフレームワーク領域（ＦＲ）上にグラフト化されたヒト化抗体を指す。

【0087】

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「ヒト抗体」は、ヒトで産生される抗体、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）マウスなどのヒト免疫グロブリン遺伝子を含む非ヒト動物で産生される抗体、及びファージディスプレイなどのインビトロ法を使用して選択される抗体（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１４：３０９－３１４、Ｓｈｅｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９５：６１５７－６１６２、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１）を包含し、抗体レパートリーは、ヒト免疫グロブリン配列に基づく。「ヒト抗体」という用語は、ヒト配列である配列の属を示す。したがって、当該用語は、抗体が作成されたプロセスを指定するものではないが、関連する配列の属である。

【0088】

「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクタ機能」を有する。例示的な「エフェクタ機能」には、Ｆｃ受容体結合、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）の下方調節が含まれる。かかるエフェクタ機能は、概して、結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされるＦｃ領域を必要とし、様々なアッセイを使用して評価することができる。

【0089】

「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、並びにそれらの天然に存在するバリアントを含む。

【0090】

「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含み、また、天然配列Ｆｃ領域の少なくとも１つのエフェクタ機能を保持する。いくつかの実施形態では、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域における約１～約１０個のアミノ酸置換、好ましくは、約１～約５個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、本明細書のバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも８０％の配列同一性、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約９０％の配列同一性、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の配列同一性を有する。

【0091】

「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明する。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲは、天然のヒトＦｃＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合し、対立遺伝子バリアント及び代替的にスプライシングされた形態のそれらの受容体を含むＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含むものである。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは主にその細胞質ドメインが異なる同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインにおいて免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（immunoreceptor tyrosine-based activation motif、ＩＴＡＭ）を含有し、阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインにおいて免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（例えば、Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）、及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）において、概説されている。将来特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。

【0092】

「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」という用語はまた、胎児への母体ＩｇＧの移植（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））及び免疫グロブリンの恒常性の調節に関与する新生児受容体ＦｃＲｎを含む。ＦｃＲｎへの結合を測定する方法は、既知である（例えば、Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １８（１２）：５９２－５９８（１９９７）、Ｇｈｅｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（７）：６３７－６４０（１９９７）、Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（８）：６２１３－６２１６（２００４）、国際公開第２００４／９２２１９号（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。

【0093】

「エフェクタ機能」とは、抗体アイソタイプによって変化する抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクタ機能の例としては、Ｃｌｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節、並びにＢ細胞活性化が挙げられる。

【0094】

「ヒトエフェクタ細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、エフェクタ機能を実施する白血球である。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクタ機能を実施する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（peripheral blood mononuclear cells、ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクタ細胞は、天然源から、例えば、血液から単離され得る。

【0095】

「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性」又は「ＡＤＣＣ」は、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に、これらの細胞毒性エフェクタ細胞が抗原を有する標的細胞に特異的に結合し、続いて細胞毒素で標的細胞を殺すことができるように、分泌されたＩｇが結合した細胞傷害性の形態を指す。ＡＤＣＣを媒介するための一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）の４６４頁の表３にまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号若しくは同第５，８２１，３３７号又は米国特許第６，７３７，０５６号（Ｐｒｅｓｔａ）に記載されているものなどのインビトロＡＤＣＣアッセイが実施され得る。かかるアッセイの有用なエフェクタ細胞には、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が含まれる。代替的に、又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルにおいてインビボで評価され得る。改変したＦｃ領域アミノ酸配列を有する追加のポリペプチドバリアント（バリアントＦｃ領域を有するポリペプチド）及び増加又は減少したＡＤＣＣ活性は、例えば、米国特許第７，９２３，５３８号及び米国特許第７，９９４，２９０号に記載されている。

【0096】

「補体依存性細胞傷害性」又は「ＣＤＣ」は、相補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的補体経路の活性化は、それらの同族抗原に結合している（適切なサブクラスの）抗体への補体系（Ｃ１ｑ）の第１の構成要素の結合によって開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）において記載されるＣＤＣアッセイが実施され得る。改変したＦｃ領域アミノ酸配列を有するポリペプチドバリアント（バリアントＦｃ領域を有するポリペプチド）及び増加又は減少したＣ１ｑ結合能力は、例えば、米国特許第６，１９４，５５１（Ｂ１）号、米国特許第７，９２３，５３８号、米国特許第７，９９４，２９０号及び国際公開第１９９９／５１６４２号に記載されている。例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）を参照されたい。

【0097】

「改変した」ＦｃＲ結合親和性又はＡＤＣＣ活性を有するポリペプチドバリアントは、親ポリペプチド又は天然配列Ｆｃ領域を含むポリペプチドと比較して、増強された又は減少したＦｃＲ結合活性及び／又はＡＤＣＣ活性のいずれかを有するものである。ＦｃＲへの「増加した結合を示す」ポリペプチドバリアントは、親ポリペプチドよりも良好な親和性で少なくとも１つのＦｃＲに結合する。ＦｃＲへの「減少した結合を示す」ポリペプチドバリアントは、親ポリペプチドよりも低い親和性で少なくとも１つのＦｃＲに結合する。ＦｃＲへの減少した結合を示すかかるバリアントは、天然配列ＩｇＧＦｃ領域と比較して、ＦｃＲにほとんど又は全く結合しない、例えば、ＦｃＲへの０～２０％の結合を有する場合がある。

【0098】

親抗体よりも「ヒトエフェクタ細胞の存在下で抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）をより効果的に媒介する」ポリペプチドバリアントは、アッセイで使用されるポリペプチドバリアント及び親抗体の量が本質的に同じである場合、インビトロ又はインビボでＡＤＣＣを媒介するのにより効果的であるものである。概して、かかるバリアントは、本明細書で開示されるインビトロＡＤＣＣアッセイを使用して同定されるが、例えば動物モデルなどにおいて、ＡＤＣＣ活性を決定するための他のアッセイ又は方法が企図される。

【0099】

「実質的に同様」又は「実質的に同じ」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者が、当該値によって測定された生物学的特性の状況内の生物学的及び／又は統計的有意性がほとんど又は全くないと、２つ以上の値間の差をみなすように、２つ以上の数値間に十分に高い類似性を示す。いくつかの実施形態では、２つ以上の実質的に同様の値は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、又は５０％のうちのいずれか１つ以下異なる。

【0100】

「実質的に異なる」という語句は、本明細書で使用される場合、当業者が、当該値によって測定された生物学的特性の状況内の２つの値間の差が統計的に有意性なものであるとみなすように、２つの数値間に十分に高い程度の差を示す。いくつかの実施形態では、２つの実質的に異なる数値は、約１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のうちのいずれか１つより大きく異なる。

【0101】

「実質的に減少した」という語句は、本明細書で使用される場合、当業者が、当該値によって測定された生物学的特性の状況内の２つの値間の差が統計的に有意性なものであるとみなすように、数値と参照数値との間に十分に高い程度の減少を示す。いくつかの実施形態では、実質的に減少した数値は、参照値と比較して、約１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のうちのいずれか１つより大きく減少する。

【0102】

「リーダー配列」という用語は、哺乳動物細胞からのポリペプチドの分泌を促進するポリペプチドのＮ末端に位置するアミノ酸残基の配列を指す。リーダー配列は、哺乳動物細胞からのポリペプチドの輸出時に切断され、成熟タンパク質を形成し得る。リーダー配列は、天然又は合成であり得、それらは、それらが結合しているタンパク質と異種又は相同であり得る。

【0103】

「天然配列」ポリペプチドは、天然に見出されるポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。したがって、天然配列ポリペプチドは、任意の哺乳動物由来の天然に存在するポリペプチドのアミノ酸配列を有し得る。かかる天然配列ポリペプチドは、天然から単離され得るか、又は組換え若しくは合成手段によって産生され得る。「天然配列」ポリペプチドという用語は、ポリペプチドの天然に存在する短縮形態又は分泌形態（例えば、細胞外ドメイン配列）、天然に存在するバリアント形態（例えば、選択的スプライシング形態）、及びポリペプチドの天然に存在する対立遺伝子バリアントを具体的に包含する。

【0104】

ポリペプチド「バリアント」は、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して、最大パーセントの配列同一性を達成し、かつ配列同一性の一部としての任意の保存的置換を考慮しなかった後、天然配列ポリペプチドと少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する生物学的に活性なポリペプチドを意味する。かかるバリアントは、例えば、ポリペプチドのＮ末端又はＣ末端で、１つ以上のアミノ酸残基が付加されるか、又は欠失されるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有するであろう。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも約９０％のアミノ酸配列同一性を有するであろう。いくつかの実施形態では、バリアントは、天然配列ポリペプチドと少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性を有するであろう。

【0105】

本明細書で使用される場合、ペプチド、ポリペプチド、又は抗体配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」及び「相同性」は、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して、最大パーセントの配列同一性を達成し、かつ配列同一性の一部としての任意の保存的置換を考慮しなかった後、特定のペプチド又はポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当技術分野の技術の範囲内である様々な方法で達成され得る。当業者は、比較される配列の完全長にわたって最大のラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。

【0106】

アミノ酸置換には、ポリペプチド中の１つのアミノ酸を別のアミノ酸へ置換することが含まれ得るが、これに限定されない。例示的な保存的置換を表１に示す。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入され得、産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、免疫原性の低下、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣに対してスクリーニングされ得る。

【表1】

【0107】

アミノ酸は、共通の側鎖特性に従ってグループ化され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
（３）酸性化：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
（４）塩基：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
（５）鎖配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0108】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスに交換することを伴うであろう。

【0109】

「ベクター」という用語は、宿主細胞内で増殖され得るクローニングされたポリヌクレオチド（複数可）を含むように操作され得るポリヌクレオチドを説明するために使用される。ベクターは、以下の要素のうちの１つ以上を含み得る。複製起点、目的のポリペプチドの発現を調節する１つ以上の調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサーなど）、及び／又は１つ以上の選択可能なマーカー遺伝子（例えば、抗生物質耐性遺伝子及び比色アッセイで使用され得る遺伝子、例えば、β－ガラクトシダーゼ）。「発現ベクター」という用語は、宿主細胞において目的のポリペプチドを発現するために使用されるベクターを指す。

【0110】

「宿主細胞」は、ベクター又は単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであり得るか、又はレシピエントであった細胞を指す。宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であり得る。例示的な真核細胞は、霊長類又は非霊長類動物細胞などの哺乳動物細胞、酵母などの真菌細胞、植物細胞、及び昆虫細胞が挙げられる。非限定的な例示的な哺乳動物細胞には、ＮＳＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６、（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）、並びに２９３及びＣＨＯ細胞、並びにそれぞれ２９３－６Ｅ及びＤＧ４４細胞などのそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、子孫は、自然、偶発的、又は意図的な変異により、元の親細胞とは（形態学又はゲノムＤＮＡ補体において）必ずしも完全に同一ではない場合がある。宿主細胞は、本明細書で提供されるポリヌクレオチドで、インビボでトランスフェクションされた細胞を含む。

【0111】

「単離された」という用語は、本明細書で使用される場合、天然に典型的に見出されるか又は産生される構成要素のうちの少なくともいくつかから分離された分子を指す。例えば、ポリペプチドは、ポリペプチドが産生された細胞の構成要素のうちの少なくともいくつかから分離される場合、「単離された」と称される。ポリペプチドが発現後に細胞によって分泌される場合、ポリペプチドを含有する上清を、ポリペプチドを産生した細胞から物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離」するとみなされる。同様に、ポリヌクレオチドは、それが天然に典型的に見出されるより大きなポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドの場合、ゲノムＤＮＡ又はミトコンドリアＤＮＡなど）の一部ではない場合、又は、例えば、ＲＮＡポリヌクレオチドの場合、ＲＮＡポリヌクレオチドが産生された細胞の構成要素のうちの少なくともいくつかから分離されている場合、「単離された」と呼ばれる。したがって、宿主細胞内のベクターに含有されるＤＮＡポリヌクレオチドは、「単離された」と称され得る。

【0112】

「個体」又は「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用され、動物、例えば、哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、ヒト、げっ歯類、類人猿、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳動物実験動物、哺乳動物の家畜、哺乳類スポーツ動物、及び哺乳動物ペットを含むがこれらに限定されない哺乳動物を治療する方法が提供される。いくつかの例では、「個体」又は「対象」は、疾患又は障害の治療を必要とする個体又は対象を指す。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象は、対象が治療に関連する障害を有すると同定されているか、又は障害にかかる十分なリスクであるという事実を指定する患者であり得る。

【0113】

「疾患」又は「障害」は、本明細書で使用される場合、治療が必要とされる、及び／又は所望される状態を指す。

【0114】

本明細書で使用される場合、「がん」及び「腫瘍」は、動物における任意の異常な細胞又は組織の成長又は増殖を指す互換可能な用語である。本明細書で使用される場合、「がん」及び「腫瘍」という用語は、固形及び血液学的／リンパがんを包含し、また、悪性、前悪性、及び異形成などの良性の増殖を包含する。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な非限定的な例としては、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、肺の腺がん、肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん（liver cancer）、膀胱がん、肝細胞腫（hepatoma）、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、腎がん、肝がん（liver cancer）、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん（hepatic carcinoma）、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管がん、胆嚢がん、胃がん、黒色腫、中皮腫、及び様々な種類の頭頸部がんが挙げられる。いくつかの実施形態では、血液学的／リンパがんは、「血液がん」と呼ばれる。非限定的な例示的な血液がんとしては、Ｂ細胞及びＴ細胞混合白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣ）、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、複数骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、末梢Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、ＣＬＬ／ＳＬＬ、成熟Ｔ細胞及びＮＫ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（ＴＡＬＬ）、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＴＬＬＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＣＬ）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＴＣＬ）、別途明記されていない末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ ＮＯＳ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（ＮＫＴＣＬ）、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）、急性リンパ球性白血病／急性骨髄性白血病（ＡＬＬ、ＡＭＬ）、組織球性リンパ腫（ＨＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病、並びに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。

【0115】

本明細書で使用される場合、「治療」は、有益な又は所望の臨床結果を得るためのアプローチである。「治療」は、本明細書で使用される場合、ヒトを含む哺乳動物における疾患のための治療薬の任意の投与又は適用をカバーする。本開示の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の広がり（例えば、転移、例えば、肺又はリンパ節への転移）の予防又は遅延、疾患の再発の予防又は遅延、疾患の進行の遅延又は緩慢、病状の改善、疾患又は疾患の進行の阻害、疾患又はその進行の阻害又は緩慢、その発症の停止、及び寛解（部分的又は全体的にかかわらず）のうちのいずれか１つ以上を含むが、これらに限定されない。また、「治療」に包含されるのは、増殖性疾患の病理学的結果の減少である。本明細書で提供される方法は、治療のこれらの態様のうちのいずれか１つ以上を企図する。上記と同様に、治療という用語は、障害のすべての態様を１００パーセント除去する必要はない。

【0116】

「改善する」とは、抗ＣＣＲ８抗体を投与しないことと比較して、１つ以上の症状が軽減又は改善することを意味する。「改善する」には、症状の持続時間の短縮又は減少も含む。

【0117】

がんの文脈において、「治療すること」という用語は、がん細胞の増殖を阻害すること、がん細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍量を軽減さること、及び疾患に関連する１つ以上の症状を改善することのうちの、いずれか又はすべてを含む。

【0118】

本明細書で使用される場合、「調節性Ｔ細胞」（「Ｔｒｅｇ」又は「Ｔｒｅｇ細胞」又は「サプレッサーＴ細胞」としても知られる）という用語は、免疫抑制性であり、概してエフェクタＴ細胞の誘導及び増殖を抑制又は下方調節するＴ細胞の亜集団である。Ｔｒｅｇは、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、及びＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）を発現する。ヒトＦｏｘｐ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞は、Ｆｏｘｐ３及び細胞表面分子ＣＤ２５及びＣＤ４５ＲＡの発現レベルに基づいて３つの亜画分に分けられている。Ｆｏｘｐ３ｈｉＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ２５ｈｉ及びＦｏｘｐ３ｌｏＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５ｌｏ表現型は、抑制Ｔｒｅｇ細胞に対応するが、Ｆｏｘｐ３ｌｏＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ２５ｌｏ画分は、抑制活性なしに活性化Ｔエフェクタ（T effector、Ｔｅｆｆ）細胞をマークする。さらに、健康な対象におけるものと比較して、がん患者のＴｒｅｇ細胞は、通常、腫瘍微小環境に由来する対応するケモカインリガンドに応答して腫瘍への遊走を促進する、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲ４、及びＣＣＲ５などのケモカイン受容体の異なる発現プロファイルによって特徴付けられる。例えば、Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ．（２０１６）２８３（１４）：２７３１－４８及びＭｉｙａｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００９）３０，８９９－９１１を参照されたい。

【0119】

「従来のＴ細胞」又は「Ｔｃｏｎｖ」は、概して、ＣＤ４陽性（すなわち、ＣＤ４＋）であるが、Ｔｃｏｎｖが概してＦｏｘＰ３陰性（すなわち、ＦｏｘＰ３－）であるという点でＴｒｅｇと区別可能である、Ｔ細胞の集団である。

【0120】

「生体試料」という用語は、生きているもの又は以前に生きていたもの由来の物質の量を意味する。かかる物質には、血液、（例えば、全血）、血漿、血清、尿、羊水、滑液、内皮細胞、白血球、単球、他の細胞、器官、組織、骨髄、リンパ節、及び脾臓が含まれるが、これらに限定されない。

【0121】

「対照」という用語は、分析物を含有しない（「陰性対照」）か、又は分析物を含有する（「陽性対照」）ことが既知の組成物を指す。陽性対照は、既知の濃度の分析物を含み得る。「対照」、「陽性対照」、及び「較正器」は、既知の濃度の分析物を含む組成物を指すために本明細書では互換的に使用され得る。「陽性対照」は、アッセイ性能特性を確立するために使用することができ、試薬（例えば、分析物）の完全性の有用な指標である。

【0122】

「所定のカットオフ」及び「所定のレベル」は、概して、アッセイの結果を所定のカットオフ／レベルに対して比較することによって、診断／予後／治療の有効性の結果を評価するために使用されるアッセイカットオフ値を指し、所定のカットオフ／レベルは既に、様々な臨床パラメータ（例えば、疾患の重症度、進行／非進行／改善など）に結びつけられているか、又は関連付けられている。本開示は、例示的な所定のレベルを提供する場合があるが、カットオフ値は、イムノアッセイの性質（例えば、用いられる抗体など）に応じて変化し得ることが周知である。それはさらに、本開示に基づく他のイムノアッセイのイムノアッセイ特異的カットオフ値を得るために、本明細書での本開示を他のイムノアッセイに適合させることは、当業者の技能の範囲内である。所定のカットオフ／レベルの正確な値は、アッセイ間で変化する場合があるが、本明細書に記載の相関関係（存在する場合）は、概して、適用可能であり得る。

【0123】

「阻害」又は「阻害する」という用語は、任意の表現型特徴の低減又は停止、又はその特徴の発生率、程度、又は尤度の低減又は停止を指す。「減少する」又は「阻害する」は、参照と比較して、活性、機能、及び／又は量を低減、減少、又は停止することである。いくつかの実施形態では、「減少する」又は「阻害する」は、２０％以上の全体的な低減を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、「減少する」又は「阻害する」は、５０％以上の全体的な低減を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、「減少する」又は「阻害する」は、７５％、８５％、９０％、９５％以上の全体的な低減を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、上記の量は、同じ期間にわたる対照用量（プラセボなど）に対して、一定期間にわたって阻害又は低減される。「参照」は、本明細書で使用される場合、比較目的で使用される任意の試料、標準、又はレベルを指す。参照は、健康な及び／又は非罹患試料から得られ得る。いくつかの例では、参照は、未治療の試料から得られ得る。いくつかの例では、参照は、対象の個体の非治療試料上の非罹患から得られる。いくつかの例では、参照は、対象又は患者ではない１つ以上の健康な個体から得られる。

【0124】

本明細書で使用される場合、「疾患の発症を遅延させること」は、疾患（がんなど）の発症を延期（defer）、妨害（hinder）、緩慢、妨害（retard）、安定化、抑制、及び／又は延期（postpone）することを意味する。この遅延は、治療される疾患及び／又は個体の病歴に応じて、様々な時間長であることができる。当業者には明らかなように、十分な又は顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含することができる。例えば、転移の発症などの後期がんは遅延され得る。

【0125】

「予防」は、本明細書で使用される場合、疾患にかかる可能性があるが、まだ疾患と診断されていない対象における疾患の発症又は再発に関して予防を提供することを含む。別途明記しない限り、「減少する」、「阻害する」、又は「予防する」という用語は、すべての時間にわたって完全な予防を示さないか、又は必要としない。

【0126】

本明細書で使用される場合、機能又は活性を「抑制する」とは、目的の状態又はパラメータを除いて他の同じ条件と比較した場合、又は、代替的に別の条件と比較して、機能又は活性を減少させることである。例えば、腫瘍増殖を抑制する抗体は、抗体の非存在下での腫瘍の増殖の速度と比較して腫瘍の増殖の速度を減少させる。

【0127】

物質／分子、アゴニスト又はアンタゴニストの「治療有効量」は、個人の病状、年齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を誘発する物質／分子、アゴニスト又はアンタゴニストの能力などの要因によって変化し得る。治療有効量はまた、治療的に有益な効果が、物質／分子、アゴニスト又はアンタゴニストの任意の毒性又は有害な効果を上回るものである。治療有効量は、１回以上の投与で送達され得る。「治療有効量」は、必要な投与量及び期間で所望の治療及び／又は予防の結果を達成するための有効量を指す。

【0128】

「予防有効量」は、必要な投与量及び期間で所望の予防結果を達成するための有効量を指す。典型的には、必ずしもそうではないが、予防用量は、疾患の前又は早期の段階で対象において使用されるため、予防有効量は、治療有効量より少なくなるであろう。

【0129】

「医薬製剤」及び「医薬組成物」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になることを可能にするような形態であり、製剤が投与される対象に対して許容できないほど毒性がある追加の構成要素を含有しない調製物を指す。かかる製剤は、無菌であり得る。

【0130】

「薬学的に許容される担体」は、対象への投与のための「医薬組成物」を一緒に含む治療薬とともに使用するための、当該技術分野で従来の、非毒性の固体、半固体、又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤補助剤、又は担体を指す。薬学的に許容される担体は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、製剤の他の成分と適合性である。薬学的に許容される担体は、用いられる製剤に適している。

【0131】

「無菌」製剤は、無菌であるか、又は生きている微生物及びそれらの胞子を本質的に含まない。

【0132】

「ＩＤＯ阻害剤」という用語は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（indoleamine 2,3-dioxygenase、ＩＤＯ）の活性を阻害し、それによってＩＤＯ媒介免疫抑制を反転させることができる薬剤を指す。ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ１及び／又はＩＤＯ２（ＩＮＤＯＬ１）を阻害し得る。ＩＤＯ阻害剤は、可逆的又は不可逆的ＩＤＯ阻害剤であり得る。「可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、触媒部位又は非触媒部位のいずれかでＩＤＯ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、酵素と共有結合を形成することによってＩＤＯ酵素活性を不可逆的に阻害する化合物である。非限定的な例示的なＩＤＯ阻害剤としては、Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ．）、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、及びＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。

【0133】

「キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法」又は「ＣＡＲ－Ｔ療法」は、腫瘍細胞によって発現される抗原を認識する受容体を発現するように遺伝子組換えされたＴ細胞を含む治療薬を指す。抗原は、腫瘍によって特異的に発現される抗原又はがん性細胞及び健康な組織の両方によって発現される抗原であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ療法は養子ＣＡＲ－Ｔ療法であり、患者のＴ細胞が取り出され、キメラ抗原受容体を発現するように修飾され、次いで患者に戻される。例えば、Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，１０８（７）：ｄｊｖ４３９，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊｎｃｉ／ｄｊｖ４３９；Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖ，ｐｉｉ：Ｓ０２６８－９６０Ｘ（１５）０００８０－６，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｌｒｅ．２０１５．１０．００３、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ，２６３（１）：６８～８９．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｉｍｒ．１２２４３を参照されたい。

【0134】

１つ以上のさらなる治療薬と「組み合わせて」投与することは、任意の順序での同時（simultaneous）（同時（concurrent））及び連続的又は逐次的な投与を含む。

【0135】

「同時に」という用語は、本明細書では、２つ以上の治療薬の投与を指すために使用され、投与の少なくとも一部分が時間的に重複するか、又は１つの治療薬の投与が他の治療薬の投与に対して短期間内にある。例えば、２つ以上の治療薬は、特定の約数分以下の時間間隔で投与される。

【0136】

「逐次的に」という用語は、１つ以上の他の薬剤の投与を中止した後に、１つ以上の薬剤の投与が続くか、又は１つ以上の他の薬剤の投与前に１つ以上の薬剤の投与が始まる、２つ以上の治療薬の投与を指すために本明細書で使用される。例えば、２つ以上の治療薬は、特定の約数分より長い時間間隔で投与される。

【0137】

本明細書で使用される場合、「併せて」は、別の治療モダリティに加えて１つの治療モダリティの投与を指す。したがって、「併せて」は、個体への他の治療モダリティの投与前、投与中、又は投与後の１つの治療モダリティの投与を指す。

【0138】

「添付文書」という用語は、かかる治療用産物の使用に関する指示、使用、投与量、投与、併用療法、禁忌、及び／又は警告についての情報を含有する、治療用産物の市販のパッケージに通常含まれる説明書を指すために使用される。

【0139】

「製造品」は、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患若しくは障害（例えば、がん）の治療のための薬剤、又は本明細書に記載のバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージ又は容器）又はキットである。いくつかの実施形態では、製造物又はキットは、本明細書に記載の方法を実施するためのユニットとして促進、配布、又は販売される。

【0140】

「標識」及び「検出可能な標識」という用語は、特異的結合対のメンバー間の反応（例えば、結合）を検出可能にする、抗体又はその分析物に結合した部分を意味する。特異的結合対の標識されたメンバーは、「検出可能に標識された」と称される。したがって、「標識結合タンパク質」という用語は、結合タンパク質の同定を提供する標識が組み込まれたタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、標識は、視覚的又は機器的手段、例えば、放射性標識アミノ酸の組み込み、又はマークされたアビジンによって検出され得るポリペプチドへの結合（例えば、光学的又は比色法によって検出され得る蛍光マーカー又は酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出可能な信号を産生することができる検出可能なマーカーである。ポリペプチドの標識の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない。放射性同位体又は放射性核種（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１７７Ｌｕ、^１６６Ｈｏ、又は^１５３Ｓｍ）、色原体、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次レポーター（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）によって認識される所定のポリペプチドエピトープ、及びガドリニウムキレートなどの磁性剤。イムノアッセイに一般的に用いられる標識の代表的な例としては、光を産生する部分、例えば、アクリジニウム化合物、及び蛍光を産生する部分、例えばフルオレセインが挙げられる。これに関して、当該部分自体は検出可能に標識されていなくてもよいが、さらに別の部分との反応時に検出可能になってもよい。

【0141】

「コンジュゲート」という用語は、治療薬又は細胞毒性剤などの第２の化学部分に化学的に連結されている抗体を指す。「薬剤」という用語は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子、又は生物学的材料から作製された抽出物を含む。いくつかの実施形態では、治療薬又は細胞毒性剤には、百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン、並びにそれらの類似体又はホモログが含まれるが、これらに限定されない。イムノアッセイの文脈で用いられる場合、コンジュゲート抗体は、検出抗体として使用される検出可能に標識された抗体であり得る。
ＩＩ．抗ＣＣＲ８抗体

【0142】

ＣＣＲ８に対して指向された新規抗体が提供される。抗ＣＣＲ８抗体には、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、及び本明細書で論じられる重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む抗体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８に結合する単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８に結合するモノクローナル抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、アンタゴニスト抗ＣＣＲ８抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８のＣＣＬ１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体の投与は、対象におけるがんにおける浸潤Ｔｒｅｇ細胞を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書の抗ＣＣＲ８抗体の投与は、ＣＣＲ８を発現する血液がんを治療する。

【0143】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＣＤＲを含む。

【0144】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＣＤＲを含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（ｂ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＣＤＲを含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＣＤＲを含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（ｂ）配列番号６１、７２、又は７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６２、７３、又は７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＣＤＲを含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号８４又は１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＣＤＲを含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、重鎖可変領域及び重鎖定常領域の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの重鎖、並びに軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、２つの重鎖であって、各重鎖が、重鎖可変領域及び重鎖定常領域の少なくとも一部分を含む、重鎖、並びに２つの軽鎖であって、各軽鎖が、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む、軽鎖を含む。本明細書で使用される場合、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又は例えば、６つすべてのＣＤＲ（３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む単一のポリペプチド鎖を含む任意の他の抗体は、重鎖及び軽鎖を有するとみなされる。いくつかの実施形態では、重鎖は、３つの重鎖ＣＤＲを含む抗ＣＣＲ８抗体の領域である。いくつかの実施形態では、軽鎖は、３つの軽鎖ＣＤＲを含む抗ＣＣＲ８抗体の領域である。

【0150】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む６つのＣＤＲを含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む６つのＣＤＲを含む。

【0152】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む６つのＣＤＲを含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む６つのＣＤＲを含む。

【0154】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１、７２、又は７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６２、７３、又は７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む６つのＣＤＲを含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号８４又は１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む６つのＣＤＲを含む。

【0156】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、上記の６つのＣＤＲを含み、ＣＣＲ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、上記の６つのＣＤＲを含み、ＣＣＲ８に結合し、ＣＣＲ８のＣＣＬ１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、上記の６つのＣＤＲを含み、ＣＣＲ８に結合し、対象における免疫応答を増強し、及び／又は対象への抗体の投与後の対象におけるＴ細胞の活性化を増加させる。

【0157】

いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８への結合に対して本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体と競合する抗ＣＣＲ８抗体が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体のいずれかとの結合について競合する抗体が、作製及び／又は使用され得る。

【0158】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含む。

【0159】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含む。

【0160】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含む。

【0161】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含む。

【0162】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１、７２、又は７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６２、７３、又は７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含む。

【0163】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号８４又は１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含む。

【0164】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含む。

【0165】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含む。

【0166】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含む。

【0167】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含む。

【0168】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含む。

【0170】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される６つのＣＤＲのうちのいずれかは、構築物中の合計６つのＣＤＲについて、本明細書で提供される他のＣＤＲのうちのいずれかと部分的に組み合わせることができる。したがって、いくつかの実施形態では、第１の抗体からの２つのＣＤＲ（例えば、ＨＣＤＲ１及びＨＣＤＲ２）を、第２の抗体からの４つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上における２つ以下の残基を置き換えて、そのバリアントを得ることができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲのうちの１、２、３、４、５、又は６つにおける２つ以下の残基を置き換えることができる。

【0171】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（Ｉ）（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨドメイン、並びに（ＩＩ）（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬドメインを含む。

【0172】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（Ｉ）（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨドメイン、並びに（ＩＩ）（ｄ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬドメインを含む。

【0173】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（Ｉ）（ａ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨドメイン、並びに（ＩＩ）（ｄ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬドメインを含む。

【0174】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（Ｉ）（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨドメイン、並びに（ＩＩ）（ｄ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬドメインを含む。

【0175】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（Ｉ）（ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１、７２、又は７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６２、７３、又は７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨドメイン、並びに（ＩＩ）（ｄ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬドメインを含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（Ｉ）（ａ）配列番号８４又は１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＣＤＲ配列を含むＶＨドメイン、並びに（ＩＩ）（ｄ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＣＤＲ配列を含むＶＬドメインを含む。

【0177】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号６８又は７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号６８又は７４において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＣＤＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意選択的に、抗ＣＣＲ８抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む、配列番号６８又は７４のＶＨ配列を含む。

【0178】

いくつかの実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１、７２、又は７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６２、７３、又は７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む。

【0179】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号９２又は９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号９２又は９６において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＣＤＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意選択的に、抗ＣＣＲ８抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む、配列番号９２又は９６のＶＨ配列を含む。

【0180】

いくつかの実施形態では、ＶＨは、（ａ）配列番号８４又は１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む。

【0181】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は番号６９又は７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号６９又は７５において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＣＤＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意選択的に、抗ＣＣＲ８抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む、配列番号６９又は７５のＶＬ配列を含む。

【0182】

いくつかの実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0183】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は番号９３又は９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号９３又は９７において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＣＤＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意選択的に、抗ＣＣＲ８抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む、配列番号９３又は９７のＶＬ配列を含む。

【0184】

いくつかの実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0185】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号６８又は７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列、及び配列番号６９又は７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有し、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号６８又は７４において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号６９又は７５において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＣＤＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１、７２、又は７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６２、７３、又は７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0186】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、一方又は両方の配列の翻訳後修飾を含む配列番号６８又は７４のＶＨ配列を含み、一方又は両方の配列の翻訳後修飾を含む配列番号６９又は７５のＶＬ配列を含む。

【0187】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号９２又は９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列、及び配列番号９３又は９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有し、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号９２又は９６において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号９３又は９７において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＣＤＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号８４又は１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0188】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、一方又は両方の配列の翻訳後修飾を含む配列番号９２又は９６のＶＨ配列を含み、一方又は両方の配列の翻訳後修飾を含む配列番号９３又は９７のＶＬ配列を含む。

【0189】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、本明細書に提供される実施形態のうちのいずれかにおけるようなＶＨ、及び本明細書で提供される実施形態のうちのいずれかのようなＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、それらの配列の翻訳後修飾を含む、それぞれ配列番号６８又は７４及び配列番号６９又は７５のＶＨ及びＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、それらの配列の翻訳後修飾を含む、それぞれ配列番号９２又は９６及び配列番号９３又は９７のＶＨ及びＶＬ配列を含む。

【0190】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は番号７０又は７６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖（ＨＣ）を含む。任意選択的に、抗ＣＣＲ８抗体は、翻訳後修飾を含む番号７０又は７６のＨＣ配列を含む。

【0191】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は番号９４又は９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有するＨＣを含む。任意選択的に、抗ＣＣＲ８抗体は、翻訳後修飾を含む番号９４又は９８のＨＣ配列を含む。

【0192】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は番号７１又は７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。任意選択的に、抗ＣＣＲ８抗体は、翻訳後修飾を含む番号７１又は７７のＬＣ配列を含む。

【0193】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は番号９５又は９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有するＬＣを含む。任意選択的に、抗ＣＣＲ８抗体は、翻訳後修飾を含む番号９５又は９９のＬＣ配列を含む。

【0194】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、本明細書に提供される実施形態のうちのいずれかにおけるようなＨＣ、及び本明細書で提供される実施形態のうちのいずれかのようなＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、それらの配列の翻訳後修飾を含む、それぞれ配列番号７０又は７６及び配列番号７１又は７７のＨＣ及びＬＣ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、それらの配列の翻訳後修飾を含む、それぞれ配列番号９４又は９８及び配列番号９５又は９９のＨＣ及びＬＣ配列を含む。

【0195】

いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８への結合に対して本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体と競合する抗ＣＣＲ８抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＣＲ８上のエピトープに結合に対して本明細書で提供される抗ＣＣＲ８抗体と競合する。

【0196】

いくつかの実施形態では、競合アッセイを使用して、ＣＣＲ８に結合に対して、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体（１－Ｋ１６、１－Ｋ１７、６－Ｂ０９、７－Ｂ１６、１３－Ｅ１６、及び／又は１９－Ｏ０７など）と競合するモノクローナル抗体を同定することができる。競合アッセイを使用して、同一又は立体的に重複するエピトープを認識することによって、又は１つの抗体が抗原に対する別の抗体の結合を競合的に阻害することによって、２つの抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定することができる。いくつかの実施形態では、かかる競合抗体は、本明細書に記載の抗体によって結合される同じエピトープに結合する。例示的な競合アッセイには、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．）において提供されるものなどの日常的なアッセイが含まれるが、これらに限定されない。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的な方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）「Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，」ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．）において提供されている。いくつかの実施形態では、２つの抗体は、各々が他方の５０％以上の結合を遮断する場合、同じエピトープに結合すると言われる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体と競合する抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラ、ヒト化、又はヒト抗ＣＣＲ８抗体と競合する抗体が提供される。

【0197】

さらに、本開示はまた、７－Ｂ１６抗体のバリアントなどの、前述の開示された抗体のバリアントを提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体を提供し、抗体は、配列番号８６又は１、２、若しくは３つの変異を含む配列番号８６のバリアントを含むＨＣＤＲ３を含み、抗体は、ヒトＣＣＲ８に結合し、ＡＤＣＣ活性を有する。いくつかの実施形態では、変異は、置換（例えば、保存的又は非保存的置換）、欠失、又は挿入である。いくつかの実施形態では、１、２、又は３つの変異は、配列番号８６のアミノ酸１～４、６、７、又は１２位のうちの少なくとも１つに位置する。いくつかの実施形態では、置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、保存的置換は、配列番号８６のアミノ酸１、４、又は１２位にある。いくつかの実施形態では、置換は、非保存的置換である。いくつかの実施形態では、非保存的置換は、配列番号８６のアミノ酸７位にある。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＣＤＲ３における少なくとも２つの置換を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの置換は、配列番号８６のアミノ酸１～４、６、７、又は１２位のうちの少なくとも１つに位置する。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、保存的置換のうちの少なくとも１つは、配列番号８６のアミノ酸１、４、又は１２位にある。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの置換は、非保存的置換である。いくつかの実施形態では、非保存的置換のうちの少なくとも１つは、配列番号８６のアミノ酸７位にある。いくつかの実施形態では、変異は、１つより多くの置換変異が存在する場合に保存的置換及び非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトＣＣＲ８に結合する単離された抗体を提供し、抗体は、配列番号８６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるＨＣＤＲ３を含み、抗体は、ヒトＣＣＲ８に結合し、ＡＤＣＣ活性を有する。いくつかの実施形態では、ＨＣＤＲ３は、配列番号８６及び配列番号１０４～１１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８４又は配列番号１２３を含むＨＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８５又は配列番号１２４を含むＨＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８７又は配列番号１２０を含むＬＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８８又は配列番号１２１を含むＬＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８９又は配列番号１２２を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、以下の実施例７に開示されるＰｒｏｍｅｇａレポーターアッセイなどのＡＤＣＣレポーターの作用の機構（ＭＯＡ）ベースのバイオアッセイによって測定された、２００、１７５、１５０、１２５、１００、７５、５０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１ｎｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０値を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、７－Ｂ１６抗体よりも強力である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、少なくとも７－Ｂ１６抗体と同じくらい強力である。いくつかの実施形態では、抗体は、（例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）７－Ｂ１６抗体以下である、ヒトＣＣＲ８に対するＫ_Ｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、（例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）７－Ｂ１６抗体以下である、ヒトＣＣＲ８に対するオン細胞Ｋ_Ｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む。いくつかの実施形態では、増強された細胞殺傷は、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、アフコシル化である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上の位置での１つ以上の重鎖定常領域変異である。いくつかの実施形態では、１つ以上の重鎖定常領域変異は、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌから選択される１つ以上の変異である。いくつかの実施形態では、１つ以上の重鎖定常領域変異は、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及びＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの修飾は、ガラクトシル化である。いくつかの実施形態では、抗体は、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５ｐＭ未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満の（例えば、結合平衡排除アッセイ（Kinetic Exclusion Assay）（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような、１０ｎＭ未満、又は５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満、又は５００ｐＭ未満、又は２５０ｐＭ未満、又は１００ｐＭ未満、又は７５未満、又は５０ｐＭ未満、又は２５ｐＭ未満のオン細胞親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＣＣＲ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３抗体である。かかるバリアントは、血液がん及び固形腫瘍の両方を含むがんを治療する方法において利用することができる。

