特許 7530365 レシニフェラトキシンを投与することによって変形性関節症疼痛を処置するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-07-30

(45)【発行日】2024-08-07

(54)【発明の名称】レシニフェラトキシンを投与することによって変形性関節症疼痛を処置するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/357 20060101AFI20240731BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240731BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240731BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240731BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240731BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240731BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240731BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240731BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240731BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240731BHJP

   A61K 31/36 20060101ALI20240731BHJP

【ＦＩ】

A61K31/357

A61P19/02

A61P29/00

A61K9/08

A61K47/34

A61K47/10

A61K47/26

A61K47/02

A61P43/00 171

A61P25/04

A61K31/36

【請求項の数】 35

(21)【出願番号】P 2021541622

(86)(22)【出願日】2020-01-21

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-16

(86)【国際出願番号】 US2020014361

(87)【国際公開番号】W WO2020154261

(87)【国際公開日】2020-07-30

【審査請求日】2023-01-20

(31)【優先権主張番号】62/795,530

(32)【優先日】2019-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/915,802

(32)【優先日】2019-10-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514291864

【氏名又は名称】ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ナハマ， アレクシス

(72)【発明者】

【氏名】ジ， ヘンリー ホンジュン

【審査官】井上 政志

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／０８７８０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Long-term pain relief in canine osteoarthritis by a single intra-articular injection of resiniferatoxin, a potent TRPV1 agonist，Pain，2018年，159(10)，2105-2114

【文献】The effects of intra-articular resiniferatoxin on monosodium iodoacetate-induced osteoarthritic pain in rats，Korean J Physiol Pharmacol，2016年，20(1):，129-136

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ３１／００－３１／３２７

Ａ６１Ｋ３１／３３－３１／８０

Ａ６１Ｋ３３／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

変形性関節症（ＯＡ）疼痛を処置する方法における使用のための、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む組成物であって、前記方法が、治療有効量のＲＴＸを、それを必要とするヒト対象に投与するステップを含み、前記投与するステップが、罹患関節への関節内注射によって行われ、前記組成物は、ＲＴＸおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤であり、前記医薬製剤中の前記ＲＴＸは、１μｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬの濃度である、組成物。

【請求項2】

前記ＲＴＸの用量が、約１μｇ～約１００μｇである、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項3】

前記ＲＴＸの用量が、１～２μｇ、２～５μｇ、５～１０μｇ、１０～２０μｇ、２０～３０μｇ、３０～４０μｇ、４０～５０μｇ、５０～６０μｇ、６０～７０μｇ、７０～８０μｇ、８０～９０μｇ、または９０～１００μｇの範囲である、請求項２に記載の使用のための組成物。

【請求項4】

前記ＲＴＸの用量が、約５μｇ～約４０μｇ、約１０μｇ～約３０μｇ、約１５μｇ～約２５μｇである、請求項２に記載の使用のための組成物。

【請求項5】

前記ＲＴＸの用量が、約１２．５μｇである、請求項２に記載の使用のための組成物。

【請求項6】

前記ＲＴＸの用量が、約２０μｇである、請求項２に記載の使用のための組成物。

【請求項7】

前記ＲＴＸの用量が、約５μｇ、約１２．５μｇ、約２０μｇまたは約３０μｇであり、前記用量が、約２．５ｍｌ～約１５ｍｌの体積である、請求項１から２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項8】

前記罹患関節が、膝関節、股関節、手関節、肩関節、足首関節、足関節、肘関節、手首関節、仙腸関節もしくは脊椎関節、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項9】

前記罹患関節が、大関節である、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項10】

前記ＲＴＸが、単一部位に投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項11】

前記ＲＴＸが、複数部位に投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項12】

前記方法が、前記ＲＴＸおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を投与するステップを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項13】

前記薬学的に許容される担体が、水を含む、請求項１２に記載の使用のための組成物。

【請求項14】

前記薬学的に許容される担体が、ポリソルベート（登録商標）８０を含む、請求項１２または１３に記載の使用のための組成物。

【請求項15】

前記薬学的に許容される担体が、ポリエチレングリコールを含む、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項16】

前記薬学的に許容される担体が、糖または糖アルコールを含む、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項17】

前記薬学的に許容される担体が、マンニトールを含む、請求項１６に記載の使用のための組成物。

【請求項18】

前記薬学的に許容される担体が、デキストロースを含む、請求項１６または１７に記載の使用のための組成物。

【請求項19】

前記薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される緩衝液を含む、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項20】

前記薬学的に許容される担体が、リン酸緩衝液を含む、請求項１９に記載の使用のための組成物。

【請求項21】

前記医薬製剤が、６～７．６の範囲のｐＨを有する、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項22】

前記医薬製剤が、６～６．４、６．３～６．７、６．４～６．８、６．８～７．２、７～７．４、または７．２～７．６の範囲のｐＨを有する、請求項２１に記載の使用のための組成物。

【請求項23】

前記医薬製剤が、６．５または７．２のｐＨを有する、請求項２１に記載の使用のための組成物。

【請求項24】

前記薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される塩を含む、請求項１２から２３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項25】

前記薬学的に許容される塩が、ＮａＣｌである、請求項２４に記載の使用のための組成物。

【請求項26】

前記医薬製剤におけるＲＴＸの濃度が、１～５μｇ／ｍｌ、５～１０μｇ／ｍｌ、１０～２０μｇ／ｍｌ、２０～５０μｇ／ｍｌの範囲である、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項27】

ＲＴＸが、周期的に投与される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項28】

ＲＴＸが、１年当たり約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回もしくは約１２回、１カ月当たり約１回、約２回もしくは約３回、または１週間当たり約１回もしくは約２回、周期的に投与される、請求項２７に記載の使用のための組成物。

【請求項29】

前記周期的投与の持続期間が、約１週～約１２カ月もしくはそれを超える、約１週～約６カ月、約１カ月～４カ月、または約３カ月である、請求項２７に記載の使用のための組成物。

【請求項30】

前記周期的投与の持続期間が、少なくとも２週間である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項31】

前記周期的投与の持続期間が、少なくとも１カ月である、請求項３０に記載の使用のための組成物。

【請求項32】

前記周期的投与の持続期間が、少なくとも２カ月である、請求項３０または３１に記載の使用のための組成物。

【請求項33】

前記周期的投与の持続期間が、少なくとも３カ月である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項34】

前記周期的投与の持続期間が、少なくとも４カ月である、請求項３３に記載の使用のための組成物。

【請求項35】

前記周期的投与の持続期間が、少なくとも６カ月である、請求項３３または３４に記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

Ｉ．関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１月２２日出願の米国仮出願第６２／７９５，５３０号および２０１９年１０月１６日出願の米国仮出願第６２／９１５，８０２号に基づく優先権を主張し、それら両方の内容は、あらゆる目的でそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＩＩ．序論および概要
本開示は、レシニフェラトキシンを投与するステップを含む、変形性関節症（ＯＡ）を処置する方法、およびこのような方法における使用のためのレシニフェラトキシンを提供する。

