特許 7527350 質量分析のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-25

(45)【発行日】2024-08-02

(54)【発明の名称】質量分析のための方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/62 20210101AFI20240726BHJP

   H01J 49/04 20060101ALI20240726BHJP

   H01J 49/00 20060101ALI20240726BHJP

【ＦＩ】

G01N27/62 F

H01J49/04 310

H01J49/00 310

H01J49/00 360

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2022512785

(86)(22)【出願日】2020-08-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-07

(86)【国際出願番号】 IB2020057882

(87)【国際公開番号】W WO2021038417

(87)【国際公開日】2021-03-04

【審査請求日】2023-08-22

(31)【優先権主張番号】62/894,351

(32)【優先日】2019-08-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510075457

【氏名又は名称】ディーエイチ テクノロジーズ デベロップメント プライベート リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ル ブランク， イブ

(72)【発明者】

【氏名】コックス， デイビッド エム．

【審査官】吉田 将志

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５０８１７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００７－２７８７５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００８－２５６６６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５０９６０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１０／０８９７９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０２２３５３０（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ２７／６０ － Ｇ０１Ｎ ２７／７０

Ｈ０１Ｊ ４９／００ － Ｈ０１Ｊ ４９／４８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための装置であって、
イオン源デバイスであって、前記イオン源デバイスは、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、前記液体サンプル送達デバイスから水性移動相溶液を受容し、前記水性移動相溶液の化合物をイオン化し、水性移動相溶液化合物のイオンビームを生成する、イオン源デバイスと、
タンデム質量分析計であって、前記タンデム質量分析計は、前記サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、または前記液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、前記イオン源デバイスから前記水性移動相溶液化合物のイオンビームを受容し、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いて前記イオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成し、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いて前記イオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成し、前記第１の強度対前記第２の強度の比を計算し、前記比に基づいて、前記水性移動相溶液が、前記液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定する、タンデム質量分析計と
を備える、装置。

【請求項2】

ディスプレイデバイスをさらに備え、前記水性移動相溶液が、適切に送達されていると決定される場合、前記タンデム質量分析計は、前記水性移動相溶液が前記液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されていることを説明する情報を前記ディスプレイデバイス上に表示する、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、前記タンデム質量分析計は、前記第１の強度および前記第２の強度の両方の変化率が、閾値変化率を下回って減少するまで、２つまたはそれを上回る時間周期において前記第１の中性損失走査および前記第２の中性損失走査を実施し、前記第１の強度および前記第２の強度の両方の前記変化率が、前記閾値変化率を下回って減少するとき、前記タンデム質量分析計は、前記液体サンプル送達デバイスが定常状態に到達したことを説明する情報を前記ディスプレイデバイス上に表示する、請求項２に記載の装置。

【請求項4】

メモリデバイスをさらに含み、前記タンデム質量分析計が前記比を計算する度に、前記タンデム質量分析計は、前記メモリデバイス内に前記比を記憶する、請求項２に記載の装置。

【請求項5】

前記液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、および前記タンデム質量分析計が、前記比を計算した後、前記タンデム質量分析計は、前記比を前記メモリデバイス内に以前に記憶された比と比較し、前記比が、前記メモリデバイス内に以前に記憶された前記比から閾値差を上回って異なる場合、前記タンデム質量分析計は、前記水性移動相溶液が変化したことを説明する情報を前記ディスプレイデバイス上に表示する、請求項４に記載の装置。

【請求項6】

前記第１の既知の溶媒は、メタノールを含み、前記第２の既知の溶媒は、アセトニトリル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、またはアセトンのうちの１つを含む、請求項１に記載の装置。

【請求項7】

前記第１の既知の溶媒は、アセトニトリルを含み、前記第２の既知の溶媒は、メタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、またはアセトンのうちの１つを含む、請求項１に記載の装置。

【請求項8】

タンデム質量分析計はさらに、前記サンプルが、前記液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、または前記液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、第３の既知の溶媒の分子量に設定される第３の中性損失値を用いて前記イオンビームの第３の中性損失走査を実施し、第３の強度を生成し、前記第１の強度対第３のイオン電流の第２の比を計算し、前記第２の強度対前記第３のイオン電流の第３の比を計算し、前記比、前記第２の比、または前記第３の比に基づいて、前記水性移動相溶液が、前記液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定する、請求項１に記載の装置。

【請求項9】

タンデム質量分析計はさらに、前記サンプルが、前記液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、または前記液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、第１の既知の移動相添加剤の分子量に設定される第３の中性損失値を用いて前記イオンビームの第３の中性損失走査を実施し、第３の強度を生成し、第２の既知の移動相添加剤の分子量に設定される第４の中性損失値を用いて前記イオンビームの第４の中性損失走査を実施し、第４の強度を生成し、前記第３の強度対第４のイオン電流の第２の比を計算し、前記第２の比に基づいて、添加剤が、前記液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定する、請求項２に記載の装置。

【請求項10】

メモリデバイスをさらに含み、前記タンデム質量分析計が前記第２の比を計算する度に、前記タンデム質量分析計は、メモリ内に前記第２の比を記憶する、請求項９に記載の装置。

【請求項11】

前記液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、および前記タンデム質量分析計が、前記第２の比を計算した後、前記タンデム質量分析計は、前記第２の比を前記メモリデバイス内に以前に記憶された第２の比と比較し、前記第２の比が、前記メモリデバイス内に以前に記憶された前記比から閾値差を上回って異なる場合、前記タンデム質量分析計は、前記移動相添加剤が変化したことを説明する情報を前記ディスプレイデバイス上に表示する、請求項１０に記載の装置。

【請求項12】

前記第１の既知の移動相添加剤は、蟻酸を含み、前記第２の既知の移動相添加剤は、酢酸を含む、請求項９に記載の装置。

【請求項13】

前記イオン源デバイスは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）イオン源イオン源デバイスまたは大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源デバイスを備え、前記タンデム質量分析計は、三段四重極（ＱｑＱ）デバイスまたは四重極線形イオントラップ（ＱｑＬＩＴ）デバイスを備える、請求項１に記載の装置。

【請求項14】

水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための方法であって、
プロセッサを使用して、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、前記液体サンプル送達デバイスから水性移動相溶液を受容し、前記水性移動相溶液の化合物をイオン化し、水性移動相溶液化合物のイオンビームを生成するようにイオン源デバイスに命令するステップと、
前記プロセッサを使用して、前記サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、または前記液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、前記イオン源デバイスから前記水性移動相溶液化合物のイオンビームを受容し、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いて前記イオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成し、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いて前記イオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成するようにタンデム質量分析計に命令するステップと、
前記プロセッサを使用して、前記第１の強度対前記第２の強度の比を計算するステップと、
前記プロセッサを使用して、前記比に基づいて、前記水性移動相溶液が、前記液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するステップと
を含む、方法。

