特許 7528080 痛風または高尿酸血症を処置または予防するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-26

(45)【発行日】2024-08-05

(54)【発明の名称】痛風または高尿酸血症を処置または予防するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/343 20060101AFI20240729BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 31/047 20060101ALI20240729BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 31/7034 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 31/7042 20060101ALI20240729BHJP

【ＦＩ】

A61K31/343

A61P19/06

A61K45/00

A61K31/519

A61K31/426

A61K31/4439

A61K31/047

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K31/7034

A61K31/7048

A61K31/7042

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2021531034

(86)(22)【出願日】2019-12-05

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-26

(86)【国際出願番号】 US2019064785

(87)【国際公開番号】W WO2020118114

(87)【国際公開日】2020-06-11

【審査請求日】2022-12-02

(31)【優先権主張番号】62/776,251

(32)【優先日】2018-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519015519

【氏名又は名称】アースローシ セラピューティクス，インク．

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，シュンチー

(72)【発明者】

【氏名】イェー，リテイン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，ロンズ

【審査官】三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０１７３６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５１２８１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５２０９６５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／３３－３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

高尿酸血症または痛風を処置または予防するための方法に使用するための、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンの組成物であって、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンの有効な量は約１０ｍｇ～約２００ｍｇであり、前記有効な量は経口投与され、前記有効な量は１日１回投与される、組成物。

【請求項2】

前記高尿酸血症を処置するための、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記痛風を処置するための、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記有効な量は約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記有効な量は約７５ｍｇである、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記有効な量は約５０ｍｇである、請求項４に記載の組成物。

【請求項7】

少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１～６のいずれか１つに記載の組成物。

【請求項8】

キサンチンオキシダーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか１つに記載の組成物。

【請求項9】

前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、またはイノシトールである、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、アロプリノールである、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、フェブキソスタットである、請求項８に記載の組成物。

【請求項12】

ＳＧＬＴ２阻害剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか１つに記載の組成物。

【請求項13】

前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、またはエンパグリフロジンである、請求項１２に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１８年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／７７６，２５１号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

高尿酸血症は、尿酸の過剰生成または過剰分泌によって引き起こされ、生活の質を著しく損なう複数の疾患の原因因子と考えられている。例えば、炎症性関節炎の代表格である痛風は、高尿酸血症が原因と考えられており、尿酸塩結晶の蓄積による関節の激しい痛みや圧迫感を特徴としている。血清尿酸（ｓＵＡ）を低下させる効果があり、かつ毒性が低い痛風／高尿酸血症の治療薬の特定は、患者に有益な影響を与えることになる未だ解決されていないニーズを表している。

【発明の概要】

【0003】

１つの態様では、個体における高尿酸血症または痛風を処置または予防するための方法が本明細書に記載され、上記方法は、本明細書に記載される、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物を個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体における高尿酸血症を処置または予防するための方法がある。いくつかの実施形態では、個体における高尿酸血症を処置するための方法がある。いくつかの実施形態では、個体における高尿酸血症を予防するための方法がある。いくつかの実施形態では、個体における痛風を処置または予防するための方法がある。いくつかの実施形態では、個体における痛風を処置するための方法がある。いくつかの実施形態では、個体における痛風を予防するための方法がある。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、約３ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、約５ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、食物とともに摂取される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、食物なしで摂取される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、一日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、一日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、およびイノシトールから選択されたキサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、およびダパグリフロジン／メトホルミンから選択されたＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与され、ここで、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、およびイノシトールから選択され、ならびに、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、およびダパグリフロジン／メトホルミンから選択される。

【0004】

他の態様では、高尿酸血症または痛風の処置または予防のための医薬組成物があり、ここで、医薬組成物は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンの結晶またはその溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体における高尿酸血症の処置または予防のための医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、個体における高尿酸血症の処置のための医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、個体における高尿酸血症の予防のための医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、個体における痛風の処置または予防のための医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、個体における痛風の処置のための医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、個体における痛風の予防のための医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、約３ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、約５ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、食物ともに摂取される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、食物なしで摂取される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、一日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、一日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、およびイノシトールから選択されたキサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、およびダパグリフロジン／メトホルミンから選択されたＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与され、ここで、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、およびイノシトールから選択され、ならびに、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、およびダパグリフロジン／メトホルミンから選択される。

【0005】

引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、適用可能かつ関連する範囲で、ならびに、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】絶食状態での化合物１（１５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および１５０ｍｇ）の単回経口投与後の化合物１の平均血漿濃度プロファイルを例証する。

【図2】絶食状態対摂食状態での５０ｍｇでの化合物１の単回経口投与後の化合物１の平均血漿濃度プロファイルを例証する。

【図3】絶食状態での化合物１（１５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および１５０ｍｇ）の単回経口投与後の化合物１ＡＵＣの用量比例性を例証する。

【図4】絶食状態での化合物１（１５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および１５０ｍｇ）の単回経口投与後の化合物１Ｃ_ｍａｘの用量比例性を例証する。

【図5】絶食条件下での様々な投与量での化合物１の単回経口投与の平均血清尿酸値（ｍｇ／ｄＬ）を例証する。

【図6】絶食条件下での様々な投与量での化合物１の単回経口投与後のベースラインからの時間一致した（１日目）血清尿酸濃度のパーセント変化の平均を例証する。

【図7】絶食状態対摂食状態での５０ｍｇの化合物１の単回経口投与後のベースラインからの時間一致した（１日目）血清尿酸濃度の平均パーセントの変化を例証する。

【図8】絶食条件下において様々な投与量で１０日間、化合物１を１日一回経口投与した後の化合物１の平均血漿濃度プロファイルを例証する。

【図9】絶食条件下において様々な投与量で１０日間、化合物１を１日一回経口投与した後の平均血清尿酸値（ｍｇ／ｄＬ）を例証する。

【図10】絶食条件下において様々な投与量で１０日間、化合物１を１日一回経口投与した後のベースラインからの時間一致した（１日目）血清尿酸濃度のパーセント変化の平均を例証する。

【発明を実施するための形態】

【0007】

ベンズブロマロンは、血清尿酸値ｓＵＡを低下させ、痛風を処置するのに有効な尿酸排泄薬である。ベンズブロマロンを使用する治療では、単回の投与でもｓＵＡが低下し、複数回の投与でも低下し続けること、および、慢性的に治療することでｓＵＡを目標値である６ｍｇ／ｄＬ未満にすることができることがわかっている。しかしながら、特定の患者では、ベンズブロマロンは肝毒性に関連付けられている。これらの患者の大部分は急性肝不全を発症し、死亡または緊急肝移植に至っている。その結果、ベンズブロマロンは米国での使用が承認されなかった。加えて、欧州では、ベンズブロマロンの肝毒性のため、２００３年に販売中止となった。ベンズブロマロンは、ＣＹＰ２Ｃ９により反応性代謝物に変換される。ベンズブロマロンは、ＣＹＰ２Ｃ９により６－ＯＨベンズブロマロンを介して、５，６－ジヒドロキシベンズブロマロンに代謝され、その後、５，６－ジヒドロキシベンズブロマロンが酸化されて反応性のオルトキノン中間体が得られる。ベンズブロマロンの肝毒性のメカニズムは、ＣＹＰ２Ｃ９による肝代謝と、ミトコンドリア機能に対する６－ＯＨベンズブロマロンおよびそのさらなる代謝物の影響の可能性の結果であると考えられている（Ｉｗａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， ２０１１， ３９， ８３８－８４６； Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．， ２０１０， ２５， ６０５－６１０）。

【0008】

【化1】

【0009】

（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）、ベンズブロマロンの４，５，６，７－テトラ重水素（ｔｅｒｔｒａｄｅｕｔｅｒｏ）アナログが本明細書に記載される。化合物１はベンズブロマロンよりも優れたインビトロＵＲＡＴ１効力を示した。化合物１はさらにベンズブロマロンと比較して、改善された代謝プロファイルを実証した。化合物１は、ヒトミクロソーム中のベンズブロマロンよりも安定している。化合物のＣＹＰ２Ｃ９代謝経路は著しく減少し、６－ＯＨベンズブロマロン５、６－ジ－ＯＨベンズブロマロン代謝物は形成されない。したがって、化合物１は、改善された肝毒性プロファイルを有する、高尿酸血症および痛風の処置のための有望な治療剤を表す。

【0010】

化合物１
１つの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンがある。「化合物１」または「（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン」は、以下の構造を有する化合物を指す：