【0198】

いくつかの実施形態では、抗体が本明細書で提供されるエピトープのうちのいずれか１つ以上に結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、本抗体が結合するエピトープと結合し、重複する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体のうちの少なくとも１つと競合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体のうちの少なくとも２つと競合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体のうちの少なくとも３つと競合する抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書の実施例に記載される抗体として重複するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、エピトープ全体は、競合抗体によって結合及び／又は遮断される。いくつかの実施形態では、エピトープの一部分は、競合抗体によって結合及び／又は遮断される。いくつかの実施形態では、競合抗体のパラトープは、本明細書で提供される抗体のエピトープの少なくとも一部分に結合する。いくつかの実施形態では、競合抗体のパラトープは、標的に結合し、競合抗体の構造の異なるセクションは、本明細書で提供される抗体のエピトープの少なくとも一部分を遮断する。
例示的なキメラ抗体

【0199】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片を含む。

【0200】

非限定的な例示的なキメラ抗体には、本明細書で開示されるように、例えば、抗体１－Ｋ１６、１－Ｋ１７、６－Ｂ０９、７－Ｂ１６、１３－ｅ１６、及び１９－Ｏ０７から選択される抗体の重鎖及び／又は軽鎖可変領域を含むキメラ抗体が含まれる。追加の非限定的な例示的なキメラ抗体には、本明細書で開示される抗体１－Ｋ１６、１－Ｋ１７、６－Ｂ０９、７－Ｂ１６、１３－Ｅ１６、及び１９－Ｏ０７から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むキメラ抗体が含まれる。いくつかの実施形態では、キメラ抗ＣＣＲ８抗体は、上記の可変領域を含み、ＣＣＲ８に結合する。いくつかの実施形態では、キメラ抗ＣＣＲ８抗体は、上記の可変領域を含み、ＣＣＲ８に結合し、ＣＣＲ８のＣＣＬ１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、上記の可変領域を含み、ＣＣＲ８に結合し、対象における免疫応答を増強し、及び／又は対象への抗体の投与後の対象におけるＴ細胞の活性化を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＣＲ８抗体の投与は、免疫細胞の活性を刺激し、対象における免疫細胞の下方調節を減少させるか、又はＴ細胞応答を増加させる。

【0201】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラ抗体は、１つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。

【0202】

上記のように、エフェクタ機能が望ましいかどうかは、抗体を意図した特定の治療方法に依存し得る。したがって、いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＣＲ８抗体が選択される。いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＣＲ８抗体が選択される。いくつかの実施形態では、増強されたエフェクタ機能が望ましい。
例示的なヒト化抗体

【0203】

いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８に結合するヒト化抗体が提供される。抗体治療薬に対する免疫応答（ヒト抗マウス抗体（human anti-mouse antibody、ＨＡＭＡ）応答など）をもたらし、治療の有効性の低下をもたらし得る非ヒト抗体と比較して、ヒト化抗体はヒト免疫応答を減少又は排除するため、ヒト化抗体は、治療分子として有用である。

【0204】

いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するためにヒト化される。概して、ヒト化抗体は、ＣＤＲ（又はその一部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（又はその一部分）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含むであろう。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＣＤＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換されている。

【0205】

ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３において概説されており、さらに、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４；Ｐａｄｌａｎ，（１９９１）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（「リサーフェシング」の記載）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（「ＦＲシャッフル」の記載）；及びＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（ＦＲシャッフルへの「ガイド付き選択」アプローチの記載）において記載されている。

【0206】

ヒト化に使用することができるヒトフレームワーク領域には、「最適」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６を参照されたい）、軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５１：２６２３を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３を参照されたい）、及びスクリーニングＦＲライブラリから誘導されたフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0207】

いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号６８又は７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列、及び配列番号６９又は７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有し、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号６８又は７４において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号６９又は７５において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＣＤＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１、７２、又は７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６２、７３、又は７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＤＣＣ活性を有する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、ＡＤＣＣレポーターの作用の機構（ＭＯＡ）ベースのバイオアッセイによって測定された、２００、１７５、１５０、１２５、１００、７５、５０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１ｎｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０値を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、７－Ｂ１６抗体よりも強力である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、少なくとも７－Ｂ１６抗体と同じくらい強力である。いくつかの実施形態では、抗体は、（例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）７－Ｂ１６抗体以下である、ヒトＣＣＲ８に対するＫ_Ｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、（例えば、結合平衡排除アッセイ（すなわち、ＫｉｎＥｘＡ）によって決定されるような）７－Ｂ１６抗体以下である、ヒトＣＣＲ８に対するオン細胞Ｋ_Ｄを有する。

【0208】

いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＣＲ８抗体は、一方又は両方の配列の翻訳後修飾を含む配列番号６８又は７４のＶＨ配列を含み、一方又は両方の配列の翻訳後修飾を含む配列番号６９又は７５のＶＬ配列を含む。

【0209】

いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＣＲ８抗体は、配列番号９２又は９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列、及び配列番号９３又は９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有し、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号９２又は９６において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸）が、配列番号９３又は９７において置換、挿入、及び／又は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＣＤＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、（ａ）配列番号８４又は１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0210】

いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＣＲ８抗体は、一方又は両方の配列の翻訳後修飾を含む配列番号９２又は９６のＶＨ配列を含み、一方又は両方の配列の翻訳後修飾を含む配列番号９３又は９７のＶＬ配列を含む。

【0211】

例示的なヒト化抗ＣＣＲ８抗体には、本明細書に記載の抗体又はその断片とＣＣＲ８への結合に対して競合する抗体が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８への結合に対して、抗体１－Ｋ１６、１－Ｋ１７、６－Ｂ０９、７－Ｂ１６、１３－Ｅ１６、及び１９－Ｏ０７から選択される抗体又はそれらの断片と競合するヒト化抗ＣＣＲ８抗体が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８への結合に対して本明細書に記載の抗体と競合し、ＣＣＲ８のＣＣＬ１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８への結合に対して、本明細書に記載の抗体と競合する
例示的なヒト抗体

【0212】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＣＲ８抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で既知の様々な技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、概して、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－３７４及びＬｏｎｂｅｒｇ，（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９に記載されている。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、天然に存在する抗体ではない。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、モノクローナル抗体であり、したがって、いくつかの実施形態では、セット中のヒト抗体の各々は、抗原上の同じエピトープに結合することができる。

【0213】

ヒト抗体は、抗原投与に応答して、無傷のヒト抗体又はヒト可変領域を有する無傷の抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製することができる。かかる動物は、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、又は染色体外に存在するか、若しくは動物の染色体にランダムに組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有する。かかるトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、概して不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５．を参照されたい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載している米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号、ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載している米国特許第．５，７７０，４２９号、Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許第７，０４１，８７０号及びＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許出願公開第２００７／００６１９００号）も参照されたい。かかる動物によって生成された無傷の抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに修飾され得る。

【0214】

ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ（１９８４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３３：３００１、Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）、及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ，（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２に記載されている。追加の方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生が記載されている）及びＮｉ，（２００６）Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（ヒト－ヒトハイブリドーマが記載されている）に記載されているものもが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，（２００５）Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－１９１に記載されている。

【0215】

ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成され得る。かかる可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わされ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

【0216】

抗体は、所望の活性（複数可）を有する抗体に対してコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、所望の結合特性を有する抗体について、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野において既知である。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）において概説されており、さらに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ，（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ ２２２：５８１－５９７、Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ，（２００４）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ，（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２並びにＰＣＴ公開国際公開第９９／１０４９４号において記載されている。

【0217】

特定のファージディスプレイ方法では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローン化され、ファージライブラリにおいてランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：３３５－４５５に記載されるように抗原結合ファージに対してスクリーニングされ得る。ファージは、典型的には、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片又はＦａｂ断片のいずれかとして抗体断片を表示する。免疫化源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５－７３４によって記載されるように、ナイーブレパートリーを（例えば、ヒトから）クローニングして、いかなる免疫化も伴わずに、広範囲の非自己及び自己抗原にも単一の抗体源を提供することができる。最後に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２２７：３８１－３８８によって記載されているように、未再編成のＶ遺伝子セグメントを幹細胞からクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、高可変ＣＤＲ３領域をコードし、インビトロで再配置を達成することによって、ナイーブライブラリを合成的に作製することができる。ヒト抗体ファージライブラリを記載する特許公開は、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。

【0218】

いくつかの実施形態では、ヒト抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８に結合し、ＣＣＲ８のＣＣＬ１への結合を阻害する。

【0219】

例示的なヒト抗ＣＣＲ８抗体はまた、本明細書に記載のヒト抗体又はその断片を用いたＣＣＲ８への結合に対して競合する抗体を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８への結合に対して、抗体１－Ｋ１６、１－Ｋ１７、６－Ｂ０９、７－Ｂ１６、１３－Ｅ１６、及び１９－Ｏ０７から選択される抗体又はそれらの断片と競合するヒト抗ＣＣＲ８抗体が提供される。いくつかの実施形態では、ヒト抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８への結合に対して本明細書に記載の抗体と競合し、ＣＣＲ８のＣＣＬ１への結合を阻害する。

【0220】

いくつかの実施形態では、キメラヒト抗ＣＣＲ８抗体が提供され、抗体は、ＣＣＲ８に結合するヒト抗体由来の可変領域及び異なるヒト抗体由来の定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体が、ＣＣＲ８に結合するヒト抗体由来のＣＤＲ及び異なるヒト抗体由来のフレームワークを含む、キメラヒト抗ＣＣＲ８抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗体は、天然に存在するヒト抗体ではない。

【0221】

いくつかの実施形態では、ヒト抗ＣＣＲ８抗体は、１つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。

【0222】

いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＣＲ８抗体が選択される。いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＣＲ８抗体が選択される。

【0223】

本明細書に記載されるように、「ヒト抗体」という用語は、抗体の供給源ではなく、抗体構築物についての可能な配列の属を示す。
ＩＩ．融合タンパク質

【0224】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の融合タンパク質は、ＣＣＬ１又はＣＣＬ１の活性断片を含む。ＣＣＬ１の「活性断片」は、本明細書で使用される場合、ＣＣＲ８に結合するＣＣＬ１の断片を指す。当業者は、ＣＣＲ８に結合するＣＣＬ１の活性断片を同定することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１の活性断片は、ＣＣＲ８に対する天然ＣＣＬ１の親和性と、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の強さの親和性でＣＣＲ８に結合する。誤解を避けるために、１ｎＭの親和性と少なくとも５０％の強さの親和性は、２ｎＭ以下である。当業者は、ＣＣＲ８に対するＣＣＬ１の活性断片の親和性を決定し、ＣＣＲ８に対する天然ＣＣＬ１の親和性と比較することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の融合タンパク質は、配列番号２又は配列番号２のアミノ酸２４～９６を含む。

【0225】

いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１又はその活性断片を含む融合タンパク質は、本明細書で提供されるＦｃ領域などのＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む。いくつかのかかる実施形態では、増強された細胞殺傷は、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である。細胞殺傷を増強する非限定的な例示的な修飾は、本明細書で提供され、例えば、アフコシル化を含む。

【0226】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の融合タンパク質は、ＭＣ１４８又はＭＣ１４８の活性断片を含む。ＭＣ１４８の「活性断片」は、本明細書で使用される場合、ＣＣＲ８に結合するＭＣ１４８の断片を指す。当業者は、ＣＣＲ８に結合するＭＣ１４８の活性断片を同定することができる。いくつかの実施形態では、ＭＣ１４８の活性断片は、ＣＣＲ８に対する天然ＭＣ１４８の親和性と、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の強さの親和性でＣＣＲ８に結合する。誤解を避けるために、１ｎＭの親和性と少なくとも５０％の強さの親和性は、２ｎＭ以下である。当業者は、ＣＣＲ８に対するＭＣ１４８の活性断片の親和性を決定し、ＣＣＲ８に対する天然ＭＣ１４８の親和性と比較することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の融合タンパク質は、配列番号２又は配列番号２のアミノ酸２４～９６を含む。

【0227】

いくつかの実施形態では、ＭＣ１４８又はその活性断片を含む融合タンパク質は、本明細書で提供されるＦｃ領域などのＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、細胞殺傷を増強する少なくとも１つの修飾を含む。いくつかのかかる実施形態では、増強された細胞殺傷は、増強された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）である。細胞殺傷を増強する非限定的な例示的な修飾は、本明細書で提供され、例えば、アフコシル化を含む。
ＩＩＩ．例示的な抗体定常領域及びＦｃ領域

【0228】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、１つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含む抗ＣＣＲ８抗体が選択される。いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含む抗ＣＣＲ８抗体が選択される。いくつかの実施形態では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。

【0229】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の融合タンパク質は、１つ以上のヒトＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の融合タンパク質は、ヒトＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域又はヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域を含む融合タンパク質が選択される。いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２Ｆｃ領域を含む融合タンパク質が選択される。

【0230】

本明細書及び特許請求の範囲を通じて、明示的に記載又は当業者に既知でない限り、免疫グロブリン重鎖における残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）にあるように、ＥＵインデックスの番号付けであり、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。

【0231】

上記のように、エフェクタ機能が望ましいかどうかは、抗体を意図した特定の治療方法に依存し得る。したがって、いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含む抗ＣＣＲ８抗体が選択される。いくつかの実施形態では、エフェクタ機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域又はヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域を含む融合タンパク質が選択される。

【0232】

いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質は、野生型ＩｇＧＦｃ領域のＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有するバリアントＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、バリアントＦｃ領域は、野生型Ｆｃ領域と比較して２つ以上のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントＦｃ領域は、野生型Ｆｃ領域と比較して３つ以上のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、バリアントＦｃ領域は、本明細書に記載の少なくとも１つ、２つ、又は３つ以上のＦｃ領域アミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、本明細書のバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性を有するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書のバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約９０％の相同性を有するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書のバリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約９５％の相同性を有するであろう。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域又はＦｃ領域は、Ｃ末端リジン（Ｋ）残基を欠いている。いくつかのかかる実施形態では、重鎖定常領域又はＦｃ領域は、「ｄｅｓＫ」と称され得る。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを欠く重鎖定常領域又はＦｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４などのＩｇＧである。

【0233】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作成又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることによって都合よく達成され得る。

【0234】

Ｆｃ領域に結合した炭水化物を改変することができる。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７へのＮ連結によって概して結合している分岐二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「ステム」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含み得る。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質におけるオリゴ糖の修飾は、特定の改善された特性を有する抗体バリアントを作成するために行われ得る。

【0235】

いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域（すなわち、アフコシル化）に（直接的又は間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体又は融合タンパク質バリアントが提供される。例えば、かかるバリアントにおけるフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合したすべての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド及び高マンノース構造）の合計と比較して、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、しかしながら、Ａｓｎ２９７はまた、抗体におけるわずかな配列バリエーションのために、２９７の上流又は下流の約±３アミノ酸、すなわち、２９４位～３００位に位置し得る。かかるフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体バリアントに関連する刊行物の例には、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、国際公開第２０００／６１７３９号、国際公開第２００１／２９２４６号、米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号、米国特許出願公開第２００２／０１６４３２８号、米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号、米国特許出願公開第２００４／０１３２１４０号、米国特許出願公開第２００４／０１１０７０４号、米国特許出願公開第２００４／０１１０２８２号、米国特許出願公開第２００４／０１０９８６５号、国際公開第２００３／０８５１１９号、国際公開第２００３／０８４５７０号、国際公開第２００５／０３５５８６号、国際公開第２００５／０３５７７８号、国際公開第２００５／０５３７４２号、国際公開第２００２／０３１１４０号、Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８（Ａ１）号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ及び国際公開第２００４／０５６３１２（Ａ１）号、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．、特に実施例１１）、及びアルファ－１、６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）が挙げられる。

【0236】

例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二等分される二分オリゴ糖を有した抗体及び融合タンパク質バリアントがさらに提供される。かかる抗体又は融合タンパク質バリアントは、減少したフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかるバリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８号（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）、及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）において記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖中の少なくとも１つのガラクトース残基を有するバリアントも提供される。かかるバリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかるバリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）において記載されている。

【0237】

ＡＤＣＣ活性を増加させるＦｃ変異を有する抗体又はＦｃ領域バリアントが提供される。いくつかの実施形態では、抗体又はＦｃ領域バリアントは、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を増強した、及び／又はＦｃγＲＩＩＩｂ結合を減少した１つ以上の変異を含む。非限定的な例示的なかかる変異は、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｓ２３９、Ｆ２４３、Ｈ２６８、Ｄ２７０、Ｒ２９２、Ｓ２９８、Ｙ３００、Ｖ３０５、Ｋ３２６、Ａ３３０、Ｉ３３２、Ｅ３３３、Ｋ３３４、及びＰ３９６から選択される１つ以上のアミノ酸位置で作製され得る。非限定的な例示的な変異には、Ｌ２３４Ｙ、Ｌ２３５Ｑ、Ｇ２３６Ｗ、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２３９Ｍ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｄ、Ｄ２７０Ｅ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｋ３２６Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｍ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ｋ３３４Ｅ、及びＰ３９６Ｌが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体又はＦｃ領域バリアントは、変異Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌを含む。例えば、Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６７：８８８２－８８９０を参照されたい。いくつかの実施形態では、抗体又はＦｃ領域バリアントは、変異Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ又はＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌを含む。例えば、Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．，２００６，ＰＮＡＳ ＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０を参照されたい。いくつかの実施形態では、抗体又はＦｃ領域バリアントは、変異Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａを含む。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：６５９１－６６０４を参照されたい。いくつかの実施形態では、抗体若しくはＦｃ領域バリアントは、変異Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ若しくは変異Ｄ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅを含むか、又は１つの重鎖定常領域若しくはＦｃは、変異Ｌ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａを含み、他の重鎖定常領域若しくはＦｃは、変異Ｄ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅを含む。例えば、Ｍｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＭＡｂｓ，５：２２９－２３６を参照されたい。

【0238】

アミノ末端リーダー伸長を有する抗体及びＦｃ領域のバリアントも提供される。例えば、アミノ末端リーダー配列の１つ以上のアミノ酸残基は、抗体の任意の１つ以上の重鎖又は軽鎖のアミノ末端に存在する。例示的なアミノ末端リーダー伸長は、抗体バリアントの一方又は両方の軽鎖上に存在する３つのアミノ酸残基、ＶＨＳを含むか、又はそれらからなる。

【0239】

ヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドのインビボ又は血清半減期は、例えば、バリアントＦｃ領域を有するポリペプチドが投与される、トランスジェニックマウス、ヒト、又は非ヒト霊長類でアッセイすることができる。例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照されたい。

【0240】

いくつかの実施形態では、抗体又はＦｃ領域バリアントは、親抗体よりも効果的にヒトエフェクタ細胞の存在下でＡＤＣＣを媒介する。いくつかの実施形態では、アッセイにおいて使用されるポリペプチドバリアント及び親抗体又はＦｃ領域の量が本質的に同じである場合、抗体又はＦｃ領域バリアントは、インビトロでのＡＤＣＣの媒介において実質的により効果的である。いくつかの実施形態では、アッセイにおいて使用されるポリペプチドバリアント及び親抗体又はＦｃ領域の量が本質的に同じである場合、抗体又はＦｃ領域バリアントは、インビボでのＡＤＣＣの媒介において実質的により効果的である。概して、かかるバリアントは、本明細書で開示されるインビトロＡＤＣＣアッセイを使用して同定されるが、例えば動物モデルなどにおいて、ＡＤＣＣ活性を決定するための他のアッセイ又は方法が企図される。
ＩＶ．例示的なコンジュゲート

【0241】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質は、別の分子にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、追加の分子は、標識などの検出可能なマーカーであり得る。いくつかの実施形態では、追加の分子は、細胞毒性剤などの治療用分子であり得る。いくつかの実施形態では、標識及び／又は細胞毒性剤は、本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質にコンジュゲートすることができる。本明細書で使用される場合、標識は、抗体若しくは融合タンパク質の検出を容易にする、かつ／又は抗体若しくは融合タンパク質が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的な例示的な標識としては、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、特定の用途に従って適した標識を選択することができる。

【0242】

本明細書で使用される場合、細胞毒性剤は、１つ以上の細胞の増殖能力を減少させる部分である。例えば、細胞がアポトーシスを起こすか、そうでなければ死ぬ、細胞が細胞周期を進行できない、及び／又は分裂しない、細胞が分化するなどの理由で、細胞が増殖できなくなると、細胞の増殖能力が減少する。非限定的な例示的な細胞毒性剤には、放射性同位体、毒素、及び化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、意図された用途に従って適した細胞傷害性を選択することができる。いくつかの実施形態では、細胞毒性剤は、抗代謝剤、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、毒素、又はアポトーシス剤のうちの少なくとも１つである。

【0243】

いくつかの実施形態では、標識及び／又は細胞毒性剤は、インビトロでの化学的方法を使用して本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質にコンジュゲートされる。コンジュゲーションの非限定的な例示的な化学的方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｅｓ（以前のＰｉｅｒｃｅ；Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．）、Ｐｒｏｚｙｍｅ（Ｈａｙｗａｒｄ，Ｃａｌｉｆ．）、ＳＡＣＲＩ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｃａｌｇａｒｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃ（Ｒａｌｅｉｇｈ，Ｎ．Ｃ．）などから市販されているサービス、方法、及び／又は試薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、標識及び／又は細胞毒性剤がポリペプチドである場合、標識及び／又は細胞毒性剤は、抗体又は融合タンパク質に融合した標識及び／又は細胞毒性剤を含むポリペプチドを産生するために、少なくとも１つの抗体鎖又は融合タンパク質を有する同じ発現ベクターから発現され得る。当業者は、意図された用途に従って、標識及び／又は細胞毒性剤を抗体又は融合タンパク質にコンジュゲートさせるための適した方法を選択することができる。

【0244】

いくつかの実施形態では、コンジュゲーションは、共有結合であり得る。いくつかの実施形態では、コンジュゲーションは、非共有結合であり得る。いくつかの実施形態では、コンジュゲーションは、例えば、二次抗体の結合を介した特異的結合相互作用を介し得る。

【0245】

本明細書で開示される薬物（又は薬物誘導体）及び融合タンパク質の抗体を含むコンジュゲートの例示的な実施形態は、一般式１を有し得る。
Ｍａｂ－［リンカー］－薬物（式１）
リンカーは、切断可能又は非切断性リンカーであり、Ｍａｂは、本明細書で開示される抗体又は融合タンパク質であり、薬物は、任意の薬物又は細胞毒性剤である。

【0246】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、一般式２を含み得る。
ＭＡｂ－［Ｌ２］－［Ｌ１］－［ＡＡ］_ｍ－［Ａ’］－薬物（式２）
式中、ＭＡｂは、本明細書で開示される抗体又は融合タンパク質であり、Ｌ２は、抗体結合部分及びアセチレン（又はアジド）基のうちの１つ以上を含む架橋剤の構成要素であり、Ｌ１は、Ｌ２中のアセチレン（又はアジド）部分に相補的である一方の末端にアジド（又はアセチレン）、及び他方の末端にカルボン酸又はヒドロキシル基などの反応性基を有する定義されたＰＥＧを含み、ＡＡは、Ｌ－アミノ酸であり、ｍは、０、１、２、３、又は４の値を有する整数であり、Ａ’は、エタノールアミン、４－ヒドロキシベンジルアルコール、４－アミノベンジルアルコール、又は置換若しくは非置換エチレンジアミンの群から選択される追加のスペーサーである。「ＡＡ」のＬアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンから選択される。Ａ’基がヒドロキシルを含有する場合、それぞれカルボネート又はカルバメートの形態で薬物のヒドロキシル基又はアミノ基に連結される。

【0247】

式２のいくつかの実施形態では、Ａ’は、Ｌ－アミノ酸に由来する置換エタノールアミンであり、アミノ酸のカルボン酸基が、ヒドロキシメチル部分によって置き換えられる。Ａ’は、以下のＬ－アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンのうちのいずれか１つに由来し得る。

【0248】

式２のかかる実施形態のコンジュゲートの例では、ｍは０であり、Ａ’はＬ－バリノールであり、薬物はＳＮ－３８によって例示される。得られた構造を式３に示す。

【化1】

【0249】

式２のこの実施形態のコンジュゲートの別の例では、ｍは１であり、誘導体化Ｌ－リジンによって表され、Ａ’はＬ－バリノールであり、薬物はＳＮ－３８によって例示される。構造を、式４に示す。

【化2】

【0250】

この実施形態では、最初に、リジンアミノ基の直交保護基を使用して、リジンなどのアミノ酸のカルボン酸とアミノ基との間にアミド結合が形成される。リジンのＮ末端上の保護基を除去し、リジンの側鎖に保護基を無傷で維持し、他方の末端で、Ｎ末端にアジド（又はアセチレン）有する定義されたＰＥＧのカルボキシル基を結合させる。次いで、バリノールのヒドロキシル基は、１０－ヒドロキシ保護ＳＮ－３８の２０－クロロホルメート誘導体に結合し、この中間体は、標的化ベクター結合部分及びクリック環付加化学に関与する相補アセチレン（又はアジド）基を担持するＬ２構成要素に結合される。最後に、リジン側鎖及びＳＮ－３８の両方での保護基の除去により、式３に示されるこの実施例の産物が得られる。

【0251】

理論に拘束されることを望まないが、細胞内タンパク質分解後に生成された小さなＭＷＳＮ－３８生成物、すなわち、バリノール－ＳＮ－３８カルボネートは、バリノールのアミノ基及びカルボネートのカルボニルを伴う分子内環化を介して無傷のＳＮ－３８の遊離の追加の経路を有する。

【0252】

別の実施形態では、一般式２のＡ’は、Ａ－ＯＨであり、それにより、Ａ－ＯＨは、４－アミノベンジルアルコール又はベンジル位でＣ_１－Ｃ_１０アルキル基で置換された置換４－アミノベンジルアルコールなどの崩壊可能な部分であり、後者は、そのアミノ基を介して、Ｌ－アミノ酸又は最大４つのＬ－アミノ酸部分を含むポリペプチドに結合しており、Ｎ末端が、標的化部分結合基で終端する架橋剤に結合している。

【0253】

かかる実施形態の例を以下に示す。一般式（２）のＡ’のＡ－ＯＨ実施形態は、置換４－アミノベンジルアルコールに由来し、「ＡＡ」は、一般式（２）においてｍ＝１の単一のＬ－アミノ酸からなり、薬物はＳＮ－３８で例示される。構造は以下に表される（式５、ＭＡｂ－ＣＬＸ－ＳＮ－３８と称される）。ＡＡの単一アミノ酸は、以下のＬ－アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンのうちのいずれか１つから選択される。４－アミノベンジルアルコール部分（Ａ’のＡ－ＯＨ実施形態）上の置換基Ｒは、水素又はＣ１－Ｃ１０アルキル基から選択されるアルキル基である。

【化3】

【0254】

単一のアミノ酸ＡＡがＬ－リジンであり、Ｒ＝Ｈであり、薬物がＳＮ－３８によって例示される（式６、ＭＡｂ－ＣＬ２Ａ－ＳＮ－３８と称される）、式５のＭＡｂ－ＣＬＸ－ＳＮ－３８の実施形態。

【化4】

【0255】

ＳＮ－３８などの１０－ヒドロキシ含有カンプトテシンの状況内で他の実施形態が可能である。薬物としてのＳＮ－３８の例では、薬物のより多くの反応性１０－ヒドロキシ基が誘導体化され、２０－ヒドロキシル基が影響を受けないままである。一般式２内で、Ａ’は置換エチレンジアミンである。この実施形態の例は、以下の式’７’によって表され、ＳＮ－３８のフェノールヒドロキシル基は、置換エチレンジアミンとカルバメートとして誘導体化され、ジアミンの他のアミンは、４－アミノベンジルアルコールとカルバメートとして誘導体化され、後者のアミノ基は、Ｐｈｅ－Ｌｙｓジペプチドに結合している。この構造（式７）では、Ｒ及びＲ’は独立して水素又はメチルである。Ｒ＝Ｒ’＝メチルである場合、ＭＡｂ－ＣＬ１７－ＳＮ－３８又はＭＡｂ－ＣＬ２Ｅ－ＳＮ－３８と称される。

【化5】

【0256】

いくつかの実施形態では、ＡＡは、細胞内ペプチダーゼによって切断可能なジ、トリ、又はテトラペプチドなどのポリペプチド部分を含む。例としては、Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号１２９、Ｔｒｏｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９８２）。

【0257】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートのＬ１構成要素は、１～３０個の繰り返しモノマー単位を有する定義されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）スペーサーを含有する。さらなる実施形態では、ＰＥＧは、１～１２個の繰り返しモノマー単位を有する定義されたＰＥＧである。ＰＥＧの導入は、商業的に入手可能なヘテロ異類化ＰＥＧ誘導体を使用することを含み得る。ヘテロ二官能性ＰＥＧは、アジド基又はアセチレン基を含有し得る。「ＮＨＳ」がスクシンイミジルである、８個の繰り返しモノマー単位を含有するヘテロ二官能性の定義されたＰＥＧの例は、以下の式８に示される。

【化6】

【0258】

いくつかの実施形態では、Ｌ２は、２～４０個、好ましくは２～２０個、より好ましくは２～５個の範囲の複数のアセチレン（又はアジド）基、及び単一の標的化ベクター結合部分を有する。

【0259】

複数の薬物分子及び単一の標的化ベクター結合部分を含む抗体の代表的なＳＮ－３８コンジュゲートを以下に示す。この構造の「Ｌ２」構成要素は、２つのアセチレン基に付加され、２つのアジド付加ＳＮ－３８分子の結合をもたらす。ＭＡｂへの結合は、スクシンイミドとして表される。

【化7】

【0260】

いくつかの実施形態では、二官能性薬物が抗体結合基としてチオール反応性部分を含有する場合、抗体上のチオールは、チオール化試薬を使用して抗体のリジン基上に生成される。ＭＡｂのリジン基の修飾によって抗体上にチオール基を導入するための方法は、当該技術分野で周知である（Ｗｏｎｇ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９１），ｐｐ２０－２２）。代替的に、ジチオトレイトール（dithiothreitol、ＤＴＴ）などの還元剤を使用した抗体上の鎖間ジスルフィド結合の穏やかな減少（Ｗｉｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．４：５２１－５２７（１９９３））は、抗体上に７～１０個のチオールを生成することができ、これは、ＭＡｂの鎖間領域に、抗原結合領域から離れて複数の薬物部分を組み込むという利点を有する。

【0261】

いくつかの実施形態では、化学療法部分は、ドキソルビシン（doxorubicin、ＤＯＸ）、エピルビシン、モルホリノドキソルビシン（モルホリノ－ＤＯＸ）、シアノモルホリノ－ドキソルビシン（シアノモルホリノ－ＤＯＸ）、２－ピロリン－ドキソルビシン（2-pyrrolino-doxorubicin、２－ＰＤＯＸ）、ＣＰＴ、１０－ヒドロキシカンプトテシン、ＳＮ－３８、トポテカン、ルートテカン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、タキサン、ゲルダンマイシン、アンサマイシン、及びエポチロンからなる群から選択される。一実施形態では、化学療法部分は、ＳＮ－３８である。好ましくは、いくつかの実施形態のコンジュゲートにおいて、標的化部分は、少なくとも１つの化学療法部分、好ましくは、１～約１２個の化学療法部分、最も好ましくは、約６～約１２個の化学療法部分に連結する。

【0262】

さらに、いくつかの実施形態では、リンカー構成要素「Ｌ２」は、当該標的化部分の１つ以上のリジン側鎖アミノ基に導入されたチオール反応性残基と反応するチオール基を含む。かかる場合、抗体は、当該技術分野で十分に説明されている手順によって、マレイミド、ビニルスルホン、ブロモアセトアミド、又はヨードアセトアミドなどのチオール反応性基で事前誘導体化され得る。
例示的なリーダー配列

【0263】

いくつかの分泌タンパク質が大量に発現及び分泌されるために、異種タンパク質由来のリーダー配列が望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、異種リーダー配列を使用することは、リーダー配列が分泌プロセス中にＥＲにおいて除去されるときに、得られる成熟ポリペプチドが変更されないままであり得るという点で有利であり得る。異種リーダー配列の追加は、いくつかのタンパク質を発現及び分泌するのに有用であり得る。

【0264】

特定の例示的なリーダー配列配列は、例えば、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｉｎｇａｐｏｒｅによって維持されたオンラインリーダーシーケンスデータベースに記載されている。Ｃｈｏｏ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，６：２４９（２００５）、及びＰＣＴ公開国際公開第２００６／０８１４３０号を参照されたい。
Ｖ．ポリペプチド発現及び産生
抗体又は融合タンパク質をコードする核酸分子

【0265】

抗ＣＣＲ８抗体の１つ以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、核酸分子は、抗ＣＣＲ８抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、抗ＣＣＲ８抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施形態では、第１の核酸分子は、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の核酸分子は、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。

【0266】

いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖は、２つの別個のポリペプチドとして、１つの核酸分子から、又は２つの別個の核酸分子から発現される。いくつかの実施形態では、抗体がｓｃＦｖである場合など、単一のポリヌクレオチドは、一緒に連結した重鎖及び軽鎖の両方を含む単一のポリペプチドをコードする。

【0267】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、本明細書で提供されるＣＤＲのうちの少なくとも１つをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、本明細書で提供されるＣＤＲのうちの少なくとも３つをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、本明細書で提供されるＣＤＲのうちの少なくとも６つをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、リーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含み、これは、翻訳されると、重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置する。上述のように、リーダー配列は、天然の重鎖又は軽鎖リーダー配列であり得るか、又は別の異種リーダー配列であり得る。

【0268】

融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、リーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含み、これは、翻訳されると、融合タンパク質のＮ末端に位置する。リーダー配列は、天然のリーダー配列であり得るか、又は別の異種リーダー配列であり得る。

【0269】

いくつかの実施形態では、核酸は、本明細書の配列表における抗体及び融合タンパク質のアミノ酸配列のうちのいずれかをコードするものである。いくつかの実施形態では、核酸は、本明細書の配列表における抗体及び融合タンパク質についてのアミノ酸配列のうちのいずれかをコードする核酸と少なくとも８０％同一、例えば、少なくとも８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９％同一であるものである。いくつかの実施形態では、核酸は、本明細書で提供される核酸配列のうちのいずれか１つ以上とハイブリダイゼーションするものである。いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、中程度の条件下である。いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、６５℃で少なくとも約６Ｘ ＳＳＣ及び１％のＳＤＳで、最初に０．１ＸＳＳＣ中約２０％（ｖ／ｖ）のホルムアミドで、約４２℃で１０分間の洗浄、６５℃で０．２ＸＳＳＣ及び０．１％のＳＤＳでの続く洗浄などの高ストリンジェントな条件下である。

【0270】

核酸分子は、当該技術分野において従来の組換えＤＮＡ技術を使用して構築することができる。いくつかの実施形態では、核酸分子は、選択された宿主細胞における発現に適した発現ベクターである。

【0271】

抗ＣＣＲ８重鎖及び／又は抗ＣＣＲ８軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗ＣＣＲ８重鎖及び／又は抗ＣＣＲ８軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。かかるベクターとしては、ＤＮＡベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ベクターは、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列及び軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖は、２つの別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施形態では、重鎖及び軽鎖は、例えば、抗体がｓｃＦｖである場合など、単一のポリペプチドの一部分として発現される。

【0272】

いくつかの実施形態では、第１のベクターは、重鎖をコードするポリヌクレオチドを含み、第２のベクターは、軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１のベクター及び第２のベクターは、同様の量（同様のモル量又は同様の質量など）で宿主細胞にトランスフェクションされる。いくつかの実施形態では、５：１～１：５のモル比又は質量比の第１のベクター及び第２のベクターが、宿主細胞にトランスフェクションされる。いくつかの実施形態では、重鎖をコードするベクター及び軽鎖をコードするベクターについて、１：１～１：５の質量比が使用される。いくつかの実施形態では、重鎖をコードするベクター及び軽鎖をコードするベクターについて、１：２の質量比が使用される。

【0273】

融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。かかるベクターには、ＤＮＡベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0274】

いくつかの実施形態では、ＣＨＯ若しくはＣＨＯ由来細胞又はＮＳＯ細胞におけるポリペプチドの発現のために最適化されたベクターが選択される。例示的なかかるベクターは、例えば、Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｄｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：８８０－８８９（２００４）に記載されている。
宿主細胞

【0275】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質は、細菌細胞などの原核細胞、又は真菌細胞（酵母など）、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳動物細胞などの真核細胞において発現され得る。かかる発現は、例えば、当該技術分野で既知の手順に従って実行され得る。ポリペプチドを発現するために使用され得る例示的な真核細胞としては、ＣＯＳ７細胞を含むＣＯＳ細胞、２９３－６Ｅ細胞を含む２９３細胞、ＣＨＯ－Ｓ、ＤＧ４４を含むＣＨＯ細胞Ｌｅｃ１３ ＣＨＯ細胞、及びＦＵＴ８ ＣＨＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）、及びＮＳＯ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質は、酵母において発現され得る。これは、例えば、米国特許出願公開第２００６／０２７００４５（Ａ１）号を参照されたい。いくつかの実施形態では、特定の真核宿主細胞は、本明細書で提供される抗体又は融合タンパク質に対する所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＨＯ細胞は、２９３細胞において産生された同じポリペプチドよりも高いレベルのシアリル化を有するポリペプチドを産生する。

【0276】

１つ以上の核酸の所望の宿主細胞への導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染などを含むが、これらに限定されない任意の方法によって達成され得る。非限定的な例示的な方法は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３^ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（２００１）において記載されている。核酸は、任意の適した方法に従って、所望の宿主細胞において一時的又は安定的にトランスフェクションされ得る。

【0277】

本明細書に記載のポリヌクレオチド又はベクターのうちのいずれかを含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質を含む宿主細胞が提供される。異種ＤＮＡを過剰発現することができる任意の宿主細胞を、目的の抗体、ポリペプチド、又はタンパク質をコードする遺伝子を単離する目的で使用することができる。哺乳動物宿主細胞の非限定的な例には、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、及びＣＨＯ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＣＴ公開国際公開第８７／０４４６２号も参照されたい。適した非哺乳動物宿主細胞には、原核生物（Ｅ．ｃｏｌｉ又はＢ．ｓｕｂｔｉｌｌｉｓなど）及び酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓａｅ、Ｓ．ｐｏｍｂｅ、又はＫ．ｌａｃｔｉｓなど）が含まれる。
ポリペプチドの精製

【0278】

本明細書で提供される抗体及び融合タンパク質は、任意の適した方法によって精製され得る。かかる方法には、親和性マトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が含まれるが、これらに限定されない。適した親和性配位子は、抗体定常領域に結合するＲＯＲ１ ＥＣＤ及びリガンドを含む。例えば、タンパク質Ａ、タンパク質Ｇ、タンパク質Ａ／Ｇ、又は抗体親和性カラムを使用して、定常領域又はＦｃ領域を結合し、抗体又は融合タンパク質を精製することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えば、ブチル又はフェニルカラムはまた、いくつかのポリペプチドを精製するのに好適であり得る。イオン交換クロマトグラフィー（例えば、陰イオン交換クロマトグラフィー及び／又は陽イオン交換クロマトグラフィー）はまた、いくつかのポリペプチドを精製するのに好適であり得る。混合モードクロマトグラフィー（例えば、逆相／陰イオン交換、逆相／陽イオン交換、親水性相互作用／陰イオン交換、親水性相互作用／陽イオン交換、など）もまた、いくつかのポリペプチドを精製するのに好適であり得る。ポリペプチドを精製する多くの方法は、当該技術分野で既知である。
ポリペプチドの無細胞産生

【0279】

いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質は、無細胞系で産生される。非限定的な例示的な無細胞系は、例えば、Ｓｉｔａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４９８：２２９－４４（２００９）；Ｓｐｉｒｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：５３８－４５（２００４）；Ｅｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．２１：６９５－７１３（２００３）において記載されている。
組成物

【0280】

いくつかの実施形態では、上記の方法によって調製された抗体又は融合タンパク質が提供される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質は、宿主細胞で調製される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質は、無細胞系で調製される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質は、精製される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質を含む細胞培養培地が提供される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質を含む宿主細胞培養液が提供される。

【0281】

いくつかの実施形態では、上記の方法によって調製された抗体又は融合タンパク質を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、宿主細胞で調製された抗体又は融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、無細胞系で調製された抗体又は融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、精製された抗体又は融合タンパク質を含む。

