特許 7527357 横隔膜刺激によって心機能に影響を及ぼすためのおよび横隔膜の健康をモニタリングするための埋め込み型医療システム、機器、および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-25

(45)【発行日】2024-08-02

(54)【発明の名称】横隔膜刺激によって心機能に影響を及ぼすためのおよび横隔膜の健康をモニタリングするための埋め込み型医療システム、機器、および方法

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20240726BHJP

【ＦＩ】

A61N1/36

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2022519400

(86)(22)【出願日】2020-09-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-11

(86)【国際出願番号】 US2020052246

(87)【国際公開番号】W WO2021061793

(87)【国際公開日】2021-04-01

【審査請求日】2022-05-25

(31)【優先権主張番号】62/906,682

(32)【優先日】2019-09-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】516238935

【氏名又は名称】ヴィスカルディア インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】バウアー， ピーター ティー．

(72)【発明者】

【氏名】ウィーラー， ティモシー

【審査官】羽月 竜治

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１７／０３１２５０９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１７／０３１２５０７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／００２２９８８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０１７２０４０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１７／００２１１６６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００８／０２１５１０６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００９／００４８６４０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１３／０２９６９７３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００９／００２４１７６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００８／０２８７８２０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１９／０１７５９０８（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｎ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼすための装置であって、
横隔膜上に配置されるように構成された１つまたは複数の電極と、
前記横隔膜上に配置されるように構成された前記１つまたは複数の電極から感知した信号を受信するために結合され、
前記患者の心臓周期における拡張期中に、前記横隔膜上に配置されるように構成された前記１つまたは複数の電極から拡張期刺激パルスを前記患者の前記横隔膜に送達すること、および
前記心臓周期における収縮期中に、前記横隔膜上に配置されるように構成された前記１つまたは複数の電極から収縮期刺激パルスを前記横隔膜に送達すること
を行うように構成されたコントローラであって、前記拡張期刺激パルスおよび前記収縮期刺激パルスがそれぞれ、前記横隔膜の無症候性一過性部分的収縮をもたらす、コントローラと、
を備え、
前記コントローラが、
前記感知した信号中の前記患者の第１の心臓事象の発生を検出することと、
検出した前記第１の心臓事象の後の期間に前記拡張期刺激パルスを送達することであって、検出した前記第１の心臓事象の後の前記期間は前記拡張期刺激パルスが前記心臓周期の前記拡張期の後半に送達されるように選択される、前記拡張期刺激パルスを送達することと、
を行うようにさらに構成されることによって、前記拡張期刺激パルスを送達し、
前記コントローラが、
前記感知した信号中の前記患者の第２の心臓事象の発生を検出することと、
検出した前記第２の心臓事象の後の期間に前記収縮期刺激パルスを送達することであって、検出した前記第２の心臓事象の後の前記期間は前記収縮期刺激パルスが前記心臓周期の前記収縮期の前半に送達されるように選択される、前記収縮期刺激パルスを送達することと、
を行うようにさらに構成されることによって、前記収縮期刺激パルスを送達する、装置。

【請求項2】

前記コントローラが、
複数の心臓周期にわたって、前記感知した信号中の、ａ）前記第１の心臓事象、ｂ）心電（ＥＧＭ）解析モジュールによる検出Ｐ波、ならびにｃ）前記心電（ＥＧＭ）解析モジュールによるＱＲＳ群中の検出Ｑ点または心臓運動／心音解析モジュールによる検出Ｓ１心音の発生した時間を検出することと、
前記発生した時間をそれぞれ処理して、前記第１の心臓事象からａ）前記検出Ｐ波とｂ）前記検出Ｐ波に続く前記ＱＲＳ群中の検出Ｑ点との間の時間までの期間を計算することであって、前記期間が検出した前記第１の心臓事象の後の前記期間に対応する、期間を計算することと、
を行うようにさらに構成されることによって、検出した前記第１の心臓事象の後の前記期間を決定するようにさらに構成される、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記コントローラが、
複数の心臓周期にわたって、前記感知した信号中の、ａ）前記第２の心臓事象、ｂ）心電（ＥＧＭ）解析モジュールによるＱＲＳ群中の検出Ｑ点および心臓運動／心音解析モジュールによる検出Ｓ１心音の一方、ならびにｃ）前記心電（ＥＧＭ）解析モジュールによる検出Ｔ波および前記心臓運動／心音解析モジュールによる検出Ｓ２心音の一方の発生した時間を検出することと、
前記発生した時間をそれぞれ処理して、前記第２の心臓事象からａ）前記検出Ｑ点または前記検出Ｓ１心音とｂ）前記検出Ｔ波または前記検出Ｓ２心音との間の時間までの期間を計算することであって、前記期間が検出した前記第２の心臓事象の後の前記期間に対応する、期間を計算することと、
を行うようにさらに構成されることによって、検出した前記第２の心臓事象の後の前記期間を決定するようにさらに構成される、請求項１に記載の装置。

【請求項4】

前記第１の心臓事象および前記第２の心臓事象が、連続する心臓周期における同じ心臓事象タイプであり、前記同じ心臓事象タイプが電気的心臓事象および機械的心臓事象の一方に対応し、
前記電気的心臓事象は、前記横隔膜上に配置されるように構成された前記１つまたは複数の電極により検知されたＥＣＧの特徴に対応するものであり、前記特徴はＰ波、ＱＲＳ群、ＱＲＳ群中のＱ点、Ｒ波、ＱＲＳ群中のＳ点、またはＴ波のうちの１つであり、
前記機械的心臓事象は、前記横隔膜上に配置されるように構成された運動センサにより検知された心音に対応するものであり、前記心音はＳ１心音、Ｓ２心音、Ｓ３心音、またはＳ４心音のうちの１つである、請求項１に記載の装置。

【請求項5】

前記第１の心臓事象および前記第２の心臓事象が、同一心臓周期における異なる心臓事象であり、前記異なる心臓事象がそれぞれ電気的心臓事象および機械的心臓事象の一方に対応し、
前記電気的心臓事象は、前記横隔膜上に配置されるように構成された前記１つまたは複数の電極により検知されたＥＣＧの特徴に対応するものであり、前記特徴はＰ波、ＱＲＳ群、ＱＲＳ群中のＱ点、Ｒ波、ＱＲＳ群中のＳ点、またはＴ波のうちの１つであり、
前記機械的心臓事象は、前記横隔膜上に配置されるように構成された運動センサにより検知された心音に対応するものであり、前記心音はＳ１心音、Ｓ２心音、Ｓ３心音、またはＳ４心音のうちの１つである、請求項１に記載の装置。

【請求項6】

心臓上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極をさらに備え、前記コントローラが、前記心臓上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極により検知された信号に基づいて、第１の心臓事象の前記発生および第２の心臓事象の前記発生の少なくとも一方を検出するように構成される、請求項１に記載の装置。

【請求項7】

前記横隔膜上もしくはその近傍または心臓上もしくはその近傍に配置されるように構成された運動センサをさらに備え、前記コントローラが、前記運動センサにより検知された信号に基づいて、第１の心臓事象の前記発生および第２の心臓事象の前記発生の少なくとも一方を検出するように構成される、請求項１に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／９０６，６８２号「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｈａｔ Ａｆｆｅｃｔ Ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ Ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃ Ｃａｖｉｔｙ」の利益および優先権を主張するものであり、そのすべての開示内容を参照により本明細書に援用する。

【0002】

本開示は、一般的には心機能に影響を及ぼすためのシステム、機器、および方法に関し、より詳細には、横隔膜刺激によって胸腔内腔内の圧力に影響を及ぼす埋め込み型医療システム、機器、および方法に関する。また、本開示は、一般的には患者の健康をモニタリングするためのシステム、機器、および方法に関し、より詳細には、横隔膜の筋電（ＥＭＧ）電気的活動をモニタリングして患者の健康を評価する埋め込み型医療システム、機器、および方法に関する。

【背景技術】

【0003】

横隔膜は、胸腔と腹腔とを隔てるドーム状の骨格筋構造であって、吸気時の収縮により下方に移動して機械的な呼吸運動を担う主要な筋肉器官である。横隔神経は、横隔膜を支配するとともに、収縮を合図する神経興奮の主要な方途として機能する。また、外肋間筋および内肋間筋は、肋骨を挙上させて、胸腔の前後径を大きくする。吸気時には、横隔膜の動きによって、横隔膜および肋間筋が胸郭のサイズを大きくするため、胸腔が拡張して内部が陰圧になる。胸郭の拡張によって胸腔内圧が大気圧を下回るため、空気が肺に入る。呼気時には、吸気筋が弛緩し、肺組織の弾性反動が胸腔内圧の上昇と組み合わさって、空気が肺から出る。

【0004】

横隔膜の収縮および胸郭の拡張による胸腔内圧の変化は、胸腔内構造すなわち心臓、心膜、大動脈および静脈に伝達され得る。自然吸気によって胸膜陰圧が生じ、心房充填（前負荷）および心室排出に対する抵抗（後負荷）等の心臓血管のはたらきに影響が及ぶ。この影響は、横隔膜の収縮が吸気を生じさせるのに十分な持続時間、強度、および拡張である場合の正常機能時の心臓血管血行動態パラメータにおいて観察可能であり、患者が閉じた声門に対する横隔膜筋を用いた強制的な吸気および呼気によって胸部圧力を急速に変化させるバルサルバ法およびミュラー法での臨床診療において使用可能である。これらの方法によって胸腔内圧が急激に変化し、その変化が心室および血管と関連付けられた圧力勾配を変化させ、心臓充填および心拍出量等の心機能に影響を及ぼす。

【0005】

胸腔内圧が心臓系のはたらきに及ぼす影響は複雑である。しゃっくりは、急速かつ部分的な横隔膜の収縮により胸腔内圧の急速な低下をもたらすもので、以前から、心臓および全身のはたらきへの影響を明らかにするために用いられている。動物およびヒトの両者を対象とした研究では、全体的な心室の拡張期および収縮期圧力、心拍出量等の血行動態パラメータの変化ならびに大動脈の膨張および血管抵抗等の全身的な基準の変化が明らかとなっている。また、これらの研究では、胸腔内圧の影響の急激な変化が心臓周期に対するタイミングの影響を大きく受け、しゃっくりが心室拡張期、収縮期、または拡張期－収縮期移行時に発生した場合は異なる観察結果となることも明らかとなっている。

【発明の概要】

【0006】

本明細書に開示の機器、システム、および方法は、心機能を向上させるため、胸腔内腔内の圧力に影響を及ぼす無症候性横隔膜刺激（ＡＤＳ）療法のさまざまな形態を提供する。これらのＡＤＳ療法の形態は、１）心臓周期の拡張フェーズ中に第１のＡＤＳパルスが送達され、収縮フェーズ中に第２のＡＤＳパルスが送達される二重パルスＡＤＳ療法と、２）第１のＡＤＳパルスの直後に、横隔膜の一過性部分的収縮のフェーズを延長または増強するように機能する第２のＡＤＳパルスが送達される対パルスＡＤＳ療法と、３）パルス間の時間が心拍に基づくＡＤＳパルスストリームが送達される多重パルスＡＤＳ療法と、を含む。

【0007】

本開示の一態様において、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす二重パルスＡＤＳ療法を提供するための装置は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラと、を備える。コントローラは、患者の心臓周期の拡張フェーズ中に、拡張期刺激パルスを患者の横隔膜に送達することと、心臓周期の収縮フェーズ中に、収縮期刺激パルスを横隔膜に送達することと、を行うように構成されている。拡張期刺激パルスおよび収縮期刺激パルスがそれぞれ送達されることにより、横隔膜の無症候性一過性部分的収縮がもたらされる。このため、各パルス送達は、横隔膜の別個の無症候性一過性部分的収縮を生じさせるように各パルスの送達をタイミング規定する刺激パラメータ（オフセット期間または遅延期間を含む）により規定されていてもよい。

【0008】

本開示の一態様において、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす二重パルスＡＤＳ療法を提供する方法は、患者の心臓周期の拡張フェーズ中に、拡張期刺激パルスを患者の横隔膜に送達することと、心臓周期の収縮フェーズ中に、収縮期刺激パルスを横隔膜に送達することと、を含む。拡張期刺激パルスおよび収縮期刺激パルスがそれぞれ送達されることにより、横隔膜の無症候性一過性部分的収縮がもたらされる。このため、各パルス送達は、横隔膜の別個の無症候性一過性部分的収縮を生じさせるように各パルスの送達をタイミング規定する刺激パラメータ（オフセット期間または遅延期間を含む）により規定されていてもよい。

【0009】

本開示の一態様において、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす対パルスＡＤＳ療法を提供するための装置は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラと、を備える。コントローラは、第１の刺激パルスを患者の横隔膜に送達し、横隔膜が第１の刺激パルスから依然として動いている間または収縮している間に、第２の刺激パルスを横隔膜に送達するように構成されている。第１の刺激パルスは、横隔膜の一部が尾部方向に移動する時間に対応する尾部フェーズと、それに続く、横隔膜のこの一部が頭部方向に移動する時間に対応する頭部フェーズと、を含む横隔膜の一過性部分的収縮を誘導するように構成されている。第２の刺激パルスは、尾部フェーズおよび頭部フェーズの一方の持続時間を延長するように構成されている。このため、第２の刺激パルスは、尾部フェーズおよび頭部フェーズの一方の持続時間を延長するように第２のパルスの送達をタイミング規定する刺激パラメータ（オフセット期間または遅延期間を含む）により規定されていてもよい。

【0010】

本開示の一態様において、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす対パルスＡＤＳ療法を提供する方法は、第１の刺激パルスを患者の横隔膜に送達することと、横隔膜が第１の刺激パルスから依然として動いている間または収縮している間に、第２の刺激パルスを横隔膜に送達することと、を含む。第１の刺激パルスは、横隔膜の一部が尾部方向に移動する時間に対応する尾部フェーズと、それに続く、横隔膜のこの一部が頭部方向に移動する時間に対応する頭部フェーズと、を含む横隔膜の一過性部分的収縮を誘導する。第２の刺激パルスは、尾部フェーズおよび頭部フェーズの一方の持続時間を延長する。このため、第２の刺激パルスは、尾部フェーズおよび頭部フェーズの一方の持続時間を延長するように第２のパルスの送達をタイミング規定する刺激パラメータ（オフセット期間または遅延期間を含む）により規定されていてもよい。

【0011】

本開示の一態様において、患者の胸腔中の圧力に影響を及ぼす多重パルスＡＤＳ療法を提供するための装置は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラと、を備える。コントローラは、患者の心臓周期中に、複数の刺激パルスを患者の横隔膜に送達するように構成されている。複数の刺激パルスはそれぞれ、横隔膜の一部が尾部方向に移動する時間に対応する尾部フェーズと、それに続く、横隔膜のこの一部が頭部方向に移動する時間に対応する頭部フェーズと、を含む横隔膜の対応する一過性部分的収縮をもたらす。このため、連続する刺激パルス間のタイミングは、心拍および横隔膜の一過性部分的収縮の持続時間に基づくことから、パルス間のタイミングによって、各パルスは、横隔膜の完全かつ別個の一過性部分的収縮を生じさせ得る。

【0012】

本開示の一態様において、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす多重パルスＡＤＳ療法を提供する方法は、患者の心臓周期中に、複数の刺激パルスを患者の横隔膜に送達することを含み、複数の刺激パルスはそれぞれ、横隔膜の一部が尾部方向に移動する時間に対応する尾部フェーズと、それに続く、横隔膜のこの一部が頭部方向に移動する時間に対応する頭部フェーズと、を含む横隔膜の対応する一過性部分的収縮をもたらす。このため、連続する刺激パルス間のタイミングは、心拍および横隔膜の一過性部分的収縮の持続時間に基づくことから、連続する刺激パルス間のタイミングによって、各パルスは、横隔膜の完全かつ別個の一過性部分的収縮を生じさせ得る。

【0013】

また、本明細書に開示の機器、システム、および方法は、基本ＥＭＧ活動に対して、横隔膜の筋電（ＥＭＧ）活動をモニタリングすることにより、ＡＤＳ療法の対象となる横隔膜の健康を評価するとともに、ＡＤＳ療法パラメータまたは検知パラメータを調整する。

【0014】

本開示の一態様において、ＡＤＳの送達により、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼすための装置は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラと、を備える。コントローラは、ある期間にわたって、ＡＤＳ療法を患者に送達するように構成され、ＡＤＳ療法は、１つまたは複数の刺激パラメータにより規定されたＡＤＳパルスを含む。また、コントローラは、この期間にわたって、１つまたは複数の検知パラメータに従って横隔膜の１つまたは複数の骨格筋により生じたＥＭＧ電気的活動を周期的に検知することと、ＡＤＳ療法の開始に先立って検知された患者の基本ＥＭＧ電気的活動に対して、ＥＭＧ電気的活動が基準を満たすかを判定することと、を行うように構成されている。コントローラは、基準が満たされない場合に、ＡＤＳ療法の改善を目的として、１つまたは複数の刺激パラメータおよび１つまたは複数の検知パラメータのうちの少なくとも１つを調整するようにさらに構成されている。

【0015】

本開示の一態様において、ＡＤＳ療法の送達により、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす装置の検知および／または刺激パラメータを修正する方法は、ある期間にわたって、ＡＤＳ療法を患者に送達することを含む。ＡＤＳ療法は、１つまたは複数の刺激パラメータにより規定されたＡＤＳパルスを含む。また、この方法は、この期間にわたって、１つまたは複数の検知パラメータに従って横隔膜の１つまたは複数の骨格筋により生じたＥＭＧ電気的活動を周期的に検知することと、ＡＤＳ療法の開始に先立って検知された患者の基本ＥＭＧ電気的活動に対して、検知したＥＭＧ電気的活動が基準を満たすかを判定することと、を含む。この方法は、基準が満たされない場合に、ＡＤＳ療法を改善するため、１つまたは複数の刺激パラメータおよび１つまたは複数の検知パラメータのうちの少なくとも１つを調整することをさらに含む。

【0016】

本開示の一態様において、患者の健康をモニタリングするための装置は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラと、を備える。コントローラは、ある期間にわたって、１つまたは複数の検知パラメータに従って横隔膜の１つまたは複数の骨格筋により生じたＥＭＧ電気的活動を周期的に検知することと、患者の基本ＥＭＧ電気的活動に対して、検知したＥＭＧ電気的活動が基準を満たすかを判定することと、を行うように構成されている。

【0017】

本開示の一態様において、患者の健康をモニタリングする方法は、ある期間にわたって、１つまたは複数の検知パラメータに従って横隔膜の１つまたは複数の骨格筋により生じたＥＭＧ電気的活動を周期的に検知することを含む。また、この方法は、患者の基本ＥＭＧ電気的活動に対して、検知したＥＭＧ電気的活動が基準を満たすかを判定することを含む。

【0018】

当業者には、装置および方法の種々態様を一例として図示および記述する以下の詳細な説明から、装置および方法の他の態様が容易に明らかとなるであろうことが了解される。以下に実現される通り、これらの態様は、他の異なる形態で実施されるようになっていてもよく、そのいくつかの詳細は、他のさまざまな点において変更可能である。したがって、図面および詳細な説明は、本質的に例示であり、何ら限定的なものと見なされるべきではない。

【0019】

以下、詳細な説明において、添付の図面を参照しつつ、横隔膜刺激によって胸腔内腔内の圧力に影響を及ぼすシステム、機器、および方法の種々態様を一例として提示するが、これらは何ら限定的なものではない。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】患者の胸腔に対する２つの代替場所で無症候性横隔膜刺激（ＡＤＳ）療法送達メカニズムを示した図である。

