(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-07-30
(45)【発行日】2024-08-07
(54)【発明の名称】ジヒドロピロロピラゾール誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240731BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240731BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240731BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240731BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240731BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240731BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240731BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240731BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240731BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240731BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240731BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240731BHJP
A61K 31/4162 20060101ALI20240731BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 138
C07D487/04 CSP
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P29/00
A61P37/08
A61P35/02
A61P37/06
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P17/06
A61P25/00
A61P1/04
A61P17/00
A61K31/4162
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2020556140
(86)(22)【出願日】2019-11-13
(86)【国際出願番号】 JP2019044558
(87)【国際公開番号】W WO2020100944
(87)【国際公開日】2020-05-22
【審査請求日】2022-11-10
(31)【優先権主張番号】P 2018213807
(32)【優先日】2018-11-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000000206
【氏名又は名称】ＵＢＥ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100145012
【弁理士】
【氏名又は名称】石坂 泰紀
(72)【発明者】
【氏名】岩瀬 徳明
(72)【発明者】
【氏名】阿賀 康弘
(72)【発明者】
【氏名】河野 繁行
(72)【発明者】
【氏名】木村 富美夫
【審査官】三須 大樹
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／２０４１５３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１８－５０２０９８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５０５９０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】橘高敦史，創薬科学・医薬化学，2007年，p.142-50
【文献】C.G.WERMUTH編，『最新 創薬化学 上巻』，株式会社テクノミック，1998年08月15日，235-271頁，13章 等価置換に基づく分子の変換
【文献】JING, L. et al.，Discovery of novel CDK inhibitors via scaffold hopping from CAN508，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2018年03月08日，Vol. 28，pages 1386-1391
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。【化1】
［式中、Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
【請求項2】
以下から選択される化合物またはその薬理上許容される塩。３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－Ｎ－（ｏ－トリル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，５－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ブロモ－６－メチルフェニル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、および
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド。
【請求項3】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項4】
ＣＤＫ７阻害剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患を治療または予防するための、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記がんが、血液がん、または、固形癌である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記血液がんが、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、または、エイズ関連癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記固形癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、または、カポジ肉腫である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、請求項５～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項５～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項５～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、優れたＣＤＫ７阻害活性を有し、医薬（例えば、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患の治療もしくは予防のための医薬）として有用なジヒドロピロロピラゾール誘導体もしくはその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【0002】
ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）は、細胞周期のＤＮＡ合成（Ｓ期）への導入及び分裂期（Ｍ期）等に関与する細胞増殖の制御因子であり、多くの種類が知られている。また、ＣＤＫは、その３次元構造における活性ループ（Ｔループ）のスレオニン残基がリン酸化または脱リン酸化されることにより、その活性化が多段階で制御されている。ＣＤＫの特定のスレオニン残基がリン酸化されると、特定のサイクリンとの複合体を形成し、活性化される。細胞周期制御に重要な本複合体は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ１～Ｂ３およびＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１～Ｄ３、ＣＤＫ２／サイクリンＥを含み、各々、細胞周期の特定の時期に関与している。またＣＤＫ７は、後生動物において、サイクリンＨおよびＭＡＴ１とともにＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ：ＣＤＫ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ）を形成しており、細胞周期の進行に必要なＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）のリン酸化に関与している（非特許文献１参照）。
【0003】
ＣＤＫの異常な活性化による細胞の過増殖は多くのがんに共通する特徴であり、これはがん細胞の細胞周期制御に関わるチェックポイント機能の喪失と関連することが知られている（非特許文献２参照）。また、ＣＤＫは細胞周期制御以外にも機能をもつことが知られており、ＣＤＫ７はＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰＩＩ）のＣＯＯＨ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎのセリンをリン酸化してＲＮＡＰＩＩのＤＮＡへの結合とｅｌｏｎｏｇａｔｉｏｎを促し転写を正にコントロールすることが知られている（非特許文献３参照）。
【0004】
ＣＤＫ７阻害剤は、種々のがん細胞の細胞増殖試験やマウス担がんモデルに対して効果を示しており、その阻害は抗がん剤として有用であると期待される（非特許文献４、５参照）。
【0005】
また、ＣＤＫ７を阻害することで、コラーゲン誘導リウマチモデルマウスにおいて、臨床スコアや組織障害の改善、インターロイキン（ＩＬ）－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７等の炎症誘発サイトカインおよび抗ＣＩＩ－ＩｇＧ２αレベルの減少、Ｔｈ１７細胞の割合を減少させることが報告されている（非特許文献６参照）。
【0006】
さらに、細胞周期の進行において重要な役割を果たすＣＤＫ７阻害剤は、ＨＩＶ、ＥＢＶ、ＨＣＶ等のウイルス感染、および心肥大の抑制にも効果が期待される（非特許文献７、８参照）。上記以外にも、ＣＤＫ７阻害剤が有用と思われる疾患としては、乾癬や多発性硬化症に代表される自己免疫疾患やアルツハイマーなどの神経変性疾患、アトピー性皮膚炎などに代表されるアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などに代表される慢性呼吸器疾患、特発性肺線維症などに代表される線維症などが挙げられる（非特許文献９～１１参照、非特許文献１６～１８参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】国際公開第２００２／０１２２４２号
【文献】国際公開第２００４／０５６８２７号
【文献】国際公開第２００４／０８０４５７号
【文献】国際公開第２００７／０６８６３７号
【文献】国際公開第２００７／０７２１５３号
【文献】国際公開第２００７／０９９１７１号
【文献】国際公開第２００８／０４３７４５号
【文献】国際公開第２００８／１２５９４５号
【文献】国際公開第２０１１／０４４２６４号
【文献】国際公開第２００８／１５１３０４号
【文献】国際公開第２０１３／１２８０２８号
【文献】国際公開第２０１３／１２８０２９号
【文献】国際公開第２０１４／０６３０６８号
【文献】国際公開第２０１５／０５８１２６号
【文献】国際公開第２０１５／０５８１４０号
【文献】国際公開第２０１５／０５８１６３号
【文献】国際公開第２０１５／１２４９４１号
【文献】国際公開第２０１５／１５４０２２号
【文献】国際公開第２０１５／１５４０３８号
【文献】国際公開第２０１５／１５４０３９号
【文献】国際公開第２０１６／０６８２８７号
【文献】国際公開第２０１６／２０４１５３号
【文献】国際公開第２０１７／１８８３５７号
【文献】国際公開第２０１７／１８８３５８号
【文献】国際公開第２０１７／１８８３６９号
【非特許文献】
【0008】
【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，１１８（２０），５１７１－５１８０．
【文献】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，９，１５３－１６６．
【文献】Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００４，１６７７，６４－７３．
【文献】Ｎａｔｕｒｅ ２０１４，５１１，６１６－６２０．
【文献】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９，６９，６２０８－６２１５．
【文献】Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１５，１５，２６９－２７５．
【文献】Ｃｕｒｒ ＨＩＶ Ｒｅｓ ２００３，１（２），１３１－１５２．
【文献】Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９８，１８（１１），６７２９－６７３６）．
【文献】Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０００，１４３（５），９５０－９５６．
【文献】Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１３，４３５（３），３７８－３８４．
【文献】Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２０００，６，８０７－８１３．
【文献】Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１２，５５（１０），４７２８－４７３９．
【文献】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０，１８（５），１８４４－１８５３．
【文献】Ｃｈｅｍ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００７，２，８４１－８５２．
【文献】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１０，１１，２９１－３０２．
【文献】Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１１，４１，６７３－６８７．
【文献】Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０１２，１９，１９５０－１９６１．
【文献】Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ ２００４，２８６，７２７－７３３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
ＣＤＫ７を阻害する化合物としては、例えば、特許文献１０～２２および非特許文献４に記載の化合物がＣＤＫ７阻害活性を有することが報告されている。
【0010】
しかし、優れたＣＤＫ７阻害作用を有する化合物はあまり多く知られていない（非特許文献１５参照）。そこで、本発明の目的は、優れたＣＤＫ７阻害活性を有する新たな化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、特定の構造を有するジヒドロピロロピラゾール化合物またはその薬理上許容される塩が、優れたＣＤＫ７阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
【0012】
なお、特許文献１～９、および、非特許文献１２～１４には、６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール骨格を有する化合物が記載されているが、ＣＤＫ７を阻害活性については開示されていない。
【0013】
本発明は、優れたＣＤＫ７阻害活性を有するジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩；
ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物、好適には、がん、良性腫瘍、血管新生、炎症性疾患（例えば、自己免疫性疾患）、ウイルス感染（ＨＩＶ、ＥＢＶ、ＨＣＶ等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎）、慢性呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ））、線維症（例えば、特発性肺線維症）、心肥大等の循環器系疾患、または、勃起不全の治療もしくは予防のための医薬組成物；
疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬組成物製造のためのジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩の使用；
ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物（好適には、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための方法；および、
ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、あるいはその中間体の製造方法を提供する。
上記がんとしては、ＣＤＫ７の阻害により治療可能なものであればよく、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、例えば結腸腺癌、結腸腺腫）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌腫瘍）、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、鼻の癌、頭頚部癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫、扁平上皮癌）、リンパ系の造血器腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄系の造血器腫瘍（例えば、急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病）、甲状腺濾胞癌、間葉系由来の腫瘍（例えば、線維肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫）、中枢または末端神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、脳腫瘍、シュワン腫）、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫が挙げられる。上記がんは、好ましくは、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、頭頚部癌、前立腺癌、皮膚癌、間葉系由来の腫瘍、中枢または末端神経系の腫瘍、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、奇形腫、骨肉腫、またはカポジ肉腫である。
自己免疫性疾患としては、ＣＤＫ７の阻害により治療可能なものであればよく、例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎、大動脈炎症候群、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病、橋本病、原発性甲状腺機能低下症、特発性アジソン病、１型糖尿病、限局性強皮症、後天性表皮水疱症、尋常性白斑、自己免疫性視神経症、自己免疫性内耳障害、特発性無精子症、リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、薬剤誘発性狼瘡、シェーグレン症候群、多発性筋炎、乾癬、皮膚筋炎、強皮症、血管炎症候群、混合性結合組織病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）が挙げられる。ここで、炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）とは、大腸または小腸の粘膜に慢性の炎症または潰瘍を引き起こす疾患の総称である。
ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物、好適には、がん、良性腫瘍、血管新生、炎症性疾患（例えば、自己免疫性疾患）、ウイルス感染（ＨＩＶ、ＥＢＶ、ＨＣＶ等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎）、慢性呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ））、線維症（例えば、特発性肺線維症）、心肥大等の循環器系疾患、または、勃起不全の治療もしくは予防のための医薬組成物；
疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬組成物製造のためのジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩の使用；
ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物（好適には、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための方法；および、
ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、あるいはその中間体の製造方法を提供する。
上記がんとしては、ＣＤＫ７の阻害により治療可能なものであればよく、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、例えば結腸腺癌、結腸腺腫）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌腫瘍）、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、鼻の癌、頭頚部癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫、扁平上皮癌）、リンパ系の造血器腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄系の造血器腫瘍（例えば、急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病）、甲状腺濾胞癌、間葉系由来の腫瘍（例えば、線維肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫）、中枢または末端神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、脳腫瘍、シュワン腫）、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫が挙げられる。上記がんは、好ましくは、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、頭頚部癌、前立腺癌、皮膚癌、間葉系由来の腫瘍、中枢または末端神経系の腫瘍、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、奇形腫、骨肉腫、またはカポジ肉腫である。
自己免疫性疾患としては、ＣＤＫ７の阻害により治療可能なものであればよく、例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎、大動脈炎症候群、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病、橋本病、原発性甲状腺機能低下症、特発性アジソン病、１型糖尿病、限局性強皮症、後天性表皮水疱症、尋常性白斑、自己免疫性視神経症、自己免疫性内耳障害、特発性無精子症、リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、薬剤誘発性狼瘡、シェーグレン症候群、多発性筋炎、乾癬、皮膚筋炎、強皮症、血管炎症候群、混合性結合組織病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）が挙げられる。ここで、炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）とは、大腸または小腸の粘膜に慢性の炎症または潰瘍を引き起こす疾患の総称である。
【0014】
本発明は、一つの側面として以下の［１］～［５４］を提供する。
［１］ 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［式中、２つのＲは、それぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示すか、または、互いに結合してＣ２－５アルキレン基を形成しており、
Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
［２］ 一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［式中、Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
［３］ 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［式中、Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
［４］ 一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［式中、Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
［５］ 以下から選択される化合物またはその薬理上許容される塩。
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－Ｎ－（ｏ－トリル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，５－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ブロモ－６－メチルフェニル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、および
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド。
［６］ ［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物。
［７］ ＣＤＫ７阻害剤である、［６］に記載の医薬組成物。
［８］ がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患を治療または予防するための、［６］または［７］に記載の医薬組成物。
［９］ 上記がんが、血液がん、または、固形癌である、請求項８に記載の医薬組成物。
［１０］ 上記血液がんが、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、または、エイズ関連癌である、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］ 上記固形癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、または、カポジ肉腫である、［９］に記載の医薬組成物。