【背景技術】

【0003】

レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）は、赤トウガラシの辛味主成分であるカプサイシンの非常に強力なアナログとして作用する。ＲＴＸは、ユーフォルビア（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ）のある特定種から単離された三環式ジテルペンである。ホモバニリル基は、カプサイシンの重要な構造的特色であり、ＲＴＸを典型的なホルボール関連化合物と区別する、最も顕著な特色である。天然ＲＴＸは、以下の構造を有する。

【化1】

【0004】

ＲＴＸおよびアナログ化合物、例えばチニアトキシンおよび他の化合物（ジテルペンの２０－ホモバニリルエステル、例えば１２－デオキシホルボール１３－フェニルアセテート２０－ホモバニレートおよびメゼレイン２０－ホモバニレート）は、米国特許第４，９３９，１９４号、同第５，０２１，４５０号および同第５，２３２，６８４号に記載されている。他のレシニフェラトキシン型ホルボイドバニロイドも特定されている（Szallasi et al. (1999) Brit. J. Pharmacol. 128:428-434）。

【0005】

ＲＴＸは、ＴｒｐＶ１アゴニストとして公知である。一過性の受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー１であるＴｒｐＶ１（バニロイド受容体－１（ＶＲ１）としても公知）は、侵害受容一次求心性ニューロンにおいて顕著に発現される多量体のカチオンチャネルである（Caterina et al. (1997) Nature 389:816-824；Tominaga et al. (1998) Neuron 21:531-543）。ＴｒｐＶ１の活性化は、典型的には、疼痛性熱の適用によって神経末端において生じ、ある特定のタイプの炎症性刺激中に上方調節される。化学的アゴニストによる末梢組織におけるＴｒｐＶ１の活性化は、カルシウムチャネルの開口および疼痛感覚の伝達をもたらす（Szalllasi et al. (1999) Mol. Pharmacol. 56:581-587）。しかし、ＴｒｐＶ１を発現するニューロンの細胞体（神経節）への、ある特定のＴｒｐＶ１アゴニストの直接的な適用は、カルシウムチャネルを開口させ、プログラム細胞死（「アポトーシス」）に至る事象のカスケードを誘発する（Karai et al. (2004) J. of Clin. Invest. 113:1344-1352）。

【0006】

関節痛は、大型市場において３千万人を超える患者に影響を及ぼし、その半分が、膝変形性関節症疼痛に罹患している。変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨の崩壊および侵食が原因で生じる変形性関節疾患である。ＯＡは、大部分は５５歳またはそれを超える人々に影響を及ぼし、これは大体アメリカ人１２人に１人に上る。軟骨への損傷は、炎症と関連し、進行性である。ＯＡは、移動を制限するおそれがある体液貯留および構造変化、例えば骨の過成長と関連する。ＯＡは主に、体重がかかる膝関節、股関節および脊椎関節、ならびに手首、指および足の関節に影響を及ぼす。ほぼ普遍的で優勢な症候は、疼痛であり、これは後期には、患者が関節置換の候補となる程度まで重症化するおそれがある。ＯＡ疼痛は、ライフスタイルの変化（例えば、体重減少、運動）、局所クリーム、ゲルおよびパッチ、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオピオイドを含む全身薬物、ならびに関節内処置を含む多種多様な手法によって管理される。それにもかかわらず、ＯＡ疼痛は、しばしば、ほとんどの患者において依然として解決困難な問題であり、一般に処方される鎮痛薬の多くが、十分な緩和をもたらすことができていない。関節置換（例えば、股関節または膝関節）は、重症の症候性ＯＡで適応となる。疾病管理センターは、毎年、合計７００，０００を上回る膝置換（ＴＫＲ）外科手術が実施されていると推定している。外科手術の成功率は高い（約９０％）が、置換は、１５～２０年の間の有限寿命を有する。再置換は、合併症および出費の増大と関連する。疼痛を医学的に管理することによって外科手術を遅延または排除することは、より若年の患者において、または外科手術の良い候補になり得ないより高齢の患者において、特に有利となり得る。
関節内（ＩＡ）注射は、ＯＡ疼痛の一連の管理において１つの処置様式を提供するが、コルチコステロイドのＩＡ注射しか鎮痛有効性を一貫して示していない。残念ながら、ステロイド注射後の症候改善は短い（２～４週）。骨の悪化および進行性軟骨損傷への懸念があるため、同じ関節が１年当たり３回以下の注射を受けることが、通常は推奨される。近年、トリアムシノロンアセトニドの持続放出注射が、プラセボを上回る優位性が観察されたことに基づいて米国食品医薬局（ＵＳ ＦＤＡ）によって単回注射として承認された。しかし、二次的探索的分析では、Ｚｉｌｒｅｔｔａと活性対照（即時放出トリアムシノロンアセトニド）との間で統計的有意性が実証されなかったので、トリアムシノロンアセトニドの持続放出注射が即時放出製剤をどれ程上回る利点をもたらすかは不明である。
経口薬剤、例えばＮＳＡＩＤおよびオピオイド含有剤は、中程度から重症の疼痛の処置に承認されている。しかし、これらの薬剤には、オピオイド依存性のリスクを含む関連有害効果に関する欠点がある。ＯＡのための治療の引き出しにおけるこれらの選択肢の制限は、ステロイド注射および経口鎮痛薬を上回る安全で有効な長期間疼痛緩和を提供するＩＡ注射剤への必要性が、まだ到底満たされていないことを強調している。したがって当技術分野では、変形性関節症のための改善された処置が必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】米国特許第４，９３９，１９４号明細書

【文献】米国特許第５，０２１，４５０号明細書

【文献】米国特許第５，２３２，６８４号明細書

【非特許文献】

【0008】

【文献】Szallasi et al. (1999) Brit. J. Pharmacol. 128:428-434

【文献】Caterina et al. (1997) Nature 389:816-824

【文献】Tominaga et al. (1998) Neuron 21:531-543

【文献】Szalllasi et al. (1999) Mol. Pharmacol. 56:581-587

【文献】Karai et al. (2004) J. of Clin. Invest. 113:1344-1352

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

したがって、以下の例示的な実施形態が提供される。

【0010】

実施形態１は、（ＯＡ）疼痛を処置する方法であって、治療有効量のレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法である。

【0011】

実施形態２は、変形性関節症（ＯＡ）疼痛を処置する方法における使用のための、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む組成物であって、方法が、治療有効量のＲＴＸを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、組成物である。

