特許 7528212 神経保護のための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-26

(45)【発行日】2024-08-05

(54)【発明の名称】神経保護のための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/113 20100101AFI20240729BHJP

   A61K 31/711 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 31/7125 20060101ALI20240729BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240729BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20240729BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20240729BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20240729BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240729BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240729BHJP

【ＦＩ】

C12N15/113 Z ZNA

A61K31/711

A61K31/7125

A61P25/28

A61K48/00

A61P25/02

A61P27/04

A61P3/00

A61P25/00

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2022530807

(86)(22)【出願日】2020-11-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-01

(86)【国際出願番号】 US2020062289

(87)【国際公開番号】W WO2021108602

(87)【国際公開日】2021-06-03

【審査請求日】2022-07-22

(31)【優先権主張番号】62/940,437

(32)【優先日】2019-11-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】519102288

【氏名又は名称】ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】レベンタール，リザ

(72)【発明者】

【氏名】エングバー，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】クラウス，ラウル エドゥアルド

(72)【発明者】

【氏名】デブラジ，ラジェシュ

(72)【発明者】

【氏名】ヒューズ，ロバート オーウェン

(72)【発明者】

【氏名】ボサナック，トッド

(72)【発明者】

【氏名】アグラワル，スディール

(72)【発明者】

【氏名】パッシーニ，マルコ エイ

【審査官】野村 英雄

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１４／００７９７１２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／１６４２３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／０５７９８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０７９５７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／２３６８７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／２３６８９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／２３６８８４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０

Ｃ１２Ｑ １／００－ ３／００

Ｃ１２Ｎ １／００－ ７／０８

Ｃ０７Ｋ １／００－１９／００

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号８、９、１３、および３８からなる群から選択される配列からなる、滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチド。

【請求項2】

前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含み、前記１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。

【請求項3】

前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、パターンＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓのヌクレオチド間結合を含み、Ｒ_ＳはＲＮＡホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である、請求項２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。

【請求項5】

対象における軸索変性を治療および／または予防するための、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２６日に出願された、米国仮特許出願第６２／９４０，４３７号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含んでおり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年１１月２３日に作成されたＡＳＣＩＩコピーは、２０１２８００－００４２＿ＳＬ．ｔｘｔという名前であり、サイズは６５２，３９４バイトである。

【背景技術】

【0003】

軸索変性は、末梢神経障害、外傷性脳損傷、および神経変性疾患を含むいくつかの神経学的障害の特質である（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８：４５３－４５７、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。神経変性疾患および損傷は、患者および介護者の両方に壊滅的な打撃を与えている。これらの疾患に関連する費用は、現在、米国だけで年間数千億ドルを超えている。これらの疾患および障害の多くの発生率は年齢とともに増加するため、それらの発生率は人口統計の変化につれて急速に増加している。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、軸索損傷に続いて、滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（Ｓｔｅｒｉｌｅ Ａｌｐｈａ ａｎｄ ＴＩＲ ｍｏｔｉｆ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １）（ＳＡＲＭ１）は、軸索変性経路における中心的な切断実行役として機能するという見識に少なくとも部分的に基づいている。本発明は、とりわけ、ＳＡＲＭ１を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが軸索変性を防止するために特に有益であるという認識を提供する。

【0005】

一態様において、本開示は、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２４１２からなる群から選択される配列を含む。

【0006】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の修飾は、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む。

【0007】

別の態様において、本開示は、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体を含む。

【0008】

別の態様において、本開示は、滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含む、対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法を含む。

【0009】

別の態様において、本開示は、神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法を含む。

【0010】

いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸は、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである。

【0011】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２４１２からなる群から選択される配列を含む。

【0012】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の修飾は、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む。

【0013】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する。

【0014】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、または神経変性に関連する疾患を含む。

【0015】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの慢性疾患または障害は、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの慢性疾患または障害は、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚性および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む。いくつかの実施形態において、全身性障害は、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む。いくつかの実施形態において、疼痛障害は、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む。

【0016】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、末梢神経系の急性疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの急性疾患または障害は、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である。いくつかの実施形態において、機械的損傷は、圧迫性もしくは絞扼性損傷または圧力損傷を含む。いくつかの実施形態において、圧迫性もしくは絞扼性損傷は、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折または骨の脱臼を含む。いくつかの実施形態において、圧力損傷は、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍による圧力、または眼圧の上昇を含む。いくつかの実施形態において、化学剤または化学療法は、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む。いくつかの実施形態において、エポチロンは、イクサベピロンである。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。いくつかの実施形態において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態において、白金ベースの薬物は、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである。いくつかの実施形態において、オーリスタチンは、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである。

【0017】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、ＣＮＳの慢性疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む。

【0018】

いくつかの実施形態において、ＣＮＳの慢性疾患または障害は、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む。いくつかの実施形態において、視神経障害は、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む。いくつかの実施形態において、外傷性ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む。

【0019】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、ＣＮＳの急性疾患または障害は、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む。いくつかの実施形態において、虚血は、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む。いくつかの実施形態において、外傷性ＣＮＳ損傷は、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む。いくつかの実施形態において、ウイルス性脳炎は、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む。いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する。

【0020】

いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である。いくつかの実施形態において、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子は、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む。いくつかの実施形態において、神経変性の１つ以上のバイオマーカーは、以下を含む：対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度；対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベル；対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベル；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベル；ならびに、対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベル。

【図面の簡単な説明】

【0021】

本発明の前述および他の特徴および利点は、添付の図面と併せて取られる例示的な実施形態の以下の詳細な説明からより完全に理解されるであろう。本発明は図面に示される実施形態の正確な配置および手段に限定されないことを理解されたい。

【0022】

【図1】ヒトＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡに相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドのマップを示す。

【図2】ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした後の細胞におけるＳＡＲＭ１遺伝子発現における平均倍率変化を示すグラフを示す。

【図3】ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした後の細胞におけるＳＡＲＭ１遺伝子発現における平均倍率変化を示すグラフを示す。

【図4】ＳＡＲＭ１転写物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした後の、ヒト人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）由来の運動ニューロンにおける相対的なＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡ発現を示すグラフを示す。

【図5】ＳＡＲＭ１転写物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる遊離取り込みによる（すなわち脂質担体の非存在下での）送達後のヒト人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）由来の運動ニューロンにおける相対的なＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡ発現を示すグラフを示す。

【図6】ＳＡＲＭ１転写物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる遊離取り込みによる（すなわち脂質担体の非存在下での）送達の２日後および６日後のヒト人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）由来の運動ニューロンにおける相対的なＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡ発現を示すグラフを示す。

【図7】ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドが、遊離取り込み送達を使用して処理されたヒトｉＰＳＣ由来運動ニューロンにおける軸索切断後の軸索変性を防止することを示すグラフを示す。

【0023】

定義
結合：本明細書で使用される「結合」という用語は、典型的には、２つ以上の実体間またはそれらの中での会合（例えば、非共有結合または共有結合）を指すものとして理解される。「直接的な」結合には、実体または部分の間の物理的接触が含まれ、間接的な結合には、１つ以上の中間実体との物理的な接触による物理的な相互作用が含まれる。２つ以上の実体間の結合は、通常、様々な関連のいずれかで評価することができ、相互作用する実体または部分が孤立して、またはより複雑な系の関連で研究される場合が含まれる（例えば、担体実体と共有的または他の関連で、かつ／または生物学的な系もしくは細胞において）。

【0024】

生物学的サンプル：本明細書で使用される場合、「生物学的サンプル」という用語は、典型的には、本明細書に記載されるように、目的の生物学的供給源（例えば、組織または生物または細胞培養物）から得られるかまたは由来するサンプルを指す。いくつかの実施形態において、目的の供給源は、動物またはヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、生物学的な組織または流体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、骨髄、血液、血球、腹水、組織または細針生検サンプル、細胞を含有する体液、浮遊核酸、喀痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科流体、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、管灌流または気管支肺胞灌流などの洗浄または灌流、吸引物、掻把物、骨髄標本、組織生検標本、手術標本、他の体液、分泌物、および／または排泄物、ならびに／あるいはそこからの細胞などであり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、得られた細胞は、サンプルが得られる個体からの細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、サンプルは、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られる「一次サンプル」である。例えば、いくつかの実施形態において、一次生物学的サンプルは、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態において、文脈から明らかなように、「サンプル」という用語は、一次サンプルを処理することによって（例えば、１つ以上の成分を除去することによって、かつ／または１つ以上の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用したフィルタリング。かかる「処理されたサンプル」は、例えば、サンプルから抽出されるか、または一次サンプルをｍＲＮＡの増幅または逆転写、特定の成分の単離および／または精製などの技術に供することによって得られる、核酸もしくはタンパク質を含み得る。

【0025】

バイオマーカー：「バイオマーカー」という用語は、存在、レベル、程度、タイプ、および／または形態が、目的の特定の生物学的事象または状態と相関する実体、事象、または特性を指すために本明細書で使用され、そのため、その事象または状態の「マーカー」とみなされる。ほんの数例を挙げると、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の病状における、あるいは特定の疾患、障害、もしくは状態が発症、発生、または再発する可能性における、マーカーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の疾患もしくは治療結果、またはその可能性のためのマーカーであり得るか、またはそれを含み得る。したがって、目的の関連する生物学的事象または状態について、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。バイオマーカーは、任意の化学クラスの実体であり得るか、またはそれを含み得、かつ実体の組み合わせであり得るか、またはそれを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機物質（例えば、金属またはイオン）、もしくはそれらの組み合わせであり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞表面マーカーである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞内にある。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞の外側で検出される（例えば、分泌されるか、またはそうでなければ、例えば、血液、尿、涙、唾液、脳脊髄液などの体液における細胞の外側で生成されるか、もしくは存在する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝的もしくは後成的なシグネチャーであるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャーであり得るか、またはそれを含み得る。

【0026】

いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性における、あるいは神経変性疾患、障害、もしくは状態が発症、発生、または再発する可能性における、マーカーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性治療結果、またはその可能性のマーカーであり得るか、またはそれを含み得る。したがって、神経変性疾患、障害、または状態について、いつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーレベルの変化は、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、および／または血清を介して検出することができる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、および／またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）を含むがこれらに限定されない医療画像技術によって生成される検出可能なシグナルであることができる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、電気生理学的特性の検出可能な変化であることができる。

【0027】

いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、脳脊髄液、血液、血清、および／または血漿が含まれるがそれらに限定されない、対象からの体液に含有されるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）および／またはニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度の増加および／または減少を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性の発生率および／または進行は、シナプス小胞糖タンパク質２ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドを用いた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を介して評価することができる。いくつかの実施形態において、ニューロンにおける構成的ＮＡＤ＋および／またはｃＡＤＰＲレベルにおける検出可能な変化を使用して、神経変性を評価することができる。

【0028】

いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質での検出可能な変化を、健常な参照集団と比較して、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。かかるタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホ－タウ、および／または総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、および／またはＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカインおよび／またはケモカインの増加は、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。

【0029】

担体：本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、組成物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。いくつかの例示的な実施形態において、担体は、例えば、水および油などの無菌液体を含むことができ、石油、動物、植物、または合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。いくつかの実施形態において、担体は、１つ以上の固体成分であるか、またはそれらを含む。

【0030】

併用：本明細書で使用される「併用療法」または「併用して」という用語は、疾患の治療のための２つ以上の異なる医薬品が重複するレジメンで投与され、その結果、対象が少なくとも２つの薬剤に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態において、異なる薬剤は同時に投与される。いくつかの実施形態において、１つの薬剤の投与は、少なくとも１つの他の薬剤の投与と重複する。いくつかの実施形態において、異なる薬剤は、薬剤が対象内で同時に生物学的活性を有するように、連続して投与される（例えば、第１のレジメンのすべての「用量」が、第２のレジメンの任意の用量の投与の前に投与される）。いくつかの実施形態において、併用療法の「投与」は、組み合わせで他の薬剤またはモダリティを受ける対象への１つ以上の薬剤またはモダリティの投与を含み得る。明確にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（または必然的に同時にさえ）投与されることを必要としないが、いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤またはその活性部分が組み合わせ組成物で一緒に、または組み合わせ化合物（例えば、単一の化学複合体または共有結合体の一部として）においてさえ、投与され得る。

【0031】

組成物：当業者は、「組成物」という用語が、１つ以上の特定の成分を含む個別の物理的実体を指すために使用され得ることを理解するであろう。一般に、特に明記しない限り、組成物は、任意の形態－例えば、気体、ゲル、液体、固体などであり得る。

【0032】

ドメイン：本明細書で使用される「ドメイン」という用語は、実体のセクションまたは部分を指す。いくつかの実施形態において、「ドメイン」は、実体の特定の構造的および／または機能的特性に関連付けられ、その結果、ドメインがその親実体の残りの部分から物理的に分離されるとき、それは、特定の構造的および／または機能的な特性を完全に保持する。代替的または追加的に、ドメインは、その（親）実体から分離され、異なる（レシピエント）実体と結合されるとき、親実体でそれを特徴付ける１つ以上の構造的および／または機能的特性を、レシピエント実体に実質的に維持および／または付与する実体の一部であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、ドメインは、分子（例えば、小分子、炭水化物、脂質、核酸、またはポリペプチド）のセクションまたは部分である。いくつかの実施形態において、ドメインは、ポリペプチドのセクションであり、いくつかのかかる実施形態において、ドメインは、特定の構造要素（例えば、特定のアミノ酸配列または配列モチーフ、ααヘリックス性状、ββシート性状、コイルドコイル性状、ランダムコイル性状など）、および／または特定の機能的特性（例えば、結合活性、酵素活性、フォルディング活性、シグナル伝達活性など）を特徴とする。

【0033】

剤形または単位剤形：当業者は、「剤形」という用語が、対象への投与のための活性剤（例えば、治療薬または診断薬）の物理的な個別の単位を指すために使用され得ることを理解するであろう。典型的には、かかる各単位は、活性剤の所定量を含有する。いくつかの実施形態において、かかる量は、関連する集団に投与されたときに望ましいまたは有益な結果と相関することが決定されている投薬レジメン（すなわち、治療的投薬レジメン）に従った投与に適切な単位投薬量（またはその全部分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または薬剤の総量が、１人以上の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を含み得ることを理解している。

