特許 7524172 新規な工程

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-19

(45)【発行日】2024-07-29

(54)【発明の名称】新規な工程

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/18 20060101AFI20240722BHJP

【ＦＩ】

C07D231/18 CSP

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2021521138

(86)(22)【出願日】2019-10-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-14

(86)【国際出願番号】 EP2019078325

(87)【国際公開番号】W WO2020079207

(87)【国際公開日】2020-04-23

【審査請求日】2022-10-14

(31)【優先権主張番号】1817038.1

(32)【優先日】2018-10-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】520004395

【氏名又は名称】インフレイゾーム リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】シュウィツァー，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ブレーゲ，サッシャ

(72)【発明者】

【氏名】トム，ステファン

(72)【発明者】

【氏名】アラニン，トーマス

【審査官】早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５１０２０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／０１５４４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１１／０５５６４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開昭６０－２０８９７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１３６８９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Urban, Frank J. et al.，Novel Synthesis of 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]urea, an Anti-inflammatory Agent，Synthetic Communications，2003年，33(12)，pp. 2029-2043

【文献】Salla, Manohar et al.，Identification, Synthesis, and Biological Evaluation of the Major Human Metabolite of NLRP3 Inflammasome Inhibitor MCC950，ACS Medicinal Chemistry Letters，2016年，7(12)，pp. 1034-1038

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

溶媒の存在下で１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールを１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンと接触させて、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドを得るステップを含む、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドまたはその塩を調製する方法：

【化1】

（ここでＲは、Ｃ_１～６アルキルである）。

【請求項2】

Ｒが、メチルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記溶媒が、炭酸ジメチルを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール：

【化2】

（ここでＲは、Ｃ_１～６アルキルである）を調製する方法であって、
（ａ） ３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールをｉＰｒ－Ｘ（ここでＸは、脱離基である）と接触させて、１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを得るステップ：

【化3】

（ｂ） １－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを還元して、１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールを得るステップ：

【化4】

（ｃ） １－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールを１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換するステップ：

【化5】

（ｄ） １－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドに変換するステップ：

【化6】

（ｅ） １－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドを１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換するステップ：

【化7】

を含む、方法。

【請求項5】

前記１－イソプロピル－３－（アルコキシ－カルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールが、請求項４に記載の方法により調製される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンが、以下のステップを含む方法によって調整される、請求項１、２、３および５のいずれか１項に記載の方法：
（ｉ） ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンをＹＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＺ（ここでＹおよびＺは、脱離基である）と接触させて、置換された１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オンを得るステップ：

【化9】

（ｉｉ） 前記置換された１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オンを酸と接触させて、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを得るステップ：

【化10】

（ｉｉｉ） １，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンおよび／または８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンに変換するステップ：

【化11】

（ｉｖ） ４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンおよび／または８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを還元して、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンを得るステップ：

【化12】

【請求項7】

前記Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドまたはその塩が、９８％以上、または９８．５％以上、または９８．６％以上、または９８．７％以上、または９８．８％以上、または９８．９％以上、または９９％以上、または９９．１％以上、または９９．２％以上、または９９．３％以上のＨＰＬＣ純度を有する、請求項１、２、３、５および６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール：

【化13】

（ここでＲは、Ｃ_１～６アルキルである）。

【請求項9】

Ｒが、メチルである、請求項８に記載の１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール。

【請求項10】

９８％以上、または９８．５％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上のＨＰＬＣ純度を有する、請求項８または９に記載の１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドおよびその塩を調製する工程に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドが、ＮＬＲＰ３阻害剤としてＷＯ２０１６／１３１０９８ Ａ１号に開示されている。しかし、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドおよびその塩を、先行技術の工程に比較してより大規模で、そして／またはより高収率で、そして／またはより高純度で提供する、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドおよびその塩を調製するための改善された工程を提供する必要がある。

【発明の概要】

【0003】

本発明の第一の態様は、溶媒の存在下で１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノ－スルホニル）－１Ｈ－ピラゾールを１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンと接触させて、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドを得るステップを含む、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドまたはその塩を調製する工程を提供する：

【化1】

（ここでＲは、Ｃ_１～６アルキルである）。

【0004】

一実施形態において、Ｒは、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。典型的にはＲは、メチルである。Ｒが、メチルである場合、溶媒の存在下で１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールを１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンと接触させて、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドを得るステップを含む、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドまたはその塩を調製する工程が提供される：

【化2】

。

【0005】

本発明の第一の態様の一実施形態において、該溶媒は、炭酸ジメチル、メチルエチルケトン、アセトン、ｔｅｒｔ－酢酸ブチル、酢酸エチル、トルエン、またはそれらの混合物を含む。典型的には該溶媒は、炭酸ジメチルを含む。

【0006】

本発明の第一の態様の一実施形態において、該反応は、４０～９５℃の温度で実行される。典型的には該反応は、５０～９５℃の温度で実行される。典型的には該反応混合物は、７０～９５℃の温度で１０～４０時間加熱される。

【0007】

類似の先行技術の工程に比較して、本発明の第一の態様の工程は、再生可能な方法で高い収率を有し、穏やかな反応条件を利用して実行され、生成物を優れたＨＰＬＣ純度で提供し、それゆえ大規模な臨床製造に適する。

【0008】

本発明の第一の態様の一実施形態において、１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールは、本発明の第二の態様に従った工程により調製される。

【0009】

本発明の第一の態様の一実施形態において、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンは、本発明の第三の態様に従った工程により調製される。

【0010】

本発明の第二の態様は、１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール：

【化3】

（ここでＲは、Ｃ_１～６アルキルである）を調製する工程であって、
（ａ） ３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールをｉＰｒ－Ｘ（ここでＸは、脱離基である）と接触させて、１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを得るステップ：

【化4】

；
（ｂ） １－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを還元して、１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールを得るステップ：

【化5】

；
（ｃ） １－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールを１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換するステップ：

【化6】

；
（ｄ） １－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドに変換するステップ：

【化7】

；および
（ｅ） １－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドを１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換するステップ：

【化8】

、
から選択される１つまたは複数のステップを含む、工程を提供する。

【0011】

一実施形態において、Ｒは、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。典型的にはＲは、メチルである。Ｒが、メチルである場合、１－イソプロピル－３－（メトキシ－カルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールを調製する工程が提供される。

【0012】

一実施形態において、該工程は、ステップ（ａ）～（ｅ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ全てを含む。典型的には該工程は、ステップ（ｄ）および（ｅ）を含む。該工程は、ステップ（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を含んでいてもよい。該工程は、ステップ（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を含んでいてもよい。該工程は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を含んでいてもよい。

【0013】

該工程が、ステップ（ｄ）および（ｅ）を含む場合、ステップ（ｄ）で必要とされる１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールは、ステップ（１）、（ｂ）および（ｃ）により、または任意の他の工程により得られてもよい。

【0014】

類似の先行技術の工程に比較して、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の工程は、再生可能な方法で高い収率を有し、穏やかな非毒性試薬および穏やかな反応条件を利用して実行され、生成物を優れたＨＰＬＣ純度で提供し、それゆえ大規模な臨床製造に適する。

【0015】

それゆえ本発明の第二の態様はまた、１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール：

【化9】

（ここでＲは、Ｃ_１～６アルキルである）を提供する。

【0016】

典型的には１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールは、９８％以上、または９８．５％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上のＨＰＬＣ純度を有する。

【0017】

一実施形態において、Ｒは、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。典型的にはＲは、メチルである。Ｒが、メチルである場合、本発明の第二の態様は、１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールを提供する。

【0018】

一実施形態において、ステップ（ａ）において、脱離基Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびトリフルオロメタンスルホニルから選択される。典型的にはＸは、塩素、臭素およびヨウ素から選択される脱離基である。典型的にはＸは、臭素およびヨウ素から選択される脱離基である。より典型的にはＸは、ヨウ素である。

【0019】

一実施形態において、ステップ（ａ）において、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールが、塩基の存在下でｉＰｒ－Ｘと接触される。典型的には該塩基は、無機塩基である。典型的には該塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、またはそれらの混合物を含む。より典型的には該塩基は、炭酸カリウムを含む。