【図2A】吸気終末における胸腔を示した図である。

【図2B】呼気終末における胸腔を示した図である。

【図2C】横隔膜の下側から尾部方向に見た横隔膜および仙骨を示した図である。

【図3A】横隔膜の下側に埋め込まれたＡＤＳ療法を提供するための埋め込み型医療機器の複合体実施形態を示した図である。

【図3B】図３Ａの埋め込み型医療機器を示した図である。

【図4A】横隔膜の下側に埋め込まれたＡＤＳ療法を提供するための埋め込み型医療機器の単体実施形態を示した図である。

【図4B】図４Ａの埋め込み型医療機器を示した図である。

【図5A】ＡＤＳ療法および心調律管理（ＣＲＭ）療法等の別の療法を提供する埋め込み型医療装置を示した図である。

【図5B】図５Ａの埋め込み型医療装置を示した図である。

【図6】外部機器と、マスター／スレーブ構成にて動作するＡＤＳ療法を提供する１つまたは複数の埋め込み型機器とを含む医療システムのブロック図である。

【図7】ＡＤＳ療法送達メカニズムによる横隔膜刺激の送達によって、胸腔内腔内の圧力に影響を及ぼすように構成された埋め込み型医療機器のブロック図である。

【図8A】一方のパルスが拡張期後半に送達され、他方のパルスが収縮期前半に送達される心臓周期当たり二重刺激パルスを含むＡＤＳ療法の模式図である。

【図8B】図８ＡのＡＤＳ療法の送達の結果としての横隔膜の離隔した複数対の一過性部分的収縮を含む心電（ＥＣＧ）波形および横隔膜加速波形であって、各一過性部分的収縮が、単一のＡＤＳパルスの送達の結果であり、横隔膜の一部が尾部方向に移動する尾部フェーズと、横隔膜の一部が頭部方向に移動する頭部フェーズと、を含む、心電（ＥＣＧ）波形および横隔膜加速波形を示した図である。

【図9】心臓周期当たり二重のＡＤＳパルスの送達によって、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす方法のフローチャートである。

【図10】尾部フェーズと、それに続く、近接してタイミング規定された一対のＡＤＳパルスの送達の結果としての延長または増強頭部フェーズと、をそれぞれ有する一連の一過性部分的収縮を含むＥＣＧ波形および横隔膜加速波形を示した図である。

【図11】一対のＡＤＳパルスの送達によって、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす方法のフローチャートである。

【図12A】二重のＡＤＳパルスが心臓周期ごとに送達される図８Ａに基づく療法を含む異なるＡＤＳ療法の結果としての横隔膜の一連の一過性部分的収縮を含むＥＣＧ波形および横隔膜加速波形を示した図である。

【図12B】より多くのＡＤＳパルスが心拍に基づいて心臓周期ごとに送達される療法を含む異なるＡＤＳ療法の結果としての横隔膜の一連の一過性部分的収縮を含むＥＣＧ波形および横隔膜加速波形を示した図である。

【図13】心臓周期当たり複数のＡＤＳパルスの送達によって、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす方法のフローチャートである。

【図14A】患者の基本ＥＣＧ／筋電（ＥＭＧ）信号に対応するＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号を示した図である。

【図14B】ＡＤＳ療法の開始後のある時点における患者のＥＣＧ／ＥＭＧ信号に対応するＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号を示した図である。

【図15A】ＥＣＧ成分を含まない純粋なＥＭＧ信号であって、健康な患者からのＥＭＧ信号を示した図である。

【図15B】ＥＣＧ成分を含まない純粋なＥＭＧ信号であって、神経障害の患者からのＥＭＧ信号を示した図である。

【図15C】ＥＣＧ成分を含まない純粋なＥＭＧ信号であって、筋疾患の患者からのＥＭＧ信号を示した図である。

【図16A】第１の広帯域フィルタを含む異なる信号フィルタ設定により得られたＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号を示した図である。

【図16B】第２の広帯域フィルタを含む異なる信号フィルタ設定により得られたＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号を示した図である。

【図16C】狭帯域フィルタを含む異なる信号フィルタ設定により得られたＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号を示した図である。

【図17】ＡＤＳ療法の送達により、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす装置の検知および／または刺激パラメータを修正する方法のフローチャートである。

【図18】横隔膜のＥＭＧ電気的活動に基づいて患者の健康をモニタリングする方法のフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本明細書は、胸腔内腔内の圧力に影響を及ぼす無症候性横隔膜刺激（ＡＤＳ）療法のさまざまな形態を提供する埋め込み型医療機器、システム、および方法を開示する。ＡＤＳ療法の一形態（本明細書においては、二重パルスＡＤＳ療法と称する）においては、心臓周期の拡張フェーズ中に第１のＡＤＳパルスが送達され、収縮フェーズ中に第２のＡＤＳパルスが送達される。ＡＤＳ療法の別の形態（本明細書においては、対パルスＡＤＳ療法と称する）においては、第１のＡＤＳパルスの直後に、横隔膜の特定方向の一過性部分的収縮を延長または増強するように機能する第２のＡＤＳパルスが送達される。ＡＤＳ療法の別の形態（本明細書においては、多重パルスＡＤＳ療法と称する）においては、パルス間の時間が心拍に基づく連続ＡＤＳパルスストリームが送達される。

【0022】

また、ＡＤＳ療法の対象となる横隔膜の健康およびＡＤＳ療法の対象となる患者の心不全状態を評価する埋め込み型医療機器、システム、および方法を開示する。これらのシステム、機器、および方法では、基本活動に対する横隔膜の筋電（ＥＭＧ）活動をモニタリングして、患者の状態を決定するとともに、刺激パラメータおよび／または検知パラメータ等のＡＤＳ療法パラメータを調整する。

【0023】

横隔膜に対する電気的刺激によって無症候性一過性部分的横隔膜収縮が誘導され、これにより胸腔内圧の変化が誘導される。適当にタイミング規定および設定された横隔膜刺激によれば、心臓血管性能および心機能が向上して、心不全を管理できる可能性がある。たとえば、心室収縮等の周期的な心臓事象の発生との同期あるいはタイミング規定がなされた横隔膜刺激により、左心室充填時に胸腔内陰圧（吸引）が加速されて充填量が増えた後、胸腔内腔陽圧（圧縮）が加速され、左心室により生じる収縮力が増大し得る。

【0024】

心不全の管理は複雑であり、医師は、心臓と血管との間のさまざまな相互依存的生理作用を最適化する必要があるため、本明細書に開示の療法の目的は、誘発横隔膜収縮を利用して、心臓および血管の胸腔内圧条件を最適化することにより、患者の全身状態を改善することである。たとえば、胸腔内の心臓血管系の１つまたは複数のチャンバへの血液量、収縮期出力（スターリング）の変化を引き起こす拡張期終末圧力（前負荷）が挙げられ、心臓内血流（拡張期冠動脈灌流）と動作機構（効率）との仲介、心臓充填を担う血管（大静脈および右心房）のコンプライアンスの低下、または心臓の動作能力により一致するような心臓血管のコンプライアンスの変更（インピーダンスの一致または最適化）がもたらされる。これらの間接的な生理的メカニズムによって、心臓の機械的な力を機械的に増強するとともに心拍出量に対する血管抵抗を抑える直接的な生理的メカニズムが増強されることになる。

【0025】

無症候性横隔膜刺激
図１は、患者の横隔膜１０４上またはその近傍で患者の胸腔１０２の領域に埋め込まれた無症候性横隔膜刺激（ＡＤＳ）療法送達メカニズム１００の模式図である。ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、横隔膜刺激プログラムに従って、刺激パルスを横隔膜１０４に送達するように構成されている。ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、横隔膜上またはその近傍に位置決めされるように構成された１つまたは複数の電極であってもよい。図１においては一般化して示しているが、ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、以下のいずれかであってもよい。

【0026】

１）ａ）取り外し可能な構成部品を有さず、電子機器を収容するとともにＡＤＳ療法送達メカニズムを備えた一体型構造またはｂ）電子機器を収容する容器およびＡＤＳ療法送達メカニズムを備えた部分構造（たとえば、リード）を有する複合体埋め込み型医療機器（ＩＭＤ）の形態の独立型ＩＭＤであってもよい。部分構造は、容器に対して電気的かつ機械的に結合されたリードであってもよいし、容器と無線通信する別個の非接続モジュールであってもよい。

【0027】

２）あるいは、ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、ペースメーカの形態の心調律管理（ＣＲＭ）機器、心臓再同期療法機器、または除細動器等、他の療法を提供するＩＭＤの一部であってもよい。この一部は、たとえばＡＤＳ療法送達メカニズムを備え、ＣＲＭ機器の容器に対して電気的かつ機械的に結合されたリードであってもよいし、ＣＲＭ機器の容器と無線通信する別個の非接続モジュールであってもよい。

【0028】

３）あるいは、ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、外部機器と一体的にマスター／スレーブ構成にて動作する１つまたは複数の埋め込み型機器を具備する医療システムの一部であってもよい。

【0029】

引き続き図１を参照して、ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、従来の腹腔鏡により、横隔膜１０４の下側の横隔膜の選択表面領域において、下側埋め込み場所１２０と称する場所に配置されていてもよい。あるいは、ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、従来の開胸術により、横隔膜１０４の上側の横隔膜１０４の選択表面領域において、上側埋め込み場所１２２と称する場所に配置されていてもよい。たとえば、ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、横隔膜１０４の上面と患者の左肺１２４ａの下面との間に位置決めされていてもよい。

【0030】

胸腔内腔および縦隔とも称する胸腔１２０は、さまざまな接続構造により形成された密閉空洞である。これらの構造は、横隔膜１０４、胸部側壁１０６ａ、１０６ｂ、ならびに気管１１２および心臓１１４の近傍の層状壁１０８、１１０を含む。

【0031】

横隔膜１０４は、肺１２４ａ、１２４ｂの下方に位置付けられ、腹腔１２６から胸腔１０２を分離するドーム状の骨格筋構造である。横隔膜１０４は、胸腔１０２の下端を規定して、機械的な呼吸運動を担う主要な筋肉器官である。胸部側壁１０６ａ、１０６ｂは、肋骨１１６と、肋骨間の空間を充填する膜１１８と、で形成され、胸腔１０２の胸部側壁１０６ａ、１０６ｂを規定する。層状壁１０８、１１０は、互いに重なり合って胸腔１０２の頂部を封止するさまざまな膜および血管で形成されている。

【0032】

機械的な呼吸運動は、吸気（ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎまたはｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）フェーズおよび呼気（ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎまたはｅｘｈａｌａｔｉｏｎ）フェーズを含む。前述の通り、横隔膜１０４は、機械的な呼吸運動を担う主要な筋肉器官である。横隔神経（図示せず）が横隔膜１０４を支配し、信号を横隔膜に送って、吸気および呼気を制御する。これらの信号は、神経興奮によって横隔膜の収縮を開始する主要なメカニズムとして機能する。横隔膜には痛みを感じる末端神経がないため、近くの支配された他の胸腔筋に含まれる痛み神経の領域刺激の可能性を最小限に抑えるのと同時に、所望の血行動態作用を心臓血管系にもたらす療法出力が制約を受ける。

【0033】

図２Ａは、吸気終末における胸腔を示した図である。吸気時、横隔膜１０４は収縮し（たとえば、平らになり）、肺１２４ａ、１２４ｂから離れる方向へと下方に移動する。吸気時の横隔膜の下方移動と同時に、肺１２４ａ、１２４ｂの周りの外肋間筋および内肋間筋が肋骨１１６を挙上させて、胸腔１０２の前後径を大きくする。吸気時には、横隔膜１０４の動きによって、横隔膜および肋間筋が胸郭のサイズを大きくするため、胸腔１０２が拡張して内部が陰圧になる。胸郭の拡張によって、胸腔１０２の開放空間内の圧力すなわち胸腔内圧が大気圧を下回る。この圧力低下によって、外気が肺１２４ａ、１２４ｂに入る。

【0034】

図２Ｂは、呼気終末における胸腔を示した図である。呼気時、横隔膜１０４は拡張し（たとえば、ドーム形状となる）、肺１２４ａ、１２４ｂの方向へと上方に移動する。呼気時、横隔膜１０４は、肺１２４ａ、１２４ｂの周りの外肋間筋および内肋間筋とともに弛緩する。横隔膜１０４が拡張すると（たとえば、ドーム形状を回復すると）、肋骨１１６が下垂するため、胸腔１０２の前後径が小さくなって、胸腔内圧が大気圧を上回る。胸腔内圧の上昇が肺組織の弾性反動と組み合わさって、空気が肺から出る。

【0035】

横隔膜の収縮および胸腔の拡張ならびに横隔膜の拡張および胸腔の収縮による胸腔１０２の開放空間内の圧力すなわち胸腔内圧の変化によって、心臓１１４、心膜、大動脈および静脈等の胸腔内構造と関連付けられた圧力を含む胸腔内腔内の他の圧力が変化する。たとえば、右心房（ＲＡ）圧、右心室（ＲＶ）圧、左心室（ＬＶ）圧、大動脈（ＡＯ）圧等の心臓血管圧の変化は、胸腔内圧の変化の結果である。

【0036】

本明細書に開示の実施形態によれば、ＡＤＳ療法送達メカニズムを通じた横隔膜刺激の制御送達によって胸腔内圧が操作され、胸腔内腔内の他の圧力が望ましく変化することにより心機能が向上する。適当にタイミング規定された刺激療法の横隔膜への送達により、１つまたは複数の心臓事象と同期またはほぼ同期して横隔膜の無症候性一過性部分的収縮が誘導され、心臓周期の特定の部分にＡＤＳ療法が送達される。心臓事象に対するこれら無症候性一過性部分的収縮の発生のタイミング規定によって胸腔内圧が変化し、これによって、心臓、心膜、大動脈および静脈と関連付けられた圧力が上昇および／または降下するため、心臓の血行動態機能が向上する。

【0037】

本明細書で使用される、横隔膜の「一過性」収縮は、６０～１８０ｍｓｅｃの範囲、通常はおよそ１００ｍｓｅｃ継続する横隔膜の短時間（単収縮）の尾部方向の運動とそれに続く頭部方向の運動である。横隔膜の「部分的」収縮は、「一過性」収縮を示す横隔膜の部分または領域（横隔膜の全体には及ばない）である。たとえば、図２Ｃを参照して、横隔膜２０４の左半球上に配置されたＡＤＳ療法送達メカニズム１００を通じて送達された横隔膜刺激パルスは、左半球の全体よりも小さな部分２０２または左半球の一部の収縮をもたらす。

【0038】

胸腔内腔内の圧力（胸腔内圧それ自体を含む）および心臓血管圧等の他の圧力を示す信号がモニタリングされ、ＡＤＳ療法を調整するためのフィードバックメカニズムとして用いられるようになっていてもよい。このため、ＡＤＳ療法を規定する１つまたは複数のパラメータの変更により、心臓、心膜、大動脈および静脈と関連付けられた圧力の所望の上昇および／または降下を得るようにしてもよい。たとえば、電気的刺激療法の場合は、電気的刺激パルスが送達されるタイミング、パルス波形の種類、パルス振幅、パルス持続時間、およびパルス極性のうちの１つまたは複数が調整されるようになっていてもよいし、変更されるようになっていてもよい。

【0039】

また、心音等、胸腔内腔内の圧力を示す他の信号がモニタリングされ、ＡＤＳ療法を調整するためのフィードバックメカニズムとして用いられるようになっていてもよい。たとえば、心臓事象の発生間のタイミングの決定に心音信号が用いられるようになっていてもよい。ＡＤＳ療法を規定する１つまたは複数のパラメータの変更により、これらのタイミングの所望の延長および／または短縮を得るようにしてもよい。

【0040】

また、胸腔内腔内の圧力と関連しない他の信号がモニタリングされ、ＡＤＳ療法を調整および最適化するためのフィードバックメカニズムとして用いられるようになっていてもよい。たとえば、変化すなわちパルス伝播時間の変化の血行動態的影響と関連した信号がモニタリングされるようになっていてもよい。一構成においては、Ｒ波（または、他のＥＣＧ基準）と横隔膜に送達されたＡＤＳパルスとの間のさまざまな固定タイミング遅延に対して、Ｒ波（または、他のＥＣＧ基準）からＳｐＯ２（プレチスモグラフ）信号のピークまたは最大一次導関数までの時間が測定されるようになっていてもよい。結果が傾向分析され、その傾向の特性すなわち極小値および極大値が臨床医によって、アルゴリズム的および／または視覚的に判断される。最良の設定は、Ｒ波（または、他のＥＣＧ基準）からＳｐＯ２（プレチスモグラフ）信号の最大一次導関数までの最長時間と関連付けられたＡＤＳ遅延設定であるが、これは、この患者にとって最良の心臓血管インピーダンス整合および後負荷の最適な減少を反映するためである。別の構成においては、プログラムされたＡＤＳ遅延設定ごとに、Ｑ点（または、他のＥＣＧ基準）から最初の心音（Ｓ１）の僧帽弁成分までの時間が評価された後、最短のＱ～Ｓ１と関連付けられた設定が患者にとって最良の設定と判定される。これは、心臓収縮機能が最も効率的となる最良の設定を反映するためである。

【0041】

ＡＤＳ療法の機器およびシステム
上述の通り、ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、１）横隔膜刺激療法のみを送達する単体または複合体独立型ＩＭＤの一部、２）横隔膜刺激療法の他、ＣＲＭ療法等の他の療法を提供する多重療法ＩＭＤの一部、または３）さまざまな患者の状態をモニタリング、診断、および処置する医療システムの一部であってもよい。

【0042】

複合体独立型埋め込み型医療機器
図３Ａおよび図３Ｂを参照して、ＡＤＳ療法のみを送達する複合体独立型ＩＭＤ３００は、電子機器を収容する容器またはハウジング３０２と、リング電極３３０および螺旋電極３３２を備えたＡＤＳ療法送達メカニズムを有する部分構造３０４（たとえば、リード）と、を具備する。リード３０４は、密閉された生体腔の一部を構成する生体膜の表面に埋め込まれるように構成されている。たとえば、図１を参照して上述した通り、生体膜が横隔膜２０４であってもよく、密閉された生体腔が胸腔であってもよい。図３Ａにおいて、ＩＭＤ３００は、横隔膜２０４の下側に位置付けられている。

【0043】

リード３０４は、このリードの遠位端３０８にセンサアセンブリ３０６を具備する。センサアセンブリ３０６は、リードの遠位端３０８からリードの近位端３１６のコネクタ３１４まで延びたリード本体３１２に対して電気的に結合されたハウジング３１０（円筒形状であってもよい）を具備する。センサアセンブリ３０６は、センサ構造体３２２をさらに具備する。導電性ワイヤがリード本体３１２からハウジング３１０を通ってセンサとつながっている。

【0044】

センサ構造体３２２は、１つまたは複数のセンサ３２６、３２８を含む。センサは、たとえば心臓の電気的活動を検知するための電極３２６であってもよいし、運動センサ３２８（たとえば、心音を検知するための音響トランスデューサ）であってもよいし、心臓および／または横隔膜の機械的運動を検知するための加速度計であってもよい。電極３２６の場合、これらの電極は、平面電極であってもよいし、リング電極であってもよい。一構成において、センサ構造体３２２は、円周を有するリング３３０と、リングの円周で離隔した１つまたは複数の電極３２６と、場合により１つまたは複数の運動センサ３２８と、を具備する。別の構成においては、リング３３０の全体が単一の電極であってもよいし、別の電極がリング内に位置付けられていてもよい。

