特許 7523834 吸入型血管作動性腸ポリペプチドの新しい投与計画

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-19

(45)【発行日】2024-07-29

(54)【発明の名称】吸入型血管作動性腸ポリペプチドの新しい投与計画

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/22 20060101AFI20240722BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240722BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240722BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20240722BHJP

【ＦＩ】

A61K38/22

A61P11/00

A61P31/14

A61K9/72

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2023519345

(86)(22)【出願日】2021-11-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-20

(86)【国際出願番号】 TR2021051296

(87)【国際公開番号】W WO2022119535

(87)【国際公開日】2022-06-09

【審査請求日】2023-04-12

(31)【優先権主張番号】63/121,541

(32)【優先日】2020-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】523109482

【氏名又は名称】センチュリオン イラック サナイ ヴェ ティカレット アノニム シルケティ

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャカレ、グニゼ

(72)【発明者】

【氏名】エルファ、ムスタファ エルシン

【審査官】柴原 直司

(56)【参考文献】

【文献】History of Changes for Study:NCT04360096, [online], 2020-10-29, ClinicalTrials.gov archive，2020年10月29日，NCT ID:NCT04360096 [Retrieved on 2024-01-12], Retrieved from the internet:<https://clinicaltrials.gov/study/NCT04360096?tab=history&a=3>

【文献】History of Changes for Study:NCT04536350, [online], 2020-11-06, ClinicalTrials.gov archive，2020年11月06日，NCT ID:NCT04536350 [Retrieved on 2024-01-12], Retrieved from internet:<https://clinicaltrials.gov/study/NCT04536350?tab=history&a=3>

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３８／２２

Ｇ１６Ｈ ２０／１０

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ ３１／１４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

アビプタジルをそれを必要とする患者に１日に２回又は３回投与することによる患者の肺疾患の治療のための、アビプタジルを含む医薬組成物であって、投与間の期間が１５分から９０分の間であり、投与がネブライザーを用いて適用され、肺疾患が、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ウイルスによって引き起こされるＣｏｖｉｄ‐１９肺疾患であり、各投与におけるアビプタジルの投与量が５０～１１０μｇである、上記医薬組成物。

【請求項2】

アビプタジルの第１の投与量が１００μｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

アビプタジルの第２の投与量が１００μｇである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

投与間の期間が３０分である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

１０
治療が５～２１日間継続される、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記患者が、Ｃｏｖｉｄ‐１９肺病変を有する６０歳以上の年齢である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、肺疾患の治療に用いるためのアビプタジル（Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）の新規投与計画（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ＶＩＰアゴニストは、呼吸器系において強力な気管支拡張作用と免疫調節作用を有することから、喘息、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、ＣＯＶＩＤ‐１９、及び炎症性上気道疾患への使用が示唆されている。

【0003】

吸入型ＶＩＰアゴニストは局所的な効果を示す。したがって、全身的な副作用は少ないと予想される。（Ｍａｔｈｉｏｕｄａｋｉｓ，Ｃｈａｔｚｉｍａｖｒｉｄｏｕ‐Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１３）。異なる吸入投与量を評価した。ヒスタミン誘発気管支収縮に対する保護について、３７５μｇの単回吸入ＶＩＰが簡単に評価された。吸入型ＶＩＰの有効性は知られていたが、この研究では活性を示すことができなかった。エアロゾル化ＶＩＰの有効性の欠如は、急速な代謝による不活性化、又は粘液層タンパク質との熱心な結合によるものと説明された。したがって、副作用は報告されなかった（Ａｌｔｉｅｒｅ，Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．１９８４）。

【0004】

別の研究では、吸入ＶＩＰアゴニストがヒトのヒスタミンに対する気管支反応性に及ぼす影響を判断するために、被験者は１００μｇのＶＩＰアゴニストを単回投与された（Ｂａｒｎｅｓ ａｎｄ Ｄｉｘｏｎ １９８４）。プロプラノロール誘発気管支収縮に対するＶＩＰアゴニストの効果を決定するために、臨床試験でＶＩＰを７０μｇの単回吸入投与として使用した（Ｃｒｉｍｉ，Ｐａｌｅｒｍｏ ｅｔ ａｌ．１９８８）。

