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特許7527661６－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチンアミドの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-26
(45)【発行日】2024-08-05
(54)【発明の名称】６－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチンアミドの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20240729BHJP
C07D 213/82 20060101ALI20240729BHJP
C07D 213/803 20060101ALI20240729BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04
C07D213/82
C07D213/803
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2021549695
(86)(22)【出願日】2020-02-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-12
(86)【国際出願番号】 CN2020076387
(87)【国際公開番号】W WO2020173407
(87)【国際公開日】2020-09-03
【審査請求日】2022-12-16
(31)【優先権主張番号】62/810,305
(32)【優先日】2019-02-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】516095419
【氏名又は名称】ベイジン・イノケア・ファーマ・テク・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｉｊｉｎｇ ＩｎｎｏＣａｒｅ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｌｄｇ．８，Ｎｏ．８ Ｌｉｆｅ Ｐａｒｋ Ｒｄ．，ＺＧＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｃｈａｎｇｐｉｎｇ Ｄｉｓｔ．，Ｂｅｉｊｉｎｇ，ＰＲＣ，１０２２０６
(74)【代理人】
【識別番号】110003708
【氏名又は名称】弁理士法人鈴榮特許綜合事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100108855
【弁理士】
【氏名又は名称】蔵田 昌俊
(74)【代理人】
【識別番号】100103034
【弁理士】
【氏名又は名称】野河 信久
(74)【代理人】
【識別番号】100179062
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 正
(74)【代理人】
【識別番号】100199565
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 茂
(74)【代理人】
【識別番号】100219542
【弁理士】
【氏名又は名称】大宅 郁治
(74)【代理人】
【識別番号】100153051
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 直樹
(74)【代理人】
【識別番号】100162570
【弁理士】
【氏名又は名称】金子 早苗
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シャンヤン
【審査官】前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５３１８９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５３４０５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５３０２３１（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０７２２６８０５（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４０１／
Ｃ０７Ｄ ２１３／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得する工程、
【化1】
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＣを取得する工程、
【化2】
【化3】
【化4】
【請求項2】
2,6-ジクロロニコチンアミド（ＳＭＡ）、ＳＭＢ及びパラジウム含有触媒の混合物を、塩基性溶媒又は溶媒混合物中、６０～１４０℃で８～１２時間にわたって加熱して、ＩＮＡを製造する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。【化5】
【請求項3】
2,6-ジクロロニコチン酸を塩化オキサリル(ＣＯＣｌ)２と反応させ、続いて、有機溶媒中のアンモニア水と反応させて、ＳＭＡを取得する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の置換ニコチンアミド阻害剤である。化合物Ｉは、がん、炎症及び自己免疫疾患を治療するために有用である（WO2015/028662）。WO2015/028662は、約５０ｇの化合物Ｉを製造する方法を開示する。
【0003】
化合物Ｉを特に１ｋｇを超える大規模で製造するための効率的で純度が制御された方法が必要である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0004】
本発明は、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）を高純度及び良好な収率で製造するための方法に関する。この方法は、大規模生産（１ｋｇ超、好ましくは２ｋｇ超、４ｋｇ超又は１０ｋｇ超）に好適である。この方法は、純度が９０％以上、９５％以上、９８％以上又は９９％以上の化合物Ｉを提供する。
【0005】
【化1】
【0006】
第１の態様Ａでは、化合物Ｉは、6-クロロ-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（ＩＮＡ）から製造され、tert-ブチルオキシカルボニル（t-Ｂｏｃ）を保護基として使用する。この方法は、以下の工程を含む：