【0012】

実施形態３は、ＲＴＸの用量が、約１μｇ～約１００μｇである、実施形態１または２に記載の使用のための方法または組成物である。

【0013】

実施形態４は、ＲＴＸの用量が、０．１～１μｇ、１～２μｇ、２～５μｇ、５～１０μｇ、１０～２０μｇ、２０～３０μｇ、３０～４０μｇ、４０～５０μｇ、５０～６０μｇ、６０～７０μｇ、７０～８０μｇ、８０～９０μｇ、または９０～１００μｇの範囲である、実施形態３に記載の使用のための方法または組成物である。

【0014】

実施形態５は、ＲＴＸの用量が、約５μｇ～約４０μｇ、約１０μｇ～約３０μｇ、約１５μｇ～約２５μｇである、実施形態３に記載の使用のための方法または組成物である。

【0015】

実施形態６は、ＲＴＸの用量が、約１２．５μｇである、実施形態３に記載の使用のための方法または組成物である。

【0016】

実施形態７は、ＲＴＸの用量が、約２０μｇである、実施形態３に記載の使用のための方法または組成物である。

【0017】

実施形態８は、ＲＴＸの用量が、約５μｇ、約１２．５μｇ、約２０μｇまたは約３０μｇであり、必要に応じて用量が、約２．５ｍｌ～約１５ｍｌの体積であり、例えば体積が、約５ｍｌまたは１０ｍｌである、前述の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0018】

実施形態９は、投与するステップが、罹患関節への関節内注射によって行われる、前述の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0019】

実施形態１０は、罹患関節が、膝関節、股関節、手関節、肩関節、足首関節、足関節、肘関節、手首関節、仙腸関節もしくは脊椎関節、またはそれらの組合せである、実施形態９に記載の使用のための方法または組成物である。

【0020】

実施形態１１は、罹患関節が、大関節である、実施形態９に記載の使用のための方法または組成物である。

【0021】

実施形態１２は、ＲＴＸが、単一部位に投与される、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0022】

実施形態１３は、ＲＴＸが、複数部位に投与される、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0023】

実施形態１４は、方法が、ＲＴＸおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を投与するステップを含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0024】

実施形態１５は、薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態１４に記載の使用のための方法または組成物である。

【0025】

実施形態１６は、薬学的に許容される担体が、ポリソルベート（登録商標）８０を含む、実施形態１４または１５に記載の使用のための方法または組成物である。

【0026】

実施形態１７は、薬学的に許容される担体が、ポリエチレングリコールを含む、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0027】

実施形態１８は、薬学的に許容される担体が、糖または糖アルコールを含む、実施形態１４～１７のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0028】

実施形態１９は、薬学的に許容される担体が、マンニトールを含む、実施形態１８に記載の使用のための方法または組成物である。

【0029】

実施形態２０は、薬学的に許容される担体が、デキストロースを含む、実施形態１８または１９に記載の使用のための方法または組成物である。

【0030】

実施形態２１は、薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される緩衝液を含む、実施形態１４～２０のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0031】

実施形態２２は、薬学的に許容される担体が、リン酸緩衝液を含む、実施形態２１に記載の使用のための方法または組成物である。

【0032】

実施形態２３は、医薬製剤が、６～７．６の範囲のｐＨを有する、実施形態１４～２２のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0033】

実施形態２４は、医薬製剤が、６～６．４、６．３～６．７、６．４～６．８、６．８～７．２、７～７．４、または７．２～７．６の範囲のｐＨを有する、実施形態２３に記載の使用のための方法または組成物である。

【0034】

実施形態２５は、医薬製剤が、６．５または７．２のｐＨを有する、実施形態２３に記載の使用のための方法または組成物である。

【0035】

実施形態２６は、薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される塩を含む、実施形態１４～２５のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0036】

実施形態２７は、薬学的に許容される塩が、ＮａＣｌである、実施形態２６に記載の使用のための方法または組成物である。

【0037】

実施形態２８は、医薬製剤におけるＲＴＸの濃度が、０．１～３００μｇ／ｍｌの範囲である、実施形態１４～２７のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0038】

実施形態２９は、医薬製剤におけるＲＴＸの濃度が、０．１～１μｇ／ｍｌ、１～５μｇ／ｍｌ、５～１０μｇ／ｍｌ、１０～２０μｇ／ｍｌ、２０～５０μｇ／ｍｌ、５０～１００μｇ／ｍｌ、１００～１５０μｇ／ｍｌ、１５０～２００μｇ／ｍｌ、２００～２５０μｇ／ｍｌ、または２５０～３００μｇ／ｍｌの範囲である、実施形態２８に記載の使用のための方法または組成物である。

【0039】

実施形態３０は、医薬製剤におけるＲＴＸの濃度が、１５０～２５０μｇ／ｍｌの範囲、または２００μｇ／ｍｌである、実施形態２８または２９に記載の使用のための方法または組成物である。

【0040】

実施形態３１は、対象が、哺乳動物である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0041】

実施形態３２は、対象が、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、反芻動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、または家畜化哺乳動物である、実施形態３１に記載の使用のための方法または組成物である。

【0042】

実施形態３３は、対象が、ヒトである、実施形態３１に記載の使用のための方法または組成物である。

【0043】

実施形態３４は、ＲＴＸが、周期的に投与される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0044】

実施形態３５は、ＲＴＸが、１年当たり約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回もしくは約１２回、１カ月当たり約１回、約２回もしくは約３回、または１週間当たり約１回もしくは約２回、周期的に投与される、実施形態３４に記載の使用のための方法または組成物である。

【0045】

実施形態３６は、周期的投与の持続期間が、約１週～約１２カ月もしくはそれを超える、約１週～約６カ月、約１カ月～４カ月、または約３カ月である、実施形態３４に記載の使用のための方法または組成物である。

【0046】

実施形態３７は、周期的投与の持続期間が、少なくとも２週間であり、必要に応じて、周期的投与の持続期間が、少なくとも１カ月であり、さらに必要に応じて、周期的投与の持続期間が、少なくとも２カ月である、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。

