IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

ホーム > 特許ランキング > イーグル リサーチ ラブズ リミテッド

このエントリーをはてなブックマークに追加

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ イーグル　リサーチ　ラブズ　リミテッドの特許一覧

特許7526550放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用
<>
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図1
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図2
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図3
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図4
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図5
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図6
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図7
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図8A
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図8B
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図8C
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図9A
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図9B
  • 特許-放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用 図9C
< >
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-24
(45)【発行日】2024-08-01
(54)【発明の名称】放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用
(51)【国際特許分類】
   A61K 31/661 20060101AFI20240725BHJP
   A61P 39/00 20060101ALI20240725BHJP
   A61P 9/02 20060101ALI20240725BHJP
   A61P 25/08 20060101ALI20240725BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20240725BHJP
   A61K 47/26 20060101ALI20240725BHJP
   A61K 47/32 20060101ALI20240725BHJP
【ＦＩ】
A61K31/661
A61P39/00
A61P9/02
A61P25/08
A61P25/28
A61K47/26
A61K47/32
【請求項の数】 35
(21)【出願番号】P 2021529359
(86)(22)【出願日】2019-11-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-20
(86)【国際出願番号】 US2019063503
(87)【国際公開番号】W WO2020112932
(87)【国際公開日】2020-06-04
【審査請求日】2022-11-11
(31)【優先権主張番号】62/772,001
(32)【優先日】2018-11-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520139206
【氏名又は名称】イーグル リサーチ ラブズ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】ヘプナー、エイドリアン
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１１－５００５７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０８－１８３７７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許第０４１６３０５８（ＵＳ，Ａ）
【文献】Mehmet Emin Buyukokuroglu et al.，Dantrolene protects erthrocytes against oxidative stress during whole-body irradiation in rats，Cell Biochemistry and Function，John Wiley & Sons，2003年01月27日，vol.21，127-131
【文献】RYANODEX(R) (dantrolene sodium) for injectable suspension, for intravenous use，Dailymed，Reference ID: 3597641，米国，National Library of Medicine，2014年07月
【文献】山下久雄，放射線障害，RADIOISOTOPES，日本，公益社団法人日本アイソトープ協会，1964年，vol.13,no.3，244-260
【文献】S. A. VARIA et al.，Phenytoin Prodrugs III: Water-Soluble Prodrugs for Oral and Parenteral Use，Journal of pharmaceutical Sciences，米国，American Pharmaceutical Association，1984年08月，vol.73, no.8，1068-1073
【文献】Hans Bundgaard et al.，Pro-drugs as drug delivery systems VIII. Bioreversible derivatization of hydantoins by N-hydroxymethilation，International journal of Pharmaceutics，Elsevier，1980年，vol.5，67-77
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－ ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－ ４３／００
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－ ４７／６９
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
放射線に曝されてきた、または曝される予定であるヒト対象の治療において使用される医薬組成物であって、前記医薬組成物は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを有し、
ここで、Ｒは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり；
Ｒ１はＨ、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり；および
Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである、
医薬組成物。
【請求項2】
請求項１記載の医薬組成物において、Ｒは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、医薬組成物。
【請求項3】
請求項１記載の医薬組成物において、Ｒは－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）である、医薬組成物。
【請求項4】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒ１はＨである、医薬組成物。
【請求項5】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒ１は－Ｃ１－２６アルキルである、医薬組成物。
【請求項6】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒ１はアリールである、医薬組成物。
【請求項7】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである、医薬組成物。
【請求項8】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルである、医薬組成物。
【請求項9】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである、医薬組成物。
【請求項10】
請求項４～９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、または、アリールである、医薬組成物。
【請求項11】
請求項４～９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである、医薬組成物。
【請求項12】
請求項４～９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルである、医薬組成物。
【請求項13】
請求項４～９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである、医薬組成物。
【請求項14】
請求項１記載の使用のための医薬組成物であって、
を含む、医薬組成物。
【請求項15】
請求項１～１３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態である、医薬組成物。
【請求項16】
請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記ヒト対象が０．３Ｇｙ～５０Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた、または曝される予定である、医薬組成物。
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記ヒト対象が少なくとも０．７Ｇｙの放射線量に曝されてきた、または曝される予定である、医薬組成物。
【請求項18】
請求項１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記ヒト対象が少なくとも６Ｇｙ、少なくとも１０Ｇｙ、少なくとも５０Ｇｙの放射線量に曝されてきた、または曝される予定である、医薬組成物。
【請求項19】
請求項１～１８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記放射線は、Ｘ線放射線、ガンマ線放射線、中性子放射線、またはそれらの組み合わせである、医薬組成物。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記放射線への曝露は、化学放射線療法である、医薬組成物。
【請求項21】
請求項１～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記放射線への曝露は、原子力発電所の漏洩被曝である、医薬組成物。
【請求項22】
請求項１～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記放射線への曝露は、核兵器曝露である、医薬組成物。
【請求項23】
請求項１～２２のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記ヒト対象が前記放射線に曝露されてから２４時間以内に前記ヒト対象に投与されるものである、医薬組成物。
【請求項24】
請求項１～２３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記治療上有効な量は、１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物である、医薬組成物。
【請求項25】
請求項１～２４のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記ヒト対象が前記放射線に曝される前に、前記ヒト対象に投与されるものである、医薬組成物。
【請求項26】
請求項１～２５のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、静脈内、皮下、筋肉内、骨内、または経皮的に投与されるものである、医薬組成物。
【請求項27】
請求項１～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、マンニトール、ポリソルベート、ポビドン、任意のｐＨ調整剤、および水を有する、医薬組成物。
【請求項28】
請求項１～２７のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記治療を受けなかった対照ヒト対象と比較して、前記医薬組成物による治療が前記放射線の被曝の結果としての前記ヒト対象の死亡率を低下させる、医薬組成物。
【請求項29】
請求項１～２８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記治療を受けなかった対照ヒト対象と比較して、前記医薬組成物による治療が前記ヒト対象の少なくとも１つの血液学的パラメータを改善する、医薬組成物。
【請求項30】
請求項１～２９のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記放射線の被曝の結果として前記ヒト対象に発生する造血症候群を治療するのに有効である、医薬組成物。
【請求項31】
請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記放射線の被曝の結果として前記ヒト対象に発生する胃腸症候群を治療するのに有効である、医薬組成物。
【請求項32】
請求項１～３１のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記放射線の被曝の結果として前記ヒト対象に発生する心血管症候群を治療するのに有効である、医薬組成物。
【請求項33】
請求項１～３２のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記放射線の被曝の結果として前記ヒト対象に発生する中枢神経系症候群を治療するのに有効である、医薬組成物。
【請求項34】
請求項１～３３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記放射線の被曝の結果として前記ヒト対象に発生する食欲不振、悪心、嘔吐、けいれん、または下痢を治療するのに有効である、医薬組成物。
【請求項35】
請求項１～３４のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記放射線の被曝の結果として前記ヒト対象に発生する認知変化または行動変化を治療するのに有効である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年１１月２７日に出願された米国仮出願第６２／７７２，００１号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、放射線被曝を治療するために、ダントロレン、ダントロレンのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を使用する方法を対象とする。
【背景技術】
【0003】
急性放射線症候群（ＡＲＳ）は、放射線毒性または放射線病としても知られており、通常は数分という短時間に高線量の透過性放射線を全身（または体の大部分）に照射することによって引き起こされる急性の医学的症状である。ＡＲＳの主な原因は、特定の組織における多能性細胞の枯渇である。ＡＲＳは、一般的に予測可能な臨床経過をたどり、細胞の欠損や電離放射線に対する様々な組織や臓器の反応を示す徴候や症状を特徴としている。高線量の電離放射線が身体の全体または一部に照射されると、主に放射線感受性の高い自己再生可能な組織、特に造血系に生命を脅かす損傷が生じることが多い。造血症候群の患者の生存率は、放射線被曝量の増加とともに低下する。主な死因は骨髄の破壊で、その結果、感染症や出血が起こる。