（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得すること、
（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得すること、
【0007】
【化2】
【0008】
［式中、ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＣを取得すること、
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＣを取得すること、
【0009】
【化3】
【0010】
（ｃ）ＩＮＣを、塩化水素を含む溶液で脱保護して、ＩＮＤ塩酸塩を固体形態で取得すること、
【0011】
【化4】
【0012】
（ｄ）ＩＮＤ塩酸塩を、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを取得すること。
【0013】
【化5】
【0014】
工程（ａ）では、低酸素含有量（２％未満）の窒素雰囲気の反応容器を使用して、6-クロロ-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（ＩＮＡ）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルエステル（ＳＭＣ）及び好適なパラジウム含有触媒を、塩基性有機水性溶媒混合物中で反応させて、粗製の5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェニル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸tert-ブチルエステル（ＩＮＢ）を取得する。反応温度は、６０～１４０℃、好ましくは６０～１００℃、より好ましくは７５～８５℃である。反応時間は、通常１～４時間である。Ｐｄローディング（反応物質ＩＮＡに対するＰｄ触媒のモル比）は、０．５～５％である。より高いＰｄローディングは反応を加速させるが、コスト及び不純物も増大させる。粗製のＩＮＢは、カラムクロマトグラフィーを行うことなく、例えばテトラヒドロフラン及び酢酸エチルにより、再結晶及び／又はトリチュレーションによって更に精製し、少なくとも純度を９０％とすることができる。
【0015】
好適なパラジウム含有触媒は、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（Ｐｄ２(ｄｂａ)３）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２）といった有機パラジウム化合物、及び無機パラジウム化合物を含み、例えばＰｈ３Ｐ、Ｐｈ２Ｃｙ及びＣｙ３Ｐ－ＨＢＦ４のような種々のリガンドを有するＰｄ(ＯＡｃ)２が含まれる。
【0016】
工程（ｂ）では、ＩＮＢの有機溶液を水素雰囲気の反応容器内で好適なパラジウム含有触媒によって触媒水素化して、粗製の4-(5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェニル)-ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（ＩＮＣ）を取得する。反応温度は、１５～５０℃、好ましくは２０～４５℃である。反応時間は、通常２～１０時間である。パラジウム含有触媒は、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ、好ましくは、より方法に好都合なＰｄ(ＯＨ)２／Ｃとすることができる。
【0017】
工程（ｃ）では、塩化水素ガス又は塩化水素の溶液を、ＩＮＣを含有する有機溶液に添加し、１０～４０℃で４～９時間にわたって撹拌して、保護基（t-Ｂｏｃ）を除去し、2-(4-フェノキシフェニル)-6-(ピペリジン-4-イル)ニコチンアミド（ＩＮＤ）塩酸塩を固体形態で形成させる。ＩＮＤ塩酸塩は反応媒体から沈殿し、ろ過又は遠心分離によって簡単に回収することができ、これは大規模生産に好適である。一態様では、塩化水素ガスをＩＮＣの溶液にバブリングする。別の態様では、塩化水素の有機溶液（例．酢酸エチル又はエタノール中の塩化水素）をＩＮＣの有機溶液（例．エタノール又はジクロロメタン中のＩＮＣ）に添加する、又はＩＮＣの有機溶液を塩化水素の有機溶液に添加する。固体のＩＮＤ塩酸塩を酢酸エチルでトリチュレーションして、少なくとも純度９０％、好ましくは少なくとも純度９５％とすることができる。
【0018】
工程（ｄ）では、ＩＮＤ塩酸塩を、塩化アクリロイルと、塩基性溶液（ｐＨ８～１４、例えば、重炭酸塩溶液ＨＣＯ３
－、炭酸塩溶液ＣＯ３
－２、リン酸塩溶液ＰＯ４
－３及び水酸化物溶液ＯＨ－）中、低温（０～８℃又は２～６℃）で反応させて、不純物形成を低減させ、化合物Ｉを取得する。溶媒は、水を加えた又は加えていない有機溶媒（例．ＴＨＦ又はジクロロメタン）とすることができる。反応時間は、通常１～５時間又は１～３時間である。あるいは、工程（ｄ）では、ＩＮＤ塩酸塩を、最初に塩化3-クロロプロパノイルと中程度の塩基性溶液（ｐＨ１０～１２、例えば、炭酸塩溶液又はリン酸塩溶液）中で反応させて中間体ＩＮＥを形成し、次いで、ｐＨを１４に増大させて強塩基性溶液（例．水酸化物溶液）として、化合物Ｉを形成させる。溶媒は、水を加えた又は加えていない有機溶媒（例．ＴＨＦ又はジクロロメタン）とすることができる。
【0019】
【化6】
【0020】
化合物Ｉを、ＴＨＦ／水でトリチュレーションによって更に精製して純度を改善し、少なくとも純度９０％、好ましくは少なくとも純度９５％とすることができる。
【0021】
第２の態様Ｂでは、化合物Ｉは、6-クロロ-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチン酸エステル（ＩＮＡ’）から製造され、方法は、t-Ｂｏｃを保護基として使用する。方法は、以下の工程を含む：
（ａ）ＩＮＡ’、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢ’を取得すること、
（ａ）ＩＮＡ’、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢ’を取得すること、
【0022】
【化7】
【0023】
［式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢ’を、ＲがＨである場合、最初に塩化オキサリル、次いでアンモニアで処理することによって、又はＲがＣ１～４アルキルである場合、アンモニアと反応させることによって、アミド化して、ＩＮＢを取得すること、