【0011】

【化2】

【0012】

いくつかの実施形態では、化合物１は溶媒付加形態（溶媒和物）を含む。溶媒和物は、化学量論または非化学量論のいずれかの量の溶媒和物を含み、薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどを用いる、生成物の形成または単離のプロセス中に形成される。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒和物を用いて形成される。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、限定されないが、クラス２の溶媒和物を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ （ＩＣＨ），”Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｒ６）”（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１６）で定義されている。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。

【0013】

他の実施形態では、化合物１は、限定されないが、非晶相、結晶形態、粉砕された形態、およびナノ微粒子形態を含む様々な形態で調製される。

【0014】

任意の特定の理論に縛られることなく、特定の固体形態は、医薬品剤形および治療用剤形に適切な物理的特性、例えば、安定性、溶解性、および溶解速度を特徴とする。さらに、任意の特定の理論に縛られることなく、特定の固体形態は、特定の固体形態を固形剤形の製造に適したものとする特定のプロセス（例えば、収率、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤、および凍結乾燥）に影響を与える物理的特性（例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、切断、粘着性、溶解性、水の取り込み、電気的特性、熱的挙動、固体状態反応性、物理的安定性、および化学的安定性）を特徴とする。こうした特性は、本明細書に記載されるように、固体状態の分析技術（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡検査法、分光法、および熱分析）を含む特定の分析的な化学的技術を使用して決定することができる。

【0015】

特定の用語
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、主張された主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。前述の一般的な記載および以下の詳細な記載は例示的かつ説明的なものに過ぎず、任意の主題に限定されるものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「～からなる」または「～から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、ゆえに、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％－１５％の間で変動することがある。

【0016】

本明細書で使用されている節の見出しは、整理を目的としたものであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、説明書、および論文を含む、出願で引用されるすべての文献または文献の一部は、全体として引用されることによって明確に組み込まれる。

【0017】

本明細書に使用されるように、製剤、組成物、または成分に関して、「許容可能な」または「薬学的に許容可能な」との用語は、処置される被験体の全般的な健康に対して持続的で有害な効果を及ぼさないこと、または、化合物の生物活性または特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。

【0018】

本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物を投与することによる、特定の疾患、障害、または疾病の症状の「寛解」は、永久的であるか一時的であるか、持続性であるか一過性であるかにかかわらず、化合物または組成物の投与に起因または関連し得る、重篤度を減らし、発症を遅らせ、進行を遅らせ、または期間を短くすることを指す。

【0019】

「バイオアベイラビリティ」とは、研究される動物またはヒトの全身循環に送達される、投与される化合物１のパーセンテージを指す。静脈内投与されたときの薬物の総曝露（ＡＵＣ_{（０－∞）}）は一般に、１００％生物学的利用能（Ｆ％）であるとして定義される。「経口バイオアベイラビリティ」とは、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取されるときに化合物１が全身循環に吸収される程度を指す。

【0020】

「血漿濃度」とは、被験体の血液の血漿成分中の化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は、代謝に関連する可変性および／または他の治療薬との可能性のある相互作用により、被験体によって著しく変わる場合があることを理解されたい。本明細書で開示される１つの実施形態に合わせて、化合物１の血漿濃度は被験体ごとに変わる場合がある。同様に、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）あるいは最大血漿中濃度に達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）、または血漿中濃度時間曲線下の総面積（ＡＵＣ_{（０－∞）}）などの値は、被験体ごとに変わる場合がある。この可変性により、化合物１の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変わる場合がある。

【0021】

「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、選択された治療薬の１人の患者への投与を包含するように意図され、同じまたは異なる投与経路あるいは同じまたは異なる時間で治療薬が投与される処置レジメンを含むように意図されている。

【0022】

「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する十分な量の投与されている薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の兆候、症状、もしくは原因を減少および／または軽減するか、あるいは生物系に他の望ましい変化をもたらすことができる。例えば、治療用途での「有効な量」とは、過度の有害な副作用を生じさせずに疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例での適切な「有効な量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定することができる。「治療上有効な量」との用語は、例えば、予防上有効な量を含む。本明細書で開示される化合物の「有効な量」とは、過度の有害な副作用を生じさせることなく、所望の薬理学的効果または治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、化合物１の代謝の変動、被験体の年齢、体重、全身状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重症度、および処方医師の判断により、被験体ごとに異なる場合があることに留意されたい。ほんの一例として、治療上有効な量は、用量漸増臨床試験によって決定され得る。

【0023】

「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増大または延長することを意味する。例として、治療薬の効果を「増強すること」は、疾患、障害、あるいは疾病の処置中に、効力または持続期間のいずれかにおいて治療薬の効果を増大または延長する能力を指す。「増強に有効な量」とは、本明細書で使用されるように、疾患、障害、または疾病の処置において治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に使用する場合、この用途に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態、ならびに薬物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。

【0024】

「予防上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、処置される疾患、疾病、または障害の症状の１つ以上をある程度緩和する、患者に適用される組成物の量を指す。そのような予防的用途では、そのような量は、患者の健康状態、体重などに依存し得る。一例として、用量漸増臨床試験によって、そのような予防上有効な量を決定することができる。

【0025】

本明細書で使用されるように、「被験体」との用語は、治療、観察、または実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないが、ヒトを含む哺乳動物であってもよいが、これに限定されない。

【0026】

本明細書で使用されるように、「標的活性」との用語は、選択的モジュレーターによって調節することができる生物活性を指す。ある典型的な標的活性としては、限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症に関連するプロセス、および、疾患あるいは疾病に関連する１つ以上の症状の改善が挙げられる。

【0027】

「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の症状を軽減するか、減少するか、または寛解すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を寛解または予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を阻止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、もしくは疾患または疾病の症状を止めることを含む。「処置する」、「処置すること」、あるいは「処置」との用語は、限定されないが、予防的および／または治療的な処置を含む。

【0028】

本明細書で使用されるように、ＩＣ_５０とは、特定の試験化合物によって誘導されるか、引き起こされるか、または、強められる特定の反応の最大発現の５０％で用量依存性の反応を誘発する、特定の試験化合物の１回分の用量、濃度、または量を指す。

【0029】

医薬組成物／製剤
医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られるものを含み、これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0030】

医薬組成物とは、明細書で使用されるように、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法または使用方法を行う際に、治療上有効な量の化合物１は、処置される疾患、障害、または疾病を抱える哺乳動物に医薬組成物として投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて、大きく異なる場合がある。本明細書に記載される化合物は、単独で、または、混合物の成分として１以上の治療薬と組み合わせて使用される。

【0031】

いくつかの実施形態では、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含む医薬組成物がある。

【0032】

いくつかの実施形態では、高尿酸血症または痛風の処置または予防のための（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含む医薬組成物があり、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、高尿酸血症の処置または予防のための（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含む医薬組成物があり、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、高尿酸血症の処置のための（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含む医薬組成物があり、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、高尿酸血症の予防のための（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含む医薬組成物があり、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、痛風の処置または予防のための（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含む医薬組成物があり、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、痛風の処置のための（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含む医薬組成物があり、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、痛風の予防のための（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤から選択された少なくとも１つの不活性成分とを含む医薬組成物があり、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約２５ｍｇである。

【0033】

本明細書で使用されるように、「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または組み合わせから生じる生成物を意味し、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、化合物１と、助剤（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）の両方が単一の実体または投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、化合物１と、助剤が別個の実体として、特定の介在時間の制限を設けずに、同時に、同時的に、または順次に患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内で有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者はさらにカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。

【0034】

いくつかの実施形態において、化合物１は、固形経口剤形を提供するために医薬組成物に組み込まれる。他の実施形態において、化合物１は、経口固形以外の医薬組成物を調製するために使用される。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または、経皮の投与経路を含む、多くの投与経路によって被検体に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液分散、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散剤、エアゾール剤、固体の剤形、粉末、即時放出製剤、解離術製剤、高速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス状放出製剤、多重微粒子製剤、および即時かつ制御性の混合型放出製剤を含む。

【0035】

本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣剤製造（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、ゲル状化、乳化、カプセル化、封入化、または圧縮のプロセスといった従来の手法で製造されることがある。

【0036】

剤形
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、または経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する哺乳動物への投与のために製剤化され得る。本明細書で使用されるように、「被験体」または「個体」との用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。個体、患者、および被験体との用語は、互換的に使用され得る。

【0037】

さらに、化合物１を含む本明細書に記載される医薬組成物は、適切な剤形、限定されないが、固形経口剤形、制御放出製剤、即時溶解製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末、丸剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、および即時放出と制御放出の混合製剤を含む剤形へと製剤化され得る。

