7524899 ベンゾトリアゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-22

(45)【発行日】2024-07-30

(54)【発明の名称】ベンゾトリアゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/10 20060101AFI20240723BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20240723BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240723BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240723BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20240723BHJP

   C07D 498/10 20060101ALI20240723BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20240723BHJP

【ＦＩ】

C07D413/10 CSP

A61K31/553

A61P13/12

A61P43/00 111

C07D498/04

C07D498/10

C07D498/14

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2021522912

(86)(22)【出願日】2020-05-29

(86)【国際出願番号】 JP2020021426

(87)【国際公開番号】W WO2020241853

(87)【国際公開日】2020-12-03

【審査請求日】2023-05-01

(31)【優先権主張番号】P 2019102529

(32)【優先日】2019-05-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000000206

【氏名又は名称】ＵＢＥ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】小森 健一

(72)【発明者】

【氏名】西山 勇人

(72)【発明者】

【氏名】木下 尚哉

(72)【発明者】

【氏名】和田 幸周

(72)【発明者】

【氏名】森下 晃佑

(72)【発明者】

【氏名】二宮 明之

(72)【発明者】

【氏名】白石 悠祐

(72)【発明者】

【氏名】大沼 和弘

(72)【発明者】

【氏名】小木 彩矢佳

(72)【発明者】

【氏名】川田 寛義

(72)【発明者】

【氏名】木村 富美夫

【審査官】谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／２０２２５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２１－５３５１１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１１６２３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２２－５２０４４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】HEIGHTMAN, Tom D. et al.，Structure-activity and structure-conformation relationships of aryl propionic acid inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1/Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1/NRF2) Protein-Protein Interaction，Journal of Medicinal Chemistry，2019年04月11日，vol.62，p.4683-4702

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４１３／１０

Ａ６１Ｋ ３１／５５３

Ｃ０７Ｄ ４９８／０４

Ｃ０７Ｄ ４９８／１０

Ｃ０７Ｄ ４９８／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒは、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアリール基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、またはシアノ基であり；
Ｒ^５は、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ａは下記式（ＩＩ）

【化2】

で表される環であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
環Ｂは、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアリール基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい二環式環であり
ここで二環式環は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含んでいてもよい、飽和または不飽和の９～１０員の二環式環であり；
記号

【化3】

は分子の残部との結合点を示し；
群Ｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、および１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群である］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項2】

Ｒが、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基であり；
Ｒ^５が、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
環Ｂが、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい二環式環であり、
ここで二環式環は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含んでいてもよい、飽和または不飽和の９～１０員の二環式環である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項3】

Ｒが、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^５が、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
環Ｂが、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい二環式環であり、
ここで二環式環は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含んでいてもよい、飽和または不飽和の９～１０員の二環式環である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項4】

下記一般式（Ｉ－１）：

【化4】

で表される化合物であり、
Ｒが、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^４およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^５が、水素原子またはアルキル基であり、
Ａが、請求項１で定義したとおりである、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項5】

Ｒが、水素原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、アルキル基であり；
Ｒ^４が、アルキル基であり；
Ｒ^５が、アルキル基であり；
Ｒ^６が、水素原子である、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項6】

Ａが下記式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）：

【化5】

［式中、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^９または窒素原子であり；
Ｒ^９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
環Ｄは、５～６員炭素環または５～６員ヘテロ環であり、そのそれぞれはハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい］
のいずれかで表される環である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項7】

Ａが下記式（ＩＩ－１－１）～（ＩＩ－３－４）：

【化6】

［式中、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^９または窒素原子であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、それぞれ独立して、ＣＲ^１０または窒素原子であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
Ｑ^１およびＱ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１３、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；
Ｒ^１３は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｚは、ＮＲ^１４、酸素原子、または硫黄原子であり；
Ｒ^１４は、水素原子またはアルキル基であり；
Ｑ^３は、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；
Ｕ^１およびＵ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；
ｎは、１、２、または３である］
のいずれかで表される環である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項8】

Ａが下記式（ＩＩ－１－１）：

【化7】

［式中、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^９であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４のいずれか１つは窒素原子であり、その他の３つはそれぞれ独立してＣＲ^１０であり；
Ｒ^９は、それぞれ水素原子であり；
Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基である］
で表される環である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項9】

下記一般式（Ｉ－１－１）：

【化8】

［式中、
Ｒは、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^５は、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｒ^１０は、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
群Ｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、および１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群である］
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項10】

Ｒが、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^４が、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^５が、アルキル基であり；
Ｒ^６が、水素原子であり；
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^１０が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基である、
請求項９に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項11】

メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，３，４，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸 ２トリフルオロ酢酸塩；
エチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
メチル ３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノアート；
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラート；
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラート；
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート；および
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項12】

３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，３，４，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸 ２トリフルオロ酢酸塩；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸；
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸；および
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項14】

腎疾患を予防、緩和、および／または治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

腎疾患が慢性腎疾患またはアルポート症候群である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ベンゾトリアゾール誘導体およびそれを含有する医薬組成物、特にＫｅａｐ１阻害により症状が改善する疾患の予防、緩和、および／または治療のための、ベンゾトリアゾール誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｎｒｆ２（ＮＦ－Ｅ２ ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ２）は塩基性ロイシンジッパー構造（ｂＺＩＰ構造）を有するＣＮＣ（ｃａｐ－ｎ－ｃｏｌｌａｒ）転写因子群に属する転写因子である。Ｋｅａｐ１（Ｋｅｌｃｈ－ｌｉｋｅ ＥＣＨ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １）は細胞質でＣｕｌｌｉｎ３（Ｃｕｌ３）と会合して、プロテアソーム分解系Ｅ３酵素複合体を形成するアダプタータンパク質であり、塩基性条件下においてＮｒｆ２のユビキチン化を介してその分解を促進する抑制系調節因子として機能する。親電子性物質や活性酸素種などによる酸化ストレス条件下において、Ｋｅａｐ１－Ｃｕｌ３複合体は失活し、Ｎｒｆ２が活性化される。活性化したＮｒｆ２は核移行し、小Ｍａｆ転写因子とヘテロ２量体を形成して抗酸化剤応答配列ＡＲＥ（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ）に結合し、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ Ｑｕｉｎｏｎｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１（ＮＱＯ１）をはじめとする生体防御酵素群の遺伝子発現を活性化する。（非特許文献１）従ってＫｅａｐ１とＮｒｆ２の結合阻害作用を持つＫｅａｐ１阻害薬は、酸化ストレスに起因する疾患において特に有効性が期待される。

【0003】

Ｋｅａｐ１とＮｒｆ２の結合阻害を介した抗酸化機能誘導作用による治療は幅広い疾患において有効であることが期待されている。特に慢性腎疾患においては不可逆Ｋｅａｐ１阻害剤であるバルドキソロンメチル（ＣＤＤＯ－Ｍｅ）がヒト患者で腎機能を改善したことが報告されており（非特許文献２）、現在も複数の臨床試験が進行中である。また再発寛解型多発性硬化症の治療薬として米国ではＮｒｆ２活性化作用を持つフマル酸ジメチルが承認されている。前臨床段階でのＫｅａｐ１阻害剤に関連する報告では、ＮＡＳＨモデルにおける肝線維化抑制作用（非特許文献３）、炎症性腸疾患モデルおよび慢性閉塞性肺疾患モデルにおける抗炎症作用（非特許文献４および５）、前立腺がんを始めとする固形がんにおける抗腫瘍作用（非特許文献６）、多発性硬化症モデルにおけるｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｏｒｅ改善作用（非特許文献７）など、様々な疾患で治療薬としての可能性が示唆されている。

【0004】

Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２経路に関わる遺伝子改変動物または酸化ストレスと病態モデルの報告からはさらに多くの疾患との関連が示唆されている。具体的には、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症（非特許文献８）、敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害（非特許文献９）、アテローム性動脈硬化症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、左室駆出率が保持されている心不全、左室駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患（非特許文献１０）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（非特許文献１１）、フリードライヒ運動失調症（非特許文献１２）、加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、フックス角膜内皮変性症、ブドウ膜炎を含む他の炎症性眼病態（非特許文献１３）、放射線等による皮膚炎（非特許文献１４）、免疫抑制（非特許文献１５）、急性高山病（非特許文献１６）等が挙げられる。

【0005】

これまでに、Ｋｅａｐ１阻害活性を有する化合物としては、特許文献１～１７、非特許文献１７、および１８にトリアゾール化合物が開示されているが、いずれも本発明化合物とは構造が異なるものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】国際公開第２０１５／０９２７１３号公報

【文献】国際公開第２０１６／２０２２５３号公報

【文献】国際公開第２０１６／２０３４００号公報

【文献】国際公開第２０１６／２０３４０１号公報

【文献】国際公開第２０１７／０６０８５４号公報

【文献】国際公開第２０１７／０６０８５５号公報

【文献】国際公開第２０１８／１０４７６６号公報

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４１号公報

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４２号公報

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４３号公報

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４６号公報

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４７号公報

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４８号公報

【文献】国際公開第２０１８／１０９６４９号公報

【文献】国際公開第２０１８／１８１３４５号公報

【文献】国際公開第２０１９／２２４６６７号公報

【文献】国際公開第２０２０／０４１１６９号公報

【非特許文献】

【0007】

【文献】ＢＢＡ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１８，１８６５，７２１－７３３．

【文献】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２０１８，４７，４０－４７．

【文献】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，８４，６２－７０．

【文献】Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１６，６，２６５８５．

【文献】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１７，３６３，１１４－１２５．

【文献】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１４，１３，１２，２９６８－２９７７．

【文献】Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，２０１６，１１３，１７，４７７７－４７８２．

【文献】Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，２００８，３，１０，ｅ３３６７．

【文献】Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１３，８４，１０９０－１０９５．

【文献】Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０１３，２０１３，１０４３０８．

【文献】Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，１４４６，１０９－１１８．

【文献】Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，４，１，ｅ４２５３．

【文献】Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ，２０１２，５３，９，５８０６－５８１３．

【文献】Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１０，２４，１０４５－１０５８．

【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１４，１２４，２，７３０－７４１．

【文献】Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，６３，２６４－２７３．

【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１６，５９，３９９１－４００６．

【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１９，６２，４６８３－４７０２．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、Ｋｅａｐ１阻害により症状が改善する疾患の予防、緩和、および／または治療に有用な新規化合物およびそれを含有する医薬組成物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、Ｋｅａｐ１阻害活性を有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、分子内に三環式構造を有する一連のベンゾトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される塩が、優れたＫｅａｐ１阻害活性を有し、Ｋｅａｐ１阻害により症状が改善する疾患の予防、緩和、および／または治療、特に腎疾患の予防、緩和、および／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成させた。

【0010】

本発明は、以下の［１］～［４］を提供する。
［１］
下記一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒは、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアリール基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、またはシアノ基であり；
Ｒ^５は、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ａは下記式（ＩＩ）

【化2】

で表される構造を有し；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
環Ｂは、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアリール基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい二環式環であり；
記号

【化3】

は分子の残部との結合点を示し；
群Ｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、および１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群である］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも称する）またはその薬学上許容される塩。
［２］
［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
［３］
Ｋｅａｐ１を阻害することによって改善する疾患を予防、緩和、および／または治療するための、［２］に記載の医薬組成物。
［４］
Ｋｅａｐ１を阻害することによって改善する疾患が腎疾患である、［３］に記載の医薬組成物。

【0011】

本発明は、以下の［５］～［２０］も提供する。
［５］
Ｒが、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基であり；
Ｒ^５が、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
環Ｂが、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい二環式環である、
［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0012】

［６］
Ｒが、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^５が、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
環Ｂが、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい二環式環である、
［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0013】

［７］
下記一般式（Ｉ－１）：

【化4】

で表される構造を有し、
Ｒが、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^４およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^５が、水素原子またはアルキル基である、
［１］または［５］～［６］のいずれか１つに記載の化合物（以下、化合物（Ｉ－１）とも称する）またはその薬学上許容される塩。

【0014】

［８］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、アルキル基であり；
Ｒ^４が、アルキル基であり；
Ｒ^５が、アルキル基であり；
Ｒ^６が、水素原子である、
［１］または［５］～［７］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0015】

［８－１］
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基である、
［８］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0016】

［９］
Ａが下記式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）：

【化5】

［式中、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^９または窒素原子であり；
Ｒ^９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
環Ｄは、５～６員炭素環または５～６員ヘテロ環であり、そのそれぞれはハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい］
のいずれかで表される構造を有する、［１］または［５］～［８－１］のいずれか１つに記載の化合物（以下、化合物（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）とも称する）またはその薬学上許容される塩。

【0017】

［１０］
Ａが下記式（ＩＩ－１－１）～（ＩＩ－３－４）：

【化6】

［式中、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^９または窒素原子であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、それぞれ独立して、ＣＲ^１０または窒素原子であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
Ｑ^１およびＱ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１３、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；
Ｒ^１３は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｚは、ＮＲ^１４、酸素原子、または硫黄原子であり；
Ｒ^１４は、水素原子またはアルキル基であり；
Ｑ^３は、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；
Ｕ^１およびＵ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；
ｎは、１、２、または３である］
のいずれかで表される構造を有する、［１］または［５］～［８］のいずれか１つに記載の化合物（以下、化合物（ＩＩ－１－１）～（ＩＩ－３－４）とも称する）またはその薬学上許容される塩。

【0018】

［１０－１］
Ｑ^１およびＱ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１３、または酸素原子である、
［１０］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0019】

［１０－２］
ｎが、１または２である、
［１０］または［１０－１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0020】

［１１］
Ａが下記式（ＩＩ－１－１）または（ＩＩ－３－１）：

【化7】

のいずれかで表される構造を有する、［１０］～［１０－２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0021】

［１２］
Ａが下記式（ＩＩ－１－１）：

【化8】

［式中、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^９であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４のいずれか１つは窒素原子であり、その他の３つはそれぞれ独立してＣＲ^１０であり；
Ｒ^９は、それぞれ水素原子であり；
Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基である］
で表される構造を有する、［１］または［５］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0022】

［１２－１］
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基である
［１２］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0023】

［１３］
Ａが下記式（ＩＩ－３－１）：

【化9】

［式中、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｘ^１およびＸ^２のいずれか１つは窒素原子であり、もう１つはＣＲ^９であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、それぞれ独立して、ＣＲ^１０であり；
Ｒ^９は、それぞれ水素原子であり；
Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基である］
で表される構造を有する、［１］または［５］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0024】

［１４］
下記一般式（Ｉ－１－１）：

【化10】

［式中、
Ｒは、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^５は、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｒ^１０は、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
群Ｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、および１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群である］
で表される［１］に記載の化合物（以下、化合物（Ｉ－１－１）とも称する）またはその薬学上許容される塩。

【0025】

［１５］
Ｒが、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^４が、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^５が、アルキル基であり；
Ｒ^６が、水素原子であり；
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^１０が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基である、
［１４］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0026】

［１６］
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１－（ｂ）、実施例２９（ジアステレオマー１）、および実施例３０（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例３－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例３－（ｂ）、実施例３１（ジアステレオマー１）、および実施例３２（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例４－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例４－（ｂ）、実施例３３（ジアステレオマー１）、および実施例３４（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例５－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６－（ｂ）、実施例３５（ジアステレオマー１）、および実施例３６（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例７－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例８－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例８－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例９－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例９－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１０－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１０－（ｂ）、実施例３７（ジアステレオマー１）、および実施例３８（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１１－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１１－（ｂ）、実施例３９（ジアステレオマー１）、および実施例４０（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１２－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１２－（ｂ）、実施例４１（ジアステレオマー１）、および実施例４２（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１３－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１３－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１４－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１４－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１５－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１５－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１６－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１６－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１７－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１７－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１８－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１８－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例１９－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１９－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２０－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２０－（ｂ）、実施例４３（ジアステレオマー１）、および実施例４４（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２１－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２１－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２２－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２２－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，３，４，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２３）；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２４－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２４－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２５－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２５－（ｂ）、実施例４５（ジアステレオマー１）、および実施例４６（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２６－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２６－（ｂ）、実施例４７（ジアステレオマー１）、および実施例４８（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２７－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２７－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例２８－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２８－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例４９－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例４９－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例５０－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５０－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例５１－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５１－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例５２－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５２－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５３）；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例５４－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５４－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例５５－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（実施例５５－（ｂ））；
エチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノアート（実施例５６－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸（実施例５６－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例５７－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５７－（ｂ）、実施例５７－（ｃ）（ジアステレオマー１）、および実施例５８（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例５９－（ａ））；
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５９－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６０－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６０－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６１－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６１－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６２）；
メチル ３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６３－（ａ））；
３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６３－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６４－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６４－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６５－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６５－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６６－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６６－（ｂ））；
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６７－（ａ））；
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６７－（ｂ））；
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例６８－（ａ））；
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６８－（ｂ））；
３－（３－（（（Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６９）；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例７０－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７０－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例７１－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７１－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例７２－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７２－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例７３－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７３－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例７４－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７４－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアート（実施例７５－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例７５－（ｂ））；
メチル ３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例７６－（ａ））；
３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７６－（ｂ）、実施例８５（ジアステレオマー１）、および実施例８６（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアート（実施例７７－（ａ）および実施例７８－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例７７－（ｂ）および実施例７８－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例７９－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７９－（ｂ））；
メチル ３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例８０－（ａ））；
３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例８０－（ｂ））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例８１－（ａ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例８１－（ｂ））；
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノアート（実施例８２－（ａ））；
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸（実施例８２－（ｂ））；
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラート（実施例８３－（ａ））；
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸（実施例８３－（ｂ））；
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（実施例８４－（ａ））；
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（実施例８４－（ｂ）、実施例８７（ジアステレオマー１）、および実施例８８（ジアステレオマー２））；
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（実施例８９－（ａ））；および
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例８９－（ｂ）（ジアステレオマー１）および実施例９０（ジアステレオマー２））
からなる群から選択される［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0027】

［１７］
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１－（ｂ）、実施例２９（ジアステレオマー１）、および実施例３０（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例３－（ｂ）、実施例３１（ジアステレオマー１）、および実施例３２（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例４－（ｂ）、実施例３３（ジアステレオマー１）、および実施例３４（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６－（ｂ）、実施例３５（ジアステレオマー１）、および実施例３６（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例８－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例９－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１０－（ｂ）、実施例３７（ジアステレオマー１）、および実施例３８（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１１－（ｂ）、実施例３９（ジアステレオマー１）、および実施例４０（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１２－（ｂ）、実施例４１（ジアステレオマー１）、および実施例４２（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１３－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１４－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１５－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１６－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１７－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１８－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例１９－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２０－（ｂ）、実施例４３（ジアステレオマー１）、および実施例４４（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２１－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２２－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，３，４，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２３）；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２４－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２５－（ｂ）、実施例４５（ジアステレオマー１）、および実施例４６（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２６－（ｂ）、実施例４７（ジアステレオマー１）、および実施例４８（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２７－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例２８－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例４９－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５０－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５１－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５２－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５３）；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５４－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（実施例５５－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸（実施例５６－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５７－（ｂ）、実施例５７－（ｃ）（ジアステレオマー１）、および実施例５８（ジアステレオマー２））；
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例５９－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６０－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６１－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６２）；
３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６３－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６４－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６５－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６６－（ｂ））；
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６７－（ｂ））；
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６８－（ｂ））；
３－（３－（（（Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例６９）；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７０－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７１－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７２－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７３－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７４－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例７５－（ｂ））；
３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７６－（ｂ）、実施例８５（ジアステレオマー１）、および実施例８６（ジアステレオマー２））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例７７－（ｂ）および実施例７８－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例７９－（ｂ））；
３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例８０－（ｂ））；
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例８１－（ｂ））；
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸（実施例８２－（ｂ））；
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸（実施例８３－（ｂ））；
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（実施例８４－（ｂ）、実施例８７（ジアステレオマー１）、および実施例８８（ジアステレオマー２））；および
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（実施例８９－（ｂ）（ジアステレオマー１）および実施例９０（ジアステレオマー２））
からなる群から選択される［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0028】

［１８］
［５］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。

【0029】

［１９］
Ｋｅａｐ１を阻害することによって改善する疾患を予防、緩和、および／または治療するための、［１８］に記載の医薬組成物。

【0030】

［２０］
Ｋｅａｐ１を阻害することによって改善する疾患が腎疾患である、［１９］に記載の医薬組成物。

【発明の効果】

【0031】

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、Ｋｅａｐ１を阻害する作用を有している。したがって、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、Ｋｅａｐ１阻害により症状が改善する種々の疾患、例えば腎疾患の予防剤、緩和剤、および／または治療剤として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明の実施態様について、以下に説明する。なお、本明細書中、「一般式（Ｉ）で表される化合物」等を便宜上、それぞれ「化合物（Ｉ）」等ともいう。また、化合物（Ｉ）と、化合物（Ｉ－１）、化合物（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）、化合物（ＩＩ－１－１）～（ＩＩ－３－４）、化合物（Ｉ－１－１）、および実施例化合物等の化合物（Ｉ）に包含される化合物をまとめて「本発明化合物」とも称する。以下に定義または例示される各種の置換基は、任意に選択して組み合わせることができる。また、以下に定義される各実施態様を任意に選択して組み合わせた実施態様も本発明に包含される。

【0033】

本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。

【0034】

本明細書記載の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。

【0035】

本明細書記載の「アルキル基」とは、炭素数１～６（Ｃ_１－Ｃ_６）、例えば炭素数１～４（Ｃ_１－Ｃ_４）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、およびｎ－ヘキシル基、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。

【0036】

本明細書記載の「アルケニル基」とは、１つの炭素－炭素二重結合を有している炭素数２～６（Ｃ_２～Ｃ_６）、例えば炭素数２～４（Ｃ_２～Ｃ_４）の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。

【0037】

本明細書記載の「アルキニル基」とは、１つの炭素－炭素三重結合を有している炭素数２～６（Ｃ_２～Ｃ_６）、例えば炭素数２～４（Ｃ_２～Ｃ_４）の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－ブチニル基、４－ペンチニル基、５－ヘキシニル基、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。

【0038】

本明細書記載の「アルコキシ基」とは、前記の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、イソブトキシ基、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。

【0039】

本明細書記載の「シクロアルキル基」とは、環構成炭素数３～８（Ｃ_３～Ｃ_８）、例えば環構成炭素数３～６（Ｃ_３～Ｃ_６）の単環式の脂環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられる。

【0040】

本明細書記載の「非芳香族ヘテロシクリル基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～８員の単環式非芳香族複素環基または６～１２員の二環式非芳香族複素環基を意味し、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基（つまり、チオラニル基）、ピペラジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロアゾシニル基、６員～１２員のアザビシクロアルキル基（例えば、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基、アザビシクロノニル基、アザビシクロデシル基、アザビシクロウンデシル基、またはアザビシクロドデシル基）、６員～１２員のアザビシクロアルケニル基（例えば、アザビシクロヘキセニル基、アザビシクロヘプテニル基、アザビシクロオクテニル基、アザビシクロノネニル基、アザビシクロデセニル基、アザビシクロウンデセニル基、またはアザビシクロドデセニル基）、６員～１２員のアザスピロアルキル基（例えば、アザスピロヘキシル基、アザスピロヘプチル基、アザスピロオクチル基、アザスピロノニル基、アザスピロデシル基、アザスピロウンデシル基、またはアザスピロドデシル基）が挙げられる。

【0041】

本明細書記載の「アリール基」とは、環構成炭素数６～１１（Ｃ_６～Ｃ_１１）の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基等の単環式のアリール基；ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、およびインダニル基等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９～１１（Ｃ_９～Ｃ_１１）の二環式のアリール基が挙げられる。

【0042】

本明細書記載の「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、およびトリアジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～６員の単環式のヘテロアリール基；インドリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、テトラヒドロインダゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、ジヒドロイソベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、およびキナゾリニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む８～１１員の二環式のヘテロアリール基が挙げられる。

【0043】

本明細書記載の「単環式炭素環」とは、例えば、＞ＣＲ^１Ｒ^２および＞ＣＲ^７Ｒ^８（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、およびＲ^８は前記と同一意味を有する）で示される基において、Ｒ^１とＲ^２またはＲ^７とＲ^８が互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に形成した飽和または不飽和の単環式炭化水素環を意味する。環構成炭素数は３～８個（Ｃ_３－Ｃ_８）、例えば３～６個（Ｃ_３－Ｃ_６）である。

【0044】

本明細書記載の「二環式環」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含んでいてもよい、飽和または不飽和の６～１２員、例えば９～１０員の二環式環を意味し、例えば以下の環Ｃおよび環Ｄで構成される環が挙げられる。

【化11】

化合物（Ｉ）の環Ｂにおける二環式環が上記の環Ｃおよび環Ｄで構成される環である場合、環Ｂは環Ｃ部分でオキサゼピン環と結合する。

【0045】

本明細書記載の「５～６員炭素環」は、５または６員の単環式の炭素環を意味し、例えば、上記「二環式環」の環Ｄであって、ヘテロ原子を含まない環が挙げられる。

【0046】

本明細書記載の「５～６員ヘテロ環」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５または６員の単環式のヘテロ環を意味し、例えば上記「二環式環」の環Ｄであって、ヘテロ原子を含む環が挙げられる。

【0047】

以下に、化合物（Ｉ）の各置換基の実施態様を記載する。なお、以下の各置換基の各実施態様を任意に選択して組み合わせた実施態様も本発明に包含される。

【0048】

（実施態様１）本発明化合物のいずれかにおいて、Ｒが、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２）本発明化合物のいずれかにおいて、Ｒが、水素原子または１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３）本発明化合物のいずれかにおいて、Ｒが、水素原子またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４）本発明化合物のいずれかにおいて、Ｒが、水素原子またはメチル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５）本発明化合物のいずれかにおいて、Ｒが、水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0049】

（実施態様６）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基であり、または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様７）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり、または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり、または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様９）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子または１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１０）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり、または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１１）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１２）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、アルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１３）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、いずれもメチル基であり、または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブタン環またはシクロペンタン環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１４）本発明化合物または実施態様１～５のいずれかにおいて、Ｒ^１およびＲ^２が、いずれもメチル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0050】

（実施態様１５）本発明化合物または実施態様１～１４のいずれかにおいて、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアリール基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、またはシアノ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１６）本発明化合物または実施態様１～１４のいずれかにおいて、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１７）本発明化合物または実施態様１～１４のいずれかにおいて、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、または１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１８）本発明化合物または実施態様１～１４のいずれかにおいて、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様１９）本発明化合物または実施態様１～１４のいずれかにおいて、Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり、Ｒ^４およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、またはアルコキシ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２０）本発明化合物または実施態様１～１４のいずれかにおいて、Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり、Ｒ^４が、水素原子またはアルキル基であり、Ｒ^６が、水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２１）本発明化合物または実施態様１～１４のいずれかにおいて、Ｒ^３がアルキル基であり、Ｒ^４がアルキル基であり、Ｒ^６が水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２２）本発明化合物または実施態様１～１４のいずれかにおいて、Ｒ^３がメチル基であり、Ｒ^４がメチル基であり、Ｒ^６が水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0051】