［１２］ 上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、［８］～［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］ 上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］ 上記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、［８］～［１３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５］ 上記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、［８］～［１４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］ 抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、［６］～［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］ 抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤を有効成分として含有する組成物と、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、［６］～［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］ 抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤を有効成分として更に含有する、［６］～［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］ 上記他の薬剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン作用薬、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、分化誘導剤、プロテオソーム阻害剤、リン脂質キナーゼ阻害剤、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート製剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンＥｇ５阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗サイトカイン剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、活性型ビタミンＤ３外用剤、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗剤、インターフェロン製剤、抗コリン薬、ロイコトルエン拮抗薬、ＰＤＥ４阻害薬、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｄ２受容体拮抗剤、好中球エラスターゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、古典的な非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ遊離型非ステロイド性抗炎症剤、金製剤、ペニシラミン、アミノサリチル酸製剤、抗マラリア薬、ピリミジン合成阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン受容体アゴニスト、Ｂ細胞活性化阻害薬、共刺激分子関連タンパク質製剤、ＭＡＰＫ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦα変換酵素阻害薬、ＩＬ－１β変換酵素阻害薬、ケモカイン拮抗薬、治療用ワクチン、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物、プロテアソーム阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、Ｔ細胞阻害薬、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬、接着分子阻害薬、サリドマイド、カテプシン阻害薬、グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬、ホスホリパーゼＡ２阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、微小管刺激薬、微小管阻害薬、ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬、ＣＤ４拮抗薬、ＣＤ２３拮抗薬、ロイコトリエンＢ４受容体拮抗薬、５－リポキシゲナーゼ阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、骨形成刺激薬、ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、コラーゲン作働薬、カプサイシンクリーム、サルファ剤、ヒアルロン酸誘導体、硫酸グルコサミン、アミプリローゼ、ＣＤ２０阻害薬、ＣＤ５２阻害薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、オピオイド受容体作動剤、免疫グロブリン、酢酸グラチラマー、Ｔ細胞受容体ワクチン、接着分子阻害剤、筋弛緩剤、局所麻酔剤、ケタミン、短時間型および長時間型のムスカリン受容体アンタゴニスト、短時間型および長時間型のβ受容体アゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、β受容体アゴニストと吸入ステロイドの配合剤、ビタミン誘導体、ならびに、副腎皮質ステロイド剤からなる群から選択される、［１６］～［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］ 上記他の薬剤が、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、フィンゴリモド、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パニツムマブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、ベムフェニブ、タブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、インターフェロンα２ｂ、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、オファツムマブ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ホリナート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ、ペルツズマブ、オクレリズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブ チウキセタン、三酸化ヒ素、ビノレルビン、ポルフィマー、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、セツキシマブ、バシリキシマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、ブレンツキシマブ ベドチン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アトロピン、スコポラミン、モルヒネまたはその塩、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォン、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ロキソプロフェン、オーラノフィン、Ｄ－ペニシラミン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド、クロロキン、レフルノミド、タクロリムス、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦα、可溶性ＴＮＦα受容体、ＴＮＦα結合蛋白、抗ＴＮＦα抗体、デノスマブ、アナキンラ、可溶性ＩＬ－１受容体抗体、トシリズマブ、抗ＩＬ－６抗体、ＩＬ－１０、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ－４５７）、イキセキズマブ（ＬＹ－２４３９８２１）、ＡＭＧ８２７、リツキサン、ベリムマブ、アバタセプト、ＢＭＳ－５８２９４９、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、ＭＡＰＫ阻害薬、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、イグラチモド、テトミラスト、ベルナカサン、ＨＭＰＬ－００４、ＩＬ－８拮抗薬、ＣＸＣＲ１－ＣＸＣＲ２デュアル拮抗薬、レパリキシン、ＣＣＲ９拮抗薬、デニロイキン ディフティトックス、ＣＣＸ０２５、Ｎ－｛４－クロロ－２－［（１－オキシドピリジン－４－イル）カルボニル］フェニル｝－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、ＭＣＰ－１拮抗薬、イルベサルタン、ＴＮＦαワクチン、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ－１７０、Ｅ６００７、ＭＸ－６８、ＢＭＳ－１８８６６７、ＣＫＤ－４６１、リメクソロン、シクロスポリンＡ、ミゾリビン、グスペリムス、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、アチプリモド ディハイドロクロライド、アザチオプリン、インターフェロンα、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンβ１ａ、トファシチニブ、バリシチニブ、カルフィルゾミブ、ルキソリチニブ、デキサメタゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、マイコフェノレート モフェチル、アリカフォルセンナトリウム、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ－１阻害薬、ＶＣＡＭ－１阻害薬、ＩＣＡＭ－１阻害薬、Ｖ－８５５４６、ロフルミラスト、アプレミラスト、ＶＡＳ２０３、リューマコン、ザノリムマブ、ＤＷ－１３５０、ジリュートン、Ｔｙｋ２阻害薬、シンビスク（ｈｙｌａｎ Ｇ－Ｆ ２０）、オルソビスク、アタシセプト、ブリシビモド、チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン、ジアゼパム、ダントロレンナトリウム、ビタミンＤ３誘導体、ビタミンＤ２誘導体、塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチン、レボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、ＳＬｘ－２１１９、ＰＲＸ－１６７７００、リドカイン、臭化チオトロピウム、サルメテロールキシナホ酸塩、フマル酸フォルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、および、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤からなる群から選択される、［１６］～［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１］ 上記他の薬剤が、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、または、イリノテカンである、［１６］～［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］ ［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患の治療または予防方法。
［２３］ 上記がんが、血液がん、または、固形癌である、［２２］に記載の方法。
［２４］ 上記血液がんが、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、および、エイズ関連癌からなる群から選択される、［２３］に記載の方法。
［２５］ 上記固形癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、ならびに、カポジ肉腫からなる群から選択される、［２３］に記載の方法。
［２６］ 上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、［２２］に記載の方法。
［２７］ 上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、［２６］に記載の方法。
［２８］ 上記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、［２２］に記載の方法。
［２９］ 上記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、［２２］に記載の方法。
［３０］ 抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤と組み合わせて投与する、［２２］～［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］ 上記化合物またはその薬理上許容される塩を、抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤を有効成分として含有する組成物と、同時にまたは異なる時間に投与する、［２２］～［２９］のいずれかに記載の方法。
［３２］ 上記化合物またはその薬理上許容される塩を投与することが、上記化合物またはその薬理上許容される塩と、抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤と、を有効成分として含有する組成物を投与することである、［２２］～［２９］のいずれかに記載の方法。
［３３］ 上記他の薬剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン作用薬、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、分化誘導剤、プロテオソーム阻害剤、リン脂質キナーゼ阻害剤、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート製剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンＥｇ５阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗サイトカイン剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、活性型ビタミンＤ３外用剤、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗剤、インターフェロン製剤、抗コリン薬、ロイコトルエン拮抗薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＧＤ２受容体拮抗剤、好中球エラスターゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、古典的な非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ遊離型非ステロイド性抗炎症剤、金製剤、ペニシラミン、アミノサリチル酸製剤、抗マラリア薬、ピリミジン合成阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン受容体アゴニスト、Ｂ細胞活性化阻害薬、共刺激分子関連タンパク質製剤、ＭＡＰＫ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦα変換酵素阻害薬、ＩＬ－１β変換酵素阻害薬、ケモカイン拮抗薬、治療用ワクチン、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物、プロテアソーム阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、Ｔ細胞阻害薬、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬、接着分子阻害薬、サリドマイド、カテプシン阻害薬、グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬、ホスホリパーゼＡ２阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、微小管刺激薬、微小管阻害薬、ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬、ＣＤ４拮抗薬、ＣＤ２３拮抗薬、ロイコトリエンＢ４受容体拮抗薬、５－リポキシゲナーゼ阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、骨形成刺激薬、ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、コラーゲン作働薬、カプサイシンクリーム、サルファ剤、ヒアルロン酸誘導体、硫酸グルコサミン、アミプリローゼ、ＣＤ２０阻害薬、ＣＤ５２阻害薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、オピオイド受容体作動剤、免疫グロブリン、酢酸グラチラマー、Ｔ細胞受容体ワクチン、接着分子阻害剤、筋弛緩剤、局所麻酔剤、ケタミン、短時間型および長時間型のムスカリン受容体アンタゴニスト、短時間型および長時間型のβ受容体アゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、β受容体アゴニストと吸入ステロイドの配合剤、ビタミン誘導体、ならびに、副腎皮質ステロイド剤からなる群から選択される、［３０］～［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］ 上記他の薬剤が、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、フィンゴリモド、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パニツムマブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、ベムフェニブ、タブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、インターフェロンα２ｂ、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、オファツムマブ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ホリナート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ、ペルツズマブ、オクレリズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブ チウキセタン、三酸化ヒ素、ビノレルビン、ポルフィマー、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、セツキシマブ、バシリキシマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、ブレンツキシマブ ベドチン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アトロピン、スコポラミン、モルヒネまたはその塩、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォン、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ロキソプロフェン、オーラノフィン、Ｄ－ペニシラミン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド、クロロキン、レフルノミド、タクロリムス、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦα、可溶性ＴＮＦα受容体、ＴＮＦα結合蛋白、抗ＴＮＦα抗体、デノスマブ、アナキンラ、可溶性ＩＬ－１受容体抗体、トシリズマブ、抗ＩＬ－６抗体、ＩＬ－１０、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ－４５７）、イキセキズマブ（ＬＹ－２４３９８２１）、ＡＭＧ８２７、リツキサン、ベリムマブ、アバタセプト、ＢＭＳ－５８２９４９、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、ＭＡＰＫ阻害薬、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、イグラチモド、テトミラスト、ベルナカサン、ＨＭＰＬ－００４、ＩＬ－８拮抗薬、ＣＸＣＲ１－ＣＸＣＲ２デュアル拮抗薬、レパリキシン、ＣＣＲ９拮抗薬、デニロイキン ディフティトックス、ＣＣＸ０２５、Ｎ－｛４－クロロ－２－［（１－オキシドピリジン－４－イル）カルボニル］フェニル｝－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、ＭＣＰ－１拮抗薬、イルベサルタン、ＴＮＦαワクチン、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ－１７０、Ｅ６００７、ＭＸ－６８、ＢＭＳ－１８８６６７、ＣＫＤ－４６１、リメクソロン、シクロスポリンＡ、ミゾリビン、グスペリムス、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、アチプリモド ディハイドロクロライド、アザチオプリン、インターフェロンα、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンβ１ａ、トファシチニブ、バリシチニブ、カルフィルゾミブ、ルキソリチニブ、デキサメタゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、マイコフェノレート モフェチル、アリカフォルセンナトリウム、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ－１阻害薬、ＶＣＡＭ－１阻害薬、ＩＣＡＭ－１阻害薬、Ｖ－８５５４６、ロフルミラスト、アプレミラスト、ＶＡＳ２０３、リューマコン、ザノリムマブ、ＤＷ－１３５０、ジリュートン、Ｔｙｋ２阻害薬、シンビスク（ｈｙｌａｎ Ｇ－Ｆ ２０）、オルソビスク、アタシセプト、ブリシビモド、チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン、ジアゼパム、ダントロレンナトリウム、ビタミンＤ３誘導体、ビタミンＤ２誘導体、塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチン、レボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、ＳＬｘ－２１１９、ＰＲＸ－１６７７００、リドカイン、臭化チオトロピウム、サルメテロールキシナホ酸塩、フマル酸フォルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、および、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤からなる群から選択される、［３０］～［３２］のいずれかに記載の方法。
［３５］ 上記他の薬剤が、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、または、イリノテカンである、［３０］～［３２］のいずれかに記載の方法。
［３６］ ＣＤＫ７阻害剤である医薬組成物の製造のための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
［３７］ ＣＤＫ７を阻害するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
［３８］ がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患を治療または予防するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
［３９］ 上記がんが血液がん、または、固形癌である、［３８］に記載の使用。
［４０］ 上記血液がんが多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、および、エイズ関連癌からなる群から選択される、［３９］に記載の使用。
［４１］ 上記固形癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、ならびに、カポジ肉腫からなる群から選択される、［３９］に記載の使用。
［４２］ 上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、［３８］～［４１］のいずれかに記載の使用。
［４３］ 上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、［４２］に記載の使用。
［４４］ 上記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、［３８］に記載の使用。
［４５］ 上記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、［３８］に記載の使用。
［４６］ 医薬組成物の活性成分としての使用のための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩。
［４７］ がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患の治療のための医薬組成物の活性成分としての使用のための、［４６］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［４８］ 上記がんが、血液がん、または、固形癌である、［４７］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［４９］ 上記血液がんが、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、および、エイズ関連癌からなる群から選択される、［４８］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５０］ 上記固形癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、ならびに、カポジ肉腫からなる群から選択される、［４８］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５１］ 上記炎症性疾患が自己免疫疾患である、［４７］～［５０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５２］ 上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、［５１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５３］ 上記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、［４７］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５４］ 上記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、［４７］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［１］ 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【化1】
［式中、２つのＲは、それぞれ独立にＣ１－３アルキル基を示すか、または、互いに結合してＣ２－５アルキレン基を形成しており、
Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
［２］ 一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【化2】
［式中、Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
［３］ 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【化3】
［式中、Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
［４］ 一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【化4】
［式中、Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖状または分岐状Ｃ１－４アルキル基を示す。］
［５］ 以下から選択される化合物またはその薬理上許容される塩。
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－Ｎ－（ｏ－トリル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，５－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ブロモ－６－メチルフェニル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、および
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド。
［６］ ［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物。
［７］ ＣＤＫ７阻害剤である、［６］に記載の医薬組成物。
［８］ がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患を治療または予防するための、［６］または［７］に記載の医薬組成物。
［９］ 上記がんが、血液がん、または、固形癌である、請求項８に記載の医薬組成物。
［１０］ 上記血液がんが、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、または、エイズ関連癌である、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］ 上記固形癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、または、カポジ肉腫である、［９］に記載の医薬組成物。