【0004】
放射線被曝を治療する方法が求められている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２０１５／２３１０９３号明細書
（特許文献２） 国際公開第２０１９／０７９７２１号
（非特許文献）
（非特許文献１） ＭＥＨＭＥＴ ＥＭＩＮ ＢＵＹＵＫＯＫＵＲＯＧＬＵ ＥＴ ＡＬ，"Ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｄｕｒｉｎｇ ｗｈｏｌｅ－ｂｏｄｙ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ： ＲＡＤＩＯＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＥＦＦＥＣＴＳ ＯＦ ＤＡＮＴＲＯＬＥＮＥ"，ＣＥＬＬ ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＡＮＤ ＦＵＮＣＴＩＯＮ．，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．２，０１ Ｊｕｎｅ ２００３（２００３－０６－０１），ｐａｇｅ １２７－１３１
（非特許文献２） ＤＡＮＩＥＬＡ ＪＯＲＮＡＤＡ ＥＴ ＡＬ，"Ｔｈｅ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ａｐｐｒｏａｃｈ： Ａ Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ Ｔｏｏｌ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ"， ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ， Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１，２９ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１５ （２０１５－１２－２９），ｐａｇｅ ４２
【発明の概要】
【0005】
本開示は、治療上有効な量のダントロレンまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を対象に投与する工程を有する、放射線に曝露された、または曝露される予定の対象者を治療する方法に関するものである。
【0006】
また、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を対象に投与する工程を有する、放射線に曝された、または曝される予定の対象を治療する方法にも関するものであり、
【化1】
ここで、Ｒは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり；Ｒ１はＨ、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり；および、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。
【0007】
また、本開示は、治療上有効な量の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を対象に投与する工程を有する、放射線に被曝した、または被曝する予定の対象を治療する方法にも関するものであり、
【化2】
ここで、Ｒ３はＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｚ－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ（Ｏ）Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、ＺはＣ１－６ａｌｋであり、Ｙはアリーレンであり、Ｃ１－６アルキル、Ｒ５はＨまたはＣ１－６アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。
【0008】
また、本開示は、治療上有効な量のダントロレン、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかの組み合わせを有する医薬組成物を対象に投与する工程を有する、放射線に曝露された、または曝露される予定の対象を治療する方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【0009】
この要約、および以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことでさらに理解される。開示された装置、システム、および方法を説明する目的で、図面には、装置、システム、および方法の例示的な実施形態が示されているが、装置、システム、および方法は、開示された特定の実施形態に限定されない。図面において：
【0010】
【図1】図１は、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、グループ１～４における７日目から３０日目までの赤血球（ＲＢＣｓ）の変化率を示すヒストグラムである。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。
【図2】図２は、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、グループ１～４における７日目から３０日目までの白血球（ＷＢＣｓ）の変化率を示すヒストグラムである。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘの照射後単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。
【図3】図３は、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、グループ１～４における７日目から３０日目までの血中好中球の変化率を示すヒストグラムである。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。
【図4】図４は、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、グループ１～４における７日目から３０日目までの血中リンパ球の変化率を示すヒストグラムである。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。
【図5】図５は、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、グループ１～４における７日目から３０日目までの血小板の変化率を示すヒストグラムである。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。
【図6】図６は、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、グループ１～４における７日目および３０日目のヘモグロビン（ＨｇＢ）の測定値を示す一連のヒストグラムである。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。
【図7】図７は、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、グループ１～４における７日目および３０日目のヘマトクリット（ＨＣＴ）の指標を示す一連のヒストグラムである。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。
【図8】図８Ａ～８Ｃは、グループ１～４の照射後３日目から３０日目までのベースラインからの体重の平均変化率を表した一連のグラフである。図８Ａ：全体の体重変化。図８Ｂ：サブセットＡの体重変化。図８Ｃ：サブセットＢの体重変化。グループ１：対照、２：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射前、３：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 単回投与、および、４：Ｒｙａｎｏｄｅｘ 照射後 複数回投与（１～５日目）。
【図9】図９Ａ～９Ｃは、対照ビヒクル（滅菌水）で処理した動物、照射１時間前にＲｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、照射後１日目にＲｙａｎｏｄｅｘを投与した動物、照射後１～５日目にＲｙａｎｏｄｅｘを投与した動物について、照射後１日目から３０日目までの平均グループ死亡率スコアを描いた一連のグラフである。図９Ａ：全体の平均死亡率スコア。図９Ｂ：サブセットＡの平均死亡率スコア。図９Ｃ：サブセットＢの平均死亡率スコア。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本開示は、本開示の一部を構成する添付の図および例に関連して取られる以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。本開示は、本明細書に記載および／または示された特定の組成物または方法に限定されるものではなく、また、本明細書で使用される用語は、例示として特定の実施形態を説明するためのものであり、請求された開示を限定することを意図したものではないことを理解されたい。また、添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形を含み、特定の数値への言及は、文脈が明らかに他を指示しない限り、少なくともその特定の数値を含む。すべての範囲は包括的であり、組み合わせ可能である。
【0012】
「約」という修飾語は、２つの端点の絶対値で定義される範囲を開示していると考えるべきである。例えば、「約２～約４」という表現は、「２～４」という範囲も開示していることになる。単一の数値を修正するために使用される場合、用語「約」は、指示された数値のプラスまたはマイナス１０％を指すことがあり、指示された数値を含む。たとえば、「約１０％」は９％～１１％の範囲を示すことができ、「約１」は０．９～１．１を意味する。
【0013】
明確にするために、別々の実施形態の文脈で本明細書に記載されている本開示の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されることもあることを理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されている本開示の様々な特徴は、別個に、または任意の部分的組み合わせで提供されることもある。さらに、範囲に記載された値への言及は、その範囲内のそれぞれおよびすべての値を含む。
【0014】
本明細書で使用される用語「医薬組成物」とは、ヒトへの投与に適した組成物であり、薬学的に許容される賦形剤、例えば、安定剤、増量剤、緩衝剤、担体、希釈剤、ビヒクル、可溶化剤、結合剤などを含むものを意味する。本明細書で使用される医薬組成物には、皮下注射または点滴および筋肉内注射が可能な液状のものが含まれるが、これらに限定されない。
【0015】
「治療上有効な量」とは、本明細書に記載された活性剤のうち、特定の対象または対象集団において、治療対象の疾患または状態を抑制、停止、または改善させるのに十分な量をいう。ある実施形態では、ヒトまたは他の哺乳類において、治療上有効な量は、実験室または臨床の場で実験的に決定することができ、または治療される特定の疾患および対象に対する政府のガイドラインによって必要とされる量であってもよい。
【0016】
本明細書で使用される「改善する」とは、特定の対象または対象集団において、治療対象となる疾患または状態の重症度を軽減することを意味する。
【0017】
本明細書で使用される「患者」または「対象」は、哺乳類を意味することを意図している。したがって、本明細書に記載の方法は、ヒトおよび非ヒトの対象に適用可能である。本明細書に記載の方法は、特にヒトに適用可能である。
【0018】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、薬学的に許容されるもの、例えば、医薬組成物の容器を含む成分が、許容できない薬理活性の損失や許容できない副作用を引き起こさないことを意味する。薬学的に許容される成分の例は、米国薬局方（ＵＳＰ）、１９９０年にミズーリ州ロックビルで開催された米国薬局方会議で採択された国民医薬品集（Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（ＮＦ）、および米国食品医薬品局が発行したＦＤＡ Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ １９９０，１９９６に記載されている（いずれも図面を含めて参照により本明細書に組み込まれる）。また、ＵＳＰ／ＮＦ以外の必要な制限および／または仕様を満たす他のグレードの溶液または成分を使用することもできる。
【0019】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する本開示の化合物の塩を意味する。特に、そのような塩は非毒性であり、無機または有機の酸付加塩および塩基付加塩であってもよい。具体的には、親化合物に含まれる酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオンなどで置換されているか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している塩が挙げられる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに含まれ、化合物が塩基性官能基を含む場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒性の有機酸または無機酸の塩が挙げられる。
【0020】
本明細書で使用される「放射線被曝の結果」および「放射線被曝に起因する」という表現は、放射線被曝の直接的な結果である影響、放射線被曝の二次的な結果である影響、および放射線被曝の間接的な結果である影響を指す。
【0021】
用語「Ｃ１－Ｃ６ａｌｋ」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、および－Ｃ（ＣＨ３）２－が含まれる。また、「－Ｃ０ａｌｋ－」とは、結合を意味する。
【0022】
「アルキル」とは、基中に１～１２個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ１２」）、好ましくは１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６」）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）などを含む。
【0023】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～１０員の単環式または二環式の飽和環構造を指す。適切なヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0024】
単独で、または置換基の一部として使用される「アリール」という用語は、環内に６個または１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素環構造を意味する。好ましいアリール部位は、フェニルおよびナフチルを含む。
【0025】
「アリーレン」という用語は、環内に６個または１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素環構造を意味する。好ましいアリーレン部位には、フェニレンおよびナフチレンが含まれる。本開示の化合物は、キラルであってもよく、その結果、単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物として存在することができる。すべてのエナンチオマーおよびその混合物は、本開示によって企図されている。
【0026】