【0034】

投薬レジメンまたは治療レジメン：当業者は、「投薬レジメン」および「治療レジメン」という用語が、対象に、典型的には期間で分けられて、個別に投与される一連の単位用量（典型的には１回を超える）を指すために使用され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、所与の治療薬は、推奨される投薬レジメンを有し、これは、１回以上の用量を含み得る。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、各々が他の用量から時間的に分けられる複数回の用量を含む。いくつかの実施形態において、個々の用量は、同じ長さの期間によって互いに分けられており、いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、複数回の用量および個々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内のすべての用量は、同じ単位用量の量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量とは異なる第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量と同じ第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、関連する集団にわたって投与されたときの所望のまたは有益な結果と相関している（すなわち、治療的投薬レジメンである）。

【0035】

賦形剤：本明細書で使用される場合、例えば、所望の粘稠度または安定化効果を提供またはそれに寄与するために、医薬組成物に含まれ得る非治療薬を指す。好適な医薬賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。

【0036】

阻害剤：本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、存在、レベル、または程度が標的のレベルまたは活性の低下と相関する実体、状態、または事象を指す。いくつかの実施形態において、阻害剤は、直接的に作用し得（その場合、それは、例えば、標的に結合することによって、その標的に直接的にその影響を及ぼす）、いくつかの実施形態において、阻害剤は、間接的に作用し得る（その場合、それは、標的の調節因子と相互作用し、かつ／またはそうでなければそれを変化させることによってその影響を及ぼし、その結果、標的のレベルおよび／または活性が低減される）。いくつかの実施形態において、阻害剤は、存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、既知の阻害剤の存在、または問題となる阻害剤の非存在などの適切な参照条件下で観察される）と比較して低減する標的レベルまたは活性と相関するものである。

【0037】

神経変性：本明細書で使用される場合、「神経変性」という用語は、ニューロンまたは神経組織の１つ以上の特性、構造、機能、または特徴の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、生物における病理学的低減として観察される。当業者は、神経変性が、ヒトに影響を与えるものを含む特定の疾患、障害、および状態に関連していることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、神経変性は一過性であり得（例えば、特定の感染症および／または化学的もしくは機械的破壊に関連して時々発生する）、いくつかの実施形態において、神経変性は、慢性および／または進行性であり得る（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、またはアルツハイマー病などであるがこれらに限定されない特定の疾患、障害、または状態にしばしば関連する）。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの増加を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの減少を検出することによって評価され得る。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、神経変性は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、脳脊髄液を含有するバイオマーカー、または対象で観察される他のバイオマーカーによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、ミニメンタルステート検査で２４未満のスコアとして定義される。いくつかの実施形態において、神経変性は、シナプスの喪失を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、外傷性損傷（例えば、神経組織の完全性を破壊する外力への曝露）に関連する神経組織の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、末梢神経組織の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、中枢神経組織の低減を指す。

【0038】

核酸：本明細書で使用される場合、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれる、または組み込まれ得る任意の化合物および／または物質を指す。いくつかの実施形態において、核酸は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチド鎖に組み込まれる、または組み込まれ得る化合物および／または物質である。文脈から明らかなように、いくつかの実施形態において、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオシド）を指す。いくつかの実施形態において、「核酸」は、個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。いくつかの実施形態において、「核酸」は、ＲＮＡであるか、またはＲＮＡを含む。いくつかの実施形態において、「核酸」は、ＤＮＡであるか、またはＤＮＡを含む。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上の天然の核酸残基であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上の核酸類似体であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸類似体は、それがホスホジエステル骨格を利用しないという点で核酸とは異なる。例えば、いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上の「ペプチド核酸」であるか、それを含むか、またはそれからなり、これらは、当該技術分野で知られており、骨格においてホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有し、本発明の範囲内であるとみなされる。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、核酸は、ホスホジエステル結合ではなく、１つ以上のホスホロチオエートおよび／または５’－Ｎ－ホスホルアミダイト結合を有する。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上の天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、およびデオキシシチジン）であるか、それを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上のヌクレオシド類似体（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、０（６）－メチルグアニン、２－チオシチジン、メチル化塩基、挿入塩基、およびそれらの組み合わせ）であるか、それらを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、天然核酸におけるものと比較して、１つ以上の修飾された糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース）を含む。いくつかの実施形態において、核酸は、ＲＮＡまたはタンパク質などの機能的遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上のイントロンを含む。いくつかの実施形態において、核酸は、天然源からの単離、相補的テンプレート（インビボまたはインビトロでの）に基づく重合による酵素的合成、組換え細胞またはシステムにおける複製、および化学合成のうちの１つ以上によって調製される。いくつかの実施形態において、核酸は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００以上の残基長である。いくつかの実施形態において、核酸は、部分的または全体的に一本鎖である。いくつかの実施形態において、核酸は、部分的または全体的に二本鎖である。いくつかの実施形態において、核酸は、ポリペプチドをコードする、またはコードする配列の相補体である少なくとも１つの要素を含むヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態において、核酸は酵素活性を有する。いくつかの実施形態において、核酸は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ギャップマー、またはアプタマーを含む。

【0039】

経口：本明細書で使用される「経口投与」および「経口によって投与される」という句は、化合物または組成物の口による投与を指すことを意味するそれらの当技術分野の理解を有する。

【0040】

非経口：本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口によって投与される」という句は、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与方式を指すことを意味するそれらの当技術分野の理解を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入を含むがこれらに限定されない。

【0041】

患者：本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、および／または治療の目的で投与される、または投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および／またはヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害または状態に罹患しているか、または罹患しやすい。いくつかの実施形態において、患者は、障害または状態の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害または状態を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、患者は、疾患、障害、または状態を診断および／または治療するために、特定の療法を受けているか、または受けていた。

【0042】

医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ以上の医薬的に許容される担体と一緒に製剤化された活性剤を指す。いくつかの実施形態において、活性剤は、関連する集団に投与されたときに所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す、治療または投薬レジメンでの投与のために適した単位用量の量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、投与のために固体または液体形態で具体的に製剤化され得、経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身の吸収のために標的化されたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペーストなど、非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤など、局所塗布、例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム、軟膏、または徐放性パッチもしくはスプレーなど、膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームなど、舌下による、眼による、経皮的に、または鼻、肺、および他の粘膜表面のために適応されものが含まれる。

【0043】

医薬的に許容される：「医薬的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当なリスク対効果比に見合い、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適である、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。

【0044】

医薬的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、対象化合物をある器官または体の一部から別の器官または体の一部へ運搬もしくは輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの医薬的に許容される材料、組成物、あるいはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。医薬的に許容される担体として供することができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン、セルロースおよびその誘導体であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝化溶液、ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物、ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。

【0045】

医薬的に許容される塩：本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬の文脈での使用に適切であるかかる化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク対効果比に見合っている塩、を指す。医薬的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１～１９（１９７７）において、医薬的に許容される塩を詳細に説明している。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸によって生成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。

【0046】

予防する、または予防：本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」という用語は、疾患、障害、および／または状態の発生に関連して使用されるとき、疾患、障害、および／または状態を発症するリスクを低減すること、および／または疾患、障害、または状態のうちの１つ以上の特徴または症状の発症を遅延させることを指す。疾患、障害、または状態の発症が所定の期間遅延している場合、予防は完了したとみなされ得る。

【0047】

特異的：「特異的」という用語は、活性を有する薬剤に関して本明細書で使用される場合、当業者によって、薬剤が潜在的な標的実体または状態を区別することを意味すると理解される。例えば、いくつかの実施形態において、薬剤は、１つ以上の競合する代替標的の存在下でその標的と優先的に結合する場合、その標的に「特異的に」結合すると言われる。多くの実施形態において、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特性（例えば、エピトープ、間隙、結合部位）の存在に依存する。特異性は絶対的である必要はないことを理解されたい。いくつかの実施形態において、特異性は、１つ以上の他の潜在的な標的実体（例えば、競合物質）に対する結合剤のものと比較して評価され得る。いくつかの実施形態において、特異性は、参照特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、特異性は、参照非特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、薬剤または実体は、その標的実体に結合する条件下で、競合する代替標的に検出可能には結合しない。いくつかの実施形態において、結合剤は、競合する代替標的と比較して、その標的実体に高い結合速度、低い解離速度、増加した親和性、減少した解離、および／または増加した安定性でその標的実体に結合する。

【0048】

対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、生物、典型的には哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの実施形態において出生前のヒト形態を含む）を指す。いくつかの実施形態において、対象は、関連する疾患、障害、または状態に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態に罹患しやすい。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状または特徴を示す。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態のいかなる症状または特徴も示さない。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態に対する感受性またはリスクに特徴的な１つ以上の特性を有するものである。いくつかの実施形態において、対象は患者である。いくつかの実施形態において、対象は、診断および／または療法が行われる、および／または行われている個体である。

【0049】

治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という句は、一般に、生物に投与されたときに所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態において、薬剤は、それが適切な集団にわたって統計学的に有意な効果を示す場合、治療薬であるとみなされる。いくつかの実施形態において、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態において、適切な集団は、特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床的状態などなどの様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、予防、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／またはそれらの発生率を低下させるために使用することができる物質である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、それがヒトへの投与のために販売されることができる前に、政府機関によって承認されているか、または承認される必要がある薬剤である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、ヒトへの投与のために処方箋が必要とされる薬剤である。

【0050】

治療する：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、部分的または完全に、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、予防、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／またはそれらの発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、治療は、疾患、障害、および／または状態の初期の兆候のみを示す対象に、例えば、疾患、障害、および／または状態に関連する病状を発症するリスクを低減する目的のために、投与され得る。いくつかの実施形態において、治療は、医療処置および／または治療に関連する、またはその結果として生じる病状を発症するリスクを予防するために、対象に投与され得る。

【発明を実施するための形態】

【0051】

軸索変性およびＳＡＲＭ１
本発明は、軸索変性に苦しんでいる、またはその影響を受けやすい対象を治療するために使用され得る。軸索変性は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、化学療法誘発性末梢神経障害、遺伝性神経障害、外傷性脳損傷、および／または緑内障などの神経疾患の主要な病理学的特性である。損傷または不健全な軸索は、アポトーシスのような従来の細胞死経路とは異なる、ワーラー変性として知られる内因性の自己破壊プログラムによって排除される（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０、Ｗｈｉｔｍｏｒｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，２００３，１０，２６０－２６１、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ワーラー変性の際、神経は損傷の遠位にある軸索セグメントの選択的分解を受けるが、一方、近位軸索セグメントおよび細胞体は無傷のままである。損傷後の軸索変性は、ＮＭＮＡＴ２、ＮＡＤ^＋、およびＡＴＰの連続的な枯渇と、それに続く最初の損傷の約８～２４時間後に発生するニューロフィラメントタンパク質分解および軸索フラグメント化を特徴とする（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0052】

ＳＡＲＭ１の発現をノックダウンまたは排除すると、損傷誘発性軸索変性に対する感覚ニューロンの長期的な保護につながることが最近発見されている（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。軸索の損傷に続いて、ＳＡＲＭ１は軸索変性経路における中心的な切断実行役として機能する。活性化されたＳＡＲＭ１は非常に効力のあるＮＡＤａｓｅであり、活性化後、数分から数時間以内に局所的な軸索ＮＡＤ^＋貯蔵を枯渇させ、局所的な生体エネルギーの危機を引き起こし、その後急速な軸索変性をもたらす。軸索損傷またはＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの強制された二量体化を介したＳＡＲＭ１の活性化は、ＮＡＤ^＋の急速かつ壊滅的な枯渇を促進し、その後すぐに軸索変性が起こり、そのため軸索の完全性におけるＮＡＤ^＋ホメオスタシスの中心的な役割が強調される（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７）。ＳＡＲＭ１はインビトロおよびインビボの両方でこの損傷誘発性ＮＡＤ^＋枯渇に必要とされ、ＳＡＲＭ１活性化はＮＡＤ^＋破壊を介して局所的に軸索変性を引き起こす（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５ ３４８，４５２－４５７、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０，１７２２８－１７２３８、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0053】