【請求項15】

コンピュータプログラム製品であって、前記コンピュータプログラム製品は、非一過性および有形コンピュータ可読記憶媒体を備え、そのコンテンツは、水性移動相溶液が質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための方法を実施するためにプロセッサ上で実行される命令を有するプログラムを含み、前記方法は、
システムを提供するステップであって、前記システムは、１つまたはそれを上回る明確に異なるソフトウェアモジュールを備え、前記明確に異なるソフトウェアモジュールは、制御モジュールと、分析モジュールとを備える、ステップと、
前記制御モジュールを使用して、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、前記液体サンプル送達デバイスから水性移動相溶液を受容し、前記水性移動相溶液の化合物をイオン化し、水性移動相溶液化合物のイオンビームを生成するようにイオン源デバイスに命令するステップと、
前記制御モジュールを使用して、前記サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、または前記液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、前記イオン源デバイスから前記水性移動相溶液化合物のイオンビームを受容し、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いて前記イオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成し、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いて前記イオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成するようにタンデム質量分析計に命令するステップと、
前記分析モジュールを使用して、前記第１の強度対前記第２の強度の比を計算するステップと、
前記分析モジュールを使用して、前記比に基づいて、前記水性移動相溶液が、前記液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するステップと
を含む、コンピュータプログラム製品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、その内容が、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０１９年８月３０日に出願された、米国仮特許出願第６２／８９４，３５１号の利益を主張する。
緒言

【0002】

本明細書の教示は、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための質量分析装置に関する。より具体的には、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、イオン源デバイスが、液体サンプル送達デバイスの水性移動相溶液をイオン化する。タンデム質量分析計が、２つまたはそれを上回る既知の溶媒の分子量に基づく中性損失を使用して、水性移動相溶液のイオンに対して２回またはそれを上回る中性損失走査を実施する。中性損失走査が、既知の溶媒を検出する場合、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されていると決定される。２回またはそれを上回る中性損失走査の強度の変化率もまた、液体サンプル送達デバイスが定常状態に到達するときを決定するために、サンプルが液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、複数の時間ステップにおいて監視される。

【0003】

本明細書に開示される装置および方法は、プロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、または図１のコンピュータシステム等のコンピュータシステムと併せて実施されることができる。

【背景技術】

【0004】

質量分析の背景技術
質量分析（ＭＳ）は、化学化合物から形成されるイオンのｍ／ｚ値の分析に基づく、それらの化合物の検出および定量化のための分析技法である。ＭＳは、前駆イオンを生成する、サンプルからの１つまたはそれを上回る着目化合物のイオン化と、前駆イオンの質量分析とを伴う。

【0005】

タンデム質量分析計または質量分析／質量分析（ＭＳ／ＭＳ）は、サンプルからの１つまたはそれを上回る着目化合物のイオン化と、１つまたはそれを上回る化合物の１つまたはそれを上回る前駆イオンの選択と、生成イオンへの１つまたはそれを上回る前駆イオンの断片化と、生成イオンの質量分析とを伴う。

【0006】

ＭＳおよびＭＳ／ＭＳの両方は、定性的および定量的情報を提供することができる。測定された前駆または生成イオンスペクトルは、着目分子を同定するために使用されることができる。前駆イオンおよび生成イオンの強度もまた、サンプル中に存在する化合物の量を定量化するために使用されることができる。
タンデム質量分析は、多くの異なるタイプの走査モードを使用して実施されることができる。例えば、四重極タンデム質量分析計は、典型的には、生成イオン走査、中性損失走査、前駆イオン走査、および選択的反応監視（ＳＲＭ）または多重反応監視（ＭＲＭ）走査を実施することができる。

【0007】

生成イオン走査は、典型的には、上記に説明されるＭＳ／ＭＳ方法に従う。前駆イオンの集合が、四重極質量フィルタによって選択される。集合の前駆イオンはそれぞれ、四重極衝突セル内で断片化される。前駆イオン毎の結果として生じる生成イオンは全て、次いで、選択され、四重極質量分析器を使用して質量分析され、前駆イオン毎に生成イオンスペクトルを生成する。生成イオン走査が、例えば、特定の前駆イオンの生成物の全てを同定するために使用される。

【0008】

中性損失走査では、第１の質量分析器（Ｑ１）および第２の質量分析器（Ｑ３）の両方が、固定質量だけ離れた質量範囲を走査する。Ｑ１四重極によって選定された前駆イオンが、規定された中性損失（固定質量）を喪失することによって断片化する場合、応答または強度およびｍ／ｚが、前駆イオンに関して観察または測定される。本走査は、前駆イオンの存在を確認するために、またはより一般的には、共通の中性損失を共有する化合物を同定するために使用される。

【0009】

前駆イオン走査では、Ｑ３の第２の質量分析器は、規定された質量／電荷比において固定され、具体的生成イオンを透過させ、Ｑ１の質量分析器は、ある質量範囲を走査する。具体的生成イオンが、見出される場合、応答または強度およびｍ／ｚが、前駆イオンに関して観察または測定される。本走査は、前駆イオンの存在を確認するために、またはより一般的には、共通の生成イオンを共有する化合物を同定するために使用される。

【0010】

ＳＲＭまたはＭＲＭ走査では、少なくとも１つの前駆イオンおよび生成イオン対が、前もって既知である。四重極質量フィルタは、次いで、１つの前駆イオンを選択する。四重極衝突セルは、前駆イオンを断片化する。しかしながら、前駆イオンおよび生成イオン対の生成イオンのｍ／ｚを伴う生成イオンのみが、選択され、四重極質量分析器を使用して質量分析され、前駆イオンおよび生成イオン対の生成イオンに関する強度を生成する。言い換えると、１つの生成イオンのみが、監視される。ＳＲＭまたはＭＲＭ走査は、例えば、主として、定量化のために使用される。
液体サンプル送達デバイスの背景技術

【0011】

図２は、質量分析計に関する液体サンプル送達デバイス２００の例示的略図である。液体サンプル送達デバイス２００は、２つの別個のデバイスを含む。これは、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）デバイス２１０と、直接注入または投入デバイス２２０とを含む。

【0012】

ＨＰＬＣデバイス２１０では、２つの溶媒２１１または２１２のうちの１つが、弁２１５を使用して選択される。溶媒２１１または２１２は、それぞれ、ポンプ２１３および２１４を使用して、弁２１５に移動される。サンプル２１６が、ミキサ２１７を使用して、選択された溶媒と混合され、結果として生じる混合物は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）カラム２１８を通して送出される。サンプル２１６は、例えば、オートサンプラ２１９を使用して選択される。

【0013】

直接注入または投入デバイス２２０では、サンプルは、流体ポンプ２２１内で溶媒とすでに混合されている。流体ポンプ２２１は、シリンジポンプとして示されるが、任意のタイプのポンプであり得る。

【0014】

ＨＰＬＣデバイス２１０または直接注入または投入デバイス２２０の使用は、弁２３０を使用して選択される。選択された混合物または移動相組成物は、弁２３０から質量分析計（図示せず）のイオン源（図示せず）に送出される。

【0015】

蟻酸、酢酸、蟻酸アンモニウム、およびその他等の移動相添加剤（図示せず）もまた、ＬＣカラム２１８の前のＨＰＬＣデバイス２１０の混合物に、または直接注入または投入デバイス２２０の流体ポンプ２２１内にすでにある混合物に添加されることができる。