（実施態様２３）本発明化合物または実施態様１～２２のいずれかにおいて、Ｒ^５が、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２４）本発明化合物または実施態様１～２２のいずれかにおいて、Ｒ^５が、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２５）本発明化合物または実施態様１～２２のいずれかにおいて、Ｒ^５が、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２６）本発明化合物または実施態様１～２２のいずれかにおいて、Ｒ^５が、水素原子またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２７）本発明化合物または実施態様１～２２のいずれかにおいて、Ｒ^５がアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様２８）本発明化合物または実施態様１～２２のいずれかにおいて、Ｒ^５がメチル基またはエチル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0052】

（実施態様２９）本発明化合物または実施態様１～２８のいずれかにおいて、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基であり、または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３０）本発明化合物または実施態様１～２８のいずれかにおいて、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、または群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり、または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３１）本発明化合物または実施態様１～２８のいずれかにおいて、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり、または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３２）本発明化合物または実施態様１～２８のいずれかにおいて、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり、または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３３）本発明化合物または実施態様１～２８のいずれかにおいて、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３４）本発明化合物または実施態様１～２８のいずれかにおいて、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、またはプロピル基であり、または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成している、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３５）本発明化合物または実施態様１～２８のいずれかにおいて、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、またはエチル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0053】

（実施態様３６）本発明化合物または実施態様１～３５のいずれかにおいて、環Ｂが、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアリール基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい二環式環である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３７）本発明化合物または実施態様１～３５のいずれかにおいて、環Ｂが、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい二環式環である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0054】

（実施態様３８）本発明化合物または実施態様１～３７のいずれかにおいて、Ｘ^１およびＸ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^９または窒素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様３９）本発明化合物または実施態様１～３７のいずれかにおいて、Ｘ^１およびＸ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^９である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４０）本発明化合物または実施態様１～３７のいずれかにおいて、Ｘ^１およびＸ^２が、それぞれ窒素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４１）本発明化合物または実施態様１～３７のいずれかにおいて、Ｘ^１がＣＲ^９であり、Ｘ^２が窒素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４２）本発明化合物または実施態様１～３７のいずれかにおいて、Ｘ^１が窒素原子であり、Ｘ^２がＣＲ^９である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0055】

（実施態様４３）本発明化合物または実施態様１～４２のいずれかにおいて、Ｒ^９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４４）本発明化合物または実施態様１～４２のいずれかにおいて、Ｒ^９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４５）本発明化合物または実施態様１～４２のいずれかにおいて、Ｒ^９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４６）本発明化合物または実施態様１～４２のいずれかにおいて、Ｒ^９が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４７）本発明化合物または実施態様１～４２のいずれかにおいて、Ｒ^９が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または塩素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４８）本発明化合物または実施態様１～４２のいずれかにおいて、Ｒ^９が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様４９）本発明化合物または実施態様１～４２のいずれかにおいて、Ｒ^９が、それぞれ水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0056】

（実施態様５０）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が、それぞれ独立して、ＣＲ^１０または窒素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５１）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が、それぞれ独立して、ＣＲ^１０である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５２）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４のいずれか１つが窒素原子であり、その他の３つがそれぞれ独立してＣＲ^１０である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５３）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４のいずれか２つが窒素原子であり、その他の２つがそれぞれ独立してＣＲ^１０である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５４）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４のいずれか３つが窒素原子であり、その他の１つがＣＲ^１０である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５５）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４がいずれも窒素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0057】

（実施態様５６）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１およびＹ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^１０または窒素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５７）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１およびＹ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^１０である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５８）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１およびＹ^２のいずれか１つが窒素原子であり、他方がＣＲ^１０である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様５９）本発明化合物または実施態様１～４９のいずれかにおいて、Ｙ^１およびＹ^２がいずれも窒素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0058】

（実施態様６０）本発明化合物または実施態様１～５９のいずれかにおいて、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様６１）本発明化合物または実施態様１～５９のいずれかにおいて、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、または１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様６２）本発明化合物または実施態様１～５９のいずれかにおいて、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様６３）本発明化合物または実施態様１～５９のいずれかにおいて、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様６４）本発明化合物または実施態様１～５９のいずれかにおいて、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様６５）本発明化合物または実施態様１～５９のいずれかにおいて、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、またはメトキシ基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様６６）本発明化合物または実施態様１～５９のいずれかにおいて、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、またはメチル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様６７）本発明化合物または実施態様１～５９のいずれかにおいて、Ｒ^１０が、それぞれ水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0059】

（実施態様６８）本発明化合物または実施態様１～６７のいずれかにおいて、Ｑ^１およびＱ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１３、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ_２である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様６９）本発明化合物または実施態様１～６７のいずれかにおいて、Ｑ^１およびＱ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１３、または酸素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様７０）本発明化合物または実施態様１～６７のいずれかにおいて、Ｑ^１およびＱ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^１１Ｒ^１２である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様７１）本発明化合物または実施態様１～６７のいずれかにおいて、Ｑ^１およびＱ^２が、それぞれ酸素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0060】

（実施態様７２）本発明化合物または実施態様１～７１のいずれかにおいて、Ｒ^１１およびＲ^１２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様７３）本発明化合物または実施態様１～７１のいずれかにおいて、Ｒ^１１およびＲ^１２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様７４）本発明化合物または実施態様１～７１のいずれかにおいて、Ｒ^１１およびＲ^１２が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様７５）本発明化合物または実施態様１～７１のいずれかにおいて、Ｒ^１１およびＲ^１２が、それぞれ水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0061】

（実施態様７６）本発明化合物または実施態様１～７５のいずれかにおいて、Ｒ^１３が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様７７）本発明化合物または実施態様１～７５のいずれかにおいて、Ｒ^１３が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様７８）本発明化合物または実施態様１～７５のいずれかにおいて、Ｒ^１３が、それぞれ水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0062】

（実施態様７９）本発明化合物または実施態様１～７８のいずれかにおいて、Ｚが、ＮＲ^１４、酸素原子、または硫黄原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８０）本発明化合物または実施態様１～７８のいずれかにおいて、Ｚが、ＮＲ^１４である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0063】

（実施態様８１）本発明化合物または実施態様１～８０のいずれかにおいて、Ｒ^１４が、水素原子またはアルキル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８２）本発明化合物または実施態様１～８０のいずれかにおいて、Ｒ^１４が、水素原子またはメチル基である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８３）本発明化合物または実施態様１～８０のいずれかにおいて、Ｒ^１４が、水素原子である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0064】

（実施態様８４）本発明化合物または実施態様１～８３のいずれかにおいて、Ｑ^３が、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；Ｕ^１およびＵ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；ｎが、１、２、または３である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８５）本発明化合物または実施態様１～８３のいずれかにおいて、Ｑ^３が、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；Ｕ^１およびＵ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；ｎが、１または２である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８６）本発明化合物または実施態様１～８３のいずれかにおいて、Ｑ^３が、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；Ｕ^１およびＵ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；ｎが、１である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８７）本発明化合物または実施態様１～８３のいずれかにおいて、Ｑ^３が、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；Ｕ^１およびＵ^２が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、またはメチル基であり；ｎが、１である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８８）本発明化合物または実施態様１～８３のいずれかにおいて、Ｑ^３が、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；Ｕ^１およびＵ^２が、いずれも水素原子であり；ｎが、１である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様８９）本発明化合物または実施態様１～８３のいずれかにおいて、Ｑ^３が、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；Ｕ^１およびＵ^２が、いずれもフッ素原子であり；ｎが、１である、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様９０）本発明化合物または実施態様１～８３のいずれかにおいて、Ｑ^３が、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；Ｕ^１およびＵ^２が、いずれもメチル基であり；ｎが、１である、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0065】

（実施態様９１）本発明化合物または実施態様１～９０のいずれかにおいて、環Ｄが、５～６員炭素環または５～６員ヘテロ環であり、そのそれぞれがハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様９２）本発明化合物または実施態様１～９０のいずれかにおいて、環Ｄが、５～６員炭素環または５～６員ヘテロ環であり、そのそれぞれがハロゲン原子および１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様９３）本発明化合物または実施態様１～９０のいずれかにおいて、環Ｄが、５～６員炭素環または５～６員ヘテロ環であり、そのそれぞれがハロゲン原子およびアルキル基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、化合物またはその薬学上許容される塩。
（実施態様９４）本発明化合物または実施態様１～９０のいずれかにおいて、環Ｄが、５～６員炭素環または５～６員ヘテロ環であり、そのそれぞれがフッ素原子およびメチル基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0066】

（実施態様９５）下記一般式（Ｉ－１）：

【化12】

［式中、記号は本発明化合物または実施態様１～９４のいずれかにおける定義と同一意味を有する。］
で表される構造を有する化合物またはその薬学上許容される塩。

【0067】

（実施態様９６）化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ－１）において、
Ｒが、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^４およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^５が、水素原子またはアルキル基であり；
Ａが本発明化合物または実施態様１～９４のいずれかにおける定義と同一意味を有する、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0068】

（実施態様９７）化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ－１）において、
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、アルキル基であり；
Ｒ^４が、アルキル基であり；
Ｒ^５が、アルキル基であり；
Ｒ^６が、水素原子であり；
Ａが本発明化合物または実施態様１～９４のいずれかにおける定義と同一意味を有する、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0069】

（実施態様９８）化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ－１）において、
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^３が、アルキル基であり；
Ｒ^４が、アルキル基であり；
Ｒ^５が、アルキル基であり；
Ｒ^６が、水素原子であり；
Ａが本発明化合物または実施態様１～９４のいずれかにおける定義と同一意味を有する、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0070】

（実施態様９９）本発明化合物または実施態様１～９８のいずれかにおいて、Ａが下記式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）：

【化13】

［式中、記号は本発明化合物または実施態様１～９４のいずれかにおける定義と同一意味を有する。］
のいずれかで表される構造を有する、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0071】

（実施態様１００）式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）で示される構造において、
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^９または窒素原子であり；
Ｒ^９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
環Ｄが、５～６員炭素環または５～６員ヘテロ環であり、そのそれぞれはハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、およびシアノ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0072】

（実施態様１０１）本発明化合物または実施態様１～１００のいずれかにおいて、Ａが下記式（ＩＩ－１－１）～（ＩＩ－３－４）：

【化14】

［式中、記号は本発明化合物または実施態様１～１００のいずれかにおける定義と同一意味を有する。］
のいずれかで表される構造を有する、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0073】

（実施態様１０２）本発明化合物または実施態様１～１００のいずれかにおいて、Ａが下記式（ＩＩ－１－１）または（ＩＩ－３－１）：

【化15】

［式中、記号は本発明化合物または実施態様１～１００のいずれかにおける定義と同一意味を有する。］
のいずれかで表される構造を有する、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0074】

（実施態様１０３）式（ＩＩ－１－１）～（ＩＩ－３－４）で示される構造において、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^９または窒素原子であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、それぞれ独立して、ＣＲ^１０または窒素原子であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
Ｑ^１およびＱ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１３、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；
Ｒ^１３は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｚは、ＮＲ^１４、酸素原子、または硫黄原子であり；
Ｒ^１４は、水素原子またはアルキル基であり；
Ｑ^３は、（ＣＵ^１Ｕ^２）_ｎであり；
Ｕ^１およびＵ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり；
ｎは、１、２、または３である、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0075】

（実施態様１０４）Ｑ^１およびＱ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１３、または酸素原子である、実施態様１０３に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0076】

（実施態様１０５）本発明化合物または実施態様１～１０４のいずれかにおいて、Ａが下記式（ＩＩ－１－１）：

【化16】

［式中、記号は本発明化合物または実施態様１～１０４のいずれかにおける定義と同一意味を有する。］
で表される構造を有する、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0077】

（実施態様１０６）式（ＩＩ－１－１）で示される構造において、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＲ^９であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４のいずれか１つは窒素原子であり、その他の３つはそれぞれ独立してＣＲ^１０であり；
Ｒ^９は、それぞれ水素原子であり；
Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基である、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0078】

（実施態様１０７）Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基である、
実施態様１０６に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【0079】

（実施態様１０８）本発明化合物または実施態様１～１０４のいずれかにおいて、Ａが下記式（ＩＩ－３－１）：

【化17】

［式中、記号は本発明化合物または実施態様１～１０４のいずれかにおける定義と同一意味を有する。］
で表される構造を有する、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0080】

（実施態様１０９）式（ＩＩ－３－１）で示される構造において、
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
Ｘ^１およびＸ^２のいずれか１つが窒素原子であり、もう１つがＣＲ^９であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が、それぞれ独立して、ＣＲ^１０であり；
Ｒ^９が、それぞれ水素原子であり；
Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基である、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0081】

（実施態様１１０）下記一般式（Ｉ－１－１）：

【化18】

［式中、記号は本発明化合物または実施態様１～９４のいずれかにおける定義と同一意味を有する。］
で表される構造を有する、化合物またはその薬学上許容される塩。

【0082】

（実施態様１１１）化合物（Ｉ－１－１）において、
Ｒは、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^５は、（ｉ）水素原子、または（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい単環式炭素環を形成し；
Ｒ^１０は、水素原子、ハロゲン原子、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、群Ｅより独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基、またはシアノ基であり；
群Ｅは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、および１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群である、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0083】

（実施態様１１２）化合物（Ｉ－１－１）において、
Ｒが、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であり；
Ｒ^４が、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒ^５が、アルキル基であり；
Ｒ^６が、水素原子であり；
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基であり；
または、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単環式炭素環を形成し；
Ｒ^１０が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基である、
化合物またはその薬学上許容される塩。

【0084】

化合物（Ｉ）の製造方法
本発明の１つの実施態様は、化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。１つの実施態様では、化合物（Ｉ）の製造方法は、下記一般式（ＩＩＩ）

【化19】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で表される化合物またはその塩を、下記一般式（ＩＶ）

【化20】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で表される化合物またはその塩と、化合物（Ｉ）を製造するのに適切な条件下で反応させることを含む。

【0085】

１つの実施態様では、化合物（ＩＩＩ）を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、およびジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；ならびにこれらの混合物等）中、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等）の存在下または非存在下、酸（例えば、酢酸等）の存在下または非存在下で化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。

【0086】

別の実施態様では、化合物（Ｉ）の製造方法は、下記一般式（ＩＩＩ’）

【化21】

［式中、Ｌ^１はハロゲン原子等の脱離基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］
で表される化合物またはその塩を、下記一般式（ＩＶ）

【化22】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で表される化合物またはその塩と、化合物（Ｉ）を製造するのに適切な条件下で反応させることを含む。

【0087】

１つの実施態様では、化合物（ＩＩＩ’）を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；ならびにこれらの混合物等）中、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等）の存在下または非存在下で化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。

【0088】

本発明の化合物（Ｉ）またはその合成中間体は、互変異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、エナンチオマー、またはジアステレオマー等の立体異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体や立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。

【0089】

本発明の化合物（Ｉ）またはその合成中間体がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶法で分離することができる。

【0090】

本発明の化合物（Ｉ）またはその合成中間体は、同位元素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。

【0091】

化合物（Ｉ）の薬学上許容される塩としては、リチウム、ナトリウム、およびカリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、およびカルシウム等の第２族金属塩；アルミニウムまたは亜鉛との塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－メチル－グルコサミン、トリエタノールアミン、およびデヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

【0092】

化合物（Ｉ）の合成中間体は、遊離形態であってもよく、また塩形態であってもよい。化合物（Ｉ）の合成中間体の塩としては、上記の「化合物（Ｉ）の薬学上許容される塩」に例示したものと同様の塩、および薬学上許容されない塩を挙げることができる。

【0093】

さらに、化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩、および、化合物（Ｉ）の合成中間体またはその塩は、それらの分子内塩、水和物、溶媒和物を包含する。

【0094】

本明細書において、「薬学上許容される」とは、一般的に、投与を受ける者に対して有害性がないものであり、医薬組成物を調製する際に成分が互いに適合性があることを意味し、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む。

【0095】

（用途）
上記各実施態様およびそれらの組み合わせで定義される本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩は、いずれも医薬組成物の有効成分として有用であり、いずれの実施態様およびそれらの組み合わせで定義される化合物であっても対象（好ましくはヒト）に投与することができる。１つの実施態様では、上記各実施態様およびそれらの組み合わせのいずれか１つの実施態様において、Ｒが水素原子である化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩が投与される。

【0096】

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩は、単独で、またはこれと薬学上許容される担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体を含有する。薬学上許容される担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、およびポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、およびグリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）、ならびに湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。また、医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、または坐剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。

【0097】

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩の投与量（すなわち有効量）は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当たり０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１～１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、１回または２回～４回に分けて投与する。

【0098】

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩は、Ｋｅａｐ１（Ｋｅｌｃｈ－ｌｉｋｅ ＥＣＨ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １）阻害活性を有しており、Ｋｅａｐ１を阻害することによって改善する疾患の予防、緩和、および／または治療に有効である。そのような疾患としては、腎疾患（例えば慢性腎疾患およびアルポート症候群）等を挙げることができる。

【0099】

本発明の１つの実施態様は、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物に関する。１つの実施態様では、前記医薬組成物はＫｅａｐ１阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和、および／または治療に用いられる。別の実施態様では、前記医薬組成物は腎疾患（例えば慢性腎疾患およびアルポート症候群）を予防、緩和、および／または治療するために用いられる。

【0100】

本発明の１つの実施態様は、医薬の製造における本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩の使用に関する。１つの実施態様では、前記医薬はＫｅａｐ１阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和、および／または治療に用いられる。別の実施態様では、前記医薬は腎疾患（例えば慢性腎疾患およびアルポート症候群）を予防、緩和、および／または治療するために用いられる。

【0101】

本発明の１つの実施態様は、疾患の予防、緩和、および／または治療のための本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩に関する。本発明の１つの実施態様は、Ｋｅａｐ１阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和、および／または治療のための本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩に関する。本発明の別の実施態様は、腎疾患（例えば慢性腎疾患およびアルポート症候群）を予防、緩和、および／または治療のための本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩に関する。

【0102】

本発明の１つの実施態様は、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、Ｋｅａｐ１阻害によって症状が改善する疾患の予防、緩和、および／または治療方法に関する。本発明の別の実施態様は、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、腎疾患（例えば慢性腎疾患およびアルポート症候群）の予防、緩和、および／または治療方法に関する。

【0103】

化合物（Ｉ）またはその薬学上許容される塩は、以下の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。また、以下の製造方法における各工程は、適宜組み合わせて実施してもよい。

【0104】

以下に述べる化合物（Ｉ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、以下で具体的に記載されている方法または慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている。保護基は、以下で具体的に記載されている方法または慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。また、カルボン酸化合物またはその塩、およびアミン化合物またはその塩は、それぞれ以下で具体的に記載されている方法または慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。

【0105】

製造方法１
化合物（Ｉ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。

【化23】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］

【0106】

化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、還元剤の存在下、塩基の存在下または非存在下、酸の存在下または非存在下で化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。化合物（ＩＶ）は遊離体であってもよく、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、およびジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。
酸としては、例えば、酢酸等が挙げられる。

【0107】

化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

【0108】

あるいは、化合物（ＩＶ）の代わりに、化合物（ＩＶ）の環Ｂ部分が環Ｂの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（Ｉ）の環Ｂ部分が環Ｂの前駆体である化合物を製造した後、環Ｂを形成することによって化合物（Ｉ）を製造することもできる。

【0109】

製造方法２
化合物（Ｉ）は、以下のスキームに従って製造することもできる。

【化24】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］

【0110】

化合物（ＩＩＩ’）を、溶媒中、塩基の存在下または非存在下で化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。化合物（ＩＶ）は遊離体であってもよく、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。

【0111】

化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ’）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ’）に対してモル比で１．０～６．０当量、好ましくは１．０～４．５当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で実施することができる。

【0112】

あるいは、化合物（ＩＶ）の代わりに、化合物（ＩＶ）の環Ｂ部分が環Ｂの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（Ｉ）の環Ｂ部分が環Ｂの前駆体である化合物を製造した後、環Ｂを形成することによって化合物（Ｉ）を製造することもできる。

【0113】

参考製造方法１
化合物（ＩＩＩ）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。

【化25】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］

【0114】

化合物（ＩＩＩ－１）を、溶媒中、酸化剤の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
酸化剤としては、例えば、デス－マーチン ペルヨージナン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン １－オキシル、およびヨードベンゼンジアセタート；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

【0115】

酸化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。

【0116】

参考製造方法２
化合物（ＩＩＩ’）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。

【化26】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］

【0117】

化合物（ＩＩＩ－１）を、溶媒中、Ｌ^１供与体と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
Ｌ^１供与体としては、例えば、塩化チオニル等のハロゲン化剤等が挙げられる。

【0118】

Ｌ^１供与体の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

【0119】

参考製造方法３
化合物（ＩＩＩ－１）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。

【化27】

［式中、Ｖ^１は臭素原子等のハロゲン原子を意味し；Ｐ^１は４－メトキシベンジル基等の保護基を意味し；Ｐ^２はトリメチルシリル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］

【0120】

工程１
化合物（ＩＩＩ－７）を、溶媒中、塩基の存在下でＰ^１供与体と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－６）を製造することができる。化合物（ＩＩＩ－７）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。
Ｐ^１供与体としては、例えば、４－メトキシベンジルクロライド等が挙げられる。

【0121】

Ｐ^１供与体の使用量は、化合物（ＩＩＩ－７）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ－７）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。

【0122】

工程２
化合物（ＩＩＩ－６）を、溶媒中、アルキルリチウムの存在下で化合物（ＩＩＩ－５）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－４）を製造することができる。化合物（ＩＩＩ－５）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
アルキルリチウムとしては、例えば、ｎ－ブチルリチウム等が挙げられる。

【0123】

化合物（ＩＩＩ－５）の使用量は、化合物（ＩＩＩ－６）に対してモル比で０．８～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
アルキルリチウムの使用量は、化合物（ＩＩＩ－６）に対してモル比で０．８～３．０当量、好ましくは０．８～２．０当量とすることができる。
本反応は、－１００℃～加熱下、例えば－１００℃～１００℃、好ましくは－８０℃～室温で実施することができる。

【0124】

工程３
化合物（ＩＩＩ－４）を、溶媒中、トリクロロアセトニトリルおよび塩基の存在下で反応させ、次いでトリフルオロメタンスルホンイミドの存在下で化合物（ＩＩＩ－３）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－２）を製造することができる。化合物（ＩＩＩ－３）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。

【0125】

化合物（ＩＩＩ－３）の使用量は、化合物（ＩＩＩ－４）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～６．０当量とすることができる。
トリクロロアセトニトリルの使用量は、化合物（ＩＩＩ－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ－４）に対してモル比で０．０５～１．０当量、好ましくは０．０５～０．５当量とすることができる。
トリフルオロメタンスルホンイミドの使用量は、化合物（ＩＩＩ－４）に対してモル比で０．０５～１．０当量、好ましくは０．０５～０．５当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

【0126】

工程４
化合物（ＩＩＩ－２）を、溶媒中、酸化剤の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
酸化剤としては、例えば、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）等が挙げられる。

【0127】

酸化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

【0128】

化合物（ＩＩＩ－４）は、以下のスキームに従って製造することもできる。

【化28】

［式中、Ｌ^２はハロゲン原子等の脱離基を意味し；Ｖ^２は臭素原子等のハロゲン原子を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］

【0129】

工程１
化合物（ＩＩＩ－１３）を、溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＩＩＩ－１２）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－１１）を製造することができる。化合物（ＩＩＩ－１３）および化合物（ＩＩＩ－１２）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。また、化合物（ＩＩＩ－１２）は遊離体であってもよく、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

【0130】

化合物（ＩＩＩ－１２）の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１３）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃で実施することができる。

【0131】

工程２
化合物（ＩＩＩ－１１）を、溶媒中、触媒の存在下、酸またはその塩の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－１０）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、鉄、亜鉛、およびスズ等が挙げられる。
酸またはその塩としては、例えば、塩化アンモニウム、塩酸、および酢酸等が挙げられる。

【0132】

触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１１）に対してモル比で１．０～１５．０当量、好ましくは１．０～１０．０当量とすることができる。
酸またはその塩の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１１）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃で実施することができる。

【0133】

工程３
化合物（ＩＩＩ－１０）を、溶媒中、酸の存在下でジアゾ化剤と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－９）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、例えば、硫酸等が挙げられる。
ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸エステル等が挙げられる。

【0134】

酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１０）に対してモル比で０．１～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
ジアゾ化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１０）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～５０℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。

【0135】

工程４
化合物（ＩＩＩ－９）を、溶媒中、アルキルリチウムの存在下、グリニャール試薬の存在下で化合物（ＩＩＩ－８）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－４）を製造することができる。化合物（ＩＩＩ－８）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
アルキルリチウムとしては、例えば、ｎ－ブチルリチウム等が挙げられる。
グリニャール試薬としては、例えば、ｉ－プロピルマグネシウムクロリド等が挙げられる。

【0136】

化合物（ＩＩＩ－８）の使用量は、化合物（ＩＩＩ－９）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ－９）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
グリニャール試薬の使用量は、化合物（ＩＩＩ－９）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、－１００℃～加熱下、例えば－８０℃～室温、好ましくは－５０℃～氷冷下で実施することができる。

【0137】

参考製造方法４
化合物（ＩＩＩ－１）のうち、Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素原子である化合物（ＩＩＩ－１’）は、以下のスキームに従って製造することもできる。

【化29】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］

【0138】

工程１
化合物（ＩＩＩ－９）を、溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下、リガンドの存在下および非存在下で化合物（ＩＩＩ－１６）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－１５）を製造することができる。化合物（ＩＩＩ－１６）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。
リガンドとしては、例えば、トリ－ｏ－トリルホスフィン等が挙げられる。

【0139】

化合物（ＩＩＩ－１６）の使用量は、化合物（ＩＩＩ－９）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ－９）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ－９）に対してモル比で０．０１～１．０当量、好ましくは０．０５～０．５当量とすることができる。
リガンドの使用量は、化合物（ＩＩＩ－９）に対してモル比で０．０１～１．０当量、好ましくは０．０５～０．５当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば５０～２００℃、好ましくは１００～１５０℃で実施することができる。