【0282】

いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、又は２５０ｍｇ／ｍＬのうちのいずれか１つを超える濃度で抗体又は融合タンパク質を含む組成物が提供される。
ＶＩ．治療用組成物及び方法
抗体又は融合タンパク質を使用して疾患を治療する方法

【0283】

ヒト又は動物の治療方法における使用のために、抗体（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）及び融合タンパク質並びに抗体及び融合タンパク質を含む組成物が提供される。本明細書では、開示された抗体及び融合タンパク質の薬学的及び治療的使用も提供される。本明細書で提供される抗体及び融合タンパク質を投与することを含む疾患を治療する方法及び薬学的／治療用途も提供される。本明細書で提供される抗体及び融合タンパク質で治療され得る非限定的な例示的な疾患には、がんが含まれるが、これらに限定されない。

【0284】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法（又は開示された抗体若しくは融合タンパク質の治療的／薬学的使用）は、がんを有する対象に、有効量の本明細書で提供される抗体（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）又は融合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、固形がんである。いくつかの実施形態では、がんは、血液（すなわち、液体）がんである。いくつかの実施形態では、がんは、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞を含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前にチェックポイント阻害剤療法（ＣＰＩ）を受けているか、又はＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有し、ＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有する多くの対象は、腫瘍内Ｔｒｅｇのレベルの上昇を示す。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＲ８を発現する細胞（例えば、ＣＣＲ８発現Ｔｒｅｇ）を含む。ＣＣＲ８の発現は、例えば、免疫組織化学、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、遺伝子発現分析（Ｑ－ＰＣＲ若しくはＲＴ－ＰＣＲなど）、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、又は遺伝的若しくはタンパク質レベルで発現を評価する他の既知の方法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８を発現する細胞は、Ｔｒｅｇ細胞（例えば、腫瘍内Ｔｒｅｇ）であり、いくつかの実施形態では、かかる腫瘍内ＴｒｅｇのＣＣＲ８発現のレベルは、末梢Ｔｒｅｇに対して上昇している。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８は、細胞当たり１０，０００コピー未満でＴｒｅｇ細胞の表面上に発現され、これは、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）及びフローサイトメトリーによって決定され得る。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＲ８を発現する腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を細胞の表面に発現する。

【0285】

いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、転移性であり得る。いくつかの実施形態では、がんが乳がんである場合、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（すなわち、ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｔ ｃａｎｃｅｒ、ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんが乳がんである場合、乳がんは、転移性ＴＮＢＣである。

【0286】

いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８を発現する腫瘍浸潤Ｔｒｅｇを有する固形がんを治療する方法は、がんを有する対象に、有効量の本明細書で提供される抗体（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）又は融合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇは、末梢ＴｒｅｇのＣＣＲ８発現レベルに対して上昇したレベルでＣＣＲ８を発現する。ＣＣＲ８の発現は、例えば、免疫組織化学、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、遺伝子発現分析（Ｑ－ＰＣＲ若しくはＲＴ－ＰＣＲなど）、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、又は遺伝的若しくはタンパク質レベルで発現を評価する他の既知の方法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、固形がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択され得る。

【0287】

いくつかの実施形態では、血液がんを治療する方法（又は治療的／薬学的使用）は、血液がんを有する対象に、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＣＬ１のＣＣＲ８への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、血液がんは、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、以前にチェックポイント阻害剤療法（ＣＰＩ）を受けているか、又はＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有し、ＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有する多くの対象は、ＣＣＲ８発現Ｔｒｅｇのレベルの上昇を示すであろう。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。いくつかの実施形態では、血液がんは、ＣＣＲ８を発現する細胞（例えば、ＣＣＲ８発現Ｔｒｅｇ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８を発現する細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、血液がんは、転移性であり得る。

【0288】

いくつかの実施形態では、ヒトＣＣＲ８に結合する抗体での治療のための血液がんを有する対象を選択する方法又はその使用は、対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む。いくつかの実施形態では、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体を投与することをさらに含む、方法又は使用。

【0289】

いくつかの実施形態では、血液がんを治療する方法（又は治療的／薬学的使用）は、血液がんを有する対象に、有効量の融合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む融合タンパク質での治療のための血液がんを有する対象を選択する方法は、対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む、有効量の融合タンパク質を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、血液がんは、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、以前にチェックポイント阻害剤療法（ＣＰＩ）を受けているか、又はＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有し、ＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有する多くの対象は、ＣＣＲ８発現Ｔｒｅｇのレベルの上昇を示すであろう。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。いくつかの実施形態では、血液がんは、ＣＣＲ８を発現する細胞（例えば、ＣＣＲ８発現Ｔｒｅｇ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８を発現する細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇは、細胞当たりその１０，０００コピーより少ないＣＣＲ８を発現し、これは、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）及びフローサイトメトリーによって決定され得る。いくつかの実施形態では、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を細胞の表面に発現する。いくつかの実施形態では、腫瘍から得られた試料における５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、血液がんは、転移性であり得る。

【0290】

いくつかの実施形態では、血液がんは、Ｂ細胞及びＴ細胞混合白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣ）、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、複数骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、末梢Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ＣＬＬ／ＳＬＬ、成熟Ｔ細胞及びＮＫ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（ＴＡＬＬ）、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＴＬＬＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＣＬ）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＴＣＬ）、別途明記されていない末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ ＮＯＳ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（ＮＫＴＣＬ）、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）、急性リンパ球性白血病／急性骨髄性白血病（ＡＬＬ、ＡＭＬ）、組織球性リンパ腫（ＨＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病、又は未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である。

【0291】

いくつかの実施形態では、血液がんは、Ｔ細胞成人急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫である。

【0292】

いくつかの実施形態では、固形がんを治療する方法（又は治療的／薬学的使用）は、固形がんを有する対象に、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＣＬ１のＣＣＲ８への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、固形がん（又は腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ）は、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、固形がんは、腫瘍内Ｔｒｅｇを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍内Ｔｒｅｇは、末梢Ｔｒｅｇに対してＣＣＲ８発現のレベルが上昇している。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８は、細胞当たり１０，０００コピー未満で腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞の表面上に発現され（例えば、Ｔｒｅｇ集団全体が低いＴｒｅｇ発現を有する場合）、これは、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）及びフローサイトメトリーによって決定され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍内Ｔｒｅｇは、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を発現するＴｒｅｇを含む（低ＣＣＲ８発現を有するＴｒｅｇの亜集団を指す）。いくつかの実施形態では、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を細胞の表面に発現する。いくつかの実施形態では、腫瘍から得られた試料における５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、以前にチェックポイント阻害剤療法（ＣＰＩ）を受けているか、又はＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有し、ＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有する多くの対象は、腫瘍内Ｔｒｅｇのレベルの上昇を示すであろう。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍内Ｔｒｅｇは、デレピート（delepete）である。Ｔｒｅｇの枯渇は、開示された抗体が有するＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ活性の結果としてのものであり得る。

【0293】

いくつかの実施形態では、ヒトＣＣＲ８に結合する抗体での治療のための固形がんを有する対象を選択する方法又はその使用は、対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８発現は、試料中の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇの集団において検出される。いくつかの実施形態では、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇは、細胞当たりその１０，０００コピーより少ないＣＣＲ８を発現し、これは、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）及びフローサイトメトリーによって決定され得る。いくつかの実施形態では、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を細胞の表面に発現する。いくつかの実施形態では、有効量のヒトＣＣＲ８に結合する抗体を投与することをさらに含む、方法又は使用。

【0294】

いくつかの実施形態では、固形がんを治療する方法（又は治療的／薬学的使用）は、固形がんを有する対象に、有効量の融合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む融合タンパク質での治療のための固形がんを有する対象を選択する方法は、対象由来の試料におけるＣＣＲ８発現を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）ＣＣＬ１若しくはその活性断片又はＭＣ１４８若しくはその活性断片、及び（ｂ）Ｆｃ領域を含む、有効量の融合タンパク質を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、固形がんは、ＣＣＲ８を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、以前にチェックポイント阻害剤療法（ＣＰＩ）を受けているか、又はＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有し、ＣＰＩ耐性若しくは難治性がんを有する多くの対象は、ＣＣＲ８発現Ｔｒｅｇのレベルの上昇を示すであろう。いくつかの実施形態では、ＣＰＩ療法は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、及びジムベレリマブから選択されるか、抗ＣＬＴＡ４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブであるか、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、及びデュルバルマブから選択される。いくつかの実施形態では、固形がんは、ＣＣＲ８を発現する細胞（例えば、ＣＣＲ８発現Ｔｒｅｇ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ８を発現する細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇは、（例えば、ＦＡＣＳ及びフローサイトメトリーによって決定される）細胞当たりその１０，０００コピーより少ないＣＣＲ８を発現し、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇであり得る。いくつかの実施形態では、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％の腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞が、細胞当たり１０，０００コピー未満のＣＣＲ８を細胞の表面に発現する。いくつかの実施形態では、血液がんは、転移性であり得る。

【0295】

いくつかの実施形態では、固形がんは、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胃腺がん、及び胸腺腫から選択され得る。いくつかの実施形態では、固形がんは、転移性であり得る。いくつかの実施形態では、固形がんが乳がんである場合、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（すなわち、ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、固形がんが乳がんである場合、乳がんは転移性ＴＮＢＣである。

【0296】

前述の方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、投与される抗体（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）又は融合タンパク質は、開示された抗体及び融合タンパク質のＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ特性の結果として、対象におけるＴｒｅｇを枯渇させ得る。

【0297】

抗体又は融合タンパク質は、対象に必要に応じて投与することができる。投与頻度の決定は、治療される状態の考慮事項、治療される対象の年齢、治療される状態の重症度、治療される対象の健康状態の一般的な状態に基づいて、主治医などの当業者によって行われ得る。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質の有効用量は、対象に、１回以上投与される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質の有効用量は、対象に、１ヶ月に１回、例えば、２ヶ月毎又は３ヶ月毎などの１ヶ月１回未満で投与される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質の有効用量は、例えば、３週間に１回、２週間に１回、又は週に１回など、１ヶ月に１回未満で投与される。抗体又は融合タンパク質の有効用量は、対象に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質の有効用量は、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、又は少なくとも１年の期間を含む複数回投与され得る。

【0298】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、がんの治療（がんの予防を含む）に有効な量で投与される。治療有効量は、典型的には、治療される対象の体重、自分の身体的若しくは健康の状態、治療される状態の広がり、又は治療される対象の年齢に依存する。概して、抗体及び融合タンパク質は、用量当たり約１０μｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体及び融合タンパク質は、用量当たり約５０μｇ／ｋｇ体重～約５ｍｇ／体重ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体及び融合タンパク質は、用量当たり約１００μｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体及び融合タンパク質は、用量当たり約１００μｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体及び融合タンパク質は、用量当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の量で投与され得る。
医薬組成物

【0299】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び融合タンパク質を含む組成物は、多種多様な薬学的に許容される担体を有する製剤で提供される（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７^ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）；Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３^ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照されたい）。ビヒクル、アジュバント、及び希釈剤を含む様々な薬学的に許容される担体が利用可能である。さらに、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などの様々な薬学的に許容される補助物質も利用可能である。非限定的な例示的な担体としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0300】

いくつかの実施形態では、抗体又は融合タンパク質を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の宿主細胞又は無細胞系で調製された抗体又は融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。

【0301】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、がんの治療（がんの予防を含む）に有効な量で投与される。治療有効量は、典型的には、治療される対象の体重、自分の身体的若しくは健康の状態、治療される状態の広がり、又は治療される対象の年齢に依存する。
投与経路

【0302】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、静脈内、動脈内、非経口、腫瘍内、腹腔内、又は皮下を含むがこれらに限定されない様々な経路によってインビボで投与され得る。適切な配合及び投与経路は、意図された用途に従って選択され得る。
併用療法

【0303】

本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、単独で又は他の治療様式とともに投与され得る。それらは、他の治療様式、例えば、手術、化学療法、放射線療法、又は別の治療用抗体などの生物学的製剤の投与の前、実質的に同時に、及び／又はその後に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、別の抗がん剤と併せて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、切除又は非切除放射線療法などの放射線療法と併せて投与される。

【0304】

いくつかの実施形態では、抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、第２の治療薬と同時に与えられる。例えば、２つ以上の治療薬は、約３０、１５、１０、５、又は１分のうちのいずれか以下などの約６０分以下の時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、抗体及び／又は融合タンパク質は、第２の治療薬と逐次的に投与される。例えば、２つ以上の治療薬の投与は、約２０、３０、４０、５０、若しくは６０分、１日、２日、３日、１週間、２週間、又は１ヶ月、又はそれ以上などの約１５分超の時間間隔で投与される。

【0305】

いくつかの実施形態では、抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、治療のための第２の治療方法とともに投与される。したがって、本明細書で提供される抗体の投与は、別の治療系と組み合わせることができる。

【0306】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法とともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）とともに投与される。

【0307】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、抗ＩＣＯＳ療法とともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（Inducible T-Cell Costimulator、ＩＣＯＳ）に結合する抗体とともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、ＩＣＯＳに結合する単離された抗体とともに投与され、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋Ｔエフェクタ（Ｔｅｆｆ）細胞など）のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＣＯＳに結合する抗体は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞など）のアゴニストであり、Ｔ調節（Ｔｒｅｇ）細胞を枯渇させる。

【0308】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体（Ｍｅｄｉ６４６９，ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ；ＭＯＸＲ０９１６／ＲＧ７８８８，Ｒｏｃｈｅなど）とともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブ、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＢＭＳなど）とともに投与される。

【0309】

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、化学療法剤である。本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質と組み合わされ得る例示的な化学療法剤としては、カペクチアビン、シクロホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、エピルビシン、エリブリン、５－ＦＵ、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ナブ－パクリタキセル、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（タンパク質結合パクリタキセル）、ペメトレキセド、ビノレルビン、及びビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤とともに投与される。非限定的な例示的なキナーゼ阻害剤には、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、及びコビメタニブが挙げられる。

【0310】

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＤＯ阻害剤である。非限定的な例示的なＩＤＯ阻害剤は、例えば、米国特許出願公開第２０１６／００６０２３７号、及び米国特許出願公開第２０１５／０３５２２０６号に記載されている。非限定的な例示的なＩＤＯ阻害剤としては、インドキシモッド（Indoximod）（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、及びＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられる。

【0311】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、免疫修飾薬（immune-modifying drug、ＩＭｉＤ）と組み合わせて投与される。非限定的な例示的なＩＭｉＤには、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドが含まれる。

【0312】

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、がんワクチンである。がんワクチンは、抗原転移及び樹状細胞の活性化の潜在的なアプローチとして調査されている。特に、共刺激経路についての免疫学的チェックポイント又はアゴニストと組み合わせたワクチン接種は、寛容を克服し、抗腫瘍応答の増加を生じる証拠を示している。腫瘍に対する免疫応答を促進するために異なるアプローチを用いるがんワクチンの範囲が試験されている（例えば、Ｅｍｅｎｓ ＬＡ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｅｍｅｒｇ Ｄｒｕｇｓ １３（２）：２９５－３０８（２００８）を参照されたい）。アプローチは、腫瘍に対するＢ細胞、Ｔ細胞、又は専門的な抗原提示細胞の応答を増強するように設計されている。例示的な種類のがんワクチンとしては、ペプチド／タンパク質として、又は遺伝子操作されたＤＮＡベクター、ウイルス、細菌などとして送達され得る、異なる腫瘍抗原を標的とすることを用いるペプチドベースワクチン、及び患者由来樹状細胞、自己腫瘍細胞、又は腫瘍細胞溶解物、同種腫瘍細胞などから開発されたワクチンを含むがこれらに限定されない、より十分に定義されていない標的に対する細胞生物学的アプローチが挙げられるが、これらに限定されない。

【0313】

したがって、特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、がんワクチンと組み合わせて使用され得る。例示的ながんワクチンとしては、樹状細胞ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、腫瘍細胞ワクチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、かかるワクチンは、抗腫瘍応答を増強する。本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質と組み合わせて使用することができるがんワクチンの例としては、ＭＡＧＥ３ワクチン（例えば、黒色腫及び膀胱がんの場合）、ＭＵＣ１ワクチン（例えば、乳がんの場合）、ＥＧＦＲｖ３（リンドペピムト（Rindopepimut）など、例えば、多形性膠芽腫を含む脳がんの場合）、又はＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ（例えば、ＣＥＡ＋がんの場合）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0314】

非限定的な例示的ながんワクチンには、抗原提示細胞を含む自己末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に由来するＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔも含まれる（例えば、Ｋａｎｔｏｆｆ ＰＷ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６３：４１１－２２（２０１０）を参照されたい）。Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ生成では、患者のＰＢＭＣは、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺抗原）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（免疫細胞活性化因子）の組換え融合タンパク質であるＰＡ２０２４でエクスビボで活性化される。候補がんワクチンへの別のアプローチは、黒色腫などの腫瘍組織において変異した特定のペプチドに対する免疫応答を生成することである（例えば、Ｃａｒｒｅｎｏ ＢＭ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８：６２３６（２０１５）を参照されたい）。かかる変異ペプチドは、いくつかの実施形態では、新抗原と称され得る。腫瘍ワクチンにおける新抗原の使用の非限定的な例として、主要組織適合性複合体タンパク質ＨＬＡ－Ａ^＊０２：０１に結合すると予測される腫瘍における新抗原は、黒色腫などのがんを有する個々の患者について特定される。患者からの樹状細胞は、エクスビボで成熟され、次いで新抗原とインキュベーションされる。次いで、活性化された樹状細胞を患者に投与する。いくつかの実施形態では、がんワクチンの投与後、新抗原に対する堅牢なＴ細胞免疫が検出可能である。

【0315】

いくつかのかかる実施形態では、がんワクチンは、新抗原を使用して開発される。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（ｒｉｌｉｍｏｇｅｎｅ ｇａｌｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ／ｒｉｌｉｍｏｇｅｎｅ ｇｌａｆｏｌｉｖｅｃ）などのがん抗原を含む操作されたウイルスである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor、ＧＭ－ＣＳＦ）遺伝子トランスフェクションされた腫瘍細胞ワクチンであるＧＶＡＸなどの操作された腫瘍細胞を含む（例えば、Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ，２００５，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，４：２５９－７４を参照されたい）。

【0316】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体及び／又は融合タンパク質は、がんワクチンの前、同時、及び／又は後に投与される。いくつかの実施形態では、新抗原を使用して開発されたがんワクチンは、本明細書に記載の抗体及び／又は融合タンパク質と組み合わせて使用される。いくつかのかかる実施形態では、組み合わせは、黒色腫、肺、膀胱、又は結腸直腸がんなどの高い変異付加を伴うがんを治療するために使用される。

【0317】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（chimeric antigen receptor T cell、ＣＡＲ－Ｔ療法）と組み合わせて投与される。

【0318】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、例えば、阻害性免疫チェックポイント遮断薬若しくは阻害剤、刺激性免疫チェックポイント刺激因子、アゴニスト、若しくは活性化因子、化学療法剤、抗がん剤、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫療法剤、治療用抗原結合分子（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、ＢｉＴＥ（登録商標）、ＢｉＫＥ、ＴｒｉＫＥ、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ誘導体などの任意の形式の単一特異性及び多重特異性抗体並びにその断片）、二重特異性抗体、非免疫グロブリン抗体模倣物（例えば、アドネクチン、アフィボディ分子、アフィリン、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アンチカリン、ペプチドアプタマー、アルマジロ反復タンパク質（armadillo repeat protein、ＡＲＭ）、アトリマー、アビマー、設計されたアンキリン反復タンパク質（designed ankyrin repeat protein、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標））、フィノマー、ノッチン、クニッツドメインペプチド、モノボディ、及びナノＣＬＡＭＰを含む）、抗体薬物コンジュゲート（antibody-drug conjugate、ＡＤＣ）、抗体－ペプチドコンジュゲート）、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾剤若しくは編集剤、キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）を含む細胞、例えば、Ｔ細胞免疫療法剤、ＮＫ細胞免疫療法剤、若しくはマクロファージ免疫療法剤を含む、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ－Ｔ）、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0319】