【0016】

現在、適切な移動相組成物が、液体サンプル送達デバイス２００から質量分析計に送達されているかどうか、または液体サンプル送達デバイス２００が、適切に平衡化されているかどうかを査定することは、液体サンプル送達デバイス２００の動作に関する顧客の教育および訓練に依拠する。本具体的教育および訓練への依拠は、多くの場合、訓練および知識のレベルが広いマルチユーザ環境において破綻する。結果として、非理想的条件下で入手を開始するリスクが、増加される。例えば、入手が、システムが平衡化されていないとき、誤った移動相が選択されているとき、または誤った移動相添加剤が使用されているときに開始され得る。

【0017】

結果として、分析の前、および顧客サンプル入手の間に、適切な条件が使用されており、準備されている（適切に平衡化されている）ことを査定する能力をもたらす装置および方法が、必要とされる。そのような装置および方法は、システムによって発生されるデータの信頼性の増加をもたらし得る。

【0018】

国際特許出願公開第ＷＯ２０１７０３４９７２号（以降では「第’９７２号公開」）は、大気圧イオン化（ＡＰＩ）システムの性能を監視する方法を説明している。具体的には、第’９７２号公開は、ＡＰＩシステムにおいて形成されるイオン分子クラスタが監視される方法を提供する。いったんイオン分子クラスタが、同定されると、これは、ＳＲＭ走査を使用して、サンプルイオンとともに監視される。第’９７２号公開がイオン分子クラスタのＳＲＭ走査において使用されるべき生成イオンを同定する１つの方法は、溶媒イオンの分子量に基づいて、中性損失走査を実施することである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【文献】国際公開第２０１７０３４９７２号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0020】

種々の実施形態による、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための装置、方法、およびコンピュータプログラム製品が、開示される。本装置は、イオン源デバイスと、タンデム質量分析計とを含む。

【0021】

サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、イオン源デバイスは、液体サンプル送達デバイスから水性移動相溶液を受容し、水性移動相溶液の化合物をイオン化し、水性移動相溶液化合物のイオンビームを生成する。

【0022】

また、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、タンデム質量分析計は、イオン源デバイスから水性移動相溶液化合物のイオンビームを受容する。タンデム質量分析計は、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いてイオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成する。タンデム質量分析計は、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いてイオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成する。

【0023】

タンデム質量分析計は、次いで、第１の強度対第２の強度の比を計算する。タンデム質量分析計は、比に基づいて、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定する。

【0024】

本出願人の教示のこれらおよび他の特徴が、本明細書に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0025】

当業者は、下記に説明される図面が、例証のみを目的とすることを理解するであろう。図面は、いかようにも本教示の範囲を限定することを意図していない。

【0026】

【図1】図１は、本教示の実施形態が実装され得る、コンピュータシステムを図示する、ブロック図である。

【0027】

【図2】図２は、質量分析計に関する液体サンプル送達デバイスの例示的略図である。

【0028】

【図3】図３は、種々の実施形態による、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための装置の概略図である。

【0029】

【図4】図４は、種々の実施形態による、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するために、第１のサンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、および液体サンプル送達デバイスの中への付加的サンプル導入の間に、診断実験が行われ得ることを示す、概略図である。

【0030】

【図5】図５は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、メタノールの分子量（３２）に設定される中性損失値を用いて第１の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0031】

【図6】図６は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、アセトニトリルの分子量（４１）に設定される第１の中性損失値を用いて図５におけるものと同一の第１の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0032】

【図7】図７は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、メタノールの分子量（３２）に設定される中性損失値を用いて第２の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0033】

【図8】図８は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、アセトニトリルの分子量（４１）に設定される第１の中性損失値を用いて図７におけるものと同一の第２の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0034】

【図9】図９は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、メタノールの分子量（３２）に設定される中性損失値を用いて第３の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0035】

【図10】図１０は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、アセトニトリルの分子量（４１）に設定される第１の中性損失値を用いて図９におけるものと同一の第３の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0036】

【図11】図１１は、種々の実施形態による、それぞれ、図９および１０のメタノールおよびアセトニトリルピークの測定された強度およびピーク面積を描写する、表である。

【0037】

【図12】図１２は、種々の実施形態による、液体サンプル送達デバイスが、動作の定常状態に到達したかどうかを決定するための、サンプルが液体サンプル送達デバイスの中に導入される前の複数の診断実験を示す、概略図である。

【0038】

【図13】図１３は、種々の実施形態による、サンプル分析の前、サンプル分析の間、およびサンプル分析の後の領域を示す、メタノールに関する中性損失クロマトグラムの例示的プロットである。

【0039】

【図14】図１４は、種々の実施形態による、初期定常状態条件に関するピーク強度を示す、図１３のサンプル分析の前の領域からの中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0040】

【図15】図１５は、種々の実施形態による、本システムが初期定常状態条件に戻る前のピーク強度を示す、図１３のサンプル分析の後の領域からの中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0041】

【図16】図１６は、種々の実施形態による、本システムが初期定常状態条件に戻った後のピーク強度を示す、図１３のサンプル分析の後の領域からの中性損失スペクトルの例示的プロットである。

【0042】

【図17】図１７は、種々の実施形態による、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための方法を示す、フローチャートである。

【0043】

【図18】図１８は、種々の実施形態による、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための方法を実施する１つまたはそれを上回る明確に異なるソフトウェアモジュールを含む、システムの概略図である。

【0044】

本教示の１つまたはそれを上回る実施形態が、詳細に説明される前に、当業者は、本教示が、それらの適用において、以下の詳細な説明に記載される、または図面に図示される、構造の詳細、コンポーネントの配列、およびステップの配列に限定されないことを理解するであろう。また、本明細書に使用される語句および専門用語が、説明を目的とし、限定として見なされるべきではないことを理解されたい。

【発明を実施するための形態】

【0045】

種々の実施形態の説明
コンピュータ実装システム
図１は、本教示の実施形態が実装され得る、コンピュータシステム１００を図示する、ブロック図である。コンピュータシステム１００は、バス１０２または情報を通信するための他の通信機構と、情報を処理するためにバス１０２と結合される、プロセッサ１０４とを含む。コンピュータシステム１００はまた、プロセッサ１０４によって実行されるべき命令を記憶するためにバス１０２に結合される、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）または他の動的記憶デバイスであり得る、メモリ１０６を含む。メモリ１０６はまた、プロセッサ１０４によって実行されるべき命令の実行の間に一時変数または他の中間情報を記憶するために使用されてもよい。コンピュータシステム１００はさらに、プロセッサ１０４に関する静的情報および命令を記憶するためにバス１０２に結合される、読取専用メモリ（ＲＯＭ）１０８または他の静的記憶デバイスを含む。磁気ディスクまたは光学ディスク等の記憶デバイス１１０が、提供され、情報および命令を記憶するためにバス１０２に結合される。