【0045】

センサアセンブリ３０６は、ハウジング３１０と関連付けられて、このセンサアセンブリを生体膜に固定するための１つまたは複数の固定構造体をさらに具備する。一実施形態において、固定構造体は、円筒状ハウジングの中心軸３３６に沿ってハウジング３１０から離れる方向に延びた突出構造体３３２であってもよい。たとえば、突出構造体３３２は、センサ構造体３２２の一部を構成するリング３３０の中心に位置付けられた螺旋状構造物の形態であってもよい。突出構造体３３２は、導電性材料で形成されていてもよく、また、センサアセンブリ３０６を生体膜（たとえば、横隔膜）に固定するための固定機器およびセンサアセンブリの付加的な電極の両者として機能するようになっていてもよい。

【0046】

別の実施形態において、固定構造体は、ハウジング３１０の外周を越えて延びた延長部材３３４であってもよい。このため、延長部材３３４は、ハウジング３１０の最大寸法（たとえば、直径）よりも大きな最大寸法（たとえば、直径）を有する。延長部材３３４は、センサアセンブリ３０６を囲むリングの形態であってもよい。以下にさらに説明する通り、延長部材３３４は、さまざまな方法で生体膜の表面に取り付けられ、センサアセンブリ３０６を適所に固定するように構成されていてもよい。

【0047】

さらに別の実施形態において、固定構造体は、突出構造体３３２および延長部材３３４の両者を含んでいてもよい。本実施形態において、延長部材３３４は、突出構造体３３２を囲み、それ自体と生体膜との間を封止する（突出構造体を囲む）ように構成されている。延長部材３３４は、突出構造体３３２が横隔膜に延入するエリアの周りのセンサアセンブリ３０６の接触表面積の全体サイズを大きくする大略平面状の構造体である。接触表面積は、横隔膜に接触するセンサアセンブリ３０６の表面積に対応する。センサアセンブリ３０６を埋め込んで時間が経つと、横隔膜がセンサアセンブリの存在に応答して、センサアセンブリと接着結合し得る。

【0048】

延長部材３３４は、センサアセンブリ３０６の適所への固定および／または横隔膜の表面との封止の促進に役立つ他の特徴を含んでいてもよい。たとえば、延長部材３３４は、センサアセンブリ３０６の適所への固定および突出構造体３３２が横隔膜に延入するエリアの周りでの横隔膜の表面との密封の両者を行う接着剤を含んでいてもよい。

【0049】

別の構成において、延長部材３３４は、センサアセンブリ３０６を適所に固定するとともに、突出構造体３３２が横隔膜に延入するエリアの周りでの横隔膜の表面との封止を促進するように構成された材料で形成されていてもよい。たとえば、延長部材３３４は、Ｄａｃｒｏｎまたは他の繊維等、ポリエステル織物繊維で形成されたメッシュ材料であってもよい。メッシュ構造体３３４は、横隔膜に接触すると、横隔膜の表面の生体液を吸収して横隔膜に付着し、それ自体と横隔膜とを封止する。

【0050】

リードのコネクタ３１４は、センサアセンブリ３０６と関連付けられた電極３２６およびセンサ３２８の数に対応する数のコンタクト３４２を具備する。リード本体３１２は、近位端３１６のコンタクト３４２をセンサアセンブリ３０６のセンサ３２６、３２８と電気的に接続する導電体を具備する。

【0051】

単体独立型埋め込み型医療機器
図４Ａおよび図４Ｂを参照して、ＡＤＳ療法のみを送達する単体独立型ＩＭＤ４００は、少なくとも２つの電極４０４、４０６が表面と密に関連付けられたハウジング４０２を具備する。単体ＩＭＤ４００は、密閉された生体腔の一部を構成する生体膜の表面に埋め込まれるように構成されている。たとえば、図１を参照して上述した通り、生体膜が横隔膜２０４であってもよく、密閉された生体腔が胸腔であってもよい。図４Ａにおいて、ＩＭＤ４００は、横隔膜２０４の下側に位置付けられている。

【0052】

図４Ｂに示すＩＭＤ４００は、細長ディスクの形状に形成されているが、たとえばチューブ等、他の形状因子を有していてもよい。リード無しＩＭＤ４００は、長さがおよそ１．２５インチ、幅がおよそ０．５インチ、厚さがおよそ０．１２５インチであってもよい。２つの電極４０４、４０６は、およそ１インチだけ離隔し、ハウジングの表面４０８上に位置付けられている。非導電性の生体適合性メッシュ４１０が表面４０８に固定されて、横隔膜２０４の表面領域に対するＩＭＤ４００の解剖学的結合を促進していてもよい。

【0053】

多重療法埋め込み型医療機器
図５Ａおよび図５Ｂを参照して、ＣＲＭ療法等の別の療法の一部としてＡＤＳ療法を送達する多重療法ＩＭＤ５００は、電子コンポーネント５０２、１つまたは複数の心臓リード５０４、５０６、および横隔膜刺激リード５０８を具備する。１つまたは複数の心臓リード５０４、５０６は、ペースメーカ機能、除細動機能、または両者に対応する。心臓リード５０４、５０６はそれぞれ、鎖骨下静脈を通じて心臓に埋め込まれるように構成されている。たとえば、ペーシングリード５０６が右心房で終端となっていてもよく、一方、除細動器リード５０４が右心室に延入している。横隔膜刺激リード５０８は、ＡＤＳ療法に対応して、図３Ｂのリード３０４と同じ構成であってもよい。

【0054】

横隔膜刺激リード５０８のＡＤＳ療法送達メカニズム１００の部分は、鎖骨下ポケットの近くでアクセスする従来の開胸術によって横隔膜１０４の上側に埋め込まれていてもよいし、電子コンポーネント５０２の場所から胸骨と平行に、横隔膜の上側領域に達する剣状突起下の場所で腹腔鏡下開胸術が実行される胸骨下の場所に達するまで皮下トンネルを形成することにより、剣状突起下アプローチによって埋め込まれていてもよい。

【0055】

電子コンポーネント５０２は、標準的なペースメーカ埋め込み術に従って、鎖骨下胸部領域で外科的に形成されたポケットにおいて皮下に埋め込まれていてもよい。電子コンポーネント５０２は、心臓リード５０４、５０６のうちの１つまたは複数を通じて心臓１１４をペーシングするペーシングパルスを生成することと、心臓リード５０４を通じて心臓を除細動する除細動エネルギーパルスを生成することと、横隔膜刺激リード５０８を通じて横隔膜１０４を刺激する無症候性刺激パルスを生成することと、を行うように構成された電気的構成要素を含む。電子コンポーネント５０２および横隔膜刺激リード５０８は、心臓同期横隔膜刺激を目的とした心臓検知機能を実行するための電気的および機械電気的構成要素を含んでもよい。あるいは、ペースメーカの場合は、心臓リード５０４、５０６のうちの１つまたは複数が心臓同期横隔膜刺激を目的とした心臓検知機能を実行するようにしてもよい。

【0056】

医療機器システム
図６を参照して、ＡＤＳ療法を提供する医療システム６００は、埋め込み型マスターユニット６０２、少なくとも１つの埋め込み型スレーブユニット６０４、および外部ユニット６０６を具備する。マスターユニット６０２は、ＡＤＳ療法の設定を決定するとともに、埋め込み型スレーブユニット６０４の動作を制御して、ＡＤＳ療法を送達する。マスターユニット６０２は、センサ６０８と、ＡＤＳ療法のモニタリングした影響に基づいて、ＡＤＳ療法刺激パラメータおよび療法送達タイミングを修正するように構成されたメモリ格納アルゴリズム６１０と、を具備する。また、マスターユニット６０２のメモリ格納アルゴリズム６１０は、外部ユニット６０６（たとえば、プログラム装置およびユーザインターフェース）を用いたスレーブユニット６０４のＡＤＳ療法の設定のプログラミングを可能にするように構成されている。

【0057】

スレーブユニット６０４は、横隔膜上に配置された１つまたは複数の刺激装置６１２（たとえば、電極）によるＡＤＳパルスの出力によって、ＡＤＳ療法を送達する。スレーブユニット６０４は、搭載バッテリによる能動給電がなされていてもよいし、マスターユニット６０２または外部ユニット６０６による受動給電（たとえば、ＲＦ給電）がなされていてもよい。スレーブユニット６０４は、自己充電であってもよい。このため、スレーブユニット６０４は、横隔膜の運動をエネルギーに変換するように構成されていてもよい。

【0058】

スレーブユニット６０４は、１つまたは複数のセンサ６１４を具備していてもよいし、１つまたは複数のセンサ６１４に結合されていてもよい。これら１つまたは複数のセンサ６１４は、インピーダンス、ＥＣＧ、ＥＭＧ、心音、横隔膜の運動／強度、圧力（腹腔または胸腔）、歪みゲージ、温度、ＳｐＯ２、およびＰＨ等のさまざまな信号を提供するようにしてもよい。これらの信号は、プロセッサ６１６によりスレーブユニット６０４上で処理されるようになっていてもよいし、マスターユニット６０２に伝達されて処理されるようになっていてもよい。マスターユニット６０２は、療法の改善（ＡＤＳパルスパラメータおよび時間の調整、検知パラメータの調整）の他、診断（心不全の状態、横隔膜の健康）を目的として、信号を解析するようにしてもよい。また、スレーブユニット６０４は、診断を目的として、検知した信号を外部ユニット６０６に伝達するようにしてもよい。

【0059】

マスターユニット６０２およびスレーブユニット６０４のいずれかは、他の埋め込み型機器または外部機器と通信して、別の診断情報を集めるようにしてもよい。たとえば、埋め込み型マスターユニット６０２および埋め込み型スレーブユニット６０４は、肺動脈（ＰＡ）に埋め込まれた機器と通信して、ＰＡ圧力情報を収集するようにしてもよい。また、外部ユニット６０６は、「マスター」としての機能を制御することも可能である。すなわち、外部ユニット６０６は、ＡＤＳ療法の設定を決定するとともに、埋め込み型スレーブユニット６０４または埋め込み型マスターユニット６０２の動作を制御して、ＡＤＳ療法を送達することも可能である。

【0060】

ＡＤＳ療法を伴う埋め込み型医療機器
図７は、ＡＤＳ療法の送達によって、胸腔内腔内の圧力に影響を及ぼすように構成されたＩＭＤ７００のブロック図である。ＩＭＤ７００は、コントローラ７０２、心臓事象源７０６、圧力測定源７０８、およびＡＤＳ療法送達メカニズム１００を具備しており、それぞれが有線接続または無線接続によって、コントローラとの相互作用のために結合されていてもよい。コントローラ７０２は、心臓信号モジュール７２８、圧力信号モジュール７３０、療法モジュール７４０、および他のさまざまなモジュールを具備する。

【0061】

心臓事象源７０６は、心臓事象を表す信号をコントローラ７０２に与えるように構成されている。たとえば、心臓事象源７０６は、横隔膜上またはその近傍に位置決めされて、心臓事象を表す電気信号を検知するとともに、信号をコントローラ７０２に与えるように構成された１つまたは複数の電極７１２、７１４であってもよい。あるいは、１つまたは複数の電極７１２、７１４は、胸腔内腔内の胸腔内構造（たとえば、心臓、心膜、大動脈および静脈）中、構造上、またはその隣に位置決めされるように構成されていてもよい。この場合、１つまたは複数の電極７１２、７１４は、コントローラ７０２から離れて埋め込まれるとともに、この電極により検知された信号を無線通信リンクによってコントローラに与えるように構成された機器と関連付けられていてもよい。

【0062】

また、心臓事象源７０６は、横隔膜上またはその近傍に位置決めされて、心臓の運動または心音を検知するとともに、このような運動を表す電気信号を出力するように構成された運動センサ７１６であってもよい。あるいは、運動センサ７１６は、胸腔内腔内の胸腔内構造（たとえば、心臓、心膜、大動脈および静脈）中、構造上、またはその隣に位置決めされるように構成されていてもよい。この場合、運動センサ７１６は、コントローラ７０２から離れて埋め込まれるとともに、この運動センサにより検知された信号を無線通信リンクによってコントローラに与えるように構成された機器と関連付けられていてもよい。いずれの場合も、運動センサ７１６は、たとえば心臓の動きと関連する信号を提供する加速度計（多軸（たとえば、３次元）加速度計等）であってもよいし、心音と関連する信号を提供する音響トランスデューサであってもよい。

【0063】

圧力測定源７０８は、胸腔内腔内の１つまたは複数の圧力を表す信号をコントローラ７０２に与えるように構成されている。「胸腔内腔内の圧力」は、胸腔内腔の開放空間で胸腔内の任意の胸腔内構造（たとえば、心臓、心膜、大動脈および静脈）の外側に配置された圧力センサによって直接得られる胸腔内圧を含み得る。また、「胸腔内腔内の圧力」は、たとえば胸腔内圧を示す尺度または胸腔内圧と相関する尺度を提供する胸腔内腔の外側に配置された加速度計によって間接的に得られる胸腔内圧の尺度を含み得る。また、「胸腔内腔内の圧力」は、心臓、心膜、大動脈および静脈等の胸腔内構造と関連付けられた圧力を含み得る。たとえば、これらの「胸腔内腔内の圧力」は、右心房圧、右心室圧、左心室圧、および大動脈圧を含み得る。

【0064】

圧力測定源７０８は、胸腔内腔の開放空間または胸腔内の胸腔内構造（たとえば、心臓、心膜、大動脈および静脈）中、構造上、またはその隣に位置決めされるとともに、圧力を表す電気信号を出力するように構成された１つまたは複数の圧力センサ７１８であってもよい。このため、１つまたは複数の圧力センサ７１８は、コントローラ７０２に直接結合されていてもよいし、あるいは、コントローラ７０２から離れて埋め込まれるとともに、この１つまたは複数の圧力センサにより検知された信号を無線通信リンクによってコントローラに与えるように構成された機器と関連付けられていてもよい。

【0065】

図１に示すように、ＩＭＤ７００が上側埋め込み場所１２２で患者の横隔膜の上側に埋め込まれている場合は、１つまたは複数の圧力センサ７１８とコントローラ７０２との間の直接結合が適当と考えられる。この場所に埋め込まれている場合、コントローラ７０２に直接結合された圧力センサ７１８は、胸腔１０２の開放空間に配置されることになる。図１に示すように、ＩＭＤ７００が下側埋め込み場所１２０で患者の横隔膜の下側に埋め込まれている場合は、１つまたは複数の圧力センサ７１８とコントローラ７０２との間の遠隔結合が適当と考えられる。この場所に埋め込まれている場合、胸腔内腔において別個に埋め込まれるとともにコントローラ７０２に遠隔結合された１つまたは複数の圧力センサ７１８が圧力信号を提供するようにしてもよい。たとえば、圧力センサ７１８は、１）右心房の圧力信号を得るため右心房、２）右心室の圧力を得るため右心室、３）肺動脈の圧力を代わりに得るため右心室、または４）肺動脈それ自体に埋め込まれるように構成された機器に含まれていてもよい。

【0066】

また、圧力測定源７０８は、胸腔内圧を示す信号または胸腔内圧に相関する信号を提供するように構成された運動センサ７２０であってもよい。たとえば、運動センサ７２０は、横隔膜上またはその近傍に位置決めされて、横隔膜の運動を検知するとともに、このような運動を表す電気信号をコントローラ７０２へと出力するように構成された加速度計であってもよい。以下にさらに説明する通り、これらの電気信号の変動は、呼吸周期と関連付けられた胸腔内圧の変化に相関する。また、運動センサ７２０は、患者内に位置決めされて、心機能と関連付けられた音を検知するとともに、このような音を表す電気信号を出力するように構成された加速度計であってもよいし、音響トランスデューサであってもよい。これらの電気信号の変動は、呼吸周期と関連付けられた胸腔内圧の変化に相関する。あるいは、運動センサ７２０は、横隔膜中または横隔膜上に位置決めされ、横隔膜組織のインピーダンスまたはコンダクタンスを表す電気信号を出力するように構成された一対の電極の形態のインピーダンス／コンダクタンスセンサであってもよい。インピーダンスまたはコンダクタンスの変動は、横隔膜の拡張および収縮の変化に相関し、この変化は、呼吸周期と関連付けられた胸腔内圧の変化に相関する。

【0067】

ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、刺激を横隔膜に与えて、横隔膜の無症候性一過性部分的収縮をもたらすように構成されている。前述の通り、横隔膜の「一過性」収縮は、６０～１８０ｍｓｅｃの範囲、通常はおよそ１００ｍｓｅｃ継続する横隔膜の短時間（単収縮）の尾部方向の運動とそれに続く頭部方向の運動である。横隔膜の「部分的」収縮は、「一過性」収縮を示す横隔膜の部分または一部（横隔膜の全体には及ばない）である。刺激は、呼吸に影響を及ぼさない横隔膜の部分的収縮を誘導する一組の刺激パラメータによって特徴付けられる。より具体的に、刺激は、横隔膜が吸気を誘導するレベルまで収縮しないように構成されている。ＡＤＳ療法送達メカニズム１００は、横隔膜上またはその近傍に位置決めされて、電気的刺激パルスを横隔膜に送達するように構成された１つまたは複数の電極７２２、７２４であってもよい。

【0068】

コントローラ７０２をより詳細に考えると、コントローラの心臓信号モジュール７２８は、心臓事象源７０６から信号を受信し、信号を処理して関心心臓事象を検出するように構成されている。たとえば、以下にさらに説明する通り、心臓信号モジュール７２８は、Ｒ波により表される心室脱分極等の電気的な心臓事象および２）Ｓ１心音により表される心室収縮等の機械的な心臓事象のうちの１つまたは複数を検出するように構成されていてもよい。検出された心臓事象に対応する情報が与えられると、療法モジュール７４０は、心臓事象情報を処理して、刺激療法の１つまたは複数のパラメータを決定または調整する。

【0069】

電気的な心臓事象に関して、心臓信号モジュール７２８は、電極７１２、７１４から電気信号を受信するとともに、これらの電気信号を処理して関心心臓事象を検出するように構成された心電（ＥＧＭ）解析モジュール７３２を具備していてもよい。ＥＧＭ解析モジュール７３２は、心臓の電気的活動信号（たとえば、ＥＧＭ信号）を処理して、Ｐ波等の心房事象またはＲ波、ＱＲＳ群、もしくはＴ波等の心室事象に対応する心臓事象を検出するように構成されていてもよい。

【0070】

機械的な心臓事象に関して、心臓信号モジュール７２８は、心臓の機械的な運動を解析するための心臓運動／心音解析モジュール７３４を具備していてもよい。心臓運動／心音解析モジュール７３４は、運動センサ７１６から信号を受信するとともに、関心心臓事象を検出するように構成されている。前述の通り、運動センサ７１６は、たとえば横隔膜運動および心音等の多様な機械的および音響的活動を検知するように構成された加速度計であってもよいし、音響トランスデューサであってもよい。加速度計により得られた心音信号は、心臓運動／心音解析モジュール７３４が処理して心臓事象を検出するようにしてもよい。