【0005】

ＷＯ２００３０６１６８０Ａ２では、吸入ＶＩＰ投与量は５ｎｇ及び２００μｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは２０ｎｇ及び２０μｇ／ｋｇ体重の間と記載され、１００μｇ及び２００μｇ投与量が患者に使用されたが、この適用の薬量学詳細が記載されていなかった。ＵＳ２００６０２４１０２８Ａ１では、ＶＩＰ吸入は、サルコイドーシスの治療のために、１日１２ｍｌの０．９％ＮａＣｌ中に２００μｇの投与量を４回に分けて１２週間使用された。

【0006】

内因性アビプタジルは、２８アミノ酸の神経ペプチド／神経伝達物質で、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）として知られている（Ｄｅｌｇａｄｏ ａｎｄ Ｇａｎｅａ ２０１３）。アビプタジルは、欧米諸国では古くから使用されているペプチドである。

【0007】

アビプタジルを用いた研究を記述した先行技術が存在する。例えば、ＥＰ１８５５６６１Ｂｌは、ヒト及び動物で実施された制御された実験を開示している。ここで、実験で使用される１日の投与量は、４００マイクログラムを、それぞれ１００マイクログラムのアビプタジルの４回の単回投与に分割したものである。心室後中隔欠損（ｐｏｓｔ‐ＶＳＤ）に伴う肺高血圧症、ＣＲＥＳＴ症候群に伴う肺高血圧症、外因性アレルギー性肺胞炎に伴う肺高血圧症、ＣＯＰＤに伴う肺高血圧症、及び特発性肺動脈高血圧症（ＩＰＡＨ）に罹患した患者に対するアビプタジルの効果が調査されている。

【0008】

また、原発性肺高血圧症に対しては、Ｐｅｔｋｏｖらにより、１日あたり合計２００μｇのアビプタジルを４回単回吸入する治療法が検討された。彼らは、その強力な全身及び肺血管拡張作用による血管作動性腸ペプチドによる原発性肺高血圧症の治療のための新しい概念を定義した：有効であると予測される１日１００～２００μｇの濃度範囲と１日２００μｇがテストされた（Ｐｅｔｋｏｖ，Ｍｏｓｇｏｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３）。また、１００μｇの吸入アビプタジルの単回投与が、肺高血圧症の治療に用いられた（Ｌｅｕｃｈｔｅ，Ｂａｅｚｎｅｒ ｅｔ ａｌ．２００８）。そこで、慢性肺高血圧症（ＰＨ）に対する吸入アビプタジルの血行動態、血液ガスに対する急性効果及び安全性を試験するため、ＰＨ患者計２０名に右心カテーテル中にアビプタジル１００μｇ投与量を単回吸入させた。別の研究では、吸入したＶＩＰが免疫調節の役割を持つかどうかを検証するために、オープンな臨床第ＩＩ相試験が計画された。組織学的に証明されたサルコイドーシスで、疾患が活発な２０人の患者に、４週間、ネブライザー（噴霧器、吸入器）でＶＩＰを投与した。サルコイドーシスにおけるＶＩＰの免疫調節効果を評価するため、患者は超音波ネブライザーで１日４回、５０μｇの合成ＶＩＰを吸入した（Ｐｒａｓｓｅ，Ｚｉｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１０）。アビプタジルの吸入製剤は、免疫チェックポイント阻害剤肺炎の患者に見られる肺胞炎を軽減する局所療法として、７０μｇの投与量を１日３回使用した（Ｆｒｙｅ，Ｍｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．２０２０）。Ｂａｒｎｅｓらは、気管支運動緊張と吸入ヒスタミンに対する気管支反応に対するＶＩＰの効果を研究した。彼らは、６人のアトピー性喘息患者にＶＩＰ（１００μｇ）と対照液を無作為の順序で別々の日に二重盲検法で与え、その効果を比較した（Ｂａｒｎｅｓ ａｎｄ Ｄｉｘｏｎ １９８４）。喘息患者を対象とした研究では、β‐アドレナリン及びコリン作動性受容体の遮断が達成され、気管支運動緊張に対する吸入ＶＩＰ（７０μｇ）の効果が評価された。