【0046】

コンピュータシステム１００は、情報をコンピュータユーザに表示するために、ブラウン管（ＣＲＴ）または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）等のディスプレイ１１２にバス１０２を介して結合されてもよい。英数字および他のキーを含む、入力デバイス１１４が、情報およびコマンド選択をプロセッサ１０４に通信するためにバス１０２に結合される。別のタイプのユーザ入力デバイスは、方向情報およびコマンド選択をプロセッサ１０４に通信し、ディスプレイ１１２上のカーソル移動を制御するためのマウス、トラックボール、またはカーソル方向キー等のカーソル制御装置１１６である。本入力デバイスは、典型的には、本デバイスが平面内の位置を規定することを可能にする、２つの軸、すなわち、第１の軸（すなわち、ｘ）および第２の軸（すなわち、ｙ）における２自由度を有する。

【0047】

コンピュータシステム１００は、本教示を実施することができる。本教示のある実装と一貫して、結果が、プロセッサ１０４がメモリ１０６内に含有される１つまたはそれを上回る命令の１つまたはそれを上回るシーケンスを実施することに応答して、コンピュータシステム１００によって提供される。そのような命令は、記憶デバイス１１０等の別のコンピュータ可読媒体からメモリ１０６に読み込まれてもよい。メモリ１０６内に含有される命令のシーケンスの実行は、プロセッサ１０４に、本明細書に説明されるプロセスを実施させる。代替として、有線回路が、本教示を実装するためのソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて使用されてもよい。したがって、本教示の実装は、ハードウェア回路およびソフトウェアの任意の具体的組み合わせに限定されない。

【0048】

種々の実施形態では、コンピュータシステム１００は、ネットワーク化システムを形成するために、ネットワークを横断して、コンピュータシステム１００のような１つまたはそれを上回る他のコンピュータシステムに接続されることができる。ネットワークは、私設ネットワークまたはインターネット等の公衆ネットワークを含むことができる。ネットワーク化システムでは、１つまたはそれを上回るコンピュータシステムが、データを記憶し、他のコンピュータシステムにサービス提供することができる。データを記憶およびサービス提供する１つまたはそれを上回るコンピュータシステムは、クラウドコンピューティングシナリオでは、サーバまたはクラウドと称され得る。１つまたはそれを上回るコンピュータシステムは、例えば、１つまたはそれを上回るウェブサーバを含むことができる。データをサーバまたはクラウドに、およびそれから送信および受信する他のコンピュータシステムは、例えば、クライアントまたはクラウドデバイスと称され得る。

【0049】

本明細書に使用されるような用語「コンピュータ可読媒体」は、実行のためにプロセッサ１０４に命令を提供することに関わる、任意の媒体を指す。そのような媒体は、限定ではないが、不揮発性媒体、揮発性媒体、および伝送媒体を含む、多くの形態をとってもよい。不揮発性媒体は、例えば、記憶デバイス１１０等の光学または磁気ディスクを含む。揮発性媒体は、メモリ１０６等の動的メモリを含む。伝送媒体は、バス１０２を備えるワイヤを含む、同軸ケーブル、銅ワイヤ、および光ファイバを含む。

【0050】

コンピュータ可読媒体またはコンピュータプログラム製品の一般的な形態は、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、または任意の他の磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、デジタルビデオディスク（ＤＶＤ）、Ｂｌｕ－ｒａｙ（登録商標） Ｄｉｓｃ、任意の他の光学媒体、サムドライブ、メモリカード、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、およびＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ－ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップまたはカートリッジ、またはそれからコンピュータが読み取り得る任意の他の有形媒体を含む。

【0051】

種々の形態のコンピュータ可読媒体が、実行のためにプロセッサ１０４に１つまたはそれを上回る命令の１つまたはそれを上回るシーケンスを搬送することに関与してもよい。例えば、命令は、最初に、遠隔コンピュータの磁気ディスク上で搬送されてもよい。遠隔コンピュータは、モデムを使用して、電話回線を経由して、命令をその動的メモリにロードし、命令を送信することができる。コンピュータシステム１００にローカルのモデムが、電話回線上でデータを受信し、赤外線送信機を使用し、データを赤外線信号に変換することができる。バス１０２に結合される赤外線検出器が、赤外線信号において搬送されるデータを受信し、データをバス１０２上に置くことができる。バス１０２は、データをメモリ１０６に搬送し、そこから、プロセッサ１０４は、命令を読み出し、実行する。メモリ１０６によって受信された命令は、随意に、プロセッサ１０４による実行の前または後のいずれかで、記憶デバイス１１０上に記憶されてもよい。

【0052】

種々の実施形態によると、方法を実施するためにプロセッサによって実行されるように構成される命令が、コンピュータ可読媒体上に記憶される。コンピュータ可読媒体は、デジタル情報を記憶するデバイスであり得る。例えば、コンピュータ可読媒体は、ソフトウェアを記憶するための当技術分野において公知であるようなコンパクトディスク読取専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）を含む。コンピュータ可読媒体は、実行されるように構成される命令を実行するために好適なプロセッサによってアクセスされる。

【0053】

本教示の種々の実装の以下の説明は、例証および説明の目的のために提示されている。これは、網羅的ではなく、本教示を開示される通りの形態に限定しない。修正および変形例が、上記の教示に照らして可能性として考えられる、または本教示の実践から入手され得る。加えて、説明される実装は、ソフトウェアを含むが、本教示は、ハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせとして、またはハードウェアのみで実装されてもよい。本教示は、オブジェクト指向および非オブジェクト指向プログラミングシステムの両方を用いて実装されてもよい。
液体サンプル送達を査定するための装置および方法

【0054】

上記に説明されるように、適切な移動相組成物が、液体サンプル送達デバイスから質量分析計に送達されているかどうか、または液体サンプル送達デバイスが、適切に平衡化されているかどうかを査定することは、液体サンプル送達デバイスの動作に関する顧客の教育および訓練に依拠する。本具体的教育および訓練への依拠は、多くの場合、訓練および知識のレベルが広いマルチユーザ環境において破綻する。結果として、非理想的条件下で入手を開始するリスクが、増加される。

【0055】

結果として、分析の前、および顧客サンプル入手の間に、適切な条件が使用されており、準備されている（適切に平衡化されている）ことを査定する能力をもたらす装置および方法が、必要とされる。第’９７２号公開は、大気圧イオン化（ＡＰＩ）システムの性能を監視するための方法を説明している。しかしながら、第’９７２号公開の方法は、本生成イオンが、ＳＲＭを使用して監視され得るように、具体的イオン分子クラスタ生成イオンの事前の同定を要求する。第’９７２号公開はまた、サンプルが以前に正しく実行されたかどうかを決定することを対象とする。第’９７２号公開は、システムが実行できる状態であるかどうかを決定することを対象としていない。その結果、具体的イオン分子クラスタ生成イオンの同定を要求せず、具体的には、システムが実行できる状態であるかどうかを決定することを対象とする付加的方法が、必要とされる。

【0056】

種々の実施形態では、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、２回またはそれを上回る中性損失走査が、２つまたはそれを上回る既知の溶媒の分子量に基づく中性損失を使用して、水性移動相溶液のイオンに対して実施される。本方法では、具体的イオン分子クラスタ生成イオンを同定するいかなる必要性も、存在しない。加えて、本方法は、システムが実行できる状態であるかどうかを決定することを対象とする。