【0071】

コントローラ７０２の圧力信号モジュール７３０は、圧力測定源７０８から信号を受信し、関心圧力事象の検出または関心圧力尺度の導出を目的として、これらの信号を処理するように構成されている。たとえば、関心尺度に関して、圧力信号モジュール７３０は、圧力センサ７１８からの信号を処理して、異なる療法条件（たとえば、横隔膜刺激オンおよび横隔膜刺激オフ）または異なる刺激設定の下で圧力測定結果を判定するようにしてもよい。また、圧力信号モジュール７３０は、圧力センサ７１８からの信号を処理して、さまざまなタイミング（たとえば、刺激パルスの送達またはその近傍および特定の心臓事象の発生またはその近傍）での圧力測定結果を判定するようにしてもよい。関心事象に関して、圧力信号モジュール７３０は、運動センサ７２０からの信号を処理して、呼吸周期を検出するとともに、吸気終末等、周期内の１つまたは複数の関心事象を識別するようにしてもよい。検出された関心事象および関心尺度に対応する情報（圧力情報と総称する）が、療法モジュール７４０に与えられる。また、療法モジュール７４０は、圧力情報を処理して、刺激療法の１つまたは複数のパラメータの調整が必要であるかを判定する。

【0072】

圧力センサ７１８からの信号の処理に関して、圧力信号モジュール７３０は、胸腔内腔内の圧力を解析するための圧力測定モジュール７３６を具備していてもよい。圧力測定モジュール７３６は、圧力センサ７１８から信号を受信するように構成されている。上述の通り、圧力センサ７１８は、胸腔内腔の開放空間で胸腔内の任意の胸腔内構造（たとえば、心臓、心膜、大動脈および静脈）の外側に配置されることにより、胸腔内圧を表す信号を提供するように構成されていてもよい。あるいは、圧力センサ７１８は、胸腔内の胸腔内構造（たとえば、心臓、心膜、大動脈および静脈）中、構造上、またはその隣に配置されるように構成されていてもよい。たとえば、圧力センサ７１８は、右心房、右心室、左心室、大動脈、および肺動脈のうちの１つの中、その上、またはその隣に配置されることにより、右心房圧、右心室圧、左心室圧、大動脈圧、または肺動脈圧を示す対応する信号を提供するように構成されていてもよい。

【0073】

圧力測定モジュール７３６は、圧力センサ７１８から得られた信号を処理して、関心圧力尺度を導出するようにさらに構成されている。圧力測定結果は、療法モジュール７４０に与えられ、さらなる処理によって、より望ましい結果を与えるように刺激療法を改善可能であるかが判定される。たとえば、胸腔内圧の最良の尺度を提供する一組の刺激パラメータを決定するため、異なる一組の刺激パラメータ値によりそれぞれ規定された異なる刺激療法に対して、胸腔内圧の異なる尺度が得られるようにしてもよい。別の例においては、胸腔内圧の尺度が所定の閾値と比較され、この閾値の取得または少なくとも接近のために１つまたは複数の刺激パラメータを調整すべきかが判定されるようになっていてもよい。

【0074】

運動センサ７２０からの信号の処理に関して、圧力信号モジュール７３０は、横隔膜の運動および心臓と関連付けられた音のうちの１つまたは複数を解析するための横隔膜運動心音解析モジュール７３８を具備していてもよい。横隔膜運動心音解析モジュール７３８は、運動センサ７２０から信号を受信するとともに、関心圧力事象を検出するように構成されている。上述の通り、運動センサ７２０は、横隔膜上またはその近傍に位置決めされて、横隔膜の運動を検知するように構成された加速度計であってもよい。また、運動センサ７２０は、患者内に位置決めされて、心機能と関連付けられた音を検知するとともに、このような音を表す電気信号を出力するように構成された加速度計であってもよいし、音響トランスデューサであってもよい。あるいは、運動センサ７２０は、横隔膜中または横隔膜上に位置決めされるように構成された一対の電極の形態のインピーダンス／コンダクタンスセンサであってもよい。

【0075】

療法モジュール７４０に関して、これは、心臓事象解析モジュール７４２、圧力解析モジュール７４４、およびパルス発生器７４６を具備する。パルス発生器７４６は、刺激療法をＡＤＳ療法送達メカニズム１００に出力するように構成されている。刺激療法は、電気的刺激の形態であってもよく、この場合は、電極７２２、７２４を通じて送達されるようになっていてもよい。

【0076】

パルス発生器７４６により出力された刺激療法は、１つまたは複数の刺激パラメータにより規定されている。電気的刺激の場合、パラメータは、１）横隔膜の一過性部分的収縮を誘導する刺激パルスを規定するように選択された値または設定を有する１つまたは複数のパルスパラメータと、２）１つまたは複数の刺激パルスの送達のタイミングを制御するタイミングパラメータと、を含んでいてもよい。パルスパラメータは、たとえばパルス波形の種類、パルス振幅、パルス持続時間、およびパルス極性を含んでいてもよい。タイミングパラメータは、検出された心臓事象と電気的刺激パルスの送達との間の時間を規定する１つまたは複数のオフセット期間または遅延期間を含んでいてもよい。

【0077】

刺激パラメータのうちの１つまたは複数（タイミングパラメータおよびパルスパラメータを含む）が療法モジュール７４０により調整されるようになっていてもよい。タイミングパラメータに関しては、前述の通り、患者の心拍の変化に応答して電気的刺激の比率が調整されるようになっていてもよい。したがって、電気的刺激パルスの送達率は、たとえば３０パルス／分（ｐｐｍ）～１８０ｐｐｍの範囲であってもよく、通常の比率は６０ｐｐｍ前後である。同様に、検出された心臓事象間の時間間隔の移動平均に基づいて、検出された心臓事象と電気的刺激パルスの送達との間の遅延期間が調整されるようになっていてもよい。パルスパラメータに関して、パルス振幅は、０．０ボルト～７．５ボルトの値に設定されていてもよく、パルス幅は、０．０ミリ秒～１．５ミリ秒の値に設定されていてもよい。振幅は、たとえば０．１～０．５ボルト単位で調整されるようになっていてもよく、パルス幅は、０．１～１．５ミリ秒単位で調整されるようになっていてもよい。極性は、正の極性と負の極性との間で変化するようになっていてもよく、波形の種類は、単相性から二相性へと変化するようになっていてもよいし、矩形波から三角波、正弦波、または鋸歯状波へと変化するようになっていてもよい。

【0078】

心臓事象解析モジュール７４２は、心臓信号モジュール７２８から心臓事象情報を受信するとともに、この情報を処理してタイミングパラメータを決定するように構成されている。このため、一構成において、心臓事象解析モジュール７４２は、検出された心臓事象に対して、刺激パルスを横隔膜に送達するタイミングを決定する。決定するタイミング（遅延期間と称する）は、次に予想される心臓事象の発生の直前に刺激パルスが送達されるように選択され得る。

【0079】

オフセット期間または遅延期間は、連続して検出された心臓事象間の時間に基づいていてもよい。たとえば、心臓信号モジュール７２８のＥＧＭ解析モジュール７３２は、心室事象（たとえば、Ｒ波）を検出するとともに、このような検出を療法モジュール７４０に出力するように構成されていてもよい。心臓事象解析モジュール７４２は、検出された心室事象を処理して、多数対の連続した心室事象間の時間の統計的尺度を決定するようにしてもよい。その後、心臓事象解析モジュール７４２は、統計的尺度に基づいて１つまたは複数のオフセット期間または遅延期間を決定するとともに、決定したオフセット期間または遅延期間に基づいて刺激パルスを出力するように、パルス発生器７４６を制御するようにしてもよい。

【0080】

療法モジュール７４０の圧力解析モジュール７４４は、圧力信号モジュール７３０から、関心尺度（たとえば、圧力測定結果）および関心事象（たとえば、呼吸周期の吸気終末）のうちの１つまたは複数を含む圧力情報を受信するように構成されている。圧力解析モジュール７４４は、受信した圧力情報を処理して、刺激パラメータの調整が必要であるかを判定するようにさらに構成されていてもよい。

【0081】

一構成において、圧力解析モジュール７４４は、関心尺度に対応する圧力情報を受信するようにしてもよく、また、基本関心尺度に対して、関心尺度を評価するようにしてもよい。たとえば、受信された関心尺度は、基準点における胸腔内圧、ＲＡ圧、ＲＶ圧、Ａｏ圧、またはＬＶ圧の尺度であってもよい。圧力解析モジュール７４４は、受信した関心尺度を基本尺度に対して比較することにより、比較結果が許容範囲内であるかを判定するようにしてもよい。比較結果が許容範囲内でない場合、療法モジュール７４０は、将来の刺激療法に向けて１つまたは複数の刺激パラメータを調整することにより、最終的に許容範囲の結果となる刺激療法に到達し得る。

【0082】

別の構成において、圧力解析モジュール７４４は、関心圧力事象の発生に対応する圧力情報を受信するようにしてもよい。関心圧力事象は、たとえば患者の呼吸周期に関連していてもよく、また、呼吸周期内の吸気終末点であってもよい。このような圧力情報の受信に応答して、圧力解析モジュール７４４は、刺激療法を保留するか、１つまたは複数の刺激パラメータを変更するかを判定するようにしてもよい。

【0083】

コントローラ７０２は、メモリサブシステム７４８を具備する。メモリサブシステム７４８は、心臓信号モジュール７２８および圧力信号モジュール７３０に結合され、検知されたＥＧＭ、検知された胸腔内圧、心音、および検知された心臓血管圧（たとえば、右心室圧、左心室圧、右心房圧、および大動脈圧）を表すデータを受信して格納するようにしてもよい。また、メモリサブシステム７４８は、療法モジュール７４０に結合され、送達された刺激療法（それぞれと関連する複数組の刺激パラメータおよび送達タイミング）を表すデータを受信して格納するようにしてもよい。

【0084】

また、コントローラ７０２は、このコントローラと他の構成要素との間の通信を可能にする通信サブシステム７５０を具備する。これら他の構成要素は、胸腔内腔内の別個に埋め込まれた圧力センサ等、ＩＭＤ７００の一部を構成していてもよく、ＩＭＤのプログラムのために医師が使用する外部プログラム装置等、ＩＭＤと別個であってもよい。通信サブシステム７５０は、誘導結合による外部装置との信号の送受信を可能にするテレメトリコイルを具備していてもよい。通信サブシステム７５０の代替実施形態では、刺激を与えるＩＭＤの電極を検知することにより検出されるＲＦリンクすなわち筋肉の活動も神経の活動も誘発しないセンサが放出する一連の低振幅高周波電気パルス用のアンテナを使用することも可能である。また、コントローラ７０２は、このコントローラの各モジュールに必要な電圧および電流を供給する電源７５２と、任意のクロックおよびタイミング信号をモジュールに供給するクロック源７５４と、を具備する。

【0085】

ＩＭＤ７００の物理的構造に関して、ＩＭＤに関する上記機能説明では、心臓事象源７０６およびＡＤＳ療法送達メカニズム１００とそれぞれ関連付けられた別個の複数対の電極７１２、７１４および７２２、７２４を記載しているが、ＩＭＤの構成は、二重機能を実行するように構成された単一対の電極を含んでいてもよい。すなわち、ＩＭＤ７００は、心臓の電気的活動の検知および電気的刺激の送達の両者を行うように構成された単一対の電極を具備していてもよい。この構成において、コントローラ７０２は、心臓事象源７０６とＡＤＳ療法送達メカニズム１００との間で電極の接続を必要に応じて切り替えるように構成された電極インターフェースを具備していてもよい。また、電極インターフェースは、他の特徴、能力、または態様を提供するものであってもよく、電極と横隔膜組織との間の適正なインターフェースに必要となる増幅、絶縁、および電荷平衡機能が挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

同様に、心臓事象源７０６および圧力測定源７０８に関して言及した別個の運動センサ７１６、７２０の各機能は、これらの異なる心臓事象源および圧力測定源が共有する単一の運動センサにより提供されていてもよい。この構成において、コントローラ７０２は、心臓事象源７０６と圧力測定源７０８との間で単一のセンサの接続を必要に応じて切り替えるように構成されたセンサインターフェースを具備していてもよい。また、センサインターフェースは、他の特徴、能力、または態様を提供するものであってもよく、センサと横隔膜組織との間の適正なインターフェースに必要となる増幅、絶縁が挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

ＩＭＤ７００の心臓信号モジュール７２８、圧力信号モジュール７３０、および療法モジュール７４０は、各モジュールと関連付けられたメモリに格納されたコンピュータ実行可能命令にアクセスして実行するように構成された１つまたは複数のプロセッサを具備するか、または、このような１つまたは複数のプロセッサと関連付けられている。１つまたは複数のプロセッサは、すべてのモジュール７２８、７３０、７４０に対する命令を実行するコントローラ７０２の中央演算処理装置を含んでいてもよい。あるいは、さまざまなモジュール７２８、７３０、７４０がそれぞれ、専用のプロセッサを有していてもよい。１つまたは複数のプロセッサが実行する命令は、メモリサブシステム７４８に格納されていてもよいし、コントローラ７０２の１つまたは複数の付加的なメモリコンポーネント（図示せず）に格納されていてもよい。

【0088】

コントローラ７０２の１つまたは複数のプロセッサは、必要に応じて、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはこれらの組み合わせにて実装されていてもよい。コントローラ７０２の１つまたは複数のプロセッサのソフトウェアまたはファームウェア実装は、本明細書に記載のさまざまな機能を実行するように任意好適なプログラミング言語で記述されたコンピュータ実行可能命令または機械実行可能命令を含んでいてもよい。コントローラ７０２の１つまたは複数のプロセッサとしては、中央演算処理装置（ＣＰＵ）、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、縮小命令セットコンピュータ（ＲＩＳＣ）プロセッサ、複数命令セットコンピュータ（ＣＩＳＣ）プロセッサ、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、システムオンチップ（ＳＯＣ）、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。また、ＩＭＤ７００は、コントローラ７０２の１つまたは複数のプロセッサとＩＭＤ７００のその他の構成要素のうちの１つまたは複数との間の通信を制御するためのチップセット（図示せず）を具備していてもよい。また、コントローラ７０２の１つまたは複数のプロセッサは、特定のデータ処理機能またはタスクを取り扱うための１つまたは複数の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）または特定用途向け標準製品（ＡＳＳＰ）を含んでいてもよい。

【0089】

ＩＭＤ７００のメモリサブシステム７４８およびその他任意のメモリコンポーネントとしては、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、フラッシュＲＡＭ、磁気媒体ストレージ、光媒体ストレージ等が挙げられ得るが、これらに限定されない。メモリサブシステム７４８および他のメモリコンポーネントは、給電されている場合に情報を格納するように構成された揮発性メモリおよび／または給電されていない場合であっても情報を格納するように構成された不揮発性メモリを含んでいてもよい。メモリサブシステム７４８および他のメモリコンポーネントは、コントローラ７０２の１つまたは複数のプロセッサによる実行によって、さまざまな動作を実行させ得るコンピュータ実行可能命令を含み得るさまざまなプログラムモジュール、アプリケーションプログラム等を格納していてもよい。メモリサブシステム７４８および他のメモリコンポーネントは、コントローラ７０２のさまざまなモジュール７２８、７３０、７４０によるコンピュータ実行可能命令の実行中に操作および／または生成がなされる多様なデータをさらに格納していてもよい。

【0090】

上述の通り、ＩＭＤ７００は、任意好適な通信規格の使用によってＩＭＤ７００と１つまたは複数の他の機器との間の通信を容易化し得る通信サブシステム７５０をさらに具備していてもよい。たとえば、ＬＡＮインターフェースは、ＩＥＥＥ ８０２．１１等の電気電子技術者協会（ＩＥＥＥ）のさまざまな通信規格に準拠したプロトコルおよび／またはアルゴリズムを実装していてもよい。一方、セルラーネットワークインターフェースは、３Ｇおよび４Ｇ（ロングタームエボリューション）等の第３世代パートナーシッププロジェクト（３ＧＰＰ）および３ＧＰＰ２ならびに５Ｇ等の次世代モバイルネットワーク（ＮＧＭＮ）アライアンスのさまざまな通信規格に準拠したプロトコルおよび／またはアルゴリズムを実装していてもよい。

【0091】

メモリサブシステム７４８および他のメモリコンポーネントは、コントローラ７０２のさまざまなモジュール７２８、７３０、７４０と関連付けられた１つまたは複数のプロセッサによる実行によって、上述するとともに以下にさらに説明する通り、これらのモジュールのさまざまな動作を実行させ得るコンピュータ実行可能命令を含み得るさまざまなプログラムモジュール、アルゴリズム等を格納していてもよい。このため、メモリサブシステム７４８および他のメモリコンポーネントは、１）心臓信号モジュール７２８のＥＧＭ解析および心臓運動解析動作、２）圧力信号モジュール７３０の圧力測定および横隔膜運動／心音解析動作、ならびに３）療法モジュール７４０の心臓事象解析、圧力解析、およびＥＭＧ解析をプロセッサに実行させ得るコンピュータ実行可能命令を格納する。

【0092】

また、メモリサブシステム７４８および他のメモリコンポーネントは、１）以下にさらに開示する二重パルスＡＤＳ療法、２）以下にさらに開示する対パルスＡＤＳ療法、３）以下にさらに開示する多重パルスＡＤＳ療法、ならびに４）以下にさらに開示するＥＧＭモニタリングおよび健康評価それぞれと関連付けられた信号処理、解析、およびＡＤＳ療法の送達を、療法モジュール７４０と関連付けられたプロセッサに実行させ得るコンピュータ実行可能命令を格納する。

【0093】

コントローラ７０２のさまざまなモジュール７２８、７３０、７４０は、ハードウェアまたはハードウェアプラットフォーム上で実行されるソフトウェアにて実装されていてもよい。ハードウェアまたはハードウェアプラットフォームは、汎用プロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）もしくは他のプログラム可能な論理コンポーネント、ディスクリートゲートもしくはトランジスタロジック、ディスクリートハードウェアコンポーネント、またはこれらの任意の組み合わせ、あるいは本明細書に記載の機能を実行するように設計されたその他任意の好適なコンポーネントであってもよい。汎用プロセッサは、マイクロプロセッサであってもよいが、その代替として、如何なる従来型プロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、または状態機械であってもよい。また、プロセッサは、コンピュータコンポーネントの組み合わせ（たとえば、ＤＳＰとマイクロプロセッサとの組み合わせ、複数のマイクロプロセッサ、ＤＳＰと併せた１つもしくは複数のマイクロプロセッサ、またはこのようなその他任意の構成）として実装されていてもよい。

【0094】

ソフトウェアは、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、マイクロコード、ハードウェア記述言語等と称するかに関わらず、命令、命令セット、コード、コードセグメント、プログラムコード、プログラム、サブプログラム、ソフトウェアモジュール、アプリケーション、ソフトウェアアプリケーション、ソフトウェアパッケージ、ルーチン、サブルーチン、オブジェクト、実行可能ファイル、実行スレッド、手続き、機能等を意味するように広く解釈されるものとする。ソフトウェアは、コンピュータ可読媒体上に存在していてもよい。コンピュータ可読媒体は、一例として、スマートカード、フラッシュメモリデバイス（たとえば、カード、スティック、キードライブ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、プログラム可能ＲＯＭ（ＰＲＯＭ）、消去可能ＰＲＯＭ（ＥＰＲＯＭ）、電気的消去可能ＰＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、汎用レジスタ、またはソフトウェアを格納するのに適したその他任意の非一過性媒体を含んでいてもよい。

【0095】

ＡＤＳ療法アルゴリズム
以上、ＩＭＤ７００の構造上の構成要素およびそれぞれの機能について説明したので、次は、ＩＭＤが実装する複数のＡＤＳ療法アルゴリズムについて説明する。