【0020】

ステップ（ａ）は、溶媒の存在下で実施されてもよい。典型的には該溶媒は、非プロトン性溶媒である。典型的には該溶媒は、極性溶媒である。典型的には該溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。典型的には該溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチルピロリドン、メチルエチルケトン、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸エチル、アセトン、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物を含む。典型的には該溶媒は、アセトニトリルを含む。

【0021】

一実施形態において、ステップ（ａ）の反応は、１０～８０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ａ）の反応は、３０～７０℃の温度で実施される。

【0022】

一実施形態において、ステップ（ｂ）の還元は、触媒および水素気体を用いて実施される。典型的には該触媒は、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムまたはニッケルを含む金属触媒である。典型的には該触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ_２、白金黒またはラネーニッケルである。より典型的には該触媒は、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）_２である。典型的には該水素気体は、８０～１２０Ｐｓｉ（５５１～８２７ｋＰａ）、典型的には約１００Ｐｓｉ（６８９ｋＰａ）の圧力で用いられる。該触媒および水素気体は、硫酸またはメタンスルホン酸などの酸の存在下で用いられてもよい。

【0023】

あるいはステップ（ｂ）の還元は、金属および水素供給源を用いて実施される。典型的には該金属は、Ｚｎ末または鉄である。典型的には該水素供給源は、硫酸、酢酸、ギ酸、ギ酸アンモニウムまたは塩化アンモニウムである。

【0024】

一実施形態において、ステップ（ｂ）の還元は、溶媒の存在下で実施される。典型的には該溶媒は、極性溶媒である。典型的には該溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ＴＨＦ、水、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの混合物を含む。典型的には該溶媒は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水、またはそれらの混合物を含む。

【0025】

一実施形態において、ステップ（ｂ）の還元は、１０～８０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ｂ）の還元は、２０～６０℃の温度で実施される。

【0026】

一実施形態において、ステップ（ｃ）において、１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールは、ジアゾニウム中間体に変換され、それが順次、１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換される。典型的には１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールは、亜硝酸ナトリウムと、硫酸、塩酸またはＨＢＦ_４などの酸とを用いて、ジアゾニウム中間体に変換される。より典型的には１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールは、硫酸および亜硝酸ナトリウムの水性溶液を用いて、ジアゾニウム中間体に変換される。典型的には該ジアゾニウム中間体は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムを用いて、１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換される。より典型的には該ジアゾニウム中間体は、ヨウ化カリウムを用いて１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換される。

【0027】

ステップ（ｃ）は、溶媒の存在下で実施されてもよい。一実施形態において、該溶媒は、極性溶媒である。一実施形態において、該溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチルピロリドン、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－酢酸ブチル、酢酸エチル、アセトン、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物などの極性非プロトン性溶媒である。典型的には極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリルを含む。一実施形態において、該溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、水、またはそれらの混合物などの極性プロトン性溶媒である。典型的には該極性プロトン性溶媒は、水を含む。一実施形態において、該溶媒は、水とアセトニトリルの混合物など、極性プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒の混合物である。

【0028】

一実施形態において、ステップ（ｃ）の反応は、－２０～２０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ｃ）の反応は、－１０～１０℃の温度で実施される。

【0029】

一実施形態において、ステップ（ｄ）において、１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールは、グリニャール試薬または有機リチウム試薬での処理と、続く二酸化硫黄ガスでの処理と、続くヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸での処理とにより、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドに変換される。

【0030】

典型的には該グリニャール試薬は、イソプロピルマグネシウムクロリドまたはイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体である。より典型的には該グリニャール試薬は、イソプロピルマグネシウムクロリドである。典型的には該有機リチウム試薬は、イソプロピルリチウムである。典型的には該ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸は、クエン酸三ナトリウムの存在下で水性ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸として提供される。

【0031】

ステップ（ｄ）は、溶媒の存在下で実施されてもよい。一実施形態において、該溶媒は、非プロトン性溶媒である。一実施形態において、該溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチルピロリドン、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－酢酸ブチル、酢酸エチル、アセトン、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物などの極性非プロトン性溶媒である。典型的には該極性非プロトン性溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランを含む。一実施形態において、該溶媒は、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、またはそれらの混合物などの非プロトン性炭化水素溶媒である。典型的には該非プロトン性炭化水素溶媒は，ｎ－ヘプタンを含む。一実施形態において、該溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランとｎ－ヘプタンの混合物などの非プロトン性極性溶媒と非プロトン性炭化水素溶媒の混合物である。

【0032】

一実施形態において、ステップ（ｄ）の反応は、５～４０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ｄ）の反応は、５～２５℃の温度で実施される。

【0033】

一実施形態において、ステップ（ｅ）において、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドは、塩基の存在下でのカルボナートでの処理により、１－イソプロピル－３－（アルコキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換される。

【0034】

一実施形態において、ステップ（ｅ）において、該カルボナートは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ピロ炭酸ジメチル、およびピロ炭酸ジエチルから選択される。典型的には該カルボナートは、炭酸ジメチルまたはピロ炭酸ジメチルである。より典型的には該カルボナートは、炭酸ジメチルである。

【0035】

一実施形態において、ステップ（ｅ）において、該塩基は、無機塩基である。典型的には該塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、またはそれらの混合物を含む。より典型的には該塩基は、ナトリウムメトキシドを含む。

【0036】

ステップ（ｅ）は、溶媒の存在下で実施されてもよい。典型的には該溶媒は、アルコール性溶媒である。典型的には該溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、またはそれらの混合物を含む。典型的には該溶媒は、メタノールを含む。

【0037】

一実施形態において、ステップ（ｅ）の反応は、１０～８０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ｅ）の反応は、３０～６５℃の温度で実施される。

【0038】

本発明の第二の態様の一具体的実施形態において、１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール：

【化10】

を調製する工程であって、
（ｄ） グリニャール試薬または有機リチウム試薬での処理と、続く二酸化硫黄ガスでの処理と、続くヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸での処理とにより、１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドに変換するステップ：

【化11】

；および
（ｅ） 塩基の存在下での炭酸ジメチルまたはピロ炭酸ジメチルでの処理により、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドを１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換するステップ：

【化12】

、
を含む、工程が提供される。

【0039】

本発明の第二の態様の別の具体的実施形態において、１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール：

【化13】

を調製する工程であって、
（ａ） 塩基の存在下で３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを２－ヨード－プロパンと接触させて、１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを得るステップ：

【化14】

；
（ｂ） １－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを還元して、１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールを得るステップ：

【化15】

；
（ｃ） 硫酸および亜硝酸ナトリウムの水溶液での処理と、続くヨウ化カリウムでの処理とにより、１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾールを１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールに変換するステップ：

【化16】

；
（ｄ） グリニャール試薬または有機リチウム試薬での処理と、続く二酸化硫黄ガスでの処理と、続くヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸での処理とにより、１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾールを１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドに変換するステップ：

【化17】

；ならびに
（ｅ） 塩基の存在下での炭酸ジメチルまたはピロ炭酸ジメチルでの処理により、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドを１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールに変換するステップ：

【化18】

、
を含む、工程が提供される。

【0040】

本発明の第三の態様は、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン：

【化19】

を調製する工程であって、
（ｉ） ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンをＹＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＺ（ここでＹおよびＺは、脱離基である）と接触させて、置換された１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オンを得るステップ：

【化20】

;
（ｉｉ） 該置換された１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オンを酸と接触させて、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを得るステップ：

【化21】

;
（ｉｉｉ） １，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンおよび／または８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンに変換するステップ：

【化22】

;ならびに
（ｉｖ） ４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンおよび／または８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを還元して、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンを得るステップ：

【化23】

、
から選択される１つまたは複数のステップを含む、工程を提供する。

【0041】

一実施形態において、該工程は、ステップ（ｉ）～（ｉｖ）のうちの１つ、２つ、３つまたは４つ全てを含む。

【0042】

類似の先行技術の工程に比較して、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の工程は、再生可能な方法で高い収率を有し、穏やかな非毒性試薬および穏やかな反応条件を利用して実行され、生成物を優れたＨＰＬＣ純度で提供し、それゆえ大規模な臨床製造に適する。

【0043】

一実施形態において、ステップ（ｉ）において、脱離基ＹおよびＺは、独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびトリフルオロメタンスルホニルから選択される。典型的にはＹおよびＺは、独立して、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。典型的にはＹおよびＺは両者とも、塩素である。ＹおよびＺが両者とも塩素である場合、ステップ（ｉ）において、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンが、３－クロロプロピオニルクロリドと接触されて、３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オンを得る。