とりわけ、本開示は、ダントロレン、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与することにより、放射線に曝された対象を治療する方法に関する。他の態様では、本開示は、ダントロレン、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与することにより、放射線に曝される予定の対象を治療する方法に向けられる。
【0027】
とりわけ、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与することにより、放射線に曝された対象を治療する方法に関するものであり、
【化3】
ここで、
Ｒは、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり；および
Ｒ２は、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。
【0028】
本開示は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与することにより、放射線に曝された対象を治療する方法にも関するものであり、
【化4】
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｚ－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ（Ｏ）Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり；
ＺはＣ１－６ａｌｋであり；
Ｙはアリーレンであり；Ｃ１－６アルキル；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；またはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【0029】
式ＩおよびＩＩの化合物は、ダントロレンプロドラッグであり、２０１８年１０月１９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５６７１３号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0030】
他の態様では、本開示は、ダントロレン、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与することにより、放射線に曝される対象を治療する方法に関する。他の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与することによって、放射線に曝される対象を治療する方法に関する。他の態様では、本開示は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与することによって、放射線に曝される対象を治療する方法に関する。
【0031】
他の態様では、本開示は、ダントロレン、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを有する医薬組成物を投与することにより、放射線に曝される対象を治療する方法に関する。
【0032】
いくつかの態様では、本開示のダントロレンプロドラッグは、Ｒが－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、式Ｉ－Ａであるものである。
【化5】
【0033】
式Ｉ－Ａの化合物の薬学的に許容される塩も本開示の範囲内である。好ましい塩としては、例えば、式Ｉ－Ａの化合物のナトリウム塩が挙げられる。式Ｉ－Ａの化合物のリチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびカリウム塩も本開示の範囲内である。代替の塩の形態には、アンモニウム塩、コリン塩、およびトロメタミン塩が含まれる。式Ｉ－Ａの化合物の好ましい塩は、モノソジウム塩である。式Ｉ－Ａの化合物の別の好ましい塩は、二ナトリウム塩である。式Ｉ－Ａの化合物の別の好ましい塩は、モノトロメタミン塩である。式Ｉ－Ａの化合物の別の好ましい塩は、トロメタニン塩である。また、本開示の範囲内で、式Ｉ－Ａの化合物の薬学的に許容される有機塩がある。
【0034】
いくつかの態様では、本開示の方法で使用されるダントロレンプロドラッグは、Ｒが－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり、式Ｉ－Ｂであるものである。
【化6】
【0035】
いくつかの態様では、Ｒ１はＨである。これらの態様では、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。式Ｉ－Ｂのそのような化合物の薬学的に許容される塩もまた、本開示の範囲内である。好ましい塩としては、例えば、式Ｉ－Ｂの化合物のナトリウム塩が挙げられる。他の塩には、式Ｉ－Ｂの化合物のリチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびカリウム塩が含まれる。代替の塩の形態には、アンモニウム塩、コリン塩、およびトロメタミン塩が含まれる。また、本開示の範囲内には、式Ｉ－Ｂの化合物の薬学的に許容される有機塩がある。
【0036】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１－６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１－１２アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１３－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１８－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２０－２６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ３アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ５アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ７アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ９アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１０アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１１アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１２アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１３アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１５アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１７アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１９アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２０アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２１アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２２アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２３アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２５アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ２６アルキルである。
【0037】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアリールである。例えば、式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニルである。
【0038】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－１２アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１３－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１８－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２０－２６アルキルである。
【0039】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１２アルキルである。Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３－１６アルキルである。Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８－２６アルキルである。Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０－２６アルキルである。
【0040】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－１２アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３－１６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８－２６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０－２６アルキルである。
【0041】
式Ｉ－Ｂの化合物の他の態様では、Ｒ１が－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり、Ｒ２が－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。
【0042】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は－Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、これらの態様では、Ｒ１は－Ｃ１－６アルキルであり得る。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１－１２アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１３－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１８－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ２０－２６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ２アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ３アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ５アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ７アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ９アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１０アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１１アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１２アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１３アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１５アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１７アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１９アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ２０アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ２１アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ２２アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ２３アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ２４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ２５アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ２６アルキルである。
【0043】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。
【0044】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様では、Ｒ１はＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－１２アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１３－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１８－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２０－２６アルキルである。
【0045】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様では、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１２アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３－１６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０－２６アルキルである。
【0046】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様では、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－１２アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３－１６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０－２６アルキルである。
【0047】
いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－１２アルキル、－Ｃ１３－２６アルキル、－Ｃ１８－２６アルキル、－Ｃ２０－２６アルキル、－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－Ｃ４アルキル、－Ｃ５アルキル、－Ｃ６アルキル、－Ｃ７アルキル、－Ｃ８アルキル、－Ｃ９アルキル、－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１１アルキル、－Ｃ１２アルキル、－Ｃ１３アルキル、－Ｃ１４アルキル、－Ｃ１５アルキル、－Ｃ１６アルキル、－Ｃ１７アルキル、－Ｃ１８アルキル、－Ｃ１９アルキル、－Ｃ２０アルキル、－Ｃ２１アルキル、－Ｃ２２アルキル、－Ｃ２３アルキル、－Ｃ２４アルキル、－Ｃ２５アルキル、または－Ｃ２６アルキルである。
【0048】
いくつかの態様では、Ｒ１はアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ２はアリール（例えば、フェニル）である。
【0049】