【0009】

喘息患者６名を対象に４日間で試験を実施した（Ｃｒｉｍｉ，Ｐａｌｅｒｍｏ ｅｔ ａｌ．１９８８）。このように、アビプタジルの投与方法、特にネブライザー製剤については、長年にわたり検討が行われている。

【0010】

ネブライザーは１～５μｍのエアロゾル粒子を発生させることができるが、細菌やウイルスを肺の奥深くに運ぶ可能性がある。ネブライザーを使った治療では、飛沫核やエアロゾルを介した感染伝染のリスクが高まる可能性がある。ウイルスの伝播は複雑な事象であり、接種物、十分な量の病原体、及び宿主が必要である。呼吸器系ウイルスの伝染経路は、接触（皮膚から皮膚へ、又は物体／表面）、飛沫、エアロゾルによる伝染に分けられる。咳やくしゃみで発生する飛沫は、エアロゾル（５～１０μｍ超）よりも広範囲に広がる。粒子が大きいので１ｍ以上には広がらないが、表面に付着することで接触による汚染を引き起こすことができる。一方、エアロゾルは呼吸時に発生し、空気中に長時間留まる（Ｓｅｔｈｉ，Ｂａｒｊａｋｔａｒｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．２０２０）

【0011】

ネブライザーによる治療では、呼吸のエアロゾルによる伝染の危険性がある（Ａｍｉｒａｖ ａｎｄ Ｎｅｗｈｏｕｓｅ ２０２０）。知られているように、ネブライザーは粒子を環境中に拡散させる（Ｒｅｙｃｈｌｅｒ，Ｖｅｃｅｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ ２０２０）。これらのエアロゾル粒子は長距離を移動することができると考えられている。

【0012】

ＣＯＶＩＤ‐１９感染患者におけるネブライザー治療は、生存しているコロナウイルスを環境中の感受性の高い宿主に感染させる可能性を持っている。（Ａｍｉｒａｖ ａｎｄ Ｎｅｗｈｏｕｓｅ ２０２０）。現在計画されている臨床試験では、患者が１日３回ネブライザーを使用することを考慮すると、病原体の伝染リスクは高いと考えられる。ネブライザー療法を受けるＣＯＶＩＤ‐１９患者が、ウイルスの拡散を引き起こす可能性があると考えることができる（Ａｍｉｒａｖ ａｎｄ Ｎｅｗｈｏｕｓｅ ２０２０）。つまり、医療従事者や患者は、Ｃｏｖｉｄ‐１９に限らず、他の感染性疾患に対しても、長期間にわたって重篤な感染症のリスクにさらされることになるのである。

【0013】

ネブライゼーション（噴霧療法）とＣＯＶＩＤ‐１９の伝播の関係については現在研究が進められているが、ネブライゼーション治療がＣＯＶＩＤ‐１９の伝播に関連していることを示唆する知見もある。カリフォルニア州の患者１名にネブライゼーションを含むエアロゾル生成治療が実施された。この治療期間中、患者と対峙した際に保護具を使用しなかった医療従事者１２１名のうち４３名がＣＯＶＩＤ‐１９の症状を示し、３名が陽性であった。しかし、ネブライゼーションとＣＯＶＩＤ‐１９の関係は証明されていない（Ｈｅｉｎｚｅｒｌｉｎｇ，Ｓｔｕｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．２０２０）。別の研究では、代替ウイルストレーサーとして弱毒生インフルエンザワクチンが用いられた。それによると、ジェットネブライザーとフェイスマスクによるネブライゼーション治療を受けている成人患者の呼吸をシミュレートし、３カ所の異なる地点から採取した空気サンプルを調べた。患者の頭部付近の領域から採ったサンプルからは１リットルあたり６１２個のウイルスが検出されたのに対し、腹部付近の領域では１リットルあたり１７４個のウイルスが検出された。