【0044】

一実施形態において、ステップ（ｉ）の反応は、塩化アルミニウムなどのルイス酸などの触媒の存在下で実施される。

【0045】

ステップ（ｉ）は、溶媒の存在下で実施されてもよい。一実施形態において、該溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、またはそれらの混合物などの非極性溶媒である。典型的には該溶媒は、ジクロロメタンである。

【0046】

一実施形態において、ステップ（ｉ）の反応は、－２０～５０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ｉ）の反応は、－１０～４０℃の温度で実施される。

【0047】

一実施形態において、ステップ（ｉｉ）において、該酸は、硫酸、塩酸、またはそれらの混合物である。典型的には該酸は、硫酸である。典型的には追加の溶媒は、用いられない。

【0048】

一実施形態において、ステップ（ｉｉ）の反応は、１０～９０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ｉｉ）の反応は、３０～８０℃の温度で実施される。

【0049】

一実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）において、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンは、硫酸および硝酸での処理により、４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンもしくは８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン、またはそれらの混合物に変換される。典型的には追加の溶媒は、用いられない。

【0050】

一実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の反応は、０～２０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ｉｉｉ）の反応は、０～１０℃の温度で実施される。

【0051】

一実施形態において、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の反応は、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを単離することなく実施される。

【0052】

一実施形態において、ステップ（ｉｖ）の還元は、触媒および水素気体を用いて実施される。典型的には該触媒は、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムまたはニッケルを含む金属触媒である。典型的には該触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ_２、白金黒またはラネーニッケルである。より典型的には該触媒は、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）_２である。典型的には該水素気体は、８０～１２０Ｐｓｉ、典型的には約１００Ｐｓｉ（６８９ｋＰａ）の圧力で用いられる。該触媒および水素気体は、硫酸またはメタンスルホン酸などの酸の存在下で用いられてもよい。

【0053】

あるいはステップ（ｉｖ）の還元は、金属および水素供給源を用いて実施される。典型的には該金属は、Ｚｎ末または鉄である。典型的には水素供給源は、硫酸、酢酸、ギ酸、ギ酸アンモニウムまたは塩化アンモニウムである。

【0054】

一実施形態において、ステップ（ｉｖ）の還元は、溶媒の存在下で実施される。典型的には該溶媒は、極性溶媒である。典型的には該溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ＴＨＦ、水、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの混合物を含む。典型的には該溶媒は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水、またはそれらの混合物を含む。

【0055】

一実施形態において、ステップ（ｉｖ）の還元は、１０～８０℃の温度で実施される。典型的にはステップ（ｉｖ）の還元は、２０～６０℃の温度で実施される。

【0056】

本発明の第三の態様の一具体的実施形態において、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン：

【化24】

を調製する工程であって、
（ｉ） ルイス酸の存在下で２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを３－クロロプロピオニルクロリドと接触させて、３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オンを得るステップ：

【化25】

；
（ｉｉ）３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オンを酸と接触させて、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを得るステップ：

【化26】

；
（ｉｉｉ）硫酸および硝酸での処理により、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンおよび／または８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンに変換するステップ：

【化27】

；ならびに
（ｉｖ） ４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンおよび／または８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オンを還元して、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンを得るステップ：

【化28】

、
を含む、工程が提供される。

【0057】

本発明の第四の態様は、本発明の第一、第二、または第三の態様の工程により得ることが可能な、または得られるＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドまたはその塩を提供する。

【0058】

典型的にはＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドまたはその塩は、９８％以上、または９８．５％以上、または９８．６％以上、または９８．７％以上、または９８．８％以上、または９８．９％以上、または９９％以上、または９９．１％以上、または９９．２％以上、または９９．３％以上のＨＰＬＣ純度を有する。

【0059】

Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドは、その遊離酸形態およびその塩形態の両方で用いられ得る。塩は、非限定的にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムをはじめとする適切なカチオンで形成されてもよい。該塩は、一または二塩であってもよい。好ましくは該塩は、一または二リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウム塩である。好ましくは該塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。より好ましくは該塩は、一ナトリウム一水和物塩である。

【0060】

好ましくは任意の塩は、医薬的に許容できる非毒性塩である。しかし医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、他の、例えば医薬的に許容できる塩の、精製もしくは調製において中間体として働く能力を有するため、または遊離酸の同定、特徴づけもしくは精製に有用であるため、該他の塩が、本発明に包含される。

【0061】

Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドおよびその塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような他の溶媒和物は、非限定的にアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールをはじめとする共通有機溶媒で形成されてもよい。

【0062】

Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドおよびその塩は、非限定的に^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、^１４Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏをはじめとする任意の安定した同位体、ならびに非限定的に^１１Ｃ、^１４Ｃ、^３Ｈ（Ｔ）、^１３Ｎおよび^１５Ｏをはじめとする任意の放射性同位体を含有してもよい。

【0063】

Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドおよびその塩は、任意の多形または非晶質形態であってもよい。

【0064】

本発明の第五の態様は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドまたはその塩と、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。

【0065】

適切な医薬配合剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ － Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｋ． Ｍ． Ｇ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ４^ｔｈ Ｅｄ．， ２０１３に記載される。本発明の医薬組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体をはじめとする医薬的に許容できる賦形剤は、医薬配合剤の分野で従来から用いられるものである。

【0066】

本発明の第六の態様は、薬品中での使用のための、そして／または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第四の態様の化合物、または本発明の第五の態様の医薬組成物を提供する。

【0067】

全てが参照により本明細書に組み入れられる、同時係属特許出願および同一出願者が所有する特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０７２１１１号、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０７２１１５号、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０７２１１９号、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０７２１２３号、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０７２１２５号、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０７２１３３号、およびＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０７２１３４号には、最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、疾患、障害および病気の処置および予防における本発明の第四の態様の化合物などのスルホニルウレアの使用が開示されている。これらの同時係属特許出願および同一出願者が所有する特許出願で言及された疾患、障害および病気は、参照により本明細書に組み入れられる。

【0068】

一実施形態において、処置または予防される該疾患、障害または病気は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ病；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）アロディニア；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する病気；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
から選択される。

【0069】

別の実施形態において、処置または予防される該疾患、障害または病気は、
（ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
（ｉｉｉ）家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｉｖ）新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
（ｖｉ）化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
（ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
（ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
（ｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
（ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
（ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
（ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
（ｘｉｖ）ベーチェット病；
（ｘｖ）抗合成酵素症候群；
（ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；ならびに
（ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）
から選択される。

【0070】

典型的には該疾患、障害または病気の処置または予防は、対象への、本発明の第四の態様の化合物または本発明の第五の態様の医薬組成物の投与を含む。

【0071】

本発明で用いられる医薬組成物のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。

【0072】

典型的には選択される投与様式は、処置または予防される障害、疾患または病気に最も適当である。

【0073】

本発明の第四の態様の化合物の用量は、もちろん、処置または予防される障害、疾患または病気により変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１～５００ｍｇ／レシピエントのキログラム体重／日の範囲内であろう。所望の用量は、１日おきに１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回などの適当な間隔で供与されてもよい。所望の用量は、例えば有効成分１ｍｇ～５０ｇ／単位投与剤形を含有する、単位投与剤形で投与されてもよい。

【0074】

本発明の第七の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害するための本発明の第四の態様の化合物または本発明の第五の態様の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供する。

【0075】

疑念を避けるために、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきであることが、理解されなければならない。

【発明を実施するための形態】

【0076】

実施例
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。

【0077】

略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ 当量
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ｉＰｒ イソプロピル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｐｄ／Ｃ パラジム炭素
１０％Ｐｄ／Ｃ 炭素に吸着された１０ｗ／ｗ％Ｐｄ
５％Ｐｄ／Ｃ 炭素に吸着された５ｗ／ｗ％Ｐｄ
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｖｏｌ 容量

【0078】

実験方法
ＮＭＲ法：
ＶＮＭＲＪを用い、以下の分光計：Ａｇｉｌｅｎｔ ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚもしくは３００ＭＨｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＡＧ ４００ＭＨｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ分光計、またはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計、のうちの１つにおいて２９３～２９８Ｋ（２０～２５℃）で、ＮＭＲスペクトルを実行した。