【0047】

実施形態３８は、周期的投与の持続期間が、少なくとも３カ月であり、必要に応じて、周期的投与の持続期間が、少なくとも４カ月であり、さらに必要に応じて、周期的投与の持続期間が、少なくとも６カ月である、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の使用のための方法または組成物である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
変形性関節症（ＯＡ）疼痛を処置するための方法であって、治療有効量のレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目２）
変形性関節症（ＯＡ）疼痛を処置する方法における使用のための、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む組成物であって、前記方法が、治療有効量のＲＴＸを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、組成物。
（項目３）
前記ＲＴＸの用量が、約１μｇ～約１００μｇである、項目１または２に記載の使用のための方法または組成物。
（項目４）
前記ＲＴＸの用量が、０．１～１μｇ、１～２μｇ、２～５μｇ、５～１０μｇ、１０～２０μｇ、２０～３０μｇ、３０～４０μｇ、４０～５０μｇ、５０～６０μｇ、６０～７０μｇ、７０～８０μｇ、８０～９０μｇ、または９０～１００μｇの範囲である、項目３に記載の使用のための方法または組成物。
（項目５）
前記ＲＴＸの用量が、約５μｇ～約４０μｇ、約１０μｇ～約３０μｇ、約１５μｇ～約２５μｇである、項目３に記載の使用のための方法または組成物。
（項目６）
前記ＲＴＸの用量が、約１２．５μｇである、項目３に記載の使用のための方法または組成物。
（項目７）
前記ＲＴＸの用量が、約２０μｇである、項目３に記載の使用のための方法または組成物。
（項目８）
前記ＲＴＸの用量が、約５μｇ、約１２．５μｇ、約２０μｇまたは約３０μｇであり、必要に応じて前記用量が、約２．５ｍｌ～約１５ｍｌの体積であり、例えば前記体積が、約５ｍｌまたは１０ｍｌである、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目９）
前記投与するステップが、罹患関節への関節内注射によって行われる、項目１から８のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１０）
前記罹患関節が、膝関節、股関節、手関節、肩関節、足首関節、足関節、肘関節、手首関節、仙腸関節もしくは脊椎関節、またはそれらの組合せである、項目９に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１１）
前記罹患関節が、大関節である、項目９に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１２）
前記ＲＴＸが、単一部位に投与される、項目９から１１のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１３）
前記ＲＴＸが、複数部位に投与される、項目９から１１のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１４）
前記方法が、前記ＲＴＸおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を投与するステップを含む、項目１から１３のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１５）
前記薬学的に許容される担体が、水を含む、項目１４に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１６）
前記薬学的に許容される担体が、ポリソルベート（登録商標）８０を含む、項目１４または１５に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１７）
前記薬学的に許容される担体が、ポリエチレングリコールを含む、項目１４から１６のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１８）
前記薬学的に許容される担体が、糖または糖アルコールを含む、項目１４から１７のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目１９）
前記薬学的に許容される担体が、マンニトールを含む、項目１８に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２０）
前記薬学的に許容される担体が、デキストロースを含む、項目１８または１９に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２１）
前記薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される緩衝液を含む、項目１４から２０のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２２）
前記薬学的に許容される担体が、リン酸緩衝液を含む、項目２１に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２３）
前記医薬製剤が、６～７．６の範囲のｐＨを有する、項目１４から２２のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２４）
前記医薬製剤が、６～６．４、６．３～６．７、６．４～６．８、６．８～７．２、７～７．４、または７．２～７．６の範囲のｐＨを有する、項目２３に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２５）
前記医薬製剤が、６．５または７．２のｐＨを有する、項目２３に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２６）
前記薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される塩を含む、項目１４から２５のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２７）
前記薬学的に許容される塩が、ＮａＣｌである、項目２６に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２８）
前記医薬製剤におけるＲＴＸの濃度が、０．１～３００μｇ／ｍｌの範囲である、項目１４から２７のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目２９）
前記医薬製剤におけるＲＴＸの濃度が、０．１～１μｇ／ｍｌ、１～５μｇ／ｍｌ、５～１０μｇ／ｍｌ、１０～２０μｇ／ｍｌ、２０～５０μｇ／ｍｌ、５０～１００μｇ／ｍｌ、１００～１５０μｇ／ｍｌ、１５０～２００μｇ／ｍｌ、２００～２５０μｇ／ｍｌ、または２５０～３００μｇ／ｍｌの範囲である、項目２８に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３０）
前記医薬製剤におけるＲＴＸの濃度が、１５０～２５０μｇ／ｍｌの範囲、または２００μｇ／ｍｌである、項目２８または２９に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３１）
前記対象が、哺乳動物である、項目１から３０のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３２）
前記対象が、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、反芻動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、または家畜化哺乳動物である、項目３１に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３３）
前記対象が、ヒトである、項目３１に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３４）
ＲＴＸが、周期的に投与される、項目１から３４のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３５）
ＲＴＸが、１年当たり約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回もしくは約１２回、１カ月当たり約１回、約２回もしくは約３回、または１週間当たり約１回もしくは約２回、周期的に投与される、項目３４に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３６）
前記周期的投与の持続期間が、約１週～約１２カ月もしくはそれを超える、約１週～約６カ月、約１カ月～４カ月、または約３カ月である、項目３４に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３７）
前記周期的投与の持続期間が、少なくとも２週間であり、必要に応じて、前記周期的投与の持続期間が、少なくとも１カ月であり、さらに必要に応じて、前記周期的投与の持続期間が、少なくとも２カ月である、項目３４から３６のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
（項目３８）
前記周期的投与の持続期間が、少なくとも３カ月であり、必要に応じて、前記周期的投与の持続期間が、少なくとも４カ月であり、さらに必要に応じて、前記周期的投与の持続期間が、少なくとも６カ月である、項目３４から３６のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
ＩＩＩ．図面の簡単な説明

【図面の簡単な説明】

【0048】

【図1】図１は、ＲＴＸ処置を受けた患者とプラセボ対照患者との間の大きい疼痛スコア差を実証する実施例１からのデータを示すグラフである。

【0049】

【図2】図２は、ＲＴＸ処置を受けた患者とプラセボ対照患者との間の数値疼痛評定スケール（ＮＰＲＳ）スコア差を実証する実施例３からのデータを示すグラフである。

【0050】

【図3】図３は、ＲＴＸ処置を受けた患者とプラセボ対照患者との間の西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節症指数（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ：ＷＯＭＡＣ）スコア差を実証する実施例３からのデータを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0051】

ＩＶ．詳細な説明
ここで、本発明のある特定の実施形態に詳細に言及し、その例を添付の図に例示する。本発明は、例示される実施形態と共に記載されるが、例示される実施形態は、本発明をそれらの実施形態に限定することを企図しないことが理解されよう。それとは対照的に、本発明は、あらゆる代替形態、改変形態、および等価形態を網羅することが企図され、それらは添付の特許請求の範囲によって定義される通り、本発明に含まれ得る。

【0052】

本発明の教示を詳細に記載する前に、本開示は、具体的な組成物またはプロセスステップに限定されず、したがって変わり得ると理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の参照物を含むことに留意すべきである。したがって、例えば「１つのコンジュゲート」への言及は、複数のコンジュゲートを含み、「１個の細胞」への言及は、複数の細胞などを含む。

【0053】

数値範囲は、その範囲を規定する数の両端を含む。測定された測定可能な値は、有効桁およびその測定と関連する誤差を考慮して近似であると理解される。また、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含有する（contain）」、「含有する（contains）」、「含有する（containing）」、「含む（include）」、「含む（includes）」、および「含む（including）」の使用は、制限することを企図されない。前述の概要および詳細な説明は、共に、単に例示的および説明的であり、本発明の教示を制限しないと理解されるべきである。