【0014】

患者の足元付近の領域では１１８ウイルス／リットルが検出された。この研究により、エアロゾルの放出濃度は患者からの距離に応じて減少することが明らかになった（Ｔａｎｇ，Ｋａｌｌｉｏｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．２０２０）。フェイスマスクとともに使用するジェットネブライザーのリザーバーにウイルス分泌物が入るため、ウイルス伝染のリスクが高まる可能性がある（ＭｃＧｒａｔｈ，Ｏ’Ｔｏｏｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１９）。拡散を防ぐために、ネブライザーをマウスピースで使用することが提案されている（Ｓｅｔｈｉ，Ｂａｒｊａｋｔａｒｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．２０２０）。

【0015】

Ｓｏｃｉｅｔｅ ｄｅ Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｉｅ ｄｅ Ｌａｎｇｕｅ Ｆｒａｎｃ’Ａｅｒｏｓｏｌｔｈｅｒａｐｙ（ＧＡＴ）ワーキンググループは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２のアウトブレイク時にネブライゼーションによる薬剤送達を避けるよう推奨している。このように、ネブライザーによるウイルスの拡散を防ぐことが目的である。ネブライザーは、多くの研究で示されているように、様々な微生物に患者を感染させる可能性がある。これらの研究はＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２にも外挿でき、ネブライザーは感染性があると考えられる（Ｒｅｙｃｈｌｅｒ，Ｖｅｃｅｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ．２０２０）。また、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２はプラスチック上で７２時間生存できることが示されている（ｖａｎ Ｄｏｒｅｍａｌｅｎ，Ｂｕｓｈｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２０２０）。このように、ネブライザーの使用中に、汚染されたネブライザーにより発生した粒子が、患者から患者の周囲の人々、あるいは医療従事者にまで拡散することになる。ネブライザーリザーバーは、ネブライザー治療中は十分には保護されていないのである。リザーバーは患者の手や患者の唾液で汚染されることがある。したがって、適切な粒子径を持つため、長距離を移動して医療従事者の上気道や下気道に侵入することができる（Ｒｅｙｃｈｌｅｒ，Ｖｅｃｅｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ．２０２０）。

【0016】

エアロゾル中のウイルスの安定性を調べるため、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を実施した。この試験では、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２を含むエアロゾルジェットネブライザーを用意し、ネブライゼーション後のエアロゾル中でウイルスが３時間生存していることが確認された。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐１で実験を繰り返したところ、同様の結果が得られた（ｖａｎ Ｄｏｒｅｍａｌｅｎ，Ｂｕｓｈｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ ２０２０）。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐１は空気感染することが示唆されているため、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２も空気感染する可能性がある。

【0017】

ネブライザーによる治療を受けた患者のネブライザー使用後のエアロゾル飛沫によるＣＯＶＩＤ‐１９の輸送については研究が進められているが、まだ十分なエビデンスはない。カナダ小児科学会（Ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ）及びぜんそく管理に関する国際指針（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）は、必要な場合を除き、ネブライザーを使用しないよう勧告している。そのほか、英国国立医療技術評価機構（Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｃａｒｅ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ））及び英国公衆衛生庁（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｎｇｌａｎｄ（ＰＨＥ））は、実行可能な場合はネブライザー療法を継続するよう推奨している。疾病対策予防センター（ＣＤＣ）もネブライザーによる治療に反対はしていないが、医療従事者の暴露カテゴリーが不明であるとしている（Ｓｅｔｈｉ，Ｂａｒｊａｋｔａｒｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．２０２０）。

【発明の概要】

【0018】

提供された情報に基づき、本発明者らは、医療従事者への曝露リスクを低減するために、必要な患者にのみ、１日により少ない回数でネブライゼーションの使用を制限することが妥当であると考える（Ｒｅｙｃｈｌｅｒ、Ｖｅｃｅｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ．２０２０）。さらに、Ｃｏｖｉｄ‐１９の治療におけるアビプタジルの使用を開示する先行技術が存在する。最近の臨床試験では、メッシュネブライザーを用いたＣＯＶＩＤ‐１９の治療のために、１００μｇの吸入アビプタジルを１日３回使用する予定である（ＮＣＴ０４３６００９６）。別の試験（ＮＣＴ０４５３６３５０）では、ＣＯＶＩＤ‐１９に関連するＡＲＤＳの予防を目的として、被験者に標準治療に加えて６７μｇの投与量のアビプタジルを１日３回、１０日間吸入投与する予定である。