Ｒは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢ’を、ＲがＨである場合、最初に塩化オキサリル、次いでアンモニアで処理することによって、又はＲがＣ１～４アルキルである場合、アンモニアと反応させることによって、アミド化して、ＩＮＢを取得すること、
【0024】
【化8】
【0025】
（ｃ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＣを取得すること、
（ｄ）ＩＮＣを、塩化水素を含む溶液で脱保護して、ＩＮＤ塩酸塩を固体形態で取得すること、及び
（ｅ）ＩＮＤ塩酸塩を、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、化合物Ｉを取得すること。
（ｄ）ＩＮＣを、塩化水素を含む溶液で脱保護して、ＩＮＤ塩酸塩を固体形態で取得すること、及び
（ｅ）ＩＮＤ塩酸塩を、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、化合物Ｉを取得すること。
【0026】
態様Ｂは、以下を除いて態様Ａと同様である。態様Ｂでは、出発材料はＩＮＡ’（酸又はエステル）であり、ＩＮＡ（アミド）ではない。工程（ａ）の生成物はＩＮＢ’（酸又はエステル）であり、これは、水素化を行う前にアミド化してＩＮＢとする必要がある。工程（ｂ）では、ＲがＨである場合、ＩＮＢ’を最初に塩化オキサリルにより、有機溶媒（例．ＴＨＦ）中、１５～５０℃で２～１０時間にわたって処理して、塩化アシル中間体を得、次いでこれを、２０～３５％（w/w）アンモニア水と、１５～５０℃で１～５時間にわたって反応させる。工程（ｂ）では、ＲがＣ１～４アルキルである場合、有機溶液（例．ＴＨＦ）中のＩＮＢ’を、２０～３５％（w/w）アンモニア水により１５～７５℃で４～２０時間にわたって処理する。
【0027】
第３の態様Ｃでは、化合物Ｉは、6-クロロ-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（ＩＮＡ）から製造され、ベンジル又はカルボキシベンジルを保護基として使用する。方法は、以下の工程を含む：
（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ’及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得すること、
（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ’及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得すること、
【0028】
【化9】
【0029】
［式中、ＰＧ１は、ベンジル保護基又はカルボキシベンジル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＤを取得すること、
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＤを取得すること、
【0030】
【化10】
【0031】
（ｃ）ＩＮＤを、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを取得すること。
【0032】
態様Ｃは、態様Ｃが工程（ａ）における試薬としてベンジル保護基又はカルボキシベンジル保護基という異なる保護基を使用することを除いて、態様Ａと同様である。そのような保護基は、水素化中は安定しておらず、工程（ｂ）中に脱保護されてＩＮＤを形成する。次いで、塩基性条件で、ＩＮＤを塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと反応させて、化合物Ｉを形成することができる。任意に、工程（ｂ）の後、塩化水素を含む溶液をＩＮＤに添加して、ＩＮＤ塩酸塩を固体形態で形成し、次いで、それを塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと反応させることができる。
【0033】
第４の態様Ｄでは、化合物Ｉは、6-クロロ-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチン酸エステル（ＩＮＡ’）から製造され、ベンジル又はカルボキシベンジルを保護基として使用する。方法は、以下の工程を含む：
（ａ）ＩＮＡ’、ＳＭＣ’及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢ’を取得すること、
（ａ）ＩＮＡ’、ＳＭＣ’及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢ’を取得すること、
【0034】
【化11】
【0035】
［式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
ＰＧ１は、ベンジル保護基又はカルボキシベンジル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢ’を、ＲがＨである場合、最初に塩化オキサリル、次いでアンモニアで処理することによって、又はＲがＣ１～４アルキルである場合、アンモニアと反応させることによって、アミド化して、ＩＮＢを取得すること、
Ｒは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
ＰＧ１は、ベンジル保護基又はカルボキシベンジル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢ’を、ＲがＨである場合、最初に塩化オキサリル、次いでアンモニアで処理することによって、又はＲがＣ１～４アルキルである場合、アンモニアと反応させることによって、アミド化して、ＩＮＢを取得すること、
【0036】
【化12】
【0037】
（ｃ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＤを取得すること、
（ｄ）ＩＮＤを、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを取得すること。
（ｄ）ＩＮＤを、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを取得すること。
【0038】
