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7523542免疫活性化のためのＤＧＫアルファ阻害剤としての置換アミノキノロン類
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-18
(45)【発行日】2024-07-26
(54)【発明の名称】免疫活性化のためのＤＧＫアルファ阻害剤としての置換アミノキノロン類
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20240719BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20240719BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240719BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240719BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61K31/4709
A61P31/12
A61P35/00
A61P37/02
A61P43/00 111
【請求項の数】
28
(21)【出願番号】P 2022531001
(86)(22)【出願日】2020-11-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-02
(86)【国際出願番号】 EP2020083198
(87)【国際公開番号】W WO2021105117
(87)【国際公開日】2021-06-03
【審査請求日】2023-11-21
(31)【優先権主張番号】19212252.1
(32)【優先日】2019-11-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20181065.2
(32)【優先日】2020-06-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】313006625
【氏名又は名称】バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
(73)【特許権者】
【識別番号】300049958
【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】シュミーズ，ノーバート
(72)【発明者】
【氏名】ヴォルトマン，ラース
(72)【発明者】
【氏名】キルヒホフ，デニス
(72)【発明者】
【氏名】グェン，ティ・タン・ホェン
(72)【発明者】
【氏名】ワーベック，ニコラス
(72)【発明者】
【氏名】べマー，ウルフ
(72)【発明者】
【氏名】ピーターセン，キルスティン
(72)【発明者】
【氏名】コバー，クリスティーナ
(72)【発明者】
【氏名】ストッキヒト，デトレフ
(72)【発明者】
【氏名】レヒナー，クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】マイアー，ロビン・ミヒャエル
(72)【発明者】
【氏名】ハーバート，シモン・アンソニー
(72)【発明者】
【氏名】ケルシュゲンス，イザベル・パトリツィア
(72)【発明者】
【氏名】コセムンド，ディルク
(72)【発明者】
【氏名】オフリンガ，リエンク
(72)【発明者】
【氏名】グリーズ，マレイケ
(72)【発明者】
【氏名】バーダー，ベンジャミン
【審査官】安藤 倫世
(56)【参考文献】
【文献】特表２００６－５１７９７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２９２２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／０１９７２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２１／１０５１１６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２１／１０５１１５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Journal of Lipid Research，2016年，57(3) ，368-379
【文献】Biochemical Pharmacology，2000年，59(7)，763-772
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造を有する化合物【化1】
【請求項2】
化合物が、【化2】
【請求項3】
化合物が、【化3】
【請求項4】
請求項１に記載の化合物、又は、水和物若しくは溶媒和物、あるいは、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、及び、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項5】
請求項２に記載の化合物、又は、その水和物若しくは溶媒和物、及び、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項6】
請求項３に記載の化合物、及び、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項7】
哺乳類において免疫応答の調節異常又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する疾患または状態を治療又は予防するための、有効量の請求項１に記載の化合物、又は、水和物若しくは溶媒和物、あるいは、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物。
【請求項8】
哺乳類がヒトである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
疾患ががんである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、そのＴ細胞の活性化効果を通して作用する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項11】
疾患が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃がん、食道腺がん、皮膚がん又は結腸直腸がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項12】
疾患が、非小細胞肺癌である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項13】
疾患が、胃がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項14】
疾患が、食道腺がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項15】
疾患が、皮膚がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項16】
皮膚がんが悪性黒色腫である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
疾患が、結腸直腸がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項18】
哺乳類において免疫応答の調節異常又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する疾患または状態を治療又は予防するための、有効量の請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項19】
哺乳類がヒトである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
疾患ががんである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記化合物が、そのＴ細胞の活性化効果を通して作用する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項22】
疾患が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃がん、食道腺がん、皮膚がん又は結腸直腸がんである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項23】
疾患が、非小細胞肺癌である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項24】
疾患が、胃がんである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項25】
疾患が、食道腺がんである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項26】
疾患が、皮膚がんである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項27】
皮膚がんが悪性黒色腫である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
疾患が、結腸直腸がんである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、本明細書で記載及び定義の一般式（Ｉ）の置換されたアミノキノロン化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物の製造に有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに疾患、特にはジアシルグリセロールキナーゼα（ＤＧＫアルファ、ＤＧＫα）制御障害の治療又は予防のための医薬組成物を、単独又は他の有効成分との組み合わせで製造するための前記化合物の使用を含むものである。
【0002】
一般式（Ｉ）の化合物は、ＤＧＫαを阻害し、Ｔ細胞介在の免疫応答を高める。これは、多くの新生物障害、それぞれがんによって利用される免疫侵襲戦略を克服するために、患者自身の免疫系を利用し、それによって抗腫瘍免疫を強化する新しい戦略である。さらに、当該化合物は、特に、ウィルス感染、又は異常なＤＧＫαシグナル伝達と関連する免疫応答異常その他の障害を有する状態のような障害を治療するのに使用される。
【0003】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）の化合物の使用、それぞれＴ細胞介在免疫応答の増強のための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0004】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）の化合物の使用、それぞれ、がんの治療のための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。
【0005】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の使用、それぞれ線維性障害、ウィルス感染、心疾患及びリンパ増殖性障害の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【0006】
ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫ）は、膜脂質ｓｎ－１，２ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）のリン酸化を触媒してホスファチジン酸（ＰＡ）を形成する酵素ファミリーを表す（Ｅｉｃｈｍａｎｎ ａｎｄ Ｌａｓｓ， Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ２０１５； ７２： ３９３１）。Ｔ細胞で、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣγ１）のγ１アイソフォームが活性化され、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）がＤＡＧと追加の第２のメッセンジャーであるイノシトール１，４，５－三リン酸（ＩＰ３）に開裂した後、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流でＤＡＧが形成される（Ｋｒｉｓｈｎａ ａｎｄ Ｚｈｏｎｇ， Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３， ４， １７８）。ＩＰ３は小胞体からのカルシウムの放出を促進するのに重要であるのに対し、ＤＡＧはタンパク質キナーゼＣθ（Ｑｕａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１１（７）， ６４７）及びＲａｓ活性化タンパク質ＲａｓＧＲＰ１（Ｋｒｉｓｈｎａ ａｎｄ Ｚｈｏｎｇ， Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３， ４：１７８）など、ＴＣＲシグナル伝達で重要な他のタンパク質と相互作用する。Ｔ細胞内には３種類のＤＧＫアイソフォーム［ＤＧＫα（ＤＧＫアルファ）、ＤＧＫδ（ＤＧＫデルタ）、ＤＧＫζ（ＤＧＫゼータ）］が存在していることが知られているが、ＴＣＲ下流のＤＡＧ代謝促進において重要な役割を果たしていると考えられるのはＤＧＫαとＤＧＫζの２種類のみである（Ｊｏｓｈｉ ａｎｄ Ｋｏｒｅｔｚｋｙ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｓｃｉ． ２０１３， １４， ６６４９）。
【0007】
生殖細胞系欠失、又は化学阻害剤のいずれかによって、Ｔ細胞におけるＤＧＫαの活性を標的とすると、細胞外シグナル関連キナーゼ１／２（ＥＲＫ１／２）などの下流分子のリン酸化の延長によって評価すると、Ｔ細胞の下流のシグナル伝達が強化され、持続される（Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３， ４， ８８２；Ｏｌｅｎｃｈｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６， ７， １１７４；Ｒｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２０１１， ２８６， ５２５４）。さらに、ＤＧＫαの過剰発現は、アネルギー様状態に似た機能活性の低下状態を誘発する（Ｚｈａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６， ７， １１６６）。対照的に、Ｔ細胞におけるＤＧＫαの欠失は、ＩＬ２及びＩＦＮγなどのエフェクターサイトカインの産生を亢進し、増殖を促進した（Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３， ４， ８８２；Ｏｌｅｎｃｈｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６， ７， １１７４）。
【0008】
これらの知見は、ＤＧＫαがＴ細胞の抗腫瘍活性を高める上で有用な標的として機能する可能性を示唆している。抗腫瘍応答におけるＤＧＫαの役割については、最近、腎細胞癌（ＲＣＣ）患者からのヒト腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ８－ＴＩＬ）で研究されている（Ｐｒｉｎｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２， １８８， ５９９０）。ＲＣＣからのＣＤ８－ＴＩＬは、溶解顆粒球エキソサイトーシス及び標的細胞を殺す能力に欠陥があった。ＴＣＲのエンゲージメントに応答して近位シグナル伝達事象は無傷であったが、ＣＤ８－ＴＩＬは、非腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞と比較すると、ＥＲＫのリン酸化の減少を示した。ＤＧＫα活性阻害剤でＣＤ８－ＴＩＬを処理すると、標的細胞の殺傷能力が回復し、ＥＲＫのリン酸化の基底レベルが増加し、ＰＭＡ／イオノマイシン刺激によるＥＲＫのリン酸化が増加した。
【0009】
さらに、Ａｒｒａｎｚ－Ｎｉｃｏｌａｓらは、ＤＧＫ阻害剤がＲａｓ／ＥＲＫシグナル伝達だけでなくＡＰ－１（活性化タンパク質－１）転写も促進し、ＤＧＫαの膜局在を促進し、同時刺激の必要性を低下させ、ＤＧＫζサイレンシング／欠失後の活性化促進と共働したことを示している。薬理的阻害によって誘発される活性化促進とは対照的に、ＤＧＫαサイレンシング／遺伝子欠損は、Ｌｃｋ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）の活性化を損ない、同時刺激応答が制限された（Ａｒｒａｎｚ－Ｎｉｃｏｌａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃ Ｉｍｍｕｎ， Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２０１８， ６７（６）， ９６５）。
【0010】
さらに、ＤＧＫα－／－マウス及びＤＧＫζ－／－マウスからのアブチゲン特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞は、（リンパ球性脈絡髄膜炎ウィルス）感染後の拡大及びサイトカイン産生増加を示す（Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１２）。
【0011】
さらに、ＤＧＫαが欠乏しているＣＡＲ（キメラ抗原受容体）－Ｔ細胞の養子免疫伝達は、マウス中皮腫（Ｒｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３， ７３（１２）， ３５６６）及び膠芽細胞腫異種移植マウスモデル（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１８， ７８（１６）， ４６９２）の治療において、野生型のＣＡＲ Ｔ細胞と比較して高い効力を示した。
【0012】
Ｔ細胞制御とは別に、ＤＧＫαはがんにおいても役割を果たし、生存（Ｂａｃｃｈｉｏｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ２００５， １０６（６）， ２１７５； Ｙａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００７， １７７１， ４６２）、がん細胞の移動及び浸潤（Ｂａｌｄａｎｚｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８， ２７， ９４２； Ｆｉｌｉｇｈｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７， ２７， １４８９； Ｒａｉｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１２， １９６（２）： ２７７）などのがん細胞の進行の多くの側面に介在する。特に、肝細胞癌（Ｔａｋｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１２， ５７， ７７）及びメラノーマ細胞（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００７， １７７１， ４６２）でＤＧＫαが過剰発現していることが報告されている一方、他の報告では、ＤＧＫα－ｓｉＲＮＡ１６によって大腸がん及び乳がん細胞系の増殖が著しく阻害されたこと、ＤＧＫα／非定型ＰＫＣ／ｂ１インテグリンのシグナル伝達経路が乳癌細胞の基質侵入に必須であること（Ｒａｉｎｅｒｏｒ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１４， ９（６）：ｅ９７１４４）が示唆されている。また、発現は、乳房原発腫瘍よりリンパ節転移での方が高い（Ｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ２００４， １００， １１１０）。
【0013】
さらに、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）細胞におけるＤＧＫαの重要性を調べた研究では、比較的非特異的なＤＧＫα阻害剤Ｒ５９０２２の同時投与により、頭蓋内注射したＧＢＭ腫瘍の増殖が減少することが判明した（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１３， ３（７）：７８２）。
【0014】
また、ＤＧＫαは食道扁平上皮がん（ＥＳＣＣ）の進行を促進し、それはＤＧＫαがＥＳＣＣ療法の潜在的な標的であることを裏付けている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０１９， ３８ （１４） ２５３３）。
【0015】
さらに、ＤＧＫの薬理学的阻害は、マウスの気道炎症と気道過敏性の両方を減少させ、また、Ｔヘルパー２（ＴＨ２）の分化を遮断することによってイン・ビトロでのヒト気道サンプルの気管支収縮を低減させた（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ． ２０１９， １２， ｅａａｘ３３３２）。
【0016】
さらに、ＤＧＫαの阻害は、Ｘ連鎖性リンパ球増殖疾患（ＸＬＰ－１）患者で生じる生命を脅かすエプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）関連免疫病理を逆転させる能力を有する（Ｒｕｆｆｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１６， １３， ８， ３２１； Ｖｅｌｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１９， １６４，３７８）。
【0017】
また、ＤＧＫαは虚血／再灌流心疾患後の心筋損傷を増悪させる（Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅａｒｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ， ２０１４， ２９， １１０）。
【0018】
これらを総合すると、これらの研究からの知見は、Ｔ細胞及び腫瘍細胞におけるＤＧＫα活性を抑制することは、病原体及び腫瘍に対するより活発な免疫応答を生じさせる上で、そしてＴｈ２駆動型（自己（ａｔｏ））免疫疾患を改善する（ａｍｏｉｒｏｔｉｎｇ）（免疫系のバランスを整える）上で有用であることが証明され得ることを示している。さらに、ＤＧＫα活性の阻害は、腫瘍を直接標的とするだけでなく、線維性障害、ウィルス感染に関連する病理、心疾患及びリンパ増殖性障害に対処する上で治療的能力を有する。
【0019】
先行技術
ＤＧＫα阻害剤（ｉｎｈｉｔｏｒｓ）は、文献に報告されている。Ｒ５９０２２（Ａ）が、赤血球でＤＧＫに作用することが確認された（ｄｅ Ｃｈａｆｆｏｙ ｄｅ Ｃｏｕｒｃｅｌｌｅｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ ２６０， Ｎｏ．２９， （１９８５）， ｐ１５７６２－７０）。構造的に関連するＲ５９９４９（Ｂ）は、１，２－ジアシルグリセロールのそれぞれのホスファチジン酸への変換を阻害することによって、Ｔリンパ球でＤＧＫαに作用することが確認された（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ ２７４， Ｎｏ． ２４， （１９９９）、ｐ１６８４６－５２）。元々セロトニン受容体拮抗薬として確認されたリタンセリン（Ｃ）は、二つのＲ化合物（Ａ）及び（Ｂ）などと、ＤＧＫαに対して同等の活性を示した（Ｂｏｒｏｄａ ｅｔ． ａｌ， ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． １２３， （２０１７）， ２９－３９）。
ＤＧＫα阻害剤（ｉｎｈｉｔｏｒｓ）は、文献に報告されている。Ｒ５９０２２（Ａ）が、赤血球でＤＧＫに作用することが確認された（ｄｅ Ｃｈａｆｆｏｙ ｄｅ Ｃｏｕｒｃｅｌｌｅｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ ２６０， Ｎｏ．２９， （１９８５）， ｐ１５７６２－７０）。構造的に関連するＲ５９９４９（Ｂ）は、１，２－ジアシルグリセロールのそれぞれのホスファチジン酸への変換を阻害することによって、Ｔリンパ球でＤＧＫαに作用することが確認された（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ ２７４， Ｎｏ． ２４， （１９９９）、ｐ１６８４６－５２）。元々セロトニン受容体拮抗薬として確認されたリタンセリン（Ｃ）は、二つのＲ化合物（Ａ）及び（Ｂ）などと、ＤＧＫαに対して同等の活性を示した（Ｂｏｒｏｄａ ｅｔ． ａｌ， ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． １２３， （２０１７）， ２９－３９）。
【化1】
【0020】
さらなる構造ＣＵ－３（Ｄ）が、ＤＧＫαに対してミクロモル以下の阻害活性を有する最初の化合物として同定された（Ｓａｋａｎｅ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． Ｖｏｌ ５７， （２０１６）， ｐ３６８－７９）。
【化2】
【0021】
ＡＭＢ６３９７５２（Ｅ）が、ミクロモル活性を有するさらなるＤＧＫα選択的阻害剤であると記載されている（Ｓ． Ｖｅｌｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ２０１９， １６４， ｐ３７８－３９０．）。
【化3】
【0022】
ＷＯ２０２０／１５１６３６は、ＰＤＥ９介在疾患の治療のためのＰＤＥ９阻害剤化合物としてのアザキノリノンに関するものである。
【0023】
ＷＯ２０２０／１４３６２６は、ＰＤＥ９介在疾患の治療のためのＰＤＥ９阻害剤化合物としてのキノリノン類に関するものである。
【0024】
ＷＯ２０２０／１８２０７６は、哺乳類の心不全を治療するための薬剤の製造におけるホスホジエステラーゼ阻害剤化合物の使用に関するものである。
【0025】
ＷＯ２０２０／００６０１６及びＷＯ２０２０／００６０１８は、ウィルス感染及びがんなどの増殖性障害の治療のための、ＤＧＫα及び／又はＤＧＫζの活性を阻害する、Ｔ細胞活性化剤としてのナフチドリノン（Ｎａｐｈｔｈｙｄｒｉｎｏｎｅ）化合物を記載している。
【0026】
ＷＯ２０１７／０１９７２３ Ａ１は、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）に関連する中枢神経系障害の治療のための治療剤として有用であり得るアザシアノキノリノン化合物に関するものである。それはまた、神経疾患及び精神疾患を治療するための化合物の使用に関するものである。
【0027】
ＷＯ２００４／０７４２１８は、ＭＩＦ－阻害剤及びその複数の使用、特にがんの治療のための使用を記載している。
【0028】
ＷＯ２００７／１０９２５１は、疾患の治療、特にがんの治療のためのＴＮＦα阻害剤の使用を記載している。
【0029】
ＷＯ２０１２／１４２４９８及びＷＯ２０１２／００９６４９は、ＭＩＦ－阻害剤及びそれの複数の使用、特にがん療法における使用を記載している。これらの特許出願は、極めて多くの化合物を特許請求している。しかしながら、これらの理論的化合物の多くは、具体的に開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0030】
【文献】ＷＯ２０２０／１５１６３６
【文献】ＷＯ２０２０／１４３６２６
【文献】ＷＯ２０２０／１８２０７６
【文献】ＷＯ２０２０／００６０１６
【文献】ＷＯ２０２０／００６０１８
【文献】ＷＯ２０１７／０１９７２３Ａ１
【文献】ＷＯ２００４／０７４２１８
【文献】ＷＯ２００７／１０９２５１
【文献】ＷＯ２０１２／１４２４９
【文献】ＷＯ２０１２／００９６４９
【非特許文献】
【0031】
【文献】Ｅｉｃｈｍａｎｎ ａｎｄ Ｌａｓｓ， Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ２０１５； ７２： ３９３１
【文献】Ｋｒｉｓｈｎａ ａｎｄ Ｚｈｏｎｇ， Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３， ４， １７８
【文献】Ｑｕａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１１（７）， ６４７
【文献】Ｋｒｉｓｈｎａ ａｎｄ Ｚｈｏｎｇ， Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３， ４：１７８
【文献】Ｊｏｓｈｉ ａｎｄ Ｋｏｒｅｔｚｋｙ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｓｃｉ． ２０１３， １４， ６６４９
【文献】Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３， ４， ８８２
【文献】Ｏｌｅｎｃｈｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６， ７， １１７４
【文献】Ｒｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２０１１， ２８６， ５２５４
【文献】Ｚｈａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６， ７， １１６６
【文献】Ｐｒｉｎｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２， １８８， ５９９０
【文献】Ａｒｒａｎｚ－Ｎｉｃｏｌａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃ Ｉｍｍｕｎ， Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２０１８， ６７（６）， ９６５
【文献】Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１２
【文献】Ｒｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３， ７３（１２）， ３５６６
【文献】Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１８， ７８（１６）， ４６９２
【文献】Ｂａｃｃｈｉｏｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ２００５， １０６（６）， ２１７５
【文献】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００７， １７７１， ４６２
【文献】Ｂａｌｄａｎｚｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８， ２７， ９４２
【文献】Ｆｉｌｉｇｈｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７， ２７， １４８９
【文献】Ｒａｉｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１２， １９６（２）： ２７７
【文献】Ｔａｋｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１２， ５７， ７７
【文献】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００７， １７７１， ４６２
【文献】Ｒａｉｎｅｒｏｒ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１４， ９（６）：ｅ９７１４４
【文献】Ｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ２００４， １００， １１１０
【文献】Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１３， ３（７）：７８２
【文献】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０１９， ３８ （１４） ２５３３
【文献】Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ． ２０１９， １２， ｅａａｘ３３３２
【文献】Ｒｕｆｆｏ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１６， １３， ８， ３２１
【文献】Ｖｅｌｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１９， １６４，３７８
【文献】Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅａｒｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ， ２０１４， ２９， １１０
【文献】ｄｅ Ｃｈａｆｆｏｙ ｄｅ Ｃｏｕｒｃｅｌｌｅｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ ２６０， Ｎｏ．２９， （１９８５）， ｐ１５７６２－７０
【文献】Ｊｏｎｅｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ ２７４， Ｎｏ． ２４， （１９９９）， ｐ１６８４６－５２
【文献】Ｂｏｒｏｄａ ｅｔ． ａｌ， ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． １２３， （２０１７）， ２９－３９
【文献】Ｓａｋａｎｅ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． Ｖｏｌ ５７， （２０１６）， ｐ３６８－７９
【文献】Ｓ． Ｖｅｌｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ２０１９， １６４， ｐ３７８－３９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0032】
しかしながら、その最新技術は、
・本明細書で記載及び定義される本発明の一般式（Ｉ）の具体的な置換されたアミノキノロン化合物、すなわち、
・１位にメチル基若しくはエチル基、
・３位にシアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル若しくは又はアルコキシカルボニル基又はアルコキシカルボニル基、
・４位に、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル基；及び
・前記ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル基の置換基として、フェニル、ナフチル基又は５～１０員のヘテロアリール基
を有する２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリンコアを有する化合物、
又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物、塩、若しくはそれらの混合物であって、本明細書に記載及び定義され、以下において「一般式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」と称されるもの
・又はそれの薬理活性
は記載していない。
・本明細書で記載及び定義される本発明の一般式（Ｉ）の具体的な置換されたアミノキノロン化合物、すなわち、
・１位にメチル基若しくはエチル基、
・３位にシアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル若しくは又はアルコキシカルボニル基又はアルコキシカルボニル基、
・４位に、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル基；及び
・前記ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル基の置換基として、フェニル、ナフチル基又は５～１０員のヘテロアリール基
を有する２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリンコアを有する化合物、
又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物、塩、若しくはそれらの混合物であって、本明細書に記載及び定義され、以下において「一般式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」と称されるもの
・又はそれの薬理活性
は記載していない。
【0033】
予防特性及び治療特性を有する新規な化合物を提供することが望ましい。
【0034】
従って、本発明の目的は、ＤＧＫα制御障害における、Ｔ細胞免疫刺激的に又は免疫修飾的に予防的及び治療的使用に使用される化合物及びこれら化合物を含む医薬組成物を提供することにある。ＤＧＫα制御障害は、特にがん、自己免疫疾患、ウィルス感染並びに異常ＤＧＫαシグナル伝達に関連する他の障害、例えば線維性疾患における免疫学的に抑制された腫瘍微小環境での免疫応答異常調節を伴う状態を含む。前記化合物は、単独薬剤として、又は他の有効成分と組み合わせて使用することができる。
【0035】
現在、本発明の化合物が驚くべき及び有利な特性を有することが見出されており、それが本発明の基礎を構成している。
【0036】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＤＧＫαタンパク質を効果的に阻害し、Ｔ細胞介在免疫を増強することが見出された。したがって、それらの化合物は、ヒト及び動物の障害、特にがんの治療のための新規な構造を提供するものであり、したがって、例えば、がんなどの過剰増殖性障害の治療又は予防に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【0037】
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
式中、
Ｒ１は、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２は、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基は、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基は１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基は、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基は、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基は、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基は、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ６－アルケニル基はＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基は、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基は、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基はオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基は、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基は、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ６は、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７は、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ８は、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１は、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１３は、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６は、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７は、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ１８は、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ１９は、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ２０は、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
ｍは、１、２及び３から選択される整数を表し、
ｎは、１、２及び３から選択される整数を表す。
【化4】
Ｒ１は、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２は、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基は、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基は１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基は、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基は、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基は、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基は、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ６－アルケニル基はＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基は、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基は、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基はオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基は、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基は、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ６は、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７は、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ８は、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１は、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１３は、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基は、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６は、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７は、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基は、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ１８は、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ１９は、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ２０は、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
ｍは、１、２及び３から選択される整数を表し、
ｎは、１、２及び３から選択される整数を表す。
【0038】
第１の態様の変形形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル，－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルがは、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１２が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル，－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルがは、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１２が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図1-1】配列番号１下で記載のヒトＤＧＫａ Ｍ１～Ｓ７３５＋Ｃ末端フラッグタグ、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１である。
【図1-2】配列番号１下で記載のヒトＤＧＫａ Ｍ１～Ｓ７３５＋Ｃ末端フラッグタグ、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１である。
【図2-1】配列番号２下で記載のヒトＤＧＫａ Ｍ１～Ｓ７３５＋Ｎ末端Ａｖｉタグ及びＣ末端フラッグタグ、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１Ａｖｉである。
【図2-2】配列番号２下で記載のヒトＤＧＫａ Ｍ１～Ｓ７３５＋Ｎ末端Ａｖｉタグ及びＣ末端フラッグタグ、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１Ａｖｉである。
【図3】配列番号３下で記載のＳＩＩＮＦＥＫＬアミノ酸配列である。
【図4】ＧＣＣＡＣＣ ＤＮＡ配列である。
【図5】配列番号４下で記載のフラッグタグ配列である。
【図6】配列番号５下で記載のＯＶＡ－３０ペプチド配列である。
【発明を実施するための形態】
【0040】
定義
「置換された」という用語は、指定の原子若しくは基上の１以上の水素原子が指定の基から選択されるもので置き換わっていることを意味するが、但し、存在する環境下での指定の原子の通常の価数を超えない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせが許容される。
「置換された」という用語は、指定の原子若しくは基上の１以上の水素原子が指定の基から選択されるもので置き換わっていることを意味するが、但し、存在する環境下での指定の原子の通常の価数を超えない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせが許容される。
【0041】
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロに等しいかゼロと異なっていることができることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基が、いずれか利用可能な炭素原子又は窒素原子上で水素原子を非水素置換基に置き換えることで使えるできるだけ多くの適宜の置換基で置換されていることが可能である。一般的には、適宜の置換基が存在する場合、その数は１、２、３又は４、特には１、２又は３であることができる。
【0042】
本発明による化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、置換基でモノ置換又は多置換されていることができる。本発明の範囲において、繰り返し存在する全ての基の意味は、互いに独立である。本発明による化合物における基が、１個、２個若しくは３個の同一若しくは異なる置換基によって、特には１個の置換基によって置換されていることができる。
【0043】
本明細書で使用される場合、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子若しくは硫黄原子に結合している酸素原子を表す。
【0044】
複合置換基が複数部分から構成される場合、例えば（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－の場合、ある部分は、前記複合置換基のいずれか好適な位置で結合していることが可能である。例えば、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ部分は、前記（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－基のＣ１－Ｃ６－アルキル部分のいずれか好適な炭素原子に結合していることが可能である。そのような複合置換基の開始点又は終端にあるハイフンは、前記複合置換基の分子の残りの部分への結合箇所を示すものである。炭素原子及び適宜に例えば窒素、酸素若しくは硫黄原子などの１硫黄のヘテロ原子を含む環が置換基で置換されている場合、前記置換基は前記環のいずれか好適な位置で結合していることが可能であり、それは好適な炭素原子及び／又は好適なヘテロ原子に結合している。
【0045】
本明細書で使用される場合の「含む」という用語は、「からなる」を含むものである。
【0046】
本記述の範囲内で、何らかの事項が「本明細書で言及される」と称されている場合、それは、その事項が本記述のいずれかの箇所で言及されている可能性があることを意味している。
【0047】
本記述で言及される用語は、下記の意味を有する。
【0048】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、特にはフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。
【0049】
「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」という用語は、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、又は１，３－ジメチルブチル基、又はこれらの異性体である。特に、前記基は、１、２、３、４又は５個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ５－アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル基である。詳細には、当該基は、１、２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より詳細には１、２又は３個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ３－アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル基、より詳細には１又は２個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ２－アルキル」）を有し、例えばメチル又はエチル基である。
【0050】
「Ｃ２－Ｃ４－アルキル」という用語は、２、３又は４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味し、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
【0051】
「Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル」という用語は、「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」という用語が上記のように定義され、１又は２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換わっている直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味し、例えばヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロパン－２－イル、２－ヒドロキシプロパン－２－イル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル、３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル基、１－ヒドロキシペンチル、２－ヒドロキシペンチル、３－ヒドロキシペンチル、４－ヒドロキシペンチル、５－ヒドロキシペンチル、１－ヒドロキシヘキシル、２－ヒドロキシヘキシル、３－ヒドロキシヘキシル、４－ヒドロキシヘキシル、５－ヒドロキシヘキシル、６－ヒドロキシヘキシル基又はそれの異性体である。特に、前記基は、１、２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル」）を有し、例えばヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロパン－２－イル、２－ヒドロキシプロパン－２－イル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル、３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル基、又はこれらの異性体である。
【0052】
「Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル」という用語は、「Ｃ２－Ｃ４－アルキル」という用語が上記のように定義され、１又は２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換わっている、２、３又は４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味し、例えば１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロパン－２－イル、２－ヒドロキシプロパン－２－イル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル、３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル又は４－ヒドロキシブチル基、又はこれらの異性体である。
【0053】
「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル」という用語は、「Ｃ１－Ｃ６」という用語が上記で定義の通りであり、水素原子の１以上が同一又は異なってハロゲン原子で置き換わっている、直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、１，３－ジフルオロプロパン－２－イル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル又は６，６，６－トリフルオロヘキシルである。特に、前記基は、１、２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル」）を有し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、１，３－ジフルオロプロパン－２－イル又は４，４，４－トリフルオロブチル基である。
【0054】
「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」という用語は、「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」という用語が上記で定義の通りである、式（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｏ－の直鎖若しくは分岐の飽和一価基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ又はｎ－ヘキシルオキシ基又はそれらの異性体である。特に、前記基は、１、２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ」）を有し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシ基である。
【0055】
「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の１以上が同一又は異なってハロゲン原子で置き換わっている、上記で定義の直鎖若しくは分岐の、飽和、一価Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシである。
【0056】
「Ｃ２－Ｃ６－アルケニル」という用語は、１個若しくは２個の二重結合を含み、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、直鎖若しくは分岐の、一価炭化水素基を意味し、前記アルケニル基が２個の二重結合を含む場合、前記二重結合が互いに共役しているか、アレンを形成していることができることは理解される。前記アルケニル基は、例えばエテニル（又は「ビニル」）、プロパ－２－エン－１－イル（又は「アリル」）、プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－３－エンイル、ブタ－２－エンイル、ブタ－１－エンイル、ペンタ－４－エンイル、ペンタ－３－エンイル、ペンタ－２－エンイル、ペンタ－１－エンイル、ヘキサ－５－エンイル、ヘキサ－４－エンイル、ヘキサ－３－エンイル、ヘキサ－２－エンイル、ヘキサ－１－エンイル、プロパ－１－エン－２－イル（又は「イソプロペニル」）、２－メチルプロパ－２－エンイル、１－メチルプロパ－２－エンイル、２－メチルプロパ－１－エンイル、１－メチルプロパ－１－エンイル、３－メチルブタ－３－エンイル、２－メチルブタ－３－エンイル、１－メチルブタ－３－エンイル、３－メチルブタ－２－エンイル、２－メチルブタ－２－エンイル、１－メチルブタ－２－エンイル、３－メチルブタ－１－エンイル、２－メチルブタ－１－エンイル、１－メチルブタ－１－エンイル、１，１－ジメチルプロパ－２－エンイル、１－エチルプロパ－１－エンイル、１－プロピルビニル、１－イソプロピルビニル、４－メチルペンタ－４－エンイル、３－メチルペンタ－４－エンイル、２－メチルペンタ－４－エンイル、１－メチルペンタ－４－エンイル、４－メチルペンタ－３－エンイル、３－メチルペンタ－３－エンイル、２－メチルペンタ－３－エンイル、１－メチルペンタ－３－エンイル、４－メチルペンタ－２－エンイル、３－メチルペンタ－２－エンイル、２－メチルペンタ－２－エンイル、１－メチルペンタ－２－エンイル、４－メチルペンタ－１－エンイル、３－メチルペンタ－１－エンイル、２－メチルペンタ－１－エンイル、１－メチルペンタ－１－エンイル、３－エチルブタ－３－エンイル、２－エチルブタ－３－エンイル、１－エチルブタ－３－エンイル、３－エチルブタ－２－エンイル、２－エチルブタ－２－エンイル、１－エチルブタ－２－エンイル、３－エチルブタ－１－エンイル、２－エチルブタ－１－エンイル、１－エチルブタ－１－エンイル、２－プロピルプロパ－２－エンイル、１－プロピルプロパ－２－エンイル、２－イソプロピルプロパ－２－エンイル、１－イソプロピルプロパ－２－エンイル、２－プロピルプロパ－１－エンイル、１－プロピルプロパ－１－エンイル、２－イソプロピルプロパ－１－エンイル、１－イソプロピルプロパ－１－エンイル、３，３－ジメチルプロパ－１－エンイル、１－（１，１－ジメチルエチル）エテニル、ブタ－１，３－ジエニル、ペンタ－１，４－ジエニル又はヘキサ－１，５－ジエニル基である。
【0057】
「Ｃ２－Ｃ６－アルキニル」という用語は、１個の三重結合を含み、２、３、４、５又は６個の炭素原子、特には２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ４－アルキニル」）を有する、直鎖若しくは分岐の一価炭化水素基を意味する。前記アルケニル基が２個の二重結合を含む場合、前記Ｃ２－Ｃ６－アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ－１－インイル、プロパ－２－インイル（又は「プロパルギル」）、ブタ－１－インイル、ブタ－２－インイル、ブタ－３－インイル、ペンタ－１－インイル、ペンタ－２－インイル、ペンタ－３－インイル、ペンタ－４－インイル、ヘキサ－１－インイル、ヘキサ－２－インイル、ヘキサ－３－インイル、ヘキサ－４－インイル、ヘキサ－５－インイル、１－メチルプロパ－２－インイル、２－メチルブタ－３－インイル、１－メチルブタ－３－インイル、１－メチルブタ－２－インイル、３－メチルブタ－１－インイル、１－エチルプロパ－２－インイル、３－メチルペンタ－４－インイル、２－メチルペンタ－４－インイル、１－メチルペンタ－４－インイル、２－メチルペンタ－３－インイル、１－メチルペンタ－３－インイル、４－メチルペンタ－２－インイル、１－メチルペンタ－２－インイル、４－メチルペンタ－１－インイル、３－メチルペンタ－１－インイル、２－エチルブタ－３－インイル、１－エチルブタ－３－インイル、１－エチルブタ－２－インイル、１－プロピルプロパ－２－インイル、１－イソプロピルプロパ－２－インイル、２，２－ジメチルブタ－３－インイル、１，１－ジメチルブタ－３－インイル、１，１－ジメチルブタ－２－インイル又は３，３－ジメチルブタ－１－インイル基である。
【0058】
「Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル」という用語は、３、４、５又は６個の炭素原子を含む飽和の一価単環式炭化水素環を意味する。前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。特に、前記基は、３、４又は５個の炭素原子（「Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル」）を有し、例えばシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル基である。特に、前記基は、３又は４個の炭素原子（「Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル」）を有し、例えばシクロプロピル又はシクロブチル基である。
【0059】
「Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル」という用語は、４、５又は６個の炭素原子及び１個の二重結合を含む単環式炭化水素環を意味する。特に、前記環は、５又は６個の炭素原子（「Ｃ５－Ｃ６－シクロアルケニル」）を含む。前記Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル基である。
【0060】
「Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ」という用語は、「Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル」という用語が上記で定義の通りである式（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）－Ｏ－の飽和一価基を意味し、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基である。
【0061】
「４～７員複素環アルキル」という用語は、１個若しくは２個のシリーズＮ、Ｏ及びＳからの同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、合計４、５、６又は７個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
【0062】
前記複素環アルキル基は、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル若しくはチエタニル；又は５員環、例えばテトラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１－ジオキシドチオラニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニル又は１，３－チアゾリジニル；又は６員環、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル又は１，２－オキサジナニル、例えば、又は７員環、例えばアゼパニル、１，４－ジアゼパニル又は１，４－オキサゼパニルであることができるが、これらに限定されるものではない。
【0063】
「５～７員複素環アルケニル」という用語は、１個若しくは２個の二重結合及び１個若しくは２個のシリーズＮ、Ｏ及びＳからの同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、合計５、６又は７個の環原子を有する単環式不飽和非芳香族複素環を意味する。
【0064】
前記複素環アルケニル基は、例えば、４Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、［１，３］ジオキソリル、４Ｈ－［１，３，４］チアジアジニル、２，５－ジヒドロフラニル、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロチオフェニル、２，３－ジヒドロチオフェニル、４，５－ジヒドロオキサゾリル又は４Ｈ－［１，４］チアジニルである。
【0065】
「（４～７員複素環アルキル）オキシ」という用語は、「４～７員複素環アルキル」という用語が上記で定義の通りである、式（４～７員複素環アルキル）－Ｏ－の単環式、飽和複素環アルキルを意味する。
【0066】
「窒素含有４～７員複素環アルキル基」という用語は、１個の環窒素原子及び任意にシリーズＮ、Ｏ及びＳからの１個のさらなる環ヘテロ原子を含む、合計４、５、６又は７個の環原子を有する単環式、飽和複素環を意味する。
【0067】
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は、４員環、例えばアゼチジニル；又は５員環、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニル又は１，３－チアゾリジニル；又は６員環、例えばピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル又は１，２－オキサジナニル、例えば、又は７員環、例えばアゼパニル、１，４－ジアゼパニル又は１，４－オキサゼパニルであることができるが、これらに限定されるものではない。
【0068】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子及び任意にシリーズＮ、Ｏ及び／又はＳからの１、２若しくは３個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して結合している、５、６、８、９又は１０個の環原子を有する一価単環式又は二環式芳香環（「５～１０員ヘテロアリール」基）を意味する。
【0069】
前記ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリル；又は６員ヘテロアリール基、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニル；又は９員ヘテロアリール基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル又はプリニル；又は１０員ヘテロアリール基、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル又はプテリジニルであることができる。
【0070】
概して、及び別段の断りがない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、それの全ての可能な異性体型、例えば互変異体及び分子の残りの部分への連結箇所に関しての位置異性体を含む。従って、いくつかの例示的な非限定的例を挙げると、ピリジニルという用語は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル及びピリジン－４－イルを含み；又はチエニルという用語は、チエン－２－イル及びチエン－３－イルを含む。
【0071】
例えば「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」又は「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ」の定義の文脈で、本明細書で使用される場合の「Ｃ１－Ｃ６」という用語は、１～６個の有限数の炭素原子、即ち１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【0072】
さらに、本明細書で使用される場合、例えば「Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル」の定義の文脈で、本明細書において使用される場合の「Ｃ３－Ｃ８」という用語は、３～６の有限数の炭素原子、即ち３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【0073】
ある範囲の値が提供されている場合、その範囲は、その範囲内の各値及び下位範囲を含むものである。
【0074】
例えば、
「Ｃ１－Ｃ６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、及びＣ５－Ｃ６を含み；
「Ｃ２－Ｃ６」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、及びＣ５－Ｃ６を含み；
「Ｃ３－Ｃ６」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、及びＣ５－Ｃ６を含む。
「Ｃ１－Ｃ６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、及びＣ５－Ｃ６を含み；
「Ｃ２－Ｃ６」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、及びＣ５－Ｃ６を含み；
「Ｃ３－Ｃ６」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、及びＣ５－Ｃ６を含む。
【0075】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を一緒に取り込む安定化学種として化学反応で置き換えられる原子又は原子群を意味する。特に、そのような脱離基は、ハライド、特にはフッ化物、塩化物、臭化物若しくはヨウ化物、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］オキシ及び［（４－メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。
【0076】
一般式（Ｉ）の化合物が同位体型として存在することが可能である。従って本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の１以上の同位体型、特には一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を含む。
【0077】
化合物又は試薬の「同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の不自然な割合を示す化合物と定義される。
【0078】
「一般式（Ｉ）の化合物の同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の不自然な割合を示す一般式（Ｉ）の化合物と定義される。
【0079】
「不自然な割合」という表現は、天然の存在比より高いそのような同位体の割合を意味する。この文脈で適用される同位体の天然存在比は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ １９９７″，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， ７０（１）， ２１７－２３５， １９９８に記載されている。
【0080】
そのような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定且つ放射性同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどがある。
【0081】
本明細書で指定の障害の治療及び／又は予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は好ましくは、重水素を含む（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。１以上の放射性同位体、例えば３Ｈ又は１４Ｃが組み込まれた一般式（Ｉ）の化合物の同位体型が、例えば、薬剤及び／又は基質組織分布研究において有用である。これらの同位体は、それの組み込みの容易さ及び検出性のために特に好ましい。１８Ｆ又は１１Ｃなどの陽電子放出同位体を、一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体型は、イン・ビボ撮像用途において有用である。一般式（Ｉ）の重水素含有及び１３Ｃ含有化合物を、前臨床又は臨床試験の文脈での質量分析で用いることができる。
【0082】
一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は、通常、試薬に代えて前記試薬の同位体型を用いることで、好ましくは重水素含有試薬を用いることで、本明細書における図式及び／又は1に記載のものなどの、当業者に公知の方法によって製造することができる。所望の重水素化部位に応じて、一部の場合で、Ｄ２Ｏからの重水素を、化合物に直接、又はそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込むことができる。重水素ガスも、分子中に重水素を組み込む上で有用な試薬である。オレフィン結合の接触重水素化が、重水素組み込みの迅速な経路である。重水素ガス存在下の金属触媒（即ち、Ｐｄ、Ｐｔ、及びＲｈ）を用いて、炭化水素を含む官能基における水素を重水素に直接交換することができる。多様な重水素化試薬及び合成構成単位が、例えばＣ／Ｄ／ＮＩｓｏｔｏｐｅｓ， Ｑｕｅｂｅｃ， Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ａｎｄｏｖｅｒ， ＭＡ， ＵＳＡ；及びＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡなどの会社から市販されている。
【0083】
「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比が、約０．０１５％である重水素の天然存在比より高い一般式（Ｉ）の化合物と定義される。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比は、前記位置で、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらにより好ましくは９８％又は９９％より高い。各重水素化位置での重水素の存在比が、他の重水素化位置での重水素の存在比から独立であることは明らかである。
【0084】
１以上の重水素原子の一般式（Ｉ）の化合物への選択的組み込みによって、分子の物理化学特性（例えば、酸性度［Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００７， １２９， ４４９０］、塩基性度［Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００５， １２７， ９６４１］、親油性［Ｂ． Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １９８４， １９（３）， ２７１］）及び／又は代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物の代謝物に対する比率又は生成する代謝物の量に変化が生じる可能性がある。そのような変化によって、ある種の治療上の利点が生じ得ることから、状況によっては好ましいことがあり得る。代謝及び代謝物の比率が変化する代謝切り換えの速度低下が報告されている（Ａ． Ｅ． Ｍｕｔｌｉｂ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １６９， １０２）。親薬剤及び代謝物への曝露におけるこれらの変化により、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、耐容性及び効力に関して重要な結果を生じる可能性がある。場合により、重水素置換によって、望ましくないか有毒な代謝物の生成が低減若しくは消失し、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ： Ａ． Ｍ． Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ２０１３， ２６， ４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ： Ａ． Ｅ． Ｍｕｔｌｉｂ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １６９， １０２）。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランス速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が延長される。可能性がある臨床上の利点には、ピークレベル低下及びトラフレベル上昇を伴って同様の全身曝露を維持する能力などがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用軽減及び効力増強に至ると考えられる。ＭＬ－３３７（Ｃ． Ｊ． Ｗｅｎｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１３， ５６， ５２０８）及びオダナカティブ（Ｋ． Ｋａｓｓａｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ２０１２／１１２３６３）が、この重水素効果の例である。代謝速度低下によって、全身クリアランス速度の変化をもたらすことなく薬剤の曝露が増加する更に他の場合が報告されている（例えば、ロフェコキシブ：Ｆ． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ． Ｒｅｓ．， ２００６， ５６， ２９５；テラプレビル：Ｆ． Ｍａｌｔａｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００９， ５２， ７９９３）。この効果を示す重水素化薬剤によって、投与必要量が低減する可能性があり（例えば、所望の効果を達成するための投与回数低下及び用量低下）、及び／又は代謝物負荷が軽減される可能性がある。
【0085】
一般式（Ｉ）の化合物は、複数の可能な代謝攻撃部位を有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素－水素交換のある種のパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合し、シトクロムＰ４５０などの代謝酵素の攻撃部位である一般式（Ｉ）の化合物の位置に存在する。
【0086】
別の実施形態において、本発明は、１、２、３若しくは４個の重水素原子、特には１、２若しくは３個の重水素原子を有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物に関する。
【0087】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書で用いられている場合、それは、単数の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと理解される。
【0088】
「安定な化合物」又は「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤を生き残るのに十分な堅牢性を有する化合物を意味する。
【0089】
本発明の化合物は、各種所望の置換基の位置及び性質に応じて、１以上の不斉中心を含む場合がある。１以上の不斉炭素原子が（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在することが可能であることで、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物が、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物が生じ得る。場合によっては、所定の結合、例えば特定化合物の二つの置換された芳香環に隣接する中心結合周囲での回転が制限されていることによって、不斉が存在することも可能である。
【0090】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の分離、純粋若しくは部分精製された異性体及び立体異性体又はラセミ若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に含まれる。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的技術によって行うことができる。
【0091】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の分離された純粋な若しくは部分的に純粋な異性体及び立体異性体又はラセミ若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に含まれる。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的技術によって行うことができる。
【0092】
光学異性体は、従来の方法に従うラセミ混合物の分割によって、例えば光学活性な酸若しくは塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成、又は共有結合ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、方法当業界で公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー若しくは分別結晶によって、物理的及び／又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次に、光学活性塩基若しくは酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の異なる分離方法は、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を用いるＨＰＬＣカラム）を用いるものであり、その場合に、従来の誘導体化を行っても行わなくても良く、それはエナンチオマーの分離を最大とするために至適に選択される。キラル相を用いる好適なＨＰＬＣカラムは市販されており、例えば特には、いずれも通常選択可能であるダイセル（Ｄａｉｃｅｌ）の製造品、例えばＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ及びキラセルＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪがある。誘導体を伴っても良い酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性原料を用いるキラル合成によっても得ることができる。
【0093】
異なる種類の異性体を互いから区別するには、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５， １１－３０， １９７６）を参照する。
【0094】
本発明は、単一の立体異性体として、又はいずれかの比率での前記立体異性体、の混合物としての本発明の化合物の全ての可能な立体異性体、例えば（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特には例えばキラルクロマトグラフィーによって行われる。
【0095】
さらに、本発明の化合物は互変異体として存在することができる。例えば、本発明の化合物は、アミド部分を含むことができ、アミド、又はイミド酸、又は二つの互変異体のあらゆる量での混合物として存在することができ、すなわち下記のものである。
【化5】
【0096】
本発明は、単一の互変異体として、又はいずれかの比率での前記互変異体の混合物としての本発明の化合物の全ての可能な互変異体を含む。
【0097】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義されるＮ－オキサイドとして存在することができる。本発明は、全てのそのような可能なＮ－オキサイドを含む。
【0098】
本発明はまた、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特には薬学的に許容される塩、及び／又は共沈物などの本発明の化合物の有用な形態も含む。
【0099】
本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特には例えば水、メタノール又はエタノールを、その化合物の結晶格子の構造要素として含む水和物として、又は溶媒和物として存在することができる。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比で又は非化学量論比で存在することが可能である。化学量論量の溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ半、（セミ－）、モノ－、セスキ－、ジ－、トリ－、テトラ－、ペンタ－などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物又は溶媒和物を含む。
【0100】
さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば遊離塩基として、又は遊離酸として、又は両性イオンとして存在することが可能であるか、塩の形態で存在することができる。その塩は、有機塩若しくは無機塩のいかなる塩でも良く、特には、薬学において一般に使用される、又は例えば本発明の化合物の単離若しくは精製に用いられる薬学的に許容される有機若しくは無機付加塩であることができる。
【0101】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機若しくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９を参照する。
【0102】
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸又は「鉱酸」、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【0103】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩若しくはストロンチウム塩、又はアルミニウム若しくは亜鉛塩、又はアンモニアから又は１～２０個の炭素原子を有する有機１級、２級若しくは３級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２－エチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチル－グルカミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－グルカミン、Ｎ－エチル－グルカミン、１，６－ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２－アミノ－１，３－プロパンジオール、３－アミノ－１，２－プロパンジオール、４－アミノ－１，２，３－ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は１～２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ－プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ－ブチルアンモニウム）、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。
【0104】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩を、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【0105】
本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【0106】
本明細書において、特に「実験の部」において、本発明の中間体又は実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造及び／又は精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
【0107】
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの塩に関連する化学名又は構造式に付加される言葉は、塩型を意味するものであり、その塩型の化学量論について言及していない。
【0108】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造及び／又は精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
【0109】
さらに、本発明は、単一の多形体として、又はあらゆる比率での複数の多形体の混合物としての本発明の化合物のあらゆる可能な結晶型又は多形体を含む。
【0110】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。本明細書での「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性であっても不活性であっても良いが、それが身体中に滞留している間に本発明による化合物に変換（例えば、代謝的に又は加水分解的に）される化合物を指す。
【0111】
本発明はさらに、全ての可能なシクロデキストリン包接体、すなわちα－、β－又はγ－シクロデキストリン類、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン類、メチルβシクロデキストリン類を含む。
【0112】
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１２が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ１８が、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ１９が、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
ｍが、１、２及び３から選択される整数を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１２が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ１８が、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ１９が、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
ｍが、１、２及び３から選択される整数を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0113】
第１の態様の第２の実施形態の変形形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１２が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１２が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0114】
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ１８が、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ１９が、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
ｍが、１及び２から選択される整数を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ１８が、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ１９が、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
ｍが、１及び２から選択される整数を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0115】
第１の態様の第３の実施形態の変形形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、フェニル基で置換されていても良く、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、フェニル基で置換されていても良く、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から独立に選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0116】
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルが、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ１８が、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ１９が、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
ｍが、１及び２から選択される整数を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から選択され、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルが、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ１８が、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ１９が、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
ｍが、１及び２から選択される整数を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0117】
第１の態様の第４の実施形態の変形形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、フェニル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルが、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、フェニル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルが、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0118】
第１の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0119】
第１の態様の第５の実施形態の変形形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択され、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0120】
第１の態様の第５の実施形態のさらなる変形形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニル基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、フェニル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニル基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、フェニル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、フェニル基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0121】
第１の態様の第６の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されており、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル、シクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、２，２－ジメチルシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、カルバモイル、ジメチルホスホリル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、２－メトキシエトキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、（オキシラン－２－イル）メトキシ、カルボキシメトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ、２－アミノ－２－オキソ－エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（シアノメチル）（メチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ、（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキソラン－３－イル）アミノ、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、シクロプロピル、メトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、オキセタン－３－イル及びオキセタン－３－イルオキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素原子又はメチル及びヒドロキシメチルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はメチル、エチル、メトキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されており、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル、シクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、２，２－ジメチルシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、カルバモイル、ジメチルホスホリル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、２－メトキシエトキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、（オキシラン－２－イル）メトキシ、カルボキシメトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ、２－アミノ－２－オキソ－エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（シアノメチル）（メチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ、（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキソラン－３－イル）アミノ、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、シクロプロピル、メトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、オキセタン－３－イル及びオキセタン－３－イルオキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素原子又はメチル及びヒドロキシメチルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はメチル、エチル、メトキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0122】
第１の態様の第６の実施形態の変形形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立に、フッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されており、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル、シクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、２，２－ジメチルシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、カルバモイル、ジメチルホスホリル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、２－メトキシエトキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、（オキシラン－２－イル）メトキシ、カルボキシメトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ、２－アミノ－２－オキソ－エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（シアノメチル）（メチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ、（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキソラン－３－イル）アミノ、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、シクロプロピル、メトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、オキセタン－３－イル及びオキセタン－３－イルオキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素原子又はメチル及びヒドロキシメチルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はメチル、エチル、メトキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立に、フッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されており、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル、シクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、２，２－ジメチルシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、カルバモイル、ジメチルホスホリル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、２－メトキシエトキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、（オキシラン－２－イル）メトキシ、カルボキシメトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ、２－アミノ－２－オキソ－エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（シアノメチル）（メチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ、（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキソラン－３－イル）アミノ、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、シクロプロピル、メトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、オキセタン－３－イル及びオキセタン－３－イルオキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素原子又はメチル及びヒドロキシメチルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はメチル、エチル、メトキシ及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0123】
第１の態様の第６の実施形態のさらなる変形形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ及びフェニルから選択される基から選択され、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ，（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、シクロプロピル、メトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、オキセタン－３－イル及びオキセタン－３－イルオキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素原子又はメチル及びヒドロキシメチルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はメチル、エチル及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ及びフェニルから選択される基から選択され、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ，（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、シクロプロピル、メトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、オキセタン－３－イル及びオキセタン－３－イルオキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素原子又はメチル及びヒドロキシメチルから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はメチル、エチル及びヒドロキシから選択される基を表し、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表し、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す
上記の一般式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0124】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0125】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0126】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0127】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0128】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0129】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0130】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0131】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0132】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－Ｎ（Ｒ１８）－（Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９））ｍ－、－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ１８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１８）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0133】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、
ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、
ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0134】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が
ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が
ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0135】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が
ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が
ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、フェニル及びピリジニルから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、４～７員複素環アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル及びＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0136】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0137】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0138】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－２－イル、キノリン－４－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、メトキシメチル、２－メトキシエチル、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、（オキソラン－２－イル）メトキシ、（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、オキセタン－３－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル及びピリジン－３－イルから選択される基から選択され、
又は
前記フェニル基の二つの置換基が、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（ＣＨ２）３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される基を形成するように、互いに連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0139】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0140】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0141】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良く、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良く、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0142】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0143】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基がピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリールから選択される基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基がピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
フェニル、１－ナフチル及び５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0144】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ及びフェニルから選択される基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ及びフェニルから選択される基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0145】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0146】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0147】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリールを表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良く、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリールを表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良く、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0148】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0149】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が
ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が
ピラゾリル、１，２，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニルから選択され、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0150】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ及びフェニルから選択される基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラジン－２－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－ベンゾフラン－４－イル、１－ベンゾフラン－７－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、キノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－７－イル、イソキノリン－８－イル、キノキサリン－２－イル、キノキサリン－５－イル及び１，３－チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルから選択される基を表し、
その基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ及びフェニルから選択される基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0151】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル及びナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル及びナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0152】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル及びナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル及びナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基から独立に選択され、
又は前記フェニル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、
－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－及び－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－から選択される基を形成するように互いに連結されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0153】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル及びナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良く、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル及びナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良く、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0154】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル及びナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル及びナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0155】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル及び１－ナフチルから選択される基を表し、
フェニル及び１－ナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル及び１－ナフチルから選択される基を表し、
フェニル及び１－ナフチル基が１、２、３若しくは４回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２及びフェニルから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がフェニル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0156】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ及びフェニルから選択される基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、フェニル、１－ナフチルから選択される基を表し、
フェニル及びナフチル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素又は臭素原子又は
メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、（プロパン－２－イル）オキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、２－オキソピロリジン－１－イル、４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、モルホリノ－４－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－メチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、カルバモイル、トリフルオロアセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ及びフェニルから選択される基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0157】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ６－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ６－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0158】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0159】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソ、から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソ、から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0160】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0161】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基がＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0162】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル、シクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、２，２－ジメチルシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、カルバモイル、ジメチルホスホリル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル、シクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、２，２－ジメチルシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、カルバモイル、ジメチルホスホリル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0163】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0164】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0165】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0166】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、シアノ基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、ハロゲン原子で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0167】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0168】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0169】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0170】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0171】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルが、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルが、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0172】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ２０）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0173】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基がオキシラン－２－イル基で置換されていても良く、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0174】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、２－メトキシエトキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、（オキシラン－２－イル）メトキシ、カルボキシメトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ、２－アミノ－２－オキソ－エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（シアノメチル）（メチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ、（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキソラン－３－イル）アミノ、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、２－メトキシエトキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、（オキシラン－２－イル）メトキシ、カルボキシメトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ、２－アミノ－２－オキソ－エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（シアノメチル）（メチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ、（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキソラン－３－イル）アミノ、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0175】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0176】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ５－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0177】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0178】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルが、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ及びフェニルから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルが、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0179】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、２－メトキシエトキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、（オキシラン－２－イル）メトキシ、カルボキシメトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ、２－アミノ－２－オキソ－エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（シアノメチル）（メチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ、（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキソラン－３－イル）アミノ、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、２－メトキシエトキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、（オキシラン－２－イル）メトキシ、カルボキシメトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ、２－アミノ－２－オキソ－エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、ジメチルホスホリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（シアノメチル）（メチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ、（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキセタン－３－イル）アミノ、メチル（オキソラン－３－イル）アミノ、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0180】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、ｓｅｃ－ブチル、（オキセタン－３－イル）メチル、シクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、メトキシメチル、メトキシ、プロポキシ、（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ、（１－シアノシクロプロピル）メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、２－オキソピロリジン－１－イル、モルホリノ、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル、７－オキソ－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル、［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ、メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ、オキセタン－３－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、（オキセタン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0181】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ６－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ６－アルケニル、Ｃ２－Ｃ６－アルキニル及びＣ１－Ｃ６－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ６－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0182】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５－シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、フェノキシ、－ＳＲ１４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル、５～７員複素環アルケニル、（４～７員複素環アルキル）オキシ、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基が、前記４～７員複素環アルキル基及び５～７員複素環アルケニル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基、５～７員複素環アルケニル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル、Ｃ２－Ｃ４－アルキニル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル及びＣ４－Ｃ５－シクロアルケニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択され、
前記フェニル、フェノキシ及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0183】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＨ）（Ｒ１４）２、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１４）２、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基及び（４～７員複素環アルキル）オキシ基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基が、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、フェニル及び４～７員複素環アルキルから選択される基で置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及びオキソから選択される基から独立に選択され、
フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択され、
Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
シアノ及びヒドロキシから選択される基から独立に選択され、
前記Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基から選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0184】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルオキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、４～７員複素環アルキル及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0185】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、シクロプロピル、メトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、オキセタン－３－イル及びオキセタン－３－イルオキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ５が、水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、シクロプロピル、メトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メタンスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、オキセタン－３－イル及びオキセタン－３－イルオキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0186】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0187】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0188】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、水素原子又はメチル及びヒドロキシメチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ６が、水素原子又はメチル及びヒドロキシメチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0189】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ及びヒドロキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0190】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はメチル、エチル、メトキシ及びヒドロキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はメチル、エチル、メトキシ及びヒドロキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0191】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0192】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びヒドロキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ７が、水素原子又はハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びヒドロキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0193】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はエチル、エチル及びヒドロキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ７が、水素原子又はフッ素原子又はエチル、エチル及びヒドロキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0194】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ８が、メチル及びエチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0195】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、メチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ８が、メチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0196】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、エチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ８が、エチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0197】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0198】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0199】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基は１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0200】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0201】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｎ≡Ｃ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－及びＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0202】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0203】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0204】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0205】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0206】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0207】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0208】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はメチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はメチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0209】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0210】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合している窒素とともに、窒素含有４～７員複素環アルキル基を表し、
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
又は
前記窒素含有４～７員複素環アルキル基の同一炭素原子に結合している二つの置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0211】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0212】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0213】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、メチル及びトリフルオロメチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１１が、メチル及びトリフルオロメチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0214】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、メチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１１が、メチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0215】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0216】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0217】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0218】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、トリフルオロメチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１１が、トリフルオロメチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0219】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１２が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１２が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0220】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１２が、水素原子を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１２が、水素原子を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0221】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0222】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１３が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0223】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１３が、フェニル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１３が、フェニル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0224】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0225】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニル及び５若しくは６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記フェニル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0226】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表し、
前記フェニル基が、１若しくは２回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）から選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0227】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１４が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0228】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１４が、メチル及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１４が、メチル及びフェニルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0229】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１５が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0230】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１６が、水素原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル及びＣ２－Ｃ４－ハロアルキルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0231】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１６が、水素原子又はＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0232】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択され、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0233】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し、
前記４～７員複素環アルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良く、
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0234】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１７が、４～７員複素環アルキル基を表し
前記４～７員複素環アルキル基が、前記４～７員複素環アルキル基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0235】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１８が、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１８が、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0236】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１８が、水素原子又はメチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１８が、水素原子又はメチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0237】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１９が、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１９が、水素原子又はメチル及びエチルから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0238】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１９が、水素原子又はメチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１９が、水素原子又はメチル基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0239】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が１、２若しくは３回置換されていても良く、各置換基が、ハロゲン原子又は
Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから選択される基から独立に選択される、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0240】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表し、
前記基の前記（４～７員複素環アルキル）部分が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基で１若しくは２回置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0241】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２０が、（４～７員複素環アルキル）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0242】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、１、２及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｍが、１、２及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0243】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、１及び２から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｍが、１及び２から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0244】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、１及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｍが、１及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0245】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、２及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｍが、２及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0246】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、１の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｍが、１の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0247】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｍが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0248】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、３の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｍが、３の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0249】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0250】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、１及び２から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｎが、１及び２から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0251】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、１及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｎが、１及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0252】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、２及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｎが、２及び３から選択される整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0253】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、１の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｎが、１の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0254】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0255】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、３の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