【0054】

前述の明細書において具体的に記載されない限り、様々な構成成分を「含む（comprising）」ものとして列挙している本明細書の実施形態は、列挙された構成成分「からなる（consisting of）」または「から本質的になる（consisting essentially of）」ことも意図され、様々な構成成分「からなる（consisting of）」ものとして列挙している本明細書の実施形態は、列挙された構成成分を「含む（comprising）」またはそれ「から本質的になる（consisting essentially of）」ことも意図され、様々な構成成分「から本質的になる（consisting essentially of）」ものとして列挙している本明細書の実施形態は、列挙された構成成分「からなる（consisting of）」またはそれを「含む（comprising）」ことも意図される（この互換性は、特許請求の範囲におけるこれらの用語の使用には適用されない）。

【0055】

本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に構成目的のものであり、いかなる方式でも望ましい主題を制限するものと解釈されるべきではない。参照により組み込まれる任意の文献が、本明細書において定義された任意の用語と矛盾する場合には、本明細書が優先する。本発明の教示は、様々な実施形態と共に記載されるが、本発明の教示をこのような実施形態に限定することは企図されない。それとは対照的に、本発明の教示は、当業者によって認識される通り、様々な代替形態、改変形態、および等価形態を包含する。
Ａ．定義

【0056】

「変形性関節症疼痛」（または「ＯＡ疼痛」）は、哺乳動物の関節の変形性関節症（ＯＡ）によって引き起こされた疼痛を指す。罹患関節およびその関節を取り囲む組織から生じる疼痛は、哺乳動物によって知覚される。

【0057】

「罹患関節」は、変形性関節症を有する哺乳動物（ヒトまたは非ヒト哺乳動物）の骨関節を指し、軟骨が存在する体内の任意の骨関節を含むことができる。罹患関節の非限定的な例として、肩関節、脊椎、手の関節、足首を含む足の関節、および大きい体重がかかる関節、例えば膝もしくは股関節、または脊椎が挙げられる。

【0058】

本明細書で使用される場合、「大関節」は、ヒト（例えば、思春期ヒト、例えば１０歳もしくはそれを超えるヒト、または成人ヒト、例えば１８歳もしくはそれを超えるヒト）の膝、足首、肩、股関節または肘、および他の哺乳動物（例えば、２５ｋｇまたはそれを超える体重の哺乳動物）の相当する関節を指す。

【0059】

「関節内注射」（または「ＩＡ注射」もしくは「関節内投与」）は、本明細書で使用される場合、罹患関節、例えば大関節、例えば膝または肘への、水溶液中の化合物の注射である。例えば、ヒト成人の膝への関節内投与のための体積は、３～１０ｍｌの体積およびＲＴＸ５～５０μｇであり得る。小児ヒトまたは動物対象（例えばイヌまたはネコ）の膝は、体積がより小さく、各種の膝の相対的サイズに比例する。

【0060】

「周期的投与」または「周期的に投与される」は、本明細書で使用される場合、組成物の初期投与に続いて所定時間が設けられ、次に、それぞれおよそ同じ所定時間によって隔てられ得る１回または複数回のさらなる投与を含む、複数時点における投与を指す。所定時間は、例えば、約４時間～約２４時間であり得る。

【0061】

用語「またはそれらの組合せ（or a combination thereof）」および「またはそれらの組合せ（or combinations thereof）」は、本明細書で使用される場合、その用語に先行して列挙される用語のありとあらゆる並び替えおよび組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣの少なくとも１つを含むことが企図され、特定の文脈において順序が重要である場合には、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＡＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＢＡＣ、またはＣＡＢを含むことも企図される。この例に続いて、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの１つまたは複数の項目または用語の反復を含有する組合せは、明らかに含まれる。当業者は、文脈から別段明らかでない限り、任意の組合せの項目または用語の数には典型的に制限がないことを理解されよう。

【0062】

「または」は、包含的な意味で使用され、すなわち文脈により別段必要とされない限り、「および／または」と等価である。
Ｂ．使用のための方法および組成物

【0063】

本明細書では、変形性関節症（ＯＡ）疼痛を処置するための方法であって、治療有効量のレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。また、ＯＡ疼痛を処置する方法における使用のための、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む組成物であって、方法が、治療有効量のＲＴＸを、ＯＡ疼痛の処置を必要とする対象に投与するステップを含む、組成物が提供される。

【0064】

いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、本明細書で開示される通り関節内注射によって変形性関節症疼痛を処置するためのＲＴＸの投与は、それぞれ様々なＮＳＡＩＤ副作用（例えば、胃痛、胃潰瘍、出血の増大／凝血の低減等）およびオピオイド依存性のリスクを含む関連有害効果に関して欠点を有するステロイド注射、ならびに経口鎮痛薬、例えばＮＳＡＩＤおよびオピオイドを含有する薬剤を上回る安全で有効な長期間の疼痛緩和を可能にするなどの利益を提供することができる。
１．対象

【0065】

本明細書に記載される組成物および方法は、ＲＴＸが有効であり、例えばＴｒｐＶ１またはそのホモログに結合し、それを活性化することができ、変形性関節症疼痛のための処置を必要とする任意の対象に使用するためのものである。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。一部の実施形態では、哺乳動物は、ネコである。一部の実施形態では、哺乳動物は、イヌである。一部の実施形態では、哺乳動物は、反芻動物である。一部の実施形態では、哺乳動物は、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、またはヤギである。

【0066】

一部の実施形態では、対象は、変形性関節症疼痛に罹患している。例えば、変形性関節症疼痛は、軟骨が存在する体内の任意の骨関節で生じ得る。罹患関節の非限定的な例として、肩関節、脊椎、手の関節、足首を含む足の関節、および大きい体重がかかる関節、例えば膝もしくは股関節、または脊椎が挙げられる。

【0067】

一部の実施形態では、対象は、処置の前に変形性関節症の１つまたは複数の症状を有しており、処置は、１つまたは複数の症状を低減または排除する。例えば、変形性関節症の症状には、こわばり感、関節腫脹、運動範囲の低下、ならびに背中が罹患している場合には腕および脚の脱力感またはしびれ感が含まれる。
２．投与部位

【0068】

一部の実施形態では、ＲＴＸは、関節内注射によって投与される。注射は、例えば、１ｃｃシリンジであり得る投薬量体積に適したシリンジサイズを使用して実施され得る。

【0069】

ＲＴＸは、変形性関節症疼痛の原因となっている関節に応じて、１つまたは２つ以上の部位に関節内注射することによって投与され得る。一部の実施形態では、ＲＴＸは、単一部位に関節内注射することによって投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、複数部位に関節内注射することによって投与される。

【0070】

一部の実施形態では、ＲＴＸは、膝関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、股関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、手関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、肩関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、足首関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、足関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、肘関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、手首関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、仙腸関節に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、脊椎関節に投与される。
３．投薬量