【0140】

工程２
化合物（ＩＩＩ－１５）を、溶媒中、塩基および触媒の存在下で化合物（ＩＩＩ－１４）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－１’）を製造することができる。化合物（ＩＩＩ－１４）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等；１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、ジ－μ－クロロビス［（η－シクロオクタ－１，５－ジエン）ロジウム（Ｉ）］等が挙げられる。

【0141】

化合物（ＩＩＩ－１４）の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１５）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１５）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ－１５）に対してモル比で０．０１～１．０当量、好ましくは０．０１～０．５当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃で実施することができる。

【0142】

参考製造方法５
化合物（ＩＶ）のうち、化合物（ＩＶ－１）

【化30】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。

【化31】

［式中、Ｌ^３はハロゲン原子等の脱離基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］

【0143】

工程１
化合物（ＩＶ－１－２）を、溶媒中、還元剤の存在下で化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－１）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１－２）および化合物（Ｖ）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。

【0144】

化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～７０℃で実施することができる。

【0145】

工程２
化合物（ＩＶ－１－１）を、溶媒中、銅触媒の存在下または非存在下、ジメチルグリシンの存在下または非存在下、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１）は遊離体であってもよく、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばＮ－メチルピロリドンおよびジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド；酢酸等のカルボン酸；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属 ｔｅｒｔ－ブトキシド；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。

【0146】

銅触媒の使用量は、化合物（ＩＶ－１－１）に対してモル比で０．０１～１．０当量、好ましくは０．０５～１．０当量とすることができる。
ジメチルグリシンの使用量は、化合物（ＩＶ－１－１）に対してモル比で０．０５～１．０当量、好ましくは０．１～０．５当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ－１－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば０～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で実施することができる。

【0147】

あるいは、工程２をＰ^３供与体（Ｐ^３はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の保護基を意味する）の存在下で実施して化合物（ＩＶ－１）のオキサゼピン環上の窒素原子が保護基Ｐ^３で保護された化合物を製造した後、塩化水素のジオキサン溶液等の存在下で反応させて脱保護することにより、化合物（ＩＶ－１）を製造することもできる。

【0148】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－２）の代わりに、化合物（ＩＶ－１－２）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（ＩＶ－１－１）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後、あるいは化合物（ＩＶ－１）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後に、環Ｄを形成することによって化合物（ＩＶ－１）を製造することもできる。

【0149】

化合物（ＩＶ－１－１）は、以下のスキームに従って製造することもできる。

【化32】

［式中、Ｖ^３は臭素原子等のハロゲン原子を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］

【0150】

工程１
化合物（ＩＶ－１－４）を、溶媒中、ラジカル開始剤の存在下でハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－３）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１－４）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、およびジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエンおよびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
ラジカル開始剤としては、例えば、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）および２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド等が挙げられる。

【0151】

ラジカル開始剤の使用量は、化合物（ＩＶ－１－４）に対してモル比で０．０５～１．０当量、好ましくは０．０５～０．５当量とすることができる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＶ－１－４）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～２００℃、好ましくは５０～１５０℃で実施することができる。

【0152】

工程２
化合物（ＩＶ－１－３）を、溶媒中、塩基の存在下で化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－１）を製造することができる。化合物（Ｖ）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。

【0153】

化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

【0154】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－４）の代わりに、化合物（ＩＶ－１－４）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（ＩＶ－１－３）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後、あるいは化合物（ＩＶ－１－１）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後に、環Ｄを形成することによって化合物（ＩＶ－１－１）を製造することもできる。

【0155】

化合物（ＩＶ－１－２）は、以下のスキームに従って製造することもできる。

【化33】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］

【0156】

化合物（ＩＶ－１－２－１）を、溶媒中、塩基の存在下でホルミル化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－２）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１－２－１）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、ノッシェル・ハウザー塩基等が挙げられる。
ホルミル化剤としては、例えば、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

【0157】

塩基の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
ホルミル化剤の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～５０℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。

【0158】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－２－１）の代わりに、化合物（ＩＶ－１－２－１）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（ＩＶ－１－２）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後に、環Ｄを形成することによって化合物（ＩＶ－１－２）を製造することもできる。

【0159】

参考製造方法６
化合物（ＩＶ－１）は、以下のスキームに従って製造することもできる。

【化34】

［式中、Ｐ^４はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基およびベンジルオキシカルボニル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］

【0160】

工程１
化合物（ＩＶ－１－３’）を、溶媒中、還元剤の存在下、酸の存在下または非存在下で化合物（Ｖ）と反応させ、次いで溶媒中、塩基の存在下でＰ^４供与体と反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－２’）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１－３’）および化合物（Ｖ）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、化合物（Ｖ）との反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられ、Ｐ^４供与体との反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
酸としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。
Ｐ^４供与体としては、例えば、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルおよびクロロギ酸ベンジル等が挙げられる。

【0161】

化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
Ｐ^４供与体の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’）に対してモル比で１．０～３０．０当量、好ましくは１．０～２０．０当量とすることができる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．３～４．０当量とすることができる。
酸の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’）に対してモル比で１．０～１００．０当量、好ましくは２．０～６０．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

【0162】

工程２
化合物（ＩＶ－１－２’）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体およびホスフィン誘導体の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－１’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラートおよびジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；ならびに（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。

【0163】

アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２’）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２’）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～５０℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。

【0164】

工程３
Ｐ^４がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等である場合、化合物（ＩＶ－１－１’）を、溶媒中、酸の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１）は遊離体であってもよく、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、およびシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩化水素等が挙げられる。

【0165】

酸の使用量は、化合物（ＩＶ－１－１’）に対してモル比で１．０～１００．０当量、好ましくは２．０～６０．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃で実施することができる。

【0166】

あるいは、Ｐ^４がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等である場合、化合物（ＩＶ－１－１’）を、溶媒中、塩基および添加剤の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１）を製造することもできる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、およびシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、２，６－ルチジンおよびトリエチルアミン等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル エステル等が挙げられる。

【0167】

塩基の使用量は、化合物（ＩＶ－１－１’）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
添加剤の使用量は、化合物（ＩＶ－１－１’）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。

【0168】

Ｐ^４がベンジルオキシカルボニル基等である場合、化合物（ＩＶ－１－１’）を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、化合物（ＩＶ－１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素等が挙げられる。

【0169】

触媒の使用量は、化合物（ＩＶ－１－１’）に対してモル比で０．０１～２０．０当量、好ましくは０．０１～１０．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

【0170】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－３’）の代わりに、化合物（ＩＶ－１－３’）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（ＩＶ－１－２’）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後、化合物（ＩＶ－１－１’）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後、あるいは化合物（ＩＶ－１）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後に、環Ｄを形成することによって化合物（ＩＶ－１）を製造することもできる。

【0171】

化合物（ＩＶ－１－３’）は以下のスキームで製造することもできる。

【化35】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］

【0172】

化合物（ＩＶ－１－３’－１）を、溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンの存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－３’）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１－３’－１）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸等の酸；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

【0173】

ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’－１）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で実施することができる。

【0174】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－３’－１）を、溶媒中、塩化マグネシウムおよび塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－３’）を製造することもできる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。

【0175】

塩化マグネシウムの使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～４．０当量とすることができる。
パラホルムアルデヒドの使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’－１）に対してモル比で１．０～１５．０当量、好ましくは１．０～１０．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で実施することができる。

【0176】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－３’－１）を、クロロホルムおよび塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－３’）を製造することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。

【0177】

塩基の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’－１）に対してモル比で１．０～２０．０当量、好ましくは１．０～１５．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で実施することができる。

【0178】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－３’－１）を、溶媒中、触媒の存在下でホルミル化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－３’）を製造することもできる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）等が挙げられる。
ホルミル化剤としては、例えば、オルトギ酸 トリエチル エステル等が挙げられる。

【0179】

触媒の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’－１）に対してモル比で０．０１～１．０当量、好ましくは０．０５～０．５当量とすることができる。
ホルミル化剤の使用量は、化合物（ＩＶ－１－３’－１）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で実施することができる。

【0180】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－３’－１）の代わりに、化合物（ＩＶ－１－３’－１）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（ＩＶ－１－３’）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後に、環Ｄを形成することによって化合物（ＩＶ－１－３’）を製造することもできる。

【0181】

参考製造方法７
化合物（ＩＶ－１）は、以下のスキームに従って製造することもできる。

【化36】

［式中、Ｒ^１５はメチル基およびエチル基等のアルキル基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］

【0182】

工程１
化合物（ＩＶ－１－２’’）を、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－１’’）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１－２’’）は遊離体であってもよく、塩酸塩等の塩形態であってもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジンおよび４－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；ならびに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等が挙げられる。

【0183】

塩基の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２’’）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。

【0184】

工程２
化合物（ＩＶ－１－１’’）を、溶媒中、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、およびボラン－テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。

【0185】

還元剤の使用量は、化合物（ＩＶ－１－１’’）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～８０℃で実施することができる。

【0186】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－２’’）の代わりに、化合物（ＩＶ－１－２’’）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（ＩＶ－１－１’’）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後、あるいは化合物（ＩＶ－１）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後に、環Ｄを形成することによって化合物（ＩＶ－１）を製造することもできる。

【0187】

化合物（ＩＶ－１－２’’）は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。

【化37】

［式中、Ｐ^５はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の保護基を意味し；その他の記号は前記と同一意味を有する。］

【0188】

工程１
化合物（Ｖ）を、溶媒中、Ｐ^５供与体と反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－２’’－３）を製造することができる。化合物（Ｖ）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸等のカルボン酸；水；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
Ｐ^５供与体としては、例えば、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。

【0189】

Ｐ^５供与体の使用量は、化合物（Ｖ）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。

【0190】

工程２
化合物（ＩＶ－１－２’’－３）を、溶媒中、アゾジカルボン酸誘導体およびホスフィン誘導体の存在下で化合物（ＩＶ－１－２’’－２）と反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－２’’－１）を製造することができる。化合物（ＩＶ－１－２’’－２）は市販の物質を用いてもよく、また市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、ジエチル アゾジカルボキシラートおよびジイソプロピル アゾジカルボキシラート等のアゾジカルボン酸ジアルキルエステル；ならびに（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド等のアゾジカルボキサミド等が挙げられる。
ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン；およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が挙げられる。

【0191】

化合物（ＩＶ－１－２’’－２）の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２’’－３）に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
アゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２’’－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
ホスフィン誘導体の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２’’－３）に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～５０℃、好ましくは氷冷下～室温で実施することができる。

【0192】

工程３
化合物（ＩＶ－１－２’’－１）を、溶媒中、酸の存在下で反応させることにより、化合物（ＩＶ－１－２’’）を製造することができる。
溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、およびシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩化水素等が挙げられる。

【0193】

酸の使用量は、化合物（ＩＶ－１－２’’－１）に対してモル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば氷冷下～１００℃、好ましくは氷冷下～８０℃で実施することができる。

【0194】

また、化合物（ＩＶ－１－２’’－１）の環Ｄ上にテトラヒドロピラニル基等の保護基が存在する場合、本反応により環Ｄ上の保護基を除去することもできる。

【0195】

あるいは、化合物（ＩＶ－１－２’’－２）の代わりに、化合物（ＩＶ－１－２’’－２）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて上記と同様に反応を行い、化合物（ＩＶ－１－２’’－１）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後、あるいは化合物（ＩＶ－１－２’’）の環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を製造した後に、環Ｄを形成することによって化合物（ＩＶ－１－２’’）を製造することもできる。

【0196】

参考製造方法８
化合物（ＩＶ）のうち、化合物（ＩＶ－２）

【化38】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
は、化合物（ＩＶ－１－２）、化合物（ＩＶ－１－４）、化合物（ＩＶ－１－２－１）、化合物（ＩＶ－１－３’）、化合物（ＩＶ－１－３’－１）、または化合物（ＩＶ－１－２’’－２）に代えて、化合物（ＩＶ－２－２）、化合物（ＩＶ－２－４）、化合物（ＩＶ－２－２－１）、化合物（ＩＶ－２－３’）、化合物（ＩＶ－２－３’－１）、または化合物（ＩＶ－２－２’’－２）

【化39】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
あるいはこれらの化合物において環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて、参考製造方法５、６、または７に記載の方法と同様の方法で製造することができる。

【0197】

参考製造方法９
化合物（ＩＶ）のうち、化合物（ＩＶ－３）

【化40】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
は、化合物（ＩＶ－１－２）、化合物（ＩＶ－１－４）、化合物（ＩＶ－１－２－１）、化合物（ＩＶ－１－３’）、化合物（ＩＶ－１－３’－１）、または化合物（ＩＶ－１－２’’－２）に代えて、化合物（ＩＶ－３－２）、化合物（ＩＶ－３－４）、化合物（ＩＶ－３－２－１）、化合物（ＩＶ－３－３’）、化合物（ＩＶ－３－３’－１）、または化合物（ＩＶ－３－２’’－２）

【化41】

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
あるいはこれらの化合物において環Ｄ部分が環Ｄの前駆体である化合物を出発物質として用いて、参考製造方法５、６、または７に記載の方法と同様の方法で製造することができる。

【0198】

得られた目的化合物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、濾過、濃縮、乾燥、または、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせることにより、分離・精製することができる。

【0199】

本発明の化合物（Ｉ）および中間体は、上記の製造方法により製造することができる他、後記実施例や参考例に記載の方法に従って製造することができる。さらに本発明の化合物（Ｉ）および中間体は、上記製造方法、後記実施例および参考例に記載の方法、ならびに／もしくは既知方法、またはそれらの組合せによって、別の目的化合物または中間体に変換することができる。そのような方法としては、例えば以下の（１）～（２６）に記載の方法が含まれる。

【0200】

（１）アルコキシカルボニル基からカルボキシ基への変換
アルコキシカルボニル基を有する化合物を、溶媒中（例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、および水、ならびにこれらの混合物等）、塩基（例えば水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等）または酸（例えば硫酸等）の存在下で反応させることにより、対応するカルボキシ基を有する化合物を製造することができる。

【0201】

（２）含窒素環の窒素原子のアルキル化
含窒素環を有する化合物を、溶媒中（例えばジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下でアルキル化剤（例えばヨウ化メチル等のメチル化剤等）と反応させることにより、含窒素環の窒素原子がアルキル化された対応する化合物を製造することができる。

【0202】

（３）ニトロ基からｔｅｒｔ－ブチル カルバマート基への変換
ニトロ基を有する化合物を、溶媒中（例えばエタノール等）、水素雰囲気下、触媒（例えばパラジウム炭素等）の存在下でｔｅｒｔ－ブチル基供与体（例えば二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル等）と反応させることにより、対応するｔｅｒｔ－ブチル カルバマート基を有する化合物を製造することができる。

【0203】

（４）アミノ基のアセチル化
アミノ基を有する化合物を、溶媒中（例えば酢酸エチル等）、アセチル化剤（例えば無水酢酸等）と反応させることにより、アミノ基をアセチル化することができる。

【0204】

（５）Ｎ－アセチル基の除去
Ｎ－アセチル基を有する化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、塩基（例えば水酸化ナトリウム等）の存在下で反応させることにより、アセチル基を除去することができる。

【0205】

（６）８－アセトアミド－７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル基から１－アセチル－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾリル基への変換
８－アセトアミド－７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル基を有する化合物を、溶媒中（例えば酢酸エチル等）、塩基（例えば酢酸カリウム等）、ジアゾ化剤（例えば亜硝酸ｎ－アミル等）、触媒（例えばテトラブチルアンモニウム ブロミド等）、および無水酢酸の存在下で反応させることにより、対応する１－アセチル－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾリル基を有する化合物を製造することができる。

【0206】

（７）シアノ基からホルミル基への変換
シアノ基を有する化合物を、溶媒中（例えばトルエン等）、還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等）の存在下で反応させることにより、対応するホルミル基を有する化合物を製造することができる。

【0207】

（８）アルコキシカルボニル基からヒドロキシメチル基への変換
アルコキシカルボニル基を有する化合物を、溶媒中（例えばトルエンおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等）、還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等）の存在下で反応させることにより、対応するヒドロキシメチル基を有する化合物を製造することができる。

【0208】

（９）ヒドロキシメチル基からホルミル基への変換
ヒドロキシメチル基を有する化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、酸化剤（例えばデス－マーチン ペルヨージナン等）の存在下で反応させることにより、対応するホルミル基を有する化合物を製造することができる。

【0209】

（１０）ハロゲン原子からアゼチジン－１－イル基への変換
ハロゲン原子を有する化合物を、溶媒中（例えばトルエン等）、塩基（例えばナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等）、および配位子（例えばキサントホス等）の存在下でアゼチジンと反応させることにより、対応するアゼチジン－１－イル基を有する化合物を製造することができる。

【0210】

（１１）アゼチジン－１－イル基から３－ハロゲン化プロピルアミノ基への変換
アゼチジン－１－イル基を有する化合物を、溶媒中（例えば１，４－ジオキサン等）、ハロゲン化水素（例えば塩化水素等）の存在下で反応させることにより、対応する３－ハロゲン化プロピルアミノ基を有する化合物を製造することができる。

【0211】

（１２）７－（（３－クロロプロピル）アミノ）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピニル基から１，３，４，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピニル基への変換
７－（（３－クロロプロピル）アミノ）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピニル基を有する化合物を、溶媒中（例えばアセトニトリル等）で反応させることにより、対応する１，３，４，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピニル基を有する化合物を製造することができる。

【0212】

（１３）ハロゲン原子交換反応
ハロゲン原子を有する化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、ハロゲン化水素（例えば塩化水素等）と反応させ、次いで、溶媒中（例えばアセトニトリル等）、別のハロゲン原子を有するハロゲン化剤（例えばヨウ化ナトリウム等）と反応させることにより、対応する別のハロゲン原子を有する化合物を製造することができる。

【0213】

（１４）ホルミルフェニル基からイソキノリニル基への変換
ホルミルフェニル基を有する化合物を、溶媒中（例えばトルエン等）、２，２－ジメトキシエタン－１－アミンと反応させ、次いで縮合剤（例えばポリリン酸等）の存在下で反応させることにより、対応するイソキノリニル基を有する化合物を製造することができる。

【0214】

（１５）ハロゲン原子からホルミル基への変換
ハロゲン原子を有する化合物を、溶媒中（例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン等）、有機金属試薬（例えばｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム；およびグリニャール試薬等）の存在下でホルミル化剤（例えばジメチルホルムアミド等）と反応させることにより、対応するホルミル基を有する化合物を製造することができる。

【0215】

（１６）アルコキシ基からヒドロキシ基への変換
アルコキシ基を有する化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、脱アルキル化剤（例えば三臭化ホウ素等）の存在下で反応することにより、対応するヒドロキシ基を有する化合物を製造することができる。

【0216】

（１７）１，２－ジヒドロキシフェニル基から２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール基への変換
１，２－ジヒドロキシフェニル基を有する化合物を、溶媒中（例えばトルエン等）、触媒（例えばピリジニウム ｐ－トルエンスルホナート等）の存在下で２，２－ジメトキシプロパンと反応させることにより、対応する２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール基を有する化合物を製造することができる。

【0217】

（１８）含窒素環の窒素原子のテトラヒドロピラニル基による保護
含窒素環を有する化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン、ならびにこれらの混合物等）、酸（例えばメタンスルホン酸等）の存在下でジヒドロピランと反応させることにより、含窒素環の窒素原子をテトラヒドロピラニル基により保護することができる。

【0218】

（１９）ハロゲン原子から（トリメチルシリル）エチニル基への変換
ハロゲン原子を有する化合物を、溶媒中（例えばトリエチルアミン等）、触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ）、ならびにこれらの混合物等）の存在下でエチニルトリメチルシランと反応させることにより、対応する（トリメチルシリル）エチニル基を有する化合物を製造することができる。

【0219】

（２０）ホルミル基から（メトキシカルボニル）エテニル基への変換
ホルミル基を有する化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下でメチル ジエチルホスホノアセタートと反応させることにより、対応する（メトキシカルボニル）エテニル基を有する化合物を製造することができる。

【0220】

（２１）トリメチルシリル基の除去
トリメチルシリル基を有する化合物を、溶媒中（例えばメタノール等）、塩基（例えば炭酸カリウム等）の存在下で反応させることにより、トリメチルシリル基を除去することができる。

【0221】

（２２）１－エチニル－２－（メトキシカルボニル）エテニルフェニル基から２－ヒドロキシ－３－メトキシカルボニルナフチル基への変換
１－エチニル－２－（メトキシカルボニル）エテニルフェニル基を有する化合物を、溶媒中（例えばクロロベンゼン等）、酸化剤（例えばピリジン Ｎ－オキシド等）および触媒（例えばビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） トリフルオロメタンスルホナート等）の存在下、リガンド（例えばトリ－ｐ－トリルホスフィン）の存在下または非存在下で２，２－ジメトキシプロパンと反応させることにより、対応する２－ヒドロキシ－３－メトキシカルボニルナフチル基を有する化合物を製造することができる。

【0222】

（２３）アルコキシカルボニル基からベンジルオキシカルボニル基への変換
アルコキシカルボニル基を有する化合物をベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。

【0223】

（２４）カルボキシ基からアルコキシカルボニル基への変換
カルボキシ基を有する化合物を、酸（例えば硫酸等）または塩基（例えば水酸化ナトリウム等）の存在下でアルコール（例えばメタノールおよびエタノール等）と反応させることにより、対応するアルコキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。

【0224】

（２５）カルボキシ基からベンジルオキシカルボニル基への変換
カルボキシ基を有する化合物を、溶媒中（例えばクロロホルム等）、活性化剤（例えば４－ジメチルアミノピリジン等）および縮合剤（例えば１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等）の存在下でベンジルアルコールと反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。あるいは、カルボキシ基を有する化合物を、溶媒中（例えばジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば炭酸セシウム等）の存在下でハロゲン化ベンジル（例えばベンジルブロミド等）と反応させることにより、対応するベンジルオキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。

【0225】

（２６）アルコキシカルボニル基のエステル交換反応
アルコキシカルボニル基を有する化合物を、酸（例えば硫酸等）または塩基（例えば水酸化ナトリウム等）の存在下で別のアルキル基を含むアルコール（例えばメタノールおよびエタノール等）と反応させることにより、対応する別のアルコキシカルボニル基を有する化合物を製造することができる。

【0226】

さらに、上記製造方法、ならびに後記実施例および参考例に記載の出発物質と異なる出発物質を用い、上記製造方法、後記実施例および参考例に記載の方法、ならびに／もしくは既知方法、またはそれらを組合せて用いることにより、別の本発明の化合物（Ｉ）または中間体を製造することができる。

【実施例】

【0227】

以下、実施例、参考例、および試験例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0228】

シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける「ＤＩＯＬシリカゲル」とは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＩＯＬを示す。
「Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ」とは、アジレント・テクノロジー社製のＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｃ１８（商品名）を示す。

【0229】

同位体の存在によりマススペクトルの値が複数観測される場合は、ｍ／ｚが最小のもののみ記載した。マススペクトルのイオン化モードの「ＤＵＩＳ」とは、ＥＳＩとＡＰＣＩのミックスモードである。

【0230】

^１Ｈ－ＮＭＲは、特記しない限り、テトラメチルシランを内部標準（０ｐｐｍ）とする化学シフト（δ）で表示され、カップリング定数（Ｊ値）はＨｚ単位で表記する。また、各ピークの分裂パターンの略号は、次のとおりの意味である。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｂｒ：ブロード、ｍ：マルチプレット。

【0231】

実施例、参考例、および化学構造式中に記載される略号は、通常、有機化学、または薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル基
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
ｎ－：ノルマル
Ｍ：モル濃度
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：大気圧イオン化

【0232】

（実施例）
実施例１－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化42】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１－（ｄ）で製造した（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩（２４ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２４ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0233】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
（１）参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０７７ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、メチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートを含む粗生成物を得た。
（２）（１）で製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートを含む粗生成物のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１－（ｋ）で製造した（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（１６２ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、６０℃で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２６０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 5H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 5H), 2.77 - 2.62 (m, 5H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.08 (m, 7H), 0.97 - 0.78 (m, 3H)

【0234】

実施例１－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化43】

実施例１－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３７１ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整し、終夜撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（１６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 4.97 - 4.71 (m, 1 H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 2.90 - 2.66 (m, 5H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 1.55 - 1.12 (m, 8H), 1.01 - 0.87 (m, 3H)

【0235】

実施例２－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化44】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２－（ｄ）で製造した（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（２３ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３５ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 3H), 6.95 - 6.81 (m, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 4.07 - 3.82 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 5H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 7H), 0.96 - 0.88 (m, 3H)

【0236】

実施例２－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化45】

実施例２－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．５３２ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整し、終夜撹拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（２３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.62 - 6.30 (m, 2H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 3H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 3H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 7H), 1.03 - 0.94 (m, 3H)

【0237】

実施例３－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化46】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５４ｍｇ）および参考例３－（ｄ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－３，４，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン（４６ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で０．５時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（７２ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0238】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２３５ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例３－（ｄ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－３，４，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン（１５０ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０７ｍＬ）を室温で順次加え、室温で６．５時間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２９１ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.17 (m, 7H), 2.84 - 2.64 (m, 9H), 2.24 - 2.17 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.08 (m, 7H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)

【0239】

実施例３－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化47】

実施例３－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（７２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．０４ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整し、終夜撹拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（５３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.85 - 6.69 (m, 2H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 2.94 - 2.70 (m, 9H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 4H), 1.02 - 0.93 (m, 3H)

【0240】

実施例４－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化48】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２７ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら参考例４－（ｄ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，７，８，９，１０－オクタヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩（２１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ）を撹拌下に氷冷下で分割添加し、室温で１６時間撹拌した。さらに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３５ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0241】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２３１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例４－（ｄ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，７，８，９，１０－オクタヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩（１８７ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４１５ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３１４ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 6H), 2.86 - 2.61 (m, 9H), 2.28 - 2.23 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 3H), 1.34 - 1.29 (m, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 3H)

【0242】

実施例４－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化49】

実施例４－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．６００ｍＬ）を室温で加え、７０℃で４時間撹拌した。その後、反応溶液に水（２．０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整した。析出固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、白色固体を得た。
得られた固体のジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．６００ｍＬ）を室温で加え、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（２．０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.68 - 6.56 (m, 2H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 8H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.51 - 1.35 (m, 4H), 1.32 - 1.14 (m, 4H), 0.99 - 0.89 (m, 3H)