野生型ヒトＳＡＲＭ１のタンパク質配列は次のとおりである。
ＭＶＬＴＬＬＬＳＡＹＫＬＣＲＦＦＡＭＳＧＰＲＰＧＡＥＲＬＡＶＰＧＰＤＧＧＧＧＴＧＰＷＷＡＡＧＧＲＧＰＲＥＶＳＰＧＡＧＴＥＶＱＤＡＬＥＲＡＬＰＥＬＱＱＡＬＳＡＬＫＱＡＧＧＡＲＡＶＧＡＧＬＡＥＶＦＱＬＶＥＥＡＷＬＬＰＡＶＧＲＥＶＡＱＧＬＣＤＡＩＲＬＤＧＧＬＤＬＬＬＲＬＬＱＡＰＥＬＥＴＲＶＱＡＡＲＬＬＥＱＩＬＶＡＥＮＲＤＲＶＡＲＩＧＬＧＶＩＬＮＬＡＫＥＲＥＰＶＥＬＡＲＳＶＡＧＩＬＥＨＭＦＫＨＳＥＥＴＣＱＲＬＶＡＡＧＧＬＤＡＶＬＹＷＣＲＲＴＤＰＡＬＬＲＨＣＡＬＡＬＧＮＣＡＬＨＧＧＱＡＶＱＲＲＭＶＥＫＲＡＡＥＷＬＦＰＬＡＦＳＫＥＤＥＬＬＲＬＨＡＣＬＡＶＡＶＬＡＴＮＫＥＶＥＲＥＶＥＲＳＧＴＬＡＬＶＥＰＬＶＡＳＬＤＰＧＲＦＡＲＣＬＶＤＡＳＤＴＳＱＧＲＧＰＤＤＬＱＲＬＶＰＬＬＤＳＮＲＬＥＡＱＣＩＧＡＦＹＬＣＡＥＡＡＩＫＳＬＱＧＫＴＫＶＦＳＤＩＧＡＩＱＳＬＫＲＬＶＳＹＳＴＮＧＴＫＳＡＬＡＫＲＡＬＲＬＬＧＥＥＶＰＲＰＩＬＰＳＶＰＳＷＫＥＡＥＶＱＴＷＬＱＱＩＧＦＳＫＹＣＥＳＦＲＥＱＱＶＤＧＤＬＬＬＲＬＴＥＥＥＬＱＴＤＬＧＭＫＳＧＩＴＲＫＲＦＦＲＥＬＴＥＬＫＴＦＡＮＹＳＴＣＤＲＳＮＬＡＤＷＬＧＳＬＤＰＲＦＲＱＹＴＹＧＬＶＳＣＧＬＤＲＳＬＬＨＲＶＳＥＱＱＬＬＥＤＣＧＩＨＬＧＶＨＲＡＲＩＬＴＡＡＲＥＭＬＨＳＰＬＰＣＴＧＧＫＰＳＧＤＴＰＤＶＦＩＳＹＲＲＮＳＧＳＱＬＡＳＬＬＫＶＨＬＱＬＨＧＦＳＶＦＩＤＶＥＫＬＥＡＧＫＦＥＤＫＬＩＱＳＶＭＧＡＲＮＦＶＬＶＬＳＰＧＡＬＤＫＣＭＱＤＨＤＣＫＤＷＶＨＫＥＩＶＴＡＬＳＣＧＫＮＩＶＰＩＩＤＧＦＥＷＰＥＰＱＶＬＰＥＤＭＱＡＶＬＴＦＮＧＩＫＷＳＨＥＹＱＥＡＴＩＥＫＩＩＲＦＬＱＧＲＳＳＲＤＳＳＡＧＳＤＴＳＬＥＧＡＡＰＭＧＰＴ（配列番号１）。

【0054】

遺伝的機能喪失研究は、ＳＡＲＭ１が損傷後の軸索変性経路の中心的な切断実行役として機能することを示す。ＳＡＲＭ１の遺伝子欠失またはノックアウトは、神経切断後１４日間以上の軸索の保存を可能にし（Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ、Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、また外傷性脳損傷後のマウスの機能的転帰を改善する（Ｈｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，１３９，２０１６，１０９４－１１０５、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＳＡＲＭ１が軸索損傷で果たす直接的な役割に加えて、ＳＡＲＭ１はまた、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）で観察される軸索変性にも必要とされる。ＳＡＲＭ１の喪失は、ＣＩＰＮを遮断し、化学療法ビンクリスチン治療後に発症する軸索変性および疼痛感受性の増加の両方を阻害する（Ｇｅｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ，２０１６，１３９，３０９２－３１０８、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0055】

ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチド
いくつかの実施形態において、本開示は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈ依存性オリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡの分解を誘導する。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、立体的遮断オリゴヌクレオチドであり、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、スプライシングまたは翻訳機構の進行を物理的に防止または阻害する。本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。いくつかの実施形態において、アンチセンス活性は、ＲＮａｓｅ Ｈによる標的核酸の分解を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンス活性は、スプライシングまたは翻訳機構の進行を物理的に防止または阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。

【0056】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。いくつかの実施形態において、標的核酸は、完全長のｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態において、標的核酸は、ｍＲＮＡの領域を含む。いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、同じ標的核酸にハイブリダイズする。いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、異なる標的核酸にハイブリダイズする。いくつかの実施形態において、特異的にハイブリダイズするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーションを可能にし、アンチセンス活性および任意の非標的に対する不十分な相補性をもたらして、特定のハイブリダイゼーションが望まれる条件下（例えば、インビボまたは治療的使用のための生理学的条件下、およびインビトロアッセイの場合にアッセイが行われる条件下）での任意の非標的核酸配列に対する非特異的ハイブリダイゼーションを回避するために、標的核酸に対して十分な相補性を有する領域を含む核酸塩基配列を有する。

【0057】

いくつかの実施形態において、本開示は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に完全に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に対して９９％相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に対して９５％相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に対して９０％相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に対して８５％相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に対して８０％相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に対して８０％～９９％相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸に完全に相補的であり、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的である領域を含む。いくつかの実施形態において、完全な相補性の領域は、長さが６～１４個の核酸塩基である。

【0058】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２６からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２０８１からなる群から選択される配列を含む。

【0059】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２４１２からなる群から選択される配列を含む。

【0060】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列を含む。

【0061】

いくつかの実施形態において、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。いくつかの実施形態において、標的核酸は、外因性ＲＮＡ分子である。いくつかの実施形態において、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、標的核酸は、成熟ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、標的核酸は、ＳＡＲＭ１転写物である。

【0062】

いくつかの実施形態において、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡの領域に相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡの５’非翻訳領域（ＵＴＲ）の領域に相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのコード領域に相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡの３’ＵＴＲの領域に相補的である。いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、図１および表１に示されるように、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡの領域に相補的である表１には、例示的なＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチド配列、ＳＡＭＲ１ ｍＲＮＡの相補性領域（５’ＵＴＲ、コード領域（ＣＤＳ）、または３’ＵＴＲ）、オリゴヌクレオチド開始位置（ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡの５’末端からの開始位置）、および図１のアンチセンスオリゴヌクレオチドに対応するコード文字が含まれている。

【表1】

【0063】

いくつかの実施形態において、本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、８～３０の連結ヌクレオシドからなり、ＳＡＲＭ１転写物の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも８つの隣接する核酸塩基を含む相補領域を含む核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。

【0064】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡを含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡを含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～９０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～８０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～７０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～６０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～５０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～４０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～３０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～２５個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～２０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～１５個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５～１０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１０～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１５～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２０～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２５～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、３０～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、４０～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５０～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、６０～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、７０～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、９０～１００個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２０個のヌクレオチドの長さである。

【0065】

いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の修飾は、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下のパターン（５’～３’）のヌクレオチド間結合を含む：Ｒ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓ、式中、Ｒ_ＳはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２４１０を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２４１１を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２４１２を含む。

【0066】

神経変性を治療する方法
本明細書に記載の方法には、対象における軸索変性の治療および／または予防が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象にＳＡＲＭ１アンチセンス剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象にＳＡＲＭ１アンチセンス剤を投与することを含む。本明細書に記載の方法には、神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象にＳＡＲＭ１アンチセンス剤を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0067】

疾患、障害、および状態
いくつかの実施形態において、本開示は、１つ以上の疾患、障害、または状態に罹患する対象を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の疾患、障害、または状態は、ＳＡＲＭ１によって媒介される。

【0068】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、または神経変性に関連する疾患を含む。

【0069】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＰＮＳの急性疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの急性疾患または障害は、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である。いくつかの実施形態において、機械的損傷は、圧迫性もしくは絞扼性損傷または圧力損傷を含む。いくつかの実施形態において、圧迫性もしくは絞扼性損傷は、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折または骨の脱臼を含む。いくつかの実施形態において、圧力損傷は、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍による圧力、または眼圧の上昇を含む。いくつかの実施形態において、化学剤または化学療法は、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む。いくつかの実施形態において、エポチロンは、イクサベピロンである。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。いくつかの実施形態において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態において、白金ベースの薬物は、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである。いくつかの実施形態において、オーリスタチンは、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである。

【0070】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの慢性疾患または障害は、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む。

【0071】

いくつかの実施形態において、ＰＮＳの慢性疾患または障害は、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚性および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む。

【0072】

いくつかの実施形態において、全身性障害は、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む。

【0073】

いくつかの実施形態において、疼痛障害は、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む。

【0074】

いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む。

【0075】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、ＣＮＳの急性疾患または障害は、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む。

【0076】

いくつかの実施形態において、虚血は、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む。

【0077】

いくつかの実施形態において、外傷性ＣＮＳ損傷は、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む。

【0078】

いくつかの実施形態において、ウイルス性脳炎は、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む。

【0079】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む。

【0080】

いくつかの実施形態において、ＣＮＳの慢性疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む。

【0081】

いくつかの実施形態において、ＣＮＳの慢性疾患または障害は、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む。

【0082】

いくつかの実施形態において、視神経障害は、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む。

【0083】

いくつかの実施形態において、外傷性ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む。

【0084】

いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む。

【0085】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、神経変性に関連する疾患を含む。いくつかの実施形態において、神経変性疾患または障害は、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する。

【0086】

いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象には、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である。いくつかの実施形態において、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む。

【0087】

いくつかの実施形態において、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子は、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む。

【0088】

いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする状態を有する。いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする状態と診断されている。

【0089】

いくつかの実施形態において、１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む。

【0090】

いくつかの実施形態において、神経変性の１つ以上のバイオマーカーは、対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度；対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベル；対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベル；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベル；ならびに、対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルを含む。

【0091】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される療法は、対象の集団に投与されるとき、療法が神経変性の１つ以上の症状または特性を低減させることを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状または特性は、ニューロン破壊の程度、速度、および／またはタイミングからなる群から選択され得る。

【0092】

対象
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載の疾患、障害もしくは状態に罹患している、または罹患しやすい対象に投与される。いくつかの実施形態において、かかる疾患、障害、または状態は、本明細書で言及される状態のうちの１つなどの軸索変性で特徴付けられる。

【0093】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるように組成物が投与される対象は、軸索変性に関連する１つ以上の兆候または症状を示す。いくつかの実施形態において、対象は、神経変性の兆候または症状を示さない。

【0094】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を有する。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態と診断されている。

【0095】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載の組成物を、それを必要とする患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個体から採取される。いくつかの実施形態において、集団は、コンタクトスポーツまたは他の高リスク活動に従事する運動選手から採取される。

【0096】

いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、例えば、対象の遺伝子型、軸索変性に関連する状態の診断、ならびに／あるいは薬剤への曝露および／または軸索変性を誘発する状態に基づいて、軸索変性のリスクがあると同定される。

【0097】

いくつかの実施形態において、患者は、神経変性障害を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、高齢である。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の遺伝的リスク因子を有することが知られている。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性疾患の家族歴を有する。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性についての既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピーを発現する（Ｌｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１１，３１：５３１－５４１、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の高い発生率を有する集団から採取される。いくつかの実施形態において、患者は、第９染色体のオープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復伸長を有する。いくつかの実施形態において、患者は、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）対立遺伝子の１つ以上のコピーを有する。

【0098】

いくつかの実施形態において、患者は、ＡＰＰ、ＰＳＥＮ１、またはＰＳＥＮ２に疾患を引き起こす突然変異の１つ以上のコピーを有する。いくつかの実施形態において、患者は、以下の遺伝子内またはその近くに疾患関連多型の１つ以上のコピーを有する：ＡＢＣＡ７、ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＭＳ４Ａ６Ａ、およびＰＩＣＡＬＭ。

【0099】

いくつかの実施形態において、患者は、ＥＩＦ４Ｇ１、ＬＲＲＫ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＫ７、ＰＩＮＫ１、ＳＮＣＡ、またはＶＰＳ３５に疾患を引き起こす突然変異の１つ以上のコピーを有する。いくつかの実施形態において、患者は、以下の遺伝子内またはその近くに疾患関連多型の１つ以上のコピーを有する：ＡＣＭＳＤ／ＴＭＥＭ１６３、ＢＳＴ１、ＣＣＤＣ６２／ＨＩＰ１Ｒ、ＦＡＭ４７Ｅ／ＳＴＢＤ１、ＧＡＫ／ＤＧＫＱ、ＧＢＡ、ＧＰＮＭＢ、ＱＷＡ＿８ｐ２２／ＦＧＦ２０、ＨＬＡ－ＩＩ、ＬＲＲＫ２、ＭＡＰＴ、ＭＣＣＣ１／ＬＡＭＰ３、ＰＡＲＫ１６、ＳＥＴＤ１Ａ／ＳＴＸ１Ｂ、ＳＮＣＡ、ＳＲＥＢＦ１／ＲＡＩ１、ＳＴＫ２９、およびＳＹＴ１１／ＲＡＢ２５。

【0100】

いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＨＭＰ２Ｂ、ＧＲＮ、ＭＡＰＴ、またはＶＣＰに疾患を引き起こす突然変異の１つ以上のコピーを有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＴＭＥＭ１０６Ｂ遺伝子内またはその近くに疾患関連多型の１つ以上のコピーを有する。

【0101】

いくつかの実施形態において、患者は、ＡＮＧ、ＡＬＳ２、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＦＩＧ４、ＦＵＳ、ＯＰＴＮ、ＳＥＴＸ、ＳＯＤ１、ＳＰＧ１１、ＴＡＲＤＢＰ、ＵＢＱＬＮ２、ＶＡＰＢ、またはＶＣＰに疾患を引き起こす突然変異の１つ以上のコピーを有する。いくつかの実施形態において、患者は、以下の遺伝子内またはその近くに疾患関連多型の１つ以上のコピーを有する：ＧＷＡ＿９ｐ２１．２、ＵＮＣ１３ＡおよびＡＴＸＮ２。

【0102】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物が投与される対象は、神経変性疾患、障害、または状態に罹患しているか、もしくは罹患しやすい対象であるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、外傷性神経損傷であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃および／もしくは爆発力への曝露、脳腔もしくは身体の神経支配領域におけるか、またはそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、または回転させる力である。

【0103】

いくつかの実施形態において、対象は、神経変性のリスク因子として特定される活動に従事し、例えば、外傷性神経損傷の高い機会を有するコンタクトスポーツまたは職業に従事する対象である。

【0104】

例えば、対象は、末梢神経障害に関連する化学療法を受けている、または処方されている患者であり得る。化学療法剤の例には、サリドマイド、エポチロン（例えば、イクサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、オーリスタチン（例えば、オーリスタチンＥ）ならびに白金ベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0105】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような組成物を、１つ以上のバイオマーカーの存在または非存在に基づいて患者または患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、患者または患者集団におけるバイオマーカーのレベルをモニタリングして、それに応じて投薬レジメンを調整することをさらに含む。