【0038】

経口使用のための医薬製剤は、１つ以上の固体の賦形剤を本明細書に記載される化合物の１つ以上と混合し、随意に結果として生じる混合物を粉砕し、および、必要に応じて適切な助剤を加えた後に、顆粒剤の混合物を処理することで、錠剤または糖衣剤コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰあるいはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどその他のものが挙げられる。必要に応じて、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸あるいはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムといった崩壊剤が加えられてもよい。

【0039】

経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびに、グリセロールまたはソルビトールなどの、ゼラチンおよび可塑剤で作られた柔らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合によっては安定化剤と混合した状態で有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。

【0040】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶性錠剤、咬傷崩壊錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、またはカプレットを含む）、丸剤、粉剤（無菌のパッケージ化された粉剤、分注可能な粉剤、または発泡性の粉剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセルまたはハードカプセルの両方、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル剤、あるいは、「スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ）」、固形の分散剤、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス状放出剤形、多粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾルの形態であってもよい。他の実施形態では、医薬製剤は粉末剤の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、限定されないが、速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセル剤として、または複数のカプセル剤の剤形として投与されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２、３、あるいは４つのカプセル剤または錠剤で投与される。

【0041】

いくつかの実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠剤、およびカプセル剤は、化合物１の粒子を、１つ以上の医薬賦形剤と混合して、バルク混合組成物を形成することによって調製される。均質なものとしてこれらのバルク混合組成物について言及する場合、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形へと容易に細分され得るように、化合物１の粒子が、組成物の全体にわたって均一に分散されることが意図される。個々の単位投与量は、経口摂取後あるいは希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングをさらに含み得る。こうした製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。

【0042】

従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の１つまたは組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥あるいは非水性の造粒、（５）湿式造粒法、または（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥あるいはコーティング（例えば、ウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどが挙げられる。

【0043】

本明細書に記載される薬学的に固形の剤形は、化合物１、および１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤、例えば、互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどを含み得る。さらに別の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載される手順などの標準コーティング手順を使用して、化合物１の製剤のまわりにフィルムコーティングが施される。一実施形態では、化合物１の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。別の実施形態では、化合物１の粒子の一部またはすべてがマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、化合物１の粒子はマイクロカプセル化もコーティングもされない。

【0044】

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な担体としては、限定されないが、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられる。

【0045】

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な充填剤としては、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

【0046】

固体剤形マトリックスからできるだけ効率的に化合物１を放出するために、特に剤形が結合剤で圧縮される場合には、崩壊剤がしばしば製剤に使用される。崩壊剤は、水分が剤形に吸収される際に、膨張または毛細管作用によって剤形マトリクスを破裂させるのを助ける。本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な崩壊剤としては、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、あるいはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木材生成物などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、および、Ｓｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、粘土、例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、あるいはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂、柑橘類の果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然のデンプン、α化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース、架橋したクロスカルメロース、架橋したデンプン、例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋したポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋したポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、またはゴムからなる群から選択される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

【0047】

結合剤は、固体経口剤形の製剤に接着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤の場合、結合剤は、ソフトシェルまたはハードシェルのカプセルに充填可能な栓の形成を補助するものであり、錠剤製剤の場合、結合剤は、圧縮後に錠剤が確実に無傷で残るようにし、圧縮または充填の工程前の混合均一性を保証するのを助ける。本明細書に記載される固体剤形の結合剤としての使用に適した材料としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ－６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ－ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｉｄｓ）、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然ゴムまたは合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガント、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）、カラマツアラボカラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。

【0048】

一般に、粉末が充填されたゼラチンカプセル製剤では、２０～７０％の結合剤レベルが使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮であるか、または、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤を使用するかどうかで変動する。当該技術分野における処方者は、製剤の結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤では７０％までの結合剤の使用レベルが一般的である。

【0049】

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な滑沢剤または流動促進剤としては、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、あるいはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、安息香酸グリセリル、マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、およびワックスからなる群から選択される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

【0050】

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な希釈剤としては、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、ポリサッカリド（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストラート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース、およびタルクからなる群から選択される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、希釈剤は微結晶性セルロースである。

【0051】

「非水溶性希釈剤」との用語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ^３の密度を有する、例えば、Ａｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、およびタルクなどの、医薬品の製剤に典型的に使用される化合物を表す。

【0052】

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｕｓａｔｅ）、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどが挙げられる。

【0053】

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドと酸化プロピレンのコポリマーからなる群から選択される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。

【0054】

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な懸濁剤としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００～約６０００、あるいは約３３５０～約４０００、あるいは約７０００～約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ポリソルベート－８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど、糖、セルロース由来のもの、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどが挙げられる。

【0055】

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な抗酸化剤としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが挙げられる。

【0056】

本明細書に記載される固体剤形に使用される添加剤の間に相当な重複があることが認識されるべきである。ゆえに、上に列挙された添加剤は、単に例示的なものとして、および、限定されないが、本明細書に記載される固体剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして考えられなければならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定することができる。

【0057】

他の実施形態では、医薬製剤の１つ以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％から約５０重量％（ｗ／ｗ）まで添加することができる。可塑剤としては、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が挙げられる。

【0058】

圧縮錠剤は、上記製剤のバルク混合物を圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態では、口の中で溶解するように設計される圧縮錠剤は、１以上の香味剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、圧縮錠剤完成品を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの化合物１の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを支援する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、錠剤の約１重量％～約３重量％におよぶ。他の実施形態では、圧縮錠剤は１以上の賦形剤を含む。

【0059】

カプセルは、例えば、化合物１の製剤のバルク混合物をカプセル内に入れることにより調製され得る。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、ハードシェルゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセル全体が飲み込まれてもよいし、カプセルを開けてその内容物が食事前に食物に振りかけられてもよい。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数の（例えば、２、３、または４つの）カプセルに分けられる。いくつかの実施形態では、製剤の全用量がカプセル形態で送達される。

【0060】

様々な実施形態では、化合物１および１つ以上の賦形剤の粒子は、乾燥混合されて錠剤などの塊に圧縮され、この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内で実質的に崩壊し、それにより製剤を胃腸液に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬さを有している。

【0061】

別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化された製剤を含み得る。いくつかの実施形態では、他の１つ以上の適合性材料がマイクロカプセル化材料に存在する。典型的な材料としては、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤、ならびに担体材料、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などが挙げられる。

【0062】

本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料は、他の非適合性賦形剤から化合物１を十分に分離する、化合物１と適合性のある材料を含む。化合物１と適合性のある材料は、インビボでの化合物１の化合物の放出を遅らせるものである。

【0063】

本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な典型的なマイクロカプセル化材料としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ－ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えば、ＳｅｐｐｉｆｉｌｍＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）－Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）－Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＦ－ＬＳ、ＨＦ－ＬＧ、ＨＦ－ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）－ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）－ＣＭＣ、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾された食物デンプン、アクリルポリマー、およびセルロースエーテルとアクリルポリマーの混合物、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セプフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）、例えば、ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、およびこれらの材料の混合物が挙げられる。

【0064】

さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ならびにＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）由来のものである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はｍｅｔｈｏｃｅｌである。

【0065】

マイクロカプセル化された化合物１は様々な方法によって製剤化することができ、その方法の例示的な例としては、例えば、噴霧乾燥プロセス、回転ディスク溶剤プロセス、熱融解プロセス、噴霧低温化方法、流動床、静電沈着、遠心押出（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）、回転懸濁液分離、液体－ガスまたは固体－ガスの界面での重合、圧力押出、または噴霧溶剤抽出浴（ｓｐｒａｙｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｂａｔｈ）が挙げられる。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー－ポリマー不適合性（ｐｏｌｙｍｅｒ－ｐｏｌｙｍｅｒ ｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）、液体媒体中の界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥、および液体媒体中の脱溶媒和も使用することができる。さらに、ローラー圧縮、押出／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどの他の方法も使用してもよい。

【0066】

一実施形態では、化合物１の粒子は、上記形態の１つへと製剤化される前にマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、粒子の一部または大半は、さらに製剤される前に、標準のコーティング手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるものなど）を使用してコーティングされる。

【0067】

他の実施形態では、化合物１の固体投薬製剤は、１つ以上の層で可塑化される（コーティングされる）。例示的に、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％から約５０重量％（ｗ／ｗ）まで添加することができる。可塑剤としては、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が挙げられる。

【0068】

他の実施形態では、化合物１を有する製剤を含む粉末剤は、１つ以上の医薬賦形剤および香料を含むように製剤化され得る。そのような粉末剤は、例えば、製剤と随意の医薬賦形剤を混合してバルク混合組成物を形成することによって調製され得る。追加の実施形態は、懸濁化剤および／または湿潤剤も含む。このバルク混合物は、単位用量パッケージまたは複数回用量パッケージの単位（ｍｕｌｔｉ－ｄｏｓａｇｅ ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｕｎｉｔｓ）へと均一に細分化される。