［１２］ 上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、［８］～［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］ 上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］ 上記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、［８］～［１３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５］ 上記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、［８］～［１４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］ 抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、［６］～［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］ 抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤を有効成分として含有する組成物と、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、［６］～［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］ 抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤を有効成分として更に含有する、［６］～［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］ 上記他の薬剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン作用薬、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、分化誘導剤、プロテオソーム阻害剤、リン脂質キナーゼ阻害剤、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート製剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンＥｇ５阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗サイトカイン剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、活性型ビタミンＤ３外用剤、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗剤、インターフェロン製剤、抗コリン薬、ロイコトルエン拮抗薬、ＰＤＥ４阻害薬、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｄ２受容体拮抗剤、好中球エラスターゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、古典的な非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ遊離型非ステロイド性抗炎症剤、金製剤、ペニシラミン、アミノサリチル酸製剤、抗マラリア薬、ピリミジン合成阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン受容体アゴニスト、Ｂ細胞活性化阻害薬、共刺激分子関連タンパク質製剤、ＭＡＰＫ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦα変換酵素阻害薬、ＩＬ－１β変換酵素阻害薬、ケモカイン拮抗薬、治療用ワクチン、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物、プロテアソーム阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、Ｔ細胞阻害薬、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬、接着分子阻害薬、サリドマイド、カテプシン阻害薬、グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬、ホスホリパーゼＡ２阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、微小管刺激薬、微小管阻害薬、ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬、ＣＤ４拮抗薬、ＣＤ２３拮抗薬、ロイコトリエンＢ４受容体拮抗薬、５－リポキシゲナーゼ阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、骨形成刺激薬、ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、コラーゲン作働薬、カプサイシンクリーム、サルファ剤、ヒアルロン酸誘導体、硫酸グルコサミン、アミプリローゼ、ＣＤ２０阻害薬、ＣＤ５２阻害薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、オピオイド受容体作動剤、免疫グロブリン、酢酸グラチラマー、Ｔ細胞受容体ワクチン、接着分子阻害剤、筋弛緩剤、局所麻酔剤、ケタミン、短時間型および長時間型のムスカリン受容体アンタゴニスト、短時間型および長時間型のβ受容体アゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、β受容体アゴニストと吸入ステロイドの配合剤、ビタミン誘導体、ならびに、副腎皮質ステロイド剤からなる群から選択される、［１６］～［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］ 上記他の薬剤が、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、フィンゴリモド、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パニツムマブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、ベムフェニブ、タブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、インターフェロンα２ｂ、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、オファツムマブ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ホリナート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ、ペルツズマブ、オクレリズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブ チウキセタン、三酸化ヒ素、ビノレルビン、ポルフィマー、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、セツキシマブ、バシリキシマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、ブレンツキシマブ ベドチン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アトロピン、スコポラミン、モルヒネまたはその塩、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォン、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ロキソプロフェン、オーラノフィン、Ｄ－ペニシラミン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド、クロロキン、レフルノミド、タクロリムス、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦα、可溶性ＴＮＦα受容体、ＴＮＦα結合蛋白、抗ＴＮＦα抗体、デノスマブ、アナキンラ、可溶性ＩＬ－１受容体抗体、トシリズマブ、抗ＩＬ－６抗体、ＩＬ－１０、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ－４５７）、イキセキズマブ（ＬＹ－２４３９８２１）、ＡＭＧ８２７、リツキサン、ベリムマブ、アバタセプト、ＢＭＳ－５８２９４９、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、ＭＡＰＫ阻害薬、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、イグラチモド、テトミラスト、ベルナカサン、ＨＭＰＬ－００４、ＩＬ－８拮抗薬、ＣＸＣＲ１－ＣＸＣＲ２デュアル拮抗薬、レパリキシン、ＣＣＲ９拮抗薬、デニロイキン ディフティトックス、ＣＣＸ０２５、Ｎ－｛４－クロロ－２－［（１－オキシドピリジン－４－イル）カルボニル］フェニル｝－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、ＭＣＰ－１拮抗薬、イルベサルタン、ＴＮＦαワクチン、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ－１７０、Ｅ６００７、ＭＸ－６８、ＢＭＳ－１８８６６７、ＣＫＤ－４６１、リメクソロン、シクロスポリンＡ、ミゾリビン、グスペリムス、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、アチプリモド ディハイドロクロライド、アザチオプリン、インターフェロンα、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンβ１ａ、トファシチニブ、バリシチニブ、カルフィルゾミブ、ルキソリチニブ、デキサメタゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、マイコフェノレート モフェチル、アリカフォルセンナトリウム、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ－１阻害薬、ＶＣＡＭ－１阻害薬、ＩＣＡＭ－１阻害薬、Ｖ－８５５４６、ロフルミラスト、アプレミラスト、ＶＡＳ２０３、リューマコン、ザノリムマブ、ＤＷ－１３５０、ジリュートン、Ｔｙｋ２阻害薬、シンビスク（ｈｙｌａｎ Ｇ－Ｆ ２０）、オルソビスク、アタシセプト、ブリシビモド、チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン、ジアゼパム、ダントロレンナトリウム、ビタミンＤ３誘導体、ビタミンＤ２誘導体、塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチン、レボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、ＳＬｘ－２１１９、ＰＲＸ－１６７７００、リドカイン、臭化チオトロピウム、サルメテロールキシナホ酸塩、フマル酸フォルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、および、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤からなる群から選択される、［１６］～［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１］ 上記他の薬剤が、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、または、イリノテカンである、［１６］～［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］ ［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患の治療または予防方法。
［２３］ 上記がんが、血液がん、または、固形癌である、［２２］に記載の方法。
［２４］ 上記血液がんが、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、および、エイズ関連癌からなる群から選択される、［２３］に記載の方法。
［２５］ 上記固形癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、ならびに、カポジ肉腫からなる群から選択される、［２３］に記載の方法。
［２６］ 上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、［２２］に記載の方法。
［２７］ 上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、［２６］に記載の方法。
［２８］ 上記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、［２２］に記載の方法。
［２９］ 上記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、［２２］に記載の方法。
［３０］ 抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤と組み合わせて投与する、［２２］～［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］ 上記化合物またはその薬理上許容される塩を、抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤を有効成分として含有する組成物と、同時にまたは異なる時間に投与する、［２２］～［２９］のいずれかに記載の方法。
［３２］ 上記化合物またはその薬理上許容される塩を投与することが、上記化合物またはその薬理上許容される塩と、抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、および、アトピー性皮膚炎治療薬からなる群より選択される１以上の他の薬剤と、を有効成分として含有する組成物を投与することである、［２２］～［２９］のいずれかに記載の方法。
［３３］ 上記他の薬剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン作用薬、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、分化誘導剤、プロテオソーム阻害剤、リン脂質キナーゼ阻害剤、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート製剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンＥｇ５阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗サイトカイン剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、活性型ビタミンＤ３外用剤、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗剤、インターフェロン製剤、抗コリン薬、ロイコトルエン拮抗薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＧＤ２受容体拮抗剤、好中球エラスターゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、古典的な非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ遊離型非ステロイド性抗炎症剤、金製剤、ペニシラミン、アミノサリチル酸製剤、抗マラリア薬、ピリミジン合成阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン受容体アゴニスト、Ｂ細胞活性化阻害薬、共刺激分子関連タンパク質製剤、ＭＡＰＫ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦα変換酵素阻害薬、ＩＬ－１β変換酵素阻害薬、ケモカイン拮抗薬、治療用ワクチン、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物、プロテアソーム阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、Ｔ細胞阻害薬、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬、接着分子阻害薬、サリドマイド、カテプシン阻害薬、グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬、ホスホリパーゼＡ２阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、微小管刺激薬、微小管阻害薬、ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬、ＣＤ４拮抗薬、ＣＤ２３拮抗薬、ロイコトリエンＢ４受容体拮抗薬、５－リポキシゲナーゼ阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、骨形成刺激薬、ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、コラーゲン作働薬、カプサイシンクリーム、サルファ剤、ヒアルロン酸誘導体、硫酸グルコサミン、アミプリローゼ、ＣＤ２０阻害薬、ＣＤ５２阻害薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、オピオイド受容体作動剤、免疫グロブリン、酢酸グラチラマー、Ｔ細胞受容体ワクチン、接着分子阻害剤、筋弛緩剤、局所麻酔剤、ケタミン、短時間型および長時間型のムスカリン受容体アンタゴニスト、短時間型および長時間型のβ受容体アゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、β受容体アゴニストと吸入ステロイドの配合剤、ビタミン誘導体、ならびに、副腎皮質ステロイド剤からなる群から選択される、［３０］～［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］ 上記他の薬剤が、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、フィンゴリモド、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パニツムマブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、ベムフェニブ、タブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、インターフェロンα２ｂ、シタラビン、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、オファツムマブ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ホリナート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ、ペルツズマブ、オクレリズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブ チウキセタン、三酸化ヒ素、ビノレルビン、ポルフィマー、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、セツキシマブ、バシリキシマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、ブレンツキシマブ ベドチン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アトロピン、スコポラミン、モルヒネまたはその塩、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォン、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ロキソプロフェン、オーラノフィン、Ｄ－ペニシラミン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド、クロロキン、レフルノミド、タクロリムス、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦα、可溶性ＴＮＦα受容体、ＴＮＦα結合蛋白、抗ＴＮＦα抗体、デノスマブ、アナキンラ、可溶性ＩＬ－１受容体抗体、トシリズマブ、抗ＩＬ－６抗体、ＩＬ－１０、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ－４５７）、イキセキズマブ（ＬＹ－２４３９８２１）、ＡＭＧ８２７、リツキサン、ベリムマブ、アバタセプト、ＢＭＳ－５８２９４９、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、ＭＡＰＫ阻害薬、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、イグラチモド、テトミラスト、ベルナカサン、ＨＭＰＬ－００４、ＩＬ－８拮抗薬、ＣＸＣＲ１－ＣＸＣＲ２デュアル拮抗薬、レパリキシン、ＣＣＲ９拮抗薬、デニロイキン ディフティトックス、ＣＣＸ０２５、Ｎ－｛４－クロロ－２－［（１－オキシドピリジン－４－イル）カルボニル］フェニル｝－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、ＭＣＰ－１拮抗薬、イルベサルタン、ＴＮＦαワクチン、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ－１７０、Ｅ６００７、ＭＸ－６８、ＢＭＳ－１８８６６７、ＣＫＤ－４６１、リメクソロン、シクロスポリンＡ、ミゾリビン、グスペリムス、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、アチプリモド ディハイドロクロライド、アザチオプリン、インターフェロンα、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンβ１ａ、トファシチニブ、バリシチニブ、カルフィルゾミブ、ルキソリチニブ、デキサメタゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、マイコフェノレート モフェチル、アリカフォルセンナトリウム、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ－１阻害薬、ＶＣＡＭ－１阻害薬、ＩＣＡＭ－１阻害薬、Ｖ－８５５４６、ロフルミラスト、アプレミラスト、ＶＡＳ２０３、リューマコン、ザノリムマブ、ＤＷ－１３５０、ジリュートン、Ｔｙｋ２阻害薬、シンビスク（ｈｙｌａｎ Ｇ－Ｆ ２０）、オルソビスク、アタシセプト、ブリシビモド、チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン、ジアゼパム、ダントロレンナトリウム、ビタミンＤ３誘導体、ビタミンＤ２誘導体、塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチン、レボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、ＳＬｘ－２１１９、ＰＲＸ－１６７７００、リドカイン、臭化チオトロピウム、サルメテロールキシナホ酸塩、フマル酸フォルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、および、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤からなる群から選択される、［３０］～［３２］のいずれかに記載の方法。
［３５］ 上記他の薬剤が、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、または、イリノテカンである、［３０］～［３２］のいずれかに記載の方法。
［３６］ ＣＤＫ７阻害剤である医薬組成物の製造のための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
［３７］ ＣＤＫ７を阻害するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
［３８］ がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患を治療または予防するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
［３９］ 上記がんが血液がん、または、固形癌である、［３８］に記載の使用。
［４０］ 上記血液がんが多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、および、エイズ関連癌からなる群から選択される、［３９］に記載の使用。
［４１］ 上記固形癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、ならびに、カポジ肉腫からなる群から選択される、［３９］に記載の使用。
［４２］ 上記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、［３８］～［４１］のいずれかに記載の使用。
［４３］ 上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、［４２］に記載の使用。
［４４］ 上記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、［３８］に記載の使用。
［４５］ 上記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、［３８］に記載の使用。
［４６］ 医薬組成物の活性成分としての使用のための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩。
［４７］ がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患の治療のための医薬組成物の活性成分としての使用のための、［４６］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［４８］ 上記がんが、血液がん、または、固形癌である、［４７］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［４９］ 上記血液がんが、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、および、エイズ関連癌からなる群から選択される、［４８］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５０］ 上記固形癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、ならびに、カポジ肉腫からなる群から選択される、［４８］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５１］ 上記炎症性疾患が自己免疫疾患である、［４７］～［５０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５２］ 上記自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、または、炎症性腸疾患である、［５１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５３］ 上記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、［４７］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［５４］ 上記慢性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、［４７］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【発明の効果】
【0015】
一般式（Ｉ）で表される置換ジヒドロピロロピラゾール化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＣＤＫ７阻害活性、キナーゼ阻害作用に関する高い選択性、優れた安全性、および、優れた薬物動態特性を有している。従って、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として、特に、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患の治療薬、および／または、予防薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明の一実施形態について、以下に説明する。なお、本明細書中、「一般式（Ｉ）で表される化合物」等を便宜上、それぞれ「化合物（Ｉ）」等ともいう。以下に定義または例示される各種の置換基は、任意に選択して組み合わせることができる。なお、本明細書中において、「ジヒドロピロロピラゾール化合物」を「ジヒドロピロロピラゾール誘導体」ともいう。
【0017】
本発明の一実施形態は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩である。
【化5】
【0018】
一般式（Ｉ）において、
２つのＲは、それぞれ独立に直鎖もしくは分岐Ｃ１－３アルキル基を示すか、または、互いに結合してＣ２－５アルキレン基を形成している基を示し、
Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１－４アルキル基を示す。
２つのＲは、それぞれ独立に直鎖もしくは分岐Ｃ１－３アルキル基を示すか、または、互いに結合してＣ２－５アルキレン基を形成している基を示し、
Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｚは、水素原子もしくは置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基を示すか、または、ＡおよびＺが互いに結合して、Ｚ－Ｎ－Ａで表される基が、置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１－４アルキル基を示す。
【0019】
本明細書記載の「直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、または、２，３－ジメチルブチル基のようなＣ１－６アルキル基が挙げられる。好ましい「直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、または、ｔｅｒｔ－ブチル基である。同様に、「直鎖もしくは分岐Ｃ１－３アルキル基」との語は、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味し、「直鎖もしくは分岐Ｃ１－４アルキル基」との語は、炭素数１～４の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。
【0020】
本明細書記載の「Ｃ２－５アルキレン基」としては、１，２－エチレン基、１，２－プロピレン基、１，３－プロピレン基、１，２－ブチレン基、１，３－ブチレン基、１，４－ブチレン基、２，３－ブチレン基、１，２－ペンチレン基、１，３－ペンチレン基、１，４－ペンチレン基、１，５－ペンチレン基、２，３－ペンチレン基、２，４－ペンチレン基が挙げられる。すなわち、２つのＲが互いに結合してＣ２－５アルキレン基を形成している基とは、上記Ｃ１－６アルキル基のうち、炭素数２～５のものに相当するＣ２－５アルキル基から、さらに１つの水素原子を除いてなる２価の基を意味する。
【0021】
本明細書記載の「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数６～１０のアリール基を意味する。Ｃ６－１０アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【0022】
本明細書記載の「ヘテロアリール基」は、後述する複素環基のうち、芳香族複素環基に相当し、特に「二環式縮合ヘテロアリール基」は、二環式の芳香族複素環基に相当する。
【0023】
本明細書中、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３等の説明における「置換されていてもよい」との語は、当該基が無置換のもの、および、１つまたは複数の後述する置換基Ａで置換されたものを包含することを意味する。
【0024】
上記置換基Ａは、１価の基を意味し、例えば、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基、直鎖もしくは分岐Ｃ２－６アルキニル基、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソ基（＝Ｏ）、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、Ｃ６－１０アリール基および複素環基が挙げられる。置換基がアミノ基またはカルボキシ基の場合には、その塩の形態であってもよい。好ましい置換基Ａは、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基またはハロゲン原子である。