【0096】

あるアルゴリズムは、心臓周期当たりに単一の刺激パルスが横隔膜に送達されるＡＤＳ療法に関する。別のアルゴリズムは、心臓周期当たりに二重の刺激パルス（心臓周期の拡張フェーズ中に一方、収縮フェーズ中に他方）が横隔膜に送達されるＡＤＳ療法に関する。別のアルゴリズムは、一対の近接した刺激パルスの送達によって、特定の方向（たとえば、頭部方向または尾部方向）における横隔膜の動きの持続時間を制御するＡＤＳ療法に関する。さらに別のアルゴリズムは、心拍に基づく心臓周期の特定周波数での複数の刺激パルスの横隔膜への送達によって、横隔膜の永久的かつ部分的な機械的変調をもたらすＡＤＳ療法に関する。

【0097】

単一パルスＡＤＳ療法
心臓周期当たりに単一のＡＤＳパルスを送達するＡＤＳ療法については、たとえば米国特許第１０，３１５，０３５号「Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｄｉａｐｈｒａｇｍ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」および米国特許第１０，３３５，５９２号「Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｄｅｖｉｃｅｓ， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｄｉａｐｈｒａｇｍ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」に開示されている。

【0098】

二重パルスＡＤＳ療法
二重パルスＡＤＳ療法は、心臓周期当たりに複数（たとえば、２つ）の無症候性刺激パルスが横隔膜に送達される療法である。このＡＤＳ療法の結果、横隔膜の一過性部分的収縮が心臓周期当たりに複数回生じ、患者の血行動態を補助する前負荷および後負荷の最適化に最も適した胸腔内圧の変調となる。前述の通り、横隔膜の「一過性」収縮は、６０～１８０ｍｓｅｃの範囲で継続し、通常はおよそ１００ｍｓｅｃである横隔膜の短時間（単収縮）の尾部方向の運動とそれに続く頭部方向の運動である。横隔膜の「部分的」収縮は、「一過性」収縮を示す横隔膜の部分（横隔膜の全体には及ばない）である。

【0099】

図８Ａおよび図８Ｂを参照して、一実施形態においては、心臓周期８０６当たりに少なくとも２つの横隔膜刺激パルス８０２、８０４が送達される。各刺激パルス８０２、８０４の送達は、一方の刺激パルス８０２が心臓周期８０６の拡張期（前負荷効果）の後半に送達され、他方の刺激パルス８０４が心臓周期の収縮期（後負荷効果）の前半に送達されるように、心臓事象に対して同期される。図８Ｂに示すように、これらの刺激パルス８０２、８０４はそれぞれ、横隔膜の対応する一過性部分的収縮８０８、８０９をもたらすが、これらはそれぞれ、尾部方向の動きと、それに続く、頭部方向の動きとを含む。

【0100】

図８Ａを参照して、「拡張期の後半」は、心房充填ウィンドウ（Ｐ波と後続のＱ点との間）であってもよく、対応する刺激パルス８０２は、Ｐ波よりもＱ点に近く送達されるのが好ましい。「収縮期の前半」は、収縮期出力（Ｓ１心音と後続のＳ２心音との間）であってもよく、対応する刺激パルス８０４は、Ｓ１心音の僧帽弁成分後のおよそ５０～１００ｍｓｅｃのオフセットで送達されるのが好ましい。

【0101】

２つの横隔膜刺激パルス８０２、８０４のトリガは、検知された有効な心臓事象の発生に対してタイミング規定されていてもよい。一実施形態において、２つの横隔膜刺激パルス８０２、８０４それぞれの送達は、検知された同じ心臓事象の発生によってトリガされる。別の実施形態において、２つの横隔膜刺激パルス８０２、８０４の一方は、検知された有効な心臓事象の発生によってトリガされ、２つの横隔膜刺激パルス８０２、８０４の他方は、もう一方の横隔膜刺激パルスをトリガしたものとは異なる別の検知された心臓事象の発生によってトリガされる。

【0102】

有効な心臓事象は、有効な心室事象（Ｖ事象）であってもよいし、有効な心房事象（Ａ事象）であってもよい。検知された有効な心臓事象の発生は、電気的な心臓事象に対応していてもよいし、機械的な心臓事象に対応していてもよい。電気的な心臓事象は、Ｐ波、ＱＲＳ群、ＱＲＳ群のＱ点、Ｒ波、ＱＲＳ群のＳ点、またはＴ波等、ＥＣＧの特徴であってもよい。機械的な心臓事象は、Ｓ１心音であってもよいし、Ｓ２心音であってもよいし、Ｓ３音であってもよいし、Ｓ４心音であってもよい。

【0103】

有効なＶ事象は、ＩＭＤによって電気的または機械的に検知された心室の電気的または機械的な事象であってもよい。一構成において、有効な電気的Ｖ事象は、房室（ＡＶ）結節を通じた正常な電気伝導の結果としての心室の内因性脱分極であってもよい。心電（ＥＣＧ）に関する専門用語において、このように有効な電気的Ｖ事象は、正常なＲ波であってもよいし、正常なＱＲＳ群であってもよいし、正常なＴ波であってもよい。別の構成において、有効な電気的Ｖ事象は、心室に送達され、ＩＭＤにより検知される心室ペーシング刺激であってもよい。さらに別の構成において、有効な電気的Ｖ事象は、ＩＭＤにより検知される心室の誘発性応答であってもよい。この点、誘発性心室事象は、心室ペーシング刺激の送達の結果としての心室の電気的脱分極に対応する。

【0104】

内因性であるか誘発性であるかに関わらず、心室の物理的な収縮が心室脱分極と関連付けられる。したがって、内因性心室脱分極および誘発性心室脱分極はそれぞれ、たとえばＳ１心音またはＳ２心音の形態にて、機械的センサにより検知されるようになっていてもよい。場合により、ＩＭＤは、Ｖ事象が異常な心臓発作と関連付けられる場合、本来なら有効なＶ事象であるものを無効なＶ事象と見なすようにプログラムされていてもよい。たとえば、心室細動の発生中に本来有効なＶ事象が発生し、または本来有効なＶ事象の後に心室早期収縮が続く場合、ＩＭＤは、横隔膜刺激の送達を目的として、このＶ事象を無効と見なすようにしてもよい。

【0105】

有効なＡ事象は、ＩＭＤによって電気的または機械的に検知された心房の電気的な事象であってもよい。一構成において、有効な電気的Ａ事象は、洞房（ＳＡ）結節を起点とする心房の内因性脱分極であってもよい。ＥＣＧに関する専門用語において、このように有効な電気的Ａ事象は、正常なＰ波であってもよい。別の構成において、有効な電気的Ａ事象は、心房に送達され、ＩＭＤにより検知される心房ペーシング刺激であってもよい。さらに別の構成において、有効な電気的Ａ事象は、ＩＭＤにより検知される心房の誘発性応答であってもよい。この点、誘発性心房事象は、心房ペーシング刺激の送達の結果としての心房の電気的脱分極に対応する。

【0106】

内因性であるか誘発性であるかに関わらず、心房の物理的な収縮が心房脱分極と関連付けられる。したがって、内因性心房脱分極および誘発性心房脱分極はそれぞれ、たとえばＳ４心音の形態にて、機械的センサにより検知されるようになっていてもよい。場合により、ＩＭＤは、Ａ事象が異常な心臓発作と関連付けられる場合、本来なら有効なＡ事象であるものを無効なＡ事象と見なすようにプログラムされていてもよい。たとえば、心房頻拍、心房細動、または心房粗動の発生中に本来有効なＡ事象が発生した場合、ＩＭＤは、横隔膜刺激の送達を目的として、このＡ事象を無効と見なすようにしてもよい。

【0107】

図８Ａを参照して、２つの横隔膜刺激パルス８０２、８０４のトリガは、一方の刺激パルス８０２が拡張期後半パルスに対して計算されたＲ波からの負のオフセットに従って送達され、他方の刺激パルス８０４が収縮期前半の部分となるように計算された正のオフセットに従って送達されるように、検知された同じ内因性Ｒ波の発生に対してタイミング規定されている。この計算としては、臨床医が決定およびプログラムした値も可能であるし、ＥＣＧおよび／または心音信号の基準点間の時間間隔に基づいてＩＭＤ７００により実行された実際の計算も可能である。

【0108】

ＩＭＤ７００により実行される計算に関して、横隔膜刺激パルス８０２、８０４の送達のタイミングは、本明細書に開示の実施形態に従って、多くの心臓周期８０６にわたって発生する心臓事象の発生の検知に基づいて決定されるようになっていてもよい。たとえば、多くの心臓周期８０６にわたるＶＶ間隔８１０の測定によって、平均ＶＶ間隔を求めるようにしてもよい。ＩＭＤ７００は、この平均ＶＶ間隔に基づいて、第１の横隔膜刺激パルス８０２が心臓事象８１６に対して送達されるタイミングを規定する第１のオフセット期間８１２と、第２の横隔膜刺激パルス８０４が心臓事象８１６に対して送達されるタイミングを規定する第２のオフセット期間８１４と、を含む一組のオフセット期間を計算するようにしてもよい。第１のオフセット期間８１２は、心臓事象８１６に対する負のオフセットにより特徴付けられ、心臓事象の前に発生するという点で「前半」または「先行」刺激と表され得る。第２のオフセット期間８１４は、心臓事象８１６に対する正のオフセットにより特徴付けられ、心臓事象の後に発生するという点で「後半」刺激と表され得る。

【0109】

第１のオフセット期間８１２の値は、第１の刺激パルス８０２が拡張期後半に送達されるように選択される。このため、ＩＭＤ７００は、他の心臓事象の発生を検知して、このような配置となる値を決定するようにしてもよい。たとえば、図８Ａを参照して、ＩＭＤ７００は、Ｒ波８１６の検知と同じ数の心臓周期８０６にわたってＰ波８２１およびＱ点８２２を検知するようにしてもよい。ＩＭＤ７００は、多くの心臓周期８０６にわたるＰ波８２１とＲ波８１６およびＱ点８２２とＲ波との間の各タイミング差に基づいて、Ｒ波８１６に先立つＰ波８２１とＱ点８２２との間のどこかに第１の刺激パルス８０２の送達を配置する第１のオフセット期間８１２を計算するようにしてもよい。一実施形態において、第１の刺激パルス８０２は、Ｐ波８２１よりもＱ点８２２に近くなるように配置される。

【0110】

第２のオフセット期間８１４の値は、第２の刺激パルス８０４が収縮期前半に送達されるように選択される。このため、ＩＭＤ７００は、他の心臓事象の発生を検知して、このような配置となる値を決定するようにしてもよい。たとえば、図８Ａを参照して、ＩＭＤ７００は、Ｒ波８１６の検知と同じ数の心臓周期８０６にわたってＳ１心音８２４およびＴ波８２６を検知するようにしてもよい。ＩＭＤ７００は、多くの心臓周期８０６にわたるＳ１心音８２４とＲ波８１６およびＴ波８２６とＲ波との間の各タイミング差に基づいて、Ｒ波８１６の後のＳ１心音８２４とＴ波８２６との間のどこかに第２の刺激パルス８０４の送達を配置する第２のオフセット期間８１４を計算するようにしてもよい。一実施形態において、第２の刺激パルス８０４は、Ｔ波８２６よりもＳ１心音８２４に近くなるように配置される。

【0111】

前半刺激８０２に関して、この刺激の送達は、検知された過去の心臓事象８１８の発生によりトリガされる。言い換えると、心臓事象８１８の検出に際して、横隔膜刺激パルス８０２は、このような検出から、このパルスを拡張期後半に配置する遅延期間８２０の後に送達される。このため、ＩＭＤ７００は、ＶＶ間隔８１０と第１のオフセット期間８１２との間の差として、遅延期間８２０を計算するようにしてもよい。

【0112】

上記説明は、同じ心臓事象（たとえば、Ｒ波）の検出に基づいてそれぞれが拡張期および収縮期中に発生するようにタイミング規定された二重刺激パルス８０２、８０４の送達に焦点を当てているが、これらの刺激パルスの送達は、他の心臓事象の検出に基づいて拡張期および収縮期中に発生するようにタイミング規定されていてもよい。

【0113】

場合によっては、発生がＥＣＧのＰ波と大略一致する受動的な左心室充填のオフセットまたは心房充填のオンセット等の特定の拡張期心臓事象に基づいて、横隔膜を模擬するのが望ましいと考えられる。このため、ＩＭＤ７００は、多くの心臓周期８０６にわたってＰ波８２１と後続のＱ点８２２との間の時間をモニタリングし、刺激パルス８０２の送達をＰ波８２１の後かつ後続のＱ点８２２の前に配置するＰ波からのオフセットを計算するようにしてもよい。このオフセットが決定されると、ＩＭＤ７００によるこれら拡張期心臓事象の後続の検出によって、拡張期後半における刺激パルス８０２の送達がトリガされ得る。

【0114】

場合によっては、１）発生がＥＣＧのＱ点８２２と大略一致する電気的収縮期のオンセットまたは心房充填のオフセット、２）発生がＥＣＧのＴ波８２６と大略一致する電気的収縮期のオフセット、３）発生がＳ１心音８２４と大略一致する機械的収縮期のオンセット、４）発生がＳ２心音８２８と大略一致する機械的収縮期のオフセットまたは受動的な左心室充填のオンセット、５）発生がＳ１心音８２４の僧帽弁成分と大略一致する左心室収縮期出力のオンセット、６）発生がＳ２心音８２８の大動脈弁成分と大略一致する左心室収縮期出力のオフセット、７）発生がＳ１心音８２４の三尖弁成分と大略一致する右心室収縮期出力のオンセット、８）発生がＳ２心音８２８の肺動脈弁成分と大略一致する右心室収縮期出力のオフセット等の特定の収縮期心臓事象に基づいて、横隔膜を模擬するのが望ましいと考えられる。

【0115】

このため、ＩＭＤ７００は、多くの心臓周期８０６にわたってＱ点８２２およびＳ１心音８２４の一方と後続のＴ波８２６およびＳ２心音８２８の一方との間の時間をモニタリングし、刺激パルス８０４の送達をＱ点の後かつＴ波の前またはＳ１心音の後かつＳ２心音の前に配置するＱ点８２２またはＳ１心音８２４からのオフセットを計算するようにしてもよい。このオフセットが決定されると、ＩＭＤ７００によるこれら収縮期心臓事象の後続の検出によって、収縮期前半における刺激パルス８０４の送達がトリガされ得る。

【0116】

図８Ｂに示すように、第１のＡＤＳパルス８０２および第２のＡＤＳパルス８０４の相対的なタイミングは、横隔膜の２つの別個の異なる一過性部分的収縮８０８、８０９となる。これらの部分的収縮８０８、８０９はそれぞれ、尾部方向の動きに対応する尾部フェーズ８３０と、それに続く、頭部方向の動きに対応する頭部フェーズ８３２と、を含む。

【0117】

図９は、心臓周期当たり二重のＡＤＳパルスの送達によって、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす方法のフローチャートである。この方法は、図７のＩＭＤ７００により実行されるようになっていてもよいし、類似の装置またはシステムにより実行されるようになっていてもよい。たとえば、この方法は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極７２２、７２４と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラ７０２と、を有する装置により実行されるようになっていてもよい。コントローラ７０２は、たとえばメモリに格納された実行可能プログラム命令によって、図９を参照しつつ後述する方法を実行するように構成されている。

【0118】

ブロック９０２においては、図８Ａおよび図８Ｂも参照して、患者の心臓周期８０６の拡張フェーズ中に、拡張期刺激パルス８０２が患者の横隔膜に送達される。拡張期刺激パルス８０２は、心臓周期８０６の拡張フェーズ８４２中に、横隔膜の無症候性一過性部分的収縮８４０をもたらす。

【0119】

拡張期刺激パルス８０２の送達は、心臓事象に対してタイミング規定されていてもよい。このため、第１の心臓事象８１８の発生が検出され、この検出された第１の心臓事象からの拡張期オフセット期間８２０の最後またはその近傍に拡張期刺激パルス８０２が送達される。拡張期オフセット期間８２０は、拡張期刺激パルス８０２の送達を心臓周期８０６の拡張期の後半に配置する。

【0120】

拡張期オフセット期間８２０は、複数の心臓周期にわたって、ａ）第１の心臓事象８１８、ｂ）心房事象８２１（たとえば、検出Ｐ波）のオンセットおよび第１の心室事象８２１（たとえば、同じく検出Ｐ波）のオフセットの一方、ならびにｃ）心房事象のオンセットおよび第１の心室事象のオンセットに続く第２の心室事象８２２、８２４のオンセットの発生時間を検出することにより決定されるようになっていてもよい。第２の心室事象のオンセットは、ＱＲＳ群中の検出Ｑ点８２２または検出Ｓ１心音８２４に対応していてもよい。各発生時間の処理により、第１の心臓事象８１８からａ）心房事象８２１のオンセットまたは第１の心室事象８２１のオフセットとｂ）心房事象のオンセットおよび第１の心室事象のオンセットに続く第２の心室事象８２２、８２４のオンセットとの間の時間までの期間を計算する。計算した期間は、拡張期オフセット期間８２０に対応する。

【0121】

ブロック９０４においては、心臓周期８０６の収縮フェーズ中に、収縮期刺激パルス８０４が横隔膜に送達される。収縮期刺激パルス８０４は、心臓周期８０６の収縮フェーズ８４６中に、横隔膜の無症候性一過性部分的収縮８４４をもたらす。

【0122】

また、収縮期刺激パルス８０４の送達は、心臓事象に対してタイミング規定されていてもよい。このため、第２の心臓事象８１６の発生が検出され、この検出された第２の心臓事象８２６からの収縮期オフセット期間８１４の最後またはその近傍に収縮期刺激パルス８０４が送達される。収縮期オフセット期間８１４は、収縮期刺激パルス８０４の送達を心臓周期８０６の収縮期の前半に配置する。

【0123】

収縮期オフセット期間８１４は、複数の心臓周期にわたって、ａ）第２の心臓事象８１６、ｂ）電気的収縮期８２２のオンセット（たとえば、検出Ｑ点）および機械的収縮期８２４のオンセット（たとえば、検出Ｓ１心音）の一方、ならびにｃ）電気的収縮期８２６（たとえば、検出Ｔ波）のオフセットおよび機械的収縮期８２８（たとえば、検出Ｓ２心音）のオフセットの一方の発生時間を検出することにより決定されるようになっていてもよい。各発生時間の処理により、第２の心臓事象８１６からａ）電気的収縮期８２２のオンセットまたは機械的収縮期８２４のオンセットとｂ）電気的収縮期８２６のオフセットまたは機械的収縮期８２８のオフセットとの間の時間までの期間を計算する。計算した期間は、収縮期オフセット期間８１４に対応する。

【0124】

上記説明においては、収縮期刺激パルス８０４の送達をトリガする図８Ａ中の第２の心臓事象８１６が拡張期刺激パルス８０２の送達をトリガする第１の心臓事象８１８と異なるが、第１の心臓事象および第２の心臓事象は、同じ心臓周期内の同じ事象であってもよい。たとえば、拡張期刺激パルス８０２および収縮期刺激パルス８０４それぞれの送達は、Ｐ波８２１の検出に対してタイミング規定されていてもよい。