【0106】

投与
当業者は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物もしくはレジメンの投与に含まれるおよび／または投与によって送達される特定のＳＡＲＭ１アンチセンス剤の正確な量が、医師によって選択され得、例えば、対象の１つ以上の種、年齢、および一般的な状態、および／または特定のＳＡＲＭ１アンチセンス剤の同一性、その投与方法などを考慮して、異なる対象に対して異なっていてもよいことを理解するであろう。代替的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物またはレジメンの投与に含まれるおよび／または投与によって送達されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤の量は、関連する患者集団（例えば、すべての患者、特定の年齢もしくは疾患ステージのすべての患者、または特定のバイオマーカーを発現しているすべての患者など）にわたって標準化され得る。

【0107】

本開示の提供されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤または組成物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で処方される。本明細書で使用される「投薬量単位形態」という表現は、治療される患者のために適切である薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本開示の提供されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤および組成物の１日全使用量は、主治医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物における特定の有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度、個々の患者の臨床的状態、障害の原因、使用されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、使用される特定のＳＡＲＭ１アンチセンス剤の投与の時期、薬剤の送達部位、投与経路、および排泄率、治療期間、使用される特定のＳＡＲＭ１アンチセンス剤と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。投与されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤の有効量は、かかる考慮事項によって支配され、例えば、神経変性もしくは外傷性神経損傷などの望ましくない疾患もしくは障害を予防または治療するために必要なＳＡＲＭ１活性、炎症活性、ネクロトーシス、または免疫活性を阻害するために必要な最小量である。

【0108】

いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、局所的、直腸的、鼻腔的、頬側、膣内に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、皮内、眼内、硝子体内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、髄腔内、心室内、脳室内、大槽内、実質内または硝子体内注射を介して投与される。

【0109】

いくつかの実施形態において、本開示の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。これらの領域または器官の各々について、好適な局所製剤が容易に調製される。

【0110】

１日用量は、特定の実施形態において、１日１回の用量として、または１日２～６回の分割用量として、または徐放性の形態で与えられる。この投与レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、１週間に４回、１週間に３回、１週間に２回、１週間に１回、１０日ごとに、２週間ごとに、３週間ごとに、またはより好ましくは４週間ごとに、１ヶ月ごと、６週間ごと、８週間ごと、１ヶ月おきに、３ヶ月ごとに、４ヶ月ごとに、６ヶ月ごとに、８ヶ月ごとに、９ヶ月ごとに、または毎年１回送達されてもよい。

【0111】

本開示の組成物は、他の治療薬と組み合わせて投与され得る。それらの追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、提供されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤またはその組成物とは別に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一の剤形の一部であり、単一の組成物で提供されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤と一緒に混合され得る。複数の投与レジームの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に提出され得る。

【0112】

また、任意の特定の患者に対する特定の投与および治療レジメンは、使用される特定のＳＡＲＭ１アンチセンス剤の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存し得ることも理解されたい。いくつかの実施形態において、組成物中の本開示のＳＡＲＭ１アンチセンス剤の量はまた、組成物中の特定のＳＡＲＭ１アンチセンス剤にも依存するであろう。

【0113】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＳＡＲＭ１アンチセンス剤は、関連する疾患、障害、または状態を治療するために、１つ以上の他の療法と組み合わせて利用され得る。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１アンチセンス剤の投与は、単剤療法として投与される場合と比較して、併用療法で利用される場合に変更される。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＳＡＲＭ１アンチセンス剤と組み合わせて投与される療法は、単独で、または本開示のＳＡＲＭ１アンチセンス剤以外の１つ以上の療法と組み合わせて投与される場合、そのレジメンまたはプロトコルとは異なるレジメンまたはプロトコルに従って投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬を含む組成物、その追加の治療薬および相乗的に作用し得る提供されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤は、相乗的に作用し得る。いくつかの実施形態において、併用レジメンで利用される一方または両方の療法は、それらが単剤療法として利用される場合よりも低いレベルで、またはより少ない頻度で投与される。

【0114】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善する方法であって、ｉ）ａ）神経変性疾患、障害、または状態と診断されたか、そのリスクがあるか、またはその症状を示す対象、ならびにｂ）ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびＳＡＲＭ１阻害剤を含む組み合わせを提供することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびＳＡＲＭ１阻害剤を含む併用療法と、ｉｉ）当該神経変性疾患、障害または状態が低減されるような条件下で、当該対象に当該組み合わせを投与することと、を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびＳＡＲＭ１阻害剤は、神経変性疾患、障害または状態を治療、予防、および／または改善する際に相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、小分子である。

【0115】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善する方法に関するものであり、この方法は、ｉ）ａ）神経変性疾患、障害、または状態と診断されたか、そのリスクがあるか、またはその症状を示す対象、ならびにｂ）ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびＮＡＤ＋またはＮＡＤ＋前駆体（例えば、ＮＲ、ＮＲＨ、ＮＡ、ＮａＲ、ＮＡＭ、ＮＭＮ、ＮａＭＮ、ＴＲＰ、ビタミンＢ_３、またはＮＡＡＤ）を含む組み合わせを提供することと、ｉｉ）当該組み合わせを当該対象に、当該神経変性疾患、障害、または状態が軽減されるような条件下で投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドと、ＮＡＤ＋またはＮＡＤ＋前駆体（例えば、ＮＲ、ＮＲＨ、ＮＡ、ＮａＲ、ＮＡＭ、ＮＭＮ、ＮａＭＮ、ＴＲＰ、ビタミンＢ_３、またはＮＡＡＤ）と、を含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびＮＡＤ＋またはＮＡＤ＋前駆体（例えば、ＮＲ、ＮＲＨ、ＮＡ、ＮａＲ、ＮＡＭ、ＮＭＮ、ＮａＭＮ、ＴＲＰ、ビタミンＢ_３、またはＮＡＡＤ）は、神経変性疾患、障害または状態を治療、予防、および／または改善することにおいて相乗的に作用する。

【0116】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または改善する方法であって、ｉ）ａ）神経変性疾患、障害、または状態と診断されたか、そのリスクがあるか、またはその症状を示す対象、ならびにｂ）ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび当該技術分野で既知の任意の生物学的製剤（例えば、限定されないが、抗体、アプタマー、栄養因子、またはＳＡＲＭ１以外の標的に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド）を含む組み合わせを提供することと、ｉｉ）当該組み合わせを当該対象に当該神経変性疾患、障害、または状態が低減されるような条件下で投与することと、を含む、方法に関する。

【0117】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＳＡＲＭ１アンチセンス剤および／またはＳＡＲＭ１剤を含む組成物は、アルキル化剤、アントラサイクリン、タキサン、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイドおよび誘導体を含むがこれらに限定されない化学療法剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＳＡＲＭ１アンチセンス剤および／または組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与される。

【0118】

医薬組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、１つ以上のアンチセンス剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、適切な医薬的に許容される希釈剤または担体を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩水および１つ以上のアンチセンス剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩水および１つ以上のアンチセンス剤からなる。いくつかの実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、滅菌水および１つ以上のアンチセンス剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、滅菌水および１つ以上のアンチセンス剤からなる。いくつかの実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの水である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および１つ以上のアンチセンス剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および１つ以上のアンチセンス剤からなる。いくつかの実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードのＰＢＳである。

【0119】

いくつかの実施形態において、アンチセンス剤は、医薬組成物または製剤の調製のために、医薬的に許容される活性および／または不活性物質と混合され得る。医薬組成物を処方するための組成物および方法は、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含むがこれらに限定されない、複数の基準に依存する。

【0120】

本明細書に開示されるアンチセンス剤を含む医薬組成物は、任意の医薬的に許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。いくつかの実施形態において、アンチセンス剤を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物への投与時に、生物学的に活性な代謝物またはその残基を（直接的または間接的に）提供することができる１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む。したがって、例えば、本開示はまた、アンチセンス剤の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの医薬的に許容される塩、および他の生物学的同等物にも引き寄せられる。適切な医薬的に許容される塩には、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。

【0121】

プロドラッグは、体内の内因性ヌクレアーゼによって切断されて、活性なアンチセンスオリゴマー剤を形成する、オリゴマー化合物の一端または両端に追加のヌクレオシドを組み込むことを含み得る。

【0122】

脂質部分は、様々な方法で核酸療法に使用されてきた。特定のそのような方法において、核酸は、カチオン性脂質および中性脂質の混合物からなる予め形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。いくつかの方法において、モノカチオン性またはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在なしに形成される。いくつかの実施形態において、脂質部分は、特定の細胞または組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。いくつかの実施形態において、脂質部分は、ＣＮＳ組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。いくつかの実施形態において、脂質部分は、ＰＮＳ組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。

【0123】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上の修飾オリゴヌクレオチドおよび１つ以上の賦形剤を含む。特定のそのような実施形態において、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選択される。

【0124】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例には、リポソームおよびエマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む特定の医薬組成物を調製するために有用である。いくつかの実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。

【0125】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、本発明の１つ以上の医薬品を特定の組織または細胞型に送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。

【0126】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、共溶媒系を含む。そのような共溶媒系のいくつかは、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む。いくつかの実施形態において、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の比率は、それらの溶解性および毒性特性を著しく変えることなく、かなり変化され得る。さらに、共溶媒成分の同一性を変えることができる。例えば、ポリソルベート８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を使用することができる。ポリエチレングリコールの画分サイズは変化する可能性がある。他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンの代わりになる可能性がある。他の糖または多糖類がデキストロースの代わりになる可能性がある。

【0127】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のために調製される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、頬側投与のために調製される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）のために調製される。特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、担体を含み、水などの水溶液、またはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中に処方される。いくつかの実施形態において、他の成分（例えば、溶解性を助けるか、または防腐剤として機能する成分）が含まれる。いくつかの実施形態において、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁剤などを使用して調製される。注射用の特定の医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示される。注射用の特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンであり、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含み得る。注射用医薬組成物での使用に適した特定の溶媒には、親油性溶媒、およびゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、ならびにリポソームが含まれるが、これらに限定されない。水性注射懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質が含まれている場合がある。場合により、そのような懸濁液はまた、医薬品の溶解度を増加させて高濃度の溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経粘膜投与のために調製される。特定のそのような実施形態において、浸透する障壁に適した浸透剤が処方に使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野では既知である。

【0128】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、治療有効量のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和または改善するために、または治療される対象の生存を延長するために十分である。治療有効量の決定は、十分当業者の能力の範囲内である。

【0129】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される１つ以上の修飾オリゴヌクレオチドは、プロドラッグとして処方される。いくつかの実施形態において、インビボ投与時に、プロドラッグは、生物学的、薬学的または治療的により活性な形態のオリゴヌクレオチドに化学的に変換される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、対応する活性型よりも投与が容易であるために、有用である。例えば、特定の例において、プロドラッグは、対応する活性型よりもより生物学的に（例えば、経口投与を通じて）利用可能であり得る。場合によっては、プロドラッグは、対応する活性型と比較して溶解度が改善されている可能性がある。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、対応する活性型よりも水溶性が低い。場合によっては、そのようなプロドラッグは、水溶性が移動性に有害である細胞膜を横切る優れた透過性を有する。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、エステルである。特定のそのような実施形態において、エステルは、投与時にカルボン酸に代謝的に加水分解される。特定の例において、カルボン酸含有化合物は、対応する活性型である。特定の実施形態において、プロドラッグは、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）を含む。特定のそのような実施形態において、ペプチドは、投与時に切断されて、対応する活性型を形成する。

【0130】

いくつかの実施形態において、本発明は、細胞内の標的核酸の量または活性を低減させるための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、細胞は、動物内にある。いくつかの実施形態において、動物は、哺乳類である。いくつかの実施形態において、動物は、齧歯類である。いくつかの実施形態において、動物は、霊長類である。いくつかの実施形態において、動物は、非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態において、動物は、ヒトである。

【0131】

いくつかの実施形態において、本発明は、本発明のオリゴマー剤を含む医薬組成物を動物に投与する方法を提供する。適切な投与経路には、経口、直腸、経粘膜、腸管、経腸、局所、坐薬、吸入、髄腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内、腫瘍内、大槽内および非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬髄内は、全身的曝露ではなく局所的曝露を達成するように投与される。例えば、医薬組成物は、所望の効果の領域（例えば、目、耳）に直接注射され得る。

【0132】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、神経変性疾患または障害に関連する少なくとも１つの症状を有する動物に投与される。いくつかの実施形態において、そのような投与は、少なくとも１つの症状の改善をもたらす。いくつかの実施形態において、動物への医薬組成物の投与は、動物の細胞におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、そのような投与は、ＳＡＲＭ１タンパク質の減少をもたらす。