いくつかの態様では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１３－２６アルキル、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１８－２６アルキル、またはＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２０－２６アルキルである。
【0050】
いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１２アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３－１６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８－２６アルキル、または－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０－２６アルキルである。
【0051】
いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－１２アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３－１６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８－２６アルキル、または－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０－２６アルキルである。
【0052】
式Ｉ－ＡおよびＩ－Ｂの化合物を含む式Ｉの化合物は、該当する場合、薬学的に許容される塩として存在することができる。これらの塩には、ナトリウム塩が含まれる。カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩も想定される。代替の塩形態としては、アンモニウム塩、コリン塩、トロメタミン塩などがある。
【0053】
また、本開示の範囲内には、式ＩＩのダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を使用する方法があり、
【化7】
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｚ－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ（Ｏ）Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり；
ＺはＣ１－６ａｌｋであり；
Ｙはアリールであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
または、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【0054】
好ましい態様では、Ｒ３はＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化8】
【0055】
式ＩＩの他の態様では、Ｒ３はＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化9】
ここで、
ＺはＣ１－６ａｌｋであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
またはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【0056】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの態様では、ＺはＣ１－２ａｌｋである。いくつかの態様では、ＺはＣ１ａｌｋである。
【0057】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様では、Ｒ４はＨであり、他の態様では、Ｒ４はＣ１－６アルキルであり、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。好ましい態様では、Ｒ４はメチル、エチル、またはイソプロピルである。
【0058】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様では、Ｒ５はＨであり、他の態様では、Ｒ５はＣ１－６アルキルであり、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。好ましい態様では、Ｒ５はメチル、エチル、またはイソプロピルである。
【0059】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様の一部では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。他の態様では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＣ１－６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＣ１－６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。
【0060】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様の一部では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましいヘテロシクロアルキル部位としては、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびアジリジニルを含む。
【0061】
式ＩＩ－Ｂの好ましい化合物としては、例えば、以下のものおよびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【化10】
【化11】
【0062】
式ＩＩの他の態様では、Ｒ３はＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化12】
【0063】
式ＩＩ－Ｃのこれらの態様において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの態様では、ＺはＣ１－２ａｌｋである。いくつかの態様では、ＺはＣ１ａｌｋである。いくつかの態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【0064】
式ＩＩ－Ｃの好ましい化合物は、
【化13】
およびその薬学的に許容される塩である。
【0065】
式ＩＩの他の態様では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ｄの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化14】
ここで、
Ｙはアリーレンであり；
ＺはＣ１－６ａｌｋである。
【0066】
式ＩＩ－Ｄのこれらの態様において、Ｙはフェニレンまたはナフチレンであり得、好ましくはフェニレンである。
【0067】
式ＩＩ－Ｄのこれらの態様において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの態様では、ＺはＣ１－２ａｌｋである。いくつかの態様では、ＺはＣ１ａｌｋである。いくつかの態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【0068】
式ＩＩ－Ｄの好ましい化合物は、
【化15】
およびその薬学的に許容される塩である。
【0069】
他の態様では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ｅの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化16】
ここで、
Ｙはアリーレンであり；
ＺはＣ１－６ａｌｋである。
【0070】
式ＩＩ－Ｅのこれらの態様において、Ｙはフェニレンまたはナフチレンであり得、好ましくはフェニレンである。
【0071】
式ＩＩ－Ｅのこれらの態様において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの態様では、ＺはＣ１－２ａｌｋである。いくつかの態様では、ＺはＣ１ａｌｋである。いくつかの態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【0072】
式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－Ｄ、およびＩＩ－Ｅの化合物を含む式ＩＩの化合物は、該当する場合、薬学的に許容される塩として存在することができる。これらの塩には、ナトリウム塩が含まれる。カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩も想定される。別の塩の形態としては、アンモニウム塩、コリン塩、およびトロメタミン塩を含む。また、本開示の範囲内には、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される有機塩も含まれる。
【0073】
式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－Ｄ、およびＩＩ－Ｅの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む式ＩおよびＩＩの化合物は、その化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより、医薬組成物として調製することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤は、防腐剤、酸化防止剤、またはそれらの混合物からなる群から選択される。本開示のさらなる実施形態では、追加の薬学的に許容される賦形剤は、フェノール、クレゾール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、またはそれらの混合物などの防腐剤であるが、これらに限定されるものではない。本開示のさらなる実施形態では、追加の薬学的に許容される賦形剤は、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、またはそれらの混合物などの酸化防止剤であるが、これらに限定されない。
【0074】
本開示の医薬組成物は、懸濁液として提供されてもよい。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、溶液として提供されてもよい。
【0075】
本開示の方法で使用される医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍｌ～約４００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本開示の化合物を、好ましくは生理的ｐＨで有することができる。本開示の特定の実施形態では、本開示の化合物は、約５ｍｇ／ｍＬに等しいまたはそれ以上の濃度で存在する。さらなる実施形態では、本開示の化合物は、約１０～２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらなる実施形態では、本開示の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３２５ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0076】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、約５５ｍｇ／ｍＬに等しいかそれ以上の濃度で存在する。さらなる実施形態では、本開示の化合物は、約５５～１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、約７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、または１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の実施形態では、本開示の化合物は、約７５ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、その間のすべての範囲およびサブレンジを含む。
【0077】
放射線に曝される「予定である」対象を治療する方法に関する態様では、対象が近い将来（すなわち、約１ヶ月後、約２週間後、約７日後、約６日後、約５日後、約４日後、約３日後、約２日後、約１日後）に放射線に曝される可能性が高くなるようになっている。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される可能性は確実であり、すなわち、対象が近い将来に放射線に曝される確率は１００％である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は１００％未満であり、例えば９０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、８０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、７０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、６０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、７０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、６０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、５０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、４０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、３０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、２０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、１０％の確率またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象が近い将来に放射線に曝される確率は、５％の確率またはそれ以上である。
【0078】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、安定剤または２つ以上の安定剤をさらに有してもよい。本開示のさらなる実施形態では、安定剤は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質からなる群から選択される。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質からなる群から選択される２つ以上の安定剤の組み合わせを有する。本開示のさらなる実施形態では、安定剤は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯ誘導体、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８、ポリエトキシル化植物油、レシチン、ヒト血清アルブミン、およびそれらの混合物などの界面活性剤であるが、これらに限定されない。本開示の特定の実施形態では、安定剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、およびそれらの混合物などであるが、これらに限定されない）、ポリエチレングリコール３３５０、およびそれらの混合物などのポリマーであるが、これらに限定されない。本開示の他の実施形態では、安定剤は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、およびそれらの混合物などの電解質であるが、これらに限定されない。本開示のさらに他の実施形態では、安定剤は、デキストロース、グリセロール、マンニトール、またはそれらの混合物などの非電解質であるが、これらに限定されない。本開示の他の実施形態では、安定剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）などの架橋ポリマーであるが、これらに限定されない。本開示のいくつかの実施形態では、安定剤は、ＣＭＣ ７ＬＦ、ＣＭＣ ７ＭＦ、ＣＭＣ ７ＨＦ、またはそれらの混合物である。
【0079】