【0069】

さらに他の実施形態では、発泡粉末も、本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されている。発泡塩は、一般に、重炭酸ナトリウム、クエン酸、および／または酒石酸で構成される、乾燥混合物中に薬剤を含む顆粒剤または粗粉である。本明細書に記載される組成物の塩が水に加えられると、酸と塩基が反応して炭酸ガスを遊離させ、それにより「発泡」を引き起こす。発泡塩の例としては、例えば、以下の成分：重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸、および／または酒石酸が挙げられる。成分が医薬的用途に適しており、かつ結果として約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸－塩基の組み合わせを、重炭酸ナトリウムとクエン酸と酒石酸との組み合わせの代わりに使用することができる。

【0070】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出性経口剤形として、すなわち、胃腸管の小腸での放出に影響を与えるために腸溶コーティングを利用した、本明細書に記載される医薬組成物の経口剤形として製剤化することができる。腸溶コーティングを施した剤形は、それ自体がコーティングを施されるかあるいは施されない有効成分および／あるいは他の組成成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または微粒子を含有する、圧縮した、成型した、または押し出し加工した錠剤／モールド（コーティングを施したかあるいは施していない）であってもよい。腸溶コーティングを施した経口剤形はまた、それ自体がコーティングを施されるかあるいは施されない固体担体もしくは組成物のペレット、ビーズ、または顆粒を含有するカプセル（コーティングを施したかあるいは施していない）であってもよい。

【0071】

本明細書で使用されるように、「遅延放出」との用語は、遅延放出の変更がなかった場合に達成されていたであろう位置よりも遠位にある、腸管における一般に予測可能な位置での放出を達成することができるような送達を指す。いくつかの実施形態では、放出を遅らせるための方法は、コーティングである。コーティングは、コーティング全体が約５より下のｐＨでは胃腸液に溶けないが、５より上のｐＨでは溶けるように十分な厚みで適用されねばならない。下部胃腸管への送達を達成するための本明細書に記載される方法および組成物において、ｐＨ依存性の可溶性特性を示す任意のアニオン性ポリマーが腸溶コーティングとして使用され得ることが予測される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよびその互換性がある混合物、ならびにそれらの特性のいくつかとしては、限定されないが、以下のものが挙げられる：

【0072】

精製ラック（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｌａｃ）とも呼ばれる、昆虫の樹脂分泌から得られた精製品であるシェラック。このコーティングはｐＨ＞７の媒体に溶解する；

【0073】

アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主に、生体液への可溶性）は、置換の程度および種類によって異なり得る。適切なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶剤、水分散液、または乾燥粉末に可溶化されたものとして利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥおよびＲＳは胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主に結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ－３０Ｄ、およびＳは、胃では不溶性であり、腸で溶解する。

【0074】

セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；および、セルロースの部分的な酢酸塩エステルと無水フタル酸との反応混合物である。その性能は、置換の程度および種類によって異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性ベースの系であり、粒子が＜１μｍの噴霧乾燥されたＣＡＰ プスエドラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分には、プルロニック（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドが含まれ得る。他の適切なセルロース誘導体としては、酢酸トリメリト酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフラタート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート（ＨＰＭＣＳ）；および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））が挙げられる。その性能は、置換の程度および種類によって異なり得る。例えば、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５、ＨＰ－５５Ｓ、またはＨＰ－５５ＦのグレードなどのＨＰＭＣＰが適切である。その性能は、置換の程度および種類によって異なり得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとしては、限定されないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ－ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ－ＭＧ（ＭＦ）、およびより高いｐＨで溶解するＡＳ－ＨＧ（ＨＦ）が挙げられる。これらのポリマーは、水性の分散液のために顆粒、または細粉として提示される；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液に対してそれほど透過性がない。

【0075】

いくつかの実施形態では、コーティングは、可塑剤、ならびに場合によっては、他のコーティング賦形剤、例えば、着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムなどを含むことができ、通常はそれらを含んでいる。適切な可塑剤としては、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、カーボワックス４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルが挙げられる。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンの１０～２５重量％を包含する。スプレーコーティングまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技法が、コーティングを施すために使用される。コーティングの厚みは、腸管における局所送達の所望部位に到達するまで、経口剤形が元の状態のままであるように十分な厚みでなければならない。

【0076】

コーティング材を可溶化するかまたは分散させるために、およびコーティング性能およびコーティングされた製品を改善するために、可塑剤以外に、着色剤、粘着防止剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナウバロウまたはＰＥＧ）がコーティングに加えられてもよい。

【0077】

他の実施形態では、化合物１を含む本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の所定の時点で、または特定の部位において、１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。他のタイプの制御放出系が使用されてもよい。こうした送達システムの例としては、例えば、ポリ乳酸とポリグリコール酸、ポリ酸無水物、およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；多孔性マトリクス、ステロール、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸、または中性脂肪、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドなどの脂質である非ポリマーベースの系；ハイドロゲル放出系；サイラスティック系（ｓｉｌａｓｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ）；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などが挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９－２１４（１９９０）；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５１－７５３（２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、および第６，９３２，９８３号を参照（これらの文献の各々は参照により具体的に組み込まれる）。

【0078】

いくつかの実施形態では、被験体への経口投与のための、化合物１および少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。この製剤は懸濁用の粉末および／または顆粒であってもよく、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。

【0079】

所与の添加剤が、しばしば本分野の様々な医師によって異なるように分類されるか、または一般にいくつかの異なる作用のいずれかのために使用されるため、本明細書に記載される水性の分散液または懸濁液で使用される、上に列挙される添加剤の間に重複があることが認識されるべきである。ゆえに、上に列挙される添加剤は、本明細書に記載の製剤に含まれ得る添加剤の種類の単なる例示にすぎず、限定的なものではないと解釈する必要がある。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定することができる。

【0080】

方法
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物１を個体に投与する工程を含む、高尿酸血症または痛風を処置するための方法がある。いくつかの実施形態では、個体の血清尿酸（ｓＵＡ）を低下させることから利益を得る疾患または疾病を処置するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症または痛風を処置あるいは予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症または痛風を処置するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症または痛風を予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症を処置または予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症を処置するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の高尿酸血症を予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の痛風を処置または予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の痛風を処置するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、個体の痛風を予防するための方法があり、上記方法は、治療上有効な量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを上記個体に投与する工程を含み、ここで、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約３ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約５ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約１０ｍｇ～約２５ｍｇである。

【0081】

投薬方法および処置レジメン
いくつかの実施形態では、化合物１は、血清尿酸（ｓＵＡ）を低下させることから利益を得る疾患または疾病を処置するための薬剤の調製において使用される。加えて、処置を必要とする個体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を治療上有効な量で上記個体に投与することを含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、予防的処置、治療的処置、または維持処置のために投与される。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、予防用途のために投与される。

【0083】

治療用途では、組成物は、疾患あるいは疾病の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、疾患あるいは疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに主治医の判断に左右されることになる。

【0084】

予防用途では、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受けやすいか、またはそうでなければ、そのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用されるとき、この用途に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物への応答、ならびに処置を行う医師の判断に左右されることになる。

【0085】

いくつかの実施形態では、化合物１は毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は一日おきに投与される。

【0086】

いくつかの実施形態では、化合物１は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日４回投与される。

【0087】

患者の状態が改善しない場合、医者の判断で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、そうでなければ制御または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の生涯を含む長期間にわたって投与され得る。

【0088】

患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与量、投与頻度、またはその両方は、症状に応じて、疾患、障害、または疾病の改善が保持されるレベルにまで減らすことができる。しかし、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする場合もある。

【0089】

このような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要としている被験体または宿主の性質（例えば、体重）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り巻く特定の環境に従って、当該技術分野で認識される方法で決定され得る。しかし、一般的に、成人男性の治療に用いられる投与量は、典型的には、一日当たり約０．００２～約５０００ｍｇであり、いくつかの実施形態では、一日当たり約１～約１５００ｍｇである。所望の投与量は、単回投与量で都合よく提供されるか、または、同時に（または、短時間にわたって）、あるいは適切な間隔で投与される分割投与量、例えば、１日当たり２、３、４回以上の下位投与量として都合よく提供されてもよい。

【0090】

本明細書に記載される医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形では、製剤は、適量の１以上の化合物を含む単位投与量に分割される。単位投与量は、離散量の製剤を含有する包装の形態であってもよい。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤である。水性懸濁液組成物は再密閉できない単回投与の容器で包装することができる。代替的に、複数回投与用の再密閉可能な容器を使用することができ、この場合、組成物に防腐剤を含めることが一般的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、限定されないが、アンプルを含む単位剤形で提供されるか、または、追加の保存剤を含む複数回投与用容器で提供される。