態様Ｄは、以下を除いて態様Ｃと同様である。態様Ｄでは、出発材料はＩＮＡ’（酸又はエステル）であり、ＩＮＡ（アミド）ではない。工程（ａ）の生成物はＩＮＢ’（酸又はエステル）であり、これは、水素化を行う前にアミド化してＩＮＢとする必要がある。工程（ｂ）では、ＲがＨである場合、ＩＮＢ’を最初に塩化オキサリルにより、有機溶媒（例．ＴＨＦ）中、１５～５０℃で２～１０時間にわたって処理して、塩化アシル中間体を得、次いでこれを、２０～３５％（w/w）アンモニア水と、１５～５０℃で１～５時間にわたって反応させる。工程（ｂ）では、ＲがＣ１～４アルキルである場合、有機溶液（例．ＴＨＦ）中のＩＮＢ’を、２０～３５％（w/w）アンモニア水により１５～７５℃で４～２０時間にわたって処理する。
【0039】
出発材料ＩＮＡは、2,6-ジクロロニコチンアミド（ＳＭＡ）、ＳＭＢ及びパラジウム含有触媒の混合物を、塩基性溶媒又は溶媒混合物（例．炭酸ナトリウム又はカリウム、1,4-ジオキサン、ジメチルアセトアミド、エタノール／メタノール）中、６０～１４０℃で８～１２時間にわたって加熱することによって製造できる。
【0040】
【化13】
【0041】
出発材料ＩＮＡ’は、2,6-ジクロロニコチン酸エステル（ＳＭＡ’）、ＳＭＢ及びパラジウム含有触媒の混合物を、塩基性溶媒又は溶媒混合物（例．炭酸ナトリウム又はカリウム、1,4-ジオキサン、ジメチルアセトアミド）中、６０～１４０℃で８～１２時間にわたって加熱することによって製造できる。
【0042】
【化14】
【0043】
ＩＮＡ又はＩＮＡ’の製造方法では、ボロン酸エステルであるＳＭＢを使用する。ＳＭＢは、ＳＭＢがジカップリングの副反応を低減させ、塩素のレギオ選択性（位置選択性）を改善するという点で、対応するボロン酸よりも良好に作用する。粗製のＩＮＡを更にテトラヒドロフランでトリチュレーションし、純度を少なくとも９０％に改善することができる。
【0044】
2,6-ジクロロニコチンアミド（ＳＭＡ）は、商業的供給業者から入手することができる。あるいは、ＳＭＡは、2,6-ジクロロニコチン酸（ＳＭ１）を塩化オキサリル(ＣＯＣｌ)２と１０～３０℃で４～１２時間にわたって反応させ、続いて、有機溶媒中のアンモニア水と１０～３０℃で１～３時間にわたって反応させることによって製造することができる。
【0045】
2,6-ジクロロニコチン酸エステル（ＳＭＡ’）は、商業的供給業者から入手することができる。
【0046】
本発明の方法は、良好な収率の化合物Ｉを提供する。ＩＮＡ又はＩＮＡ’から化合物Ｉへの全収率は約５５～７０％であり、ＳＭＡ又はＳＭＡ’から化合物Ｉは約３０～５０％である。
【0047】
以下の実施例は、本発明をさらに例示する。これらの例は、本発明を例示することが意図されているにすぎず、本発明の限定として解釈されるべきではない。
【実施例】
【0048】
実施例１～６をスキームＡにまとめる。
【0049】
【化15】
【0050】
実施例１ 2,6-ジクロロニコチンアミド（ＳＭＡ）の製造
窒素雰囲気の反応容器に、2,6-ジクロロニコチン酸（ＳＭ１、３９．８ｋｇ、２０７モル）、ＤＭＦ（１．９ｋｇ、２６モル）及びＴＨＦ（１８９．９ｋｇ）を投入した。塩化オキサリル（３６．０ｋｇ、２８３モル）をゆっくりと添加し、その間、１５～２５℃に維持した。添加後、反応物を同じ温度で８時間にわたって撹拌した。温度を５０℃未満に保ちながら、体積が２．５～３．５Ｖに減少するまで、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、混合物を２０～３０℃に冷却し、０～１０℃に冷却したＴＨＦ（１０６．１ｋｇ）及びアンモニア水（１８０．０ｋｇ）の撹拌溶液に添加した。添加後、反応混合物を２０～３０℃に加温し、さらに１．５時間撹拌した。次いで、混合物を、留去物が生じなくなるまで、減圧下、５０℃未満で濃縮した。得られたスラリーを１５～２５℃に冷却し、２～４時間撹拌し、遠心分離した。固体ケーキを水（４０．４ｋｇ）で洗浄し、メチルtert-ブチルエーテル（１４８．５ｋｇ）と混合した。得られた混合物を４５～５５℃に加熱し、３～５時間にわたって撹拌した。次いで、これを２０～３０℃に冷却し、１～３時間にわたって撹拌し、遠心分離した。固体ケーキをメチルtert-ブチルエーテル（６．８ｋｇ）で洗浄し、減圧下（－０．０８０ＭＰａ未満）、３５～４５℃で１６時間にわたって乾燥させて、ＳＭＡ（３０．４８ｋｇ、収率７７％、純度９９．６％）を得た。
窒素雰囲気の反応容器に、2,6-ジクロロニコチン酸（ＳＭ１、３９．８ｋｇ、２０７モル）、ＤＭＦ（１．９ｋｇ、２６モル）及びＴＨＦ（１８９．９ｋｇ）を投入した。塩化オキサリル（３６．０ｋｇ、２８３モル）をゆっくりと添加し、その間、１５～２５℃に維持した。添加後、反応物を同じ温度で８時間にわたって撹拌した。温度を５０℃未満に保ちながら、体積が２．５～３．５Ｖに減少するまで、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、混合物を２０～３０℃に冷却し、０～１０℃に冷却したＴＨＦ（１０６．１ｋｇ）及びアンモニア水（１８０．０ｋｇ）の撹拌溶液に添加した。添加後、反応混合物を２０～３０℃に加温し、さらに１．５時間撹拌した。次いで、混合物を、留去物が生じなくなるまで、減圧下、５０℃未満で濃縮した。得られたスラリーを１５～２５℃に冷却し、２～４時間撹拌し、遠心分離した。固体ケーキを水（４０．４ｋｇ）で洗浄し、メチルtert-ブチルエーテル（１４８．５ｋｇ）と混合した。得られた混合物を４５～５５℃に加熱し、３～５時間にわたって撹拌した。次いで、これを２０～３０℃に冷却し、１～３時間にわたって撹拌し、遠心分離した。固体ケーキをメチルtert-ブチルエーテル（６．８ｋｇ）で洗浄し、減圧下（－０．０８０ＭＰａ未満）、３５～４５℃で１６時間にわたって乾燥させて、ＳＭＡ（３０．４８ｋｇ、収率７７％、純度９９．６％）を得た。
【0051】
実施例２ 6-クロロ-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（ＩＮＡ）の製造