ｎが、３の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0256】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基がＣ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がＣ１－Ｃ２－アルキル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６－アルキル及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又は－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、メチル基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－から選択される基を表し、
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基がＣ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がＣ１－Ｃ２－アルキル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６－アルキル及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又は－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、メチル基を表し、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－から選択される基を表し、
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0257】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がＣ１－Ｃ２－アルキル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子又はメチル及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又は（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ及び（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、メチル基を表し、
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がＣ１－Ｃ２－アルキル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子又はメチル及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又は（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ及び（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、メチル基を表し、
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0258】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、メチル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がメチル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子又はメチル及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又は（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ及び（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、メチル基を表し、
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、メチル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がメチル基で置換されていても良く、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子又はメチル及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又は（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ及び（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、メチル基を表し、
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0259】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、メチル及びフェニルから選択される基で置換されており、
前記フェニル基がメチル基で置換されており、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子又はメチル及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又は（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ及び（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、メチル基を表し
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、メチル及びフェニルから選択される基で置換されており、
前記フェニル基がメチル基で置換されており、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子又はメチル及びシアノから選択される基を表し、
Ｒ４が、水素原子又は（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ及び（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシから選択される基を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、メチル基を表し
ｎが、２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0260】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ１が、シアノ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0261】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基がＣ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がＣ１－Ｃ２－アルキル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール基を表し、
５～１０員ヘテロアリール基が、前記５～１０員ヘテロアリール基の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されており、
５～１０員ヘテロアリール基がＣ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がＣ１－Ｃ２－アルキル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0262】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がＣ１－Ｃ２－アルキル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がＣ１－Ｃ２－アルキル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0263】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、メチル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がメチル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、メチル及びフェニルから選択される基で置換されていても良く、
前記フェニル基がメチル基で置換されていても良い、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0264】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、メチル及びフェニルから選択される基で置換されており、
前記フェニル基が、メチル基で置換されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ２が、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル及び１，３－ベンゾオキサゾール－２－イルから選択される基を表し、
その基が、メチル及びフェニルから選択される基で置換されており、
前記フェニル基が、メチル基で置換されている、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0265】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６－アルキル及びシアノから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６－アルキル及びシアノから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0266】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子又はメチル及びシアノから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ３が、水素原子又はフッ素原子又はメチル及びシアノから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0267】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又は－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又は－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）及び（４～７員複素環アルキル）オキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0268】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子又は（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ及び（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ４が、水素原子又は（２－ヒドロキシエチル）アミノ、（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ、（２－メトキシエチル）アミノ及び（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシから選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0269】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、水素原子を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ５が、水素原子を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0270】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、水素原子を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ６が、水素原子を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0271】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ７が、水素原子を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ７が、水素原子を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0272】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
Ｒ９及びＲ１０が、各場合で独立に、水素、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－から選択される基を表す、上記の式（Ｉ）の化合物及びそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、並びにそれらの混合物を含む。
【0273】
第１の態様の特定のさらなる実施形態において、本発明は、「本発明の第１の態様のさらなる実施形態」という見出しの下、上述した実施形態の２以上の組み合わせを含む。
【0274】
第１の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明は、上述した実施形態の２以上の組み合わせを含む。
【0275】
本発明は、上述した一般式（Ｉ）の化合物の本発明の任意の実施形態又は態様内の任意の下位組合せを含む。
【0276】
本発明は、下記の本文中の実施例の部に開示されている一般式（Ｉ）の化合物を含む。
【0277】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の任意の方法によって、本明細書に記載の任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の任意の塩は、当業者に公知の任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【0278】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予測し得なかった貴重な薬理的作用スペクトルを示す。本発明の化合物は、驚くべきことに、ＤＧＫαを効果的に阻害することが見出されており、したがって、ヒト及び動物における疾患、好ましくは免疫応答の調節異常を伴う状態、特にがん又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する他の障害の治療又は予防のために前記化合物を使用することが可能である。
【0279】
本発明のＤＧＫα阻害剤による治療に特に好適な障害及び状態は、液性及び固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体のがん及びそれらの遠隔転移である。それらの障害には、リンパ腫、肉腫及び白血病などもある。
【0280】
乳がんの例には、トリプルネガティブ乳がん、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0281】
気道のがんの例には、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0282】
脳腫瘍の例には、脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0283】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺がん及び精巣がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0284】
女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん及び外陰がん、並びに子宮肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0285】
卵巣がんの例には、漿液腫瘍、類内膜腫瘍、ムチン性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍及び男化腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0286】
子宮頸がんの例には、扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍、すりガラス細胞癌及び絨毛腺腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0287】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺のがんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0288】
食道がんの例には、食道細胞癌及び腺癌、並びに扁平上皮癌、平滑筋肉腫、悪性メラノーマ、横紋筋肉腫及びリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0289】
胃がんの例には、腸型及びびまん性胃腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0290】
膵臓がんの例には、導管腺癌、腺扁平上皮癌及び膵内分泌腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0291】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、並びにヒト乳頭状腎細胞がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0292】
腎臓がんの例には、腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、傍糸球体細胞腫（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌、腎臓の明細胞肉腫、中胚葉性腎腫及びウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0293】
膀胱がんの例には、移行細胞癌、扁平上皮癌、腺癌、肉腫及び小細胞癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0294】
眼球のがんには、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0295】
肝臓がんの例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）及び混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0296】
皮膚がんには、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0297】
頭頸部がんには、頭頸部の扁平上皮がん、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭がん、唾液腺がん、口唇及び口腔がん、及び扁平上皮がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0298】
肉腫には、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0299】
白血病には、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病及び毛様細胞性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0300】
本文書を通じて言及される「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患又は障害の状態等に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理又はケアである。
【0301】
本発明の化合物は特に、治療法及び予防、即ち腫瘍増殖の前処理を行う又は行わない、特には全ての適応症及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の予防で用いることができる。
【0302】
概して、本発明の化合物又は医薬組成物と組み合わせた化学療法剤及び／又は抗がん剤の使用は、下記の点で役立つ。
【0303】
１．いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を低下させる上で、又は腫瘍を排除する上で、より良好な効力を生じる。
【0304】
２．投与される化学療法剤の量を少なくする。
【0305】
３．単一剤化学療法およびある種の他の組み合わせ療法で認められるより有害な薬理的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法治療を提供する。
【0306】
４．哺乳動物、特別にはヒトにおける、より広いスペクトラムの異なるがん種の治療を提供する。
【0307】
５．治療を受ける患者での応答率が高い。
【0308】
６．標準的な化学療法治療と比較して、治療を受ける患者での生存期間が長くなる。
【0309】
７．腫瘍が進行するのに要する時間が長くなる。
【0310】
及び／または
８．他のがん剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤の場合と少なくとも同等に良好な効力及び耐容性結果を生じる。
８．他のがん剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤の場合と少なくとも同等に良好な効力及び耐容性結果を生じる。
【0311】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線療法及び／又は外科的介入と併用することもできる。
【0312】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を放射線と組み合わせて使用する：すなわち、放射線治療は、腫瘍細胞死の誘発とそれに続く腫瘍反応性Ｔ細胞への腫瘍新抗原の提示によって、抗腫瘍免疫応答にがんを感作させる。ＤＧＫαはＴ細胞の抗原特異的活性化を増強しているので、全体的な効果として、放射線治療単独と比較して、はるかに強いがん細胞攻撃がもたらされる。
【0313】
したがって、本発明は、１以上の本発明の化合物を投与する前に、従来の放射線療法を採用する、腫瘍を死滅させる方法も提供する。
【0314】
本発明の化合物は、単独の医薬剤として、又は１以上の他の薬学的に有効な成分と組み合わせて投与することができ、その場合、その組み合わせは許容できない有害効果を全く生じないものである。本発明はまた、そのような医薬組み合わせを包含する。例えば、本発明の化合物は、
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アベマシクリブ、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルファラディン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アパルタミド、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲン シロルユーセル、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブセレリン、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セミプリマブ、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、デュルバルマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エナシデニブ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、イノツズマブ オゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ルテチウムＬｕ１７７ドータテート、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ムバシ、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サリルマブ、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、チサゲンレクルユーセル、チスレリズマブ、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと組み合わせることができる。
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アベマシクリブ、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルファラディン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アパルタミド、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲン シロルユーセル、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブセレリン、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セミプリマブ、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、デュルバルマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エナシデニブ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、イノツズマブ オゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ルテチウムＬｕ１７７ドータテート、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ムバシ、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サリルマブ、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、チサゲンレクルユーセル、チスレリズマブ、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと組み合わせることができる。
【0315】
本発明の化合物はさらに、免疫系を標的とする他の試薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤、例えばａＰＤ－１／－Ｌ１軸拮抗薬と組み合わせることができる。
【0316】
ＰＤ－１は、それのリガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２とともに、Ｔ細胞活性化の負の調節因子として機能する。ＤＧＫαは、免疫細胞機能を抑制する。ＰＤ－Ｌ１は、多くのがんで過剰発現され、ＰＤ－１の過剰発現は多くの場合、腫瘍浸潤Ｔ細胞で同時に起こる。これにより、Ｔ細胞活性化の減弱及び免疫監視の回避が生じ、それが抗腫瘍免疫応答の低下を引き起こす（Ｋｅｉｒ Ｍ Ｅ ｅｔ ａｌ． （２００８）Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６：６７７）。
【0317】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にそれの薬学的に許容できる塩、若しくはそれらの混合物の１以上と、１以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せを含む。
【0318】
好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、ａＰＤ－１／－Ｌ１軸拮抗薬である。
【0319】
本発明の化合物は、さらに、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、例えば、アクシカブタゲン－シロルユーセル又はチサゲンレクルユーセルと組み合わせることができる。ＣＡＲ－Ｔ細胞の活性は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）により抑制することができる。クリスパーなどの手法によるＤＧＫαのノックアウトは、抑制性ＴＭＥにおいてＣＡＲ－Ｔ細胞活性を高めることが明らかになっている（Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌｓ ２０１８； ４１（８）： ７１７－７２３）。
【0320】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書に記載の１以上の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物、及び塩、特にそれの薬学的に許容できる塩、又はそれらの混合物とキメラ抗原受容体Ｔ細胞、（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、ＣＡＲ－ＮＫＴ細胞又はＣＡＲ－ＮＫ細胞とを含む組み合わせを含む。
【0321】
好ましくは、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）は、アクシカブタゲン－シロルユーセル又はチサゲンレクルユーセルである。
【0322】
本発明はさらに、エクス・ビボでのＣＡＲ－Ｔ及び腫瘍浸潤リンパ球を含むＴ細胞の増殖のための、本発明による化合物の使用を提供する。ＤＧＫαの阻害は、エクス・ビボで処理されたＴ細胞を再活性化することが明らかになっている（Ｐｒｉｎｚ ｅｔ ａｌ． （２０１２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ）。
【0323】
さらなる態様によれば、本発明は、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫＴ細胞又はＣＡＲ－ＮＫ細胞及び腫瘍浸潤リンパ球を含むＴ細胞のエクス・ビボでの増殖に使用するための、本明細書に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にそれの薬学的に許容される塩、若しくはこれらの混合物を含むものである。
【0324】
したがって、本発明はまた、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫＴ細胞又はＣＡＲ－ＮＫ細胞及び腫瘍浸潤リンパ球を含むＴ細胞のエクス・ビボでの増殖のための、本発明による化合物の使用に関するものである。
【0325】
本発明はまた、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫＴ細胞又はＣＡＲ－ＮＫ細胞及び腫瘍浸潤リンパ球を含むＴ細胞のエクス・ビボ増殖方法であって、前記Ｔ細胞を本発明による化合物と接触させる方法を含む。
【0326】
本発明の化合物はさらに、ＷＯ２０２０／００６０１６及びＷＯ２０２０／００６０１８に開示されたＤＧＫζの阻害剤などのＤＧＫζ阻害剤と組み合わせることができる。Ｔ細胞におけるＤＧＫζはＤＧＫαと同様に作用することから、二重の阻害が、いずれかのＤＧＫアイソフォームのみを欠失させた細胞や野生型細胞と比較して、Ｔ細胞のエフェクター機能を大きく高める（Ｒｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３， ７３（１２）， ３５６６）。
【0327】
本発明の化合物は、最終的に腫瘍増殖の減少につながるがん及びがん免疫療法の文脈で、調節不全の免疫応答の調節をもたらすＤＧＫα活性を阻害、遮断、減少又は低下させるのに、例えば免疫抑制を遮断し、免疫細胞の活性化及び浸潤を増加させるのに利用することができる。
【0328】
この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、障害の治療に有効な量の本発明の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物若しくはエステルを投与することを含む。
【0329】
本発明は、ＤＧＫαが関与する他の様々な障害、例えば、免疫応答の調節異常を伴う障害、炎症、感染＆がんのワクチン接種、ウィルス感染、肥満及び食事誘発性肥満、脂肪症、代謝障害、線維性障害、心疾患及びリンパ増殖性障害など（これらに限定されるものではない）の治療方法も提供する。
【0330】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴づけられており、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【0331】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する免疫応答の調節異常を伴う状態又は他の障害の治療又は予防での使用のための、上述の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物を含む。
【0332】
本発明による化合物の医薬活性は、ＤＧＫα阻害剤としての活性によって説明することができる。
【0333】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん又は免疫応答の調節異常を伴う状態又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する他の障害、特には液性腫瘍及び固形腫瘍の治療又は予防のための、上述の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物の使用を含む。
【0334】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する免疫応答の調節異常を伴う状態又は他の障害、特には液性腫瘍及び固形腫瘍の治療又は予防の使用のための、上述の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物を含む。
【0335】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する免疫応答の調節異常を伴う状態又は他の障害、特には液性腫瘍及び固形腫瘍の治療又は予防方法での、上述の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物の使用を含む。
【0336】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する免疫応答の調節異常を伴う状態又は他の障害、特には液性腫瘍及び固形腫瘍の治療又は予防のための医薬組成物、好ましくは医薬品の製造のための、上述の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物の使用を含む。
【0337】
さらなる態様によれば、本発明は、有効量の上述の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を用いる、疾患、特にがん又は異常なＤＧＫαシグナル伝達に関連する免疫応答の調節異常を伴う状態又は他の障害の治療又は予防方法を含む。
【0338】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、及び１以上の賦形剤、特には１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、特には医薬品を包含する。適切な剤形でのそのような医薬組成物の従来の製造手順を用いることができる。
【0339】
本発明はさらに、従来法で１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、特には医薬品、並びに上記の目的のためのそれらの使用を包含する。
【0340】
本発明による化合物は、全身及び／又は局所活性を有することが可能である。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、経膣、皮膚、経皮、結膜、耳の経路で、又はインプラント若しくはステントとして投与可能である。
【0341】
これらの投与経路に関しては、本発明による化合物を、好適な投与形態で投与することができる。
【0342】
経口投与に関しては、本発明による化合物を、本発明の化合物を急速に及び／又は改変された形態で送達する当業界で公知の剤形、例えば錠剤（遅延しながら溶解するか不溶性である腸溶性若しくは徐放性コーティングを有する、非コート若しくはコート錠）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬若しくは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤に製剤することが可能である。本発明による化合物を、結晶型及び／又は非晶質型及び／又は溶解型で前記剤形に組み込むことが可能である。
【0343】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内又は腰内）、又は吸収を含めて（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入用製剤である。
【0344】
他の投与経路に好適な実施例は、吸入用の医薬形態［特に、粉末吸入装置、噴霧器］、点鼻剤、点鼻液、鼻内噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル；坐剤；点眼液、眼軟膏、洗眼器、眼球インサート、点耳薬、耳噴霧剤、耳粉剤、耳洗浄液、耳タンポン；膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪水剤（ｍｉｘｔｕｒａｅ ａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮的治療系（例えば貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、散粉剤、インプラント又はステントである。
【0345】
本発明による化合物は、指定の投与形態中に組み入れることができる。それは、自体公知の方法で、薬学的に好適な賦形剤との混合によって行うことができる。薬学的に好適な賦形剤には特には、下記のものなどがある。
【0346】
・充填剤及び担体（例えばセルロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）など、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばＤｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）など）、
・軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用の基剤（例えばポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット（ｈａｒｄ ｆａｔ））
・溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又はウェッター（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＳｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオクスエチレン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ）、
・粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び／又はバインダー（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）、アルギネート、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば改質デンプン、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース－ナトリウム（例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など））、
・流動調節剤、滑沢剤、滑剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など））、
・迅速に又は改変された形で溶解するコーティング材料（例えば糖、シェラック）及びフィルム又は拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・透過増強剤、
・安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタンなど）、
・香味料、甘味料、香味及び／又は臭気のマスキング剤。
・軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用の基剤（例えばポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット（ｈａｒｄ ｆａｔ））
・溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又はウェッター（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＳｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオクスエチレン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ）、
・粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び／又はバインダー（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）、アルギネート、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば改質デンプン、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース－ナトリウム（例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など））、
・流動調節剤、滑沢剤、滑剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など））、
・迅速に又は改変された形で溶解するコーティング材料（例えば糖、シェラック）及びフィルム又は拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・透過増強剤、
・安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタンなど）、
・香味料、甘味料、香味及び／又は臭気のマスキング剤。
【0347】
本発明はさらに、従来のように１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、及び本発明によるそれらの使用に関するものである。
【0348】
別の態様によれば、本発明は、特には、がん又は免疫応答異常のある状態、又は異常なＤＧＫαシグナル伝達関連の他の障害、特には液性および固形腫瘍の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１以上のさらなる有効成分を含む、医薬組み合わせ、特には医薬品を包含する。
【0349】
特に、本発明は、
・１以上の第１の有効成分、特には上記の一般式（Ｉ）の化合物、及び
・１以上のさらなる有効成分、特には免疫チェックポイント阻害剤
を含む、医薬組成物を含む。
・１以上の第１の有効成分、特には上記の一般式（Ｉ）の化合物、及び
・１以上のさらなる有効成分、特には免疫チェックポイント阻害剤
を含む、医薬組成物を含む。
【0350】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知のように使用され、前記組み合わせが、固定組み合わせ、非固定組み合わせ又は部品キットであることが可能である。
【0351】
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知のように使用され、例えば、１以上の本発明の一般式（Ｉ）の化合物などの第１の有効成分、及びさらなる有効成分が１単位用量で又は一つの単一体で一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定組み合わせ」の一つの例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、同時投与用の混合物中、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、混合されずに１単位中に存在する医薬組み合わせである。
【0352】
本発明における非固定組み合わせ又は「部品キット」は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分及びさらなる有効成分が複数単位に存在する組み合わせと定義される。非固定組み合わせ又は部品キットの１例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が離れて存在している組み合わせである。非固定組み合わせ又は部品キットの製造を、別個、順次、同時、同時点又は経時的に変えて投与することができる。
【0353】
がん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＤＧＫαシグナル伝達関連の他の障害の治療に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によって及び哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の有効成分若しくは医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物及び用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢及び性別及び治療される状態の性質及び程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【0354】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１～３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量が約０．５ｍｇ～約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上又は１日１回未満投与することが可能である。静脈注射、筋肉注射、皮下注射及び非経口注射及び点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１～２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【0355】
当然のことながら、各患者についての特定の開始及び連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質及び重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法及び本発明の化合物又はその医薬として許容される塩又はエステル又は組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【0356】
化合物の合成
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、下記の図式１～１９に従って製造することができる。下記に記載の図式及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路を説明するものであり、限定的であることを意図したものではない。図式１～１９で例示の変換の順序を多様な形で変えることが可能なことは、当業者には明らかである。従って、これらの図式で例示の変換の順序は限定的であることを意図したものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８のいずれかの相互変換は、例示の変換の前及び／又は後に行うことができる。これらの修飾は、当業者に公知の保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化又は置換などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基及びそれらの導入及び開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照する。）。具体的な例を、以下の段落で説明する。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、下記の図式１～１９に従って製造することができる。下記に記載の図式及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路を説明するものであり、限定的であることを意図したものではない。図式１～１９で例示の変換の順序を多様な形で変えることが可能なことは、当業者には明らかである。従って、これらの図式で例示の変換の順序は限定的であることを意図したものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８のいずれかの相互変換は、例示の変換の前及び／又は後に行うことができる。これらの修飾は、当業者に公知の保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化又は置換などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基及びそれらの導入及び開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照する。）。具体的な例を、以下の段落で説明する。
【0357】
イサト酸無水物１が、商業的供給者から広く入手可能であるか、文献に記載されている。例えば、イサト酸無水物１は、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２０１４， ５５， ３６０７－３６０９における手順と同様に）ＴＨＦ又は１，４－ジオキサンなどの有機溶媒中トリホスゲンを用いて、又は（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２０１３， ５４， ６８９７－６８９９における手順と同様に）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート及びＮａＯＨなどの塩基を用い、次にヨウ化２－クロロメチルピリジニウムで処理し、そしてその後の酸性後処理を行うことで、２－アミノ安息香酸２から製造することができる（図式１）。
【0358】
或いは、イサト酸無水物１の製造は、（例えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１４， ７９， ４１９６－４２００における手順と同様に）ｏ－ヨードアニリン３のＰｄ触媒酸化的二重カルボニル化を用いて達成することができる。
【0359】
次に、得られたイサト酸無水物１を窒素でアルキル化して、一般式４の化合物を得ることができる。代表的には、有機溶媒中の、例えば臭化アルキル、ヨウ化アルキル又はアルキルスルホネートなどのアルキル化剤、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３又はＫＯｔＢｕなどの塩基を用いる。
【0360】
或いは、アルキル化イサト酸無水物４は、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２０１４， ５５， ３６０７－３６０９における手順と同様に）ＴＨＦ又は１，４－ジオキサンなどの有機溶媒中トリホスゲンを用いて、又は（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２０１３， ５４， ６８９７－６８９９における手順と同様に）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート及びＮａＯＨなどの塩基を用い、次にヨウ化２－クロロメチルピリジニウムで処理し、その後の酸性後処理を行って、２級アニリン５から直接製造することができる。
図式１：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８が上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する一般式４の化合物の製造経路
【化6】
【0361】
イサト酸無水物４を、例えばＴＨＦなどの有機溶媒中、例えばシアノ酢酸エチル（Ｒ１＝ＣＮ）などの酢酸エチル誘導体６、例えばトリエチルアミンなどの塩基を用いて、相当するキノロン７に変換することができる（図式２）。
【0362】
ヒドロキシキノロン７を、例えばホスホリルクロライド（Ｘ＝クロロ）又はホスホリルブロミド（Ｈａｌ＝ブロモ）を用いて、相当するハライド８に変換することができる。
図式２：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８が上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、Ｘがクロロ又はブロモとしての意味を有する一般式８の化合物の製造経路
【化7】
【0363】
一般式８のハライドを、アミン９と反応させて、一般式１０の化合物を得ることができる。代表的には、その反応は、例えばイソプロパノールなどの有機溶媒及び例えばジイソプロピルエチルアミン若しくトリエチルアミンなどの塩基中で行う。一般式９の多くのアミンが、市販されているか、文献に記載されている（図式３）。
図式３：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、Ｘがクロロ若しくはブロモとしての意味を有する一般式１０の化合物の製造経路
【化8】
【0364】
一般式１１のニトリルは、に変換することができる。のアミド一般式１２．代表的にはその反応は、例えばエタノールなどの有機溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）及びアセトアルドキシムを用いて行う（例えば、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１６， ５９， ６２８１ｆｆ， Ｄｅｇｏｒｃｅ ｅｔ ａｌ．を参照する）（図式４）。
図式４：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する一般式１２の化合物の製造経路
【化9】
【0365】
一般式１５の化合物を、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１６， １３８， ８０８４－８０８７及びＯｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１６， １８， ４０１２に記載の光で促進されるニッケル触媒反応によって、一般式１３の化合物及び一般式１４の化合物（それらは、市販されているか、文献に記載されている）から形成することができ、当業者には公知である（図式５）。優先的には、Ｉｒ（４′，６′－ｄＦ－５－ＣＦ３－ｐｐｙ）２（４，４′－ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６などの光酸化還元触媒、塩化ニッケルＩＩ・ジメトキシエタン付加物などのニッケルプレ触媒、及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジンなどの配位子の存在下に、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド／トリフルオロトルエン又は１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン／トリフルオロトルエンなどの溶媒又は溶媒混合物中で、一般式１３の化合物を、一般式１４の化合物と、炭酸ナトリウム、２，６－ジメトキシピリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又は炭酸リチウムなどの塩基と、トリス（トリメチルシリル）シランなどの添加剤と反応させ、２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤ水槽ライトによって発生させた光を、０℃から個々の溶媒の沸点の間の温度で照射する。理想的には、その反応は、室温から３５℃で行って、一般式１５の化合物を得る。
図式５：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する一般式１５の化合物の製造経路
【化10】
【0366】
イサト酸無水物４を、例えばＴＨＦなどの有機溶媒中、マロン酸ジエチル、例えばトリエチルアミンなどの塩基を用いて、相当するキノロン１６に変換することができる（図式６）。
【0367】
ヒドロキシキノロン１６を、例えばホスホリルクロライド（Ｘ＝クロロ）又はホスホリルブロミド（Ｘ＝ブロモ）を用いて相当するハライド１７に変換することができる。
【0368】
一般式１７のハライドを、アミン９と反応させて、一般式１８の化合物を得ることができる。代表的には、その反応は、例えばイソプロパノールなどの有機溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともに行うことができる。
図式６：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、Ｘがクロロ若しくはブロモとしての意味を有する一般式１８の化合物の製造経路
【化11】
【0369】
一般式１８のエステルを、旧来のエステル加水分解条件を用いて相当するカルボン酸１９に変換することができる。代表的には＜高温の水／エタノール／ＴＨＦ中のＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨを、この反応に用いる（図式７）。
【0370】
一般式１９のカルボン酸及び一般式２０のアミンを、当業者には公知である標準的なアミド形成反応を用いて、相当するアミド２１に変換することができる。総覧については、例えばＣｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１， １１１， ６５５７－６６０２を参照する。一般式２０の化合物は、市販されているか、文献に記載されている。
図式７：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、一般式２０のアミンがＮＨ３、Ｈ２ＮＣＨ３、ＨＮＣ２Ｈ５又はＨＮ（ＣＨ３）２の意味を有する一般式２１の化合物の製造経路
【化12】
【0371】
一般式２６の化合物を、相当するスルホネート２３の形成とそれに続くスズキカップリングによる一般式２４の化合物の生成を介してケトン２２から製造することができる（図式８）。次に一般式２５の化合物の水素化とそれに続くｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の開裂により、一般式２６のアミンを得る。全ての反応型は当業者に公知である。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照する）。一般式２２の化合物が、市販されているか、文献に記載されている．
２２の一般式２３の化合物への変換の代表的な条件は当業者には公知である。例えば、ＴＨＦなどの有機溶媒中、スルホニル化試薬、例えばノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（ＬＧ－Ｏ＝［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシの場合）又はＮ，Ｎ－フェニルビストリフルオロメタン－スルホンイミド（ＬＧ－Ｏ＝［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシの場合）、などの塩基ビス－（トリメチルシリル）－リチウムアミドと２２を反応させる（例えばＷＯ２０１７／１５８６１９での手順参照）。
２２の一般式２３の化合物への変換の代表的な条件は当業者には公知である。例えば、ＴＨＦなどの有機溶媒中、スルホニル化試薬、例えばノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（ＬＧ－Ｏ＝［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシの場合）又はＮ，Ｎ－フェニルビストリフルオロメタン－スルホンイミド（ＬＧ－Ｏ＝［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシの場合）、などの塩基ビス－（トリメチルシリル）－リチウムアミドと２２を反応させる（例えばＷＯ２０１７／１５８６１９での手順参照）。
【0372】
一般式２３の化合物を一般式２４の化合物に変換するスズキ反応の代表的な条件は、当業者には公知である。例えば、２３をボロン酸誘導体Ｒ２－Ｂ（ＯＲ）２と反応させて、式２４の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体は、ボロン酸（Ｒ＝－Ｈ）又はボロン酸のエステル、例えばそれのイソプロピルエステル（Ｒ＝－ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくはボロン酸中間体が２－アリール－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｒ－Ｒ＝－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ２）２－）を形成しているピナコールから誘導されるエステルであることができる。そのカップリング反応は、パラジウム触媒によって、例えばＰｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ－パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］によって、又はＰｄ（ＩＩ）触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び配位子としてのトリフェニルホスフィン又は４，５－ビス（ジフェニルホスホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンによって、又は［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライドによって触媒される。その反応は好ましくは、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、又はイソプロパノールなどの溶媒の水との混合物中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムのような塩基の存在下に行われる。総覧については、Ｄ．Ｇ． Ｈａｌｌ， Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２００５ ＷＩＬＥＹ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ＩＳＢＮ ３－５２７－３０９９１－８及びそこに引用の参考文献を参照）する。その反応は、室温（即ち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点の範囲の温度で行う。さらに、その反応は、圧力管及びマイクロ波オーブンを用いて沸点より高い温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１～３６時間の反応時間互に完了する。
【0373】
一般式２４の化合物を一般式２５の化合物に変換する水素化反応の代表的な条件は、当業者に公知である。例えば、２４を、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中、水素及び１０％パラジウム／活性炭などの触媒と反応させることができる（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０００， １０， １６２５ － １６２８を参照）。
【0374】
一般式２６の化合物は、当業者に知られている酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で）でのｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の除去を介してＢｏｃ保護アミン２５から製造することができる。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照）。
図式８：Ｒ２、Ｒ６及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、ＬＧ－Ｏが例えば［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ又は［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシなどのスルホニルオキシ脱離基の意味を有する、一般式２６の化合物の製造経路
【化13】
【0375】
或いは、一般式２６の化合物は、当業者に公知のグリニャル型反応（一般式２７の化合物を介して）と次にヒドロキシル基の還元的除去（一般式２８の化合物を介して）及び当業者に知られている酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で）でのｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の除去（図式９）を介してケトン２２から製造することができる。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照）。の化合物一般式２２が、市販されているか、文献に記載されている．
例えば、一般式２２の化合物を、ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの有機溶媒中、有機金属試薬Ｒ２－［金属］（例えば［金属］＝ＭｇＢｒ又はＭｇＣｌ又はＬｉ）と反応させて、一般式２７の化合物を得ることができる（例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１２， ２２， ２５６０－２５６４における手順を参照）。
例えば、一般式２２の化合物を、ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの有機溶媒中、有機金属試薬Ｒ２－［金属］（例えば［金属］＝ＭｇＢｒ又はＭｇＣｌ又はＬｉ）と反応させて、一般式２７の化合物を得ることができる（例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１２， ２２， ２５６０－２５６４における手順を参照）。
【0376】
次の反応において、一般式２７のヒドロキシル化合物を、一般式２８の化合物に変換することができる。手順は当業者に公知である。例えば、ジクロロメタンなどの有機溶媒中のトリエチルシラン、トリフルオロ酢酸（例えばＵＳ２００５／９８３８における手順を参照）又は例えばメタノールなどのアルコール中の１０％Ｐｄ／Ｃでの水素などの水素化条件（例えばＷＯ２０１１／７００８０を参照）を用いることができる。
【0377】
次の段階で、一般式２６の化合物を、当業者に知られている酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で）でのｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の除去を介してＢｏｃ保護アミン２８から製造することができる。
図式９：Ｒ２、Ｒ６及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する一般式２６の化合物製造の別経路
【化14】
【0378】
一般式２９のヒドロキシ化合物を、当業者に知られている酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で）でのｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の除去（図式１０）を介してＢｏｃ保護アミン２７から製造することができる。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照）。
図式１０：Ｒ２、Ｒ６及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する一般式２９の化合物の製造経路
【化15】
【0379】
一般式３１のフルオロ化合物は、フッ素化反応、それに続く当業者に知られている酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で）でのｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の除去を介して（図式１１）アルコール２７から製造することができる。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照）。例えば、アルコール２７を、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、ジエチルアミノ－三フッ化硫黄などのフッ素化試薬と反応させて、一般式３０の化合物を得ることができる（例えば、ＷＯ２０１５／７４０６４における手順を参照）。
図式１１：Ｒ２、Ｒ６及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する一般式３１の化合物の製造経路
【化16】
【0380】
一般式３７の化合物は、一般式３３の化合物へのアリール化を介して一般式３２の相当するエステルから製造することができる（図式１２）。エステル３３は、相当するアルデヒド３４に変換することができ、次に例えばウィティッヒ型反応などのオレフィン化反応を介してオレフィン３５に変換することができる。次に、一般式３５の化合物を水素化して、一般式３６の化合物を得ることができる。酸性条件下に（例えば。トリフルオロ酢酸又は塩酸で）ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基を除去することで、一般式３７の化合物を得る。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照）。この手順の全ての反応は当業者には公知である。一般式３２の化合物は、市販されているか、文献に記載されている。
【0381】
エステル３２のエステル３３への変換の代表的な条件は、例えば、高温のトルエンなどの有機溶媒中のｎ－ブチルリチウム及びＮ－シクロヘキシル－シクロヘキサンアミンなどの塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体などのパラジウム触媒及びトリスｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどの配位子である（例えばＷＯ２００５／８７７５２における手順を参照）。
【0382】
エステル３３のアルデヒド３４への変換は代表的には、２段階手順で行われる。第１段階では、エステルを還元して相当するアルコールとする。代表的な反応条件は、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの有機溶媒中、例えばＬｉＡｌＨ４／ジエチルエーテルなどの還元剤である（例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９４， ３７， １１３－１２４参照）。第２段階では、アルコールを酸化して、相当するアルデヒド３４とする。代表的な反応条件は、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中、ＤＭＳＯ、オキサリルクロライド、トリメチルアミンなどの塩基などのスウェルン酸化条件である（例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９４， ３７， １１３－１２４を参照）。別途の還元／酸化条件は、当業者には公知である。
【0383】
アルデヒド３４のオレフィン３５への変換の代表的な反応条件は当業者には公知である。例えば、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中のアルキルトリフェニルホスホニウムブロミド、ナトリウムｔ－ブタノレートなどの塩基などのウィティッヒ型反応条件を用いることができる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００８， １０， ４５６１－４５６４参照）。
【0384】
オレフィン３５のアルカン３６への変換の代表的な水素化条件は当業者には公知である。例えば、例えばメタノール又はエタノールなどの有機溶媒中の水素、１０％パラジウム／活性炭などの触媒である（例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， １３， ５６２３－５６３４参照）。
【0385】
一般式３６の化合物におけるｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の脱保護の代表的な反応条件は、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸であり、一般式３７の化合物を与える。
図式１２：Ｒ２、Ｒ６及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、Ｒがメチル、エチル又はｔｅｒｔブチルの意味を有し、Ｙがメチル及びエチルの意味を有する、一般式３７の化合物の製造経路
【化17】
【0386】
或いは、一般式３４の化合物は、ブロミド１４によるアリール化による一般式３９の化合物の取得及びそれに続くニトリル３９のアルデヒド３４への還元を介して相当するニトリル３８から製造することができる。全ての反応が当業者には公知である（図式１３）。
【0387】
ニトリル３８のニトリル３９への変換の代表的な条件は、例えばトルエンなどの有機溶媒中のナトリウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基及びそれに続くトルエンなどの有機溶媒中のブロミド１４、パラジウムジアセテートなどのパラジウム触媒及び２，２′－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチルなどの配位子の添加である（例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００２， １２４， ９３３０－９３３１参照）。
【0388】
ニトリル３８のアルデヒド３４への変換の代表的な反応条件は、トルエンなどの有機溶媒中の水素化アルミニウムジイソブチルなどの還元剤である（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１１， ５２， ６０５８－６０６０参照）。
図式１３：Ｒ２、Ｒ６及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する一般式３４の化合物の製造経路
【化18】
【0389】
一般式４３の化合物は、アルデヒド３４のそれの相当するアルコール３５への還元及びそれに続くハライド４１（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）への変換を介してアルデヒド３４から製造することができる（図式１４）。次に、ハライド４１を還元して、一般式４２の化合物とすることができる。酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸による）でのｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の除去によって、一般式４３の化合物を得る。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照）。この手順の全ての反応が当業者には公知である。
【0390】
第１段階で、アルデヒド３４を還元して相当するアルコール４０とする。代表的な反応条件は、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの有機溶媒中の例えばＬｉＡｌＨ４／ジエチルエーテルなどの還元剤である（例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９４， ３７， １１３－１２４参照）。
【0391】
一般式４０のアルコールの相当するハライド４１への変換の反応条件は当業者には公知である。Ｘ＝Ｂｒの場合、代表的にはジクロロメタンなどの有機溶媒中のＮ－ブロモコハク酸イミドなどの臭素化試薬、トリフェニルホスフィンを用いる（例えばＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１６， １０９， ７５－８８又はＷＯ２００６／５０５０６における手順を参照）。Ｈａｌ＝Ｉの場合、代表的にはＴＨＦ、ジクロロメタン又はトルエンなどの有機溶媒中の１Ｈ－イミダゾールなどの塩基を含む又は含まないヨウ素などのヨウ素化試薬、トリフェニルホスフィンを用いる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， １２， ７８３－７９４参照）。
【0392】
ハライド４１の相当する一般式４２の化合物への変換の反応条件は、当業者には公知である。代表的には、例えば、Ｈａｌ＝ブロモの場合、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中のテトラヒドロホウ酸ナトリウムなどの水素源を用いる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００６， ８， ３８１３－３８１６を参照する）。代表的には、例えば、Ｘ＝ヨードの場合、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中の水素などの水素源、１０％パラジウム／活性炭などの触媒、トリエチルアミンなどの塩基を用いる（例えば特許ＵＳ２０１５／２３２４８１における手順を参照）。
【0393】
一般式４２の化合物におけるｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の脱保護の代表的な反応条件は、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸であり、それによって一般式４３の化合物が得られる。
図式１４：Ｒ２、Ｒ６及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、Ｘがヨード又はブロモの意味を有する一般式４３の化合物の製造経路
【化19】
【0394】
一般式４６のベンゾオキサゾールは、縮合反応とそれに続く当業者に知られている酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で）でのｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の除去を介して、カルボン酸４４及び２－アミノフェノール４５から製造することができる（図式１５）。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照）。例えば、カルボン酸４４及び２－アミノフェノール４５を高温でポリリン酸中で反応させることで、一般式４６の化合物を得ることができる。一般式４４又は４５の化合物は、市販されているか、文献に記載されている。
図式１５：Ｒ６、Ｒ７、及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、ｐが０、１、２又は３の整数を表し、Ｒ′が上記一般式（Ｉ）の化合物について定義のヘテロアリール基Ｒ２の置換基を表す一般式４６の化合物の製造経路
【化20】
【0395】
一般式５０のベンゾチアゾールは、縮合反応とそれに続く当業者に知られている酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で）でのｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護基の除去を介してカルボン酸４７及び２－アミノチオフェノール４８から製造することができる（図式１６）。Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルに代えて、他の好適な保護基を、当業者に公知のこの手順に用いることができる（例えばＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ２００６を参照）。例えば、カルボン酸４７及び２－アミノフェノール４８を、高温でトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）と反応させて、一般式４９の化合物を得ることができる。一般式４７又は４８の化合物は、市販されているか、文献に記載されている。
図式１６：Ｒ６、Ｒ７及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、ｐが０、１、２又は３の整数を表し、Ｒ′が上記一般式（Ｉ）の化合物について定義のヘテロアリール基Ｒ２の置換基を表す、一般式５０の化合物の製造経路
【化21】
【0396】
一般式５２のベンゾイミダゾールは、当業者に公知の縮合を介してカルボン酸４４及び１，２－ジアミノベンゾール５１から製造することができる（図式１７）。例えば、カルボン酸４４及び１，２－ジアミノベンゾール５１を、高温でポリリン酸中で反応させて、一般式５２の化合物を得ることができる（例えばＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１７， １２６， ２４－３５参照）。一般式４４又は５１の化合物は、市販されているか、文献に記載されている。
図式１７：Ｒ６、Ｒ７及びｎは上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、ｐは０、１、２又は３の整数を表し、Ｒ′が上記一般式（Ｉ）の化合物について定義のヘテロアリール基Ｒ２の置換基を表す一般式５２の化合物の製造経路
【化22】
【0397】
概して、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する、又は２６（図式８、９）、２９（図式１０）、３１（図式１１）、３７（図式１２）、４３（図式１４）、４６（図式１５）、５０（図式１６）若しくは５２（図式１７）などの本発明の式（Ｉ）の化合物のアミン部分を構築する合成段階の順序は変えることができると考えられる。５３から５６への変換を行うのに必要な合成条件は通常は同等であるか、当業者が容易に調節することができると考えられる（図式１８及び１９）。５３又は５７などの前駆体は、前述の手順（図式３及び６）に従って製造することができる。
図式１８：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する一般式５６の化合物の製造経路
図式１９：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、ｐが０、１、２又は３の整数を表し、Ｒ′が上記一般式（Ｉ）の化合物について定義のヘテロアリール基Ｒ２の置換基を表し、ＶがＮＨ、ＮＲ′、Ｏ及びＳＨから選択される基を表し、Ｒ′が上記一般式（Ｉ）の化合物について定義のヘテロアリール基Ｒ２の置換基を表す一般式５９の化合物の製造経路
【化23】
【化24】
【0398】
第２の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘはクロロ又はブロモの意味を有する。］を、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物：
［式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させることで、一般式（Ｉ）の化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の通りである。］を得ることを含む方法を含む。
【化25】
【化26】
【化27】
【0399】
第２の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１がカルバモイル基を表す一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉ－ｂ）の化合物の製造方法であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１がシアノ基を表す一般式（Ｉ）の化合物である下記一般式（Ｉ－ａ）の化合物：
を酢酸パラジウム（ＩＩ）及びアセトアルドキシムと反応させることによって、下記一般式（Ｉ－ｂ）の化合物：
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の通りであり、Ｒ１はカルバモイル基を表す。］を得る段階を含む方法を含む。
【化28】
【化29】
【0400】
第２の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩＶ）の中間体化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、下記一般式（Ｖ）の化合物：
［式中、Ｒ２は上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と、光酸化還元触媒及びニッケルプレ触媒の存在下に反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の通りである。］を得る段階を含む方法を含む。
【化30】
【化31】
【化32】
【0401】
第２の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２基を表す一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉ－ｄ）の化合物の製造方法であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１がカルボキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物である下記一般式（Ｉ－ｃ）の化合物：
を、ＮＨ３、Ｈ２ＮＣＨ３、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ３又はＨＮ（ＣＨ３）２、又はそれの塩である一般式（ＶＩ）の化合物：
と反応させることで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の通りであり、Ｒ１が基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表す一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉ－ｄ）の化合物：
を得る段階を含む方法を含む。
【化33】
【化34】
【化35】
【0402】
第２の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の通りであり、Ｒ２が下記の基：
［「＊」は分子の残りの部分への前記基の結合箇所を表し、Ｖは基Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ′を表し、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表し、ｐは０、１、２又は３の整数を表す。］を表す一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉ－ｅ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物：
［Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
［式中、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表し、ｐは０、１、２又は３の整数を表し、Ｖは基ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２又はＮ（Ｈ）Ｒ′を表し、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表す。］と反応させることで、一般式（Ｉ－ｅ）の化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の通りであり、Ｒ２は下記の基：
［「＊」は分子の残りの部分への前記基の結合箇所を表し、Ｖは基Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ′を表し、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表し、ｐは０、１、２又は３の整数を表す。］を表す。］を得る段階を含む方法を含む。
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【0403】
第３の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘはクロロ又はブロモの意味を有する。］を、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物：
［式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて、下記一般式（Ｉ）の化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の通りである。］を得て、
次に、任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【化41】
【化42】
【化43】
次に、任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【0404】
第３の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１がカルバモイル基を表す一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉ－ｂ）の化合物の製造方法であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１がシアノ基を表す一般式（Ｉ）の化合物である下記一般式（Ｉ－ａ）の化合物：
を酢酸パラジウム（ＩＩ）及びアセトアルドキシムと反応させることによって、下記一般式（Ｉ－ｂ）の化合物：
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の通りであり、Ｒ１はカルバモイル基を表す。］を得て、
次に任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【化44】
【化45】
次に任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【0405】
第３の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩＶ）の中間体化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、下記一般式（Ｖ）の化合物：
［式中、Ｒ２は上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と、光酸化還元触媒及びニッケルプレ触媒の存在下に反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の通りである。］を得て、
次に任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【化46】
【化47】
【化48】
次に任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【0406】
第３の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２基を表す一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉ－ｄ）の化合物の製造方法であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ１がカルボキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物である下記一般式（Ｉ－ｃ）の化合物：
を、ＮＨ３、Ｈ２ＮＣＨ３、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ３又はＨＮ（ＣＨ３）２、又はそれの塩である一般式（ＶＩ）の化合物：
と反応させることで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の通りであり、Ｒ１が基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表す一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉ－ｄ）の化合物：
を得て、
次に任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【化49】
【化50】
【化51】
次に任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【0407】
第２の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが上記で定義の通りであり、Ｒ２が下記の基：
［「＊」は分子の残りの部分への前記基の結合箇所を表し、Ｖは基Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ′を表し、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表し、ｐは０、１、２又は３の整数を表す。］を表す一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉ－ｅ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物：
［Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
［式中、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表し、ｐは０、１、２又は３の整数を表し、Ｖは基ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２又はＮ（Ｈ）Ｒ′を表し、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表す。］と反応させることで、一般式（Ｉ－ｅ）の化合物：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の通りであり、Ｒ２は下記の基：
［「＊」は分子の残りの部分への前記基の結合箇所を表し、Ｖは基Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ′を表し、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表し、ｐは０、１、２又は３の整数を表す。］を表す。］を得て、
次に任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
次に任意に、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、前記化合物を溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階を含む方法を含む。
【0408】
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造方法であって、本明細書の実験の部に記載の段階を含む方法を含む。
【0409】
第４の態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体化合物を含む。
【0410】
特に、本発明は、下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物を含む。
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘはクロロ又はブロモの意味を有する。
【化57】
【0411】
第５の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための中間体化合物の使用を含む。
【0412】
特に、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物の使用を含む。
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘはクロロ又はブロモの意味を有する。
【化58】
【0413】
特に、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物の使用を含む。
式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
【化59】
【0414】
特に、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＩＶ）の中間体化合物の使用を含む。
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
【化60】
【0415】
特に、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（Ｖ）の中間体化合物の使用を含む。
式中、Ｒ２は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
【化61】
【0416】
特に、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩ）の中間体化合物の使用を含む。
その化合物は、ＮＨ３、Ｈ２ＮＣＨ３、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ３若しくはＨＮ（ＣＨ３）２、又はそれの塩である。
【化62】
【0417】
特に、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物の使用を含む。
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
【化63】
【0418】
特に、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物の使用を含む。
式中、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表し、ｐは０、１、２又は３の整数を表し、Ｖは基ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２又はＮ（Ｈ）Ｒ′を表し、Ｒ′は上記で定義の式（Ｉ）の化合物について定義の基Ｒ２の置換基を表す。
【化64】
【0419】
本発明は、下記の本明細書の実施例セクションに開示されている中間体化合物を含む。
【0420】
本発明は、下記の本明細書の実施例セクションに開示されている中間体化合物の使用を含む。
【0421】
本発明は、上記の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の中間体化合物の本発明のいずれかの実施形態又は態様内でのあらゆる下位組み合わせを含む。
【0422】
図の説明
図１：配列番号１下で記載のヒトＤＧＫａ Ｍ１～Ｓ７３５＋Ｃ末端フラッグタグ、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１。
図１：配列番号１下で記載のヒトＤＧＫａ Ｍ１～Ｓ７３５＋Ｃ末端フラッグタグ、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１。
【0423】
図２：配列番号２下で記載のヒトＤＧＫａ Ｍ１～Ｓ７３５＋Ｎ末端Ａｖｉタグ及びＣ末端フラッグタグ、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１Ａｖｉ。
【0424】
図３：配列番号３下で記載のＳＩＩＮＦＥＫＬアミノ酸配列。
【0425】
図４：ＧＣＣＡＣＣＤＮＡ配列。
【0426】
図５：配列番号４下で記載のフラッグタグ配列。
【0427】
図６：配列番号５下で記載のＯＶＡ－３０ペプチド配列。
【実施例】
【0428】
実験の部
ＮＭＲピーク形態はスペクトラムで見られる通りに記述しており、可能なより高次の効果は考慮していない。多重度は、スペクトラムで認められるシグナル形態に従って記述しており、より高次のＮＭＲ分光学的効果は考慮しなかった。ＮＭＲシグナルの多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重腺、ｔ＝三重線、ｑ＝四重腺、ｑｕｉｎ＝五重線、ｓｐｔ＝七重線、ｂｒ＝広いシグナル、ｍ＝多重線。ＮＭＲシグナル：［ｐｐｍ］単位でのシフト。多重度の組み合わせは、例えばｄｄ＝二重線からの二重線であることが考えられる。
ＮＭＲピーク形態はスペクトラムで見られる通りに記述しており、可能なより高次の効果は考慮していない。多重度は、スペクトラムで認められるシグナル形態に従って記述しており、より高次のＮＭＲ分光学的効果は考慮しなかった。ＮＭＲシグナルの多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重腺、ｔ＝三重線、ｑ＝四重腺、ｑｕｉｎ＝五重線、ｓｐｔ＝七重線、ｂｒ＝広いシグナル、ｍ＝多重線。ＮＭＲシグナル：［ｐｐｍ］単位でのシフト。多重度の組み合わせは、例えばｄｄ＝二重線からの二重線であることが考えられる。
【0429】
化学名は、ＡＣＤ／ＬａｂｓからのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを用いてつけた。場合により、ＡＣＤ／Ｎａｍｅで付けた名称に代えて、市販の試薬の一般に許容される名称を用いた。
【0430】
表１は、本記述内で説明されない限りにおいて、本段落及び実施例で使用される略称を挙げたものである。他の略称は、自体当業者には一般的であるそれらの意味を有するものである。
【0431】
表１：略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＤＰ：アデノシン二リン酸
ＡＭＰ：アデノシン一リン酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣａＣｌ２：塩化カルシウム
ｃＡＭＰ：環状アデノシン一リン酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＦＳＥ：カルボキシフルオレセインスクシニミジルエステル
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器
ＥＳＩｐｏｓ：エレクトロスプレーオン化陽性
Ｅｘｐｌ．：実施例
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＡＴＵ：（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム：ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー＋質量分析
ＬＰＳ：リポ多糖
ＭｇＣｌ２：塩化マグネシム
ｍＬ：ミリリットル
ｍｉｎ．：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮＰ－４０：ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール
ＰＢＭＣ：末梢血単核球
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール－１－イル）オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ－ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＲＴ、ｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トキオキサトリホスホリナン・２，４，６－トリオキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦα：腫瘍壊死因子α
μＭ：ミクロモル濃度
ＵＰＬＣ：超高速クロマトグラフィー。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＤＰ：アデノシン二リン酸
ＡＭＰ：アデノシン一リン酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣａＣｌ２：塩化カルシウム
ｃＡＭＰ：環状アデノシン一リン酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＦＳＥ：カルボキシフルオレセインスクシニミジルエステル
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器
ＥＳＩｐｏｓ：エレクトロスプレーオン化陽性
Ｅｘｐｌ．：実施例
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＡＴＵ：（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム：ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー＋質量分析
ＬＰＳ：リポ多糖
ＭｇＣｌ２：塩化マグネシム
ｍＬ：ミリリットル
ｍｉｎ．：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮＰ－４０：ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール
ＰＢＭＣ：末梢血単核球
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール－１－イル）オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ－ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＲＴ、ｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トキオキサトリホスホリナン・２，４，６－トリオキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦα：腫瘍壊死因子α
μＭ：ミクロモル濃度
ＵＰＬＣ：超高速クロマトグラフィー。
【0432】
本願に記載の発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、それらの実施例はいかなる形でも当該発明を限定するものではない。
【0433】
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明するものであり、本発明は提供される実施例に限定されるものではない。
【0434】
実験の部－一般的部分
実験の部に合成が記載されていない試薬はいずれも、市販されているか、公知の化合物であり、当業者によって公知の方法により、公知の化合物から形成することができる。
実験の部に合成が記載されていない試薬はいずれも、市販されているか、公知の化合物であり、当業者によって公知の方法により、公知の化合物から形成することができる。
【0435】
本発明の方法に従って製造される化合物及び中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には公知であり、当化合物を精製する方法はいくつかあり得る。場合により、精製が必要ないことがある。場合により、その化合物は結晶化によって精製することができる。場合により、好適な溶媒を用いて、不純物を攪拌除去することができる。場合により、その化合物は、Ｂｉｏｔａｇｅ自動精製装置システム（ＳＰ４（登録商標）又はＩｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（登録商標））及びヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせた例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）又はＫＰ－ＮＨ（登録商標）を用いるクロマトグラフィー、特にはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合により、化合物は、例えば、好適なプレパック逆相カラム及び水及びアセトニトリルの勾配などの溶離液（トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加物を含んでいても良い）と組み合わせたダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ自動精製装置を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することができる。
【0436】
場合により、上記の精製方法は、塩の形態での、十分に塩基性若しくは酸性官能性を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩を提供することができる。この種類の塩は、当業者に公知の各種方法によって、それぞれそれの遊離塩基若しくは遊離酸に変換することができるか、その後の生物アッセイで塩として用いることができる。理解すべき点として、単離及び本明細書に記載の本発明の化合物の特定の形（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、比生物活性を定量するために当該化合物を生物アッセイで用いることができる唯一の形態とは限らない。
【0437】
クロマトグラフィー条件：
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０－１．６分。１－９９％Ｂ、１．６－２．０分。９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査；２１０－４００ｎｍ。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０－１．６分。１－９９％Ｂ、１．６－２．０分。９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査；２１０－４００ｎｍ。
【0438】
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０－１．６分。１－９９％Ｂ、１．６－２．０分。９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査；２１０－４００ｎｍ。
【0439】
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＰＬＣＭＳ ６２３０ＴＯＦ；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５体積％ギ酸（９９％）；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５体積％ギ酸（９９％）；勾配：０－１．７分。２－９０％Ｂ、１．７－２．０分。９０％Ｂ；流量１．２ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査；１９０－４００ｎｍ。
【0440】
実験の部－中間体
中間体１
２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
４－メチルピペリジン－４－カルボン酸５００ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９１９３５４－２０－４）及び２－アミノフェノール３８１ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５－５５－６）のポリリン酸（１．１４ｇ）中混合物を１８０℃で５時間攪拌した。水を８０℃で注意深く加え、冷却して室温とした後、水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝１０とした。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、標題化合物２３０ｍｇを得た。（収率２９％）。
中間体１
２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化65】
【0441】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.35 (s, 3H); 1.53-1.62 (m, 2H); 2.15-2.24 (m, 2H); 2.56-2.60 (m, 2H); 2.77-2.85 (m, 2H); 7.31-7.38 (m, 2H); 7.66-7.73 (m, 2H)。
【0442】
表２：表２の中間体を、市販されているか当業界で記載されている４－ピペリジン－４－カルボン酸又は４－メチルピペリジン－４－カルボン酸及びアミノフェノール類から中間体１と同様にして製造した。
【0443】
【表1】
【0444】
中間体１５
エチル１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８、ＷＯ２０１２００９６４９、実施例１－化合物ＩＩＩに記載の合成）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン７．２ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６０ｍＬ）中溶液に、エチルピペリジン－４－カルボキシレート２．５ｍＬ（１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１１２６－０９－６）を加え、反応液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物４．２２ｇ（収率９１％）を得た。
エチル１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
【化66】
【0445】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.32 (m, 3 H), 2.03 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.80 (dt, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+。
【0446】
中間体１６
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ ３５０ｍＬ及びエタノール８０ｍＬ中のエチル１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート４．２１ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、中間体１５）に、水酸化リチウム７４ｍＬ（１．０Ｍ、７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し塩化水素（４Ｍ）でｐＨ＝３～４に調節し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。標題化合物３．８１ｇを得た（収率９４％、純度９５％）。
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
【化67】
【0447】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.86 (m, 2 H), 2.02 (br dd, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.72 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 12.37 (br s, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 0.84分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.84分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+。
【0448】
中間体１７
エチル１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１ｇ（４．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８、ＷＯ２０１２００９６４９、実施例１－化合物ＩＩＩに記載の合成）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．４ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１７ｍＬ）中溶液に、エチル４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１：１）１．０６ｇ（５．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ８４５９０９－４９－１）を加え、反応液をマイクロ波装置において９０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷して室温とし、水に投入した。沈殿を濾去し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物を収率７８％で得た（１．３４ｇ、純度９５％）。
エチル１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート
【化68】
【0449】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.27 (t, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.68 (m, 4 H), 4.25 (q, 2 H), 7.35 (td, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.09分; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.09分; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+。
【0450】
中間体１８
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸
ＴＨＦ ８０ｍＬ及びエタノール２０ｍＬ中のエチル１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート１ｇ（２．８ｍｍｏｌ、中間体１７）に水酸化リチウム１７ｍＬ（１．０Ｍ、１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、塩化水素（４Ｍ）でｐＨ＝３～４に調節した。有機溶媒を留去し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥した。標題化合物７８２ｍｇを得た（収率８１％、純度９５％）。
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸
【化69】
【0451】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.10 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.67 (m, 4 H), 7.35 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 13.49 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 0.79分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+。
【0452】
中間体１９
７－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
７－ブロモ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン５０ｇ（２０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７６５６１－１６－５）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン７２ｍＬ（４１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４００ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン３９ｍＬ（６２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、水２００ｍＬをゆっくり加えた。この手順から沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、５０℃の乾燥機中で乾燥させた。標題化合物４８．１ｇを得た（収率９１％）。
７－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化70】
【0453】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.46 (s, 3H); 7.52 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.90 (d, 1H)。
【0454】
中間体２０
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４０ｇ（１５６ｍｍｏｌ、中間体１９）のＴＨＦ（３２０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン１７０ｍＬ（１．２ｍｏｌ）でゆっくり処理し、次に室温でシアノ酢酸エチル２５ｍＬ（２３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０５－５６－６）を加えた。反応液を６０℃で加熱し、その温度で終夜攪拌した。追加のシアノ酢酸エチル２５ｍＬ（２３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃でさらに５時間攪拌した。冷却して室温とした後、水を加え、ＴＨＦを減圧下に留去した。混合物を、塩酸（２Ｍ)を加えることでｐＨ＝１の酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下に溶媒留去した。残留物を最初にヘキサンとともに攪拌し、傾斜法で分離し、次に少量の酢酸エチル／ヘキサンとともに攪拌した。残留物を濾過し、標題取得物４６ｇを二つの取得塊で得た（収率１０６％）。
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化71】
【0455】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.51 (s, 3H); 6.67 (bs, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.96 (d, 1H)。
【0456】
中間体２１
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１６ｇ（５７ｍｍｏｌ、中間体２０）及び三塩化リン１００ｍＬ（１．０５ｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、ヘキサンを加え、反応液を濾過した。固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。得られた残留物を５０℃の乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物１３．２ｇ（収率７７％）を得た。
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化72】
【0457】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.64 (s, 3H); 7.66 (dd, 1H); 7.94-7.98 (m, 2H)。
【0458】
中間体２２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン４ｇ（１５．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０６８５４－７７－７）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート８．２９ｇ（３１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１８０６９５－７９－８）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン４．８ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）１７６ｍｇ（１５７μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１１ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１０３ｍｇ（４７１μｍｏｌ）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン１２６ｍｇ（４７１μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド１５０ｍＬ及び（トリフルオロメチル）ベンゼン３００ｍＬの混合物中攪拌し、アルゴンで脱気した。反応液を攪拌し、４５５ｎｍで６時間照射した。混合物を減圧下に濃縮し、水５００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－３０％）によって精製して、標題化合物１．９ｇ（収率３４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化73】
【0459】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.49 (m, 9 H), 1.58 (m, 2 H), 1.80 (br d, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.48分; MS (ESIpos): m/z = 304.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48分; MS (ESIpos): m/z = 304.3 [M+H]+。
【0460】
中間体２３
４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート１．８ｇ（４．７６ｍｍｏｌ、中間体２２）のジクロロメタン（３１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸３．７ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去し、ＴＦＡ塩の標題化合物２．０ｇ（収率１５４％）を得た。
４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン
【化74】
【0461】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.83 (m, 4 H), 2.80 (m, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 4.71 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 8.67 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 260.7 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 260.7 [M+H]+。
【0462】
中間体２４
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
１－ブロモ－４－［（プロパン－２－イル）オキシ］ベンゼン４．３ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６９６７－８８－０）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート１０ｇ（３８．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１８０６９５－７９－８）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン５．９ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（１：１：１）２１３ｍｇ（１９０μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１３ｍＬ（７６ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１２５ｍｇ（５７０μｍｏｌ）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン１５３ｍｇ（５７０μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド１５０ｍＬ及び（トリフルオロメチル）ベンゼン３００ｍＬの混合物中で攪拌し、アルゴンで脱気した。反応液を攪拌し、４５５ｎｍ５０％（約２２３Ｗ）で１０時間照射した。混合物を減圧下に濃縮し、水５００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－５０％）によって精製して、標題化合物３．３ｇ（収率５４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
【化75】
【0463】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.32 (d, 6H); 1.48 (s, 9H); 1.53 - 1.61 (m, 2H); 1.75 - 1.83 (m, 2H); 2.57 (tt, 1H); 3.28 - 3.37 (m, 2H); 3.62 - 3.73 (m, 2H); 4.50 (spt, 1H); 6.80-6.85 (m, 2H); 7.06-7.12 (m, 2H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 320.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 320.3 [M+H]+。
【0464】
中間体２５
４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート３．３ｇ（９．８１ｍｍｏｌ、中間体２４）のジクロロメタン（６３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸７．６ｍＬ（９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去して、ＴＦＡ塩の標題化合物３．９ｇ（純度８５％、収率１５４％）を得た。
４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン
【化76】
【0465】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.24 (d, 6H); 1.51-1.69 (m, 2H); 1.85-1.93 (m, 2H); 2.75 (tt, 1H); 3.16-3.27 (m, 2H); 3.31-3.40 (m, 2H); 4.51-4.60 (m, 1H); 6.86 (d, 2H); 7.11 (d, 2H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 220.8 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 220.8 [M+H]+。
【0466】
中間体２６
４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２．５８ｇ（１１．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８、ＷＯ２０１２００９６４９、実施例１－化合物ＩＩＩに記載の合成）、４－ブロモピペリジン臭化水素酸塩（１：１）８．６６ｇ（３５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５４２８８－７０－９）及びトリエチルアミン４．９ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（７７ｍＬ）中溶液を９０℃で６時間攪拌した。その後、溶媒を留去によって除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって濃縮した。所望の物質を含む分画を蓄積し、溶媒を留去によって除去した。残留物を５０℃で酢酸エチルに溶解した。この溶液の分別結晶化によって標題化合物を得た。標題化合物３．６５ｇを得た（収率８５％）。
４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化77】
【0467】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.10-2.23 (m, 2H); 2.33-2.44 (m, 2H); 3.48-3.60 (m+s, 5H); 3.67-3.78 (m, 2H); 4.69-4.78 (m, 1H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.85 (dd, 1H)。
【0468】
中間体２７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体２４と同様にして、１－ブロモ－４－（プロパン－２－イル）ベンゼン２ｍＬ（１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５８６－６１－８）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート７ｇ（２６．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１８０６９５－７９－８）を、１０時間以内で変換させた。後処理後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－５０％）によって精製を行って、標題化合物１．８８ｇ（収率４７％、純度８０％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化78】
【0469】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.24 (d, 6H); 1.54-1.60 (m, 2H); 1.77-1.86 (m, 2H); 2.61 (tt, 1H); 2.73-2.84 (m, 2H); 2.88 (spt, 1H); 4.15-4.29 (m, 2H); 7.10-7.20 (m, 4H)。
【0470】
中間体２８
４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート１．８ｇ（５．６ｍｍｏｌ、中間体２７）のジクロロメタン（３６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ）（５６ｍｍｏｌ）中溶液を７０℃で１４時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をメタノール１００ｍＬに溶解した。パラジウム／活性炭１ｇ（１０％）を加え、懸濁液を水素雰囲気下に数時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を留去して、標題化合物１．１ｇを得た（純度９５％）。
４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ピペリジン
【化79】
【0471】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.17 (d, 6H); 1.51-1.59 (m, 2H); 1.69-1.82 (m, 2H); 1.87-1.96 (m, 2H); 2.73 - 2.90 (m, 2H); 3.32-3.41 (m, 2H); 7.10-7.16 (m, 2H); 7.17-7.23 (m, 2H)。
【0472】
中間体２９
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール６００ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１００７５－５２－２）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート１．５１ｇ（５．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１８０６９５－７９－８）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン０．８８ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（１：１：１）６４．１ｍｇ（５７．１μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、２，６－ジメチルピリジン０．６７ｍＬ（５．７ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）３．１４ｍｇ（１４．３μｍｏｌ）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン３．８ｍｇ（１４μｍｏｌ）の混合物を、１，２－ジメトキシエタン６０ｍＬ中で攪拌し、アルゴンで脱気した。反応液を攪拌し、４５５ｎｍ５０％（約２２３Ｗ）で１６時間照射した。混合物を半濃重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製して、標題化合物５７０ｍｇを得た（収率４８％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化80】
【0473】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42 (s, 9H); 1.46-1.58 (m, 2H); 1.72-1.83 (m, 2H); 2.72 (tt, 1H); 2.76-2.91 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.00-4.16 (m, 2H); 6.33 (dd, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.31-7.35 (m, 1H); 7.35-7.39 (m, 1H)。
【0474】
中間体３０
１－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５７０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ、中間体２９）のジクロロメタン（１１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）（１７．２ｍｍｏｌ）中溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで処理し、混合物を溶媒留去して乾固させて、標題化合物４５０ｍｇ（純度８５％、収率１０４％）を得た。
１－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール
【化81】
【0475】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.73 (m, 1H); 1.74-1.92 (m, 2H); 1.89-2.05 (m, 1H); 2.72-2.97 (m, 2H); 2.98-3.11 (m, 1H); 3.20-3.34 (m, 2H); 3.32-3.50 (m, 1H); 6.85-6.97 (m, 1H); 6.97-7.12 (m, 1H); 7.23-7.39 (m, 1H); 8.19-8.40 (m, 1H); 8.53-8.72 (m, 1H)。
【0476】
表３：記載した変更を加え、列記した原料から、中間体２９に従って、表３の中間体を製造した。
【0477】
【表2】
【0478】
表４：表４の中間体を、中間体３０と同様にして製造した。
【0479】
【表3】
【0480】
中間体５１
２－（４－エチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
４－エチルピペリジン－４－カルボン酸１．５ｇ（９．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１２２７４６５－４８－６）及び２－アミノフェノール１．０４ｇ（９．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５－５５－６）のポリリン酸（５．５４ｇ）中混合物を１８０℃で２時間攪拌した。水を注意深く加え、冷却して室温とした後、水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ＝１０に調節した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物７４０ｍｇ（純度９３％、収率３１％）を得た。
２－（４－エチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化82】
【0481】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.64 (t, 3H); 1.45-1.62 (m, 2H); 1.66-1.82 (m, 2H); 2.18-2.33 (m, 2H); 2.82 (dt, 2H); 7.12-7.44 (m, 1H); 7.26-7.41 (m, 1H); 7.44 - 7.53 (m, 1H); 7.51-7.99 (m, 1H); 7.59-7.93 (m, 1H)。
【0482】
中間体５２
５－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－４－メチルフェノール３．０８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５－８４－１）及び４－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（１：１）４．５０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９１９３５４－２０－４）のポリリン酸（２４ｍＬ）中混合物を１８０℃で２時間攪拌した。水を注意深く加え、冷却して室温とした後、水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ＝１０に調節した。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物２．２０ｇ（純度９５％、収率３６％）を得た。
５－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化83】
【0483】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.33 (s, 3H); 1.49-1.70 (m, 2H); 2.07-2.28 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.51-2.61 (m,2 H); 2.74-2.89 (m, 2H); 7.15 (dt, 1H); 7.42-7.61 (m, 2H)。
【0484】
中間体５３
５－メチル－２－（３－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－４－メチルフェノール４３０ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５－８４－１）及び３－メチルピペリジン－４－カルボン酸５００ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ８８５９５１－６９－９）のポリリン酸（６ｍＬ）中混合物を１８０℃で２時間攪拌した。水を注意深く加え、冷却して室温とした後、水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ＝１０に調節した。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物５５０ｍｇ（純度９０％、収率６２％）を得た。
５－メチル－２－（３－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化84】
【0485】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.33 (s, 3H); 1.48-1.67 (m, 2H); 2.07-2.28 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.51-2.62 (m, 2H); 2.67-2.85 (m, 2H); 7.07-7.24 (m, 1H); 7.40-7.67 (m, 2H)。
【0486】
中間体５４
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボキシレート１．８ｇ（８．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４７８８３２－２１－２）及びオキサリルクロライド２．１２ｇの混合物を、ジエチルエーテル６１ｍＬ中、０℃で３０分間、室温で１４時間攪拌した。次に、反応液を再度冷却して０℃とし、非常に注意深く水を加えた。昇温させて室温とした後、２層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層を減圧下に溶媒留去して、［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－イル］オキシ｝（オキソ）酢酸２．２４ｇを得た。この［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－イル］オキシ｝（オキソ）酢酸８００ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）、２８０μＬ１－ブロモ－４－（プロパン－２－イル）ベンゼン（１．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５８６－６１－８）、炭酸セシウム７２０ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート２０．３ｍｇ、４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン２４．９ｍｇ（９２．８μｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン－二臭化ニッケル（１：１）２０．３ｍｇ（４７１μｍｏｌ）を、テトラヒドロピラン４６ｍＬ及びジメチルスルホキシド９．２ｍＬの混合物中で攪拌し、アルゴンで脱気した。反応液を攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水５００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－２５％）によって精製した。純度の低い生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１１６ｍｇ（純度１００％、収率２０％）を得た。
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－カルボキシレート
【化85】
【0487】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.17 (d, 6 ); 1.19-1.28 (m, 1H); 1.42 (d, 9H); 1.45-1.48 (m, 1H): 1.47-1.71 (m, 2H); 1.72-1.93 (m, 3H); 2.53-2.64 (m, 1H); 2.77-2.93 (m, 1H); 3.09-3.30 (m, 1H); 3.34-3.46 (m, 2H); 3.48-3.73 (m, 1H); 6.92-7.27 (m, 4H)。
【0488】
中間体５５
（ｒａｃ）－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－カルボキシレート１１０ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ、中間体５４）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸２５４μＬ（３．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去し、ＴＦＡ塩の標題化合物１４５ｍｇ（純度９５％、収率１９３％）を得た。
（ｒａｃ）－４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン
【化86】
【0489】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.13 - 1.21 (m, 6 H) 1.63 - 2.01 (m, 6 H) 2.72 - 2.91 (m, 2 H) 3.06 - 3.32 (m, 4 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H)。
【0490】
中間体５６
（ｒａｃ）－２－（アゼパン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノフェノール４４９ｍｇ（４．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５－５５－６）及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－カルボン酸１．００ｇ（４．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ８６８２８４－３６－０）をポリリン酸０．７２ｍＬ中で溶解させ、混合物を１８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で処理し、混合物を水酸化カリウム水溶液でｐＨ＝１０に調節した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、耐水性フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物４６０ｍｇ（純度９５％、収率４９％）を得た。
（ｒａｃ）－２－（アゼパン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化87】
【0491】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54 - 1.66 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.64 - 2.94 (m, 4 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 7.27 - 7.41 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H)。
【0492】
中間体５７
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝アゼパン－１－カルボキシレート
１－ブロモ－４－［（プロパン－２－イル）オキシ］ベンゼン２３０μＬ（１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１８５２２５４－６４－８）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモアゼパン－１－カルボキシレート１．１６ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン４３０μＬ（１．４ｍｍｏｌ）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート３１．３ｍｇ（２７．９μｍｏｌ）、４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（１：１：１）１．８７ｍｇ（６．９７μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、炭酸ナトリウム５９１ｍｇ（５．５８ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１．５３ｇ（６．９７μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド９ｍＬ及びトリフルオロトルエン２８ｍＬ中で攪拌し、アルゴン下に脱気した。反応液を攪拌し、２個のＫｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムライト（各４０Ｗ）４５５ｎｍによって３５℃で１４時間照射した。混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－２０％）によって精製して、標題化合物３５１ｍｇ（純度８５％、収率４４％）を得た。
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝アゼパン－１－カルボキシレート
【化88】
【0493】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.23 (d, 6H) 1.42 (d, 9H) 1.47-1.61 (m, 2H) 1.62-1.75 (m, 2H) 1.77-1.92 (m, 2H) 2.51-2.61 (m, 2H) 3.11-3.25 (m, 1H) 3.35-3.47 (m, 2H) 3.48-3.62 (m, 1H) 4.53 (dt, 1H) 6.76-6.86 (m, 2H) 7.02-7.10 (m, 2H)。
【0494】
中間体５８
（ｒａｃ）－４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝アゼパン
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝アゼパン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（中間体５７、８５５μｍｏｌ）をジクロロメタン５．５ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸６６０μＬ（８．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加え、溶液を溶媒留去して、標題化合物４００ｍｇを得て、それをＴＦＡ塩として得た（純度８５％、収率１７０％）。