【0133】

例示的な実施形態
１．配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
２．配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
３．配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１または２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
４．配列番号３～２６からなる群から選択される配列を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５．配列番号３～２０８１からなる群から選択される配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが１つ以上の修飾を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
７．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
８．先行実施形態のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
９．医薬組成物が医薬的に許容される担体を含む、実施形態８に記載の医薬組成物。
１０．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含む、方法。
１１．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
１２．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸がＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態１０または１１に記載の方法。
１３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２６からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１０～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２６からなる群から選択される配列を含む、実施形態１０～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２０８１からなる群から選択される配列を含む、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
１８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態１０～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１８に記載の方法。
２０．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態１０～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態１０～１９のいずれか１つに記載の方法。
２２．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態１１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態１１～２１のいずれかに記載の方法。
２４．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態２３に記載の方法。
２５．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態２３に記載の方法。
２６．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態２４に記載の方法。
２７．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態２４に記載の方法。
２８．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態２４に記載の方法。
２９．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態１１～２２のいずれか１つに記載の方法。
３０．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態２９に記載の方法。
３１．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態３１に記載の方法。
３３．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の上昇を含む、実施形態３１に記載の方法。
３４．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態３０に記載の方法。
３５．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態３４に記載の方法。
３６．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態３４に記載の方法。
３７．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態３４に記載の方法。
３８．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態３４に記載の方法。
３９．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態３４に記載の方法。
４０．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態３４に記載の方法。
４１．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態１１～２２のいずれか１つに記載の方法。
４２．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態４１に記載の方法。
４３．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態４１に記載の方法。
４４．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態４３に記載の方法。
４５．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態４３に記載の方法。
４６．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態４３に記載の方法。
４７．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態１１～２２のいずれか１つに記載の方法。
４８．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態４７に記載の方法。
４９．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態４８に記載の方法。
５０．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態４８に記載の方法。
５１．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態４８に記載の方法。
５２．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態１１～２２のいずれか１つに記載の方法。
５３．対象が、ヒトである、実施形態１０～５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態１０～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５４に記載の方法。
５６．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５５に記載の方法。
５７．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態５５に記載の方法。
５８．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態５５に記載の方法。
５９．配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６０．配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態５９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６１．配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態５９または６０に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６２．配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列を含む、実施形態５９～６１のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６３．配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６４．配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態６３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６５．配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態６３または６４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６６．配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列を含む、実施形態６３～６５のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６７．配列番号３～２４１２からなる群から選択される配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態５９～６６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
６９．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
７０．先行実施形態のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
７１．実施形態５９～７０のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
７２．医薬組成物が、医薬的に許容される担体を含む、実施形態７０または７１に記載の医薬組成物。
７３．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与する、方法。
７４．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
７５．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸がＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態７３または７４に記載の方法。
７６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の方法。
７７．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態７３～７６のいずれか１つに記載の方法。
７８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態７３～７７のいずれか１つに記載の方法。
７９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２１、２３～２６、３８および３９からなる群から選択される配列を含む、実施形態７３～７８のいずれか１つに記載の方法。
８０．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の方法。
８１．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態７３～７５および８０のいずれか１つに記載の方法。
８２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態７３～７５および８０～８１のいずれか１つに記載の方法。
８３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８、９、１３、２２、３８、および５４９からなる群から選択される配列を含む、実施形態７３～７５および８０～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３～２４１２からなる群から選択される配列を含む、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の方法。
８５．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態７３～８４のいずれか１つに記載の方法。
８６．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態８５に記載の方法。
８７．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが低下する、実施形態７３～８６のいずれか１つに記載の方法。
８８．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが低下する、実施形態７３～８６のいずれか１つに記載の方法。
８９．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態７４～８８のいずれか１つに記載の方法。
９０．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態７４～８８のいずれかに記載の方法。
９１．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態９０に記載の方法。
９２．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態９０に記載の方法。
９３．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態９１に記載の方法。
９４．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態９１に記載の方法。
９５．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態９１に記載の方法。
９６．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の方法。
９７．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態９６に記載の方法。
９８．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態９７に記載の方法。
９９．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態９８に記載の方法。
１００．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の上昇を含む、実施形態９８に記載の方法。
１０１．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態９７に記載の方法。
１０２．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態１０１に記載の方法。
１０４．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０５．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態１０１に記載の方法。
１０６．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態１０１に記載の方法。
１０７．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態１０１に記載の方法。
１０８．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の方法。
１０９．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態１０８に記載の方法。
１１１．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態１１０に記載の方法。
１１２．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態１１０に記載の方法。
１１３．いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態１１０に記載の方法。
１１４．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の方法。
１１５．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態１１４に記載の方法。
１１６．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態１１５に記載の方法。
１１７．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態１１５に記載の方法。
１１８．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態１１５に記載の方法。
１１９．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態７４～８９のいずれか１つに記載の方法。
１２０．対象が、ヒトである、実施形態７３～１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態７３～１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２２．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１２１に記載の方法。
１２３．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１２２に記載の方法。
１２４．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態１２２に記載の方法。
１２５．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態１２２に記載の方法。
１２６．医薬品の製造に使用するための、表３から選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１２７．疾患、障害または損傷の治療に使用するための、表３から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１２８．疾患、障害または損傷が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシー、他の末梢ニューロパシー、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、結節性多発動脈炎、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、糖尿病、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、ミトコンドリア障害、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折もしくは骨脱臼、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力、眼圧の上昇、化学剤もしくは化学療法による損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、脊髄損傷、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、シアン化物への曝露、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、ミトコンドリア障害、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、非動脈炎性前部虚血性視神経症、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／もしくは脊椎への機械的損傷、頭部および／もしくは脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／もしくは爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態１２７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１２９．配列番号８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３０．配列番号８に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１２９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３１．配列番号８に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１２９または１３０に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３２．配列番号８を含む、実施形態１２９～１３１のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態１２９～１３２のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３４．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１３３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３５．実施形態１２９～１３４のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
１３６．医薬組成物が医薬的に許容される担体を含む、実施形態１３５に記載の医薬組成物。
１３７．配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３８．配列番号９に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１３７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１３９．配列番号９に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１３７または１３８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４０．配列番号９を含む、実施形態１３７～１３９のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４１．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態１３７～１４０のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４２．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１４１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４３．実施形態１３７～１４２のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
１４４．医薬組成物が医薬的に許容される担体を含む、実施形態１４３に記載の医薬組成物。
１４５．配列番号１３に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４６．配列番号１３に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１４５に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４７．配列番号１３に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１４５または１４６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４８．配列番号１３を含む、実施形態１４５～１４７のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１４９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが１つ以上の修飾を含む、実施形態１４５～１４８のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５０．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１４９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５１．実施形態１４５～１５０のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
１５２．医薬組成物が、医薬的に許容される担体を含む、実施形態１５１に記載の医薬組成物。
１５３．配列番号２２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５４．配列番号２２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１５３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５５．配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１５３または１５４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５６．配列番号２２を含む、実施形態１５３～１５５のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５７．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態１５３～１５６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５８．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１５７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１５９．実施形態１５３～１５８のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
１６０．医薬組成物が、医薬的に許容される担体を含む、実施形態１５９に記載の医薬組成物。
１６１．配列番号３８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１６２．配列番号３８に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１６１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１６３．配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１６１または１６２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１６４．配列番号３８を含む、実施形態１６１～１６３のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１６５．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態１６１～１６４のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１６６．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１６５に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１６７．実施形態１６１～１６６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
１６８．医薬組成物が、医薬的に許容される担体を含む、実施形態１６７に記載の医薬組成物。
１６９．配列番号５４９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１７０．配列番号５４９に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１６９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１７１．配列番号５４９に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１６９または１７０に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１７２．配列番号５４９を含む、実施形態１６９～１７１のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１７３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態１６９～１７２のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１７４．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１７３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
１７５．実施形態１６９～１７４のいずれか１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
１７６．医薬組成物が、医薬的に許容される担体を含む、実施形態１７５に記載の医薬組成物。
１７７．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与し、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
１７８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１７７に記載の方法。
１７９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１７７または１７８に記載の方法。
１８０．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８を含む、実施形態１７７～１７９のいずれか１つに記載の方法。
１８１．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
１８２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態１８１に記載の方法。
１８３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態１８１または１８２に記載の方法。
１８４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８を含む、実施形態１８１～１８３のいずれか１つに記載の方法。
１８５．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸が、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態１７７～１８４のいずれか１つに記載の方法。
１８６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態１７７～１８５のいずれか１つに記載の方法。
１８７．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１８６に記載の方法。
１８８．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態１７７～１８７のいずれか１つに記載の方法。
１８９．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態１７７～１８７のいずれか１つに記載の方法。
１９０．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態１８１～１８９のいずれか１つに記載の方法。
１９１．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態１８１～１８９のいずれかに記載の方法。
１９２．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態１９１に記載の方法。
１９３．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態１９１に記載の方法。
１９４．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態１９２に記載の方法。
１９５．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態１９２に記載の方法。
１９６．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態１９２に記載の方法。
１９７．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態１８１～１９０のいずれか１つに記載の方法。
１９８．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態１９７に記載の方法。
１９９．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態１９８に記載の方法。
２００．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態１９９に記載の方法。
２０１．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の上昇を含む、実施形態１９９に記載の方法。
２０２．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態１９８に記載の方法。
２０３．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態２０２に記載の方法。
２０４．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態２０２に記載の方法。
２０５．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態２０２に記載の方法。
２０６．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態２０２に記載の方法。
２０７．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態２０２に記載の方法。
２０８．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態２０２に記載の方法。
２０９．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態１８１～１９０のいずれか１つに記載の方法。
２１０．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態２０９に記載の方法。
２１１．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態２０９に記載の方法。
２１２．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態２１１に記載の方法。
２１３．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態２１１に記載の方法。
２１４．いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態２１１に記載の方法。
２１５．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態１８１～１９０のいずれか１つに記載の方法。
２１６．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態２１５に記載の方法。
２１７．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態２１６に記載の方法。
２１８．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態２１６に記載の方法。
２１９．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態２１６に記載の方法。
２２０．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態１８１～１９０のいずれか１つに記載の方法。
２２１．対象が、ヒトである、実施形態１７７～２２０のいずれか１つに記載の方法。
２２２．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態１７７～２２１のいずれか１つに記載の方法。
２２３．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２２２に記載の方法。
２２４．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２２３に記載の方法。
２２５．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態２２３に記載の方法。
２２６．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態２２３に記載の方法。
２２７．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与し、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
２２８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号９に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態２２７に記載の方法。
２２９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態２２７または２２８に記載の方法。
２３０．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号９を含む、実施形態２２７～２２９のいずれか１つに記載の方法。
２３１．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
２３２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号９に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態２３１に記載の方法。
２３３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態２３１または２３２に記載の方法。
２３４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号９を含む、実施形態２３１～２３３のいずれか１つに記載の方法。
２３５．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸が、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態２２７～２３４のいずれか１つに記載の方法。
２３６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態２２７～２３５のいずれか１つに記載の方法。
２３７．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２３６に記載の方法。
２３８．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態２２７～２３７のいずれか１つに記載の方法。
２３９．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態２２７～２３７のいずれか１つに記載の方法。
２４０．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態２３１～２３９のいずれか１つに記載の方法。
２４１．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態２３１～２３９のいずれかに記載の方法。
２４２．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態２４１に記載の方法。
２４３．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態２４１に記載の方法。
２４４．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態２４２に記載の方法。
２４５．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態２４２に記載の方法。
２４６．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態２４２に記載の方法。
２４７．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態２３１～２４０のいずれか１つに記載の方法。
２４８．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態２４７に記載の方法。
２４９．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態２４８に記載の方法。
２５０．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態２４９に記載の方法。
２５１．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の上昇を含む、実施形態２４９に記載の方法。
２５２．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態２４８に記載の方法。
２５３．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態２５２に記載の方法。
２５４．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態２５２に記載の方法。
２５５．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態２５２に記載の方法。
２５６．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態２５２に記載の方法。
２５７．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態２５２に記載の方法。
２５８．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態２５２に記載の方法。
２５９．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態２３１～２４０のいずれか１つに記載の方法。
２６０．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態２５９に記載の方法。
２６１．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態２５９に記載の方法。
２６２．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態２６１に記載の方法。
２６３．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態２６１に記載の方法。
２６４．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態２６１に記載の方法。
２６５．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態２３１～２４０のいずれか１つに記載の方法。
２６６．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態２１５に記載の方法。
２６７．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態２６６に記載の方法。
２６８．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態２６６に記載の方法。
２６９．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態２６６に記載の方法。
２７０．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態２３１～２４０のいずれか１つに記載の方法。
２７１．対象が、ヒトである、実施形態２２７～２７０のいずれか１つに記載の方法。
２７２．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態２２７～２７１のいずれか１つに記載の方法。
２７３．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２７２に記載の方法。
２７４．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２７３に記載の方法。
２７５．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態２７３に記載の方法。
２７６．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態２７３に記載の方法。
２７７．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与し、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１３に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
２７８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１３に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態２７７に記載の方法。
２７９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１３に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態２７７または２７８に記載の方法。
２８０．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１３を含む、実施形態２７７～２７９のいずれか１つに記載の方法。
２８１．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１３に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
２８２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１３に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態２８１に記載の方法。
２８３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１３に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態２８１または２８２に記載の方法。
２８４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１３を含む、実施形態２８１～２８３のいずれか１つに記載の方法。
２８５．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸が、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態２７７～２８４のいずれか１つに記載の方法。
２８６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態２７７～２８５のいずれか１つに記載の方法。
２８７．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２８６に記載の方法。
２８８．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態２７７～２８７のいずれか１つに記載の方法。
２８９．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態２７７～２８７のいずれか１つに記載の方法。
２９０．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態２８１～２８９のいずれか１つに記載の方法。
２９１．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態２８１～２８９のいずれかに記載の方法。
２９２．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態２９１に記載の方法。
２９３．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態２９１に記載の方法。
２９４．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態２９２に記載の方法。
２９５．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態２９２に記載の方法。
２９６．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態２９２に記載の方法。
２９７．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態２８１～２９０のいずれか１つに記載の方法。
２９８．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態２９７に記載の方法。
２９９．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態２９８に記載の方法。
３００．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態２９８に記載の方法。
３０１．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の上昇を含む、実施形態２９８に記載の方法。
３０２．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態２９８に記載の方法。
３０３．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態３０２に記載の方法。
３０４．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態３０２に記載の方法。
３０５．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態３０２に記載の方法。
３０６．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態３０２に記載の方法。
３０７．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態３０２に記載の方法。
３０８．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態３０２に記載の方法。
３０９．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態２８１～２９０のいずれか１つに記載の方法。
３１０．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態３０９に記載の方法。
３１１．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態３０９に記載の方法。
３１２．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態３１１に記載の方法。
３１３．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態３１１に記載の方法。
３１４．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態３１１に記載の方法。
３１５．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態２８１～２９０のいずれか１つに記載の方法。
３１６．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態３１５に記載の方法。
３１７．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態３１６に記載の方法。
３１８．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態３１６に記載の方法。
３１９．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態３１６に記載の方法。
３２０．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態２８１～２９０のいずれか１つに記載の方法。
３２１．対象が、ヒトである、実施形態２７７～３２０のいずれか１つに記載の方法。
３２２．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態２７７～３２１のいずれか１つに記載の方法。
３２３．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３２２に記載の方法。
３２４．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３２３に記載の方法。
３２５．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態３２３に記載の方法。
３２６．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態３２３に記載の方法。
３２７．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与し、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
３２８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態３２７に記載の方法。
３２９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態３２７または３２８に記載の方法。
３３０．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２２を含む、実施形態３２７～３２９のいずれか１つに記載の方法。
３３１．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
３３２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態３３１に記載の方法。
３３３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態３３１または３３２に記載の方法。
３３４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２２を含む、実施形態３３１～３３３のいずれか１つに記載の方法。
３３５．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸がＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態３２７～３３４のいずれか１つに記載の方法。
３３６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態３２７～３３５のいずれか１つに記載の方法。
３３７．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３３６に記載の方法。
３３８．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態３２７～３３７のいずれか１つに記載の方法。