【0125】

他の実施形態において、拡張期刺激パルス８０２の送達をトリガする第１の心臓事象８１８および収縮期刺激パルス８０４の送達をトリガする第２の心臓事象８１６は、連続する心臓周期における同じ心臓事象タイプであってもよい。図８Ａの例において、第１の心臓事象８１８は、現在の心臓周期８０６において拡張期刺激パルス８０２をトリガする先行の心臓周期からの検出Ｒ波である。一方、第２の心臓事象８１６は、現在の心臓周期８０６において拡張期刺激パルス８０２をトリガする現在の心臓周期中の検出Ｒ波である。第１および第２の心臓事象は、電気的事象（たとえば、Ｒ波）であるが、機械的事象（たとえば、Ｓ１心音）であってもよい。

【0126】

他の実施形態において、拡張期刺激パルス８０２の送達をトリガする第１の心臓事象および収縮期刺激パルス８０４の送達をトリガする第２の心臓事象は、同一心臓周期における異なる心臓事象であってもよい。たとえば、図８Ａを参照して、第１の心臓事象は、現在の心臓周期８０６における検出Ｐ波８２１であってもよい。一方、第２の心臓事象８１６は、現在の心臓事象における検出Ｒ波であってもよい。この場合も、第１および第２の心臓事象は、電気的事象（たとえば、Ｐ波およびＲ波）であってもよいが、第１および第２の心臓事象のうちの１つまたは複数が機械的事象（たとえば、Ｓ１心音）であってもよい。

【0127】

対パルスＡＤＳ療法
図１０を参照して、本明細書に開示の実施形態によれば、横隔膜の一過性部分的収縮の操作によって、収縮の尾部フェーズおよび頭部フェーズの一方の持続時間が充実して追加となるように、一対のＡＤＳパルス１００２、１００４が送達されるようになっていてもよい。たとえば、次の心臓事象によりトリガされる次のＡＤＳパルス１０１６の送達に対して、延長した頭部フェーズが重なり合うことなく、第１のＡＤＳパルス１００２の送達の直後の第２のＡＤＳパルス１００４の送達によって、しばらくの間、横隔膜の一過性部分的収縮の頭部フェーズ１０１４の持続時間を延長することができる。横隔膜の不応期が短く（たとえば、１ｍｓｅｃ～４ｍｓｅｃ）、心拍にほぼ依存しない（横隔膜の緊張が呼吸の必要に応じて駆動されるため）ことから、収縮の特定のフェーズの延長を目的としたＡＤＳパルス１００４の送達は実現可能である。言い換えると、心拍が上昇する場合であっても、次の心臓周期１０２０が次のＡＤＳパルス１０１６を開始およびトリガする前に、現在の心臓周期１０１８において、部分的収縮の頭部フェーズ１０１４および部分的収縮の尾部フェーズの一方または両方を延長するための時間は十分にある。

【0128】

さらに、本実施形態に関して、図１０を引き続き参照しつつ、第１のＡＤＳパルス１００２および第２のＡＤＳパルス１００４を含み、適当にタイミング規定されて離隔した一対のＡＤＳパルスが収縮フェーズの平衡を主として尾部側または主として頭部側の一方にシフトさせることにより、胸腔内圧および心臓血管流に影響を及ぼすようにしてもよい。このため、収縮の尾部フェーズおよび頭部フェーズのいずれかにおいて動いている横隔膜２０４の部分２０２または一部が刺激されるようになっていてもよい。横隔膜２０４の部分２０２が一過性収縮を完了するのに先立ってその部分を刺激することにより、この部分の機械的応答の形態は、主として尾部側すなわちこの一部が頭部方向に移動する時間よりも長い期間にわたって横隔膜２０４の部分２０２が尾部方向に移動するフェーズと主として頭部側すなわちこの一部が尾部方向に移動する時間よりも長い期間にわたって横隔膜２０４の部分２０２が頭部方向に移動するフェーズとの間で一過性収縮のフェーズの平衡がシフトするように変化し得る。

【0129】

一実施形態において、第２のＡＤＳパルス１００４の主要な機能および利益は、第１のＡＤＳパルス１００２により開始となる第１の頭部フェーズが心臓周期１０１８において早すぎる可能性もあるため、それを短くすることである。第２のＡＤＳパルス１００４は、心臓／血管の圧力の上昇によって血行動態的な利益が実現される場合、この第１の頭部フェーズを短くカットして、心臓周期１０１８の後半に第２の頭部フェーズを生成する。図１０には、適当にタイミング規定された一対の連続するＡＤＳパルス１００２、１００４の送達の結果としての横隔膜の加速のシフトを示している。第１のＡＤＳパルス１００２は、横隔膜の通常の尾部方向および後続の頭部方向の一過性部分的収縮１００６または単収縮をもたらすが、これは、尾部フェーズ１００８と、それに続く、第１の頭部フェーズ１０１０の開始と、を有する。一過性部分的収縮の第１の頭部フェーズ１０１０においては、第２のＡＤＳパルス１００４が送達される。たとえば、第２のＡＤＳパルス１００４の送達のタイミングは、横隔膜が一過性部分的収縮を完了する通常の時間に基づいていてもよい。この収縮時間は通常、６０～１８０ｍｓｅｃであり、尾部フェーズが総時間の半分を占め、頭部フェーズが総時間の半分を占める。したがって、頭部フェーズ１０１４の延長を目的として適当にタイミング規定された第２のＡＤＳパルス１００４は、第１のＡＤＳパルス１００２の送達後の５０～７５ｍｓｅｃのどこかで送達されるようになっていてもよい。

【0130】

このタイミングでの第２のＡＤＳパルス１００４の送達は、第１のＡＤＳパルス１００２の影響と重なって、頭部方向の横隔膜の加速度の急激な変化（たとえば、減少）を誘導する。この加速度の変化は、図１０において、ベースライン１０１９に向かう垂直に近い下方への短い降下を有する狭幅の第１の頭部フェーズ１０１０としてグラフに現れる。この加速度の減少に続いて、第２のＡＤＳパルス１００４は、頭部方向の横隔膜の加速度の増大を誘導した後、頭部方向の横隔膜の加速度の減少を誘導する。これらの加速度の変化は、図１０において、第２の頭部部分１０１２としてグラフに現れる。第２の頭部部分１０１２は、第１の頭部部分１０１０と一体的に、主として頭部側の全体的な横隔膜収縮をもたらす。言い換えると、全体的な横隔膜の動きの平衡が頭部フェーズへとシフトする。これは、頭部方向の横隔膜の動きによって胸腔内圧が上昇し、収縮期の開始に対して正しくタイミング規定された場合に心臓出力を増大させるように、心臓および血管の圧力が高くなるため、有利である。

【0131】

図１１は、一対のＡＤＳパルスの送達によって、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす方法のフローチャートである。この方法は、図７のＩＭＤにより実行されるようになっていてもよいし、類似の装置またはシステムにより実行されるようになっていてもよい。たとえば、この方法は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極７２２、７２４と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラ７０２と、を有する装置により実行されるようになっていてもよい。コントローラ７０２は、たとえばメモリに格納された実行可能プログラム命令によって、図１１を参照しつつ後述する方法を実行するように構成されている。

【0132】

ブロック１１０２においては、図１０も参照して、第１の刺激パルス１００２が患者の横隔膜に送達される。第１の刺激パルス１００２は、横隔膜の一部が尾部方向に移動する時間に対応する尾部フェーズ１００８と、それに続く、横隔膜のこの部分が頭部方向に移動する時間に対応する頭部フェーズ１０１０と、を含む横隔膜の一過性部分的収縮１００６を誘導するように構成されている。

【0133】

第１の刺激パルス１００２の横隔膜への送達は、心臓事象によりトリガされるようになっていてもよい。このため、図８Ａも参照して、心臓事象８１６（たとえば、Ｒ波）の発生がＩＭＤ７００により検出されるとともに、検出された心臓事象からの第１のオフセット期間８１４の最後またはその近傍に第１の刺激パルス１００２がＩＭＤによって出力される。心臓事象８１６の発生は、横隔膜上もしくはその近傍に配置されるように構成された１つもしくは複数の電極７２２、７２４、心臓上もしくはその近傍に配置された１つもしくは複数の電極７１２、７１４、または心臓上もしくはその近傍に配置された運動センサ７１６により検知された信号に基づいて検出されるようになっていてもよい。

【0134】

ブロック１１０４においては、横隔膜が第１の刺激パルス１００２から依然として動いている間に、第２の刺激パルスが横隔膜に送達される。第２の刺激パルスは、横隔膜の一過性部分的収縮の尾部フェーズ１００８および頭部フェーズ１０１４の一方の持続時間を延長するように構成されていてもよい。このため、第２の刺激パルスを規定する刺激パラメータ（たとえば、パルス振幅、パルス幅等）は、第１の刺激パルス１００２を規定する刺激パラメータと同じであってもよい。あるいは、第２の刺激パルスを規定する刺激パラメータは、異なっていてもよい。たとえば、第２の刺激パルスがより高い刺激エネルギーを有することは、第２の刺激によって横隔膜のより強力な応答を引き出すのに有益と考えられるため、結果として拡張される尾部の動きまたは頭部の動きが有し得る血行動態効果は高くなる。

【0135】

第２の刺激パルスの横隔膜への送達は、さまざまな異なる事象によりトリガされるようになっていてもよいし、さまざまな異なる事象に対してタイミング規定されていてもよい。たとえば、頭部フェーズ１０１４の持続時間を延長する第２の刺激パルス１００４の影響を示した図１０を参照して、第２の刺激パルス１００４は、第１の刺激パルス１００２の送達に対してタイミング規定され得る第２のオフセット期間１０２２の最後またはその近傍に、ＩＭＤ７００により出力されるようになっていてもよい。たとえば、ＩＭＤ７００は、第１の刺激パルス１００２の送達後の２０ｍｓｅｃ～３００ｍｓｅｃに第２の刺激パルス１００４を出力するようにプログラムされていてもよい。別の構成において、第２のオフセット期間は、心臓事象の発生に対するものであってもよい。この心臓事象は、第１の刺激パルス１００２の送達をトリガした同じ心臓事象であってもよい。

【0136】

別の構成において、ＩＭＤ７００は、心臓周期において密に関連付けられた一対の心臓事象を検出することにより、第２のオフセット期間１０２２を決定するように構成されている。たとえば、密に関連付けられた一対の心臓事象は、心臓周期の収縮フェーズの開始と関連付けられた第１の心臓事象（たとえば、ＱＲＳ群のＱ点８２２）と、第１の心臓事象に続き、同じく収縮フェーズと関連付けられた第２の心臓事象８２４（たとえば、Ｓ１心音）と、を含んでいてもよい。多くの心臓周期にわたって、密に関連付けられた多数対の心臓事象が検出されるようになっていてもよい。ＩＭＤ７００は、各対の第１の心臓事象８２２と第２の心臓事象８２４との間のタイミング差すなわち間隔に基づいて、第２のオフセット期間１０２２を計算するように構成されている。第２のオフセット期間１０２２は、これらの間隔に基づいて計算される。第２のオフセット期間１０２２は、決定された間隔の平均であってもよいし、固定倍率（たとえば、ｘ％）により調整された平均間隔であってもよい。たとえば、第２のオフセット期間１０２２は、平均間隔の９０％に設定されていてもよい。

【0137】

別の構成において、第２の刺激パルス１００４の送達は、横隔膜の運動に基づいてトリガされるようになっていてもよい。このため、横隔膜の運動フェーズ（たとえば、尾部フェーズまたは頭部フェーズ）は、運動センサ７２０からの信号に基づいて決定されるようになっていてもよい。たとえば、図７および図１０を参照して、ＩＭＤ７００のコントローラ７０２の横隔膜運動解析モジュール７３８は、横隔膜の運動信号をモニタリングして、第１の刺激パルス１００２の結果としての頭部フェーズ１０１０の基準点を検出するとともに、このような検出に際して第２の刺激パルス１００４を出力するように構成されていてもよい。頭部フェーズのトリガ基準点は、頭部フェーズ１０１０のピークもしくは変曲点１０２４またはその近傍であってもよい。

【0138】

尾部フェーズの延長の場合（図１０には示さず）、ＩＭＤ７００のコントローラ７０２は、横隔膜の運動信号をモニタリングして、第１の刺激パルス１００２の結果としての尾部フェーズ１００８の基準点を検出するとともに、このような検出に際して第２の刺激パルスを出力するように構成されていてもよい。これにより尾部フェーズが延長され、胸腔内圧が陰圧となる持続時間が長くなり、心臓／血管の圧力が低下するため、心臓の充填が良好になる期間が延長されることになる。

【0139】

別の構成においては、複数の第２の刺激パルスの送達によって、尾部フェーズおよび頭部フェーズがそれぞれ延長されるようになっていてもよい。この構成において、「１つ目」の第２の刺激パルスは、第１の刺激パルス１００２の後で尾部フェーズ中の適当なタイミングに送達されるようになっていてもよい。たとえば、図１０に示す尾部フェーズ１００８のピークにおける「１つ目」の第２の刺激パルスの送達によって、尾部フェーズが延長されるようになっていてもよい。延長された尾部フェーズの最後で、横隔膜が頭部フェーズにある間に、「２つ目」の第２の刺激バルスの適当なタイミングでの送達によって、頭部フェーズが延長されるようになっていてもよい。

【0140】

二重パルス対パルス組み合わせＡＤＳ療法
図８Ｂおよび図１０を参照して、別の実施形態によれば、ＡＤＳ療法は、二重パルスＡＤＳ療法および対パルスＡＤＳ療法の組み合わせであってもよい。このため、二重パルスＡＤＳ療法の第１のＡＤＳパルス８０２が拡張期後半に送達された後、二重パルスＡＤＳ療法の第２のＡＤＳパルス８０４が収縮期前半に送達される。また、この第２のＡＤＳパルス８０４は、対パルスＡＤＳ療法の第１のＡＤＳパルス１００２として機能する。図１０を参照して、（第２のＡＤＳパルス８０４に対応する）第１のＡＤＳパルス１００２および第２のＡＤＳパルス１００４は、収縮期前半に送達される。

【0141】

図８Ｂに戻って、拡張期後半に送達された第１のＡＤＳパルス８０２は、それぞれ正常な持続時間の尾部フェーズ８３０および頭部フェーズ８３２を有する横隔膜の対応する一過性部分的収縮８０８をもたらす。図１０に飛んで、収縮期前半に送達された一対のＡＤＳパルス１００２、１００４は、尾部フェーズ１００８および延長された頭部フェーズ１０１０、１０１２を有する横隔膜の対応する一過性部分的収縮１００６をもたらす。

【0142】

このように、二重パルス対パルス組み合わせＡＤＳ療法においては、心臓周期当たりに３つのＡＤＳパルスが送達される。第１のＡＤＳパルスは、拡張フェーズ中に、横隔膜の正常な一過性部分的収縮をもたらす。一方、第２および第３のＡＤＳパルスは、増強された頭部フェーズを有する収縮期フェーズ中に、横隔膜の拡張された一過性部分的収縮をもたらす。

【0143】

多重パルスＡＤＳ療法
図１２Ｂを参照して、本明細書に開示の実施形態によれば、心拍に基づいて、複数（たとえば、２つ以上）のＡＤＳパルスが心臓周期中に送達される。多重パルスＡＤＳ療法の説明に先立ち、多重パルスＡＤＳ療法の背後にある理論の説明を目的として、図１２Ａを参照する。図１２Ａにおいて、横隔膜加速度信号１２０２は、基準となる呼吸信号１２０６に重畳された多数対の離隔した一過性部分的横隔膜収縮１２０４を含む。各対の一過性部分的横隔膜収縮１２０４は、ＥＣＧ信号１２１２に見られる心臓周期１２１０それぞれにおいて一対の収縮１２０４が発生するように２つのＡＤＳパルス１２０８が送達される上述の二重パルスＡＤＳ療法の結果である。

【0144】

図１２Ａの横隔膜加速度信号１２０２は、５００ｍｓｅｃのＲＲ間隔に対応する心拍１２０ｂｐｍの動物モデルによって取り込まれたものである。各収縮１２０４の持続時間またはパルス幅１２１４は、心拍とほとんど関係しない。たとえば、収縮１２０４のパルス幅１２１４は、心拍が高くなっても短くならない。言い換えると、横隔膜の緊張は、心臓の緊張ではなく呼吸によりもたらされる。したがって、収縮１２０４が重ならないように心臓周期１２１０中に送達され得るＡＤＳパルス１２０８の数は、実際の心拍／ＲＲ間隔によって決まる。たとえば、ＲＲ間隔が５００ｍｓｅｃ、パルス幅１２１４がおよそ１００ｍｓｅｃの場合、潜在的に有効な一過性部分的収縮１２０４の最大数は、５となる。６０ｂｐｍ（ＲＲが１０００ｍｓｅｃ）では、潜在的に有効な一過性部分的収縮１２０４の最大数が２倍の１０となる。

【0145】

図１２Ｂを参照して、横隔膜加速度信号１２２２は、基準となる呼吸信号１２２６に重畳された横隔膜の連続した一過性部分的収縮１２２４ストリームを含む。部分的収縮１２２４はそれぞれ、対応するＡＤＳパルス１２２８の結果であり、ＡＤＳパルスは、各心臓周期１２３０中に９回の収縮が発生するように送達される。多重パルスＡＤＳ療法によれば、横隔膜の機械的変調すなわち一過性部分的収縮または単収縮は、一定の正弦波のような運動をする。したがって、横隔膜の収縮している部分は、尾部フェーズおよび頭部フェーズを連続的に往復するが、心臓周期１２３０に対しては依然として十分に同期している。

【0146】

心臓周期１２３０当たりの一過性部分的収縮の数（あるいは、「単収縮振動数」と称する）は、心拍によって決まる。一実施態様において、ＡＤＳパルス１２２８および結果としての単収縮または一過性部分的収縮１２２４の数は、完全な単収縮周期のみが存在するように選択される。完全な単収縮周期は、次のＡＤＳパルス１２２８が送達される前に、横隔膜の収縮している部分が尾部フェーズおよび頭部フェーズを完全に通過することを意味する。このため、ＡＤＳパルス１２２８の数は、心拍範囲またはＲＲ間隔に基づく整数である。たとえば、ＲＲ間隔の場合は１０００ｍｓｅｃ～１０９９ｍｓｅｃの範囲であり、１００ｍｓｅｃの単収縮持続時間を想定すると、心臓周期１２３０当たりに送達されるＡＤＳパルス１２２８の数は、１０個である。

【0147】

図１３は、心臓周期当たり複数のＡＤＳパルスの送達によって、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす方法のフローチャートである。この方法は、図７のＩＭＤ７００により実行されるようになっていてもよいし、類似の装置またはシステムにより実行されるようになっていてもよい。たとえば、この方法は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極７２２、７２４と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラ７０２と、を有する装置により実行されるようになっていてもよい。コントローラ７０２は、たとえばメモリに格納された実行可能プログラム命令によって、図１３を参照しつつ後述する方法を実行するように構成されている。この方法においては、検出された如何なる心臓事象とも無関係にＡＤＳパルスが送達される。言い換えると、多重パルスＡＤＳ療法の送達は、心臓事象の検出によりトリガされることもなければ、心臓事象の検出と同期されることもない。

【0148】

ブロック１３０２においては、患者の心拍が決定される。このため、コントローラ７０２は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極７２２、７２４により検知された信号、心臓上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極７１２、７１４により検知された信号、あるいは横隔膜上もしくはその近傍または心臓上もしくはその近傍に配置されるように構成された運動センサ７１６により検知された信号に基づいて、多くの対応する心臓周期にわたって多くの心臓事象を検出するように構成されていてもよい。