（ｒａｃ）－４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝アゼパン
【化89】
【0495】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.23 (d, 6H), 1.55-1.73 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.69-2.84 (m, 1H), 3.00-3.46 (m, 5H), 4.54 (dt, 1H), 6.71-6.96 (m, 2H), 6.97-7.26 (m, 2H), 8.41-8.78 (m, 2H)。
【0496】
中間体５９
ｔｅｒｔ－ブチル５－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシレート５．００ｇ（２２．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１８８９７５－８８－４）をテトラヒドロフラン３５０ｍＬに溶かし、ビス－（トリメチルシリル）－リチウムアミド３３ｍＬ（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、３３ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下し、溶液を－７０℃で４５分間攪拌した。ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド６ｍＬ（３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３７５－７２－４）を滴下し、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１３．０ｇ（純度９５％、収率１１２％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル５－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート
【化90】
【0497】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.29-1.44 (m, 9H), 1.77-1.91 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.90 (br dd, 1H), 3.94-4.15 (m, 1H), 6.07 (t, 1H)。
【0498】
中間体６０
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－メトキシフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル５－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート１．００ｇ（中間体５９、１．９２ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）ボロン酸３７９ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５７２０－０７－０）をトルエン２４ｍＬ及びエタノール４．９ｍＬに溶かし、炭酸ナトリウム溶液１．９ｍＬ（２．０Ｍ水溶液、３．８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１６３ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２２２ｍｇ（１９２μｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で７時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチル３回で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－２５％）によって精製して、標題化合物４０５ｍｇ（純度９５％、収率６６％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－メトキシフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート
【化91】
【0499】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.32-1.44 (m, 9H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (br dd, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.16-7.38 (m, 2H)。
【0500】
中間体６１
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－メトキシフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート４００ｍｇ（中間体６０、１．２５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素４０ｍｇ（１０％、３７６μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し（水で前洗浄したセライト層）、フィルターケーキを少量のメタノールで３回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物３７０ｍｇ（純度９５％、収率９２％）を得た。
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－カルボキシレート
【化92】
【0501】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.42 (d, 9H), 1.52-1.95 (m, 6H), 2.52-2.62 (m, 1H), 3.12-3.26 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 6.83 (dd, 2H), 7.01-7.24 (m, 2H)。
【0502】
中間体６２
（ｒａｃ）－４－（４－メトキシフェニル）アゼパン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－カルボキシレート３６０ｍｇ（中間体６１、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸８６０μＬ（１１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去し、標題化合物４００ｍｇをＴＦＡ塩として得た（純度８５％、収率１４８％）。
（ｒａｃ）－４－（４－メトキシフェニル）アゼパン
【化93】
【0503】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.55-1.82 (m, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H), 2.69-2.86 (m, 1H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.20-3.41 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.62-6.96 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 2H)。
【0504】
中間体６３
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル５－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート１．００ｇ（中間体５９、１．９２ｍｍｏｌ）及び（４－クロロフェニル）ボロン酸３９０ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１６７９－１８－１）をトルエン２４ｍＬ及びエタノール４．９ｍＬに溶かし、炭酸ナトリウム溶液１．９ｍＬ（２．０Ｍ水溶液、３．８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１６３ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２２２ｍｇ（１９２μｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で７時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－２５％）によって精製して、標題化合物２７７ｍｇ（純度９５％、収率４５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート
【化94】
【0505】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.38 (br d, 9H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.96 (br dd, 2H), 5.91-6.23 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)。
【0506】
中間体６４
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－クロロフェニル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート４２０ｍｇ（中間体６３、１．３６ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素４２ｍｇ（１０％、２５０μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し（水で前洗浄したセライト層）、フィルターケーキを少量のメタノールで３回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物２２０ｍｇ（純度９５％、収率４９％）を得た。
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－カルボキシレート
【化95】
【0507】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42 (s, 9 H), 1.53 - 1.95 (m, 6 H), 2.55 - 2.70 (m, 1 H), 3.12 - 3.26 (m, 1 H), 3.33 - 3.48 (m, 2 H), 3.50 - 3.65 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H)。
【0508】
中間体６５
（ｒａｃ）－４－（４－クロロフェニル）アゼパン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－カルボキシレート２０５ｍｇ（中間体６４、６２９μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸４８０μＬ（６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去して、標題化合物１７５ｍｇをＴＦＡ塩として得た（純度８５％、収率１１３％）。
（ｒａｃ）－４－（４－クロロフェニル）アゼパン
【化96】
【0509】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.62 - 2.03 (m, 6 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 2 H), 3.20 - 3.37 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H)。
【0510】
中間体６６
２－（４－エチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－４－メチルフェノール１．１８ｇ（９．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５－８４－１）及び４－エチルピペリジン－４－カルボン酸１．５０ｇ（９．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１２２７４６５－４８－６）をポリリン酸３．０ｍＬに溶かし、混合物を１８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で処理し、混合物を水酸化カリウム水溶液でｐＨ＝１０に調節した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、耐水性フィルターで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物８４０ｍｇ（純度９７％、収率３５％）を得た。
２－（４－エチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール
【化97】
【0511】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.63 (t, 3 H), 1.53 (ddd, 2 H), 1.69 (q, 2 H), 2.23 (br d, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.45 - 2.50 (m, 2 H), 2.81 (dt, 2 H), 3.33 (br s, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H)。
【0512】
中間体６７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート５．３０ｇ（２５．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７９０９９－０７－３）をテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶かし、ビス－（トリメチルシリル）－リチウムアミド３８ｍＬ（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、３８ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下し、溶液を－７０℃で４５分間攪拌した。ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド６．８ｍＬ（３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３７５－７２－４）を滴下し、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１３．０ｇ（純度９３％、収率９９％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
【化98】
【0513】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42 (s, 9 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 2 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 3.95 - 4.00 (m, 1 H)。
【0514】
中間体６８
ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１．５０ｇ（中間体６７、２．９６ｍｍｏｌ）及び（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸５８９ｍｇ（３．８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１６３１０５－８９－３）をトルエン３７ｍＬ及びエタノール７．５ｍＬに溶かし、炭酸ナトリウム溶液３．０ｍＬ（２．０Ｍ水溶液、５．９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２５１ｍｇ（５．９２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３４２ｍｇ（２９６μｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で７時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物４２０ｍｇ（純度８０％、収率４８％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート
【化99】
【0515】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38 - 1.47 (m, 11 H), 2.41 - 2.47 (m, 2 H), 3.53 (br t, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 (br s, 1 H), 6.08 - 6.16 (m, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.22 (d, 1 H)。
【0516】
中間体６９
６－メトキシ－１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート３５０ｍｇ（中間体６８、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸８８０μＬ（１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去して、標題化合物３３０ｍｇをＴＦＡ塩として得た（純度８５％、収率１２８％）。
６－メトキシ－１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン
【化100】
【0517】
LC-MS (方法2): Rt = 0.85分; MS (ESIpos): m/z = 191.7 [M+H]+。
【0518】
中間体７０
４－（６－メトキシ－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１６７ｍｇ（７６５μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、６－メトキシ－１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン２１８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ、中間体６９）及びトリエチルアミン２１０μＬ（１．５ｍｍｏｌ）を２－プロパノール５．０ｍＬに溶かし、混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物３０ｍｇ（純度９５％、収率１０％）を得た。
４－（６－メトキシ－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化101】
【0519】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.81 (br s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.82 - 3.87 (m, 5 H), 4.34 (br d, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 8.32 (d, 1 H)。
【0520】
中間体７１
ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１．００ｇ（中間体６７、１．９７ｍｍｏｌ）及び（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸３５１ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６５９７４２－２１－９）をトルエン２５ｍＬ及びエタノール５ｍＬに溶かし、炭酸ナトリウム溶液２．０ｍＬ（２．０Ｍ水溶液、３．９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１６７ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２２８ｍｇ（１９７μｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１％）によって精製して、標題化合物１５５ｍｇ（純度９５％、収率２７％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート
【化102】
【0521】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42 (s, 9 H), 2.43 - 2.47 (m, 5 H), 3.54 (t, 2 H), 3.99 (br s, 2 H), 6.20 (br s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.71 (dd, 1 H)。
【0522】
中間体７２
６－メチル－１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート１５０ｍｇ（５１９μｍｏｌ、中間体７１）のジクロロメタン（３．３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸４００μＬ（５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去し、標題化合物２１０ｍｇをＴＦＡ塩として得た（純度９５％、収率２２０％）。
６－メチル－１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン
【化103】
【0523】
LC-MS (方法2): Rt = 0.75分; MS (ESIpos): m/z = 175.6 [M+H]+。
【0524】
中間体７３
１－メチル－４－（６－メチル－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１６７ｍｇ（７６５μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、６－メチル－１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン２００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ、中間体７２）及びトリエチルアミン２１０μＬ（１．５ｍｍｏｌ）を２－プロパノール４．２ｍＬに溶かし、混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物４１ｍｇ（純度９５％、収率１４％）を得た。
１－メチル－４－（６－メチル－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化104】
【0525】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.47 (s, 3 H), 2.83 (br d, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.36 (br d, 2 H), 6.39 - 6.43 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H)。
【0526】
中間体７４
ｔｅｒｔ－ブチル３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１．００ｇ（１．９７ｍｍｏｌ、中間体６７）及びピリジン－３－イルボロン酸３１５ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１６９２－２５－７）をトルエン２５ｍＬ及びエタノール５ｍＬに溶かし、炭酸ナトリウム溶液２．０ｍＬ（２．０Ｍ水溶液、３．９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１６７ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２２８ｍｇ（１９７μｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１％）によって精製して、標題化合物１５５ｍｇ（純度９５％、収率２７％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート
【化105】
【0527】
LC-MS (方法2): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 261.8 [M+H]+。
【0528】
中間体７５
１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－カルボキシレート１７０ｍｇ（中間体７４、６２μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸４８０μＬ（６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去して、標題化合物２５０ｍｇをＴＦＡ塩として得た（純度９０％、収率２２６％）。
１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン
【化106】
【0529】
LC-MS (方法2): Rt = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 161.5 [M+H]+。
【0530】
中間体７６
４－（３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１６７ｍｇ（７６５μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、１′，２′，３′，６′－テトラヒドロ－３，４′－ビピリジン１８４ｍｇ（中間体７５、１．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２１０μＬ（１．５ｍｍｏｌ）を２－プロパノール４．２ｍＬに溶かし、混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物６２ｍｇを得た（純度９５％、収率２２％）。
４－（３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化107】
【0531】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.08 (s, 1 H), 2.86 (br s, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.37 (br d, 2 H), 6.47 (br s, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, 2 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H)。
【0532】
中間体７７
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
４－クロロ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン１．００ｇ（５．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３２２６２－１７－２）をジメチルスルホキシド４０ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．７ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）及び２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール６．７７ｇ（３１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－７３－７）を加え、混合物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５０％）によって精製して、標題化合物１．６４ｇ（収率８５％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
【化108】
【0533】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.86 - 2.98 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.57 (m+s, 5 H), 6.07 (s, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H)。
【0534】
中間体７８
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン１．００ｇ（中間体７７、２．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４５ｍＬに溶かし、Ｎ－ブロモコハク酸イミド５６９ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物１．００ｇ（収率８３％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
【化109】
【0535】
LC-MS (方法1): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (qd, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (qd, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H)。
【0536】
中間体７９
メチル４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン３５７ｍｇ（中間体７８、７８６μｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬ及びテトラヒドロフラン１．２ｍＬに溶かし、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライド－ジクロロメタン錯体６５ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｅ）２２０μＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下に１００℃で（１５バール）２２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温及び大気圧とし、ジクロロメタンで希釈し、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを少量のジクロロメタンで３回洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物３１２ｍｇ（収率９２％）を得た。
メチル４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
【化110】
【0537】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 3.05 (br t, 2 H) 3.38 - 3.48 (m, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H)。
【0538】
LC-MS (方法1): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+。
【0539】
中間体８０
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
メチル４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート２５４ｍｇ（中間体７９、５８６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ及びエタノール２０ｍＬ、水酸化リチウム溶液１２ｍＬ（１．０Ｍ水溶液、１２ｍｍｏｌ）に溶かし、混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、塩化水素溶液（１Ｍ水溶液）でｐＨ＝５に調節し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１００ｍｇ（収率４１％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
【化111】
【0540】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.23 (m, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.86 - 2.99 (m, 1 H) 3.53 (br d, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 3 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.91 (dd, 1 H) 7.84 (dd, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H)。
【0541】
中間体８１
８－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
８－フルオロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン５．００ｇ（２６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１７４４６３－５３－７）をジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ヨードメタン２．４ｍＬ（３９ｍｍｏｌ）及び次に水素化ナトリウム１．４５ｇ（純度６５％、３９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－２５％）によって精製して、標題化合物２．４０ｇ（純度９５％、収率４５％）を得た。
８－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化112】
【0542】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.61 (d, 3 H), 7.33 (td, 1 H), 7.76 (ddd, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 1 H)。
【0543】
中間体８２
８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン２．４０ｇ（中間体８１、１１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２７ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１３ｍＬ（９３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。次に、シアノ酢酸エチル１．９ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を少量の酢酸エチル及び水で希釈し、混合物を塩化水素溶液（２Ｍ水溶液）でｐＨ＝１に調節し、得られた固体を濾去した。フィルターケーキを少量の水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物２．４０ｇ（純度９５％、収率９９％）を得た。
８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化113】
【0544】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.68 (d, 3 H), 7.25 (td, 1 H), 7.58 (ddd, 1 H), 7.89 (dt, 1 H)。
【0545】
中間体８３
４－クロロ－８－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１．８０ｇ（中間体８２、７．８４ｍｍｏｌ）をホスホリルクロライド７．３ｍＬ（７８ｍｍｏｌ）に懸濁させ、混合物を９０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、氷水で希釈し、重炭酸ナトリウム（固体）でｐＨ＝１０に調節した。得られた固体を濾去し、標題化合物１．５０ｇ（純度９５％、収率７７％）を得た。
４－クロロ－８－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化114】
【0546】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.80 (d, 3 H), 7.48 (td, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 7.95 (dt, 1 H)。
【0547】
中間体８４
８－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
８－ブロモ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン９０．０ｇ（３７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３３１６４６－９８－１）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド７２０ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１３０ｍＬ及びヨードメタン６９ｍＬ（１．１ｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水３リットルで希釈し、得られた固体を濾去した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次にヘキサンで洗浄して、標題化合物８６．１ｇ（収率９０％）を得た。
８－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化115】
【0548】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.64 (s, 3 H), 7.26 (t, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 8.09 (dd, 1 H)。
【0549】
中間体８５
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４０ｇ（中間体８４、１５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３２０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１７０ｍＬ（１．２ｍｏｌ）及び次にシアノ酢酸エチル５０ｍＬ（４７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルで希釈し、混合物を塩化水素溶液（２Ｎ水溶液）でｐＨ＝１に調節した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水及び少量の酢酸エチルで洗浄して、標題化合物３６．０１ｇ（収率８３％）を得た。
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化116】
【0550】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.63 - 3.73 (m, 3 H) 6.09 - 6.42 (m, 1 H) 7.21 (dt, 1 H) 7.83 - 8.12 (m, 2 H)。
【0551】
中間体８６
８－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３５．６ｇ（中間体８５、１２７ｍｍｏｌ）をホスホリルクロライド１２０ｍＬ（１．３ｍｏｌ）に懸濁させ、混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ヘキサン１２５ｍＬで希釈し、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを重炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液）で注意深く希釈し、懸濁液を室温で１０分間攪拌した。塩基性懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水及び酢酸エチルで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥させた。固体をジクロロメタンに懸濁させ、結晶化させ、固体を濾過し、固体を１００℃で真空乾燥して、標題化合物６．１２ｇ（収率１６％）を得た。
８－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化117】
【0552】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 7.29 - 7.51 (m, 1 H) 8.01 - 8.32 (m, 2 H)。
【0553】
中間体８７
８－クロロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
８－フルオロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４．００ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６３４９７－６０－９）をジメチルホルムアミド３３ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン６．７ｍＬ及び次にヨードメタン３．６ｍＬ（５８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。懸濁液を減圧下に濃縮し（半量まで）、氷水で希釈し、得られた固体を濾過した。フィルターケーキを水、次に少量のヘキサンで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物４．４０ｇ（純度９０％、収率９７％）を得た。
８－クロロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化118】
【0554】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.64 (s, 3 H) 7.34 (t, 1 H) 7.79 - 8.06 (m, 2 H)。
【0555】
中間体８８
８－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－クロロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４．３５ｇ（中間体８７、１８．５ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン４５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン２１ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）及び次にシアノ酢酸エチル７．９ｍＬ（７４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、懸濁液を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水及び酢酸エチルで希釈し、混合物を塩化水素溶液（２Ｍ水溶液）でｐＨ＝１に調節した。得られた固体を濾過し、フィルターケーキを少量のヘキサンで洗浄して、標題化合物３．８７ｇ（純度９９％、収率８８％）を得た。
８－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化119】
【0556】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 7.25 (t, 1 H) 7.75 (dd, 1 H) 7.91 - 8.10 (m, 1 H)。
【0557】
中間体８９
４，８－ジクロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３．８０ｇ（中間体８８、１６．２ｍｍｏｌ）をホスホリルクロライド２３ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）に懸濁させ、混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、氷水４００ｍＬで希釈し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液）で洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン２５ｍＬ及びエタノール２５ｍＬの混合物に懸濁させ、懸濁液を室温で１時間攪拌した。固体を濾去し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物１．６６ｇ（純度９４％、収率３８％）を得た。
４，８－ジクロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化120】
【0558】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 7.40 - 7.62 (m, 1 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.05 - 8.19 (m, 1 H)。
【0559】
中間体９０
１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
６－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン１０．０ｇ（５３．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４６９２－９９－３）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド１００ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１９ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン１０ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾去した。フィルターケーキをエタノール、次にヘキサンで洗浄して、標題化合物９．１０ｇ（純度９５％、収率８５％）を得た。
１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化121】
【0560】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.37 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 7.35 (d, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H)。
【0561】
中間体９１
４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン９．１０ｇ（中間体９０、４５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（３６０ｍｍｏｌ）５０ｍＬ及び次にシアノ酢酸エチル７．２ｍＬ（６８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、懸濁液を７０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、混合物を塩化水素溶液（２Ｎ水溶液）でｐＨ＝１に調節した。得られた固体を濾過し、フィルターケーキを少量のヘキサンで洗浄して、標題化合物８．００ｇ（純度９５％、収率７８％）を得た。
４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化122】
【0562】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.38 (s, 3 H), 3.53 (s, 6 H), 7.45 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H)。
【0563】
中間体９２
４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８．００ｇ（中間体９１、３５．５ｍｍｏｌ）をホスホリルクロライド３３ｍＬ（３５０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、氷水４リットルで希釈し、水層を重炭酸ナトリウム（固体）でｐＨ＝１０に調節した。得られた固体を濾去し、フィルターケーキを少量の水及び酢酸エチルで洗浄した。純度の低い固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１％）によって精製して、標題化合物２．９０ｇ（純度９４％、収率３８％）を得た。
４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化123】
【0564】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.44 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 7.65 (d, 1 H), 7.79 (br d, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H)。
【0565】
中間体９３
６－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
６－ブロモ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン２０．０ｇ（８２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４６９２－９８－２）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド１６０ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２９ｍＬ（１７０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン１５ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾去した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、１００℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物２０．７ｇ（収率９８％）を得た。
６－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化124】
【0566】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.45 (s, 3 H) 7.42 (d, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+。
【0567】
中間体９４
６－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４．４２ｇ（中間体９３、１７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１９ｍＬ（１４０ｍｍｏｌ）及び次にシアノ酢酸エチル３．５ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、懸濁液を９０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水及び酢酸エチル（１：１）で希釈し、混合物を塩化水素溶液（２Ｍ水溶液）でｐＨ＝１に調節した。得られた固体を濾過し、フィルターケーキを少量の水及び酢酸エチルで洗浄して、標題化合物３．２４ｇ（収率６７％）を得た。
６－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化125】
【0568】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.49 (s, 3 H) 7.44 (d, 1 H) 7.75 - 7.92 (m, 1 H) 8.06 - 8.38 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.75分; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.75分; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+。
【0569】
中間体９５
６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３．２３ｇ（中間体９４、１１．６ｍｍｏｌ）をホスホリルクロライド２２ｍＬ（２３０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、氷水４リットルで希釈し、水層を重炭酸ナトリウム（固体）でｐＨ＝１０に調節した。得られた固体を濾去し、フィルターケーキを少量の水及びエタノールで洗浄し、１００℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物３．１０ｇ（純度９４％、収率９０％）を得た。
６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化126】
【0570】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.65 (s, 4 H) 7.70 (d, 1 H) 8.06 (dd, 1 H) 8.11 - 8.28 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+。
【0571】
中間体９６
６－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－５－メチルフェノール８６０ｍｇ（６．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２８３５－９８－５）及び４－メチルピペリジン－４－カルボン酸１．００ｇ（６．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１６２６４８－３２－０）をポリリン酸１０ｍＬに懸濁させ、混合物を１８０℃で４時間攪拌した。熱反応混合物を水に滴下し、混合物を水酸化カリウム溶液（１Ｍ水溶液）でｐＨ＝１０に調節した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物８８０ｍｇ（純度９５％、収率５２％）を得た。
６－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化127】
【0572】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (s, 3 H), 1.56 (ddd, 2 H), 2.17 (dt, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H)。
【0573】
中間体９７
６－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
６－メトキシ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４．６ｇ（２２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３７７９５－７７－０）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン７．９ｍＬ（４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４２ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン４．２ｍＬ（６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜攪拌した。反応液を水１０００ｍＬに加えた。この手順から沈殿した固体を濾取し、水、エタノール及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物４．３ｇを得た（収率８７％）。
６－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化128】
【0574】
1H NMR (DMSO-d6) δ [ppm]: 3.45 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7.39 - 7.49 (m, 3H)。
【0575】
中間体９８
４－ヒドロキシ－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４．３ｇ（中間体９７、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン２２ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、次にシアノ酢酸エチル３．２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。冷却して室温とした後、酢酸エチル及び水を加え、混合物を、塩酸（２Ｎ）を加えることでｐＨ＝１の酸性とした。得られた沈殿を濾取して、標題化合物２．７ｇ（収率５７％）を得た。
４－ヒドロキシ－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化129】
【0576】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.53 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 7.38 (dd, 1H); 7.47 - 7.51 (m, 1H); 7.57 (d, 1H)。
【0577】
中間体９９
４－クロロ－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－ヒドロキシ－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２．７ｇ（中間体９８、１１．７ｍｍｏｌ）及び塩化ホスホリル１１ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１０時間攪拌した。冷却して室温とした後、氷水（２０００ｍＬ）を注意深く加え、混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ＝１０に調節した。沈殿を濾取して、粗固体２．６ｇを得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物７００ｍｇ（収率２３％）を得た。
４－クロロ－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化130】
【0578】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.66 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 7.42 (d, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H)。
【0579】
中間体１００
４，６－ジクロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
中間体１００を、中間体９９の合成の副生成物として単離した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）後に、標題化合物１８０ｍｇ（収率６％）を得た。
４，６－ジクロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化131】
【0580】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.00 (s, 3H); 7.51 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 8.06 (d, 1H)。
【0581】
中間体１０１
６－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
６－フルオロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン５．００ｇ（２６．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３２１－６９－７）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン９．３ｍＬ（５４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン５．１ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜攪拌した。反応混合物を水１０００ｍＬで希釈し、得られた固体を濾取し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物４．９３ｇ（純度９９％、収率９３％）を得た。
６－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化132】
【0582】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.47 (s, 3H), 7.40-7.61 (m, 1H), 7.69-7.93 (m, 2H)。
【0583】
中間体１０２
６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４．８５ｇ（中間体１０１、２４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン３４ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）及び次にシアノ酢酸エチル１５．１ｍＬ（１３３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、懸濁液を９０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物を水及び酢酸エチル（１：１）で希釈し、混合物を塩化水素溶液（２Ｍ水溶液）でｐＨ＝１に調節した。得られた固体を濾過し、フィルターケーキを少量の水及び酢酸エチルで洗浄して、標題化合物４．４０ｇ（純度１００％、収率８２％）を得た。
６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化133】
【0584】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (br s, 3H), 7.01-7.44 (m, 2H), 7.51-7.70 (m, 1H)。
【0585】
中間体１０３
４－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル４．４０ｇ（中間体１０２、２０．０ｍｍｏｌ）及び塩化ホスホリル１９ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ヘキサンで希釈し、得られた固体を濾過した。フィルターケーキを重炭酸ナトリウムの半飽和溶液に注意深く加え、得られた懸濁液を濾過し、固体を水、酢酸エチル及び次にエタノールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物４．１７ｇ（純度１００％、収率８８％）を得た。
４－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化134】
【0586】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.67 (s, 3H); 7.58 - 8.09 (m, 3H)。
【0587】
中間体１０４
１，７－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
７－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４．７８ｇ（２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６３４８０－１１－５）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン９．４ｍＬ（５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン５．１ｍＬ（８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その混合物に、氷水（３００ｍＬ）を加えた。この手順から沈殿した固体を濾取し、水及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物４．９２ｇ（純度９５％、収率９１％）を得た。
１，７－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化135】
【0588】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 192.1 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 192.1 [M+H]+。
【0589】
中間体１０５
４－ヒドロキシ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１，７－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン４．８ｇ（２５．１ｍｍｏｌ、中間体１０４）の２－メチルテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン２８ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、次にシアノ酢酸エチル１１ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１１３時間攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に留去し、水／酢酸エチル（２００ｍＬ、１：１）を加え、混合物を塩酸（２Ｍ)を加えることでｐＨ＝１の酸性とした。この手順から沈殿した固体を濾取し、水、酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物５．５５ｇ（純度９８％、収率１０１％）を得た。
４－ヒドロキシ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化136】
【0590】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.72分; MS (ESIpos): m/z = 215.2 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.72分; MS (ESIpos): m/z = 215.2 [M+H]+。
【0591】
中間体１０６
４－クロロ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－ヒドロキシ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５．４５ｇ（２４．９ｍｍｏｌ、中間体１０５）及び塩化ホスホリル３５ｍＬ（３７０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、氷水（４００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルター使用）、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン及びエタノール中で攪拌し、沈殿を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物２．４ｇを得た（収率３１％、純度７４％）。
４－クロロ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化137】
【0592】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90-7.99 (m, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 233.2 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 233.2 [M+H]+。
【0593】
中間体１０７
８－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
８－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン１０ｇ（３９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１７７９７０－２７－３）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１４ｍＬ（７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン７．３ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜攪拌した。その反応液に、水２０００ｍＬを加えた。この手順から沈殿した固体を濾取し、水、エタノール及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物７．２ｇを得た（純度９５％、収率６５％）。
８－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化138】
【0594】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.91-7.99 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【0595】
中間体１０８
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン７．２ｇ（２５．３ｍｍｏｌ、中間体１０７）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン２８ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、次にシアノ酢酸エチル４．１ｍＬ（３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。冷却して室温とした後、酢酸エチル及び水を加え、混合物を塩酸（２Ｎ）を加えることでｐＨ＝１の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル中で攪拌し、この手順から沈殿した固体を濾取して、標題化合物４．４９ｇ（純度９５％、収率５７％）を得た。
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化139】
【0596】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.71-7.90 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 3H), 2.26-2.38 (m, 3H).
LC-MS (方法2): Rt = 0.61分; MS (ESIpos): m/z = 294.0 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 0.61分; MS (ESIpos): m/z = 294.0 [M+H]+。
【0597】
中間体１０９
８－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル４．４９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ、中間体１０８）及び塩化ホスホリル１４ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１０時間攪拌した。冷却して室温とした後、氷水（１５００ｍＬ）を注意深く加え、混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ＝１０に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１％）によって精製して、標題化合物２．９ｇ（純度９５％、収率５８％）を得た。
８－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化140】
【0598】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.01-8.11 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 311.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 311.3 [M+H]+。
【0599】
中間体１１０
７－クロロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
７－クロロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン２ｇ（９．８２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４０９２８－１３－０）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）３．４ｍＬのＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン１．９ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その混合物に、氷水を加えた。この手順から沈殿した固体を濾取し、水及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物２．５０ｇ（純度９８％、収率１１８％）を得た。
７－クロロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化141】
【0600】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.00 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.46 (s, 3H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 212.1 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 212.1 [M+H]+。
【0601】
中間体１１１
７－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－クロロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン２．５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、中間体１１０）の２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン１３ｍＬ（９３ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、次にシアノ酢酸エチル４．９ｍＬ（４６ｍｍｏｌ）を加え、６５時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に留去し、水／酢酸エチル（１：１）を加え、混合物を塩酸（２Ｍ)を加えることでｐＨ＝１の酸性とした。この手順から沈殿した固体を濾取し、水、酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物２．５５ｇ（純度１００％、収率９４％）を得た。
７－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化142】
【0602】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H).
LC-MS (方法2): Rt = 0.57分; MS (ESIneg): m/z = 233.1 [M-H]-。
LC-MS (方法2): Rt = 0.57分; MS (ESIneg): m/z = 233.1 [M-H]-。
【0603】
中間体１１２
４，７－ジクロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－クロロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２．４８ｇ（１０．６ｍｍｏｌ、中間体１１１）及び塩化ホスホリル１５ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び氷水（５００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮して、標題化合物２．４６ｇ（純度９５％、収率８７％）を得た。
４，７－ジクロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化143】
【0604】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 253.1 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 253.1 [M+H]+。
【0605】
中間体１１３
５－メチル－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－４－メチルフェノール６８６ｍｇ（５．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５－８４－１）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（１：１）１．００ｇ（５．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１８２０５６９－６８－３）をポリリン酸に懸濁させ、混合物を１８０℃で９０分間攪拌した。熱反応混合物を水に滴下し、混合物を水酸化カリウム溶液でｐＨ＝１０に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物９７０ｍｇ（純度９５％、収率７２％）を得た。
５－メチル－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール
【化144】
【0606】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 3 H) 1.20 - 1.32 (m, 1 H) 1.45 - 1.60 (m, 1 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.58 - 2.70 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 231.8 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 231.8 [M+H]+。
【0607】
中間体１１４
７－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
７－フルオロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン５ｇ（２６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３２１－５０－６）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン９．１ｍＬ（５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン４．９ｍＬ（７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その混合物に、氷水を加えた。この手順から沈殿した固体を濾取し、水及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物３．７５ｇ（純度９５％、収率７０％）を得た。
７－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化145】
【0608】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.08 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 3.44 (s, 3H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.79分; MS (ESIpos): m/z = 196.1 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79分; MS (ESIpos): m/z = 196.1 [M+H]+。
【0609】
中間体１１５
７－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン３．７ｇ（１８ｍｍｏｌ、中間体１１４）の２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン２０ｍＬ（１４４ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、続いてシアノ酢酸エチル７．７ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）を加え、７３時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に留去し、水及び酢酸エチルを加え、混合物を塩酸（２Ｍ)を加えることでｐＨ＝１の酸性とした。この手順から沈殿した固体を濾取し、水及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物３．０９ｇ（純度１００％、収率７３％）を得た。
７－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化146】
【0610】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (td, 1H), 3.49 (s, 3H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.68分; MS (ESIneg): m/z = 217.1 [M-H]-。
LC-MS (方法1): Rt = 0.68分; MS (ESIneg): m/z = 217.1 [M-H]-。
【0611】
中間体１１６
４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ、中間体１１５）及び塩化ホスホリル２０ｍＬ（２０８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で６７時間及び９０℃で４時間攪拌した。冷却して室温とした後、ジクロロメタン及び氷水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮して、標題化合物２．４６ｇ（純度９６％、収率７３％）を得た。
４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化147】
【0612】
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 3.63 (s, 3H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.00分; MS (ESIneg): m/z = 235.1 [M-H]-。
LC-MS (方法1): Rt = 1.00分; MS (ESIneg): m/z = 235.1 [M-H]-。
【0613】
中間体１１７
４－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－３－ブロモフェノール３ｇ（１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１１６４３５－７７－９）及びピペリジン－４－カルボン酸２．０６ｇ（１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４９８－９４－２）をポリリン酸に懸濁させ、混合物を１８０℃で９０時間攪拌した。熱反応混合物を水に滴下し、混合物を水酸化カリウム溶液でｐＨ＝１０に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物３ｇ（純度９０％、収率６０％）を得た。
４－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化148】
【0614】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 3 H) 1.19 - 1.31 (m, 1 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.58 - 2.70 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 283.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 283.3 [M+H]+。
【0615】
中間体１１８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
４－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１．５０ｇ（中間体１１７、５．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン４．６ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン１ｍｇのジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物に、ジクロロメタン５ｍＬ中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート２．３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１．４ｇ（純度９５％、収率６５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化149】
【0616】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.62 - 1.73 (m, 2 H) 2.09 (br dd, 2 H) 2.97 (br s, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.97 (br d, 2 H) 7.32 (t, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.73 (dd, 1 H)。
【0617】
中間体１１９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（７８７μｍｏｌ、中間体１１８）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン１７．７ｍｇ（１：１：１）（１５．７μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び炭酸ジリチウム３４９ｍｇ（４．７２μｍｏｌ）を反応バイアルで、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド４．５ｍＬ及び（トリフルオロメチル）ベンゼン１４ｍＬに溶かした。別のバイアルで、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）８．６４ｍｇ（３９．３μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン１０．６ｍｇ（３９．３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶かし、５分間攪拌することでＮｉ－触媒を製造した。その触媒溶液を、密封した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン２４０μＬ（７９０μｍｏｌ、ＣＡＳ１８７３－７７－４）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン３３０μＬ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴（温度を３５℃以下に維持するため）に入れ、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって１８時間照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製した。標題化合物１７０ｍｇ（純度９８％、収率５９％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化150】
【0618】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 2.05 (br dd, 2 H) 2.94 (br s, 2 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 3.17 - 3.28 (m, 4 H) 3.63 (t, 2 H) 3.93 (br d, 2 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 7.48 (dd, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 361.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 361.6 [M+H]+。
【0619】
中間体１２０
４－（２－メトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１７０ｍｇ（中間体１１９、４７２μｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸７３０μＬ（９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去して、標題化合物３００ｍｇをＴＦＡ塩として得た（収率２４４％）。
４－（２－メトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化151】
【0620】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.23 - 2.32 (m, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 3.23 - 3.28 (m, 3 H) 3.32 - 3.44 (m, 3 H) 3.67 (t, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 8.63 (br s, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 261.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 261.5 [M+H]+。
【0621】
中間体１２１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１．３０ｇ（中間体８、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン４．０ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン１ｍｇのジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物に、ジクロロメタン５ｍＬ中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート２．０ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１．３ｇ（純度９５％、収率７０％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化152】
【0622】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 2.07 (br dd, 2 H) 2.98 (br s, 2 H) 3.25 (tt, 1 H) 3.94 (br d, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.96 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 383.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 383.3 [M+H]+。
【0623】
中間体１２２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（７８７μｍｏｌ、中間体１２１）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）１７．７ｍｇ（１５．７μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び炭酸ジリチウム３４９ｍｇ（４．７２μｍｏｌ）を反応バイアル中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド１４ｍＬ及び（トリフルオロメチル）ベンゼン４．５ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）８．６４ｍｇ（３９．３μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン１０．６ｍｇ（３９．３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶かし、次に５分間攪拌することでＮｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン２４０μＬ（７９０μｍｏｌ、ＣＡＳ１８７３－７７－４）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン３３０μＬ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、続いて４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプで１８時間照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製した。標題化合物９０ｍｇを得た（純度９８％、収率３１％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化153】
【0624】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 2.06 (br dd, 2 H) 2.86 - 3.10 (m, 4 H) 3.17 - 3.28 (m, 4 H) 3.54 (t, 2 H) 3.94 (br d, 2 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.55 (s, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 361.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 361.6 [M+H]+。
【0625】
中間体１２３
５－（２－メトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート９０ｍｇ（中間体１２２、２５０μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸３８０μＬ（５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去して、標題化合物１３０ｍｇをＴＦＡ塩として得た（収率１８０％）。
５－（２－メトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化154】
【0626】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (br dd, 2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.03 - 3.14 (m, 2 H) 3.21 - 3.26 (m, 3 H) 3.32 - 3.47 (m, 3 H) 3.55 (t, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.57 (s, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 261.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 261.5 [M+H]+。
【0627】
中間体１２４
６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－５－ブロモフェノール４．５ｇ（２３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３８１９１－３４－３）及びピペリジン－４－カルボン酸３．０９ｇ（２３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４９８－９４－２）をポリリン酸１３．９ｇに懸濁させ、混合物を１８０℃で３時間攪拌した。熱反応混合物を水に滴下し、混合物を水酸化カリウム溶液でｐＨ＝１０に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩基性シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン勾配０－１００％）によって精製した。純度の低い生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ３０００、ＡＳ－３０００、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００ Ｐｌｕｓ、Ｋｎａｕｅｒ ＤＡＤ ２６００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００－０．５０分。２８％Ｂ（１００→１５０ｍＬ／分）、０．５０－７．００分。２８－４０％Ｂ（１５０ｍＬ／分）；ＤＡＤ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物６４０ｍｇ（純度９８％、収率９％）を得た。
６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化155】
【0628】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 2 H) 1.97 (br dd, 2 H) 2.12 (br s, 1 H) 2.54 - 2.64 (m, 2 H) 2.98 (dt, 2 H) 3.07 (tt, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.06分; MS (ESIpos): m/z = 281.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.06分; MS (ESIpos): m/z = 281.4 [M+H]+。
【0629】
中間体１２５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール６４０ｍｇ（中間体１２４、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．０ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン１ｍｇのジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ジクロロメタン５ｍＬ中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート０．９９ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物８６０ｍｇ（純度９９％、収率９８％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化156】
【0630】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 2.07 (br dd, 2 H) 2.98 (br s, 2 H) 3.16 - 3.32 (m, 1 H) 3.94 (br d, 2 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 8.03 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 381.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 381.3 [M+H]+。
【0631】
中間体１２６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（７８７μｍｏｌ、中間体１２５）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）１７．７ｍｇ（１５．７μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び炭酸ジリチウム３４９ｍｇ（４．７２μｍｏｌ）を、反応バイアル中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド４．５ｍＬ及び（トリフルオロメチル）ベンゼン１４ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）８．６４ｍｇ（３９．３μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン１０．６ｍｇ（３９．３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶かし、次に５分間攪拌することでＮｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン２４０μＬ（７９０μｍｏｌ、ＣＡＳ１８７３－７７－４）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン３３０μＬ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に、２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって１２時間照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製した。標題化合物１００ｍｇ（純度９８％、収率３４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化157】
【0632】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.56 - 1.75 (m, 2 H) 2.06 (br dd, 2 H) 2.89 - 3.07 (m, 4 H) 3.17 - 3.25 (m, 4 H) 3.55 (t, 2 H) 3.94 (br d, 2 H) 7.21 (dd, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 361.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 361.6 [M+H]+。
【0633】
中間体１２７
６－（２－メトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１００ｍｇ（中間体１２６、２７７μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸４３０μＬ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去し、標題化合物１６０ｍｇをＴＦＡ塩として得た（収率１９９％）。
６－（２－メトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化158】
【0634】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.93 (t, 2 H) 3.03 - 3.15 (m, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 3 H) 3.31 - 3.42 (m, 3 H) 3.56 (t, 2 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.60 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 261.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 261.5 [M+H]+。
【0635】
中間体１２８
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（７８７μｍｏｌ、中間体１２１）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）１７．７ｍｇ（１５．７μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び水酸化リチウム１１３ｍｇ（４．７２μｍｏｌ）を、反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン１４ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）８．６４ｍｇ（３９．３μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン１０．６ｍｇ（３９．３μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタンに溶かし、次に５分間攪拌することで、Ｎｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン２４０μＬ（７９０μｍｏｌ、ＣＡＳ１８７３－７７－４）及び３－ブロモオキセタン４８５ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に、２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって１２時間照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製した。純度の低い生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物５０ｍｇ（純度９９％、収率１８％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化159】
【0636】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.61 - 1.72 (m, 2 H) 2.04 - 2.11 (m, 2 H) 2.98 (br s, 2 H) 3.15 - 3.31 (m, 1 H) 3.94 (br d, 2 H) 4.33 - 4.41 (m, 1 H) 4.65 (dd, 2 H) 4.96 (dd, 2 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.74 (d, 1 H)。
【0637】
中間体１２９
５－（オキセタン－３－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５０ｍｇ（中間体１２８、１３９μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸２１０μＬ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンで希釈した（２回）。溶媒を留去して、標題化合物８０ｍｇをＴＦＡ塩として得た（収率２００％）。
５－（オキセタン－３－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化160】
【0638】
LC-MS (方法2): Rt = 0.82分; MS (ESIpos): m/z = 259.5 [M+H]+。
【0639】
中間体１３０
１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン２ｇ（８．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９７９２８－０１－３）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．９ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン１．６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その混合物に、氷水を加えた。この手順から沈殿した固体を濾取し、水及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物１．９０ｇ（純度９６％、収率９１％）を得た。
１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化161】
【0640】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.53 (s, 3 H) 7.66 (dd, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.20 (d, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 246.1 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 246.1 [M+H]+。
【0641】
中間体１３１
４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン１．８７ｇ（７．３２ｍｍｏｌ、中間体１３０）の２－メチルテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン８．２ｍＬ（５９ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、続いてシアノ酢酸エチル３．１ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）を加え、８６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に留去し、水及び酢酸エチル（１：１）を加え、混合物を、塩酸（２Ｍ)を加えることでｐＨ＝１の酸性とした。この手順から沈殿した固体を濾取し、水、酢酸エチル及び少量のヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物１．０６ｇ（純度１００％、収率５４％）を得た。
４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化162】
【0642】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.56 (s, 3 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.22 (d, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.84分; MS (ESIneg): m/z = 267.2 [M-H]-。
LC-MS (方法1): Rt = 0.84分; MS (ESIneg): m/z = 267.2 [M-H]-。
【0643】
中間体１３２
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１．０２ｇ（３．８２ｍｍｏｌ、中間体１３１）及び塩化ホスホリル５．３ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、氷水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮して、標題化合物９１６ｍｇ（純度８０％、収率６７％）を得た。
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化163】
【0644】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 7.81 (dd, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.29 (d, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z = 287.2 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z = 287.2 [M+H]+。
【0645】
中間体１３３
７－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
炭酸カリウム４２０ｇのＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に７－メトキシ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン２３５ｇ（１．２２ｍｏｌ、ＣＡＳ１２８０７６－６３－１）及びヨードメタン２５９ｇ（１．８２ｍｏｌ、１１３ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。７－メトキシ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンが完全に消費されるまで反応をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０００ｍＬ）に加え、０．５時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物２１８ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。
７－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化164】
【0646】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.92 (d, 3H); 6.91 (dd, 1H); 6.83 (d, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.45 (s, 3H)。
【0647】
中間体１３４
４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン２１８ｇ（中間体１３３）及びシアノ酢酸エチル１５９ｇのＤＭＦ（２リットル）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド２６４ｇを加えた。混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水１０００ｍＬに投入し、酢酸エチルで抽出し、水層を６Ｍ塩酸（４００ｍＬ）でｐＨ＝２～３に調節し、０℃で１時間攪拌し、濾過し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物１３０ｇ（収率４８％）を黄色固体として得た。
４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化165】
【0648】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.03 (d, 1H); 6.96-6.92 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.54 (s, 3H)。
【0649】
中間体１３５
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｇ（中間体１３４）の塩化ホスホリル（４３０ｍＬ）中溶液を１１０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に氷水５００ｍＬを加え、１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物４７．５ｇ（収率８８％）を褐色固体として得た。
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化166】
【0650】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.97 (d, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.64 (s, 3H)。
【0651】
中間体１３６
４－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５ｇ（中間体１３５）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中溶液に－４０℃で、三臭化ホウ素１１７ｇ（４５．０ｍＬ）を加えた。次に、混合物を２０℃で１２時間攪拌した。変換をＬＣ－ＭＳによってチェックしたら、約１０％の原料が残っていることが示された。残留物を氷水６リットルに投入し、濾過した。その反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１．５リットルを加え、混合物を２時間攪拌し、混合物を濾過し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物にＤＭＳＯ ５００ｍＬを加えた。混合物を３時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し（１００ｍＬ、３回）、生成物を真空乾燥して、標題化合物３．３４ｇ（収率２４％）を淡褐色固体として得た。
４－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化167】
【0652】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (brs, 1H); 7.89 (d, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.85 (s, 1H); 3.55 (s, 3H)。
【0653】
中間体１３７
ｔｅｒｔ－ブチル４－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
並行して４回、２－ブロモキノキサリン（１５０ｍｇ、７１８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート（５６９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１６．１ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（２２０μＬ、７２０μｍｏｌ、ＣＡＳ：１８７３－７７－４）及び炭酸ナトリウム（３０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、反応バイアル中、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド：ベンゾトリフルオリド１：２）６ｍＬに溶かした。別のバイアル中、塩化ニッケル（ＩＩ）ジメトキシエタン付加物（７９０μｇ、３．６μｍｏｌ、ＣＡＳ：２９０４６－７８－４）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（９６０μｇ、３．６μｍｏｌ；ＣＡＳ：７２９１４－１９－３）を溶媒に溶かし（１０ｍＬ中１００倍量）、次に５分間攪拌することで、ニッケル触媒を製造した。触媒溶液（０．１ｍＬ）を、密閉反応バイアルに注射器で注入し、Ａｒをさらに５分間溶液に吹き込んだ。ＭＷバイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤランプによって照射した。５時間後、１／２飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって反応停止し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。合わせた生成物分画を溶媒留去し、凍結乾燥させて、標題化合物２０３ｍｇ（収率８１％）を得た
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 10 H) 1.72 (br qd, 2 H) 1.96 (br d, 2 H) 2.91 (br s, 2 H) 3.21 (br tt, 1 H) 4.12 (br d, 2 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H) 8.00 - 8.10 (m, 2 H) 8.96 (s, 1 H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化168】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 10 H) 1.72 (br qd, 2 H) 1.96 (br d, 2 H) 2.91 (br s, 2 H) 3.21 (br tt, 1 H) 4.12 (br d, 2 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H) 8.00 - 8.10 (m, 2 H) 8.96 (s, 1 H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+。
【0654】
中間体１３８
２－（ピペリジン－４－イル）キノキサリン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１９０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ、中間体１３７）のジクロロメタン（３．７ｍＬ）中溶液を、室温でＴＦＡ ０．４４ｍＬ（５．８ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を減圧下に７０℃で溶媒留去した。残ったＴＦＡを完全に除去するため、粗生成物をトルエンと共留去した（２回）。生成物を、定量的収率でＴＦＡ塩として得た。
２－（ピペリジン－４－イル）キノキサリン
【化169】
【0655】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 2 H) 3.33 - 3.49 (m, 5 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 8.07 - 8.12 (m, 1 H) 8.28 - 8.44 (m, 1 H) 8.58 - 8.72 (m, 1 H) 8.95 (s, 1 H)。
【0656】
中間体１３９
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２８６９６１－１４－６）の１，４－ジオキサン（３．７ｍＬ）中溶液に、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール３８ｍｇ（６７μｍｏｌ、ＣＡＳ１５８０３－０２－８）を加えた。混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３８ｍｇ（３２μｍｏｌ、ＣＡＳ１４２２１－０１－３）、炭酸カリウム２６８ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）及び水０．４３ｍＬを加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
【化170】
【0657】
反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒留去及び凍結乾燥後に、標題化合物１０６ｍｇ（収率３５％）を得た。
【0658】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 - 1.44 (m, 9H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.77 - 3.82 (m, 3H), 3.91 (br s, 2H), 5.90 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.73 (s, 1H). LC-MS 方法2): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+。
【0659】
中間体１４０
４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１０６ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ、中間体１３９）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、それにＴＦＡ ０．１７ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。
４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
【化171】
【0660】
出発材料が消費された後、反応混合物を１０当量アンモニア水（３３％）で塩基性とし、減圧下に濃縮した。粗生成物（１７９ｍｇ）を次の段階で直接用いた。
【0661】
LC-MS 方法2): Rt = 0.61分; MS (ESIpos): m/z = 164 [M+H]+。
【0662】
中間体１４１
１－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル４８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７７ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１１ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）及び４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン１７９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、中間体１４０）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。出発材料が完全に消費されたら、溶媒を留去し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物を２８ｍｇで得た（収率３４％）。
１－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化172】
【0663】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.67 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.84 (m, 5H), 4.27 (br d, 2H), 6.09 (t, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 2H). LC-MS (方法1): Rt = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+。
【0664】
中間体１４２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジメトキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２８６９６１－１４－６）の１，４－ジオキサン（３．７ｍＬ）中溶液に、４－ブロモ－１，２－ジメトキシベンゼン９３μＬ（０．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２８５９－７８－１）を加えた。混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３８ｍｇ（３２μｍｏｌ）、炭酸カリウム２６８ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）及び水０．４３ｍＬを加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。回収した分画を減圧下に濃縮した。生成物を、収率６１％で得た（１３５ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジメトキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
【化173】
【0665】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 (s, 9H), 2.44 (br d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.94 - 4.01 (m, 2H), 6.07 (br s, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.01 (d, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+。
【0666】
中間体１４３
４－（３，４－ジメトキシフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジメトキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、中間体１４２）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、それにＴＦＡ ０．３９ｍＬ（５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を１０当量アンモニア（３３％水溶液）で塩基性とし、次に減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の段階で直接用いた。
４－（３，４－ジメトキシフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
【化174】
【0667】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.66 (dt, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 3.74 - 3.76 (m, 2H), 6.13 (t, 1H), 6.92 - 7.01 (m, 2H), 7.04 (d, 1H). LC-MS 方法2): Rt = 0.88分; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+。
【0668】
中間体１４４
４－［４－（３，４－ジメトキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１０８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－（３，４－ジメトキシフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン２４７ｍｇ（中間体１４４、純度４４％、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（８７ｍｇ、収率４３％）によって単離した。
４－［４－（３，４－ジメトキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化175】
【0669】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.82 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 4.35 (br d, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H)。
【0670】
中間体１４５
５－メチル－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－４－メチルフェノール６８６ｍｇ（５．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５－８４－１）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩１ｇ（５．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１８２０５６９－６８－３）を、油浴温度１８０℃で９０分間にわたりポリリン酸３．２３ｇで処理した。反応混合物を水に投入し、水酸化カリウム水溶液で塩基性とした。水層をジエチルエーテルで抽出し（２回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒留去した。標題化合物を収率７２％で得た（９７０ｍｇ）。
５－メチル－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール
【化176】
【0671】
LC-MS 方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+。
【0672】
中間体１４６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２００ｍｇ（中間体６７、０．４２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）中溶液に、（３－シアノフェニル）ボロン酸６４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０２５５－９６－２）を加えた。混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２４ｍｇ（２０．８μｍｏｌ、ＣＡＳ１４２２１－０１－３）、炭酸カリウム１７２（１．２５ｍｍｏｌ）及び水０．４ｍＬを加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
【化177】
【0673】
粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア水で塩基性；勾配：５０－７０％ＡＣＮ）で精製した。生成物を収率２６％で得た（３３ｍｇ）。
【0674】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.41 - 1.47 (m, 10H), 3.53 (t, 2H), 4.01 (br s, 2H), 6.32 (br s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 7.90 (t, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+。
【0675】
中間体１４７
３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、中間体１４６）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、それにＴＦＡ ０．２ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７６－０５－１）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をアミノカーゼ化（ａｍｉｎｏｃａｓｅｄ）カラムで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を次の段階で用いた（ＴＦＡ塩９８ｍｇ、１２１％）。
３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル
【化178】
【0676】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.66 - 2.73 (m, 2H), 3.79 (br s, 2H), 6.38 (dt, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.75 - 7.87 (m, 2H), 7.97 (t, 1H), 8.85 (br s, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+。
【0677】
中間体１４８
４－［４－（３－シアノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル９８ｍｇ（中間体１４７、純度８０％、０．４２ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（０．５１ｍＬ）中懸濁液に、４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。次に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。固体生成物を乾燥させ、収率８１％で得た（８９ｍｇ）。
４－［４－（３－シアノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化179】
【0678】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.82 - 2.88 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.34 - 4.40 (m, 2H), 6.53 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.71 - 7.82 (m, 2H), 7.88 (t, 2H), 8.00 (t, 1H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+。
【0679】
中間体１４９
１－エチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン２０ｇ（１２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１１８－４８－９）の脱水ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム５．４ｇ（鉱油中６０％分散品、１３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、ブロモエタン１０ｍＬ（１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を注意深く氷／水に投入し、生成した結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を収率６７％で得た（１５．６ｇ）。
１－エチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化180】
【0680】
MS (ESIpos): m/z = 192.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.85 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.06 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, 1H), 7.85 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.06 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
【0681】
中間体１５０
１－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－エチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン１５．６ｇ（中間体１５２、７３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン８２ｍＬ（５９０ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル１２ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃として終夜加熱させた。追加のシアノ酢酸エチル１２ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下に２日間攪拌した。追加のシアノ酢酸エチル１２ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２０．５ｍＬ（１４７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下に１週間攪拌した。反応液を冷却して周囲温度とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水／酢酸エチル（１：１）に溶かし、塩酸水溶液（２Ｍ）を加えることでｐＨ値を１に調節した。得られた沈殿を濾取し、フィルターケーキを水及び酢酸エチルで洗浄し、８０℃で真空乾燥した。
１－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化181】
【0682】
MS (ESIpos): m/z = 215.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.23 (q, 2H), 1.18 (t, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.23 (q, 2H), 1.18 (t, 3H)。
【0683】
中間体１５１
４－クロロ－１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－エチル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１２．３ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５３ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ－ＲＮ：［１００２５－８７－３］）の混合物を９０℃で１日間攪拌した。反応混合物を冷却して周囲温度とし、氷冷水に投入し、炭酸ナトリウム（固体）を加えることで中和した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、８０℃で真空乾燥した。収量：１２．９ｇ（純度８０％で７８％）。
４－クロロ－１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化182】
【0684】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３３．０。
【0685】
中間体１５２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）（ｐｐｙ）］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６１８ｍｇ（１６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１６７ｍｇ（１５７ｍｍｏｌ）及び４，４′－ジメトキシベンゾフェノン４７ｍｇ（３９μｍｏｌ、ＣＡＳ７２９１４－１９－３）をピロリジノン１３ｍＬに溶かした。別のバイアル中、硝酸ニッケル（ＩＩ）・６水和物１１．４ｍｇ（３９μｍｏｌ、ＣＡＳ１３４７８－００－７）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン１０．６ｍｇ（３９μｍｏｌ、ＣＡＳ７２９１４－１９－３）をピロリジノン１ｍＬに溶解させ、次に１０分間加熱（５０℃）することで、Ｎｉ触媒を製造した。触媒溶液（１ｍＬ）を、密閉した反応バイアルに注射器で注入し、次にＡｒを１０分間吹き込んだ。そのＭＷ－バイアルを水浴（温度を３５℃以下に維持するため）に入れ、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって照射した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物８１ｍｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化183】
【0686】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.45 (m, 10 H) 1.63 - 1.71 (m, 2 H) 2.05 - 2.11 (m, 4 H) 2.52 (dd, 2 H) 2.88 - 3.10 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.87 - 3.91 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 7.67 (dd, 2 H) 7.92 (dd, 1 H)。
【0687】
中間体１５３
１－［２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート７０ｍｇ（中間体１５２、１８２μｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ ０．２８ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留ＴＦＡを除去するために、反応混合物をトルエンと共留去した。標題化合物をＴＦＡ塩として得て（９０ｍｇ）、次の段階で直接用いた。
１－［２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン
【化184】
【0688】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.03 - 3.16 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 3 H) 3.86 - 3.91 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H)。
【0689】
中間体１５４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アセチルフェニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
この化合物の製造は、文献：Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１８ １４０， １１３１７に記載されている。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アセチルフェニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化185】
【0690】
１－（４－ヨードフェニル）エタン－１－オン２８１ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ｄｍｐ）３１５２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｍｎ ４２ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及びＮｉＢｒ２（ジグライム）２７ｍｇ（７６．０μｍｏｌ、ＣＡＳ３１２６９６－０９－６）を乾燥フラスコに入れ、排気し、窒素を充填し戻した（３回）。１，２－ジクロロエタン３．６ｍＬを加え、次にｔｅｒｔ－ブチル４－メチリデンピペリジン－１－カルボキシレート２８０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及び１－メチル－２－ピロリジノン３．６ｍＬを加え、溶液を窒素下に室温で１．５時間にわたり最大攪拌速度で攪拌した。二酸化マンガン１３２ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）及びフェニル［（プロパン－２－イル）オキシ］シラン０．１４ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）を空気下に（ｕｎｄ ａｉｒ）加え、それを室温で攪拌した。１時間後、第２の当量のフェニル［（プロパン－２－イル）オキシ］シラン（０．１４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。
【0691】
反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。精製を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００→ヘキサン：酢酸エチル７０：３０）によって行った。生成物を収率２９％で得た（７１ｍｇ）。
【0692】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 3 H) 1.35 - 1.40 (m, 10 H) 1.53 - 1.73 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 3.19 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.91 (d, 1 H) 7.89 - 7.94 (m, 1 H)。
【0693】
中間体１５５
１－［４－（４－メチルピペリジン－４－イル）フェニル］エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アセチルフェニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート６５ｍｇ（中間体１５４、２０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）中溶液をＴＦＡ ０．３９ｍＬ（５．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物（９０ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
１－［４－（４－メチルピペリジン－４－イル）フェニル］エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸との塩
【化186】
【0694】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 2.55 - 2.59 (m, 3 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 3.14 - 3.27 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H)。
【0695】
中間体１５６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
ＬｉＣｌ １６０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、真空乾燥した。３－クロロフェニルマグネシウムブロミド７．５ｍＬ（７．５ｍＬ、０．５０Ｍ ＴＨＦ中溶液、３．８ｍｍｏｌ）を窒素下に加え、１５分攪拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート２５０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７９０９９－０７－３）のＴＨＦ（６．３ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を（ジクロロメタン１００→ジクロロメタン：エタノール：３０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を収率５９％で得た（２４１ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
【化187】
【0696】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.55 (br d, 2 H) 1.79 (br td, 2 H) 2.98 - 3.22 (m, 2 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.35 (t, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.53 (t, 1 H)。
【0697】
中間体１５７
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート２４０ｍｇ（０．７７０ｍｍｏｌ、中間体１５６）のＤＭＦ（４．９ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム４６ｍｇ（鉱油中６０％分散品、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、それを５分間攪拌した。ヨードメタン９６μＬ（１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７４－８８－４）を反応混合物に加え、それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＷＡ－フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、（ヘキサン／酢酸エチル勾配０－５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、収率８２％で得た（２１０ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
【化188】