３３９．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態３２７～３３７のいずれか１つに記載の方法。
３４０．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、または神経変性に関連する疾患を含む、実施形態３３１～３３９のいずれか１つに記載の方法。
３４１．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態３３１～３３９のいずれかに記載の方法。
３４２．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態３４１に記載の方法。
３４３．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態３４１に記載の方法。
３４４．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態３４２に記載の方法。
３４５．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態３４２に記載の方法。
３４６．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態３４２に記載の方法。
３４７．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態３３１～３４０のいずれか１つに記載の方法。
３４８．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態３４７に記載の方法。
３４９．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態３４８に記載の方法。
３５０．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態３４８に記載の方法。
３５１．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の上昇を含む、実施形態３４８に記載の方法。
３５２．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態３４８に記載の方法。
３５３．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態３５２に記載の方法。
３５４．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態３５２に記載の方法。
３５５．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態３５２に記載の方法。
３５６．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態３５２に記載の方法。
３５７．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態３５２に記載の方法。
３５８．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態３５２に記載の方法。
３５９．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態３３１～３４０のいずれか１つに記載の方法。
３６０．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態３５９に記載の方法。
３６１．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態３５９に記載の方法。
３６２．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態３６１に記載の方法。
３６３．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態３６１に記載の方法。
３６４．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態３６１に記載の方法。
３６５．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態３３１～３４０のいずれか１つに記載の方法。
３６６．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態３６５に記載の方法。
３６７．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態３６６に記載の方法。
３６８．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態３６６に記載の方法。
３６９．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態３６６に記載の方法。
３７０．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態３３１～３４０のいずれか１つに記載の方法。
３７１．対象が、ヒトである、実施形態３２７～３７０のいずれか１つに記載の方法。
３７２．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態３２７～３７１のいずれか１つに記載の方法。
３７３．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３７２に記載の方法。
３７４．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３７３に記載の方法。
３７５．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態３７３に記載の方法。
３７６．神経変性の１つ以上のバイオマーカーであって、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態３７３に記載の方法。
３７７．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与し、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
３７８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３８に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態３７７に記載の方法。
３７９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態３７７または３７８に記載の方法。
３８０．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３８を含む、実施形態３７７～３７９のいずれか１つに記載の方法。
３８１．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３８に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
３８２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３８に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態３８１に記載の方法。
３８３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３８に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態３８１または３８２に記載の方法。
３８４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３８を含む、実施形態３８１～３８３のいずれか１つに記載の方法。
３８５．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸が、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態３７７～３８４のいずれか１つに記載の方法。
３８６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態３７７～３８５のいずれか１つに記載の方法。
３８７．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３８６に記載の方法。
３８８．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態３７７～３８７のいずれか１つに記載の方法。
３８９．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態３７７～３８７のいずれか１つに記載の方法。
３９０．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態３８１～３８９のいずれか１つに記載の方法。
３９１．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態３８１～３８９のいずれかに記載の方法。
３９２．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態３９１に記載の方法。
３９３．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態３９１に記載の方法。
３９４．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態３９２に記載の方法。
３９５．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態３９２に記載の方法。
３９６．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態３９２に記載の方法。
３９７．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態３８１～３９０のいずれか１つに記載の方法。
３９８．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態３９７に記載の方法。
３９９．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態３９８に記載の方法。
４００．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態３９８に記載の方法。
４０１．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の増加を含む、実施形態３９８に記載の方法。
４０２．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態３９８に記載の方法。
４０３．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態４０２に記載の方法。
４０４．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態４０２に記載の方法。
４０５．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態４０２に記載の方法。
４０６．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態４０２に記載の方法。
４０７．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態４０２に記載の方法。
４０８．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態４０２に記載の方法。
４０９．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態３８１～３９０のいずれか１つに記載の方法。
４１０．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態４０９に記載の方法。
４１１．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態４０９に記載の方法。
４１２．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態４１１に記載の方法。
４１３．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態４１１に記載の方法。
４１４．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態４１１に記載の方法。
４１５．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態３８１～３９０のいずれか１つに記載の方法。
４１６．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態４１５に記載の方法。
４１７．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態４１６に記載の方法。
４１８．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態４１６に記載の方法。
４１９．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態４１６に記載の方法。
４２０．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態３８１～３９０のいずれか１つに記載の方法。
４２１．対象が、ヒトである、実施形態３７７～４２０のいずれか１つに記載の方法。
４２２．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態３７７～４２１のいずれか１つに記載の方法。
４２３．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４２２に記載の方法。
４２４．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４２３に記載の方法。
４２５．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態４２３に記載の方法。
４２６．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態４２３に記載の方法。
４２７．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与し、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号５４９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
４２８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５４９に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態４２７に記載の方法。
４２９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５４９に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態４２７または４２８に記載の方法。
４３０．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５４９を含む、実施形態４２７～４２９のいずれか１つに記載の方法。
４３１．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５４９に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、方法。
４３２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５４９に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態４３１に記載の方法。
４３３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５４９に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態４３１または４３２に記載の方法。
４３４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５４９を含む、実施形態４３１～４３３のいずれか１つに記載の方法。
４３５．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸が、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態４２７～４３４のいずれか１つに記載の方法。
４３６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態４２７～４２５のいずれか１つに記載の方法。
４３７．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４３６に記載の方法。
４３８．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態４２７～４３７のいずれか１つに記載の方法。
４３９．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態４２７～４３７のいずれか１つに記載の方法。
４４０．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態４３１～４３９のいずれか１つに記載の方法。
４４１．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態４３１～４３９のいずれかに記載の方法。
４４２．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態４４１に記載の方法。
４４３．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態４４１に記載の方法。
４４４．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態４４２に記載の方法。
４４５．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態４４２に記載の方法。
４４６．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態４４２に記載の方法。
４４７．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態４３１～４４０のいずれか１つに記載の方法。
４４８．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態４４７に記載の方法。
４４９．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態４４８に記載の方法。
４５０．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態４４８に記載の方法。
４５１．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の増加を含む、実施形態４４８に記載の方法。
４５２．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態４４８に記載の方法。
４５３．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態４５２に記載の方法。
４５４．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態４５２に記載の方法。
４５５．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態４５２に記載の方法。
４５６．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態４５２に記載の方法。
４５７．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態４５２に記載の方法。
４５８．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態４５２に記載の方法。
４５９．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態４３１～４４０のいずれか１つに記載の方法。
４６０．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態４５９に記載の方法。
４６１．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態４５９に記載の方法。
４６２．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態４６１に記載の方法。
４６３．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態４６１に記載の方法。
４６４．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態４６１に記載の方法。
４６５．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態４３１～４４０のいずれか１つに記載の方法。
４６６．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態４６５に記載の方法。
４６７．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態４６５に記載の方法。
４６８．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態４６５に記載の方法。
４６９．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態４６５に記載の方法。
４７０．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態４３１～４４０のいずれか１つに記載の方法。
４７１．対象が、ヒトである、実施形態４２７～４７０のいずれか１つに記載の方法。
４７２．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態４２７～４７１のいずれか１つに記載の方法。
４７３．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子は、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４７２に記載の方法。
４７４．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４７３に記載の方法。
４７５．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態４７３に記載の方法。
４７６．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態４７３に記載の方法。
４７７．配列番号２４１０に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
４７８．配列番号２４１０に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態４７７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
４７９．配列番号２４１０に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態４７７または４７８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
４８０．配列番号２４１０を含む、実施形態４７７～４７９のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
４８１．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態４７７～４８０のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
４８２．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４８１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
４８３．任意の１つの実施形態４７７～４８２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
４８４．医薬組成物が、医薬的に許容される担体を含む、実施形態４８３に記載の医薬組成物。
４８５．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含む、方法。
４８６．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
４８７．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸が、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態４８５または４８６に記載の方法。
４８８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１０に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、実施形態４８５～４８７のいずれか１つに記載の方法。
４８９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１０に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態４８５～４８８のいずれか１つに記載の方法。
４９０．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１０に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態４８５～４８９のいずれか１つに記載の方法。
４９１．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１０を含む、実施形態４８５～４９０のいずれか１つに記載の方法。
４９２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態４８５～４９１のいずれか１つに記載の方法。
４９３．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４９２に記載の方法。
４９４．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態４８５～４９３のいずれか１つに記載の方法。
４９５．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態４８５～４９３のいずれか１つに記載の方法。
４９６．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態４８６～４９５のいずれか１つに記載の方法。
４９７．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態４８６～４９５のいずれかに記載の方法。
４９８．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態４９７に記載の方法。
４９９．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態４９７に記載の方法。
５００．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態４９８に記載の方法。
５０１．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態４９８に記載の方法。
５０２．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態４９８に記載の方法。
５０３．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態４８６～４９６のいずれか１つに記載の方法。
５０４．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態５０３に記載の方法。
５０５．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態５０４に記載の方法。
５０６．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態５０５に記載の方法。
５０７．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の増加を含む、実施形態５０５に記載の方法。
５０８．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態５０４に記載の方法。
５０９．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態５０８に記載の方法。
５１０．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態５０８に記載の方法。
５１１．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態５０８に記載の方法。
５１２．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態５０８に記載の方法。
５１３．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態５０８に記載の方法。
５１４．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態５０８に記載の方法。
５１５．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態４８６～４９６のいずれか１つに記載の方法。
５１６．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態５１５に記載の方法。
５１７．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態５１５に記載の方法。
５１８．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態５１７に記載の方法。
５１９．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態５１７に記載の方法。
５２０．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態５１７に記載の方法。
５２１．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態４８６～４９６のいずれか１つに記載の方法。
５２２．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態５２１に記載の方法。
５２３．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態５２２に記載の方法。
５２４．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態５２２に記載の方法。
５２５．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態５２２に記載の方法。
５２６．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態４８６～４９６のいずれか１つに記載の方法。
５２７．対象が、ヒトである、実施形態４８５～５２６のいずれか１つに記載の方法。
５２８．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態４８５～５２７のいずれか１つに記載の方法。
５２９．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子が、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５２８に記載の方法。
５３０．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５２９に記載の方法。
５３１．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態５２９に記載の方法。
５３２．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態５２９に記載の方法。
５３３．配列番号２４１１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５３４．配列番号２４１１に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態５３３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５３５．配列番号２４１１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態５３３または５３４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５３６．配列番号２４１１を含む、実施形態５３３～５３５のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５３７．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態５３３～５３６のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５３８．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５３７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５３９．任意の１つの実施形態５３３～５３８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
５４０．医薬組成物が、医薬的に許容される担体を含む、実施形態５３９に記載の医薬組成物。
５４１．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含む、方法。
５４２．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
５４３．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸が、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態５４１または５４２に記載の方法。
５４４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１１に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、実施形態５４１～５４３のいずれか１つに記載の方法。
５４５．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１１に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態５４１～５４４のいずれか１つに記載の方法。
５４６．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１１に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態５４１～５４５のいずれか１つに記載の方法。
５４７．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１１を含む、実施形態５４１～５４６のいずれか１つに記載の方法。
５４８．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態５４１～５４７のいずれか１つに記載の方法。
５４９．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５４８に記載の方法。
５５０．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態５４１～５４９のいずれか１つに記載の方法。
５５１．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態５４１～５４９のいずれか１つに記載の方法。
５５２．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態５４２～５５１のいずれか１つに記載の方法。
５５３．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態５４２～５５１のいずれかに記載の方法。
５５４．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態５５３に記載の方法。
５５５．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態５５３に記載の方法。
５５６．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態５５４に記載の方法。
５５７．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態５５４に記載の方法。
５５８．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態５５４に記載の方法。
５５９．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態５４２～５５２のいずれか１つに記載の方法。
５６０．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態５５９に記載の方法。
５６１．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態５６０に記載の方法。
５６２．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態５６１に記載の方法。
５６３．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の増加を含む、実施形態５６１に記載の方法。
５６４．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態５６０に記載の方法。
５６５．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態５６４に記載の方法。
５６６．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態５６４に記載の方法。
５６７．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態５６４に記載の方法。
５６８．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態５６４に記載の方法。
５６９．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態５６４に記載の方法。
５７０．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態５６４に記載の方法。
５７１．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態５４２～５５２のいずれか１つに記載の方法。
５７２．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態５７１に記載の方法。
５７３．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態５７１に記載の方法。
５７４．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態５７３に記載の方法。
５７５．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態５７３に記載の方法。
５７６．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態５７３に記載の方法。
５７７．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態５４２～５５２のいずれか１つに記載の方法。
５７８．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態５７７に記載の方法。
５７９．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態５７８に記載の方法。
５８０．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態５７８に記載の方法。
５８１．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態５７８に記載の方法。
５８１．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態５４２～５５２のいずれか１つに記載の方法。
５８２．対象が、ヒトである、実施形態５４１～５８１のいずれか１つに記載の方法。
５８３．対象が軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態５４１～５８２のいずれか１つに記載の方法。
５８４．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子が、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５８３に記載の方法。
５８５．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５８４に記載の方法。
５８６．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態５８４に記載の方法。
５８７．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態５８４に記載の方法。
５８８．配列番号２４１２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５８９．配列番号２４１２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態５８８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５９０．配列番号２４１２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態５８８または５８９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５９１．配列番号２４１２を含む、実施形態５８８～５９０のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５９２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが１つ以上の修飾を含む、実施形態５８８～５９１のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５９３．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５９２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
５９４．任意の１つの実施形態５８８～５９３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
５９５．医薬組成物が、医薬的に許容される担体を含む、実施形態５９４に記載の医薬組成物。
５９６．対象における軸索変性を治療および／または予防するための方法であって、
滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含む、方法。
５９７．神経変性疾患または障害を発症するリスクのある対象に、ＳＡＲＭ１をコードする核酸の標的領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法。
５９８．ＳＡＲＭ１をコードする標的核酸が、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡである、実施形態５９６または５９７に記載の方法。
５９９．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１２に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、実施形態５９６～５９８のいずれか１つに記載の方法。
６００．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１２に対して少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、実施形態５９６～５９９のいずれか１つに記載の方法。
６０１．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１２に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、実施形態５９６～６００のいずれか１つに記載の方法。
６０２．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２４１２を含む、実施形態５９６～６０１のいずれか１つに記載の方法。
６０３．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾を含む、実施形態５９６～６０２のいずれか１つに記載の方法。
６０４．１つ以上の修飾が、メチルホスホノチオエートヌクレオチド間結合、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、メチルホスホネートヌクレオチド間結合、ホスホルアミデートヌクレオチド間結合、３’エンドキャップ、３’ヘアピンループ構造、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６０３に記載の方法。
６０５．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡのレベルが減少する、実施形態５９６～６０４のいずれか１つに記載の方法。
６０６．アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、対象におけるＳＡＲＭ１タンパク質のレベルが減少する、実施形態５９６～６０４のいずれか１つに記載の方法。
６０７．神経変性疾患または障害が、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性または慢性疾患または障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性もしくは慢性疾患または障害、あるいは神経変性に関連する疾患を含む、実施形態５９７～６０６のいずれか１つに記載の方法。
６０８．神経変性疾患または障害が、ＰＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態５９７～６０６のいずれかに記載の方法。
６０９．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、全身性障害、疼痛障害、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態６０８に記載の方法。
６１０．ＰＮＳの慢性疾患または障害が、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚および自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシーまたは他の末梢ニューロパシーを含む、実施形態６０８に記載の方法。
６１１．全身性障害が、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、または結節性多発動脈炎を含む、実施形態６０９に記載の方法。
６１２．疼痛障害が、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、または糖尿病を含む、実施形態６０９に記載の方法。
６１３．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、またはミトコンドリア障害を含む、実施形態６０９に記載の方法。
６１４．神経変性疾患または障害が、末梢神経系の急性疾患または障害を含む、実施形態５９７～６０７のいずれか１つに記載の方法。
６１５．ＰＮＳの急性疾患または障害が、機械的損傷、熱的損傷、または化学剤もしくは化学療法による損傷の結果である、実施形態６１４に記載の方法。
６１６．機械的損傷が、圧迫もしくは絞扼損傷または圧力損傷を含む、実施形態６１５に記載の方法。
６１７．圧迫または絞扼損傷が、手根管症候群、直接外傷、貫通損傷、挫傷、骨折または骨脱臼を含む、実施形態６１６に記載の方法。
６１８．圧力損傷が、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍からの圧力または眼圧の増加を含む、実施形態６１６に記載の方法。
６１９．化学剤または化学療法が、細胞毒性抗癌剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤またはオーリスタチンを含む、実施形態６１５に記載の方法。
６２０．エポチロンが、イクサベピロンである、実施形態６１９に記載の方法。
６２１．タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、実施形態６１９に記載の方法。
６２２．ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、またはビンデシンである、実施形態６１９に記載の方法。
６２３．プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、実施形態６１９に記載の方法。
６２４．白金ベースの薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである、実施形態６１９に記載の方法。
６２５．オーリスタチンが、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである、実施形態６１９に記載の方法。
６２６．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの慢性疾患または障害を含む、実施形態５９７～６０７のいずれか１つに記載の方法。
６２７．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、または脊髄損傷を含む、実施形態６２６に記載の方法。
６２８．ＣＮＳの慢性疾患または障害が、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、または代謝性疾患もしくは障害を含む、実施形態６２６に記載の方法。
６２９．視神経障害が、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性もしくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、またはシアン化物への曝露を含む、実施形態６２８に記載の方法。
６３０．外傷性ＣＮＳ損傷が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む、実施形態６２８に記載の方法。
６３１．代謝性疾患または障害が、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害を含む、実施形態６２８に記載の方法。
６３２．神経変性疾患または障害が、ＣＮＳの急性疾患または障害を含む、実施形態５９７～６０７のいずれか１つに記載の方法。
６３３．ＣＮＳの急性疾患または障害が、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、またはウイルス性脳炎を含む、実施形態６３２に記載の方法。
６３４．虚血が、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、または非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む、実施形態６３３に記載の方法。
６３５．外傷性ＣＮＳ損傷が、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部および／または脊椎への機械的損傷、頭部および／または脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的および／または爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、または軸索を変形、伸展、押しつぶすもしくは薄くする力による損傷を含む、実施形態６３３に記載の方法。
６３６．ウイルス性脳炎が、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、またはＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む、実施形態６３３に記載の方法。
６３７．神経変性疾患または障害が、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、癌、または糖尿病に起因する、実施形態５９７～６０７０のいずれか１つに記載の方法。
６３８．対象が、ヒトである、実施形態５９６～６３７のいずれか１つに記載の方法。
６３９．対象が、軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子を有する患者である、実施形態５９６～６３８のいずれか１つに記載の方法。
６４０．軸索変性を伴う状態を発症するための１つ以上のリスク因子が、年齢、神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子、家族歴、１つ以上の高リスク活動に従事すること、神経変性の１つ以上のバイオマーカー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６３９に記載の方法。
６４１．神経変性についての１つ以上の遺伝的リスク因子が、既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピー、第９染色体オープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復増殖、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６４０に記載の方法。
６４２．１つ以上の高リスク活動に従事することは、アメリカンフットボール、バスケットボール、ボクシング、ダイビング、フィールドホッケー、サッカー、アイスホッケー、ラクロス、武道、ロデオ、ラグビー、スキージャンプ、ウォーターポロ、レスリング、野球、サイクリング、チアリーディング、フェンシング、陸上競技、体操、ハンドボール、乗馬、スケート、スキー、スケートボーディング、ソフトボール、スカッシュ、アルティメットフリスビー、バレーボール、および／またはウィンドサーフィンを含む活動に参加することを含む、実施形態６４０に記載の方法。
６４３．神経変性の１つ以上のバイオマーカーが、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度と、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、および血漿サンプルのうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度と、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤ＋レベルと、
対象のニューロンおよび／または軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、または総タウのレベルと、
対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、皮膚生検サンプル、神経生検サンプル、および脳生検サンプルのうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、またはインターロイキン（ＩＬ）６のレベルと、を含む、実施形態６４０に記載の方法。
６４４．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、滅菌アルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）をコードする核酸の標的領域に相補的である、実施形態１～６４３のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド、医薬組成物、または方法。
６４５．アンチセンスオリゴヌクレオチドが、パターンＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓのヌクレオチド間結合を含み、Ｒ_ＳはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である、実施形態１～６４４のいずれか１つに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド、医薬組成物、または方法。