【0091】

本明細書に記載される化合物に適切な毎日の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、毎日の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。限定されないが、ヒトを含む大型の哺乳類における指定された毎日の投与量は、約３ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲であり、単回投与量で、あるいは限定されないが１日に最大で４回を含む分割投与量で、または持続放出形態で都合よく投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１～約５００ｍｇの有効成分を含んでいる。一実施形態では、単位投与量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。他の実施形態では、単位投与量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単なる示唆的なものにすぎず、これらの推奨値からかなり逸脱することは珍しいことではない。こうした用量は、多くの変数、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患あるいは疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患あるいは疾病の重症度、および医師の判断に依存して変更されてもよい。

【0092】

そのような治療レジメンの毒性および治療効率は、限定されないが、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）、およびＥＤ_５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の決定を含む、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的処置によって判定され得る。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との比として表すことができる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータは、ヒトに使用される一連の投与量を製剤化する際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性が最小のＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。この投与量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。

【0093】

併用処置
本明細書に記載される化合物１、およびその組成物はまた、処置される疾病の治療値に対して選択された他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。一般に、本明細書に記載される組成物、および併用療法が用いられる実施形態では、他の薬剤は、同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、様々な物理的および化学的な特性のために様々な経路によって投与する必要がある。投与の形態および投与の妥当性の判定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、臨床医の知識の範囲内で行われる。最初の投与は、当該技術分野で認識される確立されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果、投与量、投与形態、および投与の回数に基づいて臨床医が修正することができる。

【0094】

ある例では、別の治療薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される化合物１を投与することが適切である。ほんの一例ではあるが、化合物１などの本明細書の化合物の１つを投与した後に患者が経験する副作用の１つが、吐き気である場合、最初の治療薬と組み合わせて制吐剤を投与することが適切であり得る。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される場合がある（つまり、アジュバント単独では治療利益が最小であるが、別の治療薬と組み合わせると患者への全体的な治療利益が増強される）。あるいは、ほんの一例として、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療的利点を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより、増大する場合もある。いずれの場合にも、処置されている疾患、障害、あるいは疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な利点は、単に２つの治療薬の相加的なものであり得るか、または、患者は相乗的な利点を経験し得る。

【0095】

いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、またはイノシトールである。いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールである。いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はオキシプリノールである。いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はフェブキソスタットである。いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はトピロキソスタットである。いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はオシトール（ｏｓｉｔｏｌ）である。

【0096】

いくつかの実施形態では、化合物１およびキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、単一の剤形で組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、化合物１およびキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、別個の剤形で組み合わせて投与される。

【0097】

いくつかの実施形態では、化合物１は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、化合物１はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、またはダパグリフロジン／メトホルミンである。いくつかの実施形態では、化合物１はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＳＧＬＴ２阻害剤はカナグリフロジンである。いくつかの実施形態では、化合物１はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、化合物１はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、化合物１はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジン／リナグリプチンである。いくつかの実施形態では、化合物１はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジン／メトホルミンである。いくつかの実施形態では、化合物１はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジン／メトホルミンである。

【0098】

いくつかの実施形態では、化合物１およびＳＧＬＴ２阻害剤は、単一の剤形で組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、化合物１およびＳＧＬＴ２阻害剤は、別個の剤形で組み合わせて投与される。

【0099】

いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、またはイノシトールであり、ならびに、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、またはダパグリフロジン／メトホルミンである。

【0100】

いくつかの実施形態では、化合物１、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、およびＳＧＬＴ２阻害剤は、単一の剤形で組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、およびＳＧＬＴ２阻害剤は、別個の剤形で組み合わせて投与される。

【0101】

使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態の判断、適切な処置プロトコルの判断に依存する。化合物は、疾患、障害、あるいは疾病の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に応じて、同時的に（例えば、同時に、ほぼ同時に、もしくは同じ処置プロトコル内で）、または順次に投与され得る。処置プロトコル中の各治療薬の投与の順序および投与の反復回数の決定は、処置されている疾患ならびに患者の状態を評価した後に、医師の知識の範囲内で行われる。

【0102】

薬物が併用治療で用いられている場合、治療に効果的な投与量は変わることがある。併用処置レジメンに使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量を実験により決定する方法は、先行技術文献に記載される。例えば、メトロノミック投与（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）の使用、すなわち、毒性の副作用を最小限に抑えるために高頻度かつ低投与量を提供することは、先行技術文献に広く記載されている。併用処置はさらに、患者の臨床管理を補助するために、様々な時点で開始および停止される周期的な処置を含む。

【0103】

本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、用いられるコドラッグ（ｃｏ－ｄｒｕｇ）の種類、用いられる特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。加えて、１つ以上の生物活性薬剤と共に投与される場合、本明細書に提供される化合物は、生物活性薬剤と同時に、または順次に投与されてもよい。順次投与される場合、主治医は、生物活性薬剤と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決定する。

【0104】

いかなる場合でも、複数の治療薬（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物１である）は、任意の順序で、または同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は単回用の均一な形態で、または複数回用の形態（ほんの一例として、単一の錠剤として、または２つの別々の錠剤として）で提供されてもよい。治療薬の１つが複数回投与量で投与されるか、または、両方が複数回投与量として投与されてもよい。同時ではない場合、複数回投与間のタイミングは、０週以上から４週未満で変動することがある。さらに、併用の方法、組成物、および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されず、複数の治療的な組み合わせを用いることも想定される。

【0105】

緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正され得る。これらの要因には、被験体が患っている障害または疾病、ならびに、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状が含まれる。ゆえに、実際に利用される投薬レジメンは大きく変動する場合があり、したがって、本明細書に記載される投薬レジメンから逸脱することもある。

【0106】

本明細書に開示される併用療法を構築する医薬品は、剤形の組み合わせ、または、ほぼ同時の投与を目的とした別個の剤形でもよい。併用療法を構築する医薬品はさらに連続投与されてもよく、いずれかの治療化合物は二段階投与を必要とするレジメンにより投与される。この二段階投与レジメンは、有効成分の連続投与、または別個の有効成分の間隔を空けての投与を必要とする場合がある。複数投与段階間の期間は、医薬品の効力、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、動態プロファイルなど、各医薬品の特性に応じて数分～数時間であってもよい。標的分子濃度の概日変動も、最適な投与間隔を判定する場合がある。

【0107】

加えて、本明細書に記載の化合物はまた、患者に相加的または相乗的な効果をもたらすかもしれない処置と併用されてもよい。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載の方法において治療利益および／または予防利益を得ると予測される。この場合、本明細書に開示される化合物の医薬組成物、および／または他の治療薬との併用物は、個体が特定の疾患または疾病と相関する突然変異遺伝子の保因者であるかどうかを判定する遺伝子検査と併用される。

【0108】

本明細書に記載の化合物と併用療法薬は、疾患あるいは疾病の発症前、その最中、またはその後に投与可能であり、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する場合がある。ゆえに、例えば前記化合物は予防薬として使用可能であるとともに、疾患または疾病の発症を防ぐために疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に連続投与可能である。最初の投与は、例えば静脈注射、ボーラス注射、約５分～約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、頬側送達、またはこれらの組み合わせなどの実用的な経路を介して行うことができる。化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後で可能な限り速やかに、かつ疾患または疾病の処置に必要な期間にわたり投与するのが好ましい。処置期間は各被験体ごとに異なってもよく、その長さは特定の基準を使用して決定可能である。

【0109】

キット／製品
本明細書に記載の治療方法で使用するためのキットと製品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアルやチューブなど１つ以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、パッケージ、または容器を含んでおり、この容器の各々は、本明細書に記載の方法に使用される別個の要素のうち１つを含んでいる。適切な容器として、例えばボトル、バイアル、シリンジ、試験管が挙げられる。他の実施形態では、前記容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成される。

【0110】

本明細書で提供される製品は包装材料を包含する。医薬品の包装に使用するための包装材料として、例えば米国特許第５，３２３，９０７号が挙げられる。医薬品用の包装材料の例として、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、ならびに、選択された製剤および意図した投与と処置の形態に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0111】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有する場合があるパッケージまたはディスペンサーデバイスの中で投与される。本明細書に記載される化合物または組成物は、単独で包装されるか、または別の化合物、別の成分、あるいは添加剤とともに包装される。いくつかの実施形態では、前記パッケージは、医薬組成物の成分のうち１つ以上を充填した１つ以上の容器を包含する。いくつかの実施形態では、前記パッケージは、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態では、前記パッケージまたはディスペンサーデバイスには、腫瘍疾患を処置するための化合物または組成物の投与に関する指示書など、投与に関する指示書が付随する。いくつかの実施形態では、前記パッケージまたはディスペンサーデバイスには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が規定する形式で容器に関連する通知が付随し、この通知は、ヒトまたは動物を対象とする薬物の形態についての政府機関の承認を反映している。いくつかの実施形態では、このような通知は、例えば、処方薬または承認された製品の挿入物に関する、米国食品医薬品局承認のラベルである。いくつかの実施形態では、組成物は、適合可能な医薬担体中に製剤化される本明細書に記載の化合物を含み、適切な容器に入れられ、かつ適応疾病の処置に関するラベルを付けられる。