【0079】

ＬＣ－ＭＳ法：
反応スキーム１（ステップａ～ｃ）および反応スキーム２（ステップｉ～ｉｖ（方法Ａ））：Ｗａｔｅｒｓ－Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムをＰＤＡ検出器およびＳＱＤ質量検出器と共に使用した。

【0080】

反応スキーム１（ステップｄ～ｅ）および反応スキーム３：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ（液体クロマトグラフィー）６１２５Ｂ ＭＳＤ Ｓｉｎｇｌｅ ＱｕａｄｒｕｐｏｌをＡＰＩエレクトロスプレー源（質量分析）と共に使用した。

【0081】

反応スキーム２（ステップｉ～ｉｖ（方法ＢおよびＣ））：ＵＰＬＣ－Ｗａｔｅｒｓ、Ｑｕａｔｒｏｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ－Ｗａｔｅｒｓを使用した。移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸。

【0082】

ＨＰＬＣ法：
反応スキーム１（ステップａ～ｃ）および反応スキーム２（ステップｉ～ｉｖ（方法Ａ））：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣシステムをＰＤＡ検出器と共に使用して、逆相クロマトグラフィーを実施した。

【0083】

反応スキーム１（ステップｄ～ｅ）および反応スキーム３：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩを使用した。

【0084】

反応スキーム２（ステップｉ～ｉｖ（方法ＢおよびＣ））：Ｗａｔｅｒｓ ｅ－２６９５シリーズを２９９８ ＰＤＡ検出器と共に使用して、逆相クロマトグラフィーを実施した。移動相Ａ：水中の０．０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５ミクロン）。

【0085】

合成実施例
１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール （６）
１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール （６）を、反応スキーム１に示された反応系列に従って調製した。

【化29】

反応スキーム１

【0086】

反応スキーム１ － ステップａ

【化30】

１．０キロリットルの清潔で乾燥した反応器に、２５～３０℃でアセトニトリル（１５５Ｌ）および３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１）（１５．５０Ｋｇ）を加えた。炭酸カリウム（３７．８８Ｋｇ）および２－ヨード－プロパン（２４．４６Ｋｇ）を、２５～３０℃の反応混合物に添加した。その後、温度を４０～４５℃に上昇させて、４０～４５℃で２４時間保持した。その後、さらなる２－ヨード－プロパン（２．３３Ｋｇ）を４０～４５℃の反応混合物に添加して、反応混合物を４０～４５℃で９６時間保持した。その後、さらなる２－ヨード－プロパン（３．４９Ｋｇ）および炭酸カリウム（３．７８Ｋｇ）を、４０～４５℃の反応混合物に添加した。その後、温度を６０～６５℃に上昇させて、６０～６５℃で１６時間保持した。

【0087】

３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：ＮＭＴ１．０％）。所与の実行で、反応混合物がＨＰＬＣ限界に従わない場合、所望のＨＰＬＣ純度が実現されるまで、反応混合物を撹拌しながら６０～６５℃で保持した。

【0088】

反応の完了後、溶媒の８０～９０％を真空下、４５℃未満で留去した。アセトニトリル（３１Ｌ）とＭＴＢＥ（１２４Ｌ）との混合物（２：８）を反応混合物に加え、反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌した。得られた塩を濾過し、２５～３０℃のアセトニトリル（１５．５Ｌ）とＭＴＢＥ（６２Ｌ）との混合物（２：８）で洗浄した。濾液を４５℃で完全に留去した。得られた粗生成物を４５℃でＭＴＢＥ（１５．５Ｌ）と共蒸留して、１２時間放置し、固体結晶物をもたらした。結晶物にヘプタン（１２４Ｌ）を加えて、２５～３０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、２５～３０℃のヘプタン（３１Ｌ）で洗浄して、２５～３０℃のエアオーブン（ａｉｒ ｏｖｅｎ）で４～５時間乾燥させて、生成物をもたらした。

【0089】

最終生成物：１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２）
オフホワイト色固体
産出量：１４．５Ｋｇ
収率：６８．２％
融点：４５～４８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：１．４５（ｄ， ６Ｈ），４．６５（ｓｅｐｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），ａｎｄ ８．１２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）＝１５６．１０
水分量（カールフィッシャー滴定による）：≦１．０％
ＨＰＬＣ純度：９８．６１％
ＨＰＬＣ［Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相Ａ＝水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ＝アセトニトリル、勾配プログラム（時間／％Ｂ）＝０／１０、７／９０、１５／９０、１５．０１／１０；流速１ｍＬ／分、温度＝２５℃）：Ｒ_ｔ＝６．１１分］

【0090】

反応スキーム１ － ステップｂ

【化31】

０．５キロリットルの清潔で乾燥した圧力反応器に、２５～３０℃の１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２）（１４．５Ｋｇ）を加えた。メタノール（１３０．５Ｌ）を窒素雰囲気下、２５～３０℃で加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌した。その後、メタノール（１４．５Ｌ）に懸濁された５％Ｐｄ／Ｃ（４．３５Ｋｇ）（５０％湿性）を窒素下、２５～３０℃で加えた。反応混合物を真空下で脱気して、アルゴン雰囲気（５０Ｐｓｉ（３４４ｋＰａ））を３回充填した。反応混合物を真空下で脱気して、水素雰囲気（５０Ｐｓｉ（３４４ｋＰａ））を３回充填した。その後、反応混合物を水素圧力（１００Ｐｓｉ（６９０ｋＰａ））の下、室温で１４時間撹拌した。温度を５５℃まで徐々に上昇させた。

【0091】

１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：ＮＭＴ１．０％）。所与の実行で、反応混合物がＨＰＬＣ限界に従わない場合、所望のＨＰＬＣ純度が実現されるまで、反応混合物を撹拌しながら室温で保持した。

【0092】

反応の完了後、反応混合物を２５～３０℃に冷却した。反応混合物を真空下で脱気して、窒素雰囲気を３回充填した。反応混合物をＣａｎｄｙ Ｎｕｔｃｈフィルタで濾過し、続いてマイクロフィルタで濾過して、濾床をメタノール（２９．０Ｌ）で洗浄した。溶媒の９０～９５％を真空下、４０～４５℃未満で留去し、得られた混合物を４０～４５℃未満でアセトニトリルと共蒸留して、生成物をもたらした。

【0093】

最終生成物：１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール（３）
緑黒色液体
産出量：１１．５Ｋｇ
収率：９８．５４％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：１．３５（ｄ，６Ｈ），４．１８（ｓｅｐt，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），ａｎｄ ７．２８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）＝１２６．１７
ＨＰＬＣ純度：９８．６１％
ＨＰＬＣ［Ｘ－ブリッジＣ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相Ａ＝水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ＝アセトニトリル、勾配プログラム（時間／％Ｂ）＝０／１０、７／９０、１５／９０、１５．０１／１０；流速１ｍＬ／分、温度＝２５℃）：Ｒ_ｔ＝３．８４分］

【0094】

反応スキーム１ － ステップｃ

【化32】

１．０キロリットルの清潔な反応器に、２５～３０℃の１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール（３）（１２．２０Ｋｇ）を加えた。水（１２２Ｌ）およびアセトニトリル（６１Ｌ）を２５～３０℃で加え、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、反応混合物を－５～０℃に冷却した。硫酸溶液^＊１を－５～０℃の反応混合物に緩やかに添加した。得られた反応混合物を－５～０℃で３０分間保持した。その後、亜硝酸ナトリウム溶液^＊２を－５～０℃の反応混合物に緩やかに添加した。得られた反応混合物を－５～０℃で３０～３５分間保持して、ジアゾニウム溶液を形成させた。

【0095】

１．０キロリットルの清潔な反応器に、２５～３０℃のヨウ化カリウム（４８．６１Ｋｇ）および水（１２２Ｌ）を加えた。反応混合物を－５～０℃に冷却した。以前に得られたジアゾニウム溶液を、－５～０℃の予備冷却されたヨウ化カリウム溶液に緩やかに添加した。得られた反応混合物を－５～０℃で３０分間保持した。

【0096】

１－イソプロピル－３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール（３）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：ＮＭＴ１．０％）。所与の実行で、反応混合物がＨＰＬＣ限界に従わない場合、所望のＨＰＬＣ純度が実現されるまで、反応混合物を撹拌しながら室温で保持した。