【0025】
本明細書記載の「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、炭素数３～６の環状アルキル基を意味する。Ｃ３－６シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の単環；ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基等の縮合環；スピロ［２．３］ヘキシル基等のスピロ環が挙げられる。上記置換基は、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基である。
【0026】
本明細書記載の「直鎖もしくは分岐Ｃ２－６アルケニル基」とは、炭素数２～６の直鎖もしくは分岐アルケニル基を意味する。直鎖もしくは分岐Ｃ２－６アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペン－１－イル基、プロペン－２－イル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、５－ペンテニル基、１－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－１－ブテニル基、３－メチル－１－ブテニル基、４－メチル－１－ブテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、４－メチル－２－ブテニル基、１－メチル－３－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、４－メチル－３－ブテニル基、１，２－ジメチル－１－プロペニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、６－ヘキセニル基およびこれらの構造異性体のようなアルケニル基が挙げられる。
【0027】
本明細書記載の「Ｃ３－６シクロアルケニル基」とは、炭素数３～６のシクロアルケニル基を意味する。Ｃ３－６シクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基およびシクロヘキセニル基が挙げられる。
【0028】
本明細書記載の「直鎖もしくは分岐Ｃ２－６アルキニル基」とは、炭素数２～６の直鎖もしくは分岐アルキニル基を意味する。直鎖もしくは分岐Ｃ２－６アルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基が挙げられる。
【0029】
本明細書記載の「直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルコキシ基」とは、オキシ基（－Ｏ－）と、当該オキシ基に結合した直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基とからなる基を意味する。Ｃ１－６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基が挙げられる。
【0030】
本明細書記載の「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」とは、オキシ基（－Ｏ－）と、当該オキシ基に結合したＣ３－６シクロアルキル基からなる基を意味する。Ｃ３－６シクロアルコキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【0031】
本明細書記載の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または、ヨウ素原子を意味する。
【0032】
本明細書記載の「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１つ有する環状基を意味し、芳香族複素環基（ヘテロアリール基ともいう。）であってもよく、非芳香族複素環基であってもよい。また、複素環基は、単環式であってもよく、二環式であってもよい。置換基としての複素環基は、単環式であることが好ましい。単環式の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピラジン基、トリアジン基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基、インダゾール基、フラン基、チオフェン基、チアゾール基、イソチアゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基およびオキサジアゾール基が挙げられる。単環式の非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基が挙げられる。二環式の芳香族複素環基（二環式縮合ヘテロアリール基ともいう。）としては、例えば、インドール基、ベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基、ベンゾチアゾール基、ベンゾオキサゾール基、ピリドインドール基およびキノキサリン基が挙げられる。
【0033】
当該基が置換基Ａを２つ以上有する場合には、２つの置換基Ａが互いに結合して環状構造を形成してもよい。２つの置換基Ａが互いに結合して環状構造を形成する場合としては、例えば、シクロプロピル基、メチレンジオキシ基、オキシエチレン基が挙げられる。具体的には、ベンゼン環にメチレンジオキシ基が結合した場合、全体として１，３－ベンゾジオキソール基となり、ベンゼン環にオキシエチレン基が結合した場合、全体として２，３－ジヒドロベンゾフラニル基となる。
【0034】
置換基Ａがハロゲン原子である場合、「置換された直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、２－ブロモエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－フルオロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、１－フルオロメチルエチル基、１－ジフルオロメチルエチル基、１－トリフルオロメチルエチル基、１－フルオロ－１－メチルエチル基、４－フルオロブチル基、パーフルオロブチル基、５－フルオロペンチル基、パーフルオロペンチル基、６－フルオロヘキシル基、または、パーフルオロヘキシル基が挙げられる。
【0035】
置換基ＡがＣ６－１０アリール基である場合、「置換された直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、合計炭素数７～１１の、アリール基を有するアルキル基（Ｃ７―１１アラルキル基ともいう。）であり、具体例としてはベンジル基、フェニルエチル基およびナフチルメチル基が挙げられる。
【0036】
上記置換基Ａは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、オキソ基（＝Ｏ）、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基、複素環等の置換基Ｂでさらに置換されていてもよい。このような置換基（すなわち、置換基Ｂで置換された置換基Ａ）としては、例えば、アルキルアミノ基、Ｎ－モノＣ１－６アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－６アルキルカルバモイル基（２つのアルキル基は異なっていてもよい）、Ｃ１－６アルカノイルオキシ基（－ＯＣＯＲ４、［式中、Ｒ４は直鎖もしくは分岐Ｃ１－５アルキル基である。］）が挙げられる。また、水酸基およびオキソ基で置換されたメチル基は、一般的にカルボキシ基（－ＣＯＯＨ）と呼ばれる。アミノ基およびオキソ基で置換されたメチル基は、一般的にカルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）と呼ばれる。
【0037】
本明細書記載の「アルキルアミノ基」とは、上記直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基から独立に選択される少なくとも１個の基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１－６アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、イソプロピル（メチル）アミノ基およびシクロプロピル（メチル）アミノ基が挙げられる。
【0038】
本実施形態に係る化合物は、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、または、一般式（ＩＶ）のいずれかの化学式で表される化合物であってもよい。
【0039】
【化6】
【0040】
一般式（Ｉ）において、２つのＲは、それぞれ独立に直鎖もしくは分岐Ｃ１－３アルキル基であってもよく、互いに結合してＣ２－５アルキレン基を形成している基であってもよい。
【0041】
一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、および、一般式（ＩＶ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１－４アルキル基であってもよい。
【0042】
一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、および、一般式（ＩＶ）において、Ａは、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または、置換されていてもよいヘテロアリール基であってもよい。
【0043】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、好ましい態様では、２つのＲは、それぞれ独立に直鎖もしくは分岐Ｃ１－３アルキル基を示すか、または、互いに結合してＣ２－３アルキレン基を形成している基を示す化合物である。
また、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、または、一般式（ＩＶ）で表される化合物において、好ましい態様では、各一般式において、Ａは、置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、メチル基またはエチル基を示す化合物である。
また、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、または、一般式（ＩＶ）で表される化合物において、好ましい態様では、各一般式において、Ａは、置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、メチル基またはエチル基を示す化合物である。
【0044】
本実施形態に係る化合物は、好ましくは一般式（ＩＶ）で表される化合物であり、より好ましくは、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれがＣ１－３アルキル基であり、Ｚが水素原子であり、Ａが置換されていてもよいフェニル基またはベンゾフラニル基である化合物である。上記フェニル基またはベンゾフラニル基は、ハロゲン原子及びＣ１－３アルキル基からなる群から独立に選択される１～３個の基で置換されていてもよい。
【0045】
化合物（Ｉ）としては、以下に示す化合物群から選択される化合物が好ましい。
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－Ｎ－（ｏ－トリル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，５－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ブロモ－６－メチルフェニル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、および
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド。
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－Ｎ－（ｏ－トリル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，５－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ブロモ－６－メチルフェニル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド、および
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド。
【0046】
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩は、単一の光学異性体であってもよく、複数の光学異性体の混合物であってもよい。
【0047】
化合物（Ｉ）に幾何異性体または回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明に包含される。また、本実施形態に係る化合物に互変異性体が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に包含される。
【0048】
本実施形態に係る「薬理上許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、モルホリン、グルコサミン、エチレンジアミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等との四級アンモニウム塩等が挙げられる。
【0049】
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩は、水和物、または、溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
【0050】
化合物（Ｉ）は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、または、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。化合物（Ｉ）のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明に包含される。
【0051】
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩は、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤、甘味料、着色剤、香料等の薬理上許容される担体を添加して、医薬組成物として使用することができる。医薬組成物は、当業者に周知な方法により、目的に合わせて適宜調製することができる。
【0052】
医薬組成物における、化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩の含有量は、適宜調整することができる。
【0053】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与用製剤、注射剤（例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与）、点眼剤、点鼻剤、座剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、貼付剤、吸入剤、経皮吸収製剤等の非経口投与用製剤等、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載の剤形とすることができる。
【0054】
賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる。結合剤としては、例えば、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクエン酸カルシウムが挙げられる。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールおよびシリコーン樹脂が挙げられ、安定化剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチルおよびベンジルアルコールが挙げられる。
【0055】
等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸塩、リン酸、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等が挙げられ、増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、保存剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【0056】
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、およびスプレー剤等の経皮投与用医薬組成物が含んでいてもよい成分としては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカン等の吸収促進剤；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等の脂肪酸エステル；セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ベヘニルアルコール等の脂肪族アルコール；プロピレングリコール、プロピレンジオール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等のグリコール類；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤等が挙げられる。
【0057】
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜変更することができる。例えば、経口投与の場合、通常１日当たり０．０１～２０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
【0058】
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、または、ゲル剤であれば通常０．０００１％（ｗ／ｖ）～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）～５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【0059】
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩の製造方法について、説明する。なお、本発明に係る化合物またはその薬理上許容される塩は、以下の製造方法によって製造された化合物またはその薬理上許容される塩に限定されるものではない。
【0060】
以下に示す製造方法において、化合物中に所望の反応を阻害するか、あるいは副反応を生じ得る部分構造（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、又は、チオール基等）が存在する場合、それらの部分構造に保護基を導入して所望の反応を行い、その後に当該保護基を除去することによって目的物を得ることができる。
【0061】
保護基の導入反応および除去反応は有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）に準じて実施できる。
【0062】
以下に、化合物（Ｉ）の製造方法として、化合物（１）を出発原料として化合物（Ｉ）を製造する方法（化合物（Ｉ）の製造方法１～４）について説明する。なお、化合物（１）の製造方法については、後述する。
【0063】
＜化合物（Ｉ）の製造方法＞
本方法は、化合物（１）にアシル化剤を反応させて得られる化合物（２）と、アミン化合物（３）との反応により化合物（４）を得た後、化合物（Ｉ）を製造する方法である。本方法において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、および、Ｚは、一般式（Ｉ）における定義と同義である。Ｐ１基は、アミノ基の保護基を示し、Ｘは、脱離基を示す。なお、化合物（１）として、便宜上、４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール骨格の１位にＰ１基が置換された化学構造を示して、本方法を説明するが、化合物（１）は、４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール骨格の２位にＰ１基が置換された互変異性体に相当する化学構造を有する化合物であってもよい。
本方法は、化合物（１）にアシル化剤を反応させて得られる化合物（２）と、アミン化合物（３）との反応により化合物（４）を得た後、化合物（Ｉ）を製造する方法である。本方法において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、および、Ｚは、一般式（Ｉ）における定義と同義である。Ｐ１基は、アミノ基の保護基を示し、Ｘは、脱離基を示す。なお、化合物（１）として、便宜上、４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール骨格の１位にＰ１基が置換された化学構造を示して、本方法を説明するが、化合物（１）は、４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール骨格の２位にＰ１基が置換された互変異性体に相当する化学構造を有する化合物であってもよい。
【化7】
【0064】
Ｐ１基は、当業者にアミノ基の保護基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｐ１基としては、例えば、ベンジル基、ｐ－メトキシフェニルメチル基、ｏ－ニトロフェニルメチル基等の置換されていてもよいＣ７―１１アラルキル基；アセチル基、トリフルオロアセチル基等の置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基；ベンゾイル基等の置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｂｏｃ基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｃｂｚ基（ベンジルオキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ基（フルオレニルメチルオキシカルボニル基）、Ｔｅｏｃ基（トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基）等の置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基；Ａｌｌｏｃ基（アリルオキシカルボニル基）等のアルケニルオキシカルボニル基；メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基；ｐ－トルエンスルホニル基等の置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基が挙げられる。
【0065】
Ｘ基は、当業者に脱離基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｘ基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；イミダゾリル基；スクシニル－Ｎ－オキシ基、ベンゾトリアゾリル－Ｎ－オキシ基等のアミノオキシ基；ピバロイルオキシ基等の置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニルオキシ基；ベンゾイルオキシ基等の置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニルオキシ基が挙げられる。また、Ｘは、水酸基であってもよい。
【0066】
（工程１）
工程１は、化合物（１）とアシル化剤を反応させて、化合物（２）を得る工程である。
工程１は、化合物（１）とアシル化剤を反応させて、化合物（２）を得る工程である。
【0067】
アシル化剤としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル カルボナート、炭酸エステル等を使用することができる。
【0068】
アシル化剤の使用量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは、０．４～３．０モルであり、より好ましくは、０．７～１．５モルである。
【0069】
工程１は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【0070】
工程１は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミンが挙げられる。
【0071】
添加する塩基の量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは、１～１０モルであり、より好ましくは、３～６モルである。
【0072】
工程１の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、－１００～０℃であり、好ましくは－８０～－６０℃である。
【0073】
（工程２）
工程２は、化合物（２）とアミン化合物（３）を反応させて、化合物（４）を得る工程である。アミン化合物（３）は、ＡおよびＺが一般式（Ｉ）における定義を満たす第一級アミン又は第二級アミンであればよく、市販のアミンでも合成したアミンでもよい。
工程２は、化合物（２）とアミン化合物（３）を反応させて、化合物（４）を得る工程である。アミン化合物（３）は、ＡおよびＺが一般式（Ｉ）における定義を満たす第一級アミン又は第二級アミンであればよく、市販のアミンでも合成したアミンでもよい。
【0074】
アミン化合物（３）の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは、１～２０モルであり、より好ましくは、２～５モルである。アミン化合物（３）および化合物（２）は、有機溶媒に溶解させて反応液に加えてもよい。
【0075】
工程２は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【0076】
工程２は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
【0077】
添加する塩基の量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは、１～２０モルであり、より好ましくは、２～５モルである。
【0078】
工程２の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、０～１６０℃であり、好ましくは２５～１２０℃である。
【0079】
（工程３）
工程３は、化合物（４）のＰ１基を除去して、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
工程３は、化合物（４）のＰ１基を除去して、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【0080】
工程３の反応条件は、使用するＰ１基の種類によって、当業者が適宜選択することができる。例えば、Ｐ１基が置換されていてもよいＣ７―１１アラルキル基の場合には、加水素分解によってＰ１基を除去してもよく、プロトン酸またはルイス酸を用いて行ってもよい。また、Ｐ１基が置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基または置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基の場合には、プロトン酸またはルイス酸を用いて、Ｐ１基を除去してもよい。また、Ｐ１基がＢｏｃ基の場合には、プロトン酸またはルイス酸で処理することによって行うことができ、Ｐ１基がＣｂｚ基の場合には、加水素分解または塩基で処理することによって行うことができ、Ｐ１基がＴｅｏｃ基の場合には、テトラブチルアンモニウム フルオリド等のフッ化物イオンを生じる試薬を用いることができる。また、Ｐ１基がメトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基等の置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基の場合には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、２－アミノエタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン等の有機アミン、または、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、加熱することによって、Ｐ１基を除去してもよい。
【0081】
工程３によって得られる化合物（Ｉ）は、当業者に周知の方法により、その薬理上許容可能な塩へと変換することができる。
【0082】
＜化合物（４ａ）の製造方法１＞
本方法は、化合物（１）とイソシアナート化合物（５）を反応させて化合物（４ａ）を得た後、上記工程３と同様にして、化合物（Ｉ）を製造する方法である。化合物（４ａ）は、一般式（４）においてＺ基が水素原子の場合に相当する。工程３は、上述のとおりである。本方法は、イソシアナート化合物（５）を用いる場合に、好適な方法である。本方法において、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ１およびＡは、上記化合物（Ｉ）の製造方法における定義と同義である。
本方法は、化合物（１）とイソシアナート化合物（５）を反応させて化合物（４ａ）を得た後、上記工程３と同様にして、化合物（Ｉ）を製造する方法である。化合物（４ａ）は、一般式（４）においてＺ基が水素原子の場合に相当する。工程３は、上述のとおりである。本方法は、イソシアナート化合物（５）を用いる場合に、好適な方法である。本方法において、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ１およびＡは、上記化合物（Ｉ）の製造方法における定義と同義である。
【化8】
【0083】
（工程４）
工程４は、化合物（１）とイソシナナート化合物（５）を反応させて、化合物（４ａ）を得る工程である。イソシアネート化合物（５）は、Ａが一般式（１）における定義を満たすイソシアネートであればよく、市販のイソシアネートでも合成したイソシアネートでもよい。
工程４は、化合物（１）とイソシナナート化合物（５）を反応させて、化合物（４ａ）を得る工程である。イソシアネート化合物（５）は、Ａが一般式（１）における定義を満たすイソシアネートであればよく、市販のイソシアネートでも合成したイソシアネートでもよい。