エタノール（１２０．０ｋｇ）及びメタノール（３６．３ｋｇ）中のＳＭＢ（５８．７ｋｇ、１９８．２モル）の溶液に、ＳＭＡ（３０．０ｋｇ、１５７モル）及び炭酸ナトリウム（６６．６ｋｇ、６２８モル）を添加し、得られた混合物を窒素ガスで３回パージした。次いで、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、４．３２ｋｇ、４．７モル）を添加し、２～５分間にわたって窒素ガスをバブリングさせた。反応混合物を７５～８５℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を１５～２５℃に冷却し、４～６時間にわたって撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノール（３０．３ｋｇ）に１０～２０分間にわたって浸漬し、ろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（２６８．４ｋｇ）に溶解し、４５～５５℃に加熱し、２～４．５時間にわたって撹拌した。混合物を２０～３０℃に冷却しろ過した。ろ液を回収した。ろ過ケーキをＴＨＦ（６２．４ｋｇ）に１０～２０分間浸漬し、ろ過した。ろ液を回収した。ろ過ケーキをＴＨＦ（６０．３ｋｇ）に１０～２０分間にわたってさらに浸漬し、ろ過した。ろ液を回収し、上記の２つのバッチと合わせ、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物にエタノール（６０．１ｋｇ）を添加し、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物に別のバッチのエタノール（６０．４ｋｇ）を添加し、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物にエタノール（９０．１ｋｇ）を添加し、７５～８５℃に加熱し、１．５～２．５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を１５～２５℃に冷却し、４～６時間にわたって撹拌し、遠心分離した。固体ケーキをエタノール（３０．１ｋｇ）で洗浄し、減圧下（－０．０８０ＭＰａ未満）、３５～４５℃で１６時間にわたって乾燥させて、ＩＮＡ（３９．２３ｋｇ、収率７７％、純度９３．１％）を得た。
エタノール（１２０．０ｋｇ）及びメタノール（３６．３ｋｇ）中のＳＭＢ（５８．７ｋｇ、１９８．２モル）の溶液に、ＳＭＡ（３０．０ｋｇ、１５７モル）及び炭酸ナトリウム（６６．６ｋｇ、６２８モル）を添加し、得られた混合物を窒素ガスで３回パージした。次いで、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、４．３２ｋｇ、４．７モル）を添加し、２～５分間にわたって窒素ガスをバブリングさせた。反応混合物を７５～８５℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を１５～２５℃に冷却し、４～６時間にわたって撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノール（３０．３ｋｇ）に１０～２０分間にわたって浸漬し、ろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（２６８．４ｋｇ）に溶解し、４５～５５℃に加熱し、２～４．５時間にわたって撹拌した。混合物を２０～３０℃に冷却しろ過した。ろ液を回収した。ろ過ケーキをＴＨＦ（６２．４ｋｇ）に１０～２０分間浸漬し、ろ過した。ろ液を回収した。ろ過ケーキをＴＨＦ（６０．３ｋｇ）に１０～２０分間にわたってさらに浸漬し、ろ過した。ろ液を回収し、上記の２つのバッチと合わせ、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物にエタノール（６０．１ｋｇ）を添加し、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物に別のバッチのエタノール（６０．４ｋｇ）を添加し、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物にエタノール（９０．１ｋｇ）を添加し、７５～８５℃に加熱し、１．５～２．５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を１５～２５℃に冷却し、４～６時間にわたって撹拌し、遠心分離した。固体ケーキをエタノール（３０．１ｋｇ）で洗浄し、減圧下（－０．０８０ＭＰａ未満）、３５～４５℃で１６時間にわたって乾燥させて、ＩＮＡ（３９．２３ｋｇ、収率７７％、純度９３．１％）を得た。
【0052】
実施例３ 5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェニル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸tert-ブチルエステル（ＩＮＢ）の製造
窒素雰囲気の反応容器に、ＩＮＡ（３１．７ｋｇ、９０．７モル、純度９３．１％）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルエステル（３０．８ｋｇ、９９．７モル）、炭酸ナトリウム（２５．１ｋｇ、２３７モル）、エタノール（１１８．７ｋｇ）及び水（１４８．２ｋｇ）を投入した。酸素含有量が１．０％未満になるまで、反応容器に窒素ガスをバブリングさせた。次いで、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（１．１８ｋｇ、１．６８モル）を添加した。反応混合物を７５～８５℃に加熱し、２．５時間にわたって撹拌した。１５～２５℃に冷却した後、反応混合物を１～３時間にわたって撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２６．２ｋｇ）、続いて水（３５．８ｋｇ）で洗浄し、ＴＨＦ（２６１．７ｋｇ）に溶解し、４５～５５℃で２～４時間にわたって撹拌した。次いで、溶液を２０～３０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を回収した。ろ過ケーキをＴＨＦで２回洗浄し（それぞれ、５９．３ｋｇのＴＨＦ及び５９．７ｋｇのＴＨＦを使用）、ろ液を回収した。ろ液の３つのバッチを合わせ、６０℃未満で濃縮した。残留物に酢酸エチル（１４８．１ｋｇ）を添加し、６０℃未満で濃縮した。次いで、別のバッチの酢酸エチル（１４７．５ｋｇ）を添加し、混合物を６０℃未満で濃縮した。取得した残留物に酢酸エチル（１４７．５ｋｇ）を添加し、６５～７５℃に加熱し、２～４時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を１５～２５℃に冷却し、２～４時間にわたって撹拌し、遠心分離した。固体ケーキを酢酸エチル（５９．０ｋｇ）で洗浄し、減圧下（－０．０８０ＭＰａ未満）、３５～４５℃で１２～１６時間にわたって乾燥させて、ＩＮＢ（３０．４４ｋｇ、収率７１％、純度９８．７％）を得た。