【0097】

反応の完了後、固体チオ硫酸ナトリウム（６．０Ｋｇ）を－５～０℃の反応混合物に加えた。その後、反応混合物のｐＨを、１０～１５℃の１．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液^＊３を用いて６～７に調整した。ＭＴＢＥ（１２２Ｌ）を２５～３０℃の反応混合物に加え、反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌した。層を分離させて、有機層を別にして取り置いた。ＭＴＢＥ（６１Ｌ）を２５～３０℃で水層に加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、２５～３０℃で３０分間静置した。層を分離させた。チオ硫酸ナトリウム溶液の第一部^＊４を、２５～３０℃のひとまとめにした有機層に加え、反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌した。層を分離させた。その後、チオ硫酸ナトリウム溶液の第二部^＊４を２５～３０℃の有機層に加えて、反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌した。層を分離させた。ブライン溶液を２５～３０℃の有機層に加えて、反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌した。層を分離させた。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を真空下、４０～４５℃未満で完全に蒸留した。２５～３０℃でＶｉｇｒｅｕｘカラム、Ｔベンド、凝縮器、カウジョイント（ｃｏｗ ｊｏｉｎｔ）および受容用（ｒｅｃｅｉｖｅｒ）丸底フラスコ３個を具備した清潔で乾燥した２０Ｌ四口丸底フラスコに得られた粗生成物を加えることにより、該粗生成物を高真空蒸留により精製した。真空を７２０～７４０ｍｍＨｇ（９６～９９ｋＰａ）で適用し、浴温を８５～９０℃に上昇させた。第一の画分を、２４～９０℃の蒸気温度で回収した。その後、浴温を９０℃～１２２℃に上昇させた。第二の画分(１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（４）；１２．０３Ｋｇ；ＨＰＬＣ純度９９．２８％）を、９５～１０２℃の蒸気温度で回収した。第三の画分（１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（４）；６．０Ｋｇ；ＨＰＬＣ純度９５％）を、９５～１０４℃の蒸気温度で回収した。第三の画分（６．０Ｋｇ）を再蒸留して、純粋な画分を９５～１０２℃の蒸気温度で回収した(１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（４）；５．３Ｋｇ；ＨＰＬＣ純度９９．２８％）。

【0098】

^＊１：硫酸溶液を調製するために、硫酸（１０．４５Ｋｇ）を、１０～１５℃の水（６１Ｌ）に緩やかに添加した。
^＊２：亜硝酸ナトリウム溶液を調製するために、亜硝酸ナトリウム（７．２７Ｋｇ）固体を、２５～３０℃の水（６１Ｌ）に緩やかに添加した（吸熱反応）。
^＊３：水酸化ナトリウム溶液を調製するために、水酸化ナトリウム（６．１Ｋｇ）を２５～３０℃の水（１２２Ｌ）に緩やかに添加した。
^＊４：チオ硫酸ナトリウム溶液を調製するために、チオ硫酸ナトリウム（６Ｋｇ）を２５～３０℃の水（１２２Ｌ）に緩やかに添加し、調製された溶液を二部に分割した。

【0099】

最終生成物：１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（４）
淡黄色液体
産出量：１２．０３Ｋｇ（バッチ１）＋５．３Ｋｇ（バッチ２）＝１７．３３Ｋｇ
全体的収率（バッチ１とバッチ２の組み合わせ）：７５．３４％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；５００ＭＨｚ）：１．５０（ｄ，６Ｈ），４．５１（ｓｅｐｔ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），ａｎｄ ７．２５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２３６．０６
ＨＰＬＣ純度：９９．２８％
ＨＰＬＣ［Ｘ－ブリッジＣ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相Ａ＝水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ＝アセトニトリル、勾配プログラム（時間／％Ｂ）＝０／１０、７／９０、１５／９０、１５．０１／１０；流速１ｍＬ／分、温度＝２５℃）：Ｒ_ｔ＝６．９８分］

【0100】

反応スキーム１ － ステップｄ

【化33】

１－イソプロピル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（４）（２５０．０ｇ、１ｅｑ）を、２－ＭｅＴＨＦ（６．７５ｖｏｌ、１６８８ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（３ｖｏｌ、７５０ｍＬ）に入れて、１０℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ（１．１ｅｑ、ＴＨＦ中の２Ｍ、５９８ｇ）の溶液を、３５分かけて緩やかに添加した。１０℃での６０分後に、ＩＰＣ（工程内管理）を設定して、変換をＨＰＬＣによりモニタリングした（１００％変換）。

【0101】

反応器をわずかに吸引して（７００～８００ｍｂａｒ（７００００～８００００Ｐａ））、表面の上へのＳＯ_２ガス添加を開始した（発熱）、ＳＯ_２（７７ｇ、１．１４ｅｑ）を７９分かけて添加した後、反応物が黄色に変化して、ＳＯ_２ガスの添加を停止した。反応物が不活性になり、ＩＰＣで９９．３２％の変換を示した（ＨＰＬＣによる測定）。

【0102】

水（５ｖｏｌ、１２５０ｍＬ）を１０℃で緩やかに添加して、反応混合物を２０℃まで昇温させた。層を分離させて、無色有機層を水（２ｖｏｌ、５００ｍＬ）で逆抽出した。水層をひとまとめにして、クエン酸三ナトリウム（１．７５ｅｑ、５４５ｇ）を添加した。反応混合物を１０℃に冷却した。ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（１．５ｅｑ、１８０ｇ）を水（１ｖｏｌ、２５０ｍＬ）に溶解して、溶液を反応混合物に３１分かけて緩やかに添加した（発熱）。反応混合物を２０℃に昇温させて、４０分間撹拌した。ＩＰＣで、９８．８７％の変換を示した（ＨＰＬＣによる測定）。

【0103】

２－ＭｅＴＨＦ（７．５ｖｏｌ、１８８０ｍＬ）を添加して、層を分離させた。水層を２－ＭｅＴＨＦ（４ｖｏｌ、１０００ｍＬ）で逆抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ_２ＳＯ_４（３重量ｅｑ、７５０ｇ）で濾過して、濾過ケークを２－ＭｅＴＨＦ（４ｖｏｌ、１０００ｍＬ）で洗浄した。ひとまとめにした濾液を３．５残留容量（８７５ｍＬ）に真空濃縮して、室温に冷却した。結晶化が起こらなかったため、濃縮物の試料（１ｍＬ）をｎ－ヘプタン（１ｍＬ）で希釈した。試料の結晶化が起こった後、試料を反応混合物に戻した。撹拌を２０℃で３０分間継続した後、懸濁液を３０℃に昇温させた。ｎ－ヘプタン（６ｖｏｌ、１５００ｍＬ）を３０℃で８０分かけて緩やかに添加し、反応混合物を３０℃でさらに６０分間撹拌した。懸濁液を６０分間かけて２０℃に冷却し、２０℃で一晩維持した。その後、懸濁液を濾過して母液ですすぎ、その後、２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（１：２、３ｖｏｌ、７５０ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（２ｖｏｌ、５００ｍＬ）ですすいだ。濾過ケークを真空乾燥して、生成物をもたらした。

【0104】

最終生成物：１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（５）
褐色～黄色の固体
産出量：１８６．６ｇ
収率：９３．１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ），ａｎｄ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。
乾物含量：９９．２４ｗ／ｗ％
ＨＰＬＣ純度：９９．７１％

【0105】

反応スキーム１ － ステップｅ

【化34】

１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（５）（１ｅｑ、１０．０ｇ）を炭酸ジメチル（６ｖｏｌ、６０ｍＬ）に懸濁させて、メタノール中のＮａＯＭｅ（３０％、１．７５ｅｑ、１６．６６ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を６５℃に一晩加熱し、その後、真空下、４５℃で溶媒２容量（２０ｍＬ）だけ減量した。反応混合物を室温に冷却し、水（３．２５ｖｏｌ、３２．５ｍＬ）を緩やかに添加した。反応混合物をさらに４５℃で溶媒２容量（２０ｍＬ）だけ濃縮した。ｎ－ヘプタン（５ｖｏｌ、５０ｍＬ）を２０℃で添加し、続いて３２％水性塩酸溶液（１．９ｅｑ、１１．７ｇ）を３７分かけて緩やかに添加した。懸濁液を２０℃で２０分間撹拌し、その後、さらにｎ－ヘプタン（２ｖｏｌ、２０ｍＬ）で希釈して、さらに２０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して母液ですすぎ、その後、水（５ｖｏｌ、５０ｍＬ）、ｎ－ヘプタン（５ｖｏｌ、５０ｍＬ）、２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン混合物（１：２、４．５ｖｏｌ、４５ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（２ｖｏｌ、２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空乾燥して、生成物をもたらした。