例示的標的

【0320】

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、例えば、以下などの標的（例えば、ポリペプチド又はポリヌクレオチド）の阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、調節剤、刺激因子、遮断剤、活性化因子又はサプレッサーが挙げられる。２’－５’－オリゴアデニル酸シンセターゼ（ＯＡＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９３８）；５’－３’エキソリボヌクレアーゼ１（ＸＲＮ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４４６４）；５’－ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５Ｅ、ＣＤ７３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９０７）；ＡＢＬ原がん遺伝子１、非受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ｃ－ＡＢＬ、ｖ－ＡＢＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５）；アブセントイン黒色腫２（ＡＩＭ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４４７）；アセチル－ＣｏＡアシルトランスフェラーゼ２（ＡＣＡＡ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４９９）；酸ホスファターゼ３（ＡＣＰ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５）；アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ、ＡＤＡ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００）；アデノシン受容体（例えば、ＡＤＯＲＡ１（Ａ１）、ＡＤＯＲＡ２Ａ（Ａ２ａ、Ａ２ＡＲ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ａ２ｂ、Ａ２ＢＲ）、ＡＤＯＲＡ３（Ａ３）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３４、１３５、１３６、１３７）；ＡＫＴセリン／スレオニンキナーゼ１（ＡＫＴ１、ＡＫＴ、ＰＫＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０７）；アラニルアミノペプチダーゼ、膜（ＡＮＰＥＰ、ＣＤ１３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９０）；ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＣＤ２４２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３８）；アルファフェトタンパク質（ＡＦＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１７４）；アミンオキシダーゼ銅含有（例えば、ＡＯＣ１（ＤＡＯ１）、ＡＯＣ２、ＡＯＣ３（ＶＡＰ１）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２６、３１４、８６３９）；アンドロゲン受容体（ＡＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６７）；アンジオポエチン（ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４、２８５）；アンジオテンシンＩＩ受容体１型（ＡＧＴＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１８５）；アンジオテンシノゲン（ＡＧＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１８３）；アポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３５）；アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連１（ＡＩＦＭ１、ＡＩＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１３１）；アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）；アスパラギナーゼ（ＡＳＰＧ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７４５６９）；アスタレイドホモログ１（ＡＳＴＥ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８９９０）；ＡＴＭセリン／スレオニンキナーゼ（ＡＴＭ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４７２）；ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー１（ＡＢＣＢ１、ＣＤ２４３、ＧＰ１７０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２４３）；ＡＴＰ依存性Ｃｌｐ－プロテアーゼ（ＣＬＰＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１９２）；ＡＴＲセリン／スレオニンキナーゼ（ＡＴＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４５）；ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５８）；Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５１８８８）；バキュロウイルスＩＡＰ反復含有タンパク質（ＢＩＲＣ２（ｃＩＡＰ１）、ＢＩＲＣ３（ｃＩＡＰ２）、ＸＩＡＰ（ＢＩＲＣ４、ＩＡＰ３）、ＢＩＲＣ５（サバイビン）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２９、３３０、３３１、３３２）；バシジン（Ｏｋ血液群）（ＢＳＧ、ＣＤ１４７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６８２）；Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９６）；ＢＣＬ２結合タンパク質３（ＢＢＣ３、ＰＵＭＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７１１３）；Ｂｃｌ２様（例えば、Ｂｃｌ２Ｌ１（Ｂｃｌ－ｘ）、Ｂｃｌ２Ｌ２（ＢＩＭ）；Ｂｃｌ－ｘ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９８、１００１８）；ベータ３－アドレナリン受容体（ＡＤＲＢ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５５）；骨ガンマ－カルボキシグルタミン酸タンパク質（ＢＧＬＡＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６３２）；骨形態形成タンパク質－１０リガンド（ＢＭＰ１０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７３０２）；ブラジキニン受容体（例えば、ＢＤＫＲＢ１、ＢＤＫＲＢ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６２３、６２４）；Ｂ－ＲＡＦ（ＢＲＡＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７３）；ブレークポイントクラスター領域（ＢＣＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６１３）；ブロモドメイン及び外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０４６、８０１９、２３４７６、６７６）；ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９５）；カドヘリン（例えば、ＣＤＨ３（ｐ－カドヘリン）、ＣＤＨ６（ｋカドヘリン）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００１、１００４）；がん／精巣抗原（例えば、ＣＴＡＧ１Ａ、ＣＴＡＧ１Ｂ、ＣＴＡＧ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４８５、３０８４８、２４６１００）；カンナビノイド受容体（例えば、ＣＮＲ１（ＣＢ１）、ＣＮＲ２（ＣＢ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２６８、１２６９）；炭水化物スルホトランスフェラーゼ１５（ＣＨＳＴ１５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３６３）；炭酸脱水酵素（ＣＡ１、ＣＡ２、ＣＡ３、ＣＡ４、ＣＡ５Ａ、ＣＡ５Ｂ、ＣＡ６、ＣＡ７、ＣＡ８、ＣＡ９、ＣＡ１０、ＣＡ１１、ＣＡ１２、ＣＡ１３、ＣＡ１４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９、７６０、７６１、７６２、７６３、７６５、７６６、７６７、７６８、７７０、７７１、１１２３８、２３６３２、５６９３４、３７７６７７）；がん胎児性抗原関連細胞接着分子（例えば、ＣＥＡＣＡＭ３（ＣＤ６６ｄ）、ＣＥＡＣＡＭ５（ＣＤ６６ｅ）、ＣＥＡＣＡＭ６（ＣＤ６６ｃ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４８、１０８４、４６８０）；カゼインキナーゼ（例えば、ＣＳＮＫ１Ａ１（ＣＫ１）、ＣＳＮＫ２Ａ１（ＣＫ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４５２、１４５７）；カスパーゼ（例えば、ＣＡＳＰ３、ＣＡＳＰ７、ＣＡＳＰ８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３６、８４０、８４１、８６４）；カテニンβ１（ＣＴＮＮＢ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９９）；カテプシンＧ（ＣＴＳＧ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５１１）；Ｃｂｌ原がん遺伝子Ｂ（ＣＢＬＢ、Ｃｂｌ－ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８６８）；Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２１（ＣＣＬ２１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６３６６）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体２（ＣＣＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９２３０）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ３（ＣＤ１９３）、ＣＣＲ４（ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５（ＣＤ１９５）、ＣＣＲ８（ＣＤｗ１９８）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２３２、１２３３、１２３４、１２３７）；ＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質アルファ（ＣＥＢＰＡ、ＣＥＢＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０５０）；細胞接着分子１（ＣＡＤＭ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３７０５）；細胞分裂サイクル７（ＣＤＣ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３１７）；細胞通信ネットワーク因子２（ＣＣＮ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９０）；セレブロン（ＣＲＢＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１１８５）；チェックポイントキナーゼ（例えば、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＨＥＫ２（ＣＨＫ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１１、１１２００）；コレシストキニンＢ受容体（ＣＣＫＢＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８７）；絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン１（ＣＳＨ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４４２）；クローディン（例えば、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９０７４、５１２０８）；分化マーカーのクラスター（例えば、ＣＤ１Ａ、ＣＤ１Ｃ、ＣＤ１Ｄ、ＣＤ１Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３アルファ（ＴＲＡ）、ＣＤベータ（ＴＲＢ）、ＣＤガンマ（ＴＲＧ）、ＣＤデルタ（ＴＲＤ）、ＣＤ４、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ２０（ＭＳ４Ａ１）、ＣＤ２２、ＣＤ２４、ＣＤ２５（ＩＬ２ＲＡ、ＴＣＧＦＲ）、ＣＤ２８、ＣＤ３３（ＳＩＧＬＥＣ３）、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９（ＥＮＴＰＤ１）、ＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５）、ＣＤ４４（ＭＩＣ４、ＰＧＰ１）、ＣＤ４７（ＩＡＰ）、ＣＤ４８（ＢＬＡＳＴ１）、ＣＤ５２、ＣＤ５５（ＤＡＦ）、ＣＤ５８（ＬＦＡ３）、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ８４、ＣＤ８６（Ｂ７－２）、ＣＤ９６（ＴＡＣＴＩＬＥ）、ＣＤ９９（ＭＩＣ２）、ＣＤ１１５（ＣＳＦ１Ｒ）、ＣＤ１１６（ＧＭＣＳＦＲ、ＣＳＦ２ＲＡ）、ＣＤ１２２（ＩＬ２ＲＢ）、ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）、ＣＤ１２８（ＩＬ８Ｒ１）、ＣＤ１３２（ＩＬ２ＲＧ）、ＣＤ１３５（ＦＬＴ３）、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ）、ＣＤ１４２（ＴＦ、ＴＦＡ）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ１６０、ＣＤ１８２（ＩＬ８Ｒ２）、ＣＤ１９３（ＣＣＲ３）、ＣＤ１９４（ＣＣＲ４）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ２０７、ＣＤ２２１（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＤ２２２（ＩＧＦ２Ｒ）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ１）、ＣＤ２４４、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ３３１（ＦＧＦＲ１）、ＣＤ３３２（ＦＧＦＲ２）、ＣＤ３３３（ＦＧＦＲ３）、ＣＤ３３４（ＦＧＦＲ４）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９０９、９１１、９１２、９１３、９１４、９１９、９２０、９２３、９２５、９２６、９３０、９３１、９３３、９４０、９４１、９４２、９４５、９５１、９５２、９５３、９５８、９６０、９６１、９６２、９６５、９７２、９７３、９７４、１０４３、１２３２、１２３３、１２３４、１２３７、１４３６、１４３８、１４９３、１６０４、２１５２、２２６０、２２６１、２２６３、２３２２、３４８０、３４８２、３５５９、３５６０、３５６１、３５６３、３５７７、３５７９、３６０４、３９０２、４２６７、６９５５、６９５７、６９６４、６９６５、８８３２、１０６６６、１１１２６、５０４８９、５１７４４、８０３８１、１００１３３９４１）；クラスタリン（ＣＬＵ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１９１）；凝固因子（例えば、Ｆ７、ＦＸＡ、；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤｓ：２１５５、２１５９）；コラーゲン型ＩＶアルファ鎖（例えば、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＯＬ４Ａ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８２、１２８４、１２８５、１２８６、１２８７）；コレクチンサブファミリーメンバー１０（ＣＯＬＥＣ１０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０５８４）；コロニー刺激因子（例えば、ＣＳＦ１（ＭＣＳＦ）、ＣＳＦ２（ＧＭＣＳＦ）、ＣＳＦ３（ＧＣＳＦ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４３５、１４３７、１４４０）；補体因子（例えば、Ｃ３、Ｃ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１８、７２７）；ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット５（ＣＯＰＳ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０９８７）；Ｃ型レクチンドメインファミリーメンバー（例えば、ＣＬＥＣ４Ｃ（ＣＤ３０３）、ＣＬＥＣ９Ａ（ＣＤ３７０）、ＣＬＥＣ１２Ａ（ＣＤ３７１）；ＣＤ３７１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６０３６４、１７０４８２、２８３４２０）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１２（ＣＸＣＬ１２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６３８７）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体（ＣＸＣＲ１（ＩＬ８Ｒ１、ＣＤ１２８）、ＣＸＣＲ２（ＩＬ８Ｒ２、ＣＤ１８２）、ＣＸＣＲ３（ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＩＰ－１０Ｒ）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８３３、３５７７、３５７９、７８５２）；サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１、ＢＣＬ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９５）；サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９８３、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２４、１０２５、８５５８、５１７５５）；サイクリンＧ１（ＣＣＮＧ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９００）；シトクロムＰ４５０ファミリーメンバー（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＣＹＰ５１Ａ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５６５、１５７６、１５８３、１５８５、１５８６、１５８８、１５９５）；シトクロムｐ４５０酸化還元酵
素（ＰＯＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４４７）；サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５４）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９３）；ＤＥＡＤ－ボックスヘリカーゼ（例えば、ＤＤＸ５、ＤＤＸ６、ＤＤＸ５８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６５５、１６５６、２３５８６）；デルタ様カノニカルノッチリガンド（例えば、ＤＬＬ３、ＤＬＬ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６８３、５４５６７）；糖尿病性ＩＡＰ結合ミトコンドリアタンパク質（Ｄｉａｂｌｏ、ＳＭＡＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６６１６）；ジアシルグリセロールキナーゼ（例えば、ＤＧＫＡ、ＤＧＫＺ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６０６、８５２５）；ｄｉｃｋｋｏｐｆＷＮＴシグナル伝達経路阻害剤（例えば、ＤＫＫ１、ＤＫＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２９４３、２７１２２）；ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１７１９）；ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＹＤ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１８０６）；ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１８０３）；ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＤＤＲ１（ＣＤ１６７）、ＤＤＲ２；ＣＤ１６７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８０、４９２１）；ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＲＫＤＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５９１）；ＤＮＡトポイソメラーゼ（例えば、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＯＰ２Ｂ、ＴＯＰ３Ａ、ＴＯＰ３Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１５０、７１５３、７１５５、７１５６、８９４０）；ドーパクローム互変異性体（ＤＣＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６３８）；ドーパミン受容体Ｄ２（ＤＲＤ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３１８）；ＤＯＴ１様ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ（ＤＯＴ１Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４４４４）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３（ＥＮＰＰ３、ＣＤ２０３ｃ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１６９）；ＥＭＡＰ様４（ＥＭＬ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７４３６）；エンドグリン（ＥＮＧ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０２２）；小胞体アミノペプチダーゼ（例えば、ＥＲＡＰ１、ＥＲＡＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１７５２、６４１６７）；ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットのエンハンサー（ＥＺＨ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２１４６）；エフリン受容体（例えば、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９６９、２０４１、２０４２、２０４３、２０４４、２０４５、２０５０）；エフリン（例えば、ＥＦＮＡ１、ＥＦＮＡ４、ＥＦＮＢ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９４２、１９４５、１９４８）；上皮成長因子受容体（例えば、ＥＲＢＢ１（ＨＥＲ１、ＥＧＦＲ）、ＥＲＢＢ１バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２、ＮＥＵ、ＣＤ３４０）、ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）、ＥＲＢＢ４（ＨＥＲ４）ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９５６、２０６４、２０６５、２０６６）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０７２）；上皮分裂促進因子（ＥＰＧＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５５３２４）；真核生物翻訳伸長因子（例えば、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＥＦ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９１７、１９３８）；真核生物翻訳開始因子（例えば、ＥＩＦ４Ａ１、ＥＩＦ５Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９７３、１９８４）；エキソポリチン－１（ＸＰＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５１４）；ファルネソイドＸ受容体（ＮＲ１Ｈ４、ＦＸＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９９７１）；Ｆａリガンド（ＦＡＳＬＧ、ＦＡＳＬ、ＣＤ９５Ｌ、ＣＤ１７８、ＴＮＦＳＦ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５６）；脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２１６６）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ；ＦＡＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２１９４）；Ｉｇ受容体のＦｃ断片（例えば、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲＴ、ＦＣＧＲ３Ａ（ＣＤ１６）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２０５、２２１４、２２１７）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５、ＣＤ３０７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３４１６）；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２１９１）；線維芽細胞成長因子受容体（例えば、ＦＧＦＲ１（ＣＤ３３１）、ＦＧＦＲ２（ＣＤ３３２）、ＦＧＦＲ３（ＣＤ３３３）、ＦＧＦＲ４（ＣＤ３３４）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２６０、２２６１、２２６３、２２６４）；線維芽細胞成長因子（例えば、ＦＧＦ１（ＦＧＦアルファ）、ＦＧＦ２（ＦＧＦベータ）、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２４６、２２４７、２２４９、２２５０）；フィブロネクチン１（ＦＮ１、ＭＳＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３３５）；ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＦＬＴ１（ＶＥＧＦＲ１）、ＦＬＴ３（ＳＴＫ１、ＣＤ１３５）、ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３２１、２３２２、２３２４）；ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３ＬＧ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３２３）；病巣接着キナーゼ２（ＰＴＫ２、ＦＡＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４７）；葉酸加水分解酵素１（ＦＯＬＨ１、ＰＳＭＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４６）；葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４８）；フォークヘッドボックスタンパク質Ｍ１（ＦＯＸＭ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３０５）；フルリン（フューリン、ＰＡＣＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５０４５）；ＦＹＮチロシンキナーゼ（ＦＹＮ、ＳＹＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５３４）；ガレクチン（例えば、ＬＧＡＬＳ３、ＬＧＡＬＳ８（ＰＣＴＡ１）、ＬＧＡＬＳ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９５８、３９６４、３９６５）；グルココルチコイド受容体（ＮＲ３Ｃ１、ＧＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９０８）；グルクロニダーゼβ（ＧＵＳＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９９０）；グルタミン酸転移性受容体１（ＧＲＭ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１１）；グルタミナーゼ（ＧＬＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７４４）；グルタチオンＳ－トランスフェラーゼＰｉ（ＧＳＴＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９５０）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９３２）；グリピカン３（ＧＰＣ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７１９）；ゴナドトロピン放出ホルモン１（ＧＮＲＨ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７９６）；ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧＮＲＨＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７９８）；ＧＰＮＭＢ糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ、オステオアクチビン；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４５７）；成長分化因子２（ＧＤＦ２、ＢＭＰ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２６５８）；成長因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２、ＡＳＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８８５）；グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（ＧＵＣＹ２Ｃ、ＳＴＡＲ、ＭＥＣＩＬ、ＭＵＣＩＬ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９８４）；Ｈ１９インプリントされた母由来発現転写物（Ｈ１９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８３１２０）；ＨＣＫプロがん遺伝子、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ（ＨＣＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０５５）；熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰＡ５（ＨＳＰ７０、ＢＩＰ、ＧＲＰ７８）、ＨＳＰＢ１（ＨＳＰ２７）、ＨＳＰ９０Ｂ１（ＧＰ９６）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３０９、３３１５、７１８４）；ヘムオキシゲナーゼ（例えば、ＨＭＯＸ１（ＨＯ１）、ＨＭＯＸ２（ＨＯ１）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１６２、３１６３）；ヘパラナーゼ（ＨＰＳＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０８５５）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭ３、ＣＤ３６６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８）；肝成長因子（ＨＧＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０８２）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７－Ｈ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１４８）；ヒスタミン受容体Ｈ２（ＨＲＨ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２７４）；ヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０６５、９７３４、５１５６４）；ＨＲａｓがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＨＲＡＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２６５）；低酸素誘導因子（例えば、ＨＩＦ１Ａ、ＨＩＦ２Ａ（ＥＰＡＳ１）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０３４、３０９１）；Ｉ－Ｋａｐｐａ－Ｂキナーゼ（ＩＫＫベータ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５１、３５５３）；ＩＫＡＲＯＳファミリー亜鉛フィンガー（ＩＫＺＦ１（ＬＹＦ１）、ＩＫＺＦ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３２０、２２８０６）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５２４０４）；インドールアミン２、３－ジオキシゲナーゼ（例えば、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０、１６９３５５）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９８５１）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７－Ｈ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３３０８）；インスリン様成長因子受容体（例えば、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４８０、３４８２）；インスリン様成長因子（例えば、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４７９、３４８１）；インスリン受容体（ＩＮＳＲ、ＣＤ２２０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６４３）；インテグリンサブユニット（例えば、ＩＴＧＡ５（ＣＤ４９ｅ）、ＩＴＧＡＶ（ＣＤ５１）、ＩＴＧＢ１（ＣＤ２９）、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８、ＬＦＡ１、ＭＡＣ１）、ＩＴＧＢ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６７８、３６８５、３６８８、３６９５、３６９８）；細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１、ＣＤ５４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３８３）；インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１１３５）；インターロイキン受容体（例えば、ＩＬ２ＲＡ（ＴＣＧＦＲ、ＣＤ２５）、ＩＬ２ＲＢ（ＣＤ１２２）、ＩＬ２ＲＧ（ＣＤ１３２）、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ１３ＲＡ２（ＣＤ２１３Ａ２）、ＩＬ２２ＲＡ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５９８、３５５９、３５６０、３５６１、３５６３、３５７０、５８９８５）；インターロイキン（例えば、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ６（ＨＧＦ）、ＩＬ７、ＩＬ８（ＣＸＣＬ８）、ＩＬ１０（ＴＧＩＦ）、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１５、ＩＬ１７Ａ（ＣＴＬＡ８）、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ２４、ＩＬ－２９（ＩＦＮＬ１）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５２、３５５３、３５５８、３５６２、３５６５、３５６９、３５７４、３５８６、３５９２、３５９３、３６００、３６０５、１１００９、５１５６１、２８２６１８）；イソクエン酸脱水素酵素（ＮＡＤＰ（）１）（例えば、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４１７、３４１８）；ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１６、３７１７、３７１８）；カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５４）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、Ｉｇドメイン及び長い細胞質尾部（例えば、ＫＩＲ２ＤＬ１（ＣＤ１５８Ａ）、ＫＩＲ２ＤＬ２（ＣＤ１５８Ｂ１）、ＫＩＲ２ＤＬ３（ＣＤ１５８Ｂ）、ＫＩＲ２ＤＬ４（ＣＤ１５８Ｄ）、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ（ＣＤ１５８Ｆ）、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ３ＤＬ１（ＣＤ１５８Ｅ１）、ＫＩＲ３ＤＬ２（ＣＤ１５８Ｋ）、ＫＩＲ３ＤＰ１（ＣＤ１５８ｃ）、ＫＩＲ２ＤＳ２（ＣＤ１５８Ｊ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０２、３８０３、３８０４、３８０５、３８１１、３８１２、５７２９２、５５３１２８、５４８５９４、１００１３２２８５）；キラー細胞レクチン様受容体（例えば、ＫＬＲＣ１（ＣＤ１５９Ａ）、ＫＬＲＣ２（ＣＤ１５９ｃ）、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＲＣ４、ＫＬＲＤ１（ＣＤ９４）、ＫＬＲＧ１、ＫＬＲＫ１（ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２１、３８２２、３８２３、３８２４、８３０２、１０２１９、２２９１４）；キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ、ＣＤ３０９、ＶＥＧＦＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７９１）；キネシンファミリーメンバー１１（ＫＩＦ１１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８３２）；ＫｉＳＳ－１転移抑制因子（ＫｉＳＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子
ＩＤ：３８１４）；ＫＩＴがん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ（ＫＩＴ、Ｃ－ＫＩＴ、ＣＤ１１７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１５）；ＫＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＫＲＡＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４５）；ラクトトランスフェリン（ＬＴＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０５７）；ＬＣＫプロがん遺伝子、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ（ＬＣＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９３２）；ＬＤＬ受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１、ＣＤ９１、ＩＧＦＢＰ３Ｒ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０３５）；ロイシンリッチリピート含有１５（ＬＲＲＣ１５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３１５７８）；白血球免疫グロブリン様受容体（例えば、ＬＩＬＲＢ１（ＩＬＴ２、ＣＤ８５Ｊ）、ＬＩＬＲＢ２（ＩＬＴ４、ＣＤ８５Ｄ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２８８、１０８５９）；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０４８）；Ｔ細胞の活性化のためのリンカー（ＬＡＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７０４０）；黄体形成ホルモン／絨毛ゴナドトロピン受容体（ＬＨＣＧＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９７３）；ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有３（ＬＹＰＤ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７０７６）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３；ＣＤ２２３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２）；リンパ球抗原（例えば、ＬＹ９（ＣＤ２２９）、ＬＹ７５（ＣＤ２０５）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０６３、１７０７６）；ＬＹＮがん原遺伝子、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ（ＬＹＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０６７）；ｌｙｐｍｐｈｏｃｙｔｅ細胞質ゾルタンパク質２（ＬＣＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９３７）；リジンデメチラーゼ１Ａ（ＫＤＭ１Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３０２８）；リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１、ＥＤＧ２、ＬＰＡ１、ＧＰＲ２６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９０２）；リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０１５）；リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０１７）；マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ、ＧＩＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２８２）；マクロファージ刺激１受容体（ＭＳＴ１Ｒ、ＣＤ１３６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４４８６）；ＭＡＧＥファミリーメンバー（例えば、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ２、ＭＡＧＥＡ２Ｂ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＭＡＧＥＡ５、ＭＡＧＥＡ６、ＭＡＧＥＡ１０、ＭＡＧＥＡ１１、ＭＡＧＥＣ１、ＭＡＧＥＣ２、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＥＤ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１００、４１０１、４１０２、４１０３、４１０４、４１０５、４１０９、４１１０、９５００、９９４７、１０９１６、５１４３８、２６６７４０）；主要組織適合性複合体（例えば、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１０５、３１３３、３１３４、３１３５）；主要ボールトタンパク質（ＭＶＰ、ＶＡＵＬＴ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９９６１）；ＭＡＬＴ１パラカスパーゼ（ＭＡＬＴ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０８９２）；ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９２６１）；ＭＡＰＫ相互作用セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８７２、８５６９）；マトリックスメタロペプチダーゼ（例えば、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７、ＭＭＰ１９、ＭＭＰ２０、ＭＭＰ２１、ＭＭＰ２４、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２６、ＭＭＰ２７、ＭＭＰ２８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１２、４３１３、４３１４、４３１６、４３１７、４３１８、４３１９、４３２０、４３２１、４３２２、４３２３、４３２４、４３２５、４３２６、４３２７、９３１３、１０８９３、５６５４７、６４０６６、６４３８６、７９１４８、１１８８５６）；ＭＣＬ１アポトーシス調節物質、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）；ＭＤＭ２がん遺伝子（ＭＤＭ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１９３）；ｐ５３のＭＤＭ４調節物質（ＭＤＭ４；ＢＭＦＳ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１９４）；ラパマイシンキナーゼの機構的標的（ＭＴＯＲ、ＦＲＡＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４７５）；メラン－Ａ（ＭＬＡＮＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３１５）；メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１５７、４１４８）；ＭＥＲがん原遺伝子、チロシンキナーゼ（ＭＥＲＴＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４６１）；メソセリン（ＭＳＬＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２３２）；ＭＥＴがん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ（ＭＥＴ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＧＦＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２３３）；メチオニルアミノペプチダーゼ２（ＭＥＴＡＰ２、ＭＡＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０９８８）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列（例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２７７、１００５０７４３６）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（例えば、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ３（ＥＲＫ１）、ＭＡＰＫ８（ＪＮＫ１）、ＭＡＰＫ９（ＪＮＫ２）、ＭＡＰＫ１０（ＪＮＫ３）、ＭＡＰＫ１１（ｐ３８ベータ）、ＭＡＰＫ１２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５９４、５５９５、５５９９、５６００、５６０１、５６０２、８１９２５１）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（例えば、ＭＡＰ３Ｋ５（ＡＳＫ１）、ＭＡＰ３Ｋ８（ＴＰＬ２、ＡＵＲＡ２）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２１７、１３２６）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＨＰＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（例えば、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＭＡＰ２Ｋ７（ＭＥＫ７）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６０４、５６０５、５６０９）；ＭＰＬがん原遺伝子、トロンボポエチン受容体（ＭＰＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３５２）；ムチン（例えば、ＭＵＣ１（そのスプライスバリアントを含む（例えば、ＭＵＣ１／Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲＥＰを含む））、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５８２、４５８６、９４０２５）；ＭＹＣがん原遺伝子、ｂＨＬＨ転写因子（ＭＹＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４６０９）；ミオスタチン（ＭＳＴＮ、ＧＤＦ８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２６６０）；ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０８２）；ナトリウム利尿ペプチド受容体３（ＮＰＲ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８８３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７－Ｈ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７４３８３）；ネクジン、ＭＡＧＥファミリーメンバー（ＮＤＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４６９２）；ネクチン細胞接着分子（例えば、ｎｅｃｔｉｎ２（ＣＤ１１２、ＰＶＲＬ２）、ｎｅｃｔｉｎ４（ＰＶＲＬ４）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１９、８１６０７）；神経細胞接着分子１（ＮＣＡＭ１、ＣＤ５６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４６８４）；ニューロピリン（例えば、ＮＲＰ１（ＣＤ３０４、ＶＥＧＦ１６５Ｒ）、ＮＲＰ２（ＶＥＧＦ１６５Ｒ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８２８、８８２９）；神経栄養受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＮＴＲＫ１（ＴＲＫＡ）、ＮＴＲＫ２（ＴＲＫＢ）、ＮＴＲＫ３（ＴＲＫＣ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９１４、４９１５、４９１６）；ＮＦＫＢ活性化タンパク質（ＮＫＡＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９５７６）；ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（ＮＥＫ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１７５４）；ＮＬＲファミリーパイリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３、ＮＡＬＰ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１４５４８）；ノッチ受容体（例えば、ｎｏｔｃｈ１、ｎｏｔｃｈ２、ｎｏｔｃｈ３、ｎｏｔｃｈ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８５１、４８５３、４８５４、４８５５）；ＮＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＮＲＡＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８９３）；核因子カッパＢ（ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４７９０、４７９１）；核因子、赤血球２様２（ＮＦＥ２Ｌ２；ＮＲＦ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４７８０）；核内受容体サブファミリー４グループＡメンバー１（ＮＲ４Ａ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１６４）；ヌクレオリン（ＮＣＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４６９１）；ヌクレオホスミン１（ＮＰＭ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８６９）；ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４１２７）；ヌディックスヒドロラーゼ１（ＮＵＤＴ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５２１）；Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２５５）；オピオイド受容体デルタ１（ＯＰＲＤ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８５）；オルニチンデカルボキシラーゼ１（ＯＤＣ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９５３）；オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＯＧＤＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９６７）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４１）；ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１２６）；ペリオスチン（ＰＯＳＴＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６３１）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（例えば、ＰＰＡＲＡ（ＰＰＡＲアルファ）、ＰＰＡＲＤ（ＰＰＡＲデルタ）、ＰＰＡＲＧ（ＰＰＡＲガンマ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４６５、５４６７、５４６８）；ホスファターゼ及びテンシンホモログ（ＰＴＥＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７２８）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ（ＰＩ３Ｋアルファ）、ＰＩＫ３Ｂ（ＰＩ３Ｋベータ）、ＰＩＫ３Ｄ（ＰＩ３Ｋデルタ）、ＰＩＫ３ＣＧ（ＰＩ３Ｋガンマ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９０、５２９１、５２９３、５２９４）；ホスホリパーゼ（例えば、ＰＬＡ２Ｇ１Ｂ、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＬＡ２Ｇ３、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＡ２Ｇ５、ＰＬＡ２Ｇ７、ＰＬＡ２Ｇ１０、ＰＬＡ２Ｇ１２Ａ、ＰＬＡ２Ｇ１２Ｂ、ＰＬＡ２Ｇ１５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３１９、５３２０、５３２１、５３２２、７９４１、８３９９、５０４８７、２３６５９、２６２７９、８１５７９、８４６４７）；Ｐｉｍ原がん遺伝子、セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９２、１１０４０、４１５１１６）；胎盤成長因子（ＰＧＦ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２２８）；プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼ（ＰＬＡＵ、ｕ－ＰＡ、ＡＴＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２８）；血小板由来成長因子受容体（例えば、ＰＤＧＦＲＡ（ＣＤ１４０Ａ、ＰＤＧＦＲ２）、ＦＤＧＦＲＢ（ＣＤ１４０Ｂ、ＰＤＧＦＲ１）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１５６、５１５９）；プレキシンＢ１（ＰＬＸＮＢ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３６４）；ポリオウイルス受容体（poliovirus receptor、ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１７）；ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３４７）；ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（例えば、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４２、１００３８、１００３９）；ポリコームタンパク質ＥＥＤ（ＥＥＤ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７２６）；ポルクピンＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＰＯＲＣＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４８４０）；ＰＲＡＭＥ核受容体転写調節物質（ＰＲＡＭＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３５３２）；プレメラノソームタンパク質（ＰＭＥＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４９０）；プロゲステロン受容体（ＰＧＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２４１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ－１、ＣＤ２７９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＣＤ２７３、ＰＤ－Ｌ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３８０）；Ｐｒｏｍｉｎｉｎ１（ＰＲＯＭ１、ＣＤ１３３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８４２）；前骨髄球性白血病（ＰＭＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３７１）；プロピオシン（ＰＳＡＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６６０）；プロスタグ
ランジンＥ受容体４（ＰＴＧＥＲ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７３４）；プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５３６）；プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素（ＰＴＧＳ１（ＣＯＸ１）、ＰＴＧＳ２（ＣＯＸ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２、５７４３）；プロテアソーム２０Ｓサブユニットベータ９（ＰＳＭＢ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９８）；タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（例えば、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２７６、１０４１９）；タンパク質キナーゼＮ３（ＰＫＮ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９９４１）；タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰＰ２ＣＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５１５）；タンパク質チロシンキナーゼ７（不活性）（ＰＴＫ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７５４）；タンパク質チロシンホスファターゼ受容体（ＰＴＰＲＢ（ＰＴＰＢ）、ＰＴＰＲＣ（ＣＤ４５Ｒ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８７、５７８８）；プロチモシンα（ＰＴＭＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７５７）；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８６０）；プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ７（Ｐ２ＲＸ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５０２７）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９０３７）；Ｒａｆ－１がん原遺伝子、セリン／スレオニンキナーゼ（Ｒａｆ１、ｃ－Ｒａｆ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８９４）；ＲＡＲ関連オルファン受容体ガンマ（ＲＯＲＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０９７）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲＨＯＣ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８９）；Ｒａｓホモログ、ｍＴＯＲＣ１結合（ＲＨＥＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６００９）；ＲＢ転写コリプレッサー１（ＲＢ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９２５）；受容体相互作用セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ１（ＲＩＰＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７３７）；レットがん原遺伝子（ＲＥＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９７９）；レチノイン酸初期転写物（例えば、ＲＡＥＴ１ｅ、ＲＡＥＴ１ｇ、ＲＡＥＴ１Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３５２５０、１５４０６４、３５３０９１）；レチノイン酸受容体アルファ（例えば、ＲＡＲＡ、ＲＡＲＧ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９１４、５９１６）；レチノイドＸ受容体（例えば、ＲＸＲＡ、ＲＸＲＢ、ＲＸＲＧ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６２５６、６２５７、６２５８）；Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ（例えば、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０９３、９４７５）；リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼＢ１（ＲＰＳ６ＫＢ１、Ｓ６Ｋ－ベータ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６１９８）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧＲＡＩＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９５８９）；ＲＯＳがん原遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ（ＲＯＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０９８）；ラウンドアバウトガイダンス受容体４（ＲＯＢＯ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４５３８）；ＲＵＮＸファミリー転写因子３（ＲＵＮＸ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８６４）；Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９（Ｓ１００Ａ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６２８０）；分泌型フリットル関連タンパク質２（ＳＦＲＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４２３）；分泌型ホスホタンパク質１（ＳＰＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６９６）；セクレトグロビンファミリー１Ａメンバー１（ＳＣＧＢ１Ａ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７３５６）；セレクチン（例えば、ＳＥＬＥ、ＳＥＬＬ（ＣＤ６２Ｌ）、ＳＥＬＰ（ＣＤ６２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４０１、６４０２、６４０３）；セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４Ｄ；ＣＤ１００；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０５０７）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン（ＳＩＧＬＥＣ９（ＣＤ３２９）、ＳＩＧＬＥＣ１０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７１８０、８９７９０）；シグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰＡ、ＣＤ１７２Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４０８８５）；シグナルトランスデューサ及び転写活性化因子（例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６７７２、６７７４、６７７６、６７７７）；サーチュイン－３（ＳＩＲＴ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４１０）；シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー（例えば、ＳＬＡＭＦ１（ＣＤ１５０）、ＳＬＡＭＦ６（ＣＤ３５２）、ＳＬＡＭＦ７（ＣＤ３１９）、ＳＬＡＭＦ８（ＣＤ３５３）、ＳＬＡＭＦ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６８３３、５７８２３、８９８８６、１１４８３６）；ＳＬＩＴ及びＮＴＲＫ様ファミリーメンバー６（ＳＬＩＴＲＫ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４１８９）；滑らかな、フリッツルドクラス受容体（ＳＭＯ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６０８）；可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）；溶質キャリアファミリーメンバー（例えば、ＳＬＣ３Ａ２（ＣＤ９８）、ＳＬＣ５Ａ５、ＳＬＣ６Ａ２、ＳＬＣ１０Ａ３、ＳＬＣ３４Ａ２、ＳＬＣ３９Ａ６、ＳＬＣ４３Ａ２（ＬＡＴ４）、ＳＬＣ４４Ａ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６５２０、６５２８、６５３０、８２７３、１０５６８、２５８００、８０７３６、１２４９３５）；ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６７５１、６７５２、６７５３、６７５４、６７５５）；音波ヘッジホッグシグナル伝達分子（ＳＨＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４６９）；Ｓｐ１転写因子（ＳＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６６７）；スフィンゴシンキナーゼ（例えば、ＳＰＨＫ１、ＳＰＨＫ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８７７、５６８４８）；スフィンゴシン－１－リン酸受容体１アゴニスト（Ｓ１ＰＲ１、ＣＤ３６３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９０１）；脾臓関連チロシンキナーゼ（ＳＹＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６８５０）；スプライシング因子３Ｂ因子１（ＳＦ３Ｂ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４５１）；ＳＲＣがん原遺伝子、非受容体チロシンキナーゼ（ＳＲＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６７１４）；スタビリン１（ＳＴＡＢ１、ＣＬＥＶＥＲ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３１６６）；ＳＴＥＡＰファミリーメンバー１（ＳＴＥＡＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２６８７２）；ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１２）；インターフェロン応答ｃＧＡＭＰインタラクター１の刺激剤１（ＳＴＩＮＧ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４００６１）；スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１、ＡＬＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６４７）；サイトカインシグナル伝達の抑制因子（ＳＯＣＳ１（ＣＩＳＨ１）、ＳＯＣＳ３（ＣＩＳＨ３）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８６５１、９０２１）；シナプシン３（ＳＹＮ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８２２４）；シンデカン１（ＳＤＣ１、ＣＤ１３８、シンデカン；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６３８２）；シヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ、ＰＡＲＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６６２２）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４、ＳＭＵＣＫＬＥＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１９３７）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３）；タキキニン受容体（例えば、ＴＡＣＲ１、ＴＡＣＲ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６８６９、６８７０）；タンク結合キナーゼ１（ＴＢＫ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１１０）；タンキラーゼ（ＴＮＫＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８６５８）；ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子、ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ（ＴＡＦ１Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９０１４）；Ｔボックス転写因子Ｔ（ＴＢＸＴ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６８６２）；ＴＣＤＤ誘導性ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＴＩＰＡＲＰ、ＰＡＲＰ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５９７６）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＴＥＣ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７００６）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＥＫ、ＣＤ２０２Ｂ、ＴＩＥ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０１０）；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ＴＥＲＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０１５）；テネイシンＣ（ＴＮＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３７１）；３プライム修復エキソヌクレアーゼ（例えば、ＴＲＥＸ１、ＴＲＥＸ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２７７、１１２１９）；トロンボモジュリン（ＴＨＢＤ、ＣＤ１４１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０５６）；チミジンキナーゼ（例えば、ＴＫ１、ＴＫ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０８３、７０８４）；チミジンホスホリラーゼ（ＴＹＭＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１８９０）；チミジル酸シンターゼ（ＴＹＭＳ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９８）；甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲＡ、ＴＨＲＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０６、７６０８）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２５３）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー（例えば、ＴＮＦＳＦ４（ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ２５２），ＴＮＦＳＦ５（ＣＤ４０Ｌ）、ＴＮＦＳＦ７（ＣＤ７０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ１５３、ＣＤ３０Ｌ）、ＴＮＦＳＦ９（４－１ＢＢ－Ｌ、ＣＤ１３７Ｌ）、ＴＮＦＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ、ＣＤ２５３、ＡＰＯ２Ｌ）、ＴＮＦＳＦ１１（ＣＤ２５４、ＲＡＮＫＬ２、ＴＲＡＮＣＥ）、ＴＮＦＳＦ１３（ＡＰＲＩＬ、ＣＤ２５６、ＴＲＡＩＬ２）、ＴＮＦＳＦ１３ｂ（ＢＡＦＦ、ＢＬＹＳ、ＣＤ２５７）、ＴＮＦＳＦ１４（ＣＤ２５８、ＬＩＧＨＴ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４４、９５９、９７０、７２９２、８６００、８７４０、８７４１、８７４３、８７４４、８９９５）；トール様受容体（例えば、ＴＬＲ１（ＣＤ２８１）、ＴＬＲ２（ＣＤ２８２）、ＴＬＲ３（ＣＤ２８３）、ＴＬＲ４（ＣＤ２８４）、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６（ＣＤ２８６）、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８（ＣＤ２８８）、ＴＬＲ９（ＣＤ２８９）、ＴＬＲ１０（ＣＤ２９０）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６、７０９７、７０９８、７０９９、１０３３３、５１２８４、５１３１１、５４１０６、８１７９３）；トランスフェリン（ＴＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０１８）；トランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ、ＣＤ７１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０３７）；トランスフォーミング成長因子（例えば、ＴＧＦＡ、ＴＧＦＢ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０３９、７０４０）；トランスフォーミング成長因子受容体（例えば、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＧＦＢＲ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０４６、７０４８、７０４９）；トランスフォーミングタンパク質Ｅ７（Ｅ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４８９０７９）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＭ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３３３）；一過性受容体潜在的カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー１（ＴＲＰＶ１、ＶＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４４２）；膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ、ＩＧＰＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２６２５９）；骨髄細胞で発現するトリガー受容体（例えば、ＴＲＥＭ１（ＣＤ３５４）、ＴＲＥＭ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４２０９、５４２１０）；トロフィニン（ＴＲＯ、ＭＡＧＥＤ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２１６）；トロホブラスト糖タンパク質（ＴＰＢＧ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１６２）；トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９９９）；トリプトファンヒドロキシラーゼ（例えば、ＴＰＨ１、ＴＰＨ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１６６、１２１２７８）；腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサ２（ＴＡＣＳＴＤ２、ＴＲＯＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０７０）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１２４）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーメンバー（例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＣＤ１２０ａ）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＣＤ１２０ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＣＤ９５、ＦＡＳ受容体）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７、４－１ＢＢ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＴＲＡＩＬ、ＤＲ５、ＣＤ２６２）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ
１０Ｄ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＯＰＧ）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＴＮＦＲ１３Ｃ（、ＣＤ２６８、ＢＡＦＦＲ）、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＣＤ２７０、ＬＩＧＨＴＲ）、ＴＮＦＲＳＦ１６、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＣＤ２６９、ＢＣＭＡ）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７）、ＴＮＦＲＳＦ１９、ＴＮＦＲＳＦ２１、ＴＮＦＲＳＦ２５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５、６０８、９３９、９４３、９５８、３６０４、４８０４、４９８２、７１３２、７１３３、７２９３、８７１８、８７６４、８７８４、８７９２、８７９３、８７９４、８７９５、８７９７、２３４９５、２７２４２、５１３３０、５５５０４）；腫瘍タンパク質ｐ５３（ＴＰ５３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１５７）；腫瘍抑制因子２、ミトコンドリアカルシウム調節物質（ＴＵＳＣ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１３３４）；ＴＹＲＯ３タンパク質チロシンキナーゼ（ＴＹＲＯ３；ＢＹＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７３０１）；チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９９）；チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０５４）；免疫グロブリン様及びＥＧＦ様ドメイン１（例えば、ＴＩＥ１、ＴＩＥ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０７５）；チロシンプロテインホスファターゼ、非受容体１１型（ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８１）；ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７３２９）；ユビキチンＣ末端ヒドロラーゼＬ５（ＵＣＨＬ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３７７）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ７（ＵＳＰ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８７４）；ユビキチン様修飾剤活性化酵素１（ＵＢＡ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７３１７）；ＵＬ１６結合タンパク質（例えば、ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＵＬＢＰ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９４６５、８０３２８、８０３２８）；バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ、ＣＤＣ４８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４１５）；血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ１、ＣＤ１０６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４１２）；血管内皮成長因子（例えば、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４２２、７４２３）；ビメンチン（ＶＩＭ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４３１）；ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４２１）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７－Ｈ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９６７９）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４１１５）；ＷＥＥ１Ｇ２チェックポイントキナーゼ（ＷＥＥ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４６５）；ＷＲＮＲｅｃＱ様ヘリカーゼ（ＷＲＮ；ＲＥＣＱ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４８６）；ＷＴ１転写因子（ＷＴ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４９０）；ＷＷドメイン含有転写調節物質１（ＷＷＴＲ１；ＴＡＺ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５９３７）；Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＸＣＬ１、ＡＴＡＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６３７５）；Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体１（ＸＣＲ１、ＧＰＲ５、ＣＣＸＣＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８２９）；Ｙｅｓ１関連転写調節物質（ＹＡＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４１３）；ゼータ鎖関連タンパク質キナーゼ７０（ＺＡＰ７０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５３５）。

【0321】

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、例えば、以下の阻害剤又はアンタゴニストを含む：タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１又はＳＨＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８１）；骨髄細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）アポトーシス調節物質（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）（造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）とも呼ばれる、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４））；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ（触媒サブユニットα（ＰＩＫ３ＣＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９０を含む）、触媒サブユニットβ（ＰＩＫ３ＣＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９１）、触媒サブユニットγ（ＰＩＫ３ＣＧ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９４）、及び触媒サブユニットδ（ＰＩＫ３ＣＤ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９３）、ジアシルグリセロールキナーゼα（ＤＧＫＡ、ＤＡＧＫ、ＤＡＧＫ１、又はＤＧＫ－α；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６０６）；５’－ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５Ｅ又はＣＤ７３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９０７）；エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホ加水分解酵素１（ＥＮＴＰＤ１又はＣＤ３９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９３）；トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦＢ１又はＴＧＦβ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０４０）；ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１、ＨＯ－１、又はＨＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１６２）；ヘムオキシゲナーゼ２（ＨＭＯＸ２、ＨＯ－２、又はＨＯ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１６３）；血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ又はＶＥＧＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４２２）；ｅｒｂ－ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、又はＣＤ３４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０６４）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、又はＨＥＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９５６）；ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＣＤ２４６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３８）；ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４２）；ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ２（ＰＡＲＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３８）；ＴＣＤＤ誘導性ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＴＩＰＡＲＰ、ＰＡＲＰ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５９７６）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７６４）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３）；Ｘ結合アポトーシス阻害剤（ＸＩＡＰ、ＢＩＲＣ４、ＩＡＰ－３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３１）；バキュロウイルスＩＡＰリピート含有２（ＢＩＲＣ２、ｃＩＡＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２９）；バキュロウイルスＩＡＰリピート含有３（ＢＩＲＣ３、ｃＩＡＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３０）；バキュロウイルスＩＡＰ反復含有５（ＢＩＲＣ５、生存；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３２）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体２（ＣＣＲ２、ＣＤ１９２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９２３０）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５、ＣＤ１９５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２３４）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８、ＣＤｗ１９８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２３７）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２、ＣＤ１８２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５７９）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＸＣＲ３、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８３３）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４、ＣＤ１８４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８５２）；サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５４）；アルギナーゼ（ＡＲＧ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８３）、ＡＲＧ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４））、炭酸脱水酵素（ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２））、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）、分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）及び／又は可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）；分泌型ホスホリパーゼＡ２（例えば、ＰＬＡ２Ｇ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３１９）；ＰＬＡ２Ｇ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９４１）、ＰＬＡ２Ｇ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５０４８７）、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２０）；ＰＬＡ２Ｇ４Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２１）；ＰＬＡ２Ｇ１２Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１５７９）；ＰＬＡ２Ｇ１２Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４６４７）；ＰＬＡ２Ｇ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３９９）；ＰＬＡ２Ｇ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２２）；ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２６２７９）；ＰＬＡ２Ｇ１５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６５９））；インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）；インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６９３５５）；低酸素誘導因子１サブユニットα（ＨＩＦ１Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０９１）；アンジオポエチン１（ＡＮＧＰＴ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４）；内皮ＴＥＫチロシンキナーゼ（ＴＩＥ－２、ＴＥＫ、ＣＤ２０２Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０１０）；ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１６）；カテニンβ１（ＣＴＮＮＢ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９９）；ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７３４）、５’－３’エキソリボヌクレアーゼ１（ＸＲＮ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４４６４）、又はＷＲＮ ＲｅｃＱ様ヘリカーゼ（ＷＲＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４８６）。
例示的作用機序
免疫チェックポイント調節剤

【0322】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストとともに投与される。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞活性化を積極的に調節し、腫瘍環境内のがん細胞の免疫逃避を防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、がん治療における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０に概説されている）。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８に概説されている）。

【0323】

免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、ＣＤ２７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＣＤ７０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７０）；ＣＤ４０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＣＤ４０ＬＧ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５９）；ＣＤ４７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１）、ＳＩＲＰＡ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４０８８５）；ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６２）膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２６２５９）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８３２）、ＣＤ９６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２２５）、ＣＤ１６０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１２６）、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３１）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１７４４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３８１）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４１１５）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５２４０４）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７４３８３）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１４８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９８５１）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３３０８）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９２）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４４）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４４）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７６４）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４０）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５１８８８）；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６７３）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８９９５）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００５０７４３６）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２７７）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１２６）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９３）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４１）、ＣＤ２８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４０）；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１９）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６６６）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１７）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９０３７）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１９３７）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９６５）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６５０４）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０６３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１４８３６）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８２３）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３２９）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３２８）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９４６５）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３５２５０）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５３０９１）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５４０６４）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１１、例えば、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ－２１０２、ＩＰＨ－４１０２））；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２９１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２２）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２３）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３０２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０４）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１；ＣＬＥＣ１５Ａ、ＭＡＦＡ、２Ｆ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１９）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７０３６）；並びに、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９（ＳＩＧＬＥＣ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７１８０）が挙げられる。

【0324】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤とともに投与される。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含む。ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子とともに投与される。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０を参照されたい。

【0325】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤とともに投与される。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１；ＣＬＥＣ１５Ａ、ＭＡＦＡ、２Ｆ１）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ７）；並びに、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９（ＳＩＧＬＥＣ９）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子とともに投与される。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）が挙げられる。例えば、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。

【0326】

いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、ＣＴＬＡ４又はＴＩＧＩＴのタンパク質性（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、ＣＴＬＡ４又はＴＩＧＩＴの小有機分子阻害剤を含む。

【0327】

同時投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられる。

【0328】

同時投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ（pidilizumab）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、ＡＧＥＮ２０３４（バルスチリマブ）、ジムベレリマブ、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられる。

【0329】

同時投与することができるＴＩＧＩＴの阻害剤の例としては、チラゴルマブ（ＲＧ－６０５８）、ビボスタロブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ＡＢ３０８、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＧＥＮ－１３０７、ＣＯＭ－９０２、又はエチギリマブが挙げられる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子

【0330】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバー、例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）のうちの、１つ以上のアゴニストとともに投与される。

【0331】

同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ（ｔａｖｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ））、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６／１７９５１７号、国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１７／０９６１８２号、国際公開第２０１７／０９６２８１号、及び国際公開第２０１８／０８９６２８号に記載の抗体が挙げられる。

【0332】

同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられる。

【0333】

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（varlilumab）（ＣＤＸ－１１２７）は、同時投与される。

【0334】

同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体としては、ウレルマブ、ウトミルマブ（utomilumab）（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられる。

【0335】

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ）抗体ＧＳＫ－２８５７９１６は、同時投与される。

【0336】

同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１７／０９６２７６号、国際公開第２０１７／０９６１８９号、及び国際公開第２０１８／０８９６２８号に記載の抗体が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片、共標的化ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）は、同時投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第２０１７／０９６１７９号及び同第２０１８／０８９６２８号に記載されている。

【0337】

同時投与され得るＴＮＦＲＳＦファミリーメンバーを標的とする二重特異性抗体としては、ＰＲＳ－３４３（ＣＤ－１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＩＮＨＩＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＦＡＰ－４－ＩＢＢＬ（４－１ＢＢ／ＦＡＰ）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、及びＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）が挙げられる。
二重特異性Ｔ細胞誘導因子（Bi-Specific T-Cell Engager）

【0338】

様々な実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、二重特異性Ｔ細胞誘導因子（例えば、Ｆｃを有しない）又は抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）とともに投与される。同時投与され得る例示的な抗ＣＤ３二重特異的抗体又はＢｉＴＥとしては、ＪＮＪ－６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＡＭＧ－２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ－９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、ＰＦ－０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＭＣＬＡ－１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＪＮＪ－０８１９、ＪＮＪ－７５６４（ＣＤ３／ヘム）、ＡＭＧ－７５７（ＤＬＬ３－ＣＤ３）、ＡＭＧ－３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＪＮＪ－６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ－００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）、ＭＧＤ－００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）、ＩＭＣｇｐ１００（ＣＤ３／ｇｐ１００）、ＸｍＡｂ－１４０４５（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、ＸｍＡｂ－１８０８７（ＳＳＴＲ２／ＣＤ３）、カツマキソマブ（ＣＤ３／ＥｐＣＡＭ）、ＲＥＧＮ－４０１８（ＭＵＣ１６／ＣＤ３）、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＧＲＢ－１３０２（ＣＤ３／Ｅｒｂｂ２）、ＧＲＢ－１３４２（ＣＤ３８／ＣＤ３）、ＧＥＭ－３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、抗ＣＤ３結合二重特異性分子は、Ｆｃを有しても有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性Ｔ細胞誘導因子は、ＣＤ３及び本明細書に記載の腫瘍関連抗原（例えば、ＣＤ１９（例えば、ブリナツモマブ）；ＣＤ３３（例えば、ＡＭＧ３３０）；ＣＥＡ（例えば、ＭＥＤＩ－５６５）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）（Ｇｏｈｉｌ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．（２０１７）Ｍａｙ １７；６（７）：ｅ１３２６４３７）；ＰＤ－Ｌ１（Ｈｏｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７ Ａｕｇ ３；８（３５）：５７９６４－５７９８０）；並びに、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７ Ｓｅｐ １０；４０３：２２４－２３０）が含まれる）を標的とする。
二重及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞誘導因子

【0339】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、二重特異性ＮＫ細胞誘導因子（bi-specific NK-cell engager、ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞誘導因子（tri-specific NK-cell engager：ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）、又はＮＫ細胞活性化受容体、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、自然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害性を媒介）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（killer cell immunoglobulin-like receptors、ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、及びＣＤ１３７（４１ＢＢ）に対する二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）とともに投与される。同時投与され得る例示的な抗ＣＤ１６二重特異性抗体、ＢｉＫＥ、又はＴｒｉＫＥとしては、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）及びＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有しても有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性ＮＫ細胞誘導因子は、ＣＤ１６及び本明細書に記載の１つ以上の腫瘍関連抗原（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ガングリオシドＧＤ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＬＡクラスＩＩ、及びＦＯＬＲ１が含まれる）を標的とする。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥについては、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４を参照されたい。
ＭＣＬ１アポトーシス調節物質、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１）阻害剤

【0340】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、ＭＣＬ１アポトーシス調節因子、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１、ＴＭ；ＥＡＴ；ＭＣＬ１Ｌ；ＭＣＬ１Ｓ；Ｍｃｌ－１；ＢＣＬ２Ｌ３；ＭＣＬ１－ＥＳ；ｂｃｌ２－Ｌ－３；ｍｃｌ１／ＥＡＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）の阻害剤とともに投与される。ＭＣＬ１阻害剤の例としては、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ－６４３１５、ＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ－１２１０４７７、ＵＭＩ－７７、ＪＫＹ－５－０３７、ＧＳ－９７１６及び国際公開第２０１８／１８３４１８号、国際公開第２０１６／０３３４８６号、国際公開第２０１７／１４７４１０号に記載されたものが挙げられる。
ＳＨＰ２阻害剤

【0341】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１１型（ＰＴＰＮ１１；ＢＰＴＰ３、ＣＦＣ、ＪＭＭＬ、ＭＥＴＣＤＳ、ＮＳ１、ＰＴＰ－１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＨ－ＰＴＰ２、ＳＨ－ＰＴＰ３、ＳＨＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８１）の阻害剤とともに投与される。ＳＨＰ２阻害剤の例としては、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ－０９９）、ＲＭＣ－４５５０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＭＣ－４６３０、並びに国際公開第２０１８／１７２９８４号及び国際公開第２０１７／２１１３０３号に記載されているものが挙げられる。
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤

【0342】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１、ＨＰＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４）の阻害剤とともに投与される。造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）の阻害剤の例としては、国際公開第２０２０／０９２６２１号、国際公開２０１８／１８３９５６号、国際公開第２０１８／１８３９６４号、国際公開第２０１８／１６７１４７号、国際公開第２０１８／１８３９６４号、国際公開第２０１６／２０５９４２号、国際公開第２０１８／０４９２１４号、国際公開第２０１８／０４９２００号、国際公開第２０１８／０４９１９１号、国際公開第２０１８／１０２３６６号、国際公開第２０１８／０４９１５２号、及び国際公開第２０１６／０９０３００号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤

【0343】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＡＳＫ阻害剤、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ５（ＭＡＰ３Ｋ５；ＡＳＫ１、ＭＡＰＫＫＫ５、ＭＥＫＫ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２１７）の阻害剤とともに投与される。ＡＳＫ１阻害剤の例としては、国際公開第２０１１／００８７０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び国際公開第２０１３／１１２７４１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられる。
ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤

【0344】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤（ＢＴＫ、ＡＧＭＸ１、ＡＴ、ＡＴＫ、ＢＰＫ、ＩＧＨＤ３、ＩＭＤ１、ＰＳＣＴＫ１、ＸＬＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９５）の阻害剤とともに投与される。ＢＴＫ阻害剤の例としては、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＣＢ９８８、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ、Ｍ－２９５１（エボブルチニブ）、Ｍ７５８３、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、ＴＡＫ－０２０、ベカブルチニブ、ＡＲＱ－５３１、ＳＨＲ－１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＴＡＳ－５３１５が挙げられる。
表面抗原分類４７（ＣＤ４７）阻害剤

【0345】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＣＤ４７（ＩＡＰ、ＭＥＲ６、ＯＡ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１）の阻害剤とともに投与される。ＣＤ４７阻害剤の例としては、抗ＣＤ４７ ｍＡｂｓ（Ｖｘ－１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂｓ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－ＳＴ－００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体又はＣＤ４７遮断薬（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＲＣＴ－１９３８、及びＴＴＩ－６２１が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤は、マグロリマブである。
ＳＩＲＰα標的化剤

【0346】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＳＩＲＰα標的化剤（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４０８８５；ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ７８３２４）とともに投与される。ＳＩＲＰα標的化剤の例としては、ＳＩＲＰα阻害剤（ＡＬ－００８、ＲＲｘ－００１、及びＣＴＸ－５８６１など）、並びに抗ＳＩＲＰα抗体（ＦＳＩ－１８９（ＧＳ－０１８９）、ＥＳ－００４、ＢＩ７６５０６３、ＡＤＵ１８０５、及びＣＣ－９５２５１など）が挙げられる。使用される追加のＳＩＲＰα標的化剤は、例えば、国際公開第２００１／４０３０７号、国際公開第２００２／０９２７８４号、国際公開第２００７／１３３８１１号、国際公開第２００９／０４６５４１号、国際公開第２０１０／０８３２５３号、国際公開第２０１１／０７６７８１号、国際公開第２０１３／０５６３５２号、国際公開第２０１５／１３８６００号、国際公開第２０１６／１７９３９９号、国際公開第２０１６／２０５０４２号、国際公開第２０１７／１７８６５３号、国際公開第２０１８／０２６６００号、国際公開第２０１８／０５７６６９号、国際公開第２０１８／１０７０５８号、国際公開第２０１８／１９０７１９号、国際公開第２０１８／２１０７９３号、国際公開第２０１９／０２３３４７号、国際公開第２０１９／０４２４７０号、国際公開第２０１９／１７５２１８号、国際公開第２０１９／１８３２６６号、国際公開第２０２０／０１３１７０号及び国際公開第２０２０／０６８７５２号に記載されている。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤

【0347】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１、ＣＤＣ２；ＣＤＣ２８Ａ；Ｐ３４ＣＤＣ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９８３）；サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２、ＣＤＫＮ２；ｐ３３（ＣＤＫ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１７）；サイクリン依存性キナーゼ３（ＣＤＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１８）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４、ＣＭＭ３；ＰＳＫ－Ｊ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６、ＭＣＰＨ１２；ＰＬＳＴＩＲＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）；サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７、ＣＡＫ；ＣＡＫ１；ＨＣＡＫ；ＭＯ１５；ＳＴＫ１；ＣＤＫＮ７；ｐ３９ＭＯ１５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２２）、又はサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９、ＴＡＫ；Ｃ－２ｋ；ＣＴＫ１；ＣＤＣ２Ｌ４；ＰＩＴＡＬＲＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２５）の阻害剤とともに投与される。ＣＤＫ１、２、３、４、６、７、及び／又は９の阻害剤としては、アベマシクリブ、アルボシジブ（ＨＭＲ－１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ－７５１９、ジナシクリブ、イブランス、ＦＬＸ－９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクソル、ＵＣＮ－０１、ＳＹ１３６５、ＣＴ－７００１、ＳＹ－１３６５、Ｇ１Ｔ３８、ミルシクリブ、トリラシクリブ、及びＴＧ－０２が挙げられる。
ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤

【0348】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ１（ＤＤＲ１、ＣＡＫ、ＣＤ１６７、ＤＤＲ、ＥＤＤＲ１、ＨＧＫ２、ＭＣＫ１０、ＮＥＰ、ＮＴＲＫ４、ＰＴＫ３、ＰＴＫ３Ａ、ＲＴＫ６、ＴＲＫＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８０）；及び／又はジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ２（ＤＤＲ２、ＭＩＧ２０ａ、ＮＴＲＫＲ３、ＴＫＴ、ＴＹＲＯ１０、ＷＲＣＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９２１）の阻害剤とともに投与される。ＤＤＲ阻害剤の例としては、ダサチニブ、並びに国際公開第２０１４／０４７６２４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９－０１４２３４５号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１１－０２８７０１１号（Ｏｎｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１３／０２７８０２号（Ｃｈｕｇａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及び同第２０１３／０３４９３３号（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されるものが挙げられる。
標的化Ｅ３リガーゼリガンドコンジュゲート

【0349】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、標的Ｅ３リガーゼリガンドコンジュゲートとともに投与される。そのようなコンジュゲートは、標的タンパク質結合部分及びＥ３リガーゼ結合部分（例えば、アポトーシスタンパク質阻害剤（inhibitor of apoptosis protein、ＩＡＰ）（例えば、ＸＩＡＰ、ｃ－ＩＡＰ１、ｃ－ＩＡＰ２、ＮＩＬ－ＩＡＰ、Ｂｒｕｃｅ、及び生存）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、フォン・ヒッペル－リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase、ＶＨＬ）結合部分、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分、マウス二重微小２ホモログ（mouse double minute 2 homolog、ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分）を有し、例えばユビキチン経路を介して、標的化タンパク質の分解を促進又は増加させるために使用することができる。いくつかの実施形態では、標的化Ｅ３リガーゼリガンドコンジュゲートは、本明細書に記載のタンパク質を標的化又は結合する標的化部分又は結合部分と、Ｅ３リガーゼリガンド又は結合部分と、を含む。いくつかの実施形態では、標的化Ｅ３リガーゼリガンドコンジュゲートは、Ｃｂｌがん原遺伝子Ｂ（Ｃｂｌ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｂ、ＣＢＬＢ；Ｃｂｌ－ｂ、Ｎｂｌａ００１２７、ＲＮＦ５６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８６８）及び低酸素誘導因子１サブユニットα（ＨＩＦ１Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０９１）から選択されるタンパク質を標的化又は結合する標的化部分又は結合部分を含む。いくつかの実施形態では、標的化Ｅ３リガーゼリガンドコンジュゲートは、キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＴＫ及びＥ３リガーゼリガンド又は結合部分の、例えば、小分子キナーゼ阻害剤）を含む。例えば、国際公開第２０１８／０９８２８０号を参照されたい。いくつかの実施形態では、標的化Ｅ３リガーゼリガンドコンジュゲートは、インターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ－４）；急速に加速される線維肉腫（ｃ－ＲＡＦ、Ａ－ＲＡＦ、及び／又はＢ－ＲＡＦなどのＲＡＦ）、ｃ－Ｍｅｔ／ｐ３８、又はＢＲＤタンパク質；及び、Ｅ３リガーゼリガンド又は結合部分を、標的化又は結合する結合部分を含む。例えば、国際公開第２０１９／０９９９２６号、同第２０１８／２２６５４２号、同第２０１８／１１９４４８号、同第２０１８／２２３９０９号、同第２０１９／０７９７０１号を参照されたい。同時投与され得る追加の標的化Ｅ３リガーゼリガンドコンジュゲートは、例えば、国際公開第２０１８／２３７０２６号、国際公開第２０１９／０８４０２６号、国際公開第２０１９／０８４０３０号、国際公開第２０１９／０６７７３３号、国際公開第２０１９／０４３２１７号、国際公開第２０１９／０４３２０８号、及び国際公開第２０１８／１４４６４９号に記載されている。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤

【0350】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ヒストンデアセチラーゼ、例えば、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ：９７３４）の阻害剤ととともに投与される。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ＳＨＰ－１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、及びエンチノスタットが挙げられる。
インドレアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤；

【0351】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤とともに投与される。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、及びＬＹ－３３８１９１６が挙げられる。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤

【0352】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１、ＪＡＫ１Ａ、ＪＡＫ１Ｂ、ＪＴＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１６）；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２、ＪＴＫ１０、ＴＨＣＹＴ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１７）；及び／又は、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３、ＪＡＫ－３、ＪＡＫ３＿ＨＵＭＡＮ、ＪＡＫＬ、Ｌ－ＪＡＫ、ＬＪＡＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１８）の阻害剤とともに投与される。ＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０（イタシチニブ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（旧タソシチニブ）、ＩＮＣＢ０５２７９３、及びＸＬ０１９が挙げられる。
リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤

【0353】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＬＯＸＬタンパク質、例えば、ＬＯＸＬ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０１６）、ＬＯＸＬ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０１７）、ＬＯＸＬ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４６９５）、ＬＯＸＬ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４１７１）、及び／又はＬＯＸ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０１５）の阻害剤とともに投与される。ＬＯＸＬ２阻害剤の例としては、国際公開第２００９／０１７８３３号（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００９／０３５７９１号（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び国際公開第２０１１／０９７５１３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載の抗体が挙げられる。
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤

【0354】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、マトリックスメタロペプチダーゼ（matrix metallopeptidase、ＭＭＰ）剤、例えば、ＭＭＰ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１２）、ＭＭＰ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１３）、ＭＭＰ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１４）、ＭＭＰ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１６）、ＭＭＰ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１７）、ＭＭＰ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１８）；ＭＭＰ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１９）；ＭＭＰ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２０）；ＭＭＰ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２１）、ＭＭＰ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２２）、ＭＭＰ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２３）、ＭＭＰ１５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２４）、ＭＭＰ１６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２５）、ＭＭＰ１７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２６）、ＭＭＰ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２７）、ＭＭＰ２０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３１３）、ＭＭＰ２１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１８８５６）、ＭＭＰ２４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０８９３）、ＭＭＰ２５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４３８６）、ＭＭＰ２６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６５４７）、ＭＭＰ２７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４０６６）、及び／又はＭＭＰ２８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９１４８）の阻害剤とともに投与される。ＭＭＰ９阻害剤の例としては、マリマスタット（ＢＢ－２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ ３２－３５５５）、ＧＳ－５７４５（アンデカリキシマブ）、及び国際公開第２０１２／０２７７２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載のものが挙げられる。
ＲＡＳ及びＲＡＳ経路阻害剤

【0355】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＫＲＡＳプロトオンコジーン、ＧＴＰａｓｅ（ＫＲＡＳ；別名、ＮＳ；ＮＳ３；ＣＦＣ２；ＲＡＬＤ；Ｋ－Ｒａｓ；ＫＲＡＳ１；ＫＲＡＳ２；ＲＡＳＫ２；ＫＩ－ＲＡＳ；Ｃ－Ｋ－ＲＡＳ；Ｋ－ＲＡＳ２Ａ；Ｋ－ＲＡＳ２Ｂ；Ｋ－ＲＡＳ４Ａ；Ｋ－ＲＡＳ４Ｂ；ｃ－Ｋｉ－ｒａｓ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４５）；ＮＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＮＲＡＳ；別名、ＮＳ６；ＣＭＮＳ；ＮＣＭＳ；ＡＬＰＳ４；Ｎ－ｒａｓ；ＮＲＡＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８９３）又はＨＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰａｓｅ（ＨＲＡＳ；別名、ＣＴＬＯ；ＫＲＡＳ；ＨＡＭＳＶ；ＨＲＡＳ１；ＫＲＡＳ２；ＲＡＳＨ１；ＲＡＳＫ２；Ｋｉ－Ｒａｓ；ｐ２１ｒａｓ；Ｃ－Ｈ－ＲＡＳ；ｃ－Ｋ－ｒａｓ；Ｈ－ＲＡＳＩＤＸ；ｃ－Ｋｉ－ｒａｓ；Ｃ－ＢＡＳ／ＨＡＳ；Ｃ－ＨＡ－ＲＡＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２６５）の阻害剤とともに投与される。Ｒａｓ阻害剤は、ポリヌクレオチド（例えば、転写阻害剤）レベル又はポリペプチド（例えば、ＧＴＰアーゼ酵素阻害剤）レベルのいずれかで、Ｒａｓを阻害することができる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、Ｒａｓ経路における１つ以上のタンパク質を標的とし、例えば、ＥＧＦＲ、Ｒａｓ、Ｒａｆ（Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ）、ＭＥＫ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２）、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲのうちの１つ以上を阻害する。同時投与され得る例示的なＫ－Ｒａｓ阻害剤としては、ＫＲｐｅｐ－２（Ａｃ－ＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲ－ＮＨ_２）（配列番号１２６）及びＫＲｐｅｐ－２ｄ（Ａｃ－ＲＲＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲＲＲ－ＮＨ_２）（配列番号１２７）を含む、ＡＲＳ－１６２０（Ｇ１２Ｃ）、ＳＭＬ－８－７３－１（Ｇ１２Ｃ）、化合物３１４４（Ｇ１２Ｄ）、Ｋｏｂｅ００６５／２６０２（ＲａｓＧＴＰ）、ＲＴ１１、ＭＲＴＸ－８４９（Ｇ１２Ｃ）及びＫ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）選択的阻害性ペプチドが挙げられる。例示的なＫＲＡＳ ｍＲＮＡ阻害剤としては、抗ＫＲＡＳ Ｕ１アダプタ、ＡＺＤ－４７８５、ｓｉＧ１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ（商標）、及びｓｉＧ１２Ｄエキソソームが挙げられる。同時投与され得る例示的なＭＥＫ阻害剤には、ビニメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１、ピマセルチブ、ＲＧ－７３０４、セルメチニブ、トラメチニブ、並びに以下及び本明細書に記載されるものが含まれる。同時投与され得る、例示的なＲａｆ二量体阻害剤として、ＢＧＢ－２８３、ＨＭ－９５５７３、ＬＸＨ－２５４、ＬＹ－３００９１２０、ＲＧ７３０４、及びＴＡＫ－５８０が挙げられる。同時投与され得る例示的なＥＲＫ阻害剤としては、ＬＴＴ－４６２、ＬＹ－３２１４９９６、ＭＫ－８３５３、ラボセルチニブ、及びウリキセルチニブが挙げられる。同時投与され得る例示的なＲａｓ ＧＴＰアーゼ阻害剤としては、リジゴセルチブが挙げられる。同時投与され得る例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、アルペリシブ、ブパルリシブ、及びピチリシブが挙げられる。同時投与され得る例示的なＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤としては、ダクトリシブ、オミパリシブ、及びボキサリシブが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ変異を有するＲａｓ駆動がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、ＭＥＫ阻害剤セルメチニブとＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブとの同時投与によって阻害され得る。例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７ Ｎｏｖ １；４０８：１３０－１３７を参照されたい。また、Ｋ－ＲＡＳ及び変異体Ｎ－ＲＡＳは、不可逆性ＥＲＢＢ１／２／４阻害剤ネラチニブによって減少させることができる。例えば、Ｂｏｏｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｆｅｂ １；１９（２）：１３２－１３７を参照されたい。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤

【0356】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ７（ＭＡＰ２Ｋ７、ＪＮＫＫ２、ＭＡＰＫＫ７、ＭＥＫ、ＭＥＫ７、ＭＫＫ７、ＰＲＫＭＫ７、ＳＡＰＫＫ－４、ＳＡＰＫＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６０９）の阻害剤とともに投与される。ＭＥＫ阻害剤の例としては、アントロキノノール、ビニメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－５１８）、ＭＴ－１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ウプロセチブ＋トラメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１、ピマセルチブ、ＬＴＴ４６２、ＡＳ７０３９８８、ＣＣ－９０００３、及びレファメチニブが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤

【0357】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニット、例えば、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットアルファ（ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＬＡＰＯ、ＣＬＯＶＥ、ＣＷＳ５、ＭＣＡＰ、ＭＣＭ、ＭＣＭＴＣ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ－α、ｐ１１０－α；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９０）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットβ（ＰＩＫ３ＣＢ、Ｐ１１０ＢＥＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３ＫＢＥＴＡ、ＰＩＫ３Ｃ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９１）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットγ（ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩ３ＣＧ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩＫ３、ｐ１１０γ、ｐ１２０－ＰＩ３Ｋ；遺伝子ＩＤ：５４９４）；及び／又はホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットδ（ＰＩＫ３ＣＤ、ＡＰＤＳ、ＩＭＤ１４、Ｐ１１０ＤＥＬＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ｐ１１０Ｄ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９３）の阻害剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＣＰ－３１９、ＡＥＺＡ－１２９、ＡＭＧ－３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００７７、ＧＤＣ－０９４１、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＩＰＩ－５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ－８６６、ＲＧ７６０４、リゴセルチブ、ＲＰ５０９０、ＲＰ６５３０、ＳＲＸ３１７７、タセリシブ、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ－１２０２（ウムブラリシブ）、ＴＧＸ２２１、ＷＸ－０３７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ウォルトマンニン、ＺＳＴＫ４７４、並びに国際公開第２００５／１１３５５６号（ＩＣＯＳ）、国際公開第２０１３／０５２６９９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、国際公開第２０１３／１１６５６２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、国際公開第２０１４／１００７６５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、国際公開第２０１４／１００７６７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、及び国際公開第２０１４／２０１４０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載の化合物が挙げられる。
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤

【0358】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、脾臓関連チロシンキナーゼ（ＳＹＫ、ｐ７２－Ｓｙｋ、遺伝子ＩＤ：６８５０）の阻害剤とともに投与される。ＳＹＫ阻害剤の例としては、６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン、ＢＡＹ－６１－３６０６、セルドゥラチニブ（ＰＲＴ－０６２６０７）、エンストプレチニブ、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ－５２３、ＮＶＰ－ＱＡＢ ２０５ ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（Ｒ４０６）、及び米国特許第８４５０３２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているもの、及び米国特許出願公開第２０１５／０１７５６１６号に記載のものが挙げられる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト

【0359】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のアゴニストとともに投与される。同時投与され得るＴＬＲ７アゴニストの例としては、ＤＳ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ベサトリモド（ｖｅｓａｔｏｌｉｍｏｄ））、ベサトリモド類似体、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられる。同時投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２である。同時投与され得るＴＬＲ８アゴニストの例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられる。同時投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフトリモド（ｌｅｆｔｏｌｉｍｏｄ）（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、及びＰＵＬ－０４２が挙げられる。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）

【0360】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）とともに投与される。ＴＫＩは、上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ）並びに線維芽細胞成長因子（fibroblast growth factor、ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（platelet-derived growth factor、ＰＤＧＦ）、及び血管内皮成長因子（vascular endothelial growth factor、ＶＥＧＦ）の受容体を標的にし得る。ＴＫＩの例としては、アファチニブ、ＡＲＱ－０８７（デラザンチニブ）、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ブスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ－６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ－２２１５）、ＦＰ－１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ、イマチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ－２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ（ＨＭＰＬ－０１２）、スニチニブ、ファミチニブ、Ｌ－リンゴ酸、（ＭＡＣ－４）、ティボアニブ、ＴＨ－４０００、及びＭＥＤＩ－５７５（抗ＰＤＧＦＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤

【0361】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、化学療法剤又は抗新生物剤とともに投与される。

【0362】

本明細書で使用される場合、「化学療法剤」又は「化学療法薬」（又は化学療法剤で治療する場合の「化学療法」）という用語は、がんの治療において有用な任意の非タンパク質性（例えば、非ペプチド性）化学化合物を包含することを意味する。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾデパ、カルボクオン、メチュレデパ、及びウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメミロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン、例えばブラタシン及びブラタシノン；合成類似体トポテカンを含むカンプトテシン；ブリオスタチン、カリスタチン；アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含むＣＣ－１０６５；クリプトフィシン、特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８；ドラスタチン；合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含むデュオカルマイシン；エリュテロビン；５－アザシチジン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルホスファミド、エボホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロルエタミンオキサイド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カルシフェマイシン、特にカリケアマイシンγＩＩ及びカリケアマイシンｐｈｉＩ１）、ジネマイシンＡを含むジネマイシン、クロドロネートなどのビスホスホネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモタンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；クラドリビン、ペントスタチン、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストトラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬；フロリン酸などの葉酸補充剤；ラジウム－２２３などの放射線療法剤；トリコテセン、特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン；パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ－０１４、テセタキセルなどのタキソイド；シスプラチン及びカルボプラチン、ＮＣ－６００４ナノプラチンなどのプラチナ類似体；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖－Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエミルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（thiopeta)；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；バンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ＮＵＣ－１０３１；ＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン）；ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン）；ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン）、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン）、及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬剤を抗体又は本明細書に記載の任意の標的薬剤にコンジュゲート化して、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）又は標的化薬物コンジュゲートを作製することができる。
抗ホルモン剤

【0363】

また、「化学療法剤」の定義には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節剤（selective estrogen receptor modulator、ＳＥＲＭ）などの抗ホルモン剤、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、並びに腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。

【0364】

抗エストロゲン及びＳＥＲＭの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。

【0365】

酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎でのエストロゲン産生を調節する。例としては、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。

【0366】

抗アンドロゲンの例としては、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ－２０１、ＡＰＣ－１００、ＯＤＭ－２０４が挙げられる。

【0367】

プロゲステロン受容体アンタゴニストの例には、オナプリストンが含まれる。
抗血管新生剤

【0368】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、抗血管新生剤とともに投与される。同時投与され得る抗血管新生剤としては、レチノイド酸及びその誘導体、２－メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ－１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ－２の組織阻害剤、プラスミノゲン活性化因子阻害剤－１、プラスミノゲン活性化因子阻害剤－２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイ蟹の殻から調製）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ－ｐｇ）、スタウロスポリン、ｌ－アゼチジン－２－カルボン酸（ＬＡＣＡ）などのプロリン類似体を含むマトリックス代謝の調節剤、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ－３，４－デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’－ジピリジル、β－アミノプロピオニトリルフマル酸塩、４－プロピル－５－（４－ピリジニル）－２（３ｈ）－オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン－血清、メタロプロテイナーゼ－３のニワトリ阻害剤（ＣｈＩＭＰ－３）、キモスタチン、β－シクロデキストリンテトラデカ硫酸、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ－ペニシラミン、β－１～抗コラゲナーゼ血清、アルファ－２－抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリットジナトリウム、ｎ－２－カルボキシフェニル－４－クロロアントニル酸二ナトリウム又は「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ－９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤、タスキニモドなどのＳ１００Ａ９阻害剤が挙げられる。他の抗血管新生剤には、抗体、好ましくは、β－ＦＧＦ、α－ＦＧＦ、ＦＧＦ－５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ及びＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２というこれらの血管新生成長因子に対するモノクローナル抗体が含まれる。
抗線維化剤

【0369】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、抗線維化剤とともに投与される。同時投与され得る抗線維化剤には、β－アミノプロピオニトリル（beta-aminoproprionitrile、ＢＡＰＮ）などの（例えば、７－Ｂ１６）化合物だけでなく、リシルオキシダーゼの阻害剤及びコラーゲンの異常な沈着に関連する疾患及び状態の治療におけるそれらの使用に関する米国特許第４９６５２８８号、様々な病理学的線維性状態の治療のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する米国特許第４９９７８５４号に開示された化合物が含まれ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。さらなる例示的な阻害剤は、２－イソブチル－３－フルオロ－、クロロ－、又はブロモ－アリルアミンなどの化合物に関する米国特許第４９４３５９３号、米国特許第５０２１４５６号、米国特許第５０５９７１４号、米国特許第５１２０７６４号、米国特許第５１８２２９７号、２－（１－ナフチルオキシメミル）－３－フルオロアリルアミンに関する米国特許第５２５２６０８号、及び米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0370】

例示的な抗線維化剤はまた、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する一級アミン、より具体的には、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化された生成物を生成するもの、例えば、エミレンマミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、及びそれらの誘導体；セミカルバジド及び尿素誘導体；ＢＡＰＮ又は２－ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル、２－ブロモ－エチルアミン、２－クロロエチルアミン、２－トリフルオロエチルアミン、３－ブロモプロピルアミン及びｐ－ハロベンジルアミンなどの不飽和又は飽和ハロアミン、並びにセレノホモシステインラクトンという一級アミンを含む。

【0371】

他の抗線維化剤は、細胞に浸透する又は浸透しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによるリシル及びヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体をブロックする間接的阻害剤が含まれる。例としては、チオラミン、特にＤ－ペニシラミン、及びその類似体、例えば、２－アミノ－５－メルカプト－５－メチルヘキサン酸、Ｄ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム－４－（（（ｐ－１－ジメチル－２－アミノ－２－カルボキシエチル）ジチオ）ブタン硫酸塩、２－アセトアミドエチル－２－アセトアミドエタンチオールスルファネート、及びナトリウム－４－メルカプトブタンスルフィネート三水和物が挙げられる。
抗炎症剤

【0372】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、抗炎症剤とともに投与される。抗炎症剤の例としては、アルギナーゼ（ＡＲＧ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８３）、ＡＲＧ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４））、炭酸脱水酵素（ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２））、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）、分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）、可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）及び／又はマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ８（ＭＡＰ３Ｋ８、ＴＰＬ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３２６）のうちの１つ以上の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、二重阻害剤、例えば、ＣＯＸ－２／ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２／ＳＥＨ、ＣＯＸ－２／ＣＡ、ＣＯＸ－２／５－ＬＯＸの二重阻害剤である。

【0373】

同時投与され得るプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）の阻害剤の例としては、モフェゾラック、ＧＬＹ－２３０、及びＴＲＫ－７００が挙げられる。

【0374】

同時投与され得るプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）の阻害剤の例としては、ジクロフェナク、メロキシカム、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＡＰ－１０１、セレコキシブ、ＡＸＳ－０６、ジクロフェナクカリウム、ＤＲＧＴ－４６、ＡＡＴ－０７６、メイスオシュリ、ルミラコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ、ザルトプロフェン、ニメスリド、アニトラザフェン、アプリコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、フルミゾール、フィロコキシブ、マコキシブ、ＮＳ－３９８、パミコグレル、パレコキシブ、ロベナコキシブ、ロフェコキシブ、ルテカルピン、チルマコキシブ、及びザルトプロフェンが挙げられる。同時投与され得る二重ＣＯＸ１／ＣＯＸ２阻害剤の例としては、ＨＰ－５０００、ロルノキシカム、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナクナトリウム、ＡＴＢ－３４６、ＨＰ－５０００が挙げられる。同時投与され得る二重ＣＯＸ－２／炭酸脱水酵素（carbonic anhydrase、ＣＡ）阻害剤の例としては、ポルマコキシブ及びイムレコキシブが挙げられる。

【0375】

同時投与され得る分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）の阻害剤の例としては、ＬＹ３０２３７０３、ＧＲＣ２７８６４、並びに国際公開第２０１５／１５８２０４号、国際公開第２０１３／０２４８９８号、国際公開第２００６／０６３４６６号、国際公開第２００７／０５９６１０号、国際公開第２００７／１２４５８９号、国際公開第２０１０／１００２４９号、国際公開第２０１０／０３４７９６号、国際公開第２０１０／０３４７９７号、国際公開第２０１２／０２２７９３号、国際公開第２０１２／０７６６７３号、国際公開第２０１２／０７６６７２号、国際公開第２０１０／０３４７９８号、国際公開第２０１０／０３４７９９号、国際公開第２０１２／０２２７９２号、国際公開第２００９／１０３７７８号、国際公開第２０１１／０４８００４号、国際公開第２０１２／０８７７７１号、国際公開第２０１２／１６１９６５号、国際公開第２０１３／１１８０７１号、国際公開第２０１３／０７２８２５号、国際公開第２０１４／１６７４４４号、国際公開第２００９／１３８３７６号、国際公開第２０１１／０２３８１２号、国際公開第２０１２／１１０８６０号、国際公開第２０１３／１５３５３５号、国際公開第２００９／１３０２４２号、国際公開第２００９／１４６６９６号、国際公開第２０１３／１８６６９２号、国際公開第２０１５／０５９６１８号、国際公開第２０１６／０６９３７６号、国際公開第２０１６／０６９３７４号、国際公開第２００９／１１７９８５号、国際公開第２００９／０６４２５０号、国際公開第２００９／０６４２５１号、国際公開第２００９／０８２３４７号、国際公開第２００９／１１７９８７号、及び国際公開第２００８／０７１１７３号に記載される化合物が挙げられる。メトホルミンは、ＣＯＸ２／ＰＧＥ２／ＳＴＡＴ３軸を抑制することがさらに見出されており、同時投与することができる。例えば、Ｔｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．（２０１７）３８９：２３－３２、及びＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．（２０１６）７（１９）：２８２３５－４６を参照されたい。

【0376】

同時投与され得る炭酸脱水酵素（例えば、ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２）のうち１つ以上）の阻害剤の例としては、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、ゾニサミド、ブリンゾラミド、及びジクロフェナミドが挙げられる。同時投与され得る二重ＣＯＸ－２／ＣＡ１／ＣＡ２阻害剤には、ＣＧ１００６４９が含まれる。

【0377】

同時投与され得るアラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）の阻害剤の例としては、メクロフェナム酸ナトリウム、ジロートンが挙げられる。

【0378】

同時投与され得る可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）としては、国際公開第２０１５／１４８９５４号に記載されている化合物が挙げられる。同時投与され得るＣＯＸ－２／ＳＥＨの二重阻害剤としては、国際公開第２０１２／０８２６４７号に記載されている化合物が挙げられる。同時投与され得るＳＥＨ及び脂肪酸アミド加水分解酵素の二重阻害剤（ＦＡＡＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２１６６）としては、国際公開第２０１７／１６０８６１号に記載されている化合物が挙げられる。

【0379】

同時投与され得るマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ８の阻害剤の例（ＭＡＰ３Ｋ８、腫瘍進行遺伝子座２、ＴＰＬ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３２６）としては、ＧＳ－４８７５、ＧＳ－５２９０、ＢＨＭ－０７８、並びに例えば、国際公開第２００６／１２４９４４号、国際公開第２００６／１２４６９２号、国際公開第２０１４／０６４２１５号、国際公開第２０１８／００５４３５号、Ｔｅｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２０１２）２７（４）：５５８－７０、Ｇａｎｇｗａｌｌｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２０１３）１３（９）：１０１５－３５、Ｗｕｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２００９）１９（１３）：３４８５－８、Ｋａｉｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００７）１５（１９）：６４２５－４２、及びＨｕ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２０１１）２１（１６）：４７５８－６１に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍酸素化剤

【0380】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、腫瘍酸素化若しくは再酸素化を促進又は増加させるか、又は腫瘍低酸素を予防若しくは低減する薬剤とともに投与される。同時投与され得る例示的な薬剤には、例えば、ＰＴ－２９７７、ＰＴ－２３８５などの低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ－１α）阻害剤；ベバシズマブ、ＩＭＣ－３Ｃ５、ＧＮＲ－０１１、タニビルマブ、ＬＹＮ－００１０１、ＡＢＴ－１６５などのＶＥＧＦ阻害剤；並びに／又は、例えば国際公開第２００７／１３７７６７号、国際公開第２００７／１３９７９１号、国際公開第２０１４／１０７１７１号、及び国際公開第２０１６／１４９５６２号に記載されているＯＭＸ－３０２及びＨＮＯＸタンパク質などの、酸素キャリアタンパク質（例えば、ヘム一酸化窒素及び／又は酸素結合タンパク質（ＨＮＯＸ））が含まれる。
免疫療法剤

【0381】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、免疫療法剤とともに投与される。同時投与され得る免疫療法剤の例としては、アバゴボマブ、ＡＢ３０８、ＡＢＰ－９８０、アデカツムマブ、アフツムマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツノマブ、アテゾリズマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツズマブ、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ドムバナリマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、ドゥシギツマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エミベツズマブ、エンシツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６、及びＭＤＸ－１０１）、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツズマブ、ミツモマブ、モガムリツマブ、モキセツモマブ、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、ＯＢＩ－８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パスドトクス、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サマリズマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、シムツズマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウビリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、及び３Ｆ８が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬ、及び小リンパ球性リンパ腫を含む、緩慢性Ｂ細胞がんを治療するために使用することができる。リツキシマブ及び化学療法剤の組み合わせは、特に有効である。

【0382】

例示された治療用抗体は、インジウム－１１１、イットリウム－９０（９０Ｙクリバツズマブ）、又はヨウ素１３１などの放射性同位体粒子でさらに標識されてもよく、又は組み合わされ得る。

【0383】

いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。同時投与され得る例示的なＡＤＣとしては、薬物コンジュゲート化抗体、その断片、又は上記及び本明細書に列挙されるタンパク質若しくは抗原を標的とする抗体ミメティックが挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＡＤＣの例としては、ゲムツズマブ、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、グレンバツムマブ、アネツズマブ、ミルベツキシマブ、デパツキシズマブ、ロバルピツズマブ、バダツキシマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ（例えば、サシツズマブゴビテカン）、リファスツズマブ、インドサツズマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、ＡＢＢＶ－３９９、ＡＧＳ－１６Ｃ３Ｆ、ＡＳＧ－２２ＭＥ、ＡＧＳ６７Ｅ、ＡＭＧ１７２、ＡＭＧ５７５、ＢＡＹ１１２９９８０、ＢＡＹ１１８７９８２、ＢＡＹ９４－９３４３、ＧＳＫ２８５７９１６、Ｈｕｍａｘ－ＴＦ－ＡＤＣ、ＩＭＧＮ２８９、ＩＭＧＮ５２９、ＩＭＧＮ８５３、ＬＯＰ６２８、ＰＣＡ０６２、ＭＤＸ－１２０３（ＢＭＳ９３６５６１）、ＭＥＤＩ－５４７、ＰＦ－０６２６３５０７、ＰＦ－０６６４７０２０、ＰＦ－０６６４７２６３、ＰＦ－０６６６４１７８、ＲＧ７４５０、ＲＧ７４５８、ＲＧ７５９８、ＳＡＲ５６６６５８、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａ、及びＳＹＤ９８５が挙げられる。同時投与され得るＡＤＣは、ｅ．ｇ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｔｈｅｒ（２０１７）３４：１０１５－１０３５及びｄｅ Ｇｏｅｉｊ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１６）４０：１４－２３に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質は、サシツズマブゴビテカンとともに投与される。

【0384】

薬物コンジュゲート化抗体、その断片、又は抗体ミメティックにコンジュゲート化することができる、例示的な治療薬（例えば、抗がん剤又は抗新生物剤）としては、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、カリチアマイシン、アンサミトシン、メイタンシン又はその類似体（例えば、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１）、ラブタンシン／ソラブタンシン（ＤＭ４））、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ＤＮＡ架橋剤ＳＣ－ＤＲ００２（Ｄ６．５）、デュオカルマイシン、微小管阻害剤（ＭＴＩ）（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はその二量体、及びデュオカルマイシン（Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、ＳＡ、ＣＣ－１０６５）、並びに本明細書に記載の他の抗がん剤又は抗新生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬物コンジュゲート化抗体にコンジュゲートされた治療薬は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン又はその活性代謝産物ＳＮ３８などのカンプトテシン類似体）である。いくつかの実施形態では、薬物コンジュゲート化抗体、その断片、又は抗体ミメティックにコンジュゲート化することができる、治療薬（例えば、抗がん剤又は抗新生物剤）は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、コンジュゲート化された免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）、又はＣＴＬＡ４のコンジュゲート化された小分子阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１のコンジュゲート化された小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４のコンジュゲート化された小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
がん遺伝子療法及び細胞療法

【0385】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、がん遺伝子療法及び細胞療法とともに投与される。がん遺伝子療法及び細胞療法は、変異又は改変された遺伝子を置換するための正常遺伝子のがん細胞への挿入；変異した遺伝子をサイレンシングする遺伝子修飾；がん細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；例えば、がん細胞に対する免疫応答を増強するために、患者自身の免疫系の大部分を置き換える、又はがん細胞を死滅させるために、若しくはがん細胞を発見及び死滅させるために、患者自身の免疫系（Ｔ細胞若しくはナチュラルキラー細胞）を活性化するように、設計された免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、がんに対する内因性免疫応答性をさらに変更するための遺伝的アプローチを含む。
細胞療法

【0386】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、１つ以上の細胞療法とともに投与される。例示的な細胞療法としては、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ－Ｔ細胞、Ｔ細胞、サイトカイン誘導キラー（cytokine-induced killer、ＣＩＫ）細胞、マクロファージ（macrophage、ＭＡＣ）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、及び／又は樹状細胞（dendritic cell、ＤＣ）の集団の１つ以上の同時投与が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細胞療法は、Ｔ細胞療法、例えば、α／βＴＣＲ Ｔ細胞、γ／δＴＣＲ Ｔ細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、及び／又はＴＲｕＣ（商標）Ｔ細胞の集団を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、細胞療法は、ＮＫ細胞療法、例えばＮＫ－９２細胞の同時投与を伴う。必要に応じて、細胞療法は、対象に対する自家、同系、又は同種の細胞の同時投与を伴い得る。

【0387】

いくつかの実施形態では、細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む細胞を同時投与することを伴う。そのような療法では、免疫エフェクタ細胞の集団はＣＡＲを発現するように操作され、ＣＡＲが腫瘍抗原結合ドメインを含む。Ｔ細胞療法では、Ｔ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）は、腫瘍細胞の表面に提示される腫瘍由来ペプチドを標的とするように操作される。

【0388】

ＣＡＲの構造に関して、いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン、又は一次シグナル伝達ドメイン及び共刺激ドメインの両方を含む。いくつかの実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、共通ＦｃＲγ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲβ（ＦｃεＲｌｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃγＲＩＩａ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２からなる群から選択される１つ以上のタンパク質の機能シグナル伝達ドメインを含む。

【0389】

いくつかの実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９０９）、ＣＤ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１０）、ＣＤ１Ｃ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１１）、ＣＤ１Ｄ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１２）、ＣＤ１Ｅ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１３）、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８、ＬＦＡ－１）、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６及びＮＫＧ２Ｄからなる群から選択される、１つ以上のタンパク質の機能ドメインを含む。

【0390】

いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１Ａ、ＣＤ１Ｂ、ＣＤ１Ｃ、ＣＤ１Ｄ、ＣＤ１Ｅ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２（ＬＦＡ－１、ＣＤ１８）、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（ＴＡＣＴＩＬＥ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、及びＮＫＧ２Ｃからなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む。

【0391】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＴＣＲ若しくはＣＡＲ抗原結合ドメイン又は免疫療法剤（例えば、単一特異性若しくは多重特異性抗体又はその抗原結合断片、又は抗体ミメティック）は、腫瘍関連抗原（tumor-associated antigen、ＴＡＡ）に結合する。いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ－１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９及び１９Ａ２４とも称される）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬＩ）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体多様体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｌｌｌ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（αＮｅｕＳＡｃ（２－８）αＮｅｕＳＡｃ（２－３）βＤＧａｉｐ（１－４）ｂＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ガングリオシドＧＭ３（αＮｅｕＳＡｃ（２－３）βＤＧａｌｐ（１－４）βＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａＩＮＡｃｕ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲＩ）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；がん胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）；ステージ特異的胎児性抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；デルタ様３（ＤＬＬ３）；葉酸受容体α；受容体チロシンプロテインキナーゼ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面結合（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２変異（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、カルボニックアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、β型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びアベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ－ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量－黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；前立腺Ｉの６つの膜貫通上皮抗原（ＳＴＥＡＰ１）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣＳＤ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１型（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲＳ ＩＥ２）；ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウイルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－ｌａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座多様体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ２）；黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤＣＴ－１）；黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロスタイン；スルビビン；テロメラーゼ；前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；黒色腫アポトーシス阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニル転移酵素Ｖ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄腫ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ ＩＢＩ）；ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又はインプリント部位の調節物質の兄弟）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮がん抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ Ｉ）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物用受容体（ＲＡＧＥ－Ｉ）；腎ユビキタス１（ＲＵＩ）；腎ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒト乳頭腫ウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒト乳頭腫ウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸内カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２変異（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲＩ）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）を含むＥＧＦ様モジュールリンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、標的は、ＭＨＣに提示される腫瘍関連抗原のエピトープである。

【0392】

いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１５０、５Ｔ４、ＡｃｔＲＩＩＡ、Ｂ７、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）、ＣＡ－１２５、ＣＣＮＡ１、ＣＤ１２３、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１４、ＣＤ１４８、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６６ａ－ｄ、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９２、ＣＥ７、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＥＤ－Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ－２、ＥＧＰ－４、ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＢＰ、組み合わせたＨＥＲ１－ＨＥＲ２、組み合わせたＨＥＲ２－ＨＥＲ３、ＨＥＲＶ－Ｋ、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＭ１．２４、ＨＭＷ－ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－α２、ＩＬ－２、ＩＬ－２２Ｒ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、Ｉａ、Ｉｉ、Ｌ１－ＣＡＭ、Ｌ１細胞接着分子、ルイスＹ、Ｌｌ－ＣＡＭ、ＭＡＧＥ Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｃリガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹＥＳＯ－１、ＯＥＰＨａ２、ＰＩＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、Ｔ１０１、ＴＡＣ、ＴＡＧ７２、ＴＩＭ－３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２（ＤＲ５）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＴ－Ｉ、Ｇタンパク質結合受容体、α－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、血管新生因子、外因性同種結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）、がん遺伝子産物、抗葉酸受容体、ｃ－Ｍｅｔ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、サイクリン（Ｄ１）、エフリンＢ２、上皮腫瘍抗原、エストロゲン受容体、胎児アセチルコリンｅ受容体、葉酸結合タンパク質、ｇｐ１００、Ｂ型肝炎表面抗原、κ鎖、κ軽鎖、ｋｄｒ、λ鎖、リビン、黒色腫関連抗原、メソセリン、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、壊死抗原、がん胎児抗原、ＲＯＲ２、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、ｔＥＧＦＲ、テナシン、Ｐ２－ミクログロブリン、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）から選択される。