窒素雰囲気の反応容器に、ＩＮＡ（３１．７ｋｇ、９０．７モル、純度９３．１％）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルエステル（３０．８ｋｇ、９９．７モル）、炭酸ナトリウム（２５．１ｋｇ、２３７モル）、エタノール（１１８．７ｋｇ）及び水（１４８．２ｋｇ）を投入した。酸素含有量が１．０％未満になるまで、反応容器に窒素ガスをバブリングさせた。次いで、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（１．１８ｋｇ、１．６８モル）を添加した。反応混合物を７５～８５℃に加熱し、２．５時間にわたって撹拌した。１５～２５℃に冷却した後、反応混合物を１～３時間にわたって撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２６．２ｋｇ）、続いて水（３５．８ｋｇ）で洗浄し、ＴＨＦ（２６１．７ｋｇ）に溶解し、４５～５５℃で２～４時間にわたって撹拌した。次いで、溶液を２０～３０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を回収した。ろ過ケーキをＴＨＦで２回洗浄し（それぞれ、５９．３ｋｇのＴＨＦ及び５９．７ｋｇのＴＨＦを使用）、ろ液を回収した。ろ液の３つのバッチを合わせ、６０℃未満で濃縮した。残留物に酢酸エチル（１４８．１ｋｇ）を添加し、６０℃未満で濃縮した。次いで、別のバッチの酢酸エチル（１４７．５ｋｇ）を添加し、混合物を６０℃未満で濃縮した。取得した残留物に酢酸エチル（１４７．５ｋｇ）を添加し、６５～７５℃に加熱し、２～４時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を１５～２５℃に冷却し、２～４時間にわたって撹拌し、遠心分離した。固体ケーキを酢酸エチル（５９．０ｋｇ）で洗浄し、減圧下（－０．０８０ＭＰａ未満）、３５～４５℃で１２～１６時間にわたって乾燥させて、ＩＮＢ（３０．４４ｋｇ、収率７１％、純度９８．７％）を得た。
【0053】
実施例４ 4-(5-カルバモイル-6-(4-フェノキシフェニル)-ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（ＩＮＣ）の製造
窒素雰囲気の反応容器に、Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ（２．０３ｋｇ、２０％）及びＴＨＦ（３２．０ｋｇ）を投入し、５～１０分間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４７ｋｇ）中のＩＮＢ（１４．８５ｋｇ、３１．５モル）の溶液を添加した。更なるＴＨＦ（３２．０ｋｇ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで３回パージし、次いで、水素ガスで３回パージし、その間、系の温度を２０～２５℃に保った。反応混合物を３５～４５℃に加熱し、０．１０～０．２０ＭＰａの水素ガス圧力下、４時間にわたって撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで２回洗浄した（３０ｋｇ×２）。ろ液の３つのバッチを合わせて、粗製のＩＮＣの溶液（１８１．５ｋｇ）を得た。２つの別個の反応バッチ（合計で３０．５ｋｇの純粋なＩＮＢを使用）を合わせて、ＴＨＦ中ＩＮＣの溶液（３６５．３ｋｇ）を得、これに活性炭（３．００ｋｇ）を添加し、４５～５５℃に加熱し、１～３時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を２０～３０℃に冷却し、珪藻土（１５．２ｋｇ）でろ過し、ＴＨＦで２回洗浄した（それぞれ、６２．２ｋｇ及び６１．１ｋｇのＴＨＦを使用）。ろ液の３つのバッチを合わせ、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物にエタノール（２４４．０ｋｇ）を添加し、減圧下、５０℃未満で濃縮した。さらなるエタノール（２４６．１ｋｇ）を添加し、得られた混合物を、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物に酢酸エチル（２６２．３ｋｇ）及びエタノール（４３．５ｋｇ）を添加し、全ての固体が溶解するまで２０～５５℃で撹拌して、ＩＮＣの溶液を得た。
窒素雰囲気の反応容器に、Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ（２．０３ｋｇ、２０％）及びＴＨＦ（３２．０ｋｇ）を投入し、５～１０分間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４７ｋｇ）中のＩＮＢ（１４．８５ｋｇ、３１．５モル）の溶液を添加した。更なるＴＨＦ（３２．０ｋｇ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで３回パージし、次いで、水素ガスで３回パージし、その間、系の温度を２０～２５℃に保った。反応混合物を３５～４５℃に加熱し、０．１０～０．２０ＭＰａの水素ガス圧力下、４時間にわたって撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで２回洗浄した（３０ｋｇ×２）。ろ液の３つのバッチを合わせて、粗製のＩＮＣの溶液（１８１．５ｋｇ）を得た。２つの別個の反応バッチ（合計で３０．５ｋｇの純粋なＩＮＢを使用）を合わせて、ＴＨＦ中ＩＮＣの溶液（３６５．３ｋｇ）を得、これに活性炭（３．００ｋｇ）を添加し、４５～５５℃に加熱し、１～３時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を２０～３０℃に冷却し、珪藻土（１５．２ｋｇ）でろ過し、ＴＨＦで２回洗浄した（それぞれ、６２．２ｋｇ及び６１．１ｋｇのＴＨＦを使用）。ろ液の３つのバッチを合わせ、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物にエタノール（２４４．０ｋｇ）を添加し、減圧下、５０℃未満で濃縮した。さらなるエタノール（２４６．１ｋｇ）を添加し、得られた混合物を、減圧下、５０℃未満で濃縮した。残留物に酢酸エチル（２６２．３ｋｇ）及びエタノール（４３．５ｋｇ）を添加し、全ての固体が溶解するまで２０～５５℃で撹拌して、ＩＮＣの溶液を得た。
【0054】
実施例５ 2-(4-フェノキシフェニル)-6-(ピペリジン-4-イル)ニコチンアミド（ＩＮＤ）の製造
酢酸エチル（２６２．３ｋｇ）及びエタノール（４３．５ｋｇ）中のＩＮＣの上記の溶液を、窒素ガスで３回パージした。次いで、塩化水素ガス（１１．７ｋｇ）を溶液にバブリングし、反応混合物を１０～４０℃で７時間にわたって撹拌した。混合物を１５～２５℃に冷却し、１～３時間にわたって撹拌し、遠心分離した。固体ケーキを酢酸エチル（６０．８ｋｇ）で洗浄し、減圧下（－７０ＫＰａ未満）、３０～５０℃で２４時間にわたって乾燥させて、ＩＮＤ（２６．３ｋｇ、塩酸塩、収率９９％、純度９９．４％）を得た。