【0698】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.75 (td, 2 H) 1.95 (br d, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 2.93 - 3.14 (m, 2 H) 3.83 (br d, 2 H) 7.34 - 7.45 (m, 4 H)。
【0699】
中間体１５８
４－（３－クロロフェニル）－４－メトキシピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
ＴＦＡ１．２ｍＬをｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート２１０ｍｇ（中間体１６０、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．３ｍＬ）中溶液に加え、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物（３５３ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
４－（３－クロロフェニル）－４－メトキシピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
【化189】
【0700】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.87 - 2.94 (m, 3 H) 3.02 - 3.15 (m, 2 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H)。
【0701】
中間体１５９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１５０ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン１１０ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ）及び水０．３１ｍＬの溶液をアルゴンで５分間脱気した。次に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）３．８ｍｇ（４．８５μｍｏｌ）及びリン酸三カリウム３０９ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を８０℃で２時間及び室温で２日間攪拌した。その混合物に、パラジウム／炭素６２ｍｇ（１０％炭素担持品、０．０５８ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム３０５ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３．９ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し（４５μフィルター）、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、合わせた分画を減圧下に濃縮した。生成物を、収率６１％で得た（９８ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化190】
【0702】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 1.36 - 1.53 (m, 11H), 1.71 (br d, 2H), 2.55 - 2.92 (m, 4H), 3.97 - 4.17 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 1.18分; MS (ESIneg): m/z = 329 [M-H]-。
LC-MS 方法2): Rt = 1.18分; MS (ESIneg): m/z = 329 [M-H]-。
【0703】
中間体１６０
３－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート９６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、中間体１５９）のメタノール（０．４２ｍＬ）中懸濁液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン（ＣＡＳ７６４７－０１－０）０．３６ｍＬを加えた。反応混合物を、出発材料が完全に消費されるまで（ＵＰＬＣ－ＭＳ）室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を次の段階で直接用いた（８７ｍｇ）。
３－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン
【化191】
【0704】
LC-MS 方法2): Rt = 0.77分; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+。
【0705】
中間体１６１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸１．６６ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシ－４－メトキシベンゼン－１－カルボキシイミドアミド８００ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物溶液４．３ｍＬ（５０％酢酸エチル中溶液、７．２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ６８９５７－９４－８）及びトリエチルアミン２ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３３ｍＬ）中溶液を、８０℃として６時間加熱させた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／０％メタノール－２％メタノール）によって精製した。生成物を、収率３１％で得た（８４０ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化192】
【0706】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.51 (m, 9 H) 1.54 - 1.77 (m, 2 H) 1.97 - 2.17 (m, 3 H) 2.82 - 3.17 (m, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 3 H) 3.89 - 4.07 (m, 2 H) 6.98 - 7.22 (m, 2 H) 7.79 - 8.03 (m, 2 H)。
【0707】
中間体１６２
４－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート８３０ｍｇ（中間体１６１、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸１．８ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）で処理し、出発材料が完全に変換されるまで室温で攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物を、次の段階で直接用いた。
４－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン
【化193】
【0708】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 3.02 - 3.15 (m, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.48 (tt, 1 H) 3.81 - 3.86 (m, 3 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.90 - 8.00 (m, 2 H)。
【0709】
中間体１６３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（３－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸１．６６ｇ（７．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ８４３５８－１３－４）及びＮ－ヒドロキシ－３－メチルベンゼン－１－カルボキシイミドアミド７２３ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４００６７－８２－１）を用い、中間体１６１と同様にして反応を行った。生成物を、収率２３％で得た（６００ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（３－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化194】
【0710】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.45 (m, 9 H) 1.60 - 1.77 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.36 - 2.42 (m, 3 H) 2.89 - 3.09 (m, 2 H) 3.89 - 4.00 (m, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.75 - 7.85 (m, 2 H)。
【0711】
中間体１６４
４－［３－（３－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（３－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ、中間体１６３）を用い、中間体１６２と同様にして反応を行った。
４－［３－（３－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン
【化195】
【0712】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.10 (m, 2 H) 2.14 - 2.34 (m, 2 H) 2.35 - 2.44 (m, 3 H) 2.95 - 3.19 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.43 - 3.65 (m, 1 H) 7.30 - 7.60 (m, 2 H) 7.74 - 7.91 (m, 2 H)。
【0713】
中間体１６５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸２ｇ（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ジ－イソプロピルエチルアミン４．６ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ ４．９８ｇ（１３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１４８８９３－１０－１）及び２－メチルベンゾヒドラジド１．４４ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を溶媒留去し、粗生成物を次の段階で直接用いた（残留試薬及び副生成物を含む）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化196】
【0714】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.43 (m, 10 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.72 (br dd, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 3 H) 2.43 (tt, 1 H) 2.70 - 2.89 (m, 2 H) 3.95 (br d, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 9.89 (d, 1 H) 9.97 (d, 1 H)。
【0715】
中間体１６６
４－［５－（２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート２．２ｇ（６．０９ｍｍｏｌ、中間体１６５）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、ホスホリルクロライド５．７ｍＬ（６１ｍｍｏｌ、１００２５－８７－３）を加えた。反応混合物を１２０℃で７時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨ＞７となるまで固体炭酸ナトリウムで処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物１．６ｇを得た。
４－［５－（２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
【化197】
【0716】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 5 H) 2.89 - 3.07 (m, 2 H) 3.11 (s, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 3 H) 7.88 (dd, 1 H)。
【0717】
中間体１６７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸２ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゾヒドラジド１．４４ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体１６５と同様にして反応を行った。標題化合物３ｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化198】
【0718】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 11 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.68 - 2.90 (m, 2 H) 3.96 (br d, 2 H) 7.29 (d, 2 H) 7.75 - 7.79 (m, 2 H) 9.87 (br s, 1 H) 10.23 (br s, 1 H)。
【0719】
中間体１６８
４－［５－（４－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート２．８ｇ（中間体１６７）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、ホスホリルクロライド１０．８ｍＬを加えた。反応混合物を１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水に投入し、ｐＨ＞７となるまで固体炭酸ナトリウムで処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物１．７ｇを得た。
４－［５－（４－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
【化199】
【0720】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.75 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 2.37 - 2.42 (m, 3 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 2 H) 3.03 - 3.15 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.82 - 7.91 (m, 2 H)。
【0721】
中間体１６９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸２ｇ（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゾヒドラジド１．４４ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体１６５と同様にして反応を行った。標題化合物３ｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化200】
【0722】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.53 (m, 11 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 2.35 - 2.38 (m, 3 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 2.70 - 2.89 (m, 2 H) 3.94 (br s, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 9.84 - 9.95 (m, 1 H) 10.19 - 10.33 (m, 1 H)。
【0723】
中間体１７０
４－［５－（３－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－メチルベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート３ｇ（中間体１６９）のアセトニトリル（８３ｍＬ）中溶液に、ホスホリルクロライド７．７ｍＬを加えた。反応混合物を１１０℃で３０時間攪拌した。反応混合物を水に投入し、ｐＨ＞７となるまで固体炭酸ナトリウムで処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物３５０ｍｇを得た。
４－［５－（３－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
【化201】
【0724】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 (s, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H)。
【0725】
中間体１７１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸２ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）及び３－クロロベンゾヒドラジド１．６４ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体１６５と同様にして反応を行った。標題化合物２．８ｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化202】
【0726】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.42 (m, 10 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 3.90 - 4.01 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 7.88 - 7.91 (m, 1 H)。
【0727】
中間体１７２
４－［５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート２．５ｇ（中間体１７１）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、ホスホリルクロライド６．１ｍＬを加えた。反応混合物を１０５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水に投入し、ｐＨ＞７となるまで固体炭酸ナトリウムで処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物７００ｍｇを得た。
４－［５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
【化203】
【0728】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 1.99 (m, 3 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 2.89 - 3.00 (m, 2 H) 3.20 - 3.26 (m, 3 H) 3.34 - 3.37 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.91 - 8.02 (m, 2 H)。
【0729】
中間体１７３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸２ｇ（８．２２ｍｍｏｌ）及び３－クロロベンゾヒドラジド１．５４ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体１６５と同様にして反応を行った。標題化合物３．５ｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化204】
【0730】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 3 H) 1.37 - 1.51 (m, 10 H) 2.00 - 2.12 (m, 2 H) 3.00 - 3.20 (m, 3 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 9.61 - 9.85 (m, 1 H) 10.35 - 10.49 (m, 1 H)。
【0731】
中間体１７４
４－［５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート３．５ｇ（中間体１７３）のアセトニトリル（３４ｍＬ）中溶液に、ホスホリルクロライド８．２ｍＬを加えた。反応混合物を１０５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水に投入し、ｐＨ＞７となるまで固体炭酸ナトリウムで処理した。混合物をジクロロメタンで抽出し（３回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物１５０ｍｇを得た。
４－［５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン
【化205】
【0732】
LC-MS 方法2): Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+。
【0733】
中間体１７５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１５０ｍｇ（４８５μｍｏｌ）及び５－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール１１０ｍｇ（４８５μｍｏｌ）を用い、中間体１５９と同様にして反応を行った。生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、収率２８％で得た（５３ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化206】
【0734】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.18 (s, 6H), 1.32 - 1.47 (m, 11H), 1.68 (br d, 2H), 2.63 - 2.89 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 4.03 (br d, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+。
【0735】
中間体１７６
３，３－ジメチル－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５０ｍｇ（１５１μｍｏｌ、中間体１７５）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸０．１２ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、出発材料が完全に変換されるまで室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次の段階に直接用いた
LC-MS 方法2): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+。
３，３－ジメチル－５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール
【化207】
LC-MS 方法2): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+。
【0736】
中間体１７７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１００ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン６９ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム６９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）及び（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）２４ｍｇ（３２．３μｍｏｌ；ＣＡＳ７２２８７－２６－４）をＭＷ－バイアルに入れ、窒素ガスを流した。１，４－ジオキサン１．４ｍＬ及び水０．２６ｍＬを加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化208】
【0737】
反応混合物を溶媒留去し、水１ｍＬ及びジクロロメタンを残留物に加え、水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。
【0738】
合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、溶媒留去した。生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、若干の不純物を含んだ状態で次の段階で用いた。
【0739】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.41 (m, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 2.40 (br d, 2 H) 2.76 (dd, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 3.50 (br t, 2 H) 3.91 - 4.00 (m, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 5.97 (br s, 1 H) 6.67 (d, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.27 (d, 1 H)。
【0740】
中間体１７８
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１００ｍｇ（３１７μｍｏｌ、中間体１７７）のメタノール（６．５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に１０％Ｐｄ／Ｃ３４ｍｇ（３２μｍｏｌ）を加えた。雰囲気を水素で置き換え、それを室温で４．５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を留去し、粗生成物を、ジクロロメタン：エタノール１００：０－ジクロロメタン：エタノール９０：１０を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を次の段階で用いた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化209】
【0741】
中間体１７９
４－［２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
ＴＦＡ ０．３ｍＬをｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（不純物含有５０．０ｍｇ、中間体１７８）のジクロロメタン（０．８１ｍＬ）中溶液に加え、室温で３時間攪拌した。反応混合を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を、次の段階で直接用いた。
４－［２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
【化210】
【0742】
LC-MS 方法2): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 218 [M+H]+。
【0743】
中間体１８０
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－１，３，３－トリメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン８２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７２４５１－２２－０）を用いることで、中間体１５９と同様にして製造した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化211】
【0744】
生成物を、収率８４％で得た（１０９ｍｇ）。
【0745】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.72 (br d, 2 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.78 (br s, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 6.90 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.26 (d, 1 H)。
【0746】
中間体１８１
１，３，３－トリメチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１０５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、中間体１８０）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液にＴＦＡを加え、室温で１．５時間攪拌した。
１，３，３－トリメチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン、トリフルオロ酢酸との塩
【化212】
【0747】
混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を、次の段階で直接用いた。
【0748】
中間体１８２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１００ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール６９ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体１５９と同様にして製造した。二重結合の還元は起こらず、次の段階で還元した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化213】
【0749】
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００→ジクロロメタン：ＥｔＯＨ９０：１０）によって精製した。生成物を、収率７５％で得た（７２ｍｇ）。
【0750】
中間体１８３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
メタノール５ｍＬ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート８５ｍｇ（２６９μｍｏｌ、中間体１８２）に、窒素下にＰｄ／Ｃを加えた。混合物を排気し、水素を充填し戻し、水素下に室温で３．５時間攪拌した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化214】
【0751】
Ｐｄ／Ｃを窒素下に再度加え、混合物を水素下に４時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒留去した。生成物を、収率７６％（７２ｍｇ）で得た。
【0752】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 11 H) 1.70 (br d, 2 H) 2.56 - 2.72 (m, 3 H) 2.72 - 2.88 (m, 2 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.82 (br d, 1 H) 6.97 (d, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H)。
【0753】
中間体１８４
５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール、トリフルオロ酢酸との塩
ＴＦＡ ０．４２ｍＬをｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート７０ｍｇ（２２１μｍｏｌ、中間体１８３）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）中溶液に加え、室温で終夜攪拌した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を減圧下に溶媒留去し、粗生成物（１６６ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール、トリフルオロ酢酸との塩
【化215】
【0754】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 1.90 (br s, 2 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 2.94 - 3.15 (m, 4 H) 3.30 - 3.44 (m, 4 H) 5.74 (s, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.24 - 8.44 (m, 1 H)。
【0755】
中間体１８５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２８５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール２０１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１５９と同様にして製造した。二重結合の水素化は起こらず、それは次の段階で粗生成物（１９８ｍｇ）を用いて行った。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
【化216】
【0756】
LC-MS 方法2): Rt = 1.52分; MS (ESIneg): m/z = 331 [M]。
【0757】
中間体１８６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１９８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、中間体１８５）を用いて、中間体１８８と同様にして製造した。粗生成物（１８３ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化217】
【0758】
LC-MS 方法2): Rt = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+。
【0759】
中間体１８７
４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１８３ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）中溶液に、クロロトリメチルシラン（３５０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、終夜高真空乾燥させた。
４－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）ピペリジン
【化218】
【0760】
粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率４９％（９０ｍｇ、純度７０％）で得た。
【0761】
LC-MS 方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+。
【0762】
中間体１８８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２′－オキソ－１′，２′－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３′－インドール］－５′－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１５０ｍｇ（０．４９μｍｍｏｌ）及び５′－ブロモスピロ［シクロブタン－１，３′－インドール］－２′（１′Ｈ）－オン１２２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を用い、中間体１５９と同様にして製造した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２′－オキソ－１′，２′－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３′－インドール］－５′－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化219】
【0763】
生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、１０９ｍｇを得た。
【0764】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.36 - 1.50 (m, 11H), 1.72 (br d, 2H), 2.10 - 2.29 (m, 4H), 2.34 - 2.43 (m, 2H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 2.78 (br s, 2H), 4.05 (br d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+。
【0765】
中間体１８９
５′－（ピペリジン－４－イル）スピロ［シクロブタン－１，３′－インドール］－２′（１′Ｈ）－オン
中間体１８８を用い、中間体１８７と同様にして製造した。粗生成物（７５ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
５′－（ピペリジン－４－イル）スピロ［シクロブタン－１，３′－インドール］－２′（１′Ｈ）－オン
【化220】
【0766】
LC-MS 方法2): Rt = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+。
【0767】
中間体１９０
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート８０ｍｇ（０．４９μｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－１，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン５０ｍｇ（２０７μｍｏｌ）を用い、中間体１５９と同様にして製造した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
【化221】
【0768】
粗生成物を、次の段階で直接用いた（８８ｍｇ）。
【0769】
中間体１９１
１，３－ジメチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート８６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２６ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン０．３１ｍＬを加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。出発材料が完全に消費された後、混合物を減圧下に濃縮した。生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を、収率６５％で得た（４４ｍｇ）。
１，３－ジメチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
【化222】
【0770】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.66 - 1.90 (m, 4H), 2.73 - 2.92 (m, 3H), 3.26 (br d, 2H), 3.32 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 8.35 (s, 1H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.49分; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.49分; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+。
【0771】
中間体１９２
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）オキシ］カルボニル｝－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン３６９ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン２５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の高攪拌懸濁液に、ＤＩＣ ０．３５ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した（ＴＬＣヘキサン／酢酸エチル４：１によってチェック）。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を収率９７％で白色固体として得た（８０８ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）オキシ］カルボニル｝－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化223】
【0772】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.47 (m, 12 H) 1.55 (ddd, 2 H) 2.07 (br d, 2 H) 3.01 (br s, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 2 H) 7.91 - 8.05 (m, 4 H)。
【0773】
中間体１９３
ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（４－メチルキノリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＭＷ－バイアルにｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）オキシ］カルボニル｝－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート１００ｍｇ（２５７μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン９ｍｇ（３４μｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム２．６ｍｇ（１７．２μｍｏｌ）を入れた。雰囲気をアルゴンで置き換えた。溶媒を加え、混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。
ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（４－メチルキノリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化224】
【0774】
その後、４－メチルキノリン２３μＬ（１７０μｍｏｌ）及びＴＦＡ １３μＬ（１７０μｍｏｌ）を加えた。
【0775】
ＭＷ－バイアルをＨｅｐａｔｏｃｈｅｍリアクターに入れ、それを４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ Ｂｌｕｅ ＬＥＤランプによって１６時間照射した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として得た（５０ｍｇ、収率５６％）。
【0776】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.64 (ddd, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 2 H) 2.68 (d, 3 H) 3.14 (br s, 2 H) 3.55 (ddd, 2 H) 7.53 (d, 1 H) 7.57 (ddd, 1 H) 7.71 (ddd, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.04 (dd, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+。
【0777】
中間体１９４
４－メチル－４－（４－メチルキノリン－２－イル）ピペリジン－１－イウム・トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－（４－メチルキノリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５０ｍｇ（１４７μｍｏｌ）をジクロロメタン０．９４ｍＬに溶かし、ＴＦＡ ０．３４ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物のまま次の段階で用いた。
４－メチル－４－（４－メチルキノリン－２－イル）ピペリジン－１－イウム・トリフルオロ酢酸塩
【化225】
【0778】
LC-MS 方法2): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 241 [M]。
【0779】
中間体１９５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール１４０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体１５９と同様にして製造した。粗生成物（２７０ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化226】
【0780】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 (s, 9H), 1.57 (qd, 2H), 1.80 (br d, 2H), 2.71 - 2.94 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.04 - 4.17 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (d, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 1.49分; MS (ESIneg): m/z = 331 [M-H]-。
LC-MS 方法2): Rt = 1.49分; MS (ESIneg): m/z = 331 [M-H]-。
【0781】
中間体１９６
４－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２７０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ ０．６３ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、トルエンとともに３回溶媒留去した。粗生成物（３４６ｍｇ）を、精製せずに次の段階で直接用いた。
４－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール、トリフルオロ酢酸との塩
【化227】
【0782】
中間体１９７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－アセチルピペリジン－１－カルボキシレート７００ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）の１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１０ｍＬ）中溶液を１１０℃で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物（１ｇ）を、次の段階で直接用いた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化228】
【0783】
中間体１９８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ヒドラジン・１水和物０．２３ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７８０３－５７－８）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］ピペリジン－１－カルボキシレート９００ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ、中間体１９７）のエタノール（１８ｍＬ）中溶液に１５℃で加えた。反応混合物を８５℃で終夜攪拌し、反応の進行をＴＣＬ（ジクロロメタン：エタノール９：１；過マンガン酸カリウムで染色）によってモニタリングした。反応混合物を溶媒留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００→ジクロロメタン：エタノール９０：１０）によって精製した。生成物を、収率７８％（６２４ｍｇ）で得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化229】
【0784】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.44 (dd, 2 H) 1.84 (br d, 2 H) 2.72 - 2.96 (m, 3 H) 3.96 (br d, 2 H) 6.05 (br d, 1 H) 7.22 - 7.68 (m, 1 H) 12.50 (br d, 1 H)。
【0785】
中間体１９９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、中間体１９８）、（３－メチルフェニル）ボロン酸５４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）５４ｍｇ（２９８μｍｏｌ；ＣＡＳ１４２－７１－２）、及び活性化モレキュラーシーブス１５０ｍｇを、フラスコ中、ピリジン３２μＬ（４００μｍｏｌ）の（２．４ｍＬ）ジクロロメタン中溶液に入れ、混合物を酸素下に２日間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、それをＭｅＯＨ及び少量のジクロロメタンで洗浄した。濾液を溶媒留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００→ヘキサン：酢酸エチル５０：５０）によって精製して、生成物を、収率８８％で得た（６３ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化230】
【0786】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.45 - 1.58 (m, 2 H) 1.90 (br dd, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.84 (m, 3 H) 3.95 - 4.01 (m, 2 H) 6.40 (d, 1 H) 7.07 (d, 1 H) 7.33 (t, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.35 (d, 1 H)。
【0787】
中間体２００
４－［１－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６０ｍｇ（１７６μｍｏｌ、中間体１９９）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ ０．３４ｍＬを加えた。反応混合物を室温で出発材料が完全に消費されるまで攪拌した。粗生成物（９９ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
４－［１－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
【化231】
【0788】
LC-MS (方法1): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+。
【0789】
中間体２０１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート７０ｍｇ（２７９μｍｏｌ、中間体１９８）及び（３－クロロフェニル）ボロン酸８７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体１９９と同様にして製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００→ヘキサン：酢酸エチル５０：５０）によって精製し、生成物を、収率９２％で得た（９５ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化232】
【0790】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.45 - 1.59 (m, 2 H) 1.90 (br dd, 2 H) 2.79 - 2.97 (m, 3 H) 4.00 (br d, 2 H) 6.46 (d, 1 H) 7.31 (ddd, 1 H) 7.49 (t, 1 H) 7.79 (ddd, 1 H) 7.89 (t, 1 H) 8.47 (d, 1 H)。
【0791】
中間体２０２
４－［１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート９０ｍｇ（２４９μｍｏｌ、中間体２０１）を用いることで、中間体２００と同様にして製造した。粗生成物（１７０ｍｇ）を次の段階で直接用いた。
４－［１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
【化233】
【0792】
LC-MS (方法1): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+。
【0793】
中間体２０３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート７０ｍｇ（２７９μｍｏｌ、中間体１９８）及び（４－クロロフェニル）ボロン酸８７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体１９９と同様にして製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００→ヘキサン：酢酸エチル５０：５０）によって精製し、生成物を、収率５５％で得た（６２ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化234】
【0794】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.45 - 1.59 (m, 2 H) 1.90 (br dd, 2 H) 2.78 - 2.96 (m, 3 H) 3.99 (br d, 2 H) 6.45 (d, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 7.80 - 7.84 (m, 2 H) 8.41 (d, 1 H)。
【0795】
中間体２０４
４－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６０ｍｇ（１６６μｍｏｌ、中間体２０３）を用いることで、中間体２００と同様にして製造した。粗生成物（１０５ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
４－［１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
【化235】
【0796】
LC-MS (方法1): Rt = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+。
【0797】
中間体２０５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛（Ｚ）－［アミノ（ピリジン－３－イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｎ′－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシイミドアミド５００ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸８２０ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド０．８６ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、有機層を分離し、脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。粗生成物（２．２ｇ）を次の段階で用いた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛（Ｚ）－［アミノ（ピリジン－３－イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化236】
【0798】
LC-MS 方法2): Rt = 0.95分; MS (ESIneg): m/z = 347 [M-H]-。
【0799】
中間体２０６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（｛（Ｚ）－［アミノ（ピリジン－３－イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート２．２ｇ（６．３１ｍｍｏｌ、中間体２０５）のトルエン中溶液に、硫酸１０μＬ（１９０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンとブラインとの間で分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１→ヘキサン／酢酸エチル３：７）によって精製し、合わせた分画を減圧下に濃縮した。生成物を収率２３％で得た（５３９ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化237】
【0800】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 1.61 - 1.75 (m, 2H), 2.09 (br dd, 2H), 2.99 (br s, 2H), 3.38 (tt, 1H), 3.95 (br d, 2H), 7.61 (ddd, 1H), 8.35 (dt, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.16 (dd, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+。
【0801】
中間体２０７
３－［５－（ピペリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］ピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５３９ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ １．３ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。変換が不完全であったため、追加の１０当量のＴＦＡを加え、それをさらに２時間攪拌した。反応混合物を最初に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。生成物（３５６ｍｇ、収率９４％）は、それ以上精製せずに次の段階で用いるのに十分な純度のものであった。
３－［５－（ピペリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］ピリジン
【化238】
【0802】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.75 (m, 2H), 1.98 (br dd, 2H), 2.17 (br s, 1H), 2.60 (td, 2H), 2.99 (dt, 2H), 3.22 (tt, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.35 (dt, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.13 - 9.18 (m, 1H).
LC-MS 方法2): Rt = 0.70分; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 0.70分; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+。
【0803】
中間体２０８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチルキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
６－ブロモ－２－メチルキノリン８１２ｍｇ、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ ２４１ｍｇ（ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）、テトラヒドロキシジボロン１．１７ｇ及び酢酸カリウム１．２８ｇのエタノール（７３ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下に８０℃で３時間加熱した。この混合物に、炭酸カリウム溶液（水溶液、２Ｍ）６．５ｍＬ及びｔｅｒｔ－ブチル４－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニル）オキシ］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１．１ｇのエタノール（５ｍＬ）中混合物を加え、８０℃でさらに２時間そして室温で１４５時間攪拌した。反応液を水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗標題化合物８８０ｍｇを得て、次の段階で直接用いた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチルキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
【化239】
【0804】
LC-MS 方法2): Rt = 1.29分; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+。
【0805】
中間体２０９
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチルキノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチルキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１９０ｍｇ（中間体２０８）、ギ酸アンモニウム７４０ｍｇ及びパラジウム／活性炭（１０％）８０ｍｇのジオキサン（７１ｍＬ）及びメタノール（８ｍＬ）中混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。標題化合物１８０ｍｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチルキノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化240】
【0806】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.78 - 2.93 (m, 3 H) 3.53 - 3.59 (m, 1 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 8.10 - 8.21 (m, 1 H)。
【0807】
中間体２１０
２－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）キノリン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチルキノリン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１９０ｍｇ（中間体２０９）及びトリフルオロ酢酸１．１ｍＬのジクロロメタン（６．３ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンを加え、減圧下に２回溶媒留去した。標題化合物１６５ｍｇを得た。
２－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）キノリン
【化241】
【0808】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.97 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.01 - 3.20 (m, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H) 8.83 - 8.92 (m, 1 H)。
【0809】
中間体２１１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－１－（３－メトキシフェニル）エタン－１－オン１５０ｍｇ（６５５μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモチオイルピペリジン－１－カルボキシレート１６０ｍｇ（６５５μｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、得られた懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄した。固体を乾燥させ、粗生成物（２０３ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（３－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化242】
【0810】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.85 - 2.01 (m, 2H), 2.25 (br dd, 2H), 3.08 (br t, 2H), 3.36 - 3.50 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.93 (ddd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.24 - 8.46 (m, 1H), 8.62 (br s, 1H)。
【0811】
中間体２１２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オン１５０ｍｇ（６５５μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモチオイルピペリジン－１－カルボキシレート１６０ｍｇ（６５５μｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率９２％で得た（１９７ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－メトキシフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化243】
【0812】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 1.97 (m, 2 H) 2.22 (br dd, 2 H) 3.02 (td, 2 H) 3.29 - 3.45 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.04 (td, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.34 (ddd, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.13 (dd, 1 H)。
【0813】
中間体２１３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－１－（４－メチルフェニル）エタン－１－オン１５０ｍｇ（７０４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモチオイルピペリジン－１－カルボキシレート１７２ｍｇ（７０４μｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒留去した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、収率９６％で得た（２１０ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化244】
【0814】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 2.20 (br dd, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.99 (td, 2 H) 3.27 - 3.41 (m, 4 H) 7.25 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 7.95 (s, 1 H)。
【0815】
中間体２１４
５－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ＭＷ－バイアルに５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１５０ｍｇ、ＲｏｃｋＰｈｏｓ配位子１２ｍｇ、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ２２ｍｇ及び炭酸セシウム２４３ｍｇを入れ、窒素を流した。脱気トルエン２ｍＬ及びメタノール２１６μＬを加え、混合物を、窒素雰囲気下に６０℃で１４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を溶媒留去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２３ｍｇを得た。
５－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化245】
【0816】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.86 (m, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 3 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 2.86 - 3.10 (m, 4 H) 3.79 (d, 3 H) 6.92 (dd, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H)。
【0817】
中間体２１５
５－［（オキソラン－２－イル）メトキシ］－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ＭＷ－バイアルに５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１００ｍｇ、ＲｏｃｋＰｈｏｓ配位子８ｍｇ、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ １５ｍｇ及び炭酸セシウム１６２ｍｇを入れ、窒素を流した。脱気トルエン１．５ｍＬ及びテトラヒドロフラニルアルコール３４０μＬを加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を溶媒留去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３０ｍｇを得た。
５－［（オキソラン－２－イル）メトキシ］－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化246】
【0818】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.74 (m, 3 H) 1.75 - 1.92 (m, 2 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 3 H) 2.54 - 2.65 (m, 2 H) 2.93 - 3.08 (m, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.54 (d, 1 H)。
【0819】
中間体２１６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
３－ブロモオキセタン１５０（１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン１２０μＬ（０．４ｍｍｏｌ）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート９ｍｇ（８μｍｏｌ）、４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン５．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）、水酸化リチウム５７ｍｇ、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）４．３ｍｇ（６．９７μｍｏｌ）の混合物を、１，２－ジメトキシエタン６．８ｍＬ中で攪拌し、アルゴン下に脱気した。反応液を攪拌し、２個のＫｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムライト（各４０Ｗ）４５５ｎｍによって３５℃で１２時間照射した。混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下に濃縮した。精製：残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物９５ｍｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化247】
【0820】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 10 H) 1.60 - 1.75 (m, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.89 - 4.00 (m, 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 4.65 (dd, 2 H) 4.96 (dd, 2 H) 7.37 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.74 - 7.77 (m, 1 H)。
【0821】
中間体２１７
６－（オキセタン－３－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２１６）９５ｍｇ及びトリフルオロ酢酸０．４１ｍＬのジクロロメタン（３ｍＬ）を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンを加え、減圧下に２回溶媒留去した。標題化合物１３０ｍｇを得た。
６－（オキセタン－３－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化248】
【0822】
LC-MS 方法2): Rt = 0.79分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+。
【0823】
中間体２１８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
１，３－ベンゾオキサゾール１７９ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム８．８ｍＬ（２．５Ｍヘキサン中溶液、１２ｍｍｏｌ）を加え、それを３０分間攪拌した。次に、マグネシウムブロミド－ジエチルエーテル－錯体３．１ｇ（１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２９８５８－０７－９）のＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、それを－７８℃で３０分間攪拌した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
【化249】
【0824】
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート８００ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とし、３．５時間攪拌した。混合物を水で注意深く反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を耐水性フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル６０：４０を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、収率３０％（４３３ｍｇ）で得た。
【0825】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.89 - 1.96 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 6.01 (s, 1 H) 7.39 (quind, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H)。
【0826】
中間体２１９
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタン－１－アミン５２０μＬ（５０％ＴＨＦ中溶液、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を冷却して－１５℃とした。次に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート１５０ｍｇ（４７１μｍｏｌ、中間体２１８）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を滴下し、－１５℃で３．５時間攪拌した。変換が不完全であったため、別の３当量の２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタン－１－アミンを－１５℃で加え、それを２時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで３回抽出した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
【化250】
【0827】
有機層を耐水性フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン１００→ヘキサン：酢酸エチル６０：４０を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、収率７８％で得た（１２２ｍｇ）。
【0828】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 2.26 - 2.35 (m, 3 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 2 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H)。
【0829】
中間体２２０
２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート１５５ｍｇ（４８４μｍｏｌ、中間体２１９）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ ０．９３ｍＬを加え、それを室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物（２２５ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール、トリフルオロ酢酸との塩
【化251】
【0830】
LC-MS 方法2): Rt = 0.61分; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+。
【0831】
中間体２２１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
水素化ナトリウム２８ｍｇ（鉱油中６０％懸濁品、７０７μｍｏｌ、ＣＡＳ７６４６－６９－７）をｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート１５０ｍｇ（４７１μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、５分間攪拌した。次に、ヨードメタン５９μＬ（９４０μｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を耐水性フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン１００→ヘキサン：酢酸エチル７０：３０を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、定量的収率で得た（１８２ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
【化252】
【0832】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.02 - 2.17 (m, 4 H) 3.07 (s, 3 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 3.58 (br dt, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H)。
【0833】
中間体２２２
２－（４－メトキシピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール、トリフルオロ酢酸との塩
ＴＦＡ １ｍＬをｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート１８０ｍｇ（５４２μｍｏｌ、中間体２２１）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）中溶液に加え、室温で３時間攪拌した。出発材料が完全に消費された後、混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、次の段階で直接用いた。
２－（４－メトキシピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール、トリフルオロ酢酸との塩
【化253】
【0834】
LC-MS (方法1): Rt = 0.61分; MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]+。
【0835】
中間体２２３
５－ブロモ－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ポリリン酸を１８０℃以下で加熱し、攪拌した。後に、４－メチルピペリジン－４－カルボン酸１ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－ブロモフェノール１．３ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を加え、黒色混合物を１８０℃で４５分間攪拌した。熱混合物を氷に投入し、固体水酸化カリウムで塩基性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物（９５０ｍｇ）を次の段階で粗生成物のまま使用した。
５－ブロモ－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化254】
【0836】
中間体２２４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
５－ブロモ－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１．５８ｇ（５．３５ｍｍｏｌ、中間体２２３）をジクロロメタン２４ｍＬ及びジ－イソプロピルエチルアミン４．７ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）に溶かし、触媒量の４－ジメチルアミノピリジンを加えた。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート２．３ｇ（１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、混合物にゆっくり加えた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化255】
【0837】
混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率３７％で得た（８４８ｍｇ）。
【0838】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 12 H) 1.64 (ddd, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 3.09 (br s, 2 H) 3.65 (br dt, 2 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.98 (dd, 1 H)。
【0839】
中間体２２５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
３個の別個のＭＷ－バイアルで反応を実施した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（７５９μｍｏｌ、中間体２２４）、カリウムトリフルオリド（メトキシメチル）ボレート（１－）２３１ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、次に炭酸ナトリウム１６１ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ２）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６１７ｍｇ（１５μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）を１，４－ジオキサン１２ｍＬに溶かし、３個の反応バイアルに分けた。別のバイアル中、塩化ニッケル（ＩＩ）・エチレングリコール二量体５ｍｇ（２２．８μｍｏｌ、ＣＡＳ２９０４６－７８－４）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（６．１１ｍｇ、２２．８μｍｏｌ；ＣＡＳ７２９１４－１９－３）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド３ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌した。触媒溶液を注射器で注入し、密閉した反応バイアルに分配し、アルゴンで５分間脱気した。後に、トリス（トリメチルシリル）シラン２３０μＬ（７６０μｍｏｌ；ＣＡＳ１８７３－７７－４）を３個のバイアル間での分配によって加えた。ＭＷ－バイアルを水浴に入れ、それらを順次２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって照射した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化256】
【0840】
水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を黄色油状物として収率５２％で得た（１５８ｍｇ）。
【0841】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.42 (m, 12 H) 1.64 (ddd, 2 H) 2.21 (br dt, 2 H) 3.08 (br s, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.66 (dt, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 7.33 (dd, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 2 H)。
【0842】
LC-MS 方法2): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+。
【0843】
中間体２２６
５－（メトキシメチル）－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート１５０ｍｇ（４１６μｍｏｌ、中間体２２５）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ ０．６４ｍＬで処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去し、トルエンで２回共留去した。粗生成物（１３５ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
５－（メトキシメチル）－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化257】
【0844】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 1.82 - 1.97 (m, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 2.91 - 3.11 (m, 2 H) 3.29 (s, 5 H) 4.51 (s, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 8.33 - 8.56 (m, 2 H)。
【0845】
中間体２２７
６－ブロモ－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ポリリン酸（ＣＡＳ８０１７－１６－１）６ｍＬを、１８０℃まで加熱し、攪拌した。後に、４－メチルピペリジン－４－カルボン酸１ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－５－ブロモフェノール１．３ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を加え、黒色混合物を１８０℃で３０分間攪拌した。熱混合物を氷に注ぎ、固体水酸化カリウムで塩基性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を褐色固体として得て、次の段階に直接用いた。
６－ブロモ－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化258】
【0846】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 3 H) 1.51 - 1.63 (m, 2 H) 2.17 (br dt, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.77 - 2.84 (m, 2 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 8.03 (dd, 1 H)。
【0847】
中間体２２８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
６－ブロモ－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール６６０ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．８ｍＬ）中溶液に、ジ－イソプロピルエチルアミン１．９ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）及び触媒量の４－ジメチルアミノピリジンを加えた。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート０．９８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を混合物にゆっくり加え、それを室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色油状物として得た（２６０ｍｇ、収率２８％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化259】
【0848】
LC-MS 方法2): Rt = 1.56分; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H - tertブチル]+。
【0849】
中間体２２９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ、中間体２２８）及び炭酸ナトリウムに代えて塩基として炭酸リチウム（１１２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を用いることで、中間体２２５に従って製造した。生成物を褐色油状物として、収率６２％で得た（１７３ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化260】
【0850】
LC-MS 方法2): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+。
【0851】
中間体２３０
６－（メトキシメチル）－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メトキシメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート１７０ｍｇ（４７２μｍｏｌ、中間体２２９）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ ７３０μＬ（９．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。出発材料が消費された後、反応混合物を溶媒留去し、生成物をＴＦＡ塩として得た（１８０ｍｇ）。
６－（メトキシメチル）－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化261】
【0852】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 1.89 (s, 2 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.92 - 3.08 (m, 2 H) 3.29 (s, 5 H) 4.52 (s, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H)。
【0853】
中間体２３１
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
乾燥フラスコに、ＴＨＦ １．８ｍＬ中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート８５２ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素を流した。ジヨージドマグネシウム－ビス（５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）亜鉛（２／１）１０．２ｍＬ（０．４２Ｍ、４．３ｍｍｏｌ、Ａ． Ｍｅｔｚｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１０， ４９， ４６６５－４６６８に従って製造）を滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。別の当量のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートを加え、攪拌を室温で終夜続けた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を耐水フィルターで濾過し、溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％→酢酸エチル１００％）及びＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率７％で得た（１０９ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化262】
【0854】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.61 (dt, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 5.98 (s, 1 H) 6.98 (dd, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H)。
【0855】
中間体２３２
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタン－１－アミン０．３３ｍＬ（２．７Ｍ、０．９μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を冷却して－１５℃とした。ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１０５ｍｇ（３０１μｍｏｌ、中間体２３１）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液を滴下し、それを－１５℃で２時間攪拌した。混合物を少量の水で反応停止し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、水層をジクロロメタンで３回抽出した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化263】
【0856】
有機層を耐水フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン１００→ヘキサン：酢酸エチル６０：４０を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、収率８４％で得た（９１ｍｇ）。
【0857】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.13 - 2.31 (m, 4 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.77 (br dt, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.70 (d, 1 H)。
【0858】
中間体２３３
２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート９０ｍｇ（２５７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）中溶液にＴＦＡを加え、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物をＴＦＡ塩として得た（１３１ｍｇ）。
２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾオキサゾール、トリフルオロ酢酸との塩
【化264】
【0859】
LC-MS (方法1): Rt = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+。
【0860】
中間体２３４
５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ポリリン酸（７．１ｍＬ；ＣＡＳ８０１７－１６－１）を１８０℃まで加熱し、続いてピペリジン－４－カルボン酸（１．０６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－ブロモフェノール（１．５４ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃で３０分間攪拌した。熱混合物を氷に投入し、固体水酸化カリウムで塩基性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を褐色固体として得た（２．０８ｇ、純度９５％、収率８６％）。
５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化265】
【0861】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 2 H) 1.94 - 2.01 (m, 3 H) 2.59 (td, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 3.08 (s, 1 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 281.1 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 281.1 [M+H]+。
【0862】
中間体２３５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（１．３０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、中間体２３４）をジクロロメタン（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ７０８７－６８－５）に溶かし、少量の４－ジメチルアミノピリジンを加え、続いてジクロロメタン（５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２．１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ２４４２４－９９－５）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、その後水を加え、次にジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、ジクロロメタン：メタノール０％から３％）によって精製して、標題化合物を得た（１，３ｇ、純度９５％、収率７０％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化266】
【0863】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H) 2.07 (br dd, 2 H) 2.88 - 3.09 (m, 2 H) 3.25 (s, 1 H) 3.92 (br s, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.96 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.45分; MS (381.3): m/z = [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45分; MS (381.3): m/z = [M+H]+。
【0864】
中間体２３６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シクロプロピル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ、中間体２３５）及びジ－μ－ヨードビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）（２２．９ｍｇ、２６．２μｍｏｌ；ＣＡＳ１６６４４５－６２－１）を容器中で密閉し、Ａｒを流した。アルゴンを事前に流したトルエン（５００μＬ）を加えた。シクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、２．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ１２６４０３－６８－７）をアルゴン下に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン／メタノール（９：１）で希釈し、濾過し、次に塩基性ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（４２．８ｍｇ、純度９８％、収率３９％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シクロプロピル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化267】
【0865】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 - 0.72 (m, 2 H) 0.92 - 0.98 (m, 2 H) 1.41 (s, 9 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 3 H) 2.52 - 2.54 (m, 1 H) 2.86 - 3.07 (m, 2 H) 3.09 - 3.31 m, 1 H) 3.93 (br d, J=13.18 Hz, 2 H) 7.10 (dd, J=8.36, 1.77 Hz, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 342.98 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 342.98 [M+H]+。
【0866】
中間体２３７
５－シクロプロピル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ＨＣｌ／ジオキサン０．４ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シクロプロピル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４２ｍｇ（１２３μｍｏｌ、中間体２３９）精製を加え、それを室温で２．５時間攪拌した。
５－シクロプロピル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化268】
【0867】
反応混合物を溶媒留去し、生成物を塩酸塩として得た（４１ｍｇ）。
【0868】
LC-MS 方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+。
【0869】
中間体２３８
６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ポリリン酸（６．８ｍＬ；ＣＡＳ－ＲＮ：［８０１７－１６－１］）を１８０℃まで加熱し、続いてピペリジン－４－カルボン酸（１．０２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－５－ブロモフェノール（１．４８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃で３０分攪拌した。熱混合物を氷に注ぎ、固体水酸化カリウムで塩基性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去し、標題化合物を褐色固体として得た（１．８８ｇ、純度８５％、収率８５％）。
６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化269】
【0870】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 3.07 (s, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 8.02 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (281.1): m/z = [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (281.1): m/z = [M+H]+。
【0871】
中間体２３９
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（１．７８ｇ、６．３ｍｍｏｌ、中間体２３８）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１０μＬ、１．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ－ＲＮ：［７０８７－６８－５］）及び少量の４－ジメチルアミノピリジンを加え、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（０．１６ｇ、７１０μｍｏｌ；ＣＡＳ－ＲＮ：［２４４２４－９９－５］）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、水を加え、次にジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ５５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、標題化合物を得た（１．４１ｇ、純度９５％、収率５６％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化270】
【0872】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.42 (m, 9 H) 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 2.90 - 3.08 (m, 2 H) 3.24 (s, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 2 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 8.03 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (381.1): m/z = [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (381.1): m/z = [M+H]+。
【0873】
中間体２４０
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シクロプロピル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、中間体２３９）及びジ－μ－ヨードビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）（１７．１ｍｇ、１９．７μｍｏｌ；ＣＡＳ１６６４４５－６２－１）を容器中で密閉し、Ａｒを流した。アルゴンを事前に流したトルエン（５００μＬ）を加えた。シクロプロピル亜鉛ブロミド（２．０ｍＬ、０．５０Ｍ、９８０μｍｏｌ；ＣＡＳ１２６４０３－６８－７）をアルゴン下に滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン／メタノール（９：１）で希釈し、濾過し、次に塩基性ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（５．５０ｍｇ；純度９９％、収率８％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シクロプロピル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化271】
【0874】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.76 (m, 2 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 1.41 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 3 H) 2.88 - 3.08 (m, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 3.93 (br d, 2 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.53 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.41分; MS (343.0): m/z = [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.41分; MS (343.0): m/z = [M+H]+。
【0875】
中間体２４１
６－シクロプロピル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール、塩酸との塩
ＨＣｌ／ジオキサン０．２４ｍＬ（４Ｍ、１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シクロプロピル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート９ｍｇ（２６μｍｏｌ、中間体２４０）に加え、それを室温で２．５時間攪拌した。
６－シクロプロピル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール、塩酸との塩
【化272】
【0876】
反応混合物を溶媒留去し、生成物を塩酸塩として得た（９ｍｇ）。
【0877】
LC-MS 方法2): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+。
【0878】
中間体２４２
４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４２６μｍｏｌ、中間体１３６）及びトリフルオロ酢酸の２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール（４２６μｍｏｌ）との塩１４８ｍｇの２－プロパノール（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン０．２４ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率１８％（３６ｍｇ）で得た。
４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化273】
【0879】
LC-MS (方法1): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+。
【0880】
中間体２４３
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸１．５ｇ（６．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ジ－イソプロピルエチルアミン３．４ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ ３．７３ｇ（９．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１４８８９３－１０－１）及び３－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド１．４７ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を溶媒留去し、粗生成物２．９ｇ（純度７５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
【化274】
【0881】
LC-MS 方法2): Rt = 0.84分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+。
【0882】
中間体２４４
４－｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート２．９ｇ（粗取得物、７５ ５純度中間体２４３）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中溶液に、ホスホリルクロライド６．５ｍＬ（７０ｍｍｏｌ、１００２５－８７－３）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨ＞７となるまで固体炭酸ナトリウムで処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物３１０ｍｇを得た。
４－｛５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン
【化275】
【0883】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.78 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 1 H) 8.27 - 8.33 (m, 1 H)。
【0884】
中間体２４５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸２．０ｇ、Ｎ－ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド７９２ｍｇ、トリエチルアミン２．４ｍＬ及びＴ３Ｐ ２．６ｍＬの酢酸エチル（４０ｍＬ）中混合物を８０℃で７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ブライン及び水で抽出し、脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製した。標題化合物１ｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化276】
【0885】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.47 (m, 9 H) 1.57 - 1.79 (m, 2 H) 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 2.87 - 3.09 (m, 2 H) 3.28 - 3.41 (m, 5 H) 3.81 - 4.07 (m, 2 H) 7.40 - 7.72 (m, 3 H) 7.95 - 8.07 (m, 2 H)。
【0886】
中間体２４６
４－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｇ（３ｍｍｏｌ、中間体２４５）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ ２．３ｍＬで処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去し、トルエンとともに２回共留去した。粗標題化合物１．１ｇを得て、次の段階で直接用いた。
４－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン
【化277】
【0887】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.08 (m, 2 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.98 - 3.19 (m, 2 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 3.46 - 3.66 (m, 1 H) 7.41 - 7.71 (m, 3 H) 7.89 - 8.11 (m, 2 H)。
【0888】
中間体２４７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸１．６６ｇ、Ｎ－ヒドロキシ－２－メチルベンゼン－１－カルボキシイミドアミド７２３ｍｇ、トリエチルアミン２．０ｍＬ及びＴ３Ｐ ４．３ｍＬの酢酸エチル（３３ｍＬ）中混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ブライン及び水で抽出し、脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製した。標題化合物６８０ｍｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化278】
【0889】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.59 (m, 9 H) 1.62 - 1.93 (m, 2 H) 2.06 - 2.24 (m, 3 H) 2.93 - 3.22 (m, 3 H) 3.24 - 3.47 (m, 8 H) 3.81 - 4.23 (m, 2 H) 7.23 - 7.71 (m, 3 H) 7.76 - 8.14 (m, 1 H)。
【0890】
中間体２４８
４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート６５０ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ、中間体２４７）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液をＴＦＡ １．５ｍＬで処理し、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去し、トルエンと２回共留去した。粗標題化合物５６０ｍｇを得て、次の段階で直接用いた。
４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン
【化279】
【0891】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 3 H) 3.00 - 3.19 (m, 2 H) 3.30 - 3.45 (m, 4 H) 7.31 - 7.54 (m, 3 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 8.38 - 8.58 (m, 1 H) 8.63 - 8.80 (m, 1 H)。
【0892】
中間体２４９
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ベンゾイルヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸３ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ジ－イソプロピルエチルアミン６．８ｍＬ（３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ ７．４６ｇ（１９．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１４８８９３－１０－１）及びベンゾヒドラジド１．９６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、ブライン及び水で抽出した。有機層を溶媒留去し、粗生成物６ｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ベンゾイルヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化280】
【0893】
LC-MS 方法2): Rt = 0.80分; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+。
【0894】
中間体２５０
４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン
粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ベンゾイルヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート５ｇ（中間体２４９）のアセトニトリル（１４０ｍＬ）中溶液に、ホスホリルクロライド１０．３ｍＬ（７０ｍｍｏｌ、１００２５－８７－３）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨ＞７となるまで固体炭酸ナトリウムで処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題化合物１．６５ｇを得た。
４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン
【化281】
【0895】
LC-MS 方法2): Rt = 0.80分; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+。
【0896】
中間体２５１
６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－｛４－［５－（２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３００ｍｇ（中間体２６４）、４－［５－（２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン４４６ｍｇ（中間体１６６）及びトリエチルアミン０．２６ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１６ｍＬ）中溶液を９０℃で５時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。標題化合物３５０ｍｇを得た。
６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－｛４－［５－（２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化282】
【0897】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 2.61 - 2.65 (m, 3 H) 3.43 - 3.54 (m, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 5 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 3 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 4 H) 7.86 - 8.00 (m, 2 H)。
【0898】
中間体２５２
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４５７μｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－［（１Ｅ）－エチリデン］ヒドロキシルアミン０．１４ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０７－２９－９）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）２６ｍｇ（１１４μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタン／エタノール１：１で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率６１％（６９ｍｇ）で得た。
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化283】
【0899】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.62 - 3.67 (m, 3H), 7.43 (ddd, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 7.77 (ddd, 1H), 7.87 (br s, 1H), 8.02 (dd, 1H)
LC-MS 方法2): Rt = 0.65分; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 0.65分; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+。
【0900】
中間体２５３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
１－ベンゾチオフェン５００ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム溶液５．４ｍＬ（１．６Ｍヘキサン中溶液、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで１時間昇温させ、冷却して－７８℃とした。ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート８１７ｍｇ（４．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７９０９９－０７－３）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を昇温させて２０℃とした。２０℃で終夜攪拌後、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／４０％酢酸エチル勾配溶離液）を用いて精製し、合わせた分画を減圧下に濃縮した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
【化284】
【0901】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 (s, 9H), 1.81 - 1.91 (m, 4H), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H)。
【0902】
中間体２５４
４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）ピペリジン－４－オール
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート６９０ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ、中間体２６４）のメタノール（２．２ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中溶液２．６ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、混合物を氷／水浴で冷却して０℃とし、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、中間体２５４（６％、３０ｍｇ）及び中間体２５５（７４ｍｇ、収率１４％）の混合物を得た。
４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）ピペリジン－４－オール
【化285】
【0903】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 2.89 (td, 2H), 5.46 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H)。
LC-MS 方法2): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+。
【0904】
中間体２５５
４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メトキシピペリジン
生成物を、中間体２５４の合成における副生成物として得た。
４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メトキシピペリジン
【化286】
【0905】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.84 - 2.05 (m, 4H), 2.68 - 2.87 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 1H)。
【0906】
中間体２５６
メチル３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボキシレート
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１ｇ（実施例３９６）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体１７１ｍｇ（ＣＡＳ９５４６４－０５－４）のメタノール（３３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ）及びＴＨＦ（３．４ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素雰囲気下に８０℃で２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルに再懸濁させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１％）によって精製した。標題化合物４０ｍｇを得た。
メチル３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボキシレート
【化287】
【0907】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 3.53 - 3.68 (m, 5 H) 3.75 - 3.86 (m, 2 H) 3.87 - 3.95 (m, 3 H) 4.76 - 4.94 (m, 1 H) 7.17 (d, 2 H) 7.31 (s, 2 H) 7.68 (d, 1 H) 8.13 - 8.27 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H)。
【0908】
中間体２５７
３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボン酸
メチル３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボキシレート３５ｍｇ（中間体２５６）及び水酸化リチウム９．２ｍｇのＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中溶液を室温で８２時間攪拌した。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した。水層を塩酸（１Ｎ）で処理してｐＨ＜２とし、酢酸エチルで抽出した（２回）。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。標題化合物２０ｍｇを得た。
３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボン酸
【化288】
【0909】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.32 - 2.38 (m, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 1 H) 2.39 - 2.46 (m, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 5 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.72 (m, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 1 H) 8.44 - 8.49 (m, 1 H)。
【0910】
中間体２５８
２－アミノ－４－ブロモ－５－メチル安息香酸
４－ブロモ－５－メチル－２－ニトロ安息香酸１ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）・２水和物２．６ｇ（１１－５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１００２５－６９－１）を水７．６ｍＬに懸濁させ、塩酸（３５％）７．６ｍＬを加え、それを９０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、沈殿を濾去し、水で洗浄した。生成物を、収率５４％（５７４ｍｇ）で得た。
２－アミノ－４－ブロモ－５－メチル安息香酸
【化289】
【0911】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 7.03 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H)。
【0912】
中間体２５９
７－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
１，１′－カルボニルジイミダゾール（３４３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を２－アミノ－４－ブロモ－５－メチル安息香酸－塩化水素（１／１）（４７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、中間体２５８）のＴＨＦ（２．９ｍＬ）中懸濁液に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、沈殿を濾去し、乾燥させた。生成物を、定量的収率で得た（４５７ｍｇ）。
７－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化290】
【0913】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 11.74 (br s, 1 H)。
【0914】
中間体２６０
７－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
ヨウ化メチル（１．１５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ７４－８８－４）を７－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン１．６ｇ（６．２ｍｍｏｌ）及びジ－イソプロピルエチルアミン２．２ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍＬ）中溶液に加え、室温で２時間攪拌した。氷で反応停止し、氷が融解するまで攪拌した。沈殿を濾去し、水で洗浄し、脱水した（１．４ｇ、８３％）。
７－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化291】
【0915】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 7.72 (s, 1 H) 7.96 (d, 1 H)。
【0916】
中間体２６１
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、９２６μｍｏｌ、中間体２６０）をＴＨＦ １．９ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル０．３９ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を溶媒留去した。残留物に水を加え、溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ＝１の酸性とした。沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥させた（２３２ｍｇ、収率８６％）。
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化292】
【0917】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.47 (s, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H)。
【0918】
中間体２６２
７－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、中間体２６１）を、ホスホリルクロライド７．８ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）中で９０℃で２時間攪拌した。混合物を氷水に注意深く注ぎ、氷が融解するまで攪拌した。溶液を氷水に加え、炭酸ナトリウムで塩基性とした（強いガス発生！）。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率８７％で得た（１．３ｇ）。
７－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化293】
【0919】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 8.01 (d, 1 H)。
【0920】
中間体２６３
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、７２０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール６３ｍｇ（２８９μｍｏｌ）を、７－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（２４１μｍｏｌ、中間体２７３）の２－プロパノール（２．１ｍＬ）中懸濁液に加え、９０℃で終夜攪拌した。沈殿を濾去し、エタノールで洗浄し、乾燥させた（７８ｍｇ、６４％）。
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化294】
【0921】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 3 H) 2.48 (d, 6 H) 3.29 (tt, 1 H) 3.58 - 3.69 (m, 6 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 7.15 (dd, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.49 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H)。
【0922】
中間体２６４
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
ＮＢＳ（１１．２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を４－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６．２５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ、中間体１３５）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で２時間攪拌した。
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化295】
【0923】
反応混合物を氷水に投入し、沈殿を濾去し、乾燥させた（７．５ｇ、収率８８％）。
【0924】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 7.12 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H)。
【0925】
中間体２６５
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
塩化セリウム（ＩＩＩ）（１．３６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ７７９０－８６－５）を、ＴＨＦ １ｍＬ中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）に加え、室温で窒素下に１時間攪拌した。別のフラスコ中、ｎ－ブチルリチウム（９．４ｍＬ、１．６Ｍヘキサン中溶液１５ｍｍｏｌ）を、５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール（１．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に－７８℃で加え、３０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ ３０ｍＬ中の臭化マグネシウム－ジエチルエーテル－錯体（３．８９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ２９８５８－０７－９）を加え、それを－７８℃で３０分間攪拌した。次に、ケトン－塩化セリウム（ＩＩＩ）溶液を冷却して－７８℃とし、ベンゾオキサゾール溶液に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、それを室温で３時間攪拌した。混合物を、水で注意深く反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を耐水フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を、収率９％で得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化296】
【0926】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 10 H) 1.87 - 1.95 (m, 2 H) 2.00 - 2.06 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.57 - 3.66 (m, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 (d, 1 H)。
【0927】
中間体２６６
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（５３０μＬ、２．７Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに加え、冷却して－１５℃とした。次に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、４８１μｍｏｌ、中間体２６５）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液を滴下し、－１５℃で３時間及び室温で終夜攪拌した。反応混合物を少量の水で反応停止し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を耐水性フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００→ヘキサン：酢酸エチル６０：４０）によって精製して、５４５収率で得た（９１ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化297】
【0928】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.42 (s, 9H), 2.13 - 2.31 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.30 (br d, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)。
【0929】
中間体２６７
２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール、トリフルオロ酢酸との塩
ＴＦＡを、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、５６８μｍｏｌ、中間体２６６）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に加え、室温で１．５時間攪拌した。出発材料が完全に消費された後、混合物を減圧下に濃縮し、生成物を、粗生成物のまま次の段階で用いた。
２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール、トリフルオロ酢酸との塩
【化298】
【0930】
LC-MS 方法2): Rt = 0.69分; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+。
【0931】
中間体２６８
４－クロロ－１，６－ジメチル－７－ニトロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５００ｍｇ（中間体９２）の濃硫酸（１０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、硝酸（６５％）９．１４ｍＬで処理した。反応液を０℃で２時間攪拌し、重炭酸ナトリウム溶液に投入した。溶液を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１％）によって精製した。標題化合物２４０ｍｇを得た。
４－クロロ－１，６－ジメチル－７－ニトロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化299】
【0932】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.29 - 3.32 (m, 3 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H)。
【0933】
中間体２６９
（ｒａｃ）－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８７０ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ、中間体１３６）、（３ＲＳ）－テトラヒドロフラン－３－オール及び１．４６ｇトリフェニルホスフィン０．５９ｍＬ（５．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を４０℃で７時間攪拌した。変換が不完全であったことから、さらなる組み合わせの試薬を加え、攪拌を終夜続けた。反応混合物を溶媒留去し、粗生成物を、（ヘキサン：酢酸エチル５０：５０→酢酸エチル１００→酢酸エチル：エタノール８０：２０）を用いるカラムクロマトグラフィー及びＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。
（ｒａｃ）－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化300】
【0934】
生成物分画を合わせた。
【0935】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.29 - 2.40 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.79 (br td, 1 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.92 - 3.98 (m, 1 H) 5.38 (br dd, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 8.00 (d, 1 H)。
【0936】
中間体２７０
（ｒａｃ）－６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
Ｎ－ブロモコハク酸イミドを、（ｒａｃ）－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２６３μｍｏｌ、中間体２６９）のＤＭＦ（０．６２ｍＬ）中溶液に加え、６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物を、収率７５％（１０１ｍｇ）で得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化301】
【0937】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.01 - 2.12 (m, 1H), 2.33 - 2.42 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.77 - 3.94 (m, 3H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 1H)。
【0938】
中間体２７１
（ｒａｃ）－６－ブロモ－４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール１００ｍｇ（２８７μｍｏｌ、中間体２６７）及び（ｒａｃ）－６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１４７ｍｇ（２８７μｍｏｌ、中間体２７０）の２－プロパノール（２．３ｍＬ）中懸濁液に、ジ－イソプロピルエチルアミン０．２ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、それを９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン：エタノール９０：１０）及びＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率３３％（５５ｍｇ）で得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化302】
【0939】
LC-MS (方法1): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+。
【0940】
中間体２７２
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
フラスコに６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ、実施例４２２）及び炭酸セシウム９９１ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を入れ、雰囲気をアルゴンで置き換えた。脱水ＤＭＦ １５ｍＬ及び３－ブロモオキソラン１９０μＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下に加熱して１００℃とした。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルターで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、この混合物を室温で終夜攪拌し、濾過し、水で洗浄した。固体を乾燥させ、生成物を、収率９２％（５５８ｍｇ）で得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化303】