【0019】

しかし、先に説明したように、ネブライザーによる治療法を用いなければならないＣＯＶＩＤ‐１９患者は、その環境と医療従事者の双方にとってリスク要因である。ネブライザー治療のリスクを軽減及び除去するために、アビプタジルの改善された効果的な投与方法が依然として求められている。

【発明を実施するための形態】

【0020】

発明の詳細な説明
本発明は、有効量のアビプタジルを対象に投与することにより、それを必要とする対象における肺疾患を治療する方法を提供する。

【0021】

一実施形態では、本発明は、先行技術の投与レジームと比較して、アビプタジルが１日に少なくとも２回、好ましくは一日に２回投与される、それを必要とする対象における肺疾患の治療における使用のためのアビプタジルを提供する。このように、アビプタジルを１日３回ネブライゼーションにより投与する代わりに、投与回数を減らすことにより、ウイルス感染を減少させることができる。本発明者らは、特にＣｏｖｉｄ‐１９のようなパンデミック状態において、患者の親族と医療従事者の両方を保護することを目的としている。

【0022】

本発明によれば、それを必要とする対象における肺疾患の治療に使用するためのアビプタジルは、１日に少なくとも２回、好ましくは１日に２回投与され、投与間の期間は２００分を超えず、又は好ましくは投与間の期間は５～１２０分であり；より好ましくは１５～１１０分、２０～１００分、２５～９０分又は１５～９０分及び最も好ましくは３０分である。アビプタジルの投与間の期間を大幅に短縮することにより、ウイルスの拡散を抑えながら治療を行うことができ、副作用なく患者のコンプライアンスを高めることができることが、驚くべきことに見出されたのである。

【0023】

本発明の別の実施形態では、アビプタジルは１日に３回投与され、投与間の期間が２００分を超えない、又は好ましくは投与間の期間が５～１２０分；より好ましくは１５～９０分、最も好ましくは３０分である。

【0024】

本発明のすべての実施形態において、治療は３～３０日間、好ましくは５～２１日間、より好ましくは７～１４日間継続される。

【0025】

ここで、「投与量」という用語は、１回に投与されるアビプタジルの量をいう。アビプタジルの投与量は、１～１５０μｇであり、好ましくは４０～１２０μｇ又は５０～１１０μｇであり、より好ましくは１００μｇである。

【0026】

本発明によれば、アビプタジルは、１日に少なくとも２回投与される。したがって、投与は、第１の投与量と第２の投与量とを含む。アビプタジルの第１の投与量は、１～１５０μｇ、好ましくは４０～１２０μｇ又は５０～１１０μｇ、より好ましくは１００μｇである。アビプタジルの第２の投与量は、１～１５０μｇ、好ましくは４０～１２０μｇ又は５０～１１０μｇ、より好ましくは１００μｇである。

【0027】

本発明によれば、アビプタジルは、肺疾患；好ましくはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ウイルスによって引き起こされるＣｏｖｉｄ‐１９疾患、喘息、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス又はベリリウム中毒；より好ましくはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ウイルスによって引き起こされるＣｏｖｉｄ‐１９疾患の治療のために用いられる。

【0028】

本発明によれば、アビプタジルの投与は、ネブライザー、好ましくはＭ‐ｎｅｂモバイルメッシュネブライザーＭＮ‐３００／９を用いて適用される。

【0029】

全ての実施形態において、本発明は、肺疾患の治療に使用するための肺投与用のアビプタジルの医薬組成物を提供する。この組成物は、ネブライザーによって送達されるのに適している。

【0030】

本発明によれば、組成物は、０．００１～１％ｗ／ｖの範囲でアビプタジルを含む。

【0031】

本発明の一実施形態では、アビプタジルの組成物は、保存料、抗酸化剤、キレート剤、緩衝剤、酸性化剤、乳化剤、アルカリ化剤、着色剤、可溶化剤、安定剤、可塑剤、粘性調整剤又は先行技術において知られている他の賦形剤であってよい少なくとも１つの追加の賦形剤を含んでいる。

【0032】

本発明の組成物は、ポリソルベート、レシチン、アルギン酸、アルギン酸塩（アルギナート）、ガム、脂肪酸の塩、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る少なくとも一つの乳化剤を含んでいてよい。