酢酸エチル（２６２．３ｋｇ）及びエタノール（４３．５ｋｇ）中のＩＮＣの上記の溶液を、窒素ガスで３回パージした。次いで、塩化水素ガス（１１．７ｋｇ）を溶液にバブリングし、反応混合物を１０～４０℃で７時間にわたって撹拌した。混合物を１５～２５℃に冷却し、１～３時間にわたって撹拌し、遠心分離した。固体ケーキを酢酸エチル（６０．８ｋｇ）で洗浄し、減圧下（－７０ＫＰａ未満）、３０～５０℃で２４時間にわたって乾燥させて、ＩＮＤ（２６．３ｋｇ、塩酸塩、収率９９％、純度９９．４％）を得た。
【0055】
実施例６ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（ＩＮＦ）の製造
窒素雰囲気の反応容器に、ＩＮＤ（１０．０ｋｇ、２４．４モル）、ＴＨＦ（１０５．５ｋｇ）及び水（１２５．４ｋｇ）を投入し、混合物を１５～２５℃で２０～４０分間にわたって撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（１０．３ｋｇ、１２３モル）を２０～４０分以内に添加した。反応混合物を－２～６℃に冷却し、塩化アクリロイル（３．８ｋｇ、４２．０モル）を添加し、１～３時間にわたって撹拌した。ＨＰＬＣはＩＮＤが全て消費されるとは限らないことを示したため、さらなる塩化アクリロイルを添加し、完了まで反応混合物を撹拌し続けた（０．６８ｋｇの塩化アクリロイルを３つのバッチで添加し、反応は１６時間持続させた）。次いで、混合物を５～２０℃に加温し、水（９８．９ｋｇ）を添加し、２０～４０分間にわたって撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを水（２０ｋｇ）で洗浄し、別のバッチの水（１００．８ｋｇ）と混合し、１５～２５℃で１～２時間にわたって撹拌した。混合物をろ過した。ろ過ケーキを水（２１．２ｋｇ）、続いてエタノール（５．０ｋｇ）で洗浄した。次いで、ろ過ケーキをジクロロメタン（２００．６ｋｇ）に溶解し、４０～４５℃に加熱し、溶液が透明になるまで撹拌した。１５～２５℃に冷却した後、溶液に塩化水素溶液（３００．７ｋｇ、０．１８％）を添加し、１０～２０分間にわたって撹拌した。２つの層を分離した。有機相を、水で２回（それぞれ、５１．０ｋｇの水及び５０．２ｋｇの水を使用）、炭酸ナトリウム水溶液（０．４２％、ｐＨ＝８～９に調整するため）、続いて水（５０．０ｋｇ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物にエタノール（１００．０ｋｇ）を添加し、減圧下、４５℃未満で濃縮した。残留物にエタノール（８０．０ｋｇ）をさらに添加し、１５～２５℃で１～２時間にわたって撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、減圧下、２０～３０℃で１４時間にわたって乾燥させて、ＩＮＦ（７．４７ｋｇ、収率７２％、純度９９．５％）を得た。
窒素雰囲気の反応容器に、ＩＮＤ（１０．０ｋｇ、２４．４モル）、ＴＨＦ（１０５．５ｋｇ）及び水（１２５．４ｋｇ）を投入し、混合物を１５～２５℃で２０～４０分間にわたって撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（１０．３ｋｇ、１２３モル）を２０～４０分以内に添加した。反応混合物を－２～６℃に冷却し、塩化アクリロイル（３．８ｋｇ、４２．０モル）を添加し、１～３時間にわたって撹拌した。ＨＰＬＣはＩＮＤが全て消費されるとは限らないことを示したため、さらなる塩化アクリロイルを添加し、完了まで反応混合物を撹拌し続けた（０．６８ｋｇの塩化アクリロイルを３つのバッチで添加し、反応は１６時間持続させた）。次いで、混合物を５～２０℃に加温し、水（９８．９ｋｇ）を添加し、２０～４０分間にわたって撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを水（２０ｋｇ）で洗浄し、別のバッチの水（１００．８ｋｇ）と混合し、１５～２５℃で１～２時間にわたって撹拌した。混合物をろ過した。ろ過ケーキを水（２１．２ｋｇ）、続いてエタノール（５．０ｋｇ）で洗浄した。次いで、ろ過ケーキをジクロロメタン（２００．６ｋｇ）に溶解し、４０～４５℃に加熱し、溶液が透明になるまで撹拌した。１５～２５℃に冷却した後、溶液に塩化水素溶液（３００．７ｋｇ、０．１８％）を添加し、１０～２０分間にわたって撹拌した。２つの層を分離した。有機相を、水で２回（それぞれ、５１．０ｋｇの水及び５０．２ｋｇの水を使用）、炭酸ナトリウム水溶液（０．４２％、ｐＨ＝８～９に調整するため）、続いて水（５０．０ｋｇ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物にエタノール（１００．０ｋｇ）を添加し、減圧下、４５℃未満で濃縮した。残留物にエタノール（８０．０ｋｇ）をさらに添加し、１５～２５℃で１～２時間にわたって撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、減圧下、２０～３０℃で１４時間にわたって乾燥させて、ＩＮＦ（７．４７ｋｇ、収率７２％、純度９９．５％）を得た。
【0056】
ここで、本発明並びにそれを作製及び使用する様式及び方法を、それが属する分野の如何なる当業者にもそれを作製及び使用することを可能にするような、完全、明確、簡潔及び正確な用語で記述する。前述は本発明の好ましい態様を記述するものであり、特許請求の範囲で明記されるとおりの本発明の範囲から逸脱することなく、その中で修正が為されてもよいことを理解されたい。発明とみなされる主題を特に指摘し明瞭に特許請求するために、以下の特許請求の範囲が本明細書を結論付ける。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得する工程、
［式中、ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＣを取得する工程、
（ｃ）ＩＮＣを、塩化水素を含む溶液で脱保護して、ＩＮＤ塩酸塩を固体形態で取得する工程、
（ｄ）前記ＩＮＤ塩酸塩を、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを取得する工程
を含む、方法。
［２］ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）ＩＮＡ’、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢ’を取得する工程、