【0941】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.16 (m, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 5 H) 3.75 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.95 - 4.01 (m, 1 H) 5.46 (br dd, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.96 (s, 1 H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+。
【0942】
中間体２７３
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
エチル４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート１００ｍｇ（３７６μｍｏｌ、ＣＡＳ７５４８３－０４－４）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）中溶液に、水１ｍＬ及び水酸化リチウム９０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで３回抽出した。水層を２Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させた。生成物を、収率５６％（６６ｍｇ）で得た。
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
【化304】
【0943】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.67 (s, 3H), 7.46 (ddd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 13.78 (br s, 1H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.74分; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.74分; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+。
【0944】
中間体２７４
４－クロロ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸３８４ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ、中間体２７３）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素雰囲気下に、ＨＡＴＵ ８００ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）、ジ－イソプロピルエチルアミン３４０μＬ（１．９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン８９０μＬ（２．０Ｍ、１．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７４－８９－５）を加えた。反応混合物を０℃で３０分攪拌し、昇温させて室温とし、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率３５％（１５１ｍｇ）で得た。
４－クロロ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化305】
【0945】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.75 (d, 3H), 3.66 (s, 3H), 7.44 (ddd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.37 (br d, 1H)。
【0946】
中間体２７５
６－シアノ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
フラスコに６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド１２０ｍｇ（２２８μｍｏｌ、実施例５１２）、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２１１．８ｍｇ（２２．８μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１３１－４４－１）、１，１′－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン１２．７ｍｇ（２２．８μｍｏｌ；ＣＡＳ１２１５０－４６－８）及びシアン化亜鉛４０．２ｍｇ（３４３μｍｏｌ；ＣＡＳ５５７－２１－１）を入れ、内容物にアルゴンを流した。次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド１ｍＬ（予めＡｒを流したもの）及びジ－イソプロピルエチルアミン８０μＬ（４６０μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌した。
６－シアノ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化306】
【0947】
反応混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。
【0948】
合わせた有機層を耐水フィルターによって濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率９２％（１０４ｍｇ）で得た。
【0949】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 2 H) 3.01 - 3.12 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 6.89 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.41 (br s, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H) 8.05 (s, 1 H)。
【0950】
中間体２７６
ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－｛［（４，５，６，７－テトラクロロ－１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸５００ｍｇ、４，５，６，７－テトラクロロ－２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン６８０ｍｇ及び４－ジメチルアミノピリジン２５ｍｇのジクロロメタン（１５ｍＬ）中の高攪拌懸濁液に、室温でＮ，Ｎ′－ジイソ（ｄｉｓｉｏ）プロピルカルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｄｅ）０．３５ｍＬを滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－２０％）によって精製した。標題化合物１．０６ｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－｛［（４，５，６，７－テトラクロロ－１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
【化307】
【0951】
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.36 - 1.61 (m, 14H), 2.24 (br d, 2H), 3.09 (br s, 2H), 3.95 (br s, 2H)。
【0952】
中間体２７７
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
２－ヨード－１－ベンゾチオフェン（ＣＡＳ３６７４８－８９－７）１ｇの溶媒［６ｍＬ、ＴＨＦ］中溶液に、－２０℃でイソプロピルマグネシウムクロライド－塩化リチウム（ｌｉｔｈｇｉｕｍ）錯体溶液（１．３Ｍ ＴＨＦ中溶液）２．９６ｍＬを滴下した。反応混合物を－２０℃で３０分間及び０℃で１時間攪拌した。フラスコをヒートガンで真空乾燥した。冷却してから、フラスコに窒素ガスを充填し戻し、二臭化亜鉛４３３ｍｇを加えた。そのフラスコを減圧下に置き、再度ヒートガンで加熱した。冷却して室温とした後、フラスコに窒素ガスを充填し戻し、ＴＨＦ １．５ｍＬを加えた。混合物をほぼ全ての二臭化亜鉛が溶けるまで（ミルク状溶液）高攪拌した。二臭化亜鉛溶液を－２０℃でグリニャル混合物に加えた。混合物を－２０℃で１０分間及び０℃で２０分間攪拌して、ビス（１－ベンゾチオフェン－２－イル）亜鉛溶液（約０．２１Ｍ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
【化308】
【0953】
フラスコに二臭化亜鉛を入れ、減圧下にヒートガンで加熱した。冷却して室温とした後、フラスコに窒素ガスを流した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－｛［（４，５，６，７－テトラクロロ－１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２７６）４４０ｍｇ及びビス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）ニッケル（ＩＩ）１７８ｍｇ及びＴＨＦ ４ｍＬを加えた。次に、ビス（１－ベンゾチオフェン－２－イル）亜鉛溶液１０ｍＬを０℃で加えた。混合物を０℃でさらに２分間攪拌し、昇温させて室温とした。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－２０％）によって精製した。粗標題化合物１１７ｍｇを得た。
【0954】
LC-MS 方法2): Rt = 1.61分; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+。
【0955】
中間体２７８
４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メチルピペリジン
粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２７７）１１７ｍｇのメタノール（０．３７ｍＬ）中溶液に、（４Ｎジオキサン中溶液）０．４４ｍＬを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗標題化合物９７ｍｇを得た。
４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メチルピペリジン
【化309】
【0956】
LC-MS 方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 232 [M+H]+。
【0957】
中間体２７９
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１９８）７０ｍｇ、（２－メチルフェニル）ボロン酸７６ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）（ＣＡＳ１４２－７１－２）７６ｍｇ、及び活性化モレキュラーシーブス１５０ｍｇをフラスコに入れ、ピリジン４５μＬのジクロロメタン（３．４ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２日間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、それをメタノール及び少量のジクロロメタンで洗浄した。濾液を溶媒留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－５０％）によって精製した。標題化合物８３ｍｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化310】
【0958】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.44 (m, 10 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.91 (br dd, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.78 - 2.99 (m, 3 H) 3.33 (s, 4 H) 3.97 (br d, 2 H) 6.35 (d, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.90 (d, 1 H)。
【0959】
中間体２８０
４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２７９）８０ｍｇのジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸０．４５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で出発材料が完全に消費されるまで攪拌した。粗生成物（１６０ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
【化311】
【0960】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.88 (m, 2 H) 2.08 - 2.16 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.96 - 3.09 (m, 3 H) 3.33 (br d, 2 H) 6.36 (d, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 7 H) 7.95 (d, 1 H)。
【0961】
中間体２８１
６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２６４）１．５１ｇ、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）１．０ｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．４ｍＬのエタノール（１５ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間攪拌した。その後、反応液を冷却して室温とし、１時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体生成物をエタノールで洗浄した。標題化合物１．８６ｇを得た。
６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化312】
【0962】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.00 - 2.15 (m, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.79 (br d, 2H), 4.05 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.95 (s, 1H)。 若干の不純物を示している。
【0963】
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+。
【0964】
中間体２８２
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４２４）５４０ｍｇの溶液を、トルエン２６ｍＬ中、アセトアルドキシム１．０６ｇ及び塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（ＣＡＳ１４６９４－９５－２）８０ｍｇと１１０℃て１５時間反応させた。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物３３３ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化313】
【0965】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.10 (m, 3 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.95 - 4.01 (m, 1 H) 5.38 - 5.44 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.98 (s, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+。
【0966】
中間体２８３
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（ｒａｃ）－６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２７０）１５０ｍｇ、４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン（中間体２４８）１９６ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬのエタノール（４ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とし、混合物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄して、標題化合物１５０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化314】
【0967】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.00 - 2.17 (m, 3H), 2.29 - 2.37 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.53 - 3.64 (m, 6H), 3.76 - 3.84 (m, 3H), 3.85 - 3.93 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.47 (br t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+。
【0968】
中間体２８４
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２６２）１ｇ、４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン（中間体２４８）１．１５ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬのエタノール（１０ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄して、標題化合物１．２２ｍｇを得た。
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化315】
【0969】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.11 - 2.24 (m, 2H), 2.29 - 2.38 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.51 - 3.65 (m, 6H), 3.83 (br d, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+。
【0970】
中間体２８５
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
ヨウ化メチル（７．２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ７４－８８－４）を、６－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（３８．５ｍｍｏｌ）１０ｇ及びジ－イソプロピルエチルアミン（７７ｍｍｏｌ）１３ｍＬのＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に加え、室温で３時間攪拌した。氷で反応停止し、氷が融解するまで攪拌した。沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物１０ｇを得た。
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化316】
【0971】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.43 (s, 3 H) 7.62 (d, 1 H) 8.26 (d, 1 H)。
【0972】
中間体２８６
６－ブロモ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン１０ｇ（３６．５ｍｍｏｌ、中間体２８５）をジオキサン１００ｍＬに溶かし、トリエチルアミン６１ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル３１ｍＬ（２９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を溶媒留去して低容量とした。水３００ｍＬを残留物に加え、溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ＝１の酸性とした。沈殿を濾去し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させて、標題化合物１１ｇを得た。
６－ブロモ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化317】
【0973】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.40 (s, 5 H) 7.41 (d, 1 H) 8.16 (d, 1 H)。
【0974】
中間体２８７
６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１１ｇ（３１．８ｍｍｏｌ、中間体２８６）を、９０℃でホスホリルクロライド８９ｍＬ（９６０ｍｍｏｌ）中２６時間攪拌した。混合物を注意深く水に注ぎ、氷が溶融するまで攪拌した。溶液を氷水に加え、炭酸ナトリウムで塩基性とした（強いガス発生！）。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物６．２ｇを得た。
６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化318】
【0975】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (s, 4 H) 7.87 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H)。
【0976】
中間体２８８
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２．１９ｇ（６．９ｍｍｏｌ、中間体２８７）、２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１．５ｇ（中間体１、６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４０ｍＬ）中溶液を、９０℃で４時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加えた。個々の固体を濾過し、洗浄して、標題化合物２．８ｇを得た。
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化319】
【0977】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.26 - 2.32 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 3.52 (s, 4 H) 3.56 - 3.64 (m, 3 H) 3.78 - 3.85 (m, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H)。
【0978】
中間体２８９
６－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
２－アミノ－５－クロロ－４－メトキシ安息香酸１．９ｇ（９．４２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ－７９０２５－８２－４）及びジ－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン３．０６ｇ（１８．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ－５３０－６２－１）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を室温で１４時間攪拌した。水を加え、残留物を濾去した。残留物を水で洗浄し、６０℃で乾燥させて、粗生成物標題化合物２ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
６－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化320】
【0979】
中間体２９０
６－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
ヨウ化メチル１．６ｍＬ（２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ７４－８８－４）を粗６－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（中間体２８９）２ｇ及びジ－イソプロピルエチルアミン３．１ｍＬのＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に加え、室温で２．５時間攪拌した。氷で反応停止し、氷が融解するまで攪拌した。沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物１．４ｇを得た。
６－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化321】
【0980】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 6.95 - 6.99 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H)。
【0981】
中間体２９１
６－クロロ－４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン１．４ｇ（５．７９ｍｍｏｌ、中間体２９０）をＴＨＦ ２０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン６．５ｍＬ（４６ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル２．５ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６４時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して低容量とした。残留物に水を加え、溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ＝１の酸性とした。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させて、標題化合物６８０ｍｇを得た。
６－クロロ－４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化322】
【0982】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.56 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 6.99 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.72分; MS (ESIpos): m/z = 265 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.72分; MS (ESIpos): m/z = 265 [M+H]+。
【0983】
中間体２９２
４，６－ジクロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－クロロ－４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６８０ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ、中間体２９１）を、ホスホリルクロライド４．８ｍＬ（５１ｍｍｏｌ）中、９０℃で１４時間攪拌した。混合物を注意深く水に注ぎ、氷が溶融するまで攪拌した。溶液を氷水に加え、炭酸ナトリウムで塩基性とした（強いガス発生！）。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物６４０ｍｇを得た。
４，６－ジクロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化323】
【0984】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3 H) 4.11 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+。
【0985】
中間体２９３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
アジ化ナトリウム７８ｍｇ、（２－メチルフェニル）ボロン酸１３６ｍｇ及び硫酸銅（ＩＩ）１６ｍｇの混合物を、メタノール３ｍＬ中、室温で５時間反応させた。水３ｍＬ、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート２３０ｍｇ及びナトリウム（２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－オレート９９ｍｇ（アスコルビン酸ナトリウム）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を溶媒留去してメタノールを除去した。水系残留物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／酢酸エチル勾配０－５０％）によって精製して、標題化合物２４０ｍｇを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化324】
【0986】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 3H), 2.82 - 3.02 (m, 3H), 3.93 - 4.06 (m, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 8.26 - 8.29 (m, 1H)。
【0987】
中間体２９４
４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
ＴＦＡ １．３ｍＬをｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート２４０ｍｇ（中間体２９３、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）中溶液に加え、室温で１４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物（３４２ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
【化325】
【0988】
LC-MS (方法2): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 244 [M+H]+。
【0989】
中間体２９５
４－ブロモ－１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール１．０ｇ、１－ヨード－２－メチルベンゼン１．３ｍＬ、炭酸セシウム２．２２ｇ及び酸化銅（ＩＩ）９７ｍｇのＤＭＦ（１７ｍＬ）中混合物を１１０℃で１４時間攪拌した。冷却した後、固体を沈殿させた。沈殿した懸濁液の液体部分を傾斜法で取り、濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ジクロロメタン勾配０－１００％）によって精製して、標題化合物５９６ｍｇを得た。
４－ブロモ－１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
【化326】
【0990】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.19 (s, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 4H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 8.33 - 8.36 (m, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+。
【0991】
中間体２９６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ－２８６９６１－１４－６）のジオキサン（１１ｍＬ）中溶液に、４－ブロモ－１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２９５）５９０ｍｇを加えた。混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。次に、テトラキス（ｔｅｒｔａｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４４ｍｇ、炭酸カリウム１．０３ｇ及び水１．１ｍＬを加えた。反応混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ジクロロメタン勾配０－１００％）によって精製して、標題化合物７０５ｍｇ（純度約３５％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
【化327】
【0992】
中間体２９７
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体２９６、純度約３５％）７００ｍｇのジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（１０％）６６ｍｇを加えた。混合物に水素を流し、室温で５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物６８０ｍｇ（純度約３０％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化328】
【0993】
LC-MS (方法2): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+。
【0994】
中間体２９８
４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
ＴＦＡ ０．９２ｍＬをｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２９７、純度約３０％）６８０のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、室温で１４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物（９３３ｍｇ）を、次の段階で直接用いた。
４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸との塩
【化329】
【0995】
中間体２９９
２－アミノ－４－ブロモ－５－メチル安息香酸
４－ブロモ－５－メチル－２－ニトロ安息香酸２０ｇ及び５１．１ｇ塩化スズ（ＩＩ）水和物の水（１５０ｍＬ）中混合物を塩酸（３６％）１５０ｍＬで処理した。９０℃で１時間攪拌後、加熱を除き、混合物を冷却して室温とした。得られた残留物を濾取し、水で洗浄した。残留物を５０℃で乾燥させて、標題化合物１３．２ｇを得た。
２－アミノ－４－ブロモ－５－メチル安息香酸
【化330】
【0996】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 7.03 (s, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+。
【0997】
中間体３００
７－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
２－アミノ－４－ブロモ－５－メチル安息香酸（中間体２９９）１３．２ｇ及びジ－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン１６．１ｇ（９９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ－５３０－６２－１）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、残留物を濾去した。残留物を水で洗浄し、６０℃で乾燥させて、標題化合物１３ｇを得た。
７－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化331】
【0998】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.33 (s, 6 H) 7.34 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 11.68 - 11.81 (m, 1 H)。
【0999】
中間体３０１
７－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
ヨウ化メチル９．５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ７４－８８－４）を、７－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（中間体３００）１３ｇ及びジ－イソプロピルエチルアミン１８ｍＬのＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に加え、室温で２．５時間攪拌した。氷で反応停止し、氷が融解するまで攪拌した。沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物１１．４ｇを得た。
７－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン
【化332】
【1000】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+。
【1001】
中間体３０２
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（中間体３０１）１１．４ｇをＴＨＦ ９６ｍＬに溶かし、トリエチルアミン９５ｍＬ及びシアノ酢酸エチル１８ｍＬ（１７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で５日間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して低容量とした。水を残留物に加え、溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ＝１の酸性とした。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させて、標題化合物１３．６ｇを得た。
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化333】
【1002】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.40 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H). 水とのＯＨ－プロトン交換。
【1003】
LC-MS (方法2): Rt = 0.67分; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+。
【1004】
中間体３０３
７－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体３０２）１３．６ｇをホスホリルクロライド７６ｍＬ中、９０℃で１４時間攪拌した。混合物を注意深く水に注ぎ、氷が溶融するまで攪拌した。溶液を氷水に加え、炭酸ナトリウムで塩基性とした（強いガス発生！）。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物１２．７ｇを得た。
７－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化334】
【1005】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.47 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 7.96 - 7.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【1006】
実験の部－実施例
実施例１
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１１６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８、合成はＷＯ２０１２００９６４９、実施例１－化合物ＩＩＩに記載）、２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール２３０ｍｇ（中間体１、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。標題化合物１００ｍｇを得た（純度９８％、収率４６％）。
実施例１
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化335】
【1007】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.51 (s, 3H); 2.04-2.12 (m, 2H); 2.5-2.57 (m, DMSO下のシグナル); 3.47-3.57 (m+s, 5H); 3.72-3.77 (m, 2H); 7.31-7.42, (m, 3H); 7.56 (dd, 1H); 7.70-7.80 (m, 3H); 7.90 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 399.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 399.3 [M+H]+。
【1008】
実施例２
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１８０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール５００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－０３－３）及びトリエチルアミン０．３４ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４．６ｍＬ）中溶液を９０℃で３時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。標題化合物２５０ｍｇを得た（純度９５％、収率７５％）。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化336】
【1009】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.16 (dq, 2H); 2.28-2.37 (m, 2H); 3.48 (tt, 1H); 3.55-3.65 (s+m, 5H); 3.80-3.88 (m, 2H); 7.32-7.42 (m, 3H); 7.58 (d, 1H); 7.70-7.77 (m, 3H); 7.89 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 385.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 385.6 [M+H]+。
【1010】
実施例３
４－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、７－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール２１０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ、中間体５）及びトリエチルアミン０．１３ｍＬ（０．９５ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．１ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物９ｍｇを得た（純度９５％、収率６％）。
４－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化337】
【1011】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.12-2.23 (m, 2H); 2.30-2.39 (m, 2H); 3.48.3.66 (m+s, 6H); 3.80-3.89 (m, 2H); 7.30-7.42 (m, 3H); 7.57 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.89 (d, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 403.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 403.6 [M+H]+。
【1012】
実施例４
４－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、６－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール４２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、中間体２）及びトリエチルアミン０．０３ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（０．３５ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。標題化合物１５ｍｇを得た（純度９５％、収率５６％）。
４－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化338】
【1013】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.09-2.20 (m, 2H); 2.28-2.36 (m, 2H); 3.43-3.52 (m, 1H); 3.57-3.64 (m+s, 5H); 3.80-3.88 (m, 2H); 7.25 (ddd, 1H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.71-7.79 (m, 3H); 7.88 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 403.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 403.5 [M+H]+。
【1014】
実施例５
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１６２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール４８０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）及びトリエチルアミン０．３１ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４．１ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。標題化合物２２０ｍｇを得た（純度９５％、収率７１％）。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化339】
【1015】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.33 (m, 2 H) 2.42 - 2.45 (m, 3 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 5 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 1 H) 7.49 - 7.64 (m, 3 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 399.7 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 399.7 [M+H]+。
【1016】
実施例６
４－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール３０２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、中間体３）及びトリエチルアミン０．１９ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（３ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去したら、残留物が溶液から沈殿し、それを濾去し、空気流中で乾燥させた。標題化合物１１７ｍｇを得た（純度９５％、収率６０％）。
４－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化340】
【1017】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.09-2.21 (m, 2H); 2.27-2.36 (m, 2H); 3.44-3.53 (m, 1H); 3.55-3.65 (m+s, 5H); 3.79-3.88 (m, 2H); 7.22-7.29 (m, 1H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.71-7.79 (m, 2H); 7.88 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 403.7 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 403.7 [M+H]+。
【1018】
実施例７
１－メチル－４－［４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、６－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール９９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５１９２１－１５－６）及びトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８７ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（３ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。この手順によって発生した沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１００ｍｇを得た（純度９３％、収率５３％）。
１－メチル－４－［４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化341】
【1019】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.13 (dq, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 3.44 (tt, 1H); 3.54-3.65 (s+m, 5H); 3.78-3.88 (m, 2H); 7.16-7.20 (m, 1H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.51-7.54 (m, 1H); 7.55-7.61 (m, 2H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.88 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 399.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 399.5 [M+H]+。
【1020】
実施例８
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル９０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、２－（ピペリジン－４－イル）－５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、中間体６）及びトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（５ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物１０５ｍｇを得た（純度９８％、収率６２％）。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化342】
【1021】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (d, 6H); 2.14 (dq, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 3.03 (spt, 1H); 3.55-3.65 (s+m, 5H); 3.79-3.88 (m, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.36 (dt, 1H); 7.56-7.63 (m, 3H); 7.74 (dt, 1H); 7.89 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 427.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 427.6 [M+H]+。
【1022】
実施例９
４－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、６－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、中間体７）及びトリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（８ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。この手順によって生成した沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１６５ｍｇを得た（純度９５％、収率７４％）。
４－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化343】
【1023】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.15 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 3.49 (m, 1 H), 3.60 (m, 5 H), 3.84 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 419.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 419.3 [M+H]+。
【1024】
実施例１０
４－［４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、中間体８）及びトリエチルアミン０．２ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（７ｍＬ）中溶液を９０℃で３．５時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。この手順によって生成した沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１６０ｍｇを得た（純度８５％、収率８３％）。
４－［４－（５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化344】
【1025】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.08-2.21 (m, 2H); 2.26-2.37 (m, 2H); 3.49 (tt, 1H); 3.55-3.66 (s+m, 5H); 3.79-3.88 (m, 2H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.54-7.60 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 7.88 (dd, 1H); 7.99 (d, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 464.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 464.4 [M+H]+。
【1026】
実施例１１
４－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル９２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、中間体９）及びトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８５ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中懸濁液を９０℃で２時間攪拌した。少量の酢酸エチルを加え、反応液を９０℃でさらに１０分間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。この手順によって生成した沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１１５ｍｇを得た（純度９０％、収率５８％）。
４－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化345】
【1027】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.09-2.21 (m, 2H); 2.28-2.36 (m, 2H); 3.49 (tt, 1H); 3.55-5.66 (s+m, 5H); 3.80-3.88 (m, 2H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.71-7.80 (m, 2H); 7.86-7.91 (m, 2H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 419.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 419.3 [M+H]+。
【1028】
実施例１２
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２ｇ（９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－７３－７）及びトリエチルアミン３．８ｍＬ（２７．４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４７ｍＬ）中懸濁液を９０℃で６時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を攪拌した。この手順によって生成した沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物２．６ｇを得た（純度９５％、収率６７％）。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化346】
【1029】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.15 (dq, 2H); 2.28-2.38 (m, 2H); 3.52-3.66 (m, 6H); 3.82-3.92 (m, 2H); 7.33-7.39 (m, 1H); 7.40-7.46 (m, 1H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.56-7.60 (m, 1H); 7.71-7.78 (m, 1H); 7.90 (dd, 1H); 7.97-8.01 (m, 1H); 8.08-8.12 (m, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 401.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 401.5 [M+H]+。
【1030】
実施例１３
４－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸１００ｍｇ（３２１μｍｏｌ、中間体１６）及び２－アミノ－４－フルオロベンゼン－１－チオール４６ｍｇ（３２１μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１１０５－８９－０）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン８４μＬ（４８０μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ １９０μＬ（酢酸エチル中純度５０％、３２０μｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において１００℃で２０分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩基性シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－９％）によって精製した。純度の低い生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール；９５：５）によって精製して、標題化合物６１．５ｍｇを得た（収率４３％、純度９５％）。
４－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化347】
【1031】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.20 (m, 2 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 6 H) 3.82 - 3.93 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 8.10 - 8.20 (m, 1 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 419.1 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 419.1 [M+H]+。
【1032】
実施例１４
４－［４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸１００ｍｇ（３２１μｍｏｌ、中間体１６）及び２－アミノ－５－ブロモベンゼン－１－チオール９２ｍｇ（４５０μｍｏｌ、ＣＡＳ２３４５１－９５－８）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１４０μＬ（８００μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ ３８０μＬ（酢酸エチル中純度５０％、６４０μｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において１００℃で２０分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－１００％）によって精製した。純度の低い生成物を、エタノール中で攪拌し、沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１７ｍｇを得た（収率１０．５％、純度９５％）。
４－［４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化348】
【1033】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.14 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 3.61 (m, 6 H), 3.86 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 8.42 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 479.3 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 479.3 [M+H]+。
【1034】
実施例１５
１－メチル－４－［４－（７－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸１００ｍｇ（３２１μｍｏｌ、中間体１６）、２－アミノ－６－メチルフェノール５１．３ｍｇ（３２１μｍｏｌ、ＣＡＳ１７６７２－２２－９）、Ｔ３Ｐ １９０μＬ（酢酸エチル中純度５０％、３２０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１５０μＬ（８４０μｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）中溶液を１００℃で７２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩基性シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製した。低純度生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール；９５：５）によって精製して、標題化合物４４．２ｍｇ（収率３３％、純度９５％）を得た。
１－メチル－４－［４－（７－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化349】
【1035】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 5 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 399.2 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 399.2 [M+H]+。
【1036】
実施例１６
４－［４－（１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸１５０ｍｇ（４５５μｍｏｌ、中間体１８）、２－アミノベンゼン－１－チオール５８μＬ（５５０μｍｏｌ、ＣＡＳ１３７－０７－５）、Ｔ３Ｐ ４１０μＬ（酢酸エチル中純度５０％、６８０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２４０μＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波装置中、１００℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：水（０．１体積％ギ酸）／アセトニトリル４０－８０％）によって精製して、標題化合物８２．５ｍｇ（収率４１％、純度９５％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化350】
【1037】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.42 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.81 (m, 4 H), 7.38 (m, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.76 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+。
【1038】
実施例１７
１－メチル－４－［４－（４－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸１００ｍｇ（３２１μｍｏｌ、中間体１６）、２－アミノ－３－メチルフェノール３９．６ｍｇ（３２１μｍｏｌ、ＣＡＳ２８３５－９７－４）、Ｔ３Ｐ １９１μＬ（酢酸エチル中純度５０％、３２０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン８４μＬ（４８０μｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液を１００℃で７２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩基性シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製した。低純度生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール；９５：５）によって精製して、標題化合物４５．７ｍｇ（収率３４％、純度９５％）を得た。
１－メチル－４－［４－（４－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化351】
【1039】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.53 - 2.55 (m, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 5 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 1 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 399.2 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 399.2 [M+H]+。
【1040】
実施例１８
４－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸１００ｍｇ（３２１μｍｏｌ、中間体１６）及び２－アミノ－４－クロロベンゼン－１－チオール５１．３ｍｇ（３２１μｍｏｌ、ＣＡＳ１００４－００－８）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１４０μＬ（８００μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ ３８０μＬ（酢酸エチル中純度５０％、６４０μｍｏｌ）を加え、マイクロ波装置において、混合物を１００℃で１０分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－５％）によって精製した。低純度生成物をエタノール中で攪拌し、沈殿を濾取し、真空乾燥した。低純度生成物をＤＭＳＯ中で攪拌し、沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物３９．０ｍｇを得た（収率２７％、純度９５％）。
４－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化352】
【1041】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.14 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 3.60 (m, 6 H), 3.89 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.14 (m, 2 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+。
【1042】
実施例１９
４－［４－（５－クロロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸１００ｍｇ（３２１μｍｏｌ、中間体１６）及び３－アミノ－６－クロロピリジン－２－チオール５１．６ｍｇ（３２１μｍｏｌ、ＣＡＳ２７４６７－９２－１）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１４０μＬ（８００μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ ３８０μＬ（酢酸エチル中純度５０％、６４０μｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において、１００℃で１０分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ；移動相：水（０．１体積％ギ酸）／アセトニトリル５０－９５％）によって精製して、標題化合物１０．０ｍｇ（収率６％、純度８５％）を得た。
４－［４－（５－クロロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化353】
【1043】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.29 - 2.34 (m, 2 H) 3.55 - 3.64 (m, 6 H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 8.42 - 8.50 (m, 1 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 436.0 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 436.0 [M+H]+。
【1044】
実施例２０
１－メチル－４－｛４－メチル－４－［６－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール１３７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、中間体１０）及びトリエチルアミン０．２５ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中溶液を９０℃で３時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物１１２ｍｇを得た（収率５４％、純度９９％）。
１－メチル－４－｛４－メチル－４－［６－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化354】
【1045】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.52 (s, 3H); 2.03-2.13 (m, 2H); DMSOシグナル下の2H; 3.49-3.59 (s+m, 5H); 3.74 (td, 2H); 7.30-7.36 (m, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.70-7.77 (m, 1H); 7.87-7.92 (m, 2H); 7.95-7.98 (m, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 483.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 483.5 [M+H]+。
【1046】
実施例２１
１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１７３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール２０４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、中間体１１）及びトリエチルアミン０．２１ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４．９ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。低純度生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１３５ｍｇ（収率４０％、純度９９％）を得た。
１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化355】
【1047】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (d, 6H); 1.49 (s, 3H); 2.01-2.12 (m, 2H); DMSOシグナル下の2H; 3.03 (spt, 1H); 3.45-3.59 (m, s+m, 5H); 3.69-3.78 (m, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.30-7.36 (m, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.60-7.65 (m, 2H); 7.70-7.77 (m, 1H); 7.89 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 441.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 441.6 [M+H]+。
【1048】
実施例２２
４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５，６－ジフルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１０９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、中間体１２）及びトリエチルアミン０．２５ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中懸濁液を９０℃で３．５時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を攪拌した。この手順によって生じた沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１８０ｍｇを得た（収率８４％、純度９０％）。
４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化356】
【1049】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.07-2.20 (m, 2H); 2.27-2.36 (m, 2H); 3.49 (tt, 1H); 3.55-3.66 (s+m, 5H); 3.79-3.88 (m, 2H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.88 (dd, 1H); 7.93 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 421.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 421.5 [M+H]+。
【1050】
実施例２３
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸１００ｍｇ（３２１μｍｏｌ、中間体１６）及び２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－チオール塩酸塩（１：１）７３．８ｍｇ（３２１μｍｏｌ、ＣＡＳ４２７４－３８－８）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１４０μＬ（８００μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ ３８０μＬ（酢酸エチル中純度５０％、６４０μｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において１００℃で１０分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン１００％）によって精製した。低純度生成物をエタノール中で攪拌し、沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物５６．０ｍｇを得た（収率３５％、純度９５％）。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化357】
【1051】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.26 (m, 2 H) 2.30 - 2.39 (m, 2 H) 3.54 - 3.70 (m, 6 H) 3.83 - 3.94 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 2 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 469.1 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 469.1 [M+H]+。
【1052】
実施例２４
４－［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール９３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、中間体１３）及びトリエチルアミン０．０６ｍＬ（０．４３ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１．４ｍＬ）中溶液を９０℃で７時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。標題化合物２４ｍｇを得た（収率２３％、純度９５％）。
４－［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化358】
【1053】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.35 (s, 9H); 1.49 (s, 3H); 2.01-2.13 (m, 2H); DMSO下の2H; 3.45-3.59 (s+m, 5H); 3.70-3.80 (m, 2H); 7.30-7.36 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.70-7.77 (m, 2H); 7.89 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 455.8 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 455.8 [M+H]+。
【1054】
実施例２５
４－｛４－［５－（メタンスルホニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－（メタンスルホニル）－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、中間体１４）及びトリエチルアミン０．０６ｍＬ（０．４３ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１．４ｍＬ）中溶液を９０℃で７時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。標題化合物７８ｍｇを得た（収率７２％、純度９５％）。
４－｛４－［５－（メタンスルホニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］－４－メチルピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化359】
【1055】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54 (s, 3H); 2.05-2.16 (m, 2H); 2H一部がDMSO下; 3.29 (s, 3H); 3.48-3.59 (s+m, 5H); 3.71-3.80 (m, 2H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.71-7.77 (m, 1H); 7.89 (dd, 1H); 7.98 (dd, 1H); 8.04 (dd, 1H); 8.34 (d, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 477.8 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 477.8 [M+H]+。
【1056】
実施例２６
４－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール３０２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、中間体４）及びトリエチルアミン０．１９ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（３ｍＬ）中溶液を９０℃で６時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去したら、残留物が溶液から沈殿し、それを濾過し、空気流で乾燥させた。標題化合物６０ｍｇを得た（収率３１％、純度９５％）。
４－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化360】
【1057】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.11-2.23 (m, 2H); 2.30-2.36 (m, 2H); 3.46-3.55 (m, 1H); 3.55-3.66 (m+s, 5H); 3.80-3.88 (m, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.33-7.38 (m, 1H); 7.41 (dt, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.75 (ddd, 1H); 7.89 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 403.7 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 403.7 [M+H]+。
【1058】
実施例２７
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（３３６μｍｏｌ、中間体２１）、２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８１．６ｍｇ（４０３μｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－０３－３）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１８０μＬ（１．０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を９０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物１３６ｍｇを得た（収率８３％、純度９５％）。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化361】
【1059】
１ＨＮMR（４００MＨz、ＤＭＳＯ－d６）δppm２．０７－２．２２（m、２Ｈ）２．２６－２．３６（m、２Ｈ）３．４２－３．５２（m、１Ｈ）３．５２－３．６６（m、５Ｈ）３．７４－３．８９（m、２Ｈ）７．３２－７．４４（m、２Ｈ）７．４８－７．５６（m、１Ｈ）７．６９－７．８５（m、４Ｈ）．
LC-MS (方法3): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 463.0 & 465.0 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 463.0 & 465.0 [M+H]+。
【1060】
実施例２８
７－ブロモ－１－メチル－４－｛４－メチル－４－［６－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル９９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、中間体２１）、２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、中間体１０）及びトリエチルアミン０．１９ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中懸濁液を９０℃で３時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１２０ｍｇ（収率６３％、純度９８％）を得た。
７－ブロモ－１－メチル－４－｛４－メチル－４－［６－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化362】
【1061】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.51 (s, 3H); 2.01-2.11 (m, 2H); 2H DMSO下; 3.48-3.59 (s+m, 5H); 3.693.78 (m, 2H); 7.40-7.44 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.75-7.80 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.96 (d, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 562.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 562.4 [M+H]+。
【1062】
実施例２９
７－ブロモ－４－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、中間体２１）、５－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール９６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、中間体９）及びトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中懸濁液を、９０℃で２時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を攪拌した。この手順によって生じた沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１７０ｍｇを得た（収率８５％、純度９５％）。
７－ブロモ－４－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化363】
【1063】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.06-2.20 (m, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 3.49 (tt, 1H); 3.53-3.64 (s+m, 5H); 3.77-3.86 (m, 2H); 7.44 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.75-7.80 (m, 3H); 7.86 (d, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 496.2 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 496.2 [M+H]+。
【1064】
実施例３０
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、中間体２１）、５－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール９６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、中間体６）及びトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中懸濁液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応を攪拌した。この手順によって生じた沈殿を濾取し、真空乾燥させて、標題化合物５０ｍｇを得た。酢酸エチル相をブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物３５ｍｇを得た（収率１８％、純度９８％）。
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化364】
【1065】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (d, 6H); 2.06-2.20 (m, 2H); 2.25-2.33 (m, 2H); 3.03 (spt, 1H); 3.45 (tt, 1H); 3.53-3.64 (s+m, 5H); 3.77-3.85 (m, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.76-7.80 (m, 2H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.51分; MS (ESIpos): m/z = 506.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51分; MS (ESIpos): m/z = 506.5 [M+H]+。
【1066】
実施例３１
７－ブロモ－４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、中間体２１）、５，６－ジフルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール９６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、中間体１２）及びトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中懸濁液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を攪拌した。この手順によって生じた沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１７０ｍｇを得た（収率８６％、純度９７％）。
７－ブロモ－４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化365】
【1067】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.05-2.19 (m, 2H); 2.25-2.35 (m, 2H); 3.48 (tt, 1H); 3.53-3.64 (s+m, 5H); 3.76-3.86 (m, 2H); 7.50 (dd, 1H); 7.74-7.80 (m, 2H); 7.92 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 500.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 500.4 [M+H]+。
【1068】
実施例３２
７－ブロモ－４－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、中間体２１）、６－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１２０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、中間体７）及びトリエチルアミン０．１３ｍＬ（０．９６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（７．５ｍＬ）中懸濁液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を攪拌した。この手順によって生じた沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物２２０ｍｇを得た（収率８３％、純度９０％）。
７－ブロモ－４－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化366】
【1069】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.07-2.19 (m, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 3.48 (tt, 1H); 3.53-3.54 (s+m, 5H); 3.77-3.86 (m, 2H); 7.63 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.74-7.80 (m, 3H); 7.95 (d, 1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 497.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 497.3 [M+H]+。
【1070】
実施例３３
４－［４－（１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（３３６μｍｏｌ、中間体２１）、２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール８８．１ｍｇ（４０３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１８０μＬ（１．０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を９０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物１４９ｍｇを得た（収率８８％、純度９５％）。
４－［４－（１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化367】
【1071】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.21 (m, 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 5 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 7.39 - 7.58 (m, 3 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H).
LCMS (方法3): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 479.0 & 481.0 [M+H]+。
LCMS (方法3): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 479.0 & 481.0 [M+H]+。
【1072】
実施例３４
７－ブロモ－１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１７３ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、中間体２１）、２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１５０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、中間体１１）及びトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６ｍＬ）中懸濁液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を９０℃で１５分間攪拌した。この手順によって生じた沈殿を濾取し、真空乾燥させて、標題化合物１２ｍｇを得た。酢酸エチル相をブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＤＭＳＯ中で攪拌し、この手順によって生じた沈殿を濾取し、真空乾燥させて、標題化合物２００ｍｇを得た（収率６８％、純度９８％）。
７－ブロモ－１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化368】
【1073】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (d, 6H); 1.48 (s, 3H); 1.99-2.10 (m, 2H); DMSOシグナルの下2H; 3.03 (spt, 1H); 3.44-3.57 (s+m, 5H); 3.68-3.77 (m, 2H); 7.27 (dd, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.60-7.65 (m, 2H); 7.75-7.81 (m, 2H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.58分; MS (ESIpos): m/z = 520.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58分; MS (ESIpos): m/z = 520.4 [M+H]+。
【1074】
実施例３５
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２０３ｍｇ（４３８μｍｏｌ、実施例２７）、ピロリジン－２－オン７４．６ｍｇ（８７６μｍｏｌ、ＣＡＳ６１６－４５－５）、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエタン－１，２－ジアミン１９０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１６．７ｍｇ（８７．６μｍｏｌ）及び炭酸二カリウム１３３ｍｇ（９６４μｍｏｌ）のトルエン（７．５ｍＬ）中懸濁液を１１０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製した。低純度生成物をエタノール中で攪拌し、沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１５６ｍｇを得た（収率７２％、純度９５％）。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化369】
【1075】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.13 (m, 4 H), 2.32 (m, 2 H), 2.60 (t, 2 H), 3.47 (m, 1 H), 3.61 (m, 5 H), 3.83 (m, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.71 (m, 3 H), 7.87 (m, 2 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+。
【1076】
実施例３６
４－［４－（１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－［４－（１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（４１７μｍｏｌ、実施例３３）、ピロリジン－２－オン７１．０ｍｇ（８３４μｍｏｌ、ＣＡＳ６１６－４５－５）、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエタン－１，２－ジアミン１８０μＬ（１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１５．９ｍｇ（８３．４μｍｏｌ）及び炭酸二カリウム１２７ｍｇ（９１８μｍｏｌ）のトルエン（７．１ｍＬ）中懸濁液を１１０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製した。低純度生成物をエタノール中で攪拌し、沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１７０ｍｇを得た（収率８０％、純度９５％）。
４－［４－（１，３－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化370】
【1077】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.13 (m, 4 H), 2.32 (m, 2 H), 2.59 (t, 2 H), 3.56 (m, 6 H), 3.87 (m, 2 H), 3.97 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.99 (m, 1 H), 8.11 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+。
【1078】
実施例３７
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン１２５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、中間体２３）及びトリエチルアミン０．１ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．４ｍＬ）中溶液を９０℃で１６時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。得られた材料をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物３０ｍｇを得た（収率１７％、純度９５％）。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化371】
【1079】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.94 (m, 4 H), 2.86 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.84 (m, 2 H), 4.74 (q, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 7.34 (m, 3 H), 7.56 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 442.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 442.5 [M+H]+。
【1080】
実施例３８
１－メチル－２－オキソ－４－（４－｛４－［（プロパン－２－イル）oxy］フェニル｝ピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン１２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、中間体２５）及びトリエチルアミン０．１３ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（３ｍＬ）中溶液を９０℃で５時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。得られた材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１％）によって精製した。標題化合物２２ｍｇを得た（収率１１％、純度９５％）。
１－メチル－２－オキソ－４－（４－｛４－［（プロパン－２－イル）oxy］フェニル｝ピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化372】
【1081】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (d, 6 H), 1.93 (m, 4 H), 2.83 (m, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.85 (m, 2 H), 4.57 (spt, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 402.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 402.5 [M+H]+。
【1082】
実施例３９
４－［４－（４－エトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－（４－エトキシフェニル）ピペリジン１８５ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７６０１５０－５１－４）及びトリエチルアミン０．１９ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４．６ｍＬ）中溶液を９０℃で５．５時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物４０ｍｇを得た（収率１４％、純度９５％）。
４－［４－（４－エトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化373】
【1083】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.32 (m, 3 H), 1.93 (m, 4 H), 2.82 (m, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 402.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 402.5 [M+H]+。
【1084】
実施例４０
４－［４－（４－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－［４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２３７μｍｏｌ、実施例８８）の脱気ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン７９．６ｍｇ（４７４μｍｏｌ、ＣＡＳ１２６６８９－０１－８）、リン酸カリウム１．２ｍＬ（０．５０Ｍ水溶液、５９０μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）２７．９ｍｇ（３５．５μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌した。その後、水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製した。低純度生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル；４：６）によって精製して、標題化合物６．５ｍｇ（純度９５％、収率７％）を得た。
４－［４－（４－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化374】
【1085】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 - 0.70 (m, 2 H) 0.87 - 0.99 (m, 2 H) 1.83 - 2.05 (m, 5 H) 2.76 - 2.91 (m, 1 H) 3.44 - 3.64 (m, 5 H) 3.79 - 3.91 (m, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.68 - 7.81 (m, 1 H) 7.89 - 8.00 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+。
【1086】
実施例４１
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１．７６ｇ（８．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７２５９－６２－５）及びトリエチルアミン２．２４ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（５３ｍＬ）中溶液を９０℃で８時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。沈殿固体を濾過によって単離して、第１の標題化合物塊１．５ｇ（純度９５％、収率４７％）を得た。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して少量とした。この懸濁液からの濾過によって、第２の取得物塊を単離して、さらなる標題化合物１７１ｍｇ（純度９５％、収率５％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化375】
【1087】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.91 (m, 4 H), 2.82 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 6.89 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 374.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 374.5 [M+H]+。
【1088】
実施例４２
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（４－プロポキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８ｍＬバイアルに、４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２８９μｍｏｌ、中間体２６）、１－ブロモ－４－プロポキシベンゼン６２．１ｍｇ（２８９μｍｏｌ、ＣＡＳ３９９６９－５６－７）、光触媒ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）２．９ｍｇ（２．８９μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン７１．６ｍｇ（２８９μｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム６１．２ｍｇ（５７８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、窒素下に置いてから、１，２－ジメトキシエタン４ｍＬを加えた。別のバイアルに、１，２－ジメトキシエタン－ジブロモニッケル（１：１）１．０２ｍｇ（２．８９μｍｏｌ）及び４、４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－２－ビ－ピリジン７７０μｇ（２．９μｍｏｌ）を加えた。触媒バイアルを密閉し、窒素でパージし、次にそれに、１，２－ジメトキシエタン２ｍＬを加えた。プレ触媒溶液を１５分間攪拌し、その後、溶液２ｍＬを注射器によって第１のバイアルに加えた。得られた混合物を攪拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離れている、１．４Å、反応温度を２５℃に維持）で１６時間照射を行った。反応が完了したら、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ［移動相Ａ：水（０．１％ギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８分で６８％Ｂから９５％Ｂ］によって精製して、生成物２０．９ｍｇ（収率１８％）を白色固体として得た。
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（４－プロポキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化376】
【1089】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96 (t, 3H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 4H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H)。
【1090】
実施例４３
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
攪拌バーを入れた８ｍＬバイアルに、中間体２６ １００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゼン７６．０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４０７－１４－７）、光触媒ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）２．９ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン７１．６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム６１．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、窒素下に置いてから、１，２－ジメトキシエタン４ｍＬを加えた。別のバイアルに、１，２－ジメトキシエタン－ジブロモニッケル（１：１）１．０２ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－２－ビ－ピリジン０．７７ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒バイアルを密閉し、窒素でパージし、次にそれに、１，２－ジメトキシエタン２ｍＬを加えた。プレ触媒溶液を１５分間攪拌し、その後、溶液２ｍＬを注射器によって第１のバイアルに加えた。溶液を、攪拌しながら１０分間にわたり窒素を吹き込むことで脱気してから、パラフィルムで密閉した。得られた混合物を攪拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離れている、１．４Å、反応温度を２５℃に維持）で１６時間照射を行った。反応が完了したら、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ［移動相Ａ：水（０．１％ギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８分で３５％Ｂから７５％Ｂ］によって精製して、生成物１８．９ｍｇ（収率１５％）を白色固体として得た。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化377】
【1091】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 - 2.04 (m, 4 H) 2.90 - 3.06 (m, 1 H) 3.48 - 3.63 (m, 5 H) 3.84 (br d, 1 H) 3.84 - 3.85 (m, 1 H) 7.25 - 7.39 (m, 3 H) 7.44 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.82 (m, 1 H) 7.88 - 8.00 (m, 1 H)。
【1092】
実施例４４
Ｎ－｛４－［１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
４－［４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２３７μｍｏｌ、実施例８８）、ベンゼンスルホンアミド４８．４ｍｇ（３０８μｍｏｌ、ＣＡＳ９８－１０－２）、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエタン－１，２－ジアミン１０μＬ（９５μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１８．０４ｍｇ（９４．８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム１２１ｍｇ（５６８μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液を１１０℃で４８時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物６５．０ｍｇ（純度９５％、収率５２％）を得た。
Ｎ－｛４－［１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化378】
【1093】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.93 (m, 4 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.53 - 3.61 (m, 3 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 4 H) 7.69 - 7.82 (m, 3 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 9.95 - 10.56 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+。
【1094】
実施例４５
４－［４－（３－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２８９μｍｏｌ、中間体２６）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（１：１：１）６．４８ｍｇ（５．７８μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び炭酸二ナトリウム６１．２ｍｇ（５７８μｍｏｌ）を、反応バイアル中で１，２－ジメトキシエタン５．８ｍＬに溶かした。別のバイアルで、１，２－ジメトキシエタン－ジクロロニッケル（１：１）３２０μｇ（１．４μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン３８８μｇ（１．４μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタンに溶かし（１０ｍＬ中１００倍量）、次に５分間攪拌することで、ニッケル触媒を製造した。触媒溶液（０．１ｍＬ）を、密閉反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンを溶液に５分間吹き込み、１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼン８２μＬ（５８０μｍｏｌ、ＣＡＳ１７９８－８５－２）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン８９μＬ（２９０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって２３時間照射した。半飽和重炭酸ナトリウム溶液によって反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＲＰ－ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水（０．２体積％アンモニア水３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００－０．５０分３１％Ｂ（２５－＞７０ｍＬ／分）、０．５１－５．５０分６２－７４％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０－４００ｎｍ）によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（収率１７％、純度９５％）を得た。
４－［４－（３－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化379】
【1095】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.69 (m, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 1.96 (m, 5 H), 2.84 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.84 (m, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 384.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 384.4 [M+H]+。
【1096】
実施例４６
４－｛４－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（２３１μｍｏｌ、中間体２６）、４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン９２．５ｍｇ（４６２μｍｏｌ、ＣＡＳ５８６－７７－６）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）５．１８ｍｇ（４．６２μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び炭酸二ナトリウム４９ｍｇ（４６２μｍｏｌ）を、反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン４．６ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－ジクロロニッケル（１：１）２５０μｇ（１．２μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン２５０μｇ（１．２μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタンに溶かし（１０ｍＬ中１００倍量）、次に５分間攪拌することで、Ｎｉ－触媒を製造した。触媒溶液（０．１ｍＬ）を、密閉反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンを溶液に５分間吹き込み、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン７１μＬ（２３０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって２３時間照射した。半飽和重炭酸ナトリウム溶液によって反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＲＰ－ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水（０．２体積％アンモニア水３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００－０．５０分２８％Ｂ（２５－＞７０ｍＬ／分）、０．５１－５．５０分５６－６４％Ｂ（７０ｍＬ／分）、ＤＡＤ走査：２１０－４００ｎｍ）によって精製して、標題化合物９ｍｇ（収率１０％、純度９５％）を得た。
４－｛４－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化380】
【1097】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.90 (m, 4 H), 2.76 (m, 1 H), 2.86 (s, 6 H), 3.49 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 6.70 (m, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+。
【1098】
実施例４７
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル４７．９ｍｇ（２１９μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ピペリジン５３．４ｍｇ（２６３μｍｏｌ、中間体２８）及びトリエチルアミン６１μＬ（４４０μｍｏｌ）の２－プロパノール（１．４ｍＬ）中溶液を９０℃で６時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。低純度生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００x３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１５ｍｇ（純度９５％、収率１７％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化381】
【1099】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.20 (d, 6 H), 1.96 (m, 4 H), 2.86 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.84 (m, 2 H), 7.21 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 7.93 (dd, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 386.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 386.5 [M+H]+。
【1100】
実施例４８
４－｛４－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
攪拌バーを入れた８ｍＬバイアルに、４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、中間体２６）、（ブロモメチル）ベンゼン７６．０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１００－３９－０）、光触媒ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）２．９ｍｇ（３μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン７１．６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム６１．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、窒素下に置いてから、１，２－ジメトキシエタン４ｍＬを加えた。別のバイアルに、１，２－ジメトキシエタン－ジブロモニッケル（１：１）１．０２ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）及び４、４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－２－ビ－ピリジン０．７７ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒バイアルを密閉し、窒素でパージし、それに１，２－ジメトキシエタン２ｍＬを加えた。プレ触媒溶液を１５分間攪拌し、その後に、溶液２ｍＬを第１のバイアルに注射器で注入した。得られた混合物を攪拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離れている、１．４Å、反応温度を２５℃に維持）で１６時間照射を行った。反応が完了したら、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ［移動相Ａ：水（０．１％ギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８分で６８％Ｂから９５％Ｂ］によって精製して、生成物３ｍｇ（収率２．３％）を白色固体として得た。
４－｛４－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化382】
【1101】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.92-1.96 (m, 4H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H)。
【1102】
実施例４９
Ｎ－｛４－［１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝ベンズアミド
４－［４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２３７μｍｏｌ、実施例８８）、ベンズアミド３７．３ｍｇ（３０８μｍｏｌ、ＣＡＳ５５－２１－０）、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエタン－１，２－ジアミン１０μＬ（９５μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１８．０４ｍｇ（９４，８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム１２１ｍｇ（５６８μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中懸濁液を１１０℃で４８時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール中で攪拌し、沈殿を濾取し、真空乾燥した。低純度生成物をジクロロメタン／エタノールに溶かし、ジクロロメタンの留去後に、沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物５７．４ｍｇを得た（収率５０％、純度９５％）。
Ｎ－｛４－［１－（３－シアノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン４－イル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝ベンズアミド
【化383】
【1103】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.08 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 1 H) 3.47 - 3.63 (m, 5 H) 3.79 - 3.95 (m, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 7.49 - 7.63 (m, 4 H) 7.69 - 7.80 (m, 3 H) 7.90 - 8.00 (m, 3 H) 10.16 - 10.35 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+。
【1104】
実施例５０
１－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５７ｍｇ（７１８μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、１－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール２００ｍｇ（９３３μｍｏｌ、中間体３０）及びトリエチルアミン２００μＬ（１．４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４．７ｍＬ）中溶液を９０℃で６時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。低純度生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ－５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液：メタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）／エタノール５０：５０％；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物２５ｍｇ（純度９５％、収率８％）を得た。
１－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化384】
【1105】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 (m, 4 H), 2.95 (m, 1 H), 3.55 (m, 5 H), 3.77 (m, 3 H), 3.87 (m, 2 H), 6.39 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 397.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 397.5 [M+H]+。
【1106】
実施例５１
４－［４－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５ｍｇ（４３．３μｍｏｌ、中間体２６）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）６５０μｇ（０．５８μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、水酸化リチウム１．３８ｍｇ（５７．８μｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン８．９μＬ（２９μｍｏｌ）を、反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン５７０μＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－ジクロロニッケル（１：１）３２μｇ（０．１４μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン３９μｇ（０．１４μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタンに溶かし（１０ｍＬ中１００倍量）、次に５分間攪拌（必要に応じて５０℃まで加熱）することで、Ｎｉ－触媒を製造した。触媒溶液（０．１ｍＬ）を、密閉反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンを溶液に５分間吹き込み、１－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルベンゼン３．６μＬ（２９μｍｏｌ、ＣＡＳ２０２８６５－８３－６）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって２時間照射した。反応液を減圧下に濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：水（０．２体積％アンモニア３２％）／アセトニトリル）－勾配）によって精製して、標題化合物３ｍｇ（収率１８％、純度９５％）を得た。
４－［４－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化385】
【1107】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.95 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 3.55 (m, 5 H), 3.83 (m, 2 H), 6.87 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 376.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 376.4 [M+H]+。
【1108】
実施例５２
４－［４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（４９４μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）及び４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン２８３ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５８３３３－７５－８）の２－プロパノール（２．４ｍＬ）中懸濁液を、還流下に２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物１７７ｍｇを得た（収率９２％、純度９６％）。
４－［４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化386】
【1109】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 2.05 (m, 4 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 5 H) 3.80 - 3.90 (m, 5 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 374.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 374.6 [M+H]+。
【1110】
実施例５３
４－［４－（［１，１′－ビフェニル］－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
攪拌バーを入れた８ｍＬバイアルに、４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、中間体２６）、４－ブロモビフェニル６７．３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９２－６６－０）、光触媒ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）２．９ｍｇ（２．８９μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン７１．６ｍｇ（２８９μｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム６１．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、窒素下に置いてから、１，２－ジメトキシエタン４ｍＬを加えた。別のバイアルに、１，２－ジメトキシエタン－ジブロモニッケル（１：１）１．０２ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－２－ビ－ピリジン０．７７ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒バイアルを密閉し、窒素でパージし、それに１，２－ジメトキシエタン２ｍＬを加えた。プレ触媒溶液を１５分間攪拌し、その後、溶液（２ｍＬ）を注射器によって第１のバイアルに加えた。得られた混合物を攪拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離れている、１．４Å、反応温度を２５℃に維持）で１６時間照射を行った。反応が完了したら、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ［移動相Ａ：水（０．１％ギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８分で６８％Ｂから９５％Ｂ］によって精製して、生成物２８．８ｍｇ（収率２２％）を白色固体として得た。
４－［４－（［１，１′－ビフェニル］－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化387】
【1111】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.99-2.05 (m, 4H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 4H), 7.74 (t, 1H), 7.96 (d, 1H)。
【1112】
実施例５４
４－［４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍＬ（１．６５ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．７ｍＬ）中溶液に、４－（４－クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１：１）１５３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６６５２－０６－８）を加え、反応液を還流下に２時間攪拌した。反応液を放冷して環境温度とし、水に投入した。沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物を収率８２％で得た（１７２ｍｇ、純度９９％）。
４－［４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化388】
【1113】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 2.10 (m, 4 H) 2.83 - 3.00 (m, 1 H) 3.43 - 3.63 (m, 5 H) 3.76 - 3.92 (m, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 5 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 378.1 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 378.1 [M+H]+。
【1114】
実施例５５
４－［４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（５４９μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２９０μＬ（１．６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．６ｍＬ）中溶液に、４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（１：１）１５０ｍｇ（６５９μｍｏｌ、ＣＡＳ３２５８０８－２０－６）を加え、反応液を還流下に２時間攪拌した。反応液を放冷して環境温度とし、水に投入した。沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物を収率６９％で得た（１４３ｍｇ、純度９９％）。
４－［４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化389】
【1115】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.76 - 2.94 (m, 1 H) 3.43 - 3.62 (m, 5 H) 3.73 - 3.91 (m, 5 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 2 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 1 H) 7.89 - 8.03 (m, 1 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 374.2 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 374.2 [M+H]+。
【1116】
実施例５６
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
攪拌バーを入れた８ｍＬバイアルに、４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、中間体２６）、１－ブロモ－４－フェノキシベンゼン７１．９ｍｇ（２８９μｍｏｌ、ＣＡＳ１０１－５５－３）、光触媒ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）２．９ｍｇ（２．８９μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６１）、１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン７１．６ｍｇ（２８９μｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム６１．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。触媒バイアルを密閉し、窒素下に置いてから、１，２－ジメトキシエタン４ｍＬを加えた。別のバイアルに、１，２－ジメトキシエタン－ジブロモニッケル（１：１）１．０２ｍｇ（２．８９μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビ－ピリジン０．７７ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。触媒バイアルを密閉し、窒素でパージし、次にそれに、１，２－ジメトキシエタン２ｍＬを加えた。プレ触媒溶液を１５分間攪拌し、その後、溶液（２ｍＬ）を注射器によって第１のバイアルに加えた。得られた混合物を攪拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離れている、１．４Å、反応温度を２５℃に維持）で１６時間照射を行った。反応が完了したら、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ［移動相Ａ：水（０．１％ギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８分で３５％Ｂから７５％Ｂ］によって精製して、生成物６１．５ｍｇ（収率４９％）を白色固体として得た。
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化390】
【1117】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.97-2.02 (m, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.83-3.86 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 4H), 7.13 (t, 1H), 7.34-7.41(m, 5H), 7.57 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.94 (d, 1H)。
【1118】
表５：表５の下記の実施例を、指定の出発材料から、表中に記載の手順に従って製造した。
【1119】
【表4】
【1120】
実施例８９
７－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１．３０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ、中間体２１）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１８ｍＬ）中懸濁液に、４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン１．００ｇ（５．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７２５９－６２－５）を加え、反応液を９０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷して室温とし、水に投入した。沈殿を濾去し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物を収率９１％で得た（１．９０ｇ、純度９５％）。
７－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化391】
【1121】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 - 2.02 (m, 4 H) 2.72 - 2.90 (m, 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 5 H) 3.72 (s, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 6.83 - 6.94 (m, 2 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.44 - 7.56 (m, 1 H) 7.74 - 7.91 (m, 2 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+。
【1122】
実施例９０
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（３３６μｍｏｌ、中間体２１）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１８０μＬ（１．０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．０ｍＬ）中懸濁液に、４－フェニルピペリジン６５．０ｍｇ（４０３μｍｏｌ、ＣＡＳ７７１－９９－３）を加え、反応液を９０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷して室温とし、水に投入した。沈殿を濾去し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物を収率８３％で得た（１２５ｍｇ、純度９５％）。
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化392】
【1123】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.04 (m, 4 H) 2.81 - 2.97 (m, 1 H) 3.43 - 3.65 (m, 5 H) 3.76 - 3.89 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H).