本開示のさらなる実施形態では、非電解質安定剤と電解質安定剤の組み合わせを使用してもよい。いくつかの実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上の非電解質安定剤から構成されてもよい。他の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上の電解質安定剤から構成されてもよい。さらなる実施形態では、安定剤の組み合わせは、１つまたは複数の非電解質安定剤および１つまたは複数の電解質安定剤から構成されていてもよい。さらなる実施形態では、安定剤の組み合わせは、マンニトール、デキストロース、および塩化ナトリウムのうちの２つ以上を有してもよい。
【0080】
本開示の特定の実施形態では、界面活性安定剤とポリマー安定剤の組み合わせを使用してもよい。いくつかの実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上の界面活性剤安定剤を有してもよい。他の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上のポリマー安定剤を有してもよい。さらなる実施形態では、安定剤の組み合わせは、１つ以上の界面活性剤安定剤および１つ以上のポリマー安定剤を有してもよい。さらなる実施形態では、安定剤の組み合わせは、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびポロキサマー１８８のうちの２つ以上を有してもよい。さらなる実施形態では、安定剤の組み合わせは、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびポロキサマー１８８のうちの１つ以上と、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、およびポリエチレングリコール３３５０の１つ以上を有してもよい。
【0081】
本開示の特定の実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬの１つ以上の安定剤、ならびにその間のすべての範囲およびサブレンジを含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約０．２～０．７ｍｇ／ｍＬ、０．５～１ｍｇ／ｍＬ、１～５ｍｇ／ｍＬ、２～８ｍｇ／ｍＬ、５～６ｍｇ／ｍＬ、５～１０ｍｇ／ｍＬ、８～１２ｍｇ／ｍＬ、１０～１５ｍｇ／ｍＬ、１５～２０ｍｇ／ｍＬ、２０～３０ｍｇ／ｍＬ、３０～４０ｍｇ／ｍＬ、４０～５０ｍｇ／ｍＬ、４５～５５ｍｇ／ｍＬ、５０～６０ｍｇ／ｍＬ、または６０～７５ｍｇ／ｍＬの１つ以上の安定剤、ならびにその間のすべての範囲およびサブレンジを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、または７５ｍｇ／ｍＬの１つまたは複数の安定剤を有する。
【0082】
本開示の特定の実施形態では、組成物は、１つ以上の緩衝剤、例えば、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、無水ＮａＨ２ＰＯ４、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ、またはそれらの混合物をさらに有するが、これらに限定されるものではない。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約１ｍＭ～２０ｍＭの１つまたは複数の緩衝剤、ならびにその間のすべての範囲およびサブレンジを含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約１～２ｍＭ、１～３ｍＭ、１～５ｍＭ、２～８ｍＭ、５～６ｍＭ、５～１０ｍＭ、８～１２ｍＭ、１０～１５ｍＭ、または１５～２０ｍＭの１つまたは複数の緩衝剤、ならびにその間のすべての範囲およびサブレンジを含む。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの１つ以上の緩衝剤を有する。
【0083】
本開示の特定の実施形態では、医薬組成物は、約３～１０のｐＨ、例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約５～９のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６～９のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６～７のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６～８．５のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約７～８．５のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、７超～８．５のｐＨを有する。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約６．０～８．０のｐＨを有する。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約６．０～７．０、６．５～７．０、６．５～７．５、６．７～７．２、７．０～７．２、７．０～７．５、７．０～８．０、または７．０～８．５のｐＨを有する。
【0084】
本開示の特定の実施形態では、医薬組成物は、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３１０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧、例えば、約２８０、２８５、２９０、３００、３０５、または約３１０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。いくつかの実施形態では、浸透圧は、本明細書に記載されている非電解質安定剤および電解質安定剤などの、組成物において等張化剤として作用する１つ以上の安定剤の適切な量の使用を通じて選択され得る。いくつかの実施形態では、浸透圧は、本明細書に記載された緩衝剤などの、組成物において等張化剤として作用する１つ以上の緩衝剤の適切な量の使用を通じて選択されてもよい。
【0085】
放射線に曝される「予定である」対象を治療する方法に関する態様において、対象が近い将来（すなわち、約１ヶ月後、約２週間後、約７日後、約６日後、約５、日後、約４日後、約３日後、約２日後、約１日後）に放射線に曝される可能性は、癌の治療としての放射線の結果である。
【0086】
放射線に曝される「予定である」対象を治療する方法に関するこれらの態様では、対象が近い将来（すなわち、約１ヶ月後、約２週間後、約７日後、約６日後、約５日後、約４日後、約３日後、約２日後、約１日後）に放射線に曝される可能性は、原子力発電所の漏洩被曝の結果である。これらの態様では、原子力発電所の健全性は、近い将来に漏れが発生する可能性が高くなるようなものである。いくつかの態様では、対象は、原子力発電所の漏出地点から半径１００マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は、原子力発電所の漏出地点から半径７５マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏洩サイトから半径５０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏洩サイトから半径４０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏洩サイトから半径３０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏洩サイトから半径２０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏洩サイトから半径１０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏洩サイトから半径９マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏洩サイトから半径８マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏洩サイトから半径７マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏出現場から半径６マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏出現場から半径５マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏出現場から半径４マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏出現場から半径３マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏出現場から半径２マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏出現場から半径１マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は原子力発電所の漏出現場にいる。
【0087】
放射線に曝される「予定である」対象を治療する方法に関する態様では、対象が近い将来（すなわち、約１ヶ月後、約２週間後、約７日後、約６日後、約５日後、約４日後、約３日後、約２日後、約１日後）に放射線に被曝する可能性は、核兵器の爆発の結果であると考えられる。これらの態様においては、核兵器の爆発の可能性が上昇している。いくつかの態様では、核兵器の爆発の可能性は、テロの脅威のために上昇することができる。いくつかの態様では、核兵器の爆発の可能性は、核兵器の発射の識別のために上昇させることができる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径１００マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は、核兵器の爆発から半径７５マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径５０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径４０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径３０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径２０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径１０マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径９マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径８マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径７マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径６マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径５マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径４マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径３マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径２マイル以内にいる。いくつかの態様では、対象は核兵器の爆発から半径１マイル以内にいる。
【0088】
本開示の方法は、好ましくは、哺乳類の治療に使用される。より好ましい態様では、本開示の方法は、ヒトの治療に用いられる。
【0089】
治療可能な放射線被曝（曝露前または曝露後のいずれか）には、周囲の放射線被曝を超える任意の種類の放射線被曝が含まれる。いくつかの態様では、放射線曝露は、透過性放射線の線量である。いくつかの態様では、放射線照射は、６０分以下の時間、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または約６０分の期間における浸透性放射線の線量である。いくつかの態様では、放射線照射は、開示された方法に従って治療されていない対照である対象において、未成熟な実質幹細胞の枯渇をもたらすのに十分である。いくつかの態様では、放射線照射は、６０分よりも長い時間、例えば、２、３、４、５、６、７、８時間、またはそれ以上の時間にわたる透過性放射線の線量である。
【0090】
いくつかの態様では、対象は化学放射線療法に曝されている。いくつかの態様では、対象は、癌と診断され、対象の癌を治療するのに十分な量の放射線に曝されている。いくつかの態様では、対象は化学放射線療法に曝されることになる。いくつかの態様では、対象は癌と診断されており、対象の癌を治療するのに十分な量の放射線に曝されることになる。
【0091】
いくつかの態様では、対象は、原子力発電所の漏洩に起因する放射線に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は、原子力発電所の漏洩に起因する放射線に曝されることになる。
【0092】
いくつかの態様では、対象は、核兵器曝露の結果として生じる放射線に曝露されてきた。いくつかの態様では、対象は、核兵器曝露の結果として生じる放射線に曝されることになる。
【0093】
いくつかの態様では、放射線は、Ｘ線放射線、ガンマ線放射線、中性子放射線、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、放射線はＸ線放射線である。いくつかの態様では、放射線はガンマ線放射線である。いくつかの態様では、放射線は中性子線である。
【0094】
いくつかの態様では、対象は周囲レベルを超える放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は、少なくとも０．３Ｇｙの放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は、少なくとも０．７Ｇｙの放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は少なくとも６Ｇｙの放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は少なくとも１０Ｇｙの放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は少なくとも５０Ｇｙの放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は、０．３Ｇｙから５０Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は、０．７Ｇｙから５０Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は０．３Ｇｙから０．７Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は０．３Ｇｙから６Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は０．３Ｇｙから１０Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は０．７Ｇｙから６Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は０．７Ｇｙから１０Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は０．７Ｇｙから５０Ｇｙの間の放射線量に曝されてきた。いくつかの態様では、対象は、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．５、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または約５０Ｇｙ放射線量に曝されてきた。
【0095】