【実施例】

【0134】

実施例によって提供される記載を含む本教示は、特許請求の範囲を限定することが意図されていない。過去形で具体的に提示されていない限り、実施例に含まれるものは、実験が実際に実行されたことを意味するものではない。以下の非限定的な例は、本教示をさらに説明するために提供される。当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも本教示の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを理解するであろう。

【0135】

実施例１：ヒト神経芽細胞腫細胞株におけるＳＡＲＭ１転写物のアンチセンス調節
この実施例は、オリゴヌクレオチドを特徴付けるために使用されるインビトロアッセイを示している。ＳＡＲＭ１転写物の異なる領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成し、ヒト神経芽細胞腫細胞株においてインビトロでＳＡＲＭ１転写物を阻害するそれらの能力について試験した。

【0136】

ヒト神経芽細胞腫細胞株
ヒト神経芽細胞腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙ（ＡＴＣＣ－ＣＲＬ－２２６６）を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）および１ｍＭペニシリン－ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）を添加したＤＭＥＭ培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で培養した。培養物を、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた２４ウェル組織培養プレートに１００，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。細胞を、加湿組織培養インキュベーター（５％ＣＯ_２）内のプレートに付着させることができた。Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭＡＸを使用して、配列番号３～２６から選択した配列を最終濃度１０～５００ｎＭで含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを７０％コンフルエンスで細胞にトランスフェクトした。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３～２６から選択されるヌクレオチド配列の非相補的５－ｍｅｒ配列５’および３’、ならびに以下のパターン（５’から３’）のヌクレオチド間結合を含んでいた：Ｒ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓ、式中、Ｒ_ＳはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である。ＳＡＲＭ１ ｓｉＲＮＡ（２０ｎＭ、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ）をポジティブコントロールとして使用した。すべての条件は３回実行された。トランスフェクトされた細胞を２４～７２時間インキュベートし、ＲＮＡ分析のために回収した。ＳＡＲＭ１転写物レベルを、ＴａｑＭａｎ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して実行した定量的ＰＣＲを使用して評価した。ＳＡＲＭ１ ＲＮＡレベルは、ＧＡＰＤＨ（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレートマッチコントロールトランスフェクトサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に正規化され、コントロール定量（２－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａＣｔ）に対する倍率変化を生成した。

【0137】

結果
コントロールをトランスフェクトした細胞の平均倍率変化を図２にプロットし、ＳＡＲＭ１転写物の全体的なノックダウン率の概要を表２に示す。

【表2】

【0138】

具体的には、配列番号５は５’ＵＴＲ領域を標的とし、配列番号４、１７、１８、２０および２６はコード領域を標的とし、配列番号１３、１４、１６および１９は３’ＵＴＲを標的とした。驚くべきことに、ＳＡＲＭ１転写物の異なる領域を標的とするいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）配列は、コントロールと比較してＳＡＲＭ１発現の強力なノックダウンをもたらしたが、他のＡＳＯ配列はほとんどまたはまったく効果がなかった。総合すると、これらの結果は、ＳＡＲＭ１転写物の測定可能なノックダウンが、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡ配列の特定の領域を標的とするアンチセンスによってもたらされ得ることを確認している。

【0139】

実施例２：ヒト神経芽細胞腫細胞株におけるＳＡＲＭ１転写物のアンチセンス調節
この実施例は、オリゴヌクレオチドを特徴付けるために使用されるインビトロアッセイを示している。ＳＡＲＭ１転写物の異なる領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成し、ヒト神経芽細胞腫細胞株においてインビトロでＳＡＲＭ１転写物を阻害するそれらの能力について試験した。

【0140】

ヒト神経芽細胞腫細胞株
ヒト神経芽細胞腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙ（ＡＴＣＣ－ＣＲＬ－２２６６）を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）および１ｍＭペニシリン－ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）を添加したＤＭＥＭ培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で培養した。培養物を、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた２４ウェル組織培養プレートに１００，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。細胞を、加湿組織培養インキュベーター（５％ＣＯ_２）内のプレートに付着させることができた。Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭＡＸを使用して、配列番号３～２６から選択したアンチセンスオリゴヌクレオチドを最終濃度１０～５００ｎＭで７０％コンフルエンスで細胞にトランスフェクトした。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下のパターン（５’から３’）のヌクレオチド間結合を含んでいた：Ｒ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓ、式中、Ｒ_ＳはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である。ＳＡＲＭ１ ｓｉＲＮＡ（２０ｎＭ、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ）をポジティブコントロールとして使用した。すべての条件は３回実行された。トランスフェクトされた細胞を２４～７２時間インキュベートし、ＲＮＡ分析のために回収した。ＳＡＲＭ１転写物レベルを、ＴａｑＭａｎ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して実行した定量的ＰＣＲを使用して評価した。ＳＡＲＭ１ ＲＮＡレベルは、ＧＡＰＤＨ（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレートマッチコントロールトランスフェクトサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に正規化され、コントロール定量（２－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａＣｔ）に対する倍率変化を生成した。

【0141】

結果
コントロールをトランスフェクトした細胞に対する平均倍率変化を図３にプロットしている。具体的には、配列番号５は５’ＵＴＲ領域を標的とし、配列番号４、１７、１８、２０および２６はコード領域を標的とし、配列番号１３、１４、１６および１９は３’ＵＴＲを標的とした。驚くべきことに、ＳＡＲＭ１転写物の異なる領域を標的とするいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）配列は、コントロールと比較してＳＡＲＭ１発現の強力なノックダウンをもたらしたが、他のＡＳＯ配列はほとんどまたはまったく効果がなかった。総合すると、これらの結果は、ＳＡＲＭ１転写物の測定可能なノックダウンが、ＳＡＲＭ１ ｍＲＮＡ配列の特定の領域を標的とするアンチセンスによってもたらされ得ることを確認している。

【0142】

実施例３：ヒト運動ニューロンにおけるＳＡＲＭ１転写物のアンチセンス調節
この実施例は、ＳＡＲＭ１転写物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクションした後の、ヒト人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）由来の運動ニューロンにおけるインビトロでのＳＡＲＭ１遺伝子発現レベルの強力な濃度依存性ノックダウンを示している。