【0393】

いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）分子に提示される、標的抗原又は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＴＡＡは、がん精巣抗原である。いくつかの実施形態では、がん精巣抗原は、アクロシン結合タンパク質（ＡＣＲＢＰ；ＣＴ２３、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰ３２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４５１９）、αフェトプロテイン（ＡＦＰ；ＡＦＰＤ，ＦＥＴＡ，ＨＰＡＦＰ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１７４）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ４；ＡＫＡＰ８２、ＡＫＡＰ－４、ＡＫＡＰ８２、ＣＴ９９、ＦＳＣ１、ＨＩ、ＰＲＫＡ４、ｈＡＫＡＰ８２、ｐ８２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８５２）、ＡＴＰアーゼファミリーＡＡＡドメイン含有２（ＡＴＡＤ２；ＡＮＣＣＡ，ＣＴ１３７，ＰＲＯ２０００；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９０２８）、キネトコア足場１（ＫＮＬ１；ＡＦ１５Ｑ１４、ＣＡＳＣ５、ＣＴ２９、Ｄ４０、ＭＣＰＨ４、ＰＰＰ１Ｒ５５、Ｓｐｃ７、ｈＫＮＬ－１、ｈＳｐｃ１０５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７０８２）、中心体タンパク質５５（ＣＥＰ５５；Ｃ１０ｏｒｆ３、ＣＴ１１１、ＭＡＲＣＨ、ＵＲＣＣ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５１６５）、がん／精巣抗原１Ａ（ＣＴＡＧ１Ａ；ＥＳＯ１；ＣＴ６．１；ＬＡＧＥ－２；ＬＡＧＥ２Ａ；ＮＹ－ＥＳＯ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４６１００）、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１Ｂ；ＣＴ６．１、ＣＴＡＧ、ＣＴＡＧ１、ＥＳＯ１、ＬＡＧＥ－２、ＬＡＧＥ２Ｂ、ＮＹ－ＥＳＯ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４８５）、がん／精巣抗原２（ＣＴＡＧ２；ＣＡＭＥＬ、ＣＴ２、ＣＴ６．２、ＣＴ６．２ａ、ＣＴ６．２ｂ、ＥＳＯ２、ＬＡＧＥ－１、ＬＡＧＥ２Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０８４８）、ＣＣＣＴＣ結合因子様（ＣＴＣＦＬ；ＢＯＲＩＳ、ＣＴ２７、ＣＴＣＦ－Ｔ、ＨＭＧＢ１Ｌ１、ｄＪ５７９Ｆ２０．２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４０６９０）、カテニンα２（ＣＴＮＮＡ２；ＣＡＰ－Ｒ、ＣＡＰＲ、ＣＤＣＢＭ９、ＣＴ１１４、ＣＴＮＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９６）、がん／精巣抗原８３（ＣＴ８３；ＣＸｏｒｆ６１、ＫＫ－ＬＣ－１、ＫＫＬＣ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０３４１３）、サイクリンＡ１（ＣＣＮＡ１；ＣＴ１４６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８９００）ＤＥＡＤ－ｂｏｘ型ヘリカーゼ４３（ＤＤＸ４３；ＣＴ１３，ＨＡＧＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５１０）、発生多能性関連２（ＤＰＰＡ２；ＣＴ１００、ＥＣＡＴ１５－２、ＰＥＳＣＲＧ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５１８７１）、胎児及び成体精巣発現１（ＦＡＴＥ１；ＣＴ４３，ＦＡＴＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８９８８５）、ＦＭＲ１隣接（ＦＭＲ１ＮＢ；ＣＴ３７、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＮＹＳＡＲ３５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５８５２１）、ＨＯＲＭＡドメイン含有１（ＨＯＲＭＡＤ１；ＣＴ４６，ＮＯＨＭＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４０７２）、インスリン様成長因子２ ｍＲＮＡ結合タンパク質３（ＩＧＦ２ＢＰ３；ＣＴ９８、ＩＭＰ－３、ＩＭＰ３、ＫＯＣ、ＫＯＣ１、ＶＩＣＫＺ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６４３）、ロイシンジッパータンパク質４（ＬＵＺＰ４；ＣＴ－２８、ＣＴ－８、ＣＴ２８、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２１３）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（ＬＹ６Ｋ；ＣＴ９７、ＨＳＪ００１３４８、ＵＲＬＣ１０、ｌｙ－６Ｋ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４７４２）、ｍａｅｌｓｔｒｏｍ精子形成トランスポゾンサイレンサ（ＭＡＥＬ；ＣＴ１２８、ＳＰＡＴＡ３５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４９４４）、ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ１（ＭＡＧＥＡ１；ＣＴ１．１、ＭＡＧＥ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１００）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ３（ＭＡＧＥＡ３；ＣＴ１．３、ＨＩＰ８、ＨＹＰＤ、ＭＡＧＥ３、ＭＡＧＥＡ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１０２）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ４（ＭＡＧＥＡ４；ＣＴ１．４、ＭＡＧＥ－４１、ＭＡＧＥ－Ｘ２、ＭＡＧＥ４、ＭＡＧＥ４Ａ、ＭＡＧＥ４Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１０３）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ１１（ＭＡＧＥＡ１１；ＣＴ１．１１、ＭＡＧＥ－１１、ＭＡＧＥ１１、ＭＡＧＥＡ－１１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１１０）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＣ１（ＭＡＧＥＣ１；ＣＴ７、ＣＴ７．１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９９４７）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＣ２（ＭＡＧＥＣ２；ＣＴ１０、ＨＣＡ５８７、ＭＡＧＥＥ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１４３８）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＤ１（ＭＡＧＥＤ１；ＤＬＸＩＮ－１，ＮＲＡＧＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５００）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＤ２（ＭＡＧＥＤ２；１１Ｂ６、ＢＡＲＴＳ５、ＢＣＧ－１、ＢＣＧ１、ＨＣＡ１０、ＭＡＧＥ－Ｄ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０９１６）、キネシンファミリーメンバー２０Ｂ（ＫＩＦ２０Ｂ；ＣＴ９０、ＫＲＭＰ１、ＭＰＨＯＳＰＨ１、ＭＰＰ－１、ＭＰＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８５）、ＮＤＣ８０キネトコア複合体ＮＵＦ２構成要素（ＮＵＦ２；ＣＤＣＡ１、ＣＴ１０６、ＮＵＦ２Ｒ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３５４０）、核外ＲＮＡ輸送因子２（ＮＸＦ２；ＣＴ３９、ＴＡＰＬ－２、ＴＣＰ１１Ｘ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６００１）、ＰＡＳドメイン含有リプレッサ１（ＰＡＳＤ１；ＣＴ６３、ＣＴ６４、ＯＸＴＥＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３９１３５）、ＰＤＺ結合キナーゼ（ＰＢＫ；ＣＴ８４、ＨＥＬ１６４、Ｎｏｒｉ－３、ＳＰＫ、ＴＯＰＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５８７２）、ｐｉｗｉ様ＲＮＡ媒介遺伝子サイレンシング２（ＰＩＷＩＬ２；ＣＴ８０、ＨＩＬＩ、ＰＩＷＩＬ１Ｌ、ｍｉｌｉ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５１２４）、メラノーマ優先発現抗原（ＰＲＡＭＥ；ＣＴ１３０、ＭＡＰＥ、ＯＩＰ－４、ＯＩＰ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３５３２）、精子関連抗原９（ＳＰＡＧ９；ＣＴ８９、ＨＬＣ－６、ＨＬＣ４、ＨＬＣ６、ＪＩＰ－４、ＪＩＰ４、ＪＬＰ、ＰＨＥＴ、ＰＩＧ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９０４３）、核Ｘ結合ファミリーメンバーＡ１関連精子タンパク質（ＳＰＡＮＸＡ１；ＣＴ１１．１、ＣＴ１１．３、ＮＡＰ－Ｘ、ＳＰＡＮ－Ｘ、ＳＰＡＮ－Ｘａ、ＳＰＡＮ－Ｘｂ、ＳＰＡＮＸ、ＳＰＡＮＸ－Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３００１４）、ＳＰＡＮＸファミリーメンバーＡ２（ＳＰＡＮＸＡ２；ＣＴ１１．１、ＣＴ１１．３、ＳＰＡＮＸ、ＳＰＡＮＸ－Ａ、ＳＰＡＮＸ－Ｃ、ＳＰＡＮＸＡ、ＳＰＡＮＸＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２８７１２）、ＳＰＡＮＸファミリーメンバーＣ（ＳＰＡＮＸＣ；ＣＴ１１．３、ＣＴｐ１１、ＳＰＡＮＸ－Ｃ、ＳＰＡＮＸ－Ｅ、ＳＰＡＮＸＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４６６３）、ＳＰＡＮＸファミリーメンバーＤ（ＳＰＡＮＸＤ；ＣＴ１１．３、ＣＴ１１．４、ＳＰＡＮＸ－Ｃ、ＳＰＡＮＸ－Ｄ、ＳＰＡＮＸ－Ｅ、ＳＰＡＮＸＣ、ＳＰＡＮＸＥ、ｄＪ１７１Ｋ１６．１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４６４８）、ＳＳＸファミリーメンバー１（ＳＳＸ１；ＣＴ５．１，ＳＳＲＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６７５６）、ＳＳＸファミリーメンバー２（ＳＳＸ２；ＣＴ５．２、ＣＴ５．２Ａ、ＨＤ２１、ＨＯＭ－ＭＥＬ－４０、ＳＳＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６７５７）、シナプトネマ構造タンパク質３（ＳＹＣＰ３；ＣＯＲ１、ＲＰＲＧＬ４、ＳＣＰ３、ＳＰＧＦ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５０５１１）、精巣発現１４細胞間橋形成因子（ＴＥＸ１４；ＣＴ１１３、ＳＰＧＦ２３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６１５５）、転写因子Ｄｐファミリーメンバー３（ＴＦＤＰ３；ＣＴ３０、ＤＰ４、ＨＣＡ６６１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２７０）、セリンプロテアーゼ５０（ＰＲＳＳ５０；ＣＴ２０、ＴＳＰ５０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１２２）、ＴＴＫプロテインキナーゼ（ＴＴＫ；ＣＴ９６、ＥＳＫ、ＭＰＨ１、ＭＰＳ１、ＭＰＳ１Ｌ１、ＰＹＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２７２）及びジンクフィンガータンパク質１６５（ＺＮＦ１６５；ＣＴ５３、ＬＤ６５、ＺＳＣＡＮ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１８）からなる群から選択される。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、及び主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子に提示されるがん精巣抗原のエピトープに結合するＴＣＲ様抗体は、当技術分野で公知であり、本明細書に記載のヘテロ二量体で使用することができる。新生物に関連するがん精巣抗原が、例えば、Ｇｉｂｂｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８ Ｏｃｔ；４（１０）：７０１－７１２、並びにｃｔａ．ｌｎｃｃ．ｂｒ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ．のＣＴデータベースウェブサイト中に要約されている。ＭＨＣに提示されるＮＹ－ＥＳＯ－１のエピトープに結合する例示的なＴＣＲ及びＴＣＲ様抗体は、例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ－Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００９ Ａｐｒ ７；１０６（１４）：５７８４－８、国際公開第２００５／１１３５９５号、同第２００６／０３１２２１号、同第２０１０／１０６４３１号、同第２０１６／１７７３３９号、同第２０１６／２１０３６５号、同第２０１７／０４４６６１号、同第２０１７／０７６３０８号、同第２０１７／１０９４９６号、同第２０１８／１３２７３９号、同第２０１９／０８４５３８号、同第２０１９／１６２０４３号、同第２０２０／０８６１５８号、及び同第２０２０／０８６６４７号に記載されている。ＭＨＣに提示されるＰＲＡＭＥのエピトープに結合する例示的なＴＣＲ及びＴＣＲ様抗体は、例えば、国際公開第２０１１／０６２６３４号、同第２０１６／１４２７８３号、同第２０１６／１９１２４６号、同第２０１８／１７２５３３号、同第２０１８／２３４３１９号、及び同第２０１９／１０９８２１号に記載されている。ＭＨＣに提示されるＭＡＧＥバリアントのエピトープに結合する例示的なＴＣＲ及びＴＣＲ様抗体は、例えば、国際公開第２００７／０３２２５５号、同第２０１２／０５４８２５号、同第２０１３／０３９８８９号、同第２０１３／０４１８６５号、同第２０１４／１１８２３６号、同第２０１６／０５５７８５号、同第２０１７／１７４８２２号、同第２０１７／１７４８２３号、同第２０１７／１７４８２４号、同第２０１７／１７５００６号、同第２０１８／０９７９５１号、同第２０１８／１７０３３８号、同第２０１８／２２５７３２号、及び同第２０１９／２０４６８３号に記載されている。ＭＨＣに提示されるαフェトプロテイン（ＡＦＰ）のエピトープに結合する例示的なＴＣＲ及びＴＣＲ様抗体は、例えば、国際公開第２０１５／０１１４５０号に記載されている。ＭＨＣに提示されるＳＳＸ２のエピトープに結合する例示的なＴＣＲ及びＴＣＲ様抗体は、例えば、国際公開第２０２０／０６３４８８号に記載されている。ＭＨＣに提示されるＫＫ－ＬＣ－１（ＣＴ８３）のエピトープに結合する例示的なＴＣＲ及びＴＣＲ様抗体は、例えば、国際公開第２０１７１８９２５４号に記載されている。

【0394】

細胞療法の例としては、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ－Ｌ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、（ＢＰＸ－５０１）リボゲンレクルセル米国特許第９０８９５２０号、国際公開第２０１６／１００２３６号、ＡＵ－１０５、ＡＣＴＲ－０８７、活性化された同種異系ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ－１０９－ＡＡＮＫ、ＭＧ－４１０１、ＡＵ－１０１、ＢＰＸ－６０１、ＦＡＴＥ－ＮＫ１００、ＬＦＵ－８３５造血幹細胞、イミレクルーセル－Ｔ、バルタルーセル－Ｔ、ＰＮＫ－００７、ＵＣＡＲＴＣＳ１、ＥＴ－１５０４、ＥＴ－１５０１、ＥＴ－１５０２、ＥＴ－１９０、ＣＤ１９－ＡＲＴＥＭＩＳ、ＰｒｏＨｅｍａ、ＦＴ－１０５０処理骨髄幹細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲＮＫ－９２細胞、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＡｌｌｏＳｔｉｍ、レンチウイルス形質導入ｈｕＣＡＲＴ－メソ細胞、ＣＡＲＴ－２２細胞、ＥＧＦＲｔ／１９－２８ｚ／４－１ＢＢＬ ＣＡＲ Ｔ細胞、自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞、ＣＣＲ５－ＳＢＣ－７２８－ＨＳＰＣ、ＣＡＲ４－１ＢＢＺ、ＣＨ－２９６、ｄｎＴＧＦｂＲＩＩ－ＮＹ－ＥＳＯｃ２５９Ｔ、Ａｄ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２、ＩＭＡ－１０１、ＩＭＡ－２０１、ＣＡＲＭＡ－０５０８、ＴＴ－１８、ＣＭＤ－５０１、ＣＭＤ－５０３、ＣＭＤ－５０４、ＣＭＤ－５０２、ＣＭＤ－６０１、ＣＭＤ－６０２、ＣＳＧ－００５が挙げられる。