【0084】
化合物（５）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは、１～１０モルであり、より好ましくは、１～３モルである。化合物（５）は、有機溶媒に溶解させて反応液に加えてもよい。
【0085】
工程４は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【0086】
工程４の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、－２０～１００℃であり、好ましくは０～３０℃である。
【0087】
＜化合物（４ａ）の製造方法２＞
本方法は、カルボン酸化合物（６）から変換して得られるイソシアナート化合物（５）と、化合物（１）との反応により、化合物（４ａ）を得た後、上記工程３と同様にして、化合物（Ｉ）を製造する方法である。尚、本方法では、イソシアナート化合物（５）を単離することなく、工程５と工程６を連続して実施してもよい。カルボン酸化合物（６）は、Ａが一般式（１）における定義を満たすカルボン酸であればよく、市販のカルボン酸でも合成したカルボン酸でもよい。本方法において、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ１およびＡは、上記化合物（Ｉ）の製造方法における定義と同義である。
本方法は、カルボン酸化合物（６）から変換して得られるイソシアナート化合物（５）と、化合物（１）との反応により、化合物（４ａ）を得た後、上記工程３と同様にして、化合物（Ｉ）を製造する方法である。尚、本方法では、イソシアナート化合物（５）を単離することなく、工程５と工程６を連続して実施してもよい。カルボン酸化合物（６）は、Ａが一般式（１）における定義を満たすカルボン酸であればよく、市販のカルボン酸でも合成したカルボン酸でもよい。本方法において、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ１およびＡは、上記化合物（Ｉ）の製造方法における定義と同義である。
【化9】
【0088】
（工程５）
工程５は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，９４（１９７２）６２０３－６２０５頁等に記載の方法に準じて、イソシアナート化合物（５）をジフェニルホスホリルアジド及び塩基と反応させて（クルチウス転位）、イソシアナート化合物（５）を得る工程である。
工程５は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，９４（１９７２）６２０３－６２０５頁等に記載の方法に準じて、イソシアナート化合物（５）をジフェニルホスホリルアジド及び塩基と反応させて（クルチウス転位）、イソシアナート化合物（５）を得る工程である。
【0089】
工程５は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又は、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド類が挙げられる。好ましくは、トルエンである。
【0090】
塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、又は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の有機アミン類が挙げられる。
【0091】
（工程６）
工程６は、化合物（１）とイソシナナート化合物（５）を反応させて、化合物（４ａ）を得る工程である。工程６は、工程４と同様の方法で実施できる。
工程６は、化合物（１）とイソシナナート化合物（５）を反応させて、化合物（４ａ）を得る工程である。工程６は、工程４と同様の方法で実施できる。
【0092】
＜化合物（４ａ）の製造方法３＞
本方法は、アミド化合物（７）から変換して得られるイソシアナート化合物（５）と、化合物（１）との反応により、化合物（４ａ）を得た後、上記工程３と同様にして、化合物（Ｉ）を製造する方法である。尚、本方法では、化合物（５）を単離することなく、工程７と工程８を連続して実施してもよい。アミド化合物（７）は、Ａが一般式（Ｉ）における定義を満たす第一級アミドであればよく、市販のアミドでも合成したアミドでもよい。本方法は、アミド化合物（７）を用いる場合に、好適な方法である。本方法において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ１およびＡは、上記化合物（Ｉ）の製造方法における定義と同義である。
本方法は、アミド化合物（７）から変換して得られるイソシアナート化合物（５）と、化合物（１）との反応により、化合物（４ａ）を得た後、上記工程３と同様にして、化合物（Ｉ）を製造する方法である。尚、本方法では、化合物（５）を単離することなく、工程７と工程８を連続して実施してもよい。アミド化合物（７）は、Ａが一般式（Ｉ）における定義を満たす第一級アミドであればよく、市販のアミドでも合成したアミドでもよい。本方法は、アミド化合物（７）を用いる場合に、好適な方法である。本方法において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ１およびＡは、上記化合物（Ｉ）の製造方法における定義と同義である。
【化10】
【0093】
（工程７）
工程７は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６６（１９８８）１３２－１３７頁等に記載の方法に準じて、化合物（７）と酸化剤を反応させて（ホフマン転位）、イソシアナート化合物（５）を得る工程である。
工程７は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６６（１９８８）１３２－１３７頁等に記載の方法に準じて、化合物（７）と酸化剤を反応させて（ホフマン転位）、イソシアナート化合物（５）を得る工程である。
【0094】
工程７は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、例えば、トルエン、又は、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又は、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、又は、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；クロロベンゼン、又は、１，２－ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；アセトニトリル、又は、プロピオニトリル等のニトリル類が挙げられる。好ましくは、トルエンである。
【0095】
工程７は、反応に塩基を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、又は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の有機アミン類；ピリジン、２，６－ルチジン、又は、４－ピコリン等のピリジン類が挙げられる。好ましくは、ピリジンである。
【0096】
酸化剤としては、［ビス（アセトキシ）ヨード]ベンゼン、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼン、又は、ヨードシルベンゼン等の高原子価ヨウ素化合物が挙げられ、好ましくは［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼンである。
【0097】
上記化合物（４ａ）の製造方法１～３によって得られた化合物（４ａ）を、当業者に周知の反応により、化合物（４）（ただし、Ｚ基は水素原子ではない。）に変換してもよい。また、化合物（４ａ）を化合物（Ｉａ）に変換した後に化合物（Ｉ）（ただし、Ｚ基は水素原子ではない。）に変換してもよい。化合物（Ｉａ）は、一般式（Ｉ）においてＺ基が水素原子の場合に相当する。例えば、工程４、６または８において、反応後の混合物にアルキル化剤Ｚ－Ｘ（式中、Ｚは一般式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｘは脱離基を示す。）を反応させてもよい。
【0098】
（工程８）
工程８は、化合物（１）とイソシナナート化合物（５）を反応させて、化合物（４ａ）を得る工程である。工程８は、工程４と同様の方法で実施できる。
工程８は、化合物（１）とイソシナナート化合物（５）を反応させて、化合物（４ａ）を得る工程である。工程８は、工程４と同様の方法で実施できる。
【0099】
＜化合物（１）の製造方法＞
化合物（１）は、例えば、以下の方法により化合物（８）を出発原料として製造することができる。化合物（８）は、例えば、ＷＯ２００７／７２１５３を参考にして、または、下記工程１１～１５を経て製造することができる。
化合物（１）は、例えば、以下の方法により化合物（８）を出発原料として製造することができる。化合物（８）は、例えば、ＷＯ２００７／７２１５３を参考にして、または、下記工程１１～１５を経て製造することができる。
【化11】
【0100】
化合物（８）は、３－アミノ－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールであり、ピラゾール骨格上の窒素原子がＰ１基で、５位の窒素原子がＰ３基で置換されていてもよい。なお、Ｐ１基は４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール骨格におけるピラゾールの酸性プロトンを置換することができればよい。したがって、Ｐ１基は４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール骨格の１位に置換していてもよく、２位に置換していてもよい。便宜上、化合物（８）および化合物（１０）として、４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール骨格の１位に置換した化学式を用いて説明する。
【0101】
化合物（８）において、Ｐ１は、化合物（Ｉ）の製造方法における定義と同義である。Ｐ３基は、当業者にアミノ基の保護基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｐ３基としては、例えば、ベンジル基、ｐ－メトキシフェニルメチル基、ｏ－ニトロフェニルメチル基等の置換されていてもよいＣ７―１１アラルキル基；アセチル基、トリフルオロアセチル基等の置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基等の置換されていてもよいＣ６－１０アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｂｏｃ基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｃｂｚ基（ベンジルオキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ基（フルオレニルメチルオキシカルボニル基）、Ｔｅｏｃ基（トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基）等の置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基；Ａｌｌｏｃ基（アリルオキシカルボニル基）等のアルケニルオキシカルボニル基；メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基；ｐ－トルエンスルホニル基等の置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基が挙げられる。
【0102】
化合物（９）および（１０）において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３は、化合物（Ｉ）における定義と同義である。Ｘ基は、当業者に脱離基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Ｘとしては、例えば、ハロゲン原子；イミダゾリル基；スクシニル－Ｎ－オキシ基、ベンゾトリアゾリル－Ｎ－オキシ基等のアミノオキシ基；ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。また、Ｘは、水酸基であってもよい。
【0103】
化合物（９）がカルボン酸（すなわち、Ｘが水酸基である）である場合、当業者に周知の方法で酸無水物に変換した後に化合物（８）と反応してもよく、当業者にアミド結合形成反応に用いる縮合剤として知られる試薬を用いて、化合物（８）と反応してもよい。
【0104】
（工程９）
工程９は、化合物（８）と化合物（９）を反応させて、化合物（１０）を得る工程である。
工程９は、化合物（８）と化合物（９）を反応させて、化合物（１０）を得る工程である。
【0105】
化合物（９）の使用量は、化合物（８）１モルに対して、好ましくは、１～１０モルであり、より好ましくは、１～３モルである。
【0106】
工程９は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【0107】
工程９は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機アミンが挙げられる。
【0108】
添加する塩基の量は、化合物（８）１モルに対して、好ましくは、１～２０モルであり、より好ましくは、１～５モルである。
【0109】
工程９の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、－４０～１００℃であり、好ましくは－２０～２０℃である。
【0110】
（工程１０）
工程１０は、化合物（１０）の脱保護反応を行い、化合物（１）を得る工程である。Ｐ３基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）。
工程１０は、化合物（１０）の脱保護反応を行い、化合物（１）を得る工程である。Ｐ３基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）。
【0111】
＜化合物（８）の製造方法＞
化合物（８）は、例えば、以下の方法により化合物（１１）を出発原料として製造することができる。一般式（１３）、（１４）および（１５）において、Ｐ３は、化合物（８）における定義と同義である。
化合物（８）は、例えば、以下の方法により化合物（１１）を出発原料として製造することができる。一般式（１３）、（１４）および（１５）において、Ｐ３は、化合物（８）における定義と同義である。
【化12】
【0112】
（工程１１）
工程１１は、化合物（１１）とアクリロニトリルを反応させて、化合物（１２）を得る工程である。
工程１１は、化合物（１１）とアクリロニトリルを反応させて、化合物（１２）を得る工程である。
【0113】
アクリロニトリルの使用量は、化合物（１１）１モルに対して、好ましくは、１～１０モルであり、より好ましくは、１～３モルである。
【0114】
工程１１は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、水溶媒である。
【0115】
工程１１は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。添加する塩基の量は、化合物（１１）１モルに対して、好ましくは、０．８～２モルである。
【0116】
工程１１の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、０～１００℃であり、好ましくは５０～９０℃である。
【0117】
（工程１２）
工程１２は、化合物（１２）のアミノ基をＰ３基で保護して、化合物（１３）を得る工程である。アミノ基のＰ３基による保護反応は当業者に周知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法にしたがって行うことができる。
工程１２は、化合物（１２）のアミノ基をＰ３基で保護して、化合物（１３）を得る工程である。アミノ基のＰ３基による保護反応は当業者に周知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法にしたがって行うことができる。
【0118】
（工程１３）
工程１３は、化合物（１３）の環化反応を行い、化合物（１４）を得る工程である。
工程１３は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン等が挙げられる。
工程１３は、化合物（１３）の環化反応を行い、化合物（１４）を得る工程である。
工程１３は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン等が挙げられる。
【0119】
工程１３では、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、ｎ－ブチルリチウム、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられる。添加する塩基の量は、化合物（１３）１モルに対して、好ましくは、１～３モルである。
【0120】
工程１３の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常２０～１５０℃であり、好ましくは５０～１００℃である。
【0121】
（工程１４）
工程１４は、化合物（１４）とヒドラジンを反応させ、化合物（１５）を得る工程である。
工程１４は、化合物（１４）とヒドラジンを反応させ、化合物（１５）を得る工程である。
【0122】
工程１４は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、エタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール等が挙げられる。
【0123】
工程１４では、反応を促進するために、さらに酸を添加することができる。酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。添加する酸の量は、化合物（１４）１モルに対して、好ましくは、１～１０モルである。
【0124】
工程１４の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常２０～１５０℃であり、好ましくは５０～１２０℃である。
【0125】
（工程１５）
工程１５は、化合物（１５）のアミノ基をＰ１基で保護して、化合物（８）を得る工程である。アミノ基のＰ１基による保護反応は当業者に周知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法にしたがって行うことができる。
工程１５は、化合物（１５）のアミノ基をＰ１基で保護して、化合物（８）を得る工程である。アミノ基のＰ１基による保護反応は当業者に周知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法にしたがって行うことができる。
【0126】
本発明の他の実施形態は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、または、慢性呼吸器疾患の治療または予防方法である。ここで、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を必要とする対象とは、例えば、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患または慢性呼吸器疾患に罹患した患者である。
【0127】
上記がんの例としては、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、エイズ関連癌等の血液がん；膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、カポジ肉腫等の固形癌が挙げられる。本発明の化合物が特に有効ながんとしては、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、頭頚部癌、前立腺癌、皮膚癌、間葉系由来の腫瘍、中枢または末端神経系の腫瘍、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、奇形腫、骨肉腫、カポジ肉腫が挙げられる。
【0128】
上記炎症性疾患としては、自己免疫疾患が挙げられ、より具体的には、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患が挙げられる。
【0129】
上記慢性呼吸器疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。
【0130】
上記アレルギー性疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎が挙げられる。
【0131】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を投与する際、他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。より具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物と、上記他の薬剤を含有する他の組成物とを、別個に準備し、同時にまたは異なる時間に投与することができる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物が、上記他の薬剤を更に含有していてもよい。
【0132】
他の薬剤とは、対象が必要とする薬剤を意味し、例えば、抗がん剤、抗リウマチ剤、乾癬治療薬、多発性硬化症治療薬、炎症性腸疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬等が挙げられる。
【0133】
上記他の薬剤は、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、アファチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、イブルチニブ、ベムフェニブ、タブラフェニブ、トラメチニブ）、免疫賦活化剤、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、ＤＮＡ合成阻害剤、白金製剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チューブリン作用薬、微小管阻害薬（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、コルヒチン）、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、分化誘導剤、プロテオソーム阻害剤、リン脂質キナーゼ阻害剤、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート製剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンＥｇ５阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗サイトカイン剤、免疫抑制剤（例えば、Ｄ－ペニシラミン）、活性型ビタミンＤ３製剤（例えば、５，６－トランス－コレカルシフェロール、２，５－ヒドロキシコレカルシフェロール、１－α－ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシポトリオール）、ビタミンＤ２誘導体（例えば、５，６－トランス－エルゴカルシフェロール）、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗剤（例えば、フィンゴリモド、イグラチモド）、インターフェロン製剤（例えば、インターフェロンα、インターフェロンα２ｂ、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ）、抗コリン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロフルミラスト、アプレミラスト、テトミラスト）、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｄ２受容体拮抗剤、好中球エラスターゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アスピリン、サリチル酸誘導体（例えば、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル）、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、スルピリン、アンチピリン、ロキソプロフェン、エテンザミド、アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ－１選択的阻害剤、ＣＯＸ－２選択的阻害剤も含む）（例えば、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェン、ロルノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ）、Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ遊離型非ステロイド性抗炎症剤、金製剤（例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン）、アミノサリチル酸製剤、抗マラリア薬、ピリミジン合成阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン受容体アゴニスト、Ｂ細胞活性化阻害薬、共刺激分子関連タンパク質製剤、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦα変換酵素阻害薬、ＩＬ－１β変換酵素阻害薬、ケモカイン拮抗薬、治療用ワクチン、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物、プロテアソーム阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、セレクチン阻害薬、ＥＬＡＭ－１阻害薬、ＶＣＡＭ－１阻害薬、ＩＣＡＭ－１阻害薬、Ｔｙｋ２阻害薬（例えば、ＷＯ２０１０／１４２７５２に記載の化合物またはその塩）、Ｔ細胞阻害薬、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬、接着分子阻害薬、サリドマイド、カテプシン阻害薬（例えば、カテプシンＢ阻害薬）、グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬、ホスホリパーゼＡ２阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、微小管刺激薬、ＭＨＣクラスＩＩ拮抗薬、ＣＤ４拮抗薬、ＣＤ２３拮抗薬、ロイコトリエンＢ４受容体拮抗薬、５－リポキシゲナーゼ阻害薬、骨形成刺激薬、ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬、コラーゲン作働薬、カプサイシンクリーム、サルファ剤、ヒアルロン酸誘導体（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）、硫酸グルコサミン、ＣＤ２０阻害薬、ＣＤ５２阻害薬、抗アレルギー薬（例えば、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬）、オピオイド受容体作動剤（例えば、モルヒネまたはその塩（例えば、塩酸モルヒネ）、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォン）、免疫グロブリン、酢酸グラチラマー、Ｔ細胞受容体ワクチン、接着分子阻害剤、筋弛緩剤、局所麻酔剤（例えば、リドカイン）、ケタミン、ムスカリン受容体（Ｍ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体を含む）アンタゴニスト（例えば、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム）、β受容体（β１受容体、β２受容体、β３受容体、β４受容体を含む）アゴニスト（例えば、塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン）、β受容体アゴニストと吸入ステロイドの配合剤、ビタミン誘導体、副腎皮質ステロイド剤、抗ＩＬ－６抗体（例えば、トシリズマブ）、ＭＡＰＫ阻害薬（例えば、ＳＣＩ０４６９、ＢＩＲＢ７９６、ＳＢ２０３５８０、ＶＸ－７０２、Ｐａｍａｐｉｍｏｄ、ＰＨ７９７８０４、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、ＣＣ－３５９、ＣＣ－９３０、Ｂｅｎｔａｍａｐｉｍｏｄ、ＸＧ－１０４）、ＩＬ－８拮抗薬、ＣＸＣＲ１－ＣＸＣＲ２デュアル拮抗薬（例えば、レパリキシン）、ＣＣＲ９拮抗薬（例えば、バーシルノンナトリウム等）等が挙げられる。
【0134】
免疫賦活化剤は、（１）ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡおよびＢＴＬＡからなる群より選択される免疫チェックポイントを阻害する薬剤、または、（２）ＯＸ４０（ＣＤ１３４ともいう。）、ＩＬ－１０Ｒ、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７およびＩＣＯＳ（ＣＤ２７８ともいう。）からなる群より選択される免疫チェックポイントタンパクを活性化する薬剤である。免疫チェックポイントを阻害する薬剤としては、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、ピディリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＢＭＳ－９３６５５９、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＭＰＤＬ３２８０Ａが挙げられる。また、免疫チェックポイントタンパクを活性化する薬剤は、ＡＭ００１０（Ｐｅｇｉｌｏｄｅｃａｋｉｎともいう。）、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＯＸＲ０９１６（ｔａｖｏｌｉｍａｂともいう。）、ＰＦ－０４５１８６００、ＭＥＤＩ０５６２、ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、バルリルマブ、ウレルマブ、ウトミルマブ、または、ＭＥＤＩ－５７０であってもよい。
【0135】