【0243】

実施例５－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化50】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３３ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら参考例５－（ｄ）で製造した（Ｒ）－４－エチル－１，２，３，４，８，９，１０，１１－オクタヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩（２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６ｍｇ）を撹拌下に氷冷下で分割添加し、室温で１６時間撹拌した。さらに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４４ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 3H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 4H), 2.85 - 2.62 (m, 7H), 2.36 - 2.07 (m, 5H), 1.69 - 1.43 (m, 5H), 1.41 - 1.23 (m, 7H), 1.04 - 0.95 (m, 3H)

【0244】

実施例５－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化51】

実施例５－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．４ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．７５０ｍＬ）を室温で加え、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２．０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整した。得られた固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 3H), 3.88 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 0.5H), 1.94 - 1.67 (m, 1.5H), 1.61 - 1.23 (m, 12H), 1.06 - 0.97 (m, 3H)

【0245】

実施例６－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化52】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４１ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら参考例６－（ｄ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－３，４，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６ｍｇ）を撹拌下に氷冷下で分割添加し、室温で１６時間撹拌した。さらに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９１ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。次いで、参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４１ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６２ｍｇ）を白色泡状物として得た。

【0246】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１８８ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例６－（ｄ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－３，４，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩（１４３ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４１ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌した。その後、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２４７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2.5H), 6.98 - 6.95 (m, 0.5H), 6.78 - 6.73 (m, 0.5H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 6.43 - 6.39 (m, 0.5H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 3H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 6H), 2.99 - 2.77 (m, 9H), 2.28 - 2.24 (m, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.22 (m, 7H), 1.08 - 0.99 (m, 3H)

【0247】

実施例６－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化53】

実施例６－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．２０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．１０ｍＬ）を室温で加え、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２．０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整した。得られた固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（４８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 0.5H), 6.64 - 6.58 (m, 0.5H), 6.56 - 6.49 (m, 0.5H), 6.35 - 6.29 (m, 0.5H), 5.02 - 4.71 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 3.86 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 2.97 - 2.68 (m, 9H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 4H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H)

【0248】

実施例７－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化54】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例７－（ｄ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，８，９，１０，１１－オクタヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩（３７ｍｇ）を室温で加え、次いでトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ）を加え、次いで酢酸（０．００９ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５ｍｇ）を撹拌下に室温で一度に加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５８ｍｇ）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.56 - 6.39 (m, 2H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 3H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 6H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.59 - 1.21 (m, 8H), 0.97 - 0.89 (m, 3H)

【0249】

実施例７－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化55】

実施例７－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．９７５ｍＬ）を室温で加え、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸（０．９７５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 12.30 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.55 - 6.33 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 3H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 3.45 - 3.19 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.14 (m, 8H), 0.97 - 0.89 (m, 3H)

【0250】

実施例８－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化56】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例８－（ｄ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン（３４ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５ｍｇ）を撹拌下に室温で一度に加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 7.78 - 7.55 (m, 3H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 3H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 4H), 1.12 - 1.01 (m, 3H)

【0251】

実施例８－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化57】

実施例８－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．８９７ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。室温で１時間撹拌し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（４７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.49 - 7.32 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 3H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.19 (m, 7H), 1.07 - 0.97 (m, 3H)

【0252】

実施例９－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化58】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例９－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン（７２ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５６ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 4H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.07 - 0.95 (m, 3H)

【0253】

実施例９－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化59】

実施例９－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．９５ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。室温で１時間撹拌し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（４９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.62 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 3H), 4.96 - 4.81 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 3H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 6H), 1.06 - 0.94 (m, 3H)

【0254】

実施例１０－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化60】

参考例１０－（ｃ）で製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５２ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１０－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン（２７ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１５時間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３９ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.58 (m, 4H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 4H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 7H), 1.07 - 0.95 (m, 3H)

【0255】

実施例１０－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化61】

実施例１０－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．６６ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥することにより、標記化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。

【0256】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例２３－（ｇ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（１３５ｍｇ）および参考例１０－（ｂ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン（９５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４６ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。その後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 4H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.18 (m, 7H), 1.02 - 0.93 (m, 3H)

【0257】

実施例１１－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化62】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下参考例１１－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン ２塩酸塩（３２ｍｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 8.87 - 8.82 (m, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.60 - 3.19 (m, 5H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.24 - 2.20 (m, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.14 (m, 7H), 1.01 - 0.93 (m, 3H)

【0258】

実施例１１－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化63】

実施例１１－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３０４ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整し、終夜撹拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.84 - 8.71 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 3H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 7H), 1.08 - 0.96 (m, 3H)

【0259】

実施例１２－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化64】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１２－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（３８ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５９ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0260】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１７１ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１２－（ｃ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（０．１０８ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１９ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１．２５時間撹拌した。その後、６０℃で３時間撹拌し、室温で１５時間撹拌し、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．１７７ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.85 - 8.79 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.36 (dd, J=4.3, 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 3H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 7H), 1.09 - 0.98 (m, 3H)

【0261】

実施例１２－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化65】

実施例１２－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．９９７ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。室温で１時間撹拌し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.21 - 7.02 (m, 3H), 4.99 - 4.73 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 3H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 7H), 1.05 - 0.95 (m, 3H)

【0262】

実施例１３－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化66】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１３－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン（３１ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 3H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 6H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 3H)

【0263】

実施例１３－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化67】

実施例１３－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．８２５ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。室温で１時間撹拌し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.85 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 6H), 2.31 - 2.23 (m, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.22 (m, 6H), 1.01 - 0.92 (m, 3H)

【0264】

実施例１４－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化68】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１４－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン（３１ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５４ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 3H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 5H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 3H), 2.59 - 2.48 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 6H), 1.07 - 0.94 (m, 3H)

【0265】

実施例１４－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化69】

実施例１４－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．８９１ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。室温で１時間撹拌し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.85 - 7.62 (m, 3H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 3H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 3H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.22 (m, 6H), 1.04 - 0.93 (m, 3H)

【0266】

実施例１５－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化70】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１５－（ｊ）で製造した（Ｒ）－８－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール（１６ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２９ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 6.97 (m, 5H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.79 - 3.39 (m, 7H), 2.93 - 2.63 (m, 5H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 1.65 - 1.16 (m, 8H), 1.04 - 0.95 (m, 3H)

【0267】

実施例１５－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化71】

実施例１５－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２５０ｍＬ）を室温で加え、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ５付近に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 3H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.44 (m, 4H), 2.93 - 2.65 (m, 5H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.19 (m, 7H), 1.05 - 0.96 (m, 3H)

【0268】

実施例１６－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化72】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１６－（ｄ）で製造した（Ｒ）－４－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（３６ｍｇ）を室温で加え、次いで、酢酸（０．００９ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６０ｍｇ）を無色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.07 (m, 4H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 2.94 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 6H), 1.04 - 0.92 (m, 3H)

【0269】

実施例１６－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化73】

実施例１６－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．０ｍＬ）を室温で加え、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 12.18 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 4H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.14 (m, 7H), 1.02 - 0.93 (m, 3H)

【0270】

実施例１７－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化74】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３１ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１７－（ｄ）で製造した（Ｒ）－８－エチル－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン ２塩酸塩（２８ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１５時間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３８ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.83 - 8.76 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.69 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 7H), 1.04 - 0.95 (m, 3H)

【0271】

実施例１７－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化75】

実施例１７－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．６４２ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。室温で１時間撹拌し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.82 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 7.18 - 6.99 (m, 3H), 5.05 - 4.75 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 4H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.41 - 1.09 (m, 7H), 1.03 - 0.93 (m, 3H)

【0272】

実施例１８－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化76】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４９ｍｇ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１８－（ｃ）で製造した（Ｒ）－４－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン（２３ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌し、６０℃で３．５時間撹拌し、室温で１４．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４４ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.73 - 8.62 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 3H), 7.21 - 6.96 (m, 5H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 4H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.73 - 3.41 (m, 5H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 6H), 1.14 - 1.02 (m, 3H)

【0273】

実施例１８－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化77】

実施例１８－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．７４４ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、水（４ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（０．７４４ｍＬ）を添加した後、室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.56 - 8.46 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 4H), 3.96 - 3.54 (m, 4H), 3.11 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 3H), 1.72 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 6H), 1.12 - 1.03 (m, 3H)

【0274】

実施例１９－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化78】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４９ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１９－（ｄ）で製造した（Ｒ）－４－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン ２塩酸塩（５６ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌し、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0275】

実施例１９－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化79】

実施例１９－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．１３ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物の粗生成物（２５ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。得られた粗生成物をメタノールに溶解し、ＯＤＳカラムで精製（溶出溶媒；水：アセトニトリル）し、標記化合物を含む画分を合一した。この溶液を凍結乾燥することにより、標記化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.53 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.01 - 4.79 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 3H)

【0276】

実施例２０－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化80】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１０ｍｇ）および参考例２０－（ｄ）で製造した（Ｒ）－７－エチル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール ２塩酸塩（８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１３ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 13.13 - 12.87 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 - 7.43 (m, 3H), 7.16 - 6.95 (m, 3H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 3H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.26 (m, 3H), 2.80 - 2.43 (m, 5H), 2.35 - 2.12 (m, 3H), 1.70 - 0.99 (m, 8H), 0.95 - 0.71 (m, 3H)

【0277】

実施例２０－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化81】

実施例２０－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２１０ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整し、終夜撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.07 - 4.43 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.87 - 2.59 (m, 5H), 2.30 - 2.19 (m, 3H), 1.54 - 1.06 (m, 8H), 1.00 - 0.80 (m, 3H)

【0278】

実施例２１－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化82】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２１－（ｂ）で製造した（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール ２塩酸塩（３８ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で５時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（７７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.76 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 4H), 3.85 - 3.60 (m, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 4H), 3.17 - 2.95 (m, 4H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.16 (m, 7H), 1.12 - 0.97 (m, 3H)

【0279】

実施例２１－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化83】

実施例２１－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（７７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．５８ｍＬ）を室温で加え、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ５付近に調整し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥することにより、標記化合物（３６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.77 - 7.59 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 4H), 3.86 - 3.71 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 3H)

【0280】

実施例２２－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化84】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４２ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２２－（ｂ）で製造した（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール ２塩酸塩（３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で５時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 3H), 2.83 - 2.55 (m, 5H), 2.32 - 2.20 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.12 (m, 7H), 0.99 - 0.80 (m, 3H)

【0281】

実施例２２－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化85】

実施例２２－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に、撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３０ｍＬ）を室温で加え、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ５付近に調整し、析出した固体を濾取した。濾液を濃縮し、得られた残渣と固体を合わせて、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（溶出溶媒；水：アセトニトリル）で精製した。その後、目的物を含む画分を凍結乾燥した。得られた残渣を分取クロマトグラフィーで精製（装置名：ＬＣ－Ｆｏｒｔｅ／Ｒ、カラム：Ｔ－２０００、溶離液：アセトン）した。目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.15 - 4.08 (m, 3H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 3H), 1.55 - 1.15 (m, 8H), 0.97 - 0.88 (m, 3H)

【0282】

実施例２３
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－４－エチル－１，３，４，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化86】

参考例２３－（ｈ）で製造した３－（３－（（（Ｒ）－７－（（３－クロロプロピル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（５０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下９０℃で４．５時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ）を加え、撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（溶出溶媒；水：アセトニトリル）で精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（４２．ｍｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 4.94 - 4.79 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 3H), 3.98 - 3.39 (m, 7H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 5H), 2.28 - 2.22 (m, 3H), 1.95 - 1.45 (m, 4H), 1.41 - 1.16 (m, 6H), 1.08 - 0.98 (m, 3H)

【0283】

実施例２４－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化87】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５１ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２４－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン（２７ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で５時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５１ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ： 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.17 - 6.90 (m, 4H), 4.75 (s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.11 (m, 5H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.38 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.12 (m, 7H), 1.10 - 0.99 (m, 3H)

【0284】

実施例２４－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化88】

実施例２４－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．４０２ｍＬ）を室温で加え、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、２Ｍ塩酸でｐＨ５．６付近に調整し、室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥し、終夜風乾することにより、標記化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.36 - 8.23 (m, 1H), 7.90 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.19 (m, 5H), 7.18 - 7.00 (m, 2H), 6.90 - 6.61 (m, 1H), 5.04 - 4.71 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 3H), 4.03 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.52 (m, 3H), 3.07 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.19 (m, 6H), 1.14 - 1.01 (m, 3H)

【0285】

実施例２５－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化89】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３２ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２５－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン ２塩酸塩（２９ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌し、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.90 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 5H), 4.05 - 3.86 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 6H), 1.14 - 1.02 (m, 3H)

【0286】

実施例２５－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化90】

実施例２５－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．７９４ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、反応液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ５．２に調整し、室温で１５時間撹拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.90 - 8.80 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 3H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 5H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 6H), 1.11 - 1.00 (m, 3H)

【0287】

実施例２６－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化91】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３６ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２６－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン ２塩酸塩（３２ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌し、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３６ｍｇ）を白色泡状物として得た。

【0288】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２２５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２６－（ｈ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン（１４２ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５１ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３８８ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.46 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 3H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 3H)

【0289】

実施例２６－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化92】

実施例２６－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．６０８ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、反応液に１Ｍ塩酸を加えて、ｐＨ５．２に調整した。室温で１時間撹拌し、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（３１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.41 - 8.27 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.80 - 7.56 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 4H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 3H)

【0290】

実施例２７－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化93】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下室温で塩化チオニル（０．０１１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。塩化チオニル（０．００３ｍＬ）を追加し、反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、参考例２７－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン ２塩酸塩（４０ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９ｍＬ）を室温で加え、８０℃で７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.88 - 8.81 (m, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.12(m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 3H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H),3.47 - 3.43 (m, 3H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 1.31 - 1.27(m, 3H), 1.00 - 0.93 (m, 3H)

【0291】

実施例２７－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化94】

実施例２７－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２３２ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ５．５に調整した。混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣に少量のアセトニトリルを加えて溶解させた後、水を加えて固体を析出させた。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.87 - 8.82 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.83 (m, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.00 - 0.93 (m, 3H)

【0292】

実施例２８－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化95】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５２ｍｇ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２８－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン（７２ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ）を室温で加え、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.93 - 8.86 (m, 1H), 8.69 - 8.61 (m, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 6.98 (m, 5H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 3H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.63 - 3.39 (m, 5H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 6H), 1.17 - 1.05 (m, 3H)

【0293】

実施例２８－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化96】

実施例２８－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．８９６ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.76 - 8.68 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 4H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 3H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.83 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 6H), 1.11 - 1.01 (m, 3H)

【0294】

実施例２９
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例３０
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化97】

実施例１－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２７５ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ＣＯ_２：メタノール＝８５：１５）した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例２９の化合物（９３ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３０の化合物（９７ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル アセトニトリル比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１０ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例２９は７．５９ｍｉｎ、実施例３０は８．０３ｍｉｎ
（実施例２９）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.9, 7.9Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.98 - 4.75 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.88 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (d, J=14.2Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)
（実施例３０）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.21 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.99 (d, J= 1.7Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.86 (d, J=14.3Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H)

【0295】

実施例３１
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例３２
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化98】

実施例３－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２４３ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝３０（０ｍｉｎ）→１０（３ｍｉｎ）→１０（２８ｍｉｎ）→３０（２８．１ｍｉｎ）→３０（３０ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３１の化合物（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３２の化合物（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル アセトニトリル比率（％）＝２０（０ｍｉｎ）→６０（１０ｍｉｎ）→６０（１５ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例３１は８．６１ｍｉｎ、実施例３２は９．０６ｍｉｎ
（実施例３１）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.76 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.83 (d, J=13.8Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 3H), 2.89 - 2.67 (m, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.49 - 1.10 (m, 8H), 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)
（実施例３２）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.86 (d, J=13.8Hz, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 2.91 - 2.67 (m, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.52 - 1.16 (m, 8H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H)

【0296】

実施例３３
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例３４
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化99】

実施例４－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２７２ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝３０（０ｍｉｎ）→５（７ｍｉｎ）→５（１５ｍｉｎ）→３０（１６ｍｉｎ）→３０（１９ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３３の化合物（１１１ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３４の化合物（１０９ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１０ｍｉｎ）→９０（１５ｍｉｎ）流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例３３は６．１１ｍｉｎ、実施例３４は７．８０ｍｉｎ
（実施例３３）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 4H), 2.93 - 2.53 (m, 9H), 2.26 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.52 - 1.12 (m, 8H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H)
（実施例３４）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 4.98 - 4.80 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.57 (m, 9H), 2.25 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.52 - 1.16 (m, 8H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H)

【0297】

実施例３５
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例３６
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化100】

実施例６－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２２７ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝１５（０ｍｉｎ）→１５（４０ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３５の化合物（６５ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３６の化合物（６３ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１０ｍｉｎ）→９０（１５ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例３５は４．８２ｍｉｎ、実施例３６は６．３４ｍｉｎ
（実施例３５）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.9, 7.9Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.77 (d, J=13.7Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 5H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 4H), 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H)
（実施例３６）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.71 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.79 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 5H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 7H), 1.01 (t, J=7.3Hz, 3H)

【0298】

実施例３７
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例３８
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化101】

実施例１０－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（１３０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝３０（０ｍｉｎ）→３０（２０ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３７の化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を２回行うことにより、実施例３８の化合物（３９ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１５ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例３７は６．６５ｍｉｎ、実施例３８は８．２７ｍｉｎ
（実施例３７）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ－Ｈ］^－
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.97 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 3H), 5.21 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.01 (m, 5H), 3.84 - 3.43 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.07 (m, 7H), 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H)
（実施例３８）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ－Ｈ］^－
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.95 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 4H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 7H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H)

【0299】

実施例３９
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例４０
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化102】

実施例１１－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸を含む粗生成物（１９３ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで精製（カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率＝３０％）した。標記化合物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝３０（０ｍｉｎ）→３０（３０ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例３９の化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を２回行うことにより、実施例４０の化合物（５６ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液 ０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液比率（％）＝３０（０ｍｉｎ）→６０（１０ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ保持時間：実施例３９は５．２５ｍｉｎ、実施例４０は６．８０ｍｉｎ
（実施例３９）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.85 - 8.70 (m, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.98 - 4.75 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.08 - 3.74 (m, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 7H), 1.00 (t, J=7.4Hz, 3H)
（実施例４０）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.82 - 8.72 (m, 1H), 8.23 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (dd, J=1.8, 7.7Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 5.06 - 4.72 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.01 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.20 (m, 7H), 1.03 (t, J=7.3Hz, 3H)

【0300】

実施例４１
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例４２
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化103】

実施例１２－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（１４９ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝５０（０ｍｉｎ）→１５（２ｍｉｎ）→１５（１３ｍｉｎ）→５０（１３．５ｍｉｎ）→５０（１５ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例４１の化合物（５１ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例４２の化合物（６４ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液 ０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→４０（１０ｍｉｎ）→４０（１５ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例４１は１２．３８ｍｉｎ、実施例４２は１３．４４ｍｉｎ
（実施例４１）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.16 - 7.01 (m, 3H), 4.96 - 4.75 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.09 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.92 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.63 (d, J=13.1Hz, 1H), 3.52 (d, J=13.1Hz, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.59 - 1.18 (m, 8H), 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H)
（実施例４２）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.73 (dd, J=1.5, 4.2Hz, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.24 - 6.98 (m, 3H), 5.00 - 4.76 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.89 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (s, 8H), 1.01 (t, J=7.4Hz, 3H)

【0301】

実施例４３
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例４４
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化104】

実施例２０－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（１９９ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝３０（０ｍｉｎ）→１０（８ｍｉｎ）→１０（９ｍｉｎ）→３０（１０ｍｉｎ）→３０（１３ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例４３の化合物（７７ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例４４の化合物（７９ｍｇ）を白色固体として得た。（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→６０（１５ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例４３は８．１４ｍｉｎ、実施例４４は９．３３ｍｉｎ
（実施例４３）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 4H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.84 - 2.60 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.08 (m, 7H), 0.90 (t, J=7.3Hz, 3H)
（実施例４４）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.02 (d, J=14.7Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.89 - 2.64 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.08 (m, 7H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)

【0302】

実施例４５
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例４６
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化105】

実施例２５－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２４３ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝３０（０ｍｉｎ）→３０（２０ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例４５の化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例４６の化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１０ｍｉｎ）→９０（１５ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例４５は７．１５ｍｉｎ、実施例４６は９．０１ｍｉｎ
（実施例４５）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.87 (s, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (ddd, J=1.1, 7.0, 8.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.98 - 4.76 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 5H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.5Hz, 3H)
（実施例４６）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.83 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.17 (m, 6H), 1.05 (t, J=7.4Hz, 3H)

【0303】

実施例４７
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例４８
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化106】

実施例２６－（ｂ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（３４５ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝２５（０ｍｉｎ）→２５（３０ｍｉｎ））した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例４７の化合物（９９ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例４８の化合物（９９ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１０ｍｉｎ）→９０（１５ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例４７は７．０８ｍｉｎ、実施例４８は８．１３ｍｉｎ
（実施例４７）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.38 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 4H), 4.07 (d, J=14.9Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.9Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.4Hz, 3H)
（実施例４８）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.36 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 4H), 4.02 (d, J=14.9Hz, 1H), 3.84 (d, J=14.9Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.4Hz, 3H)

【0304】

実施例４９－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化107】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４１ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例４９－（ｄ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩（４３ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.36 - 8.26 (m, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.38 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 3H), 6.75 - 6.59 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 3H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.41 (m, 6H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 6H), 1.17 - 1.05 (m, 3H)

【0305】

実施例４９－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化108】

実施例４９－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．４９３ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、１時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（５６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ－Ｈ］^－
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 4.04 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.04 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 3H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.23 (m, 7H), 1.10 - 0.98 (m, 3H)

【0306】

実施例５０－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化109】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（７２ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例５０－（ｂ）で製造した（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール（６２ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で４時間撹拌した。その後、室温で１４時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１１８ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.03 (m, 5H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.84 - 3.40 (m, 7H), 2.92 - 2.63 (m, 5H), 2.33 - 2.15 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.20 (m, 7H), 1.06 - 0.97 (m, 3H)

【0307】

実施例５０－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化110】

実施例５０－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１１５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１４５ｍＬ）を室温で加え、７０℃で５時間撹拌した。さらに、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１４５ｍＬ）を撹拌下に７０℃で加え、７０℃で１．５時間撹拌した。室温で１３．５時間静置した。さらに、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１４５ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、７０℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ５．５に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.19 (m, 7H), 1.07 - 0.94 (m, 3H)

【0308】

実施例５１－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化111】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２４ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例５１－（ｂ）で製造した（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール（２１ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で４時間撹拌した。その後、室温で１４時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（５０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 5H), 5.01 - 4.73 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.40 (m, 7H), 2.89 - 2.68 (m, 5H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.19 (m, 7H), 1.07 - 0.95 (m, 3H)

【0309】

実施例５１－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化112】

実施例５１－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．０６１ｍＬ）を室温で加え、７０℃で５時間撹拌した。さらに、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．０６１ｍＬ）を撹拌下に７０℃で加え、７０℃で１．５時間撹拌した。室温で１４時間静置した。反応終了後、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ５．８に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.04 (m, 5H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 4.19 - 4.13 (m, 3H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.49 (m, 4H), 2.94 - 2.69 (m, 5H), 2.33 - 2.23 (m, 3H), 1.65 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 7H), 1.06 - 0.98 (m, 3H)

【0310】

実施例５２－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化113】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２５ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例５２－（ｄ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン ２塩酸塩（１９ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２４ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 9.16 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 3H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.42 (m, 5H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 3H), 1.71 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 7H), 1.12 - 1.02 (m, 3H)

【0311】

実施例５２－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化114】

実施例５２－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．４０６ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．２に調整した。その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 9.12 (s, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 7H), 1.08 - 0.98 (m, 3H)

【0312】

実施例５３
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化115】

参考例５３－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン ２塩酸塩（５５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２３－（ｇ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（６３ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＳＦＣ－Ｂ、移動相：ＣＯ_２／メタノール メタノール比率（％）＝３０（０ｍｉｎ）→３０（１０ｍｉｎ））し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させ、凍結乾燥することにより、標記化合物（５８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 9.07 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.00 (m, 3H), 5.06 - 4.67 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 3H), 4.10 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 1.69 - 1.18 (m, 8H), 1.08 - 0.94 (m, 3H)

【0313】

実施例５４－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化116】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３１ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例５４－（ｉ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン（２９ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４４ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 3H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.69 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 7H), 1.11 - 1.00 (m, 3H)

【0314】

実施例５４－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化117】

実施例５４－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３６１ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、１時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ－Ｈ］^－
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 4H), 4.96 - 4.81 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 3H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 7H), 1.06 - 0.96 (m, 3H)

【0315】

実施例５５－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化118】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６３ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例５５－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン 塩酸塩（５２ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３５ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 9.24 - 9.17 (m, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.63 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 6.81 (m, 5H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.07 - 3.40 (m, 8H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 6H), 1.17 - 1.07 (m, 3H)

【0316】

実施例５５－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸 ２トリフルオロ酢酸塩の製造

【化119】

実施例５５－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．５７５ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えてｐＨ５に調整した。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製（溶出溶媒；アセトニトリル：０．５％ＴＦＡ水溶液）し、標記化合物を含む画分を合一した。この溶液を凍結乾燥することにより、標記化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δ： 9.47 - 9.38 (m, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.71 - 7.13 (m, 6H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 3H), 3.73 - 3.45 (m, 7H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 1.80 - 1.43 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 6H), 1.09 - 0.96 (m, 3H)

【0317】

実施例５６－（ａ）
エチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノアートの製造

【化120】

参考例５６－（ｃ）で製造したエチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）プロパノアート（３０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１２－（ｃ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（２０ｍｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 6H)

【0318】

実施例５６－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパン酸の製造

【化121】

実施例５６－（ａ）で製造したエチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）プロパノアート（３５ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合溶液に、撹拌しながら水酸化リチウム（６ｍｇ）を室温で加え、８５℃で２時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えてｐＨ５に調整した。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.17 - 7.04 (m, 3H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 3H)

【0319】

実施例５７－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化122】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０４３ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０１ｍＬ）および参考例５７－（ｂ）で製造した（Ｓ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（９４ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を室温で滴下し、８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１９８ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.85 - 8.80 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 3H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 4H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 2.96 - 2.73 (m, 5H), 2.29 - 2.20 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 7H), 1.11 - 0.98 (m, 3H)

【0320】

実施例５７－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化123】

実施例５７－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１９７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．６６ｍＬ）を７５℃で滴下し、７５℃で４時間撹拌した。反応終了後、水（４ｍＬ）を加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１６４ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.21 - 7.03 (m, 3H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 3H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 7H), 1.09 - 0.96 (m, 3H)

【0321】

実施例５７－（ｃ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例５８
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）
の製造