【0071】

一部の実施形態では、ＲＴＸは、０．１～１００μｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸの用量は、０．１～０．５μｇ、０．５～１μｇ、１～２μｇ、２～５μｇ、５～１０μｇ、１０～２０μｇ、２０～３０μｇ、３０～４０μｇ、４０～５０μｇ、５０～６０μｇ、６０～７０μｇ、７０～８０μｇ、８０～９０μｇ、または９０～１００μｇの範囲である。

【0072】

投薬量および体積は、罹患関節への投与部位の近接、および関節のサイズに応じて調整することができる。特に、ＲＴＸは、ＴＲＰＶ１受容体に特異的であり、したがって、ＲＴＸに対して感受性を示すのに十分なＴＲＰＶ１受容体を有していない運動ニューロンなどの非標的神経には、影響を及ぼさない。

【0073】

投薬量および体積は、罹患関節のサイズに応じて調整することができる。成人ヒトの大関節では、より高い用量および体積を使用することができる。

【0074】

先の用量は、個々の対象の関節およびサイズに応じて、２．５～１５ｍｌの体積で関節内に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、２．５～１５ｍｌ中５μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、２．５～１５ｍｌ中１２．５μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、２．５～１５ｍｌ中２０μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、２．５ｍｌ中１２．５μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、５ｍｌ中１２．５μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、１０ｍｌ中１２．５μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、１５ｍｌ中１２．５μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、２．５ｍｌ中２０μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、５ｍｌ中２０μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、１０ｍｌ中２０μｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、１５ｍｌ中２０μｇで投与される。

【0075】

ＲＴＸの関節内注射の濃度は、投与されるべきＲＴＸの選択された用量を達成するように、ＲＴＸの用量、および注射されるべき体積に従って調整される。一部の実施形態では、ＲＴＸの用量は、約１μｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＴＸの用量は、約５μｇ／ｍｌ～約４０μｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＲＴＸの用量は、約２０μｇ／ｍｌである。

【0076】

一部の実施形態では、ＲＴＸは、一度の単回投与として投与され得る。一部の実施形態では、ＲＴＸは、周期的に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、疼痛の重症度を低減し、かつ／または疼痛を軽減する必要に応じて、変形性関節症疼痛の処置を必要とする対象に、罹患関節への関節内注射によって周期的に投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、１日１回（例えば、約２４時間ごとに）投与される。一部の実施形態では、ＲＴＸは、１年当たり１～１２回、１カ月当たり１～３回、または１週間当たり１～２回投与される。周期的投与のための具体的な期間は、疼痛を軽減もしくは実質的に緩和し、かつ／または疼痛を軽減し、緩和を維持するのに必要な限り長い期間になることが企図される。一部の実施形態では、周期的投与期間は、約１週間～約１２カ月もしくはそれよりも長く、１週間～約６カ月、約１カ月～４カ月、約１カ月～２カ月、約２～３カ月、または約３～４カ月（例えば、約２カ月、または約３カ月）である。一部の実施形態では、周期的投与期間は、少なくとも２週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、または少なくとも６カ月である。
４．製剤

【0077】

ＲＴＸの製剤の複数の例が、文献で入手可能である。例えば、Ueda et al. (2008) J. of Cardiovasc. Pharmacol. 51:513-520および米国特許出願公開第２０１５／０１９０５０９Ａ１号を参照されたい。非経口投与（例えば、注射）のためのＲＴＸの任意の適切な製剤が使用され得る。

【0078】

一部の実施形態では、先に論じた投薬量で存在し得るＲＴＸは、薬学的に許容される担体と共に投与される。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、水を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、ポリソルベート（登録商標）８０を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、ポリエチレングリコールを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、糖または糖アルコールを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、マンニトールを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、デキストロースを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される緩衝液を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、リン酸緩衝液を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、ＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、例えば、ＲＴＸを主に水性の組成物で希釈する前に溶解する助剤として使用される少数または残留構成成分として、エタノールまたはＤＭＳＯなどの有機溶媒を含む。他の実施形態では、ＲＴＸは、前述の薬学的に許容される担体のいずれかを含み得る２つまたはそれよりも多い薬学的に許容される担体の組合せを含む製剤に調製される。

【0079】

製剤におけるＲＴＸの濃度は、企図された用量の送達に適した任意の値であり得る。一部の実施形態では、製剤におけるＲＴＸの濃度は、０．１～３００μｇ／ｍｌの範囲である。一部の実施形態では、医薬製剤におけるＲＴＸの濃度は、０．１～１μｇ／ｍｌ、１～５μｇ／ｍｌ、５～１０μｇ／ｍｌ、１０～２０μｇ／ｍｌ、１０～３０μｇ／ｍｌ、２０～３０μｇ／ｍｌ、２０～５０μｇ／ｍｌ、５０～１００μｇ／ｍｌ、１００～１５０μｇ／ｍｌ、１５０～２００μｇ／ｍｌ、２００～２５０μｇ／ｍｌ、または２５０～３００μｇ／ｍｌの範囲である。一部の実施形態では、医薬製剤におけるＲＴＸの濃度は、１５０～２５０μｇ／ｍｌの範囲、または２００μｇ／ｍｌである。

【0080】

製剤は、関節内投与に適した任意のｐＨを有することができる。一部の実施形態では、ＲＴＸおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤は、６～７．６の範囲のｐＨを有する。一部の実施形態では、ＲＴＸおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤は、６～６．４、６．３～６．７、６．４～６．８、６．８～７．２、７～７．４、または７．２～７．６の範囲のｐＨを有する。一部の実施形態では、ＲＴＸおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤は、６．５または７．２のｐＨを有する。

【0081】

一部の実施形態では、製剤は、ポリソルベート（登録商標）８０およびデキストロースを含む。一部の実施形態では、ポリソルベート（登録商標）８０の濃度は、２～４％ｗ／ｖであり、および／またはデキストロースの濃度は、４～６％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、ポリソルベート（登録商標）８０の濃度は、３％ｗ／ｖであり、および／またはデキストロースの濃度は、５％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、前述の製剤のいずれかにおいて、ＲＴＸの濃度は、１０～３０μｇ／ｍｌ、例えば１０μｇ／ｍｌまたは２５μｇ／ｍｌであり得る。一部の実施形態では、製剤はさらに、例えば表１のリン酸緩衝液について示される濃度およびｐＨのリン酸緩衝液を含む。一部の実施形態では、製剤はさらに、例えば表１のＮａＣｌについて示される濃度のＮａＣｌを含む。リン酸緩衝液およびＮａＣｌは、共に存在する場合には、個々の製剤について示される濃度およびリン酸緩衝液のｐＨの組合せで存在し得る（ただし必ずしも存在するとは限らない）。