【0057】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳでは、または直接注入または投入ＭＳ／ＭＳでは、溶媒が、適切な移動相組成物を作成するために、サンプルと混合される。一般的な溶媒は、水およびメタノールの混合物または水およびアセトニトリルの混合物を含む。また、移動相添加剤または緩衝物が、溶媒と組み合わせて頻繁に使用される。

【0058】

移動相イオンが、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して、イオン源によって発生されるとき、源によって自然に発生される一連のプロトン化溶媒関連イオン（および二量体、三量体、および四量体）を監視することが、可能である。これらの種のうちのいずれかに対してＭＳ／ＭＳ分析を実施することは、溶媒分子量（ＭＷ）を表す一定の損失を発生させる。

【0059】

したがって、種々の実施形態では、中性損失走査が、溶媒の分子量（ＭｅＯＨ＝３２、アセトニトリル＝４１、ＩＰＡ＝６０、またはアセトン＝５８）と関連付けられる質量を使用して実施される。中性損失走査から、これらの溶媒種を噴霧およびイオン化するシステムの査定が、非常に選択的な方法で行われることができる。査定後、フィードバックが、ユーザに提供される。中性損失走査を実施することによって、使用される溶媒によって発生される全ての種のスナップショットが、取得され、使用される有機溶媒に関する二量体から四量体までの代表的なスペクトルを生成する。

【0060】

実験条件は、いったん平衡化が、達成されると、中性損失走査内の検出された種の間の一定の比をもたらし、本システムが、サンプル分析をできる状態である、または一定の条件（最後の分析以降の変化なし）下で実施されているかどうかを決定するための基礎としての役割を果たす。

【0061】

種々の実施形態では、情報が、顧客サンプル分析の前に収集され、一連の中性損失走査が、本システムが、依然として、バッチ内の類似する条件下で噴霧しているかどうかを決定するために実施される。具体的中性損失質量によって発生されるイオンの存在は、予期される移動相が存在するかどうか、またはシステム性能が変化したかどうかを決定する。

【0062】

種々の実施形態では、目標は、非依存的方法で、すなわち、顧客実験条件を使用して、ユーザによって供給される情報を殆どまたは全く伴わずに、これらの分析を実施することである。これらの分析は、限定ではないが、誤った移動相（１つを上回る溶媒に関して検出される質量）、液体送達デバイスにおける漏出（信号変動性）、逆止弁エラー、源温度差（中性損失走査からのイオン電流の不安定な比）、液体送達デバイスと質量分析計との間の漏出（検出される信号なし、すなわち、漏出またはカラム過剰圧力を引き起こした遮断されたプローブ）を含む、問題を識別することができる。
水性移動相溶液送達査定装置

【0063】

図３は、種々の実施形態による、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための装置の概略図３００である。本装置は、イオン源デバイス３１０と、タンデム質量分析計３２０とを含む。

【0064】

イオン源デバイス３１０は、好ましくは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）イオン源デバイスまたは大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源デバイスである。種々の代替実施形態では、イオン源デバイス３１０は、任意のタイプのイオン源デバイスであり得る。

【0065】

タンデム質量分析計３２０は、好ましくは、三段四重極（ＱｑＱ）デバイスまたは四重極四重極線形イオントラップ（ＱｑＬＩＴ）デバイスである。種々の代替実施形態では、タンデム質量分析計３２０は、２つの異なる衝突エネルギー（例えば、ＱｑＴＯＦまたはＯｒｂｉｔｒａｐ）において収集されたスペクトルを比較することによって、中性損失走査または擬似中性損失走査を実施することが可能な任意のタイプのタンデム質量分析計であり得る。

【0066】

サンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前に、イオン源デバイス３１０は、液体サンプル送達デバイス３３０から水性移動相溶液を受容し、水性移動相溶液の化合物をイオン化し、水性移動相溶液化合物のイオンビームを生成する。液体サンプル送達デバイス３３０は、例えば、図２の液体サンプル送達デバイスである。サンプルが液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前は、例えば、第１のサンプルが液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前を意味し得る。これはまた、液体サンプル送達デバイス３３０の中へのサンプル導入の間に水性移動相溶液の化合物をイオン化することを意味し得る。

【0067】

サンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前に、タンデム質量分析計３２０は、イオン源デバイス３１０から水性移動相溶液化合物のイオンビームを受容する。タンデム質量分析計３２０は、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いてイオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成する。タンデム質量分析計３２０は、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いてイオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成する。

【0068】

タンデム質量分析計３２０は、次いで、第１の強度対第２の強度の比を計算する。タンデム質量分析計３２０は、比に基づいて、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されていると決定する。

【0069】

図４は、種々の実施形態による、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するために、第１のサンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、および液体サンプル送達デバイスの中への付加的サンプル導入の間に、診断実験が行われ得ることを示す、概略図４００である。例えば、診断実験４１０が、第１のサンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に実施される。上記に説明されるように、サンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前に、タンデム質量分析計３２０は、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いてイオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成する。診断実験４１０において、第１の既知の溶媒Ａに関して測定された第１の強度は、スペクトル４１１において示される。

【0070】

また、上記に説明されるように、タンデム質量分析計３２０は、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いてイオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成する。診断実験４１０において、第２の既知の溶媒Ｂに関して測定された第２の強度は、スペクトル４１２において示される。タンデム質量分析計３２０は、次いで、第１の強度対第２の強度の比を計算し、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されているかどうかを決定する。言い換えると、スペクトル４１１およびスペクトル４１２は、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されているかどうかを決定するために、比較される。

【0071】

サンプル実験４２０において、サンプルが、次いで、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される。サンプル実験４２０において、液体サンプル送達デバイス３３０のオートサンプラは、サンプル１を選択し、本サンプルは、ＬＣ－ＭＳを使用して分析される。例えば、クロマトグラム４２１が、サンプル１のＬＣ－ＭＳ分析から生成される。

【0072】

水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための実験はまた、液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に実施されることができる。診断実験４３０が、サンプル実験４２０と４４０との間に実施される。診断実験４３０は、例えば、液体サンプル送達デバイス３３０のオートサンプラが、サンプルを変更している間に実施される。

【0073】

診断実験４３０において、診断実験４１０におけるように、タンデム質量分析計３２０は、再び、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いてイオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成する。診断実験４３０において、第１の既知の溶媒Ａに関して測定された第１の強度は、スペクトル４３１において示される。タンデム質量分析計３２０は、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いてイオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成する。診断実験４３０において、第２の既知の溶媒Ｂに関して測定された第２の強度は、スペクトル４３２において示される。

【0074】

再び、タンデム質量分析計３２０は、第１の強度対第２の強度の比を計算し、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されているかどうかを決定する。言い換えると、スペクトル４３１およびスペクトル４３２は、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されているかどうかを決定するために、比較される。

【0075】

診断実験４３０が、実施された後、サンプル実験４４０が、開始される。サンプル実験４４０において、別のサンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される。サンプル実験４４０において、液体サンプル送達デバイス３３０のオートサンプラは、サンプル２を選択し、本サンプルは、ＬＣ－ＭＳを使用して分析される。例えば、クロマトグラム４４１が、サンプル２のＬＣ－ＭＳ分析から生成される。

【0076】

サンプル実験の間に診断実験を実施するプロセスは、全てのサンプル実験が完了されるまで継続する。このように、液体サンプル送達デバイス３３０は、これが適切に機能していることを確実にするために、断続的に監視される。