上記他の薬剤は、例えば、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、パニツムマブ、パルボシクリブ、シタラビン（ａｒａ－Ｃともいう。）、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、オファツムマブ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、リン酸フルダラビン、ホリナート、ペントスタチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ、ペルツズマブ、オクレリズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブ チウキセタン、三酸化ヒ素、ビノレルビン、ポルフィマー、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、セツキシマブ、バシリキシマブ、トルメチン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、テオキシカム、フェナセチン、ミグレニン、メフェナム酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、ブレンツキシマブ ベドチン、アトロピン、スコポラミン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド、クロロキン、レフルノミド、タクロリムス、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦα、可溶性ＴＮＦα受容体、ＴＮＦα結合蛋白、抗ＴＮＦα抗体、デノスマブ、アナキンラ、可溶性ＩＬ－１受容体抗体（例えば、リロナセプト、カナキヌマブ）、トシリズマブ、ＩＬ－１０、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ－４５７）、イキセキズマブ（ＬＹ－２４３９８２１）、ＡＭＧ８２７、リツキサン、ベリムマブ、アバタセプト、ＢＭＳ－５８２９４９、シグナル伝達に関係する分子（例えば、ＮＦ－κ、ＮＦ－κＢ、ＩＫＫ－１、ＩＫＫ－２、ＡＰ－１）の阻害薬（例えば、フマル酸ジメチル、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、ＤＴＣＭ－ｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ、セスキテルペンラクトン、レスベラトロール、クルクミン、ジインドリルメタンノスカピン、パルテノライド、イキサゾミブ、Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ、Ｄｅｌａｎｚｏｍｉｂ、Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ、ＭＬＮ－４９２４、ＩＭＤ―２５６０、ＩＭＤ―０３５４、ＩＭＤ―１０４１、ＢＡＹ－１１－７０８２、ＢＡＹ－１１－７０８５、ＭＬＮ１２０Ｂ、ＢＭＳ－３４５５４１、ＳＣ－５１４、ＰＳ－１１４５、デノスマブ、ボリノスタット、ロミデプシン、ＳＮ－５０、Ｔ－５２２４）、尿素、ベルナカサン、ＨＭＰＬ－００４、デニロイキン ディフティトックス、ＣＣＸ０２５、Ｎ－｛４－クロロ－２－［（１－オキシドピリジン－４－イル）カルボニル］フェニル｝－４－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、ＭＣＰ－１拮抗薬、イルベサルタン、ＴＮＦαワクチン、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ－１７０、Ｅ６００７、ＭＸ－６８、ＢＭＳ－１８８６６７、ＣＫＤ－４６１、リメクソロン、シクロスポリンＡ、ミゾリビン、グスペリムス、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、アチプリモド ディハイドロクロライド、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、カルフィルゾミブ、ルキソリチニブ、デキサメタゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、マイコフェノレート モフェチル、アリカフォルセンナトリウム、Ｖ－８５５４６、ＶＡＳ２０３、リューマコン、ザノリムマブ、ＤＷ－１３５０、ジリュートン、シンビスク（ｈｙｌａｎ Ｇ－Ｆ ２０）、オルソビスク、アタシセプト、ブリシビモド、チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン、ジアゼパム、ダントロレンナトリウム、テオフィリン、アミノフィリン、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチン、レボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、ＳＬｘ－２１１９、ＰＲＸ－１６７７００、臭化チオトロピウム、サルメテロールキシナホ酸塩、フマル酸フォルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤であってもよい。
【0136】
好ましい他の薬剤は、５－フルオロウラシル、オキサリプラチンまたはイリノテカンである。
【実施例】
【0137】
以下に、本実施形態に係る化合物またはその薬学上許容される塩について、実施例（実施例１～１１）、参考例（参考例１～２）、および、試験例（試験例１～８）を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0138】
分取カラムクロマトグラフィーによる精製には、ＥＰＣＬＣ－Ｗ－Ｐｒｅｐ ２ＸＹ Ａ－Ｔｙｐｅ（ＹＡＭＡＺＥＮ社製、商品名）を使用した。
【0139】
また、分取カラムクロマトグラフィーによる精製で使用した、固定相は以下のものである。
シリカゲル：ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ（商品名）ＣＯＬＵＭＮ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅl ４０ｍ ６０Å
ＤＩＯＬシリカゲル：ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＩＯＬ ＭＢ １００－４０／７５（富士シリシア化学社製）
シリカゲル：ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ（商品名）ＣＯＬＵＭＮ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅl ４０ｍ ６０Å
ＤＩＯＬシリカゲル：ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＩＯＬ ＭＢ １００－４０／７５（富士シリシア化学社製）
【0140】
同位体の存在によりマススペクトルの値が複数観測される場合は、ｍ／ｚが最小のもののみ記載した。
【0141】
１Ｈ－ＮＭＲは、特記しない限り、テトラメチルシランを内部標準（０ｐｐｍ）とする化学シフト（δ）で表示され、カップリング定数（Ｊ値）はＨｚ単位で表記する。また、各ピークの分裂パターンの略号は、次のとおりの意味である。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｂｒ ｓ：ブロードシングレット、ｍ：マルチプレット。
【0142】
実施例及び参考例中に記載される略号は、通常、有機化学、薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＣＩ：化学イオン化
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルフォスフォニルアジド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＤＵＩＳ：デュアルイオンソース
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ：Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸
ＭＢＰ：ミエリン塩基タンパク
ＭＯＰＳ：３－モルホリノプロパンスルホン酸
ｎ－：ノルマル
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＣＩ：化学イオン化
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルフォスフォニルアジド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＤＵＩＳ：デュアルイオンソース
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ：Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸
ＭＢＰ：ミエリン塩基タンパク
ＭＯＰＳ：３－モルホリノプロパンスルホン酸
ｎ－：ノルマル
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【0143】
（実施例１）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0144】
参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４４．１ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、２－フルオロフェニルイソシアナート（２１．８ｍｇ、０．０１８ｍＬ）を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で４時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５４．３ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５４．３ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で２．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３８．９ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.55-11.69(m, 1H), 9.85(br s, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.56(br s, 1H), 7.22-7.04(m, 3H), 4.75-4.55(m, 2H), 2.37-2.27(m, 2H), 2.22-2.08(m, 2H), 1.66(s,8H), 1.02-0.90(m, 9H)
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５４．３ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５４．３ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で２．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３８．９ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.55-11.69(m, 1H), 9.85(br s, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.56(br s, 1H), 7.22-7.04(m, 3H), 4.75-4.55(m, 2H), 2.37-2.27(m, 2H), 2.22-2.08(m, 2H), 1.66(s,8H), 1.02-0.90(m, 9H)
【0145】
（実施例２）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－Ｎ－（ｏ－トリル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－Ｎ－（ｏ－トリル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0146】
参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４４．７ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ｏ－トリルイソシアナート（２１．４ｍｇ、０．０２０ｍＬ）を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で３時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５－（ｏ－トリルカルバモイル）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
得られた３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５－（ｏ－トリルカルバモイル）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６４ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３８．３ｍｇ、７７％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.45-11.84(m, 1H), 10.08-9.66(m, 1H), 7.88-7.52(m, 1H),7.32-7.19(m, 1H), 7.16(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 1H), 7.06-6.98(m, 1H),4.65(br s, 2H), 2.38-2.26(m, 2H), 2.23-2.07(m, 5H), 1.66(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５－（ｏ－トリルカルバモイル）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
得られた３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５－（ｏ－トリルカルバモイル）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６４ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３８．３ｍｇ、７７％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.45-11.84(m, 1H), 10.08-9.66(m, 1H), 7.88-7.52(m, 1H),7.32-7.19(m, 1H), 7.16(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 1H), 7.06-6.98(m, 1H),4.65(br s, 2H), 2.38-2.26(m, 2H), 2.23-2.07(m, 5H), 1.66(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
【0147】
（実施例３）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0148】
参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、２－クロロ－６－メチルフェニルイソシアナート（２８．３ｍｇ、０．０２３ｍＬ）を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で４時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－メチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５４．５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－メチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５４．５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６２ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４０．４ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.47-11.81(m, 1H), 10.09-9.65(m, 1H), 8.03-7.57(m, 1H), 7.30(dd, J =1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 4.63(br s, 2H), 2.37-2.26(m,2H), 2.22(s, 4H), 1.64(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－メチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５４．５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－メチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５４．５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６２ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４０．４ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.47-11.81(m, 1H), 10.09-9.65(m, 1H), 8.03-7.57(m, 1H), 7.30(dd, J =1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 4.63(br s, 2H), 2.37-2.26(m,2H), 2.22(s, 4H), 1.64(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
【0149】
（実施例４）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0150】
参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４４．０ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、５－フルオロ－２－メチルフェニルイソシアナート（２４．７ｍｇ、０．０２１ｍＬ）を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で４時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５９ｍｇ）を白色泡状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５９ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４１．６ｍｇ、８１％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.44-11.94(m, 1H), 10.06-9.72(m, 1H), 7.86-7.49(m, 1H), 7.17(dd, J =7.1, 8.0 Hz, 2H), 6.83(dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.66(br s, 2H), 2.36-2.24(m,2H), 2.23-2.08(m, 5H), 1.66(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５９ｍｇ）を白色泡状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５９ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４１．６ｍｇ、８１％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.44-11.94(m, 1H), 10.06-9.72(m, 1H), 7.86-7.49(m, 1H), 7.17(dd, J =7.1, 8.0 Hz, 2H), 6.83(dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.66(br s, 2H), 2.36-2.24(m,2H), 2.23-2.08(m, 5H), 1.66(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
【0151】
（実施例５）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，５－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，５－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0152】
参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４４．１ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、２－イソシアナト－１，４－ジメチルベンゼン（２４．０ｍｇ、０．０２３ｍＬ）を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で３時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２，５－ジメチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５１．９ｍｇ）を白色固体として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２，５－ジメチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５０．５ｍｇ［純分：４８．８ｍｇ］）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３６．５ｍｇ、８５％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.33 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H),2.13 (s, 5H), 1.65 (s, 8H), 0.95 (s, 9H)
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２，５－ジメチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５１．９ｍｇ）を白色固体として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２，５－ジメチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５０．５ｍｇ［純分：４８．８ｍｇ］）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３６．５ｍｇ、８５％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.33 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H),2.13 (s, 5H), 1.65 (s, 8H), 0.95 (s, 9H)
【0153】
（実施例６）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0154】
アルゴン雰囲気下、２，６－ジクロロ安息香酸（４３．２ｍｇ）の脱水トルエン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（０．０３９ｍＬ）、ＤＰＰＡ（６２．６ｍｇ、０．０４９ｍＬ）を室温で順次添加した後、撹拌しながら室温で０．５時間、次いで８５℃に昇温して１時間反応させた。反応液を０℃まで冷やした後、参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４３．１ｍｇ）の脱水トルエン（０．５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２，６－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６５ｍｇ、）を無色油状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２，６－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６２ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４１．３ｍｇ、７６％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.46-11.87(m, 1H), 10.03-9.75(m, 1H), 8.25-8.03(m, 1H), 7.49(d, J =8.0 Hz, 2H), 7.32-7.24(m, 1H), 4.73-4.51(m, 2H), 2.37-2.26(m, 2H), 2.25-2.08(m,2H), 1.77-1.55(m, 8H), 1.03-0.86(m, 9H)
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２，６－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６５ｍｇ、）を無色油状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２，６－ジクロロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６２ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４１．３ｍｇ、７６％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.46-11.87(m, 1H), 10.03-9.75(m, 1H), 8.25-8.03(m, 1H), 7.49(d, J =8.0 Hz, 2H), 7.32-7.24(m, 1H), 4.73-4.51(m, 2H), 2.37-2.26(m, 2H), 2.25-2.08(m,2H), 1.77-1.55(m, 8H), 1.03-0.86(m, 9H)
【0155】
（実施例７）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0156】
アルゴン雰囲気下、２－クロロ－６－フルオロ安息香酸（４０．０ｍｇ）の脱水トルエン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（２９．０ｍｇ、０．０４０ｍＬ）、ＤＰＰＡ（６２．６ｍｇ、０．０４９ｍＬ）を室温で順次添加した後、撹拌しながら室温で０．５時間、次いで８５℃に昇温して１時間反応させた。反応液を０℃まで冷やした後、参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４３．３ｍｇ）の脱水トルエン（０．５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で２．５時間反応させた。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６２ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３７．２ｍｇ、７１％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.46-11.81(m, 1H), 10.04-9.72(m, 1H), 8.14-7.88(m, 1H), 7.37-7.18(m, 3H), 4.63(br s, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.22-2.07(m, 2H), 1.64(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（５５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６２ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３７．２ｍｇ、７１％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.46-11.81(m, 1H), 10.04-9.72(m, 1H), 8.14-7.88(m, 1H), 7.37-7.18(m, 3H), 4.63(br s, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.22-2.07(m, 2H), 1.64(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
【0157】
（実施例８）
Ｎ－（２－ブロモ－６－メチルフェニル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
Ｎ－（２－ブロモ－６－メチルフェニル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0158】
アルゴン雰囲気下、２－ブロモ－６－メチル安息香酸（５０．７ｍｇ）の脱水トルエン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（０．０４０ｍＬ）、ＤＰＰＡ（６３．９ｍｇ、０．０５０ｍＬ）を室温で順次添加した後、撹拌しながら室温で０．５時間、次いで８５℃に昇温して１時間反応させた。反応液を０℃まで冷やした後、参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４４．０ｍｇ）の脱水トルエン（０．５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ５－（（２－ブロモ－６－メチルフェニル）カルバモイル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