【0082】

ＲＴＸの例示的な製剤は、以下の表に示される。

【0083】

【表1】

【0084】

一部の実施形態では、表１に示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、本明細書で開示されるＲＴＸ濃度または濃度範囲のいずれかに調整される。例えば、一部の実施形態では、表１に示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、１０～５０μｇ／ｍｌの範囲の値に調整される。別の例として、一部の実施形態では、表１に示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、１０～３０μｇ／ｍｌの範囲の値に調整される。別の例として、一部の実施形態では、表１に示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、２０～３０μｇ／ｍｌの範囲の値に調整される。別の例として、一部の実施形態では、表１に示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、２５μｇ／ｍｌに調整される。

【0085】

表１の製剤は、以下の例示的な方法（製剤３および５のために提供されるが、その他の製剤にも、当業者によって適合され得る）に従って調製され得る。製剤３は、ｐＨ７．２の３０ｍＭリン酸緩衝液を調製することによって作成され得る。次に、１．４３％ｗ／ｖポリソルベート（登録商標）８０および０．８６％ｗ／ｖＮａＣｌを混合して、水性構成成分を形成する。２０ｍｇのＲＴＸを、定容フラスコ中、水性構成成分１００ｍＬに添加する。次に、３０ｍＬのＰＥＧ３００を添加し、溶液を超音波処理して、固体を溶解させる。水性構成成分を、約８０％体積まで添加し、次にそれを超音波処理して混合する。ＲＴＸは時として、最初に水溶液およびＰＥＧの界面に沈殿するが、超音波処理時に溶液に戻ることに留意すべきである。フラスコ中の全混合物を、水性構成成分で希釈して体積を合わせ、これを反転プロセスによって混合する。全製剤を、０．２μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルターを介して濾過する。

【0086】

製剤５は、ｐＨ７．２の３０ｍＭリン酸緩衝液を調製することによって作成され得る。次に、３．０％ｗ／ｖポリソルベート（登録商標）８０、０．８％ｗ／ｖデキストロース、および０．５４％ｗ／ｖＮａＣｌを一緒に混合して、水性構成成分を形成する。２０ｍｇのＲＴＸを、定容フラスコ中、水性構成成分１００ｍＬに添加する。水性構成成分を、約８０％体積まで添加し、次にそれを超音波処理して、すべての固体を溶解させる。（あるいは、ＲＴＸを、最初に少量のエタノールまたはＤＭＳＯに完全に溶解させることができ、次にこの溶液を水性構成成分に添加することができる）。フラスコ中の全混合物を、水性構成成分で希釈して体積を合わせ、これを反転プロセスによって混合する。全製剤を、０．２μｍＰＴＦＥフィルターを介して濾過する。

【0087】

製剤１１による製剤を、２００μｇのＲＴＸ、２０ｍｇのポリソルベート（登録商標）８０（商業的に入手可能なポリソルベート（登録商標）８０を使用する）、５．４ｍｇの塩化ナトリウム、５０ｍｇのデキストロース、および３０ｍＭ水性リン酸緩衝液、１ｍＬまでの水（ＷＦＩ）を使用して調製する。

【0088】

一部の実施形態では、医薬製剤は、単位剤形である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性構成成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージされた調製物であってもよく、そのパッケージは、バイアル、アンプルまたは予め充填されたシリンジなどに別個の量の製剤を含有する。また、単位剤形は、例えば、復元のための溶液または凍結乾燥させた組成物であってもよい。

【0089】

製剤および投与のための技術に関するさらなる詳細は、Gennaro, A., Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990) (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)に見出され得る。

【実施例】

【0090】

Ｖ．実施例
（実施例１）
方法
「第１ｂ相二重盲検研究により、膝の中程度から重度の変形性関節症に起因する疼痛の処置に関するレシニフェラトキシン対プラセボの関節内投与の安全性および予備的有効性をアセスメントする」と記載された研究を実施した。

【0091】

ＡＣＲ診断基準およびＸ線イメージングに基づいて診断された中程度から重度の変形性関節症を有する対象が、膝の変形性関節症に起因する中程度から重度の疼痛の処置に関するレシニフェラトキシンまたはプラセボの関節内投与の安全性、認容性および予備的有効性をアセスメントするための第１ｂ相二重盲検研究に登録された。患者は、以下の基準を満たしていた。（１）登録前の４週間の間に、膝指数のベースライン疼痛スコア（ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールの質問Ａ１）が≧５、ただし≦９であること、（２）登録前の８～１０日間の間に平均ＮＰＲＳスコアが≧５、ただし≦９であること、および（３）疼痛が、登録前に少なくとも６カ月間継続していたこと。

【0092】

２０１９年８月時点で、予定されたすべての用量レベルのコホートの登録が完了した。患者４０人が、これらの用量漸増コホートに登録し、３０人がＲＴＸを受け、１０人がプラセボを受けた（多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照）。各コホートにおいて、６人の患者が関節内ＲＴＸを受け、２人が生理食塩水対照を受けた（プラセボアーム）。患者の人口統計情報は、表２に示される。６９％が女性であり、３１％が男性である。年齢中央値は、６２歳（４４～８３歳の範囲）であり、ベースラインＮＰＲＳ Ａ１スコアは、平均６．５であった（Ｓ．Ｄ．１．５）。

【0093】

患者は、用量漸増コホートにおいて、５ｍＬまたは１０ｍＬ中５μｇ、１２．５μｇ、２０μｇおよび３０μｇの漸増用量レベルコホートで一度の関節内用量のレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）または生理食塩水のプラセボで処置された。患者８人のコホートごとに、第１の患者が指標（sentinel）患者とみなされ、オープンラベル薬を受けた。指標患者における安全性を確認したら、コホートの残りの７人の患者が、盲検方式で登録され、患者２人がプラセボを受け、患者５人がＲＴＸを受けた。各用量レベルにおける安全性を確認した後、次に高い用量レベルを、登録のためにオープンした。患者は、安全性および有効性について１２週間にわたって追跡調査を受けた。患者には、５２週までさらなる追跡調査を受ける選択肢があった。患者によるＷＯＭＡＣ疼痛スコアおよびＮＰＲＳ疼痛スコアの報告を使用して、有効性をアセスメントした。プロトコールの通りに、処置の割当ては１２週目に盲検で行うことができた。

【0094】

【表2】

（実施例２）

【0095】

この実施例は、実施例１に記載される通り、ＲＴＸの用量漸増を用いて進行中の臨床試験からの結果を提供する。

【0096】

研究の初期結果では、（１）試験された最低用量において、急速な疼痛緩和の開始（注射の翌日）および持続的な臨床的利益（８４日目に決定された）があったこと、（２）８４日目の歩行時の疼痛（１０ポイントのＷＯＭＡＣ（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ、（西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節症指数））スケール）が、対照に対して４．７ポイント低下したこと、ならびに（３）いずれの用量群についても、用量制限毒性（ＤＬＴ）も目的の有害事象も認められなかったことが見出された。