【0077】

図５は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、メタノールの分子量（３２）に設定される中性損失値を用いて第１の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロット５００である。ピーク５１０は、酸修飾剤の有無を問わず、水性移動相溶液中に形成されるであろうメタノールを伴う溶媒クラスタを表す。ピーク５１０は、高強度の特徴的なイオンである。

【0078】

図６は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、アセトニトリルの分子量（４１）に設定される第１の中性損失値を用いて図５におけるものと同一の第１の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロット６００である。ピーク６１０は、酸修飾剤の有無を問わず、水性移動相溶液中に形成されるであろうアセトニトリルを伴う溶媒クラスタを表す。図６と図５との比較は、図５のメタノールピーク５１０に対して、図６のアセトニトリルピーク６１０が弱い、または不在であることを示す。言い換えると、図６と図５との比較は、メタノールが、第１の水性移動相溶液の溶媒である可能性が高いことを示す。

【0079】

図７は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、メタノールの分子量（３２）に設定される中性損失値を用いて第２の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロット７００である。ピーク７１０は、メタノールを伴う溶媒クラスタを表す。ピーク７１０は、弱い、または不在である。

【0080】

図８は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、アセトニトリルの分子量（４１）に設定される第１の中性損失値を用いて図７におけるものと同一の第２の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロット８００である。ピーク８１０は、酸修飾剤の有無を問わず、水性移動相溶液中に形成されるであろうアセトニトリルを伴う溶媒クラスタを表す。図８と図７との比較は、図７の弱い、または不在のピーク７１０に対して、図８のアセトニトリルピーク８１０が非常に高く、特徴的であることを示す。言い換えると、図８と図７との比較は、アセトニトリルが、第２の水性移動相溶液の溶媒である可能性が高いことを示す。

【0081】

図９は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、メタノールの分子量（３２）に設定される中性損失値を用いて第３の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロット９００である。ピーク９１０は、酸修飾剤の有無を問わず、水性移動相溶液中に形成されるであろうメタノールを伴う溶媒クラスタを表す。ピーク９１０は、高強度の特徴的なイオンである。

【0082】

図１０は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計を使用して、アセトニトリルの分子量（４１）に設定される第１の中性損失値を用いて図９におけるものと同一の第３の水性移動相溶液に対して中性損失走査を実施することによって見出される前駆イオンの強度を示す、中性損失スペクトルの例示的プロット１０００である。ピーク１０１０は、酸修飾剤の有無を問わず、水性移動相溶液中に形成されるであろうアセトニトリルを伴う溶媒クラスタを表す。図１０と図９との比較は、図９のメタノールピーク９１０に対して、図１０のアセトニトリルピーク１０１０が弱い、または不在であることを示す。言い換えると、図１０と図９との比較は、メタノールが、第３の水性移動相溶液の溶媒である可能性が高いことを示す。

【0083】

水性移動相溶液中の可能性の高い溶媒をより客観的に決定するために、２つの異なる溶媒を表す前駆イオンの測定された強度の比が、計算される。種々の実施形態では、比は、ｌｏｇ（（第２の強度＋１）／（第１の強度＋１））に従って計算される。本計算は、分子または分母のいずれかがゼロであることを防止する。

【0084】

図１１は、種々の実施形態による、それぞれ、図９および１０のメタノールおよびアセトニトリルピークの測定された強度およびピーク面積を描写する、表１１００である。表１１００は、図９のメタノールピーク９１０に関する強度が、７０１，０００であり、図１０のアセトニトリルピーク１０１０に関する強度が、１０，０００であることを示す。メタノールが溶媒であるかどうかを決定するための比は、例えば、ｌｏｇ（（アセトニトリルピーク強度＋１）／（メタノールピーク強度＋１））である。図１１の表１１００の強度を使用すると、比は、ｌｏｇ（（１０，０００＋１）／（７０１，０００＋１））＝－１．８５である。

【0085】

この比は、１を上回る絶対値を有し、したがって、メタノールが、第３の水性移動相溶液の溶媒であることが客観的に見出される。実験結果は、メタノールが、溶媒であるとき、比ｌｏｇ（（アセトニトリルピーク強度＋１）／（メタノールピーク強度＋１））が、典型的には、－１～－２の値を提供することを示す。アセトニトリルが、溶媒であるとき、比ｌｏｇ（（アセトニトリピーク強度＋１）／（メタノールピーク強度＋１））は、典型的には、＋３～＋６の値を提供する。

【0086】

図３に戻ると、種々の実施形態では、本装置はさらに、液体サンプル送達デバイス３３０についての情報をタンデム質量分析計３２０のユーザに提供するためのディスプレイデバイスを含む。ディスプレイデバイスは、例えば、プロセッサ３４０のディスプレイデバイスであり得る。

【0087】

種々の実施形態では、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されている場合、タンデム質量分析計３２０は、水性移動相溶液が液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されていることを説明する情報をディスプレイデバイス上に表示する。情報は、例えば、緑色マーキング、記号、またはテキスト等の液体サンプル送達デバイス３３０の正常な動作の任意のインジケーションであり得る。

【0088】

種々の実施形態では、タンデム質量分析計３２０は、液体サンプル送達デバイス３３０が、動作の定常状態に到達したかどうかを決定する。例えば、第１のサンプルが、液体サンプル送達デバイス３２０の中に導入される前に、または各付加的サンプルが、液体サンプル送達デバイス３２０の中に導入される前に、タンデム質量分析計３２０は、第１の強度および第２の強度の両方の変化率が、閾値変化率を下回って減少するまで、２つまたはそれを上回る時間周期において第１の中性損失走査および第２の中性損失走査を実施する。第１の強度および第２の強度の両方の変化率が、閾値変化率を下回って減少するとき、タンデム質量分析計は、液体サンプル送達デバイスが定常状態に到達したことを説明する情報をディスプレイデバイス上に表示する。

【0089】

図１２は、種々の実施形態による、液体サンプル送達デバイスが、動作の定常状態に到達したかどうかを決定するための、サンプルが液体サンプル送達デバイスの中に導入される前の複数の診断実験を示す、概略図１２００である。例えば、診断実験１２１０、１２２０、および１２３０が、サンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前に実施される。診断実験１２１０、１２２０、および１２３０は、第１のサンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前に実施される。しかしながら、２回またはそれを上回る診断実験もまた、各付加的サンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前に実施されることができる。

【0090】

各診断実験において、タンデム質量分析計３２０は、第１の中性損失走査および第２の中性損失走査を実施する。各診断実験後、第１の中性損失走査に関して測定された第１の強度は、以前の診断実験において測定された第１の強度と比較される。また、第２の中性損失走査に関して測定された第２の強度は、以前の診断実験において測定された第２の強度と比較される。

【0091】

例えば、診断実験１２２０において、スペクトル１２２１の第１の強度は、診断実験１２１０に関するスペクトル１２１１の第１の強度と比較される。本比較は、溶媒Ａを同定する中性損失の強度が、診断実験１２１０から診断実験１２２０までに有意に増加することを示す。言い換えると、最初の２つの診断実験の間の溶媒Ａを同定する中性損失の第１の強度の変化率は、高い。これは、液体サンプル送達デバイス３３０が、定常状態に到達していないことを意味する。