【0149】

ブロック１３０４においては、患者の横隔膜の一過性部分的収縮の持続時間が決定される。横隔膜の部分的収縮は、横隔膜の一部が尾部方向に移動する時間に対応する尾部フェーズと、それに続く、横隔膜のこの一部が頭部方向に移動する時間に対応する頭部フェーズと、を含む。この持続時間は、たとえば横隔膜上またはその近傍に位置付けられたＩＭＤ７００の運動センサ７２０により検知された加速度信号に基づいて決定されるようになっていてもよい。図７を参照して上述した通り、運動センサ７２０は、横隔膜上またはその近傍に位置決めされて、横隔膜の運動を検知するとともに、このような運動を表す電気信号をコントローラ７０２の横隔膜運動／心音解析モジュール７３８へと出力するように構成された加速度計であってもよい。あるいは、運動センサは、胸腔内腔内の胸腔内構造（たとえば、心臓、心膜、大動脈および静脈）中、構造上、またはその隣に位置決めされるように構成されていてもよい。この場合、運動センサは、コントローラ７０２から離れて埋め込まれるとともに、この運動センサにより検知された信号を無線通信リンクによってコントローラに与えるように構成された機器と関連付けられていてもよい。

【0150】

ブロック１３０６においては、心拍および横隔膜の一過性部分的収縮の持続時間に基づいて、心臓周期中に患者に送達される複数の刺激パルスが計算される。このため、コントローラ７０２は、心臓周期当たりに送達されるＡＤＳパルスの数を計算するようにプログラムされている。たとえば、この数は、以下のように計算され得る。
Ｎ＝ＲＲ／ＣＰＷ
ここで、Ｎは、心臓周期当たりに送達されるＡＤＳパルスの数である。
ＲＲは、連続するＲ波間の間隔として測定された心拍である。
ＣＰＷは、横隔膜の一過性部分的収縮のパルス幅である。
ブロック１３０８においては、患者の心臓周期中に、複数の刺激パルスが患者の横隔膜に送達される。ＡＤＳパルス間の間隔は、複数の刺激パルスがそれぞれ、横隔膜の対応する一過性部分的収縮をもたらすようにする。

【0151】

心臓周期当たり複数のＡＤＳパルスの送達は、所定の期間にわたって、連続的に発生するようになっていてもよいし、周期的に発生するようになっていてもよい。たとえば、ＩＭＤ７００のコントローラ７０２は、１日に１回、多重パルスＡＤＳ療法を数時間（たとえば、４時間）にわたってオンするようにプログラムされていてもよい。また、コントローラ７０２は、心拍を連続的または周期的に再決定するとともに、これに応じて心臓周期当たりに送達されるＡＤＳパルスの数を調整するように構成されている。

【0152】

筋電（ＥＭＧ）検知
図７を参照して、本明細書に開示の実施形態によれば、ＩＭＤ７００には、ＥＭＧ検知および解析機能が含まれていてもよい。ＥＭＧ検知によれば、ＩＭＤ７００は、患者の横隔膜の健康および／または心不全の代償不全状態を評価するとともに、ＡＤＳ療法を調整することができる。また、ＥＭＧ検知によれば、ＩＭＤ７００は、潜在的なＩＭＤ動作上の問題（たとえば、心臓事象検知および検出の障害）を検出するとともに、これに応じてＩＭＤ設定を調整することができる。

【0153】

横隔膜上に位置付けられた１つまたは複数のＥＭＧセンサを通じて、ＥＭＧ信号がＩＭＤ７００により収集されるようになっていてもよい。一構成において、ＥＭＧセンサは、横隔膜上またはその近傍に配置された一対の電極に対応する。これらの電極は、心臓事象源７０６の電極７１２、７１４であってもよいし、ＡＤＳ療法送達メカニズム１００の電極７２２、７２４であってもよいため、心臓の電気的活動（たとえば、ＥＣＧ信号）のほか、ＥＭＧ活動を検知するように構成されるとともに位置付けられている。したがって、本明細書においては、ＥＭＧセンサが検知する信号をＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号と記載する。

【0154】

ＩＭＤ７００の療法モジュール７４０は、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号を解析して横隔膜の健康および／または心不全の代償不全状態を評価するように構成されたＥＭＧ解析モジュール７６０を含むように修正可能である。このような解析には、ＡＤＳ療法中に収集されたＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号のＥＭＧ成分の特性（たとえば、形態、周波数成分、振幅）とＡＤＳ療法の開始に先立って収集された対応する基本特性との比較が伴っていてもよい。これらの収集および比較は、たとえば１日１回、ＡＤＳ療法が行われている間に周期的に発生するようになっていてもよい。

【0155】

図１４Ａは、ＩＭＤ７００の患者への埋め込み後、ＡＤＳ療法の開始に先立って収集された基本ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０２の一例である。この基本ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０２は、ＥＭＧ信号が重畳されたＥＣＧ信号１４０６である。基本ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０２のＥＭＧ成分またはＥＭＧ電気的活動は、たとえばＥＣＧ信号１４０６のＲ波１４１０間で最も顕著な高速振動の領域１４０８として現れる。

【0156】

図１４Ｂは、患者が血行動態的に代償不全である場合のＡＤＳ療法の開始後に収集された別のＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４の一例である。たとえば、患者は、息切れの症状の場合がある。このＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４は、ＥＭＧ信号が重畳されたＥＣＧ信号１４１２である。このＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４のＥＭＧ成分は、たとえば高速振動の領域１４１６として現れる。これら高速振動の領域１４１６は、基本ＥＭＧ複合信号１４０２の類似領域１４０８に対して振幅が大きくなっており、血行動態代償不全の証拠となる。ＥＭＧの振幅が大きいのは、完全な横隔膜収縮（吸気）中の横隔膜による労作が増大した結果である。また、労作の増大は、心不全患者が代償（肺内部の液体貯留）を開始する場合に発生する肺内部の空気流入抵抗の増大に起因する。図１８を参照して以下に説明する通り、これらの種類のＥＭＧ電気的活動またはＥＭＧ成分の変化の経時的なモニタリングによって、ＡＤＳ療法とは無関係に患者の健康を評価するようにしてもよい。言い換えると、患者の基本ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号および後続のＥＣＧ／ＥＭＧ信号の取得および比較によって、ＡＤＳ療法モジュールを含まないモニタリング機器による患者の健康の決定または動作停止したＡＤＳ療法モジュールを含み得るモニタリング機器による患者の健康の決定を行うようにしてもよい。

【0157】

前述の通り、患者の横隔膜および横隔神経の健康の評価には、ＥＭＧ信号が用いられる場合がある。たとえば、横隔膜および横隔神経の健康状態は、ＥＣＧ成分を伴わない純粋なＥＭＧ信号１５０２、１５０４、１５０６をそれぞれ示した図１５Ａ、図１５Ｂ、および図１５ＣのようなＥＭＧ信号から探り出すことができる。図１５Ａは、横隔膜および横隔神経が健康な患者から検知された例示的なＥＭＧ信号１５０２である。図１５Ｂは、横隔神経が神経障害を示す患者から検知された例示的なＥＭＧ信号１５０４である。図１５Ｃは、横隔膜が筋疾患を示す患者から検知された例示的なＥＭＧ信号１５０６である。これらの信号の解析は、形態／パターンの変化を評価するための時間／周波数解析と、最後のベースラインとの比較すなわちＩＰＧ機器の２回の追跡調査間の比較を伴うことになる。

【0158】

本明細書に開示の実施形態によれば、ＩＭＤ７００は、図１４Ｂに示すようなＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４の値を検知して格納し、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号のＥＭＧ成分の尺度を周期的に導出し、図１４Ａに示すようなＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０２に基づく基本尺度と比較する。たとえば、ＩＭＤ７００は、ＥＭＧ振幅を日々計算して、基本振幅と比較するようにしてもよい。ＩＭＤ７００は、ある期間にわたって（たとえば、何日にもわたって）収集された多くの尺度に基づいて統計平均を計算することにより、尺度の潜在的な変化が尺度の異常値であるのみならず、統計的に有意であるものとしてもよい。一例として、ＩＭＤ７００は、個々の尺度に対してｚスコアを計算し、これらのｚスコアを傾向分析するようにしてもよい。

【0159】

統計的尺度が得られたら、ＩＭＤ７００は、この尺度を基本尺度と比較して、横隔膜および／もしくは横隔神経の健康ならびに／または心不全の代償不全状態の低下を示す閾値基準が満たされているかを判定する。一例において、この閾値は、統計的尺度が基本尺度を少なくとも５０％上回る場合に、満たされていると考えられる。別の例において、この閾値は、個々の統計的尺度の所定数または割合（たとえば、１０個中８つ、または、８０％）が基本尺度を上回った後に、満たされていると考えられる。

【0160】

横隔膜および／もしくは横隔神経の健康ならびに／または心不全の代償不全状態の低下を示す閾値基準が満たされているとの上記判定の結果として、さまざまな種類の措置が行われるようになっていてもよい。たとえば、ＩＭＤ７００の追跡調査中（通常、３～６か月ごと）に臨床医へ通知がなされるようになっていてもよい。あるいは、ＩＭＤは、ＩＭＤ７００が所定の時間間隔（たとえば、毎日、毎週等）または所定のＥＭＧ振幅閾値に達した場合に関連情報の臨床医への送信を可能にする無線通信機能を含んでいてもよい。

【0161】

前述の通り、ＥＭＧ信号、より具体的には、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号のＥＭＧ成分は、患者の横隔膜の健康および／または心不全の代償不全状態の評価のほか、ＡＤＳ療法の調整に使用可能である。このため、ＩＭＤ７００の１つまたは複数の刺激パラメータの自動調整によって、ＡＤＳ療法の有効性を向上させるようにしてもよい。たとえば、ＡＤＳパルスのエネルギーは、ＡＤＳパルスが依然として患者に知覚され得ない所定の値まで、増大させることができる（たとえば、パルス振幅を増大させることができる）。このような所定の値は、ＩＭＤの埋め込み後、患者の意識がある時に、閾値／症状テストによって決定されるようになっていてもよい。また、患者の代償不全の場合は、液体貯留によって横隔膜が濡れるため、より強い刺激エネルギーによってＡＤＳ療法を有効化することが必要となる可能性もある。別の例において、検出された心臓事象とＡＤＳパルス送達との間のオフセット期間または遅延期間は、心不全の代償不全が心調律に及ぼす影響を考慮するように調整され得る。このため、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号のＥＣＧ成分中の心臓事象のタイミングの経時的な（たとえば、数日分の）解析によって、ＡＤＳ療法の新たなオフセット期間または遅延期間を決定するようにしてもよい。

【0162】

また、場合によっては、ＡＤＳ療法を自動オフするのに、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号を使用可能である。たとえば、信号中のＥＭＧ雑音振幅が心臓事象の検知（たとえば、Ｒ波検出）を害するレベルまで大きくなった場合は、心臓周期に対するＡＤＳパルス送達の一貫性および同期性に影響が及んで、ＡＤＳ療法の効果が低下する可能性もある。この問題に対処するため、一構成において、ＩＭＤ７００は、Ｒ波検知の一貫性を検知して、一貫性基準が満たされている限りはＡＤＳ療法を停止するように構成されていてもよい。一貫性基準は、ＩＭＤの検知／刺激履歴に基づく所定の生理学的閾値または他の統計的解析基準を超える検出Ｒ波タイミング（不応期外の心室検知事象）の変動の尺度を含んでいてもよい。別の構成において、ＩＭＤ７００は、信号対雑音比（ＳＮＲ）すなわちＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号中のＲ波振幅対ＥＭＧ振幅を検知して、特定のＳＮＲ基準が満たされている限りはＡＤＳ療法を停止するように構成されていてもよい。ＳＮＲ基準には、閾値ＳＮＲを超えられないＳＮＲの尺度を含んでいてもよい。たとえば、ＳＮＲ基準は、２：１に設定されていてもよく、Ｒ波振幅がＥＭＧ振幅の少なくとも２倍となる必要がある。そうでない場合は、ＡＤＳ療法が停止される。いずれの構成においても、ＡＤＳ療法の停止には、臨床医への通知が伴っていてもよい。

【0163】

また、前述の通り、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号は、潜在的なＩＭＤ動作上の問題の検出に使用可能である。このため、有効なＡＤＳ療法の送達の拠り所となるＲ波の検出等の関連する心臓事象（たとえば、ＥＣＧの特徴）の発生を確実に検知するＩＭＤの能力に対してＥＭＧ雑音振幅が影響を及ぼす場合は、ＩＭＤ７００の１つまたは複数の検知パラメータが調整されるようになっていてもよい。ＩＭＤ７００は、（検出Ｒ波タイミング（不応期外の心室検知事象）の一貫性によって）Ｒ波検知の障害を検出した場合、ＥＭＧ振幅の増大前に検知がベースラインで有していた一貫性に戻るまで、検知チャンネルの感度設定を抑えるようにしてもよい。Ｒ波振幅が小さく、ＥＭＧ雑音が著しく増大する場合は、好適な感度設定を見つけられない可能性もある。この場合、ＩＭＤ７００は、ＥＭＧ雑音の低下および／または臨床医への通知まで、ＡＤＳ療法を自動的に一時中断するようにしてもよい。

【0164】

図７、図１６Ａ、図１６Ｂ、図１６Ｃを参照して、ＩＭＤ７００のコントローラ７０２は、横隔膜上またはその近傍の１つまたは複数の電極７１２、７１４、７２２、７２４により取り込まれたＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０２、１６０４、１６０６に影響を及ぼすように構成されたＥＣＧ／ＥＭＧフィルタモジュール７６２を具備していてもよい。一構成において、ＥＣＧ／ＥＭＧフィルタモジュール７６２は、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０２、１６０４、１６０６のＥＣＧ成分およびＥＭＧ成分の１つまたは複数の異なる周波数範囲または帯域を取り込むことにより、ＥＭＧ成分およびＥＣＧ成分の一方のより良好な検出および解析を選択的に可能とするように設定されていてもよい。

【0165】

図１６ＡのＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０２は、フィルタが広帯域状態（１～１８０Ｈｚ）に設定された場合に取り込まれ、ファーフィールドＥＣＧ信号１６１０に重畳されたＥＭＧ雑音１６０８を含む。図１６ＢのＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４は、フィルタが広帯域状態（７０～１８０Ｈｚ）に設定された場合に取り込まれたものである。このフィルタ状態は、ＥＣＧ成分１６１４よりもＥＭＧ成分１６１２を優先し、ＩＭＤ７００のコントローラ７０２が振幅を含むＥＭＧ信号特性をより良好に検知して評価できるようにする。図１６ＣのＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０６は、フィルタが狭帯域状態（１０～５０Ｈｚ）に設定された場合に取り込まれたものである。このフィルタ状態は、ＥＭＧ成分１６１８よりもＥＣＧ成分１６１６を優先する。このフィルタ状態は、ＥＭＧ成分を減衰させて、ＩＭＤがＥＣＧ成分（たとえば、Ｒ波）をより良好に検知して評価できるようにする。

【0166】

図１７は、ＡＤＳの送達により、患者の胸腔内腔中の圧力に影響を及ぼす装置の検知および／または刺激パラメータを修正する方法のフローチャートである。この方法は、図７のＩＭＤ７００により実行されるようになっていてもよいし、類似の装置またはシステムにより実行されるようになっていてもよい。たとえば、この方法は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極７２２、７２４と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラ７０２と、を有する装置により実行されるようになっていてもよい。コントローラ７０２は、たとえばメモリに格納された実行可能プログラム命令によって、図１７を参照しつつ後述する方法を実行するように構成されている。

【0167】

本実施形態において、ＩＭＤ７００は、電極７１２、７１４が提供する入力検知チャンネルから受信されたＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号を２種類のフィルタリング（より良好なＥＭＧ特徴検出を可能にするフィルタリングと、より良好なＥＣＧ特徴（たとえば、Ｒ波）検出を可能にするフィルタリングと、を含む）の対象とし得るＥＣＧ／ＥＭＧフィルタモジュール７６２をさらに具備する。一実施態様においては、それぞれがフィルタを有するＥＣＧ／ＥＭＧフィルタモジュール７６２内の２つのフィルタ経路に沿って、検知チャンネルからのＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号が案内される。第１のフィルタは、ＥＭＧ成分の減衰により、心臓事象検知の検出に対してＥＣＧ成分を強調するように構成された狭帯域フィルタである（後述の図１６Ｃ参照）。第２のフィルタは、ＥＣＧ成分およびＥＭＧ成分の両者を含む信号を出力するように構成された広帯域フィルタである（後述の図１６Ｂ参照）。後者は、以下によりさらに説明する通り、さまざまな手段（すなわち、単純なＳＮＲ解析からより高度な周波数またはウェーブレットテンプレートマッチングまで）によって、ＥＭＧ振幅の評価に使用される。

【0168】

図１７に戻り、ブロック１７０２においては、ある期間にわたって、１つまたは複数の刺激パラメータにより規定されたＡＤＳパルスの形態のＡＤＳ療法が患者に送達される。このため、ＩＭＤ７００は、電極７１２、７１４が提供するチャンネル等の入力検知チャンネルを通じて、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４を検知する。ＩＭＤ７００は、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４のフィルタリングによって、ＥＭＧ電気的活動よりもＥＣＧ電気的活動をより良好に検出できるようにする。たとえば、ＥＣＧ／ＥＭＧフィルタモジュール７６２によって、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４が狭帯域状態（１０～５０Ｈｚ）となるようにフィルタリングされることで、図１６Ｃに示すようなフィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０６が生成されるようになっていてもよい。その後、ＩＭＤ７００は、フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０６を処理して、信号中に存在するＥＣＧ成分１６１６において電気的心臓事象を検出する。たとえば、ＩＭＤ７００は、１つまたは複数のＥＣＧ特徴（たとえば、Ｒ波１６２０）を検出するようにしてもよい。その後、ＩＭＤ７００は、上述のＡＤＳ療法のうちの１つまたは複数に従い、検出した電気的心臓事象に応答して、１つまたは複数のＡＤＳパルスを出力する。

【0169】

ブロック１７０４においては、ある期間にわたって、１つまたは複数の検知パラメータに従い、横隔膜の１つまたは複数の骨格筋により生成されたＥＭＧ電気的活動が周期的に検知される。臨床医によって初期設定およびプログラムされるＩＭＤの１つまたは複数の検知パラメータは、１）心臓事象の検出を容易化する信号比較器の基準電圧である検知感度（ミリボルト単位で測定）（たとえば、Ｒ波検出等のＥＣＧ基準点）と、２）ａ）ＥＣＧ基準の検出を目的としてＩＭＤがＥＣＧ信号に対してブラインド化されるウィンドウであるブランキング間隔（ｍｓｅｃ単位で測定）およびｂ）ＩＭＤがＥＣＧ信号を検知してＥＣＧ基準を検出する一方、ＡＤＳパルスの横隔膜への送達にはこれらの検出を使用しないウィンドウである不応期（ｍｓｅｃ単位で測定）を含むタイミングウィンドウと、を含んでいてもよい。「ブラインド化」は、ＩＭＤの検知チャンネルがオフされることを意味する。これは、ＡＤＳパルスが横隔膜に送達された後に必要である。その結果としての後電位によって、ＩＭＤ検知チャンネルの検知増幅器が刺激中にオーバドライブされるからである。したがって、ＩＭＤの検知チャンネルは、後電位が問題を起こさない程度に低くなるまで「ブランク化」される。ブランキング間隔の持続時間は通常、臨床医が決定する。