【0097】

結果は、表３にまとめられている。

【表3】

【0098】

現在まで、いかなる用量群でも、用量制限毒性は観察されておらず（表３を参照）、活性薬で処置された患者の大部分では、疼痛の低減においてプラスの臨床的利益が報告された。

【0099】

最低用量コホートの対象は、膝関節への単回注射（ＲＴＸ５μｇを用いる）で処置され、コホートは、プロトコールごとに認可された通り、１２週間の観察の後は非盲検であった。ＲＴＸ処置を受けた患者は、８４日目に対照よりも４．７ポイント低い平均疼痛スコアを有していた（１０ポイントのＷＯＭＡＣ疼痛スケールで）（図１参照）。疼痛低減の開始は、早くも薬物投与翌日に生じ、経時的に持続した。また、すべての用量群の患者が、急速で持続可能な改善を示している。したがって、これらのデータは、ＲＴＸの安全性および有効用量を決定することができる。

【0100】

用量漸増コホート（Ｎ＝４０）から得られた結果を、さらに分析した。

【0101】

用量制限毒性は報告されず、最大耐用量は特定されなかった（すなわち、投与された最高用量３０μｇは、耐容性を示した）。最も頻繁に報告された、処置により発現した有害事象は、手順関連疼痛（手順後疼痛および注射部位疼痛）であり、これはプラセボ患者の６２％（プールされた）において、ＲＴＸ患者の１００％において報告された。この手順関連疼痛は、すべてのプラセボ患者において軽度の重症度と報告され、ＲＴＸ処置を受けた患者において、疼痛は、５５％で軽度と報告され、４５％で中程度と報告された。ＲＴＸ処置を受けた患者における手順関連疼痛は、典型的には、ＲＴＸ注射後２～３時間継続し、フェンタニルおよび他の鎮痛薬を用いて管理した。報告頻度がより低かった他の有害事象（少なくとも対象２人で報告された）は、悪心、嘔吐、高血圧、関節痛、および頭痛であった。すべての患者が、注射当日に帰宅することができた。有害事象と用量との間に明らかな関係はなかった。腓骨および脛骨の骨折の１つのＳＡＥは、無関係とみなされた。

【0102】

利用可能な非盲検データに基づく有効性に関して、患者によって報告されたＷＯＭＡＣ Ａ１およびＮＰＲＳ疼痛スコアの低減が、すべての用量レベルで観察された。この分析時に非盲検であったプールされたプラセボ患者とＲＴＸ処置を受けた患者（プラセボ９人、ＲＴＸ２８人）との間の、１２週目のＷＯＭＡＣの質問Ａ１（平坦表面上を歩行する際の疼痛）の平均疼痛スコアの差は、プラセボに対するベースラインからの変化の最小二乗平均差として表され、用量レベルコホートに応じて－０．３８～－２．７０ポイントの範囲であった。ベースラインから１２週目までの週平均ＮＰＲＳ疼痛スコアの変化として分析すると、プールされたプラセボ患者とＲＴＸ処置を受けた患者との間の差は、用量レベルコホートに応じて－０．３４～－２．２９の範囲であった。ベースライン疼痛と比較して、疼痛の＞７０％の低減が、ＷＯＭＡＣ Ａ１スコアに基づくと、プールされたＲＴＸ処置を受けた患者の５４％において、ＮＰＲＳスコアに基づくと患者の４１％において達成された。混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析によって、最大の疼痛低減は、１２．５μｇの用量で観察された（１２週目の最小二乗平均差対プラセボは、ＮＰＲＳスコアで－２．２９（ｐ＝０．０５１、Ｎ＝６）、ＷＯＭＡＣ Ａ１スコアで－２．７０（ｐ＝０．０２９、Ｎ＝６）、ＷＯＭＡＣ Ａ～Ｃ疼痛指数で－１４．２０であった（ｐ＝０．０１６、Ｎ＝６））。

【0103】

したがって、レシニフェラトキシンは、一度の関節内注射として与えられた場合、予定された３０μｇの最高用量まで安全性および予備的有効性を示した。

【0104】

すべてのコホートからの結果を、さらに分析した。用量漸増コホートに加えて、異なる体積におけるコホート１つおよび用量拡大コホート４つ（手順による疼痛を制御するために２つの鎮痛薬投与を試験した）が含まれていた。

【0105】

用量制限毒性は報告されず、最大耐用量は特定されなかった。最も頻繁に報告された、処置により発現した有害事象は、手順関連疼痛（手順後疼痛および注射部位疼痛）であり、これはプラセボ患者の７０％（プールされた）において、ＲＴＸ患者の９１％において報告された。この手順関連疼痛は、すべてのプラセボ患者において軽度の重症度と報告され、ＲＴＸ処置を受けた患者において、疼痛は、６５％で軽度と報告され、２６％で中程度と報告された。ＲＴＸ処置を受けた患者における手順関連疼痛は、典型的には、ＲＴＸ注射後２～３時間継続し、フェンタニルおよび他の鎮痛薬を用いて管理した。報告頻度がより低かった他の有害事象（少なくとも対象２人で報告された）は、表４に詳細に示される通り、悪心、嘔吐、高血圧、関節痛、知覚鈍麻（hypoaesthesia）、反射消失、ＥＯＧ ＱＴｃ延長、および頭痛であった。すべての患者が、注射当日に帰宅することができた。有害事象と用量との間に明らかな関係はなかった。腓骨および脛骨の骨折の１つのＳＡＥは、無関係とみなされた。

【0106】

表４は、ＲＴＸ処置を受けた対象における処置により発現した有害事象の頻度を示す。

【表4】

【0107】

有効性に関して、患者によって報告されたＷＯＭＡＣ Ａ１およびＮＰＲＳ疼痛スコアの低減が、すべての用量レベルで観察された。

【0108】

図２に示される通り、ベースラインから１２週目までの週平均ＮＰＲＳ疼痛スコアの変化として分析すると、用量／体積１２．５μｇ／５ｍｌを用いるＲＴＸ処置を受けたコホート４の患者における平均変化（標準偏差）は、プールされたプラセボ患者の－２．１４の平均変化（１．９２）と比較して、－５．３０（１．９４）であった。図３に示される通り、ベースラインから１２週目までの週平均ＷＯＭＡＣの質問Ａ１（平坦表面上を歩行する際の疼痛）の変化として分析すると、ＲＴＸ処置を受けたコホート４の患者における平均変化（標準偏差）は、プールされたプラセボ患者の－２．３３の平均変化（２．８８）と比較して、－５．６７（１．５１）であった。

【0109】

以下の表５にまとめられる通り、薬物動態データは、ＲＴＸがほとんどの患者において検出不可能であることを示す。

【表5】

【図1】

【図2】

【図3】