［式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ １～４ アルキルであり、
ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢ’を、ＲがＨである場合、最初に塩化オキサリル、次いでアンモニアで処理することによって、又はＲがＣ １～４ アルキルである場合、アンモニアと反応させることによって、アミド化して、ＩＮＢを取得する工程、
（ｃ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＣを取得する工程、
（ｄ）ＩＮＣを、塩化水素を含む溶液で脱保護して、ＩＮＤ塩酸塩を固体形態で取得する工程、
（ｅ）前記ＩＮＤ塩酸塩を、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを取得する工程
を含む、方法。
［３］ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ’及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得する工程、
［式中、ＰＧ
１
は、ベンジル保護基又はカルボキシベンジル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＤを取得する工程、
（ｃ）前記ＩＮＤを、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを取得する工程
を含む、方法。
［４］ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）ＩＮＡ’、ＳＭＣ’及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢ’を取得する工程、
［式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ １～４ アルキルであり、
ＰＧ １ は、ベンジル保護基又はカルボキシベンジル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢ’を、ＲがＨである場合、最初に塩化オキサリル、次いでアンモニアで処理することによって、又はＲがＣ １～４ アルキルである場合、アンモニアと反応させることによって、アミド化して、ＩＮＢを取得する工程、
（ｃ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＤを取得する工程、
（ｄ）前記ＩＮＤを、塩化アクリロイル又は塩化3-クロロプロパノイルと、塩基性条件で反応させて、6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミドを取得する工程
を含む、方法。
［５］ 2,6-ジクロロニコチンアミド（ＳＭＡ）、ＳＭＢ及びパラジウム含有触媒の混合物を、塩基性溶媒又は溶媒混合物中、６０～１４０℃で８～１２時間にわたって加熱して、ＩＮＡを製造する工程をさらに含む、［１］又は［３］に記載の方法。
［６］ 2,6-ジクロロニコチン酸を塩化オキサリル(ＣＯＣｌ)
２
と反応させ、続いて、有機溶媒中のアンモニア水と反応させて、ＳＭＡを取得する工程をさらに含む、［５］に記載の方法。
［７］ 2,6-ジクロロニコチン酸エステル（ＳＭＡ’）、ＳＭＢ及びパラジウム含有触媒の混合物を、塩基性溶媒又は溶媒混合物中、６０～１４０℃で８～１２時間にわたって加熱して、ＩＮＡ’を製造する工程をさらに含む、［２］又は［４］に記載の方法。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得する工程、
【化16】
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＣを取得する工程、
【化17】
【化18】
【化19】
［２］ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）ＩＮＡ’、ＳＭＣ及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢ’を取得する工程、
【化20】
Ｒは、Ｈ又はＣ １～４ アルキルであり、
ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢ’を、ＲがＨである場合、最初に塩化オキサリル、次いでアンモニアで処理することによって、又はＲがＣ １～４ アルキルである場合、アンモニアと反応させることによって、アミド化して、ＩＮＢを取得する工程、
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
［３］ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）ＩＮＡ、ＳＭＣ’及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢを取得する工程、
【化25】
（ｂ）ＩＮＢを、水素雰囲気中、第２のパラジウム含有触媒の存在下で水素化して、ＩＮＤを取得する工程、
【化26】
【化27】
［４］ 6-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチンアミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、
（ａ）ＩＮＡ’、ＳＭＣ’及び第１のパラジウム含有触媒の混合物を６０～１４０℃で加熱して、ＩＮＢ’を取得する工程、
【化28】
Ｒは、Ｈ又はＣ １～４ アルキルであり、
ＰＧ １ は、ベンジル保護基又はカルボキシベンジル保護基である］
（ｂ）ＩＮＢ’を、ＲがＨである場合、最初に塩化オキサリル、次いでアンモニアで処理することによって、又はＲがＣ １～４ アルキルである場合、アンモニアと反応させることによって、アミド化して、ＩＮＢを取得する工程、
【化29】
【化30】
【化31】
［５］ 2,6-ジクロロニコチンアミド（ＳＭＡ）、ＳＭＢ及びパラジウム含有触媒の混合物を、塩基性溶媒又は溶媒混合物中、６０～１４０℃で８～１２時間にわたって加熱して、ＩＮＡを製造する工程をさらに含む、［１］又は［３］に記載の方法。
【化32】
［７］ 2,6-ジクロロニコチン酸エステル（ＳＭＡ’）、ＳＭＢ及びパラジウム含有触媒の混合物を、塩基性溶媒又は溶媒混合物中、６０～１４０℃で８～１２時間にわたって加熱して、ＩＮＡ’を製造する工程をさらに含む、［２］又は［４］に記載の方法。
【化33】