【0112】

例えば容器は、場合により組成物中に、または本明細書に開示されるような別の薬剤と併用して化合物１を含む。このようなキットは随意に、識別用の記載文あるいはラベル、または本明細書に記載の方法での使用に関する指示書を含む。

【0113】

キットは通常、内容物を列記するラベルおよび／または使用説明書、ならびに使用説明書を備えた添付文書を含んでいる。通常は一組の指示書も含まれる。

【0114】

一実施形態では、ラベルは容器の上にあるか、または容器に付随している。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、または他の字が容器自体に貼り付け、成形、または刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられる。容器も保持するレセプタクルまたは運搬体内に存在するとき、ラベルは例えば添付文書として容器に付随する。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途での使用を対象とすることを示すために用いられる。ラベルはさらに、例えば本明細書に記載の方法などにおける内容物の使用に関する指示を示す。

【0115】

ある実施形態では、前記医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を包含しているパックまたはディスペンサーデバイスの中で提供される。このパックは例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含有する。一実施形態では、前記パックまたはディスペンサーデバイスには、投与の指示書が付随する。別の実施形態では、前記パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を統制する政府機関が規定する形式で容器に付属される通知も付随され、この通知は、ヒトまたは動物を対象とする薬物の形態についての政府機関の承認を反映するものである。このような通知は例えば、処方薬または承認済み製品の挿入物に関する、米国食品医薬品局承認のラベルである。一実施形態では、適合可能な医薬担体中で製剤化される本明細書提供の化合物を含有する組成物も調製され、適切な容器に入れられ、かつ適応疾病の処置に関するラベルを付けられる。

【実施例】

【0116】

略語のリスト
本発明の記述全体では、以下の略語は、他に明記されない限り以下の意味を持つものと理解される。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＣＥ ジクロロエタン（ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＫＦ カールフィッシャー
ｍｉｎ 分
ＭｓＯＨ メタンスルホン酸
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒ．ｔ． 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｖ 容積

【0117】

Ｉ．化学合成
別段の定めがない限り、販売供給業者から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒と炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化したものではない。別段の定めがない限り、カラムクロマトグラフイーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で実施した。

【実施例1】

【0118】

（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）の調製

【0119】

【化3】

【0120】

工程１：２－ヒドロキシベンズアルデヒド－３，４，５，６－ｄ_４（Ｉｎｔ－１）

【0121】

【化4】

【0122】

フェナ（ｐｈｅｎ）－ｄ６－オール（１．０ｅｑ）、塩化マグネシウム（１．５ｅｑ）、およびトリエチルアミン（３．７ｅｑ）をＡＣＮ（１０Ｖ）に溶かした溶液を、２０℃で０．５時間撹拌した。ホルムアルデヒド（８．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、１０％ＨＣｌ溶液（１０Ｖ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×６Ｖ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（６Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することで、２－ヒドロキシベンズアルデヒド－３，４，５，６－ｄ_４（Ｉｎｔ－１）を黄色の油として得た。

【0123】

工程２：１－（ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－２）

【0124】

【化5】

【0125】

２－ヒドロキシベンズアルデヒド－３，４，５，６－ｄ_４（Ｉｎｔ－１）（１．０ｅｑ）、ブロモプロパノン（１．０ｅｑ）、および炭酸カリウム（３．０ｅｑ）をアセトン（１４Ｖ）に溶かした溶液を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物を再結晶化することで（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １０：１）、１－（ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－２）を黄色固形物として得た。

【0126】

工程３：２－エチルベンゾフラン－４，５，６，７－ｄ_４（Ｉｎｔ－３）

【0127】

【化6】

【0128】

１－（ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－２）（１．０ｅｑ）をジエチレングリコール（１６Ｖ）に溶かした溶液を１２０℃で加熱した。Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（２．０ｅｑ）と水（１Ｖ）を添加した。反応混合物を１８０℃で１０分間加熱し、次いで１２０℃に冷ました。ＫＯＨ（２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０Ｖ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０Ｖ）で洗浄して濃縮することで、無色の油として２－エチルベンゾフラン－４，５，６，７－ｄ_４（Ｉｎｔ－３）を得た。

【0129】

工程４：（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－メトキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－４）

【0130】

【化7】

【0131】

２－エチルベンゾフラン－４，５，６，７－ｄ_４（Ｉｎｔ－３）（１．０ｅｑ）と４－メトキシベンゾイルクロリド（１．１５ｅｑ）をＤＣＭ（３０Ｖ）に溶かした溶液を０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（１．１ｅｑ）を充填した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｄ_２Ｏ（２Ｖ）を混合物に液滴により５℃で添加し、この混合物を０．５時間撹拌した。水（８Ｖ）を添加した。有機質層を分離し、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下において４０℃で濃縮することで、（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－メトキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－４）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ７．８１－７．７７（ｄｄ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７８（ｑ，２Ｈ），１．２８－１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0132】

工程５：（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－５）

【0133】

【化8】

【0134】

（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－メトキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－４）（１．０ｅｑ）を０℃でＤＣＭ（１０Ｖ）に溶かした溶液に、ＢＢｒ_３（２．２ｅｑ）を液滴により０～５℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、１４時間撹拌した。氷水（１０Ｖ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。有機質層を分離し、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下において４０℃で濃縮することで、（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－５）を茶色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｄｄ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｄｄ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｑ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0135】

工程６：（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（Ｉｎｔ－６）

【0136】

【化9】

【0137】

（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－５）（１．０ｅｑ）を１０℃でＤＣＭ（１０Ｖ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（１．７ｅｑ）を液滴により０～５℃で添加した。反応混合物を１８℃に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物に１０℃で追加のＮＢＳ（０．１４ｅｑ）を充填し、１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物に１０℃で追加のＮＢＳ（０．０５ｅｑ）を充填し、１８℃で３時間撹拌した。水（１５Ｖ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。有機質層を分離し、ブライン（１５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下において４０℃で濃縮することで、黄色固形物を得た。黄色固形物を６０℃で２時間、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１Ｖ／１０Ｖ）の中でスラリー状にした。混合物を１０℃に冷却して濾過することで、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（Ｉｎｔ－６）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．７５（ｑ，２Ｈ），１．２７－１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0138】

工程７：２，６－ジブロモ－４－（２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）フェニルアセテート（Ｉｎｔ－７）

【0139】

【化10】

【0140】

（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（Ｉｎｔ－６）（１．０ｅｑ）とトリエチルアミン（２．５ｅｑ）をＤＣＭ（１０Ｖ）に溶かした溶液に、塩化アセチル（２．０ｅｑ）を液滴により０～５℃で添加した。反応混合物を１５℃に暖め、２時間撹拌した。水（１０Ｖ）を添加した。有機質層を分離し、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下において４０℃で濃縮することで、粗製固形物を得た。粗製固形物を５０℃で１時間、ＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）の中で活性炭（０．５ｗ／ｗ）により脱色した。混合物を３０℃に冷まし、珪藻土補助物質（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ ａｉｄ）により濾過することで活性炭を取り除いた。濾液を真空下において４０℃で濃縮した。残留物をｉ－ＰｒＯＨ（２Ｖ）の中で溶解し、６０℃で１時間加熱した。溶液を４５℃に冷まし、種結晶（０．５％ｗ／ｗ）を充填し、１時間撹拌した。混合物を２５℃に冷まし、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を乾燥させることで、２，６－ジブロモ－４－（２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）フェニアセテート（Ｉｎｔ－７）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．０８（ｓ，２Ｈ），２．８１－２．７４（ｑ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２２（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0141】

工程８：２，６－ジブロモ－４－（２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，８－ｄ_４）フェニルアセテート（Ｉｎｔ－７）