【0395】

いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の同時投与される治療薬は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類され得る：
・ ペントスタチン又はクラドリビンなどのアデノシンデアミナーゼを標的とする薬剤；
・ ＧＳＫ２１４１７９５などのＡＫＴ１を標的とする薬剤；
・ ＡＺＤ１３９０などのＡＴＭを標的とする薬剤；
・ サーボチニブ、カプマチニブ、テトポニチブ、ＡＢＴ－７００、ＡＧ２１３、ＪＮＪ－３８８７７６１８（ＯＭＯ－１）、メレスチニブ（merestinib）、ＨＱＰ－８３６１、ＢＭＳ－８１７３７８、又はＴＡＳ－１１５などのＭＥＴを標的とする薬剤；
・ アントロキノノール、ビニメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、アップロセルチブ、ミルダメチニブ（ＰＤ－０３２５９０１）、ピマセルチブ、レファメチニブ、又は国際公開第２０１１／００８７０９号、国際公開第２０１３／１１２７４１号、国際公開第２００６／１２４９４４号、国際公開第２００６／１２４６９２号、国際公開第２０１４／０６４２１５号、国際公開第２０１８／００５４３５号、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７ Ｎｏｖ １，４０８：１３０－１３７、Ｔｅｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２０１２）２７（４）：５５８－７０、Ｇａｎｇｗａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２０１３）１３（９）：１０１５－３５、Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２００９）１９（１３）：３４８５－８、Ｋａｉｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００７）１５（１９）：６４２５－４２，若しくはＨｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２０１１）２１（１６）：４７５８－６１に開示されている化合物などマイトジェン活性化プロテインキナーゼを標的とする薬剤；
・ 国際公開第２０１８／１８３９５６号、国際公開第２０１８／１８３９６４号、国際公開第２０１８／１６７１４７号、国際公開第２０１８／１８３９６４号、国際公開第２０１６／２０５９４２号、国際公開第２０１８／０４９２１４号、国際公開第２０１８／０４９２００号、国際公開第２０１８／０４９１９１号、国際公開第２０１８／１０２３６６号、国際公開第２０１８／０４９１５２号、国際公開第２０２０／０９２５２８号、国際公開第２０２０／０９２６２１号、又は国際公開第２０１６／０９０３００号に開示されている化合物などＭＡＰ４Ｋ１を標的とする薬剤；
・ アグラチマジンベサデノベック（aglatimagene besadenovec）（ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、ＰａｎｃＡｔａｋ、ＧｌｉＡｔａｋ、ＧＭＣＩ、又はＡｄＶ－ｔｋ）などのチミジンキナーゼを標的とする薬剤；
・ エノボサーム（ＧＴＸ－０２４）又はダロルタミドなどのアンドロゲン受容体を標的とする薬剤；
・ ＲＲｘ－００１、ＤＳＰ－１０７、ＶＴ－１０２１、ＩＭＭ－０２、ＳＧＮ－ＣＤ４７Ｍ、ＳＩＲＰａ－Ｆｃ－ＣＤ４０Ｌ（ＳＬ－１７２１５４）、又はマグロリマブ（ｍａｇｒｏｌｉｍａｂ）などのＣＤ４７を標的とする薬剤；
・ ペギロデカキン（ＡＭ－００１０）（ペグ化ＩＬ１０）、ＣＡ－４９４８（ＩＲＡＫ４）などのインターロイキン経路を標的とする薬剤；
・ Ａ６、ＡＤ－ＩＬ２４、ネラチニブ、ツカチニブ（ＯＮＴ ３８０）、モボセルチニブ（ＴＡＫ－７８８）、テセバチニブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブバイオシミマー（ＨＬＸ－０２）、マルゲツキシマブ、ＢＡＴー８００１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、ペグフィルグラスチム、ＲＧ６２６４、ザニダタマブ（ＺＷ２５）、カバタク（ｃａｖａｔａｋ）、ＡＩＣ－１００、タグラクソフスプ（ＳＬ－４０１）、ＨＬＡ－Ａ２４０２／ＨＬＡ－Ａ０２０１制限エピトープペプチドワクチン、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブメシル酸塩、オフラネルジーンオバデノベック、リンゴ酸カボザンチニブ、ＡＬ－８３２６、ＺＬＪ－３３、ＫＢＰ－７０１８、リンゴ酸スニチニブ、パゾパニブ誘導体、ＡＧＸ－７３、レバスチニブ、ＮＭＳ－０８８、塩酸ルシタニブ、ミドスタウリン、セジラニブ、ドビチニブ、シトラバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、レゴラフェニブ、オルベレンバチニブジメシレート（ＨＱＰ－１３５１）、カボザンチニブ、ポナチニブ、及びファミチニブＬ－リンゴ酸、ＣＸ－２０２９（ＡＢＢＶ－２０２９）、ＳＣＢ－３１３、ＣＡ－１７０、ＣＯＭ－７０１、ＣＤＸ－３０１、ＧＳ－３５８３、アスネルセプト（ＡＰＧ－１０１）、ＡＰＯ－０１０、又は国際公開第２０１６／１９６３８８号、国際公開第２０１６／０３３５７０号、国際公開第２０１５／１５７３８６号、国際公開第１９９２／０３４５９号、国際公開第１９９２／２１７６６号、国際公開第２００４／０８０４６２号、国際公開第２００５／０２０９２１号、国際公開第２００６／００９７５５号、国際公開第２００７／０７８０３４号、国際公開第２００７／０９２４０３号、国際公開第２００７／１２７３１７号、国際公開第２００８／００５８７７号、国際公開第２０１２／１５４４８０号、国際公開第２０１４／１００６２０号、国際公開第２０１４／０３９７１４号、国際公開第２０１５／１３４５３６号、国際公開第２０１７／１６７１８２号、国際公開第２０１８／１１２１３６号、国際公開第２０１８／１１２１４０号、国際公開第２０１９／１５５０６７号、国際公開第２０２０／０７６１０５号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６３０９１号、国際公開第１９１７／３６９２号、国際公開第２０１６／１７９５１７号、国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１７／０９６１８２号、国際公開第２０１７／０９６２８１号、国際公開第２０１８／０８９６２８号、国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１８／０８９６２８号、国際公開第２０１８／１９５３２１号、国際公開第２０２０／０１４６４３号、国際公開第２０１９／１６０８８２号、国際公開第２０１８／１９５３２１号、国際公開第２００１／４０３０７号、国際公開第２００２／０９２７８４号、国際公開第２００７／１３３８１１号、国際公開第２００９／０４６５４１号、国際公開第２０１０／０８３２５３号、国際公開第２０１１／０７６７８１号、国際公開第２０１３／０５６３５２号、国際公開第２０１５／１３８６００号、国際公開第２０１６／１７９３９９号、国際公開第２０１６／２０５０４２号、国際公開第２０１７／１７８６５３号、国際公開第２０１８／０２６６００号、国際公開第２０１８／０５７６６９号、国際公開第２０１８／１０７０５８号、国際公開第２０１８／１９０７１９号、国際公開第２０１８／２１０７９３号、国際公開第２０１９／０２３３４７号、国際公開第２０１９／０４２４７０号、国際公開第２０１９／１７５２１８号、国際公開第２０１９／１８３２６６号、国際公開第２０２０／０１３１７０号、国際公開第２０２０／０６８７５２号、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９ Ｊａｎ ９（１）：８；若しくはＧａｒｉｅｐｙ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．１０６ｔｈ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＡＩ）（Ｍａｙ ９－１３，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，２０１９，Ａｂｓｔ ７１．５）に開示されている化合物などの分化マーカーのクラスターを標的とする薬剤；
・ レトロゾール、アナストロゾール、アミノグルテチミド、酢酸メジストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、又はアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）などのシトクロムＰ４５０ファミリーメンバーを標的とする薬剤；
・ ＭＴＧ－２０１などのＤＫＫ３を標的とする薬剤；
・ プラチディシンなどのＥＥＦ１Ａ２を標的とする薬剤；
・ ロヒニチブ（rohinitib）などＥＩＦ４Ａ１を標的とする薬剤；
・ ＴＲＣ１０５（インフロツキシマブ）などのエンドグリンを標的とする薬剤；
・ ネラチニブ、ツカチニブ（ＯＮＴ－３８０）、テセバチニブ、モボセルチニブ（ＴＡＫ－７８８）、ＤＺＤ－９００８、バリチニブ、アビベルチニブ（ＡＣＥＡ－００１０）、ＥＧＦ８１６（ナザルチニブ）、オルムチニブ（ＢＩ－１４８２６９４）、オシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）、ＡＭＧ－５９６、リフィラフェニブ（ＢＧＢ－２８３）、ベクチビックス、又はＢｏｏｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｆｅｂ １；１９（２）：１３２－１３７に開示されている化合物などのＥＧＦＲを標的とする薬剤；
・ エルタネクサ（eltanexor）などのエキソポリチン－１を標的とする薬剤；
・ 国際公開第２０１７／１６０８６１号に開示されている化合物など脂肪酸アミド加水分解酵素を標的とする薬剤；
・ アンロチニブ（anlotinib）などの熱ショックタンパク質９０ベータファミリーメンバー１を標的とする薬剤；
・ ＳＡＲ４４１０００などのインターロイキンを標的とする薬剤；
・ ルキソテミチド（ＬＴＸ－３１５）などのラクトフェリンを標的とする薬剤；
・ 米国特許第４９６５２８８号、米国特許第４９９７８５４号、米国特許第４９４３５９３号、米国特許第５０２１４５６号、米国特許第５０５９７１４号、米国特許第５１２０７６４号、米国特許第５１８２２９７号、米国特許第５２５２６０８号、又は米国特許出願公開第２００４／０２４８８７１号に開示されている化合物などのリシルオキシダーゼを標的とする薬剤；
・ ＫＩＴＥ－７１８、ＭＡＧＥ－Ａ１０Ｃ７９６Ｔ、又はＭＡＧＥ－Ａ１０ＴＣＲなどのＭＡＧＥファミリーメンバーを標的とする薬剤；
・ 国際公開第２０１２／０２７７２１号に開示されている化合物などの、マトリックスメタロペプチダーゼ９を標的とする薬剤；
・ タポトクラクス（tapotoclax）（ＡＭＧ－１７６）、ＡＭＧ－３９７、Ｓ－６４３１５、ＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ－１２１０４７７、ＵＭＩ－７７、又は国際公開第２０１８／１８３４１８号、国際公開第２０１６／０３３４８６号、又は国際公開第２０１７／１４７４１０号に開示されている化合物などＭＣＬ１を標的とする薬剤；
・ ＡＬＲＮ－６９２４、ＣＭＧ－０９７、ミラデメタンモノトシレート一水和物（ＤＳ－３０３２ｂ）、又はＡＭＧ－２３２などのＭＤＭ２を標的とする薬剤；
・ ＡＬＲＮ－６９２４などのＭＤＭ４を標的とする薬剤；
・ ＭＡＲＴ－１ Ｆ５ ＴＣＲ操作ＰＢＭＣなどの、メラン－Ａを標的とする薬剤；
・ ＣＳＧ－ＭＥＳＯ又はＴＣ－２１０などの、メソテリンを標的とする薬剤；
・ Ｍ８８９１又はＡＰＬ－１２０２などのＭＥＴＡＰ２を標的とする薬剤；
・ ＢＭＳ－９８６２９９などのＮＬＲＰ３を標的とする薬剤；
・ デビミスタット（devimistat）（ＣＰＩ－６１３）などのオキソグルタレートデヒドロゲナーゼを標的とする薬剤；
・ アフリベルセプトなどの胎盤成長因子を標的とする薬剤；
・ ＴＲＩ－ＣＹＣＬＥＮ ＬＯ（ノルエチンドロン＋エチニルエストラジオール）などのプロゲステロン受容体を標的とする薬剤；
・ ＧＲＣ ２７８６４又は国際公開第２０１５／１５８２０４号、国際公開第２０１３／０２４８９８号、国際公開第２００６／０６３４６６号、国際公開第２００７／０５９６１０号、国際公開第２００７／１２４５８９号、国際公開第２０１０／１００２４９号、国際公開第２０１０／０３４７９６号、国際公開第２０１０／０３４７９７号、国際公開第２０１２／０２２７９３号、国際公開第２０１２／０７６６７３号、国際公開第２０１２／０７６６７２号、国際公開第２０１０／０３４７９８号、国際公開第２０１０／０３４７９９号、国際公開第２０１２／０２２７９２号、国際公開第２００９／１０３７７８号、国際公開第２０１１／０４８００４号、国際公開第２０１２／０８７７７１号、国際公開第２０１２／１６１９６５号、国際公開第２０１３／１１８０７１号、国際公開第２０１３／０７２８２５号、国際公開第２０１４／１６７４４４号、国際公開第２００９／１３８３７６号、国際公開第２０１１／０２３８１２号、国際公開第２０１２／１１０８６０号、国際公開第２０１３／１５３５３５号、国際公開第２００９／１３０２４２号、国際公開第２００９／１４６６９６号、国際公開第２０１３／１８６６９２号、国際公開第２０１５／０５９６１８号、国際公開第２０１６／０６９３７６号、国際公開第２０１６／０６９３７４号、国際公開第２００９／１１７９８５号、国際公開第２００９／０６４２５０号、国際公開第２００９／０６４２５１号、国際公開第２００９／０８２３４７号、国際公開第２００９／１１７９８７号、国際公開第２００８／０７１１７３号、若しくはＴｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．（２０１７）３８９：２３－３２；Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．（２０１６）７（１９）：２８２３５－４６に開示されている化合物などのプロスタグランジンＥシンターゼを標的とする薬剤；
・ ＣＣ－９５２５１、ＧＳ－０１８９（ＦＳＩ－１８９）、ＥＳ－００４、ＢＩ７６５０６３、ＡＤＵ１８０５、ＡＬ－００８、ＢＡＴ－６０３０、ＡＰＸ－７００、ＣＴＸ－５８６１、又はＲＲｘ－００１のようなシグナル調節タンパク質アルファを標的とする薬剤；
・ 国際公開第２０１５／１４８９５４号、国際公開第２０１２／０８２６４７号、又は国際公開第２０１７／１６０８６１号に開示されている化合物などのＳＬＣ１０Ａ３を標的とする薬剤；
・ 国際公開第２０１９／１０３２０３号に開示されている化合物などトランスフォーミング成長因子アルファを標的とする薬剤；
・ ケベトリン（kevetrin）（刺激剤）などの腫瘍タンパク質ｐ５３を標的とする薬剤；
・ アフリベルセプトなどの血管内皮成長因子Ａを標的とする薬剤；
・ フルキノチニブ又はＭＰ０２５０などの血管内皮成長因子受容体を標的とする薬剤；
・ ＣＡ－１７０、又はＨＭＢＤ－００２などのＶＩＳＴＡを標的とする薬剤；
・ アダボセルチブ（adavosertib）（ＡＺＤ－１７７５）などのＷＥＥ１を標的とする薬剤；
・ イマチニブ、レバスチニブ、アシミニブ、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））などのＡＢＬ１を標的とする小分子阻害剤；
・ ＣＰＩ－４４４、ＡＺＤ－４６３５、プレラデナント、又はＰＢＦ－５０９などの、アデノシン受容体を標的とする小分子アンタゴニスト；
・ アパルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセリン、ＯＤＭ－２０１、ＡＰＣ－１００、又はＯＤＭ－２０４などのアンドロゲン受容体を標的とする小分子アンタゴニスト；
・ メクロフェナム酸ナトリウム又はジロートンなどのアラキドン酸５－リポキシゲナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＢＡＹ－９３７、セララセルチブ（ＡＺＤ６７３８）、ＡＺＤ６７８３、ＶＸ－８０３、又はＶＸ－９７０（ベルゾセルチブ）などのＡＴＲセリン／スレオニンキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ベンセンチニブ（ＢＧＢ－３２４）、ＳＬＣ－０２１１、又はギルテリチニブ（Ａｘｌ／Ｆｌｔ３）などのＡＸＬ受容体チロシンキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ （Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブト－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－ｏｎｅ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）、ＣＢ９８８、ポセルチニブ（ＨＭ７１２２４）、イブルチニブ（イムブルビカ（Imbruvica））、Ｍ－２９５１（エボブルチニブ）、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、リルザブルチニブ（ＰＲＮ－１００８）、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、ベカブルチニブ、ＡＲＱ－５３１（ＭＫ－１０２６）、ＳＨＲ－１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、又はＴＡＳ－５３１５などのブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を標的とする小分子阻害剤；
・ ラロトレクチニブ、エントレクチニブ、又はセリトレクチニブ（ＬＯＸＯ－１９５）などの神経栄養受容体チロシンキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ エントレクチニブ、レポトレクチニブ（ＴＰＸ－０００５）、又はロルラチニブなどのＲＯＳがん原遺伝子１受容体型チロシンキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ グサシチニブ（ＡＳＮ－００２）、６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン、セルデュラチニブ、エントスプレチニブ、フォスタマチニブ二ナトリウム（Ｒ７８８、Ｒ４０６）、ＨＭＰＬ－５２３、ＮＶＰ－ＱＡＢ ２０５ ＡＡ、Ｒ１１２、又は米国特許第８４５０３２１号、若しくは米国特許出願公開第２０１５／０１７５６１６号に開示されている化合物などの脾臓関連チロシンキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＶＡＬ－２０１、チルバニブリン（ＫＸ２－３９１）、又はマレイン酸イルギナチニブ（ＮＳ－０１８）などのＳＲＣがん原遺伝子非受容体型チロシンキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクッス（ＡＢＴ－１９９、ＲＧ－７６０１）、ＡＴ－１０１（ゴシポール）などのＢ細胞リンパ腫２を標的とする小分子阻害剤；
・ ＲＧ－７３０４などのブレークポイントクラスター領域を標的とする小分子阻害剤；
・ ＡＢＢＶ－７４４、ＩＮＣＢ－０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＡＺＤ－５１５３、ＡＢＴ－７６７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＣ－９００１０、ＮＨＷＤ－８７０、ＯＤＭ－２０７、ＺＢＣ２４６、ＺＥＮ３６９４、ＣＣ－９５７７５（ＦＴ－１１０１）、ミベブレシブ、ＢＩ－８９４９９９、ＰＬＸ－２８５３、ＰＬＸ－５１１０７、ＣＰＩ－０６１０、又はＧＳ－５８２９などのブロモドメイン及び外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質を標的とする小分子阻害剤；
・ ＳＴＮＭ－０１などの炭水化物スルホトランスフェラーゼ１５を標的とする小分子阻害剤；
・ ポルマコキシブ、アセタゾラミド、又はメタゾラミドなどの炭酸脱水酵素を標的とする小分子阻害剤；
・ ＣＷＰ－２９１又はＰＲＩ－７２４などのカテニンベータ１を標的とする小分子阻害剤；
・ ＣＣＸ－８７２、ＢＭＳ－８１３１６０（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）、又はＭＫ－７６９０（ビクリビロク）などのＣ－Ｃモチーフケモカイン受容体を標的とする小分子アンタゴニスト；
・ シムロセルチブ水和物（ＴＡＫ９３１）などの細胞分裂周期７を標的とする小分子阻害剤；
・ アバドマイド（ＣＣ－１２２）、ＣＣ－９２４８０、ＣＣ－９０００９、又はイベルドマイドなどのセレブロンを標的とする小分子阻害剤；
・ ＳＲＡ７３７などのチェックポイントキナーゼ１を標的とする小分子阻害剤；
・ ＰＢＦ－１６６２、ＢＬＺ－９４５、ペミガチニブ（ＩＮＣＢ－０５４８２８）、ＢＡＹ－１１６３８７７（ロガラチニブ）、ＡＺＤ４５４７、ＦＧＦ－４０１（ロブリチニブ）、キザルチニブ二塩酸塩、ＳＸ－６８２、ＡＺＤ－５０６９、ＰＬＸ－９４８６、アバプリチニブ（ＢＬＵ－２８５）、リプレチニブ（ＤＣＣ－２６１８）、メシル酸イマチニブ、ＪＳＰ－１９１、ＢＬＵ－２６３、ＣＤ１１７－ＡＤＣ、ＡＺＤ３２２９、テラチニブ、ボロラニブ、ＧＯ－２０３－２Ｃ、ＡＢ－６８０、ＰＳＢ－１２３７９、ＰＳＢ－１２４４１、ＰＳＢ－１２４２５、ＣＢ－７０８、ＨＭ－３０１８１Ａ、モチキサフォルチド（ＢＬ－８０４０）、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサフォル（ＴＧ－００５４）、Ｘ４Ｐ－００２、マボリキサフォル（Ｘ４Ｐ－００１－ＩＯ）、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ、ＣＴＸ－５８６１、又はＲＥＧＮ－５６７８（ＰＳＭＡ／ＣＤ２８）などの分化マーカーのクラスターを標的とする小分子阻害剤；
・ Ｉｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの補体成分を標的とする小分子阻害剤；
・ オラプテセドペゴル（olaptesed pegol）（ＮＯＸ－Ａ１２）などのＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ１２など）を標的とする小分子阻害剤；
・ パルボシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＯＤＭ－２０９、ＬＡＥ－２０１、セビテロネル（ＶＴ－４６４）、ＣＦＧ９２０、アビラテロン、又は酢酸アビラテロンなどのシトクロムＰ４５０ファミリーを標的とする小分子阻害剤；
・ スピノキシン（supinoxin）（ＲＸ－５９０２）などのＤＥＡＤボックスヘリカーゼ５を標的とする小分子阻害剤；
・ ＢＩ－８９１０６５などのディアブロＩＡＰ結合ミトコンドリアタンパク質を標的とする小分子阻害剤；
・ プララトレキセド又はペメトレキセド二ナトリウムなどのジヒドロ葉酸レダクターゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＭＳＣ２４９０４８４Ａ（ｎｅｄｉｓｅｒｔｉｂ）、ＶＸ－９８４、ＡｓｉＤＮＡ（ＤＴ－０１）、ＬＸＳ－１９６、又はソトラスタウリンなどのＤＮＡ依存性プロテインキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ラリメチニブ、ＲＧ－７３０４、ＧＳ－４８７５、又はＧＳ－５２９０などのマイトジェン活性化プロテインキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＢＩＯ－１１００６などのＭＡＲＣＫＳを標的とする小分子阻害剤；
・ ＧＳＫ－３１４５０９４などのＲＩＰＫ１を標的とする小分子阻害剤；
・ ＡＴ１３１４８又はＫＤ０２５などのＲｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ イリノテカン、フィルテカンペゴル、又はアムルビシンなどのＤＮＡトポイソメラーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＯＮＣ－２０１などのドーパミン受容体Ｄ２を標的とする小分子阻害剤；
・ ピノメトスタット（ＥＰＺ－５６７６）などのヒストンリジンメチルトランスフェラーゼのようなＤＯＴ１を標的とする小分子阻害剤；
・ タゼメトスタット、ＣＰＩ－１２０５、又はＰＦ－０６８２１４９７などのＥＺＨ２を標的とする小分子阻害剤；
・ ＴＶＢ－２６４０（Ｓａｇｉｍｅｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）などの脂肪酸シンターゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ベマリツズマブ（ＦＰＡ１４４）などの線維芽細胞成長因子を標的とする小分子阻害剤；
・ ＶＳ－４７１８、デファクチニブ、又はＧＳＫ２２５６０９８などの焦点接着キナーゼ２を標的とする小分子阻害剤；
・ プララトレキサートなどの葉酸受容体１を標的とする小分子阻害剤；
・ チオストレプトンなどのＦＯＸＭ１を標的とする小分子阻害剤；
・ ベラペクチン（ＧＲ－ＭＤ－０２）などのガレクチン３を標的とする小分子阻害剤；
・ レラコリラント（relacorilant）（ＣＯＲＴ－１２５１３４）などの糖質コルチコイド受容体を標的とする小分子拮抗薬；
・ ＣＢ－８３９（テラグレナスタット（telaglenastat））又はビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）が含まれるが、これらに限定されないグルタミナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ エラゴリックス、レルゴリクス、又はデガレリックスなどのＧＮＲＨＲを標的とする小分子阻害剤；
・ ベルズチファン（ＰＴ－２９７７（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．））などのＥＰＡＳ１を標的とする小分子阻害剤；
・ エパカドスタット、リンロドスタット（Ｆ－００１２８７）、ＰＦ－０６８４０００３、レスミノスタット、リンロドスタット（ＢＭＳ－９８６２０５）、ＥＯＳ－２００２７１、又はＫＨＫ－２４５５などのＩＤＯを標的とする小分子阻害剤；
・ 制限イボシデニブ（ＡＧ－１２０）、ボラシデニブ（ＡＧ－８８１）（ＩＤＨ１及びＩＤＨ２）、ＩＤＨ－３０５、又はエナシデニブ（ＡＧ－２２１）などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ（＋））を標的とする小分子阻害剤
・ ＺＤ－１４８０、バリシチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、イタシチニブ（ＩＮＣＢ０３９１１０）、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＺＤ－１４８０、バリシチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、レスタウルチニブ（ＦＬＴ３／ＪＡＫ２／ＴＲＫＡ）、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、マレイン酸イルギナチニブ（ＮＳ－０１８）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）（ＪＡＫ２／ＩＲＡＫ－１／ＣＳＦ１Ｒ／Ｆｌｔ３）、又はルキソリチニブなどのヤヌスキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ソトラシブ（ＡＭＧ－５１０）、ＣＯＴＩ－２１９、ＡＲＳ－３２４８、ＷＤＢ－１７８、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、ＳＭＬ－８－７３－１（Ｇ１２Ｃ）、化合物３１４４（Ｇ１２Ｄ）、Ｋｏｂｅ００６５、Ｋｏｂｅ／２６０２、（Ｒａｓ ＧＴＰ）、ＲＴ１１、又はアダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）などのＫＲＡＳを標的とする小分子阻害剤；
・ ＣＣ－９００１１などのリジンデメチラーゼ１Ａを標的とする小分子阻害剤；
・ トミボセルチブ（tomivosertib)（ｅＦＴ－５０８）などのＭＡＰＫ相互作用セリン／スレオニンキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ダクトリシブ（dactolisib）、オミパリシブ（omipalisib）、ボクスタリシブ（voxtalisib）、ゲダトリシブ、ＧＳＫ２１４１７９５、イナボリシブ（inavolisib）（ＲＧ６１１４）、サパニセルチブ（sapanisertib）、ＭＥ－３４４、シロリムス（経口ナノアモルファス製剤、がん）、ラセメチロシン（racemetyrosine）（ＴＹＭＥ－８８（ｍＴＯＲ／チトクロームＰ４５０３Ａ４））、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ－７７９）、ＣＣ－１１５、オナタセルチブ）ｎａｔａｓｅｒｔｉｂ）（ＣＣ－２２３）、ＳＦ－１１２６、ＰＱＲ－３０９（ビミラリシブ（bimiralisib））、ボクスタリシブ（voxtalisib）、又はＧＳＫ－２１２６４５８などのラパマイシンキナーゼ（ｍＴＯＲ）の機械的標的を標的とする小分子阻害剤；
・ ＡＬ－１０１（ＢＭＳ－９０６０２４）などのノッチ受容体を標的とする小分子阻害剤；
・ ＡＳＮ－００３、イナボリシブ（inavolisib）（ＲＧ６１１４）、アルペリシブ、ピクチリシブ、又はイデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））などのホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットを標的とする小分子阻害剤；
・ ボラセルチブ又はオンバンセルチブ（onvansertib）などのポロ様キナーゼ１を標的とする小分子阻害剤；
・ オラパリブ（ＭＫ７３３９）、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ＡＢＴ－７６７、パミパリブ（pamiparib）（ＢＧＢ－２９０）、フルアゾールパリ（fluazolepali）（ＳＨＲ－３１６２）、ニラパリブ（ＪＮＪ－６４０９１７４２）、ステノパリブ（stenoparib）（２Ｘ－１２１（ｅ－７４９９））、シミパリブ（simmiparib）、ＩＭＰ－４２９７、ＳＣ－１０９１４、ＩＤＸ－１１９７、ＨＷＨ－３４０、又はＣＫ－１０２などのポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＭＡＫ６８３などのポリコームタンパク質ＥＥＤを標的とする小分子阻害剤；
・ ＷＮＴ－９７４などのヤマアラシＯ－アシルトランスフェラーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ オナプリストンなどのプロゲステロン受容体を標的とする小分子アンタゴニスト；
・ ＨＰ－５０００、ロフェコキシブ、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナクナトリウム、オテナプロキシル（ＡＴＢ－３４６）、モフェゾラック、ＧＬＹ－２３０、ＴＲＫ－７００、ジクロフェナク、メロキシカム、パレコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、ＡＸＳ－０６、ジクロフェナクカリウム、再処方セレコキシブ（ＤＲＧＴ－４６）、ＡＡＴ－０７６、メイスオシュリ、ルミラコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ、ザルトプロフェン、ニメスリド、アニトラザフェン、アプリコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、フルミゾレ、フィロコキシブ、ロフェコキシブ、ルテカルピン、チルマコキシブ、ザルトプロフェン、又はイムレコキシブなどのプロスタグランジン－エンドペルオキシドシンターゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＭＳ２０３、ＰＦ－０６９３９９９９、ＧＳＫ３３６８７１５、又はＧＳＫ３３２６５９５などのタンパク質アルギニンＮメチルトランスフェラーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ－０９９）、ＲＭＣ－４５５０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＭＣ－４６３０（ＳＡＲ４４２７２０）、又は国際公開第２０１８／１７２９８４号、若しくは国際公開第２０１７／２１１３０３号に開示されている化合物などのＰＴＰＮ１１を標的とする小分子阻害剤；
・ ＲＧ－７３０４などのＲａｆ－１がん原遺伝子、セリン／スレオニンキナーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ タミバロテン（ＳＹ－１４２５）などのレチノイン酸受容体を標的とする小分子アンタゴニスト；
・ ＭＳＣ２３６３３１８Ａなどのリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼＢ１を標的とする小分子阻害剤；
・ タスキニモドなどのＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９を標的とする小分子阻害剤；
・ アップロレセランナトリウム（uproleselan sodium）（ＧＭＩ－１２７１）などセレクチンＥを標的とする小分子阻害剤；
・ Ｈ３Ｂ－８８００などのＳＦ３Ｂ１を標的とする小分子阻害剤；
・ ＹＣ８－０２などのサーチュイン－３を標的とする小分子阻害剤；
・ ソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、以前はＬＤＥ－２２５）、ビスモデギブ（ＧＤＣ－０４４９）、グラスデギブ（ＰＦ－０４４４９９１３）、イトラコナゾール、又はパチデギブ（patidegib）、タラデギブ（taladegib）などのＳＭＯを標的とする小分子阻害剤；
・ ＯＰＳ－２０１などのソマトスタチン受容体を標的とする小分子アンタゴニスト；
・ オパガニブ（Ｙｅｌｉｖａ（登録商標）、ＡＢＣ２９４６４０）などのスフィンゴシンキナーゼ２を標的とする小分子阻害剤；
・ ナパブカシン（ＢＢＩ－６０８）などのＳＴＡＴ３を標的とする小分子阻害剤；
・ Ｇ００７－ＬＫ又はステノパリブ（２Ｘ－１２１（ｅ－７４９９））などのタンキラーゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ガルニセルチブ、ＰＦ－０６９５２２２９などのＴＦＧＢＲ１を標的とする小分子阻害剤；
・ イデトレキセド（idetrexed）（ＯＮＸ－０８０１）などのチミジル酸シンターゼを標的とする小分子阻害剤；
・ ＣＭＧ－０９７などの腫瘍タンパク質ｐ５３を標的とする小分子阻害剤；
・ ＣＢ－５０８３などのバロシン含有タンパク質を標的とする小分子阻害剤；
・ オムビペピムト（ombipepimut）－Ｓ（ＤＳＰ－７８８８）などのＷＴ１を標的とする小分子阻害剤；
・ ＡＢ９２８又はナモデノソン（namodenoson）（ＣＦ１０２）などのアデノシン受容体を標的とする小分子アゴニスト；
・ クリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））、ＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ－００１、ＥＲＹ－ＡＳＰ）、カラスパルガーゼペゴル、又はペグアスパラガーゼなどのアスパラギナーゼを標的とする小分子アゴニスト；
・ ＭＴＬ－５０１などのＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質アルファを標的とする小分子アゴニスト；
・ インターロイキン２受容体サブユニットガンマ、エルトロンボパグ、リンタトリモド（rintatolimod）、ポリＩＣＬＣ（ＮＳＣ－３０１４６３）、リボクソン、アポキシム、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、Ｇ１００、ＰＥＰＡ－１０、エフトザネルミンアルファ（ＡＢＢＶ－６２１）、Ｅ－６８８７、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド（selgantolimod）（ＧＳ－９６８８）、ＶＴＸ－１４６３、ＮＫＴＲ－２６２、ＡＳＴ－００８、ＣＭＰ－００１、コビトリモド、チルソトリモド、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、レフィトリモド（lefitolimod）（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、又はＰＵＬ－０４２などの分化マーカーのクラスターを標的とする小分子アゴニスト；
・ ミトタンなどのシトクロムＰ４５０ファミリーを標的とする小分子アゴニスト；
・ ＲＧＴ－１００などのＤＥｘＤ／Ｈ－ｂｏｘヘリカーゼ５８を標的とする小分子アゴニスト；
・ 酢酸リュープロレリン、酢酸リュープロレリン徐放性デポー（ＡＴＲＩＧＥＬ）、パモ酸トリプトレリン、又は酢酸ゴセレリンなどのＧＮＲＨＲを標的とする小分子アゴニスト；
・ プレキシジェベルセン（prexigebersen）（ＢＰ１００１）などのＧＲＢ２を標的とする小分子アゴニスト；
・ オマベロキソロン（omaveloxolone）（ＲＴＡ－４０８）などのＮＦＥ２Ｌ２を標的とする小分子アゴニスト；
・ ミファムルチド（リポソーム）などのＮＯＤ２を標的とする小分子アゴニスト；
・ ＣＡ－１７０、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ラゼルチニブ（ＧＮＳ－１４８０；ＰＤ－Ｌ１／ＥＧＦＲなどのＰＤ－Ｌ１を標的とする小分子アゴニスト；
・ ノルゲスチマート＋エチニルエストラジオール（Ｔｒｉ－Ｃｙｃｌｅｎ）又はレボノルゲストレルなどのプロゲステロン受容体を標的とする小分子アゴニスト；
・ シンチロルゴン（cintirorgon）（ＬＹＣ－５５７１６）などのＲＡＲ関連オーファン受容体ガンマを標的とする小分子アゴニスト；
・ トレチノインなどのレチノイン酸受容体を標的とする小分子アゴニスト；
・ ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、又はサイクリックジＡＭＰなどのＳＴＩＮＧ１を標的とする小分子アゴニスト；
・ レボチロキシンナトリウムなどの甲状腺ホルモン受容体ベータを標的とする小分子アゴニスト；
・ ＢＤＢ－００１、ＤＳＰ－０５０９、ベルサトリモド（ＧＳ－９６２０）、ＬＨＣ－１６５、イミクイモド（ＴＭＸ－１０１）、レシクイモド、ＭＣＴ－４６５、ＲＧ－７８５４、ＮＫＴＲ－２６２、又は米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号、米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号、国際公開第２０１４／０５６９５３号、国際公開第２０１４／０７６２２１号、国際公開第２０１４／１２８１８９号号、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号、国際公開第２０１４／０２３８１３号、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号、若しくは米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号で開示される化合物などのＴＬＲ７を標的とする小分子アゴニスト；
・ タソネルミンなどの腫瘍壊死因子を標的とする小分子アゴニスト；
・ ＫＲｐｅｐ－２（Ａｃ－ＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲ－ＮＨ２）又はＫＲｐｅｐ－２ｄ（Ａｃ－ＲＲＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲＲＲ－ＮＨ２）などのＫＲＡＳを標的とする阻害ペプチド；
・ ＲＸ－０２０１などのＡＫＴ１を標的とするアンチセンス剤；
・ ＩＯＮＩＳ－ＡＲ－２．５Ｒｘなどのアンドロゲン受容体を標的とするアンチセンス剤；
・ ＥＺＮ－３０４２などの５を含むバキュロウイルスＩＡＰリピートを標的とするアンチセンス剤；
・ プレキシジェベルセンなどのＧＲＢ２を標的とするアンチセンス剤；
・ アパトルセンなどの熱ショックタンパク質２７を標的とするアンチセンス剤；
・ 抗ＫＲＡＳ Ｕ１アダプタ、ｓｉＧ１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ（商標）、又はｓｉＧ１２ＤエキソソームなどのＫＲＡＳを標的とするアンチセンス剤；
・ ダンヴァチルセン（danvatirsen）（ＩＯＮＩＳ－ＳＴＡＴ３－２．５Ｒｘ）などのＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス剤；
・ ＳＢ－７２８－ＴなどのＣ－Ｃモチーフケモカイン受容体を標的とする遺伝子療法；
・ ＥＧＥＮＥ－００１、タヴォキノゲンテルセプラスミド（tavokinogene telseplasmid）、ノガペンデキンアルファ（nogapendekin alfa）（ＡＬＴ－８０３）、ＮＫＴＲ－２５５、ＮＩＺ－９８５（ｈｅｔＩＬ－１５）、又はＭＤＮＡ－５５などのインターロイキンを標的とする遺伝子療法；
・ ＣＣ－９０００２、マグロリマブ（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）、ＡＯ－１７６（Ｖｘ－１００４）、ＩＢＩ－１８８、レムゾパリマブ（ＴＪＣ－４）、ＳＨＲ－１６０３、ＨＬＸ－２４、ＬＱ－００１、ＩＭＣ－００２、ＺＬ－１２０１、ＩＭＭ－０１、Ｂ６Ｈ１２、ＧｅｎＳｃｉ－０５９、ＴＡＹ－０１８、ＰＴ－２４０、１Ｆ８－ＧＭＣＳＦ、ＳＹ－１０２、ＫＤ－０１５、ＡＬＸ－１４８、ＡＫ－１１７、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、又は国際公開第１９９７／２７８７３号、国際公開第１９９９／４０９４０号、国際公開第２００２／０９２７８４号、国際公開第２００５／０４４８５７号、国際公開第２００９／０４６５４１号、国際公開第２０１０／０７００４７号、国際公開第２０１１／１４３６２４号、国際公開第２０１２／１７０２５０号、国際公開第２０１３／１０９７５２号、国際公開第２０１３／１１９７１４号、国際公開第２０１４／０８７２４８号、国際公開第２０１５／１９１８６１号、国際公開第２０１６／０２２９７１号、国際公開第２０１６／０２３０４０号、国際公開第２０１６／０２４０２１号、国際公開第２０１６／０８１４２３号、国際公開第２０１６／１０９４１５号、国際公開第２０１６／１４１３２８号、国際公開第２０１６／１８８４４９号、国際公開第２０１７／０２７４２２号、国際公開第２０１７／０４９２５１号、国際公開第２０１７０５３４２３号、国際公開第２０１７／１２１７７１号、国際公開第２０１７１９４６３４号、国際公開第２０１７／１９６７９３号、国際公開第２０１７／２１５５８５号、国際公開第２０１８／０７５８５７号、国際公開第２０１８／０７５９６０号、国際公開第２０１８／０８９５０８号、国際公開第２０１８／０９５４２８号、国際公開第２０１８／１３７７０５号、国際公開第２０１８／２３３５７５号、国際公開第２０１９／０２７９０３号、国際公開第２０１９／０３４８９５号、国際公開第２０１９／０４２１１９号、国際公開第２０１９／０４２２８５号、国際公開第２０１９／０４２４７０号、国際公開第２０１９／０８６５７３号、国際公開第２０１９／１０８７３３号、国際公開第２０１９／１３８３６７号、国際公開第２０１９／１４４８９５号、国際公開第２０１９／１５７８４３号、国際公開第２０１９／１７９３６６号、国際公開第２０１９／１８４９１２号、国際公開第２０１９／１８５７１７号、国際公開第２０１９／２０１２３６号、国際公開第２０１９／２３８０１２号、国際公開第２０１９／２４１７３２号、国際公開第２０２０／０１９１３５号、国際公開第２０２０／０３６９７７号、国際公開第２０２０／０４３１８８号、国際公開第２０２０／００９７２５号で開示される化合物などのＣＤ４７を標的とする抗体；
・ クローディキシマブなどのクローディン１８を標的とする抗体；
・ タファシタマブ（ＭＯＲ２０８；ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、イネビリズマブ（ＭＥＤＩ－５５１）、オビヌツズマブ、ＩＧＮ－００２、リツキシマブバイオシミラー（ＰＦ－０５２８０５８６）、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）、ＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＡＭＧ３３０、オトレルツズマブ（ＴＲＵ－０１６）、イサツキシマブ、フェルザルタマブ（ＭＯＲ－２０２）、ＴＡＫ－０７９、ＴＡＫ５７３、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、ＴＴＸ－０３０、セリクレルマブ（ＲＧ７８７６）、ＡＰＸ－００５Ｍ、ＡＢＢＶ－４２８、ＡＢＢＶ－９２７、ミタザリマブ（ＪＮＪ－６４４５７１０７）、レンジルマ、アレムツズマ、エマクツズマブ、ＡＭＧ－８２０、ＦＰＡ－００８（カビラリツマブ）、ＰＲＳ－３４３（ＣＤ－１３７／Ｈｅｒ２）、ＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ベランタマブマフォドチン（ＧＳＫ－２８５７９１６）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、シムルカフスプアルファ（simlukafusp alfa）（ＲＧ７４６１）、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、ＡＤＧ－１０６、ＢＴ－７４８０、ＰＲＳ－３４３（ＣＤ－１３７／ＨＥＲ２）、ＦＡＰ－４－ＩＢＢＬ（４－１ＢＢ／ＦＡＰ）、ラムシルマブ、ＣＤＸ－０１５８、ＣＤＸ－０１５９及びＦＳＩ－１７４、レラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、フィアンリマブ（ＲＥＧＮ－３７６７）、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、エンセリマブ（ＴＳＲ－０３３）、アチポツズマブ、ＢｒｅｖａＲｅｘ（Ｍａｂ－ＡＲ－２０．５）、ＭＥＤＩ－９４４７（オレクルマブ）、ＣＰＸ－００６、ＩＰＨ－５３、ＢＭＳ－９８６１７９、ＮＺＶ－９３０、ＣＰＩ－００６、ＰＡＴ－ＳＣ１、リツキシマブ（ＩＰＨ－２１０２）、ラクタマブ（ＩＰＨ－４１０２）、モナリズマブ、ＢＡＹ－１８３４９４２、ＮＥＯ－２０１（ＣＥＡＣＡＭ ５／６）、ヨウ素（１３１Ｉ）アパミスタマブ（１３１Ｉ－ＢＣ８（ｌｏｍａｂ－Ｂ））、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、デノスマブ、ＢＩＯＮ－１３０１、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、ＣＴＢ－００６、ＩＮＢＲＸ－１０９、ＧＥＮ－１０２９、ペピネマブ（ＶＸ－１５）、ボプラテリマブ（ＪＴＸ－２０１１）、ＧＳＫ３３５９６０９、コボリマブ（ＴＳＲ－０２２）、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０、又は国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１７／０９６２７６号、国際公開第２０１７／０９６１８９号、若しくは国際公開第２０１８／０８９６２８号で公開される化合物など分化マーカーのクラスターを標的とする抗体；
・ ＡＢ－１６Ｂ５などのクラステリンを標的とする抗体；
・ ラブリズマブ（ＡＬＸＮ－１２１０）などの補体成分を標的とする抗体；
・ イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ザリフレリマブ（ＡＧＥＮ１８８４）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、イピリムマブバイオシミラー（ＣＳ－１００２）、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＢＰＩ－００２、又はＨＢＭ－４００３などのＣＴＬＡ４を標的とする抗体；
・ ＢＭＳ－９８６２５３（ＨｕＭａｘ－Ｉｎｆｌａｍ）などのＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンドを標的とする抗体；
・ デムシズマブなどのデルタ様標準ノッチリガンド４を標的とする抗体；
・ フィバツズマブ（ＫＢ－００４）などのＥＰＨ受容体Ａ３を標的とする抗体；
・ モドツキシマブ、セツキシマブサロタロカン（ＲＭ－１９２９）、セリバンツマブ、ネシツムマブ、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ－４１４）、トムゾツキシマブ、デパツキシズマブ（ＡＢＴ－８０６）、又はセツキシマブなどの上皮成長因子受容体を標的とする抗体；
・ オポルツズマブモナトックス（ＶＢ４－８４５）などの上皮細胞接着分子を標的とする抗体；
・ ＧＡＬ－Ｆ２、Ｂ－７０１（ボファタマブ）などの線維芽細胞成長因子を標的とする抗体；
・ ＭＰ－０２５０などの肝細胞増殖因子を標的とする抗体；
・ カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）、ゲボキズマブ（ＶＰＭ０８７）、ＣＪＭ－１１２、グセルクマブ、タラコツズマブ（talacotuzumab）（ＪＮＪ－５６０２２４７３）、シルツキシマブ、又はトシリズマブなどのインターロイキンを標的とする抗体；
・ ＡＢＢＶ－０８５又はクサツズマブ（ＡＲＧＸ－１１０）などのＬＲＲＣ１５を標的とする抗体；
・ ＢＭＳ－９８６１４８、ＳＥＬ－４０３、又は抗ＭＳＬＮ－ＭＭＡＥなどのメソセリンを標的とする抗体；
・ テリソツズマブベドチン（telisotuzumab vedotin）（ＡＢＢＶ－３９９）などのＭＥＴを標的とする抗体；
・ ランドグロズマブ（landogrozumab）などのミオスタチンを標的とする抗体；
・ タレクツマブ（tarextumab）などのノッチ受容体を標的とする抗体；
・ ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＧ－４０４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、コシベリマブ（ＣＫ－３０１）、ササンリマブ（ＰＦ－０６８０１５９１）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ジンベレリマブ（ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５））、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、レチファンリマブ（ＭＧＡ－０１２）、ＢＩ－７５４０９１、バルスチリマブ（ＡＧＥＮ－２０３４）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、プロルゴリマブ（ＢＣＤ－１００）、ロダポリマブ（ＬＹ－３３０００５４）、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ブジガリマブ（ＡＢＢＶ－１８１）、ＢＡＴ－１３０６、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５）、エンバフォリマブ（ＫＮ－０３５）、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、スパルタリズマブ（ＰＤＲ－００１）、又は国際公開第２０１８／１９５３２１号、国際公開第２０２０／０１４６４３号、国際公開第２０１９／１６０８８２号、若しくは国際公開第２０１８／１９５３２１号に開示されている化合物などのＰＤ－１を標的とする抗体；
・ ＳＡＲ４３９４５９、ＡＢＢＶ－１５１、ＮＩＳ７９３、ＸＯＭＡ ０８９、又は国際公開第２０１９／１０３２０３号に開示されている化合物などのＴＧＦＢ１を標的とする抗体；
・ ベバシズマブ、バヌシズマブ、又はファリシマブ（faricimab）などの血管内皮増殖因子Ａを標的とするための抗体；
・ ＩＢＩ－３２２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＴＪ－Ｌ１Ｃ４（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＨＸ－００９（ＣＤ４７／ＰＤ－１）、ＰＭＣ－１２２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＰＴ－２１７、（ＣＤ４７／ＤＬＬ３）、ＩＭＭ－２６０１１（ＣＤ４７／ＦＬＴ３）、ＩＭＭ－０２０７（ＣＤ４７／ＶＥＧＦ）、ＩＭＭ－２９０２（ＣＤ４７／ＨＥＲ２）、ＢＨ２９ｘｘ（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＭ－０３（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＩＭＭ－２５０２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＨＭＢＤ－００４Ｂ（ＣＤ４７／ＢＣＭＡ）、ＨＭＢＤ－００４Ａ（ＣＤ４７／ＣＤ３３）、ＴＧ－１８０１（ＮＩ－１７０１）、又はＮＩ－１８０１などのＣＤ４７を標的とする二重特異性抗体；
・ ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＲＯ－７２４７６６９（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＧ７７６９（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、又はＴＡＫ－２５２（ＰＤ－１／ＯＸ４０ＬなどのＰＤ－１を標的とする二重特異性抗体）；
・ ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＧＥＮ－１０４６（ＰＤ－Ｌ１／４－１ＢＢ）、ビントラフスプアルファ（Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン））、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、又はＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）などのＰＤ－Ｌ１を標的とする二重特異性抗体；
・ ＡＭＧ－１６０（ＰＳＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－２１２（ＰＳＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２７（ＦＬＴ３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－５６２（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＡＭＧ－５９６（ＥＧＦＲｖＩＩＩ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－６７３（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－７０１（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－７５７（ＤＬＬ３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ－９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、ｈｕＧＤ２－ＢｓＡｂ（ＣＤ３／ＧＤ２）、ＰＦ－０６６７１００８（Ｃａｄｈｅｒｉｎｓ／ＣＤ３）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＥＲＹ９７４、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＧＥＭ３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）、ＧＥＭｏａｂ（ＣＤ３／ＰＳＣＡ）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＭＣＬＡ－１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＪＮＪ－０８１９、ＪＮＪ－７５６４（ＣＤ３／ｈｅｍｅ）、ＪＮＪ－６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ－００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）、ＭＧＤ－００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）、ＩＭＣｇｐ１００（ＣＤ３／ｇｐ１００）、ＸｍＡｂ－１４０４５（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、カツマキソマブ（ＣＤ３／ＥｐＣＡＭ）、ＲＥＧＮ－４０１８（ＭＵＣ１６／ＣＤ３）、ＲＧ６０２６、ＲＧ６０７６、ＲＧ６１９４、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＧＲＢ－１３０２（ＣＤ３／Ｅｒｂｂ２）、ＧＲＢ－１３４２（ＣＤ３８／ＣＤ３）、ＧＥＭ－３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）、ＰＦ－０６８６３１３５（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＳＡＲ４４０２３４（ＣＤ３／ＣＤｗ１２３）、ＪＮＪ－９３８３（ＭＧＤ－０１５）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９／ＣＤ３）、オドロネクスタマブ（ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０ｘＣＤ３））、プラモタマブ（ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０））、モスネツズマブ（ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３））、ＡＭＧ－４２４（ＣＤ３８／ＣＤ３）、チドゥタマブ（ＸｍＡｂ－１８０８７（ＳＳＴＲ２／ＣＤ３））、又はデュボルツキシズマブ（duvortuxizumab）（ＪＮＪ－６４０５２７８１）（ＣＤ１９／ＣＤ３）などのＴ細胞誘導因子（ＣＤ３を標的とする）；
・ ＨＬＡ－Ａ２４０２／ＨＬＡ－Ａ０２０１制限エピトープペプチドワクチンなどのｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼを標的とするワクチン
・ ＰＳＶ－ＡＭＬ（ＰｈｏｓｐｈｏＳｙｎＶａｘ）などの熱ショックタンパク質２７を標的とするワクチン；
・ ＩＯ－１２０＋ＩＯ－１０３（ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２ワクチン）又はＩＯ－１０３などのＰＤ－Ｌ１を標的とするワクチン；
・ ＭＶＡ－ｐ５３などの腫瘍タンパク質ｐ５３を標的とするワクチン；
・ ＷＴ－１アナログペプチドワクチン（ＷＴ１－ＣＴＬ）などのＷＴ１を標的とするワクチン；
・ 腫瘍溶解物／ＭＵＣ１／サバイビンＰｅｐＴｉｖａｔｏｒをロードした樹状細胞ワクチンなどのバキュロウイルスＩＡＰリピート含有５を標的とする細胞療法；
・ ＤＣ－Ａｄ－ＧＭＣＡＩＸなどの炭酸脱水酵素を標的とする細胞療法；
・ ＣＣＲ５－ＳＢＣ－７２８－ＨＳＰＣなどのＣ－Ｃモチーフケモカイン受容体を標的とする細胞療法；
・ ＣＤ１９－ＡＲＴＥＭＩＳ、ＴＢＩ－１５０１、ＣＴＬ－１１９ ｈｕＣＡＲＴ－１９ Ｔ細胞、ｌ ｉｓｏ－ｃｅｌ、リソカブタゲンマラルユーセル（lisocabtagene maraleucel）（ＪＣＡＲ－０１７）、アキシカブタジンシロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ｙｅｓｃａｒｔａ（登録商標））、アキシカブタジンシロロイセル（ＫＴＥ－Ｘ１９）、ＵＳ７７４１４６５、ＵＳ６３１９４９４、ＵＣＡＲＴ－１９、タベレクルセル（tabelecleucel）（ＥＢＶ－ＣＴＬ）、Ｔチサゲンレクロイセル（tisagenlecleucel）－Ｔ（ＣＴＬ０１９）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ｚｅｔａ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔ細胞、ＣＤ１９／４－１ＢＢＬ装甲ＣＡＲＴ細胞療法、Ｃ－ＣＡＲ－０１１、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＣＤ１９ＣＡＲ－２８－ゼータＴ細胞、ＰＣＡＲ－０１９、ＭａｔｃｈＣＡＲＴ、ＤＳＣＡＲ－０１、ＩＭ１９ ＣＡＲ－Ｔ、ＴＣ－１１０、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ－細胞療法（Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉ Ｋｅｂａｎｇｓａａｎ Ｍａｌａｙｓｉａ）、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（急性リンパ芽球性白血病／非ホジキンリンパ腫、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（サイレントＩＬ－６発現、がん、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ療法バイオ医薬療法技術）、ＭＢ－ＣＡＲＴ２０１９．１（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＧＣ－１９７（ＣＤ１９／ＣＤ７）、ＣＬＩＣ－１９０１、ＥＴ－０１９００３、抗－ＣＤ１９－ＳＴＡＲ－Ｔ細胞、ＡＶＡ－００１、ＢＣＭＡ－ＣＤ１９ ｃＣＡＲ（ＣＤ１９／ＡＰＲＩＬ）、ＩＣＧ－１３４、ＩＣＧ－１３２（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＣＴＡ－１０１、ＷＺＴＬ－００２、デュアル抗ＣＤ１９／抗ＣＤ２０ＣＡＲ Ｔ細胞（慢性リンパ球性白血病／Ｂ細胞リンパ腫）、ＨＹ－００１、ＥＴ－０１９００２、ＹＴＢ－３２３、ＧＣ－０１２（ＣＤ１９／ＡＰＲＩＬ）、ＧＣ－０２２（ＣＤ１９／ＣＤ２２）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ｚｅｔａ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ、ＵＣＡＲ－０１１、ＩＣＴＣＡＲ－０１４、ＧＣ－００７Ｆ、ＰＴＧ－０１、ＣＣ－９７５４０、ＧＣ－００７Ｇ、ＴＣ－３１０、ＧＣ－１９７、チサゲンレクロイセル－Ｔ、ＣＡＲＴ－１９、チサゲンレクロイセル（ＣＴＬ－０１９））、抗ＣＤ２０ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（非ホジキンリンパ腫）、ＭＢ－ＣＡＲＴ２０１９．１（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＷＺＴＬ－００２デュアル抗ＣＤ１９／抗ＣＤ２０ ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＩＣＧ－１３２（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＡＣＴＲ７０７ ＡＴＴＣＫ－２０、ＰＢＣＡＲ－２０Ａ、ＬＢ－１９０５、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ３３、ＣＤ３３ＣＡＲＴ、デュアル抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、ＣＡＲＴ－ｄｄＢＣＭＡ、ＭＢ－１０２、ＩＭ－２３、ＪＥＺ－５６７、ＵＣＡＲＴ－１２３、ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、ＩＣＴＣＡＲ－０５２、Ｔｎ ＭＵＣ－１ ＣＡＲ－Ｔ、ＩＣＴＣＡＲ－０５３、ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、ＡＵＴＯ－２、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０１１、抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、ＣＡＲＴ－ｄｄＢＣＭＡ、ＢＣＭＡ－ＣＳ１ ｃＣＡＲ、ＣＹＡＤ－０１（ＮＫＧ２Ｄ ＬＩＧＡＮＤ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲ）、ＫＤ－０４５、ＰＤ－Ｌ１ ｔ－ｈａＮＫ、ＢＣＭＡ－ＣＳ１ ｃＣＡＲ、ＭＥＤＩ５０８３、抗ＣＤ２７６ ＣＡＲＴ、又は国際公開第２０１２／０７９０００号若しくは国際公開第２０１７／０４９１６６号に開示されている治療法が含まれるが、これらに限定されない分化マーカーのクラスターを標的とするための細胞療法；
・ ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＰＳＭＡ又はＣＡＲＴ－ＰＳＭＡ－ＴＧＦβＲＤＮなどの葉酸ヒドロラーゼ１を標的とする細胞療法；
・ ＣＰＧ３－ＣＡＲ（ＧＬＹＣＡＲ）などのＧＳＴＰ１を標的とする細胞療法；
・ ＦＨ－ＭＣＶＡ２ＴＣＲ又はＮｅｏＴＣＲ－Ｐ１などのＨＬＡ－Ａを標的とする細胞療法；
・ ＣＳＴ－１０１などのインターロイキンを標的とする細胞療法；
・ 抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＴＣＲ ＰＢＬなどのＫＲＡＳを標的とする細胞療法；
・ 抗ｃＭｅｔ ＲＮＡ ＣＡＲ ＴなどのＭＥＴを標的とする細胞療法；
・ ＪＣＡＲ－０２０などのＭＵＣ１６を標的とする細胞療法；
・ ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）などのＰＤ－１を標的とする細胞療法；
・ ＢＰＸ－７０１などのＰＲＡＭＥを標的とする細胞療法；
・ ＫＩＴＥ－４３９などの形質転換タンパク質Ｅ７を標的とする細胞療法；
・ ＷＴ１－ＣＴＬ、ＡＳＰ－７５１７、又はＪＴＣＲ－０１６などのＷＴ１を標的とする細胞療法；
例示的な併用療法
リンパ腫又は白血病併用療法

【0396】

一部の化学療法剤は、リンパ腫又は白血病の治療に適する。これらの薬剤としては、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、チンエアンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、βアレチン、ＢＭＳ－３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ－３４１）、ブリオスタチン１、ブルスルファン、カムパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、クロラムブシル、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クルクミン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、シクロホスファミド、シクロポリン、シタラビン、デニロイキン・ディフティトックス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴ－ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシド）、エンザスタウリン、エポエチン、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、ＦＲ（フルダラビン及びリツキシマブ）、ゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（超分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、及びシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、インターフェロンα－２ｂ、イキサベピロン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、及びプレドニゾロン）、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、ω－３脂肪酸、Ｏｍｒ－ＩｇＧ－ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペリフォシン（perifosin）、プレドニゾロン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンα、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びＣＨＯＰ）、Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ及びＣＶＰ）、Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブ及びＦＣＭ）、Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ及びＩＣＥ）、Ｒ－ＭＣＰ（リツキシマブ及びＭＣＰ）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、サルグラモスチム、シルデナフィルシトレート、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ－７７９）、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ＳＡＨＡ（スベラニリロヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）が挙げられる。

【0397】

１つの修正アプローチは、モノクローナル抗体が、インジウム－１１１、イットリウム－９０、及びヨウ素－１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射線免疫療法である。併用療法の例には、ヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、及びＣＨＯＰを伴うＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。

【0398】

上記の療法は、幹細胞移植又は治療を補充又は組み合わせてもよい。治療処置としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞支持を伴う骨髄切除、インビトロで治療された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト－６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、及び非骨髄切除性同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
非ホジキンリンパ腫の併用療法

【0399】

非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のリンパ腫の治療には、モノクローナル抗体の使用、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、プレドニゾン）、すべて任意選択的にリツキシマブ（Ｒ）などを含む）、放射線免疫療法、及びそれらの組み合わせ、特に抗体療法の化学療法との統合が含まれる。

【0400】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの治療用の非コンジュゲート型モノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒト又はヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ－４０、及び抗ＣＤ７４が含まれる。

【0401】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの治療に使用される実験的な抗体薬剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ－４０、ＣＨＩＲ－１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、及びベバシズマブが含まれる。

【0402】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準レジメンの例には、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、Ｒ－ＦＣＭ、Ｒ－ＣＶＰ、及びＲ－ＭＣＰが含まれる。

【0403】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する放射線免疫療法の例には、イットリウム９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））及びヨウ素１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が含まれる。
マントル細胞リンパ腫の併用療法

【0404】

マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療には、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ、ＦＣＭなどの併用化学療法が含まれる。これらのレジメンにモノクローナル抗体リツキシマブを補充して、Ｒ－ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ－Ｒ及びＲ－ＦＣＭの併用療法を形成することもできる。ＭＣＬを治療するために、上記の治療法のうちのいずれかを幹細胞移植又はＩＣＥと組み合わせることができる。

【0405】

ＭＣＬを治療する代替アプローチは免疫療法である。１つの免疫療法は、リツキシマブなどのモノクローナル抗体を使用する。もう１つは、個々の患者の腫瘍の遺伝的構造に基づくＧＴＯＰ－９９などのがんワクチンを使用する。

【0406】

ＭＣＬを治療するための修正アプローチは、モノクローナル抗体がヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））及びイットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射線免疫療法である。別の例では、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）はＣＨＯＰによる連続治療で使用される。

【0407】

ＭＣＬを治療する他のアプローチには、自家幹細胞移植と高用量化学療法の併用、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）又はＰＳ－３４１）などのプロテアソーム阻害剤の投与、又は特にリツキシマブと組み合わせたサリドマイドなどの抗血管新生剤の投与が含まれる。

【0408】

別の治療アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせて、Ｂｃｌ－２タンパク質の分解を引き起こし、オブリメルセンなどの化学療法に対するがん細胞の感受性を高める薬物を投与することである。

【0409】

さらなる治療アプローチは、ｍＴＯＲ阻害剤の投与を含み、これは、細胞増殖の阻害、さら細胞死につながり得る。非限定的な例は、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ－７７９）、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＳＦ－１１２６、ＰＱＲ－３０９（ビミラリシブ）、ボクスタリシブ、ＧＳＫ－２１２６４５８、及びテムシロリムスとＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、又は他の化学療法剤との併用である。

【0410】

ＭＣＬに対する他の最近の療法が開示されている。そのような例には、フラボピリドール、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬデスレセプターＤＲ４及びＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ－３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、及びゲルダナマイシン（１７ ＡＡＧ）が含まれる。
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の併用療法

【0411】

ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（Waldenstrom's Macroglobulinemia、ＷＭ）の治療に使用される治療薬には、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ－９６、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、βアレチン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カムパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴ－ＰＡＣＥ、エンザスタウリン、エポエチンα、エプラツズマブ（ｈＬＬ２－抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イブルチニブ、イホスファミド、インジウム－１１１モノクローナル抗体ＭＮ－１４、ヨウ素－１３１トシツモマブ、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モノクローナル抗体ＣＤ１９（チサゲンレクロイセル－Ｔ、ＣＡＲＴ－１９、ＣＴＬ－０１９など）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペントスタチン、ペリホシン（perifosine）、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、トシツモマブ、ウロクプルマブ、ベルツズマブ、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、ＷＴ１ １２６－１３４ペプチドワクチン、ＷＴ－１アナログペプチドワクチン、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン、イットリウム－９０ヒト化エプラツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0412】

ＷＭの治療に使用される治療処置の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートによる骨髄切除、インビトロ治療による末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法及び骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫併用療法

【0413】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に使用される治療薬には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭのために列挙された多くの薬剤、並びにＩＣＥ及びＲＩＣＥなどのそれらの任意の組み合わせが含まれる。
慢性リンパ球白血病併用療法

【0414】

慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）の治療に使用される治療薬の例には、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭのために列挙された多くの薬剤、ＣＶＰ、Ｒ－ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ－ＩＣＥ、ＦＣＲ、ＦＲという一般的な併用レジメンを含む併用化学療法及び化学免疫療法が含まれる。
乳がん併用療法

【0415】

乳がんの治療に使用される治療薬には、アルブミン結合パクリタキセル、アナストロゾール、アテゾリズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イキサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ペルツズマブ、タモキシフェン、トレミフェン、トラスツズマブ、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
トリプルネガティブ乳がん併用療法

【0416】

トリプルネガティブ乳がんの治療に使用される治療薬には、アテゾリズマブ、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、パクリタキセル、及びそれらの組み合わせが含まれる。
大腸がん併用療法

【0417】

大腸がんの治療に使用される治療薬には、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
食道及び食道胃接合部がん併用療法

【0418】

食道及び食道胃接合部がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
胃がん併用療法

【0419】

胃がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
頭頸部がん併用療法

【0420】

頭頸部がんの治療に使用される治療薬には、アファチニブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、セテュキマブ、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
非小細胞肺がん併用療法

【0421】

非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用される治療薬には、アファチニブ、アルブミン結合パクリタキセル、アレクチニブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びこれらの任意の組み合わせが含まれる。
小細胞肺がん併用療法

【0422】

小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療に使用される治療薬には、アテゾリズマブ、ベンダムスタイム、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イピリムマブ、イリノテカン、ニボルマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
卵巣がん併用療法

【0423】

卵巣がんの治療に使用される治療薬には、５－フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタキセル、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキセメスタン、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リポソームドキソルビシン、酢酸メゲストロール、メルファラン、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、トポテカン、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
追加の例示された併用療法