得られたエチル ５－（（２－ブロモ－６－メチルフェニル）カルバモイル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４４．９ｍｇ、７７％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.35(br s, 1H), 9.96-9.68(m, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H),7.25-7.20(m, 1H), 7.10-7.04(m, 1H), 4.63(s, 2H), 2.37-2.27(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.64(s, 8H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ５－（（２－ブロモ－６－メチルフェニル）カルバモイル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）を白色泡状物として得た。
得られたエチル ５－（（２－ブロモ－６－メチルフェニル）カルバモイル）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４４．９ｍｇ、７７％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.35(br s, 1H), 9.96-9.68(m, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H),7.25-7.20(m, 1H), 7.10-7.04(m, 1H), 4.63(s, 2H), 2.37-2.27(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.64(s, 8H), 0.95(s, 9H)
【0159】
（実施例９）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0160】
アルゴン雰囲気下、ＷＯ２０１６／２０４１５３の参考例２０の記載を参考にして合成した２－フルオロ－３，６－ジメチル安息香酸（３９．１ｍｇ）の脱水トルエン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（０．０４０ｍＬ）、ＤＰＰＡ（６３．９ｍｇ、０．０５０ｍＬ）を室温で順次加えた後、撹拌しながら室温で０．５時間、次いで８５℃に昇温して１時間反応させた。反応液を０℃まで冷やした後、参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４４．１ｍｇ）の脱水トルエン（０．５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６４ｍｇ）を無色油状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６４ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（５１．０ｍｇ、０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３８．４ｍｇ、７３％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.34(br s, 1H), 10.04-9.69(m, 1H), 7.80-7.55(m, 1H), 7.04-6.96(m,1H), 6.91(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62(br s, 2H), 2.38-2.25(m, 2H), 2.22-2.06(m,8H), 1.64(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６４ｍｇ）を無色油状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－フルオロ－３，６－ジメチルフェニル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６４ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（５１．０ｍｇ、０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（３８．４ｍｇ、７３％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.34(br s, 1H), 10.04-9.69(m, 1H), 7.80-7.55(m, 1H), 7.04-6.96(m,1H), 6.91(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62(br s, 2H), 2.38-2.25(m, 2H), 2.22-2.06(m,8H), 1.64(br s, 8H), 0.95(s, 9H)
【0161】
（実施例１０）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0162】
アルゴン雰囲気下、ＷＯ２０１６／２０４１５３の参考例１５の記載を参考にして合成した６－フルオロベンゾフラン－７－カルボン酸（４１．７ｍｇ）の脱水トルエン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（０．０４０ｍＬ）、ＤＰＰＡ（６３．９ｍｇ、０．０５０ｍＬ）を室温で順次添加した後、撹拌しながら室温で４０分間、次いで８５℃に昇温して１時間反応させた。反応液を０℃まで冷やした後、参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４４．１ｍｇ）の脱水トルエン（０．５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６０：４０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６９ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６９ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４２．４ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.47-11.88(m, 1H), 10.08-9.72(m, 1H), 8.19(br s, 1H), 8.01(d, J =2.1 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8.5, 10.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 2.39-2.26(m, 2H), 2.15(br s, 2H), 1.81-1.52(m, 8H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６０：４０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６９ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（６－フルオロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６９ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０６３ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０→３０：７０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物（４２．４ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.47-11.88(m, 1H), 10.08-9.72(m, 1H), 8.19(br s, 1H), 8.01(d, J =2.1 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8.5, 10.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 2.39-2.26(m, 2H), 2.15(br s, 2H), 1.81-1.52(m, 8H), 0.95(s, 9H)
【0163】
（実施例１１）
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
【0164】
アルゴン雰囲気下、ＷＯ２０１６／２０４１５３の参考例３９の記載を参考にして合成した２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－カルボン酸（４７．０ｍｇ）の脱水トルエン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（０．０３８ｍＬ）、ＤＰＰＡ（６０．１ｍｇ、０．０４７ｍＬ）を室温で順次添加した後、撹拌しながら室温で５０分間、次いで８５℃に昇温して１時間反応させた。反応液を０℃まで冷やした後、参考例２と同様にして合成したエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（４１．３ｍｇ）の脱水トルエン（０．５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下しながら加えた後、撹拌しながら０℃で４．５時間反応させた。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６４ｍｇ）を薄黄色泡状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６４ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０５９ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥にかけることにより、標記化合物（４２．０ｍｇ、７７％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.51-11.79(m, 1H), 10.00-9.70(m, 1H), 8.36-8.14(m, 1H), 7.44(dd, J =4.8, 8.6 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8.6, 10.7 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 4.67(s, 2H), 2.38-2.27(m, 2H), 2.21-2.09(m, 2H), 1.72-1.60(m, 8H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄後の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５→６５：３５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６４ｍｇ）を薄黄色泡状物として得た。
得られたエチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－５－（（２－クロロ－６－フルオロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート（６４ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０５９ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１５時間反応させた。
反応終了後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌシリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル／水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥にかけることにより、標記化合物（４２．０ｍｇ、７７％収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：12.51-11.79(m, 1H), 10.00-9.70(m, 1H), 8.36-8.14(m, 1H), 7.44(dd, J =4.8, 8.6 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8.6, 10.7 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 4.67(s, 2H), 2.38-2.27(m, 2H), 2.21-2.09(m, 2H), 1.72-1.60(m, 8H), 0.95(s, 9H)
【0165】
（参考例１）
５－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチルピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシラート
５－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチルピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシラート
【0166】
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボン酸（８８７ｍｇ、ＣＨＥＭＳＰＡＣＥより購入）脱水ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル（２．０１ｇ、１．３６ｍＬ）、ＤＭＦ（１１．３ｍｇ、０．０１２ｍＬ）を０℃で順次加えた後、そのままの温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥した。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．７０ｍＬ）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－エチル ３－アミノ－６，６－ジメチルピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，５５（１０），４７２８－４７３９．に記載の方法に準じて合成］（１．０５ｇ）を０℃で順次加えた後、撹拌しながら０℃で１時間、次いで室温で１４．５時間、更に加熱還流下［浴温：４５℃］で９．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に飽和重曹水を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０→７５：２５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．３１ｇ、８５％収率）を薄黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：10.08-9.95(m, 1H), 4.54-4.37(m, 4H), 2.32-2.17(m, 4H), 1.77-1.65(m,2H), 1.59(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.46(d, J = 9.7 Hz, 9H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95(s, 9H)
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥した。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．７０ｍＬ）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－エチル ３－アミノ－６，６－ジメチルピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシラート［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，５５（１０），４７２８－４７３９．に記載の方法に準じて合成］（１．０５ｇ）を０℃で順次加えた後、撹拌しながら０℃で１時間、次いで室温で１４．５時間、更に加熱還流下［浴温：４５℃］で９．５時間反応させた。
反応終了後、反応液に飽和重曹水を加えて撹拌後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０→７５：２５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．３１ｇ、８５％収率）を薄黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：10.08-9.95(m, 1H), 4.54-4.37(m, 4H), 2.32-2.17(m, 4H), 1.77-1.65(m,2H), 1.59(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.46(d, J = 9.7 Hz, 9H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95(s, 9H)
【0167】
（参考例２）
エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート
エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－カルボキシラート
【0168】
参考例１と同様にして合成した５－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－エチル ３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブタン－１－カルボキサミド）－６，６－ジメチルピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－２，５（４Ｈ，６Ｈ）－ジカルボキシラート（１．３９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で加えた後、撹拌しながら室温で１．５時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥した。濃縮残渣に飽和重曹水を加えて数分間撹拌後、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１，２－ジクロロエタン：メタノール＝９９：１→９０：１０→８５：１５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．０３ｇ、９３％収率）を薄茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：9.94(s, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 3.90(s, 1H), 2.31-2.17(m, 4H), 1.76-1.62(m, 2H), 1.37-1.25(m, 9H), 0.95-0.90(m, 9H)
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥した。濃縮残渣に飽和重曹水を加えて数分間撹拌後、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた全有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を分取カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１，２－ジクロロエタン：メタノール＝９９：１→９０：１０→８５：１５）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物（１．０３ｇ、９３％収率）を薄茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：9.94(s, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 3.90(s, 1H), 2.31-2.17(m, 4H), 1.76-1.62(m, 2H), 1.37-1.25(m, 9H), 0.95-0.90(m, 9H)
【0169】
［試験例１］
ＣＤＫ７酵素阻害試験
緩衝液の調製は、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、トリトンＸ－１００（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を混和して行った。５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ ＡＴＰ溶液と市販の［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液［Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社 Ｃｏｄｅ Ｎｏ．ＮＥＧ－３０２Ｈ］を緩衝液で希釈して用いた。ＣＤＫ７溶液は、市販のＣＤＫ７［Ｃａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．０４－１０８］を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、ミエリン塩基タンパク（ＭＢＰ）を緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、ＣＤＫ７溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＣＤＫ７酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブに、４℃にて１０％ＤＭＳＯ：９０％注射用蒸留水で調製した被験化合物溶液５μＬ、および、反応溶液４０μＬを加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて２５℃で６０分間ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎを行った。その後、５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液５μＬを加え、３０℃で２０分間反応を行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えて、ｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心分離し、上清を廃棄した。次に２％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混合後、遠心分離し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定した。
ＣＤＫ７に対する被験化合物の阻害活性の算出は、ＭＢＰに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する被験化合物濃度をＩＣ５０として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。式中、Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
ＣＤＫ７酵素阻害試験
緩衝液の調製は、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、トリトンＸ－１００（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を混和して行った。５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ ＡＴＰ溶液と市販の［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液［Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社 Ｃｏｄｅ Ｎｏ．ＮＥＧ－３０２Ｈ］を緩衝液で希釈して用いた。ＣＤＫ７溶液は、市販のＣＤＫ７［Ｃａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．０４－１０８］を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、ミエリン塩基タンパク（ＭＢＰ）を緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、ＣＤＫ７溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＣＤＫ７酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブに、４℃にて１０％ＤＭＳＯ：９０％注射用蒸留水で調製した被験化合物溶液５μＬ、および、反応溶液４０μＬを加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて２５℃で６０分間ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎを行った。その後、５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液５μＬを加え、３０℃で２０分間反応を行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えて、ｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心分離し、上清を廃棄した。次に２％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混合後、遠心分離し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定した。
ＣＤＫ７に対する被験化合物の阻害活性の算出は、ＭＢＰに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する被験化合物濃度をＩＣ５０として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。式中、Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
【0170】
本試験において本発明の化合物は、優れたＣＤＫ７阻害活性を示し、実施例１～１１で得られた化合物のＫｉ値は５０ｎＭ以下であった。
【0171】
［試験例２］
ＣＤＫ２酵素阻害試験
緩衝液の調製は、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、トリトンＸ－１００（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を混和して行った。５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ ＡＴＰ溶液と市販の［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液［Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社 Ｃｏｄｅ Ｎｏ．ＮＥＧ－３０２Ｈ］を緩衝液で希釈して用いた。ＣＤＫ２溶液は、市販のＣＤＫ２［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＰＶ３２６７］を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、ミエリン塩基タンパク（ＭＢＰ）を緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液、ＣＤＫ２溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＣＤＫ２酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブに、４℃にて１０％ＤＭＳＯ：９０％注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液５μＬ、および、反応溶液４５μＬを加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて３０℃で２０分間反応させて行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えて、ｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心分離し、上清を廃棄した。次に２％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混合後、遠心分離し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定した。
ＣＤＫ２に対する被験化合物の阻害活性の算出は、ＭＢＰに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する試験化合物濃度をＩＣ５０として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。式中、Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
ＣＤＫ２酵素阻害試験