【0142】

【化11】

【0143】

２，６－ジブロモ－４―（２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）フェニルアセテート（Ｉｎｔ－７）（１．０ｅｑ）、ＮＢＳ（１．１ｅｑ）、およびＡＩＢＮ（０．１ｅｑ）をクロロベンゼン（１０Ｖ）に溶かした混合物を、５５℃で６時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１０Ｖ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。有機質層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で１．５～２Ｖに濃縮した。この溶液にヘプタン（５Ｖ）を充填し、真空下で１．５～２Ｖに濃縮した。これを３回繰り返した。溶液にヘプタン（３Ｖ）を充填し、５℃に冷却し、４時間撹拌した。混合物を濾過し、固形物をヘプタン（１Ｖ×２）で洗浄し、乾燥することで、２，６－ジブロモ－４－（２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）フェニルアセテート（Ｉｎｔ－８）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．１１（ｓ，２Ｈ），５．４７－５，４０（ｑ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０３（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ－ＨＢｒ］＋。

【0144】

工程９：１－（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）エチルアセテート（Ｉｎｔ－９）

【0145】

【化12】

【0146】

２，６－ジブロモ－４－（２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）フェニルアセテート（Ｉｎｔ－８）（１．０ｅｑ）とＣｓＯＡｃ（５．０ｅｑ）をＮ－メチルピロリジン（８Ｖ）に溶かした混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。この濾液に水（１５Ｖ）とＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）を添加した。結果として生じる混合物のｐＨを１２Ｎ ＨＣｌにより２～３に調整した。混合物を１時間撹拌し、次いで０．５時間静置させた。有機溶液を集め、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を水（１０Ｖ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１－（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）エチルアセテート（Ｉｎｔ－９）をオフホワイト固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ７．９３（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．８７（ｑ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．６１（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ－ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ］^＋。

【0147】

工程１０：（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）

【0148】

【化13】

【0149】

１－（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）エチルアセテート（Ｉｎｔ－９）（１．０ｅｑ）をメタノール（１０Ｖ）に溶かした混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を２８℃で１２時間撹拌した。水（２０Ｖ）を添加し、結果として生じる混合物のｐＨを１２Ｎ ＨＣｌにより２～３に調整した。混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを水（２Ｖ×２）で洗浄した。濾過ケーク、ＥｔＯＡｃ（１５Ｖ）、および１Ｎ ＨＣｌ（５Ｖ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。有機溶液を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で２～３Ｖに濃縮した。溶液を５０℃で１時間加熱し、種結晶（１％ｗ／ｗ）を充填し、５０℃で２時間加熱した。ｎ－ヘプタン（１０Ｖ）を液滴により添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を２５℃に冷まし、１２時間撹拌した。固形物を濾過により集めて乾燥することで、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）をオフホワイト固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．８８－４．８３（ｑ，１Ｈ），１．４９－１．４８（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ－Ｈ_２Ｏ］^＋。

【0150】

ＩＩ．生物学的データ

【実施例2】

【0151】

化合物１、ベンズブロマロン、および１’－ＯＨベンズブロマロンと、ヒトＵＲＡＴ１取り込み輸送体とのインビトロ相互作用の試験
取り込み実験は、安定してヒトＵＲＡＴ１取り込み輸送体を発現するＭＤＣＫＩＩ細胞を使用して行った。９５：５の空気：ＣＯ_２の大気中、３７±１℃で細胞を培養し、表１に記載される細胞数で標準の９６ウェル組織培養プレートに蒔いた。

【0152】

【表1】

【0153】

実験前に培地を取り除き、Ｃｌ^－を含まない１００μＬのＨＢＳＳで細胞を２回洗浄した。Ｃｌ^－を含まず、ｐＨ７．４であり、プローブ基質（尿酸２０μＭ）と被験物質（ＴＡ）または溶剤を含有する、５０μＬのＨＢＳＳの中、３７±１℃で、取り込み実験を行った。有機溶媒濃度は全ウェルにおいて等しく、１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。

【0154】

処置群を表２に提示する。

【0155】

【表2】

【0156】

実験後、Ｃｌ^－を含まない１００μＬの氷冷ＨＢＳＳで細胞を２回洗浄し、５０μＬの０．１Ｍ ＮａＯＨで溶解した。各ウェルからアリコート（３５μＬ）を測定して液体シンチレーション計数を行うことで、放射標識プローブ基質輸送を判定した。

【0157】

結果：被験物質（化合物１、ベンズブロマロン、および１’－ＯＨベンズブロマロン）は、すべての試験濃度でＨＢＳＳ緩衝液に溶けた。最高試験濃度は１０μＭである。化合物１は、１０μＭの濃度でＵＲＡＴ１媒介性尿酸蓄積を１００％阻害し、ＩＣ_５０＝０．０６７μＭであった。ベンズブロマロンは、１０μＭの濃度でＵＲＡＴ１媒介性尿酸蓄積を９８％阻害し、ＩＣ_５０＝０．１９６μＭであった。１’－ＯＨベンズブロマロンは、１．６７μＭの濃度でＵＲＡＴ１媒介性尿酸蓄積を９４％阻害し、ＩＣ_５０＝０．０５０μＭであった。

【実施例3】

【0158】

ヒト肝臓ミクロソーム中での化合物１とベンズブロマロンのインビトロ代謝
インキュベーション混合物をヒト肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬタンパク質）、リン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、および被験物質（２μＭの化合物１）で構成し、総体積を０．５ｍＬとした。混合物を予め３７℃で５分間温めた後、１ｍＭのＮＡＤＰＨを添加して反応を開始し、振盪水浴の中３７℃で６０分間インキュベートした。氷冷アセトニトリル０．５ｍＬの添加により反応を止めた。アセトニトリルを添加してから、ミクロソームを各種の基準試料としてインキュベーション混合物に添加することで、０時間インキュベーションも行った。室温で３分間、１５，０００ｇでボルテックス処理と遠心分離を行った後、約０．５ｍＬの試料が残るまで、結果として生じる上清を窒素流の下３３℃で濃縮した。次いで抽出物を１．５ｍＬ遠心分離機バイアルに移し、１５，０００ｇで３分間遠心分離を行った。最後に上清のアリコートをＨＰＬＣバイアルに移し、ＨＰＬＣ－ＭＳ解析を行った。

【0159】

ＨＰＬＣ解析：逆相Ｃ１８カラムを使用して化合物１の代謝プロファイリングを行った。条件は以下に要約する。

【0160】

【表3】

【0161】

ＭＳ解析：質量スペクトル解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを搭載したＡｇｉｌｅｎｔシングル四重極質量分析計上で行った。この質量分析計をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ソースと適合させ、４００～５００ａｍｕのネガティブスキャンモードで作動させた。

【0162】

【表4】

【0163】

結果：化合物１は６０分間のインキュベーション後もヒトミクロソームの中で安定しており、親の８２．５％が残った。ＮＡＤＰＨの存在下でのヒト肝臓ミクロソームの中、化合物１をカルボニル代謝物（Ｍ１）と単酸化代謝物（ｍｏｎｏ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）（Ｍ３）に変換した。

【0164】

【表5】

【0165】

ベンズブロマロンに対する代謝プロファイリングは、上述と同様の方法を使用して行った。インキュベーション後、ベンズブロマロンの大半は、６－ＯＨベンズブロマロン、１’－ＯＨベンズブロマロン、およびベンズブロマロンの２つのジヒドロキシ代謝物に代謝され、最終混合物の１３．１％を占めていた。

【0166】

【表6】

【実施例4】

【0167】

スプラーグドーリーラットに対する化合物１の４週間毒性試験
試験デザイン：試験群を表３に示す。

【0168】

【表7】

【0169】

動物に対して化合物１と溶媒（注射用蒸留水に溶かした０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ））、または表３に概説するように溶媒に溶かした化合物１を２８日間連続して、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で経口胃管栄養投与した。２９日目、生存するＴＳ動物（試験中の全動物）を屠殺して全肉眼検死を行った。この検死の対象は、身体の外部表面、全身の開口部、頭蓋腔、脳、胸、腹腔、骨盤腔、内臓、頚部領域、死骸、および生殖器の肉眼検査であった。予定した検死時に主要な試験動物すべての器官を可能な限り早急に計量した。最終屠殺時の群１と５の動物の組織、死亡を確認または瀕死により屠殺した動物の組織、および全動物の肉眼的病変をパラフィンに埋め込み、切開し、ヘマトキシリン－エオジンで染色し、委員会認定の獣医学士による微視的検査を行った。

【0170】

結果：化合物１の投与２８日後に、どの投与群（２、５、１５、５０ｍｇ／ｋｇ／日）にも死亡を認めなかった。異常な臨床的兆候も認めなかった。さらに、本試験ではどの動物にも食物消費に対する体重の効果はなかった。肝重量はオスでは５０ｍｇ／ｋｇ／日で、メスでは１５ｍｇ／ｋｇ／日より上で増加し、腎重量はメスでは５０ｍｇ／ｋｇ／日で増加する。４週間の回復期間後、高度または中等度～高度の用量における所見は消散した（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）。ＮＯＡＥＬ値を５０ｍｇ／ｋｇ（ヒトでは５００ｍｇ相当）で特定した。