【0424】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、Ｔｒｏｐ－２結合剤、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＳＩＲＰαアンタゴニスト、ＦＬＴ３Ｒアゴニスト、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＭＣＬ１阻害剤、ＣＣＲ８結合剤、ＨＰＫ１アンタゴニスト、ＤＧＫａ阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＴＲＥＭ１結合剤、ＴＲＥＭ２結合剤、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１又はＴＧＦβ３）結合剤、及びＣＡＲ－Ｔ細胞療法から選択される１つ以上の治療薬とともに投与される。

【0425】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、抗Ｔｒｏｐ－２抗体（例えば、サシツズマブゴビテカン、ＳＫＢ－２６４、ＪＳ－１０８（ＤＡＣ－００２）、ダトポタマブデルキステカン、ＢＡＴ－８００３）、抗ＣＤ４７抗体又はＣＤ４７遮断薬（例えば、マグロリマブ、ＤＳＰ－１０７、ＡＯ－１７６、ＡＬＸ－１４８、ＩＢＩ－１８８、レムゾパルリマブ、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２）、抗ＳＩＲＰα抗体（例えば、ＧＳ－０１８９）、ＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＧＳ－３５８３）、抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ジムベレリマブ）、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、ＧＳ－４２２４）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、小分子ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＧＳ－９７１６）、小分子ＨＰＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ－６４５１）、ＨＰＫ１分解剤（ＰＲＯＴＡＣ、例えば、ＡＲＶ－７６６）、小分子ＤＧＫａ阻害剤、小分子ＣＤ７３阻害剤（例えば、ＡＢ６８０）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、オレクルマブ）、デュアルＡ_２ａ／Ａ_２ｂアデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、エトルマデナント（ＡＢ９２８））、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８）、抗ＴＲＥＭ１抗体（例えば、ＰＹ１５９）、抗ＴＲＥＭ２抗体（例えば、ＰＹ３１４）、ＴＧＦβトラップ（例えば、ビントラフスプアルファ、ＡＧＥＮ－１４２３）、抗ＴＧＦβ１抗体（例えば、ＳＲＫ－１８１）、及びＣＡＲ－Ｔ細胞療法（例えば、アキシカブタジンシロロイセル、ブレクスカブタジンオートロイセル、チサゲンレクロイセル）から選択される１つ以上の治療薬とともに投与される。

【0426】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、抗ＰＤ－１抗体及び小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、及び抗ＴＩＧＩＴ抗体とともに投与される。

【0427】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、抗ＰＤ－１抗体及びデュアルＡ_２ａ／Ａ_２ｂアデノシン受容体アンタゴニストとともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、抗ＰＤ－１抗体、小分子ＣＤ７３阻害剤、及びデュアルＡ_２ａ／Ａ_２ｂアデノシン受容体アンタゴニストとともに投与される。

【0428】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、マグロリマブ、ＧＳ－０１８９、ＧＳ－３５８３、ジムベレリマブ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－９７１６、ＧＳ－６４５１、ＡＢ６８０、エトルマデナント（ＡＢ９２８）、ドムバナリマブ、ＡＢ３０８、ＰＹ１５９、ＰＹ３１４、ＳＲＫ－１８１、アキシカブタジンシロロイセル、及びブレクスカブタジンオートロイセルから選択される１つ以上の治療薬とともに投与される。

【0429】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙとともに投与される。

【0430】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、マグロリマブとともに投与される。

【0431】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ジムベレリマブとともに投与される。

【0432】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ジムベレリマブ及びドムバナリマブとともに投与される。

【0433】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ジムベレリマブ及びエトルマデナント（ＡＢ９２８）とともに投与される。

【0434】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ジムベレリマブ、ＡＢ６８０、及びエトルマデナント（ＡＢ９２８）から選択される１つ以上の治療薬とともに投与される。

【0435】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、アキシカブタジンシロロイセル又はブレクスカブタジンオートロイセルとともに投与される。

【0436】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＦＬＴ３Ｒアゴニストとともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＦＬＴ３リガンドとともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、例えば、国際公開第２０２０／２６３８３０号に記載されるように、ＦＬＴ３Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質とともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＧＳ－３５８３又はＣＤＸ－３０１とともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６）は、ＧＳ－３５８３とともに投与される。
診断的使用

【0437】

本明細書では、ＣＣＲ８発現に関連する疾患、障害又は状態の検出、診断及びモニタリングのために抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）、ポリペプチド並びにポリヌクレオチドを使用する方法が提供される（通常の試料と比較して増加又は減少のいずれか、及び／又は通常エピトープ発現を欠く組織及び／又は細胞における発現の存在などの不適切な発現）。本明細書で提供されるのは、患者が本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質による治療に応答するかどうかを決定する方法である。

【0438】

いくつかの実施形態では、この方法は、抗ＣＣＲ８抗体を使用してＣＣＲ８を発現する細胞を患者が有するかどうかを検出することを含む。いくつかの実施形態では、検出方法は、試料を抗体、ポリペプチド、又はポリヌクレオチドと接触させることと、結合のレベルが参照試料又は比較試料（対照など）のレベルとは異なるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載の抗体又はポリペプチドが対象に対して適切な治療であるかどうかを決定するのに有用であり得る。

【0439】

いくつかの実施形態では、細胞又は細胞／組織溶解物を抗ＣＣＲ８抗体と接触させ、抗体と細胞との間の結合を決定する。試験細胞が同じ組織型の参照細胞と比較して結合活性を示す場合、対象が本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質による治療から利益を得るであろうことを示し得る。いくつかの実施形態では、試験細胞は、ヒト組織に由来する。いくつかの実施形態では、試験細胞は、ヒト血液由来である。

【0440】

特異的抗体－抗原結合を検出するための当該技術分野で既知の様々な方法を使用することができる。実施され得る例示的なイムノアッセイは、蛍光偏光イムノアッセイ（fluorescence polarization immunoassay、ＦＰＩＡ）、蛍光イムノアッセイ（fluorescence immunoassay、ＦＩＡ）、酵素イムノアッセイ（enzyme immunoassay、ＥＩＡ）、比濁阻害イムノアッセイ（nephelometric inhibition immunoassay、ＮＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（enzyme linked immunosorbent assay、ＥＬＩＳＡ）、及び放射線免疫測定（radioimmunoassay、ＲＩＡ）を含む。インジケータ部分又は標識基は、対象抗体に結合することができ、アッセイ機器及び適合性イムノアッセイ手順の利用可能性によって多くの場合決定される方法の様々な使用の必要性を満たすように選択される。適切な標識には、放射性核種（例えば、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３５Ｓ、^３Ｈ、又は^３２Ｐ）、酵素（例えば、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、又はβ－ガラクトシダーゼ）、蛍光部分又はタンパク質（例えば、フルオレセイン、ローダミン、フィコエリトリン、ＧＦＰ、又はＢＦＰ）、又は発光部分（例えば、ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．から供給されたＱｄｏｔ（商標）ナノ粒子）が含まれるが、これらに限定されない。上記の様々な免疫アッセイを実施する際に使用される一般的な技術は、当業者に既知である。

【0441】

診断の目的で、抗体を含むポリペプチドは、当該技術分野で知られている放射性同位体、蛍光標識、及び様々な酵素基質標識を含むがこれらに限定されない検出可能な部分で標識され得る。標識を抗体にコンジュゲートさせる方法は、当該技術分野で既知である。

【0442】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、標識される必要はなく、その存在は、第１の抗ＣＣＲ８抗体に結合する第２の標識抗体を使用して検出され得る。

【0443】

いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ８抗体は、競合結合アッセイ、直接及び間接サンドイッチアッセイ、並びに免疫沈降アッセイなどの任意の既知のアッセイ方法において用いることができる。Ｚｏｌａ、モノクローナル抗体：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｐｐ．１４７－１５８（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９８７）。

【0444】

抗ＣＣＲ８抗体及びポリペプチドはまた、インビボイメージングなどのインビボ診断アッセイに使用することができる。概して、抗体又はポリペプチドは、目的の細胞又は組織が免疫シンチグラフィーを使用して局在化され得るように、放射性核種（^１１１Ｉｎ、^９９Ｔｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^３Ｈ、又は本明細書に概説されているモノを含む他の放射性核種標識など）で標識される。

【0445】

抗体はまた、当該技術分野で周知の技術を使用して、病理中の染色試薬として使用され得る。

【0446】

いくつかの実施形態では、第１の抗体が診断用に使用され、第２の抗体が治療薬として使用される。いくつかの実施形態では、第１及び第２の抗体は異なる。いくつかの実施形態では、第１の抗体は、非ヒト由来のものであり、治療薬はヒト由来である。いくつかの実施形態では、第１及び第２の抗体は、別個のエピトープに結合することによって、同時に抗原に結合することができる。
ＶＩＩ．キット／製造品

【0447】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかで使用するためのキット、薬剤、組成物、及び単位剤形も本明細書で提供される。

【0448】

キットは、本明細書に提供される抗体及び／又は融合タンパク質（例えば、７－Ｂ１６、１－Ｋ１７など）又は単位剤形並びに／又は製造品を含む１つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、単位投与量が、１つ以上の追加の薬剤を含むか、又は含まない、本明細書で提供される抗体及び／又は融合タンパク質を含む所定量の組成物を含む、単位投与量が提供される。いくつかの実施形態では、かかる単位投与量は、注射用の単回使用プレフィルドシリンジで供給される。いくつかの実施形態では、単位投与量に含有される組成物は、生理食塩水、スクロースなど、ホスフェートなどの緩衝液を含み得、及び／又は安定かつ有効なｐＨ範囲内で製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、適切な液体、例えば、滅菌水の添加時に再構成され得る凍結乾燥粉末として提供され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、スクロース及びアルギニンを含むがこれらに限定されない、タンパク質凝集を阻害する１つ以上の物質を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ヘパリン及び／又はプロテオグリカンを含む。

【0449】

いくつかの実施形態では、単位用量で使用される抗体及び／又は融合タンパク質の量は、記載される記載される様々な方法及び／又は組成物についての本明細書で提供される量のうちのいずれかであり得る。

【0450】

いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のうちのいずれかによるがんの治療における使用のための説明書をさらに含む。キットは、個々の適した又は治療の選択の説明をさらに含み得る。キットにおいて供給される説明書は、典型的には、ラベル又は添付文書（例えば、キットに含まれる紙のシート）に関する書面による説明書であるが、機械可読説明書（例えば、磁気又は光学記憶ディスク上で運搬される説明書）も許容される。いくつかの実施形態では、キットは、別の治療薬をさらに含む。

【0451】

キットは、適した包装にある。適した包装には、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装（例えば、密封されたマイラー又はプラスチック袋）などが含まれるが、これらに限定されない。キットは、任意選択的に、緩衝液及び解釈情報などの追加の構成要素を提供し得る。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性包装などを含む製造品も提供する。

【実施例】

【0452】

以下に論じられる実施例は、本発明の純粋な例示であることを意図しており、いかなる方法でも本発明を限定するものとみなされるべきではない。実施例は、以下の実験がすべて又は実施された唯一の実験であることを表すことを意図するものではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関する正確性を確保する努力が払われているが、いくらかの実験誤差及び偏差を考慮する必要がある。特に示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又は大気圧近くである。
実施例１：ヒト腫瘍におけるＣＣＲ８ ｍＲＮＡ発現の評価

【0453】

様々なヒト腫瘍におけるＣＣＲ８ ｍＲＮＡの発現を、シリーズアクセッション番号ＧＳＥ１３２０４下で、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓデータベースで公的に入手可能なデータを使用して決定し、Ｂｌｏｏｄｓｐｏｔを介してアクセスした（Ｂａｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４４（Ｄ１）：Ｄ９１７－９２４（２０１６）、Ｈａｆｅｒｌａｃｈ，Ｔｏｒｓｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２８：２５２９－３７（２０１０）、及びＫｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １４２，８０２－８０７（２００８）を参照されたい）。Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia、Ｔ－ＡＬＬ）を有する患者の１０％が、健康な骨髄において観察された最大値を超えるＣＣＲ８ ｍＲＮＡレベルを有することが見出された（図１）。

【0454】

ＣＣＲ８ ｍＲＮＡ発現レベルはまた、ＯｍｉｃＳｏｆｔ ＯｎｃｏＬａｎｄ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙから得られたＲＮＡ配列決定データ、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓデータベース及びＭｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｏｒｔａｌ（ＭＭＧＰ）を含む複数の研究からの血液関連がんのデータセットの集合から決定した。データは、主要な患者試料、異種移植片、又は細胞株から生成された。これらの試料におけるＣＣＲ８の発現は、このデータベースにおける特定の血液悪性腫瘍が、Ｔ細胞小児急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ球性白血病などを含む発現レベルが、正常な対照と比較して上昇したことを示唆している（図２）。
実施例２：ＣＣＲ８発現は固形腫瘍におけるＴｒｅｇに特異的である

【0455】

腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ及び従来のＴ細胞（Ｔｃｏｎｖ）におけるＣＣＲ８の発現を、以下のようにフローサイトメトリーによって決定した。ヒト腫瘍生検を細胞ストレーナで機械的に解離させて、単一細胞懸濁液を得た。抗ヒトＣＣＲ８抗体（BD Biosciences、クローン＃４３３Ｈ）又はアイソタイプ適合対照を、フローサイトメトリー分析に使用した。腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ及びＴｃｏｎｖ細胞の細胞表面上のＣＣＲ８発現の密度を、ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｔｉ ＩｇＧ）からのビーズを使用し、製造元の指示に従って定量的フローサイトメトリーによって決定した。

【0456】

図３Ａに示すように、ＣＣＲ８は、乳がん、結腸がん、頭頸部がん、肺がん、及び卵巣がん由来の腫瘍において腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞上で優先的に発現された。図３Ｂに示すように、細胞表面上のＣＣＲ８の密度は、Ｔｃｏｎｖ細胞と比較して腫瘍浸潤Ｔｒｅｇ細胞の方が高かったが、細胞当たり２，０００～８，０００ＣＣＲ８受容体の範囲で低かった。
実施例３：マウス抗ｈｕＣＣＲ８抗体の生成

【0457】

抗ＣＣＲ８モノクローナル抗体は、ＢＡＬＢ／Ｃ、ＣＤ１、Ｂ６／１２９、Ｂ６／ＳＪＬ、ＮＺＢ／ＮＺＷ、ＪＩＬ－Ｅ株を、以下の抗原：１）ヒトＣＣＲ８をコードするプラスミドＤＮＡ、又は２）ヒトＣＣＲ８を発現する３Ｔ１２細胞株のうちの１つ以上で免疫化することによって生成された。

【0458】

プラスミドＤＮＡ免疫化は、流体力学的尾静脈注射によるものであった。細胞免疫は、マイトマイシンＣ処理ヒトＣＣＲ８を過剰発現する３Ｔ１２細胞を腹腔内（腹腔内）注射することによって実施された。以下のように、動物のコホートをＣＣＲ８過剰発現細胞株で免疫化し、続いてＤＮＡ増強を行った。マウスに２００μｌの調製された抗原を腹腔内又は皮下又は足蹠に２～１４日毎に注射した。抗ＣＣＲ８力価を発達させた動物に、１０×１０^６個のＣＣＲ８を過剰発現する３Ｔ１２細胞を静脈内注射した。リンパ節及び／又は脾臓を採取し、単離されたリンパ節細胞及び／又は脾細胞をハイブリドーマ調製に使用した。

【0459】

ＣＣＲ８結合抗体を産生する動物を選択するために、免疫化動物からの血清をフローサイトメトリーによって試験して、ヒトＣＣＲ８過剰発現ＣＨＯ－Ｓ細胞株へ結合するが、親ＣＨＯ－Ｓ細胞株には結合しないことを決定した。簡潔には、ポリクローナル血清の結合は、ヒトＣＣＲ８発現ＣＨＯ－Ｓ細胞を連続希釈（１：４）した血清試料でインキュベーションすることによって評価した。次いで、細胞を洗浄し、結合をフィコエリトリン（ＰＥ）標識種特異的抗ＦｃＩｇＧ抗体で検出した。フローサイトメトリー分析は、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用して実施された。抗ＣＣＲ８抗体の最高力価を発症したマウスを融合に使用した。融合は、以下に記載されるように実施された。ハイブリドーマ上清を、フローサイトメトリーによって抗ＣＣＲ８活性について試験した。

【0460】

マウスから単離された脾細胞及び／又はリンパ球を、電気融合によってマウス骨髄腫細胞株と融合させた。簡潔には、免疫化マウスからの脾細胞の単一細胞懸濁液を、等数のＩｇＧ非分泌マウス骨髄腫細胞に融合した。細胞を３８４ウェルの平底マイクロタイタープレートに約２×１０^４個／ウェルで播種し、続いて１×ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミジン（hypoxanthine-aminopterin-thymidine、ＨＡＴ）培地を含む選択培地で約２週間インキュベーションした。１～２週間後、ＨＡＴをヒポキサンチン及びチミジン（ＨＴ）培地で置き換えた培地で細胞を培養した。細胞播種の約１０～１４日後、個々のウェルからの上清を、それらがマウスＩｇＧを含有するかどうかについて最初にスクリーニングした。次いで、マウスＩｇＧ抗体に対して陽性と評価された上清を、続いて、抗ＣＣＲ８ ＩｇＧ抗体についてフローサイトメトリーによってスクリーニングした。次いで、抗ＣＣＲ８抗体分泌ハイブリドーマを、限定希釈によるサブクローニングプロセスを供した。安定したサブクローンをインビトロで培養して、フローサイトメトリーによるヒトＣＣＲ８への結合を決定した。さらなる特性評価のために、確認された陽性クローンをスケールアップして、組織培養培地中に少量の抗体を生成した。ハイブリドーマ上清由来のモノクローナル抗体を、タンパク質Ａカラムクロマトグラフィーによって精製した。
実施例４：ヒトＣＣＲ８及びヒトＣＣＲ４への結合のための抗ＣＣＲ８抗体スクリーニング

【0461】

ヒトＣＣＲ８過剰発現及び親ＣＨＯ－Ｓ細胞株を使用して、フローサイトメトリーによるヒトＣＣＲ８への特異的結合について抗体をスクリーニングした。ヒトＣＣＲ８に特異的に結合する抗体もまた、フローサイトメトリーによってＣＣＲ４への結合について試験した。図４Ａ～図４Ｂに示されるように、抗体１－Ｋ１６、１－Ｋ１７、６－Ｂ０９、７－Ｂ１６、１３－Ｅ１６、及び１９－Ｏ０７は、ヒトＣＣＲ８を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞に結合したが（４Ａ）、ヒトＣＣＲ４を発現するＣＨＯ－Ｓ細胞（４Ｂ）、又はトランスフェクションされていないＣＨＯ－Ｓ細胞に結合しなかった。

【0462】

抗体１－Ｋ１６、１－Ｋ１７、６－Ｂ０９、７－Ｂ１６、１３－Ｅ１６、及び１９－Ｏ０７を配列決定し、さらなる特性評価のためにヒトＩｇＧ１骨格に再フォーマットした。

【0463】

ＣＣＲ８へ結合し、ＣＣＲ４に結合しないことは、キメラ及びヒト化抗体についても確認された。
実施例５：抗ＣＣＲ８キメラ抗体によるＣＣＬ１遮断についてのスクリーニング

【0464】

ＣＣＬ１の表面発現ＣＣＲ８への結合は、下流シグナル伝達を誘導し、抗ＣＣＲ８抗体でのＣＣＲ８の遮断は、このシグナル伝達経路を阻害し得る。したがって、キメラ形式の抗ＣＣＲ８抗体は、細胞ベースのアッセイであるＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｂｉｏａｓｓａｙ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ）においてリガンド－受容体相互作用を阻害する能力についてスクリーニングし、ＣＣＲ８シグナル伝達のアンタゴニストを同定した。

【0465】

簡潔には、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲアッセイキット（Ｅｕｒｏｆｉｎ）からの５０００ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ ＧＰＣＲ細胞を、９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。４８時間のインキュベーション後、各キメラ抗体を段階希釈し、アッセイプレートの指定された行に添加し、３７℃で３０分間インキュベーションした。次いで、１３．７ｎＭのヒトＣＣＬ１を添加し、３７℃で９０分間インキュベーションした。次いで、作業検出溶液をアッセイプレートのすべてのウェルに添加し、アッセイプレートを暗所で、室温で１時間インキュベーションした。アッセイプレートは、標準的な発光プレートリーダーで、光電子増倍管リーダーの場合は０．１～１秒／ウェル、イメージャーの場合は５～１０秒で読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータをプロットして、ＩＣ５０値を得て、図５及び表２に要約した。

【表2】

【0466】

図５及び表２に示されるように、抗体は、様々なレベルの拮抗作用を示した。抗体１－Ｋ１７及び７－Ｂ１６は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸアッセイにおいて最も強力なアンタゴニストであった。
実施例６．フローサイトメトリー及びＥＬＩＳＡによる抗ＣＣＲ８抗体のエピトープビニング

【0467】

ヒトＣＣＲ８に対する抗体のサブセットは、タンデム形式のフローサイトメトリー法を使用してエピトープをビニングした。簡潔には、１セットの抗体をビオチン化した。ヒトＣＣＲ８過剰発現細胞を、１０μｇ／ｍＬで非ビオチン化抗体とともに、１時間、４℃でインキュベーションし、次いで洗浄することなく、ビオチン化抗体を１０μｇ／ｍＬで添加した。さらに１時間インキュベーションした後、細胞を３回洗浄し、次いでストレプトアビジン－フィコエリトリン（ＰＥ－ｓｔｒｅｐ）二次抗体で３０分間染色した。結合競合は、フローサイトメトリーによってＰＥを検出することによって決定した。応答値は、個々の抗体の最大結合の％として正規化された。ビニング結果を表３Ａに示し、ヒトＣＣＲ８過剰発現リポ粒子を使用した連続式ＥＬＩＳＡ法によって確認した（表３Ｂ）。

【表3A】

【表3B】

【0468】

表３Ａ及び３Ｂに示すように、７－Ｂ１６、１－Ｋ１６及び１－Ｋ１７は同じエピトープビンにあり、１９－Ｏ０７及び６－Ｂ０９は同じエピトープビンにある。７－Ｂ１６及び１－Ｋ１６は、一方向結合を示す。
実施例７．ＡＤＣＣ機能のための抗ＣＣＲ８キメラ抗体のスクリーニング

【0469】

ＰｒｏｍｅｇａからのＡＤＣＣレポーターバイオアッセイキットを使用して、抗ＣＣＲ８のヒトＩｇＧ１キメラ及びヒト化バージョンのエフェクタ機能を決定した。簡潔には、ヒトＣＣＲ８発現ＣＨＯ－Ｓ細胞を、１０^６細胞／ｍＬ濃度で、予熱されたアッセイ緩衝液（３７℃）に再懸濁した。２５，０００個の細胞を９６ウェルの平坦クリア底プレート中で連続希釈した抗ＣＣＲ８抗体と混合し、次いで３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベーションした。Ｐｒｏｍｅｇａ ＢｉｏＡｓｓａｙエフェクタ細胞を、標的細胞に対して様々な比率で個々のウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で、６時間さらにインキュベーションした。インキュベーション後、アッセイプレートをベンチトップ上のホイルの下で１５分間室温に平衡化した。事前混合されたＢｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質を各ウェルに添加し、室温で５分間インキュベーションした。アッセイプレートを、基質添加の３０分以内にＢｉｏ－Ｔｅｋプレートリーダーで読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータをプロットして、個々の抗体のＥＣ５０値を生成した。

【0470】

結果を図６及び表４に示し、試験した各抗体についてのＡＤＣＣ機能のＥＣ５０値を示す。ヒトＩｇＧ１キメラ１－Ｋ１７及び７－Ｂ１６は、強力なＡＤＣＣ活性を示した。

【表4】

実施例８．抗体１－Ｋ１７及び７－Ｂ１６の親和性特性評価

【0471】

キメラ抗体１－Ｋ１７及び７－Ｂ１６の親和性は、Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．での結合平衡排除アッセイ（ＫｉｎＥｘＡ）によって決定された。平衡解離定数（Ｋｄ）を決定するために、ヒトＣＣＲ８発現ＣＨＯ－Ｓ細胞を、１－Ｋ１７若しくは７－Ｂ１６のバックグラウンド又は陰性対照ｍＡｂで滴定した。試料を３７℃で２．５時間穏やかに揺り動かして平衡を達成した。インキュベーション後、細胞を遠心分離し、細胞ペレットを乱すことなく、１－Ｋ１７若しくは７－Ｂ１６又は陰性対照ｍＡｂの遊離画分を除去した。ビオチン化ヤギ抗ヒトＩｇＧでコーティングされたＰＭＭＡビーズを使用して、１－Ｋ１７若しくは７－Ｂ１６又は陰性対照ｍＡｂ及びヒトＣＣＲ８発現ＣＨＯ－Ｓ細胞の平衡化試料から遊離１－Ｋ１７若しくは７－Ｂ１６又は陰性対照ｍＡｂの一部分を捕捉した。捕捉された１－Ｋ１７若しくは７－Ｂ１６又は陰性対照ｍＡｂを蛍光標識された検出抗体で検出した。蛍光シグナルは、平衡化された試料中の遊離１－Ｋ１７若しくは７－Ｂ１６又は陰性対照ｍＡｂの量に正比例する電圧シグナルに変換された。

【0472】

会合速度（ｋｏｎ）を決定するために、同じ固定化ビオチン化ヤギ抗ヒトＩｇＧ－ＰＭＭＡカラムを、反応速度実験のために捕捉試薬として使用した。試料中の遊離１－Ｋ１７若しくは７－Ｂ１６又は陰性対照ｍＡｂの量を、平衡状態で測定し、試料が平衡に向かって移動するときに遊離１－Ｋ１７若しくは７－Ｂ１６又は陰性対照ｍＡｂの減少を監視するデータ点を得た。

【0473】

データ分析は、Ｋｄ及びｋｏｎを生成するためにＳａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＩｎｃでのＫｉｎＥｘＡＰｒｏソフトウェアを使用して実施された。解離速度（ｋｏｆｆ）を以下の式に基づいて計算した。
ｋｏｆｆ＝Ｋｄ×ｋｏｎ

【0474】

表５に示すように、両方の抗体は、１８～２２０ｐＭの高親和性範囲を示した。

【表5】

実施例９：抗体１－Ｋ１７及び７－Ｂ１６のヒト化及びホットスポット補正

【0475】

抗体１－Ｋ１７及び７－Ｂ１６は、リード抗体のＣＤＲを選択されたヒトＩｇＧ生殖細胞系列フレームワークにグラフト化することによってヒト化した。ヒト生殖細胞系列ＩＧＨＶ、ＩＧＫＶ、ＩＧＨＪ、及びＩＧＫＪは、両方のフレームワーク（ＦＲ）内の配列類似性に基づいて選択された。親抗体及び選択された生殖細胞系列を表６に要約する。正規ループ構造及び鎖界面を維持するために、ヒト生殖細胞系列フレームワークにおける特定の残基を、対応するマウス残基に逆変異させた（表６において太字）。

【0476】

インシリコ予測では、１－Ｋ１７及び７－Ｂ１６の両方のＣＤＲにおいて、リスクの高い配列の責任があることを意味した。例えば、ヒト化１－Ｋ１７のＣＤＲ－Ｈ２領域にＮＧモチーフがある。重鎖におけるＮ５５位での３つの責任変異を、活性に影響を与えることなく、ＶＨ中の潜在的な脱アミド化部位を除去することができるかどうかを確認するために評価した。残基置換Ｎ５５Ｑは、重鎖中の潜在的な脱アミド化部位（Ｎ５５）を除去し、ヒト化配列に組み込まれるように選択された。１－Ｋ１７のＣＤＲ－Ｌ１領域では、脱アミド化の影響を受けやすい場合があるＮＧ及びＮＴモチーフがある。残基置換Ｇ３４Ａ及びＮ３５Ｑは、軽鎖中の潜在的な脱アミド化部位（Ｎ３３及びＮ３５）を除去し、ヒト化配列に組み込まれるように選択された。ヒト化１－Ｋ１７軽鎖と同じ変異設計を試験して、ＣＤＲ－Ｌ２における酸化責任を除去するために、Ｍ５６Ｌ変異に加えて、７－Ｂ１６ ＣＤＲ－Ｌ１における潜在的な脱アミド化責任を除去した。配列を表６に要約する。

【表6-1】

【表6-2】

【0477】

すべての最適化された抗体は、ヒトＣＣＲ８発現ＣＨＯ－Ｓに結合することが確認された。ヒト化バージョンの抗体１－Ｋ１７及び７－Ｂ１６の親和性定数を表７に示す。

【表7】

実施例１０：抗体アフコシル化の分析

【0478】

ＡＤＣＣレポーター活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＤＣＣレポーターバイオアッセイキットを使用して、製造元の推奨に従って、ヒトＩｇＧ１及びアフコシル化ヒトＩｇＧ１バージョンの抗ヒトＣＣＲ８クローン１Ｋ１７について評価した。細胞表面上に３００，０００又は１０，０００個のヒトＣＣＲ８分子を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster ovarian、ＣＨＯ）細胞を、３：１のエフェクタ細胞対標的細胞比で標的細胞として使用した。

【0479】

ＩＫ１７ ｈＩｇＧ１抗体は、低密度のＣＣＲ８を発現した細胞のＡＤＣＣを誘発しなかった（図７Ａ）。対照的に、ＩＫ１７ｈＩｇＧ１アフコシル化抗体での処理は、高レベル及び低レベルのＣＣＲ８の両方を発現する細胞においてより大きなＦｃ媒介ＡＤＣＣを産生した（図７Ｂ）。したがって、抗ヒトＣＣＲ８ ＩｇＧ１抗体のアフコシル化は、低レベルのＣＣＲ８を発現する細胞に対するＡＤＣＣ活性を改善する。本明細書で論じられるように、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇは、低レベルのＣＣＲ８を発現し、したがって、アフコシル化抗ＣＣＲ８抗体は、ＣＣＲ８発現腫瘍浸潤Ｔｒｅｇに対して有効なＡＤＣＣ活性を提供し得、非アフコシル化抗体ではそうでないことが見出された。
実施例１１：抗体のインビボ分析

【0480】

抗ＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ及びｍＩｇＧ１抗体を、ｍＩｇＧ２ａアイソタイプ対照と比較して腫瘍モデルにおいて評価した。５７Ｂｌ６マウスに２．５×１０ｅ５個のＭＣ３８細胞を接種した。各処置群には、０日目に既に確立された腫瘍（１００ｍｍ^３）を有する４匹の動物が含まれた。動物に、０日目に、上記の２００μｇの抗マウスＣＣＲ８又はアイソタイプ対照抗体（すなわち、抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ又は抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ１又はマウスＩｇＧ２ａアイソタイプ対照）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を１回し、フローサイトメトリー分析のために３日後に腫瘍を収集した。

【0481】

図８Ａ～図８Ｃに示されるように、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇの割合は、抗ＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ群において減少するが、他の群では減少しなかった。

【0482】

抗体の治療効果も評価した。０日目に確立された腫瘍（１００ｍｍ^３）を有するマウスに、上記の２００μｇの抗マウスＣＣＲ８又はアイソタイプ対照抗体（すなわち、抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ２ａ又は抗マウスＣＣＲ８ ｍＩｇＧ１又はマウスＩｇＧ２ａアイソタイプ対照）を週２回、０、３、７、１０、１４、及び１７日目に１回、腹腔内（ｉ．ｐ）注射した。各処置群は、１０～１５匹の動物を含み、腫瘍の増殖は、キャリパー機器で測定された。

【0483】

図９Ａ～図９Ｂは、抗マウスＣＣＲ８モノクローナル抗体のＦｃエフェクタ機能が治療効果を促進することを示す。Ｆｃインコンピテント（マウスＩｇＧ１）ではなく、Ｆｃコンピテント（マウスＩｇＧ２ａ）抗マウスＣＣＲ８抗体が、腫瘍増殖を減少させ、このＭＣ３８同系モデルにおけるマウスの生存を促進した。
実施例１２：血液がんにおけるＣＣＲ８ ｍＲＮＡ発現

【0484】

全トランスクリプトーム配列決定（「ＲＮＡｓｅｑ」）のデータベースは、白血病及びリンパ腫に向けられた複数の研究を横断してＣＣＲ８発現を探索するように構築された。データセットは、キーワード「白血病」及び「リンパ腫」について選択され、ｒｅｃｏｕｎｔ２からダウンロードされた（Ｃｏｌｌａｄｏ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３５．４（２０１７）：３１９－３２１）。データベースは、２２個のがん型を横断した９８個の研究から２，６７９個の試料を含んでいた。データセットは、一次患者試料、細胞株、及び異種移植片からの試料を含んでいた。供給源には、骨髄、末梢血、及び他の組織源が含まれている。ｍＲＮＡ発現レベルは、１００万当たりの転写物（Transcripts Per Million、ＴＰＭ）に変換され、試料を横断して正規化された定量化は、研究及び試料を横断して全体的な発現差を調整し、ｌｏｇ２転換された。多数の非発現遺伝子を有するデータセット又は不完全なメタデータを有するデータセットを省略した。ＣＣＲ８を、がん型を横断して評価し、正常な健康な血液と比較して対数倍率変化で評価した。

【0485】

図１０に示されるように、以下の症状は、偽発見率を補正した場合（調整されたｐ値＜０．０５）、片側ｔ検定で正常な血液と比較して、ＣＣＲ８の有意な上方調節を有した：皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＴＬＬＬ）、及びＴ細胞急性リンパ球性白血病（ＴＡＬＬ）。未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、名目上のｐ値によって有意であったが、ＦＤＲ補正後に有意ではなかった。
実施例１３：７－Ｂ１６のバリアントのスクリーニング

【0486】

７－Ｂ１６のバリアントの異なるカテゴリを生成し、スクリーニングして、結合親和性及び活性を確立した。第１のカテゴリは、７－Ｂ１６のＣＤＲ Ｈ３において単一の置換変異を含んだ。第２のカテゴリは、７－Ｂ１６のＣＤＲ Ｈ３において２つ又は３つの置換変異を含んだ。第３のカテゴリは、７－Ｂ１６のＣＤＲ Ｈ１、Ｈ２、Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３が、本明細書で開示される他の抗体のうちの１つに由来する対応するＣＤＲと交換されるバリアントを含んだ。

【0487】

バリアントの第１のカテゴリ（ＣＤＲ Ｈ３における単一置換変異）は、重鎖ＣＤＲ３の各アミノ酸残基（すなわち、ＣＤＲ Ｈ３）を、アラニン残基で反復的に置換したバリアントを含んでいた。これらの変異体をＡＤＣＣ活性（ＥＣ５０及び倍率誘導の両方）、オクテット応答、及びＣＣＲ８結合について評価した。

【0488】

ＡＤＣＣ活性を、上記の実施例７で使用した同じ方法に従って評価した。簡潔には、ＰｒｏｍｅｇａからのＡＤＣＣレポーターバイオアッセイキットを使用して、ヒトＩｇＧ１キメラ及びヒト化バージョンの抗ＣＣＲ８のエフェクタ機能を決定した。ヒトＣＣＲ８発現ＣＨＯ－Ｓ細胞を、１０^６細胞／ｍＬ濃度で、予熱されたアッセイ緩衝液（３７℃）に再懸濁した。２５，０００個の細胞を９６ウェルの平坦クリア底プレート中で連続希釈した抗ＣＣＲ８抗体と混合し、次いで３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベーションした。Ｐｒｏｍｅｇａ ＢｉｏＡｓｓａｙエフェクタ細胞を、標的細胞に対して様々な比率で個々のウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で、６時間さらにインキュベーションした。インキュベーション後、アッセイプレートをベンチトップ上のホイルの下で１５分間室温に平衡化した。事前混合されたＢｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質を各ウェルに添加し、室温で５分間インキュベーションした。アッセイプレートを、基質添加の３０分以内にＢｉｏ－Ｔｅｋプレートリーダーで読み取った。

【0489】

ＣＣＲ８結合を、実施例４で使用した同じ方法に従ってフローサイトメトリーを使用して決定した。簡潔には、ヒトＣＣＲ８過剰発現及び親ＣＨＯ－Ｓ細胞株を使用して、フローサイトメトリーによるヒトＣＣＲ８への特異的結合について抗体をスクリーニングした。ヒトＣＣＲ８に特異的に結合する抗体もまた、フローサイトメトリーによってＣＣＲ４への結合について試験した。

【0490】

最後に、７－Ｂ１６のパラトープを理解するために、ＣＤＲ－Ｈ３アラニンスキャンバリアントを生成した。７－Ｂ１６のＣＤＲ－Ｈ３アラニンスキャンバリアントのＣＣＲ８への結合は、マルトース結合タンパク質（ＣＣＲ８－ＮＴ．ＭＢＰ、その完全長配列が配列番号１２８として提供される）と融合したＮ末端ペプチド（ａａ１～３５）を使用して、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔによって決定された。配列番号１２８のアミノ酸４０６～４４０（すなわち、ＣＣＲ８－ＮＴ．ＭＢＰ）は、ＣＣＲ８タンパク質のアミノ酸１～３５を表し、この配列内では、太字のイタリックで示されているチロシン残基のすべては硫酸化され得る：ＭＤＹＴＬＤＬＳＶＴＴＶＴＤＹＹＹＰＤＩＦＳＳＰＣＤＡＥＬＩＱＴＮＧＫ（配列番号１２８のアミノ酸４０６～４４０）。配列番号１２８のアミノ酸１～３６４は、マルトース結合タンパク質を表す。

【0491】

この評価のために、１０μｇ／ｍｌの７－Ｂ１６のアラニンスキャンバリアントをＡＨＣバイオセンサ上で捕捉した。３００ｎＭのＣＣＲ８－ＮＴ．ＭＢＰを分析物として使用して、ＣＣＲ８へのバリアントの結合を決定した。ＣＣＲ８－ＮＴ．ＭＢＰへのバリアントの結合をＯｃｔｅｔ応答（ｎＭシフト）として記録した。

【0492】

これらのアッセイの結果を以下の表８及び図１１に要約する。

【表8】

【0493】

バリアント７Ｂ１６．００２、７Ｂ１６．００８、及び７Ｂ１６．０１３は、以下でより詳細に論じられる、組み合わせバリアントのために選択された。

【0494】

第２及び第３のカテゴリ（それぞれ交換されたＣＤＲ Ｈ３又はＣＤＲにおける２つ又は３つの置換変異）は、以下の表９に示される。

【表9】

【0495】

表９に示される７－Ｂ１６のさらなるバリアントを、表８に開示されるＣＤＲ Ｈ３単一置換バリアントについて記載された同じ方法に従って、オクテット応答及びＣＣＲ８結合について評価した。結果を以下に示す。具体的には、表１０は、フローサイトメトリーによって決定されるように、ＣＨＯ ＣＣＲ８へのオクテット応答及び結合を示す。

【表10】

【0496】

表１０に示すように、アラニン組み合わせ変異体のうちのいずれについてもオクテット応答に有意な変化はなかった。しかしながら、ＣＤＲ交換されたバリアントＨ１、Ｈ３、Ｌ１、及びＬ３においては結合の損失があり、ＣＤＲ交換されたバリアントＬ１については、結合がわずかに減少した。

【0497】

表９に示される７Ｂ１６のさらなるバリアントも、表８に開示されるＣＤＲ Ｈ３単一置換バリアントについて記載された同じ方法に従って、ＡＤＣＣ活性（ＥＣ５０及び倍率誘導の両方）について評価されるであろう。これらのバリアントも同様のＡＤＣＣ活性を有することが予想される。
＊＊＊＊＊

【0498】

本開示は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本開示を限定するものではなく、すべての点で例示的であると考慮される必要がある。したがって、本開示の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味及び等価物の範囲内にあるすべての変更は、本明細書に包含されることが意図される。

【表11-1】

【表11-2】

【表11-3】

【表11-4】

【表11-5】

【表11-6】

【表11-7】

【表11-8】

【表11-9】

【表11-10】

【表11-11】

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11】

【配列表】

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