【化124】

実施例５７－（ｂ）で製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸をキラル高速液体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ， 移動相：ヘキサン／エタノール）した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮することにより、実施例５７－（ｃ）の化合物（４１ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出する画分を減圧濃縮することにより、実施例５８の化合物（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
（高速液体クロマトグラフィー分析）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ４．６×１５０ｍｍ
溶離液：ヘキサン／エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１０ｍｉｎ）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：実施例５７－（ｃ）は６．８１ｍｉｎ、実施例５８は７．５４ｍｉｎ
（実施例５７－（ｃ））
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.10 - 3.77 (m, 3H), 3.65 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 7H), 1.03 (t, J=7.7 Hz, 3H)
（実施例５８）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.09 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.63 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 - 1.19 (m, 4H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H)

【0322】

実施例５９－（ａ）
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化125】

参考例５９－（ｆ）と同様にして製造したメチル ３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．００９ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ）を加えた。さらに、参考例１２－（ｃ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（２０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を撹拌下に室温で滴下し、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３８ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 4H), 1.05 - 0.94 (m, 3H)

【0323】

実施例５９－（ｂ）
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化126】

実施例５９－（ａ）で製造したメチル ３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．０９０ｍＬ）を７５℃で滴下し、７５℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（４ｍＬ）を加え、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整した。その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２６ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 7H), 1.06 - 0.95 (m, 3H)

【0324】

実施例６０－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化127】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（７０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０２０ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）および参考例６０－（ｂ）で製造した２，２－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（４４ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で滴下し、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６４ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)

【0325】

実施例６０－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化128】

実施例６０－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１５７ｍＬ）を７５℃で滴下し、７５℃で４時間撹拌した。反応終了後、水（４ｍＬ）を加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４６ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 4H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)

【0326】

実施例６１－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化129】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２５ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例６１－（ｅ）で製造した（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（１７ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 3H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 6.26 - 6.12 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.32 (m, 6H), 2.86 - 2.75 (m, 5H), 2.28 - 2.22 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 6H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.17 (m, 7H), 1.04 - 0.92 (m, 3H)

【0327】

実施例６１－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化130】

実施例６１－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２１６ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整した。その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 6.22 - 6.03 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.70 - 3.36 (m, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 6H), 1.50 - 1.13 (m, 8H), 1.01 - 0.87 (m, 3H)

【0328】

実施例６２
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化131】

参考例６２－（ｄ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン ２塩酸塩（３２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２３－（ｇ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（３８ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣にアキラル分取を行った。標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 9.61 - 9.53 (m, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.49 - 6.94 (m, 6H), 5.05 - 4.73 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.14 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 1.85 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.18 (m, 6H), 1.15 - 1.01 (m, 3H)

【0329】

実施例６３－（ａ）
メチル ３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化132】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２０１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例６３－（ｂ）で製造した２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（１０６ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５９ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２２１ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ： 8.83 (dd, J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 4.3, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.43 - 1.29 (m, 6H)

【0330】

実施例６３－（ｂ）
３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化133】

実施例６３－（ａ）で製造したメチル ３－（３－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２０８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．５５３ｍＬ）を室温で加え、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加えて中和し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１５９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 6H)

【0331】

実施例６４－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化134】

参考例１－（ｉ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２２ｍｇ）および参考例６４－（ｅ）で製造した（Ｒ）－６－エチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール（１０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル、その後酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２９ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.99 - 7.00 (m, 8H), 5.06 - 4.73 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.81 - 3.24 (m, 7H), 2.89 - 2.66 (m, 5H), 2.31 - 2.16 (m, 3H), 1.80 - 0.75 (m, 11H)

【0332】

実施例６４－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化135】

実施例６４－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１００ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水および２Ｍ塩酸を加えて撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。また、濾液を酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。乾燥した固体および得られた残渣を合一し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ、移動相：ＣＯ_２：メタノール メタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→３５（４ｍｉｎ）→３５（５ｍｉｎ）→１０（５．５ｍｉｎ）→１０（７ｍｉｎ））した。標記化合物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ： 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.78 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 7H), 1.05 - 0.95 (m, 3H)

【0333】

実施例６５－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
および
実施例６６－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
の製造

【化136】

【化137】

参考例６４－（ｄ）と同様にして製造した（Ｒ）－６－エチル－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－９（６Ｈ）－オン（２６１ｍｇ）と炭酸カリウム（１９９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらヨウ化メチル（０．０９２ｍＬ）を室温で加え、８０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ）と炭酸カリウム（１０６ｍｇ）を撹拌下に８０℃で加え、８０℃で１時間撹拌した。さらにヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ）を撹拌下に８０℃で加え、８０℃で１時間撹拌した。さらにヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ）を撹拌下に８０℃で加え、８０℃で３．５時間撹拌した。その後、室温まで放冷して終夜静置した。次いで、ヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ）を撹拌下に８０℃で加え、８０℃で１．５時間撹拌した。さらに、ヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ）を撹拌下に８０℃で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－１０（７Ｈ）－オンと（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－８，９－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－１０（７Ｈ）－オンの混合物（２２４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－１０（７Ｈ）－オンと（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－８，９－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－１０（７Ｈ）－オンの混合物（２２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化アルミニウムリチウムの２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．８ｍＬ）を室温で加え、５０℃で３．５時間撹拌した。次いで、水素化アルミニウムリチウムの２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）を撹拌下に５０℃で加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した。その後、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾールと（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾールの混合物（７１ｍｇ）を無色油状物として得た。
参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１６０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾールと（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾールの混合物（７１ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５９ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、実施例６５－（ａ）（５５ｍｇ）を白色固体として得た。また実施例６６－（ａ）（４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
実施例６５－（ａ）；
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ 7.88 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 4H), 4.06 - 3.99 (m, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 3H), 1.66 - 1.18 (m, 8H), 1.09 - 0.97 (m, 3H)
実施例６６－（ａ）；
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 6H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 2.92 - 2.73 (m, 5H), 2.26 - 2.20 (m, 3H), 1.67 - 1.17 (m, 8H), 1.08 - 0.96 (m, 3H)

【0334】

実施例６５－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化138】

実施例６５－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－１－メチル－１，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１２１ｍＬ）を室温で加え、７０℃で２時間撹拌した。次いで、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．０４０ｍＬ）を撹拌下に７０℃で加え、７０℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ４．７に調整し、さらに飽和食塩水を加えた。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２１ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 4H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 3H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 3H), 1.31 - 1.10 (m, 4H), 1.05 - 0.94 (m, 3H)

【0335】

実施例６６－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化139】

実施例６６－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－６－エチル－２－メチル－２，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－８－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．０８９ｍＬ）を室温で加え、７０℃で１時間撹拌した。次いで、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．０８９ｍＬ）を撹拌下に７０℃で加え、７０℃で５．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ５．４に調整し、さらに飽和食塩水を加えた。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２９ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.05 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 5H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 5H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 3H), 1.31 - 1.12 (m, 4H), 1.04 - 0.94 (m, 3H)

【0336】

実施例６７－（ａ）
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化140】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３７ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例６７－（ｄ）で製造した（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（３３ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 3H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 5H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.80 - 2.76 (m, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 3H)

【0337】

実施例６７－（ｂ）
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化141】

実施例６７－（ａ）で製造したメチル ３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３３６ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、１時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.39 - 8.29 (m, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.81 - 7.55 (m, 3H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 3H), 4.03 - 3.74 (m, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 3H)

【0338】

実施例６８－（ａ）
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化142】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３１ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例６８－（ｇ）で製造した（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン（２５ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 3H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 3H), 1.69 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 7H), 1.10 - 0.98 (m, 3H)

【0339】

実施例６８－（ｂ）
３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化143】

実施例６８－（ａ）で製造したメチル ３－（３－（（（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３７６ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、１時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（４１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δ＝ 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.42 (m, 5H), 7.20 - 7.02 (m, 3H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 3H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 3H), 1.58 - 1.41 (m, 1H), 1.35 - 1.14 (m, 7H), 1.02 - 0.89 (m, 3H)

【0340】

実施例６９
３－（３－（（（Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化144】

参考例２３－（ｇ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例６９－（ｃ）で製造した（Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（４０ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝8.69 - 8.63 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 3H), 4.98 - 4.73 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 3H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 1.74 - 1.20 (m, 8H), 1.07 - 0.96 (m, 3H)

【0341】

実施例７０－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化145】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５４ｍｇ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例７０－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン ２塩酸塩（４９ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍＬ）を室温で順次加え、６０℃で３時間撹拌し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６５ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝8.70 - 8.64 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 3H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 5H), 2.26 - 2.19 (m, 3H), 1.42 - 1.22 (m, 8H), 1.09 - 0.97 (m, 3H)

【0342】

実施例７０－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化146】

実施例７０－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１５４ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．０に調整し、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝8.62 - 8.57 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.01 - 4.72 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 3H), 4.15 - 3.99 (m, 4H), 3.93 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.16 (m, 7H), 1.06 - 0.94 (m, 3H)

【0343】

実施例７１－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化147】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５２ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例７１－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン ２塩酸塩（４６ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ）を室温で順次加え、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５０ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝8.71 - 8.65 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 3H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.72 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 7H), 1.09 - 0.98 (m, 3H)

【0344】

実施例７１－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化148】

実施例７１－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１１９ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加えｐＨ５．０に調整し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.62 - 8.56 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 3H), 5.00 - 4.76 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 3H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 6H), 2.28 - 2.21 (m, 3H), 1.66 - 1.22 (m, 8H), 1.07 - 0.95 (m, 3H)

【0345】

実施例７２－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化149】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例７２－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（３５ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ）を室温で順次加え６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（７２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 3H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 7H), 1.08 - 0.99 (m, 3H)

【0346】

実施例７２－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化150】

実施例７２－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（７２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．６０３ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、１時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（６７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.17 (m, 7H), 1.05 - 0.96 (m, 3H)

【0347】

実施例７３－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化151】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４５ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例７３－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，７，８－ヘキサヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（３２ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ）を室温で順次加え６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.80 - 6.65 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 3H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 8H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 5H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.15 (m, 7H), 1.03 - 0.92 (m, 3H)

【0348】

実施例７３－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化152】

実施例７３－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．５２６ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、１時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（５４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 7.79 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 2H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 3H), 3.84 - 3.45 (m, 5H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 1.52 - 1.13 (m, 8H), 0.98 - 0.88 (m, 3H)

【0349】

実施例７４－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化153】

参考例１０－（ｃ）と同様にして製造したメチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例７４－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，７，８－ヘキサヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン ９，９－ジオキシド（４０ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ）を室温で順次加え６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 6.84 (m, 4H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.38 (m, 9H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 7H), 1.06 - 0.93 (m, 3H)

【0350】

実施例７４－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化154】

実施例７４－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－９，９－ジオキシド－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．５３１ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 7.79 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 4.94 - 4.79 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.45 (m, 6H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 3H), 1.57 - 1.16 (m, 8H), 1.01 - 0.87 (m, 3H)

【0351】

実施例７５－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアートの製造

【化155】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０３ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３７ｍＬ）および参考例７５－（ｂ）で製造した（Ｒ）－２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（５９ｍｇ）を室温で添加し、８０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１１０ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.22 - 7.04 (m, 3H), 4.92 - 4.82
(m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 3H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 3H),
2.27 - 2.19 (m, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.09 (m, 3H)

【0352】

実施例７５－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造

【化156】

実施例７５－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアート（１０８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２８ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で２時間撹拌した。反応終了後、水３８ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５５ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.21 - 7.02 (m, 3H), 4.97 - 4.91(m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 3H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 1.45- 1.13 (m, 9H)

【0353】

実施例７６－（ａ）
メチル ３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化157】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２７０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０８ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ）および参考例７６－（ｂ）で製造した４’，５’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ（シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン）（１６８ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で滴下し、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２９９ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.00(m, 3H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 3H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 3H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 1.32 - 1.27 (m, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.44 - 0.34 (m, 2H)

【0354】

実施例７６－（ｂ）
３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化158】

実施例７６－（ａ）で製造したメチル ３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２９８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．７５８ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水３８ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２０５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.01(m, 3H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 3H), 1.45- 1.35 (m, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.44 - 0.35 (m, 2H)

【0355】

実施例７７－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアートの製造

【化159】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１０５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０２ｍＬ）を室温で滴下し、室温で３０分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）および参考例７７－（ｃ）で製造した２－プロピル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（７０ｍｇ）を室温で添加し、８０℃で７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１４８ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.83 - 8.68 (m, 1H), 8.33 - 8.18 (m, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.36 (m, 3H), 7.22 - 7.00 (m, 3H), 4.90 - 4.82(m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 3H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 3H), 1.72 - 1.19 (m, 10H), 1.01 - 0.86 (m, 3H)

【0356】

実施例７７－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造

【化160】

実施例７７－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアート（１４７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３６４ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水２ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１０７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.22 - 7.01 (m, 3H), 4.96 - 4.90(m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.72 - 1.20 (m, 10H), 0.98 - 0.86 (m, 3H)

【0357】

実施例７８－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアートの製造

【化161】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１０５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０２ｍＬ）を室温で滴下し、室温で３０分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）および参考例７８－（ａ）で製造した２－プロピル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（７０ｍｇ）を室温で添加し、８０℃で７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１５３ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 3H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.72 - 1.21 (m, 10H), 0.99 - 0.87 (m, 3H)

【0358】

実施例７８－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造

【化162】

実施例７８－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－３－（４－メチル－３－（（２－プロピル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパノアート（１５２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３７６ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で６時間撹拌した。反応終了後、水２ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１０８ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 3H), 1.72 - 1.20 (m, 10H), 0.98 - 0.88 (m, 3H)

【0359】

実施例７９－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化163】

参考例７９－（ｄ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０２ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ）および参考例１２－（ｃ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（３９ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を室温で滴下し、８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（８０ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.75 - 8.71 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 7.11(m, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 3H), 4.06 - 3.59 (m, 5H), 3.47 - 3.42 (m, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.26 (m, 7H), 1.12 - 0.99 (m, 3H)

【0360】

実施例７９－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化164】

実施例７９－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（７８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２０３ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で３時間撹拌した。反応終了後、水３８ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.35 - 7.13(m, 4H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 3H), 4.08 - 3.59 (m, 5H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 3H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.47 - 1.24 (m, 7H), 1.11 - 1.00 (m, 3H)

【0361】

実施例８０－（ａ）
メチル ３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化165】

参考例８０－（ｄ）で製造したメチル ３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０２ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ）および参考例１２－（ｃ）と同様の方法で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（３６ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を室温で滴下し、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６１ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.18(m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.68 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 7H), 1.10 - 1.01 (m, 3H)

【0362】

実施例８０－（ｂ）
３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化166】

実施例８０－（ａ）で製造したメチル ３－（４－クロロ－３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（５９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１４５ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水３８ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２４ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 4H), 7.27 (s, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 3H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.65 (m, 4H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 7H), 1.09 - 1.01(m, 3H)

【0363】

実施例８１－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化167】

参考例８１－（ｄ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０２ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ）および参考例１２－（ｃ）と同様の方法で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（３６ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を室温で滴下し、８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（８４ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 4.93 - 4.77 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.15 - 3.57 (m, 8H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 2.98 - 2.65 (m, 5H), 1.71 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.26 (m, 7H), 1.12 - 1.01 (m, 3H)

【0364】

実施例８１－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化168】

実施例８１－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（８１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２０ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水３８ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.92 - 6.85(m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 5H), 3.01 - 2.67 (m, 5H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 7H), 1.12 - 1.01 (m, 3H)

【0365】

実施例８２－（ａ）
メチル ３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノアートの製造

【化169】

参考例８２－（ｃ）で製造したメチル ３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノアート（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０１８ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ）および参考例１２－（ｃ）と同様の方法で製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（３９ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を室温で滴下し、８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（８１ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.28 - 7.15(m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.26 (m, 7H), 1.07 - 0.98 (m, 3H)

【0366】

実施例８２－（ｂ）
３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパン酸の製造

【化170】

実施例８２－（ａ）で製造したメチル ３－（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノアート（７９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２０５ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水３ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 3H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 1.71 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 7H), 1.09 - 0.98 (m, 3H)

【0367】

実施例８３－（ａ）
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラートの製造

【化171】

参考例８３－（ｃ）で製造したメチル １－（（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラート（１０４ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１２－（ｃ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（６２ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１５時間撹拌し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１２７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝8.86 - 8.78 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 3H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 4H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 3H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 4H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.17 (m, 6H), 1.11 - 0.97 (m, 3H)

【0368】

実施例８３－（ｂ）
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸の製造

【化172】

実施例８３－（ａ）で製造したメチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラート（１２５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．６０７ｍＬ）を室温で滴下し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加えｐＨ５．０に調整し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（７０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 4H), 2.40 - 2.20 (m, 4H), 2.08 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.14 (m, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 3H)

【0369】

実施例８４－（ａ）
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラートの製造

【化173】

参考例８４－（ｃ）で製造したメチル １－（（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（７３ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例１２－（ｃ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（４６ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９１ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１４時間撹拌し、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（９２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 4H), 3.95 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 2.95 - 2.60 (m, 6H), 2.47 - 2.29 (m, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 3H), 1.93 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.16 (m, 2H), 1.10 - 0.95 (m, 3H)

【0370】

実施例８４－（ｂ）
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸の製造

【化174】

実施例８４－（ａ）で製造したメチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（９０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２２４ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加えｐＨ５．０に調整し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、標記化合物（６３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝8.77 - 8.69 (m, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 3H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 2.96 - 2.64 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.50 - 2.22 (m, 6H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.09 (m, 2H), 1.07 - 0.92 (m, 3H)

【0371】

実施例８５
３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例８６
３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化175】

実施例７６－（ｂ）と同様にして製造した３－（３－（（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン］－４’（５’Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２．８８ｇ）を高速液体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ヘキサン：エタノール エタノール比率（％）＝５０→７０）した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例８５の化合物（１．２６ｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例８６の化合物（１．２５ｇ）を白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ４．６×１５０ｍｍ
移動相；ヘキサン：エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１０ｍｉｎ→９０（１５ｍｉｎ）
流速；０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２２０ｎｍ
保持時間；実施例８５は８．０２ｍｉｎ、実施例８６は９．３１ｍｉｎ
実施例８５
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 2H)
実施例８６
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.78 - 8.73 (m, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.45 - 0.35 (m, 2H)

【0372】

実施例８７
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例８８
１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（ジアステレオマー２）

【化176】

実施例８４－（ｂ）と同様にして製造した１－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（３．００ｇ）を高速液体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ヘキサン：エタノール エタノール比率（％）＝３０）した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例８７の化合物（１．２２ｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例８８の化合物（１．２１ｇ）を白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ４．６×１５０ｍｍ
移動相；ヘキサン：エタノール エタノール比率（％）＝１０（０ｍｉｎ）→９０（１０ｍｉｎ→９０（１５ｍｉｎ）
流速；０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２５４ｎｍ
保持時間；実施例８７は７．１８ｍｉｎ、実施例８８は９．４７ｍｉｎ
実施例８７
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.15 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.26 (m, 6H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 1.25 - 1.08(m, 2H), 0.95 (t, J = 7.7 Hz, 3H)
実施例８８
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.09 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.72 - 3.51 (m, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 4H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.15 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)

【0373】

実施例８９－（ａ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化177】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０３ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）および参考例８９－（ｃ）で製造した（Ｓ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン ２塩酸塩（８３ｍｇ）を室温で添加し、８０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１３１ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.87 - 8.79 (m, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 3H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.27 - 3.88 (m, 6H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.18 (m, 7H), 1.11 - 0.98 (m, 3H)

【0374】

実施例８９－（ｂ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー１）
および
実施例９０
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（ジアステレオマー２）

【化178】

実施例８９－（ａ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１３０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３３ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水３ｍＬを加えた。その後、２Ｍ塩酸でｐＨ５．５に調整し、その混合液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、得られた白色泡状物（９１ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ヘキサン：エタノール エタノール比率（％）＝３０）した。先に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例８９－（ｂ）の化合物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。また、後に溶出するジアステレオマーを含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル／水の混合溶媒に溶解させて凍結乾燥を行うことにより、実施例９０の化合物（３６ｍｇ）を白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー分析：
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ４．６×１５０ｍｍ
移動相；ヘキサン：エタノール エタノール比率（％）＝２０（０ｍｉｎ）→２０（２０ｍｉｎ）
流速；０．８ｍＬ／ｍｉｎ
温度；４０℃
検出波長；２５４ｎｍ
保持時間；実施例８９－（ｂ）は１２．４ｍｉｎ、実施例９０は１５．４ｍｉｎ
実施例８９－（ｂ）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.83 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 3H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.30 - 3.94 (m, 6H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.55 - 1.18 (m, 7H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
実施例９０
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝ 8.86 (s, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 4.94 - 4.79 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.23 (m, 7H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)

【0375】

（参考例）
参考例１－（ａ）
２，２－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ―ル－５－カルバルデヒドの製造

【化179】

２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ―ル－５－オール（１．０２ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン（１．２３ｇ）を室温で加え、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（２５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、その混合液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．３７６ｇ）を赤紫固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ－Ｈ］^－

【0376】

参考例１－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（２，２－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ―ル－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化180】

参考例１－（ａ）で製造した２，２－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ―ル－５－カルバルデヒド（１０１ｍｇ）と（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（５４ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で１時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８２５ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で２時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６５ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で２時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８２５ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で２日間静置した。その後１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１８１ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ－Ｈ］^－

【0377】

参考例１－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化181】

参考例１－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（２，２－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ―ル－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（１８０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１５２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．３０３ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ－Ｈ］^－

【0378】

参考例１－（ｄ）
（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造

【化182】

参考例１－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－カルボキシラート（１１１ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．３１１ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。析出物を濾過し、６５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0379】

参考例１－（ｅ）
４－ブロモ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１－メチルベンゼンの製造

【化183】

（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（１０．０ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（２．２８ｇ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－メトキシベンジルクロライド（７．０８ｍＬ）を撹拌下に０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液をトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１４．７６ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ^＋］

【0380】

参考例１－（ｆ）
（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メタノールの製造

【化184】

参考例１－（ｅ）と同様にして製造した４－ブロモ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１－メチルベンゼン（４０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５２３ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．８７１ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（１９．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液を撹拌下に－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。その後、徐々に室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３５．１ｇ）を淡黄色泡状物として得た。

【0381】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
５－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、トルエン（４ｍＬ）を加え、アルゴン気流下、撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．８７１ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、参考例１－（ｊ）と同様にして製造した３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルベンズアルデヒド（３９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を撹拌下に－７８℃で滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。その後、徐々に室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１３１ｍｇ）を黄色泡状物として得た。

【0382】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
５－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら１．０Ｍ ｉ－プロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１９．９ｍＬ）を－５０℃で滴下した。次いで、１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２４．８８ｍＬ）を撹拌下に－５０℃で滴下し、－５０℃で０．５時間撹拌した。さらに参考例１－（ｊ）と同様にして製造した３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルベンズアルデヒド（７．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）溶液を撹拌下に－５０℃で滴下し、－５０℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４．０５ｇ）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ^＋］

【0383】

参考例１－（ｇ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化185】

参考例１－（ｆ）と同様にして製造した（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メタノール（５５．５ｇ）の脱水アセトニトリル（５５５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリクロロアセトニトリル（２６．６７ｍＬ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（３．９７ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。さらに、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（１．９９ｍＬ）を追加した。次いで、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（６７．３３ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（１１．２１ｇ）を撹拌下に室温で順次加え、室温で０．５時間撹拌した。さらに、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（合計６．７４ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（合計９．３５ｇ）を複数回に分けて加えた。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物を含む残渣（１３８ｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0384】

参考例１－（ｈ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化186】

参考例１－（ｇ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（３．２５ｇ）のアセトニトリル（２２．５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）混合液に、撹拌しながら硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（４．２６ｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（１００ｍＬ）、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２．０１ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0385】

参考例１－（ｉ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化187】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（９００ｍｇ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらデス－マーチンペルヨージナン（１．０５１ｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６３３ｍｇ）を白色泡状物として得た。

【0386】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１．００ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２，２，６，６－テトラメチルピペリジン １－オキシル（２０ｍｇ）、ヨードベンゼンジアセタート（８８７ｍｇ）を－５℃で加え、－５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（７９４ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0387】

参考例１－（ｊ）
３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルベンズアルデヒドの製造

【化188】

参考例１－（ｅ）と同様にして製造した４－ブロモ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１－メチルベンゼン（１８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（４２．０ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いでジメチルホルムアミド（８．６８ｍＬ）を撹拌下に－７８℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル＝１９／１の混合溶媒を添加して撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（１０．２ｇ）を微黄色固体として得た。
あるいは、析出した固体を濾過したときの濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２．４３ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ^＋］

【0388】

参考例１－（ｋ）
（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化189】

参考例１－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－６－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－カルボキシラート（４９５ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（１．４ｍＬ）を室温で加え、室温で６．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することで、標記化合物（３３６ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0389】

参考例２－（ａ）
２，２－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒドの製造

【化190】

２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（１．０１ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン（１．１３ｇ）を室温で加え、８０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（２５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた混合液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．１８ｇ）を赤紫色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ－Ｈ］^－

【0390】

参考例２－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（２，２－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化191】

参考例２－（ａ）で製造した２，２－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒド（１０２ｍｇ）と（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（５５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（２．００ｍＬ）と８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６１８ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。さらに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。さらに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６１８ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。その後、週末静置した。１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１７８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0391】

参考例２－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化192】

参考例２－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（２，２－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（１７５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１５１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．２９４ｍＬ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１１３ｍｇ）を黄色油状物として得た。

【0392】

参考例２－（ｄ）
（Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化193】

参考例２－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－９－エチル－２，２－ジフルオロ－８，９－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：３，４］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７（６Ｈ）－カルボキシラート（１１３ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２３７ｍＬ）を室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２３７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより、標記化合物（２９ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0393】

参考例３－（ａ）
６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドの製造

【化194】

２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール（３．００ｇ）のトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン（４．３９ｇ）を室温で加え、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．０４ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0394】

参考例３－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化195】

参考例３－（ａ）で製造した６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（１００ｍｇ）および（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（６６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（２．００ｍＬ）と８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７１ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７１ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７１ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７１ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７１ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で終夜撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７１ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で４時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１６８ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ－Ｈ］^－

【0395】

参考例３－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボキシラートの製造

【化196】

参考例３－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（１６８ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．２９０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。次いで、トリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ）および１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．２９０ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１２８ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0396】

参考例３－（ｄ）
（Ｒ）－２－エチル－３，４，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化197】

参考例３－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，５，７，８，９－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，６－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボキシラート（１２８ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．４０３ｍＬ）を室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．４０３ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で２１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に２Ｍ塩酸およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加えて分液操作を行った。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧乾燥することにより、標記化合物（４６ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0397】

参考例４－（ａ）および参考例５－（ａ）
３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルバルデヒドおよび２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－カルバルデヒドの製造

【化198】

５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフトール（１．５０ｇ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン（２．００ｇ）を室温で分割添加し、８０℃で還流しながら６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた混合液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド（参考例４－（ａ））と２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－カルバルデヒド（参考例５－（ａ））の混合物（２１１ｍｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0398】

参考例４－（ｂ）および参考例５－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートおよびｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化199】