LC-MS (方法3): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 422.0 & 424.0 [M+H]+。
LC-MS (方法3): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 422.0 & 424.0 [M+H]+。
【1124】
実施例９１
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１１０ｍｇ（２４３μｍｏｌ、実施例８９）の脱気ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，４，４，５，５－ペンタメチル－１，３，２－ジオキサボロラン６９．１ｍｇ（４８６μｍｏｌ、ＣＡＳ９４２４２－８５－０）、リン酸カリウム１．２ｍＬ（０．５０Ｍ水溶液、６１０μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）２８．７ｍｇ（３６．５μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）を加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌した。その後、水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２２ｍｇ（純度９５％、収率２２％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化393】
【1125】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 2.05 (m, 4 H) 2.47 (s, 3 H) 2.92 (ddd, 1 H) 3.42 - 3.61 (m, 5 H) 3.73 (s, 3 H) 3.82 (br d, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+。
【1126】
実施例９２
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例８９）の脱気ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、フェニルボロン酸３２．３ｍｇ（２６５μｍｏｌ、ＣＡＳ９８－８０－６）、リン酸カリウム８００μＬ（０．５０Ｍ水溶液、４００μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）２６．１ｍｇ（３３．２μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）を加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌した。その後、水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物７０ｍｇ（純度９５％、収率６７％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化394】
【1127】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 - 2.05 (m, 4 H) 2.77 - 2.95 (m, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 2 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 450.5 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 450.5 [M+H]+。
【1128】
実施例９３
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，７－ジカルボニトリル
ＤＭＦ ２．５ｍＬ中の７－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例８９）に、シアン化銅（Ｉ）９９．０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、沈殿を濾取し、エタノール及びＤＭＳＯで洗浄し、真空乾燥した。純度の低い生成物を、ジクロロメタン／エタノール中で攪拌した。沈殿を濾取し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物３２．０ｍｇ（純度９５％、収率３５％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，７－ジカルボニトリル
【化395】
【1129】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.01 (m, 4 H) 2.77 - 2.92 (m, 1 H) 3.47 - 3.61 (m, 5 H) 3.72 (s, 3 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 6.97 (s, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 8.00 - 8.17 (m, 2 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+。
【1130】
実施例９４
７－シクロプロピル－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５０ｍｇ（３３２μｍｏｌ、実施例８９）の水（１．０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中溶液に、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン８３．６ｍｇ（４９７μｍｏｌ、ＣＡＳ１２６６８９－０１－８）、リン酸カリウム２１１ｍｇ（９９５μｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン錯体２７．１ｍｇ（３３．２μｍｏｌ、ＣＡＳ９５４６４－０５－４）を加えた。混合物を１００℃で終夜攪拌した。水を留去し、残留物を、ＤＭＳＯ中で攪拌し、沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物４９．０ｍｇを得た（純度９５％、収率３４％）。
７－シクロプロピル－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化396】
【1131】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (m, 2 H), 1.10 (m, 2 H), 1.91 (m, 4 H), 2.12 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.80 (br d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.78 (d, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+。
【1132】
実施例９５
７－（２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル）－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（実施例８９、２２１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）中溶液に、２，２－ジメチル－２λ－ジアザチア－１，２－ジエン２４．４ｍｇ（２６５μｍｏｌ、ＣＡＳ１３９０４－９５－５）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１４．２ｍｇ（１５μｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル１３．２ｍｇ（４４．２μｍｏｌ）及びナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド２９．７ｍｇ（３１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において８０℃で４．５時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４０．０ｍｇ（純度９５％、収率３７％）を得た。
７－（２，２－ジメチル－２λ６－ジアザチア－１，２－ジエン－１－イル）－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化397】
【1133】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 1.97 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.37 (s, 6 H) 3.42 - 3.50 (m, 5 H) 3.69 - 3.83 (m, 5 H) 6.85 - 6.92 (m, 2 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+。
【1134】
表６：表６の下記の実施例を、指定の出発材料から、表中に記載の手順に従って製造した。
【1135】
【表5】
【1136】
実施例１０２
１－メチル－２－オキソ－４－（４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－２－オキソ－４－［４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル４６ｍｇ（実施例３８、１０９μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）６．１４ｍｇ（２７．３μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム６４．６ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を、エタノール５．０ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３０ｍｇ（純度９９％、収率６５％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－（４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化398】
【1137】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (d, 6 H) 1.77 - 1.96 (m, 4 H) 2.56 - 2.66 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 4.51 - 4.62 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.97 (dd, 1 H)。
【1138】
実施例１０３
１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（実施例２１、１０８μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）６．０５ｍｇ（２７．３μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム３１．８ｍｇ（５３９μｍｏｌ）を、エタノール５．０ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２５ｍｇ（純度９８％、収率５０％）を得た。
１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化399】
【1139】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.26 (d, 6 H) 1.45 (s, 3 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 2.42 - 2.49 (m, 2 H) 2.96 - 3.16 (m, 3 H) 3.29 (br d, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 3 H) 7.94 (dd, 1 H)。
【1140】
実施例１０４
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（実施例２７、１０３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）５．７５ｍｇ（２５．６μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム６０．６ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を、エタノール５．０ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２９ｍｇ（純度９５％、収率５６％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化400】
【1141】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.23 (br dd, 2 H) 3.14 - 3.29 (m, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 (dd, 1 H) 7.53 (br d, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 4 H) 7.84 (d, 1 H)。
【1142】
実施例１０５
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（実施例１、１１９μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）６．６９ｍｇ（２９．８μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム７０．４ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール５．０ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２８ｍｇ（純度９５％、収率５４％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化401】
【1143】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 3.30 (br d, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 3 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.95 (dd, 1 H)。
【1144】
実施例１０６
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－エチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４３４μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、２－（４－エチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１００ｍｇ（４３４μｍｏｌ、中間体５１）及びトリエチルアミン１２０μＬ（８７０μｍｏｌ）を、２－プロパノール３．０ｍＬ中、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル（１：１）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１１５ｍｇ（純度９９％、収率６４％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－エチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化402】
【1145】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (t, 3 H), 1.88 (q, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.75 (br d, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.70 - 7.81 (m, 3 H), 7.88 (dd, 1 H)。
【1146】
実施例１０７
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（実施例５、１１９μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）６．６９ｍｇ（２９．８μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム７０．４ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール５．０ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３５ｍｇ（純度９５％、収率６７％）を得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化403】
【1147】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 3 H), 3.14 - 3.28 (m, 3 H), 3.39 (br d, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.48 - 7.65 (m, 5 H), 7.68 (s, 1 H), 7.93 (dd, 1 H)。
【1148】
実施例１０８
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（実施例４３、４４５μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）２４．９ｍｇ（１１１μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１３１ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を、エタノール１０．０ｍＬ中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール０－３％）によって精製して、標題化合物１１５ｍｇ（純度９５％、収率５５％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化404】
【1149】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 2.00 (m, 4 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 7.46 - 7.55 (m, 4 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H)。
【1150】
実施例１０９
４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１７０ｍｇ（実施例２２、３８４μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）２１．６ｍｇ（９６μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム２２６ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を、エタノール６．０ｍＬ中、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（純度９８％、収率１２％）を得た。
４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化405】
【1151】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 2.17 - 2.28 (m, 2 H), 3.14 - 3.32 (m, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.88 - 7.97 (m, 2 H), 8.05 (dd, 1 H)。
【1152】
実施例１１０
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１．０３ｇ（３．３０ｍｍｏｌ、中間体２１）、５－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８００ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ、中間体５２）及びトリエチルアミン９２０μＬ（６．６ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール１５ｍＬ中、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル（１：１）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１．３５ｇ（純度９３％、収率７７％）を得た。
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化406】
【1153】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.43 - 3.58 (m, 5 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 2 H)。
【1154】
実施例１１１
１－メチル－４－［３－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、立体異性体の混合物
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４３４μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－メチル－２－（３－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１０５ｍｇ（４３４μｍｏｌ、中間体５３）及びトリエチルアミン１２０μＬ（８７０μｍｏｌ）を、２－プロパノール３．０ｍＬ中、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル（１：１）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物９０ｍｇ（純度９９％、収率５０％）を得た。
１－メチル－４－［３－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、立体異性体の混合物
【化407】
【1155】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.90 (m, 3 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 4 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.53 - 3.70 (m, 4 H), 3.78 - 4.02 (m, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 3 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H)。
【1156】
実施例１１２
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５００ｍｇ（実施例４１、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）７５．１ｍｇ（３３５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム３９５ｍｇ（６．６９ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍＬ中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物３６０ｍｇ（純度９９％、収率６８％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化408】
【1157】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.97 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 2 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.24 - 7.37 (m, 3 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H)。
【1158】
実施例１１３
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３９５ｍｇ（実施例１２、９８６μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１０．８ｍｇ（６７０μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム５８２ｍｇ（９．８６ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍＬ中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール０－３％）によって精製して、標題化合物１５５ｍｇ（純度９５％、収率３６％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化409】
【1159】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 3 H), 2.18 - 2.29 (m, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 3 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 8.10 (dd, 1 H)。
【1160】
実施例１１４
１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２９１μｍｏｌ、実施例５７）及びトルエン１０ｍＬの混合物に、塩化ロジウム－トリフェニルホスフィン（１：３）６８ｍｇ（７２．８μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１７２ｍｇ（２．９１μｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で６時間攪拌した。溶液を冷却して室温とし、セライト層で濾過した。その層をＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（１５－６５％アセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液緩衝液）によって精製して、標題化合物７２ｍｇ（収率６３％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化410】
【1161】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ [ppm]: 1.82-2.04 (m, 4H); 2.68-2.79 (m, 1H); 3.22 (t, 2H); 3.44 (d, 2H); 3.64 (s, 3H); 7.26 (t, 1H); 7.34-7.44 (m, 3H); 7.50 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.64-7.74 (m, 2H); 8.03 (d, 1H)。
【1162】
実施例１１５
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－７－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－７－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５８ｍｇ（実施例９７、１２２μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）６．８２ｍｇ（３０．４μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム７１．８ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍＬ中、８０℃で７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物３５ｍｇ（純度９０％、収率５８％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－７－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化411】
【1163】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.96 (m, 4 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.38 (br d, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.37 - 4.48 (m, 1 H), 4.70 - 4.74 (m, 2 H), 4.99 (dd, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 3 H), 7.67 (br d, 1 H), 7.98 (d, 1 H)。
【1164】
実施例１１６
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（実施例３６、９８．２μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）５．５１ｍｇ（２４．６μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム５８ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍＬ中、８０℃で７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１７ｍｇ（純度９５％、収率３３％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化412】
【1165】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 4 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 3.22 (br t, 2 H), 3.34 - 3.47 (m, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.96 (t, 2 H), 7.39 - 7.55 (m, 3 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.97 - 8.00 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H)。
【1166】
実施例１１７
（ｒａｃ）－１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１０８ｍｇ（０．４９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン１４０ｍｇ（中間体５５、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．１４ｍＬ（１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（３．３ｍＬ）中溶液を、９０℃で４．５時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）及びＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物５１ｍｇを得た（収率２４％）。
（ｒａｃ）－１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化413】
【1167】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, 6 H), 1.75 - 2.11 (m, 6 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 4 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
【1168】
標題化合物（４８ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー１（１５ｍｇ、実施例１１８参照）及びエナンチオマー２（１２ｍｇ、実施例１１９参照）を得た。
【1169】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1170】
分析キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン＋０．１％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：６０℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン＋０．１％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：６０℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1171】
実施例１１８
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１１７を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については実施例１１７を参照）により、標題化合物１５ｍｇ（純度９５％、収率７％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
【化414】
【1172】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については実施例１１７を参照）：Ｒｔ＝２．４４分。
【1173】
旋光度：［α］Ｄ＝＋２６７°（ｃ＝６ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1174】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, 6 H), 1.75 - 2.11 (m, 6 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 4 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
【1175】
実施例１１９
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１１７を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については実施例１１７を参照）により、標題化合物１２ｍｇ（純度９５％、収率６％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アゼパン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
【化415】
【1176】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については実施例１１７を参照）：Ｒｔ＝３．２２分。
【1177】
旋光度：［α］Ｄ＝－２４８°（ｃ＝５ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1178】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, 6 H), 1.75 - 2.11 (m, 6 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 4 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
【1179】
実施例１２０
（ｒａｃ）－４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３１２ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、２－（アゼパン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール３７０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ、中間体５６）及びトリエチルアミン３８０μＬ（２．７ｍｍｏｌ）を２－プロパノール１８ｍＬ中、９０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物４５０ｍｇ（純度９５％、収率７９％）を得た。
（ｒａｃ）－４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化416】
【1180】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.19 (m, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 2 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 3 H), 7.58 (d, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H), 7.97 (dd, 1 H)。
【1181】
実施例１２１
（ｒａｃ）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝アゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１８３ｍｇ（７９６μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝アゼパン２８４ｍｇ（中間体５８、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２２０μＬ（１．６ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール８ｍＬ中、９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１８０ｍｇ（純度９５％、収率５２％）を得た。
（ｒａｃ）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－｛４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝アゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化417】
【1182】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (d, 6 H), 1.72 - 2.10 (m, 6 H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 8.03 (dd, 1 H)。
【1183】
実施例１２２
（ｒａｃ）－４－［４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２５０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－（４－メトキシフェニル）アゼパン２８２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ、中間体６２）及びトリエチルアミン３２０μＬ（２．３ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール７．５ｍＬ中、９０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１％）及びＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３１５ｍｇ（純度９５％、収率６８％）を得た。
（ｒａｃ）－４－［４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化418】
【1184】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 2.12 (m, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 5 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
【1185】
標題化合物（３１５ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによってエナンチオマー分離して、エナンチオマー１（６８ｍｇ、実施例１２４参照）及びエナンチオマー２（６４ｍｇ、実施例１２３参照）を得た。
【1186】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1187】
分析キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン＋０．１％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：６０℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μ １００×４．６；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン＋０．１％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：６０℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1188】
実施例１２３
４－［４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１２２を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については、実施例１２２を参照）により、標題化合物６４ｍｇ（純度９５％、収率１４％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
【化419】
【1189】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例１２２を参照）：Ｒｔ＝３．２６分。
【1190】
比旋光度：－２５５．９°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1191】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 2.12 (m, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 5 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
【1192】
実施例１２４
４－［４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１２２を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については、実施例１２２を参照）により、標題化合物６８ｍｇ（純度９５％、収率１５％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
【化420】
【1193】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例１２２を参照）：Ｒｔ＝２．７８分。
【1194】
比旋光度：＋３１９．４°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1195】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 2.12 (m, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 5 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
【1196】
実施例１２５
（ｒａｃ）－４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼパン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（３１９μｍｏｌ、中間体２１）、２－（アゼパン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８７．２ｍｇ（３８３μｍｏｌ、中間体５６）及びトリエチルアミン８９μＬ（６４０μｍｏｌ）を、２－プロパノール３．２ｍＬ中、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物６７ｍｇ（純度９５％、収率４２％）を得た。
（ｒａｃ）－４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼパン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化421】
【1197】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 - 2.17 (m, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H)。
【1198】
標題化合物（６７ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー１（１６ｍｇ、実施例１２７参照）及びエナンチオマー２（１６ｍｇ、実施例１２６参照）を得た。
【1199】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ－５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ。
装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ－５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ。
【1200】
分析キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ３μ １００×４，６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；勾配：７分で２０－５０％Ｂ；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ３μ １００×４，６ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；勾配：７分で２０－５０％Ｂ；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ。
【1201】
実施例１２６
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼパン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１２５を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については、実施例１２５を参照）により、標題化合物１６ｍｇ（純度９５％、収率１０％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼパン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
【化422】
【1202】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例１２５を参照）：Ｒｔ＝４．８３分。
【1203】
比旋光度：＋７９．７°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1204】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 - 2.17 (m, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H)。
【1205】
実施例１２７
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼパン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１２５を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については、実施例１２５を参照）により、標題化合物１６ｍｇ（純度９５％、収率１０％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼパン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
【化423】
【1206】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例１２５を参照）：Ｒｔ＝４．０９分。
【1207】
比旋光度：－９４．６°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1208】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 - 2.17 (m, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H)。
【1209】
実施例１２８
（ｒａｃ）－４－［４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４３６μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－（４－クロロフェニル）アゼパン１４０ｍｇ（５６７μｍｏｌ、中間体６５）及びトリエチルアミン１２０μＬ（８７０μｍｏｌ）を、２－プロパノール４．４ｍＬ中、９０℃で７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１２７ｍｇ（純度９５％、収率７１％）を得た。
（ｒａｃ）－４－［４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化424】
【1210】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 2.13 (m, 7 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.69 (br d, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H)。
【1211】
標題化合物（１２７ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー１（２５ｍｇ、実施例１３０参照）及びエナンチオマー２（２５ｍｇ、実施例１２９参照）を得た。
【1212】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ５μ ２５０×３０；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ５μ ２５０×３０；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1213】
分析キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ３μ １００×４．６；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン＋０．１％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ３μ １００×４．６；溶離液Ａ：２－メトキシ－２－メチルプロパン＋０．１％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1214】
実施例１２９
４－［４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１２８を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については、を参照実施例１２８）により、標題化合物２５ｍｇ（純度９５％、収率１４％）を得た。
４－［４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
【化425】
【1215】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例１２８を参照）：Ｒｔ＝５．７４分。
【1216】
比旋光度：－２６０．７°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1217】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 2.13 (m, 7 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.69 (br d, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H)。
【1218】
実施例１３０
４－［４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１２８を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については、実施例１２８を参照）により、標題化合物２５ｍｇ（純度９５％、収率１４％）を得た。
４－［４－（４－クロロフェニル）アゼパン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
【化426】
【1219】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例１２８を参照）：Ｒｔ＝２．６７分。
【1220】
比旋光度：＋２２７．６°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1221】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 2.13 (m, 7 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.69 (br d, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H)。
【1222】
実施例１３１
（ｒａｃ）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４５７μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、４－フェニルアゼパン１４５ｍｇ（６８６μｍｏｌ、ＣＡＳ７３２５２－０１－４）及びトリエチルアミン１３０μＬ（９１０μｍｏｌ）を、２－プロパノール３．０ｍＬ中、９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１０８ｍｇ（純度９５％、収率６３％）を得た。
（ｒａｃ）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化427】
【1223】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.15 (m, 7 H), 2.92 (tt, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 5 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H)。
【1224】
実施例１３２
（ｒａｃ）－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８１７ｍｇ（中間体２１、２．７５ｍｍｏｌ）、４－フェニルアゼパン７２７ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７３２５２－０１－４）及びトリエチルアミン７７０μＬ（５．５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール１８．０ｍＬ中、９０℃で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタノールで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物４１０ｍｇ（純度９５％、収率３２％）を得た。
（ｒａｃ）－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化428】
【1225】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (br d, 7 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.65 - 3.77 (m, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 4 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H)。
【1226】
実施例１３３
（ｒａｃ）－１－メチル－７－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－［４－（４－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２４ｍｇ（２８５μｍｏｌ、実施例１３２）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）６．４ｍｇ（５．７μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び２，６－ジメチルピリジン１９９μＬ（１．７ｍｍｏｌ）を反応バイアル中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド２．５ｍＬ及びトリフルオロトルエン６．５ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）０．３ｍｇ（１．４μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン０．４ｍｇ（１．４μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン１．９ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することでＮｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に３－ブロモオキセタン５０μＬ（５７０μｍｏｌ、ＣＡＳ３９２６７－７９－３）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン８８μＬ（２８５μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって２０時間照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）。標題化合物５ｍｇ（純度９５％、収率５％）を得た。
（ｒａｃ）－１－メチル－７－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化429】
【1227】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.14 (m, 5 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.64 - 3.77 (m, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.71 (br d, 2 H), 4.99 (dd, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 5 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H)。
【1228】
実施例１３４
（ｒａｃ）－１－メチル－７－（モルホリン－４－イル）－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルアゼパン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２１８μｍｏｌ、実施例１３２）の１，４－ジオキサン（６４０μＬ）中の攪拌溶液に、モルホリン２２．８ｍｇ（２６１μｍｏｌ、ＣＡＳ１１０－９１－８）、炭酸セシウム１４２ｍｇ（４３５μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）１７．１ｍｇ（２１．８μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）を加えた。混合物を１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物４１ｍｇ（純度９５％、収率４０％）を得た。
（ｒａｃ）－１－メチル－７－（モルホリン－４－イル）－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化430】
【1229】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 2.12 (m, 6 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 4 H), 3.54 (s, 3 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 4 H), 3.81 - 3.94 (m, 2 H), 6.65 - 6.74 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 4 H), 7.83 (d, 1 H)。
【1230】
実施例１３５
（ｒａｃ）－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルアゼパン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（４３５μｍｏｌ、実施例１３２）、ピロリジン－２－オン７４．１ｍｇ（８７１μｍｏｌ、ＣＡＳ６１６－４５－５）、炭酸カリウム１３２ｍｇ（９５８μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１６．６ｍｇ（８７．１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン１５４ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬ中で攪拌し、混合物を１１０℃で１１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１３５ｍｇ（純度９５％、収率６７％）を得た。
（ｒａｃ）－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化431】
【1231】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 2.16 (m, 8 H), 2.59 (t, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 3.91-4.01 (m, 4 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 4 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H)。
【1232】
実施例１３６
（ｒａｃ）－７－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルアゼパン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル９０ｍｇ（１９６μｍｏｌ、実施例３２）の１，４－ジオキサン（５７０μＬ）に、１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン３１．８ｍｇ（２３５μｍｏｌ、ＣＡＳ３９０９３－９３－１）、炭酸セシウム１２８ｍｇ（３９２μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）１５．４ｍｇ（１９．６μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）を加えた。混合物を１１０℃で８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１％）によって精製して、標題化合物１０ｍｇ（純度９５％、収率１０％）を得た。
（ｒａｃ）－７－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化432】
【1233】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 2.08 (m, 6 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.19 (br s, 4 H), 3.55 - 3.69 (m, 5 H), 3.81 - 3.93 (m, 2 H), 4.05 (br s, 4 H), 6.79 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 4 H), 7.85 (d, 1 H)。
【1234】
実施例１３７
（ｒａｃ）－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルアゼパン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５０ｍｇ（３４４μｍｏｌ、実施例１３２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１９．３ｍｇ（８５．９μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１０２ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍＬ中、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物８０ｍｇ（純度９５％、収率４９％）を得た。
（ｒａｃ）－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化433】
【1235】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 2.03 (m, 6 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.27 - 3.49 (m, 4 H, 部分的に水のシグナルの下), 3.59 (s, 3 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H)。
【1236】
標題化合物（８０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー１（３５ｍｇ、実施例１３８参照）及びエナンチオマー２（３６ｍｇ、実施例１３９参照）を得た。
【1237】
分取キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ－５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００。
装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ－５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００。
【1238】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／エタノール９０：１０；流量６０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ。
【1239】
分析キラルＨＰＬＣ法：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ３μ １００×４，６ｍｍ；溶離液：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン／エタノール８５：１５；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ３μ １００×４，６ｍｍ；溶離液：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン／エタノール８５：１５；流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ。
【1240】
実施例１３８
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１３７を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については、実施例１３７を参照）により、標題化合物３５ｍｇ（純度９９％、収率２２％）を得た。
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化434】
【1241】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例１３７を参照）：Ｒｔ＝３．３９分。
【1242】
比旋光度：－１２６．１°（ｃ＝２．５ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【1243】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 2.03 (m, 6 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.27 - 3.49 (m, 4 H, 部分的に水のシグナルの下), 3.59 (s, 3 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H)。
【1244】
実施例１３９
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
ラセミ標題化合物の製造については、実施例１３７を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離（方法については、実施例１３７を参照）により、標題化合物３６ｍｇ（純度９９％、収率２３％）を得た。
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－４－［４－フェニルアゼパン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化435】
【1245】
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例１３７を参照）：Ｒｔ＝５．９３分。
【1246】
比旋光度：１３７．０°（ｃ＝２．２ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【1247】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 2.03 (m, 6 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 3.27 - 3.49 (m, 4 H, 部分的に水のシグナルの下), 3.59 (s, 3 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H)。
【1248】
実施例１４０
４－［４－エチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｇ（４５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、２－（４－エチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール１１２ｇ（４５７ｍｍｏｌ、中間体６６）及びトリエチルアミン１３０ｍＬ（９１０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール３ｍＬ中、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１１０ｇ（純度９９％、収率５６％）を得た。
４－［４－エチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化436】
【1249】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 (t, 3 H), 1.87 (q, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 3.42 (br t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.74 (br d, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 7.88 (dd, 1 H)。
【1250】
実施例１４１
７－ブロモ－４－［４－エチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（６７２μｍｏｌ、中間体２１）、２－（４－エチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール１６４ｍｇ（６７２ｍｍｏｌ、中間体６６）及びトリエチルアミン１９０μＬ（１．３ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール５．０ｍＬ中、９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１０５ｇ（純度９９％、収率３１％）を得た。
７－ブロモ－４－［４－エチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化437】
【1251】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 (t, 3 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.97 - 2.08 (m, 2 H), 2.51 - 2.58 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 3 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 2 H)。
【1252】
実施例１４２
４－［４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－（６－メトキシ－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２５ｍｇ（６３．８μｍｏｌ、中間体７０）をメタノール３ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素２．５ｍｇ（１０％、２３．５μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で７時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し（水で前洗浄したセライト層）、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（純度９５％、収率８４％）を得た。
４－［４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化438】
【1253】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.05 (m, 4 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.80 - 3.86 (m, 5 H), 6.81 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.75 (dt, 2 H), 7.94 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H)。
【1254】
実施例１４３
１－メチル－４－［４－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１－メチル－４－（６－メチル－３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３０ｍｇ（８０．０μｍｏｌ、中間体７３）をメタノール３ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素３．０ｍｇ（１０％、２８．２μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で８時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し（水で前洗浄したセライト層）、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（純度９５％、収率６６％）を得た。
１－メチル－４－［４－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化439】
【1255】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.07 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.57 - 3.61 (m, 3 H), 3.82 (br s, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.93 - 7.97 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H)。
【1256】
実施例１４４
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－（３′，６′－ジヒドロ［３，４′－ビピリジン］－１′（２′Ｈ）－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５５ｍｇ（１３７μｍｏｌ、中間体７６）をメタノール４ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素５．５ｍｇ（１０％、５１．７μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で８時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し（水で前洗浄したセライト層）、フィルターケーキを少量のメタノールで３回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物３４ｍｇ（純度９５％、収率６９％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化440】
【1257】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.10 (m, 4 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.47 - 3.63 (m, 6 H), 3.85 (br d, 2 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.81 (dt, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H)。
【1258】
実施例１４５
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸５０ｍｇ（１１９μｍｏｌ、中間体８０）をジクロロメタン１．０ｍＬに溶かし、メタンアミン１２０μＬ（２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、２４０μｍｏｌ、ＣＡＳ７４－８９－５）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン８３μＬ（４８０μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ ６６．６ｍｇ（１４３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－アセトニトリル１５－５５％）によって精製して、標題化合物４．９ｍｇ（純度９５％、収率９％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化441】
【1259】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.27 (m, 2 H) 2.75 (d, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.34 - 3.43 (m, 3 H) 3.56 - 3.63 (m, 3 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 2 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.91 - 8.03 (m, 2 H) 8.06 - 8.13 (m, 1 H) 8.14 - 8.25 (m, 1 H)。
【1260】
LC-MS (方法3): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
【1261】
実施例１４６
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン１００ｍｇ（２２０μｍｏｌ、中間体７８）をＮ－メチルメタンアミン５．０ｍＬ（２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、９．９ｍｍｏｌ）に懸濁させ、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライド－ジクロロメタン錯体１８ｍｇ（２２．０μｍｏｌ、ＣＡＳ９５４６４－０５－４）及びトリエチルアミン（ａｍｉｅ）６１μＬ（４４０μｍｏｌ）を加え、混合物を（１５バール）一酸化炭素雰囲気下に１００℃で２２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温及び大気圧とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物１５．１ｍｇ（純度９５％、収率１５％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化442】
【1262】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.08 (m, 1 H) 2.15 - 2.29 (m, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 2.99 (s, 4 H) 3.09 - 3.20 (m, 2 H) 3.48 (br d, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 - 7.70 (m, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 2 H) 8.07 - 8.13 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+。
【1263】
実施例１４７
１－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（５４９μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール２．６ｍＬに溶かし、１－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール１４２ｍｇ（６５９μｍｏｌ、ＣＡＳ１８０１６０－８６－５）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２９０μＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、得られた固体を濾去し、真空乾燥して、標題化合物１９７ｍｇ（純度９６％、収率８７％）を得た。
１－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化443】
【1264】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.27 (m, 3 H) 2.06 - 2.24 (m, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.53 - 3.72 (m, 5 H) 3.79 - 3.95 (m, 5 H) 7.12 - 7.28 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.64 (m, 3 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.84 - 7.97 (m, 1 H)。
【1265】
実施例１４８
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（３－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（５４９μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール２．６ｍＬに溶かし、４－（３－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン２４６ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９２８３７－０３－０）を加え、混合物をマイクロ波装置において１００℃で４５分間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、得られた固体を濾去し、真空乾燥して、標題化合物１４２ｍｇ（純度９８％、収率６７％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（３－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化444】
【1266】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (t, 3 H) 1.62 - 1.79 (m, 2 H) 1.97 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 3.45 (ddt, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 5 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.81 - 7.90 (m, 1 H)。
【1267】
実施例１４９
１－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５０ｍｇ（６８６μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール４．５ｍＬに溶かし、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン１３６ｍｇ（８２３μｍｏｌ、ＣＡＳ６４０２７０－０１－５）及びトリエチルアミン１９０μＬ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルを加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを洗浄し、真空乾燥して、標題化合物８０ｍｇ（純度９５％、収率３２％）を得た。
１－メチル－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化445】
【1268】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.77 - 3.86 (m, 5 H), 6.17 (d, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.89 (dd, 1 H)。
【1269】
実施例１５０
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（９１５μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール６．０ｍＬに溶かし、２－（ピペリジン－４－イル）ピラジン１７９ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７３６１３４－７４－０）及びトリエチルアミン２５０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１８１ｍｇ（純度９５％、収率５４％）を得た。
１－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化446】
【1270】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.17 (m, 4 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 5 H), 3.87 (br d, 2 H), 7.36 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 8.72 (d, 1 H)。
【1271】
実施例１５１
４－［４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４５７μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール２．２ｍＬに溶かし、４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－オール１１６ｍｇ（５４９μｍｏｌ、ＣＡＳ３９５１２－４９－７）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２４０μＬ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、得られた固体を濾去し、真空乾燥して、標題化合物１１７ｍｇ（純度９８％、収率６４％）を得た。
４－［４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化447】
【1272】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (br d, 2 H) 2.19 - 2.36 (m, 2 H) 3.53 - 3.70 (m, 5 H) 3.77 - 3.90 (m, 2 H) 5.39 (s, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 3 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 1 H)。
【1273】
実施例１５２
４－｛４－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４５７μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール２．０ｍＬに溶かし、４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－オール塩酸塩（１：１）１５５ｍｇ（５４９μｍｏｌ、ＣＡＳ２２４９－２８－７）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２４０μＬ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、得られた固体を濾去し、エタノールで洗浄し、１００℃で真空乾燥させて、標題化合物１７３ｍｇ（純度９５％、収率８４％）を得た。
４－｛４－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化448】
【1274】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 3.54 - 3.70 (m, 5 H) 3.78 - 3.90 (m, 2 H) 5.53 (s, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 1 H) 7.54 - 7.68 (m, 3 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.86 - 8.06 (m, 3 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+。
【1275】
実施例１５３
８－フルオロ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－８－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４２３μｍｏｌ、中間体８３）、４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン１０５ｍｇ（５４９μｍｏｌ、ＣＡＳ６７２５９－６２－５）及びトリエチルアミン１２０μＬ（８５０μｍｏｌ）の２－プロパノール（２．８ｍＬ）中溶液を９０℃で３．５時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物８０ｍｇ（純度９５％、収率４６％）を得た。
８－フルオロ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化449】
【1276】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.01 (m, 4 H), 2.76 - 2.90 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 3.67 - 3.75 (m, 6 H), 3.76 - 3.86 (m, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.75 (d, 1 H)。
【1277】
実施例１５４
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－８－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４２３μｍｏｌ、中間体８３）、２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール１２０ｍｇ（５４９μｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－７３－７）及びトリエチルアミン１２０μＬ（８５０μｍｏｌ）の２－プロパノール（２．８ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１２２ｍｇ（純度９５％、収率６６％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化450】
【1278】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 3.50 - 3.66 (m, 3 H), 3.71 (d, 3 H), 3.80 - 3.90 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.62 (ddd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H)。
【1279】
表７：表７の下記の実施例を、指定の出発材料から、実施例１５３の手順に従って製造した。
【1280】
【表6】
【1281】
実施例１６３
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，８－ジカルボニトリル
８－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（１０２μｍｏｌ、実施例１５８）、パラジウム（１－フェニルアリル）クロライド二量体２．６ｍｇ（５．１μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１３１－４４－１）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２．８ｍｇ（５．１μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１５０－４６－８）、シアン化亜鉛１４．３ｍｇ（１２２μｍｏｌ、ＣＡＳ５５７－２１－１）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３５μＬ（２００μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中溶液にアルゴンを流し、８０℃で１４時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μｍ １５０×５０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）；勾配：０．００－０．５０分。５６％Ｂ、０．５１－８．５０分。５６－８６％Ｂ）によって精製して、標題化合物１４．５ｍｇ（純度９９％、収率３２％）を得た。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，８－ジカルボニトリル
【化451】
【1282】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.55 (m, 3 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 3.44 - 3.59 (m, 2 H), 3.71 (br d, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 7.15 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 8.17 (br t, 2 H)。
【1283】
実施例１６４
８－（メタンスルホニル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（１９３μｍｏｌ、実施例１５８）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中溶液をアルゴンで脱気した。その混合物に、メタンスルフィン酸ナトリウム３１．２ｍｇ（２９０μｍｏｌ、ＣＡＳ２０２７７－６９－４）、（１Ｓ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン７９μＬ（９．５μｍｏｌ、ＣＡＳ１１２１－２２－８）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）－ベンゼン（２：２：１）９．７ｍｇ（１９．３μｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で終夜攪拌した。混合物を濾過し、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；移動相：水（０．２体積％アンモニア水３２％）／アセトニトリル）によって精製して、標題化合物１０ｍｇ（純度９５％、収率１１％）を得た。
８－（メタンスルホニル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化452】
【1284】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 2.00 - 2.13 (m, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.48 - 3.58 (m+s, 5 H), 3.58 - 3.64 (m, 3 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 8.40 (dd, 1 H)。
【1285】
実施例１６５
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ、中間体９２）、２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１７５ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－０３－３）及びトリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６．２ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１３５ｍｇ（純度９５％、収率５３％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化453】
【1286】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.53 - 3.66 (m, 5 H), 3.79 - 3.88 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H)。
【1287】
実施例１６６
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ、中間体９２）、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１６７ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）及びトリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６．２ｍＬ）中溶液を９０℃で３時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１８５ｍｇ（純度９５％、収率７０％）を得た。
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化454】
【1288】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.20 (m, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 3.53 - 3.65 (m+s, 5 H), 3.78 - 3.88 (m, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H)。
【1289】
実施例１６７
６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１．３０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ、中間体９５）を２－プロパノール２５ｍＬに溶かし、４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン１ｇ（５．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７２５９－６２－５）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、得られた固体を濾去し、真空乾燥して、標題化合物１．８２ｇ（純度９５％、収率８７％）を得た。
６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化455】
【1290】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 2.00 (m, 4 H) 2.78 - 2.92 (m, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.48 - 7.61 (m, 1 H) 7.84 - 8.02 (m, 2 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+。
【1291】
表８：表８の下記の実施例を、指定の出発材料から、表中に記載の手順に従って製造した。
【1292】
【表7】
【1293】
実施例１７２
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例１６７）の脱気ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，４，４，５，５－ペンタメチル－１，３，２－ジオキサボロラン３７．７ｍｇ（２６５μｍｏｌ、ＣＡＳ９４２４２－８５－０）、リン酸カリウム８００μＬ（０．５０Ｍ水溶液、４００μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）２６．１ｍｇ（３３．２μｍｏｌ、ＣＡＳ９４２４２‐８５‐０）を加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌した。その後、水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物２６，４ｍｇ（純度９５％、収率２９％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化456】
【1294】
LC-MS (方法1): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 1.99 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.83 (dt, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 1.99 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.83 (dt, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H)。
【1295】
実施例１７３
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例１６７）に、シアン化銅（Ｉ）９９．０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製した。純度の低い生成物をエタノールから結晶化させた。沈殿を濾取し、真空乾燥して、標題化合物５．７ｍｇ（純度９０％、収率５％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
【化457】
【1296】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 2.03 (m, 4 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.86 (br d, 2 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.28 (d, 2 H) 7.69 - 7.76 (m, 1 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+。
【1297】
表９：表９の下記の実施例を、指定の出発材料から、表中に記載の手順に従って製造した。
【1298】
【表8】
【1299】
実施例１７７
６－シクロプロピル－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例１６７）の脱気ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン７４．３ｍｇ（４４２μｍｏｌ、ＣＡＳ１２６６８９－０１－８）、リン酸カリウム１．１ｍＬ（０．５０Ｍ水溶液、５５０μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）２６．１ｍｇ（３３．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌した。その後、水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物３８．９ｍｇ（純度９５％、収率４０％）を得た。
６－シクロプロピル－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化458】
【1300】
LC-MS (方法1): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.74 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.83 - 2.01 (m, 4 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.77 - 2.92 (m, 1 H) 3.46 - 3.58 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.74 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.83 - 2.01 (m, 4 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.77 - 2.92 (m, 1 H) 3.46 - 3.58 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H)。
【1301】
実施例１７８
６－（メタンスルホニル）－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例１６７）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液をアルゴンで脱気した。その混合物に、メタンスルフィン酸ナトリウム３３．９ｍｇ（３３２μｍｏｌ、ＣＡＳ２０２７７－６９－４）、（１Ｓ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン１１μＬ（９１μｍｏｌ、ＣＡＳ１１２１－２２－８）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）－ベンゼン（２：２：１）４．２ｍｇ（２２．１μｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で終夜攪拌した。混合物を濾過し、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物３６ｍｇ（純度９５％、収率３４％）を得た。
６－（メタンスルホニル）－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化459】
【1302】
LC-MS (方法1): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 - 2.03 (m, 4 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.52 - 3.64 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 6.90 - 6.95 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 - 2.03 (m, 4 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.52 - 3.64 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 6.90 - 6.95 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H)。
【1303】
実施例１７９
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例１６７）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート４．９６ｍｇ（４．４２μｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン６８μＬ（２２０μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム１４１ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロトルエン４．０ｍＬに懸濁させた。別のバイアル中、塩化ニッケル（ＩＩ）・ジメトキシエタン付加物２４０μｇ（１．１μｍｏｌ）及び４，４′ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′ビピリジン３００μｇ（１．１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド２．０ｍＬに溶かし、５分間攪拌した。触媒溶液を、密閉した反応バイアルに注射器で注入し、溶液にアルゴンをさらに５分間吹き込んだ。次に、３－ブロモオキセタン８３μＬ（９９０μｍｏｌ、ＣＡＳ３９２６７－７９－３）を加えた。次に、マイクロ波バイアルを、水浴に入れて温度を３５℃以下に維持しながら、２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムライト（各４０Ｗ、距離４ｃｍ）によって２０時間照射を行った。反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；移動相：水（０．２体積％アンモニア水３２％）／アセトニトリル）－勾配）によって精製して、標題化合物４４．１ｍｇ（純度９５％、収率４４％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－６－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化460】
【1304】
LC-MS (方法1): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.01 (m, 4 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.48 - 3.62 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.86 (br d, 2 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H) 4.61 (t, 2 H) 5.01 (dd, 2 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.53 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 - 7.94 (m, 2 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.01 (m, 4 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.48 - 3.62 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.86 (br d, 2 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H) 4.61 (t, 2 H) 5.01 (dd, 2 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.53 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 - 7.94 (m, 2 H)。
【1305】
実施例１８０
６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例１６７）の脱気ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン５５．７ｍｇ（２６５μｍｏｌ、ＣＡＳ２８７９４４－１６－５）、リン酸カリウム８００μＬ（０．５０Ｍ水溶液、４００μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）２６．１ｍｇ（３３．２μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ジクロロメタン／エタノール；９５：５）によって精製して、標題化合物１４ｍｇ（純度９５％、収率１４％）を得た。
６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化461】
【1306】
LC-MS (方法1): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 2.03 (m, 4 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.48 - 3.62 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.82 - 3.92 (m, 4 H) 4.21 - 4.31 (m, 2 H) 6.36 - 6.47 (m, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 2.03 (m, 4 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.48 - 3.62 (m, 5 H) 3.74 (s, 3 H) 3.82 - 3.92 (m, 4 H) 4.21 - 4.31 (m, 2 H) 6.36 - 6.47 (m, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H)。
【1307】
実施例１８１
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２１μｍｏｌ、実施例１６７）の脱気ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、フェニルボロン酸３２．３ｍｇ（２６５μｍｏｌ；ＣＡＳ９８－８０－６）、リン酸カリウム８００μＬ（０．５０Ｍ水溶液、４００μｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）２６．１ｍｇ（３３．２μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）を加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌した。その後、水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル；４：６）によって精製して、標題化合物４２ｍｇ（純度９５％、収率４１％）を得た。
４－［４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化462】
【1308】
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
LC-MS (方法1): Rt = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.04 (m, 4 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 5 H) 3.73 (s, 3 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 8.03 - 8.12 (m, 2 H)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.04 (m, 4 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 5 H) 3.73 (s, 3 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 8.03 - 8.12 (m, 2 H)。
【1309】
実施例１８２
６－（メタンスルホニル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（１９３μｍｏｌ、実施例１７１）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中溶液をアルゴンで脱気した。その混合物に、メタンスルフィン酸ナトリウム３１．２ｍｇ（２９０μｍｏｌ、ＣＡＳ２０２７７－６９－４）、（１Ｓ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン７９μＬ（９．５μｍｏｌ、ＣＡＳ１１２１－２２－８）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）－ベンゼン（２：２：１）９．７ｍｇ（１９．３μｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で終夜攪拌した。混合物を濾過し、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３０ｍｇ（純度９８％、収率３１％）を得た。
６－（メタンスルホニル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化463】
【1310】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.51 - 3.64 (m+s, 5 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 8.29 (d, 1 H)。
【1311】
実施例１８３
４－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、中間体９２）、６－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１４６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ、中間体７）及びトリエチルアミン０．１４ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４．９ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物５８ｍｇ（純度９５％、収率２６％）を得た。
４－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化464】
【1312】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.28 - 2.37 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.53 - 3.65 (m+s, 5 H), 3.83 (br d, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H)。
【1313】
表１０：表１０の下記の実施例を、指定の出発材料から、実施例１８３に記載の手順に従って製造した。
【1314】
【表9】
【1315】
実施例１９０
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、中間体９９）、６－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１０４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９５１９２１－１５－６）及びトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（５．７ｍＬ）中溶液を９０℃で５時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物７２ｍｇ（純度９５％、収率４０％）を得た。
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化465】
【1316】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m+s, 5 H), 3.78 - 3.89 (m+s, 5 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H)。
【1317】
実施例１９１
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、中間体９９）、６－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１１１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、中間体９５）及びトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（５．７ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１２ｍｇ（純度９５％、収率６％）を得た。
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化466】
【1318】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 2 H), 3.53 - 3.59 (m, 3 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H)。
【1319】
実施例１９２
６－クロロ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４，６－ジクロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル９０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、中間体１００）、６－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール９８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、中間体９５）及びトリエチルアミン０．１ｍＬ（０．７ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（５ｍＬ）中溶液を９０℃で３時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＤＭＳＯ中で攪拌し、２４時間後に沈殿が現れ、それを濾取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物６０ｍｇ（純度９５％、収率３６％）を得た。
６－クロロ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化467】
【1320】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (s, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.52 - 3.64 (m, 2 H), 3.81 - 3.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H)。
【1321】
実施例１９３
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（実施例１６５、１７９μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇ（４５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１１７．２ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３８ｍｇ（純度９５％、収率４８％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化468】
【1322】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 2.20 - 2.29 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.11 - 3.29 (m, 3 H), 3.36 - 3.44 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.66 - 7.77 (m, 4 H)。
【1323】
実施例１９４
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル９０ｍｇ（実施例１６６、２０７μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１．６ｍｇ（５２μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１２２．４ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール１１ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１００ｍｇ（純度９５％）を得た。
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化469】
【1324】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.14 - 3.26 (m, 3 H), 3.35 - 3.35 (m, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.52 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.68 (s, 2 H)。
【1325】
実施例１９５
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７０ｍｇ（実施例２１４、１６１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）９ｍｇ（４０μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム９５ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール８．９ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４２ｍｇ（純度９５％、収率５７％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化470】
【1326】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 3 H), 2.02 (br d, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 7.34 - 7.48 (m, 5 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 2 H)。
【1327】
実施例１９６
１，６－ジメチル－４－［４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１，６－ジメチル－４－［４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１７０ｍｇ（実施例１８４、３９２μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）２２ｍｇ（９８μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム２３２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を、エタノール２２ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物７５ｍｇ（純度９５％、収率４２％）を得た。
１，６－ジメチル－４－［４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化471】
【1328】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.13 (m, 2 H), 2.23 (br dd, 2 H), 2.40 - 2.43 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.15 - 3.24 (m, 3 H), 3.38 (br d, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 3 H), 7.51 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.68 (s, 2 H)。
【1329】
実施例１９７
１，６－ジメチル－４－［４－メチル－４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１，６－ジメチル－４－［４－メチル－４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１７０ｍｇ（実施例１８８、３７９μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）２１ｍｇ（９５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム２２４ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）を、エタノール２１ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１３０ｍｇ（純度９５％、収率７３％）を得た。
１，６－ジメチル－４－［４－メチル－４－（６－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化472】
【1330】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 3 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m+2s, 8 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。
【1331】
実施例１９８
１，６－ジメチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１，６－ジメチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１４０ｍｇ（実施例１８７、３１２μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１７．５ｍｇ（７８μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１８４ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）を、エタノール１７ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４５ｍｇ（純度９５％、収率３１％）を得た。
１，６－ジメチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化473】
【1332】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 3 H), 1.99 (br s, 2 H), 2.43 (m+s, 8 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。
【1333】
表１１：表１１の下記の実施例を、指定の出発材料から、表中に記載の手順に従って製造した。
【1334】
【表10】
【1335】
実施例２０６
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（５０７μｍｏｌ、中間体１０３）を２－プロパノール３．４ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２６０μＬ（１．５ｍｍｏｌ）及び２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１３０ｍｇ（６０９μｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－０３－３）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄して、標題化合物２０３ｍｇ（純度１００％、収率９９％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化474】
【1336】
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.23 (m, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 3 H) 3.37 - 3.53 (m, 2 H) 3.58 (s, 5 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 7.33 - 7.42 (m, 3 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 3 H) 7.70 - 7.78 (m, 3 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.23 (m, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 3 H) 3.37 - 3.53 (m, 2 H) 3.58 (s, 5 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 7.33 - 7.42 (m, 3 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 3 H) 7.70 - 7.78 (m, 3 H)。
【1337】
実施例２０７
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（１０２μｍｏｌ、実施例１７１）、パラジウム（１－フェニルアリル）クロライド二量体２．６ｍｇ（５．１μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１３１－４４－１）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２．８ｍｇ（５．１μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１５０－４６－８）、シアン化亜鉛１４．３ｍｇ（１２２μｍｏｌ、ＣＡＳ５５７－２１－１）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３５μＬ（２００μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中溶液にアルゴンを流し、８０℃で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を耐水フィルターによって濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物１８．２ｍｇ（純度９９％、収率４０％）を得た。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
【化475】
【1338】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.82 - 1.91 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.36 (br d, 2 H), 3.31 - 3.42 (m+s, 5 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H)。
【1339】
実施例２０８
６－シアノ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド３０ｍｇ（５９μｍｏｌ、実施例２０３）、パラジウム（１－フェニルアリル）クロライド二量体１．５ｍｇ（２．９μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１３１－４４－１）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１．６ｍｇ（２．９μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１５０－４６－８）、シアン化亜鉛８．３ｍｇ（７１μｍｏｌ、ＣＡＳ５５７－２１－１）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２１μＬ（１２０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中溶液にアルゴンを流し、８０℃で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を耐水フィルターによって濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物１３．５ｍｇ（純度９９％、収率５０％）を得た。
６－シアノ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化476】
【1340】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.48 (s, 3 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 2.43 - 2.46 (m, 3 H), 2.47 - 2.58 (m, 2 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 6.09 (br s, 1 H), 6.54 (br s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H)。
【1341】
実施例２０９
６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１６３μｍｏｌ、実施例１７１）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）３．７ｍｇ（３．３μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び２，６－ジメチルピリジン１１０μＬ（１ｍｍｏｌ）を反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン２ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１．８ｍｇ（８．１μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン２．２ｍｇ（８．１μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１ｍＬ）に溶かし、次に５分間攪拌することでＮｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に３－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロブタン８９μＬ（７３０μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０７２９－９１－９）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン５０μＬ（１６０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって２０時間照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１２ｍｇ（純度９５％、収率１４％）を得た。
６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化477】
【1342】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 5 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H)。
【1343】
実施例２１０
６－シクロプロピル－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（１０２μｍｏｌ、実施例１７１）、ジ－μ－ヨードビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）８．８ｍｇ（１０μｍｏｌ、ＣＡＳ１６６４４５－６２－１）及びトルエン１ｍＬ（アルゴンを予め流したもの）の溶液を反応容器に加え、その容器を密閉し、混合物を室温で１０分間攪拌した。シクロプロピル亜鉛ブロミド６１０μＬ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、３０５μｍｏｌ、ＣＡＳ１２６４０３－６８－７）を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をシリカ層で濾過し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で洗浄し、有機層を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物２９．８ｍｇ（純度１００％、収率６５％）を得た。
６－シクロプロピル－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化478】
【1344】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 0.69 - 0.74 (m, 2 H), 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.97 - 2.11 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 5 H), 3.68 - 3.76 (m, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H)。
【1345】
実施例２１１
６－（ブタン－２－イル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１６３μｍｏｌ、実施例１７１）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）３．７ｍｇ（３．３μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び２，６－ジメチルピリジン１１０μＬ（１ｍｍｏｌ）を反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン２ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１．８ｍｇ（８．１μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン２．２ｍｇ（８．１μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン１ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することで、Ｎｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に２－ブロモブタン８０μＬ（７３０μｍｏｌ、ＣＡＳ７８－７６－２）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン５０μＬ（１６０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプに６時間よって照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（純度９２％、収率２４％）を得た。
６－（ブタン－２－イル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化479】
【1346】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, 3 H), 1.24 (d, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.53 - 1.69 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.69 - 2.81 (m, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 5 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H)。
【1347】
実施例２１２
７－（メトキシメチル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６０ｍｇ（１２２μｍｏｌ、実施例１１０）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）２．７ｍｇ（２．４μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及びリン酸水素二カリウム５．７ｍｇ（３３μｍｏｌ）を反応バイアル中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド０．６ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）０．８ｍｇ（３．６μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン０．９ｍｇ（３．６μｍｏｌ）をジオキサン２．４ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することでＮｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次にカリウムトリフルオリド（メトキシメチル）ボレート３３ｍｇ（２２０μｍｏｌ、ＣＡＳ９１０２５１－１１－５）を加え．バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって１６時間照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）。標題化合物２０ｍｇ（純度９５％、収率３５％）を得た。
７－（メトキシメチル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化480】
【1348】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.43 - 3.59 (m+s, 5 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。
【1349】
実施例２１３
６－（メトキシメチル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６０ｍｇ（１２２μｍｏｌ、実施例１７１）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１：１：１）２．７ｍｇ（２．４μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び炭酸ナトリウム２６ｍｇ（２４４μｍｏｌ）を反応バイアル中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド０．６ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）０．８ｍｇ（３．６μｍｏｌ）及び４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン１ｍｇ（３．７μｍｏｌ）をジオキサン２．４ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することでＮｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次にカリウムトリフルオリド（メトキシメチル）ボレート３３ｍｇ（２２０μｍｏｌ、ＣＡＳ９１０２５１－１１－５）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって１６時間照射した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）。標題化合物３０ｍｇを得た（純度９５％、収率５１％）。
６－（メトキシメチル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化481】
【1350】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 1.99 - 2.11 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.46 - 3.59 (m+s, 5 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.78 (d, 1 H)。
【1351】
実施例２１４
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、中間体９２）、２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１２５ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、中間体１）及びトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４．１ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１１０ｍｇ（純度９５％、収率６２％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化482】
【1352】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (s, 3 H), 2.01 - 2.14 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.51 - 2.57 (m, 2 H), 3.46 - 3.58 (m+s, 5 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H)。
【1353】
実施例２１５
６－フルオロ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（３１７μｍｏｌ、中間体１０３）を２－プロパノール２．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１７０μＬ（９５０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８７．６ｍｇ（３８０μｍｏｌ、中間体５２）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄し、標題化合物１１６ｍｇ（純度１００％、収率８５％）を得た。
６－フルオロ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化483】
【1354】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.41 - 2.44 (m, 3 H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.71 (br d, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 1 H) 7.53 - 7.74 (m, 5 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 331.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 331.5 [M+H]+。
【1355】
実施例２１６
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４２３μｍｏｌ、中間体１０３）を２－プロパノール３ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２２０μＬ（１．３ｍｍｏｌ）及び２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１１５ｍｇ（５０７μｍｏｌ、中間体１）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水、少量のエタノール及び少量のヘキサンで洗浄して、標題化合物１６９ｍｇ（純度１００％、収率９６％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化484】
【1356】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.08 (ddd, 2 H) 2.51 - 2.55 (m, 2 H) 3.46 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.58 - 7.69 (m, 3 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
【1357】
実施例２１７
６－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（３３８μｍｏｌ、中間体１０３）を２－プロパノール２．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１８０μＬ（１．０ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８７．７ｍｇ（４０６μｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄し、標題化合物１２７ｍｇ（純度９８％、収率８８％）を得た。
６－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化485】
【1358】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.43 (tt, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
【1359】
実施例２１８
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（３０６μｍｏｌ、中間体１０６）を２－プロパノール２．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１６０μＬ（９２０μｍｏｌ）及び２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８３．７ｍｇ（３６７μｍｏｌ、中間体１）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１２９ｍｇ（純度１００％、収率１０２％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化486】
【1360】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.06 (ddd, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 5 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H) 7.71 - 7.80 (m, 3 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 413.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 413.5 [M+H]+。
【1361】
実施例２１９
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（３０６μｍｏｌ、中間体１０６）を２－プロパノール２．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１６０μＬ（９２０μｍｏｌ）及び２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール７８．２ｍｇ（３６７μｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－０３－３）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１２４ｍｇ（純度１００％、収率１０１％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化487】
【1362】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 5 H) 3.82 (br d, 2 H) 7.18 (d, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 3 H) 7.69 - 7.79 (m, 3 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 399.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 399.5 [M+H]+。
【1363】
実施例２２０
１，７－ジメチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（３０６μｍｏｌ、中間体１０６）を２－プロパノール２．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１６０μＬ（９２０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８４．６ｍｇ（３６７μｍｏｌ、中間体５２）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１３５ｍｇ（純度１００％、収率１０３％）を得た。
１，７－ジメチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化488】
【1364】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 3.48 (br t, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 427.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 427.5 [M+H]+。
【1365】
実施例２２１
１，７－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（３０６μｍｏｌ、中間体１０６）を２－プロパノール２．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１６０μＬ（９２０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８３．７ｍｇ（３６７μｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１２６ｍｇ（純度１００％、収率９９％）を得た。
１，７－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化489】
【1366】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.43 (tt, 1 H) 3.54 - 3.62 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 413.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 413.5 [M+H]+。
【1367】
実施例２２２
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３０ｍｇ（６２．６μｍｏｌ、実施例３３）、メチルボロン酸１８．７ｍｇ（３１３μｍｏｌ、ＣＡＳ１３０６１－９６－６）、炭酸カリウム２５．９ｍｇ（１８８μｍｏｌ、ＣＡＳ５８４－０８－７）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体５．１１ｍｇ（６．２６μｍｏｌ、ＣＡＳ９５４６４－０５－４）を反応容器に加え、容器を密閉し、アルゴンを流した。１，４－ジオキサン６００μＬ及び水３００μＬ（両方ともアルゴンを予め流したもの）を加え、混合物を１３０℃で１時間攪拌した。混合物を耐水フィルターで濾過し、そのフィルターをジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍカラムを有するＷａｔｅｒｓ自動精製システムを用いる分取ＨＰＬＣ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）及び溶離液Ｂ：アセトニトリル；次の勾配：０．００－０．５０分５５％Ｂ（４０→１００ｍＬ／分）、０．５１－８．５０分５５－８５％Ｂ（１００ｍＬ／分）によってさらなる精製を行って、標題化合物４ｍｇ（純度９５％、収率１５％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化490】
【1368】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.32 - 2.40 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 3.40 - 3.66 (m, 1 H) 3.47 - 3.65 (m, 5 H) 3.89 (br d, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.50 (td, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 2 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 415.24 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 415.24 [M+H]+。
【1369】
表１２：表１２の下記の実施例を、指定の出発材料から、表中に記載の手順に従って製造した。
【1370】
【表11】
【1371】
実施例２３３
８－ブロモ－１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５０ｍｇ（３０５μｍｏｌ、実施例１５８）、ナトリウムトリフルオロメタンスルフィネート３８１ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２９２６－２９－６）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅２２．１ｍｇ（６１．１μｍｏｌ、ＣＡＳ３４９４６－８２－２）を、５ｍＬ反応容器に加え、容器を密閉し、アルゴンを流した。アセトニトリル２．０ｍＬ（予めアルゴンを流したもの）を加え、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド２９０μＬ（７０％水溶液、３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７５－９１－２）を３０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次に４０℃で３０分間攪拌した。混合物を２ｇシリカカラムで濾過し、カラムをジクロロメタン：メタノール混合物（９：１）で流し、溶媒を減圧下に除去し、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍカラム；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）及び溶離液Ｂ：アセトニトリル；次の勾配を使用：０．００－０．５０分７５％Ｂ（５０→１００ｍＬ／分）、０．５１－８．５０分７５－９５％Ｂ（１００ｍＬ／分）を有するＷａｔｅｒｓ自動精製システムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製を行って、標題化合物１ｍｇ（純度９０％、収率１％）を得た。
８－ブロモ－１－メチル－４－｛４－メチル－４－［５－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化491】
【1372】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.11 (m, 2 H) 2.53 - 2.64 (m, 5 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 5 H) 7.18 (t, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.42 - 7.42 (m, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.87 (dd, 1 H) 7.91 - 7.96 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 559.14 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 559.14 [M+H]+。
【1373】
実施例２３４
１－メチル－４－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４３４μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－メチル－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール１０５ｍｇ（４３４μｍｏｌ、中間体１１３）及びトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８７ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（３ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２５ｍｇ（純度９５％、収率１３％）を得た。
１－メチル－４－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化492】
【1374】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, 3 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 3.37 - 3.48 (m, 2 H) 3.54 - 3.74 (m, 4 H) 4.05 (td, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.90 (dd, 1 H)。
【1375】
実施例２３５
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４０６μｍｏｌ、中間体１１６）を２－プロパノール３ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２１０μＬ（１．２ｍｍｏｌ）及び２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１１１ｍｇ（４８７μｍｏｌ、中間体１）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄して、標題化合物１６４ｍｇ（純度９９％、収率９６％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化493】
【1376】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.07 (ddd, 2 H) 2.51 - 2.57 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 5 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 7.19 (ddd, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 3 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
【1377】
実施例２３６