【0106】

最終生成物：１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（６）
白色固体
産出量：１２．０ｇ
収率：９１．９％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。
乾物含量：９９．１２ｗ／ｗ％
ＨＰＬＣ純度：９９．６９％

【0107】

１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）
１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）を、反応スキーム２に示された反応系列に従って調製した。

【化35】

反応スキーム２

【0108】

反応スキーム２ － ステップｉ（方法Ａ）

【化36】

ＤＣＭ（４４０Ｌ）およびＡｌＣｌ_３（５７．０８Ｋｇ）を、５００Ｌの清潔で乾燥したガラスライニング反応器に窒素雰囲気下、２５～３０℃で加えた。ＤＣＭ（４４Ｌ）中の３－クロロプロパノイルクロリド（５１．９９Ｋｇ）の溶液を、窒素雰囲気下、－１０～－５℃で緩やかに添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、－１０℃で３０分間保持した。その後、ＤＣＭ（４４Ｌ）中のインダン（１１）（４４．００Ｋｇ）の溶液を－１０～－５℃で反応混合物に緩やかに添加して、反応混合物を１０～１５℃で１６時間保持した。インダン（１１）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦５．０％)。

【0109】

反応の完了後、反応混合物を０～１０℃の３Ｎ塩酸溶液（水（３３０Ｌ）および濃塩酸（１１０Ｌ）から調製）に緩やかに添加した。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、２５～３０℃で３０分間静置した。層を分離させて、有機層（ＯＬ－１）を別にして取り置いた。ＤＣＭ（２２０Ｌ）を２５～３０℃の水層に加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、２５～３０℃で３０分間静置した。層を分離させた（水層および有機層（ＯＬ－２））。１０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（水（８８０Ｌ）および重炭酸ナトリウム（８８．００Ｋｇ）から調製)を、２５～３０℃のひとまとめにした有機層（ＯＬ－１およびＯＬ－２）に加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、２５～３０℃で３０分間静置した。層を分離させた。ブライン溶液（水（２２０Ｌ）および塩化ナトリウム（８４．４８Ｋｇ）から調製）を２５～３０℃で有機層に加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、２５～３０℃で３０分間静置した。層を分離させた。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。５％が残留するまで、溶媒を真空下、３５～４０℃で蒸留した。ｎ－ヘキサン（８８Ｌ）を反応混合物に加えて、濃縮物の液滴が形成されなくなるまで、溶媒を３５～４０℃で完全に蒸留した。ｎ－ヘキサン（８８Ｌ）を反応混合物に加えて、反応混合物を５～１０℃に冷却し、５～１０℃で３０分間保持した。固体生成物を濾過し、冷却されたヘキサン（４４Ｌ）で洗浄して、４０～４５℃の熱風炉で６時間乾燥させ、生成物をもたらした。

【0110】

最終生成物：３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン（１２）
オフホワイト色固体
産出量：５０．８Ｋｇ
収率：６５．５９％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；５００ＭＨｚ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７，（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，４Ｈ），ａｎｄ ２．１５－２．０９（ｍ，２Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：≦０．５％
ＨＰＬＣ純度：９９．５７％

【0111】

反応スキーム２ － ステップｉｉおよびｉｉｉ（方法Ａ）

【化37】

硫酸（２５５．０Ｌ）を、２５～３０℃で５００Ｌの清潔で乾燥したガラスライニング反応器に加えた。その後、３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン（１２）（５１．００Ｋｇ）を２５～３０℃で少しずつ（ｌｏｔ ｗｉｓｅ）加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間保持した。その後、反応混合物を５５～６０℃に緩やかに加熱して、５５～６０℃で４８時間保持した。３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン（１２）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦１．０％）。

【0112】

その後、反応混合物を０～５℃に冷却した。ニトロ化混合物^＊５を０～５℃で緩やかに添加し、反応混合物を０～５℃で１時間保持した。１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１３）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦１．０％）。

【0113】

反応の完了後、反応混合物を０～１０℃の水（１２７５Ｌ）に緩やかに添加した。固体粗生成物を濾過して、水（５１０Ｌ）中に取り込み、２５～３０℃で３０分間撹拌した。固体粗生成物を濾過し、水（２５５Ｌ）で洗浄し、メタノール（１０２Ｌ）中に取り込み、０～５℃に冷却して０～５℃で３０分間保持した。固体粗生成物を濾過し、低温メタノール（５１Ｌ）で洗浄して、４０～４５℃の熱風炉で６時間乾燥させた。固体粗生成物の水分量が、カールフィッシャー滴定により≦０．５％として確認された。

【0114】

固体粗生成物（４２．５Ｋｇ）およびＤＣＭ（５１０Ｌ）を２５～３０℃で１．０キロリットルの清潔で乾燥した反応器に加えた。２５～３０℃の水（４０８Ｌ）を緩やかに添加して、３０分間撹拌した。粗生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の濾床（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１２．７５Ｋｇ）およびＤＣＭ（５１Ｌ）から調製）で濾過し、濾床をＤＣＭ（５１Ｌ）で洗浄した。層を分離させた。有機層に、２５～３０℃のブライン溶液（水（２５５Ｌ）および塩化ナトリウム（５１．０Ｋｇ）から調製）を加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、２５～３０℃で３０分間静置した。層を分離させた。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（５１．０Ｋｇ）で脱水した。５％が残留するまで、溶媒を真空下、３５～４０℃未満で蒸留した。メタノール（５１Ｌ）を３５～４０℃の反応混合物に加え、４０～４５℃で蒸留した。メタノール（１０２Ｌ）を３５～４０℃で反応混合物に加え、０～５℃に冷却して、３０分間保持した。固体生成物を濾過して、冷却されたメタノール（２５．５Ｌ）で洗浄し、４０～４５℃の熱風炉で６時間乾燥させて、生成物をもたらした。

【0115】

^＊５：ニトロ化混合物を調製するために、硫酸（１６．８３Ｌ）を２５～３０℃で１６０Ｌの清潔で乾燥したガラスライニング反応器に加えた。反応混合物を０～５℃に冷却した。０～５℃の硝酸（１６．８３Ｌ）を緩やかに添加して、反応混合物を０～５℃で３０分間保持し、ニトロ化混合物をもたらした。

【0116】

最終生成物：８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１４）および４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１５）
淡褐色固体
１４：１５の重量比は、９．６：１であった。
合わせた産出量（１４＋１５）：３１．４０Ｋｇ
合わせた収率（１４＋１５）：５９．２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：７．４５（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ ２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：≦０．５％
ＨＰＬＣ純度：９１．６１％

【0117】

反応スキーム２ － ステップｉｖ（方法Ａ）

【化38】

２５～３０℃の８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１４）と４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１５）（１７．００Ｋｇ）の混合物を、６００Ｌの清潔で乾燥した圧力反応器に加えた。メタノール（１７０Ｌ）を２５～３０℃で加えた。ＴＨＦ（８５Ｌ）を２５～３０℃で加えた。メタンスルホン酸（８．２７２Ｋｇ）を２５～３０℃で緩やかに加えた。２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２溶液^＊６を加えて、反応混合物を３０分間保持した。反応混合物を真空下で脱気し、アルゴン雰囲気(５０Ｐｓｉ（３４４ｋＰａ）)を３回充填した。反応混合物を真空下で脱気して、水素雰囲気（５０Ｐｓｉ（３４４ｋＰａ））を３回充填した。その後、反応混合物を水素圧力（１００Ｐｓｉ（６９０ｋＰａ））の下、室温で２４時間撹拌した。温度を５５℃まで徐々に上昇させた。８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１４）および４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１５）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦１．０％）。