いくつかの態様では、対象は周囲レベルを超える放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は、少なくとも０．３Ｇｙの放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は、少なくとも０．７Ｇｙの放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は少なくとも６Ｇｙの放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は少なくとも１０Ｇｙの放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は少なくとも５０Ｇｙの放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は、０．３Ｇｙから５０Ｇｙの間の放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は、０．７Ｇｙから５０Ｇｙの間の放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は０．３Ｇｙから０．７Ｇｙの間の放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は０．３Ｇｙから６Ｇｙの間の放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は０．３Ｇｙから１０Ｇｙの間の放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は０．７Ｇｙから６Ｇｙの間の放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は０．７Ｇｙから１０Ｇｙの間の放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は０．７Ｇｙから５０Ｇｙの間の放射線量に曝される予定である。いくつかの態様では、対象は、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．５、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または約５０Ｇｙ放射線量に曝される予定である。
【0096】
記載された方法のいずれかに従って対象を治療するのに治療上有効なダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩の量は、当業者が決定すべきである。治療上有効な量は、対象を１回の投与で治療するのに必要な量とすることができる。あるいは、治療上有効な量は、慢性的または長期的な治療コースにおいて、複数回の投与、例えば複数回の投与で対象を治療するために必要なダントロレンの累積量とすることができる。
【0097】
いくつかの態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、１回または２回の投与で、１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、１回または２回の投与で、３０ｍｇ／ｋｇ以上、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの態様では、治療上有効な量のダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または約１００ｍｇ／ｋｇである。
【0098】
本開示のいくつかの態様では、放射線への曝露後に、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を対象に投与するタイミングが、治療に影響を与える可能性がある。
【0099】
ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する組成物は、対象が放射線に曝露された後、２回以上の投与量で、すなわち２週間以上にわたって、例えば２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の期間にわたって、対象に慢性的に投与することができる。ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、対象に１回または複数回に分けて急性に投与することができる。対象が放射線に曝露された後、数時間または数日かけて、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間にわたって、あるいは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３日にわたって、投与することができる。
【0100】
ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与するタイミングについて、いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝された後、２４時間以内に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝された後、２０時間以内に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝された後、１６時間以内に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の投与量が、対象が放射線に曝された後、１２時間以内に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝された後、８時間以内に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝された後、４時間以内に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の投与量が、対象が放射線に曝された後、２時間以内に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝された後、１時間以内に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝された後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または約２４時間以内に対象に投与される。
【0101】
ダントロレンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物を投与するタイミングについて、いくつかの態様では、ダントロレンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される２４時間以上前に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される２０時間以上前に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される１６時間以上前に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される１２時間以上前に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される８時間以上前に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される４時間以上前に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される２時間以上前に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される１時間以上前に対象に投与される。いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、少なくとも１回の用量が、対象が放射線に曝される約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または約２４時間前に対象に投与される。
【0102】
いくつかの態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、治療上有効な量のダントロレン（または５－ヒドロキシダントロレンなどのダントロレン代謝物）を、放射線に曝された対象に１回の用量で送達することができる。他の態様では、治療上有効な量のダントロレンを放射線被曝した対象に送達するために、医薬組成物の２回以上の用量が必要となる場合がある。例えば、治療上有効な量のダントロレンを放射線被曝した対象に投与するために、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の医薬組成物の用量が必要となる場合がある。これらの追加用量は、最初の用量と実質的に同時に投与することができる。他の態様では、追加の用量は、最初の用量から時間的に分離される。３回以上の用量が投与される態様では、各用量は他の用量の投与から時間的に分離することができる。
【0103】
本開示のいくつかの態様では、放射線に曝された対象へのダントロレンの投与は、放射線曝露に対する補助療法である。放射線に曝された対象は、１つ以上の放射線療法を投与されることもできる。
【0104】
ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、静脈内に投与することができる。他の態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、経皮的に投与することができる。他の態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、筋肉内に投与することができる。他の態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、鼻腔内に投与することができる。他の態様では、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物は、皮下に投与することができる。
【0105】
記載された方法で使用するための好ましい医薬組成物は、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましい医薬組成物は、ダントロレン、ダントロレンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、マンニトール、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、ポビドン（例えば、ポビドンＫ１２）、任意のｐＨ調整剤（例えば、ＮａＯＨまたはＨＣｌ）、および水を有する。
【0106】
ダントロレンまたはその薬学的に許容される塩を含む特に好ましい医薬組成物は、ＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）（ダントロレンナトリウム、Ｅａｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｗｏｏｄｃｌｉｆｆ Ｌａｋｅ，ＮＪ）である。ＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）は、無菌の凍結乾燥粉末として提供される注射用懸濁液である。本剤は、ダントロレンナトリウム２５０ｍｇ、マンニトール１２５ｍｇ、ポリソルベート８０ ２５ｍｇ、ポビドンＫ１２ ４ｍｇ、およびｐＨ調整に十分な水酸化ナトリウムまたは塩酸を含む２０ｍＬバイアルで提供される。 ５ｍＬの注射用水（ＵＳＰ）で再構成すると、懸濁液となる。
【0107】
本開示の方法は、記載された任意の方法に従って治療されていない対照対象と比較して、放射線被曝の結果としての対象の死亡率が低くなる。
【0108】
いくつかの態様では、本開示の方法による治療は、記載された任意の方法に従って治療されていない対照対象と比較して、対象の少なくとも１つの血液学的パラメータを改善する。血液学的パラメータは、例えば、白血球、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン、平均赤血球ヘモグロビン濃度、赤血球分布幅、血小板、平均血小板容積、示差白血球数（絶対）、好中球絶対数、リンパ球絶対数、単球絶対数、好酸球絶対数、好塩基球絶対数、網状赤血球比率、および網状赤血球絶対数を含む。
【0109】
いくつかの態様では、本開示の方法による治療は、放射線照射の結果として対象に発生した造血症候群の治療に有効である。
【0110】
いくつかの態様では、本開示の方法による治療は、放射線照射の結果として対象に発生した胃腸症候群の治療に有効である。
【0111】
いくつかの態様では、本開示の方法による治療は、放射線被曝の結果として対象に発生した心血管症候群の治療に有効である。
【0112】
いくつかの態様では、本開示の方法による治療は、放射線被曝の結果として対象に発生した中枢神経系症候群の治療に有効である。
【0113】
本開示の化合物の同位体バリアントも本開示の範囲内である。本明細書では、「同位体バリアント」という用語は、そのような化合物を構成する１つ以上の原子における同位体の割合を、天然よりも多く含む化合物を意味する。例えば、化合物の「同位体バリアント」は、放射性標識、すなわち１つ以上の放射性同位体を含むことができ、また、例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１５（１５Ｎ）、フッ化物－１８（１８Ｆ）などの非放射性同位体で標識することもできる。このような同位体置換が行われた化合物では、存在する場合の以下の原子が異なっていてもよく、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであってもよく、任意の炭素が１１Ｃまたは１３Ｃであってもよく、任意の窒素が１５Ｎであってもよく、または任意のフッ化物（存在する場合）が１８Ｆであってもよく、このような原子の存在および配置は当業者の技術の範囲内で決定され得ることが理解されるであろう。
【0114】
実施例
以下の実施例は、本開示内で説明される概念のいくつかを説明するために提供される。各実施例は、本開示の具体的な個別の実施形態を提供すると考えられるが、いずれの実施例も、本明細書に記載されたより一般的な実施形態を制限すると考えるべきではない。以下の実施例では、使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差および偏差を考慮する必要がある。
【0115】
実施例１．放射線照射研究
研究目的 全身照射されたＣ５７ＢＬ／６オスのマウス造血モデルにおける急性放射線症候群の予防または緩和を目的としたＲｙａｎｏｄｅｘの静脈内投与の有効性を評価すること。
【0116】
放射線と線量測定 全身の照射線量を投与するために、動物はＳＮＢＬ ＵＳＡ ＳＯＰに従ってＲＳ－２０００ Ｘ線生物学的照射装置（Ｒａｄ Ｓｏｕｒｃｅ，Ｓｕｗａｎｅｅ，ＧＡ）で照射された。
目標線量 ６．０ Ｇｙ（施設の致死プロファイルに基づいて計算されたＬｄ５０ ／３０
目標線量率 約１．３２５Ｇｙ／分
エネルギー ２５ｍＡで１６０ｋＶ（円形ＲＡＤ＋を備えたＲＳ－２０００チャンバーの床上）
銅フィルターサイズ ０．３ ｍｍ Ｃｕ
イオンチャンバー ＲａｄＣａｌ ２０８６イオンチャンバー線量計
計算 線量（Ｇｙ）＝線量率（Ｇｙ／分）＊時間（分）
【0117】
試験および対照品
試験品 ＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）（ダントロレンナトリウム）注射用懸濁液（Ｅａｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）。室温（１５～２５℃）で保存。
【0118】
対照品／ビヒクル 注射用滅菌水（静菌剤なし）。室温（１５～２５℃）で保存。
【0119】
調製 無菌手順を使用して、静菌剤を含まない注射用滅菌水（対照品／ビヒクル）５ｍＬを添加することにより、試験品の各バイアルを再構成した。再構成された懸濁液には、ダントロレンナトリウム２５０ｍｇ／５ｍＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）が含まれていた。再構成されたバイアルは、オレンジ色の均一な懸濁液になるように反転させて混合した。調製した試験品は室温（１５～２５℃）で保存し、再構成後６時間以内に投与した。
【0120】
試験システム