【0092】

第１の強度の変化率をより客観的に測定するために、変化率は、閾値変化率と比較される。変化率が、閾値変化率を超える場合、液体サンプル送達デバイス３３０が、定常状態に到達していないと決定される。

【0093】

診断実験１２２０において、スペクトル１２２２の第２の強度もまた、診断実験１２１０に関するスペクトル１２１２の第２の強度と比較される。本比較は、溶媒Ｂを同定する中性損失の強度が、診断実験１２１０から診断実験１２２０まで変化しないことを示す。当然ながら、溶媒Ｂは、使用されていないため、いかなる変化も、存在しない。第２の強度の変化率を客観的に測定するために、変化率はまた、閾値変化率と比較される。

【0094】

診断実験１２１０と診断実験１２２０との間の溶媒Ａを同定する中性損失の強度の変化率は、閾値変化率を超えるため、付加的診断実験１２３０が、実施される。診断実験１２３０において、スペクトル１２３１の第１の強度は、診断実験１２２０に関するスペクトル１２２１の第１の強度と比較される。本比較は、溶媒Ａを同定する中性損失の強度が、診断実験１２２０から診断実験１２３０までわずかにのみ増加することを示す。言い換えると、診断実験１２２０と１２３０との間の溶媒Ａを同定する中性損失の第１の強度の変化率は、閾値変化率を下回る。これは、液体サンプル送達デバイス３３０が、現在定常状態に到達していることを意味する。

【0095】

診断実験１２３０において、スペクトル１２３２の第２の強度もまた、診断実験１２２０に関するスペクトル１２２２の第２の強度と比較される。しかしながら、再び、溶媒Ｂは、使用されていないため、第２の強度のいかなる変化も、存在しない。

【0096】

第１および第２の強度の両方に関する診断実験１２２０と１２３０との間の変化率は、閾値率を超えないため、液体サンプル送達デバイス３３０は、実験１２３０において定常状態に到達したと決定される。結果として、サンプルが、サンプルＬＣ－ＭＳ実験１２４０において液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入され、クロマトグラム１２４１が、生成される。付加的サンプル実験が、例えば、サンプル実験１２４０の後に実施される。各サンプル実験の間に、類似する複数の診断実験が、実施されることができる。

【0097】

図１３は、種々の実施形態による、サンプル分析の前、サンプル分析の間、およびサンプル分析の後の領域を示す、メタノールに関する中性損失クロマトグラムの例示的プロット１３００である。クロマトグラム１３１０は、サンプル分析の前の領域１３２０と、サンプル分析の後の領域１３３０とを含む。領域１３３０もまた、別の異なるサンプル分析の前の領域である。領域１３２０では、クロマトグラム１３１０は、有意に変化しておらず、したがって、初期定常状態条件を示す。しかしながら、領域１３３０では、クロマトグラム１３１０は、最初に、領域１３２０における強度よりも低い強度を有するが、類似する強度まで上昇する。言い換えると、クロマトグラム１３１０は、領域１３２０において初期定常状態条件にあるが、領域１３３０では、クロマトグラム１３１０は、領域１３３０における初期定常状態条件に類似する条件まで増加している。

【0098】

図１４は、種々の実施形態による、初期定常状態条件に関するピーク強度を示す、図１３のサンプル分析の前の領域からの中性損失スペクトルの例示的プロット１４００である。メタノールピーク１４１０の強度対７９．１のｍ／ｚを伴うピーク１４２０の強度の比に留意されたい。ピーク１４１０の強度は、ピーク１４２０の強度よりもはるかに大きく、したがって、比は、１をはるかに上回る。

【0099】

図１５は、種々の実施形態による、本システムが初期定常状態条件に戻る前のピーク強度を示す、図１３のサンプル分析の後の領域からの中性損失スペクトルの例示的プロット１５００である。メタノールピーク１５１０の強度対７９．１のｍ／ｚを伴うピーク１５２０の強度の比に留意されたい。ピーク１５１０の強度は、ここでは、ピーク１５２０の強度よりもはるかに小さく、したがって、比は、１をはるかに下回る。

【0100】

図１６は、種々の実施形態による、本システムが初期定常状態条件に戻った後のピーク強度を示す、図１３のサンプル分析の後の領域からの中性損失スペクトルの例示的プロット１６００である。メタノールピーク１６１０の強度対７９．１のｍ／ｚを伴うピーク１６２０の強度の比に留意されたい。ピーク１６１０の強度は、ここでは、再び、ピーク１６２０の強度よりもはるかに大きく、したがって、比は、再び、１をはるかに上回る。

【0101】

図１５および１６に関するスペクトルは、サンプル分析の後であるが、別のサンプル分析が開始される前に、２つの異なる診断実験を使用して取得される。結果として、図１５および１６は、サンプルが液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に複数の診断実験を実施することが、液体サンプル送達デバイスが動作の定常状態に到達したかどうかを決定するために使用され得る方法を図示する。

【0102】

図３に戻ると、種々の実施形態では、本装置はさらに、メモリデバイス（図示せず）を含む。メモリデバイスは、例えば、プロセッサ３４０のメモリデバイスであり得る。タンデム質量分析計３２０が比を計算する度に、タンデム質量分析計３２０は、メモリデバイス内に比を記憶する。

【0103】

種々の実施形態では、タンデム質量分析計３２０は、液体サンプル送達デバイス３３０が、サンプル実験の間に変化するかどうかを決定する。液体サンプル送達デバイス３３０の中へのサンプル導入の間に、およびタンデム質量分析計３２０が、比を計算した後、タンデム質量分析計３２０は、比をメモリデバイス内に以前に記憶された比と比較する。比が、メモリデバイス内に以前に記憶された比と閾値差を上回って異なる場合、タンデム質量分析計３２０は、水性移動相溶液が変化したことを説明する情報をディスプレイデバイス上に表示する。

【0104】

種々の実施形態では、第１の既知の溶媒は、メタノールであり、第２の既知の溶媒は、アセトニトリル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、またはアセトンのうちの１つである。種々の実施形態では、第１の既知の溶媒は、アセトニトリルであり、第２の既知の溶媒は、メタノール、ＩＰＡ、またはアセトンのうちの１つである。言い換えると、第１の既知の溶媒および第２の既知の溶媒は、第１の既知の溶媒および第２の既知の溶媒が、同一の溶媒ではない限り、メタノール、アセトニトリル、ＩＰＡ、またはアセトンの任意の並べ替えであり得る。

【0105】

種々の実施形態では、中性損失走査は、２つを上回る溶媒に関して実施され、比は、２つの異なる溶媒の全ての並べ替えに関して計算される。例えば、サンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前に、または液体サンプル送達デバイス３３０の中へのサンプル導入の間に、タンデム質量分析計３２０はさらに、第３の既知の溶媒の分子量に設定される第３の中性損失値を用いてイオンビームの第３の中性損失走査を実施し、第３の強度を生成する。タンデム質量分析計３２０は、第１の強度対第３のイオン電流の第２の比を計算し、第２の強度対第３のイオン電流の第３の比を計算する。タンデム質量分析計３２０は、比、第２の比、または第３の比に基づいて、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されているかどうかを決定する。