緩衝液の調製は、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、トリトンＸ－１００（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を混和して行った。５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ ＡＴＰ溶液と市販の［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液［Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社 Ｃｏｄｅ Ｎｏ．ＮＥＧ－３０２Ｈ］を緩衝液で希釈して用いた。ＣＤＫ２溶液は、市販のＣＤＫ２［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＰＶ３２６７］を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、ミエリン塩基タンパク（ＭＢＰ）を緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液、ＣＤＫ２溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＣＤＫ２酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブに、４℃にて１０％ＤＭＳＯ：９０％注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液５μＬ、および、反応溶液４５μＬを加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて３０℃で２０分間反応させて行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えて、ｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心分離し、上清を廃棄した。次に２％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混合後、遠心分離し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定した。
ＣＤＫ２に対する被験化合物の阻害活性の算出は、ＭＢＰに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する試験化合物濃度をＩＣ５０として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。式中、Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
【0172】
本試験において本発明の化合物は、ＣＤＫ２阻害活性が低く、実施例１～１１で得られた化合物のＫｉ値は３００ｎＭ以上であった。すなわち、本発明の化合物は、ＣＤＫ２と比較して、ＣＤＫ７を高選択的に阻害した。
【0173】
［試験例３］
ＰＬＫ１酵素（Ｐｏｌｏ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ）阻害試験
緩衝液の調製は、ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、酢酸マグネシウム（Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２）を混和して行った。１ｍＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ ＡＴＰ溶液と市販の［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液［Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社 Ｃｏｄｅ Ｎｏ．ＮＥＧ－３０２Ｈ］を緩衝液で希釈して用いた。ＰＬＫ１溶液は、市販のＰＬＫ１［Ｃａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．０５－１５７］を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、Ｃａｓｅｉｎを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液、ＰＬＫ１溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＰＬＫ１酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブに、４℃にて１０％ＤＭＳＯ：９０％注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液５μＬ、および、反応溶液４５μＬを加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて３０℃で２０分間反応させて行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えて、ｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心分離し、上清を廃棄した。次に２％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混合後、遠心分離し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定した。
ＰＬＫ１に対する被験化合物の阻害活性の算出は、Ｃａｓｅｉｎに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する試験化合物濃度をＩＣ５０として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。式中、Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
ＰＬＫ１酵素（Ｐｏｌｏ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ）阻害試験
緩衝液の調製は、ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、酢酸マグネシウム（Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２）を混和して行った。１ｍＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液は、１０ｍＭ ＡＴＰ溶液と市販の［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液［Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社 Ｃｏｄｅ Ｎｏ．ＮＥＧ－３０２Ｈ］を緩衝液で希釈して用いた。ＰＬＫ１溶液は、市販のＰＬＫ１［Ｃａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．０５－１５７］を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、Ｃａｓｅｉｎを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、４℃にて緩衝液、５００μＭ［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ溶液、ＰＬＫ１溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
ＰＬＫ１酵素反応は、１．５ｍＬマイクロチューブに、４℃にて１０％ＤＭＳＯ：９０％注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液５μＬ、および、反応溶液４５μＬを加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて３０℃で２０分間反応させて行った。反応後４℃に冷却しながら、各マイクロチューブに１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えて、ｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混和し反応を停止した。４℃にて１０分静置後、遠心分離し、上清を廃棄した。次に２％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）水溶液を加えｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒで混合後、遠心分離し上清を廃棄した。この洗浄操作を２回行った。洗浄後、沈殿を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定した。
ＰＬＫ１に対する被験化合物の阻害活性の算出は、Ｃａｓｅｉｎに結合する３３Ｐの量を５０％阻害する試験化合物濃度をＩＣ５０として、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて行った。
Ｋｉ値の算出は、以下の計算式に従って行った。式中、Ｓは反応溶液中に含まれるＡＴＰ濃度を、ＫｍはＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ定数を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
【0174】
本試験において本発明の化合物は、ＰＬＫ１阻害活性が低く、実施例１～１１で得られた化合物のＫｉ値は５０００ｎＭ以上であった。すなわち、本発明の化合物は、ＰＬＫ１と比較して、ＣＤＫ７を高選択的に阻害した。
【0175】
［試験例４］
ヒト大腸がん（ＨＣＴ－１１６）細胞増殖抑制試験
ヒト大腸がん細胞増殖抑制作用の測定は、Ｓｉｍａｋらの方法（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６９，６２０８（２００９））を改変して実施した。
ヒト大腸がん細胞株（ＨＣＴ－１１６、ＤＳファーマバイオメディカル株式会社から入手）を、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｃｉｎ）Ｂ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）含有のＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）で培養し、９６穴プレートに０．５～２．０×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、翌日新しい培地に交換して、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物（ＤＭＳＯ終濃度 ０．１％）を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。３日間培養後、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ ｂａｓｅｄ（ＳＩＧＭＡ社製）またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（プロメガ社製）を用いて、その吸光度を測定した。
被験化合物濃度と測定した吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣクロア社製）を用いて算出した。
ヒト大腸がん（ＨＣＴ－１１６）細胞増殖抑制試験
ヒト大腸がん細胞増殖抑制作用の測定は、Ｓｉｍａｋらの方法（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６９，６２０８（２００９））を改変して実施した。
ヒト大腸がん細胞株（ＨＣＴ－１１６、ＤＳファーマバイオメディカル株式会社から入手）を、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｃｉｎ）Ｂ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）含有のＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）で培養し、９６穴プレートに０．５～２．０×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、翌日新しい培地に交換して、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物（ＤＭＳＯ終濃度 ０．１％）を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。３日間培養後、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ ｂａｓｅｄ（ＳＩＧＭＡ社製）またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（プロメガ社製）を用いて、その吸光度を測定した。
被験化合物濃度と測定した吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣクロア社製）を用いて算出した。
【0176】
本試験において本発明の化合物は優れたＨＣＴ－１１６細胞増殖抑制活性を示し、実施例１～１１で得られた化合物のＩＣ５０値は５０ｎＭ以下であった。
【0177】
［試験例５］
マウスメラノーマ（Ｂ１６Ｆ１０）細胞増殖抑制試験
マウスメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０）（東北大学加齢医学研究所医薬細胞資源センター Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＫＧ０３４８）を、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１００８２－１４７）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテルシンＢ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１５２４０－０９６）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１１３６０－０７０）含有のＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１１９６５－０９２）で培養し、９６ウェルプレートに０．５～２．０×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌずつ播種する。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、更に被験化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯ終濃度 ０．１％）入りの培地で３日間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いてＡＴＰ量を測定する。
被験化合物濃度とＡＴＰ量から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制するのに必要な被験化合物の濃度（ＧＩ５０値）を、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣクロア社製）を用いて算出する。
マウスメラノーマ（Ｂ１６Ｆ１０）細胞増殖抑制試験
マウスメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０）（東北大学加齢医学研究所医薬細胞資源センター Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＫＧ０３４８）を、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１００８２－１４７）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテルシンＢ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１５２４０－０９６）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１１３６０－０７０）含有のＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１１９６５－０９２）で培養し、９６ウェルプレートに０．５～２．０×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌずつ播種する。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、更に被験化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯ終濃度 ０．１％）入りの培地で３日間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いてＡＴＰ量を測定する。
被験化合物濃度とＡＴＰ量から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制するのに必要な被験化合物の濃度（ＧＩ５０値）を、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣクロア社製）を用いて算出する。
【0178】
［試験例６］
ヒト乳癌（ＭＣＦ－７）細胞増殖抑制試験
ヒト乳癌細胞増殖抑制作用の測定は、Ｓｉｍａｋらの方法（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６９，６２０８（２００９））を改変して実施する。
ヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ－７、ＤＳファーマバイオメディカル株式会社から入手）を、１０％ＦＢＳ、 ｎｏｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ含有のＭＥＭ培地で培養し、９６穴プレートに３×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌずつ播種する。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、翌日新しい１０％ＦＢＳ、 ｎｏｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ含有のＭＥＭ培地に交換して、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物（ＤＭＳＯ終濃度 ０．１％）を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。３日間培養後、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ ｂａｓｅｄ（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、その吸光度を測定する。
被験化合物濃度とＳｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂの吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて算出する。
ヒト乳癌（ＭＣＦ－７）細胞増殖抑制試験
ヒト乳癌細胞増殖抑制作用の測定は、Ｓｉｍａｋらの方法（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６９，６２０８（２００９））を改変して実施する。
ヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ－７、ＤＳファーマバイオメディカル株式会社から入手）を、１０％ＦＢＳ、 ｎｏｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ含有のＭＥＭ培地で培養し、９６穴プレートに３×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌずつ播種する。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、翌日新しい１０％ＦＢＳ、 ｎｏｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ含有のＭＥＭ培地に交換して、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物（ＤＭＳＯ終濃度 ０．１％）を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。３日間培養後、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ ｂａｓｅｄ（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、その吸光度を測定する。
被験化合物濃度とＳｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂの吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．１．０、ＣＡＣエクシケア社製）を用いて算出する。
【0179】
［試験例７］
マウスメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０）皮下移植マウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖抑制試験
マウスメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０）（東北大学加齢医学研究所医薬細胞資源センター Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＫＧ０３４８）を、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１００８２－１４７）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテルシンＢ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１５２４０－０９６）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１１３６０－０７０）含有のＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１１９６５－０９２）で培養し、ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１００１０－０３１）で１．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製する。調製した細胞懸濁液をＣ５７ＢＬ／６マウス（雌、日本ＳＬＣ社供給）の右側腹部皮下に１匹あたり０．１ｍＬ注入した。一定期間飼育後、腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子ノギス（ミツトヨ社製 Ｃａｔ．５００－７１２－１０）で測定し、腫瘍体積を次式より算出する。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長径）×（短径）×（短径）×０．５
腫瘍体積が５０～２００ｍｍ３範囲内の個体を選抜し、腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分けした後、抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ社製）２５０μｇ／匹、またはＲａｔ ＩｇＧ２ａ（ＢｉｏＸｃｅｌｌ社製）を２５０μｇ／匹を腹腔内投与し、さらにそれぞれの群に被験化合物（２５ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇ）または溶媒のみを経口投与する。投与開始初日を０日目とし、抗ＰＤ－１抗体またはＲａｔ ＩｇＧ２ａについては、０日目と３日目に腹腔内投与し、被験化合物または溶媒のみについては０日目から６日目まで１日１回経口投与した。７日目に腫瘍の長径および短径を測定し、腫瘍体積を算出した。Ｒａｔ ＩｇＧ２ａおよび溶媒投与群の０日目からの腫瘍体積増殖率を１００として各群の腫瘍体積増殖抑制率を算出する。
マウスメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０）皮下移植マウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖抑制試験
マウスメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０）（東北大学加齢医学研究所医薬細胞資源センター Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＫＧ０３４８）を、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１００８２－１４７）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテルシンＢ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１５２４０－０９６）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１１３６０－０７０）含有のＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１１９６５－０９２）で培養し、ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ社製 ＲＥＦ．１００１０－０３１）で１．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製する。調製した細胞懸濁液をＣ５７ＢＬ／６マウス（雌、日本ＳＬＣ社供給）の右側腹部皮下に１匹あたり０．１ｍＬ注入した。一定期間飼育後、腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子ノギス（ミツトヨ社製 Ｃａｔ．５００－７１２－１０）で測定し、腫瘍体積を次式より算出する。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長径）×（短径）×（短径）×０．５
腫瘍体積が５０～２００ｍｍ３範囲内の個体を選抜し、腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分けした後、抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ社製）２５０μｇ／匹、またはＲａｔ ＩｇＧ２ａ（ＢｉｏＸｃｅｌｌ社製）を２５０μｇ／匹を腹腔内投与し、さらにそれぞれの群に被験化合物（２５ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇ）または溶媒のみを経口投与する。投与開始初日を０日目とし、抗ＰＤ－１抗体またはＲａｔ ＩｇＧ２ａについては、０日目と３日目に腹腔内投与し、被験化合物または溶媒のみについては０日目から６日目まで１日１回経口投与した。７日目に腫瘍の長径および短径を測定し、腫瘍体積を算出した。Ｒａｔ ＩｇＧ２ａおよび溶媒投与群の０日目からの腫瘍体積増殖率を１００として各群の腫瘍体積増殖抑制率を算出する。
【0180】
［試験例８］
ヒト大腸がん細胞（ＨＣＴ１１６）皮下移植ヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制試験
ヒト大腸がん細胞株（ＨＣＴ－１１６）を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテリシンＢ含有のＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地で培養し、ＰＢＳまたはＨａｎｋｓ液（ＨＢＳＳ（－））で１．０×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。調製した細胞懸濁液を雌性ＢＡＬＢ系ヌードマウス（日本チャールス・リバー社供給）の右側腹部皮下に１匹あたり０．１ｍＬ注入した。一定期間飼育後、腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子ノギスで測定し、腫瘍体積を次式より算出する。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長径）×（短径）×（短径）×０．５
腫瘍体積が５０～２００ｍｍ３範囲内の個体を選抜し、腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分した後、被験化合物または溶媒のみを反復経口投与し、体重及び腫瘍径を測定する。被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液（０．５％ＭＣ）（和光純薬社製）に懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇで反復経口投与する。対照群の腫瘍体積を１００％とし、被験化合物各投与用量における腫瘍体積抑制率（％）を算出する。
ヒト大腸がん細胞（ＨＣＴ１１６）皮下移植ヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制試験
ヒト大腸がん細胞株（ＨＣＴ－１１６）を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテリシンＢ含有のＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地で培養し、ＰＢＳまたはＨａｎｋｓ液（ＨＢＳＳ（－））で１．０×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。調製した細胞懸濁液を雌性ＢＡＬＢ系ヌードマウス（日本チャールス・リバー社供給）の右側腹部皮下に１匹あたり０．１ｍＬ注入した。一定期間飼育後、腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子ノギスで測定し、腫瘍体積を次式より算出する。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長径）×（短径）×（短径）×０．５
腫瘍体積が５０～２００ｍｍ３範囲内の個体を選抜し、腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分した後、被験化合物または溶媒のみを反復経口投与し、体重及び腫瘍径を測定する。被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液（０．５％ＭＣ）（和光純薬社製）に懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇで反復経口投与する。対照群の腫瘍体積を１００％とし、被験化合物各投与用量における腫瘍体積抑制率（％）を算出する。
【0181】
試験例１～４の結果より、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ７阻害活性と高い選択性を有し、例えば、がんの治療薬、および／または、予防薬として有用といえる。