【0118】

反応の完了後、反応混合物を２５～３０℃に冷却した。反応混合物をＣａｎｄｙ Ｎｕｔｃｈフィルタで濾過し、続いてマイクロフィルタで濾過して、濾床をメタノール（３４Ｌ）で洗浄した。溶媒の９５％を真空下、４０～４５℃未満で留去した。水（８５Ｌ）を２５～３０℃の反応混合物に加え、３０分間保持した。反応混合物を５～１０℃に冷却した。ｐＨを、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（ＮａＯＨ（４．０８Ｋｇ）および水（５１Ｌ）から調製）で約９～１０に調整し、反応混合物を３０分間撹拌した。その後、ＤＣＭ（８５Ｌ）を反応混合物に加えて、反応混合物を３０分間撹拌した。温度を２５～３０℃にしながら、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。温度を２５～３０℃で保持しながら、反応混合物を３０分間静置した。層を分離させて、有機層（ＯＬ－１）を別にして取り置いた。ＤＣＭ（３４Ｌ）を２５～３０℃の水層に加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、２５～３０℃で３０分間静置した。層を水層と有機層（ＯＬ－２）に分離させた。ブライン溶液（水（８５Ｌ）および塩化ナトリウム（３４．０Ｋｇ）で調製）を、２５～３０℃のひとまとめにした有機層（ＯＬ－１およびＯＬ－２）に加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、２５～３０℃で３０分間静置した。層を分離させた。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。５％が残留するまで、溶媒を真空下、３５～４０℃未満で蒸留した。メタノール（２５．５Ｌ）を３５～４０℃の反応混合物に加え、５％が残留するまで蒸留した。メタノール（６１．２Ｌ）および水（６．８Ｌ）を３５～４０℃の反応混合物に加えた。反応混合物を５０～５５℃に加熱して、５０～５５℃で１時間撹拌し、０～５℃に緩やかに冷却して、０～５℃で３０分間保持した。固体生成物を濾過して、低温メタノール（１７Ｌ）で洗浄した。

【0119】

^＊６：２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２溶液を調製するために、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（３．４Ｋｇ）をメタノール（１７Ｌ）に添加した。

【0120】

生成物：１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）
オフホワイト色固体
産出量：１３．９０Ｋｇ（２バッチ）
収率：５１．２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；３００ＭＨｚ）：６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．７０（ｔ，４Ｈ），２．５７（ｔ，４Ｈ），ａｎｄ ２．００－１．９０（ｍ，４Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：０．１７３％
ＨＰＬＣ純度：９５．４３％

【0121】

１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）の精製（方法Ａ）
１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）（３４Ｋｇ）を、２５～３０℃で２５０Ｌの清潔で乾燥した反応器に加えた。トルエン（１３．９Ｌ）を２５～３０℃で加えて、反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌した。メタノール（４１．７Ｌ）を２５～３０℃の反応混合物に加えた。反応混合物を２５～３０℃で３０分間撹拌し、－５～０℃に冷却して、－５～０℃で３０分間撹拌した。固体生成物を濾過し、低温メタノール（１３．９Ｌ）で洗浄して、４０～４５℃で６時間乾燥させた。

【0122】

最終生成物：１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）
淡褐色固体
産出量：１１．４０Ｋｇ
収率：４２．２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；３００ＭＨｚ）：６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．７０（ｔ，４Ｈ），２．５７（ｔ，４Ｈ），ａｎｄ ２．００－１．９０（ｍ，４Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：≦０．５％
ＨＰＬＣ純度：９８．４３％

【0123】

反応スキーム２ － ステップＩ（方法Ｂ）

【化39】

ＡｌＣｌ_３（１．３ｅｑ、３６６．７ｇ）およびＤＣＭ（２．５ｖｏｌ、６２５ｍＬ）を、２５～３０℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を、－１０～－８℃に冷却した。ＤＣＭ（２．５ｖｏｌ、６２５ｍＬ）中の３－クロロプロピオニルクロリド（１．１ｅｑ、２２２ｍＬ、１４０．５ｇ）を、－１０～－８℃で緩やかに添加した。反応混合物を－１０～－８℃で３０分間保持した。ＤＣＭ（２．５ｖｏｌ、６２５ｍＬ）中のインダン（１１）（１ｅｑ、２５０ｇ）を－１０～－８℃で緩やかに滴加した。その後、反応混合物を２５～３０℃に加熱して、２５～３０℃で１２時間保持した。インダン（１１）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦２．０％）。

【0124】

反応の完了後、反応物を０～５℃の２Ｎ塩酸溶液（１０ｖｏｌ、２５００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を２５～３０℃に加熱し、２５～３０℃で１５分間撹拌した。有機層を分離させて、水層をＤＣＭ（５ｖｏｌで２回、１２５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を水（５ｖｏｌ、１２５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（１２５ｇ）で脱水した。溶媒を真空下、４５℃未満で蒸留して、ｎ－ヘプタンと２回（５ｖｏｌで２回、１２５０ｍＬで２回）共蒸留した。ｎ－ヘプタン（２ｖｏｌ、５００ｍＬ）を加えて、混合物を１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、よく冷却されたｎ－ヘプタン（０．５ｖｏｌ、１２５ｍＬ）で洗浄して吸引乾燥し、４０～４５℃で真空乾燥した。

【0125】

最終生成物：３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン（１２）
淡黄色～褐色の固体
産出量：３６０．０ｇ
収率：８２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，４Ｈ），ａｎｄ ２．０５（ｍ，２Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：０．１６％
ＨＰＬＣ純度：９８％

【0126】

反応スキーム２ － ステップｉｉおよびｉｉｉ（方法Ｂ）

【化40】

３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン（１２）（３５０ｇ）および濃硫酸（５ｖｏｌ、３１８５ｇ）を、２５±５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を７０±２℃に加熱して、８～１０時間撹拌した。３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン（１２）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦２．０％）。

【0127】

反応混合物を、０～５℃に冷却した。ニトロ化混合物を、１０～１５℃の濃硫酸（０．３３ｖｏｌ、２１０．２ｇ）および濃ＨＮＯ_３（０．５ｖｏｌ、２４８．５ｇ）から調製した。ニトロ化混合物を、０～５℃の上記反応混合物に４５～６０分の期間をかけて添加した。反応混合物を、０～５℃で２時間保持した。１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１３）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦２．０％）。

【0128】

反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２５ｖｏｌ、８．７５Ｌ）に添加して、１５±１０℃で１時間保持した。生成物を、酢酸エチル（１０ｖｏｌで１回：３．５Ｌ、５ｖｏｌで２回：１．７５Ｌ）で抽出した。ひとまとめにした有機層を２５±５℃の１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｖｏｌ、３．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（１７５ｇ）で脱水した。溶媒を真空下、４５℃未満で留去し（１ｖｏｌ、３５０ｍＬまで）、その後、ｎ－ヘプタン（２ｖｏｌ、７００ｍＬ）と完全に共蒸留した。ｎ－ヘプタン（２ｖｏｌ、７００ｍＬ）を添加して、反応混合物を２５±５℃で１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ｎ－ヘプタン（０．５ｖｏｌ、１７５ｍＬ）で洗浄して、４５～５０℃で２時間、真空乾燥した。粗生成物を５５～６０℃のメタノール（２．０ｖｏｌ、７００ｍＬ）に溶解した。５％木炭を添加して、反応混合物を１時間還流し、その後、４５℃に冷却した。反応混合物をＨｙｆｌｏｗ濾床で濾過し、メタノールで２回（（０．５ｖｏｌ、１７５ｍＬ）で２回）洗浄した。濾液を０～５℃に冷却して、０～５℃で２～３時間保持した。固体生成物を濾過し、低温メタノール（０．２５ｖｏｌ、８７．５ｍＬ）で洗浄して、４５～５０℃で３時間、真空乾燥した。

【0129】

最終生成物：８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１４）および４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１５）
褐色固体
１４：１５の重量比は７：１であった。
合わせた産出量（１４＋１５）：２１７ｇ
合わせた産出量（１４＋１５）：６０％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ） ２．８８（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ） ａｎｄ ２．１２（ｍ，２Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：０．７２％
ＨＰＬＣ純度：９６．４４％

【0130】

反応スキーム２ － ステップｉｖ（方法Ｂ）

【化41】

メタノール（１０ｖｏｌ、２５０ｍＬ）および濃硫酸（１．２５ｅｑ、１４．１ｇ）を、２５～３０℃でオートクレーブに加えた。８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１４）および４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１５）（２５ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）（５０％湿性）を、２５～３０℃の反応混合物に加えた。オートクレーブを窒素ガスでパージして脱気し、その後、水素を最初、２～３Ｋｇの気体圧力で適用した。１時間後、水素の気体圧力を７～８Ｋｇに上昇させ、その圧力を２５～３０℃で１２～１４時間保持した。８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１４）および４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１５）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦２．０％）。