参考例４－（ａ）および参考例５－（ａ）で製造した２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－カルバルデヒドと３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルバルデヒドの混合物（２１１ｍｇ）、および（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。さらに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（参考例４－（ｂ））とｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（参考例５－（ｂ））の混合物（２２６ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0399】

参考例４－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化200】

参考例４－（ｂ）および参考例５－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートとｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）の混合物（２２６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．４１０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物とｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－カルボキシラートの混合物（１６２ｍｇ）を得た。得られた混合物を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＳＦＣ－Ａ、移動相：ＣＯ_２／メタノール＝９５／５）することにより、標記化合物（２１ｍｇ）を無色油状物として得た。また、同時にｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－カルボキシラートと標記化合物の混合物（１１６ｍｇ）を得た。この混合物を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＳＦＣ－Ａ、移動相：ＣＯ_２／メタノール＝９５／５）することにより、標記化合物（６ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0400】

参考例４－（ｄ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，７，８，９，１０－オクタヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造

【化201】

参考例４－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（２７ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．５００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．１００ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２００ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、得られた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0401】

参考例５－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化202】

参考例４－（ｂ）および参考例５－（ｂ）で製造した得たｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートとｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）の混合物（２２６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．４１０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物とｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－カルボキシラートの混合物（１６２ｍｇ）を無色油状物として得た。得られた混合物を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＳＦＣ－Ａ、移動相：ＣＯ_２／メタノール＝９５／５）することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８，９，１０－ヘキサヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートと標記化合物の混合物（１１６ｍｇ）を得た。この混合物を超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＳＦＣ－Ａ、移動相：ＣＯ_２／メタノール＝９５／５）することにより、標記化合物（８７ｍｇ）を得た。

【0402】

参考例５－（ｄ）
（Ｒ）－４－エチル－１，２，３，４，８，９，１０，１１－オクタヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造

【化203】

参考例５－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－エチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（８７ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１．５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．３００ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．７００ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、得られた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（６５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0403】

参考例６－（ａ）
４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドの製造

【化204】

２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（１．５０ｇ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン（１．７５ｇ）を室温で分割添加し、８０℃で還流しながらで６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた混合液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１５２ｍｇ）を白色固体として得た。

【0404】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９２ｍＬ）、および塩化マグネシウム（８８７ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらパラホルムアルデヒド（６８３ｍｇ）を室温で加え、還流下で１．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４３４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0405】

参考例６－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化205】

参考例６－（ａ）で製造した４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（１００ｍｇ）と（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（６６ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。次いで、（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（３３ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６０ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．６０ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で４時間撹拌した。次いで、メタノール（３．０ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１０７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0406】

参考例６－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボキシラートの製造

【化206】

参考例６－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（１０７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．２００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５４ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0407】

参考例６－（ｄ）
（Ｒ）－２－エチル－３，４，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造

【化207】

参考例６－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，５，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－インデノ［５，４－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボキシラート（５４ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．５００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．１７０ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．４３０ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で４０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、得られた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0408】

参考例７－（ａ）
１－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルバルデヒドの製造

【化208】

５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化マグネシウム（０．５６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３６ｍＬ）、およびパラホルムアルデヒド（０．８１ｇ）を室温で加え、７０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３７２ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0409】

参考例７－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（１－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化209】

参考例７－（ａ）で製造した１－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド（３７２ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（２３２ｍｇ）および酢酸（０．１８１ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９５ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．３０ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３２１ｍｇ）を薄茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0410】

参考例７－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化210】

参考例７－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（１－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（３２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（２９１ｍｇ）および１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．６０ｍＬ）を０℃で加え、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２２４ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0411】

参考例７－（ｄ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，８，９，１０，１１－オクタヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造

【化211】

参考例７－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（２２４ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．８４５ｍＬ）を０℃で加え、室温で３２時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、乾燥することにより、標記化合物の粗生成物（１７７ｍｇ）を得、そのまま次工程で用いた。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0412】

参考例８－（ａ）
メチル （Ｒ）－３－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－２－ナフトアートの製造

【化212】

（１）（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（２００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５４７ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）カルバマートを含む粗生成物（４２４ｍｇ）を得た。
（２）（１）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）カルバマートを含む粗生成物（４２４ｍｇ）を窒素置換し、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した。アルゴン気流下撹拌しながらメチル ３－ヒドロキシ－２－ナフトアート（５４４ｍｇ）、（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（５７９ｍｇ）、およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．８２９ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４０３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0413】

参考例８－（ｂ）
メチル （Ｒ）－３－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－２－ナフトアート 塩酸塩の製造

【化213】

参考例８－（ａ）で製造したメチル （Ｒ）－３－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－２－ナフトアート（４０３ｍｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（１．０８ｍＬ）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌した。６０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮することにより、標記化合物（３３４ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0414】

参考例８－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－３，４－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンの製造

【化214】

参考例８－（ｂ）で製造したメチル （Ｒ）－３－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－２－ナフトアート 塩酸塩（３３４ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（１８８ｍｇ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２１８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0415】

参考例８－（ｄ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化215】

参考例８－（ｃ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－３，４－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（２１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら０．９Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（３．０１ｍＬ）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌し、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、エタノール（０．３１７ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣をシクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解させた。４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、しばらく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１１３ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0416】

参考例９－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（２－クロロキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化216】

２－クロロキノリン－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（１６７ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６４ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２４７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0417】

参考例９－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリンの製造

【化217】

参考例９－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（２－クロロキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（２２７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１１５ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２０４ｍｇ）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0418】

参考例１０－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（３－ブロモキノリン－２－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化218】

３－ブロモキノリン－２－カルバルデヒド（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１４４ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３９ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0419】

参考例１０－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｂ］キノリンの製造

【化219】

参考例１０－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（３－ブロモキノリン－２－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（３５０ｍｇ）の２－プロパノール（７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（７３８ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０８ｍｇ）を室温で順次加え、９０℃で３時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応終了後、析出物を濾過で取り除き、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２７ｍｇ）を黄色油状物として得た。

【0420】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例１０－（ａ）と同様にして製造した（Ｒ）－１－（（（３－ブロモキノリン－２－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（５５４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（１．１８ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（３６ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（９５ｍｇ）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0421】

参考例１０－（ｃ）
メチル ３－（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化220】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（４０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０１５ｍＬ）を室温で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮することにより、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0422】

参考例１１－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（７－フルオロキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化221】

７－フルオロキノリン－６－カルバルデヒド（０．５００ｇ）および（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．３８３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で０．５時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２８ｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（０．７２３ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0423】

参考例１１－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化222】

参考例１１－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（７－フルオロキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（０．７２３ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３８５ｇ）を室温で加え、９０℃で１時間撹拌した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５９ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．５２１ｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0424】

参考例１１－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン ２塩酸塩の製造

【化223】

参考例１１－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（０．５２１ｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１．５９ｍＬ）を室温で加え、室温で５時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１．５９ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１．５９ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を濾過し、１，４－ジオキサンで洗浄し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（０．３４０ｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0425】

参考例１２－（ａ）
６－ブロモ－７－（ブロモメチル）キノリンの製造

【化224】

６－ブロモ－７－メチルキノリン（５００ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ－ブロモスクシンイミド（６０１ｍｇ）および２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（７４ｍｇ）を室温で順次加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に水を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２６５ｍｇ）を白色固体として得た。

【0426】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
６－ブロモ－７－メチルキノリン（１．４０ｇ）のクロロベンゼン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ－ブロモスクシンイミド（０．８９５ｇ）および２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）（０．０７９ｇ）を室温で順次加え、６０℃で４時間撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで放冷し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８９６ｇ）および２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）（０．０７８ｇ）を撹拌下に室温で順次加え、６０℃で３時間撹拌した。その後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液にヘプタン（６０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、メタノール／水＝１／９の混合溶媒を加えた後、超音波処理を行った。固体を濾取し、水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（０．８９０ｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0427】

参考例１２－（ｂ）
（Ｒ）－１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化225】

参考例１２－（ａ）で製造した６－ブロモ－７－（ブロモメチル）キノリン（２６５ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１６６ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０１ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１８５ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0428】

参考例１２－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリンの製造

【化226】

参考例１２－（ｂ）で製造した（Ｒ）－１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（１８５ｍｇ）の２－プロパノール（８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（３９０ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ）を室温で順次加え、９０℃で８時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２００ｍｇ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。反応終了後、析出物を濾過により取り除き、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0429】

参考例１３－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（２－クロロ－８－メチルキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化227】

２－クロロ－８－メチルキノリン－３－カルバルデヒド（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１１ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１２ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0430】

参考例１３－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリンの製造

【化228】

参考例１３－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（２－クロロ－８－メチルキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（１４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら１Ｍカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．６０３ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１０６ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0431】

参考例１４－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（２－クロロ－６－メチルキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化229】

２－クロロ－６－メチルキノリン－３－カルバルデヒド（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１１０ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１２ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１５７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0432】

参考例１４－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－８－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｂ］キノリンの製造

【化230】

参考例１４－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（２－クロロ－６－メチルキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（１５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら１Ｍカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．６７６ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１２１ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0433】

参考例１５－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）カルバマートの製造

【化231】

４－メチル－３－ニトロフェノール（２．０６ｇ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．８４ｍＬ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、撹拌しながらパラジウム炭素（５５％湿潤品）（２．７８ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下にした後、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２．５６ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0434】

参考例１５－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （４－ホルミル－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）カルバマートの製造

【化232】

参考例１５－（ａ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）カルバマート（１．１５ｇ）、トリエチルアミン（２．３１ｍＬ）、および塩化マグネシウム（１．０７ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらパラホルムアルデヒド（０．８６１ｇ）を室温で加え、還流下で７．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に水を加えてｐＨ７に調整し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３９０ｍｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0435】

参考例１５－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（５－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）－２－メチルフェニル）カルバマートの製造

【化233】

参考例１５－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （４－ホルミル－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）カルバマート（３９０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（１６６ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に２Ｍ塩酸を発泡が収まるまで加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ５．５付近に調整した。その後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（５５２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0436】

参考例１５－（ｄ）
ベンジル （Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチルベンジル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化234】

参考例１５－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（５－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）－２－メチルフェニル）カルバマート（５５２ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４１０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらクロロギ酸ベンジル（０．２３５ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０５ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１１８ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水と２Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５７９ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ－Ｈ］^－

【0437】

参考例１５－（ｅ）
ベンジル （Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－エチル－７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化235】

参考例１５－（ｄ）で製造したベンジル （Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシ－５－メチルベンジル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（５７８ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（３４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．６８３ｍＬ）を０℃で加え、室温で２．５時間撹拌した。さらに、１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．３４０ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５４５ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0438】

参考例１５－（ｆ）
ベンジル （Ｒ）－８－アミノ－２－エチル－７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化236】

参考例１５－（ｅ）で製造したベンジル （Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－エチル－７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（５４５ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２．６９ｍＬ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２．６９ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９付近に調整し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（３９４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0439】

参考例１５－（ｇ）
ベンジル （Ｒ）－８－アセトアミド－２－エチル－７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化237】

参考例１５－（ｆ）で製造したベンジル （Ｒ）－８－アミノ－２－エチル－７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（３９３ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら無水酢酸（０．１３９ｍＬ）を室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をヘキサンに加え、その混合液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体を濾過洗浄し、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（３１７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0440】

参考例１５－（ｈ）
ベンジル （Ｒ）－１－アセチル－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラートの製造

【化238】

参考例１５－（ｇ）で製造したベンジル （Ｒ）－８－アセトアミド－２－エチル－７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（１００ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらテトラブチルアンモニウム ブロミド（５ｍｇ）、酢酸カリウム（５１ｍｇ）、無水酢酸（０．０７４ｍＬ）、および亜硝酸ｎ－アミル（０．０６９ｍＬ）を室温で順次加え、８０℃で９時間撹拌し、室温で１４時間撹拌し、８０℃で８．５時間撹拌した。次いで、亜硝酸ｎ－アミル（０．０３５ｍＬ）を撹拌下に８０℃で加え、８０℃で２時間撹拌し、室温で１４．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0441】

参考例１５－（ｉ）
ベンジル （Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラートの製造

【化239】

参考例１５－（ｈ）で製造したベンジル （Ｒ）－１－アセチル－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラート（４７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液に、撹拌しながら８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４９ｍＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（４２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0442】

参考例１５－（ｊ）
（Ｒ）－８－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾールの製造

【化240】

参考例１５－（ｉ）で製造したベンジル （Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラート（４２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１０％パラジウム炭素［ＰＥ ｔｙｐｅ（商品名），Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製，５０％含水］（２５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下にした後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0443】

参考例１６－（ａ）
メチル （Ｒ）－２－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－１－ナフトアートの製造

【化241】

（１）（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（３００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７８１ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）カルバマートを含む粗生成物（６３７ｍｇ）を得た。
（２）（１）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）カルバマートを含む粗生成物（６３７ｍｇ）を窒素置換し、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。アルゴン気流下撹拌しながらメチル ２－ヒドロキシ－１－ナフトアート（８１５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ）、および１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（２．６５ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１．１７ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0444】

参考例１６－（ｂ）
メチル （Ｒ）－２－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－１－ナフトアート 塩酸塩の製造

【化242】

参考例１６－（ａ）で製造したメチル （Ｒ）－２－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－１－ナフトアート（１．１７ｇ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（３．１３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、乾燥することにより、標記化合物（０．９７ｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0445】

参考例１６－（ｃ）
（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１（２Ｈ）－オンの製造

【化243】

参考例１６－（ｂ）で製造したメチル （Ｒ）－２－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－１－ナフトアート 塩酸塩（９７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（０．４１ｇ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６８３ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0446】

参考例１６－（ｄ）
（Ｒ）－４－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化244】

参考例１６－（ｃ）で製造した（Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロナフト［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－１（２Ｈ）－オン（６８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらテトラヒドロフラン ボラン（９．４４ｍＬ）を室温で滴下し、室温で６時間撹拌し、６０℃で４時間撹拌した。反応終了後、エタノール（１ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、シクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解させた。４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えてしばらく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２１４ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0447】

参考例１７－（ａ）
７－ヒドロキシキノリン－８－カルバルデヒドの製造

【化245】

キノリン－７－オール（１．０ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．６１ｍＬ）を室温で滴下し、９０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、水を加え、その混合液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４１７ｍｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0448】

参考例１７－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（７－ヒドロキシキノリン－８－イル）メチル）カルバマートの製造

【化246】

参考例１７－（ａ）で製造した７－ヒドロキシキノリン－８－カルバルデヒド（２００ｍｇ）および（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１３１ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（５．００ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４４ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３１ｍＬ）を追加し、室温で１時間撹拌した。さらに、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を追加し、室温で２時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0449】

参考例１７－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化247】

参考例１７－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（７－ヒドロキシキノリン－８－イル）メチル）カルバマート（１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（１４２ｍｇ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．２０３ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１１７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0450】

参考例１７－（ｄ）
（Ｒ）－８－エチル－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン ２塩酸塩の製造

【化248】

参考例１７－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－８－エチル－８，９－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｈ］キノリン－１０（１１Ｈ）－カルボキシラート（１１７ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．３５６ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、ヘキサン（２ｍＬ）を加えて室温で１５時間撹拌した。固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥することにより、標記化合物（８８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0451】

参考例１８－（ａ）
６－ブロモキノリン－５－カルバルデヒドの製造

【化249】

６－ブロモキノリン－５－カルボニトリル（０．５０１ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（４．３ｍＬ）を－１０℃で滴下し、－１０℃で１時間撹拌した。次いで、５％硫酸を撹拌下に－１０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．１１１ｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0452】

参考例１８－（ｂ）
（Ｒ）－１－（（（６－ブロモキノリン－５－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化250】

参考例１８－（ａ）で製造した６－ブロモキノリン－５－カルバルデヒド（０．１１１ｇ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．０５０ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１９９ｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で２０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（０．１０５ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0453】

参考例１８－（ｃ）
（Ｒ）－４－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］キノリンの製造

【化251】

参考例１８－（ｂ）で製造した（Ｒ）－１－（（（６－ブロモキノリン－５－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（０．１０４ｇ）の２－プロパノール（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（０．２２２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３５ｇ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌し、室温で終夜撹拌し、９０℃で４．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（０．０２３ｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0454】

参考例１９－（ａ）
３－ヒドロキシキノリン－４－カルバルデヒドの製造

【化252】

キノリン－３－オール（５００ｍｇ）のクロロホルム（７ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．３１ｍＬ）を室温で滴下し、９０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、水を加え、その混合液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（７０ｍｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0455】

参考例１９－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（３－ヒドロキシキノリン－４－イル）メチル）カルバマートの製造

【化253】

参考例１９－（ａ）で製造した３－ヒドロキシキノリン－４－カルバルデヒド（７０ｍｇ）および（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．０４６ｍＬ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（４ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０５ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（７９ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0456】

参考例１９－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化254】

参考例１９－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（３－ヒドロキシキノリン－４－イル）メチル）カルバマート（７９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（５９ｍｇ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０８４ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６３ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0457】

参考例１９－（ｄ）
（Ｒ）－４－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン ２塩酸塩の製造

【化255】

参考例１９－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－エチル－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｃ］キノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（６３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．１９２ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、ヘキサン（２ｍＬ）を加えて室温で１５時間撹拌した。固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥することにより、標記化合物（５６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0458】

参考例２０－（ａ）
６－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒドの製造

【化256】

１Ｈ－インダゾール－６－オール（１．０１ｇ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン（１．４６ｇ）を室温で加え、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３６８ｍｇ）を乳白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６１［Ｍ－Ｈ］^－

【0459】

参考例２０－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（６－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化257】

参考例２０－（ａ）で製造した６－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒド（０．２００ｇ）および（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１６６ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下撹拌しながら、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５０ｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、撹拌しながら８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５４ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．８６ｍＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．８６ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１３．５時間撹拌した。次いで、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５４ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．１４４ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0460】

参考例２０－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－カルボキシラートの製造

【化258】

参考例２０－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（６－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（５０ｍｇ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０５５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（３８ｍｇ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。次いで、（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（３９ｍｇ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０５５ｍＬ）を撹拌下に０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0461】

参考例２０－（ｄ）
（Ｒ）－７－エチル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール ２塩酸塩の製造

【化259】

参考例２０－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－カルボキシラート（３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．０８７ｍＬ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．０８７ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２６１ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１５．５時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0462】

参考例２１－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－カルボキシラートの製造

【化260】

参考例２０－（ｃ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－カルボキシラート（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（１３ｍｇ）を０℃で加え、０℃で４５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０２２ｍＬ）を撹拌下に０℃で加え、室温で３．２５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0463】

参考例２１－（ｂ）
（Ｒ）－７－エチル－１－メチル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール ２塩酸塩の製造

【化261】

参考例２１－（ａ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－エチル－１－メチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－カルボキシラート（４８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．３６ｍＬ）を室温で加え、室温で４時間撹拌し、その後室温で２日間静置した。４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．３６ｍＬ）を室温で加え、２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0464】

参考例２２－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－カルボキシラートの製造

【化262】

参考例２０－（ｃ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－エチル－１，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－カルボキシラート（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（１３ｍｇ）を０℃で加え、０℃で４５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０２２ｍＬ）を撹拌下に０℃で加え、室温で３．２５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0465】

参考例２２－（ｂ）
（Ｒ）－７－エチル－２－メチル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール ２塩酸塩の製造

【化263】

参考例２２－（ａ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－エチル－２－メチル－２，７，８，１０－テトラヒドロ－９Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］インダゾール－９－カルボキシラート（３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２２６ｍＬ）を室温で加え、室温で４時間撹拌し、その後室温で２日間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（３２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0466】

参考例２３－（ａ）
６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒドの製造

【化264】

（１）メチル ６－クロロ－３－フルオロピコリナート（０．５０ｇ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（５．３ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で５分間撹拌し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノールを含む粗生成物を得た。
（２）（１）で製造した（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノールを含む粗生成物のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらデス－マーチンペルヨージナン（１．３４ｇ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．２６２ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：１６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0467】

参考例２３－（ｂ）
（Ｒ）－１－（（（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化265】

参考例２３－（ａ）で製造した６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（０．２６０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１７４ｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６９１ｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１４．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（０．３３６ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0468】

参考例２３－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化266】

参考例２３－（ｂ）で製造した（Ｒ）－１－（（（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（０．３３５ｇ）のジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１９８ｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０３ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．３２５ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0469】

参考例２３－（ｄ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－（アゼチジン－１－イル）－２－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化267】

参考例２３－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（０．２００ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらキサントホス（０．０７５ｇ）、アゼチジン（０．１２９ｍＬ）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１８５ｇ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５９ｇ）を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ^ＴＭ２．０）を用いて１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．１８８ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0470】

参考例２３－（ｅ）
（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロプロピル）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－アミン ２塩酸塩の製造

【化268】

参考例２３－（ｄ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－（アゼチジン－１－イル）－２－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（０．１８７ｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．６７５ｍＬ）を室温で加え、室温で２２時間撹拌した。４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．６７５ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、標記化合物（０．１７２ｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0471】

参考例２３－（ｆ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化269】

参考例１－（ｈ）と同様にして製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水酸化カリウム水溶液（２．６２ｍＬ）を室温で滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、反応液に１Ｍ塩酸を添加し、ｐＨ５．５に調整した。その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル）することにより、標記化合物（８０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0472】

参考例２３－（ｇ）
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化270】

参考例２３－（ｆ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（４０９ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらデス－マーチンペルヨージナン（５６７ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２９５ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0473】

参考例２３－（ｈ）
３－（３－（（（Ｒ）－７－（（３－クロロプロピル）アミノ）－２－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－メチルフェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の製造

【化271】

参考例２３－（ｇ）と同様にして製造した３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（５０ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例２３－（ｅ）で製造した（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロプロピル）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－アミン ２塩酸塩（４５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ）、および酢酸（０．００９ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで３回精製（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５１ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0474】

参考例２４－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（１－ヒドロキシナフタレン－２－イル）メチル）カルバマートの製造

【化272】

（１）１－ヒドロキシ－２－ナフトアルデヒド（１５１ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（９１ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に２Ｍ塩酸を発泡が収まるまで加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ５．５付近に調整した。その後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、（Ｓ）－２－（（（２－ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）ナフタレン－１－オール（１４９ｍｇ）を茶色油状物として得た。
（２）（１）で製造した（Ｓ）－２－（（（２－ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）ナフタレン－１－オール（１４９ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２５ｍＬ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。次いで、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５０ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（９６ｍｇ）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ－Ｈ］^－

【0475】

参考例２４－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化273】

参考例２４－（ａ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（１－ヒドロキシナフタレン－２－イル）メチル）カルバマート（９６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．１６８ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0476】

参考例２４－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化274】

参考例２４－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（４７ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．３５９ｍＬ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．７２ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．７２ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９付近に調整し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（２７ｍｇ）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0477】

参考例２５－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（４－フルオロイソキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化275】

Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２０１３， ４９， ８５３７．に記載の方法で合成した４－フルオロイソキノリン－３－カルバルデヒド（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１６２ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０５ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（３１１ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0478】

参考例２５－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化276】

参考例２５－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（４－フルオロイソキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（３１１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１６９ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌し、９０℃で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３２３ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0479】

参考例２５－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン ２塩酸塩の製造

【化277】

参考例２５－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（３２３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．９８４ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、ヘキサン（４ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥することにより、標記化合物（２９６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0480】

参考例２６－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（４－クロロキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化278】

４－クロロキノリン－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１７８ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６４ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３２４ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0481】

参考例２６－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化279】

参考例２６－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（４－クロロキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（３２４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１６５ｍｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌し、９０℃で１時間撹拌した。その後、室温まで放冷した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４３ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0482】

参考例２６－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン ２塩酸塩の製造

【化280】

参考例２６－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（４３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．１３１ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮することにより、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0483】

参考例２６－（ｄ）
（４－クロロキノリン－３－イル）メタノールの製造

【化281】

エチル ４－クロロキノリン－３－カルボキシラート（２．０ｇ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）懸濁液にアルゴン気流下撹拌しながら７０％水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（２．４７ｍＬ）を－１０℃で滴下し、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５８７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0484】

参考例２６－（ｅ）
（４－ヨードキノリン－３－イル）メタノールの製造

【化282】

参考例２６－（ｄ）で製造した（４－クロロキノリン－３－イル）メタノール（０．５８６ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．３７ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮し、アセトニトリルを加え、ヨウ化ナトリウム（１．８２ｇ）を撹拌下に室温で加え、還流下で１４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．６４８ｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0485】

参考例２６－（ｆ）
４－ヨードキノリン－３－カルバルデヒドの製造

【化283】

参考例２６－（ｅ）で製造した（４－ヨードキノリン－３－イル）メタノール（６４７ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながらデス－マーチン ペルヨージナン（１．１６ｇ）を０℃で加え、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル＝８：２の混合溶媒を加え、超音波処理した。析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（７６３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0486】

参考例２６－（ｇ）
（Ｒ）－１－（（（４－ヨードキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化284】

参考例２６－（ｆ）で製造した４－ヨードキノリン－３－カルバルデヒド（６４２ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．２４ｍＬ）を室温で加え、５０℃で１時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水および２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２．５に調整し、３０分間撹拌した。その混合液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、水層に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物（５８５ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0487】

参考例２６－（ｈ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］キノリンの製造

【化285】

参考例２６－（ｇ）で製造した（Ｒ）－１－（（（４－ヨードキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（５８３ｍｇ）の２－プロパノール（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（１．０７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５６ｍｇ）を室温で順次加え、還流下で４時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（７８ｍｇ）および炭酸セシウム（１３４ｍｇ）を追加し、還流下で３時間撹拌した。さらに、ヨウ化銅（Ｉ）（７８ｍｇ）および炭酸セシウム（１３４ｍｇ）を追加し、還流下で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0488】

参考例２７－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（８－ヒドロキシキノリン－７－イル）メチル）カルバマートの製造

【化286】

８－ヒドロキシキノリン－７－カルバルデヒド（４００ｍｇ）および（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．２４ｍＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を、アルゴン気流下室温で３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３４ｍｇ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（４ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８９ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６ｍＬ）を追加し、室温で１時間撹拌した。さらに８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を追加し、室温で２時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加えてｐＨ６．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４７４ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0489】

参考例２７－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化287】

参考例２７－（ａ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（８－ヒドロキシキノリン－７－イル）メチル）カルバマート（４７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（３５０ｍｇ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．５０２ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３３６ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0490】

参考例２７－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン ２塩酸塩の製造

【化288】

参考例２７－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（３３３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１．０１ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌し、５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）を加えて減圧濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、標記化合物（２００ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0491】

参考例２８－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（５－フルオロキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化289】

（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１５３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら５－フルオロキノリン－６－カルバルデヒド（０．２５１ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６０８ｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１７．２５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（０．２６３ｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0492】

参考例２８－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］キノリンの製造

【化290】

参考例２８－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（５－フルオロキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（０．２６３ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１４２ｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル、溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（０．４０７ｇ）を薄茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0493】