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２０ｍｇ（４８７μｍｏｌ、中間体１１６）を２－プロパノール３．２ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２５０μＬ（１．５ｍｍｏｌ）及び２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１２４ｍｇ（５８４μｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－０３－３）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水、少量のエタノール及びヘキサンで洗浄して、標題化合物１８５ｍｇ（純度９８％、収率９３％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化494】
【1378】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 3.47 (tt, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.56 - 3.65 (m, 2 H) 3.82 (br d, 2 H) 7.21 (ddd, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.46 (dd, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 403.4 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 403.4 [M+H]+。
【1379】
実施例２３７
７－フルオロ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（３０４μｍｏｌ、中間体１１６）を２－プロパノール２．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１６０μＬ（９１０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８４．１ｍｇ（３６５μｍｏｌ、中間体５２）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１２１ｍｇ（純度１００％、収率９３％）を得た。
７－フルオロ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化495】
【1380】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 3.43 - 3.56 (m, 5 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.44 (dd, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 431.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 431.5 [M+H]+。
【1381】
実施例２３８
７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（３２５μｍｏｌ、中間体１１６）を２－プロパノール２．５ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１７０μＬ（９７０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール８４．２ｍｇ（３８９μｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１１５ｍｇ（純度９６％、収率８２％）を得た。
７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化496】
【1382】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.25 - 2.34 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.44 (tt, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.46 (dd, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.93 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.32分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
【1383】
実施例２３９
７－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（１０２μｍｏｌ、実施例１１０）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート８．５ｍｇ（１０．２μｍｏｌ）、２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル４．８ｍｇ（１０．２μｍｏｌ、ＣＡＳ１２６２０４６－３４－３）及び炭酸セシウム４６．４ｍｇ（１４２μｍｏｌ、ＣＡＳ５３４－１７－８）を５ｍＬ反応容器に加え、容器を密閉し、アルゴンを流した。脱気トルエン６６０μＬ及び１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパノール８９．６ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ４２０８２－９２－８）を加え、混合物を８０℃で終夜攪拌した。混合物を２ｇシリカカラムで濾過し、カラムをジクロロメタン：メタノール混合物（９：１）で流し、溶媒を減圧下に除去し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）及び溶離液Ｂ：アセトニトリル；次の勾配を使用：勾配：０．００から０．５０分４３％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１－５．５０分４３－６３％Ｂ（７０ｍＬ／分）を有するＷａｔｅｒｓ自動精製システムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製を行って、標題化合物１１．８ｍｇ（純度９０％、収率１％）を得た。
７－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化497】
【1384】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 0.67 - 0.71 (m, 2 H) 0.74 - 0.82 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 2.04 (ddd, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.52 - 2.58 (m, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 5 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.83 - 6.89 (m, 2 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.80 (d, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.25min; MS (ESIpos): m/z = 499.28 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.25min; MS (ESIpos): m/z = 499.28 [M+H]+。
【1385】
実施例２４０
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３０ｍｇ（６２．６μｍｏｌ、実施例３３）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート５．４ｍｇ（６．２６μｍｏｌ、ＣＡＳ１５３６４７３－７２－９）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル３ｍｇ（６．２６μｍｏｌ、ＣＡＳ１１６０８６１－５３－９）、炭酸セシウム２８．５ｍｇ（８７．６μｍｏｌ、ＣＡＳ５３４－１７－８）を５ｍＬ反応容器に加え、容器を密閉し、アルゴンを流した。脱気トルエン１ｍＬ及びメタノール２５μＬ（６３０μｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜攪拌した。混合物を２ｇシリカカラムで濾過し、カラムをジクロロメタン：メタノール混合物（９：１）で流し、減圧下に溶媒を除去した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製を行って、標題化合物２．６ｍｇ（純度９３％、収率９％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化498】
【1386】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.14 (br dd, 2 H) 3.24 - 3.42 (m, 6 H) 3.65 (br d, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 6.64 - 6.70 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.29 (ddd, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.29min; MS (ESIpos): m/z = 431.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.29min; MS (ESIpos): m/z = 431.3 [M+H]+。
【1387】
実施例２４１
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、３－ヒドロキシオキセタン６８μＬ（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７７４８－３６－９）を用いて実施例１１０から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（５．０ｍｇ、純度９５％、収率１０％）を製造した。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化499】
【1388】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.00 - 2.08 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 5 H) 3.70 (dt, 2 H) 4.60 - 4.65 (m, 2 H) 4.99 (m, 2 H) 5.33 - 5.44 (m, 1 H) 6.61 (d, 1 H) 6.71 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.27min; MS (ESIpos): m/z = 485.34 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27min; MS (ESIpos): m/z = 485.34 [M+H]+。
【1389】
実施例２４２
６－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、３－ヒドロキシプロピオニトリル６６μＬ（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０９－７８－４）を用いて実施例１７１から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（０．９ｍｇ、純度７０％、収率１．３％）を製造した。
６－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化500】
【1390】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.52 (s, 3 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 3.49 - 3.60 (m, 5 H) 3.66 - 3.78 (m, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.26 (d, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 429.29 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 429.29 [M+H]+。
【1391】
実施例２４３
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２４０の製造に用いた同様の手順を用い、メタノール２６μＬ（０．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７－５６－１）を用いて実施例２７ ３０ｍｇ（６５μｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（１６．２ｍｇ、純度９４％、収率５７％）を製造した。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化501】
【1392】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 3.30 - 3.41 (m, 1 H) 3.53 - 3.63 (m, 5 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 6.84 - 6.86 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 415.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 415.3 [M+H]+。
【1393】
実施例２４４
７－（シクロプロピルオキシ）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、シクロプロパノール４９μＬ（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１６５４５－６８－９）を用いて実施例１１０から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）による精製を行って、標題化合物（１０．１ｍｇ、純度９５％、収率２１％）を製造した。
７－（シクロプロピルオキシ）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化502】
【1394】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 0.68 - 0.81 (m, 2 H) 0.81 - 0.94 (m, 2 H) 1.50 (s, 3 H) 1.96 - 2.09 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.49 (s, 1 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.55 (br d, 5 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 3.94 (dt, 1 H) 6.97 (dd, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.47分; MS (ESIpos): m/z = 469.32 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47分; MS (ESIpos): m/z = 469.32 [M+H]+。
【1395】
実施例２４５
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１６３μｍｏｌ、実施例１５８）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（１：１：１）３．７ｍｇ（３．３μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び１１０μＬ２，６－ジメチルピリジン（９８０μｍｏｌ）を反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１．８ｍｇ（８．１μｍｏｌ）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン２．２ｍｇ（８．１μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することで、Ｎｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に３－ブロモオキセタン６１μＬ（７３０μｍｏｌ、ＣＡＳ３９２６７－７９－３）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン５０μＬ（１６０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって４時間照射した。反応液を減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製した。標題化合物２０ｍｇを得た（純度９５％、収率２５％）。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化503】
【1396】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 2 H) 4.70 - 4.86 (m, 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 469.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 469.5 [M+H]+。
【1397】
実施例２４６
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、メタノール４１μＬ（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７－５６－１）を用いて実施例１７１から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（４ｍｇ、純度９５％、収率９％）を製造した。
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化504】
【1398】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.29 - 1.33 (m, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.33 - 2.42 (m, 2 H) 3.29 - 3.39 (m, 5 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 6.95 - 7.02 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 443.28 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 443.28 [M+H]+。
【1399】
実施例２４７
７－（シクロブチルオキシ）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、シクロブタノール８０μＬ（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ２９１９－２３－５）を用いて実施例１１０ ５０ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）による精製を行って、標題化合物（２１．８ｍｇ、純度９５％、収率４４％）を製造した。
７－（シクロブチルオキシ）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化505】
【1400】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 1.65 - 1.78 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 2.03 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 2.43 - 2.57 (m, 7 H) 3.46 - 3.59 (m, 5 H) 3.69 (m, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 6.71 (d, 1 H) 6.77 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.49 (dt, 1 H) 7.77 (d, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 483.33 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 483.33 [M+H]+。
【1401】
実施例２４８
７－メトキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、メタノール４１μＬ（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７－５６－１）を用いて実施例１１０ ５０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（３ｍｇ、純度９５％、収率７％）を製造した。
７－メトキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化506】
【1402】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.04 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 5 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 6.83 - 6.84 (m, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 443.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 443.3 [M+H]+。
【1403】
実施例２４９
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，７－ジカルボニトリル
実施例２０８の製造に用いた同様の手順を用い、実施例１１０ ５０ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）による精製を行って、標題化合物（１．９ｍｇ、純度９５％、収率４％）を製造した。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，７－ジカルボニトリル
【化507】
【1404】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.54 (s, 3 H) 2.06 - 2.14 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.60 (br d, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 5 H) 3.76 (dt, 2 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 438.31 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 438.31 [M+H]+。
【1405】
実施例２５０
７－シクロプロピル－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２１０の製造に用いた同様の手順を用い、実施例１１０ ５０ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）による精製を行って、標題化合物（３１．６ｍｇ、純度９４％、収率６５％）を製造した。
７－シクロプロピル－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化508】
【1406】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 0.81 - 0.87 (m, 2 H) 1.05 - 1.13 (m, 2 H) 1.49 (s, 3 H) 1.98 - 2.08 (m, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.53 (br d, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 5 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.13 - 7.15 (m, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.46 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.72 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 453.35 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 453.35 [M+H]+。
【1407】
実施例２５１
７－［（１－シアノシクロプロピル）メトキシ］－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル９８．８μＬ（１．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ９８７３０－７７－９）を用いて実施例１１０ ５０ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（３１．６ｍｇ、純度９４％、収率６５％）を製造した。
７－［（１－シアノシクロプロピル）メトキシ］－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化509】
【1408】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.51 (s, 3 H) 2.04 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 5 H) 3.70 (dt, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.47 - 7.48 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.81 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 508.31 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 508.31 [M+H]+。
【1409】
実施例２５２
７－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１６３μｍｏｌ、実施例１１０）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（１：１：１）３．７ｍｇ（３．３μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び２，６－ジメチルピリジン１１４μＬ（９７７μｍｏｌ）を反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１．８ｍｇ（８．１μｍｏｌ）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン２．２ｍｇ（８．１μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することで、Ｎｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に３－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロブタン８９μＬ（７３３μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０７２９－９１－９）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン５０μＬ（１６３μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって５時間照射した。反応液を減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製した。標題化合物４０ｍｇを得た（純度９５％、収率４６％）。
７－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化510】
【1410】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 1.99 - 2.11 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.17 (m, 2 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 4 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.80 - 7.89 (m, 1 H)。
【1411】
LC-MS (方法2): Rt = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 503.6 [M+H]+。
【1412】
実施例２５３
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－［（オキセタン－３－イル）オキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、オキセタン－３－オール５４μＬ（１．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１６５４５－６８－９）を用いて実施例１５８ ４０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣＴｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸９９％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（２．８ｍｇ、純度９７％、収率７％）を製造した。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－［（オキセタン－３－イル）オキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化511】
【1413】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.03 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.54 (br d, 2 H) 3.51 (m, 2 H) 3.69 (dt, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.68 - 4.73 (m, 2 H) 4.92 - 4.97 (m, 2 H) 5.24 - 5.30 (m, 1 H) 6.75 (dd, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 485.28 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 485.28 [M+H]+。
【1414】
実施例２５４
４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２４０の製造に用いた同様の手順を用い、メタノール２４μＬ（０．６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７－５６－１）を用いて実施例１６０ ３０ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（２．１ｍｇ、純度９５％、収率７％）を製造した。
４－［４－（５，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化512】
【1415】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.33 (br dd, 2 H) 3.32 - 3.55 - 3.62 (m, 5 H) 3.83 (dt, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 6.85 - 6.91 (m, 2 H) 7.56 - 7.64 (m, 2 H) 7.82 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 451.22 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 451.22 [M+H]+。
【1416】
実施例２５５
１，７－ジメチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２２２の製造に用いた同様の手順を用い、実施例９０ ３０ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣＴｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μ １５０×５０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸９９％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（１２．１ｍｇ、純度９５％、収率４８％）を製造した。
１，７－ジメチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化513】
【1417】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.91 - 2.08 (m, 4 H) 2.49 (s, 3 H) 2.91 (tt, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 5 H) 3.87 (br d, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 6 H) 7.84 (d, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 358.17 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 358.17 [M+H]+。
【1418】
実施例２５６
７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２４０の製造に用いた同様の手順を用い、メタノール２９μＬ（０．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７－５６－１）を用いて実施例９０ ３０ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（１５．４ｍｇ、純度９５％、収率５８％）を製造した。
７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化514】
【1419】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.92 - 2.03 (m, 4 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.50 - 3.60 (m, 5 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 6.85 (s, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.35 (d, 4 H) 7.87 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 374.20 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 374.20 [M+H]+。
【1420】
実施例２５７
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－プロポキシ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２３９の製造に用いた同様の手順を用い、１－プロパノール７６μＬ（１．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７１－２３－８）を用いて実施例１１０ ５０ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（９．２ｍｇ、純度９５％、収率１９％）を製造した。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－プロポキシ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化515】
【1421】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.04 (t, 3 H) 1.51 (s, 3 H) 1.82 (sxt, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.55 (br d, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 5 H) 3.71 (dt, 2 H) 4.09 (t, 2 H) 6.81 - 6.87 (m, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.79 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.49分; MS (ESIpos): m/z = 471.33 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49分; MS (ESIpos): m/z = 471.33 [M+H]+。
【1422】
実施例２５８
４－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
実施例２４０の製造に用いた同様の手順を用い、メタノール２４μＬ（０．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ６７－５６－１）を用いて実施例３２ ３０ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）から、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）による精製を行って、標題化合物（３．８ｍｇ、純度９０％、収率１３％）を製造した。
４－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化516】
【1423】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 2.17 - 2.24 (m, 4 H) 2.27 - 2.40 (m, 3 H) 3.54 - 3.63 (m, 5 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 449.19 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 449.19 [M+H]+。
【1424】
表１３：表１３の下記の実施例を、指定の出発材料から、表中に記載の手順に従って製造した。
【1425】
【表12】
【1426】
実施例２８１
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７００ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ、中間体２１）、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール５０９ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）及びトリエチルアミン０．６６ｍＬ（４．７ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（３０ｍＬ）中溶液を、９０℃で２時間及び室温で７０時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物８６０ｍｇ（純度９９％、収率７６％）を得た。
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化517】
【1427】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.36 - 3.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 5 H) 3.81 (br d, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 3 H) 7.78 (dd, 2 H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 479.3 [M+H]+
LC-MS (方法2): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 479.3 [M+H]+
【1428】
実施例２８２
７－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３６０ｍｇ（７５４μｍｏｌ、実施例２８１）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）２６．２ｍｇ（４５μｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート８．４７ｍｇ（３８μｍｏｌ）及びリン酸三カリウム１７６ｍｇ（８３０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中懸濁液に、ジメチルホスフィンオキサイド６４．７ｍｇ（８３０μｍｏｌ、ＣＡＳ７２１１－３９－４）を加え、混合物を１３０℃で６時間攪拌した。水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５％）。純度の低い生成物を、ヘキサン中で１時間攪拌した。この手順から沈殿した固体を濾取し、乾燥させた。標題化合物１５０ｍｇを得た（純度８５％、収率３６％）。
７－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化518】
【1429】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (d, 6 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 2.26 - 2.33 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.56 - 3.69 (m, 5 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.69 (ddd, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.94 - 8.05 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 475.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 475.6 [M+H]+。
【1430】
実施例２８３
４－｛４－［５－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５４．６ｍｇ（２５０μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール３ｍＬに溶かし、５－（２－メトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール６５ｍｇ（２５０μｍｏｌ、中間体１２３）及びトリエチルアミン７０μＬ（５００μｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物９０ｍｇ（純度９８％、収率８０％）を得た。
４－｛４－［５－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化519】
【1431】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.31 (br d, 2 H) 2.88 - 2.96 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.53 - 3.66 (m, 7 H) 3.78 - 3.90 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H) 7.53 - 7.65 (m, 3 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 7.89 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 443.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 443.3 [M+H]+。
【1432】
実施例２８４
４－｛４－［６－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５８．８ｍｇ（２６９μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール３ｍＬに溶かし、６－（２－メトキシエチル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール７０ｍｇ（２６９μｍｏｌ、中間体１２７）及びトリエチルアミン７５μＬ（５４０μｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル及び水を加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを洗浄し、真空乾燥して、標題化合物８５ｍｇ（純度９６％、収率６９％）を得た。
４－｛４－［６－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化520】
【1433】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 2.26 - 2.33 (m, 2 H) 2.94 (t, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 7 H) 3.84 (br d, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.89 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 443.3 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 443.3 [M+H]+。
【1434】
実施例２８５
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［（オキセタン－３－イル）メチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１６３μｍｏｌ、実施例１１０）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（１：１：１）３．７ｍｇ（３．３μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び２，６－ジメチルピリジン１１０μＬ（９８０μｍｏｌ）を反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１．８ｍｇ（８．１μｍｏｌ）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン２．２ｍｇ（８．１μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することで、Ｎｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に３－（ブロモメチル）オキセタン７４μＬ（７３０μｍｏｌ、ＣＡＳ１３７４０１４－３０－８）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン５０μＬ（１６０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって５時間照射した。反応液を減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製した。標題化合物３０ｍｇを得た（純度９９％、収率３８％）。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［（オキセタン－３－イル）メチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化521】
【1435】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.08 - 3.16 (m, 2 H) 3.29 - 3.32 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 3.65 - 3.77 (m, 2 H) 4.38 (t, 2 H) 4.63 (dd, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 2 H) 7.70 - 7.84 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 483.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 483.6 [M+H]+。
【1436】
実施例２８６
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－［（オキセタン－３－イル）メチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１６３μｍｏｌ、実施例１７１）、ビス｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート－４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（１：１：１）３．７ｍｇ（３．３μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）及び２，６－ジメチルピリジン１１０μＬ（９８０μｍｏｌ）を反応バイアル中、１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かした。別のバイアル中、１，２－ジメトキシエタン－二塩化ニッケル（１：１）１．８ｍｇ（８．１μｍｏｌ）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン２．２ｍｇ（８．１μｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することでＮｉ触媒を製造した。その触媒溶液を密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気し、次に３－（ブロモメチル）オキセタン７４μＬ（７３０μｍｏｌ、ＣＡＳ１３７４０１４－３０－８）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン５０μＬ（１６０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって６時間照射した。水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－８％）。標題化合物４ｍｇを得た（純度９５％、収率５％）。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－［（オキセタン－３－イル）メチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化522】
【1437】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 3.10 (d, 2 H) 3.26 - 3.35 (m, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 5 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 4.33 - 4.45 (m, 2 H) 4.67 (dd, 2 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 4 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 483.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 483.5 [M+H]+。
【1438】
実施例２８７
１－メチル－４－｛４－［５－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３０．５ｍｇ（１３９μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、５－（オキセタン－３－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール３６ｍｇ（１３９μｍｏｌ、中間体１２９）及びトリエチルアミン３９μＬ（２８０μｍｏｌ）の２－プロパノール（２ｍＬ）中溶液を９０℃で３時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１５ｍｇ（純度９５％、収率２３％）を得た。
１－メチル－４－｛４－［５－（オキセタン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化523】
【1439】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.26 - 2.35 (m, 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.67 (m, 5 H) 3.80 - 3.92 (m, 2 H) 4.33 - 4.46 (m, 1 H) 4.62 - 4.70 (m, 2 H) 4.94 - 5.02 (m, 2 H) 7.31 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.69 - 7.82 (m, 3 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.09分; MS (ESIpos): m/z = 441.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09分; MS (ESIpos): m/z = 441.5 [M+H]+。
【1440】
実施例２８８
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８００ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）を２－プロパノール１５ｍＬに溶かし、５－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１．０６ｇ（４．３９ｍｍｏｌ、中間体５２）及びトリエチルアミン１ｍＬ（７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。懸濁液を冷却して室温とし、７２時間を攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１５分間還流下に加熱した。水を加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを洗浄し、真空乾燥し、標題化合物１．２ｇ（純度９５％、収率７６％）を得た。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化524】
【1441】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.51 - 2.54 (m, 2 H) 3.38 - 3.58 (m, 5 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.34 (t, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 3 H) 7.73 (ddd, 1 H) 7.89 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 413.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 413.4 [M+H]+。
【1442】
実施例２８９
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（２４９μｍｏｌ、中間体１３２）を２－プロパノール２ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１３０μＬ（７５０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール６７．９ｍｇ（２９８μｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１２０ｍｇ（純度１００％、収率１０３％）を得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化525】
【1443】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 5 H) 3.85 (br d, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.65 (dd, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 467.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 467.4 [M+H]+。
【1444】
実施例２９０
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６５ｍｇ（２１５μｍｏｌ、中間体１３２）を２－プロパノール２ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１１０μＬ（６５０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール５９．５ｍｇ（２５９μｍｏｌ、中間体５２）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１０４ｍｇ（純度１００％、収率１００％）を得た。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化526】
【1445】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 2.07 (ddd, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.52 (m, 2 H) 3.52 (br t, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 7.21 (dd, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.48分; MS (ESIpos): m/z = 481.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48分; MS (ESIpos): m/z = 481.5 [M+H]+。
【1446】
実施例２９１
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（２４９μｍｏｌ、中間体１３２）を２－プロパノール２ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１３０μＬ（７５０μｍｏｌ）及び２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール６３．５ｍｇ（２９８μｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－０３－３）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１１９ｍｇ（純度１００％、収率１０６％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化527】
【1447】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 5 H) 3.86 (br d, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 453.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 453.4 [M+H]+。
【1448】
実施例２９２
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（２４９μｍｏｌ、中間体１３２）を２－プロパノール２ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１３０μＬ（７５０μｍｏｌ）及び２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール６７．９ｍｇ（２９８μｍｏｌ、中間体１）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、懸濁液を水で希釈し、１５分間攪拌した。固体を濾去し、水及びエタノールで洗浄して、標題化合物１１９ｍｇ（純度１００％、収率１０３％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化528】
【1449】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (s, 3 H) 2.08 (ddd, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 2 H) 3.55 (br t, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.71 - 3.83 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.08 (d, 1 H)。
【1450】
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 467.4 [M+H]+。
【1451】
実施例２９３
７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２．２２ｇ（９．４５ｍｍｏｌ、中間体１３６）、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール２．０４ｇ（９．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）及びトリエチルアミン２．６ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１２０ｍＬ）中溶液を９０℃で６時間攪拌した。その後、水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。この手順によって生成した沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物２．２５ｇを得た（純度９５％、収率５５％）。
７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化529】
【1452】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.16 (m, 2 H) 2.28 (br d, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.54 (br t, 2 H) 3.76 (br d, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.79 (d, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 0.70分; MS (ESIpos): m/z = 415.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 0.70分; MS (ESIpos): m/z = 415.5 [M+H]+。
【1453】
実施例２９４
４－［４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（４５７μｍｏｌ、ＣＡＳ１５０６１７－６８－８）、６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール２５７ｍｇ（９１５μｍｏｌ、中間体１２４）及びトリエチルアミン２５０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（５ｍＬ）中溶液を９０℃で３．５時間攪拌した。懸濁液を冷却して室温とし、７２時間攪拌した。水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。この手順によって生成した沈殿を濾取し、真空乾燥した。純度の低い生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製して、標題化合物９０ｍｇ（純度９９％、収率４２％）を得た。
４－［４－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化530】
【1454】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 2.28 - 2.33 (m, 2 H) 3.48 (tt, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 5 H) 3.84 (br d, 2 H) 7.35 (t, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 7.88 (dd, 1 H) 8.08 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 465.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 465.4 [M+H]+。
【1455】
実施例２９５
４－｛４－［５－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－｛４－［５－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６０ｍｇ（１３６μｍｏｌ、実施例２８３）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１５．２ｍｇ（６７．８μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム８０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍＬ中、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物５５ｍｇ（純度９９％、収率８７％）を得た。
４－｛４－［５－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化531】
【1456】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.16 - 3.27 (m, 6 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.54 - 3.61 (m, 5 H) 7.24 (d, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.47 - 7.70 (m, 6 H) 7.93 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 461.7 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 461.7 [M+H]+。
【1457】
実施例２９６
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１２６ｍｇ（３０３μｍｏｌ、実施例２１６）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１７ｍｇ（７５．６μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１７９ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）を、エタノール２．５ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物７８．５ｍｇ（純度１００％、収率６０％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化532】
【1458】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 2 H) 3.26 (br s, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 (br s, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 435.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 435.4 [M+H]+。
【1459】
実施例２９７
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル９６ｍｇ（２２２μｍｏｌ、実施例２２６）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１２．４ｍｇ（５５．４μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１３１ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物５０ｍｇ（純度１００％、収率５４％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化533】
【1460】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 2.00 (br t, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 3.09 (br t, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 7.31 - 7.42 (m, 3 H) 7.46 (br s, 1 H) 7.59 (br s, 2 H) 7.74 (br t, 2 H) 7.92 (br d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 451.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 451.4 [M+H]+。
【1461】
実施例２９８
６－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６８ｍｇ（１６０μｍｏｌ、実施例２１７）、酢酸パラジウム（ＩＩ）９ｍｇ（４０μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１４２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍＬ中、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４１．４ｍｇ（純度１００％、収率６０％）を得た。
６－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化534】
【1462】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.17 - 2.26 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.13 - 3.25 (m, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.18 (d, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 6 H) 7.73 (br s, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 435.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 435.4 [M+H]+。
【1463】
実施例２９９
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７０ｍｇ（１７４μｍｏｌ、実施例２０６）、酢酸パラジウム（ＩＩ）９．８ｍｇ（４３．５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１５４．２ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍＬ中、８０℃で２７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２６．８ｍｇ（純度１００％、収率３７％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化535】
【1464】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 3.13 - 3.30 (m, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 4 H) 7.69 - 7.76 (m, 3 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 421.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 421.4 [M+H]+。
【1465】
実施例３００
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７０ｍｇ（１５９μｍｏｌ、実施例２２７）、酢酸パラジウム（ＩＩ）８．９ｍｇ（３９．７μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１４０．７ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍＬ中、８０℃で２７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２５．８ｍｇ（純度１００％、収率３７％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化536】
【1466】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 3.14 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 (br s, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.53 (br d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, 3 H) 7.91 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z = 437.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.16分; MS (ESIpos): m/z = 437.4 [M+H]+。
【1467】
実施例３０１
７－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
７－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６８ｍｇ（１４３μｍｏｌ、実施例２２９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）８．０ｍｇ（３５．７μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１２６．６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍＬ中、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１３．４ｍｇ（純度１００％、収率２１％）を得た。
７－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化537】
【1468】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.35 (dd, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.91 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 451.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 451.4 [M+H]+。
【1469】
実施例３０２
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８００ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ、実施例２８８）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０９ｍｇ（４８５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１．１５ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を、エタノール８０ｍＬ中、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物２１０ｍｇ（純度９２％、収率２３％）を得た。
１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化538】
【1470】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.49 - 7.65 (m, 5 H) 7.95 (s, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 431.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 431.6 [M+H]+。
【1471】
実施例３０３
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１１８ｍｇ（２８１μｍｏｌ、実施例２３５）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１５．７ｍｇ（７０．１μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１６６ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を、エタノール２．５ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物７０ｍｇ（純度１００％、収率５７％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化539】
【1472】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 2.00 (br t, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.10 (br t, 2 H) 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.38 (br dd, 3 H) 7.44 (br s, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 2 H) 7.97 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 435.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 435.4 [M+H]+。
【1473】
実施例３０４
７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６８ｍｇ（１５７μｍｏｌ、実施例２３８）、酢酸パラジウム（ＩＩ）８．８ｍｇ（３９．２μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１３９ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍＬ中、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３２．６ｍｇ（純度１００％、収率４８％）を得た。
７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化540】
【1474】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.17 - 2.26 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.51 (br s, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.69 (br s, 1 H) 7.95 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 435.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 435.4 [M+H]+。
【1475】
実施例３０５
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７０ｍｇ（１７０μｍｏｌ、実施例２３６）、酢酸パラジウム（ＩＩ）９．５７ｍｇ（４２．６μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１５１ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍＬ中、８０℃で２７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３６．１ｍｇ（純度１００％、収率５０％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化541】
【1476】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 7.17 (td, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.51 (d, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 3 H) 7.96 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 421.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 421.5 [M+H]+。
【1477】
実施例３０６
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（１６１μｍｏｌ、実施例２９２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）９．０２ｍｇ（４０．２μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム４７．５ｍｇ（８０４μｍｏｌ）を、エタノール２ｍＬ中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４５．５ｍｇ（純度１００％、収率５８％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化542】
【1478】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 2 H) 3.12 (br t, 2 H) 3.26 - 3.33 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.52 (br s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.66 (br s, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 3 H) 8.13 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 485.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 485.5 [M+H]+。
【1479】
実施例３０７
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（１６１μｍｏｌ、実施例２８９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）９．０２ｍｇ（４０．２μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１４２．５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍＬ中、８時間８０℃で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４０．６ｍｇ（純度１００％、収率５２％）を得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化543】
【1480】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.15 - 3.29 (m, 3 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.57 (d, 2 H) 7.63 (dd, 1 H) 7.78 (br s, 2 H) 8.12 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 485.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 485.5 [M+H]+。
【1481】
実施例３０８
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７５ｍｇ（１６６μｍｏｌ、実施例２９１）、酢酸パラジウム（ＩＩ）９．３ｍｇ（４１．４μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１４７ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍＬ中、８０℃で９時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４８．８ｍｇ（純度１００％、収率６３％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化544】
【1482】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 3.16 - 3.31 (m, 3 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.59 (br s, 1 H) 7.63 (br d, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.78 (br s, 2 H) 8.12 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 471.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 471.5 [M+H]+。
【1483】
実施例３０９
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７０ｍｇ（１５９μｍｏｌ、実施例１６２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）８．９１ｍｇ（３９．７μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１４０．７ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍＬ中、８０℃で２７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物６．６ｍｇ（純度１００％、収率１０％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－８－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化545】
【1484】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.32 (t, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.55 (d, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 4 H) 7.92 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 437.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 437.4 [M+H]+。
【1485】
実施例３１０
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－８－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－８－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１１７ｍｇ（２６５μｍｏｌ、実施例２３０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１４．９ｍｇ（６６．２μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１５６ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）を、エタノール２．５ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４４．７ｍｇ（純度１００％、収率３７％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－８－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化546】
【1486】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 3.10 (br t, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 7.32 (t, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 (br s, 1 H) 7.62 (br s, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 3 H) 7.93 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 451.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 451.4 [M+H]+。
【1487】
実施例３１１
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１９４μｍｏｌ、実施例２１８）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０．９ｍｇ（４８．５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１１５ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を、エタノール２．５ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物５４ｍｇ（純度１００％、収率６５％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化547】
【1488】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 3 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.43 - 2.48 (m, 5 H) 3.05 - 3.14 (m, 2 H) 3.26 - 3.32 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 3 H) 7.55 (br s, 1 H) 7.74 (ddt, 2 H) 7.82 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 431.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 431.5 [M+H]+。
【1489】
実施例３１２
１，７－ジメチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１，７－ジメチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１８８μｍｏｌ、実施例２２０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０．５ｍｇ（４６．９μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１１０．８ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール２．５ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物５２ｍｇ（純度１００％、収率６２％）を得た。
１，７－ジメチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化548】
【1490】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.44 (d, 8 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.37 (br s, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 445.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 445.5 [M+H]+。
【1491】
実施例３１３
１，７－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１，７－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１９４μｍｏｌ、実施例２２１）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０．９ｍｇ（４８．５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１１４．６ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を、エタノール２．５ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物３３ｍｇ（純度１００％、収率４０％）を得た。
１，７－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化549】
【1492】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 3 H) 3.38 (br d, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 431.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 431.4 [M+H]+。
【1493】
実施例３１４
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（２０１μｍｏｌ、実施例２１９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１．３ｍｇ（２０．２μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１１８．６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２．５ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物４５ｍｇ（純度１００％、収率５４％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１，７－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化550】
【1494】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.26 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 3.15 - 3.29 (m, 3 H) 3.39 (br d, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.67 (br d, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.80 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 417.4 [M+H]+。
【1495】
実施例３１５
４－｛４－［４－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－｛４－［４－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２２６μｍｏｌ、実施例２６５）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１２．７ｍｇ（５６．５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１３３．４ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍＬ中、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物８０ｍｇ（純度９９％、収率８０％）を得た。
４－｛４－［４－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化551】
【1496】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 3.14 - 3.27 (m, 8 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.68 (t, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 3 H) 7.48 - 7.57 (m, 3 H) 7.60 - 7.73 (m, 2 H) 7.94 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 461.5 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 461.5 [M+H]+。
【1497】
実施例３１６
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１３０ｍｇ（３３８μｍｏｌ、実施例２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１９ｍｇ（８４．５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム２００ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍＬ中、８０℃で９時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物７４ｍｇを得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化552】
【1498】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.18 (m, 2 H) 2.20 - 2.32 (m, 2 H) 3.17 - 3.31 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.61 - 7.75 (m, 4 H) 7.93 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 403.8 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 403.8 [M+H]+。
【1499】
実施例３１７
４－｛４－［６－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－｛４－［６－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（１８１μｍｏｌ、実施例２８４）、酢酸パラジウム（ＩＩ）２０．２ｍｇ（９０．２μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１０６．８ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍＬ中、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物６０ｍｇ（純度９５％、収率６８％）を得た。
４－｛４－［６－（２－メトキシエチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化553】
【1500】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.25 (m, 2 H) 2.94 (t, 2 H) 3.16 - 3.29 (m, 6 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 5 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.47 - 7.70 (m, 6 H) 7.93 (dd, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 0.86分; MS (ESIpos): m/z = 461.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 0.86分; MS (ESIpos): m/z = 461.6 [M+H]+。
【1501】
実施例３１８
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（１０２μｍｏｌ、実施例３５）、酢酸パラジウム（ＩＩ）５．７ｍｇ（２５．４μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム６０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍＬ中、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１０ｍｇ（純度９５％、収率１９％）を得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化554】
【1502】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.17 (m, 4 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.96 (t, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.90 (d, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 486.6 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 486.6 [M+H]+。
【1503】
実施例３１９
８－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
８－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６８ｍｇ（１５４μｍｏｌ、実施例２３２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）８．６４ｍｇ（３８．５μｍｏｌ）及びアセトアルドキシム１３６．５ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍＬ中、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物１８ｍｇ（純度１００％、収率２６％）を得た。
８－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化555】
【1504】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.18 (d, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.68 - 7.76 (m, 2 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 451.4 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 451.4 [M+H]+。
【1505】
表１４：化合物を、記載の通りに製造した。
【1506】
【表13】
【1507】
実施例３３７
６－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル９５０ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ、実施例１７１）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）６７．１ｍｇ（１１６μｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート２１．７ｍｇ（９７μｍｏｌ）及びリン酸三カリウム４５１ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に、ジメチルホスフィンオキサイド１７８ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７２１１－３９－４）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物６３０ｍｇ（純度９５％、収率６６％）を得た。
６－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化556】
【1508】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.50 (s, 3 H) 1.71 (d, 6 H) 1.93 - 2.13 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.58 (s, 5 H) 3.71 - 3.89 (m, 2 H) 7.12 - 7.26 (m, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.98 - 8.11 (m, 1 H) 8.15 - 8.24 (m, 1 H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+。
【1509】
実施例３３８
６－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル４００ｍｇ（８３８μｍｏｌ、実施例３９６）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）２９．１ｍｇ（５０．３μｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート９．４１ｍｇ（４１．９μｍｏｌ）及びリン酸三カリウム１９６ｍｇ（９２２μｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ジメチルホスフィンオキサイド７７．８ｍｇ（９２２μｍｏｌ、ＣＡＳ７２１１－３９－４）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）。標題化合物１６５ｍｇを得た（純度９５％、収率４１％）。
６－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化557】
【1510】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.70 (d, J=13.43 Hz, 6 H) 2.05 - 2.22 (m, 2 H) 2.28 - 2.38 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.40 - 3.52 (m, 1 H) 3.60 (s, 5 H) 3.80 - 3.94 (m, 2 H) 7.10 - 7.25 (m, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H) 8.18 - 8.29 (m, 1 H)
LC-MS 方法2): Rt = 0.99分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 0.99分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+。
【1511】
実施例３３９
６－（メタンスルホニル）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
メタンスルフィン酸ナトリウム１２０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン４７μＬ（３５０μｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・ベンゼン錯体４０１ｍｇ（１１７μｍｏｌ、ＣＡＳ４２１５２－４６－５）を６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２８０ｍｇ（５８７μｍｏｌ、実施例３９６）のＤＭＳＯ（５．１ｍＬ）中Ｎ２脱気溶液に加えた。それを最初に、１１０℃で４．５時間、次に室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００→ジクロロメタン：エタノール８０：２０）及びＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率２％（６ｍｇ）で得た。
６－（メタンスルホニル）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化558】
【1512】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.89 (br d, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.30 (d, 1 H)。
【1513】
実施例３４０
４－［４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２７ｍｇ（１２４μｍｏｌ）のエタノール（１．２４ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン５２μＬ（３７０μｍｏｌ）及び４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）ピペリジン－４－オール２９ｍｇ（１２４μｍｏｌ、中間体２５４）を加えた。混合物を９０℃で５時間及び室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。生成物を、収率５２％（２８ｍｇ）で得た。
４－［４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化559】
【1514】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.03 - 2.13 (m, 2H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.65 (br d, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 1H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+。
【1515】
実施例３４１
４－［４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６２ｍｇ（２８３μｍｏｌ）のエタノール（２．８ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン１２０μＬ（８５０μｍｏｌ）及び４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メトキシピペリジン７０ｍｇ（２８３μｍｏｌ、中間体２５５）を加えた。混合物を９０℃で５時間及び室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物を、収率７３％（９８ｍｇ）で得た。
４－［４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化560】
【1516】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.34 - 2.41 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.61 - 3.81 (m, 4H), 7.30 - 7.42 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H)。
【1517】
実施例３４２
４－［４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル４０ｍｇ（１８１μｍｏｌ）のエタノール（１．８ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン７６μＬ（５４０μｍｏｌ）及び４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メチルピペリジンの塩酸との塩９７ｍｇ（純度５０％、１８１μｍｏｌ、中間体２７８）を加えた。反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、生成物を収率１６％（１３．５ｍｇ）で得た。
４－［４－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化561】
【1518】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.48 (s, 3H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.72 (ddd, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.70 - 7.81 (m, 2H), 7.91 (ddd, 2H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+。
【1519】
実施例３４３
４－［４－（６－メトキシナフタレン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
反応を、二つの別個のＭＷ－バイアルで実施した。４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（２８９μｍｏｌ、中間体２６）、２－ブロモ－６－メトキシナフタレン３０８ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、次に２，６－ジメチルピリジン０．２ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０８－４８－５）及び［Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ２）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６６．５ｍｇ（５．８μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）を１，２－ジメトキシエタン４ｍＬに溶かし、２個の反応バイアルに分けた。別のバイアル中、、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコール二量体３．２ｍｇ（１４μｍｏｌ、ＣＡＳ２９０４６－７８－４）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（３．９ｍｇ、１４μｍｏｌ；ＣＡＳ７２９１４－１９－３）を１，２－ジメトキシエタン２ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌した。触媒溶液を注射器に取り、密閉した反応バイアルに分配し、アルゴンで５分間脱気した。トリス（トリメチルシリル）シラン８９μＬ（２９０μｍｏｌ、ＣＡＳ１８７３－７７－４）を加え、その後２個のバイアルに分配した。ＭＷ－バイアルを水浴に入れ、その後、それらを２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって照射した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を黄色油状物として収率２６％で得た（３４ｍｇ）。
４－［４－（６－メトキシナフタレン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化562】
【1520】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.14 (m, 4 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.52 - 3.64 (m, 5 H) 3.83 - 3.92 (m, 5 H) 7.15 (dd, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.72 - 7.84 (m, 4 H) 7.97 (dd, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+。
【1521】
表１５：化合物を記載のように製造した。
【1522】
【表14】
【1523】
実施例３４８
１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２５０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン３０６ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ、中間体２４８）及びトリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２０ｍＬ）中懸濁液を９０℃で６時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を攪拌した。この手順によって生成した沈殿を濾取し、真空乾燥した。標題化合物２４０ｍｇを得た（収率４７％、純度９５％）。
１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化563】
【1524】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.08 - 2.24 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.55 - 2.60 (m, 3 H) 3.30 - 3.32 (m, 1 H) 3.58 - 3.69 (m, 5 H) 3.79 - 3.91 (m, 2 H) 7.32 - 7.44 (m, 3 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+。
【1525】
表１６：化合物を、記載のように製造した。
【1526】
【表15】
【1527】
実施例３７５
４－［４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
反応を二つの別個のＭＷ－バイアルで実施した。４－（４－ブロモピペリジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５０ｍｇ（４３３μｍｏｌ、中間体２６）、５－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール４３９ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、次に２，６－ジメチルピリジン０．３ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０８－４８－５）及び［Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ２）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６９．７ｍｇ（８．７μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）を、１，２－ジメトキシエタン６ｍＬに溶かし、２個の反応バイアルに分けた。別のバイアル中、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコール二量体４．８ｍｇ（２２μｍｏｌ、ＣＡＳ２９０４６－７８－４）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン５．８ｍｇ（２２μｍｏｌ；ＣＡＳ７２９１４－１９－３）を１，２－ジメトキシエタン３ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌した。触媒溶液を注射器に取り、密閉した反応バイアルに分配し、アルゴンで５分間脱気した。トリス（トリメチルシリル）シラン１３０μＬ（４３０μｍｏｌ；ＣＡＳ１８７３－７７－４）を加え、その後、２個のバイアルに分配した。ＭＷ－バイアルを水浴に入れ、その後、それらを２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって照射した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を、収率３４％（６２ｍｇ）で得た。
４－［４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化564】
【1528】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.12 (m, 4 H) 2.48 (s, 3 H) 2.95 - 3.06 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.87 (br d, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.75 (ddd, 1 H) 7.98 (dd, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+。
【1529】
表１７：化合物を、記載のように製造した。
【1530】
【表16】
【1531】
実施例３７９
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１．１ｇ（実施例２９３）、炭酸セシウム２．６ｇ及び３－ブロモオキソラン８０１ｍｇのＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下に１００℃で５時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物８７０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化565】
【1532】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.20 (m, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 2.53 - 2.55 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 5 H) 3.73 - 4.00 (m, 6 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H)。
【1533】
実施例３８０
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８６０ｍｇ（実施例３７９）をキラルＨＰＬＣ：装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ－５０００；Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２４１、Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００、カラム：Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍによって分離した。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
【化566】
【1534】
標題化合物１５２ｍｇを得た。
【1535】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.20 (m, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 2.53 - 2.55 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 5 H) 3.73 - 4.00 (m, 6 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H)。
【1536】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８２分。
【1537】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ３μ １００×４，６ｍｍ；
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；
流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；
流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ。
【1538】
実施例３８１
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
実施例３８０に記載の１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８６０ｍｇ（実施例３７９）のキラル分離により、標題化合物１２０ｍｇを得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
【化567】
【1539】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.20 (m, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 2.53 - 2.55 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.61 (m, 5 H) 3.73 - 4.00 (m, 6 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H)。
【1540】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．５３分。
【1541】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１２６０；カラム：Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ３μ １００×４，６ｍｍ；
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；
流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；
流量１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ２５４ｎｍ。
【1542】
表１８：化合物を、実施例１の合成と同様にして製造した。
【1543】
【表17】
【1544】
表１９：化合物を、実施例１の合成と同様にして製造した。
【1545】
【表18】
【1546】
実施例３９６
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２．２ｇ（中間体９５）、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１．６ｇ（ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）及びトリエチルアミン２．１ｍＬの２－プロパノール（１００ｍＬ）中溶液を、９０℃で５時間攪拌し。その後、水及び酢酸エチルを加えた。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄して、第１の標題化合物塊１．７ｇを得た。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１％）。さらなる標題化合物６２０ｍｇを得た。
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化568】
【1547】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.99 - 2.18 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.50 (m, 1 H) 3.56 (s, 5 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.54 (s, 3 H) 7.82 - 7.96 (m, 2 H)。
【1548】
実施例３９７
８－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
８－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１．０ｇ（中間体８６）、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール７２７ｍｇ（ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）及びトリエチルアミン０．９４ｍＬの２－プロパノール（４０ｍＬ）中溶液を、９０℃で４時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加えた。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物１．１ｇを得た。
８－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化569】
【1549】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.03 - 2.20 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.39 - 3.51 (m, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.80 - 7.91 (m, 1 H) 8.00 (d, 1 H)。
【1550】
実施例３９８
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル３００ｍｇ（実施例２８１）、リン酸三カリウム４００ｍｇ及びＮ－メチルオキセタン－３－アミン６６ｍｇのジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２４９ｍｇ（ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）を加え、この混合物を１１℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物７５ｍｇを得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化570】
【1551】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.20 - 2.31 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.53 (s, 6 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 4.62 - 4.73 (m, 2 H) 4.80 - 4.90 (m, 2 H) 5.02 - 5.15 (m, 1 H) 6.38 (d, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 1 H) 7.30 - 7.32 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H)。
【1552】
表２０：化合物を実施例３９８と同様にして製造した。
【1553】
【表19】
【1554】
実施例４０２
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２７０ｍｇ（中間体９９）、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール２３５ｍｇ（ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）及びトリエチルアミン０．３ｍＬの２－プロパノール（２０ｍＬ）中溶液を、９０℃で５時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加えた。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄して、第１の標題化合物塊２９０ｍｇを得た。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）。さらなる標題化合物１０５ｍｇを得た。
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化571】
【1555】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 3.79 - 3.87 (m, 5 H) 3.85 - 3.87 (m, 3 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.51 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H)。
【1556】
実施例４０３
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例３９６）３００ｍｇ、パラジウム（π－シンナミル）クロライド二量体（ＣＡＳ１２１３１－４４－１）１６．３ｍｇ、シアン化亜鉛（ＣＡＳ５５７－２１－１）５６ｍｇ、１，１′－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン１７．４ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中混合物を、１２０℃で９時間攪拌した。その後、水を加え、それを酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１％）、標題化合物１０５ｍｇを得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
【化572】
【1557】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.12 - 2.25 (m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 3 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.55 - 3.71 (m, 5 H) 3.81 - 3.92 (m, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H)。
【1558】
実施例４０４
３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボキサミド
３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボン酸（中間体２５７）１０ｍｇ、アンモニア水（２Ｍ）０．１１ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１２μＬ及びＨＡＴＵ １２．９ｍｇのＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。その後、水を加え、それを酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）、標題化合物４ｍｇを得た。
３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボキサミド
【化573】
【1559】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.12 - 1.16 (m, 1 H) 1.21 - 1.29 (m, 2 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H) 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 3 H) 3.42 - 3.54 (m, 1 H) 3.56 - 3.72 (m, 5 H) 3.82 - 3.95 (m, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 2 H) 8.08 - 8.23 (m, 2 H) 8.32 - 8.42 (m, 1 H)。
【1560】
実施例４０５
６－エトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１３５ｍｇ、２８３μｍｏｌ、実施例３９６）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル（１３．７ｍｇ、２８．３μｍｏｌ；ＣＡＳ１１６０８６１－５３－９）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（２４．２ｍｇ、２８．３μｍｏｌ；ＣＡＳ１５３６４７３－７２－９）、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、３９６μｍｏｌ；ＣＡＳ５３４－１７－８）を５ｍＬ反応容器に加え、容器を圧着によって密閉し、アルゴンを流した。トルエン（脱水物、脱気、１．５ｍＬ）及びエタノール（１６０μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜攪拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅのカラム（２ｇ、直径１ｃｍ）で濾過し、そのＩｓｏｌｕｔｅをジクロロメタン：メタノール（９：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ＳＮＡＰ ｕｌｔｒａ、ヘキサン：酢酸エチル５０：５０から１００）による精製によって、標題化合物を得た（３５ｍｇ、純度９５％、収率３６％）。
６－エトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化574】
【1561】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (t, 3 H) 2.18 - 2.30 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.28 (tt, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 5 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.32分; MS (443.3): m/z = [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.32分; MS (443.3): m/z = [M+H]+。
【1562】
実施例４０６
６－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－エトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４０５）を製造するのに用いたものと類似の手順を用い、６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１３５ｍｇ、２８３μｍｏｌ、実施例３９６）及び２，２－ジフルオロプロパノール（２３０μＬ、２．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ３３４２０－５２－９）から、標題化合物（２１ｍｇ、純度９０％、収率１５％）を製造した。
６－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化575】
【1563】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.80 - 1.80 (m, 1 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 5 H) 3.30 (tt, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 5 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 4.18 (t, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 3 H) 7.40 (d, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H)LC-MS (方法1): Rt = 1.32分; MS (493.3): m/z = [M+H]+。
【1564】
実施例４０７
６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－エトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４０５）を製造するのに用いたものと類似の手順を用い、６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１３５ｍｇ、２８３μｍｏｌ、実施例３９６）及び２，２－ジフルオロエタノール（１８０μＬ、２．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ３５９－１３－７）から、標題化合物（３６ｍｇ、純度８０％、収率２６％）を製造した。
６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化576】
【1565】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 5 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.30 (tt, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 5 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 4.25 (td, 2 H) 6.13 (tt, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (479.3): m/z = [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (479.3): m/z = [M+H]+。
【1566】
実施例４０８
６－（シクロプロピルメトキシ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－エトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４０５）を製造するのに用いたものと類似の手順を用い、６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１３５ｍｇ、２８３μｍｏｌ、実施例３９６）及びシクロプロパンメタノール（２３０μＬ、２．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ２５１６－３３－８）から、標題化合物（５７ｍｇ、純度９０％、収率４３％）を製造した。
６－（シクロプロピルメトキシ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化577】
【1567】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.35 - 0.42 (m, 2 H) 0.64 - 0.72 (m, 2 H) 1.20 - 1.37 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 2 H) 2.39 - 2.46 (m, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 3.29 (tt, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 5 H) 3.82 - 3.90 (m, 4 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (d, 1 H) 7.49 - 7.52 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分; MS (469.3): m/z = [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分; MS (469.3): m/z = [M+H]+。
【1568】
実施例４０９
６－シクロブチル－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
ＭＷ－バイアルに６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（４１９μｍｏｌ、実施例３９６）及び［Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ２）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６（９．４０ｍｇ、８．３８μｍｏｌ、ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）を入れた。別のバイアル中、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコール二量体４．６ｍｇ（８．４μｍｏｌ、ＣＡＳ２９０４６－７８－４）及び４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ビピリジン（５．６ｍｇ、２１μｍｏｌ；ＣＡＳ７２９１４－１９－３）を１，２－ジメトキシエタン８．４ｍＬに溶かし、次に５分間攪拌することで、Ｎｉ触媒を製造した。触媒溶液を、密閉した反応バイアルに注射器で注入し、アルゴンで５分間脱気した。その後、トリス（トリメチルシリル）シラン１３０μＬ（４２０μｍｏｌ；ＣＡＳ１８７３－７７－４）、２，６－ジメチルピリジン０．２９ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）及びブロモシクロブタン０．１８ｍｍｏｌ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＭＷ－バイアルをＨｅｐａｔｏｃｈｅｍリアクターに入れ、次にそれを４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって照射した。１６時間後、水を加え、混合物を酢酸エチル３回で抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を黄色固体として収率４１％で得た（８７ｍｇ）。
６－シクロブチル－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化578】
【1569】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.04 - 2.19 (m, 4 H) 2.29 - 2.38 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.58 - 3.69 (m, 4 H) 3.78 - 3.88 (m, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.66 (m, 3 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.47分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+。
【1570】
実施例４１０
６－［２，２－ジメチルシクロブチル］－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（４１９μｍｏｌ、実施例３９６）及び２－ブロモ－１，１－ジメチルシクロブタン３０７ｍｇ（２５０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を用いることで、そして溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．７ｍＬ）及びベンゾトリフルオリド（６．７ｍＬ）の混合物を用いることで、実施例４０９に従って製造した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率１２％（２６ｍｇ）で得た。
６－［２，２－ジメチルシクロブチル］－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化579】
【1571】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, 3 H) 1.61 (d, 3 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.72 (t, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.56 (s, 3 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 3.82 (br d, 2 H) 5.13 (tt, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.55分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.55分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+。
【1572】
実施例４１１
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２０９μｍｏｌ、実施例３９６）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン９３ｍｇ（９０μＬ、４２０μｍｏｌ、ＣＡＳ１０５５８８１－２７－０）及びＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４（９．０１ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン４ｍＬに溶かし、続いて２Ｍ炭酸ナトリウム０．２７ｍＬを加えた。反応混合物を、１０分間超音波処理しながらアルゴンを吹き込むことで脱気し、次に１００℃で４時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、生成物を収率６５％（７１ｍｇ）で黄色固体として得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化580】
【1573】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 5 H) 3.84 (br d, 2 H) 6.15 - 6.20 (m, 1 H) 6.23 - 6.28 (m, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 2 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.41分; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+。
【1574】
実施例４１２
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
この化合物は、文献：Ｊ． Ｐ． Ｐｈｅｌａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１８， １４０， ８０３７－８０４７からの方法によって製造した。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化581】
【1575】
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ、実施例４１１）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミニウムビス［ベンゼン－１，２－ジオラト（２－）－κ２Ｏ１，Ｏ２］（ヨードメチル）シリケート（１－）１１９ｍｇ（２４４μｍｏｌ）及び２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル４．８ｍｇ（６．０９μｍｏｌ、ＣＡＳ１４１６８８１－５２－１）を溶媒ＤＭＳＯ ２．４ｍＬに溶かし、アルゴンで５分間脱気した。そのＭＷ－バイアルを水浴に入れ（温度を３５℃以下に維持するため）、次に、２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって１２時間照射した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、生成物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、収率３８％）。
【1576】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.26 (m, 2 H) 1.38 - 1.44 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.84 (br d, 2 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H)。
【1577】
実施例４１３
２－（｛３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル｝オキシ）アセトアミド
（｛３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル｝オキシ）酢酸４６０ｍｇ（実施例４１６）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液を、－２０℃で４－メチルモルホリン４９２ｍｇ及びクロロギ酸エチル５２８ｍｇでゆっくり処理した。－２０℃でさらに３０分間攪拌した後、アンモニア水１．５ｍＬを滴下した。完了後、昇温させて室温とし、それをさらに３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物３００ｍｇを得た。
２－（｛３－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル｝オキシ）アセトアミド
【化582】
【1578】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.21 (m, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 5 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 4.57 - 4.72 (m, 2 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 7.43 - 7.62 (m, 3 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.77 - 7.88 (m, 1 H)。
【1579】
表２１：化合物を記載のようにして製造した。
【1580】
【表20】
【1581】
実施例４１８
７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、実施例１１０）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１．８ｍｇ、２０．４μｍｏｌ；ＣＡＳ１６１２６５－０３－８）ジ－μ－クロロビス［（１，２，３－ｎ）－１－フェニル－２－プロペニル］ジパラジウム（ＩＩ）（５．２７ｍｇ、１０．２μｍｏｌ；ＣＡＳ１２１３１－４４－１）、炭酸セシウム（９９．５ｍｇ、３０５μｍｏｌ；ＣＡＳ５３４－１７－８）を５ｍＬ容器に加え、アルゴンを流した。ｔｅｒｔ－アミルアルコール（アルゴンを予め吹き込んだもの）（５００μＬ）及びシクロプロピルアミン（１４μＬ、２００μｍｏｌ；ＣＡＳ７６５－３０－０）を加え、容器を圧着により密閉し、混合物を９５℃で終夜攪拌した。混合物を２ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅカラムで濾過した。カラムをジクロロメタン／メタノール（９：１）で３回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、続いて酸性分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７．５ｍｇ、純度９５％、収率１５％）を得た。
７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化583】
【1582】
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 0.47 - 0.53 (m, 2 H) 0.78 - 0.85 (m, 2 H) 1.47 - 1.52 (m, 3 H) 1.74 - 1.78 (m, 1 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 2.42 - 2.46 (m, 3 H) 2.48 - 2.57 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 5 H) 3.61 - 3.70 (m, 2 H) 6.61 (d, 1 H) 6.65 (dd, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分; MS (468.4): m/z = [M+H]+
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分; MS (468.4): m/z = [M+H]+
【1583】
実施例４１９
７－メトキシ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（３９４μｍｏｌ、中間体２６３）のジオキサン（１ｍＬ）及び水（５０μＬ）中懸濁液に、トリメチルボロキシン６１μＬ（０．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ８２３－９６－１）、炭酸セシウム３２１ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）２９ｍｇ（３９．４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、次に９０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。生成物が層間で沈殿したので、抽出液を濾過した。固体をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を、収率６７％で得た（１４０ｍｇ）。
７－メトキシ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化584】
【1584】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 5H), 3.79 (br d, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+。
【1585】
実施例４２０
６－ブロモ－４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
トリエチルアミン（３６０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２８２ｍｇ（８６１μｍｏｌ、中間体２６４）及び２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール３００ｍｇ（３００ｍｇ、８６１μｍｏｌ、中間体２６７）のエタノール（５．３ｍＬ）中懸濁液に加え、９０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率４％で得た。
６－ブロモ－４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化585】
【1586】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.46 (s, 3H), 2.52 - 2.74 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.67 - 3.84 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.02 (s, 1H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+。
【1587】
実施例４２１
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ニトロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
４－クロロ－１，６－ジメチル－７－ニトロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２７９）２３０ｍｇ、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）１７９ｍｇ及びトリエチルアミン０．２３ｍＬの２－プロパノール（１５ｍＬ）中溶液を、９０℃で４時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加えた。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄して、最初の標題化合物塊２２０ｍｇを得た。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、さらなる標題化合物３０ｍｇを得た。
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－ニトロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化586】
【1588】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.09 - 2.23 (m, 2 H) 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 2.32 - 2.33 (m, 1 H) 2.41 - 2.44 (m, 3 H) 2.44 - 2.47 (m, 3 H) 3.20 - 3.25 (m, 3 H) 3.39 - 3.53 (m, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 - 3.93 (m, 2 H) 7.06 - 7.25 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.08 - 8.14 (m, 1 H)。
【1589】
実施例４２２
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
三臭化ホウ素（１８ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン中溶液、１８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ１０２９４－３３－４）を、窒素雰囲気下に－７８℃で６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１．８６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、中間体２８１）のジクロロメタン（３８ｍＬ）中懸濁液にゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化587】
【1590】
反応混合物を氷水に投入し、１時間攪拌した。層を分離し、有機層を部分的に溶媒留去した。沈殿を濾過し、乾燥し、生成物を収率７１％で得た。
【1591】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.01 - 2.15 (m, 2H), 2.25 - 2.36 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.37 - 3.62 (m, 9H), 3.78 (br d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)
LC-MS 方法2): Rt = 0.75分; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 0.75分; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+。
【1592】
実施例４２３
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
三臭化ホウ素（１７ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン中溶液、１７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ１０２９４－３３－４）を、６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（２．１７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４３ｍＬに溶かした懸濁液にゆっくり加え、窒素雰囲気下に冷却して－７８℃とした。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、１時間攪拌した。ジクロロメタンを溶媒留去し、水層を酢酸エチル：メタノール９：１で３回抽出した。有機層を耐水性フィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、定量的収率で得た（２．３８ｇ）。
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化588】
【1593】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 2.01 (ddd, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 2 H) 3.45 (s, 3 H) 3.47 - 3.53 (m, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 11.62 (br s, 1 H)。
【1594】
実施例４２４
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２０３μｍｏｌ、実施例４２２）、炭酸セシウム１９８ｍｇ（６０８μｍｏｌ）の入ったＭＷバイアルにアルゴンを流し、脱水ＤＭＦ ３．１ｍＬを加え、次に３－ブロモオキソラン３９μＬ（４１０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に加熱して１００℃とした。変換が不完全な場合、追加当量の３－ブロモオキソラン及び炭酸セシウムを加え、それを１００℃で攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターで濾過した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をｐＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率３５％で得た（４１ｍｇ）。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化589】
【1595】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 (s, 5 H) 3.76 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 5.43 - 5.49 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H)。
【1596】
実施例４２５
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１５０ｍｇ（２６６μｍｏｌ、実施例４２４）、ジ－クロロビス［（１，２，３－ｎ）－１－フェニル－２－プロペニル］ジパラジウム（ＩＩ）１３．８ｍｇ（２６．６μｍｏｌ；ＣＡＳ１２１３１－４４－１）、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１４．８ｍｇ（２６．６μｍｏｌ；ＣＡＳ１２１５０－４６－８）及びシアン化亜鉛４６．９ｍｇ（３９９μｍｏｌ；ＣＡＳ５５７－２１－１）の入ったフラスコに窒素を流した。次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド１．９ｍＬ及びジ－イソプロピルエチルアミン９３μＬ（５３０μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で５．５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００→ジクロロメタン：エタノール９０：１０）及びＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