【0170】

引き続きブロック１７０４に関して、ＩＭＤ７００は、電極７１２、７１４が提供するチャンネル等の入力検知チャンネルを通じて、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４を検知する。ＩＭＤ７００は、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４のフィルタリングによって、ＥＣＧ電気的活動よりもＥＭＧ電気的活動をより良好に検出できるようにする。たとえば、ＥＣＧ／ＥＭＧフィルタモジュール７６２によって、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４が広帯域状態（７０～１８０Ｈｚ）となるようにフィルタリングされることで、図１６Ｂに示すようなフィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４が生成されるようになっていてもよい。その後、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４の処理によって、信号のＥＭＧ成分１６１２中の電気的活動の特徴を検出する。たとえば、ＩＭＤ７００は、ＥＭＧ信号振幅、ＥＭＧ信号周波数、またはＥＭＧ信号形態のうちの１つまたは複数を検出するようにしてもよい。

【0171】

ブロック１７０６において、ＩＭＤ７００は、ＡＤＳ療法の開始に先立って検知された患者の基本ＥＭＧ電気的活動に対して、ＥＭＧ電気的活動が基準を満たすかを判定する。このため、ＩＭＤ７００は、フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４（図１６Ｂ参照）中のＥＭＧ成分の形態特性（たとえば、Ｒ波の幅）を基本形態特性と比較するようにしてもよい。ＩＭＤ７００は、フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４（図１６Ｂ参照）中のＥＭＧ成分の周波数特性（たとえば、高周波成分）を基本周波数特性と比較するようにしてもよい。ＩＭＤ７００は、フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４（図１６Ｂ参照）中のＥＭＧ成分の振幅特性を基本振幅特性と比較するようにしてもよい。

【0172】

ブロック１７０８においては、基準が満たされない場合、刺激パラメータおよび検知パラメータの少なくとも一方が調整される。たとえば、ブロック１７０６における形態比較の場合、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号（たとえば、図１６Ｂに示す広帯域フィルタリング信号１６０４）においてＥＭＧ信号強度が高いためにＲ波の幅がベースラインに対して増大すると、検知パラメータの調整（たとえば、感度設定の低下（基準電圧の上昇））がトリガされる可能性もある。ブロック１７０６における周波数特性比較の場合、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号（たとえば、図１６Ｂに示す広帯域フィルタリング信号１６０４）のスペクトログラムを見て、高周波成分がベースラインに対して増大すると、検知パラメータの調整（たとえば、感度設定の低下（基準電圧の上昇））がトリガされる可能性もある。ブロック１７０６における振幅比較の場合、顕著なＥＣＧ基準を含まない（すなわち、Ｒ波、Ｐ波、Ｔ波いずれの周りでもない）心臓周期中のある期間において、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号（たとえば、図１６Ｂに示す広帯域フィルタリング信号１６０４）の振幅がベースラインに対して増大すると、検知パラメータの調整（たとえば、感度設定の低下（基準電圧の上昇））がトリガされる可能性もある。

【0173】

検知パラメータに関する他の例においては、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号中のＥＭＧ成分の存在を抑えるように入力検知チャンネルの検知感度を下げることによって、Ｒ波を検出するＩＭＤ７００の能力に対してＥＭＧ信号が及ぼす影響を抑えることができる。刺激パラメータに関しては、ＡＤＳパルスの刺激エネルギーを増大させることも可能であるし、ＡＤＳパルスのオフセット期間の調整によって、療法の有効性を向上させることも可能である。ＩＭＤ７００は、刺激パラメータおよび検知パラメータの少なくとも一方を調整している間、ＡＤＳ療法の送達を中断するようにしてもよい。

【0174】

刺激パラメータ
ＩＭＤにより送達されるＡＤＳ療法は、１）横隔膜の一過性部分的収縮を誘導する刺激パルスを規定するように選択された値または設定を有する１つまたは複数のパルスパラメータと、２）１つまたは複数のＡＤＳパルスの送達のタイミングを制御するタイミングパラメータと、を含む刺激パラメータによって規定される。パルスパラメータは、たとえばパルス波形の種類、パルス振幅、パルス持続時間、およびパルス極性を含んでいてもよい。タイミングパラメータは、検出された心臓事象と電気的刺激パルスの送達との間の時間を規定する１つまたは複数のオフセット期間または遅延期間を含んでいてもよい。

【0175】

パルスパラメータに関して、上述の通り、横隔膜の一過性部分的収縮は通常、横隔膜の非常に短い（数十ミリ秒程度の）パルス状で二相性（１つの尾部フェーズと、それに続く１つの頭部フェーズ）の無症候性運動を伴う。特に療法モジュール７４０を具備するＩＭＤ７００は、横隔膜の非常に短い二相性の無症候性運動をもたらす刺激パルスを生成するように構成されている。このため、療法モジュール７４０は、パルス波形の種類として矩形波、正弦波、三角波、または鋸歯状波の設定を選択するとともに、パルス極性として正または負の設定を選択するように構成されていてもよい。療法モジュール７４０は、パルス振幅の値として０．０ボルト～７．５ボルトを選択するとともに、パルス持続時間の値として０．０ミリ秒～５ミリ秒を選択するようにさらに構成されていてもよい。

【0176】

タイミングパラメータに関して、療法モジュール７４０は、１つまたは複数のオフセット期間または遅延期間を決定するように構成されていてもよい。上述の通り、遅延期間は、連続して検出された心臓事象間の時間に基づいていてもよい。たとえば、心臓信号モジュール７２８のＥＧＭ解析モジュール７３２は、心室事象（たとえば、Ｒ波）を検出するとともに、このような検出を療法モジュール７４０に出力するように構成されていてもよい。心臓事象解析モジュール７４２は、検出された心室事象を処理して、多数対の連続した心室事象間の時間の統計的尺度を決定するようにしてもよい。その後、心臓事象解析モジュール７４２は、統計的尺度に基づく遅延期間および統計的尺度に対するオフセットを決定するとともに、決定したオフセット期間または遅延期間に基づいてＡＤＳパルスを出力するように、パルス発生器７４６を制御するようにしてもよい。

【0177】

療法モジュール７４０によるパルスパラメータの設定および値ならびにタイミングパラメータの初期選択は、外部機器（たとえば、プログラム装置）を通じて医師により実行されるようになっていてもよい。この場合、外部機器は、無線通信リンクを通じて選択コマンドを療法モジュール７４０に与え、療法モジュールは、これらのコマンドに従ってパルスパラメータおよびタイミングパラメータを選択する。あるいは、療法モジュール７４０によるパルスパラメータの設定および値ならびにタイミングパラメータの選択は、自動化されていてもよい。

【0178】

検知パラメータ
前述の通り、ＩＭＤ７００の検知パラメータは、１）心臓事象の検出を容易化する信号比較器の基準電圧である検知感度（たとえば、Ｒ波検出等のＥＣＧ基準点）と、２）ａ）ＥＣＧ基準の検出を目的としてＩＭＤがＥＣＧ信号に対してブラインド化される心臓周期の部分であるブランキング間隔ならびにｂ）ＩＭＤがＥＣＧ信号を検知および解析してＥＣＧ基準を検出する一方、ＡＤＳパルスの横隔膜への送達にはこれらの検出を使用しない心臓周期の部分である不応期を含むタイミングウィンドウと、を含んでいてもよい。

【0179】

感度パラメータに関して、このパラメータは、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号内のＥＭＧ成分の変化する振幅と比較される基準電圧（たとえば、閾値電圧）の値の設定に用いられる。感度電圧が高い場合、これは、心臓事象（たとえば、Ｒ波に対応する基準点）の検出のために、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号内のＥＣＧ成分に対してＩＭＤ７００の感度が低いことを意味する。基準電圧が高すぎてＥＣＧ成分よりも大きい場合は、基準点（たとえば、Ｒ波）を検出できない。この状況を検知過少と称する。基準電圧がＳＮＲをはるかに下回る場合は、基準点（たとえば、Ｒ波）の不適切な検出が発生し得る。この状況を過大検知と称する。横隔膜の緊張によってＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号内のＥＭＧ成分が大きくなった場合（図１４Ｂに示すように、ＥＭＧ信号中の雑音により表される）、ＩＭＤ７００が測定するＳＮＲは基本ＳＮＲを下回り、過大検知の可能性が高くなる。対策のため、過大検知を示すＳＮＲの検出に際して、ＩＭＤ７００は、基準電圧を高くすることにより、検知の感度設定を自動的に抑えるようにしてもよい。同様に、ＩＭＤ７００は、Ｒ波検出の一貫性を経時的にモニタリングして、過大検知を検出するとともに、検知感度を抑えて検知パラメータを調整するようにしてもよい。

【0180】

一構成において、ＩＭＤ７００は、フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号におけるＥＣＧ成分と比較する基準電圧を設定し、ＡＤＳパルスの送達のためのタイミング基準としてのＥＣＧ信号中の心臓事象（たとえば、Ｒ波または他の基準）の検出を容易化するように選択され、たとえば０．１ミリボルト～１０ミリボルトの値または設定を有する感度電圧パラメータを含んでいてもよい。たとえば、ＥＣＧ／ＥＭＧフィルタモジュール７６２の上述の狭帯域フィルタの感度電圧は、心臓事象検知を検出する目的で十分に顕著なＲ波１６２０をＥＣＧ成分が有するＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０６を生成するように調整され得る（図１６Ｃ参照）。あるいは、言い換えると、適当なレベルすなわち上述のＳＮＲ基準を満たさないレベルまでＳＮＲが高くなるまで、または、適当なレベルすなわち上述の一貫性基準を満たさないレベルまでＲ波の一貫性尺度が高くなるまで、基準電圧は高くなり得る。

【0181】

タイミングウィンドウパラメータに関して、これらのパラメータ（たとえば、ブランキング間隔および不応期）は一般的に、療法関連ＥＣＧ基準点が存在しない可能性のある心臓周期中の期間ならびに／または信号雑音およびＡＤＳパルス後電位等のアーチファクトが誤検出をもたらす可能性もある心臓周期中の期間に対応する。ブランキング間隔および不応期は、ＡＤＳパルス送達が同期される心臓事象検出（たとえば、Ｒ波等の基準点検出）の特異度が高くなるように、臨床医によって設定される。ブランキング間隔および不応期によれば、ＩＭＤ７００は、ＡＤＳ療法の送達を目的とした検出が意図されるＥＣＧ基準点を含む可能性が高い心臓周期中の特定の期間のみを使用可能である。これら特定の期間中、ＩＭＤ７００が実行する信号解析では、心臓事象（たとえば、Ｒ波）または他のＥＣＧ基準の存在の検出によって、このように検出した心臓事象それぞれを有効な心臓事象または無効な心臓事象（たとえば、雑音（絶対不応期中に検出された事象））として分類するとともに、これに応じてＡＤＳパルスを送達する。本質的には、ブランキング間隔および不応期によって、ＩＭＤ状態機械による措置が講じられる。すなわち信号の閾値交差（検知事象）が横隔膜刺激をもたらすかと、そのタイミングと、が決定される。心臓事象の検出を目的としてＩＭＤ７００により解析された信号は、図１６Ｃに示すフィルタリング狭帯域ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０６に対応していてもよい。

【0182】

ＥＣＧ基準の検出を目的としてＩＭＤがＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号に対してブラインド化される間隔であるブランキング間隔は、アーチファクトを含む可能性が高い期間に適用される。たとえば、ブランキング間隔は、ＡＤＳパルスの横隔膜への送達後のある期間（たとえば、２０ｍｓｅｃ）に対応していてもよく、その期間には、対応する後電位が検知ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号のＥＣＧ成分に影響を及ぼして無効な心臓事象の検出となり得る。これらのブランキング間隔は、ＥＭＧ雑音の検出によって変化しない。

【0183】

不応期は、ＥＣＧ基準の検出を可能にするが、このような検出は、ＡＤＳパルスの送達のトリガに用いられない。不応期中にＩＭＤが実行する信号解析では、ＡＤＳ療法の送達が発生すべきではない心臓事象または状態（たとえば、特定の心拍であって、ＩＭＤ７００にプログラムされた最大追従レートまたはその近傍での心拍の上昇を含む）の存在を検出する。心臓事象の検出を目的としてＩＭＤ７００により解析された信号は、図１６Ｃに示すフィルタリング狭帯域ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０６に対応していてもよい。

【0184】

不応期は、Ｒ波の検出または心臓ペーシングパルスの送達（心臓ペーシング療法の対象となる心臓の場合）後のある期間（たとえば、４００ｍｓｅｃ）に対応していてもよい。ＥＭＧ雑音が増大した検知ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号は、無効な心臓事象の検出（たとえば、Ｒ波の誤検出）ひいては誤ってタイミング規定されたＡＤＳパルスの送達に至るが、この場合、ＩＭＤ７００は、不応期を長くするように調整可能である。たとえば、ＩＭＤ７００は、ＳＮＲすなわちＲ波振幅対ＥＭＧ振幅を検知して、特定のＳＮＲ基準が満たされている場合は不応期を長くするように構成されていてもよい。上述の通り、ＳＮＲ基準は、閾値ＳＮＲを超えられないＳＮＲの尺度を含んでいてもよい。たとえば、ＳＮＲ基準は、２：１に設定されていてもよく、Ｒ波振幅がＥＭＧ振幅の少なくとも２倍となる必要がある。同様に、ＩＭＤ７００は、Ｒ波検出の一貫性を経時的にモニタリングして、過大検知を検出するとともに、不応期を長くするように調整可能である。いずれの場合も、長くなった不応期によって、ＡＤＳパルスの送達をトリガする任意の心臓事象検出が抑えられてＩＭＤ７００がＡＤＳパルスを送達しなくなる点まで、不応期を長くすることが可能であり、ＡＤＳ療法が効果的に無効化される。

【0185】

モニタリング機器
別の実施形態において、患者の健康をモニタリングするためのＩＭＤは、図７に関して述べたものと類似するＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号のＥＣＧ成分およびＥＭＧ成分を検知して解析するためのコンポーネントおよびモジュールを具備していてもよい。このＩＭＤは、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号をモニタリングして横隔膜／患者の健康を決定することのみを行うように構成されていてもよい。言い換えると、このＩＭＤは、ＡＤＳ療法モジュールを具備していない。あるいは、このＩＭＤは、オフされるＡＤＳ療法の機能を有していてもよい。いずれの場合も、このＩＭＤは、そのモニタリング機能のほか、信号検知および解析に対応し、臨床医が後で解釈するデータの格納および／または臨床医への送信を行うように構成されていてもよい。

【0186】

図１８は、患者の健康をモニタリングする方法のフローチャートである。この方法は、図７のＩＭＤ７００に類似するもののＡＤＳ療法の機能を備えていないＩＭＤにより実行されるようになっていてもよい。たとえば、この方法は、横隔膜上またはその近傍に配置されるように構成された１つまたは複数の電極７１２、７１４と、１つまたは複数の電極に結合されたコントローラ７０２と、を有する装置により実行されるようになっていてもよい。コントローラ７０２は、心臓信号モジュール７２８、圧力信号モジュール７３０、ＥＭＧ解析モジュール７６０、メモリサブシステム７４８、通信サブシステム７５０、電源７５２、およびクロック源７５４を具備していてもよい。コントローラ７０２は、たとえばメモリに格納された実行可能プログラム命令によって、図１８を参照しつつ後述する方法を実行するように構成されている。

【0187】

ブロック１８０２においては、ある期間にわたって、横隔膜の１つまたは複数の骨格筋により生成されたＥＭＧ電気的活動が周期的に検知される。このため、ＩＭＤ７００は、電極７１２、７１４が提供するチャンネル等の入力検知チャンネルを通じて、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４を検知する。ＩＭＤ７００は、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４のフィルタリングによって、ＥＣＧ電気的活動よりもＥＭＧ電気的活動をより良好に検出できるようにする。たとえば、ＥＣＧ／ＥＭＧフィルタモジュール７６２によって、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１４０４が広帯域状態（７０～１８０Ｈｚ）となるようにフィルタリングされることで、図１６Ｂに示すようなフィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４が生成されるようになっていてもよい。その後、ＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４の処理によって、信号に存在するＥＭＧ成分１６１２中のＥＭＧ信号の特徴を検出する。たとえば、ＩＭＤ７００は、ＥＭＧ信号振幅、ＥＭＧ信号周波数、またはＥＭＧ信号形態のうちの１つまたは複数を検出するようにしてもよい。

【0188】

ブロック１８０４において、ＩＭＤ７００は、患者の基本ＥＭＧ電気的活動に対して、ＥＭＧ電気的活動が基準を満たすかを判定する。このため、ＩＭＤ７００は、フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４（図１６Ｂ参照）中のＥＭＧ成分の形態特性（たとえば、Ｒ波の幅）を基本形態特性と比較するようにしてもよい。ＩＭＤ７００は、フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４（図１６Ｂ参照）中のＥＭＧ成分の周波数特性（たとえば、高周波成分）を基本周波数特性と比較するようにしてもよい。ＩＭＤ７００は、フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号１６０４（図１６Ｂ参照）中のＥＭＧ成分の振幅特性を基本振幅特性と比較するようにしてもよい。

【0189】

この基準は、患者の健康の変化を示す偏差に対応する。たとえば、形態比較の場合は、基本Ｒ波幅に対して、（図１６Ｂに示すような）広帯域フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号中に存在するＲ波の幅の閾値上昇が患者の健康の悪化に対応すると考えられる。周波数特性の場合は、ベースラインの高周波成分に対して、（図１６Ｂに示すような）広帯域フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号のスペクトログラムを見た場合の同じ周波数成分の閾値上昇が患者の健康の悪化に対応すると考えられる。振幅比較の場合は、ベースラインの心臓周期のある期間内の振幅に対して、心臓周期中の同じ期間内の（図１６Ｂに示すような）広帯域フィルタリングＥＣＧ／ＥＭＧ複合信号中に存在するＥＭＧ成分１６１２の同じ振幅の閾値上昇が患者の健康の悪化に対応すると考えられる。閾値の上昇は、相対的な尺度の所定量または所定割合の上昇であってもよい。

【0190】

本開示の種々態様は、当業者が本発明を実施可能となるように提供するものである。本開示の全体に提示の例示的な実施形態のさまざまな改良は、当業者には容易に明らかとなり、本明細書に開示の概念は、他の磁気記憶装置にも拡張可能である。このため、特許請求の範囲は、本開示の種々態様に限定されることを意図したものではなく、特許請求の範囲の文言と一致する全範囲を対象とする。本開示の全体に記載の例示的な実施形態のさまざまな構成要素に対するすべての構造的および機能的均等物については、当業者が既に把握している場合もあれば、後で把握することになる場合もあるが、参照により本明細書に明示的に援用するとともに、特許請求の範囲に含まれるものとする。さらに、本明細書の開示内容は、特許請求の範囲に明示的に記載されているかどうかに関わらず、一般に公開されることを意図したものではない。特許請求の範囲に係る要素は、ミーンズプラスファンクション表現「（ｍｅａｎｓ ｆｏｒ）」を用いた明示的な列挙も、方法クレームの場合のステッププラスファンクション表現（「ｓｔｅｐ ｆｏｒ」）を用いた列挙もなされていなければ、米国特許法第１１２条第６段落の規定に基づいて解釈されることはない。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図17】

【図18】