参考例４９－（ａ）
４－フルオロ－１－ヒドロキシ－２－ナフトアルデヒドの製造

【化291】

４－フルオロナフタレン－１－オール（８００ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン（９６８ｍｇ）を室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２８７ｍｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ－Ｈ］^－

【0494】

参考例４９－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（４－フルオロ－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化292】

参考例４９－（ａ）で製造した４－フルオロ－１－ヒドロキシ－２－ナフトアルデヒド（２８７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１７１ｍＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４８０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（５ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．８９ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７００ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。その後１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２９９ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0495】

参考例４９－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化293】

参考例４９－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（４－フルオロ－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（２９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（２１２ｍｇ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．３０４ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２３１ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0496】

参考例４９－（ｄ）
（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造

【化294】

参考例４９－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（２３１ｍｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（０．６６９ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１５時間撹拌した。その後、９０℃に昇温して６時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、ヘキサン（４ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥することにより、標記化合物（１６６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0497】

参考例５０－（ａ）
ベンジル （Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラートの製造

【化295】

参考例１５－（ｉ）と同様にして製造したベンジル （Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラート（１８６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（２５ｍｇ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．０３３ｍＬ）を撹拌下に０℃で加え、室温で５４時間静置した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（８２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0498】

参考例５０－（ｂ）
（Ｒ）－８－エチル－１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾールの製造

【化296】

参考例５０－（ａ）で製造したベンジル （Ｒ）－８－エチル－１－メチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラート（８７ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１０％パラジウム／炭素［ＰＥ ｔｙｐｅ（商品名），Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ 社製，５０％含水］（５２ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下にした後、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（６２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0499】

参考例５１－（ａ）
ベンジル （Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラートの製造

【化297】

参考例１５－（ｉ）と同様にして製造したベンジル （Ｒ）－８－エチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラート（１８６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（２５ｍｇ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．０３３ｍＬ）を撹拌下に０℃で加え、室温で５４時間静置した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0500】

参考例５１－（ｂ）
（Ｒ）－８－エチル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾールの製造

【化298】

参考例５１－（ａ）で製造したベンジル （Ｒ）－８－エチル－２－メチル－２，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｆ］インダゾール－６－カルボキシラート（４２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら１０％パラジウム／炭素［ＰＥ ｔｙｐｅ（商品名），Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ 社製，５０％含水］（２５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下にした後、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（２１ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0501】

参考例５２－（ａ）
６－ブロモ－７－メトキシイソキノリンの製造

【化299】

４－ブロモ－３－メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（１．２０ｍＬ）を室温で滴下し、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐを用いて加熱還流下で２時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に、アルゴン気流下撹拌しながらポリリン酸（１０．８ｍＬ）を室温で滴下し、８５℃で４時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、氷冷水に注加した。４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（９６０ｍｇ）を茶色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0502】

参考例５２－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（７－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）メチル）カルバマートの製造

【化300】

参考例５２－（ａ）で製造した６－ブロモ－７－メトキシイソキノリン（９６０ｍｇ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６５ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（０．６２４ｍＬ）を撹拌下に－７８℃で滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。室温まで徐々に昇温し、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）し、７－メトキシイソキノリン－６－カルバルデヒドを含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（３．８２ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。徐々に昇温し、０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を静置しておくと固体が析出した。固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥した。
得られた固体のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．１７６ｍＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（８ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．９４ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７１４ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（３４ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0503】

参考例５２－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化301】

参考例５２－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（７－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）メチル）カルバマート（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（２５ｍｇ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０３６ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２１ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0504】

参考例５２－（ｄ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン ２塩酸塩の製造

【化302】

参考例５２－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（２１ｍｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（０．０６４ｍＬ）を室温で滴下し、６０℃で４時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（１９ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0505】

参考例５３－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（６－ヒドロキシイソキノリン－７－イル）メチル）カルバマートの製造

【化303】

７－ブロモ－６－メトキシイソキノリン（０．６００ｇ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６６ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（０．３９ｍＬ）を撹拌下に－７８℃で滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。室温まで徐々に昇温し、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）し、６－メトキシイソキノリン－７－カルバルデヒドを含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン（３．２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０７ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。徐々に昇温し、０℃で２時間撹拌した。その後、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン（８ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）混合溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（８０ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．８６２ｍＬ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３７１ｍＬ）を０℃で順次加え、室温で２時間撹拌した。その後、室温で週末静置した。さらに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６８５ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．８６２ｍＬ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（７３ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0506】

参考例５３－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化304】

参考例５３－（ａ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（６－ヒドロキシイソキノリン－７－イル）メチル）カルバマート（７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０５７ｍＬ）および（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（４０ｍｇ）を室温で順次加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６１ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0507】

参考例５３－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン ２塩酸塩の製造

【化305】

参考例５３－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．４５７ｍＬ）を室温で加え、室温で２０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（５９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0508】

参考例５４－（ａ）
２－フルオロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒドの製造

【化306】

２－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ）のトリエチルアミン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロリド（３４６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９４ｍｇ）、およびエチニルトリメチルシラン（１．６４ｍＬ）を室温で順次加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１．９７ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0509】

参考例５４－（ｂ）および参考例５４－（ｃ）
メチル （Ｅ）－３－（２－フルオロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アクリラートおよびメチル （Ｅ）－３－（２－エチニル－６－フルオロフェニル）アクリラートの製造

【化307】

【化308】

メチル ジエチルホスホノアセタート（８．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（１．１７ｇ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、参考例５４－（ａ）で製造した２－フルオロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（１．９７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を撹拌下に０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル （Ｅ）－３－（２－フルオロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アクリラート（１．１８ｇ）を無色油状物として得た。また、メチル （Ｅ）－３－（２－エチニル－６－フルオロフェニル）アクリラート（７９５ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0510】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例５４－（ｂ）で製造したメチル （Ｅ）－３－（２－フルオロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アクリラート（１．１８ｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸カリウム（１１８ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、メチル （Ｅ）－３－（２－エチニル－６－フルオロフェニル）アクリラート（８００ｍｇ）を無色油状物として得た。
参考例５４－（ｂ）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例５４－（ｃ）
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0511】

参考例５４－（ｄ）
メチル ８－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフトアートの製造

【化309】

参考例５４－（ｃ）で製造したメチル （Ｅ）－３－（２－エチニル－６－フルオロフェニル）アクリラート（１．５９ｇ）のクロロベンゼン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） トリフルオロメタンスルホナート（０．２１９ｇ）、トリ－ｐ－トリルホスフィン（０．５６９ｇ）、およびピリジン Ｎ－オキシド（１．４８ｇ）を室温で順次加え、１００℃で７時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１７２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0512】

参考例５４－（ｅ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化310】

（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（２００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５４７ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４２０ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0513】

参考例５４－（ｆ）
メチル （Ｒ）－３－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－８－フルオロ－２－ナフトアートの製造

【化311】

参考例５４－（ｅ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（１７７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例５４－（ｄ）で製造したメチル ８－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ナフトアート（１７２ｍｇ）、（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（２０２ｍｇ）、およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．２８９ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２３２ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0514】

参考例５４－（ｇ）
メチル （Ｒ）－３－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－８－フルオロ－２－ナフトアート 塩酸塩の製造

【化312】

参考例５４－（ｆ）で製造したメチル （Ｒ）－３－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－８－フルオロ－２－ナフトアート（２３２ｍｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（０．５９３ｍＬ）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、６０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（１９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0515】

参考例５４－（ｈ）
（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－３，４－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンの製造

【化313】

参考例５４－（ｇ）で製造したメチル （Ｒ）－３－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－８－フルオロ－２－ナフトアート 塩酸塩（１９０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（１０１ｍｇ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１２１ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0516】

参考例５４－（ｉ）
（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化314】

参考例５４－（ｈ）で製造した（Ｒ）－２－エチル－７－フルオロ－３，４－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（１２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら０．９Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．５６ｍＬ）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、６０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応終了後、エタノール（０．１６３ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、シクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）を加えた。４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。その後、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えてしばらく撹拌した。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（９７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0517】

参考例５５－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（５－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）メチル）カルバマートの製造

【化315】

５－ヒドロキシイソキノリン（１．００ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン（３．５５ｍＬ）、塩化マグネシウム（１．６４ｇ）、およびパラホルムアルデヒド（１．２６ｇ）を室温で順次加え、９０℃で９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、不溶物を濾別して除去し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン（１５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）混合溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．７３５ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．９１ｇ）を加え、室温で１３．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７．２ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１２．６ｍＬ）を０℃で順次加え、室温で３２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．４２２ｇ）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0518】

参考例５５－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化316】

参考例５５－（ａ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（５－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）メチル）カルバマート（０．４２２ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．３３４ｍＬ）および（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（０．２３１ｇ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．３５５ｇ）を無色油状物として得た。

【0519】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例５５－（ａ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（５－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）メチル）カルバマート（３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（３１ｍｇ）および１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．０６０ｍＬ）を０℃で順次加え、室温で９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0520】

参考例５５－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン ２塩酸塩の製造

【化317】

参考例５５－（ｂ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（０．３６ｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２．７ｍＬ）を室温で加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することで、標記化合物（０．３０ｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0521】

参考例５６－（ａ）
エチル （Ｅ）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリラートの製造

【化318】

５－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．００ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらエチル アクリラート（２．４１ｍＬ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２６９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．１ｍＬ）、およびパラジウム（ＩＩ） アセタート（９９ｍｇ）を室温で順次加え、マイクロウェーブ反応装置（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社製、マイクロ波合成Ｍｏｎｏｗａｖｅ３００）を用いて１２０℃で３時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液を水に注加し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（９０３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0522】

参考例５６－（ｂ）
エチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノアートの製造

【化319】

参考例５６－（ａ）で製造したエチル （Ｅ）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）アクリラート（９００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）／水（６．５ｍＬ）の混合溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）ボロン酸（９１４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ）、およびジ－μ－クロロビス［（η－シクロオクタ－１，５－ジエン）ロジウム（Ｉ）］（３６ｍｇ）を室温で順次加え、９５℃で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（９１９ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0523】

参考例５６－（ｃ）
エチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－ホルミル－４－メチルフェニル）プロパノアートの製造

【化320】

参考例５６－（ｂ）で製造したエチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）プロパノアート（９１８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらデス－マーチン ペルヨージナン（１．２７ｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（８６２ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0524】

参考例５７－（ａ）
（Ｓ）－１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化321】

（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．６００ｍＬ）のアセトニトリル（１９ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ）および参考例１２－（ａ）と同様にして製造した６－ブロモ－７－（ブロモメチル）キノリン（１．２８ｇ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（６０５ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0525】

参考例５７－（ｂ）
（Ｓ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリンの製造

【化322】

参考例５７－（ｂ）で製造した（Ｓ）－１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（６０４ｍｇ）の２－プロパノール（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（１．２７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１８６ｍｇ）を室温で順次加え、９０℃で８時間撹拌した。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（１８６ｍｇ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２４２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0526】

参考例５９－（ａ）
４－ブロモ－Ｎ－エチル－３－メチル－２－ニトロアニリンの製造

【化323】

シールドチューブに入れた１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（１．０ｇ）およびエチルアミン 塩酸塩（１．７４ｇ）のエタノール（２６．９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４９ｍＬ）および炭酸カリウム（１．４８ｇ）を室温で順次加え、蓋をした後、９０℃で７時間撹拌した。その後、室温で１５．５時間撹拌した。さらに、９０℃で６．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物を含む残渣（１．０５ｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0527】

参考例５９－（ｂ）
４－ブロモ－Ｎ１－エチル－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミンの製造

【化324】

参考例５９－（ａ）で製造した４－ブロモ－Ｎ－エチル－３－メチル－２－ニトロアニリン（１．０５ｇ）のエタノール（１１．２５ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合溶液に、鉄粉（１．５８ｇ）および塩化アンモニウム（０．８７ｇ）を室温で順次加え、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、反応溶液を濾過した。濾液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６０４ｍｇ）を褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0528】

参考例５９－（ｃ）
５－ブロモ－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造

【化325】

参考例５９－（ｂ）と同様にして製造した４－ブロモ－Ｎ１－エチル－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３．２１ｇ）の水（５６．３ｍＬ）懸濁液に、濃硫酸（３ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム（１．４５ｇ）を０℃で加え、０℃で強く撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾取した固体をクロロホルムに溶解させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２．６２ｇ）を赤褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0529】

参考例５９－（ｄ）
（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メタノールの製造

【化326】

参考例５９－（ｃ）で製造した５－ブロモ－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２．６２ｇ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら１．０Ｍ ｉ－プロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１０．９ｍＬ）を－４０℃で滴下した。次いで、１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１３．６ｍＬ）を撹拌下に－４０℃で滴下し、－４０℃で１時間撹拌した。さらに参考例１－（ｊ）と同様にして製造した８Ｍ ３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ）を撹拌下に－４０℃で滴下し、－４０℃で１時間撹拌した。さらに参考例１－（ｊ）と同様にして製造した８Ｍ ３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ）を撹拌下に－４０℃で滴下し、－４０℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２．６７ｇ）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0530】

参考例５９－（ｅ）
メチル ３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化327】

参考例５９－（ｄ）と同様にして製造した（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メタノール（２．９３ｇ）のアセトニトリル（２９ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリクロロアセトニトリル（１．９６ｍＬ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．２１ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（３．４４ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホンイミド（０．５７ｇ）を撹拌下に室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．３７９ｇ）を褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0531】

参考例５９－（ｆ）
メチル ３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化328】

参考例５９－（ｅ）で製造したメチル ３－（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．３７９ｇ）のアセトニトリル（３．４ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）混合溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（０．１６ｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（０．１６ｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。さらに、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（０．１６ｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１４６ｍｇ）を褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0532】

参考例６０－（ａ）
１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールの製造

【化329】

１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（０．４７ｍＬ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ）および参考例１２－（ａ）と同様にして製造した６－ブロモ－７－（ブロモメチル）キノリン（５００ｍｇ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２６６ｍｇ）を茶褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0533】

参考例６０－（ｂ）
２，２－ジメチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリンの製造

【化330】

参考例６０－（ａ）で製造した１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（２６５ｍｇ）の２－プロパノール（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（５５８ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ）を室温で順次加え、９０℃で８時間撹拌した。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（４９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0534】

参考例６１－（ａ）
２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オールの製造

【化331】

ベンゼン－１，２，４－トリオール（１．０ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピリジニウム ｐ－トルエンスルホナート（０．１０ｇ）を室温で加え、１３０℃でしばらく撹拌した。次いで、２，２－ジメトキシプロパン（１．６５ｍＬ）を分割添加し、１２０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（０．２０ｇ）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0535】

参考例６１－（ｂ）
６－ヒドロキシ－２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒドの製造

【化332】

参考例６１－（ａ）で製造した２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（２００ｍｇ）のジエチルエーテル（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらオルトギ酸 トリエチル エステル（１．４ｍＬ）を室温で滴下し、室温で５分間撹拌した。次いで、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１６０ｍｇ）を撹拌下に０℃で分割添加し、０℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（９３ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0536】

参考例６１－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（６－ヒドロキシ－２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化333】

参考例６１－（ｂ）で製造した６－ヒドロキシ－２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒド（９３ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．０５４ｍＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（４ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５９９ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．１００ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。その後１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（７６ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0537】

参考例６１－（ｄ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化334】

参考例６１－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（６－ヒドロキシ－２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（７６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（５３ｍｇ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０７７ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0538】

参考例６１－（ｅ）
（Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化335】

参考例６１－（ｄ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－６－エチル－２，２－ジメチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－カルボキシラート（３２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２，６－ルチジン（０．０１６ｍＬ）を室温で滴下し、室温で５分間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル エステル（０．０２０ｍＬ）を撹拌下に０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル エステル（０．０２０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0539】

参考例６２－（ａ）
８－ヒドロキシイソキノリン－７－カルバルデヒドの製造

【化336】

イソキノリン－８－オール（２．９７ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン気流下撹拌しながら８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．８ｍＬ）を９０℃で滴下し、９０℃で８時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に塩酸を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0540】

参考例６２－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（８－ヒドロキシイソキノリン－７－イル）メチル）カルバマートの製造

【化337】

参考例６２－（ａ）で製造した８－ヒドロキシイソキノリン－７－カルバルデヒド（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）混合溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（１３ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１２ｍＬ）を室温で加え、室温で１４時間撹拌した。次いで、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８９ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１０時間撹拌した。その後、室温で終夜静置した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0541】

参考例６２－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化338】

参考例６２－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（８－ヒドロキシイソキノリン－７－イル）メチル）カルバマート（３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフェニルホスフィン（２８ｍｇ）および１．９Ｍジイソプロピル アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（０．０５５ｍＬ）を室温で順次加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２９ｍｇ）を微黄色油状物として得た。

【0542】

別法として、標記化合物を以下の方法でも製造した。
参考例６２－（ｂ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）（（８－ヒドロキシイソキノリン－７－イル）メチル）カルバマート（３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０２９ｍＬ）および（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（３０ｍｇ）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0543】

参考例６２－（ｄ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン ２塩酸塩の製造

【化339】

参考例６２－（ｃ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｈ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（３５ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２６６ｍＬ）を室温で加え、室温で２０時間撹拌した。その後、５０℃に昇温し、５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮することにより、標記化合物（３６ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0544】

参考例６３－（ａ）
２－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オールの製造

【化340】

２－アミノエタノール（２０４ｍｇ）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５６８ｍＬ）および参考例１２－（ａ）と同様にして製造した６－ブロモ－７－（ブロモメチル）キノリン（５００ｍｇ）を室温で順次加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２５０ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0545】

参考例６３－（ｂ）
２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリンの製造

【化341】

参考例６３－（ｂ）で製造した２－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール（２５０ｍｇ）の２－プロパノール（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（５８０ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）を室温で加え、９０℃で６時間撹拌した。その後、室温で１４．５時間撹拌した。さらに、９０℃で５．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１１０ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0546】

参考例６４－（ａ）
エチル ５－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラートの製造

【化342】

エチル ５－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート（１０１ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらジヒドロピラン（０．０４７ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．００３２ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１０９ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0547】

参考例６４－（ｂ）
エチル ５－（（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラートの製造

【化343】

参考例６４－（ａ）で製造したエチル ５－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート（１０８ｍｇ）、参考例５４－（ｅ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（７１ｍｇ）、およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０９６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（９８ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（６１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0548】

参考例６４－（ｃ）
エチル （Ｒ）－５－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート ２塩酸塩の製造

【化344】

参考例６４－（ｂ）で製造したエチル ５－（（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート（５６ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２３０ｍＬ）を室温で加え、８０℃で５時間撹拌した。さらに、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．２３０ｍＬ）を撹拌下に８０℃で加え、８０℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、濾過することにより、標記化合物（４７ｍｇ）を乳白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0549】

参考例６４－（ｄ）
（Ｒ）－６－エチル－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－９（６Ｈ）－オンの製造

【化345】

参考例６４－（ｃ）で製造したエチル （Ｒ）－５－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシラート ２塩酸塩（４７ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（４７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0550】

参考例６４－（ｅ）
（Ｒ）－６－エチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾールの製造

【化346】

参考例６４－（ｄ）で製造した（Ｒ）－６－エチル－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｆ］インダゾール－９（６Ｈ）－オン（４７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら２．５Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（０．２５０ｍＬ）を０℃で加え、室温で４５分間撹拌した。さらに、２．５Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（０．２５０ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１４時間撹拌した。さらに、２．５Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（０．２５０ｍＬ）を撹拌下に室温で加え、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、４時間撹拌した。その後、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0551】

参考例６７－（ａ）
４－クロロ－１－ヒドロキシ－２－ナフトアルデヒドの製造

【化347】

４－クロロナフタレン－１－オール（８００ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン（８７９ｍｇ）を室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４０３ｍｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0552】

参考例６７－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（４－クロロ－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマートの製造

【化348】

参考例６７－（ａ）で製造した４－クロロ－１－ヒドロキシ－２－ナフトアルデヒド（４０３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．２２１ｍＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（５ｍＬ）および８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．４４ｍＬ）を加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．８９６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0553】

参考例６７－（ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化349】

参考例６７－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（（４－クロロ－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（４２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（２８６ｍｇ）とトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．４０９ｍＬ）を室温で順次加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３４８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0554】

参考例６７－（ｄ）
（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造

【化350】

参考例６７－（ｃ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロナフト［２，１－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（３４８ｍｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（０．９６２ｍＬ）を室温で滴下し、６０℃で４時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、反応溶液を濃縮することにより、標記化合物（２１４ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0555】

参考例６８－（ａ）
２－クロロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒドの製造

【化351】

２－ブロモ－６－クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ）のトリエチルアミン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロリド（３２０ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（８７ｍｇ）とエチニルトリメチルシラン（１．５１ｍＬ）を室温で順次加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１．９４ｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0556】

参考例６８－（ｂ）
メチル （Ｅ）－３－（２－クロロ－６－エチニルフェニル）アクリラートの製造

【化352】

メチル ジエチルホスホノアセタート（７．４２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（１．０７ｇ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、参考例６８－（ａ）で製造した２－クロロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（１．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を撹拌下に０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物とメチル （Ｅ）－３－（２－クロロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アクリラートの混合物（１．３６ｇ）を無色油状物として得た。また、標記化合物（５１３ｍｇ）を白色固体として得た。
標記化合物とメチル （Ｅ）－３－（２－クロロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アクリラートの混合物（１．３６ｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸カリウム（１２８ｍｇ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（８８２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0557】

参考例６８－（ｃ）
メチル ８－クロロ－３－ヒドロキシ－２－ナフトアートの製造

【化353】

参考例６８－（ｂ）と同様にして製造したメチル （Ｅ）－３－（２－クロロ－６－エチニルフェニル）アクリラート（１．３９ｇ）のクロロベンゼン（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） トリフルオロメタンスルホナート（１７７ｍｇ）とトリ－ｐ－トリルホスフィン（４６０ｍｇ）とピリジンＮ－オキシド（１．２０ｇ）を室温で順次加え、１００℃で７時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２９９ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0558】

参考例６８－（ｄ）
メチル （Ｒ）－３－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－８－クロロ－２－ナフトアートの製造

【化354】

参考例５４－（ｅ）と同様にして製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（２－ヒドロキシブチル）カルバマート（３１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例６８－（ｃ）で製造したメチル ８－クロロ－３－ヒドロキシ－２－ナフトアート（２９９ｍｇ）と（Ｅ）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルジアゼン－１，２－ジカルボキサミド（３２６ｍｇ）とトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．４６８ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４８１ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0559】

参考例６８－（ｅ）
メチル （Ｒ）－３－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－８－クロロ－２－ナフトアート 塩酸塩の製造

【化355】

参考例６８－（ｄ）で製造したメチル （Ｒ）－３－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－８－クロロ－２－ナフトアート（４８１ｍｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（１．１８ｍＬ）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、６０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（４００ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0560】

参考例６８－（ｆ）
（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－３，４－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンの製造

【化356】

参考例６８－（ｅ）で製造したメチル （Ｒ）－３－（（１－アミノブタン－２－イル）オキシ）－８－クロロ－２－ナフトアート 塩酸塩（４００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（２０３ｍｇ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２４２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0561】

参考例６８－（ｇ）
（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化357】

参考例６８－（ｆ）で製造した（Ｒ）－７－クロロ－２－エチル－３，４－ジヒドロナフト［２，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン（２４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらボラン－テトラヒドロフラン錯体の０．９Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．９３ｍＬ）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、６０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応終了後、エタノール（０．３０７ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、シクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解させた。さらに、４Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１６０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0562】

参考例６９－（ａ）
６－ブロモ－７－（ブロモメチル）－４－クロロキノリンの製造

【化358】

６－ブロモ－４－クロロ－７－メチルキノリン（２．００ｇ）のクロロベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ－ブロモスクシンイミド（２．０９ｇ）と２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）（０．１９４ｇ）を室温で順次加え、６０℃で８．５時間撹拌し、室温で１４．５時間撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．６９５ｇ）と２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）（０．０９８ｇ）を撹拌下に室温で順次加え、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にヘプタン（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサン／酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、室温で減圧乾燥した。得られた固体にメタノール／水＝１／９の混合溶媒を加えた後、超音波処理を行った。固体を濾取し、水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（１．１０ｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0563】

参考例６９－（ｂ）
（Ｒ）－１－（（（６－ブロモ－４－クロロキノリン－７－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化359】

（２Ｒ）－１－アミノ－２－ブタノール（０．６４４ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例６９－（ａ）で製造した６－ブロモ－７－（ブロモメチル）－４－クロロキノリン（１．２０ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１．０５ｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0564】

参考例６９－（ｃ）
（Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリンの製造

【化360】

参考例６９－（ｂ）で製造した（Ｒ）－１－（（（６－ブロモ－４－クロロキノリン－７－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（１．０５ｇ）の２－プロパノール（３４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（２．２８ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（３３５ｍｇ）を室温で順次加え、９０℃で３．５時間撹拌した。室温で１４．５時間撹拌した。９０℃で５．５時間撹拌した。反応終了後、析出物を濾過により取り除き、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（４９８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0565】

参考例７０－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化361】

参考例６９－（ｃ）で製造した（Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（３０６ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１５ｍＬ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３６０ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0566】

参考例７０－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化362】

参考例７０－（ａ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら５Ｍナトリウム メトキシドのメタノール溶液（０．５５１ｍＬ）を室温で加え、７０℃で９時間撹拌した。５Ｍナトリウム メトキシドのメタノール溶液（０．５５１ｍＬ）を室温で加え、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１８２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0567】

参考例７０－（ｃ）
（Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン ２塩酸塩の製造

【化363】

参考例７０－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－１０－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（１８０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１．２６ｍＬ）を室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥することにより、標記化合物（１６７ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0568】

参考例７１－（ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化364】

参考例７０－（ａ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－１０－クロロ－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（１０１ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１３ｇ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０１２ｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。次いで、メチルボロン酸（０．０５１ｇ）、および炭酸セシウム（０．２７０ｇ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（９１ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0569】

参考例７１－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン ２塩酸塩の製造

【化365】

参考例７１－（ａ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－エチル－１０－メチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（８９ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（０．６５７ｍＬ）を室温で加え、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥することにより、標記化合物（９８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0570】

参考例７２－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化366】

６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－カルバルデヒド（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（Ｒ）－１－アミノブタン－２－オール（０．１８９ｍＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０６ｍｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２２０ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0571】

参考例７２－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化367】

参考例７２－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（１９０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１２６ｍｇ）を室温で加え、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１００ｍｇ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0572】

参考例７３－（ａ）
２，２，２－トリクロロエチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化368】

参考例７２－（ｂ）と同様にして製造した（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン（３５９ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン（０．３２２ｍＬ）を室温で加えた。次いで、２，２，２－トリクロロエチル カルボノクロリダート（０．２４９ｍＬ）を撹拌下に０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４４７ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0573】