種と系統 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ハツカネズミ）。未実施の動物（Naive animals）。オス。（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
体重範囲 順化開始時に２０～３０ｇ
年齢層 順化開始時に１０～１１週間
順化のための動物数 オス１２０匹
投与のための動物数 オス１０８匹
【0121】
動物の世話
筐体 動物は温度と湿度が管理された環境で飼育された。温度は２０～２６℃、相対湿度は３０～７０％を目標範囲とした。目標湿度範囲外への移動が４時間未満の場合は偶発的なものとみなし、報告しなかった。自動照明システムは、１２時間の明暗サイクルに設定された。
【0122】
動物福祉法および実験動物の管理と使用に関する指針（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）（全米研究評議会 ２０１１）とＳＥＮＢＬ ＵＳＡ ＳＯＰに記載されている推奨事項に準拠したケージに、動物を社会的に収容した（１ケージあたり３匹以下とした）。確立された集団飼育の単位内の動物は、研究中に新しい社会グループに導入されなかった。動物が攻撃的な兆候を示した場合、研究中に単独で飼育した。寝具と餌は週２回交換し、照射後にマウスを清潔なケージに戻すようにした。
【0123】
食事と給餌 動物にはＰＭＩのＬａｂＤｉｅｔ（登録商標）Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５００２を自由摂取で与えた。飼料は定期的に汚染物質の分析が行われ、メーカーの仕様の範囲内であることが判明した。試験結果に支障をきたすレベルの汚染物質は存在しないと考えられる。食品分析記録は試験施設の記録として保存される。照射後１日目から、飼料の一部をケージの底に設置した。
【0124】
飲用水 酸性化した飲料水（ｐＨ２．５～３．０）をＳＮＢＬ ＵＳＡのＳＯＰに従って調製し、すべての動物に自由摂取で与えた。源水は定期的に汚染物質の分析が行われている。試験結果に支障をきたすレベルの汚染物質は存在しないと考えられる。源水の分析記録は、試験施設の記録として保存される。
【0125】
環境エンリッチメント 動物には、ＳＮＢＬ ＵＳＡのＳＯＰに従って、研究期間中、栄養補助食品やケージを豊かにする装置が与えられた。
【0126】
獣医学的治療。獣医学的評価を行ったが、動物に獣医学的治療は行わなかった。罹患率はＩｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｍｏｕｓｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ＳＯＰを用いて判定した。
【0127】
実験計画
動物の選択 ベンダーから提供された予防的健康データは、動物を受け取る前に獣医師によってレビューされ、承認された。受領後、動物は箱から出され、飼育技術者と研究技術者によって検査された。臨床的な異常が認められた動物は、獣医スタッフにより評価された。オスのＣ５７ＢＬ／６研究用マウス１１０匹を無作為に割り付けた。予備のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス１０匹を無作為に割り付けた。予備の動物は０日目以降にストックに戻された。
【0128】
無作為化 体重を組み込んだ層別無作為化スキームを用いて、動物を研究グループに割り当てた。
【0129】
順化期間 すべての動物は、照射前に最低１４日間、研究室に順化させた。順化期のデータは予備も含めてすべての動物から収集した。割り当てられた動物は、順化期に得られた結果に基づいて、必要に応じて予備の動物と交換された。予備の動物は０日目以降に研究から除外した。動物には、順化の２日目までに酸性化した飲料水を与えた。
【0130】
研究デザイン 動物をグループに分け、表１に示すように治療した。
【表1】
【0131】
照射準備と手順
動物の拘束 意識のある動物は、ＲＳ－２０００チャンバーの床に配置された円形のパイケージに入れた。
【0132】
照射被曝レベルおよび線量測定 グループ１～４の動物には、Ｘ線照射装置の照射によって６．０Ｇｙの計算されたＬＤ５０／３０レベルに曝露された。線量マップは、動物に照射する前と、その日のすべての照射が完了した後に、照射の各日に作成された。線量マップは研究データとともに保存された。
【0133】
照射頻度 放射線は、第０日目の朝に、グループ１～４の各動物に１回ずつ照射された。
【0134】
試験および対照品の投与
用量レベル ０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ
【0135】
投与経路 すべてのグループは、尾静脈または一時的なカテーテルを介して尾静脈に静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により投与され、０．２ｍＬのビヒクルで洗浄された。投与部位、投与開始時間、投与量が文書化された。
【0136】
投与頻度 試験品は、本文の表１に記載されているように投与した。投与は、０日目（グループ２、照射の１時間前）、１日目（グループ１、３、５）、１～５日目（グループ４、６）に行った。
【0137】
投与期間 表１に記載の通り。
【0138】
観察と検査
観察的ＡＲＳスコアリング 姿勢、被毛、および行動のパラメータに関するスコアは、順化中（－１日目）、０日目の照射前に１回、１～２９日目に１日２回、および３０日目に１回、ＳＮＢＬ ＵＳＡ ＳＯＰに従って実施および記録された。１～２９日目のＡＲＳスコアリングは午前中に開始され、２回目のＡＲＳスコアリングは午前中のＡＲＳスコアリングの完了から４～６時間後に開始された。３０日目のＡＲＳスコアリングは、剖検前の午前中に行われた。ＡＲＳスコアリングＳＯＰに基づき、３つのパラメータースコアの合計が合計８以上の場合、試験品の最後の投与から２４時間後に開始し、動物は瀕死と見なされ、瀕死の動物ＳＯＰに従って処理された。試験品投与後２４時間までのＡＲＳスコアが８以上の動物は瀕死とはみなされなかった。
【0139】
死亡率チェック ケージサイドでの死亡率チェックはＳＯＰに従って、１～２９日目に１日２回実施され、午前と午後のＡＲＳスコアリング完了後２～３時間で開始された。個々の評価は、明らかに瀕死の動物については再採点を行い、発見された死骸については除去することでのみ記録された。必要に応じて、追加の死亡率チェックを行った。
【0140】
体重 各動物の体重は、順化中に２回、照射前の０日目に１回、その後は３日ごとに測定した。必要に応じて追加の体重測定を行った。
【0141】
採血手順
【表2】
採血および手順 血液は、表２に記載されているように、予定されている中間の剖検時に採取した。
【0142】
臨床病理学
血液学
動物／グループ グループ１～４のサブセットごとの最初の３匹の動物。
最小サンプル量 ０．３ｍＬの血液
チューブタイプ ０．５ｍＬ Ｋ２ＥＤＴＡ ＢＤ ＭＡＰチューブ
分析の方法 血液学的パラメータは，Ａｄｖｉａ社の自動分析装置を用いて測定した。血液学的パラメータは、照射後７日目および３０日目に評価した。
パラメータ
白血球
赤血球
ヘモグロビン
ヘマトクリット
平均赤血球容積
平均赤血球ヘモグロビン
平均赤血球ヘモグロビン濃度
赤血球分布幅
血小板
平均血小板容積
示差白血球数（絶対）
好中球絶対数
リンパ球絶対数
単球絶対数
好酸球絶対数
好塩基球絶対数
網状赤血球比率
網状赤血球絶対数
【0143】
処分 残留したＥＤＴＡ処理済みのサンプルは、分析前に２～８℃で最大２４時間保存され、分析後に廃棄した。
【0144】
末端処理と病理学
予定された剖検 剖検の日に、グループ１～４の生存している動物は、末期の体重を記録し、ＳＮＢＬ ＵＳＡ ＳＯＰに従って麻酔を行い、続いて本明細書に記載の方法に従って血液を採取した。動物を放血により安楽死させ、剖検した。グループ５～６の動物は、剖検することなく安楽死させ、廃棄した。
【0145】
予定外の剖検 安楽死が認められたグループ１～４の動物は、末期の体重を記録し、ＳＮＢＬ ＵＳＡのＳＯＰに従って麻酔を行った。可能であれば、動物を放血により安楽死させ、剖検した。必要に応じて、剖検前に動物を安楽死させ、冷蔵した。安楽死が認められたグループ５～６の動物は、剖検させることなく安楽死させて廃棄した。
【0146】
死亡動物の発見 発見された死亡動物の体重を測定し、２４時間以内に剖検した。必要に応じて、剖検前に動物を冷蔵した。
【0147】
肉眼的所見 すべての動物は、剖検時に完全な肉眼検査を受けた。予定された動物と予定外の動物のすべてから、大腿骨の骨髄の塗抹標本を２つ採取した。骨髄塗抹標本は、死亡が確認された動物や、剖検前に冷蔵された動物からは採取されなかった。骨髄塗抹標本の検査が必要な場合は、必要に応じて研究プロトコルに修正を加えた。
【0148】
臓器重量 臓器重量は、予定された剖検時の動物からのみ記録した。相対的な臓器重量は、最終体重および脳重量に対する割合として算出した。重さを測定する組織のリストは表３を参照。
【0149】
組織採取と保存 表３に示す組織をすべての動物から採取し、病理組織学的検査のために固定した。Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ液（ＭＤＦ）で固定された精巣を除いて、すべての組織は１０％ ＮＢＦで固定された。
【表3】
【0150】
統計解析 予定された動物のすべての数値データの要約統計（平均および標準偏差）は、米国ＳＮＢＬ社から提供された。計算は、生データの完全な精度を用いて行った。予定された動物の数が１グループあたり３匹未満である時点でのデータは、統計的に分析されなかった。予定された対照データがない時点のデータは、統計的に分析されなかった。生存率は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法を用いて、研究の過程全体および各用量群について算出された。
【0151】
結果
血液学的パラメータは、骨髄抑制と血球毒性のため、全身照射後７日目に最低値となった。照射後３０日目に回復を評価した。
【0152】
全体的に見て、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物は対照動物よりも長生きし、ＷＢＣ、好中球、リンパ球、血小板の絶対数が非投与の動物よりも改善されていた。（図１～５参照）。
【0153】
また、図６～７に示すように、Ｒｙａｎｏｄｅｘを投与した動物では、７日目と３０日目にヘモグロビン（ＨｇＢ）とヘマトクリット（ＨＣＴ）の測定を行った。
【0154】
照射後３日目～３０日目まで、対照（例えば、滅菌水）、Ｒｙａｎｏｄｅｘの照射前投与、Ｒｙａｎｏｄｅｘの照射後単回投与、およびＲｙａｎｏｄｅｘの照射後１～５日目までの複数回投与を行った動物について、体重の平均変化率を評価した（図８Ａ～８Ｃ参照）。
【0155】
照射後１日目～３０日目まで、対照ビヒクル（滅菌水）、照射１時間前にＲｙａｎｏｄｅｘ、照射後１日目にＲｙａｎｏｄｅｘ、照射後１～５日目にＲｙａｎｏｄｅｘを投与した動物について、平均グループ死亡率スコアを評価した。図９Ａ～９Ｃ参照。
【0156】
実施例２
ダントロレンナトリウム（１ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミドに溶解した。試薬３（１ｅｑ）を加え、反応混合物を窒素下において６０℃で撹拌した。４時間後、もう１当量の試薬３を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。その後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、バキュームで濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。目的の製品が９０～９５％の純度で単離された。１Ｈ ＮＭＲは、目的の製品について予測されたものと一致した。
【0157】
実施例２、方法Ａ：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１ａ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で３（０．８４ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＩ（２４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（２回）で精製し、目的の化合物４（３５５ｍｇ，４５％）を黄色の固体として得た。
【0158】
実施例２、方法Ｂ：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の１ａ（８．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で３（６．５ｍＬ，２８．７９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＩ（４．２８ｇ，２８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２－ヘキサンで粉砕し、黄色の固体（～７ｇ）を得た。この固体を、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（２回、不活性化したＳｉＯ２）で精製し、目的の化合物４（１．９２ｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
【0159】
実施例３
化合物４のサンプルを、トリフルオロ酢酸／水の９／１混合物の１ｍｌで常温において２０～３０分処理した。過剰なＴＦＡを高真空で直ちに除去し、得られた固体をろ過で回収し、水（５ｍｌ）で洗浄し、風乾させた。出発物質、反応混合物、最終生成物をＬＣ／ＭＳで分析し、脱保護条件中に２がダントロレンに転化するかどうかを調べた。その結果、２のダントロレンへの転化は認められなかった。生成物の１Ｈ ＮＭＲは、目的の生成物について予測されたものと一致した。
【0160】
実施例３、方法Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の４（８８６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させて乾燥させた。得られた残渣をヘキサンで１時間粉砕し、黄色の固体をろ過して乾燥させ、目的の化合物２（６６０ｍｇ、９４％）を得た。
【0161】
実施例４
２の５０ｍｇを３ｍｌのメタノールと混合（完全溶解）し、１ｇのＮａ＋イオン交換カラムに適用した。化合物はメタノールで溶出し、凍結乾燥後、１８ｍｇ（回収率３６％）のオレンジ色の固体が得られた。この物質を水に溶かし、撹拌しながら少量の０．１Ｍ ＮａＯＨを加えて慎重にｐＨ８．５まで滴定した。この溶液を凍結乾燥して、オレンジ色の固体である化合物２ａを得た。凍結乾燥前後のサンプルのＬＣ／ＭＳは同一であり、イオン交換中にダントロレンに転化していないことがわかった。生成物の１Ｈ ＮＭＲは、目的の生成物について予測されたものと一致した。
【0162】
実施例４、方法Ａ：水（６３ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の２（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、室温で０．１Ｎ ＮａＯＨ（２３．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を６５０μＬの分注で直ちに加え、ｐＨが８．５になるまで素早くボルテックスを行った。溶液をろ過し、ろ液を一晩凍結乾燥して、表題化合物２ａ（５３０ｍｇ，９６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４２４．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）。
【0163】
実施例５．２ｂの調製
水（１２ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（５ｍＬ）に溶解したトリス（５、５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。最終溶液のｐＨは６．６であった。溶液をろ過し、ろ液を一晩凍結乾燥して、表題化合物２ｂ（１５０ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４２４．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１５Ｈ）。
【0164】