【化590】
【1597】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 2 H) 2.25 - 2.33 (m, 3 H) 2.34 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.46 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 - 3.86 (m, 3 H) 3.87 - 3.93 (m, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 5.53 (td, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 8.17 (s, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+。
【1598】
実施例４２６
７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２００ｍｇ（３９４μｍｏｌ、実施例４２３）、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２２０．４ｍｇ（３９．４μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１３１－４４－１）、１，１′－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン２２ｍｇ（３９．４μｍｏｌ、ＣＡＳ１２１５０－４６－８）及びシアン化亜鉛６９．４ｍｇ（５９１μｍｏｌ）の入ったフラスコを密閉し、アルゴンを流した。脱気Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド２ｍＬ及びジ－イソプロピルエチルアミン１４０μＬをその順で加えた。混合物を８０℃で２日間攪拌した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率４８％で得た（９１ｍｇ）。
７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
【化591】
【1599】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.48 (s, 3H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 2.40 - 2.47 (m, 5H), 3.40 - 3.54 (m, 5H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.04 (s, 1H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+。
【1600】
実施例４２７
（ｒａｃ）－６－エトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
ＭＷ－バイアルに６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１８６ｍｇ（３３０μｍｏｌ、実施例４２４）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ配位子１６ｍｇ（３３．０μｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ２８ｍｇ（３３．０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム１５１ｍｇ（４６２μｍｏｌ）を入れ、窒素を流した。脱気トルエン１．９ｍＬ及びエタノール１９０μＬを加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００→ジクロロメタン：エタノール９０：１０）及びＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率９％で得た（１５ｍｇ）。
（ｒａｃ）－６－エトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化592】
【1601】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (t, 3 H) 1.98 - 2.15 (m, 3 H) 2.28 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.74 - 3.82 (m, 3 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 3.92 - 3.98 (m, 1 H) 4.10 (q, 2 H) 5.31 - 5.36 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+。
【1602】
実施例４２８
７－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－メトキシ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２０ｍｇ（３７．５μｍｏｌ、実施例４１９）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、－７８℃で三臭化ホウ素１９０μＬ（１．０Ｍジクロロメタン中溶液、１９０μｍｏｌ）を注射器によって加えた。１時間後、冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、懸濁液が形成するまでそれを攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥させた。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を収率８７％で得た。
７－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化593】
【1603】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.05 - 2.17 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.26 - 2.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.55 (br t, 2H), 3.77 (br d, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 3H)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+。
【1604】
実施例４２９
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル６１ｍｇ（１４２μｍｏｌ、実施例４２８）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、３－ヒドロキシテトラヒドロフラン１７μＬ（２１０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７５ｍｇ（２８５μｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート５６μＬ（２８０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に、水３滴を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ及び分取ＴＬＣによって精製した。
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化594】
【1605】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.26 - 2.39 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 5 H) 3.75 - 3.83 (m, 3 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 5.33 - 5.39 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+。
【1606】
実施例４３０
（ｒａｃ）－６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
ＭＷ－バイアルに６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル８０ｍｇ（８０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ、実施例４２４）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ配位子８ｍｇ（１４．０μｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ １２ｍｇ（１４．０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム６５ｍｇ（１９９μｍｏｌ）を入れ、窒素を流した。脱気トルエン０．８ｍＬ及び２，２－ジフルオロエタノール８６μＬを加え、混合物を、窒素雰囲気下に８０℃で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を溶媒留去した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を収率２２％で得た。
（ｒａｃ）－６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化595】
【1607】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.18 (m, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.41 (tt, 1 H) 3.52 - 3.62 (m, 5 H) 3.75 - 3.83 (m, 3 H) 3.84 - 3.98 (m, 3 H) 4.39 (td, 2 H) 5.34 - 5.40 (m, 1 H) 6.25 - 6.56 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H)。
【1608】
実施例４３１
（ｒａｃ）－４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
ＭＷ－バイアルに、６－ブロモ－４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（８６．０μｍｏｌ、中間体２８２）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ配位子４ｍｇ（９．０μｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ７ｍｇ（８．６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム３９ｍｇ（１２０μｍｏｌ）を入れ、窒素を流した。脱気トルエン０．４８ｍＬ及びメタノール３５μＬを加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で２２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を溶媒留去した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を収率３％で得た（２ｍｇ）。
（ｒａｃ）－４－［４－フルオロ－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－７－［テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化596】
【1609】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.27 - 2.37 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.60 (br d, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.67 - 3.82 (m, 5 H) 3.83 - 3.90 (m, 5 H) 3.92 - 3.98 (m, 1 H) 5.33 - 5.39 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.33 (dd, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.72 (d, 1 H)。
【1610】
実施例４３２
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル（実施例４２６）３０ｍｇ及びトリフェニルホスフィン２６ｍｇのＴＨＦ（０．３ｍＬ）中懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２６μＬと次にオキソラン－３－オール８μＬを加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物に、水０．１ｍＬを加え、次に混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物３７ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル
【化597】
【1611】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.48 (s, 3H), 1.99 - 2.11 (m, 3H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.48 - 3.61 (m, 5H), 3.69 - 4.00 (m, 6H), 5.51 (br dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.19 (s, 1H)。２ＨシグナルばＤＭＳＯシグナル下にある。
LC-MS 方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+。
【1612】
実施例４３３
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
１，４－ジオキサン３．４ｍＬに懸濁させた（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（１７７μｍｏｌ、中間体２８３）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４ ７．６４ｍｇ（８．８７μｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコに窒素を流した。炭酸ナトリウムの水溶液（２３０μＬ、２．０Ｍ、４６０μｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン７７μＬ（３５０μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、耐水性フィルターで濾過し、溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル６０：４０→酢酸エチル１００→酢酸エチル：エタノール９０：１０）及びＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を収率４０％で得た（４１ｍｇ）。
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化598】
【1613】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 - 2.15 (m, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 3.36 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 5 H) 3.73 - 3.86 (m, 5 H) 3.91 - 4.05 (m, 1 H) 5.34 - 5.49 (m, 1 H) 5.87 - 6.02 (m, 1 H) 6.19 - 6.33 (m, 1 H) 6.88 - 7.05 (m, 1 H) 7.12 - 7.24 (m, 1 H) 7.47 - 7.68 (m, 3 H)。
【1614】
実施例４３４
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
このシクロプロパン化法反応は、文献：Ｊ．Ｐ．Ｐｈｅｌａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１８，１４０，８０３７－８０４７から適合させたものである。
（ｒａｃ）－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化599】
【1615】
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５５ｍｇ（９５．１μｍｏｌ、実施例４３３）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミニウムビス［ベンゼン－１，２－ジオラト（２－）－κ２Ｏ１，Ｏ２］（ヨードメチル）シリケート（１－）９３ｍｇ（１９０μｍｏｌ、製造については、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１８、１４０，８０３７－８０４７を参照）及び２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル３．７５ｍｇ（４．７５μｍｏｌ、ＣＡＳ１４１６８８１－５２－１）をＤＭＳＯ １．９ｍＬに溶かし、アルゴンで５分間脱気した。ＭＷ－バイアルを水浴（温度を３５℃以下に維持するため）に入れ、次に、２個の４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤアクアリウムランプによって１２時間照射した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、疎水性フィルターで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を、収率４９％で得た（２９ｍｇ）。
【1616】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.12 (m, 2 H) 1.35 - 1.42 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 3 H) 2.25 - 2.37 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 6 H) 3.76 - 3.89 (m, 6 H) 5.41 - 5.46 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.78 (s, 1 H)
LC-MS 方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+。
LC-MS 方法2): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+。
【1617】
表２２：化合物を記載のようにして製造した。
【1618】
【表21】
【1619】
実施例４４６
（ｒａｃ）－１－メチル－４－｛４－［５－（２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－７－｛［オキサン－３－イル］オキシ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ヒドロキシ－１－メチル－４－｛４－［５－（２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２６０ｍｇ（実施例４４４）、ヨウ化ナトリウム４９ｍｇ、炭酸セシウム５７６ｍｇ及び３－ブロモオキサン３８９ｍｇのＤＭＦ（１３ｍＬ）中混合物をアルゴン下に１２０℃で２０時間攪拌し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製して、標題化合物４５ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－１－メチル－４－｛４－［５－（２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－７－｛［オキサン－３－イル］オキシ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化600】
【1620】
1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.64 (m, 2 H) 1.66 - 1.88 (m, 2 H) 2.00 - 2.19 (m, 5 H) 2.22 - 2.37 (m, 3 H) 2.60 - 2.65 (m, 3 H) 3.44 - 3.70 (m, 9 H) 3.75 - 3.91 (m, 3 H) 4.63 - 4.77 (m, 1 H) 6.90 - 7.05 (m, 2 H) 7.35 - 7.57 (m, 3 H) 7.74 - 7.86 (m, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H)。
【1621】
実施例４４７
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－クロロ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（４２．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ、中間体２７４）のエタノール（１ｍＬ）中懸濁液に、ジ－イソプロピルエチルアミン５８μＬ（３４０μｍｏｌ）及び２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール３４ｍｇ（１６８μｍｏｌ、ＣＡＳ５１７８４－０３－３）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間及び室温で終夜攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥させた。生成物を収率６３％で得た。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化601】
【1622】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.03 - 2.15 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 2.74 (d, 3H), 3.09 (br t, 2H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 3.36 (br d, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.18 (q, 1H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+。
【1623】
実施例４４８
Ｎ，１－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－クロロ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド３０ｍｇ（１２０μｍｏｌ、中間体２７４）の２－プロパノール（１ｍＬ）中懸濁液に、ジ－イソプロピルエチルアミン４２μＬ（２４０μｍｏｌ）及び５－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール２９ｍｇ（１３２μｍｏｌ、ＣＡＳ１９９２９２－７７－８）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物（６８ｍｇ）をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、濾液をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率７６％で得た（４１ｍｇ）。
Ｎ，１－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化602】
【1624】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.01 - 2.13 (m, 2H), 2.15 - 2.24 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (d, 3H), 3.08 (br t, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.36 (br s, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.17 (q, 1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13分; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-。
【1625】
実施例４４９
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
４－クロロ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド３０．０ｍｇ（１２０μｍｏｌ、中間体２７４）の２－プロパノール（１ｍＬ）中懸濁液に、ジ－イソプロピルエチルアミン４２μＬ（２４０μｍｏｌ）及び２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール２９ｍｇ（１３２μｍｏｌ、中間体１）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物（７０ｍｇ）をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、濾液をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、収率８８％で得た（４７ｍｇ）。
４－［４－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－Ｎ，１－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化603】
【1626】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.47 (s, 3H), 1.97 (ddd, 2H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 7.32 (td, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.01 (br d, 1H)。アミド上のメチル基からのプロトン（３Ｈ）及びピペリジニルのプロトン（２Ｈ）がＤＭＳＯシグナルの下にある。
【1627】
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-。
【1628】
実施例４５０
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例３３４）４０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）４８ｍｇ及びアセトアルドキシム２５．３ｍｇを、エタノール２ｍＬ中、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物２０ｍｇを得た。
１－メチル－２－オキソ－４－｛４－［５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化604】
【1629】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 - 2.17 (m, 4 H) 2.19 - 2.28 (m, 2 H) 3.14 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.56 - 3.63 (m, 3 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.54 (d, 2 H) 7.59 - 7.73 (m, 4 H) 7.89 - 7.98 (m, 2 H)。
【1630】
実施例４５１
４－［４－（３－クロロフェニル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
酢酸Ｐｄ（ＩＩ）２０ｍｇ（８８．９μｍｏｌ）を、４－［４－（３－クロロフェニル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１４５ｍｇ（３５５μｍｏｌ、実施例３３６）及びＮ－［（１Ｅ）－エチリデン］ヒドロキシルアミン１１０μＬ（１．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０７－２９－９）のエタノール（４．５ｍＬ）中懸濁液に加え、変換が完了するまで８０℃で終夜攪拌した（進行が全く認められたなかった場合は、追加の試薬を加えた。）。混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物を、収率４５％で得た（６９ｍｇ）。
４－［４－（３－クロロフェニル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化605】
【1631】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.12 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.89 - 2.97 (m, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.37 - 3.50 (m, 2 H) 3.53 - 3.69 (m, 3 H) 7.23 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 6 H) 7.57 - 7.72 (m, 2 H) 7.90 - 8.07 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+ 。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+ 。
【1632】
実施例４５２
６－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例３３７）３００ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）３５ｍｇ及びアセトアルドキシム１８１ｍｇを、エタノール３０ｍＬ中、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物１８０ｍｇを得た。
６－（ジメチルホスホリル）－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化606】
【1633】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (s, 3 H) 1.71 (d, J=13.43 Hz, 6 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 2.43 (s, 4 H) 3.02 - 3.19 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.12 - 7.26 (m, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.69 (m, 4 H) 7.90 - 8.00 (m, 1 H) 8.22 - 8.33 (m, 1 H)。
【1634】
表２３：化合物を記載のようにして製造した。
【1635】
【表22】
【1636】
実施例４９２
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例３９６）３５０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）４１ｍｇ及びアセトアルドキシム２１７ｍｇを、エタノール１５ｍＬ中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物１３０ｍｇを得た。
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化607】
【1637】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.96 - 2.12 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.09 - 3.27 (m, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 7.10 - 7.22 (m, 1 H) 7.45 - 7.61 (m, 4 H) 7.71 - 7.82 (m, 2 H) 7.93 - 8.01 (m, 1 H)。
【1638】
実施例４９３
８－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）５．８８ｍｇ（２６．２μｍｏｌ）を、８－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５０ｍｇ（１０５μｍｏｌ、実施例３９７）及びアセトアルドキシム６４μＬ（１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０７－２９－９）のエタノール（１．６ｍＬ）中懸濁液に加え、窒素雰囲気下に８０℃で終夜攪拌した。変換が不完全であったため、追加の２組の酢酸Ｐｄ（ＩＩ）及びアセトアルドキシムを加え、攪拌を８０℃で続けた。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒留去した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を、収率１３％で得た（６．６ｍｇ）。
８－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化608】
【1639】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.24 (t, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 7.94 (dd, 1 H)。
【1640】
実施例４９４
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例３９８）７０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）８ｍｇ及びアセトアルドキシム４３ｍｇを、エタノール３ｍＬ中、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物５０ｍｇを得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化609】
【1641】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.09 - 3.22 (m, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 4.90 - 5.02 (m, 1 H) 6.36 - 6.45 (m, 1 H) 6.66 - 6.73 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H)。
【1642】
実施例４９５
７－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
７－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例３９９）３０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）４ｍｇ及びアセトアルドキシム１９ｍｇを、エタノール３ｍＬ中、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物２５ｍｇを得た。
７－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化610】
【1643】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.96 - 2.12 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.12 - 3.24 (m, 3 H) 3.53 (s, 5 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 4.69 - 4.80 (m, 1 H) 6.27 - 6.47 (m, 1 H) 6.64 - 6.82 (m, 1 H) 7.08 - 7.22 (m, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H)。
【1644】
実施例４９６
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４００）４０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）４．５ｍｇ及びアセトアルドキシム４８ｍｇを、エタノール３．８ｍＬ中、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、ラセミ体１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド１８ｍｇを得た。この取得物について、キラルＨＰＬＣ分離を行った：装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ５μ、２５０×３０；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン；定組成：６０％Ａ＋４０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化611】
【1645】
標題化合物６ｍｇを得た。
【1646】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.53 - 3.58 (m, 3 H) 3.59 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 1 H) 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 6.46 - 6.62 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H)。
【1647】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０５分。
【1648】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ３μ、１００×４．６；
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：６０％Ａ＋４０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：６０％Ａ＋４０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1649】
実施例４９７
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
実施例４９６におけるラセミ体１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド１８ｍｇのキラル分離によって、標題化合物３ｍｇを得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［メチル（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化612】
【1650】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.53 - 3.58 (m, 3 H) 3.59 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 1 H) 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 6.46 - 6.62 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H)。
【1651】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８７分。
【1652】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ３μ、１００×４．６；
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：６０％Ａ＋４０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：６０％Ａ＋４０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1653】
実施例４９８
６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例４９２）１００ｍｇ、パラジウム（π－シンナミル）クロライド二量体（ＣＡＳ１２１３１－４４－１）５．３ｍｇ、シアン化亜鉛（ＣＡＳ５５７－２１－１）２８．４ｍｇ、１，１′－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン５．６ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０７ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中混合物を、１２０℃で９時間攪拌した。その後、水を加え、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物４０ｍｇを得た。
６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化613】
【1654】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 - 2.29 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 1 H) 8.23 (d, 1 H)。
【1655】
実施例４９９
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボキサミド
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボニトリル（実施例４０３）５２ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）７ｍｇ及びアセトアルドキシム７２ｍｇを、エタノール５ｍＬ中、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物２０ｍｇを得た。
１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３，６－ジカルボキサミド
【化614】
【1656】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.09 - 2.29 (m, 4 H) 2.42 - 2.45 (m, 3 H) 3.16 - 3.28 (m, 3 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 3 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 4 H) 7.68 - 7.78 (m, 1 H) 8.04 - 8.17 (m, 2 H) 8.39 - 8.46 (m, 1 H)。
【1657】
表２４：化合物を記載のようにして製造した。
【1658】
【表23】
【1659】
実施例５１４
（ｒａｃ）－６－シアノ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
３－ブロモオキソラン２３μＬ（２４０μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に６－シアノ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（９５．０ｍｇ、２０１μｍｏｌ、中間体２８６）及び炭酸セシウム１３１ｍｇ（４０３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）中懸濁液に加え、８５℃で終夜攪拌した。変換が不完全であったため、追加の１．２当量の３－ブロモオキソランを加え、攪拌を８５℃でＢ継続した。水及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、耐水フィルターで濾過し、溶媒留去した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を、収量６３ｍｇで得た。
（ｒａｃ）－６－シアノ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化615】
【1660】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (br t, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.81 (br td, 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 3 H) 5.48 (br dd, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 8.13 (s, 1 H)。
【1661】
（シグナルは、部分鉄器にＤＭＳＯシグナルと重なっている。）。
【1662】
LC-MS (方法1): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+。
【1663】
標題化合物３７ｍｇを分取キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した。
【1664】
装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ １０μ、２５０×５０；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：；流量：１５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1665】
エナンチオマー１（実施例５１５）１３．７ｍｇ及びエナンチオマー２（実施例５１６）１３．５ｍｇを得た。
【1666】
実施例５１５
６－シアノ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
ラセミ標題化合物の製造については、実施例５１４を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により（方法については、実施例５１４を参照）、標題化合物１３．７ｍｇを得た。
６－シアノ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化616】
【1667】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３２分。
【1668】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1669】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (br t, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.81 (br td, 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 3 H) 5.48 (br dd, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 8.13 (s, 1 H)。
【1670】
実施例５１６
６－シアノ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
ラセミ標題化合物の製造については、実施例５１４を参照する。分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により（方法については、実施例５１４を参照）、標題化合物１３．５ｍｇを得た。
６－シアノ－１－メチル－４－［４－メチル－４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化617】
【1671】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２３分。
【1672】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1673】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (br t, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.81 (br td, 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 3 H) 5.48 (br dd, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 8.13 (s, 1 H)。
【1674】
表２５：化合物を記載のようにして製造した。
【1675】
【表24】
【1676】
実施例５３０
６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２６４）５００ｍｇ、４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジンのトリフルオロ酢酸との塩（中間体２４８）５４５ｍｇ及びトリエチルアミン０．４３ｍＬの２－プロパノール（２７ｍＬ）中溶液を、９０℃で５時間攪拌した。その後、水を加え、反応液をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）。標題化合物１６０ｍｇを得た。
６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化618】
【1677】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 5 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.54 - 2.60 (m, 3 H) 3.48 - 3.69 (m, 6 H) 3.73 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.13 (m, 3 H) 6.89 - 7.12 (m, 1 H) 7.24 - 7.59 (m, 3 H) 7.86 - 8.01 (m, 2 H)。
【1678】
実施例５３１
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５３０）４６０ｍｇのジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、－７０℃で、三臭化ホウ素溶液（１Ｍジクロロメタン中溶液）８．６ｍＬを加えた。１時間かけて昇温させて室温とし、室温でさらに１４時間攪拌した。反応液を重炭酸塩水溶液に投入し（ｐｒｅｄ）、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）。標題化合物２２０ｍｇを得た。
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化619】
【1679】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.29 - 2.35 (m, 2 H) 2.55 - 2.61 (m, 3 H) 3.44 - 3.47 (m, 3 H) 3.51 - 3.65 (m, 4 H) 3.72 - 3.82 (m, 2 H) 6.83 - 6.90 (m, 1 H) 7.33 - 7.54 (m, 3 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 1 H)。
【1680】
実施例５３２
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５３１）４２０ｍｇ、炭酸セシウム７８９ｍｇ及び３－ブロモオキソラン２４４ｍｇのＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、アルゴン下に１００℃で７．５時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１％）によって精製して、標題化合物２９０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化620】
【1681】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.18 (m, H) 2.27 - 2.43 (m, 3 H) 2.55 - 2.59 (m, 3 H) 2.63 - 2.70 (m, 1 H) 2.71 - 2.76 (m, 1 H) 2.87 - 2.91 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 6 H) 3.76 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 5.43 - 5.49 (m, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 3 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H)。
【1682】
実施例５３３
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５３２）５１ｍｇ２８５ｍｇの溶液を、トルエン（１０ｍＬ）中、アセトアルドキシム２８５ｍｇ及びクロリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（ＣＡＳ１４６９４－９５－２）４５ｍｇと１１０℃で２０時間反応させた。反応混合物を水酢酸エチルで希釈し（２倍）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物２４０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化621】
【1683】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.10 (m, 4 H) 2.00 - 2.15 (m, 4 H) 2.19 - 2.36 (m, 4 H) 2.56 - 2.59 (m, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 3 H) 3.75 - 4.04 (m, 5 H) 5.37 - 5.45 (m, 1 H) 6.99 - 7.04 (m, 1 H) 7.34 - 7.52 (m, 5 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H)。
【1684】
実施例５３４
（ｒａｃ）－６－シアノ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５３３）２３５ｍｇ、パラジウム（π－シンナミル）クロライド二量体（ＣＡＳ１２１３１－４４－１）９．５ｍｇ、シアン化亜鉛（ＣＡＳ５５７－２１－１）５１．７ｍｇ、１，１′－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン１０．２ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）中混合物を、１２０℃で８時間攪拌した。その後、水を加え、それを酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製して、標題化合物１０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－シアノ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化622】
【1685】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.28 (m, 5 H) 2.33 - 2.42 (m, 1 H) 2.55 - 2.60 (m, 3 H) 3.13 - 3.25 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.59 - 3.65 (m, 3 H) 3.77 - 4.03 (m, 4 H) 5.45 - 5.53 (m, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 3 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H) 8.10 - 8.17 (m, 1 H)。
【1686】
実施例５３５
６－シアノ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
６－シアノ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５３４）３５０ｍｇをキラルＨＰＬＣによって分離した：装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ－４；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ １０μ、２５０×５０；
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ａ＋７０％Ｂ；流量：１３０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
６－シアノ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化623】
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ａ＋７０％Ｂ；流量：１３０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1687】
標題化合物１４０ｍｇを得た。
【1688】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.08 (m, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.28 (m, 2 H) 2.57 - 2.60 (m, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 3 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.36 - 7.54 (m, 4 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 1 H)。
【1689】
旋光度：［α］Ｄ＝５．１７°（ｃ＝５ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1690】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５７分。
【1691】
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ａ＋７０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ａ＋７０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1692】
実施例５３６
６－シアノ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
実施例５３５に記載の６－シアノ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５３４）３５０ｍｇのキラル分離により、標題化合物１４０ｍｇを得た。
６－シアノ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化624】
【1693】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.08 (m, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.28 (m, 2 H) 2.57 - 2.60 (m, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 3 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.36 - 7.54 (m, 4 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 1 H)。
【1694】
旋光度：［α］Ｄ＝－３．４°（ｃ＝５ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1695】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１３分。
【1696】
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ａ＋７０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ａ＋７０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1697】
実施例５３７
（－）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４２２）１００ｍｇ及びトリフェニルホスフィン８０ｍｇのジクロロメタン（１．１ｍＬ）中懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート６０μＬ、次に（３Ｓ）－オキソラン－３－オール３００μＬを加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に、水を加え、次に混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物５９ｍｇを得た。
（－）－６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－｛［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化625】
【1698】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.15 (m, 3 H) 2.27 - 2.38 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 5 H) 3.75 - 3.84 (m, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 5.44 - 5.49 (m, 1 H) 7.00 - 7.00 (m, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H)。
【1699】
旋光度：［α］Ｄ＝－６．９１°（ｃ＝１０．２ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1700】
実施例５３８
（ｒａｃ）－６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－｛［（３ＲＳ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（中間体２８２）３３０ｍｇ、パラジウム（π－シンナミル）クロライド二量体（ＣＡＳ１２１３１－４４－１）５９ｍｇ、シアン化亜鉛（ＣＡＳ５５７－２１－１）８０ｍｇ、１，１′－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン６３ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．６ｍＬ）中混合物を、８０℃で１４時間攪拌した。その後、水を加え、それを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）－勾配）によって精製して、標題化合物１７３ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化626】
【1701】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.02 - 2.26 (m, 5H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (td, 1H), 3.86 - 4.02 (m, 3H), 5.46 - 5.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+。
【1702】
実施例５３９
６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５３８）１７０ｍｇをキラルＨＰＬＣによって分離した：装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ－２；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ １０μ、２５０×５０；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１００ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化627】
【1703】
標題化合物６６ｍｇを得た。
【1704】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.02 - 2.26 (m, 5H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (td, 1H), 3.86 - 4.02 (m, 3H), 5.46 - 5.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９９分。
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９９分。
【1705】
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1706】
実施例５４０
６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
実施例５３９に記載の６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５３８）１７０ｍｇのキラル分離により、標題化合物６１ｍｇを得た。
６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化628】
【1707】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.02 - 2.26 (m, 5H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (td, 1H), 3.86 - 4.02 (m, 3H), 5.46 - 5.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．６１分。
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．６１分。
【1708】
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1709】
実施例５４１
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４２４）２６０ｍｇ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ３３．５ｍｇ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ １９ｍｇ及び炭酸セシウム１７９ｍｇのメタノール（０．１６ｍＬ）及びトルエン（２．２ｍＬ）中混合物を、密閉バイアル中、窒素雰囲気下に８０℃で２時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、ラセミ体６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１０９ｍｇを得た。この取得物を、キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した：装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ １０μ、２５０×５０；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量：１００ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
【化629】
【1710】
キラルＨＰＬＣ分離から標題化合物３８ｍｇを得た。
【1711】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.18 (m, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.51 - 3.63 (m, 5 H) 3.74 - 3.90 (m, 8 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 5.35 (br dd, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 2 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H)。
【1712】
旋光度：［α］Ｄ＝＋７．５（ｃ＝９．８ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1713】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２分。
【1714】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1715】
実施例５４２
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
実施例５４１について記載のキラル分離により、第２のエナンチオマーも得られた。標題化合物３８．４ｍｇを得た。
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
【化630】
【1716】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.18 (m, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.51 - 3.63 (m, 5 H) 3.74 - 3.90 (m, 8 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 5.35 (br dd, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 2 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H)。
【1717】
旋光度：［α］Ｄ＝－７．７９（ｃ＝９．５ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1718】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９１分。
【1719】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1720】
実施例５４３
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
６－ブロモ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４２４）２５０ｍｇ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ３７．９ｍｇ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ２１．５ｍｇ及び炭酸セシウム２０２ｍｇのメタノール（０．１８ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中混合物を、密閉バイアル中、窒素雰囲気下に８０℃で２時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、ラセミ体６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１８１ｍｇを得た。この取得物をエタノール７．９ｍＬ中のアセトアルドキシム２３０μＬ及び酢酸パラジウム（ＩＩ）４１．４ｍｇと８０℃で２．５時間反応させた。その後、同量のアセトアルドキシム及び酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、それを８０℃でさらに３．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を耐水フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １２５×３０ｍｍ、１０μｍ移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、ラセミ体６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド１４９ｍｇを得た。この取得物を、キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した：装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ １０μ、２５０×５０；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
６－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化631】
【1721】
キラルＨＰＬＣ分離から、標題化合物６１ｍｇを得た。
【1722】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.13 (m, 3 H) 2.21 - 2.32 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.14 - 3.25 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.74 - 3.81 (m, 1 H) 3.81 - 3.91 (m, 5 H) 3.91 - 3.98 (m, 1 H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 (br s, 1 H)。
【1723】
旋光度：［α］Ｄ＝－１．８６（ｃ＝１０．２ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８７分。
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８７分。
【1724】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1725】
実施例５４４
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例４２９）５７０ｍｇの溶液を、トルエン３４ｍＬ中、アセトアルドキシム７００μＬ及びクロリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（ＣＡＳ１４６９４－９５－２）１０６ｍｇと１１０℃で７２時間反応させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物３１８ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化632】
【1726】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
【1727】
実施例５４５
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５４４）３１０ｍｇをキラルＨＰＬＣによって分離した。
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化633】
【1728】
装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％アンモニア水（３２％）；定組成：３５％Ｂ；流量：１００ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＵＶ：２５４ｎｍ。１２１ｍｇ標題化合物を得た。
【1729】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
【1730】
旋光度：［α］Ｄ＝－０．５°（ｃ＝９．７ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1731】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８１分。
【1732】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％アンモニア水（３２％）；定組成：３５％Ｂ；流量：４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1733】
実施例５４６
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
実施例５４５に記載の１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５４４）３１０ｍｇのキラル分離により、標題化合物１１９ｍｇを得た。
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化634】
【1734】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
【1735】
旋光度：［α］Ｄ＝１．２°（ｃ＝９．３ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1736】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０５分。
【1737】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％アンモニア水（３２％）；定組成：３５％Ｂ；流量：４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1738】
実施例５４７
７－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２６３）５００ｍｇ、リン酸三カリウム８６４ｍｇ及び２－メトキシエタン－１－アミン１５３ｍｇのＴＨＦ（１９ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）８０ｍｇを加え、この混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ９：１で希釈し、濾過し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ９：１で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物１２８ｍｇを得た。
７－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化635】
【1739】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 (s, 4 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.28 - 3.32 (m, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 7 H) 3.56 - 3.61 (m, 2 H) 3.71 (br d, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H)。
【1740】
実施例５４８
７－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２６３）５００ｍｇ、リン酸三カリウム１．５１ｇ及びアゼチジン－３－オール塩酸塩（１／１）２２３ｍｇのＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）８０ｍｇを加え、この混合物を１００℃で終夜攪拌した。
７－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化636】
【1741】
反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタン／イソプロパノール４：１で３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物７７ｍｇを得た。
【1742】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 5 H) 2.42 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 5 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 4.35 - 4.43 (m, 2 H) 4.52 - 4.61 (m, 1 H) 5.72 (d, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+。
【1743】
実施例５４９
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［（オキセタン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２６３）２５０ｍｇ、リン酸三カリウム３２４ｍｇ及びオキセタン－３－アミン２２３ｍｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）４０ｍｇを加え、この混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣによってさらなる精製を行って、標題化合物６２ｍｇを得た。
１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－７－［（オキセタン－３－イル）アミノ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化637】
【1744】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.21 - 2.32 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.57 (m, 5H), 3.72 (br d, 2H), 4.59 - 4.64 (m, 2H), 4.79 - 4.87 (m, 1H), 4.90 - 4.95 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+。
【1745】
実施例５５０
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２６３）２５０ｍｇ、４リン酸三カリウム３２ｍｇ及び２－アミノエタン－１－オール６２ｍｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）４０ｍｇを加え、この混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン／イソプロパノール４：１で３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物８３ｍｇを得た。
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化638】
【1746】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.24 - 2.34 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 3 H) 3.47 - 3.57 (m, 5 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.68 - 3.76 (m, 2 H) 4.86 (t, 1 H) 6.05 (t, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+。
【1747】
実施例５５１
７－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２６３）１００ｍｇ、リン酸三カリウム１３０ｍｇ及び２－（メチルアミノ）エタノール３２μＬのＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）１６ｍｇを加え、この混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製して、標題化合物２．２ｍｇを得た。
７－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化639】
【1748】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.25 - 2.36 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 7H), 3.79 (br d, 2H), 4.67 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.58 (d, 1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+。
【1749】
実施例５５２
７－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
７－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５４７）１７５ｍｇの溶液をトルエン４ｍＬ中のアセトアルドキシム１０３ｍｇ及びクロリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（ＣＡＳ１４６９４－９５－２）１６ｍｇと１１０℃で１４時間反応させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物１６ｍｇを得た。
７－［（２－メトキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化640】
【1750】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.12 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 5 H) 2.42 (s, 3 H) 3.12 - 3.23 (m, 3 H) 3.27 - 3.37 (m, 5 H, 部分的に水シグナルに埋もれている) 3.40 - 3.47 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 3.56 - 3.63 (m, 2 H) 5.57 - 5.63 (m, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.29 (br s, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16分; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-。
【1751】
実施例５５３
７－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
７－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５４８）５１ｍｇの溶液を、トルエン３．８ｍＬ中のアセトアルドキシム６２ｍｇ及びクロリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（ＣＡＳ１４６９４－９５－２）２０ｍｇと１１０℃で１４時間反応させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物６５ｍｇを得た。
７－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－１，６－ジメチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化641】
【1752】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.00 - 2.13 (m, 2H), 2.17 - 2.28 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 3.10 - 3.24 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.51 - 4.63 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (d, 2H)。->２個のプロトンが水シグナルの下
LC-MS (方法1): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+。
【1753】
実施例５５４
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２８３）２５０ｍｇのジオキサン（６．１ｍＬ）及び水（０．６１ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルボロキシン８９μＬ、炭酸セシウム３４５ｍｇ及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）３１ｍｇを加え、窒素ガスで５分間パージし、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物５６ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化642】
【1754】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 - 2.23 (m, 6H), 2.27 - 2.37 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 6H), 3.74 - 3.92 (m, 5H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.33 - 5.40 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.35 - 7.51 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+。
【1755】
実施例５５５
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５５４）５４ｍｇをキラルＨＰＬＣによって分離した：装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ５μ、２５０×３０；
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール＋０．１体積％ジエチルアミン；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。標題化合物１３ｍｇを得た。
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー１
【化643】
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール＋０．１体積％ジエチルアミン；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。標題化合物１３ｍｇを得た。
【1756】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
【1757】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．６２分。
【1758】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ３μ、１００×４．６；
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1759】
実施例５５６
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
実施例５５５に記載の１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５５４）５４ｍｇのキラル分離により、標題化合物９ｍｇを得た。
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル、エナンチオマー２
【化644】
【1760】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 5H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.36 (br d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 3H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H)。
【1761】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５８分。
【1762】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ３μ、１００×４．６；
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：７０％Ａ＋３０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1763】
実施例５５７
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５５４）２９．５ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）３．２ｍｇ及びアセトアルドキシム１０μＬを、エタノール０．５ｍＬ中、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配０－２０％）によって精製して、ラセミ体１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド１１ｍｇを得た。この取得物を、キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した：装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ５μ、２５０×３０；溶離液Ａ：ヘキサン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量：３０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２２０ｎｍ。
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化645】
【1764】
４．８ｍｇ標題化合物を得た。
【1765】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.16 (m, 3 H) 2.19 - 2.31 (m, 6 H) 2.57 (s, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.77 - 3.92 (m, 3 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 5.28 - 5.34 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.63 (s, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)。
【1766】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８６分。
【1767】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【1768】
実施例５５８
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
実施例５５７に記載のラセミ体１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド１１ｍｇ（実施例５５７における合成）のキラル分離により、標題化合物６ｍｇを得た。
１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化646】
【1769】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.16 (m, 3 H) 2.19 - 2.31 (m, 6 H) 2.57 (s, 3 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.77 - 3.92 (m, 3 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 5.28 - 5.34 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.63 (s, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)。
【1770】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５６分。
【1771】
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：ヘキサン＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【1772】
実施例５５９
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２８４）１００ｍｇ、リン酸三カリウム２８７ｍｇ及び２－アミノエタン－１－オール３５ｍｇのＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１０分間パージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）１５ｍｇを加え、この混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物１９ｍｇを得た。
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－｛４－［３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化647】
【1773】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.89 - 8.00 (m, 1H), 7.33 - 7.53 (m, 4H), 6.34 - 6.41 (m, 1H), 6.01 - 6.10 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.57 (m, 6H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 - 2.16 (m, 2H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+。
【1774】
実施例５６０
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル５００ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ、中間体２６２）、４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジンのトリフルオロ酢酸との塩８５５ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ、中間体２８０）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．４ｍＬ（８ｍｍｏｌ）のエタノール中懸濁液を、１００℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－５％）。純度の低い生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配１０－６４％）によって精製して、標題化合物５２５ｍｇ（純度９０％、収率５７％）を得た。
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化648】
【1775】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.91 - 2.05 (m, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 2H), 2.22 - 2.30 (m, 3H), 2.42 - 2.46 (m, 3H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 3.49 - 3.62 (m, 5H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 6.43 - 6.49 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 4H), 7.74 - 7.76 (m, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 1H), 7.96 (d, 1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.53分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+。
【1776】
実施例５６１
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル１００ｍｇ（１９４μｍｏｌ、実施例５８３）、リン酸三カリウム１２３ｍｇ（５８１μｍｏｌ）及び２－アミノエタン－１－オール２３．７ｍｇ（３８７μｍｏｌ；ＣＡＳ１４１－４３－５）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで１０分間パージし、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）３０．５ｍｇ（３８．７μｍｏｌ、ＣＡＳ１３１０５８４－１４－５）を加え、混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）精製して、標題化合物１４ｍｇ（純度９９％、収率１４％）を得た。
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化649】
【1777】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.87 - 2.01 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.94 - 3.06 (m, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.43 - 3.53 (m, 5H), 3.64 (q, 2H), 3.71 (br d, 2H), 4.86 (t, 1H), 6.00 - 6.07 (m, 1H), 6.41 (br d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 1H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+。
【1778】
実施例５６２
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル７０ｍｇ（１４１μｍｏｌ、実施例５８４）のトルエン（４．６ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－［（１Ｅ）－エチリデン］ヒドロキシルアミン８３．３ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０７－２９－９）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド２６．２ｍｇ（２８．２μｍｏｌ、ＣＡＳ１４６９４－９５－２）を加えた。混合物を１１０℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－２０％）によって精製して、標題化合物１０ｍｇ（純度９５％、収率１３％）を得た。
７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化650】
【1779】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.84 - 1.97 (m, 2H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.75 - 2.86 (m, 1H), 3.09 - 3.21 (m, 2H), 3.27 - 3.37 (m, 4H水シグナルの下), 3.50 - 3.55 (m, 3H), 3.66 (q, 2H), 4.85 (t, 1H), 5.51 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 4H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+。
【1780】
実施例５６３
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル２．８ｇ（５．５６ｍｍｏｌ、中間体２８８）のトルエン（７０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－［（１Ｅ）－エチリデン］ヒドロキシルアミン３．３４ｇ（５６．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１０７－２９－９）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド１５０ｍｇ（５６５μｍｏｌ、ＣＡＳ１４６９４－９５－２）を加えた。混合物を１１０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物１．３ｇを得た。
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化651】
【1781】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.12 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.51 - 7.53 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+。
【1782】
実施例５６４
６－シアノ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５６３）１．３ｇ、パラジウム（π－シンナミル）クロライド二量体（ＣＡＳ１２１３１－４４－１）６５．６ｍｇ、シアン化亜鉛（ＣＡＳ５５７－２１－１）３５７ｍｇ、１，１′－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン７０．２ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５．３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１４時間攪拌した。その後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、それをジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－５％）によって精製して、標題化合物９００ｍｇを得た。
６－シアノ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化652】
【1783】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.26 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.13 - 3.22 (m, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.68 - 7.74 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 8.29 (d, 1 H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+。
【1784】
実施例５６５
（ｒａｃ）－６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－｛［（オキソラン－３－イル）メチル］アミノ｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
６－シアノ－７－フルオロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５６４）４００ｍｇ及び１－［（３ＲＳ）－オキソラン－３－イル］メタンアミン１０６ｍｇのＤＭＡ（８ｍＬ）中混合物を、密閉反応バイアル中、１４０℃で２０時間加熱した。その後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物９５ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－シアノ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－｛［（オキソラン－３－イル）メチル］アミノ｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化653】
【1785】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.93 - 1.93 (m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 2 H) 2.17 - 2.24 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 3.11 - 3.22 (m, 3 H) 3.54 (s, 5 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+。
【1786】
実施例５６６
６－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－クロロ－４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２９２）１５０ｍｇ、２－（４－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール１３５ｍｇ（中間体１、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．２４ｍＬ（１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（８ｍＬ）中溶液を、９０℃で６時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を高攪拌した。得られた沈殿を濾取して、標題化合物１８５ｍｇを得た。
６－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化654】
【1787】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (br d, 2 H) 2.26 - 2.35 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.56 - 3.64 (m, 5 H) 3.79 (br d, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+。
【1788】
実施例５６７
６－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５６６）１８０ｍｇのジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、－７０℃で三臭化ホウ素溶液（１Ｍジクロロメタン中溶液）３．９ｍＬを加えた。１時間かけて昇温させて室温とし、室温でさらに１４時間攪拌した。反応液を氷水に投入し、高攪拌した。沈殿を濾取し、４０℃で乾燥させて、標題化合物２００ｍｇを得た。
６－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化655】
【1789】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (br s, 2 H) 2.29 (br s, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 1 H) 3.48 (s, 3 H) 3.57 (s, 2 H) 3.77 (br s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.76 (s, 1 H)。
【1790】
実施例５６８
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５６７）１８５ｍｇ、炭酸セシウム５３７ｍｇ及び３－ブロモオキソラン７７μＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、アルゴン下に１００℃で１４時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化656】
【1791】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.16 (m, 3 H) 2.33 (dt, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.42 (br s, 1 H) 3.60 (s, 5 H) 3.75 - 3.84 (m, 3 H) 3.89 (br d, 2 H) 3.96 (d, 1 H) 5.47 (br d, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.81 (s, 1 H)。
【1792】
実施例５６９
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５６８）６５ｍｇのトルエン（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－［（１Ｅ）－エチリデン］ヒドロキシルアミン（ＣＡＳ１０７－２９－９）７４ｍｇ及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（ＣＡＳ１４６９４－９５－２）１１．６ｍｇを加えた。混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配０－１０％）によって精製して、標題化合物６０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化657】
【1793】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 3 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.19 (br d, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 1 H) 5.42 (br s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+。
【1794】
実施例５７０
６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５６９）５５ｍｇをキラルＨＰＬＣによって分離した：装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％アンモニア水（３２％）；定組成：４５％Ｂ；流量：１００ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＵＶ：２３０ｎｍ。標題化合物２１ｍｇを得た。
６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化658】
【1795】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 3 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.19 (br d, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 1 H) 5.42 (br s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)。
【1796】
旋光度：［α］Ｄ＝４．９３°（ｃ＝６．４ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1797】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０６分。
【1798】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％アンモニア水（３２％）；定組成：４５％Ｂ；流量：４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＵＶ：２３０ｎｍ。
【1799】
実施例５７１
６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５６９）５５ｍｇをキラルＨＰＬＣによって分離した：装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％アンモニア水（３２％）；定組成：４５％Ｂ；流量：１００ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＵＶ：２３０ｎｍ。
６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化659】
【1800】
標題化合物１５ｍｇを得た。
【1801】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 3 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.19 (br d, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 (d, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 1 H) 5.42 (br s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)。
【1802】
旋光度：［α］Ｄ＝－６．６９°（ｃ＝５．４ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）。
【1803】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０７分。
【1804】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μ １００×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：エタノール＋０．２体積％アンモニア水（３２％）；定組成：４５％Ｂ；流量：４ｍＬ／分；温度：３７．５℃；ＢＰＲ：１００バール；ＵＶ：２３０ｎｍ。
【1805】
実施例５７２
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
６－クロロ－７－ヒドロキシ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５６７）２３１ｍｇ、炭酸セシウム５０４ｍｇ及び３－（ブロモメチル）オキソラン１７０ｍｇのＤＭＦ（８．１ｍＬ）中混合物を、アルゴン下に１００℃で６．５時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－２％）によって精製して、標題化合物１８０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化660】
【1806】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.80 (m, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 3 H) 2.26 - 2.31 (m, 1 H) 2.39 - 2.44 (m, 3 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 6 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.75 - 3.86 (m, 4 H) 4.15 - 4.32 (m, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+。
【1807】
実施例５７３
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５７２）９０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）９．５ｍｇ及びアセトアルドキシム１００ｍｇを、エタノール５．４ｍＬ中、９０℃で７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％）によって精製して、標題化合物１１０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド
【化661】
【1808】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.10 - 4.29 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+。
【1809】
実施例５７４
６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５７３）８５ｍｇをキラルＨＰＬＣ装置によって分離した：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ－４；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ １０μ、２５０×５０；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：６０％Ａ＋４０％Ｂ；流量：１００ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー１
【化662】
【1810】
標題化合物３５ｍｇを得た。
【1811】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.10 - 4.29 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)。
【1812】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０５分。
【1813】
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＣ ３μ、１００×４．６；
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ａ＋７０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：３０％Ａ＋７０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1814】
実施例５７５
６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
（ｒａｃ）－６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（実施例５７３）８５ｍｇをキラルＨＰＬＣによって分離した：装置：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ－４；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ １０μ、２５０×５０；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：６０％Ａ＋４０％Ｂ；流量：１００ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
６－クロロ－１－メチル－４－［４－（５－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）メトキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、エナンチオマー２
【化663】
【1815】
標題化合物３５ｍｇを得た。
【1816】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.10 - 4.29 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)。
【1817】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８５分。
【1818】
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ ３μ、１００×４．６；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン；溶離液Ｂ：アセトニトリル；定組成：６０％Ａ＋４０％Ｂ；流量：１．４ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ：２５４ｎｍ。
【1819】
実施例５７６
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－４－｛４－［２－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（ｒａｃ）－６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２７０）２５０ｍｇ、３－［４－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］ピリジン（ＣＡＳ２３６０３３５－１５－３）１７３ｍｇ及びトリエチルアミン０．３４ｍＬの２－プロパノール（４．２ｍＬ）中溶液を、９０℃で２時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を高攪拌した。得られた沈殿を濾取して、標題化合物３８０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－４－｛４－［２－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化664】
【1820】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.91 - 2.11 (m, 3H), 2.19 - 2.27 (m, 2H), 2.28 - 2.40 (m, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.77 - 3.84 (m, 3H), 3.85 - 3.93 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.43 - 5.49 (m, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 1H), 8.19 - 8.22 (m, 1H), 8.33 - 8.39 (m, 1H), 8.58 - 8.66 (m, 1H), 9.20 - 9.24 (m, 1H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+。
【1821】
実施例５７７
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（ｒａｃ）－６－ブロモ－４－クロロ－１－メチル－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体２７０）２４０ｍｇ、４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン（中間体２９４）３１８ｍｇ及びトリエチルアミン０．３３ｍＬのエタノール（４ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間攪拌した。その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を高攪拌した。得られた沈殿を濾取して、標題化合物３６０ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化665】
【1822】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.89 - 2.10 (m, 3H), 2.16 - 2.19 (m, 3H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.39 (m, 2H), 3.11 - 3.23 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 5H), 3.77 - 3.84 (m, 3H), 3.85 - 3.94 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.43 - 5.49 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 4H), 7.95 - 7.98 (m, 1H), 8.37 - 8.40 (m, 1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+。
【1823】
実施例５７８
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
（ｒａｃ）－６－ブロモ－１－メチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５７７）１６０ｍｇのジオキサン（０．７ｍＬ）及び水（０．０４ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルボロキシン４２μＬ、炭酸セシウム２２１ｍｇ及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）１９．９ｍｇを加え、窒素ガスで５分間パージし、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（耐水フィルター）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）－酢酸エチル（１００）－酢酸エチル／メタノール（８：２）、勾配）によって精製して、標題化合物７８ｍｇを得た。
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化666】
【1824】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.92 - 2.09 (m, 3H), 2.20 (d, 8H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 3.11 - 3.22 (m, 1H), 3.50 - 3.62 (m, 5H), 3.75 - 3.83 (m, 3H), 3.84 - 3.92 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 5.33 - 5.40 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+。
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+。
【1825】
実施例５７９
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－クロロ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（中間体３０３）２４５ｍｇ、４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン（中間体２９８、純度約３０％）９３３ｍｇ及びトリエチルアミン０．４１ｍＬの２－プロパノール（４ｍＬ）中溶液を８０℃で１４時間攪拌した。
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化667】
【1826】
その後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を高攪拌した。得られた沈殿を濾取した。この残留物を、繰り返しフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配０－３％及びヘキサン／酢酸エチル勾配０－８０％）によって精製して、標題化合物９２ｍｇを得た。
【1827】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.85 - 1.98 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 5H), 3.77 - 3.85 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+。
【1828】
実施例５８０
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例５７９）８５ｍｇ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）１３．２ｍｇ及びオキソラン－３－オール（ＣＡＳ４５３－２０－３）２０μＬのＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間攪拌した。
（ｒａｃ）－１，６－ジメチル－４－｛４－［１－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝－２－オキソ－７－［（オキソラン－３－イル）オキシ］－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
【化668】
【1829】
冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。水層をジクロロメタン／２－プロパノール４：１で再度抽出した（２回）。合わせた有機層を濾過し（耐水フィルターを使用）、減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＳＯ １ｍＬに溶かし、水３０ｍＬで希釈した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥させた。残留物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア３２％）－勾配）によって精製した。標題化合物９ｍｇを得た。
【1830】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.81 - 1.96 (m, 2H), 1.99 - 2.08 (m, 1H), 2.09 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.23 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.38 (m, 1H), 2.90 (tt, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.72 - 3.91 (m, 5H), 3.96 - 4.01 (m, 1H), 5.32 - 5.39 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+。
【1831】
実験の部－生物学的アッセイ
ヒトＤＧＫαキナーゼ活性阻害アッセイ。
ヒトＤＧＫαキナーゼ活性阻害アッセイ。
【1832】
本発明の化合物のヒトＤＧＫα阻害活性を、以下の段落に記載のヒトＤＧＫαキナーゼ活性アッセイを用いて定量した。基本的には、酵素反応の副生成物として生成するアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）をＰｒｏｍｅｇａ社製「ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標名）キナーゼアッセイ」キットを用いて定量することによって、酵素活性を測定した。この検出システムは次のように機能する。第１段階で、キナーゼ反応で消費されなかったＡＴＰをアデニル酸シクラーゼ（「ＡＤＰ－Ｇｌｏ－試薬」）を用いて定量的にｃＡＭＰに変換し、次にアデニル酸シクラーゼを停止し、キナーゼ反応で生じたＡＤＰをＡＴＰに変換し、それが次に、ルシフェラーゼによる反応で、グロー発光シグナルを発生させる（「キナーゼ検出試薬」）。
【1833】
酵素としては、Ｃ末端ＦＬＡＧ標識組換え全長ヒトＤＧＫα（バキュロウィルス感染昆虫細胞で発現、下記で記載の抗Ｆｌａｇプルダウン及びサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１）を使用した。キナーゼの基質には、オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシドミセルで再構成された１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロールを使用した。ミセルの調製のため、１６．１ｍＭ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール（Ａｖａｎｔｉ、カタログ番号Ｏ８００１－２５Ｇ）のクロロホルム中溶液１容量を、窒素気流を用いてゆっくりと蒸発させた。次に、５１０ｍＭ オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｏ８００１－１０Ｇ）のＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中溶液２２．５５容量を加え、混合物を超音波浴で２０秒間超音波処理した。次に、５０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）３５容量を加えて、０．２８ｍＭ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール及び２００ｍＭ オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシドの溶液を得て、これを小分けし、液体窒素で急速冷凍し、用時まで－２０℃で保存した。各実験について、新鮮な小分けサンプルを迅速に解凍し、９５．７μＭアデノシン三リン酸（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含む水系アッセイ緩衝液（下記に記載）で２４倍希釈して、１．６７倍濃縮基質溶液を得た。
【1834】
アッセイのため、試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）中１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、白色１５３６ウェル又は白色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（いずれもＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れた。その後、ヒトＤＧＫαの水系アッセイ緩衝液中溶液２μＬ［５０ｍＭ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ、ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．１％（ｗ／ｖ）ウシγグロブリン（ＢＧＧ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１μＭ ＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）］をウェルに添加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして試験化合物の酵素への前結合を行った。基質溶液［上記の調製；アッセイ緩衝液中、１１．７μＭ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール（＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は７μＭである。）、８．３３ｍＭオクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド（＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は５ｍＭである。）、及び９１．６７μＭアデノシン三リン酸（＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は５５μＭである）］３μＬを加えることで反応を開始し、得られた混合物を２２℃で２０分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＤＧＫαの濃度を酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適宜選択し、代表的な濃度は約０．１ｎＭである。「ＡＤＰ－Ｇｌｏ－試薬」（水で１：１．５希釈）２．５μＬを加えて反応を停止し、得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、キナーゼ反応で消費されなかったＡＴＰを完全にｃＡＭＰに変換した。その後、「キナーゼ検出試薬」（製造元の推奨濃度の１．２倍）２．５μＬを加え、得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートした後、好適な測定装置（例えばＰｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒからのＶｉｅｗｌｕｘ（商標名））を用いて発光を測定した。発光量を、生成したＡＤＰの量、ひいてはＤＧＫαの活性の尺度とした。
【1835】
データを正規化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を含まない以外は他のすべてのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物については、２０μＭ～０．０７ｎＭの範囲の１１の異なる濃度（２０μＭ、５．７μＭ、１．６μＭ、０．４７μＭ、０．１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３．１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．２５ｎＭ及び０．０７ｎＭ、連続希釈によって１００倍濃厚ＤＭＳＯ中溶液のレベルでアッセイ前に別個に調製した希釈シリーズ、正確な濃度は使用されたピペッターに応じて変動し得る。）で、各濃度につき二連の値で、同じマイクロタイタープレート上で試験を行い、ＩＣ５０値をＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標名）ソフトウェアを使用して算出した。
【1836】
表２６：イン・ビトロヒトＤＧＫαキナーゼ活性阻害アッセイでの実施例のＩＣ５０値
【1837】
【表25】
【1838】
Ｊｕｒｋａｔ ＩＬ２－レポーター細胞系におけるトランス活性化アッセイ
トランス活性化アッセイを、ＩＬ２プロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物を安定的にトランスフェクトしたＰｒｏｍｅｇａから購入したＪｕｒｋａｔ細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃ＣＳ１８７００１）で実施した。細胞を、製造業者の指定に従って培養した。バルク細胞を約１Ｅ＋０６細胞／ｍＬの培養密度で回収し、凍結保存培地（７０％ＲＰＭＩ／２０％ＦＣＳ／１０％ＤＭＳＯ）に懸濁させ、１Ｅ＋０７～１Ｅ＋０８細胞／バイアルの細胞密度で１．８ｍＬ凍結保存バイアル中－１°／分で凍結し、さらなる用時まで－１５０℃以下で保存した。凍結した細胞を解凍し、３．５Ｅ＋０５細胞／ｍＬの開始密度で培地中で６日間培養した。第６日に、３００×ｇで５分間遠心し、培地を傾斜法で除去し、細胞濃度を、新鮮なアッセイ培地（ＲＰＭＩ ５００ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ、＃２２４００）＋Ｌ－グルタミン５ｍＬ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ７５１３）＋ペニシリン／ストレプトマイシン５ｍＬ（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ０７８１）＋非必須アミノ酸５ｍＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１１４０）＋ピルビン酸ナトリウム５ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ、＃１１３６０８８）、ＦＢＳ ５ｍＬ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、＃Ｓ０６１５））で５．０Ｅ＋０６細胞／ｍＬに調節した。細胞作業原液を、ＥＣ３０刺激による中（ｎｅｕｔｒａｌ）対照及び化合物、ＥＣ１００刺激による高（ｈｉｇｈ）対照の二つに分けた。
トランス活性化アッセイを、ＩＬ２プロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物を安定的にトランスフェクトしたＰｒｏｍｅｇａから購入したＪｕｒｋａｔ細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃ＣＳ１８７００１）で実施した。細胞を、製造業者の指定に従って培養した。バルク細胞を約１Ｅ＋０６細胞／ｍＬの培養密度で回収し、凍結保存培地（７０％ＲＰＭＩ／２０％ＦＣＳ／１０％ＤＭＳＯ）に懸濁させ、１Ｅ＋０７～１Ｅ＋０８細胞／バイアルの細胞密度で１．８ｍＬ凍結保存バイアル中－１°／分で凍結し、さらなる用時まで－１５０℃以下で保存した。凍結した細胞を解凍し、３．５Ｅ＋０５細胞／ｍＬの開始密度で培地中で６日間培養した。第６日に、３００×ｇで５分間遠心し、培地を傾斜法で除去し、細胞濃度を、新鮮なアッセイ培地（ＲＰＭＩ ５００ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ、＃２２４００）＋Ｌ－グルタミン５ｍＬ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ７５１３）＋ペニシリン／ストレプトマイシン５ｍＬ（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ０７８１）＋非必須アミノ酸５ｍＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１１４０）＋ピルビン酸ナトリウム５ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ、＃１１３６０８８）、ＦＢＳ ５ｍＬ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、＃Ｓ０６１５））で５．０Ｅ＋０６細胞／ｍＬに調節した。細胞作業原液を、ＥＣ３０刺激による中（ｎｅｕｔｒａｌ）対照及び化合物、ＥＣ１００刺激による高（ｈｉｇｈ）対照の二つに分けた。
【1839】
抗ＣＤ３抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５５３２９）、抗ＣＤ２８抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５５７２５）及びヤギ抗マウス抗ＩｇＧ抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃３１１６０）を１／１／４の比でアッセイ培地で最終濃度の２倍に希釈した抗体プレミックスを調製した（最終濃度は細胞バッチによって決まり、通常、中対照では０．０５５／０．０５５／０．２２μｇ／ｍＬ、高対照では０．５／０．５／２ｍｇ／ｍＬ）。使用前に、プレミックス溶液を１＋１体積で細胞に加えた。
【1840】
ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを白色マイクロタイター試験プレート（３８４、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に移した。これには、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄリキッドハンドラー（Ｄｉｇｉｌａｂ， ＵＳＡ）又はＥｃｈｏ音響システム（Ｌａｂｃｙｔｅ， ＵＳＡ）を使用した。調製したばかりの細胞懸濁液５μＬを試験プレートのウェルに加え、３７℃で５％ＣＯ２雰囲気でインキュベートした。４時間のインキュベーション終了後、Ｂｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ７９４１、供給者の推奨通りに調製）３μＬをすべてのウェルに加えた。試験プレートを２０℃で１０分間インキュベートしてから、マイクロプレートリーダー（代表的にはドイツＢＭＧ社のＰｈｅｒａｓｔａｒ、又は米国Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社のＶｉｅｗＬｕｘ）で発光を測定した。データを正規化し（中対照＝効果０％、高対照＝効果１００％）。化合物については、最大１１の濃度（代表的には２０μＭ、５．７μＭ、１．６μＭ、０．４７μＭ、０．１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３．１ｎＭ、０．８９ｎＭ、０．２５ｎＭ、０．０７３ｎＭ）で二連で試験を行った。希釈シリーズは、連続希釈により１００倍濃縮体でアッセイ前に作った。ＥＣ５０値は、市販のソフトウェアパッケージ（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて４パラメータ適合により計算した。
【1841】
ヒトＰＢＭＣのポリクローナル活性化
ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のＩＬ－２及びＩＦＮ－γ分泌に対するＤＧＫα化合物の効果を調べるために、スクリーニングアッセイとして２４時間ヒトＰＢＭＣアッセイを実施する。このために、９６ウェル平底プレートに、５０μＬ ＰＢＳ／ウェル中、準最適刺激条件（ＥＣ１０－３０）のヒトａＣＤ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、クローンＯＫＴ３）抗体により４℃で終夜コーティングする。白血球除去サンプルから単離及び液体Ｎ２で凍結されたＰＢＭＣを解凍し、培地（Ｘ－Ｖｉｖｏ－２０）中に再懸濁させる。４×１０５個の細胞／ウェルを播く。ウェルを個々の化合物濃度（１０μＭから３ｎＭの５倍希釈段階）で処理し、ウェル当たりの最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である。培地＋ＤＭＳＯ（０．１％）を基底線値として用いる。陽性対照として、１０００ｎｇ／ｍＬのＣＤ３＋ＣＤ２８（１μｇ／ｍＬ）及びＤＧＫａ基準化合物を用いる。２４時間後、培地を回収し、ｈＩＬ－２又はｈＩＦＮ－γＥＬＩＳＡを行う。次のパラメータ：ＥＣ５０値、５０％増加時の濃度；％での最大増加率及び個々の濃度及び選択されたＤＧＫα基準化合物の最大濃度（１０μＭ）に正規化した最大効果を計算する。
ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のＩＬ－２及びＩＦＮ－γ分泌に対するＤＧＫα化合物の効果を調べるために、スクリーニングアッセイとして２４時間ヒトＰＢＭＣアッセイを実施する。このために、９６ウェル平底プレートに、５０μＬ ＰＢＳ／ウェル中、準最適刺激条件（ＥＣ１０－３０）のヒトａＣＤ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、クローンＯＫＴ３）抗体により４℃で終夜コーティングする。白血球除去サンプルから単離及び液体Ｎ２で凍結されたＰＢＭＣを解凍し、培地（Ｘ－Ｖｉｖｏ－２０）中に再懸濁させる。４×１０５個の細胞／ウェルを播く。ウェルを個々の化合物濃度（１０μＭから３ｎＭの５倍希釈段階）で処理し、ウェル当たりの最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である。培地＋ＤＭＳＯ（０．１％）を基底線値として用いる。陽性対照として、１０００ｎｇ／ｍＬのＣＤ３＋ＣＤ２８（１μｇ／ｍＬ）及びＤＧＫａ基準化合物を用いる。２４時間後、培地を回収し、ｈＩＬ－２又はｈＩＦＮ－γＥＬＩＳＡを行う。次のパラメータ：ＥＣ５０値、５０％増加時の濃度；％での最大増加率及び個々の濃度及び選択されたＤＧＫα基準化合物の最大濃度（１０μＭ）に正規化した最大効果を計算する。
【1842】
マウスＯＴ－Ｉ抗原特異的Ｔ細胞のイン・ビトロ活性化
マウス抗原特異的Ｔ細胞におけるＤＧＫα化合物の効果を調べるために、ＯＴ－Ｉマウスの脾臓及びリンパ節を採取し、４０μｍの細胞濾過器ですり潰し、１ｍＬのＡＣＫ溶解緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）／脾臓中で１分間インキュベートする。４×１０６細胞／ｍＬを、５０ｍＬ ｆａｌｃｏｎ中３７℃で３０分間にわたり、０．０５ｎｇ／ｍＬ ＳＩＩＮＦＥＫＬを含む培地中でインキュベートする。その後、細胞を遠心し、４×１０６細胞／ｍＬを新鮮な培地（ＤＭＥＭ；１０％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、０．１％β－メルカプトエタノール、１％ＨＥＰＥＳ）に再懸濁させる。９６ウェル丸底プレートで、ウェル当たり４×１０５細胞を播く。ウェルを、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、個々の化合物濃度（１０μＭ～３ｎＭまでの５倍希釈段階）で処理する。培地＋ＤＭＳＯ（０．１％）を基底線値として用いる。陽性対照として、４×ＳＩＩＮＦＥＫＬ濃縮液（０．２ｎｇ／ｍＬ）及びＤＧＫａ基準化合物とインキュベートした細胞を使用する。プレートを遠心して、インキュベーション前のＴ細胞とＡＰＣの間の距離を縮める。２４時間後、培地を回収し、ｍＩＬ－２又はｍＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＡを実施する。次のパラメータ：ＥＣ５０値、５０％増加での濃度；％での最大増加率及び個々の濃度及び選択されたＤＧＫα基準化合物の最大濃度（１０μＭ）に正規化した最大効果を計算する。
マウス抗原特異的Ｔ細胞におけるＤＧＫα化合物の効果を調べるために、ＯＴ－Ｉマウスの脾臓及びリンパ節を採取し、４０μｍの細胞濾過器ですり潰し、１ｍＬのＡＣＫ溶解緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）／脾臓中で１分間インキュベートする。４×１０６細胞／ｍＬを、５０ｍＬ ｆａｌｃｏｎ中３７℃で３０分間にわたり、０．０５ｎｇ／ｍＬ ＳＩＩＮＦＥＫＬを含む培地中でインキュベートする。その後、細胞を遠心し、４×１０６細胞／ｍＬを新鮮な培地（ＤＭＥＭ；１０％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、０．１％β－メルカプトエタノール、１％ＨＥＰＥＳ）に再懸濁させる。９６ウェル丸底プレートで、ウェル当たり４×１０５細胞を播く。ウェルを、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、個々の化合物濃度（１０μＭ～３ｎＭまでの５倍希釈段階）で処理する。培地＋ＤＭＳＯ（０．１％）を基底線値として用いる。陽性対照として、４×ＳＩＩＮＦＥＫＬ濃縮液（０．２ｎｇ／ｍＬ）及びＤＧＫａ基準化合物とインキュベートした細胞を使用する。プレートを遠心して、インキュベーション前のＴ細胞とＡＰＣの間の距離を縮める。２４時間後、培地を回収し、ｍＩＬ－２又はｍＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＡを実施する。次のパラメータ：ＥＣ５０値、５０％増加での濃度；％での最大増加率及び個々の濃度及び選択されたＤＧＫα基準化合物の最大濃度（１０μＭ）に正規化した最大効果を計算する。
【1843】
ＤＧＫα表面プラズモン共鳴相互作用アッセイ
本発明で記載の化合物のＤＧＫαへの結合能力を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて求めることができる。これにより、平衡解離定数（ＫＤ［Ｍ］）、ならびに会合及び解離速度定数（それぞれ、ｋｏｎ［１／Ｍｓ］及びｋｏｆｆ［１／ｓ］）に関しての結合の定量化が可能となる。測定は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｓ２００、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して行うことができる。
本発明で記載の化合物のＤＧＫαへの結合能力を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて求めることができる。これにより、平衡解離定数（ＫＤ［Ｍ］）、ならびに会合及び解離速度定数（それぞれ、ｋｏｎ［１／Ｍｓ］及びｋｏｆｆ［１／ｓ］）に関しての結合の定量化が可能となる。測定は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｓ２００、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して行うことができる。
【1844】
このセクションで説明するすべての緩衝液は、次に示す追加の緩衝液成分、ジチオトレイトール（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ０６３２－２５Ｇ）、アデノシン５′－三リン酸（Ｓｉｇｍａ、＃Ａ２６２０９－１０Ｇ）、ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、＃Ｍ１０２８－１００ＭＬ）、ジメチルスルホキシド（ＢｉｏｍｏｌからのＤＭＳＯ、＃５４６８６．５００）を補充した１０×ＨＢＳ－Ｐ＋緩衝液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、＃ＢＲ１００６７１）で調製した。
【1845】
ＳＰＲ測定のために、組換え及びビオチン化ヒトＤＧＫα（ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１Ａｖｉ）を、ストレプトアビジン－ビオチン相互作用を介してシリーズＳセンサーチップＳＡ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、＃ＢＲ－１００５－３１）上に固定化した。すなわち、ＤＧＫαを、固定化緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５体積％界面活性剤Ｐ２０、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．４）で濃度１９μｇ／ｍＬに希釈し、温度１０℃で５００秒間にわたり流量１０μＬ／分を用いてＳＡチップ表面に捕捉させた。代表的には、約８０００～１００００ＲＵの固定化レベルが達成された。基準表面は、固定化タンパク質のないストレプトアビジン表面からなるものであった。化合物を、１０ｍＭＤＭＳＯ原液からランニングバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５体積％界面活性剤Ｐ２０、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＡＴＰ及び１体積％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４）に希釈した。ＳＰＲ結合測定では、連続希釈液（代表的には、１：３希釈で、最大２μＭ又は２０μＭの８濃度）を固定化タンパク質上に注入した。結合アフィニティ及び結合速度を、１８℃及び流量１００μＬ／分で測定した。
【1846】
ゆっくりと解離する化合物の再生のため、ＡＴＰを含まない再生緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５体積％界面活性剤Ｐ２０、１ｍＭ ＤＴＴ及び１体積％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４）を３０μＬ／分の流量で２００秒間にわたり注入することで、追加の再生段階を含めた。
【1847】
その二重基準センサーグラムを、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００、Ｓ２００、８Ｋ評価ソフトウェア（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ １．０、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１．１．１．７４４２， ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実行される簡単な可逆的ラングミュア１：１反応機構に適合させた。
【1848】
バキュロウィルス系を用いた昆虫細胞でのＤＧＫαの発現
発現構築物：
ヒトＤＧＫαの全長配列をコードするｃＤＮＡ（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ２３７４３）を、真核細胞での発現に最適化し、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＧｅｎｅＡｒｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより合成した。
発現構築物：
ヒトＤＧＫαの全長配列をコードするｃＤＮＡ（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ２３７４３）を、真核細胞での発現に最適化し、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＧｅｎｅＡｒｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより合成した。
【1849】
そのＤＮＡ配列は以下の塩基配列をコードしていた。
【1850】
構築物ＤＧＫａ＿ｈｕアミノ酸Ｍ１～Ｓ７３５
さらに、その発現構築物は、翻訳開始のためのコザックＤＮＡ配列（ＧＣＣＡＣＣ）、Ｃ末端にフラグ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）配列、次に二つの終止コドン、さらにゲートウェイクローニングのための５′及び３′ａｔｔ－ＤＮＡ配列をコードしていた。
さらに、その発現構築物は、翻訳開始のためのコザックＤＮＡ配列（ＧＣＣＡＣＣ）、Ｃ末端にフラグ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）配列、次に二つの終止コドン、さらにゲートウェイクローニングのための５′及び３′ａｔｔ－ＤＮＡ配列をコードしていた。
【1851】
ＤＧＫａ構築物を、ゲートウェイ技術を用いて、デスティネーションベクターｐＤ－ＩＮＳにサブクローニングした。ベクターｐＤ－ＩＮＳは、ＤＧＫ－フラグタンパク質の発現を可能にするバキュロウィルス導入ベクター（ベクターｐＶＬ１３９３， Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎに基づく）である。それぞれのタンパク質は、ＤＮＡ＿ｈｕ＿１と名付けられた。
【1852】
さらに、Ｃ末端フラグタグを有するＤＮＡ構築物ＤＧＫａ＿ｈｕもデスティネーションベクターｐＤ－ＩＮＳＡにサブクローニングした。このバキュロウィルス導入ベクターは、ＤＧＫａ＿ｈｕ－フラグタンパク質のＮ末端にＨｉｓ６タグ＋Ａｖｉタグタンパク質の配列を融合させるように設計されている。そのＡｖｉタグ配列は、ＤＧＫαタンパク質の部位特異的なイン・ビトロビオチン化を可能にする。
【1853】
組換えバキュロウィルスの作製
別のアプローチで、二つのＤＧＫ導入ベクターのそれぞれを、Ｆｕｇｅｎｅ ＨＤ（Ｒｏｃｈｅ）を用いてＳｆ９細胞にバキュロウィルスＤＮＡ（Ｆｌａｓｈｂａｃ Ｇｏｌｄ ＤＮＡ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共トランスフェクションした。５日後、各種ＤＧＫタンパク質をコードする組換えバキュロウィルスを含むトランスフェクション細胞の上清を、ウィルス増幅のためのＳｆ９細胞のさらなる感染に使用することで、ウィルス力価をｑＰＣＲを使用してモニタリングした。
別のアプローチで、二つのＤＧＫ導入ベクターのそれぞれを、Ｆｕｇｅｎｅ ＨＤ（Ｒｏｃｈｅ）を用いてＳｆ９細胞にバキュロウィルスＤＮＡ（Ｆｌａｓｈｂａｃ Ｇｏｌｄ ＤＮＡ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共トランスフェクションした。５日後、各種ＤＧＫタンパク質をコードする組換えバキュロウィルスを含むトランスフェクション細胞の上清を、ウィルス増幅のためのＳｆ９細胞のさらなる感染に使用することで、ウィルス力価をｑＰＣＲを使用してモニタリングした。
【1854】
バイオリアクターを用いるＳｆ９細胞でのＤＧＫ発現
使い捨て培養バッグを有するＷａｖｅバイオリアクターで培養したＳｆ９細胞（Ｉｎｓｅｃｔ－ｘｐｒｅｓｓ培地、Ｌｏｎｚａ、２７℃）に、組換えバキュロウィルスストックの一つを感染倍率１で細胞密度１０６細胞／ｍＬで感染させ、７２時間培養した。その後、遠心（８００×ｇ）により細胞を採取し、細胞ペレットを－８０℃で凍結した。
使い捨て培養バッグを有するＷａｖｅバイオリアクターで培養したＳｆ９細胞（Ｉｎｓｅｃｔ－ｘｐｒｅｓｓ培地、Ｌｏｎｚａ、２７℃）に、組換えバキュロウィルスストックの一つを感染倍率１で細胞密度１０６細胞／ｍＬで感染させ、７２時間培養した。その後、遠心（８００×ｇ）により細胞を採取し、細胞ペレットを－８０℃で凍結した。
【1855】
ビオチン化ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１Ａｖｉを製造するために、バイオリアクター内のＳｆ９細胞に、ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１Ａｖｉをコードするバキュロウィルスと、ビオチン化酵素ＢｉｒＡをコードするバキュロウィルスを共感染させた。
【1856】
ＤＧＫ－フラグタンパク質の精製
ＤＧＫ－フラグタンパク質の精製を、以下のような２段階クロマトグラフィー手順で行った。
ＤＧＫ－フラグタンパク質の精製を、以下のような２段階クロマトグラフィー手順で行った。
【1857】
ペレット化した細胞（８リットル細胞培養から）を溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ ７．４；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２； １μＭ ＣａＣｌ２；１ｍＭ ＤＴＴ；０．１％ＮＰ－４０；完全プロテアーゼ阻害剤カクテル－（Ｒｏｃｈｅ））に再懸濁し、冷凍－解凍サイクルで溶解させ、次に氷上で６０分間インキュベートした。溶解物を６３．０００×ｇで３０分間、４℃で遠心した。次に、回転するプラスチックフラスコ中、可溶性上清を２５ｍＬの抗フラグＭ２アガロース（Ｓｉｇｍａ）と共に４℃で１６時間インキュベートして、ＤＧＫ－フラグタンパク質の結合を行った後、洗浄緩衝液（Ｗａｓｈ－Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ ７．４；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；１μＭ ＣａＣｌ２；１ｍＭ ＤＴＴ）２５ｍＬで１０回洗い、最後に溶離緩衝液（Ｗａｓｈ－Ｂｕｆｆｅｒ ｗｉｔｈ ３００μｇ／ｍＬフラグタンパク質を含む洗浄緩衝液、４℃で３０分間インキュベート、１５ｍＬで３回）で結合タンパク質を溶離させた。
【1858】
アフィニティークロマトグラフィーからの溶出画分を１０ｍＬに濃縮し（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ １５、遠心フィルター、３０ｋＤａ ＭＷカットオフ； Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＵＦＣ９０３０２４を使用）、サイズ排除クロマトグラフィーカラム（Ｓ２００分取用２６／６０、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に適用し、得られた単量体ピーク画分を回収し、蓄積し、再度濃縮した。洗浄緩衝液を、サイズ排除クロマトグラフィー及び最終濃縮サンプルに使用した。最終タンパク質サンプル濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬで、収量は細胞培養液１リットル当たり最終タンパク質１～２ｍｇであった。
【1859】
ＤＧＫａ＿ｈｕ＿１Ａｖｉについては、質量分析により１００％のビオチン化レベルが示された。
【1860】
マウス抗原特異的ＯＴ１ Ｔ細胞のイン・ビボ活性化
化合物の経口投与により、イン・ビボでの抗原特異的Ｔ細胞の活性化が促進される。
化合物の経口投与により、イン・ビボでの抗原特異的Ｔ細胞の活性化が促進される。
【1861】
イン・ビボでの抗原特異的Ｔ細胞増殖の直接検出は、同族抗原に特異的なＴ細胞の存在と、さらには細胞増殖の特異的測定手順が必要なため、技術的に困難である。卵白アルブミン由来ペプチドを抗原と認識するＴ細胞受容体についてトランスジェニックであるＣＤ８ Ｔ細胞の直接導入を利用するＯＴ－Ｉ導入モデルでは、これらの要件の両方とも満足される。導入の前に、これらの細胞を、蛍光色素ＣＦＳＥで標識し、それは細胞分裂のたびに希釈されるため、細胞増殖の検出が可能である。ＣＦＳＥ標識Ｔ細胞の導入後、マウスに卵白アルブミン抗原ＯＶＡ－３０をワクチン接種する。導入されたＯＴ－Ｉ細胞のみがＡＰＣによって提示されたＯＶＡ抗原を認識することができ、これらの導入Ｔ細胞のみが活性化される。ＯＴ－Ｉ細胞におけるＣＦＳＥレベルのフローサイトメトリー分析を、ＣＤ６９、ＣＤ２５及びＰＤ１のような複数の活性化マーカーの測定と組み合わせることができる。
【1862】
特に、マウスには２×１０×６ ＣＦＳＥ標識ＯＴ－Ｉ Ｔ細胞を与え、１日後に２．５μｇ ＯＶＡ－３０を静脈投与してワクチン接種する。その後、マウスを、ビヒクルのみ、化合物単独又は他の免疫調整剤との組み合わせの投与を受けた群に分ける。マウスは２～２０日間処理し、脾臓、血液及びリンパ節のＴ細胞組成（導入ＯＴ－１細胞を含む）をＦＡＣＳによって分析する。
【1863】
イン・ビボ同系腫瘍モデル
動物は６～８週齢で試験に割り当てる。動物の飼育、給餌及び健康状態は、動物福祉ガイドラインに従う。同系腫瘍細胞を適切な培地で培養し、接種前に少なくとも３回分割する。雌マウスに、適切な量の腫瘍細胞を培地又は培地／マトリゲル混合物に入れ、モデルに応じて、皮下、静脈、腹腔内で接種する。４～１０日後、動物を無作為化し、腫瘍が約４０～７０ｍｍ２の大きさになった時点で治療を開始する。
動物は６～８週齢で試験に割り当てる。動物の飼育、給餌及び健康状態は、動物福祉ガイドラインに従う。同系腫瘍細胞を適切な培地で培養し、接種前に少なくとも３回分割する。雌マウスに、適切な量の腫瘍細胞を培地又は培地／マトリゲル混合物に入れ、モデルに応じて、皮下、静脈、腹腔内で接種する。４～１０日後、動物を無作為化し、腫瘍が約４０～７０ｍｍ２の大きさになった時点で治療を開始する。
【1864】
腫瘍の大きさは、長さ（ａ）及び幅（ｂ）を測定するノギスを用いて測定する。腫瘍の体積は、下記式に従って計算される。
【1865】
ｖ＝（ａ×ｂ＾２）／２
単独療法及び併用治療の有意性を、二元ＡＮＯＶＡ解析によって求めて、対照群に対して算出する。
単独療法及び併用治療の有意性を、二元ＡＮＯＶＡ解析によって求めて、対照群に対して算出する。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】