【0033】

本発明の組成物は、ＥＤＴＡ又はその既知の塩の１つ（ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム又はＥＤＴＡナトリウム）、メタケイ酸ナトリウム、ＤＴＰＡ、ＮＴ又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る少なくとも１つのキレート剤も含んでいてもよい。

【0034】

本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、炭酸塩緩衝剤、水酸化物緩衝剤、リン酸塩緩衝剤及び酢酸塩緩衝剤又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る少なくとも１つの緩衝剤も含んでいてもよい。

【0035】

本発明によれば、組成物は、１～５μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有するアビプタジルの粒子の分散系である。

【0036】

本発明の好ましい実施形態では、肺疾患の治療に使用するためのアビプタジルは、塩の形態であり、好ましくは酢酸塩である。

【0037】

本発明による組成物は、アビプタジルを賦形剤と混合するステップ、及び組成物のｐＨを調整するステップを含むプロセスによって得ることができる。このプロセスはまた、濾過及び充填のステップを含んでいる。プロセスにおいて、賦形剤は水に溶解され、次いで、アビプタジルは賦形剤の組成物に添加され、溶解される。ｐＨは５．７に調整される。無菌濾過及び充填のステップが実行される。

【実施例】

【0038】

例１
試験において、プラセボ群と治療群を比較した。プラセボ群では、医師が適切と判断した標準的な医学的治療が、保健省公衆衛生総局（ｔｈｅ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ ｏｆ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ）発行のトルコ共和国ＣＯＶＩＤ‐１９（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染症）成人患者治療ガイドライン（ｔｈｅ Ｔｕｒｋｉｓｈ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ） ＡＤＵＬＴ ＰＡＴＩＥＮＴ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ）に従って行われ、プラセボが使用される予定である。

【0039】

治験薬及びプラセボの現在の製剤は以下のとおりである（表１）。なお、治験薬及びプラセボはいずれも無菌製剤であり、適正製造基準（ｇｏｏｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）に適合していた。

【0040】

表１．治験薬とプラセボの内容

【表1】

【0041】

治療群では、上記の標準的な医療処置に加えて、この治療群に無作為に割り付けられた患者に、アビプタジルを１日２回、両投薬間の投与間隔を３０分として吸入投与することとする。ネブライゼーションにはＭ‐ｎｅｂ ｍｏｂｉｌｅ ｍｅｓｈ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ＭＮ‐３００／９を使用した。空気動力学的中央粒子径は４±０．１６μｍである。アビプタジル治療は、最短７日間、最長１４日間を目標とする。試験対象者は、ＣＯＶＩＤ‐１９肺病変を有する１８歳以上の患者及び入院中の患者とする。新しい薬量学を用いた吸入アビプタジルの有効性、安全性、認容性を評価した。有効性のパラメーターとして、患者の集中治療室入室率を評価した。

【0042】

結果
我々の主な目標は、ＣＯＶＩＤ‐１９感染症の伝染リスクが低減した、副作用のない、Ｃｏｖｉｄ‐１９患者に使用するためのアビプタジルの新しい投与計画を開発することである。治療群に１６名の患者、プラセボ群に１３名の患者を登録した。本法では、新投与量の吸入アビプタジルは患者の認容性が良好である。有害事象は２７患者に４７件認められ、そのうち治療群で認められた有害事象は４０．４３％であった。なお、いずれの有害事象も治験薬との関連は認められなかった（表２）。

【0043】

表２．有害事象の分布

【表2】

【0044】

治療群において６０歳以上の患者を対象に患者の中治療室への入室率を評価したところ、治療群では２５％、プラセボ群では６６．７％が集中治療室に入室していることが確認された（表３）。

【0045】

表３．集中治療室入室時の年齢別分布

【表3】

【0046】

結論
本発明は、ＣＯＶＩＤ‐１９感染症の伝染リスクが低減した、副作用のない、Ｃｏｖｉｄ‐１９患者に使用するためのアビプタジルの新しい投与計画を提供するものである。この目的のために実施された試験では、治験薬はすべての患者によく容認され、高リスクの年齢層で有効であることが示された。また、この投与計画では、薬物及び薬量学的な有害事象は認められなかった。