【0131】

反応の完了後、反応混合物をＨｙｆｌｏｗ濾床で濾過して、メタノールで２回（（０．５ｖｏｌ、１２．５ｍＬ）で２回）洗浄した。溶媒を真空下、４５℃未満で蒸留して、油性塊状物を与えた。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｖｏｌ、２５０ｍＬ）を添加して、反応混合物を３０分間撹拌した。生成物が硫酸塩として沈殿し、それを濾過して水（５ｖｏｌ、１２５ｍＬ）で徹底して洗浄した。湿性ケークおよび水（１０ｖｏｌ、２５０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物のｐＨを、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．５ｖｏｌ、３７．５ｍＬ）で１０～１２に調整し、反応混合物を２５～３０℃で３０～６０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して吸引乾燥し、その後、５０～５５℃で真空乾燥した。粗生成物を５５～６０℃でメタノール－水（９０：１０、５ｖｏｌ、１２５ｍＬ）に溶解した。木炭（１．２５ｇ）を添加して、反応混合物を５５～６０℃で３０～４５分間撹拌した。反応混合物を４５～５０℃のＨｙｆｌｏｗ濾床で濾過し、メタノールで２回（（０．５ｖｏｌ、１２．５ｍＬ）で２回）洗浄した。濾液を別の丸底フラスコに加え、０～５℃に冷却して、０～５℃で２～３時間保持した。固体生成物を濾過し、低温メタノール－水（９０：１０、０．５ｖｏｌ、１２．５ｍＬ）で洗浄して吸引乾燥し、４５～５０℃で３～４時間、真空乾燥した。

【0132】

最終生成物：１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）
淡褐色固体
産出量：８ｇ
収率：４５％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），ａｎｄ １．９６（ｍ，４Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：０．５５％
ＨＰＬＣ純度：９９．３２％

【0133】

反応スキーム２ － ステップｉｖ（方法Ｃ）

【化42】

８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１４）および４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１５）（２５ｇ）およびエタノール（１０ｖｏｌ、２５０ｍＬ）を、２５±５℃で丸底フラスコに加えた。亜鉛末（１０ｅｑ、７５．２５ｇ）を、２５±５℃で１５分の期間をかけて少しずつ緩やかに添加した。反応混合物を、１５～２０℃に冷却した。反応混合物の温度を３０～４０℃に保持しながら、水性硫酸（２５％、１０ｖｏｌ、２５０ｍＬ）を、３０～４５分の期間をかけて緩やかに添加した。その後、反応混合物を２５～３０℃で３時間撹拌した。８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１４）および４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オン（１５）の不含を、ＨＰＬＣにより確認した（限界：≦２．０％）。

【0134】

反応の完了後、反応混合物を濾過し、エタノール（５ｖｏｌで２回；１２５ｍＬで２回）で洗浄した。溶媒を、真空下、４５～５０℃で１～２容量（２５～５０ｍＬ）に濃縮した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、水（１０ｖｏｌ、２５０ｍＬ）を添加して、反応混合物を３０～６０分間撹拌した。生成物が硫酸塩として沈殿し、それを濾過して、水（５ｖｏｌ、１２５ｍＬ）で徹底して洗浄した。湿性ケークおよび水（１０ｖｏｌ、２５０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物のｐＨを、水性１０％炭酸ナトリウム溶液（４ｖｏｌ、１００ｍＬ）で１０～１２に調整し、反応混合物を２５～３０℃で３０～６０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して吸引乾燥し、その後、５０～５５℃で真空乾燥した。粗生成物を６０～６５℃のメタノール－水（９０：１０、５ｖｏｌ、１２５ｍＬ）に溶解した。木炭（１．２５ｇ）を添加して、反応混合物を還流しながら３０～４５分間保持した。その後、反応混合物を４５～５０℃のＨｙｆｌｏｗ濾床により濾過し、メタノール－水（９０：１０、０．５ｖｏｌ、１２．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を別の丸底フラスコに加え、０～５℃に冷却して、０～５℃で２～３時間保持した。固体生成物を濾過し、低温メタノール－水（９０：１０、０．５ｖｏｌ、１２．５ｍＬ）で洗浄して吸引乾燥して、４５～５０℃で３～４時間、真空乾燥した。

【0135】

最終生成物：１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）
淡褐色固体
産出量：６．５ｇ
収率：３７％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），ａｎｄ １．９６（ｍ，４Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：０．４９％
ＨＰＬＣ純度：９８．２９％

【0136】

Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１７）
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１７）を、反応スキーム３に示された反応に従って調製した。

【化43】

反応スキーム３
１－イソプロピル－３－（メトキシカルボニルアミノスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（６）（２０．０ｇ、１ｅｑ）および１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１６）（１．０５ｅｑ、１４．７ｇ）を、炭酸ジメチル（５ｖｏｌ、１００ｍＬ）に懸濁させて、５０℃に加熱した。１容量（２０ｍＬ）の溶媒を真空下で留去して、反応混合物をさらに８５℃に加熱して、８５℃で７時間１０分撹拌した。もう１容量（２０ｍＬ）の溶媒を８５℃で留去して、反応混合物を８５℃で１９時間撹拌した。温度をさらに９５℃に上昇させて、撹拌を５時間継続した後、反応物を３０℃に冷却した。ＩＰＣで、９９．３％の変換が示された。２－ＭｅＴＨＦ（５ｖｏｌ、１００ｍＬ）を、３０℃で３５分かけて緩やかに添加した。懸濁液を３０分かけて２０℃に冷却し、２０℃でさらに３．５時間維持した。懸濁液を濾過して母液ですすぎ、その後、２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（１：１、４ｖｏｌ、８０ｍＬ）混合物およびｎ－ヘプタン（４ｖｏｌ、８０ｍＬ）ですすいだ。濾過ケークを真空乾燥して、生成物をもたらした。

【0137】

最終生成物：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１７）
オフホワイト色～褐色の固体
産出量：２６．８０ｇ
収率：８５．３％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６；４００ＭＨｚ）：１０．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，４Ｈ），ａｎｄ １．４３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９９．０２％

【0138】

Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド塩
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１７）を、一ナトリウム一水和物塩に変換した。

【0139】

Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１７）（４．０ｇ、１ｅｑ）を、アセトン（５．５ｖｏｌ、２２ｍＬ）に懸濁させた。メタノール中のＮａＯＭｅ（３０％、１ｅｑ、１．８３ｇ）を、シリンジを用いて添加した（シリンジをアセトン（２ｖｏｌ、８ｍＬ）ですすいだ）。濁った溶液を、木炭のパッドで濾過し、インラインフィルター（０．４５μｍ）で濾過し、インラインフィルターをアセトン（３ｖｏｌ、１６ｍＬ）ですすいだ。透明の褐色溶液を真空下、４５℃で５．１残留容量（２０．４ｍＬ）に濃縮した。水（０．４ｖｏｌ、１．６２ｇ）を添加し、懸濁液を４５℃に加熱した。ＭＴＢＥ（４ｖｏｌ、１６ｍＬ）を緩やかに添加して、反応混合物をシードした（ｓｅｅｄｅｄ）（０．５ｗ／ｗ％）。３０分間撹拌した後、さらなるＭＴＢＥ（６ｖｏｌ、２４ｍＬ）を１時間かけて緩やかに添加した。懸濁液を短時間撹拌した後、さらなるＭＴＢＥ（１３ｖｏｌ、５２ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温に冷却し、懸濁液を濾過して母液ですすぎ、その後、Ｈ_２Ｏ／アセトン／ＭＴＢＥ混合物（１／９／５０、２ｖｏｌ、８ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４ｖｏｌ、１６ｍＬ）ですすいだ。濾過ケークを真空乾燥して、生成物をもたらした。

【0140】

最終生成物：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド一ナトリウム一水和塩
オフホワイト色固体
産出量：４．０１ｇ
収率：９１％
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ；４００ＭＨｚ）：７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，４Ｈ），ａｎｄ １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）。
水分量（カールフィッシャー滴定による）：５．２％
ＨＰＬＣ純度：９９．２６％

【0141】

本発明が例示として先に記載されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみにより定義される本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改変および実施形態を施すことが可能である。