【実施例5】

【0171】

カニクイザルに対する化合物１の４週間毒性試験
試験デザイン：試験群を表４に示す。

【0172】

【表8】

【0173】

動物に対して化合物１と溶媒（注射用蒸留水に溶かした０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ））、または表４に概説するような溶媒に溶かした化合物１を２８日間連続して、５ｍＬ／ｋｇの投与量で経口挿管投与し、約５ｍＬの飲料水ですすいだ。２９日目、生存するＴＳ動物（試験中の全動物）を屠殺して全肉眼検死を行った。この検死の対象は、身体の外部表面、全身の開口部、頭蓋腔、脳、胸、腹腔、骨盤腔、内臓、頚部領域、死骸、および生殖器の肉眼検査であった。予定した検死時に主要な試験動物すべての器官を可能な限り早急に計量した。最終屠殺時の動物の組織、死亡を確認または瀕死により屠殺した動物の組織、および全動物の肉眼的病変をパラフィンに埋め込み、切開し、ヘマトキシリン－エオジンで染色し、委員会認定の獣医学士による微視的検査を行った。

【0174】

結果：化合物１の投与２８日後に、どの投与群（１０、３０、１５０ｍｇ／ｋｇ／日）にも死亡を認めなかった。異常な臨床的兆候も認めなかった。さらに、本試験ではどの動物にも食物消費に対する体重の効果はなかった。肝重量は１５０ｍｇ／ｋｇ／日でオスの方に高くなる傾向が見られたが、統計的な差はなかった。４数週間の回復期間後に初見は認められなかった。ＮＯＡＥＬ値を３０ｍｇ／ｋｇ（ヒトでは６００ｍｇ相当）で特定した。

【実施例6】

【0175】

化合物１（一回量）を用いる第１相臨床試験
化合物１に対する試験は、第１相ファースト・イン・ヒューマン無作為化二重盲検プラセボ比較試験で行い、健康な成人男性に化合物１を単回投与したときの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬動力学（ＰＤ）、および予備的な食効を評価した。投与群は、コホート１（１５ｍｇまたはプラセボ、絶食、経口懸濁液）、コホート２（５０ｍｇまたはプラセボ、絶食、懸濁液）、コホート３（１００ｍｇまたはプラセボ、絶食、経口懸濁液）、集団４（１５０ｍｇまたはプラセボ、絶食、経口懸濁液）、コホート６（５０ｍｇまたはプラセボ、摂食、経口懸濁液）、および集団７（５０ｍｇまたはプラセボ、絶食、経口カプセル）であった。摂食状態または絶食状態にある計３５名の被験者に化合物１（１５～１５０ｍｇ）を投与した。さらに８名の被験者にプラセボを投与した。

【0176】

薬物動態
健康な成人男子を対象に化合物１を用いた第１相試験を行い、化合物１またはプラセボの単回投与後の血漿ＰＫを評価した。化合物１は、１：１の比で２つのエナンチオマーを含有するラセミ化合物として投与した。ラセミ化合物１の単回経口投与後、化合物１のＲエナンチオマーとＳエナンチオマーをモニタリングした。絶食条件下での化合物１の吸収速度は中等度であり、Ｔｍａｘ中央値は投与後３～５時間であった（図１と表５）。化合物１を摂食状態で投与したときの吸収は遅かった（８時間のＴｍａｘ中央値）（図２と表５）。化合物１の血漿中濃度は低下し、末端半減期の平均値は約１０～１３時間であった（表５）。化合物１の完全な血漿クリアランスは約１．０Ｌ／ｈｒ、分布容積は１４～１８Ｌであった。循環時、化合物１のＳエナンチオマーの曝露は、化合物１のＲエナンチオマーよりも高いと認めた。Ｓ／Ｒの比は、ＡＵＣ_ｉｎｆでは１．７～１．８、Ｃｍａｘでは１．１～１．３である（表６）。この結果は動物試験での所見と一致しており、Ｓエナンチオマーの曝露が高くなることで、インビボでのＲエナンチオマーの変換に起因した。

【0177】

【表9】

【0178】

【表10】

【0179】

用量比例性の統計的評価より、化合物１の血漿曝露ＡＵＣ（ＡＵＣ_ｉｎｆ）は絶食条件下で用量範囲１５～１５０ｍｇを投与したときに用量比例的増加（冪指数モデル（ｐｏｗｅｒ ｍｏｄｅｌ ｅｘｐｏｎｅｎｔ）＝１．０、０．８～１．２５の限界内でＣＩ９５％）を示し、一方でＣｍａｘの用量比例的増加はわずかに低かった（冪指数モデル＝０．８８、ＣＩ９５％は０．８～１．２５の限界外である）ことを認めた（表７）。図３と図４は、ＡＵＣ（図３）とＣｍａｘ（図４）の増加を、用量およびその用量比例線からの一致または偏差とともに示す。

【0180】

【表11】

【0181】

投与量５０ｍｇの食効を評価した。摂食状態（高脂肪、高カロリーの食事）で化合物１を投与した群では、化合物１を絶食条件下で投与したときよりも吸収が遅く（Ｔｍａｘは絶食状態で３～５時間から投与後８時間まで遅れた）、曝露が少ないことを認めた（表５と８）。摂食条件下での投与の影響として、ＡＵＣよりＣｍａｘに対して有意な効果があったことに留意されたい（表８と図２）。摂食状態でのＣｍａｘは約３３％であったが、ＡＵＣは食物により約１３％低下した。

【0182】

【表12】

【0183】

薬動力学
化合物１を絶食条件下で１５、５０、１００、および１５０ｍｇの単回経口投与した後、平均ｓＵＡ値からプラセボ群と比較して用量依存的減少（表９と図５）を５０ｍｇ以上で認めた。ｓＵＡの減少は１００ｍｇ以下で横ばいになったと思われる。用量５０ｍｇ以上では、ｓＵＡ低下効果の開始を投与後６時間で認め、投与後２４～３６時間で底に達した。ｓＵＡは投与後最大７２時間、ベースライン値よりも低いままであった。これにより、持続的なｓＵＡ低下効果と、化合物１のＰＫ半減期よりも大幅に長いＰＤ効果を認めた。絶食条件下では、化合物１を１５、５０、１００、および１５０ｍｇで投与することで、プールされたプラセボ群での約０．２％の増加と比較して、投与後２４時間でのｓＵＡ値が平均でそれぞれ約－６％、－４２％、－５９％、および－５９％減少した（表１０と図６）。投与後２４時間でのｓＵＡ値の低下は部分的に、化合物１の代謝物である６－ＯＨ化合物１の形成に起因する。

【0184】

【表13】

【0185】

【表14】

【0186】

摂食状態の結果としてＣｍａｘが低下したにもかかわらず、食物の有無に関係なく化合物１を投与した時に投与後１２０時間全体においてｓＵＡの低下に差異を認めなかった（図７）。

【実施例7】

【0187】

化合物１（複数回漸増用量）を用いる第１相臨床試験
化合物１に対する試験は、第１相ファースト・イン・ヒューマン無作為化二重盲検プラセボ比較試験で行い、健康な成人男性に化合物１を複数回投与したときの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、および薬動力学（ＰＤ）を評価した。絶食状態の計２４名の被験者に化合物１（２５～７５ｍｇ）を複数回投与した。さらに６名の被験者にプラセボを投与した。

【0188】

薬物動態
化合物１を１０日間一日一回２５、５０、または７５ｍｇ投与した後、軽度～中等度のから中程度の蓄積を認めた。蓄積は、Ｃ_ｍａｘでは約１．３～１．４倍、ＡＵＣ_０－２４では１．４～１．５倍であった（表１１と図８）。

【0189】

【表15】

【0190】

薬動力学
化合物１を絶食条件下で１０日間、一日一回２５、５０、または７５ｍｇの経口カプセルで投与した後、平均ｓＵＡ値からプラセボ群と比較して用量依存的な減少を認めた（図９）。１０日目、化合物１によりｓＵＡ濃度は１０日間で有意に減少し、用量２５ｍｇでは最大４４％（トラフで４１％）、用量５０ｍｇでは最大６７％（トラフで５８％）、用量７５ｍｇでは最大６９％（トラフで６５％）減少した（図１０）。対照的に、プラセボ群では前投与１０日目に７．２％の減少しか認められなかった。定常ｓＵＡ低下の効果を約５日後に達成した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】