【0106】

種々の実施形態では、中性損失走査はまた、液体サンプル送達デバイス３３０の性能を査定するために、２つを上回る移動相添加剤に関して実施される。例えば、サンプルが、液体サンプル送達デバイス３３０の中に導入される前に、または液体サンプル送達デバイス３３０の中へのサンプル導入の間に、タンデム質量分析計３２０はさらに、第１の既知の移動相添加剤の分子量に設定される第３の中性損失値を用いてイオンビームの第３の中性損失走査を実施し、第３の強度を生成する。タンデム質量分析計３２０は、第２の既知の移動相添加剤の分子量に設定される第４の中性損失値を用いてイオンビームの第４の中性損失走査を実施し、第４の強度を生成する。タンデム質量分析計３２０は、第３の強度対第４のイオン電流の第２の比を計算する。タンデム質量分析計３２０は、第２の比に基づいて、移動相添加剤が、液体サンプル送達デバイス３３０によって適切に送達されていると決定する。

【0107】

種々の実施形態では、移動相添加剤中性損失走査に関するイオン電流の比もまた、メモリデバイス内に記憶される。例えば、タンデム質量分析計３２０が第２の比を計算する度に、タンデム質量分析計３２０は、メモリ内に第２の比を記憶する。

【0108】

種々の実施形態では、タンデム質量分析計３２０はまた、移動相添加剤中性損失走査に基づいて、液体サンプル送達デバイス３３０が、サンプル実験の間に変化するかどうかを決定する。例えば、液体サンプル送達デバイス３３０の中へのサンプル導入の間に、およびタンデム質量分析計３２０が、第２の比を計算した後、タンデム質量分析計３２０は、第２の比をメモリデバイス内に以前に記憶された第２の比と比較する。第２の比が、メモリデバイス内に以前に記憶された比と閾値差を上回って異なる場合、タンデム質量分析計３２０は、移動相添加剤が変化したことを説明する情報をディスプレイデバイス上に表示する。

【0109】

種々の実施形態では、第１の既知の移動相添加剤は、蟻酸であり、第２の既知の移動相添加剤は、酢酸である。しかしながら、第１の既知の移動相添加剤および第２の既知の移動相添加剤は、第１の既知の移動相添加剤および第２の既知の移動相添加剤が、異なる移動相添加剤である限り、任意の添加剤であり得る。

【0110】

種々の実施形態では、プロセッサ３４０は、イオン源デバイス３１０およびタンデム質量分析計への命令を制御または提供し、収集されたデータを分析するために使用される。プロセッサ３４０は、例えば、１つまたはそれを上回る電圧、電流、または圧力源（図示せず）を制御することによって、命令を制御または提供する。プロセッサ３４０は、図３に示されるような別個のデバイスであり得る、またはタンデム質量分析計３２０の１つまたはそれを上回るデバイスのプロセッサまたはコントローラであり得る。プロセッサ３４０は、限定ではないが、コントローラ、コンピュータ、マイクロプロセッサ、図１のコンピュータシステム、または制御信号およびデータを送信および受信することが可能な任意のデバイスであり得る。
水性移動相溶液送達査定のための方法

【0111】

図１７は、種々の実施形態による、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための方法を示す、フローチャート１７００である。

【0112】

方法１７００のステップ１７１０において、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、イオン源デバイスが、プロセッサを使用して、液体サンプル送達デバイスから水性移動相溶液を受容し、水性移動相溶液の化合物をイオン化し、水性移動相溶液化合物のイオンビームを生成するように命令される。

【0113】

ステップ１７２０において、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、または液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、タンデム質量分析計が、プロセッサを使用して、イオン源デバイスから水性移動相溶液化合物のイオンビームを受容し、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いてイオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成し、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いてイオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成するように命令される。

【0114】

ステップ１７３０において、第１の強度と第２の強度との比が、プロセッサを使用して計算される。

【0115】

ステップ１７４０において、プロセッサを使用して、比に基づいて、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかが決定される。
水性移動相溶液送達査定のためのコンピュータプログラム製品

【0116】

種々の実施形態では、コンピュータプログラム製品が、そのコンテンツが、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための方法を実施するように、プロセッサ上で実行されている命令を伴うプログラムを含む、有形コンピュータ可読記憶媒体を含む。本方法は、１つまたはそれを上回る明確に異なるソフトウェアモジュールを含むシステムによって実施される。

【0117】

図１８は、種々の実施形態による、水性移動相溶液が、質量分析液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定するための方法を実施する１つまたはそれを上回る明確に異なるソフトウェアモジュールを含む、システム１８００の概略図である。システム１８００は、制御モジュール１８１０と、分析モジュール１８２０とを含む。

【0118】

制御モジュール１８１０は、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、液体サンプル送達デバイスから水性移動相溶液を受容し、水性移動相溶液の化合物をイオン化し、水性移動相溶液化合物のイオンビームを生成するようにイオン源デバイスに命令する。

【0119】

また、サンプルが、液体サンプル送達デバイスの中に導入される前に、または液体サンプル送達デバイスの中へのサンプル導入の間に、制御モジュール１８１０は、いくつかのステップを実施するようにタンデム質量分析計に命令する。制御モジュール１８１０は、イオン源デバイスから水性移動相溶液化合物のイオンビームを受容するようにタンデム質量分析計に命令する。制御モジュール１８１０は、第１の既知の溶媒の分子量に設定される第１の中性損失値を用いてイオンビームの第１の中性損失走査を実施し、第１の強度を生成するようにタンデム質量分析計に命令する。制御モジュール１８１０は、第２の既知の溶媒の分子量に設定される第２の中性損失値を用いてイオンビームの第２の中性損失走査を実施し、第２の強度を生成するようにタンデム質量分析計に命令する。

【0120】

分析モジュール１８２０は、第１の強度と第２の強度との比を計算する。分析モジュール１８２０は、比に基づいて、水性移動相溶液が、液体サンプル送達デバイスによって適切に送達されているかどうかを決定する。

【0121】

本教示は、種々の実施形態と併せて説明されるが、本教示が、そのような実施形態に限定されることを意図していない。対照的に、本教示は、当業者によって理解されるであろうように、種々の代替、修正、および均等物を包含する。

【0122】

さらに、種々の実施形態を説明する際に、本明細書は、方法および／またはプロセスをステップの特定のシーケンスとして提示した場合がある。しかしながら、本方法またはプロセスが、本明細書に記載されるステップの特定の順序に依拠しない範囲について、本方法またはプロセスは、説明されるステップの特定のシーケンスに限定されるべきではない。当業者が理解するであろうように、ステップの他のシーケンスも、可能性として考えられ得る。したがって、本明細書に記載されるステップの特定の順序は、請求項に対する限定として解釈されるべきではない。加えて、本方法および／またはプロセスを対象とする請求項は、記載される順序におけるそれらのステップの実施に限定されるべきではなく、当業者は、シーケンスが、変動され得、依然として、種々の実施形態の精神および範囲内に留まることを容易に理解することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】