実施例６．
【0165】
工程１：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１ａ（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で氷酢酸（３４０μＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を砕いた氷の上に注ぎ、固体をろ過し、水で洗浄した。得られた湿った固体を無水Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、目的の化合物７（９２０ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
【0166】
工程２：水（４５ｍＬ）中の７（１．３５ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルマリン（４．３５ｍＬ，５７．４５ｍｍｏｌ，３７％水中ホルムアルデヒド）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をろ過し、黄色の固体を３％ホルムアルデヒド水溶液で洗浄し、２４時間風乾して、目的の化合物９（１．２ｇ、８２％）を得た。
【0167】
工程３：ＤＭＦ：アセトン（４０ｍＬ、１５：２５ｍＬ）中の９（６１５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＣｌ３（１．２ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１０分、室温で２時間撹拌した。その後、混合物を砕いた氷の上に注ぎ、得られた黄色の固体をろ過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で１６時間、真空下で乾燥させて、目的の化合物６（６００ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）。
【0168】
実施例７．
【0169】
工程１：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１ａ（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で氷酢酸（３４０μＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を砕いた氷の上に注ぎ、得られた固体をろ過し、水で洗浄した。湿った固体を無水Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、目的の化合物７（９２０ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
【0170】
工程２：水（２．６ｍＬ）中の７（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルマリン（０．２９ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ，３７％水中ホルムアルデヒド）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（３．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、黄色の固体を３％ホルムアルデヒド水溶液で洗浄し、２４時間風乾して、目的の化合物９（８６ｍｇ，８８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ］－。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）。
【0171】
実施例８．
【0172】
工程１：無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ,１０．３３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶解した。この溶液を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解した塩化チオニル（０．７５ｍＬ，１０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加え、氷浴で冷却した。完全に添加し、氷上で３０分経過した後、氷浴を取り除き、固体のＮ－ヒドロキシスクシンイミド（８３２ｍｇ，７．２３ｍｍｏｌ）をすぐに添加し（これは完全に溶解した）、続いて固体のプレ粉末モルホリン酢酸（１．０ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。モルホリン酢酸はゆっくりと溶解し、均一な溶液となったが、急速に白濁した。この反応を室温で一晩激しく撹拌した。白い固体をテトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させると、目的の化合物１１（１．６ｇ、９６％）が白い固体として得られた。
【0173】
工程２：無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の９（６６０ｍｇ,１．９２ｍｍｏｌ）および１１（９２８ｍｇ,３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル－水を溶離液とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。カラムフラクションをＨＰＬＣで分析し、生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、純度５０％の粗化合物を得た。この粗生成物を再度、アセトニトリル－水を用いた分取ＨＰＬＣで精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物１０（１００ｍｇ、１０％）が黄色の固体として得られた。
【0174】
工程３：無水１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の１０（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＣｌ（０．３ｍＬ，１，４－ジオキサン中の４Ｎ）を加え、結果として得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を水に溶解し、一晩凍結乾燥して１０ｃ（７５ｍｇ、９４％）を得た。
【0175】
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．３２－３．８１（ｍ，１０Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．９３－７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８８－６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．９０－４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．３０－３．５２（ｍ，４Ｈ）．
【0176】
実施例９．
【0177】
工程１：水（８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．０ｇ，２８．９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＨＳＯ４（２４０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１３（２．０ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した後、１４（１．３ｍＬ，１２．８５ｍｍｏｌ）を加え、再び３時間撹拌した。有機層を分離し、水（２×５ｍＬ）および飽和水性塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣を０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物１５（２．２ｇ、８６％）を無色のガムとして得た。
【0178】
工程２：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の１５（２．２ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で１ａ（１．６６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）および飽和水性塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、真空下で蒸発させた。粗残渣を０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２－ヘキサンで粉砕して、目的の化合物１６（５００ｍｇ，２０％）を黄色の固体として得た。
【0179】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の１６（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、乾燥させた。得られた残渣をヘキサンで１時間粉砕し、黄色の固体をろ過して乾燥させ、目的の化合物１２（３００ｍｇ，９９％）を得た。
【0180】
工程４：水（３６ｍＬ，ＨＰＬＣグレード）中の６（２６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、室温で０．１Ｎ ＮａＯＨ（５．８５ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を４００μＬのアリコートですぐに加え、その後素早くボルテックスを行った。最終溶液のｐＨは６．７３であった。溶液をろ過し、ろ液を一晩凍結乾燥して、表題化合物１２ａ（１５０ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【0181】
実施例１０．
【0182】
工程１：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物９（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１８（４８８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで２回精製し、目的の化合物１９（３５０ｇ、４０％）を黄色の固体として得た。
【0183】
工程２：ＭｅＯＨ：１，４－ジオキサン（１：１、６ｍＬ）中の化合物１９（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この透明な溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、乾燥させた。残渣を０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物２０（１２５ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。
【0184】
工程３：ｍ－キシレン：１，４－ジオキサン（１：１、１６ｍＬ）中の化合物２０（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および化合物２１（２６．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、粗残渣を０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで２回精製し、目的の化合物１７（１６ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。
【0185】
工程４：水（３ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の１７（５ｍｇ、８．４μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０．１Ｎトリス（９０μＬ、８．９μｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、溶液をろ過し、ろ液を一晩凍結乾燥して、表題化合物１７ｂ（６ｍｇ，１００％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝５９４．１［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．２３－３．３２（ｍ，９Ｈ）、２．３３－２．３６（ｍ，４Ｈ）。
【0186】
実施例１１．
【0187】
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２３（２．５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３．４７ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２４（３．９２ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を、水（２×２５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、および飽和水性塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、バキュームで濃縮した。粗残渣を０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物２５（６５７ｍｇ、２１％）を無色の油として得た。
【0188】
工程２：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１ａ（６４７ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５（６４７ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１１０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、飽和水性塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、真空下で蒸発させた。粗残渣を０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物２６（２６０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
【0189】
工程３：無水１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の２６（２１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＣｌ（４ｍＬ，１，４－ジオキサン中の４Ｎ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、乾燥させた。得られた残渣をヘキサンで１時間粉砕し、黄色の固体をろ過して乾燥させ、表題化合物２２ｃ（１５３ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４７（ｂｒｓ，３Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）。
【0190】
本明細書で引用した各特許、特許出願、および出版物の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0191】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に多数の変更や修正を加えることができ、そのような変更や修正は本発明の精神から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神と範囲内に入るすべてのそのような同等の変形をカバーすることを意図している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
Copyright © 2010-2024 Science Impact Inc. All Rights Reserved.