【0143】

ヒトｉＰＳＣ由来の運動ニューロン（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ－Ｒ１０４９）を、ｉＣｅｌｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ＭｅｄｉｕｍおよびＤＡＰＴ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用して、製造元の指示に従って１４日間培養および維持した。運動ニューロン分散培養物を、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた２４ウェル組織培養プレートに８０，０００細胞／ウェルを播種することによって作成した。Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭＡＸを使用して、配列番号９、１３、２２、または３８を含む０．１、０．３、１、３または１０ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドを細胞にトランスフェクトした。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下のパターン（５’から３’）のヌクレオチド間結合を含んでいた：Ｒ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓ、式中、Ｒ_ＳはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である。２４時間後、トランスフェクション溶液を洗浄して除去するために、培地を４分の３交換した。４８時間後、細胞を回収し、ＳＡＲＭ１遺伝子発現レベルのＴａｑＭａｎ ＲＴ－ＰＣＲ分析のために溶解し、グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）遺伝子発現レベルに正規化した。結果を図４に示し、データ（ｎ＝３）は平均±ＳＥＭとして表され、コントロール処理された細胞に対して正規化されている。図４は、４つのアンチセンスオリゴヌクレオチドすべてについて、濃度が増加するにつれて、ＩＰＳＣ由来の運動ニューロンにおけるＳＡＲＭ１発現が減少したことを示している。

【0144】

実施例４：遊離取り込み送達後のヒト運動ニューロンにおけるＳＡＲＭ１転写物のアンチセンス調節
この実施例は、ＳＡＲＭ１転写物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる遊離取り込み（すなわち脂質担体の非存在下）による送達後のヒト人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）由来の運動ニューロンにおけるインビトロでのＳＡＲＭ１遺伝子発現レベルの強力な濃度依存性ノックダウンを示している。

【0145】

ヒトｉＰＳＣ由来の運動ニューロン（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ－Ｒ１０４９）を、ｉＣｅｌｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ＭｅｄｉｕｍおよびＤＡＰＴ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用して、製造元の指示に従って１４日間培養および維持した。運動ニューロン培養物を、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた９６ウェル組織培養プレートに１０，０００細胞／ウェルを播種することによって作成した。細胞を加湿組織培養インキュベーター（５％ＣＯ２）内のプレートに付着させることができた後、組織培養ウェルに１ｍＬの細胞培養培地を充填した。配列番号９、１３または３８を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを、１．２５～１０μＭの濃度範囲でＯｐｔｉ－ＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で希釈し、細胞培養培地に添加した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下のパターン（５’から３’）のヌクレオチド間結合を含んでいた：Ｒ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓ、式中、Ｒ_ＳはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である。９日後、細胞を回収し、ＳＡＲＭ１遺伝子発現レベルのＴａｑＭａｎ ＲＴ－ＰＣＲ分析のために溶解し、グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）遺伝子発現レベルに正規化した。結果を図５に示し、データ（ｎ＝２）は平均±ＳＥＭとして表され、コントロール処理された細胞に対して正規化されている。図５は、３つのアンチセンスオリゴヌクレオチドすべてについて、濃度が増加するにつれて、ＩＰＳＣ由来の運動ニューロンにおけるＳＡＲＭ１の発現が減少したことを示している。

【0146】

実施例５：遊離取り込み送達後のヒト運動ニューロンにおけるＳＡＲＭ１転写物の時間依存性アンチセンス調節
この実施例は、ＳＡＲＭ１転写物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる遊離取り込み（脂質担体なし）送達後の、ヒト人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）由来の運動ニューロンにおけるインビトロでのＳＡＲＭ１遺伝子発現レベルの時間依存性ノックダウンを示している。

【0147】

ヒトｉＰＳＣ由来の運動ニューロン（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ－Ｒ１０４９）を、ｉＣｅｌｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ＭｅｄｉｕｍおよびＤＡＰＴ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用して、製造元の指示に従って１４日間培養および維持した。運動ニューロン培養物を、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた各２４ウェル組織培養プレートに８０，０００細胞／ウェルを播種することによって作成した。細胞を加湿組織培養インキュベーター（５％ＣＯ２）内のプレートに付着させることができた後、組織培養ウェルに１ｍＬの細胞培養培地を充填した。配列番号８、９、１３、２２、または３８を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドをＯｐｔｉ－ＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で１０μＭの濃度に希釈し、遊離取り込み送達のために細胞培養培地に添加した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下のパターン（５’から３’）のヌクレオチド間結合を含んでいた：Ｒ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓ、式中、Ｒ_ＳはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である。２日または６日後、細胞を回収し、ＳＡＲＭ１遺伝子発現レベルのＴａｑＭａｎ ＲＴ－ＰＣＲ分析のために溶解し、グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）遺伝子発現レベルに正規化した。結果を図６に示し、データ（ｎ＝３）は平均±ＳＥＭとして表され、コントロール処理された細胞に対して正規化されている。図６は、５つのアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかで処理された運動ニューロンについて、ＳＡＲＭ１の発現が未処理のコントロールと比較して両方の時点で減少したことを示している。

【0148】

実施例６：ＳＡＲＭ１アンチセンスは、ヒトｉＰＳＣ由来の運動ニューロンにおける軸索切断後の軸索変性を防止する
この実施例は、ＳＡＲＭ１アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理が軸索切断後の軸索変性を防止したことを示している。具体的には、インビトロ軸索変性アッセイを使用して、ＳＡＲＭ１転写物の異なる領域に相補的なオリゴヌクレオチドの有効性を試験し、ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）由来の運動ニューロンドロップ培養における軸索変性を防止した。

【0149】

ヒト運動ニューロンドロップ培養
ヒトｉＰＳＣ由来の運動ニューロン（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ－Ｒ１０４９）を、ｉＣｅｌｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ＭｅｄｉｕｍおよびＤＡＰＴ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用して、製造元の指示に従って１４日間培養および維持した。運動ニューロン培養物を、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた各２４ウェル組織培養プレートに１０，０００細胞／ウェルを播種することによって作成した。細胞を加湿組織培養インキュベーター（５％ＣＯ_２）内のプレートに付着させることができた後、組織培養ウェルに１ｍＬの細胞培養培地を充填した。配列番号９、２２、３８、または３９を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドをＯｐｔｉ－ＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で５μＭの濃度に希釈し、遊離取り込み送達のために細胞培養培地に添加した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下のパターン（５’から３’）のヌクレオチド間結合を含んでいた：Ｒ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＤ_ＳＲ_ＯＲ_ＳＲ_ＯＲ_Ｓ、式中、Ｒ_ＳはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホロチオエート結合であり、Ｒ_ＯはＲＮＡ（２’－ＭＯＥ）ホスホジエステル結合であり、Ｄ_ＳはＤＮＡホスホロチオエート結合である。トランスフェクションの１０日後、軸索変性アッセイを行った。

【0150】

軸索変性アッセイ
軸索変性は、メスの刃を使用した手動の軸索切断によって刺激された。１６時間後、運動ニューロン培養物を１％ＰＦＡおよびスクロースで固定し、イメージング前に冷蔵庫に保管した。細胞をベータ－３ Ｔｕｂｕｌｉｎ（Ｃｌｏｎｅ ＴｕＪ１、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）用に免疫染色し、Ｐｈｅｎｉｘ自動化共焦点顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の２０倍水浸レンズを使用してニューロン軸索および細胞体の画像を収集し、軸索の定量化をインハウスで開発したスクリプト（Ａｃａｐｅｌｌａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して行った。変性指数は軸索の完全性を反映しており、値が高いほど軸索のフラグメント化のレベルが高く、値が低いほど軸索のフラグメント化のレベルが低いことを示す。図７に示すように、ＳＡＲＭ１発現をノックダウンするＡＳＯは、このアッセイで軸索変性を減少させた。図７のデータは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３－４）として表される。「カット」とラベル付けされた破線は、コントロールカット軸索で観察された変性の平均レベルを示し、「非カット」とラベル付けされた破線は、無傷のコントロール軸索で観察された変性の平均レベルを示す。

【0151】

例示的な配列
野生型ヒトＳＡＲＭ１タンパク質配列
ＭＶＬＴＬＬＬＳＡＹＫＬＣＲＦＦＡＭＳＧＰＲＰＧＡＥＲＬＡＶＰＧＰＤＧＧＧＧＴＧＰＷＷＡＡＧＧＲＧＰＲＥＶＳＰＧＡＧＴＥＶＱＤＡＬＥＲＡＬＰＥＬＱＱＡＬＳＡＬＫＱＡＧＧＡＲＡＶＧＡＧＬＡＥＶＦＱＬＶＥＥＡＷＬＬＰＡＶＧＲＥＶＡＱＧＬＣＤＡＩＲＬＤＧＧＬＤＬＬＬＲＬＬＱＡＰＥＬＥＴＲＶＱＡＡＲＬＬＥＱＩＬＶＡＥＮＲＤＲＶＡＲＩＧＬＧＶＩＬＮＬＡＫＥＲＥＰＶＥＬＡＲＳＶＡＧＩＬＥＨＭＦＫＨＳＥＥＴＣＱＲＬＶＡＡＧＧＬＤＡＶＬＹＷＣＲＲＴＤＰＡＬＬＲＨＣＡＬＡＬＧＮＣＡＬＨＧＧＱＡＶＱＲＲＭＶＥＫＲＡＡＥＷＬＦＰＬＡＦＳＫＥＤＥＬＬＲＬＨＡＣＬＡＶＡＶＬＡＴＮＫＥＶＥＲＥＶＥＲＳＧＴＬＡＬＶＥＰＬＶＡＳＬＤＰＧＲＦＡＲＣＬＶＤＡＳＤＴＳＱＧＲＧＰＤＤＬＱＲＬＶＰＬＬＤＳＮＲＬＥＡＱＣＩＧＡＦＹＬＣＡＥＡＡＩＫＳＬＱＧＫＴＫＶＦＳＤＩＧＡＩＱＳＬＫＲＬＶＳＹＳＴＮＧＴＫＳＡＬＡＫＲＡＬＲＬＬＧＥＥＶＰＲＰＩＬＰＳＶＰＳＷＫＥＡＥＶＱＴＷＬＱＱＩＧＦＳＫＹＣＥＳＦＲＥＱＱＶＤＧＤＬＬＬＲＬＴＥＥＥＬＱＴＤＬＧＭＫＳＧＩＴＲＫＲＦＦＲＥＬＴＥＬＫＴＦＡＮＹＳＴＣＤＲＳＮＬＡＤＷＬＧＳＬＤＰＲＦＲＱＹＴＹＧＬＶＳＣＧＬＤＲＳＬＬＨＲＶＳＥＱＱＬＬＥＤＣＧＩＨＬＧＶＨＲＡＲＩＬＴＡＡＲＥＭＬＨＳＰＬＰＣＴＧＧＫＰＳＧＤＴＰＤＶＦＩＳＹＲＲＮＳＧＳＱＬＡＳＬＬＫＶＨＬＱＬＨＧＦＳＶＦＩＤＶＥＫＬＥＡＧＫＦＥＤＫＬＩＱＳＶＭＧＡＲＮＦＶＬＶＬＳＰＧＡＬＤＫＣＭＱＤＨＤＣＫＤＷＶＨＫＥＩＶＴＡＬＳＣＧＫＮＩＶＰＩＩＤＧＦＥＷＰＥＰＱＶＬＰＥＤＭＱＡＶＬＴＦＮＧＩＫＷＳＨＥＹＱＥＡＴＩＥＫＩＩＲＦＬＱＧＲＳＳＲＤＳＳＡＧＳＤＴＳＬＥＧＡＡＰＭＧＰＴ（配列番号１）。

【0152】

野生型ヒトＳＡＲＭ１ ｃＤＮＡ配列（ｍＲＮＡ配列に対応）（ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿１５０７７．４）例示的なＡＳＯの標的配列は太字の大文字で示され、配列が重複する場合は下線で示される。ＡＳＯ標的化に重複がある１つの例では、配列は太字および下線付きの大文字の両方で示される。
［配列表１－１］

［配列表１－２］

［配列表１－３］

［配列表１－４］

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表3-6】

【表3-7】

【表3-8】

【表3-9】

【表3-10】

【表3-11】

【表3-12】

【表3-13】

【表3-14】

【表3-15】

【表3-16】

【表3-17】

【表3-18】

【表3-19】

【表3-20】

【表3-21】

【表3-22】

【表3-23】

【表3-24】

【表3-25】

【表3-26】

【表3-27】

【表3-28】

【表3-29】

【表3-30】

【表3-31】

【表3-32】

【表3-33】

【表3-34】

【表3-35】

【表3-36】

【表3-37】

【表3-38】

【表3-39】

【表3-40】

【表3-41】

【表3-42】

【表3-43】

【表3-44】

【表3-45】

【表3-46】

【表3-47】

【表3-48】

【表3-49】

【表3-50】

【表3-51】

【表3-52】

【表3-53】

【表3-54】

【表3-55】

【表3-56】

【表3-57】

【表3-58】

【表3-59】

【表3-60】

【表3-61】

【表3-62】

【0153】

同等物
本発明をその発明を実施するための発明の詳細な説明とともに説明してきたが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、それを制限しないことを理解されたい。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範疇内である。

【0154】

このファイリングに付随する配列表は、必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」として識別するが、実際には、これらの配列は化学修飾の任意の組み合わせで修飾できる。当業者は、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」などの指定が、場合によっては任意であることを容易に理解するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分およびチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾された糖（ＤＮＡの天然の２’－Ｈの場合は２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾された塩基（ＲＮＡの天然ウラシル用のチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして説明される場合がある。

【0155】

したがって、配列表にあるものを含むがこれらに限定されない、本明細書で提供される核酸配列は、修飾された核酸塩基を有するそのような核酸を含むがこれに限定されない、天然または修飾されたＲＮＡおよび／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含することを意図する。さらなる例として、かつ限定されないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾されているかどうかにかかわらず、ＲＮＡ塩基を含むそのような化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」およびいくつかのＤＮＡ塩基を有するもの、ならびに、いくつかのＲＮＡ塩基、例えば、「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」および他の修飾または天然に存在する塩基を有するオリゴマー化合物、例えば、「ＡＴ ^ｍｅＣＧＡＵＣＧ」を含むが、限定されない核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含し、式中、^ｍｅＣは５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

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