参考例７３－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，７，８－ヘキサヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造

【化369】

参考例７３－（ａ）で製造した２，２，２－トリクロロエチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（４４７ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルシラン（０．４３４ｍＬ）を室温で滴下し、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７．０とした。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）し、２，２，２－トリクロロエチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートを含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣（２９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら亜鉛粉末（１０５ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。次いで、酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応終了後、固体を濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４８ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0574】

参考例７４－（ａ）
２，２，２－トリクロロエチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート ９，９－ジオキシドの製造

【化370】

参考例７３－（ａ）で製造した２，２，２－トリクロロエチル （Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（４４７ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルシラン（０．４３４ｍＬ）を室温で滴下し、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７．０とした。その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）し、２，２，２－トリクロロエチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラートを含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣（３００ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらカリウム ペルオキシモノスルファート（２．２２ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）を加えて撹拌した。反応終了後、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１６１ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0575】

参考例７４－（ｂ）
（Ｒ）－２－エチル－２，３，４，５，７，８－ヘキサヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン ９，９－ジオキシドの製造

【化371】

参考例７４－（ａ）で製造した２，２，２－トリクロロエチル （Ｒ）－２－エチル－２，３，７，８－テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシラート ９，９－ジオキシド（１６１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら亜鉛粉末（７２ｍｇ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。次いで、酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応終了後、固体を濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＤＩＯＬシリカゲル，溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0576】

参考例７５－（ａ）
（Ｒ）－１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）プロパン－２－オールの製造

【化372】

参考例１２－（ａ）と同様にして製造した６－ブロモ－７－（ブロモメチル）キノリン（５７０ｍｇ）のアセトニトリル（８．７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ）－１－アミノ－２－プロパノール（０．２１ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９９ｍＬ）を室温で順次加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（４４５ｍｇ）を褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0577】

参考例７５－（ｂ）
（Ｒ）－２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリンの製造

【化373】

参考例７５－（ａ）で製造した（Ｒ）－１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）プロパン－２－オール（４４５ｍｇ）の２－プロパノール（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（０．９８ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ）を室温で順次加え、９０℃で５．７時間撹拌した。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ）を加え、９０℃で１６．７時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２０９ｍｇ）を褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0578】

参考例７６－（ａ）
１－（（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）メチル）シクロプロパン－１－オールの製造

【化374】

１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オール（４．０８ｇ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８ｍＬ）および参考例１２－（ａ）と同様にして製造した６－ブロモ－７－（ブロモメチル）キノリン（４．７０ｇ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（３．２４ｇ）を薄茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0579】

参考例７６－（ｂ）
４’，５’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ（シクロプロパン－１，２’－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン）の製造

【化375】

参考例７６－（ａ）で製造した１－（（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）メチル）シクロプロパン－１－オール（３．２０ｇ）の２－プロパノール（７０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（６．７９ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．９９２ｇ）を室温で順次加え、９０℃で８時間撹拌した。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９９２ｇ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（２０２ｍｇ）を薄茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0580】

参考例７７－（ａ）
１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）ペンタン－２－オールの製造

【化376】

参考例１２－（ａ）と同様にして製造した６－ブロモ－７－（ブロモメチル）キノリン（２．１ｇ）のアセトニトリル（３２．２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１－アミノ－２－ペンタノール（１．００ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６５ｍＬ）を室温で順次加え、５０℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（１．７１ｇ）を薄褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0581】

参考例７７－（ｂ）
２－プロピル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリンの製造

【化377】

参考例７７－（ａ）で製造した１－（（（６－ブロモキノリン－７－イル）メチル）アミノ）ペンタン－２－オール（１．７１ｇ）の２－プロパノール（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら炭酸セシウム（３．４５ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．５ｇ）を室温で順次加え、９０℃で３．２時間撹拌した。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５ｇ）を加え、９０℃で１６．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した反応溶液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（７８１ｍｇ）を褐色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0582】

参考例７７－（ｃ）
２－プロピル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン(第１ピーク)

【化378】

参考例７７－（ｂ）で製造した２－プロピル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（７６０ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ヘキサン：エタノール エタノール比率（％）５０（０ｍｉｎ）→７０（３０ｍｉｎ））した。先に溶出するエナンチオマーを含む画分を減圧濃縮することにより参考例７８－（ａ）の化合物（３３９ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0583】

参考例７８－（ａ）
２－プロピル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン(第２ピーク)

【化379】

参考例７７－（ｂ）で製造した２－プロピル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［７，６－ｇ］キノリン（７６０ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィーで分離精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相：ヘキサン：エタノール エタノール比率（％）５０（０ｍｉｎ）→７０（３０ｍｉｎ））した。後に溶出するエナンチオマーを含む画分を減圧濃縮することにより参考例７８－（ｂ）の化合物（３５２ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0584】

参考例７９－（ａ）
１－ブロモ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンの製造

【化380】

（３－ブロモフェニル）メタノール（５００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（７５ｍｇ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－メトキシベンジルクロライド（０．４９ｇ）を撹拌下に０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液をトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５６０ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0585】

参考例７９－（ｂ）
（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）メタノールの製造

【化381】

参考例７９－（ａ）で製造した１－ブロモ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）溶液を撹拌下に－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。その後、徐々に室温まで昇温し、１９．７時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（７２ｍｇ）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0586】

参考例７９－（ｃ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化382】

参考例７９－（ｂ）と同様にして製造した（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール（２．９４ｇ）の脱水アセトニトリル（２９．４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリクロロアセトニトリル（１．４６ｍＬ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．２１８ｍＬ）を室温で順次加え、室温で４０分間撹拌した。次いで、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（３．７ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（０．６１ｇ）を撹拌下に室温で順次加え、室温で４５分間撹拌した。さらに、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（１．４７ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（０．２ｇ）を加えた。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物を含む残渣（４．８ｇ）を得た。

【0587】

参考例７９－（ｄ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化383】

参考例７９－（ｃ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートを含む残渣（４．８ｇ）のアセトニトリル（３２ｍＬ）／水（３．６ｍＬ）混合液に、撹拌しながら硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２．０ｇ）を室温で加え、室温で１．３時間撹拌した。次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（合計０．８１ｇ）を室温で２回に分けて加えた。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（５０ｍＬ）、セライトろ過し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１．５３ｇ）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0588】

参考例８０－（ａ）
４－ブロモ－１－クロロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンの製造

【化384】

（５－ブロモ－２－クロロフェニル）メタノール（２．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（０．４４ｇ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－メトキシベンジルクロライド（１．４８ｇ）を撹拌下に０℃で滴下し、室温で４．３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液をトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２．８ｇ）を無色油状物として得た。

【0589】

参考例８０－（ｂ）
（４－クロロ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノールの製造

【化385】

参考例８０－（ａ）で製造した４－ブロモ－１－クロロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（１３．９ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．１２ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（５２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液を撹拌下に－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。その後、徐々に室温まで昇温し、１．２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１．１７ｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0590】

参考例８０－（ｃ）
メチル ３－（４－クロロ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化386】

参考例８０－（ｂ）で製造した（４－クロロ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（１．１７ｇ）の脱水アセトニトリル（１１．７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリクロロアセトニトリル（０．５３６ｍＬ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．０８ｍＬ）を室温で順次加え、室温で４０分間撹拌した。次いで、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（１．３５ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（０．２３ｇ）を撹拌下に室温で順次加え、室温で５０分間撹拌した。さらに、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（０．０５６ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（０．０８ｇ）を加えた。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物を含む残渣（２．０ｇ）を得た。

【0591】

参考例８０－（ｄ）
メチル ３－（４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化387】

参考例８０－（ｃ）で製造したメチル ３－（４－クロロ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロパノアートを含む残渣（２．０ｇ）のアセトニトリル（１２．５ｍＬ）／水（１．４ｍＬ）混合液に、撹拌しながら硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（０．７３ｇ）を室温で加え、室温で１．３時間撹拌した。次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（合計０．２９２ｇ）を室温で２回に分けて加えた。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（５０ｍＬ）、セライトろ過し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４４６ｍｇ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0592】

参考例８１－（ａ）
４－ブロモ－１－メトキシ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンの製造

【化388】

（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）メタノール（２．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（０．４４ｇ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－メトキシベンジルクロライド（１．５２ｇ）を撹拌下に０℃で滴下し、室温で４．８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液をトルエンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３．０ｇ）を無色油状物として得た。

【0593】

参考例８１－（ｂ）
（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（４－メトキシ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）メタノールの製造

【化389】

参考例８１－（ａ）で製造した４－ブロモ－１－メトキシ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２２．３ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（３．４１ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（８４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）溶液を撹拌下に－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。その後、徐々に室温まで昇温し、１．３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（１．４２ｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0594】

参考例８１－（ｃ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メトキシ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化390】

参考例８１－（ｂ）で製造した（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（４－メトキシ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール（１．４２ｇ）の脱水アセトニトリル（１４．２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリクロロアセトニトリル（０．６５７ｍＬ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．１ｍＬ）を室温で順次加え、室温で４０分間撹拌した。次いで、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（１．７ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（０．２８ｇ）を撹拌下に室温で順次加え、室温で４０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物を含む残渣（２．５ｇ）を得た。

【0595】

参考例８１－（ｄ）
メチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートの製造

【化391】

参考例８１－（ｃ）で製造したメチル ３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－（４－メトキシ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートを含む残渣（２．５ｇ）のアセトニトリル（１５．３ｍＬ）／水（１．７ｍＬ）混合液に、撹拌しながら硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．２６ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（０．５１ｇ）を室温で加え、室温で０．７５時間撹拌した。さらに、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．２６ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３０３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0596】

参考例８２－（ａ）
（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノールの製造

【化392】

参考例１－（ｅ）と同様にして製造した４－ブロモ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１－メチルベンゼン（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３２．７ｍＬ）溶液にアルゴン気流下撹拌しながら１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（５ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルバルデヒド（１．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）懸濁液を撹拌下に－７８℃で滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。その後、徐々に室温まで昇温し、１．８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（２．３６ｇ）を褐色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0597】

参考例８２－（ｂ）
メチル ３－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノアートの製造

【化393】

参考例８２－（ａ）で製造した（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（２．３７ｇ）の脱水アセトニトリル（２３．７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリクロロアセトニトリル（１．１８ｍＬ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．１７６ｍＬ）を室温で順次加え、室温で１．２時間撹拌した。次いで、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（２．９８ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（０．５ｇ）を撹拌下に室温で順次加え、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物を含む残渣（４．１ｇ）を得た。

【0598】

参考例８２－（ｃ）
メチル ３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノアートの製造

【化394】

参考例８２－（ｂ）で製造したメチル ３－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）プロパノアートを含む残渣（４．１ｇ）のアセトニトリル（２５．８ｍＬ）／水（２．８６ｍＬ）混合液に、撹拌しながら硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．６１ｇ）を室温で加え、室温で４５分間撹拌した。次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．６１ｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（０．３２２ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（０．３２２ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過し、その混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（９７６ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0599】

参考例８３－（ａ）
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラートの製造

【化395】

参考例１－（ｆ）と同様にして製造した（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メタノール（８３５ｍｇ）の脱水アセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリクロロアセトニトリル（０．４０ｍＬ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．０６０ｍＬ）を室温で順次加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、（シクロペンチリデン（メトキシ）メトキシ）トリメチルシラン（１．００ｇ）の脱水アセトニトリル（１ｍＬ）溶液とトリフルオロメタンスルホンイミド（１７２ｍｇ）を撹拌下に室温で順次加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物を含む残渣（１．０６ｇ）を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0600】

参考例８３－（ｂ）
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラートの製造

【化396】

参考例８３－（ａ）で製造したメチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラート（１．０６ｇ）のアセトニトリル（９ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合液に、アルゴン気流下撹拌しながら硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．１０ｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１１５ｍｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１１２ｍｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１１１ｍｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（５３３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0601】

参考例８３－（ｃ）
メチル １－（（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラートの製造

【化397】

参考例８３－（ｂ）で製造したメチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０３６ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（１０４ｍｇ）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0602】

参考例８４－（ａ）
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラートの製造

【化398】

参考例１－（ｆ）と同様にして製造した（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メタノール（９９１ｍｇ）の脱水アセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリクロロアセトニトリル（０．４８ｍＬ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．０７３ｍＬ）を室温で順次加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、（シクロブチリデン（メトキシ）メトキシ）トリメチルシラン（１．１１ｇ）とトリフルオロメタンスルホンイミド（２０３ｍｇ）を撹拌下に室温で順次加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、標記化合物を含む残渣（１．２２ｇ）を得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0603】

参考例８４－（ｂ）
メチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラートの製造

【化399】

参考例８４－（ａ）で製造したメチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（１．２２ｇ）のアセトニトリル（９ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合液に、アルゴン気流下撹拌しながら硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．３１ｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１３０ｍｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２６１ｍｇ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２６１ｍｇ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（３３２ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0604】

参考例８４－（ｃ）
メチル １－（（３－（クロロメチル）－４－メチルフェニル）（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラートの製造

【化400】

参考例８４－（ｂ）で製造したメチル １－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－４－メチルフェニル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（７１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら塩化チオニル（０．０２６ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物（７３ｍｇ）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0605】

参考例８９－（ａ）
（Ｓ）－１－（（（４－フルオロイソキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オールの製造

【化401】

Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２０１３， ４９， ８５３７．に記載の方法で合成した４－フルオロイソキノリン－３－カルバルデヒド（４７３ｍｇ）のジクロロメタン（９．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら（２Ｓ）－１－アミノ－２－ブタノール（２８９ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１４ｇ）を撹拌下に室温で加え、室温で１９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（ＮＨシリカゲル、溶離液：酢酸エチル：メタノール）することにより、標記化合物（３７９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0606】

参考例８９－（ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラートの製造

【化402】

参考例８９－（ａ）で製造した（Ｓ）－１－（（（４－フルオロイソキノリン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン－２－オール（３７９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながらカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（２０６ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌し、９０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル）することにより、標記化合物（４３２ｍｇ）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0607】

参考例８９－（ｃ）
（Ｓ）－２－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン ２塩酸塩の製造

【化403】

参考例８９－（ｂ）で製造したｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［６，７－ｃ］イソキノリン－４（５Ｈ）－カルボキシラート（４３２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１．３ｍＬ）を室温で滴下し、室温で０．５時間撹拌し、６０℃で１時間撹拌した。次いで４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１．３ｍＬ）を室温で滴下し、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、ヘキサン（５．３ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥することにより、標記化合物（３１５ｍｇ）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0608】

【表1】

【0609】

薬理試験例
（試験例１）Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２結合阻害試験
被験化合物のＮｒｆ２とＫｅａｐ１間の結合に対する阻害活性を、蛍光偏光法にて測定した。２０ｍＭ トリス－塩酸塩 ｐＨ７．５（ニッポンジーン、ＲＥＦ：３１８－９０２２５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ〔富士フィルム和光純薬、ＲＥＦ：１９１－０１６６５〕、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０（ＢｉｏＲＡＤ、ＲＥＦ：１６１－０７８１）、および５ｍＭ ＤＴＴ（富士フィルム和光純薬、ＲＥＦ：０４９－０８９７２）からなる溶液を緩衝液として用いた。１０％ＤＭＳＯ（富士フィルム和光純薬、ＲＥＦ：０４３－０７２１６）で各濃度に調製した被験化合物溶液７０μＬに対して、６ｎＭ ＦＩＴＣ標識Ｎｒｆ２ペプチド（ＦＩＴＣ－Ａｈｘ－ＬＤＥＥＴＧＥＦＬ－ＮＨ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（富士フィルム和光純薬、ＲＥＦ：０１７－２２２３１）を含む緩衝液３５０μＬを添加した。これより１２０μＬを黒色９６穴プレートに取り、２．５ｎＭ ＧＳＴ融合ヒトＫｅａｐ１（アミノ酸残基：３２５－６２４）タンパク質（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｅｃｈ、ＲＥＦ：Ａｇ０７７９）を含む緩衝液８０μＬを添加した。一部のウェルにはＫｅａｐ１を含まない緩衝液を添加し、陰性対照とした。化合物無添加のウェルを陽性対照とした。３０分間室温でインキュベートし、プレートリーダーＣｌａｒｉｏｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）にて励起波長４８２ｎｍ、蛍光波長５３０ｎｍの蛍光偏光を測定した。陰性対照の蛍光偏光を１００％阻害、陽性対照の蛍光偏光を０％阻害として、被験化合物の１００ｎＭにおける阻害率を以下の計算式を用いて算出した。
阻害率（％）＝１００－（（被験化合物を添加した場合の蛍光偏光―陰性対照の蛍光偏光）／（陽性対照の蛍光偏光―陰性対照の蛍光偏光））×１００

【0610】

本試験において本発明の化合物は優れたＫｅａｐ１阻害活性を示し、例えば、実施例１－（ｂ）、２－（ｂ）、３－（ｂ）、４－（ｂ）、６－（ｂ）、７－（ｂ）、８－（ｂ）、９－（ｂ）、１０－（ｂ）、１１－（ｂ）、１２－（ｂ）、１３－（ｂ）、１４－（ｂ）、１５－（ｂ）、１６－（ｂ）、１７－（ｂ）、１８－（ｂ）、１９－（ｂ）、２０－（ｂ）、２１－（ｂ）、２２－（ｂ）、２３、２４－（ｂ）、２５－（ｂ）、２６－（ｂ）、２７－（ｂ）、２８－（ｂ）、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９－（ｂ）、５０－（ｂ）、５１－（ｂ）、５２－（ｂ）、５３、５４－（ｂ）、５５－（ｂ）、５６－（ｂ）、５７－（ｃ）、５９－（ｂ）、６０－（ｂ）、６１－（ｂ）、６２、６３－（ｂ）、６４－（ｂ）、６５－（ｂ）、６６－（ｂ）、６７－（ｂ）、６８－（ｂ）、６９、７０－（ｂ）、７１－（ｂ）、７２－（ｂ）、７３－（ｂ）、７４－（ｂ）、７５－（ｂ）、７６－（ｂ）、７７－（ｂ）、７８－（ｂ）、７９－（ｂ）、８０－（ｂ）、８１－（ｂ）、８２－（ｂ）、８４－（ｂ）、８５、８７、８９－（ｂ）の化合物、および比較化合物Ｃ１は、１００ｎＭの化合物濃度で阻害率が５０％以上であった。

【0611】

（試験例２）ＮＱＯ１酵素誘導試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＮＱＯ１アッセイは既報（Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １９９８； １６９： ３２８－、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２００４； ３８２： ２４３－）を改変して実施した。Ｈｅｐａ１ｃ１ｃ７細胞（マウス肝細胞株、ＤＳファーマバイオメディカル社製 ＲＥＦ．Ｎｏ．９５０９０６１３）を培養した（５％ＣＯ２、３７度）。１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１００８２）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテルシンＢ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１５２４０）含有のＭＥＭα（ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製 ＲＥＦ．１３５－１５１７５）培地で培養し、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社製 ＲＥＦ．３６１０）に２．０×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌずつ播種した。翌日、ＤＭＳＯ（ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製 ＲＥＦ．０４３－０７２１６）に溶解した被験化合物（ＤＭＳＯ終濃度 ０．１％）を加えて、さらに約４８時間培養した。

【0612】

Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｋ．Ｋ製（ＲＥＦ．１１－８７３５８０００１）のＰｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒを添加したＣｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ製（ＲＥＦ．９８０３）を細胞溶解液として使用した。反応溶液（トリス塩酸を２５ｍＭ、アルブミンを０．０７％、Ｔｗｅｅｎ－２０を０．０１％、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼを２Ｕ／ｍＬ、フラビンアデニンジヌクレオチドを５μＭ、グルコース－６－リン酸を１μＭ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を３０μＭ、３－（４、５－ジメチル－２－チアゾリル）－２、５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を０．０３％、およびメナジオンを５０μＭ含む溶液）、停止液（ジクマロールを０．３ｍＭ、およびリン酸２水素カリウムを５ｍＭ含む溶液、ｐＨは７．４）を調製した。培地を除去後、細胞溶解液を５０μＬ添加して、室温で２０分間振盪させた。反応溶液を２００μＬ添加して、室温で５分間静置した。停止液を５０μＬ添加して、５４０ｎｍ（リファレンス７５０ｎｍ）の吸光度を測定した。

【0613】

細胞数は上記と同一の条件で播種した別のプレートを用いて、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製 ＲＥＦ．Ｇ９２４２）で測定し、吸光度の補正を行った。試験結果をエクセルで解析して、ＮＱＯ１の活性を１．５倍に上昇させる濃度のＥＣ_１５０値を算出した。

【0614】

本試験における、各被験化合物の結果を下記表２に示す。Ａ：ＥＣ_１５０＜０．５ｎＭ、Ｂ：０．５ｎＭ≦ＥＣ_１５０＜５ｎＭ、Ｃ：５ｎＭ≦ＥＣ_１５０＜５０ｎＭ、Ｄ：５０ｎＭ≦ＥＣ_１５０＜５００ｎＭ、またはＥ：ＥＣ_１５０≧５００ｎＭ。

【表2】

【0615】

（試験例３）マウス腎臓中ＮＱＯ１発現誘導試験（単回投与）
投与用の被験化合物溶液は、０．５ｗ／ｖ％ メチルセルロース水溶液（０．５％ＭＣ）（和光純薬社製）に被験化合物を溶解または懸濁し、調製した。

【0616】

ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、日本チャールスリバー社より供給）に調製した被験化合物を経口投与した。対照群として無処置群を用いた。投与から６時間後、マウスをイソフルランで麻酔し、下大動脈切開にて放血安楽死させた。すぐに左腎を摘出し、細かく切り刻んだ後、ＲＮＡ ｌａｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に細断した腎片を移した。

【0617】

次に採取した腎片から、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（登録商標）ＲＮＡ Ｋｉｔ（タカラバイオ社）を用いてｍＲＮＡを抽出し、各濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にて定量後、均一な濃度に調製した。濃度を揃えたｍＲＮＡからＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ^ＴＭ ＲＴ ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ ｗｉｔｈ ｇＤＮＡ ＥｒａｓｅｒおよびＰＣＲ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒ（タカラバイオ社）を用いてｃＤＮＡの逆転写合成を実施した。次いで、得られたｃＤＮＡに加え、ＳＹＢＲ（登録商標） Ｐｒｅｍｉｘ Ｅｘ Ｔａｑ^ＴＭ ＩＩとＮＱＯ１、ＧＡＰＤＨ ｐｒｉｍｅｒ（タカラバイオ社）を用いて、ＰＣＲ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒ Ｄｉｃｅ Ｒｅａｌ ｔｉｍｅ（タカラバイオ社）でＲｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲを行い、ＧＡＰＤＨ発現をリファレンスにとり、ＮＱＯ１発現を定量化した。

【0618】

各群のＮＱＯ１発現誘導を評価するために、以下の計算式を用いて、ＮＱＯ１発現誘導比を算出した。
（ＮＱＯ１発現誘導比）＝（被験化合物投与群平均ＮＱＯ１発現）÷（対照群平均ＮＱＯ１発現）

【0619】

本試験において本発明の化合物は優れたＮＱＯ１発現誘導活性を示した。各被験化合物の結果を下記表３に示す。Ａ：ＮＱＯ１発現誘導比＞６、Ｂ：３＜ＮＱＯ１発現誘導比≦６、またはＣ：ＮＱＯ１発現誘導比≦３。

【表3】

【0620】

薬物動態試験例
（試験例４）ヒト・サル肝臓ミクロソーム画分を用いた代謝試験
ヒト肝臓ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製 ＣａｔＮｏ．Ｈ６１０）またはサル肝臓ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製 ＣａｔＮｏ．Ｐ２０００）１ｍｇタンパク相当を懸濁させた反応組成液（ＮＡＤＰＨ産生系溶液Ａ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製 ＲＥＦ．４５１２２０）５０μＬ、ＮＡＤＰＨ産生系溶液Ｂ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製 ＲＥＦ．４５１２００）１０μＬ、２５０ｍＭ ＵＤＰ－グルクロン酸４０μＬ、ＵＧＴ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｉｘ溶液Ｂ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製 ＲＥＦ．４５１３２０）２００μＬ、および蒸留水６４０μＬを含む）を用意した。３７℃で５分間インキュベート後、ＤＭＳＯ（富士フィルム和光純薬株式会社製 ＣｏｄｅＮｏ．０４３－０７２１６）に溶解した被験化合物を終濃度１０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加することにより反応開始した。代謝反応開始後０、５、１０、１５、２０、および３０分に反応系から１００μＬ取り出し，２００μＬのアセトニトリルに添加することにより反応を停止した。反応終了後は除蛋白など操作の後、ＵＶ－ＨＰＬＣ分析に供し、以下の解析を実施した。

【0621】

解析方法
被験化合物のピーク面積をＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（島津製作所）にて算出し、被験物質の各培養時間における残存率（％）を以下の計算式を用いて求めた。
残存率（％）＝各培養時間におけるピーク面積÷０時点のピーク面積
次に、被験物質の各培養時間における残存量（ｎｍｏｌ／ｍｇ／ｍＬ）を以下の計算式を用いて求めた。
残存量（ｎｍｏｌ／ｍｇ／ｍＬ）＝反応液初濃度 （１０ｎｍｏｌ／ｍｇ／ｍＬ）×残存率÷１００
最後に、横軸に反応時間、縦軸に残存量をプロットしたグラフをエクセル上で作成し、直線性が認められる時間範囲で傾きを消失速度（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ－Ｐ）として算出した。

【0622】

用いたＬＣのシステムは以下のとおりである。
ＬＣ：島津製ＬＣ２０ ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｘ２．１ｍｍ，２．６μｍ）
カラム温度：４０℃
流速；０．２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸，５０％アセトニトリル／メタノール混液
グラジエント；０～３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０、３～１１分；９０／１０～５／９５、１１～１５分；Ａ／Ｂ＝５／９５、１５～１５．１分；Ａ／Ｂ＝５／９５～９０／１０
測定ＵＶ波長；２００～３５０ｎｍ

【0623】

本試験において本発明の代表的な化合物は代謝安定性が優れていた。
各被験化合物のヒトの結果を下記表４に示す。Ａ：代謝速度＜１００ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｂ：１００≦代謝速度＜１５０ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｃ：１５０≦代謝速度＜２００ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｄ：２００≦代謝速度＜２５０ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、またはＥ：代謝速度≧２５０ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ。

【表4】

【産業上の利用可能性】

【0624】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学上許容される塩は、優れたＫｅａｐ１阻害作用を有することから、Ｋｅａｐ１阻害により症状が改善する疾患の予防、緩和、および／または治療に有用である。